HU215954B - Helyettesített pirrolszármazékok s ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra - Google Patents

Abstract

A találmány tárgya (I) általánős képletű új vegyületek (mely képletbenR1 jelentése 1–6 szénatőmős alkil-, fenil- vagy 3–7 szénatőmősciklőalkilcsőpőrt; R2 jelentése fenil- vagy 1–6 szénatőmősalkilcsőpőrt, és m és n értéke 1 vagy 2), gyógyászatilag alkalmas sóik és sztereőizőmerjeik. Az (I) általánősképletű vegyületek betegségek kezelésére vagy megelőzésére – különösengyűlladásgátló, imműnőlógiai, őnkőlógiai, brőnchőpűlmőnáris,dermatőlógiai és kardiővaszkűláris endellenességek kezelésére vagymegelőzésére, vagy asztma, AIDS vagy diabetikűs kőmplikációkkezelésére vagy hajnövekedés serkentésére – alkalmazhatók. ŕ

Description

Találmányunk helyettesített pirrolokra vonatkozik. Találmányunk tárgya közelebbről I általános képletű vegyületek (mely képletben

R¹ jelentése 1-6 szénatomos alkil-, fenil- vagy

3- 7 szénatomos cikloalkilcsoport, és R² jelentése fenil- vagy 1- 6 szénatomos alkilcsoport, és m és n értéke 1 vagy 2) és a savas jellegű I általános képletű vegyületek bázisokkal képezett gyógyászatilag alkalmas sói és a bázikus jellegű I általános képletű vegyületek savakkal képezett gyógyászatilag alkalmas sói.

Találmányunk tárgya

- az I általános képletű vegyületek és sóik;

- eljárás az I általános képletű vegyületek és sóik előállítására;

- hatóanyagként I általános képletű vegyületeket és sóikat tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás ezek előállítására.

Az I általános képletű vegyületek és sóik betegségek kezelésére vagy megelőzésére, különösen gyulladásos, immunológiai, onkológiai, bronchopulmonáris, dermatológiai és kardiovaszkuláris rendellenességek kezelésére vagy megelőzésére; asztma, AIDS vagy diabetikus komplikációk kezelésére; vagy a hajnövekedés serkentésére alkalmazhatók.

így az I általános képletű vegyületek és sóik felhasználhatók gyulladásos, immunológiai, onkológiai, bronchopulmonáris, dermatológiai és kardiovaszkuláris rendellenességek, vagy asztma, AIDS, vagy diabetikus komplikációk ellen, vagy a haj növekedésének serkentésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.

A 384 349 számú európai közrebocsátási iratban az egyik helyzetben helyettesítőt hordozó további tetrahidropirido-, tetrahidroazepino- vagy tetrahidropirazinocsoportot tartalmazó különböző bisz-indolilmaleimidek kerültek ismertetésre. Bit és munkatársai [J. Med. Chem. 36, 1, 21-29 (1993)] amino-alkil-csoporttal helyettesített további tetrahidropirrolo-, tetrahidroazepino- vagy tetrahidropiridogyűrut tartalmazó bisz-indolil-maleimidek kémiai szintézisét írták le. A 470490 számú európai közrebocsátási iratban cikloalkil- vagy azacikloalkil-csoporttal helyettesített további cikloalkilgyűrűt tartalmazó bisz-indolil-maleimidek kerültek ismertetésre. A találmányunk szerinti vegyületek az irodalomban leírt származékoktól abban különböznek, hogy a tetrahidropirrolo-, -pirido- vagy -azepinogyűruhöz kapcsolódó legalább egy eltérő helyettesítőt tartalmaznak.

A leírásban használt „kis szénatomszámú alkilcsoport” kifejezésen - önmagában vagy kombinációkban - egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoportok értendők (például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szekunder butil-, tercier butil-, pentilcsoport stb.). A „kis szénatomszámú alkilcsoport” kifejezésen 3- 7 szénatomos cikloalkilcsoportok értendők (például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport stb.).

Az I általános képletű vegyületek két királis szénatomot tartalmaznak, és ezért racém vagy optikailag aktív formában lehetnek jelen. Találmányunk a racém vegyületeken kívül az optikailag aktív izomerekre is kiterjed.

Az I általános képletű vegyületekben R¹ jelentése előnyösen kis szénatomszámú, különösen előnyösen 1- 3 szénatomos alkilcsoport. R² előnyösen kis szénatomszámú alkilcsoportot, különösen előnyösen metilcsoportot képvisel. Az I általános képletű vegyületekben m értéke előnyösen 1 és n értéke előnyösen 2.

Az I általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői az alábbi származékok:

3-[8(5)-[1 (7? vagy 5)-amino-propil]-6,7,8,9tetrahidropirido[l,2-a]indol-10-il]-4-(l-metil-3indolil)-177-pirrol-2,5-dion és

3-[8(5)-[l-(5)-amino-2-metil-propil]-6,7,8,9tetrahidropirido[l,2-a]indol-10-il]-4-(l-metil-3indolil)-177-pirrol-2,5-dion.

Előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek továbbá az alábbi I általános képletű vegyületek:

3-[8(7? vagy 5)-(1(7^ vagy 5)-amino-etil]-6,7,8,9tetrahidropirido- [ 1,2-a]indol-10-il] -4-(1 -metil-3 indolil)-177-pirrol-2,5-dion;

3-[8(7? vagy 5)-[l(7? vagy 5)-amino-propil]-6,7,8,9tetrahidropirido- [ 1,2-a]indol-10-il] -4-(1 -metil-3 indolil)-177-pirroT2,5-dion;

3-[8(7? vagy 5)-[l(7? vagy 5)-amino-butil]-6,7,8,9tetrahidropirido- [ 1,2-a]indol-10-il] -4-(1 -metil-3 indolil)-177-pirrol-l,25-dion; és

3-[8(7? vagy 5)-[l(7? vagy 5)-amino-2-metil-propil]6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-10-il]-4-(l-metil-3-indolil)-177-pirrol-2,5-dion.

Kedvező tulajdonságokkal rendelkeznek továbbá az alábbi I általános képletű vegyületek:

3- [8(5)- [1 (Áfi-ami no-2-meti l-propi 11-6,7,8,9tetrahidropirido [ 1,2-a] -indol-10-il] -4- (1 -metil-3 indolil)-177-pirrol-2,5-dion;

3-[8(7? vagy 5)-[alfa (7? vagy 5j-amino-benzil]-6,7,8,9tetrahidropirido-[l,2-a]indol-10-il]-4-(l-metil-3indolil)-177-pirrol-2,5-dion;

3-[ 8(.S’)-[(A’ vagy .S')-(aniino)(ciklopcntil)-nictil|6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-10-il]-4-(l-metil-3-indolil)-177-pirrol-2,5-dion;

3-[2(7? vagy 5)-[l(7? vagy 5)-amino-2-metil-propil]2,3-dihidro-177-pirrolo[l,2-a]indol-9-il]-4-(l-metil3-indolil)-177-pirrol-2,5-dion;

3-[8(7?5)-[l(7?5)-amino-2-metil-propil]-7,8,9,10tetrahidro-677-azepino[ 1,2-a]indol-11 -il]-4-(1 -metil-3-indolil)-177-pirrol-2,5-dion;

3-[7(7?5)-[l(7?5)-amino-2-metil-propil]-6,7,8,9tetrahidropirido- [ 1,2-a]indol-9-il] -4-( 1 -metil-3indolil)-177-pirrol-2,5-dion; és

3-18(5)-1(5 )-amino-2-metil-propil] -6,7,8,9tetrahidropirido [ 1,2-a] indol-10-il] -4-( 1 -fenil-3 indolil)-177-pirrol-2,5-dion.

A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az I általános képletű vegyületeket és a savas jellegű I általános képletű vegyületek bázisokkal képezett gyógyászatilag alkalmas sóit és a bázikus jellegű I általános képletű vegyületek savakkal képezett gyógyászatilag alkalmas sóit oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely

HU 215 954 Β

II általános képletü vegyületből az R³ védőcsoportot lehasítjuk (mely képletben R¹, R², m és n jelentése a fent megadott és R³ jelentése 1-6 szénatomos alkoxikarbonil- vagy aril-(l—6 szénatomos alkoxij-karbonilcsoport), és kívánt esetben egy savas jellegű I általános képletü vegyületet bázissal képezett gyógyászatilag alkalmas sóvá alakítunk, vagy egy bázikus jellegű I általános képletü vegyületet savval képezett gyógyászatilag alkalmas sóvá alakítunk.

AII általános képletü vegyületekben levő R³ uretánvédócsoport előnyösen kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoport (különösen előnyösen tercier butoxi-karbonilcsoport) vagy kis szénatomszámú aralkoxi-karbonil-csoport (különösen benziloxi-karbonil-csoport) lehet.

Az R³ uretán-védőcsoportot a II általános képletü vegyületekböl önmagában ismert módon hasíthatjuk le. így például egy R³ helyén levő kis szénatomszámú alkoxikarbonil-csoport lehasítását ásványi savakkal (például sósav) inért szerves oldószerben (például gyűrűs éterek, mint például tetrahidrofurán vagy dioxán; alkanolok, például metanol vagy etanol; észterek, például etil-acetát; vagy halogénezett, előnyösen klórozott szénhidrogének, például diklór-metán) vagy trifluor-ecetsav segítségével végezhetjük el. Az R³ helyén levő aralkoxi-karbonil-csoportot önmagában ismert módon hidrogenolízissel hasíthatjuk le, például hidrogénnel megfelelő katalizátor például palládium/szén - jelenlétében.

