LT3288B - Substituted pyrroles with terapic activity - Google Patents
Substituted pyrroles with terapic activity Download PDFInfo
- Publication number
- LT3288B LT3288B LTIP1927A LTIP1927A LT3288B LT 3288 B LT3288 B LT 3288B LT IP1927 A LTIP1927 A LT IP1927A LT IP1927 A LTIP1927 A LT IP1927A LT 3288 B LT3288 B LT 3288B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- methyl
- indolyl
- pyrrole
- tetrahydropyrido
- dione
- Prior art date
Links
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 title description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 66
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 19
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 6
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 claims abstract 3
- -1 1-methyl- 3-indolyl Chemical group 0.000 claims description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 25
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 claims description 4
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical group NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- UAXRJFXHHUYLDB-UHFFFAOYSA-N 3-[8-(1-amino-2-methylpropyl)-7,8,9,10-tetrahydro-6h-azepino[1,2-a]indol-11-yl]-4-(1-methylindol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2N2CCC(C(N)C(C)C)CCC2=C1C1=C(C=2C3=CC=CC=C3N(C)C=2)C(=O)NC1=O UAXRJFXHHUYLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010007522 Cardiac asthma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004327 Paroxysmal Dyspnea Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims 1
- 230000007234 antiinflammatory process Effects 0.000 claims 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 15
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract description 5
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 abstract description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 75
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 62
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N N-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-2-ethyl-9-hydroxy-3-methoxy-1,8-dioxospiro[3H-pyrido[1,2-a]pyrazine-4,3'-oxolane]-7-carboxamide Chemical compound CCN1C(OC)C2(CCOC2)N2C=C(C(=O)NCC3=C(F)C=C(F)C=C3)C(=O)C(O)=C2C1=O RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 22
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 16
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 16
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 13
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 13
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 12
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 11
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 9
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N isatin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 8
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 8
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 7
- MVUFWOYGZNPKSO-UHFFFAOYSA-N n-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]formamide Chemical compound CC(C)(C)ONC=O MVUFWOYGZNPKSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 5
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 5
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical class OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 5
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- SFMHJRSZXNCRAM-UHFFFAOYSA-N 1-(1-methylindol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1N1C(=O)C=CC1=O SFMHJRSZXNCRAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical class 0.000 description 4
- PWLOCYPSIHEJPO-LBPRGKRZSA-N (8s)-n-methoxy-n-methyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indole-8-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2N3CC[C@H](C(=O)N(C)OC)CC3=CC2=C1 PWLOCYPSIHEJPO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 241001480079 Corymbia calophylla Species 0.000 description 3
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 235000006552 Liquidambar styraciflua Nutrition 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)-1H-indazole-5-carboximidate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C=CC2=CC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C(=N)OCC)=CC=C21 CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- WIFCKLPZYYALGY-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrole-2,3-dione Chemical compound O=C1NC=CC1=O WIFCKLPZYYALGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLWVXRFGMRAYDX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-pyrrolo[1,2-a]indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C(=O)O)C3)C3=CC2=C1 MLWVXRFGMRAYDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INIZQHSIRKWIQR-UHFFFAOYSA-N 6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indole-8-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2N3CCC(C(=O)N)CC3=CC2=C1 INIZQHSIRKWIQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 2
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- IAODRFIZLKITMK-UHFFFAOYSA-N furan-2,3-dione Chemical class O=C1OC=CC1=O IAODRFIZLKITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 2
- SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N indole-3-acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006747 infectious mononucleosis Diseases 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N methyl methanesulfonate Chemical compound COS(C)(=O)=O MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000012261 resinous substance Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- XCFTZNYGACLFHH-JTQLQIEISA-N (8s)-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indole-8-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N3CC[C@H](C(=O)O)CC3=CC2=C1 XCFTZNYGACLFHH-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- MDUQQNWSTJAPCW-UHFFFAOYSA-N (ethyl-$l^{2}-azanyl)ethane Chemical compound CC[N]CC MDUQQNWSTJAPCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVGQTJUPLKNPQP-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloropropane Chemical compound CCC(Cl)(Cl)Cl AVGQTJUPLKNPQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- YBFCBQMICVOSRW-UHFFFAOYSA-N 1-phenylindole Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 YBFCBQMICVOSRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOVBOFFEDHYCMQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylindol-3-yl)-n-propan-2-ylacetamide Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)NC(C)C)=CN(C)C2=C1 LOVBOFFEDHYCMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOFORZVBBPBATQ-NSHDSACASA-N 2-[(8s)-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8-yl]acetonitrile Chemical compound C1=CC=C2N3CC[C@H](CC#N)CC3=CC2=C1 WOFORZVBBPBATQ-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- PHMRPWPDDRGGGF-UHFFFAOYSA-N 2-bromoprop-1-ene Chemical compound CC(Br)=C PHMRPWPDDRGGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GSDZHIVWGRCICQ-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methylindol-3-yl)pyrrole-2,5-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=CC=C2N(C)C=C1C1=CC(=O)NC1=O GSDZHIVWGRCICQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBGQAPNAROZXGJ-CZPNVNEPSA-N 3-[(8s)-8-[(1r)-1-amino-2-methylpropyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(1-methylindol-3-yl)pyrrole-2,5-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=CC=C2N2CC[C@H]([C@H](N)C(C)C)CC2=C1C1=C(C=2C3=CC=CC=C3N(C)C=2)C(=O)NC1=O GBGQAPNAROZXGJ-CZPNVNEPSA-N 0.000 description 1
- YPRAUKYDZGZKFD-UHFFFAOYSA-N 3-[8-(1-amino-2-methylpropyl)-7,8,9,10-tetrahydro-6h-azepino[1,2-a]indol-11-yl]-4-(1-methylindol-3-yl)pyrrole-2,5-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=CC=C2N2CCC(C(N)C(C)C)CCC2=C1C1=C(C=2C3=CC=CC=C3N(C)C=2)C(=O)NC1=O YPRAUKYDZGZKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- RIBUJTDHWAVEMD-UHFFFAOYSA-N 6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indole Chemical compound C1=CC=C2N3CCCCC3=CC2=C1 RIBUJTDHWAVEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIRFXORWGKTRJI-UHFFFAOYSA-N 6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indole-8-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2N3CCC(C#N)CC3=CC2=C1 XIRFXORWGKTRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCFTZNYGACLFHH-UHFFFAOYSA-N 6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indole-8-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N3CCC(C(=O)O)CC3=CC2=C1 XCFTZNYGACLFHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGWCIKGZAMMVDU-UHFFFAOYSA-N 7,8,9,10-tetrahydro-6h-azepino[1,2-a]indole-8-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCC2=CC3=CC=CC=C3N21 QGWCIKGZAMMVDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCBZRNYXXCIELG-WYFCWLEVSA-N COC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC2CCCC3(C2)OOC2(O3)C3CC4CC(C3)CC2C4)C(=O)N[C@@H]2[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]2O)N2C=NC3=C2N=CN=C3N(C)C)C=C1 Chemical compound COC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC2CCCC3(C2)OOC2(O3)C3CC4CC(C3)CC2C4)C(=O)N[C@@H]2[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]2O)N2C=NC3=C2N=CN=C3N(C)C)C=C1 PCBZRNYXXCIELG-WYFCWLEVSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F Chemical compound NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- FTNSMTLJHGYOIV-JTQLQIEISA-N [(8s)-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8-yl]methanol Chemical compound C1=CC=C2N3CC[C@H](CO)CC3=CC2=C1 FTNSMTLJHGYOIV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940045988 antineoplastic drug protein kinase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- WOBLPDAWNVAVAS-UHFFFAOYSA-N butyl carboxy carbonate Chemical compound CCCCOC(=O)OC(O)=O WOBLPDAWNVAVAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000006229 carbon black Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- GMFLRKDTFCVEQX-HNNXBMFYSA-N cyclopentyl-[(8s)-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8-yl]methanone Chemical compound O=C([C@@H]1CC=2N(C3=CC=CC=C3C=2)CC1)C1CCCC1 GMFLRKDTFCVEQX-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- CNDNZVAMQWXAIE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,3-dihydro-1h-pyrrolo[1,2-a]indole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C(=O)OCC)C3)C3=CC2=C1 CNDNZVAMQWXAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQKLLHPRKVBPMC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(1-phenylindol-3-yl)acetate Chemical compound C12=CC=CC=C2C(CC(=O)OCC)=CN1C1=CC=CC=C1 AQKLLHPRKVBPMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQSQQTUEYUKCQW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxo-2-(1-phenylindol-3-yl)acetate Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)C(=O)OCC)=CN1C1=CC=CC=C1 YQSQQTUEYUKCQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBWMASBANDIFMV-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-phenylpiperidine-4-carboxylate;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CC[NH2+]CC1 BBWMASBANDIFMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011152 fibreglass Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- RJTZUHVCZIGJMB-UHFFFAOYSA-N hydron;1h-indole;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2NC=CC2=C1 RJTZUHVCZIGJMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical group 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKUUVVYMPUDTGJ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-hydroxy-4-methoxy-2-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(O)=C(OC)C=C1[N+]([O-])=O ZKUUVVYMPUDTGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N n,o-dimethylhydroxylamine Chemical compound CNOC KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHWRXFLOPJUZDK-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-n-methylformamide Chemical compound CON(C)C=O WHWRXFLOPJUZDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDLAKRCBYGZJRW-UHFFFAOYSA-N n-tert-butylformamide Chemical class CC(C)(C)NC=O SDLAKRCBYGZJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- HMQSSTRJQVQFGT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[2-methyl-1-[10-[4-(1-methylindol-3-yl)-2,5-dioxopyrrol-3-yl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-7-yl]propyl]carbamate Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CC(C(NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)C)CC2)C2=C1C1=C(C=2C3=CC=CC=C3N(C)C=2)C(=O)NC1=O HMQSSTRJQVQFGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVIAABQQSXJRKO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[2-methyl-1-[11-[4-(1-methylindol-3-yl)-2,5-dioxopyrrol-3-yl]-7,8,9,10-tetrahydro-6H-azepino[1,2-a]indol-8-yl]propyl]carbamate Chemical compound C12=CC=CC=C2N2CCC(C(NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)C)CCC2=C1C1=C(C=2C3=CC=CC=C3N(C)C=2)C(=O)NC1=O RVIAABQQSXJRKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Virology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Šis išradimas skirtas pakeistiems piroliams. Išradimas labiau skirtas junginiams, kurių bendra formulė I
kurioje R1 yra žemesnysis alkilas, žemesnysis cikloalkilas, arilas arba žemesnysis aralkilas, R2 yra vandenilis, arilas arba žemesnysis alkilas, nebūtinai pakeistas hidroksi, aciloksi, aminu, mono(žemesnioj o alkilo) aminu, di(žemesnioj o alkilo)aminu, karboksi, žemesniuoju alkoksikarbonilu arba aminokarbonilu ir m ir n yra 1 arba 2, taip pat I formulės rūgščių junginių su bazėmis ir I formulės bazinių junginių su rūgštimis farmacijai tinkamos druskos.
Iš panašių junginių yra žinomi šie:
EP 328 026 aprašomi pakeistieji piroliai, kurie 3padėtyje turi pakeistą indolo žiedą, o 4-padėtyje arba dar vieną indolo žiedą, arba karbociklinę arba heterociklinę aromatinę grupę. EP 384 349 taip pat aprašomi pakeistieji bent vienu indolo žiedu piroliai, be to, viena indolo dalis 1,2 arba 1,7-padėtyje papildomai turi kondensuotą karbociklini arba heterociklini žiedą su vienu pakaitu. EP 470 490 aprašomas tolesnis junginių pagal EP 384 349 modifikavimas: šiuo atveju tai tiktai bis-indolil-pakeistiej i piroliai, kurių vienas indolo žiedas 1,2-padėtyje vėl turi karbociklinį žiedą, kuris, savo ruožtu taip pat turi kondensuotą karbo- arba heterociklinį žiedą.
Skirtingai nuo aukščiau minėtų paraiškų, ši paraiška aprašo tiktai bis-indol-pakeistuosius pirolius, kurie (panašiai kaip ir junginiai pagal EP 384 349) viename indolo žiede 1,2 - padėtyje turi papildomai kondensuotą pakeistą karbociklinį žiedą. Šis pakaitas žiede, kaip matyti iš formulės I, turi nustatytą struktūrą -CHNH2-R1 ir iki šiol nebuvo aprašytas nei vienoje patentinėje paraiškoje.
Šio išradimo tikslas yra I formulės junginiai ir aukščiau minėtos jų druskos, kaip savaime tokios, ir kaip aktyvios terapinės substancijos; minėtų junginių ir druskų gavimo būdas ir nauji tarpiniai junginiai, naudingi šiame procese; medikamentai, kurių sudėtyje yra minėti junginiai ir druskos, ir šių medikamentų gavimo būdas; minėtų junginių ir druskų panaudojimas ligų gydymui ir profilaktikai, ypač tokių ligų, kaip uždegiminiai procesai, imunologiniai onkologiniai, bronchų-plaučių, dermatologiniai ir širdies indų sutrikimai, gydant astmą, AIDS arba diabetines komplikacijas, arba stimuliuojant plaukų augimą, arba gaminant vaistus, kurie gydo uždegiminį procesą, imunologinius, onkologinius, bronchų - plaučių, dermatologinius ir širdies indų sutrikimus, arba astmą, AIDS arba diabetines komplikacijas, arba stimuliuoja plaukų augimą.
Aprašyme naudojamas terminas žemesnysis alkilas, vienas arba derinyje, reiškia tiesios grandinės arba šakotos grandinės alkilo grupę, kuri turi 1-6 anglies atomus, tokią kaip metilas, etilas, propilas, izopropilas, butilas, antrinis butilas, tretinis butilas, pentilas arba pan. Terminas žemesnysis alkoksi, vienas arba derinyje, reiškia alkilo grupę, kaip apibūdintą aukščiau, kuri prijungia per deguonies atomą, alkoksi grupės, pavyzdžiui yra metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, tret. butoksi ir pan. Terminas žemesnysis cikloalkilas reiškia cikloalkilo grupę, turinčią 3-6 anglies atomus, t.y. ciklopropilą, ciklobutilą, ciklopentilą ir cikloheksilą. Terminas arilas reiškia nepakeistą fenilą arba fenilą, turintį vieną arba daugiau pakaitų, parinktų iš, pvz., halogeno, žemesniojo alkilo arba žemesniojo alkoksi, tokio kaip p-chlorfenilas, p-tolilas ir pmetoksifenilas. Terminas žemesnysis aralkilas reiškia žemesniojo alkilo grupę, kaip apibūdintą aukščiau, kurioje vienas vandenilio atomas yra pakeistas arilo grupe, kaip aukščiau nustatyta, pvz., benzilas, 2feniletilas, p-chlorbenzilas, p-metilbenzilas ir pmetoksibenzilas. Terminas aciloksi reiškia aciloksi grupę, gautą iš alkanoinės rūgšties, turinčios iki 6 anglies atomų, pvz., acetoksi, propioniloksi arba butiriloksi, arba iš aromatinės karboksilinės rūgšties, kuri nebūtinai gali būti pakeista, pvz., halogenu, žemesniuoju alkilu ir/arba žemesniuoju alkoksi, pvz., benzoiloksi, p-chlorobenzoiloksi, p-toluoliloksi ir pmetoksibenzoiloksi. Terminas halogenas reiškia fluorą, chlorą, bromą arba jodą.