Az I általános képletü savas jellegű vegyületeket a megfelelő bázissal önmagában ismert módon történő reagáltatással gyógyászatilag alkalmas sókká alakíthatjuk. A sóképzéshez szervetlen bázisok (például nátrium-, kálium-, kalciumsók stb.) és szerves bázisok (például etiléndiamin, monoetanolamin, dietanolamin stb.) alkalmazhatók. A bázikus jellegű I általános képletü vegyületeket ugyancsak önmagában ismert módon a megfelelő savval történő reagáltatással gyógyászatilag alkalmas sókká alakíthatjuk, a gyógyászatilag alkalmas sók szervetlen savakkal (például hidrokloridok, hidrobromidok, foszfátok, szulfátok stb.) vagy szerves savakkal (például acetátok, citrátok, fumarátok, tartarátok, maleátok, metánszulfonátok, p-toluolszulfonátok stb.) képezett sók lehetnek.

A kiindulási anyagként felhasznált II általános képletű vegyületek újak és például oly módon állíthatók elő, hogy

a) valamely III általános képletü vegyületet (mely képletben R¹, R³, m és n jelentése a fent megadott) oxalil-kloriddal reagáltatunk, a kapott IV általános képletű aktivált glioxilátot (mely képletben R¹, R³, m és n jelentése a fent megadott) valamely V általános képletü imidáttal (mely képletben R² jelentése a fent megadott és R⁴ jelentése kis szénatomú alkilcsoport) erős bázis jelenlétében reagáltatjuk, majd a képződő VI általános képletü hidroxi-pirrolinont (mely képletben Rl, R², R³, R⁴, m és n jelentése a fent megadott) hidrolizáljuk és dehidratáljuk; vagy

b) egy IV általános képletü aktivált glioxilátot valamely VII általános képletü indolil-ecetsavval (mely képletben R² jelentése a fent megadott) reagáltatunk erős bázis jelenlétében, majd a kapott VIII általános képletü helyettesített furándiont (mely képletben R¹, R², R³, m és n jelentése a fent megadott) a megfelelő II általános képletü imid kiindulási anyaggá alakítjuk.

A III általános képletü vegyület és oxalil-klorid reakcióját előnyösen inért szerves oldószerben (például halogénezett alifás szénhidrogének, mint például diklór-metán) végezhetjük el, és előnyösen 0 °C körüli hőmérsékleten dolgozhatunk.

A IV általános képletü aktivált glioxilát és az V általános képletü imidát reakcióját előnyösen inért szerves oldószerben végezhetjük el. Az V általános képletü imidátok ismertek vagy ismert vegyületekkel analógok. Bázisként például tercier aminokat alkalmazhatunk, mint például trietil-amint, diizopropil-etil-amint, 4-(dimetil-amino)-piridint, V-ctil-morfolint, 1,4-diazabiciklo[2,2,2]oktánt vagy piridint. Reakcióközegként például halogénezett alifás szénhidrogéneket (például diklór-metánt vagy kloroformot), adott esetben halogénezett aromás szénhidrogéneket (például benzolt, toluolt vagy klór-benzolt), nyílt láncú vagy gyűrűs étereket (például dimetoxi-etánt, tercier butil-metil-étert vagy tetrahidrofuránt), formamidokat (például dimetilformamidot), észtereket (például etil-acetátot) vagy nitríleket (például acetonitrilt) alkalmazhatunk. A kondenzációs reakciót előnyösen körülbelül 0 °C és körülbelül 40 °C közötti hőmérsékleten, különösen szobahőmérsékleten végezhetjük el. A kondenzációt előnyösen in situ hajthatjuk végre.

A VI általános képletü hidroxi-pirrolinonok hidrolízisét és dehidratálását előnyösen ásványi savval (például sósav vagy kénsav) vagy szerves savval (például metánszulfonsav vagy p-toluolszulfonsav) vagy acilezöszerrel (például trifluor-ecetsavanhidrid) és megfelelő bázissal (például piridin), előnyösen szobahőmérsékleten történő kezeléssel hajthatjuk végre.

A TV általános képletü aktivált glioxilát és VII általános képletü indolil-ecetsav reakcióját előnyösen a korábbiakban a IV általános képletü aktivált glioxilátok és V általános képletü imidátok reagáltatása kapcsán leírtakkal analóg módon végezhetjük el. A kiindulási anyagként felhasznált VII általános képletü indolil-ecetsavak ismert vegyületek vagy ismert vegyületekkel analógok.

A VIII általános képletü helyettesített furándionokat előnyösen hexametildiszilazánnal, valamely alkanol (például metanol) jelenlétében, inért szerves oldószerben történő kezeléssel alakíthatjuk a kívánt II általános képletü imid kiindulási anyagokká. Oldószerként például halogénezett alifás szénhidrogéneket (például diklórmetánt vagy kloroformot), adott esetben halogénezett aromás szénhidrogéneket (például benzolt, toluolt vagy klór-benzolt), nyílt láncú vagy gyűrűs étereket (például dimetoxi-etánt, tercier butil-metil-étert vagy tetrahidrofuránt) vagy formamidokat (például dimetil-formamidot) alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen szobahőmérséklet és körülbelül 100 °C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre, különösen előnyösen körülbelül 50 °C-os hőmérsékleten dolgozhatunk.

A III általános képletü vegyületek előállítását az I. reakciósémán tüntetjük fel. A képletekben R¹, m és n jelentése a fent megadott.

HU 215 954 Β

Az I. reakcióséma összes lépését önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el. Az első lépésben valamely IX általános képletű etil-észtert (ahol m és n jelentése a fenti) a megfelelő X általános képletű karbonsavvá szappanosítunk el. A reakciót például nátrium-hidroxid-oldattal hajthatjuk végre. A IX általános képletű etil-észterek ismert vegyületek vagy ismert vegyületekkel analógok. A kapott X általános képletű karbonsavat amidáljuk. A reakciót oly módon végezhetjük el, hogy a X általános képletű karbonsavat előbb trietilamin jelenlétében klór-hangyasav-etil-észterrel reagáltatjuk, majd ammóniával kezeljük. A kapott XI általános képletű amidot a megfelelő XII általános képletű nitrillé alakítjuk. A reakciót például trifluor-ecetsavanhidriddel hajthatjuk végre. A XII általános képletű nitrilt valamely íU-Mg-X általános képletű Grignardreagenssel reagáltatjuk (mely képletben R¹ jelentése a fent megadott és X jelentése halogénatom, előnyösen klóratom), majd a kapott XIII általános képletű imint komplex fém-hidriddel (például lítium-alumíniumhidriddel) a megfelelő XIV általános képletű primer aminná redukáljuk. A redukciót előnyösen in situ végezhetjük el.

A kapott XIV általános képletű primer amint például oly módon alakíthatjuk a kívánt III általános képletű vegyületté, hogy valamely R³C1 általános képletű klórhangyasav-észterrel vagy R³OR³ általános képletű anhidriddel (ahol R³ jelentése a fent megadott) reagáltatjuk, bázis (például trietil-amin) jelenlétében.

A III általános képletű homokirális vegyületek - a továbbiakban IIIA általános képletű vegyületek - előállítását a II. reakciósémán tüntetjük fel. A képletekben R¹, m és n jelentése a fent megadott és R⁵ jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport.

A II. reakcióséma egyes lépéseit önmagukban ismert módszerekkel hajthatjuk végre. Az első lépésben egy XV általános képletű mentil-észtert erős savval (például tömény kénsavval) történő kezeléssel a megfelelő XVI általános képletű karbonsavvá alakítunk. A XV általános képletű mentil-észterek ismert vegyületek vagy ismert vegyületekkel analógok. A XVI általános képletű karbonsavat ,'V,O-dimetil-hidroxil-aminnal kondenzáljuk, majd a kapott XVII általános képletű V-metoxi-V-metil-karboxamidot egy R'-Mg-X általános képletű Grignard-reagenssel hozzuk reakcióba (mely képletben R¹ jelentése a fent megadott és X jelentése halogénatom, előnyösen klóratom). A kapott

XVIII általános képletű ketont egy H₂N-OR⁵ általános képletű hidroxil-aminnal reagáltatjuk (mely képletben R⁵ jelentése a fent megadott), majd a keletkező

XIX általános képletű oximot komplex fém-hidriddel (például lítium-alumínium-hidrid) redukáljuk. A kapott XX általános képletű primer amint acilezéssel IIIA általános képletű homokirális kiindulási anyaggá alakítjuk. Az acilezést az I. reakciósémánál, a XIV általános képletű vegyületeknek a III általános képletű vegyületekké történő átalakítása kapcsán leírtakkal analóg módon végezhetjük el.

A IIIA általános képletű homokirális kiindulási anyagok másik előállítási módját a III. reakciósémában tüntetjük fel. A képletekben R¹, m és n jelentése a fent megadott és Ms jelentése metánszulfonil-csoport.

A III. reakcióséma egyes lépéseit önmagukban ismert módszerekkel hajthatjuk végre. Az első lépésben egy XXI általános képletű alkoholt szulfonálunk (például metánszulfonsav-anhidriddel), majd a kapott XXII általános képletű metánszulfonátot nátrium-cianiddal reagáltatjuk. A kapott XXIII általános képletű nitrilt hidrolizáljuk (például nátrium-hidroxid-oldattal), majd a keletkező XXIV általános képletű karbonsavat metilezzük (például metanollal, tömény kénsav jelenlétében). A kapott XXV általános képletű metil-észtert valamely R¹- X általános képletű halogeniddel (mely képletben R¹ és X jelentése a fent megadott) erős bázis (például lítium-diizopropil-amid) jelenlétében reagáltatjuk, majd nátrium-hidroxi-oldattal kezeljük. A kapott XXVI általános képletű karbonsavat difenil-foszforilaziddal reagáltatjuk, majd a keletkező XXVII általános képletű izocianátot sósavas kezeléssel XX általános képletű primer aminná alakítjuk. A kapott XX általános képletű primer amint acilezéssel a kívánt IIIA általános képletű homokirális vegyületté alakítjuk. Az acilezést az I. reakciósémával kapcsolatban leírtakkal analóg módon hajthatjuk végre.

Az I általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik fehérje kináz inhibitorok; a vegyületek a sejtekben lejátszódó celluláris folyamatokat (például a sejtburjánzást és kiválasztást) gátolják, és különböző betegségek kezelésére vagy megelőzésére (például gyulladásos rendellenességek, mint például arthritis, immunbetegségek, psoriasis, kontakt dermatitis kezelésére vagy megelőzésére; szervátültetésekkel kapcsolatban és az onkológiában) alkalmazhatók. A találmányunk szerinti új vegyületek a humán immunodeficiens vírus vagy Esptein- Barr vírus által előidézett sejtfertőzést gátolják és AIDS, valamint fertőzéses mononukleózis kezelésére alkalmazhatók. Az I általános képletű vegyületek és sóik továbbá a simaizmok összehúzódását gátolják, és ezért kardiovaszkuláris vagy bronchopulmonáris rendellenességek ellen használhatók. Az I általános képletű vegyületek továbbá asztma kezelésére alkalmazhatók. A találmányunk szerinti új vegyületek továbbá a lemezke aggregációt gátolják, és trombózis kezelésére vagy megelőzésére használhatók. Az I általános képletű vegyületek továbbá a mediátoroknak aktivált neutrofilekből történő felszabadulását gátolják, és ezért iskémiás károsodások (például a szívben vagy agyban) kezelésére alkalmazhatók. A találmányunk szerinti új vegyületek továbbá a megnövekedett glükózszint által előidézett neurotoxicitást gátolják, és ezért diabetikus komplikációk kezelésére használhatók. Az I általános képletű vegyületek továbbá a hajnövekedést serkentik, és ezért kopaszság megelőzésére vagy visszaszorítására alkalmazhatók.

A találmányunk szerinti vegyületek fehérje kináz C gátló aktivitását az alábbi in vitro teszt segítségével igazoljuk.

A Takai és munkatársai által leírt módszert [BBRC 19, 1218 (1979)] alkalmazzuk. A reakcióelegyek (100μ1/10μΜ [γ ’ΨΙΛΤΡ-ι, 0,2 mg/ml (körülbelül

HU 215 954 Β μΜ) lizinben dús hisztont, 0,5 mM CaCl₂-t és 40 pg/ml foszfatidil-szerint 25 mM trisz-HCl-ben, 5 mM MgNO₃ (pH 7,5) puffért tartalmaznak. A fehérje kináz C enzimet patkányagyból Kikkawa és munkatársai módszerével [J. Bioi. Chem. 257, 13341 (1982)] izoláljuk.

A reakciót az enzim hozzáadásával megindítjuk, 30 °C-on 10 percen át végezzük, majd 1 ml jéghideg 10%-os triklór-ecetsav hozzáadásával leállítjuk. A savval kicsapható fehérjét üvegszál lemezeken végzett szűréssel gyűjtjük össze. A lemezeket 20 mM nátriumpirofoszfátot tartalmazó 5%-os triklór-ecetsavval (a reagálatlan ATP eltávolítása céljából), majd etanollal mossuk. A lemezeket szárítjuk és megszámláljuk. A |γ ³²P|ATP-böl származó ³²P-nek a hisztonba történő beépülésének mérésére az egyes lemezekből nyert számlálásokat alkalmazzuk. Az egyes tesztvegyületkoncentrációknál kapott enzimblokád mértékét az alábbi egyenletből számítjuk ki:

Cpm beépült + tesztvegyület + enzim —---—-x 100%

Cpm beépült - tesztvegyület + enzim

IC₅₀ értéknek a tesztvegyület azon koncentrációját tekintjük, amelynek a hatására a fenti tesztkörülmények mellett a ³²P fehérje kináz által előidézett beépülése 50%-kal csekken.

Az I általános képletű vegyületek számos képviselőjével nyert eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze:

Tesztvegyület példa sorszáma	IC50 (nM)
10.	3,3
11.	5,5

Az I általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas sóikat például gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A gyógyászati készítmények orálisan (például tabletták, bevonatos tabletták, drazsék, kemény- és lágyzselatin kapszulák, oldatok, emulziók vagy szuszpenziók), rektálisan (például kúpok) vagy parenterálisan (például injekciós oldatok) adagolhatok.

A gyógyászati készítmények az I általános képletű hatóanyag mellett inért szervetlen vagy szerves hordozóanyagokat tartalmaznak. A tabletták, bevonatos tabletták, drazsék és keményzselatin kapszulák készítésénél e célra például laktózt, kukoricakeményítőt vagy származékait, talkumot, sztearinsavat vagy sóit stb. alkalmazhatunk. A lágyzselatin kapszulák hordozóanyagként például növényi olajokat, viaszokat, zsírokat, félszilárd vagy folyékony poliolokat stb. tartalmazhatnak. A lágyzselatin kapszulák azonban - a hatóanyag jellegétől függően - hordozóanyag nélkül is előállíthatok. Az oldatok és szirupok készítésénél hordozóanyagként például vizet, poliolokat, szacharózt, invert cukrot, glükózt stb. alkalmazhatunk. Az injekciós oldatok hordozóanyagként például vizet, alkoholokat, poliolokat, glicerint, növényi olajokat stb. tartalmazhatnak. A kúpok készítésénél hordozóanyagként például természetes vagy keményített olajokat, viaszokat, zsírokat, félfolyékony poliolokat stb. alkalmazhatunk.

A gyógyászati készítmények továbbá adalékanyagokat, szolubilizáló-, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeálószereket, édesítóanyagokat, színezőanyagokat, ízesítóanyagokat, az ozmózisnyomás változtatására szolgáló sókat, puffereket, bevonatanyagokat vagy antioxidánsokat tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények ezenkívül további gyógyászati hatóanyagokat is tartalmazhatnak.

Találmányunk tárgya továbbá ennek megfelelően gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként valamely I általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas sóját és inért hordozóanyagokat tartalmaznak. Találmányunk tárgya továbbá eljárás e gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy valamely I általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas sóját inért hordozóanyagokkal és kívánt esetben az I általános képletű vegyületekkel szinergetikus kölcsönhatásba nem lépő egy vagy több további gyógyászati hatóanyaggal összekeverjük és galenikus formára hozzuk.

Az I általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas sóikat - mint már említettük - betegségek kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatjuk, különösen gyulladásos, immunológiai, bronchopulmonáris, dermatológiai és kardiovaszkuláris rendellenességek kezelésére vagy megelőzésére, valamint asztma, AIDS vagy diabetikus komplikációk kezelésére, vagy hajnövekedés serkentésére használhatjuk. A hatóanyag dózisa tág határokon belül változik és mindenkor az adott eset körülményeitől függ. A napi orális dózis felnőtteknél általában körülbelül 5 mg és körülbelül 500 mg közötti érték, bár szükség esetén a felső határnál nagyobb dózisokat is beadhatunk. A napi dózist egyszerre vagy több részletben adagolhatjuk.

Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.

1. példa

1,25 g (2,32 millimól) 3-[8(7? vagy 5)-[l(7? vagy 5)tercier butoxi-formamido-etil]-6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-10-il]-4-(l-metil-3-indolil)-177-pirrol2,5-dion (A-diasztereomer) 10 ml etil-acetáttal képezett oldatához 30 ml telített etil-acetátos hidrogén-klorid-oldatot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd a kiváló szilárd anyagot szűrjük és szárítjuk. Vörös szilárd anyag alakjában 1,0 g 3-[8(7? vagy S)-[l(7? vagy .S',)-amino-etil|-6,7,8,9-teti'ahidropirido[l,2-a]-indol-10-il]-4-(l-metil-3-indolil)177-pirroT2,5-dion-hidrokloridot (A-diasztereomer) kapunk, op.: 324-325 °C.