I formulės junginiai turi du chiralinius anglies atomus ir gali būti racematinėje arba optiškai aktyvioje formoje. Šio išradimo tikslas yra ne tik racematai, bet taip pat optiškai aktyvūs izomerai.
I formulės junginiuose R1 geriau yra žemesnysis alkilas, ypač žemesnysis alkilas, turintis 1-3 anglies atomus. R geriau yra žemesnysis alkilas, ypač metilas.
Geriau, kai m reikšmė yra 1 ir n reikšmė yra 2.
Labiausiai tinkami I formulės junginiai, minėti aukščiau, yra:
3-[8(S)-[l(R arba S)-aminopropil] -6,7,8,9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil)-1Hpirol-2,5-dionas ir
3-[ 8 (S) -[ 1 (S) -amino-2-metilpropil] -6, 7,8,9tetrahidropiridof 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3indolil)-lH-pirol-2,5-dionas.
Kiti I formulės tinkami junginiai yra:
3-[ 8 (R arba S)-1(R arba S)-aminoetil] -6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil)lH-pirol-2,5-dionas,
3-[ 8 (R arba S)-1(R arba S)-aminopropil]-6, 7,8, 9tetrahidropiridof 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3indolil)-lH-pirol-2,5-dionas,
3-[ 8 (R arba S)-1(R arba S)-aminobutil] -6, 7, 8, 9tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3indolil)-lH-pirol-2,5-dionas ir
3[ 8 (R arba S)-1(R arba S)-amino-2-metilpropil] -6, 7, 8, 9tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3indolil)-lH-pirol-2,5-dionas.
Kiti taip pat tinkami šios formulės junginiai yra:
3-[ 8 (S) -1 (R) -amino-2-metilpropil] -6, 7,8,9tetrahidropiridof 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3indolil)-lH-pirol-2,5-dionas,
3[ 8 (R arba S)-[alfa (R arba S)-aminobenzil] -6, 7, 8, 9tetrahidropiridof 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3indolil)-lH-pirol-2,5-dionas,
3-[8(S)-[R arba S)-(amino)(ciklopentil)metil-6,7,8,9tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3indolil)-lH-pirol-2,5-dionas,
3-[ 2 (R arba S)-[ 1 (R arba S)-amino-2-metilpropil] -2,3dihidro-lH-pirolo[ 1,2-a] indol-9-il)-4-(l-metil-3indolil)-lH-pirol-2,5-dionas,
3-[ 8 (RS) -[ 1 (RS) -amino-2-metilpropil] -7, 8, 9, 10tetrahidro-6H-azepino[ 1,2-a] indol-ll-il] -4-(l-metil-3indolil)-lH-pirol-2,5-dionas,
3-[ 7 (RS) -[ 1 (RS) - (amino-2-metilpropil] -6, 7,8, 9tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-9-il] -4-(l-metil-3indolil)-lH-pirol-2,5-dionas,
3-[ 8 (S) -[ 1 (S) -amino-2-metilpropil] -6, 7, 8, 9tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-fenil-3indolil)-lH-pirol-2,5-dionas.
Pagal šio išradimo būdą I formulės junginiai, taip pat kaip ir farmacijai tinkamos druskos, kurios susidaro, reaguojant I formulės rūgštiems junginiams su bazėmis ir I formulės baziniams junginiams su rūgštimis, gaunami, atskeliant apsauginę grupę, pažymėtą R3 junginio, kurio bendra formulė nuo
HN-R3 kurioje R1, R2, m ir n reikšmės, kaip nurodyta aukščiau ir R3 yra uretano apsauginė grupė, ir, jeigu reikia, modifikuojant reaktyvaus pakaito, esančio gauto I formulės junginio radikale R3 funkciją ir, jeigu reikia, I formulės rūgštų junginį, paverčiant farmacijai tinkama druska, reaguojant su baze, arba I formulės bazinį junginį, paverčiant farmacijai tinkama druska, reaguojant su rūgštimi.
Kaip uretano apsauginė grupė, II formulėje pažymėta R , geriau tinka žemesnysis alkoksikarbonilas, ypač tret.butoksikarbonilas arba žemesnysis aralkoksikarbonilas, ypač benzilkarbonilas.
Apsauginė grupė, pažymėta R3, iš II formulės junginio, _ . 3 gali būti atskeliama žinomu būdu. Pavyzdžiui, kai R yra žemesnysis alkoksikarbonilas, atskėlimas gali būti vykdomas, panaudojant mineralinę rūgšti, tokią, kaip druskos rūgštis inertiniame organiniame tirpiklyje, tokiame kaip ciklinis eteris, pvz., tetrahidrofuranas arba dioksanas, alkanolis, pvz., metanolis arba etanolis, esteris, toks kaip etilo acetatas arba halogenintas, ypač chlorintas, angliavandenilis, pvz., dichlormetanas, arba panaudojant trifluoracto rūgštį.
Kai R3 yra aralkoksikarbonilo grupė, tai atskėlimas vykdomas žinomu hidrogenolizės būdu, pvz., panaudojant vandenilį, kai esama katalizatoriaus, tokio kaip paladis/anglis (suodžiai).
Reaktyvaus pakaito, kuris yra gauto I formulės junginio radikale R2, funkcinis modifikavimas gali susidėti iš karboksi grupės esterinimo iki žemesniojo aikoksikarbonilo grupės, aciloksi grupės hidrolizės iki hidroksi grupės arba žemesniojo aikoksikarbonilo grupės pavertimo į karboksi grupę. Visos modifikacijos gali būti vykdomos žinomais būdais.
I formulės rūgštaus junginio pavertimas farmacijai tinkama druska gali būti vykdomas žinomu būdu, veikiant tinkama baze. Tinkamos druskos yra ne tik neorganinių bazių dariniai, pvz., natrio druskos, kalio druskos, kalcio druskos ir pan., bet taip pat ir tos, kurios gautos veikiant organinėmis bazėmis, pvz., etilendiamino, monoetanolamino, dietanolamino ir kitos druskos. I formulės bazinio junginio pavertimas farmacijai tinkama druska, gali vykti žinomu būdu, veikiant tinkama rūgštimi. Tinkamos druskos yra ne tik neorganinių rūgščių dariniai, pvz., hidrochloridai, hidrobromidai, fosfatai, sulfatai ir pan., bet taip pat ir tos, kurios gautos, veikiant organinėmis rūgštimis, pvz., acetatai, citratai, fumaratai, tartratai, maleatai, metansulfonatai, p-toluolsulfonatai ir pan.
Aukščiau nurodytos II formulės pradinės medžiagos yra naujos ir taip pat yra šio išradimo tikslas. Jas galima gauti, pavyzdžiui, taip:
(a) reaguojant junginiui, kurio bendra formulė
R1
I m,
HN—R3 kurioje R1, R3, m ir n reikšmės tokios, kaip nurodyta aukščiau, su oksalilo chloridu, kondensuojant gautą aktyvuotą glioksilatą, kurio bendra formulė
IV,
HN—R3 kurioje R1, R3, m ir n reikšmės tokios, kaip nurodyta aukščiau, su imidatu, kurio bendra formulė
V, kurioje R2 reikšmė tokia, kaip nurodyta aukščiau ir R4 yra žemesnysis alkilas, dalyvaujant stipriai bazei ir hidrolizinant ir dehidratuojant gautą hidroksi-pirolinoną, kurio bendra formulė kurio kaip
je R1, R2, R3, R4, nurodyta aukščiau, m ir n reikšmės tokios, arba (b) reaguojant aktyvuotam glioksilatui, kurio formulė IV, kaip nurodyta aukščiau, su indolilacto rūgštimi, kurios bendra formulė
VII, kurioje R2 reikšmė tokia, kaip nurodyta aukščiau, dalyvaujant stipriai bazei ir paverčiant gautą pakeistą furandioną, kurio bendra formulė
HN —R3 kurioje R1, R2, R3, m ir n reikšmės tokios, kaip nurodyta aukščiau, į atitinkamą imidą, kuris yra II formulės pradinė medžiaga.
III formulės junginio reakcija su oksalilo chloridu, paprastai, vykdoma panaudojant inertinį organinį tirpiklį, tinkamas yra halogenintas alifatinis angliavandenilis toks, kaip dichlormetanas. Ši reakcija paprastai atliekama, esant temperatūrai apie 0°C.
Aktyvuoto IV formulės glioksilato kondensacija su V formulės imidatu, kuris yra žinomas junginys arba žinomo junginio analogas, paprastai, vykdoma inertiniame organiniame tirpiklyje. Tinkamos bazės yra, pavyzdžiui, tretiniai aminai, tokie kaip trietilaminas, diizopropiletilaminas, 4-dimetilaminopiridinas, Netilmorfolinas ir 1,4-diazabiciklo [ 2.2.2] oktanas, taip pat ir piridinas. Tinkami tirpikliai yra, pavyzdžiui, halogeninti alifatiniai angliavandeniliai, tokie kaip dichlormetanas arba chloroformas, nebūtinai halogeninti aromatiniai angliavandeniliai, tokie kaip benzolas, toluolas ir chlorbenzolas, atviros grandinės ir cikliniai eteriai, tokie metilo eteris kaip dimetoksietanas, ir tetrahidrofuranas, tokie kaip dimetilformamidas, esteriai, etilo acetatas ir nitrilai, tokie kaip tret.butilo formamidai, tokie kaip acetonitrilas. Kondensacijai labiau tinkama temperatūra apie 0°C-40°C, ypač tinkama kambario temperatūra. Taip pat šią kondensaciją tinkama atlikti in situ.
VI formulės hidroksi-pirolinono hidrolizė ir dehidrinimas, gaunant II formulės junginį, vykdoma atitinkamai veikiant neorganinėmis rūgštimis, tokiomis kaip druskos rūgštis arba sieros rūgštis, arba veikiant organinėmis rūgštimis, tokiomis kaip metansulfoninė rūgštis arba ptoluolsulfoninė rūgštis, arba veikiant, paprastai kambario temperatūroje, acilinančiu reagentu, tokiu kaip trifluoracto anhidridas ir tinkama baze, tokia kaip piridinas.
Hidroksipirolinonas, kurio IV formulė, geriau hidrolizinamas ir dehidratuoj amas in situ.
Aktyvuoto glioksilato, kurio IV formulė, reakcija su indolilacto rūgštimi, kurios VII žinomas junginys arba žinomo paprastai, vykdoma analogiškai aktyvuoto glioksilato, kurio formulė IV, kondensacijos su V formulės imidatu, būdui.
formulė ir kuri yra junginio analogas, aprašytam aukščiau
Pakeistas furandionas, kurio VIII formulė, paverčiamas norima imido pradine II formulės medžiaga, veikiant heksametildisilazanu, esant alkanoliui, tokiam kaip metanolis, inertiniame organiniame tirpiklyje. Tinkami tirpikliai yra, pavyzdžiui, halogeninti alifatiniai angliavandeniliai, tokie kaip dichlormetanas ir chloroformas, nebūtinai halogeninti aromatiniai angliavandeniliai, tokie kaip benzolas, toluolas ir chlorbenzolas, atviros grandinės ir cikliniai eteriai, tokie kaip dimetoksietanas, tret.butilo metilo eteris ir tetrahidrofuranas, arba formamidai, tokie kaip dimetilformamidas. Reakcijos temperatūra labiau tinkama nuo kambario temperatūros iki 100°C, ypač apie 50°C.
Aukščiau nurodyti III formulės junginiai gali būti gaunami, pavyzdžiui, kaip iliustruojama reakcijos schemoje I, kur R1, m ir n reikšmės duotos aukščiau.
I reakcijos schema
(ΙΠ)
Pagal I reakcijos schemą visi atskiri etapai gali vykti įprastais būdais. Pirmame etape IX formulės etilo esteris, kuris yra žinomas junginys arba žinomo junginio analogas, yra muilinamas iki atitinkamos X formulės rūgšties, panaudojant, pvz., natrio hidroksido tirpalą. Gauta rūgštis yra tada amiduojama, pvz., reakcijoje su etilo chloroformu, dalyvaujant trietilaminui, po to veikiant amoniaku, ir gautas XI formulės amidas yra paverčiamas XII formulės nitrilu, panaudojant, pvz., trifluoracto anhidridą. Tada XII formulės nitrilas reaguoja su Grinjaro reagentu, kurio formulė R1 - Mg-X, kur R1 reikšmė tokia, kaip duota aukščiau, ir X yra halogenas, labiau tinkamas chloras, ir gautas XIII formulės iminas redukuojamas, panaudojant kompleksinį metalo hidridą, pvz., ličio aliuminio hidridą, iki pirminio XIV formulės amino. Ši redukcija geriau vyksta in situ. Pirminis XIV formulės aminas yra paverčiamas į III formulės junginį, pvz., reakcijoje su R Cl formulės chlorformatu arba
3 3
R OR formulės anhidridų, kur R reikšmė, kaip duota aukščiau, panaudojant bazę, tokią kaip trietilaminas.
Homochiraliniai III formulės junginiai, toliau žymimi kaip IIIA, gali būti gaunami, pavyzdžiui, kaip iliustruojama kitoje II reakcijos schemoje, kur R1, m, n reikšmės, kaip aukščiau nurodyta, ir R5 yra žemesnysis alkilas.