A kiindulási anyagként felhasznált 3-[8(7? vagy S)[1(7? vagy 5)-tercier butoxi-formamido-etilj-6,7,8,9tetrahidropirido- [ 1,2-a]indol- 10-il] -4-( 1 -metil-3 -indolil)-177-pirrol-2,5-diont (A-diasztereomer) a következőképpen állítjuk elő:

i) 27 g (126 millimól) 6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2a]indol-8-karbonsav 30 ml vízzel és 450 ml acetonnal képezett szuszpenzióját °C-rahűtjük, majd egymás után 14,7 g (145 millimól) trietil-amint és 17,3 g (159 milli1

HU 215 954 Β mól) klór-hangyasav-etil-észtert adunk hozzá. A reakcióelegyhez fél óra múlva 6,3 ml ammóniát (0,880) adunk, és a keverést egy órán át folytatjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot vizes etanollal eldörzsöljük. Fehér szilárd anyag alakjában 13 g

6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-8-karboxamidot kapunk, op.: 165- 168 °C.

ii) 25,7 g (126 millimól) trifluor-ecetsavanhidridet keverés közben 26,5 g (123 millimól) 6,7,8,9tetrahidropirido[l,2-a]indol-8-karboxamid és 23,4 g (300 millimól) piridin 500 ml vízmentes dioxánnal képezett szuszpenziójához csepegtetünk 10 °C-on. Az adagolás befejezése után az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot metanolból kristályosítjuk. Világos cserszínű szilárd anyag alakjában 13 g 6,7,8,9tetrahidropiridofl ,2-a]indol-8-(7?5 )-karbonitrilt kapunk, op.: 106- 109 °C.

iii) 1,4 g (7,2 millimól) 6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2a]indol-8-(7?5)-karbonitril és 400 ml vízmentes toluol oldatához 7 ml (21 millimól) 3 mólos tetrahidrofurános metil-magnézium-klorid-oldatot adunk, majd a kapott oldatot fél órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldatot 17 ml (17 millimól) 1 mólos tetrahidrofurános lítium-alumínium-hidrid-oldathoz adjuk. A nyert oldatot 15 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük és körülbelül 20 ml vizet adunk hozzá. A kiváló csapadékot szűrjük, 100 ml etil-acetáttal mossuk, a szűrletet a mosófolyadékokkal egyesítjük és vákuumban bepároljuk. Világosbarna olajat (1,55 g) kapunk.

A fenti olajat 70 ml vízmentes diklór-metánban oldjuk, majd előbb 1,5 g (15 millimól) trietil-amint, és utána 1,8 g (7,4 millimól) ditercier butil-dikarbonátot adunk hozzá 0 °C-on, nitrogén-atmoszférában. Az oldatot keverés közben szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, és ezen a hőmérsékleten további egy órán át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A terméket szilikagélen végzett kromatografálással és 1:2 arányú dietil-éter/petroléter eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. Fehér szilárd anyag alakjában 925 mg tercier butil-[1(7? vagy .S)-[6,7,8,9-teti'aliidi'()pii'ido[ 1,2a]indol-8(7? vagy S)-il]-etil]-karbamátot (diasztereomer-keverék) kapunk, op.: 114- 117 °C.

iv) 3,0 g (9,57 millimól) tercier butil-[l(7? vagy S)[6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-8(7? vagy 5)-il]etil]-karbamát és 150 ml diklór-metán oldatához keverés közben 0 °C-on 1,28 g (10,3 millimól) oxalil-kloridot csepegtetünk. Az oldószert 5 perc múlva vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 150 ml diklór-metánban oldjuk. Az oldathoz nitrogénatmoszférában 0 °C-on 2,94 g (11 millimól) izopropil-l-metil-3-indol-acetimidáthidrokloridot és 4,38 g (43 millimól) trietil-amint adunk. Az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 24 órán át keverjük, vízzel mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot 30 ml piridinben oldjuk. Az oldatot keverés közben jégfürdőn lehűtjük, majd 1,5 ml (10,8 millimól) trifluor-ecetsavanhidridet adunk hozzá. Az oldószert 15 perc múlva vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 200 ml etil-acetát és 200 ml 0,2 mólos sósav között megosztjuk. A szerves réteget 50 ml nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen flash-kromatografálásnak vetjük alá, és 1: 2 arányú etilacetát/petroléter eleggyel eluáljuk. Vörös szilárd anyag alakjában 1,35 g 3-[8(7? vagy 5)-[l(7? vagy 5)-tercier butoxi-formamido-etil]-6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-10-il]-4-(l-metil-3-indolil)-177-pirrol-2,5-diont kapunk (A-diasztereomer), op.: 255-257 °C. További eluálással vörös szilárd anyag alakjában 1,38 g B-diasztereomert nyerünk, op.: 230-233 °C.

2. példa

Az 1. példa 1. bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 1,38 g 3-[8(7? vagy 5)-[l(7? vagy 5)-tercier butoxi-formamido-etil]-6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-10-il]-4-(l-metil-3-indolil)-177-pirrol-2,5-dionból (B-diasztereomer; az 1 (iv) példa szerint állítjuk elő) vörös szilárd anyag alakjában 930 mg 3-[8(7? vagy 5)[1(77 vagy 5)-amino-etil]-6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-10-il]-4-(l-metil-3-indolil]-177-pirrol-2,5-dionhidrokloridot (B-diasztereomer) állítunk elő, op.: 254-258 °C.

3. példa

Az 1. példa 1. bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 180 mg 3-[8(7? vagy 5)-[1(7? vagy 5)-tercier butoxi-formamido-propil]-6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-10-il]-4-(l-metil-3-indolil)-177-pirrol2,5-dionból (A-diasztereomer) vörös szilárd anyag alakjában 115 mg 3-[8(7? vagy 5)-[l(7? vagy 5)-aminopropil]-6,7,8,9-tetrahidropirido(l,2-a]indol-10-il]-4-(lmetil-3-indolil)-177-pirrol-2,5-dion-hidrokloridot (Adiasztereomer) állítunk elő. Op.: 321- 323 °C.

A kiindulási anyagként felhasznált 3-(8(77 vagy 5)[1(7? vagy 5)-tercierbutoxi-formamido-propil]-6,7,8,9tetrahidropirido[l,2-a]indol-10-il]-4-(l-metil-3-indolil)-177-pirrol-2,5-diont (A-diasztereomer) a következőképpen állítjuk elő:

i) Az liii) példában ismertetett eljárással analóg módon 500 mg (2,5 millimól) 6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2a]indol-8(7?5)-karbonitrilt 2,5 ml (5 millimól) tetrahidrofurános etil-magnézium-bromid-oldattal reagáltatunk. Fehér szilárd anyag alakjában 480 mg tercier butil-[l(77 vagy 5)-[6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-8(7? vagy 5)-il]-propil]-karbamátot kapunk (diasztereomer-keverék), op.: 153- 156 °C.

ii) Az liv) példában ismertetett eljárással analóg módon 440 mg (1,34 millimól) tercier butil-[1(7? vagy 5)-[6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-8(7? vagy 5)-il]propil]-karbamátból vörös gumi alakjában 180 mg 3[8(7? vagy 5)-[l(7? vagy 5)-tercier butoxi-formamidopropil]-[6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-10-il]-4(l-metil-3-indolil)-177-pirrol-2,5-diont (A-diasztereomer) állítunk elő. További eluálással vörös gumi alakjában 130 mg B-diasztereomert kapunk.

4. példa

Az 1. példa 1. bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 130 mg 3-[8(7? vagy 5)-[1(7? vagy 5)-ter1

HU 215 954 Β cier butoxi-formamido-propil]-6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-10-il]-4-(l-metil-3-indolil)-177-pirrol2,5-dionból (B-diasztereomer; a 3ii) példában leírt módon állítjuk elő) vörös szilárd anyag alakjában 65 mg

3- [8(77 vagy 5)-[l(77 vagy 5)-amino-propil]-6,7,8,9tetrahidropirido[l,2-a]indol-10-il]-4-(l-metil-3-indolil)-177-pirrol-2,5-dion-hidrokloridot állítunk elő. Op.: 245-249 °C.

5. példa

Az 1. példa 1. bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 400 mg (0,7 millimól) 3-[8(77 vagy S)[1(77 vagy 5)-tercier butoxi-formamido-butil]-6,7,8,9tetrahidropirido[l,2-a]indol-10-il]-4-(l-metil-3-indolil)177-pirrol-2,5-dionból (A-diasztereomer) vörös szilárd anyag alakjában 310 mg 3-[8(77 vagy 5)-[ 1 (77 vagy S)amino-butil] -6,7,8,9-tetrahidropiridof 1,2-a]indol- 10-il] 4- (l-metil-3-indolil)-177-pirrol-2,5-dion-hidrokloridot (A-diasztereomer) állítunk elő. Op.: 237-241 °C.

A kiindulási anyagként felhasznált 3-[8(77 vagy 5)[1(77 vagy 5)-tercier butoxi-formamido-butil]-6,7,8,9tetrahidropirido[l,2-a]indol-10-il]-4-(l-metil-3-indolil)177-pirrol-2,5-diont (A-diasztereomer) a következőképpen állítjuk elő:

Az liii) és liv) példában ismertetett eljárással analóg módon 1,0 mg (5 millimól) 6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-8(775)-karbonitrilt 5,0 ml (10 millimól) 2 mólos dietil-éteres n-propil-magnézium-klorid-oldattal reagáltatunk, és ily módon vörös szilárd anyag alakjában 470 mg 3-[8(77 vagy 5)-[l(77 vagy 5)-tercier butoxi-formamido-butil]-6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-10-il]-4-(l-metil-3-indolil)-177-pirrol-2,5-diont (A-diasztereomer) kapunk. Op.: 227-229 °C. További eluálással vörös szilárd anyag alakjában 285 mg Bdiasztereomert nyerünk. Op.: 169- 172 °C.