(CHj)„ | ^CH Ri
X* (XIX) y
NOR*
HN-R3
Atskiri sintezės etapai, iliustruojami II reakcijos schemoje, gali būti vykdomi žinomais būdais. Pirmame etape, XV formulės mentilo esteris, kuris yra žinomas junginys arba žinomo junginio analogas paverčiamas atitinkama XVI formulės karboksiline rūgštimi, veikiant stipria rūgštimi, pvz., koncentruota sieros rūgštimi. Ši rūgštis tada kondensuojama su N,O-dimetilhidroksilaminu ir gautas N-metoksi-N-metilo karboksamidas, kurio XVII formulė, reaguoja su Grinjaro reagentu, kurio formulė R1-Mg-X, kur R1 reikšmė, kaip nurodyta aukščiau, ir X yra halogenas, tinkamesnis chloras, ir taip gaunamas XVIII formulės ketonas. Šiam ketonui reaguojant su hidroksilaminu, kurio formulė H2N-OR5, kur R5 reikšmė, kaip duota aukščiau, gaunamas
XIX formulės oksimas, hidridu, tokiu, kaip kuris kompleksiniu metalo ličio aliuminio hidridas, redukuojamas iki pirminio XX formulės amino. Pastarasis vėliau paverčiamas i, homochiralinę IIIA formulės pradinę medžiagą, acilinant būdu, analogišku aukščiau aprašytam I reakcijos schemoje, kaip XIV formulės junginys paverčiamas III formulės junginiu.
Kita III reakcijos schema, iliustruoja alternatyvų homochiralinės IIIA formulės pradinės medžiagos gavimo kelią. Šioje reakcijos schemoje R1, m ir n reikšmės, kaip nurodyta aukščiau ir Ms yra metansulfonilas.
III reakcijos schema
Oul r (CHi), c , (CHri.
(XXVII) (CHj).
(CHa).
CH (XXVI)
CH .B'
CH
COOH
NCO (ΠΙΑ)
Pagal III reakcijos schemą, atskiri reakcijos etapai gali būti vykdomi įprastais būdais. Pirmiausia, XXI formulės alkoholis yra sulfonuoj amas, pvz., metansulfonio anhidridu, ir gautas XXII formulės metansulfonatas paverčiamas XXIII formulės nitrilu, veikiant natrio cianidu. Pastarasis yra hidrolizinamas, pvz., panaudojant natrio hidroksido tirpalą į atitinkamą XXIV formulės karboksilinę rūgštį, kuri yra metilinama, pvz., su metanoliu, dalyvaujant koncentruotai sieros rūgščiai, iki susidaro XXV formulės metilo esteris. Pastarajam reaguojant su halidu, kurio formulė R1-X, kur R1 ir X reikšmės, kaip nurodyta aukščiau, dalyvaujant stipriai bazei, tokiai, kaip ličio diizopropilamidas, po to veikiant natrio hidroksido tirpalu, gaunama XXVI formulės karboksilinę rūgštis. Pastaroji veikiama difenilfosforilo azidu, gaunamas XXVII formulės izocianatas, kuris paverčiamas pirminiu XX formulės aminu, veikiant druskos rūgštimi. Pirminio XX formulės amino pavertimas homochiraliniu IIIA formulės junginiu vyksta acilinant analogišku aukščiau aprašytam būdui pagal reakcijos schemą I.
I formulės junginiai ir jų farmacijai tinkamos druskos yra proteino kinazės inhibitoriai; jie inhibuoja ląstelės procesus, pavyzdžiui, ląstelės proliferaciją ir sekreciją, ir gali būti panaudojami, gydant susirgimus arba jų išvengiant, pavyzdžiui, uždegiminių procesų gydymui arba profilaktikai, tokių kaip artritas, imuninių susirgimų, psoriazių, kontaktinių dermatitų, transplantuojant organus, ir taip pat onkologijoje. Jie slopina infekciją ląstelėse sukeltą žmogaus imunodeficito virusu arba Epstein-Bar virusu, taigi, tokiu būdu, galima panaudoti gydant nuo AIDS ir infekcinės mononukleozės. Šio išradimo junginiai ir druskos slopina lygiųjų raumenų susitraukimą ir todėl gali būti naudojami kardiovaskuliariniams ir bronchopulmonariniams sutrikimams gydyti. Toliau, jie taipogi gali būti naudojami astmos terapijoje. Šie junginiai ir druskos taip pat slopina plokštelinę agregaciją ir gali būti panaudojami, reguliuojant arba užkertant kelią trombozėms. Taip pat jie slopina tarpininkų atlaisvinimą iš aktyviųjų neutrofilų ir gali būti panaudojami, gydant išemiją, pvz., širdies arba smegenų. Vėlgi, jie gali slopinti neurotoksiškumą, susidariusį padidėjus gliukozės kiekiui, ir tokiu būdu gali būti panaudojami, gydant diabeto komplikacijas. Pagaliau šio išradimo junginiai ir druskos stimuliuoja plaukų augimą ir gali būti panaudojami, apsaugant arba sumažinant plikimą.
Šio išradimo junginių aktyvumas, slopinant proteino kinazę C, gali būti pademonstruotas in vitro testu, kuris bus vėliau aprašytas.
Buvo naudojama bandymo sistema, aprašyta Takai ir kt., BBRC 19, 1218 (1979) . Reakcijos mišiniai (100 μΐ) turėjo 10 μΜ [ γ-32Ρ] ATP, 0.2 mg/ml (apie 15 μΜ) lizinu turtingo histono, 0,5 mM CaCl2 ir 40 μg/ml fosfatidilserino 25-iuose mM Tris HCl, 5 mM MgNO3 (pH 7.5) buferio. Enzimas proteino kinazė C buvo išskiriamas iš žiurkių smegenų pagal Kikkawa ir kt. metodiką, J.Biol. Chem. 257, 13341 (1982).
Reakcija pradedama, pridedant enzimą, vyksta 10 min. 30°C temperatūroje ir sustabdoma, panaudojant 1 ml ledinės 10% trichloracto rūgšties. Rūgštimi nusodintas proteinas surenkamas ant stiklo pluošto diskų filtruojant. Tada šie diskai praplaunami 5% rūgštimi, kurioje yra 20 mM natrio (pašalinti nesureagavusią ATF), po to
Diskai išdžiovinami ir apskaičiuojami.
trichloracto pirofosfato etanoliu.
Skaičiavimai, surišti su kiekvienu disku, panaudojami kaip matavimo priemonė 32P Įjungimo iš [ γ-32Ρ] ATF į histoną. Enzimo blokados laipsnis kiekvienai testuojamo junginio koncentracijai paskaičiuojamas iš
Cpm įjungta + testuojamas junginys + enzimas xχqq% Cpm Įjungta - testuojamas junginys + enzimas
IC50 reikšmė yra tokia testuojamo junginio koncentracija, kuri 50% sumažina proteino kinazės - indukuotą 32P inkorporavimą aukščiau nurodytomis bandymo sąlygomis .
Rezultatai, gauti aukščiau minėtame teste su I formulės pagrindiniais junginiais, pateikti lentelėje.
Lentelė
| Produktas, gautas pagal Pvz.Nr. | IC50(nM) |
| 10 | 3.3 |
| 11 | 5.5 |
I formulės junginiai ir jų aukščiau minėtos druskos gali būti panaudojami kaip medikamentai, pavyzdžiui, farmacinių preparatų formoje. Farmaciniai preparatai gali būti panaudojami oraliniu būdu, pavyzdžiui, kaip tabletės, tabletės su kapsule, dražė, kietos ir minkštos želatinines kapsulės, tirpalai, emulsijos arba suspensijos. Tačiau jie gali būti naudojami ir rektaliniu būdu (pvz., medicininių žvakių pavidalu) arba parenteraliniu būdu (pvz., injekcinių tirpalų pavidalu).
Farmaciniai preparatai gali būti gaminami, I formulės junginius ir jų aukščiau minėtas druskas komponuojant su terapiniais inertiniais, neorganiniais arba organiniais nešėjais. Laktozė, kukurūzų krakmolas arba jo dariniai, talkas, stearino rūgštis arba jos druskos ir kt. taip pat gali būti panaudojami, pavyzdžiui, kaip nešėjai tabletėse, tabletėse su kapsule, dražė ir kietose želatinėse kapsulėse. Tinkami nešėjai minkštoms želatininėms kapsulėms yra, pavyzdžiui, augaliniai aliejai, vaškai, riebalai, pusiau-kieti ir skysti poliolai ir pan. Priklausomai nuo aktyvios substancijos prigimties, naudojant minkštas želatinines kapsules, nešėjai nebūtinai reikalingi. Tinkami nešėjai, gaminant tirpalus arba sirupus, yra, pvz., vanduo, poliolai, sacharozę, invertinis cukrus, gliukozė ir pan. Tinkami nešėjai injekciniams tirpalams yra, pavyzdžiui, vanduo, alkoholis, poliolai, glicerinas, augaliniai aliejai ir pan. Tinkami nešėjai medicininėms žvakutėms yra, pavyzdžiui, natūralūs arba sukietinti aliejai, vaškai, riebalai, pusiau skysti poliolai ir pan.
gennanosmotini junginiai arba jų taip pat terapiniai
Farmaciniai preparatai taip pat gali turėti pagalbinius agentus, tirpinančius agentus, stabilizuojančius agentus, drėkinančius agentus, emulguojančius agentus, saldinančius agentus, spalvinančius agentus, čius kvapą agentus, druskas, keičiančias slėgi, buferius, agentus kapsulei sudaryti arba antioksidantus. Taip pat jų sudėtyje gali būti ir kitos terapiniai vertingos substancijos. Tokie medikamentai, kurių sudėtyje yra I formulės druskos, kaip nurodyta aukščiau, tinkami inertiniai nešėjai ir šių medikamentų gavimo būdas yra šio išradimo tikslas. Šis metodas apima aukščiau nurodyto I formulės junginio arba jo druskos suformavimą kaip galeninės vaistinės formos kartu su terapiniai inertine nešėjo medžiaga ir, jeigu reikia, viena arba daugiau terapiniai aktyvių substancijų.
Kaip jau minėta aukščiau, I formulės junginiai ir jų aukščiau minėtos druskos gydymui ir profilaktikai, gali būti naudojami ligų ypač uždegiminių procesų, imunologinių bronchopulmonarinių, dermatologinių ir kardiovaskuliarinių sutrikimų, gydant astmą, AIDS arba diabetines komplikacijas arba stimuliuojant plaukų augimą. Dozės gali būti labai skirtingos, tačiau reguliuojamos, priklausomai nuo individualių poreikių, kiekvienu atveju skirtingai. Paprastai, juos naudojant suaugusiems oraliniu būdu, skiriama dienos norma yra maždaug nuo 5 mg iki 500 mg, nors viršutinė riba, jeigu tikslinga, gali būti padidinta. Dienos norma gali būti vienkartinė arba padalinta į keletą dozių.
Išradimą iliustruoja šie pavyzdžiai:
pavyzdys
1.25 g (2.32 mmolio) 3-[ 8 (R arba S)-[ 1 (R arba S)tretbutoksiformamidetil] -6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1,2a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirol-2,5-diono (diastereomero A) tirpalo 10-yje ml etilo acetato veikiami 30 ml prisotintu druskos rūgšties tirpalu etilo acetate, ir maišoma 18 vai. kambario temperatūroje. Gauta kieta medžiaga nufiltruojama ir išdžiovinama, gaunama 1.0 g 3-[ 8 (R arba S)-[ 1 (R arba S)aminoetil] -6, 7,8,9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] 4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirol-2,5-diono hidrochlorido (diastereomero A), tai kieta raudona medžiaga, kurios lydymosi temperatūra 324-325°C.
3-[ 8 (R arba S)-[ 1 (R arba S)-tret-butoksiformamid-etil] 6, 7,8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil3-indolil)-lH-pirol-2,5-dionas (diastereomeras A), kuris naudojamas kaip pradinė medžiaga, gaunamas tokiu būdu:
(i) 27 g (126 mmolio) 6,7,8, 9-tetrahidropirido[ 1,2a] indol-8-karboksilinės rūgšties suspensija, išmaišyta ml vandens ir 450 ml acetono, atšaldoma iki 0°C ir veikiama paeiliui 14.7 g (145 mmolio) trietilamino ir
17.3 g (159 mmolio) etilo chlorof ormato. Po 0.5 valandos pridedama 6.3 ml .880 amoniako ir 1 valandą maišoma. Tirpiklis pašalinamas, sumažinus slėgį, ir liekana sutrinama su vandeniniu etanoliu. Produktas nufiltruojamas ir išdžiovinamas, gaunama 13 g 6,7,8,9tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-8-karboksamido, baltos kietos medžiagos pavidalu, lydymosi temperatūra 165168°C.
(ii) 25.7 g (126 mmolio) trifluoracto rūgšties anhidrido lašinama į maišomą suspensiją, susidedančią iš 26.5 g (123 mmolio) 6,7,8, 9-tetrahidropirido[ 1,2a] indol-8-karboksamido ir 23.4 g (300 mmolio) piridino, 500 ml-uose sauso dioksano, esant 10°C. Pilnai viską sudėjus, tirpiklis pašalinamas, sumažinus slėgį, ir liekana kristalinama iš metanolio, gaunama 13 g 6, 7,8, 9-tetrahidropirido [ 1,2-a] indol-8(RS)-karbonitrilo, šviesiai rusvos spalvos kietos medžiagos, kurios lydymosi temperatūra 106-109°C.
(iii) Tirpalas 1.4 g (7.2 mmolio) 6,7,8,9-tetrahidropiridino [ 1,2-a] indol-8(RS)-karbonitrilo 400-se ml sauso toluolo veikiamas 7 ml (21 mmolio) 3M metilmagnio chlorido tirpalu tetrahidrofurane, gautas tirpalas virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu azoto atmosferoje 0,5 valandos. Tada tirpalas supilamas ą 17 ml (17 mmolio) 1M ličio aliuminio hidrido tirpalą tetrahidro-furane. Gautas tirpalas virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu 15 minučių, atšaldomas ir veikiamas, įlašinant apie 20 ml vandens. Nuosėdos nufiltruojamos ir praplaunamos 100 ml etilo acetato ir, sujungus filtratą bei praplovimus, išgarinama, sumažinus slėgimą, ir gaunama 1.55 g šviesiai rudo aliejaus.
Aliejus ištirpinamas 70 ml sauso dichlormetano ir veikiamas 1.5 g (15 mmolio) trietilamino, po to 1.8 g (7.4 mmolio) di-tret. butilo dikarbonato 0°C temperatūroje azoto atmosferoje. Išmaišytam tirpalui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir 1 valandą toliau maišoma.
Tirpiklis pašalinamas, sumažinus slėgimą, ir produktas valomas impulsinės chromatografijos būdu silikagelyje, naudojant eliuavimui dietiio eterį/petroleinį eterį (1:2), gaunama 925 mg tret. butil [ 1(R arba S)(6, 7,8,9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-8 (R arba S)il)etil karbamato diastereomerų mišinio, baltos kietos medžiagos, lydymosi temperatūra 114-117°C.