6. példa

Az 1. példa 1. bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 270 mg (0,48 millimól) 3-[8(77 vagy S)[1(77 vagy 5)-tercier butoxi-formamido-butil]-6,7,8,9tetrahidropirido[l,2-a]indol-10-il]-4-(l-metil-3-indolil)-177-pirrol-2,5-dionból (B-diasztereomer; az 5. példa szerint állítjuk elő) vörös szilárd anyag alakjában 210mg3-[8(77 vagy 5)-[l(77 vagy S)-tercier butoxiformamido-butil]-6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol10-il]-4-(l-metil-3-indolil)-177-pirrol-2,5-dion-hidrokloridot (B-diasztereomer) állítunk elő, op.: 235-238 °C.

7. példa

Az 1. példa 1. bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 400 mg (0,7 millimól) 3-[8(77 vagy S)[1(77 vagy 5)-tercier butoxi-formamido-butil]-6,7,8,9tetrahidropirido[l,2-a]indol-10-il]-4-(l-metil-3-indolil)-177-pirrol-2,5-dionból (A-diasztereomer) vörös szilárd anyag alakjában 300 mg 3-[8(77 vagy 5)-[1(77 vagy 5)-amino-2-metil-propil]-6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-10-il]-4-(l-metil-3-indolil)-177-pirrol-2,5-dionhidrokloridot (A-diasztereomer) állítunk elő, op.: 254-256 °C.

A kiindulási anyagként felhasznált 3-[8(77 vagy 5)[1(77 vagy 5)-tercier butoxi-formamido-butil]-6,7,8,9tetrahidropirido[l,2-a]indol-10-il]-4-(l-metil-3-indolil)-177-pirrol-2,5-diont (A-diasztereomer) a következőképpen állítjuk elő:

i) 2,0 g (10 millimól) 6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2a]indol-8(775)-karbonitril és 150 ml vízmentes toluol oldatához 10 ml (20 millimól) 2 mólos tetrahidrofurános izopropil-magnézium-klorid-oldatot adunk, és a reakcióelegyet 20 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldatot lehűtjük, és 24 ml (24 millimól) 1 mólos tetrahidrofurános lítium-alumínium-hidrid-oldatot csepegtetünk hozzá. A kapott oldatot szobahőmérsékleten másfél órán át keverjük, lehűtjük, majd körülbelül 20 ml vizet csepegtetünk hozzá. A kiváló csapadékot szűrjük, 100 ml diklór-metánnal mossuk, az egyesített szűrleteket vákuumban bepároljuk. A visszamaradó halványbarna olajat (7,2 g) 100 ml vízmentes diklór-metánban oldjuk, előbb 2,34 g (23,4 millimól) trietil-amint, majd 2,8 g (11,6 millimól) ditercier butil-dikarbonátot adunk hozzá 0 °C-on, nitrogénatmoszférában. Az oldatot keverés közben szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, és a keverést 70 órán át folytatjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a termékeket szilikagélen végzett ílash-kromatografálással és 1:2 arányú dietil-éter/petroléter eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Fehér szilárd anyag alakjában 800 mg tercier butil-[l(77 vagy S)[6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-8(77 vagy 5)-il]-2metil-propil]-karbamátot (A-diasztereomer) kapunk, op.: 118-119 °C. További eluálással fehér szilárd anyag alakjában 420 mg B-diasztereomert kapunk, op.: 128- 129 °C.

ii) 770 mg (2,25 millimól) tercier butil-[1(77 vagy 5)-[6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-8(77 vagy 5)-il]2-metil-propil]-karbamát (A-diasztereomer) 30 ml diklór-metánnal képezett oldatához 0 °C-on 287 mg (2,4 millimól) oxalil-kloridot csepegtetünk. Az oldószert 5 perc múlva vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 30 ml diklór-metánban oldjuk, és 0 °C-on nitrogénatmoszférában 686 mg (2,57 millimól) izopropil-1-metil-3-indol-acetimidát-hidrokloridot és 1,02 g (10 millimól) trietil-amint adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, az oldatot 18 órán át keverjük, 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 10 ml piridinben oldjuk, az oldatot keverés közben jégfürdön lehűtjük, és 664 ml (4,8 millimól) trifluor-ecetsavanhidridet csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyhez 15 perc múlva 50 ml etil-acetátot adunk, a szerves fázist vízzel és 2 mólos sósavval mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen végzett flash-kromatografálással tisztítjuk, és 1:2 arányú etil-acetát/petroléter eleggyel eluáljuk. Vörös szilárd anyag alakjában 460 mg 3-[8(77 vagy 5)-(1(77 vagy 5)-tercier butoxi-formamido-2-metil-propil]-6,7,8,9tetrahidropirido[l,2-a]indol-10-il]-4-(l-metil-3-indolil)-177-pirrol-2,5-diont (A-diasztereomer) kapunk, op.: 223-224 °C.

HU 215 954 Β <5. példa

Az 1. példa 1. bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 270 mg (0,48 millimól) 3-[8(7? vagy S)[1(7? vagy 5)-tercierbutoxi-formamido-2-metil-propil]6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-10-il]-4-(l-metil-3indolil)-177-pirrol-2,5-dionból (B-diasztereomer) vörös szilárd anyag alakjában 180 mg 3-[8(7? vagy 5)-[l(7? vagy 5)-amino-2-metil-propil]-6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-10-il]-4-(l-metil-3-indolil)-177-pirrol-2,5dion-hidrokloridot (A-diasztereomer) állítunk elő. Op.: 248-250 °C.

A kiindulási anyagként felhasznált 3-[8(7? vagy S)[1(7? vagy 5)-tercierbutoxi-formamido-2-metil-propil]6.7.8.9- tetrahidropirido[l,2-a]indol-10-il]-4-(l-metil-3indolil)-177-pirrol-2,5-diont (B-diasztereomer) a következőképpen állítjuk elő:

A 7ii) példában ismertetett eljárással analóg módon 385 mg tercier butil-3-[1(7? vagy 5)-6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-8(7? vagy 5)-il]-2-metil-propil]karbamátból (B-diasztereomer; a 7i) példában leírt módon állítjuk elő) vörös gumi alakjában 270 mg 3-[8(7? vagy 5)-[l(7? vagy 5)-tercier butoxi-formamido-2-metil-propil]-6,7,8,9-tetrahidropirido[ l,2-a]indol-l 0-il]-4-(lmetil-3-indolil)-17í-pirrol-2,5-diont (B-diasztereomer) állítunk elő.

9. példa

Az 1. példa 1. bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 1,2 g (2,17 millimól) 3-[8(5)-[l(7? vagy 5)-tercier butoxi-formamido-propil]-6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-10-il]-4-(l-metil-3-indolil)-17í-pirrol-2,5-dionból (A-diasztereomer) vörös szilárd anyag alakjában 850 mg 3[8(5)-[l(7? vagy 5)-amino-propil]6.7.8.9- tetrahidropirido [ 1,2-a] indol-10 - il] -4- (1 -metil- 3 indolil)-177-pirrol-2,5-dion-hidrokloridot (A-diasztereomer) állítunk elő, op.: 304- 308 °C.

A kiindulási anyagként felhasznált 3-[8(5)-[l(7? vagy 5)-tercier butoxi-formamido-propil]-6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-10-il]-4-(l-metil-3-indolil)-177pirrol-2,5-diont (A-diasztereomer) a kővetkezőképpen állítjuk elő:

i) 50,0 g (248 millimól) 8(5)-(hidroxi-metil)6.7.8.9- tetrahidropirido[l,2-a]indol és 500 ml diklórmetán oldatához 50 ml (358 millimól) trietil-amint és 52,0 g (298 millimól) metánszulfonsav-anhidridet adunk 20 perc alatt. A reakcióelegyhez 2 óra múlva 250 ml vizet adunk, és a szerves fázist egymás után kétszer 250 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 200 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A szilárd maradékot éterrel eldörzsöljük, szűrjük és vákuumban szárítjuk. Halványrózsaszín szilárd anyag alakjában 65,4 g [6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-8(5)-il]-metil-metánszulfonátot kapunk, op.: 114-115 °C, [a]²D°=-39,7° (c= 1%, metilén-klorid).

ii) 18,0 g (36,7 millimól) nátrium-cianidot 65,0 g (233 millimól) [6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol8(5)-il]-metil-metánszulfonát 500 ml dimetil-formamiddal képezett oldatához adunk. A reakcióelegyet 24 órán át 70 °C-on melegítjük, majd 1000 ml víz és 600 ml etil-acetát között megosztjuk. A vizes fázist kétszer 700 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített extraktumokat kétszer 500 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A barna szilárd maradékot etil-acetátban oldjuk, és az oldatot szilikagél ágyon átszűrjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot metanolból kristályosítjuk. Világosbarna szilárd anyag alakjában 25,8 g 6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-8(5)-acetonitrilt kapunk, op.: 100- 101 °C, [ez] d= - 40,6° (c= 0,84%, metilén-klorid).

iii) 27,0 g (129 millimól) 6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-8(5)-acetonitril és 120 ml 2 mólos nátrium-hidroxid 400 ml 1,2-etándiollal képezett oldatát 4 órán át visszafolyató hűtőalkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyhez 400 ml etil-acetátot adunk, és a szerves fázist egymás után 500 ml vízzel, 150 ml 2 mólos sósavval és háromszor 500 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Halványrózsaszín szilárd anyag alakjában 29 g [8(5)-6,7,8,9tetrahidropirido[l,2-a]indolil]-ecetsavat kapunk, op.: 118-120 °C.