(iv) Išmaišytas 3.0 g (9.57 mmolio) tret.butil[ 1(R arba
S) - ( 6, 7,8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-8 (R arba
S)etil] -karbamato tirpalas 150-yje ml dichlormetane veikiamas, lašinant 0°C temperatūroje 1.28 g (10.3 mmolio) oksalil chlorido. Po 5 min. tirpiklis pašalinamas, sumažinus slėgį, liekana ištirpinama 150 ml dichlormetano ir veikiama 2.94 g (11 mmolio) izopropilo l-metil-3-indolacetimidato hidrochlorido ir 4.38 g (43 mmolio) trietilamino 0°C temperatūroje azoto atmosferoje. Sušildžius iki kambario temperatūros, tirpalas maišomas 24 valandas, praplaunamas vandeniu ir išdžiovinamas virš magnio sulfato. Tirpiklis pašalinamas garinant, ir liekana ištirpinama 30 ml piridino. Išmaišytas tirpalas atšaldomas iki ledo vonios temperatūros ir veikiamas lašinant 1.5 ml (10.8 mmolio) trifluoracto anhidrido. Po 15 min. tirpiklis pašalinamas, sumažinus slėgį, ir liekana paskirstoma tarp 200 ml etilo acetato ir 200 ml 0.2M druskos rūgšties. Organinis sluoksnis praplaunamas 50 ml natrio bikarbonato tirpalu, džiovinamas virš magnio sulfato ir išgarinamas iki sausos būklės. Liekana valoma impulsinės chromatografijos būdu silikagelyje, kaip eliuentą panaudojant etilo acetatą/petroleinį eterį (1:2), gaunama 1.35 g 3-[ 8 (R arba S)-[ 1 (R arba S)tret.butoksi-formamidetil] -6,7,8, 9-tetra-hidropirido [ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil)lH-pirol-2,5LT 3288 B diono (diastereomero A), raudonos kietos medžiagos, lydymosi temperatūra 225-7°C.
Toliau eliuojant gaunama 1.38 g diastereomero B, raudonos kietos medžiagos, kurios lydymosi temperatūra 230-233°C.
pavyzdys
Analogišku būdu, aprašytu 1 pavyzdžio pirmame paragrafe, iš 1.38 g 3-[ 8 (R arba S)-[ 1 (R arba S)tret .butoksiformamidetil] -6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1,2a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirol-2,5-diono (diastereomero B), gauto 1(iv) pavyzdyje aprašytu būdu, gaunama 930 mg 3-[ 8 (R arba S)-[ 1 (R arba S)-aminoetil] 6, 7,8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil3-indolil)lH-pirol-2,5-diono hidrochlorido (diastereo-
| mero B), raudonos tūra 254-258°C. | kietos medžiagos, | lydymosi | tempera- |
| 3 pavyzdys | |||
| Analogišku būdu, | aprašytu 1 | pavyzdžio | pirmame |
| paragrafe, iš 180 | mg 3-[ 8 (R arba | S)4 1 (R | arba S)- |
tret.butoksiformamidopropil] -6,7,8,9-tetrahidropirido [ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil)lH-pirol-2,5diono (diastereomero A), gaunama 115 mg 3-[ 8(R arba S)[ 1 (R arba S)-aminopropil] -6,7,8,9-te-trahidropirido [ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirol-2,5diono hidrochlorido (diastereomero A) , raudonos kietos medžiagos, lydymosi temperatūra 321-323°C.
3- [ 8 (R arba S)-[1(R arba S)-tret .butoksiformamidopropil] -6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] 4- (l-metil-3-indolil)-lH-pirol-2,5-dionas (diastereomeras A), naudojamas kaip pradinė medžiaga, gaunamas tokiu būdu:
i) Analogišku būdu, aprašytu 1 (iii) pavyzdyje, iš 500 mg (2.5 mmolio) 6,7,8,9-tetrahidropirido[ 1,2a] indol-8(RS)-karbonitrilo ir iš 2.5 ml (5 mmolio) 2M etil-magnio bromido, ištirpinto tetrahidrofurane, gaunama 480 mg tret .butil[ 1 (R arba S)-(6,7,8,9tetrahidro-piridof 1,2-a] indol-8 (R arba S)-ii) propil] karbamato, kaip diastereomerų mišinio, baltos kietos medžiagos, lydymosi temperatūra 153-156°C.
(ii) Analogišku būdu, aprašytu l(iv) pavyzdyje, iš 440 mg (1.34 mmolio) tret. butil[ 1 (R arba S)-(6,7,8,9tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-8 (R arba S)-ii) propil] karbamato, gaunama 180 mg 3-[ 8 (R arba S)-[ 1 (R arba S)tret.butoksiformamidopropil] -(6,7,8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirol2,5-diono (diastereomero A) raudonos dervos. Toliau eliuojant gaunama 130 mg diastereomero B raudonos dervos pavidalu.
pavyzdys
Analogišku būdu, aprašytu 1 pavyzdžio 1 paragrafe, iš 130 mg 3-[ 8 (R arba S)-1(R arba S)-tret .butoksiformamidopropil] -6, 7,8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol10-il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirol-2,5-diono[ diastereomero B, gauto 3 (ii) pavyzdyje aprašytu būdu] gaunama 65 mg 3-[ 8 (R arba S)-[1(R arba S) -aminopropil] -6, 7, 8, 9tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirol-2,5-diono hidrochlorido (diastereomero B) raudonos kietos medžiagos, lydymosi temperatūra 245-249°C.
pavyzdys
Analogišku būdu, aprašytu 1 pavyzdžio 1 paragrafe, iš
400 mg (0.7 mmolio) 3-( 8 (R arba S)-1(R arba S)LT 3288 B tret.butoksiformamidobutil] -6,7,8,9-tetrahidropirido [ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirol-2,5diono[ diastereomero A), gaunama 310 mg 3-[ 8 (R arba S)[ 1 (R arba S)-aminobutil] -6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1,2a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirol-2,5 diono hidrochlorido (diastereomero A), raudonos kietos medžiagos, lydymosi temperatūra 237-241°C.
3-[8-(R arba S)-1(R arba S)-tret .butoksiformamidobutil] -6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4(l-metil-3-indolil)-lH-pirol-2,5-dionas (diastereomeras A), naudojamas kaip pradinė medžiaga, buvo gaunamas tokiu būdu:
Analogišku būdu, aprašytu l(iii) ir l(iv) pavyzdyje, iš 1,0 g (5 irunolių) 6, 7,8,9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol8-(RS)-karbonitrilo ir 5,0 ml (10 mmolių) 2M npropilmagnio chlorido tirpalo dietilo eteryje gaunama 470 mg 3-[ 8-(R arba S)-[ 1 (R arba S)-tret .butoksiformamidobutil] -6, 7,8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol10-il]-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirol-2,5-diono (diastereomero A) raudonos kietos medžiagos, lydymosi temperatūra 227-9°C. Toliau eliuuojant gaunama 285 mg diastereomero B, raudonos kietos medžiagos, lydymosi temperatūra 169-172°C.
pavyzdys
Analogišku būdu, aprašytu 1 pavyzdžio 1 paragrafe, iš 270 mg (0.48 mmolio) 3-[ 8 (R arba S)-1(R arba S)tret.butoksiformamidobutil] -6,7,8,9-tetrahidropirido [ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil) )-lH-pirol2,5-diono (diastereomero B), gauto pagal 5 pavyzdyje antrame paragrafe aprašytą būdą, gaunama 210 mg 3-[ 8-(R arba S)-[ 1 (R arba S) aminobutil] -6, 7,8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil)-1Hpirol-2,5-diono hidrochlorido (diastereomero B) raudonos kietos medžiagos, lydymosi temperatūra
235-238°C.
pavyzdys
Analogišku būdu, aprašytu 1 pavyzdžio 1 paragrafe, iš 400 mg (0.7 mmolio) 3-[ 8 (R arba S)-[ 1 (R arba S)tret.butoksiformamid-2-metilpropil] -6,7,8,9-tetrahidropiridof 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil) ) -1Hpirol-2,5-diono (diastereomero A), gaunama 300 mg 3-[ 8(R arba S)-[ (R arba S) amino-2-metilpropil] -6, 7, 8, 9tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3indolil)-lH-pirol-2,5-diono hidrochlorido (diastereomero A) raudonos kietos medžiagos, lydymosi temperatūra 254-256°C.
3-[ 8 (R arba S)-[ 1 (R arba S)-tret.butoksiformamido-2metilpropil] -6, 7,8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10il] -4-(l-metil-3-indolil))-lH-pirol-2,5-dionas (diastereomeras A), naudojamas kaip pradinė medžiaga, gaunamas tokiu būdu:
(i) 2.0 g (10 mmolių) 6, 7,8, 9-tetrahidropirido[ 1,2a] indol-8(RS)-karbonitrilo, ištirpinto 150 ml sauso toluolo, veikiamas 10 ml (20 mmolių) 2M izopropilmagnio chlorido tirpalu tetrahidrofurane, ir gautas tirpalas virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu 20 min. Tirpalas atšaldomas ir veikiamas lašinant 24 ml (24 mmoliai) 1 M ličio aliuminio hidrido tirpalą tetrahidrofurane. Gautas tirpalas maišomas kambario temperatūroje
1.5 valandos, atšaldomas ir veikiamas, Įlašinant apie 20 ml vandens. Nuosėdos nufiltruojamos, praplaunamos 100 ml dichlormetano ir, sujungus filtratus, išgarinama prie sumažinto slėgio, gaunama 7.2 g šviesiai rudos spalvos aliejus. Aliejus ištirpinamas 100 ml sauso dichlormetano ir veikiamas 2.34 g trietilamino, po to 2.8 g (11.6 mmolio) (23.4 mmolio) ditret.butilLT 3288 B karbonatu 0°C temperatūroje azoto atmosferoje. Išmaišytam tirpalui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir maišoma 70 valandų. Tirpiklis pašalinamas, sumažinus slėgį, ir produktas valomas impulsine chromatografija silikagelyje, eliuuojant dietilo eteriu/petroleiniu eteriu (1:2), gaunama 800 mg tret.butil[ 1 (R arba S)-[ 6, 7,8, 9-tetrahidropirido[ 1,2a] indol-8 (R arba S)-ii] -2-metilpropil] karbamato (diastereomero A), baltos kietos medžiagos, lydymosi temperatūra 118-9°C. Toliau eliuuojant, gaunama 420 mg diastereomero B, baltos kietos medžiagos, lydymosi temperatūra 128-129°C.
(ii) Išmaišytas 770 mg (2.25 mmolio) tret.butil[ 1(R arba S)-[ 6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-8 (R arba (diastereomero A) tirpa0°C veikiamas, lašinant chlorido. Po 5 minučių chlorido ir temperatūroj e
1.02 g azoto kambario temperatūros,
S)-il-2-metilpropil] karbamato las 30-yje ml dichlormetano 287 mg (2.4 mmolio) oksalil tirpiklis pašalinamas, sumažinus slėgimą, liekana ištirpinama 30 ml dichlormetano, ir veikiama 686 mg (2.57 mmolio) izopropil 1-metil-3-indolacetamido hidro(10 mmolio) triėtilamino 0°C atmosferoje. Pašildžius iki tirpalas maišomas 18 valandų, praplaunamas 50 ml vandens ir išdžiovinamas virš magnio sulfato. Tirpiklis pašalinamas išgarinant, ir liekana ištirpinama 10 ml piridino. Išmaišytas tirpalas atšaldomas iki ledo vonios temperatūros ir veikiamas, lašinant 664 μΐ (4.8 mmolio) trifluoracto anhidrido. Po 15 min. pridedama 50 ml etilo acetato ir organinė fazė praplaunama vandeniu ir 2M druskos rūgštimi, išdžiovinama virš magnio sulfato ir išgarinama iki sausos formos. Liekana valoma impulsinės chromatografijos būdu silikagelyje, eliuavimui panaudojant etilo acetatą/ petroleinį eterį (1:2), gaunama 460 mg 3-[ 8 (R arba S)[ 1 (R arba S)-tret.butoksiformamido-2-metilpropil] 6, 7, 8, 9-tetrahidropirido [ 1,2-a] indol-10-il] -4- (1LT 3288 B metil-3-indolil))-lH-pirol-2,5-diono (diastereomero A), raudonos kietos medžiagos, lydymosi temperatūra 223-224°C.
pavyzdys
Analogišku būdu, aprašytu 1 pavyzdžio 1 paragrafe, iš 270 mg (0.48 mmolio) 3-[ 8 (R arba S)-[ 1 (R arba S)tret.butoksiformamido-2-metilpropil] -6,7,8,9-tetrahidropiridof 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil) ) lH-pirol-2,5-diono (diastereomero B), gaunama 180 mg 3[ 8-(R arba S)-[ 1 (R arba S)amino-2-metil-propil]6, 7,8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4-9-(1metil-3-indolil)-lH-pirol-2,5-diono hidrochlorido (diastereomero B) raudonos kietos medžiagos, lydymosi temperatūra 248-250°C.
3-[ 8 (R arba S)-[ 1 (R arba S)-tret .butoksiformamido-2metilpropil] -6,7,8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10il] -4-(l-metil-3-indolil))-lH-pirol-2,5-dionas (diastereomeras B), naudojamas kaip pradinė medžiaga, gaunamas tokiu būdu:
Analogišku būdu, aprašytu 7 (ii) pavyzdyje, iš 385 mg tret.butilf 1 (R arba S)-[ 6, 7,8, 9-tetrahidropirido[ 1,2a] indol-8 (R arba S) -ii] -2-metilpropil] karbamato (diastereomero B) , kuris gautas 7(i) pavyzdyje aprašytu būdu, gaunama 270 mg 3-[ 8-(R arba S)-[ 1 (R arba S)tret.butoksiformamido-2-metilpropil] -6,7,8,9-tetrahidropiridof 1,2-a] indol-10-il-4-(l-metil-3-indolil)-1Hpirol-2,5-diono (diastereomero B), raudonos spalvos dervos pavidalu medžiagos.
pavyzdys
Analogišku būdu, aprašytu 1 pavyzdžio 1 paragrafe, iš
1.2 g (2.17 mmolio) 3-[ 8 (S) —[ 1 (R arba S)-tret.buLT 3288 B toksiformamidopropil] -6, 7,8, 9-tetrahidropirido[ 1,2a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil))-lH-pirol-2,5diono (diastereomero A), gaunama 850 mg 3-[8(S)-l(R arba S) aminopropil] -6, 7,8, 9-tetrahidropirido( 1,2-a] indol-10-il]-4(l-metil-3-indolil)-lH-pirol-2,5-diono hidrochlorido (diastereomero A) raudonos kietos medžiagos, lydymosi temperatūra 304-308°C.
3-[ 8 (S) —[ 1 (R arba S)-tret .butoksiformamidopropil] 6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil3-indolil)-lH-pirol-2,5-dionas (diastereomeras A), naudojamas kaip pradinė medžiaga, gaunamas tokiu būdu:
(i) Leduose atšaldytas 50.0 g (248 mmolio) 8(S)hidroksimetil-6,7,8,9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indolo tirpalas 500 ml dichlormetano 20 min. veikiamas 50 ml (358 mmolio) trietilamino ir 52.0 g (298 mmolio) metansulfoninio anhidrido. Po 2 valandų pripilama 250 ml vandens, ir organinė fazė praplaunama dviem porcijomis po 250 ml prisotinto natrio bikarbonato tirpalo ir 200 ml vandens. Organinė fazė išdžiovinama virš magnio sulfato ir išgarinama. Kieta liekana sutrinama su eteriu, nufiltruojama ir išdžiovinama vakuume, gaunama 65.4 [ 6,7,8,9-tetrahidropirido[ 1,2a] indol-8 (S)-ii] metil metansulfonato, šviesiai rausvos spalvos kietos medžiagos, lydymosi temperatūra 114-5°C.
[ a] o20—39.7° (c=1%,CH2C12) .
(ii) 18.0 g (367 mmolio) natrio cianido pridedama į tirpalą, susidedantį iš 65.0 g (233 mmolio) (6,7,8,9tetrahidropirido [1,2-a] indol-8(S)-ii)metil metansulfonato, ištirpinto 500 ml dimetilformamido, ir mišinys kaitinamas 24 valandas 70°C. Mišinys paskirstomas tarp 1000 ml vandens ir 600 ml etilo acetato. Vandens fazė ekstrahuojama du kartus, kiekvieną kartą po 700 ml etilo acetato ir sujungti ekstraktai du kartus praplaunami po 500 ml vandens, džiovinama virš magnio sulfato ir išgarinama. Gauta ruda, kieta medžiaga ištirpinama etilo acetate, ir tirpalas filtruojamas per silikagelio sluoksnį. Tirpiklis pašalinamas vakuumu, ir liekana kristalinama iš metanolio, gaunama 25.8 g 6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-8 (S) -acetonitrilo, šviesiai rudos kietos medžiagos, lydymosi temperatūra 100-101°C.
[a] 0^-40.6° (c=0.84%, CH2C12) .
(iii) 27.0 g (129 mmolių) 6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1,2a] indol-8(S)-acetonitrilo ir 120 ml 2M natrio hidroksido tirpalas 400 ml 1,2-etandiolo, tirpalas virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu 4 valandas, pridedama 400 ml etilo acetato ir organinė fazė gerai praplaunama 500 ml vandens, 150 ml 2M druskos rūgšties ir trimis porcijomis vandens po 500 ml, išdžiovinama virš magnio sulfato ir išgarinama, gaunama 29 g [ 8 (S) - (6, 7, 8, 9tetrahidropirido[ 1,2-a] indolil] acto rūgšties, šviesiai rausvos spalvos kietos medžiagos, lydymosi temperatūra 118-120°C.
(iv) 29 g (127 mmolių) 8 (S)-(6,7,8,9-tetrahidropirido [1,2-a] indolil)acto rūgšties ir 5 ml koncentruotos sieros rūgšties tirpalas 500 ml metanolio virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu 1 valandą. Mišinys koncentruojamas, sumažinus slėgimą, ir produktas filtruojamas, džiovinamas, gaunama 28.4 g metil[ 8 (S) - (6, 7, 8, 9tetrahidropirido[ 1,2-a] indolil] acetato šviesiai rausvos spalvos, kietos medžiagos, lydymosi temperatūra 84-87°C.
(v) 10 g (100 mmolių) diizopropiiamino, ištirpinto 60 ml sauso tetrahidrofurano, veikiama 0°C temperatūroje azoto atmosferoje 63 ml (100 mmolių) 1.6 M nbutiličio tirpalu heksane ir maišoma 15 minučių. Gautas tirpalas atšaldomas iki -78°C ir įlašinamas 14.9 g (61.3 mmolio) metil[ 8 (S) - (6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1,2a] indolil] acetato tirpalas 60 ml tetrahidrofurano. Po 30 min. pridedama 15.6 g (100 mmolių) etilo jodido, ir mišinys 0.5 valandos maišomas. Toliau pridedama 8 g etilo jodido, ir mišiniui per 1 valandą leidžiama atšilti iki kambario temperatūros. Mišinys pasiskirsto tarp iOO ml dietilo eterio ir 20 ml 2M druskos rūgšties. Organinė fazė praplaunama tris kartus po 300 ml vandens, išdžiovinama virš magnio sulfato ir išgarinama, gaunama 17 g šviesiai oranžinės spalvos aliejaus. Mėginys kristalinamas iš metanolio, gaunamas metil alpha (R arba S)-etil-6,7,8,9-tetrahidropiridoĮ 1,2-a] indol-8 (S) acetatas (diastereomerai A+B) , šviesiai ružavos spalvos kietos medžiagos, lydymosi temperatūra 87-90°C.
(vi) 17 g (63 mmolių) metil alpha (R arba S)etil-6, 7,8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-8 (S) -acetato (diastereomerai A+B), ištirpinto 150 ml metanolio, veikiama 130 ml 2M natrio hidroksido ir virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu 18 valandų. Atšaldytas tirpalas supilamas i 150 ml 4M druskos rūgšties, ir susidariusios nuosėdos nufiltruojamos ir paskirstomos tarp 200 ml dichlormetano ir 100 ml vandens. Organinė fazė atskiriama, išdžiovinama virš magnio sulfato ir išgarinama, gaunama 15 g alpha (R arba S)-6,7,8,9tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-8(S)-acto rūgšties (diastereomerai A+B) , šviesiai ružavos spalvos kietos medžiagos.
(vii) Išmaišytas 15 g (58.4 mmolio) alpha (R arba S)-6, 7,8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-8 (S)-acto rūgšties (diastereomerai A+B) tirpalas 450 ml toluolo veikiamas 6.5 g (65 mmolių) trietilamino ir 18.6 g (67.5 mmolio) difenilfosfonil azido kambario temperatūroje azoto atmosferoje. Po 1 valandos kambario temperatūroje mišinys šaldytuvu 0.5 valandos, pašalinamas, sumažinus virinamas su grįžtamuoju atšaldomas, ir tirpiklis slėgimą. Liekana valoma impulsinės chromatografijos būdu silikagelyje, panaudojant eliuavimui dietilo eterį/petroleinį eterį (1:3), gaunama 14 g izocianato, bespalvio aliejaus. Aliejus ištirpinamas 400 ml dioksano ir 150 ml 2M druskos rūgšties ir gautas tirpalas maišomas kambario temperatūroje 18 valandų. Tirpalas koncentruojamas ir paskirstomas tarp 300 ml etilo acetato ir 2M natrio hidroskido tirpalo. Vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas 100 ml etilo acetato, ir sujungti organiniai tirpalai praplaunami du kartus po 400 ml vandens, išdžiovinus virš magnio sulfato ir išgarinus iki sausos būsenos, gaunama 7.7 g kreminės spalvos putos. Ši puta 200 ml sauso dichlormetano veikiama 7.6 g (75 mmolių) trietilamino ir 10.9 g (50 mmolių) ditret.butil dikarbonatu, ir mišinys maišomas 3 valandas kambario temperatūroje. Tirpiklis pašalinamas, sumažinus slėgimą, ir liekana valoma impulsinės-chromatografijos būdu silikagelyje, eliuavimui panaudojant dietilo eterį/petroleinį eterį (1:2), gaunama 4.5 g tret.butil[ 1 (R arba S)-[ 6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol8 (S)-ii] propil] karbamato (diastereomerai A+B), baltos kietos medžiagos, lydymosi temperatūra 152-158°C.
(viii) Analogiškai 1(iv) pavyzdyje aprašytu būdu iš
4.3 g (13.1 mmolio) tret.butil[ 1 (R arba S)-[ 6,7,8,9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-8 (S)-ii] propil] karbamato (diastereomerai A+B) gaunama 1.2 g 3-[ 8(S)-[ 1 (R arba S)tret.butoksiformamidopropil] -6,7,8,9-tetrahidropirido [ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirol-2,5diono (diastereomero A) ir 2.0 g diastereomero B, abu raudonos spalvos, kietos medžiagos.
pavyzdys
Analogiškai 1 pavyzdžio pirmame paragrafe aprašytu būdu iš 2.0 g (3.62 mmolio) 3-[ 8 (S) - [ 1 (R arba S)tret.butoksif ormamidopropil] -6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirol-2,5-diono (diastereomerai B) , gauto kaip aprašyta 9 pavyzdyje, gaunama 1.28 g 3-[ 8 (S) —[ 2 (R arba S)-aminopropil] -6, 7,8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4-(1metil-3-indolil)-lH-pirol-2,5-diono hidrochlorido (diastereomero B) , raudonos spalvos kietos medžiagos, lydymosi temperatūra 247-253°C.
pavyzdys
Analogiškai 1 pavyzdžio pirmame paragrafe aprašytu būdu iš 1.46 g 3-[ 8 (S)-[ 1 (S)-tret .butoksiformamido-2-metilpropil] -6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4(l-metil-3-indolil)-lH-pirol-2,5-diono (diastereomero B), gauto kaip aprašyta 9 pavyzdyje, gaunama 1.29 g 3[ 8 (S) -[ 1 (S) -amino-2-metilpropil] -6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirol2,5-diono hidrochlorido, raudonos spalvos, kietos medžiagos, lydymosi temperatūra 253-256°C.
3-[ 8 (S) —[ 1 (S) -tret .butoksiformamido-2-metilpropil] 6, 7,8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil3-indolil)-lH-pirol-2,5-dionas, kuris naudojamas kaip pradinė medžiaga, gaunamas tokiu būdu:
(i) Į 40 g (114 mmolių) 6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1,2a] indol-8(S)-karboksilinės rūgšties 1-mentilo esterio pridedama 50 ml koncentruotos sieros rūgšties, ir gautas mišinys maišomas, kol pradinė medžiaga ištirpsta (apie 20 minučių). Tirpalas atsargiai supilamas į 1500 ml ledinio vandens, susidariusios nuosėdos nufiltruojamos, praplaunamos petroleiniu eteriu/toluolu (3:1) ir išdžiovinamos, gaunama 24.2 g 6,7,8,9tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-8(S)-karboksilinės rūgšties, baltos spalvos kietos medžiagos, lydymosi temperatūra 251-253°C.
(ii) Išmaišyta suspensija, susidedanti iš 24.0 g (111 mmolių) 6, 7,8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-8 (S) karboksilinės rūgšties 500-se ml dichlormetano, veikiama 0°C temperatūroje 24 ml (138 mmolių) diizopropiletilamino, 13.24 g (136 mmolių) N,O-dimetilhidroksilamino hidrochloridu, 10 mg dimetilaminopiridino ir 23.04 g (112 mmolių) dicikloheksilkarbodiimido.
Gautas mišinys maišomas 18 valandų kambario temperatūroje ir filtruojamas, kieta medžiaga du kartus praplaunama po 100 ml dichlormetano. Sujungti filtratai išgarinami iki sausos būsenos, ir liekana valoma impulsinės chromatografijos būdu silikagely’e, eliuavimui panaudojant etilo acetatą/petroleini eterį (1:3), gaunama 22.6 g baltos spalvos kietos medžiagos. Mėginys sutrinamas su eteriu/petroleiniu eteriu, gaunama 6, 7, 8, 9-tetrahidr.o-N-metoksi-N-metil-pirido [ 1,2-a] indol-8(S)-karboksamido, baltos kietos medžiagos, lydymosi temperatūra 78-80°C.
(iii) Išmaišytas 10.0 g (38.7 mmolio) 6,7,8,9-tetrahidro-N-metoksi-N-metil-pirido[ 1,2-a] indol-8 (S)-karboksamido tirpalas 250 ml tetrahidrofurano veikiamas, lašinant 0°C temperatūroje 60 ml (120 mmolių) 2M izopropilmagnio chlorido tirpalas tetrahidrofurane. Mišinys maišomas 18 valandų kambario temperatūroje ir supilamas i 250 ml prisotinto amonio chlorido tirpalą. Vandeninė fazė keturis kartus praplaunama, kiekvieną kartą po 100 ml dietilo eterio, ir sujungti eteriniai ekstraktai, praplaunami 200 ml sūrymu, džiovinama virš magnio sulfato ir išgarinama iki sausos būsenos.
Produktas valomas impulsinės chromatografijos būdu silikagelyje, panaudojant eliuavimui etilo acetatą/ petroleinį eterį (1:3), gaunama 4.4 g izopropilo 6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-8 (S)-ii ketono, baltos kietos medžiagos, lydymosi temperatūra 78-79°C.
(iv) 4.0 g (16.6 mmolio) izopropilo 6,7,8,9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-8 (S)-ii ketono suspensija 120-yje ml etanolio veikiama 2.30 g (33 mmolių) hidroksilamino hidrochlorido ir 1.0 g (25 mmolio) natrio hidroksido, ištirpintais 20 ml vandens, tirpalu. Gautas mišinys virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu 3.5 valandos, atšaldomas ir filtruojamas. Kieta medžiaga išdžiovinama ir gaunama 3.54 g oksimo, baltos kietos medžiagos.
Oksimas ištirpinamas 150 ml sauso tetrahidrofurano ir veikiamas 12.5 ml (12.5 mmolio) 1M ličio aliuminio hidrido tirpalu tetrahidrofurane. Gautas tirpalas virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu 3 valandas azoto atmosferoje, atšaldomas ir atsargiai veikiamas 150 ml vandens. Mišinys ekstrahuojamas 200 ml etilo acetato, tada dviem porcijomis po 150 ml etilo acetato, sujungti organiniai ekstraktai džiovinami virš magnio sulfato ir išgarinami iki sausos būsenos. Liekana ištirpinama 150 ml dichlormetano, ir gautas tirpalas veikiamas 3 ml (21.5 mmolio) trietilamino ir 3.4 g (15.6 mmolio) ditret.butil dikarbonatu ir maišomas 18 valandų. Mišinys praplaunamas 150 ml prisotinto amonio chlorido tirpalu, išdžiovinamas virš magnio sulfato ir išgarinamas, sumažinus slėgį. Valoma impulsinės chromatografijos būdu silikagelyje, eliuavimui panaudojant diėtilo eterį/petroleinį eterį (1:3), gaunama 1.4 g tret.butil[ 1 (R) - (6, 7,8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-8 (S)ii)-2-metilpropil] karbamato, baltos kietos medžiagos, lydymosi temperatūra 122-124°C. Toliau eliuojant, gaunama 1.1 tret.butil[ 1(S)-(6, 7, 8, 9-tetrahidropirido [ 1,2-a] indol-8 (S) ii] -2-metilpropil] karbamato, baltos kietos medžiagos, lydymosi temperatūra 154-155°C.