iv) 29 g (127 millimól) [8(5)-6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indolil]-ecetsav, 5 ml tömény kénsav és 500 ml metanol oldatát egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a terméket szűrjük és szárítjuk. Halványrózsaszín szilárd anyag alakjában 28,4 g metil[8(5)-6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indolil]-acetátot kapunk, op.: 84-87 °C.

v) 10 g (100 millimól) diizopropil-amin és 60 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatához 0 °C-on nitrogénatmoszférában 63 ml (100 millimól) 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot adunk és 15 percen át keverjük. Az oldatot -78 °C-ra hűtjük, és 14,9 g (61,3 millimól) metil-[8(5)-6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indolil]-acetát 60 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyhez 30 perc múlva 15,6 g (100 millimól) etil-jodidot adunk, majd további fél órán át keverjük. Ezután további 8 g etil-jodidot adunk hozzá, és a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 300 ml dietil-éter és 20 ml 2 mólos sósav között megosztjuk. A szerves fázist háromszor 300 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 17 g halvány narancssárga színű olajat kapunk. A termék mintáját metanolból kristályosítjuk. Halvány rózsaszín szilárd anyag alakjában metil-alfa-(7? vagy 5)-etil-6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-8(5)acetátot (A + B diasztereomerek) kapunk, op.: 87-90 °C.

vi) 17 g (63 millimól) metil-alfa(7? vagy 5)-etil6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-8(5)-acetát (A + B diasztereomerek) 150 ml metanollal képezett oldatához 130 ml 2 mólos nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és a reakcióelegyet 18 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A lehűtött oldatot 150 ml 4 mólos sósavhoz adjuk, a kiváló csapadékot szűrjük és 200 ml diklór-metán és 100 ml víz között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Halványrózsaszín szilárd anyag alakjában 15 g alfa-(7? vagy 5)-6,7,8,9-tetrahidro1

HU 215 954 Β pirido[l,2-a]indol-8(5)-ecetsavat (A + B diasztereomerek) kapunk.

vii) 15 g (58,4 millimól) alfa-fű’ vagy 5)-6,7,8,9tetrahidropirido[l,2-a]indol-8(5)-ecetsav (A + B diasztereomerek) és 450 ml toluol oldatához keverés közben 6,5 g (65 millimól) trietil-amint és 18,6 g (67,5 millimól) difenil-foszfonil-azidot adunk szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd fél órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, lehűtjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen végzett flash-kromatografálással és 1:3 arányú dietil-éter/petroléter eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Színtelen olaj alakjában 14 g izocianátot kapunk. Az olajat 400 ml dioxánban és 150 ml 2 mólos sósavban oldjuk, és a kapott oldatot szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Az oldatot betöményítjük, majd 300 ml etil-acetát és 2 mólos nátrium-hidroxid-oldat között megosztjuk. A vizes réteget 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesített szerves oldatokat kétszer 400 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. 7,7 g habszerű maradékot nyerünk.

A kapott habot 200 ml vízmentes diklór-metánban előbb 7,6 g (75 millimól) trietil-aminnal, majd 10,9 g (50 millimól) ditercier butil-dikarbonáttal kezeljük, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot szilikagélen flash-kromatografáljuk és 1:2 arányú dietiléter/petroléter eleggyel eluáljuk. Fehér szilárd anyag alakjában 4,5 g tercier butil-[l(R vagy 5)-[6,7,8,9-tetrahidropirido-[l,2-a]indol-8(5)-il]-propil]-karbamátot (A + B diasztereomerek) kapunk, op.: 152-158 °C.

viii) Az liv) példában ismertetett eljárással analóg módon 4,3 g (13,1 millimól) tercier butil-[1(R vagy 5)[6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-8(5)-il]-propil]karbamátból (A + B diasztereomerek) vörös szilárd anyagok alakjában 1,2 g 3-[8(R vagy 5)-[l(R vagy S)tercier butoxi-formamido-propil]-6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-10-il]-4-(l-metil-3-indolil)-l/7-pirrol2,5-diont (A-diasztereomer) és 2,0 g B-diasztereomert állítunk elő.

10. példa

Az 1. példa 1. bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 2,0 g (3,62 millimól) 3-[8(5)-[l(R vagy 5)-tercier butoxi-formamido-propil]-6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-10-il]-4-(l-metil-3-indolil)-l/7-pirrol-2,5-dionból (B-diasztereomer; a 9. példában leírt módon állítjuk elő) vörös szilárd anyag alakjában 1,28 g 3-[8(5)-[l(R vagy 5)-amino-propil]-6,7,8,9tetrahidropirido[l,2-a]indol-10-il]-4-(l-metil-3-indolil)-l/7-pirrol-2,5-dion-hidrokloridot állítunk elő, op.: 247-253 °C (B-diasztereomer).

11. példa

Az 1. példa 1. bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 1,46 g 3-[8(5)-[l(5)-tercier butoxi-formamido-2-metil-propil]-6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-10-11] -4- (1 -metil- 3 -indoli 1) -177-pi rro 1 -2,5 -dionból vörös szilárd anyag alakjában 1,29 g 3-(8(5)-(1(5)amino-2-metil-propil]-6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-10-il]-4-(l-metil-3-indolil)-l/7-pirrol-2,5-dionhidrokloridot állítunk elő. Op.: 253-256 °C.

A kiindulási anyagként felhasznált 3-(8(5)-(1(5)tercier butoxi-formamido-2-metil-propil]-6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-10-il]-4-(l-metil-3-indolil)-l/7pirrol-2,5-diont a következőképpen állítjuk elő:

i) 40 g (114 millimól) 6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2a]-indol-8(5)-karbonsav-l-metil-észterhez 50 ml tömény kénsavat adunk, és a kapott elegyet a kiindulási anyag teljes mennyiségének feloldódásáig keverjük (körülbelül 20 perc). Az oldatot óvatosan 1500 ml jeges vízbe öntjük, akiváló szilárd anyagot szűrjük, 3: 1 arányú petroléter- toluol eleggyel mossuk és szárítjuk. Fehér szilárd anyag alakjában 24,2 g 6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]-indol-8(5)-karbonsavat kapunk, op.: 251-253 °C.

ii) 24,0 g (111 millimól) 6,7,8,9-tetrahidropirido]l,2-a]indol-8(5)-karbonsav és 500 ml diklór-metán szuszpenziójához keverés közben 0 °C-on egymás után 24 ml (138 millimól) diizopropil-etil-amint, 13,24 g (136 millimól) A/O-dimetil-hidroxil-aminhidrokloridot, 10 mg dimetil-amino-piridint és 23,04 g (112 millimól) diciklohexil-karbodiimidet adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd szűrjük, és a szilárd anyagot kétszer 100 ml diklór-metánnal mossuk. Az egyesített szűrleteket bepároljuk, a maradékot szilikagélen flash-kromatografáljuk és 1:3 arányú etil-acetát/petroléter eleggyel eluáljuk. 22,6 g fehér szilárd anyagot kapunk. A termék mintáját éter-petroléter eleggyel eldörzsölve fehér szilárd anyag alakjában 78- 80 °C-on olvadó 6,7,8,9-tetrali idro/V-metox i-yV-met i l-p i rido 11,2-a]indol-8(5)-karboxamidot kapunk.

iii) 10,0 g (38,7 millimól) 6,7,8,9-tetrahidro-Ametoxi-A-metil-pirido[ 1,2-a]indol-8(5)-karboxamid és 250 ml tetrahidrofurán oldatához keverés közben 0 °Con 60 ml (120 millimól) 2 mólos tetrahidrofúrános izopropil-magnézium-klorid-oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd 250 ml telített ammónium-klorid-oldatba öntjük. A vizes fázist négyszer 100 ml dietil-éterrel mossuk, az egyesített éteres extraktumokat 200 ml konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A terméket szilikagélen végzett flash-kromatografálással és 1:3 arányú etil-acetát/petroléter eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Fehér szilárd anyag alakjában 4,4 g izopropil-6,7,8,9tetrahidropirido[l,2-a]indol-8(5)-il-ketont kapunk, op.: 78-79 °C.

iv) 4,0 g (16,6 millimól) izopropil-6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-8(5)-il-keton és 120 ml etanol szuszpenziójához 2,30 g (33 millimól) hidroxil-aminhidroklorid és 1,0 g (25 millimól) nátrium-hidroxid 20 ml vízzel képezett oldatát adjuk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 3,5 órán át forraljuk, majd lehűtjük és szűrjük. A kapott szilárd anyagot szárítjuk. Fehér szilárd anyag alakjában 3,54 g oximot kapunk.

HU 215 954 Β

A kapott oximot 150 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk, és 12,5 ml (12,5 millimól) 1 mólos tetrahidrofurános lítium-alumínium-hidrid-oldatot adunk hozzá. A kapott oldatot nitrogénatmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 3 órán át forraljuk, lehűtjük és 150 ml vízzel óvatosan kezeljük. Az elegyet 200 ml etil-acetáttal, majd kétszer 150 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot 150 ml diklór-metánban oldjuk, és a kapott oldathoz 3 ml (21,5 millimól) trietil-amint és 3,4 g (15,6 millimól) ditercier butil-dikarbonátot adunk. A reakcióelegyet 18 órán át keverjük, 150 ml telített ammónium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A terméket szilikagélen végzett flash-kromatografálással és 1:3 arányú dietil-éter/petroléter eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Fehér szilárd anyag alakjában 1,4 g tercier butil- [ 1 (7?)-(6,7,8,9-tetrahidropirido [1,2-a]indol8(5)-il)-2-metil-propil]-karbamátot kapunk, op.: 122- 124 °C. További eluálással fehér szilárd anyag alakjában 1,1 g tercier butil-[1(5)-/6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-8(5)-il/-2-metil-propil]-karbamátot kapunk, op.: 154-155 °C.

v) Az 1. példa iv) bekezdésben ismertetett eljárással analóg módon 1,1 g tercier butil-[ 1 (.8+(6,7,8,9-tetrahidropirido [ 1,2-a] indol- 8( 5)-11)-2- metil-propil] -karbamá tból kiindulva vörös hab alakjában 1,46 g 3-[8(5)-[1(5)tercier butoxi-formamido-2-metil-propil]-6,7,8,9tetrahidropirido[l,2-a]indoT10-il]-4-(l-metil-3-indolil)-177-pirrol-2,5-diont kapunk.