(v) Analogišku 1 (v) pavyzdyje aprašytu būdu iš 1.1 g tret.butil[ 1 (S) —[ 6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol8 (S) ii] -2-metilpropil] karbamato gaunama 1.46 g 3-[8(S)[ 1(S)-tret.butoksiformamido-2-metilpropil] -6,7,8,9tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3indolil)-lH-pirol-2,5-diono, raudonos spalvos putų.
pavyzdys
Analogišku 1 pavyzdžio pirmame paragrafe aprašytu būdu iš 0.5 g (0.88 mmolio) 3-( 8 (S)-[ 1 (R)-tret. butoksiformamido-2-metilpropil] -6, 7,8,9-tetrahidropirido[ 1,2a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirol-2,5-diono gaunama 0.41 g 3-[ 8 (S) —[ 1 (R)-amino-2-metilpropil] 6, 7,8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil3-indolil)-lH-pirol-2,5-diono hidrochlorido, raudonos spalvos kietos medžiagos, lydymosi temperatūra 235-242°C.
3-[ 8 (S) —[ 1 (R)-tret .butoksiformamido-2-metilpropil] 6, 7, 8, 9-tetrahidropirido( 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil3-indolil)-lH-pirol-2,5-dionas, kuris naudojamas kaip pradinė medžiaga, gaunamas tokiu būdu:
Analogišku 1(iv) pavyzdyje aprašytu būdu iš 0.94 g tret.butil[ 1 (S) —[ 6, 7,8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol8 (S)-ii] -2-metilpropil] karbamato, paruošto ll(i)-(iv) pavyzdyje aprašytu būdu, ir gaunama 1.05 g 3-[ 8(S)[ 1(S)-tret.butoksiformamido-2-metilpropil] -6,7,8,9-tetrahidropirido] 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil)lH-pirol-2,5-diono, raudonos spalvos putų.
pavyzdys
Analogišku aprašytu 1 pavyzdžio pirmame paragrafe būdu iš 100 mg 3-[ 8 (R arba S)-[ alpha (R arba S) tret.butoksiformamidobenzil-6,7,8,9-tetrahidropirido [ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirol-2,5diono (diastereomeras A) gaunama 50 mg 3-[ 8(R arba S)[ alpha —(R arba S)-aminobenzil-6, 7,8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirol2,5-diono hidrochlorido (diastereomero A), raudonos spalvos kietos medžiagos, lydymosi temperatūra 234-237°C.
3-[ 8 (R arba S)-[ alpha (R arba S) -tret .butoksif ormamido benzil] -6, 7,8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4(l-metil-3-indolil)-lH-pirol-2,5-dionas (diastereomeras A) , kuris naudojamas kaip pradinė medžiaga, gaunamas tokiu būdu:
(i) Analogišku 1 (iii) pavyzdyje aprašytu būdu iš 1.0 g (5.1 mmolio) 6, 7,8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol8(RS)-karbonitrilo ir 3.7 ml (11 mmolių) 3M fenilmagnio bromido tirpalo tetrahidrofurane gaunama 0.9 g tret.būti 1[ alpha (R arba S) - (6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-8(R arba S)-ii)benzil] karbamato, kaip diastereomerų mišinio, baltos spalvos kietos medžiagos, lydymosi temperatūra 160-165°C.
(ii) Analogišku 1(iv) pavyzdyje aprašytu būdu iš 800 mg (2.1 mmolio) tret .butil[ alpha (R arba S)-(6,7,8,9tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-8 (R arba S)-ii) benzil] karbamato gaunama 330 mg 3-[ 8(R arba S)—( alpha (R arba S)-tret.butoksiformamidobenzil] -6,7,8,9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirol2,5-diono (diastereomero A) raudonos spalvos dervos. Toliau eliuuojant gaunama 280 mg diastereomero B, raudonos dervos.
pavyzdys
Analogišku 1 pavyzdžio pirmame paragrafe aprašytu būdu, iš 200 mg 3-[ 8 (R arba S)-[ alpha (R arba S)tret.butoksiformamidobenzil] -6,7,8,9-tetrahidropirido [ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirol-2,5diono (diastereomeras B), gauto kaip aprašyta 13(ii) pavyzdyje, gaunama 70 mg 3-[ 8 (R arba S)-[ alpha (R arba S)-aminobenzil] -6, 7,8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol10—ii]-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirol-2,5-diono hidrochlorido (diastereomero B), kietos raudonos spalvos medžiagos, lydymosi temperatūra 226-233°C.
pavyzdys
Analogišku 1(1) pavyzdyje aprašytu būdu iš 200 mg 3[8(S)-[ (R arba S) - (tret .butoksiformamido) (ciklopentil) metil] -6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4(l-metil-3-indolil)-lH-pirol-2,5-diono (diastereomero A) gaunama 150 mg 3-[ 8 (S) —[ (R arba S)-(amino) (ciklopentil) metil] -6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirol-2,5-diono hidrochlorido (diastereomero A), raudonos spalvos kietos medžiagos, lydymosi temperatūra 236-241°C.
3-[ 8(S)-[ (R arba S) (tret.butoksiformamido) (ciklopentil)metil] -6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirol-2,5-dionas, kuris naudojamas kaip pradinė medžiaga, gaunamas tokiu būdu:
(i) Analogišku 11(iii) pavyzdyje aprašytu būdu iš 2.0 g (7.75 mmolio) 6, 7,8,9-tetrahidro-N-metoksi-N-metilpiridof 1,2-a] indol-8 (S)-karboksamido ir 15 ml (30 mmolių) 2M ciklopentilmagnio chlorido tirpalo dietilo eteryje gaunama 1.1 g ciklopentil 6,7,8,9-tetrahidropirido [ 1,2-a] indol-8(S)-ilo ketono, šviesiai geltonos spalvos kietos medžiagos, lydymosi temperatūra 69°C.
(ii) Analogišku 11(iv) pavyzdyje aprašytu būdu iš 1.05 g (3.9 mmolio) ciklopentilo 6,7,8,9-tetrahidropirido[ 1,2-a] -8 (S)-ii ketono gaunama 330 mg 8 (S)-[R arba S) (tret.butoksiformamido) ciklopentil)metil] -6,7,8,9tetrahidropirido[ 1,2-a] indolo (diastereomeras A), baltos kietos medžiagos, lydymosi temperatūra 140-143°C. Toliau eliuuojant gaunama 430 mg diastereomero B baltos kietos medžiagos, kurios lydymosi temperatūra 58-63°C.
(iii) Analogišku 1(iv) pavyzdyje aprašytu būdu iš 300 mg 8(S)-[ (R arba S)-tret .butoksiformamido) (ciklopentil) metil] -6, 7,8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indolo (diastereomero A) gaunama 200 mg 3-[ 8(S)—[ (R arba S) -(tret.butoksiformamido)-(ciklopentil)-metil] 6, 7,8, 9-tetrahidopirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil3-indolil)-lH-pirol-2,5-diono, raudonos spalvos dervos pavidalu medžiagos.
pavyzdys
Analogišku 1 pavyzdžio pirmame paragrafe aprašytu būdu iš 250 mg 3-[ 8 (S) —[ (R aba S) - (tret .butoksiformamido)(ciklopentil)metil] -6, 7,8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirol-2,5-diono (diastereomero B) gaunama 160 mg 3-[ 8 (S) -[ (R arba S)(amino) (ciklopentil)metil] -6,7,8,9-tetrahidropirido [ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirol-2,5diono hidrochlorido (diastereomero B) , raudonos kietos medžiagos, lydymosi temperatūra 241-245°C.
3-[ 8(S)—[ (R arba S) (tret.butoksiformamido) (ciklopentil) metil] -6,7,8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10LT 3288 B ii] -4- (l-metil-3-indolil)-lH-pirol-2,5-dionas, kuris naudojamas kaip pradinė medžiaga, gaunamas tokiu būdu:
Analogišku 1(iv) pavyzdyje aprašytu būdu iš 400 mg 8 (S)—[ (R arba S)-tret.butoksiformamido) (ciklopentil) metil] -6,7,8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indolo (diastereomero B), gauto 15(i)-(ii) pavyzdyje aprašytu būdu, gaunama 250 mg 3-[ 8 (S) —[ (R arba S) (tret .butoksiformamido) (ciklopentil)metil] -6,7,8,9-tetrahidropirido [ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirol-2, 5diono, raudonos spalvos dervos pavidalu medžiagos.
pavyzdys
Analogišku 1 pavyzdžio pirmame paragrafe aprašytu būdu iš 40 mg 3-[ 2 (R arba S)-[ 1 (R arba S)-tret.butoksif ormamido-2-metilpropil] -2,3-dihidro-lH-pirolo [ 1,2-a] indol-9-il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirol-2, 5diono (diastereomero A) gaunama 20 mg 3-[ 2 (R arba S)[ 1 (R arba S)-amino-2-metilpropil] -2,3-dihidro-lH-pirolo [ 1,2-a] indol-9-il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirol-2,5diono hidrochlorido (diastereomero A), raudonos spalvos, kietos medžiagos, lydymosi temperatūra 224-230°C.
3-[ 2 (R arba S)-[1(R arba S)-tret.butoksiformamido-2metilpropil] -2,3-dihidro-lH-pirolo[ 1,2-a] indol-9-il] -4(l-metil-3-indolil)-lH-pirol-2,5-dionas, kuris naudojamas kaip pradinė medžiaga, gaunamas tokiu būdu:
(i) 8.0 g (35 mmolių) etilo 2,3-dihidro-lH-pirolo [ 1,2-a] indol-2(RS)-karboksilato, ištirpinto 100 ml etanolio ir 100 ml vandens, veikiama 3.0 g (75 mmolių) natrio hidroksido. Mišinys virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu 15 minučių, tada atšaldomas ir parūgštinamas 60 ml (120 mmolių) 2M druskos rūgšties. Suspensija filtruojama, nuosėdos praplaunamos 50 ml vandens ir išdžiovinamos, gaunama 5.9 g 2,3-dihidro-lH-pirolo [ 1,2-a] indol-2(RS)-karboksilinės rūgšties, baltos kietos medžiagos, lydymosi temperatūra 171-173°C.
(ii) Analogišku 11(ii) pavyzdyje aprašytu būdu iš 4.0 g (20 mmolių) 2,3-dihidro-lH-pirolo[ 1,2-a] indol-2(RS)karboksilinės rūgšties gaunama 2.35 g 2,3-dihidro-Nmetoksi-N-metil-lH-pirol[ 1,2-a] indol-2(RS)-karbamato, baltos kietos medžiagos, lydymosi temperatūra 87-88°C.
(iii) Į 840 g (35 mg-atomų) magnio drožlių suspensiją
60-yje ml tetrahidrofurano lašinama 4.4 g (37 mmolių)
2-bromopropeno, ištirpinto 10 ml tetrahidrofurano, tirpalo. Mišinys virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu 30 minučių, tada atšaldomas iki 0°C, ir į tirpalą, esant tokiai pat temperatūrai, pridedama 2.3 g (9.4 mmolio) 2,3-dihidro-N-metoksi-N-metil-lH-pirol [ 1,2-a] indol-2(RS)-karboksamido, ištirpinto 50 ml tetrahidrofurano. Po 30 minučių maišymo prie 0°C, mišinys išpilamas į 200 ml prisotinto vandeninio amonio chlorido tirpalo. Tirpalas ekstrahuojamas 200 ml etilo acetato, organinė fazė džiovinama virš magnio sulfato ir filtruojama. Pridėjus petroleinio eterio (v.t. 40-60°C) , gaunamos nuosėdos, kurios nufiltruojamos ir išdžiovinamos. Gaunama 1.6 g baltos kietos medžiagos, kuri ištirpinama 100 ml etanolio ir 1 valandą atmosferos slėgyje hidrogeninama, panaudojant 10% paladžio/anglies katalizatorių, apie 200 mg. Katalizatorius pašalinamas filtruojant, filtratas koncentruojamas, sumažinus slėgimą, kol įvyksta kristalizacija. Produktas nufiltruojamas ir išdžiovinamas, gaunama 1.55 g izopropil 2,3-dihidro-lH-pirolo[ 1,2-a] indol-2(RS)-ii ketono, baltos kietos medžiagos, lydymosi temperatūra 104-105°C.
(iv) Analogišku 11(iv) pavyzdyje aprašytu būdu iš 1.5 g izopropil 2, 3-dihidro-lH-pirolo[ 1,2-a] indol-2 (RS)-ii ketono gaunama 830 mg tret.butil[ 1(R arba dihidro-lH-pirolo[ 1,2-a] indol-2 (R arba metilpropil] -karbamato, kaip diastereomerų Mišinys 2 valandas maišomas 20-yje ml etilo prisotinto vandenilio chloridu. Gauta nufiltruojama ir valoma impulsine eliuavimui panaudojant (1:10), gaunama 150 g 2 (R
S)-[ 2,3S) -ii] -2mišinio. acetato, kieta medžiaga chromatografija metanolį/ arba S)silikagelyje, dichlormetaną amino-2-metilpropil] -2,3-dihidro-lH-pirolo[ 1,2-a] indolo hidrochlorido (diastereomero A) , baltos kietos medžiagos. Toliau eliuuojant gaunama 150 mg diastereomero B, baltos kietos medžiagos.
(v) 100 mg (0.38 mmolio) 2 (R arba S)-[ (R arba S)amino-2-metilpropil] -2,3-dihidro-lH-pirolo[ 1,2-a] indolo hidrochlorido (diastereomero A) tirpalas 30-yje ml dichlormetano veikiamas 110 mg (0.5 mmolio) ditret.butildikarbonato ir 100 mg (1 mmolio) trietilamino ir maišoma 72 valandas. Tirpalas gerai praplaunamas 30 ml 1M druskos rūgšties ir 30 ml prisotinto vandeninio natrio bikarbonato ir tada išdžiovinama virš magnio sulfato. Filtruojama, sumažinus slėgį, filtratas koncentruojamas, liekana valoma impulsinės chromatografijos būdu, eliuavimui panaudojant dietilo eterį/ petroleinį eterį (v.t. 40-60°C) (1:2), gaunama 100 mg tret .butil[ 1 (R arba S) -[ 2,3-dihidro-lH-pirolo[ 1,2-a] indol-2-(R arba S)-ii] -2-metilpropil] -karbamato (diastereomero A) aliejaus.
(vi) Analogišku 1 pavyzdžio pirmame paragrafe aprašytu būdu iš 55 mg tret.butilf 1 (R arba S)-[ 2,3-dihidro-lHpirolof 1,2-a] indol-2-(R arba S)-ii] -2-metilpropil] karbamato (diastereomero A) gaunama 40 mg 3-[ 2 (R arba S)-[1(R arba S)-tret .butoksif ormamido-2-metilpropil] 2,3-dihidro-lH-pirolo[ 1,2-a] indol-9-il] -4-(l-metil-3indolil)-lH-pirolo-2,5-diono, raudonos spalvos aliej aus.
pavyzdys
Analogišku 1 pavyzdžio pirmame paragrafe nurodytu būdu iš 80 mg 3-[ 2 (R arba S) —[ 1 (R arba S)-tret.butoksiformamido-2-metilpropil] -2,3-dihidro-lH-pirolo [ 1,2-a] indol-9-il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirolo-2,5diono (.diastereomero B) gaunama 40 mg 3-[ 2 (R arba S)amino-2-metilpropil] 2, 3-dihidro-lH-pirolo[ 1,2-a] indol9-il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirolo-2,5-diono hidrochlorido (diastereomero B), raudonos kietos medžiagos, lydymosi temperatūra 220-225°C.
3-[ 2 (R arba S)-[1(R arba S)-tret .butoksiformamido-2metilpropil] -2, 3-dihidro-lH-pirolo[ 1,2-a] indol-9-il] -4(l-metil-3-indolil)-lH-pirolo-2,5-dionas, kuris naudojamas kaip pradinė medžiaga, gaunamas tokiu būdu:
(i) Analogišku 17(v) pavyzdyje aprašytu būdu iš 90 mg (0.34 mmolio) 2 (R arba S)-[1(R arba S)-amino-2metilpropil] -2,3dihidro-lH-pirolo[ 1,2-a] indol hidrochlorido (diastereomero B), gauto pagal 17(iv) pavyzdį, gaunama 100 mg tret.-butil[ 1(R arba S)-[ 2,3-dihidro-lHpirolof 1,2-a] indol-2-(R arba S)-ii] -2-metilpropil] karbamato (diastereomero B) aliejaus.
(ii) Analogišku 1(iv) pavyzdyje aprašytu būdu iš 100 mg tret.butil[ 1 (R arba S)-[ 2,3-dihidro-lH-pirolo[ 1,2-a] indol-2-(R arba S)-ii] -2-metilpropil] karbamato gaunama 80 mg 3-[ 2 (R arba S) -[ 1 (R arba S)-tret.butoksiformamido-2-metilpropil] -2, 3-dihidro-lH-pirolo[ 1,2-a] indol-9-il]-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirolo-2,5-diono, raudonos spalvos aliejaus.
pavyzdys
Analogišku 1 pavyzdžio pirmame paragrafe aprašytu būdu iš 320 mg 3-[ 8 (RS)-[ 1 (RS)-tret .butoksiformamido-2metilpropil] -7, 8, 9, 10-tetrahidro-6H-azepino[ 1,2-a] indol-ll-il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirolo-2,5-diono gaunama 220 mg 3-[ 8(RS)-[ 1 (RS) -amino-2-metilpropil] 7,8,9,10-tetrahidro-6H-azepino[ 1,2-a] indol-ll-il] -4-(1metil-3-indolil)-lH-pirolo-2,5-diono hidrochlorido, raudonos spalvos kietos medžiagos, lydymosi temperatūra 248-256°C.
3-[ 8(RS)-[ 1 (RS)-tret .butoksiformamido-2-metilpropil] 7,8, 9, 10-tetrahidro-6H-azepino[ 1,2-a] indol-ll-il] -4-(1metil-3-indolil)-lH-pirolo-2,5-dionas, kuris naudojamas kaip pradinė medžiaga, gaunamas tokiu būdu:
(i) Analogišku 11 (ii) pavyzdyje aprašytu būdu iš 1.0 g (4.4 mmolio) 7,8,9,10-tetrahidro-6H-azepino[ 1,2-a] indol8 (RS)-karboksilinės rūgšties gaunama 0.8 g 7,8,9,10tetrahidro-N-metoksi-N-metil-6H-azepino[ 1,2-a] indol8(RS)-karbaksamido, baltos kietos medžiagos, lydymosi temperatūra 134-135°C.
(ii) Analogišku 17 (iii) pavyzdyje aprašytu būdu iš 0.8 g (2.9 mmolio) 7,8,9, 10-tetrahidro-N-metoksi-Nmetil-6H-azepino[ 1,2-a] indol-8 (RS)-karbaksamido gaunama 0.56 g izopropil 7,8, 9, 10-tetrahidro-6H-azepino[ 1,2-a] indol-8(RS)-ii ketono, baltos spalvos kietos medžiagos, lydymosi temperatūra 79-80°C.
(iii) Analogišku 11(iv) pavyzdyje aprašytu būdu iš 0.56 g (2.2 mmolio) izopropil 7,8,9,10-tetrahidro-6Hazepino[ 1,2-a] indol-8 (RS)-ii ketono gaunama 330 mg tret.butil [ l(RS)-[ 7, 8, 9,10-tetrahidro-6H-azepino[ 1,2-a] indol-8 (RS)-ii]-2-metilpropil] karbamato, diastereomerų miLT 3288 B šinio, baltos kietos medžiagos, lydymosi temperatūra
152-153°C.
(iv) Analogišku l(iv) pavyzdyje aprašytu būdu iš 300 mg tret.butil[ l(RS)-[ 7,8,9,10-tetrahidro-6H-azepino[ 1,2-a] indol-8 (RS)-ii] -2-metilpropil] karbamato gaunama 350 mg 3-[ 8(RS)—[ 1(RS)-tret.butoksiformamido-2-metilpropil] -7, 8, 9,10-tetrahidro-6H-azepino[ 1,2-a] indol-11il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirolo-2,5-diono, raudonos spalvos aliejaus.
pavyzdys
Analogišku 1 pavyzdžio pirmame paragrafe aprašytu būdu iš 800 mg 3-[ 7 (RS) -[ 1 (RS) -tret .butoksiformamido-2metilpropil] -6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirolo-2,5-diono gaunama 480 mg 3-[ 7 (RS) -[ 1 (RS) -amino-2-metilpropil] -6, 7, 8, 9tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3indolil)-lH-pirolo-2,5-diono hidrochlorido, raudonos kietos medžiagos, lydymosi temperatūra 238-244°C.
3-[ 7(RS)-[ 1 (RS)-tret .butoksiformamido-2-metilpropil] 6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil3-indolil)-lH-pirolo-2,5-dionas, kuris naudojamas kaip pradinė medžiaga, gaunamas tokiu būdu:
(i) Analogišku 11 (ii) pavyzdyje aprašytu būdu iš 2.0 g (9.3 mmolio) 6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-7 (RS) karboksilinės rūgšties gaunama 1.6 g 6,7,8,9-tetrahidro-N-metoksi-N-metil-pirido[ 1,2-a] indol-7(RS)karboksamido, šviesiai geltonos spalvos aliejaus.
(ii) Analogišku 17 (iii) pavyzdyje aprašytu būdu iš
1.6 g 6, 7,8, 9-tetrahidro-N-metoksi-N-metil-pirido[ 1,2-a] indol-7 (RS) karboksamido gaunama 1.05 g izopropil 6,7,8,9tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-7 (RS)-ii ketono, rusvos spalvos, kietos medžiagos, kurios lydymosi temperatūra
43-44°C.
(iii) Analogišku 11(iv) pavyzdyje aprašytu būdu iš
1.0 g izopropil 6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol7(RS)-ii ketono gaunama 800 mg tret.butil [ 1(RS)[ 6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-7 (RS) -ii] -2metilpropil] karbamato, baltos, kietos medžiagos, kurios lydymosi temperatūra 55-57°C (kaip diastereomerų mišinys).
(iv) Analogišku 1(iv) pavyzdyje aprašytu būdu iš 700 mg tret.butil [ l(RS)-{ 6, 7, 8, 9-tetrahidropirido( 1,2-a] indol7 (RS)-ii] -2-metilpropil] karbamato gaunama 800 mg 3[ 7(RS)-[ 1 (RS)-tret .butoksiformamido-2-metilpropil] 6, 7,8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil3-indolil)-ΙΗ-pirolo-diono, raudonos spalvos dervos pavidalu medžiagos.
pavyzdys
Analogišku 1 pavyzdžio pirmame paragrafe aprašytu būdu iš 1.3 g 3-[ 8 (S)—[ 1 (S)-tret.butoksiformamido-2-metilpropil] -6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4(l-fenil-3-indolil)-lH-pirolo-2,5 diono gaunama 1.12 g 3[ 8 (S) -[ 1 (S) -amino-2-metilpropil] -6, 7,8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-fenil-3-indolil)-1Hpirolo-2,5-diono hidrochlorido, raudonos kietos medžiagos, kurios lydymosi temperatūra 235-245°C.
3-[ 8 (S) -[ 1 (S) -tret .butoksiformamido-2-metilpropil] 6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-fenil3-indolil)-lH-pirolo-2,5 dionas, kuris naudojamas kaip pradinė medžiaga, gaunamas tokiu būdu:
(i) Į leduose atšaldytą 10 g (51.8 mmolio) 1fenilindolo, ištirpinto 100 ml bevandenio dietilo eterio, tirpalą, 5 minutes lašinamas 6 ml (68.8 mmolio) oksasilo chlorido, ištirpinto 20 ml bevandenio dietilo eterio, tirpalas. Mišinys 3 valandas maišomas, atšaldant leduose, po to veikiamas viena 25 ml etanolio porcija. Maišoma 10 min., tada tirpiklis pašalinamas, sumažinus slėgi, kieta liekana kristalinama iš 60 ml etanolio, gaunama 12.38 g etil l-fenilindolo-3glioksilato, šviesiai geltonos spalvos kietos medžiagos, kurios lydymosi temperatūra 109-110QC.
(ii) Mišinys, susidedantis iš 10 g (34.1 mmolio) etilo l-fenilindolo-3-glioksilato ir apie 25 g Renejaus (Raney) nikelio 350 ml etanolio, 150 ml vandens, virinamas 6 valandas su grįžtamuoju šaldytuvu. Suspensija filtruojama per stiklo pluošto filtrinį popierių, ir nuosėdos praplaunamos keturiomis porcijomis po 50 ml etilo acetato, neleidžiant nuosėdoms išdžiūti. Filtratas koncentruojamas, sumažinus slėgį, ir liekana valoma impulsinės-chromatografijos būdu silikagelyje, eliuavimui panaudojant etilo acetatą/heksaną (1:2). Gaunama 6.38 g etilo l-fenilindolo-3-acetato, geltonos spalvos aliejaus.
(iii) 6.3 g (22.6 mmolio) etilo l-fenilindolo-3acetato, ištirpinto 20 ml etanolio, tirpalas veikiamas 20 ml (40 mmolių) 2M natrio hidroksido tirpalo ir paliekama 17 valandų kambario temperatūroje. Etanolis pašalinamas, sumažinus slėgį, ir vandeninis tirpalas praplaunamas dviem porcijomis po 20 ml dietilo eterio. Vandeninė fazė parūgštinama koncentruota druskos rūgštimi, ir gauta suspensija 0°C išlaikoma 2 valandas. Suspensija filtruojama ir nuosėdos kristalinamos iš metanolio/vandens (2:1), gaunama 5.6 g l-fenilindolo-3acto rūgšties, melsvai pilkos spalvos kietos medžiagos, lydymosi temperatūra 131-135°C.
(iv) Į leduose atšaldytą 3 g (8.77 mmolio) tret.butilo [ 1 (S) —[ 6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-8 (S)-ii] -2metilpropil] -karbamato tirpalą, gautą pagal 11(iv) pavyzdi, ištirpintą 50 ml bevandenio dietilo azoto atmosferoje apie 5 minutes lašinamas (9.74 mmolio) oksalilo chlorido, bevandenio dietilo eterio, tirpalas.
eterio, 0.85 ml ištirpinto 5 ml
Dar po 5 minučių tirpiklis pašalinamas, sumažinus slėgį, liekana ištirpintų 50 ml sauso dichlormetano. Tirpalas lašinamas 0°C
2.2 g (8.77 mmolio) 1ir 3.65 ml (26.3 mmolio) sauso dichlormetano. po to tirpiklis ml temperatūroje i išmaišytą fenilindolo-3-acto rūgšties trietilamino mišinį 50-yje
Mišinys 17 valandų maišomas, pašalinamas, sumažinus slėgį. Valoma impulsinės chromatografijos būdu silikagelyje, eliuavimui panaudojant etilo acetatą/heksaną (1:2), po to kristalinama iš etilo acetato/heksano, ir gaunama 1.6 g 3[ 8 (S) —[ 1 (S) — tret.butoksiformamido-2-metilpropil] -6, 7,8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4-(1-fenil-3-indolil) furan-2,5-diono, oranžinės spalvos, kietos medžiagos, kurios lydymosi temperatūra 148-150°C.
(v) 1.6 g (2.54 mmolio) 3[ 8 (S)-[ 1 (S)-tret .butoksiformamido-2-metilpropil] -6, 7, 8, 9-tetrahidropirido [ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-fenil-3-indolil)-furan-2,5diono tirpalas 20-yje ml sauso N,N-dimetilformamido, veikiamas 5.35 ml (25.4 mmolio) heksametildisilazano ir 0.41 g (12.8 mmolio) metanolio. Tirpalas kaitinamas 3 valandas 50°C temperatūroje, o tada toliau veikiamas
5.35 ml (24.8 mmolio) heksametildisilazanu ir 0.41 g (12.8 mmolio) metanolio. Praėjus iš viso 6 valandoms, tirpiklis išgarinamas, sumažinus slėgį, ir liekana dar kartą išgarinama su 20 ml metanolio. Liekana valoma impulsinės chromatografijos būdu silikagelyje, eliuavimui panaudojant etilo acetatą/heksaną (1:2), gaunama
1.35 g 3[ 8 (S)-[ 1 (S)-tret .butoksiformamido-2-metilpropil] -6, 7,8,9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4-(1LT 3288 B fenil-3-indolil)-lH-pirolo-2,5-diono, raudonos kietos
| medžiagos, kurios lydymosi | temperatūra 165-168°C. |
| Toliau pateikti pavyzdžiai cinius preparatus, kuriuose | iliustruoja tipiškus farmayra šio išradimo junginiai: |
| Pavyzdys A | |
| Tabletės, kuriose yra šie būdu: | komponentai, gaunami įprastu |
| Komponentas | Tabletėje |
| I formulės junginys | 5.0 mg |
| Laktozė | 125.0 mg |
| Kukurūzų krakmolas | 75.0 mg |
| Talkas | 4.0 mg |
| Magnio stearatas | 1.0 mg |
| Tabletės svoris | 210.0 mg |
| Pavyzdys B | |
| Kapsulės, kuriose yra šie būdu: | komponentai, gaunami tokiu |
| Komponentas | Kapsulėje |
| I formulės junginys | 10.0 mg |
| Laktozė | 165.0 mg |
| Kukurūzų krakmolas | 20.0 mg |
| Talkas | 5.0 mg |
| Pilnas kapsulės svoris | 200.0 mg |
Claims (11)
- IŠRADIMO APIBRĖŽTIS1. Junginiai, kurių bendra formulė I kurioje R1 yra žemesnysis alkilas, žemesnysis cikloalkilas, arilas arba žemesnysis aralkilas, 2R yra vandenilis, arilas arba žemesnysis alkilas, pasirinktinai pakeistas hidroksilu, aciloksilu, aminu, mono(žemesniojo alkilo)aminu, di(žemesniojo alkilo)aminu, karboksi, žemesniuoju alkoksikarbonilu arba aminokarbonilu ir m ir n yra 1 arba 2, taip pat I formulės rūgščių junginių su bazėmis ir I formulės bazinių junginių su rūgštimis farmacijai tinkamos druskos.