72. példa

Az 1. példa 1. bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 0,5 g (0,88 millimól) 3-[8(5)-[l(7?)-tercier butoxi-formamido-2-metil-propil]-6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-10-il]-4-(l-metil-3-indolil)-177-pirrol2.5- dionból vörös szilárd anyag alakjában 0,41 g 3[8(5)-[l(7?)-amino-2-metil-propil]-6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-10-il]-4-(l-metil-3-indolil)-177-pirrol2.5- dion-hidrokloridot állítunk elő, op.: 235- 242 °C.

A kiindulási anyagként felhasznált 3-[8(5)-[l(7?)tercier butoxi-formamido-2-metil-propil]-6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-10-il]-4-(l-metil-3-indolil)-177pirrol-2,5-diont a következőképpen állítjuk elő:

Az liv) példában ismertetett eljárással analóg módon 0,94 g tercier butil-[1(7?)-[6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-8(5)-il]-2-metil-propil]-karbamátból (a Ili)—iv) példában leírt módon állítjuk elő] vörös hab alakjában 1,05 g 3-[8(5)-[l(7?)-tercier butoxi-formamido-2-metil-propil]-6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-10-il]-4-(l-metil-3-indolil)-177-pirrol-2,5-diont állítunk elő.

13. példa

Az 1. példa 1. bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 100 mg 3-[8(7? vagy 5)-[alfa-(7? vagy 5)tercier butoxi-formamido-benzil]-6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-10-il]-4-(l-metil-3-indolil)-177-pirrol2.5- dionból (A-diasztereomer) vörös szilárd anyag alakjában 50 mg 3-[8(7? vagy 5)-[alfa-(7? vagy 5)-amino-benzil]-6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-10-il]4-(l-metil-3-indolil)-177-pirrol-2,5-dion-hidrokloridot (A-diasztereomer) állítunk elő, op.: 234- 237 °C.

A kiindulási anyagként felhasznált 3-[8(7? vagy 5)[alfa-(7? vagy 5)-tercier butoxi-formamido-benzil]6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-10-il]-4-(l-metil-3indolil)-177-pirrol-2,5-diont (A-diasztereomer) a kővetkezőképpen állítjuk elő:

i) Az liii) példában ismertetett eljárással analóg módon 1,0 g (5,1 millimól) 6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2a]indol-8(7?5)-karbonitrilt 3,7 ml (11 millimól) 3 mólos tetrahidrofurános fenil-magnézium-bromid-oldattal reagáltatunk. Fehér szilárd anyag alakjában 0,9 g tercier butil-[alfa-(7? vagy 5)-/6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-8(7? vagy 5)-benzil]-karbamátót (diasztereomerek keveréke) kapunk, op.: 160- 165 °C.

ii) Az liv) példában ismertetett eljárással analóg módon 800 mg (2,1 millimól) tercier butil-[alfa(7? vagy 5)76,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-8(7? vagy 5)benzil]-karbamátból vörös gumi alakjában 330 mg 3[8(7? vagy 5)-[alfa-(7? vagy 5)-tercier butoxi-formamido-benzil]-6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-10-il]4-( 1 -metil-3 -indolil)- 177-pirrol-2,5-diont (A-diasztereomer) kapunk. További eluálással vörös gumi alakjában 280 mg B-diasztereomert nyerünk.

14. példa

Az 1. példa 1. bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 200 mg 3-[8(7? vagy 5)-[alfa-(7? vagy 5)tercier butoxi-formamido-benzil]-6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-10-il]-4-(l-metil-3-indolil)-177-pirrol-2,5-dionból (B-diasztereomer; a 1311) példában leírt módon állítjuk elő) vörös szilárd anyag alakjában 70 mg 3-[8(7? vagy 5)-[alfa-(7? vagy 5)-amino-benzil]6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-10-il]-4-(l-metil-3indolil)-177-pirrol-2,5-dion-hidrokloridot (B-diasztereomer) állítunk elő, op.: 226- 233 °C.

75. példa

Az 1. példa 1. bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 200 mg 3-[8(5)-[(7? vagy 5)-(tercier butoxi-formamido)-(ciklopentil)-metil]-6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-10-il]-4-(l-metil-3-indolil)-177pirrol-2,5-dionból (A-diasztereomer) vörös szilárd anyag alakjában 150 mg 3-[8(5)-[(7? vagy 5)-(amino)(ciklopentil)-metil]-6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-10-il] -4-( 1 -metil- 3 -indolil)-177-pirrol-2,5 -dion-hidrokloridot (A-diasztereomer) állítunk elő, op.: 236-241 °C.

A kiindulási anyagként felhasznált 3-[8-(5)-[(7? vagy 5)-(tercier butoxi-formamido)-(ciklopentil)-metil]-6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-10-il]-4-(l-metil-3-indolil)-177-pirrol-2,5-diont a kővetkezőképpen állítjuk elő:

i) A 1 liii) példában ismertetett eljárással analóg módon 2,0 g (7,75 millimól) 6,7,8,9-tetrahidro-7V-metoxi7V-metil-pirido[l,2-a]indol-8(5)-karboxamidot 15 ml (30 millimól) 2 mólos dietil-éteres ciklopentil-magnézium-klorid-oldattal reagáltatunk. Halványsárga szilárd

HU 215 954 Β anyag alakjában 1,1 g ciklopentil 6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-8(5)-il-ketont kapunk, op.: 69 °C.

ii) 1,05 g (3,9 millimól) ciklopentil-6,7,8,9tetrahidropirido[l,2-a]indol-8(5)-il-ketonból a lliv) példában ismertetett eljárással analóg módon fehér szilárd anyag alakjában 330 mg 8(S)-[(R vagy S)-(tercier butoxi-formamido)-(ciklopentil)-metil]-6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indolt (A-diasztereomer) állítunk elő, op.: 140-143 °C. További eluálással fehér szilárd anyag alakjában 430 mg, 58-63 °C-on olvadó B-diasztereomert nyerünk.

iii) Az liv) példában ismertetett eljárással analóg módon 300 mg 8(5)-[(7? vagy 5)-(tercier butoxiformamido)-(ciklopentil)-metil]-6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indolból (A-diasztereomer) vörös gumi alakjában 200 mg 3-[8(5)-[(7? vagy 5)-(tercierbutoxi-formamido)-(ciklopentil)-metil]-6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-10-il]-4-(l-metil-3-indolil)-177-pirrol-2,5diont nyerünk.

76. példa

Az 1. példa 1. bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 250 mg 3-(8(5)-[(7? vagy 5)-(tercier butoxi-formamido)-(ciklopentil)-metil]-6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-10-il]-4-(l-metil-3-indolil)-177pirrol-2,5-dionból (B-diasztereomer) vörös szilárd anyag alakjában 160 mg 3-[8(5)-[(7? vagy 5)-(amino)(ciklopentil)-metil]-6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-10-il]-4-(l-metil-3-indolil)-177-pirrol-2,5-dion-hidrokloridot (B-diasztereomer) állítunk elő, op.: 241-245 °C.

A kiindulási anyagként felhasznált 3-[8-(5)-[(7? vagy 5)-(tercier butoxi-formamido)-(ciklopentil)-metil]-6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-10-il]-4-(l-metil-3-indolil)-177-pirrol-2,5-diont a következőképpen állítjuk elő:

Az liv) példában ismertetett eljárással analóg módon 400 mg 8(5)-[(7? vagy 5)-(tercier butoxi-formamido)(ciklopentil)-metil]-6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indolból (B-diasztereomer, a 15i— ii) példában leírt módon állítjuk elő) vörös gumi alakjában 250 mg 3-[8(5)-[(7? vagy 5)-(tercier butoxi-formamido)-(ciklopentil)-metil]6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-10-il]-4-(l-metil-3indolil)-177-pirrol-2,5-diont állítunk elő.

7. példa

Az 1. példa 1. bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 40 mg 3-[2(7? vagy 5)-[1(7? vagy 5)-tercier butoxi-formamido-2-metil-propil]-2,3-dihidro-177pirrolo[l,2-a]indol-9-il]-4-(l-metil-3-indolil)-177-pirrol2,5-dionból (A-diasztereomer) vörös szilárd anyag alakjában 20 mg 3-[2-(7? vagy 5)-[l(7? vagy 5)-amino-2-metil-propil]-2,3-dihidro-177-pirrolo[l,2-a]indol-9-il]-4-(lmetil-3-indolil)-177-pirrol-2,5-dion-hidrokloridot (Adiasztereomer) állítunk elő, op.: 224-230 °C.