- 2. Junginiai pagal 1 punktą, besiskiriantys tuo, kad R1 yra žemesnysis alkilas, ypač žemesnysis alkilas turintis 1-3 anglies atomus, R2 yra žemesnysis alkilas, m reikšmė yra 1 ir n reikšmė yra 2.
- 3. 3-[8(S)-[l(R arba S)-aminopropil] -6,7,8,9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3indolil)-lH-pirol-2,5-dionas.
- 4 . 3-[ 8 (S) -[ 1 (S) -amino-2-metilpropil] -6, 7,8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil)lH-pirol-2,5-dionas.
- 5. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad yra parinktas iš:3-[ 8 (R arba S)-1(R arba S)-aminoetil] -6, 7,8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil)lH-pirol-2,5-diono,3-[ 8 (R arba S)-1(R arba S)-aminopropil] -6, 7,8,9tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-11] -4-(l-metil-3indolil)-lH-pirol-2,5-diono,3-[ 8 (R arba S)-1(R arba S)-aminobutil] -6,7,8,9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil)lH-pirol-2,5-diono ir3-[ 8 (R arba S)-1(R arba S)-amino-2-metilpropil] 6, 7,8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil3-indolil)-lH-pirol-2,5-diono.
- 6. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad yra parinktas iš:3-[ 8 (S) -1 (R) -amino-2-metilpropil] -6, 7,8, 9-tetrahidropirodo[ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil)-1Hpirol-2,5-diono,3-[ 8 (R arba S)-[alfa (R arba S)-aminobenzil] -6, 7, 8, 9tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3indolil)-lH-pirol-2,5-diono,3—[ 8(S)—[ (R arba S)-(amino)(ciklopentil)metil-6,7,8,9tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3indolil)-lH-pirol-2,5-diono,3-[ 2 (R arba S)-[1(R arba S)-amino-2-metilpropil] -2,3dihidro-lH-pirolo-[ 1,2-a] indol-9-il] -4-(l-metil-3indolil)-lH-pirol-2,5-diono,3-[ 8 (RS) -[ 1 (RS) -amino-2-metilpropil] -7,8, 9, 10-tetrahidro-6H-azepino[ 1,2-a] indol-ll-il] -4-(l-metil-3indolil)-lH-pirol-2,5-diono,3-[ 7 (RS) -[ 1 (RS) - (amino-2-metilpropil] -6, 7,8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-9-il] -4-(l-metil-3-indolil) -1Hpirol-2,5-diono ir3-[ 8 (S) -[ 1 (S) -amino-2-metilpropil] -6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-fenil-3-indolil) -1Hpirol-2,5-diono.
- 7. Junginiai, kurių bendra formulė kurioje R1, R2, m ir n reikšmės, kaip nurodyta 1 punkte ir R3 yra uretano apsauginė grupė.
- 8. Junginiai pagal bet kuri iš 1-6 punktų, besiskiriantys tuo, kad skirti naudoti kaip terapiniai aktyvios substancijos, ypač kaip priešuždegiminių procesų, imunologinių, onkologinių, bronchųLT 3288 B plaučių, dermatologinių ir širdies indų sutrikimų aktyvios substancijos, kaip aktyvios substancijos gydant astmą, AIDS arba diabetines komplikacijas, arba stimuliuojant plaukų augimą.
- 9. Vaistas, ypač priešuždegiminis, imunologinis, onkologinis, bronchų-plaučių, dermatologinis ir širdies indų vaistas arba vaistas, gydant astmą, AIDS arba diabetines komplikacijas, arba stimuliuojant plaukų
- 10 augimą, besiskiriantis tuo, kad turi jungini pagal bet kurą iš 1-6 punktų ir terapiškai inertinį nešiklį.10. Junginio pagal bet kurą iš 1-6 punktų panaudojimas,
- 15 pagaminti vaistą, skirtą uždegiminių procesų, imunologinių, onkologinių, bronchų - plaučių, dermatologinių ir širdies indų sutrikimų arba astmos, AIDS arba diabetinių komplikacijų gydymui, arba plaukų augimo stimuliavimui.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB939309602A GB9309602D0 (en) | 1993-05-10 | 1993-05-10 | Substituted pyrroles |
| GB9403249A GB9403249D0 (en) | 1993-05-10 | 1994-02-21 | Substituted pyrroles |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LTIP1927A LTIP1927A (en) | 1994-11-25 |
| LT3288B true LT3288B (en) | 1995-06-26 |
Family
ID=26302877
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LTIP1927A LT3288B (en) | 1993-05-10 | 1994-05-09 | Substituted pyrroles with terapic activity |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0624586B1 (lt) |
| JP (1) | JP2668818B2 (lt) |
| CN (1) | CN1048014C (lt) |
| AT (1) | ATE184007T1 (lt) |
| AU (1) | AU678435B2 (lt) |
| BG (1) | BG98761A (lt) |
| BR (1) | BR9401935A (lt) |
| CA (1) | CA2121567A1 (lt) |
| CZ (1) | CZ112894A3 (lt) |
| DE (1) | DE69420310T2 (lt) |
| DK (1) | DK0624586T3 (lt) |
| ES (1) | ES2137281T3 (lt) |
| FI (1) | FI106961B (lt) |
| GR (1) | GR3031901T3 (lt) |
| HR (1) | HRP940287B1 (lt) |
| HU (1) | HU215954B (lt) |
| IL (1) | IL109547A (lt) |
| IS (1) | IS1690B (lt) |
| LT (1) | LT3288B (lt) |
| LV (1) | LV11173B (lt) |
| NO (1) | NO301230B1 (lt) |
| NZ (1) | NZ260475A (lt) |
| RU (1) | RU2141960C1 (lt) |
| SI (1) | SI0624586T1 (lt) |
| SK (1) | SK53594A3 (lt) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SG63570A1 (en) * | 1993-12-07 | 1999-03-30 | Lilly Co Eli | Protein kinase c inhibitors |
| US5624949A (en) * | 1993-12-07 | 1997-04-29 | Eli Lilly And Company | Protein kinase C inhibitors |
| US5843935A (en) * | 1993-12-07 | 1998-12-01 | Eli Lilly And Company | Protein kinase C inhibitors |
| US5723456A (en) * | 1993-12-07 | 1998-03-03 | Eli Lilly & Company | Therapeutic treatment for cardiovascular diseases |
| EP1449529B1 (en) * | 1993-12-23 | 2010-01-27 | Eli Lilly And Company | Protein Kinase C Inhibitors |
| EP0695755B1 (en) * | 1994-08-04 | 1998-10-21 | F. Hoffmann-La Roche AG | Pyrrolocarbazole |
| CN1225634A (zh) * | 1996-03-20 | 1999-08-11 | 伊莱利利公司 | 吲哚马来酰亚胺的合成 |
| KR100499190B1 (ko) * | 1996-03-29 | 2006-04-17 | 교와 핫꼬 고교 가부시끼가이샤 | 육모제 |
| US5859261A (en) * | 1997-03-20 | 1999-01-12 | Eli Lilly And Company | Synthesis of indolylmaleimides |
| BR0112965A (pt) | 2000-07-27 | 2003-07-08 | Hoffmann La Roche | Derivados de 3-indolil-4-fenil-1h-pirrol-2,5-diona como inibidores de glocogênio sintase cinase-3beta |
| PL211461B1 (pl) * | 2001-10-30 | 2012-05-31 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Zastosowanie pochodnych staurosporyny do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia lub zapobiegania białaczkom i zespołom mielodysplastycznym, preparat farmaceutyczny do leczenia białaczek i zestaw farmaceutyczny |
| CA2393720C (en) | 2002-07-12 | 2010-09-14 | Eli Lilly And Company | Crystalline 2,5-dione-3-(1-methyl-1h-indol-3-yl)-4-[1-(pyridin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-1h-indol-3-yl]-1h-pyrrole mono-hydrochloride |
| MXPA06001524A (es) | 2003-08-08 | 2006-05-15 | Novartis Ag | Combinaciones que comprenden estaurosporinas. |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0328026A1 (de) | 1988-02-10 | 1989-08-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Substituierte Pyrrole |
| EP0384349A1 (de) | 1989-02-23 | 1990-08-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Substituierte Pyrrole |
| EP0470490A1 (en) | 1990-08-07 | 1992-02-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Substituted pyrroles |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3803620A1 (de) * | 1988-02-06 | 1989-08-17 | Goedecke Ag | Indolocarbazol-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| DE3833008A1 (de) * | 1988-09-29 | 1990-04-05 | Goedecke Ag | Pyrrolocarbozol-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
-
1994
- 1994-04-15 AU AU60555/94A patent/AU678435B2/en not_active Ceased
- 1994-04-26 CA CA002121567A patent/CA2121567A1/en not_active Abandoned
- 1994-05-02 EP EP94106812A patent/EP0624586B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-02 AT AT94106812T patent/ATE184007T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-05-02 DK DK94106812T patent/DK0624586T3/da active
- 1994-05-02 DE DE69420310T patent/DE69420310T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-02 ES ES94106812T patent/ES2137281T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-02 SI SI9430273T patent/SI0624586T1/xx unknown
- 1994-05-04 HU HU9401298A patent/HU215954B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-05-04 IL IL10954794A patent/IL109547A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-05-05 RU RU94015830A patent/RU2141960C1/ru active
- 1994-05-05 HR HR9309602.2A patent/HRP940287B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-05-06 NO NO941682A patent/NO301230B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-05-06 CZ CZ941128A patent/CZ112894A3/cs unknown
- 1994-05-06 NZ NZ260475A patent/NZ260475A/en unknown
- 1994-05-09 CN CN94105846A patent/CN1048014C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-09 LV LVP-94-100A patent/LV11173B/en unknown
- 1994-05-09 LT LTIP1927A patent/LT3288B/lt not_active IP Right Cessation
- 1994-05-09 SK SK535-94A patent/SK53594A3/sk unknown
- 1994-05-09 IS IS4162A patent/IS1690B/is unknown
- 1994-05-09 BR BR9401935A patent/BR9401935A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-05-09 JP JP6119542A patent/JP2668818B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-10 FI FI942158A patent/FI106961B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-05-10 BG BG98761A patent/BG98761A/xx unknown
-
1999
- 1999-11-18 GR GR990402995T patent/GR3031901T3/el unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0328026A1 (de) | 1988-02-10 | 1989-08-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Substituierte Pyrrole |
| EP0384349A1 (de) | 1989-02-23 | 1990-08-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Substituierte Pyrrole |
| EP0470490A1 (en) | 1990-08-07 | 1992-02-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Substituted pyrroles |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| KIKKAWA U, TAKAI Y, MINAKUCHI R, INOHARA S, N: "Calcium-activated, phospholipid-dependent protein kinase from rat brain. Subcellular distribution, purification, and properties.", J BIOL CHEM., 1982, pages 13341 |
| TAKAI Y, KISHIMOTO A, KIKKAWA U, MORI T, NISH: "Unsaturated diacylglycerol as a possible messenger for the activation of calcium-activated, phospholipid-dependent protein kinase system.", BIOCHEM BIOPHYS RES COMMUN, 1979, pages 1218, XP024775629, DOI: doi:10.1016/0006-291X(79)91197-5 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2075474C1 (ru) | Замещенные пирролы, а также их фармацевтически приемлемые кислотноаддитивные соли, способ их получения и фармацевтическая композиция | |
| EP0384349B1 (de) | Substituierte Pyrrole | |
| US5567711A (en) | Indole-3-carbonyl and indole-3-sulfonyl derivatives as platelet activating factor antagonists | |
| US5866587A (en) | Metalloprotease inhibitors | |
| KR102851932B1 (ko) | Pad4 억제제로서의 치환된 티에노피롤 | |
| RU2100357C1 (ru) | Гетероариламины или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе | |
| IE921462A1 (en) | Fibrinogen receptor antagonists | |
| LT3288B (en) | Substituted pyrroles with terapic activity | |
| JPS61112060A (ja) | ピペラジン化合物 | |
| EP1301516A1 (en) | Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases) | |
| US6258805B1 (en) | Pyrroloazepine derivatives | |
| US5120749A (en) | Platelet activating antagonists | |
| RO112505B1 (ro) | DERIVATI DE 1, 2, 3-4-TETRAHIDROCICLOPENT (b) INDOLI, SI 1, 2, 3, 3a, 4, 8a - HEXAHIDROCICLOPENT (b) INDOLI SUBSTITUITI | |
| US5721230A (en) | Substituted pyrroles | |
| NZ248776A (en) | Imidazole-substituted piperidine derivatives; pharmaceutical compositions and preparatory methods | |
| US6613903B2 (en) | Modulators of protein tyrosine phosphatases (PTPases) | |
| HU198937B (en) | Process for producing indolopyrazino benzodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| Artico et al. | One‐pot synthesis of novel spiro‐annelated pyrrole‐containing heterocyclic systems from suitable synthons | |
| PL177216B1 (pl) | Podstawione pirole, sposób ich wytwarzania oraz zawierający je lek | |
| EP0145304B1 (en) | Tetrahydro-beta-carboline derivatives and process for the preparation thereof | |
| MXPA97008032A (en) | Derivatives of indol-3-carbonyl and indol 3-sulfonyl as antagonists of the plaqu activator factor |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM9A | Lapsed patents |
Effective date: 20010509 |