A kiindulási anyagként felhasznált 3-[2(7? vagy 5)[1(7? vagy 5)-tercierbutoxi-formamido-2-metil-propil]2,3-dihidro-177-pirrolo[l,2-a]indol-9-il]-4-(l-metil-3indolil)-177-pirrol-2,5-diont a kővetkezőképpen állítjuk elő:

i) 8,0 g (35 millimól) 2,3-dihidro-177-pirrolo[l,2a]indol-2(7?5)-karbonsav-etil-észter, 100 ml etanol és 100 ml víz oldatához 3,0 g (75 millimól) nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet 15 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, lehűtjük és 60 ml (120 millimól) 2 mólos sósavval megsavanyítjuk. A szuszpenziót szűrjük, a szilárd anyagot 50 ml vízzel mossuk és szárítjuk. Fehér szilárd anyag alakjában 5,9 g 2,3-dihidro-177-pirrolo[l,2-a]indol-2(7?5)karbonsavat kapunk, op.: 171- 173 °C.

ii) A Ilii) példában ismertetett eljárással analóg módon 4,0 g (20 millimól) 2,3-dihidro-177-pirrolo[l,2a]indol-2(7?5)-karbonsavból fehér szilárd anyag alakjában 2,35 g 2,3-dihidro-7V-metoxi-7V-metil-177-pirrolo[l,2-a]-indol-2(7?5)-karboxamidot állítunk elő, op.: 87-88 °C.

iii) 840 mg (35 g-atom) magnéziumforgács 60 ml tetrahidrofuránnal képezett szuszpenziójához 4,4 g (37 millimól) 2-bróm-propén és 10 ml tetrahidrofürán oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet további 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 0 °C-ra hűtjük, és ezen a hőmérsékleten 2,3 g (9,4 millimól) 2,3-dihidro-A-metoxi-7V-metil-177-pirrolo[l,2-a]indol-2(7?5)-karboxamid 50 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatához adjuk. A reakcióelegyet 0 °Con 30 percen át keverjük, majd 200 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatba öntjük. Az oldatot 200 ml etil-acetáttal extraháljuk, és a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. Ezután petrolétert (fp.: 40- 60 °C) adunk hozzá, a kiváló csapadékot szűrjük és szárítjuk. A kapott fehér szilárd anyagot (1,6 g) 100 ml etanolban oldjuk, és 200 mg 10%-os palládium- szén katalizátor jelenlétében atmoszferikus nyomáson 1 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, és a szűrletet vákuumban a kristályosodás megkezdődéséig bepároljuk. Fehér szilárd anyag alakjában 1,55 g izopropil-2,3-dihidro-177-pirrolo[l,2-a]indol2(7?5)-il-ketont kapunk, op.: 104- 105 °C.

iv) 1,5 g izopropil-2,3-dihidro-177-pirrolo[l,2-a]indol-2(7?5)-il-ketonból a lliv) példában ismertetett eljárással analóg módon 830 mg tercier butil-[l(7? vagy 5)-(2,3-dihidro-177-pirrolo[l,2-a]indol-2(7? vagy 5)-il]2-metil-propil]-karbamátot (diasztereomerek keveréke) állítunk elő. A kapott keveréket 20 ml, hidrogén-kloriddal telített etil-acetátban 2 órán át keverjük. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, szilikagélen végzett flashkromatografálással és 1: 10 arányú metanol/diklór-metán eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Fehér szilárd anyag alakjában 150 mg 2(7? vagy 5)-amino-2-metil-propil]-2,3-dihidro-177-pirrolo[l,2-a]indol-hidrokloridot (A-diasztereomer) kapunk. További eluálással fehér szilárd anyag alakjában 150 mg B-diasztereomert nyerünk.

v) 100 mg (0,38 millimól) 2(7? vagy 5)-[l(7? vagy 5)-amino-2-metil-propil]-2,3-dihidro-177-pirrolo[l,2-a]indol-hidroklorid (A-diasztereomer) és 30 ml diklórmetán oldatához 110 mg (0,5 millimól) ditercier butildikarbonátot és 100 mg (1 millimól) trietil-amint adunk, és a reakcióelegyet 72 órán át keverjük. Az oldatot egymás után 30 ml 1 mólos sósavval és 30 ml telített

1

HU 215 954 Β vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékot flash-kromatografálással tisztítjuk és 1:2 arányú dietil-éter/petroléter (fp.: 40-60 °C) eleggyel eluáljuk. Olaj alakjában 100 mg tercier butil-[1(7? vagy 5)-[2,3-dihidro-17/-pirrolo[l,2-a]indol-2(7? vagy 5)-il]-2-metil-propil]-karbamátot (A-diasztereomer) kapunk.

vi) Az 1. példa 1. bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 55 mg tercier butil-[1 (A* vagy 5)-[2,3dihidro-17/-pirrolo[l,2-a]indol-2(7? vagy 5)-il]-2-metilpropil]-karbamátból (A-diasztereomer) vörös olaj alakjában 40 mg 3-[2(7? vagy 5)-[l(7? vagy 5)-tercier butoxi-formamido-2-metil-propil]-2,3-dihidro-17/-pirrolo[l,2-a]indol-9-il]-4-(l-metil-3-indolil)-177-pirrol-2,5diont állítunk elő.

18. példa

Al 1. példa 1. bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 80 mg 3-[2(7? vagy 5)-[ 1(7? vagy 5)-tercier butoxi-formamido-2-metil-propil]-2,3-dihidro-177pirrolo[l,2-a]indol-9-il]-4-(l-metil-3-indolil)-17/-pirrol-2,5-dionból (B-diasztereomer) vörös szilárd anyag alakjában 40 mg 3-[2(7? vagy 5)-amino-2-metil-propil]2,3-dihidro-177-pirrolo[l,2-a]indol-9-il]-4-(l-metil-3indolil)-177-pirrol-2,5-dion-hidrokloridot (B-diasztereomer) állítunk elő. Op.: 220-225 °C.

A kiindulási anyagként felhasznált 3-[2(7? vagy 5)[1(7? vagy 5)-tercierbutoxi-formamido-2-metil-propil]2,3-dihidro-177-pirrolo[l,2-a]indol-9-il]-4-(l-metil-3indolil)-177-pirrol-2,5-diont a következőképpen állítjuk elő:

i) A 17v) példában ismertetett eljárással analóg módon 90 mg (0,34 millimól) 2(7? vagy 5)-[1(7? vagy 5)amino-2-metil-propil] -2,3 -dihidro- 177-pirrolo [1,2-a]indol-hidrokloridból (B-diasztereomer) olaj alakjában 100 mg tercier butil-[1(7? vagy 5)-[2,3-dihidro-17/-pirrolo[l,2-a]indol-2(7? vagy 5)-il]-2-metil-propil]-karbamátot (B-diasztereomer) állítunk elő.

ii) Az liv) példában ismertetett eljárással analóg módon 100 mg tercier butil-[1(7? vagy 5)-[2,3-dihidro17/-pirrolo[l,2-a]indol-2(7? vagy 5)-il]-2-metil-propil]karbamátból vörös olaj alakjában 80 mg 3-[2(7? vagy 5)-[l(7? vagy 5)-tercier butoxi-formamido-2-metilpropil] -2,3 -dihidro- 17/-pirrolo[l ,2-a]indol-9-il]-4-( 1 metil-3-indolil)-17/-pirrol-2,5-diont állítunk elő.

79. példa

Al 1. példa 1. bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 320 mg 3-[8(7?5)-[l(7?5)-tercier butoxiformamido-2-metil-propil]-7,8,9,10-tetrahidro-677-azepino[l,2-a]indol-ll-il]-4-(l-metil-3-indolil)-177-pirrol2,5-dionból vörös szilárd anyag alakjában 220 mg 3[8(7?5)-[l(7?5)-amino-2-metil-propil]-7,8,9,10-tetrahidro-67/-azepino[l,2-a]indol-ll-il]-4-(l-metil-3-indolil)17/-pirrol-2,5-dion-hidrokloridot állítunk elő, op.: 248-256 °C.

A kiindulási anyagként felhasznált 3-[8(7?5)-[l(7?5)tercier butoxi-formamido-2-metil-propil]-7,8,9,10tetrahidro-677-azepino [1,2-a]indol-11 -il] -4-( 1 -metil-3 indolil)-17/-pirrol-2,5-diont a következőképpen állítjuk elő:

i) A Ilii) példában ismertetett eljárással analóg módon 1,0 g (4,4 millimól) 7,8,9,10-tetrahidro-679azepino[l,2-a]indol-8(7?5)-karbonsavból vörös szilárd anyag alakjában 0,8 g 7,8,9,10-tetrahidro-7V-metoxi-/Vmetil-67/-azepino[l,2-a]indol-8(7?5)-karboxamidot állítunk elő, op.: 134-135 °C.

ii) A 17iii) példában ismertetett eljárással analóg módon 0,8 g (2,9 millimól) 7,8,9,10-tetrahidro-Ametoxi-N-metil-67/-azepino[l,2-a]indol-8(7?5)-karboxamidból fehér szilárd anyag alakjában 0,56 g izopropil7,8,9,10-tetrahidro-67/-azepino[l,2-a]indol-8(7?5)-ilketont állítunk elő, op.: 79- 80 °C.

iii) A lliv) példában ismertetett eljárással analóg módon 0,56 g (2,2 millimól) izopropil-7,8,9,10-tetrahidro-677-azepino[l,2-a]indol-8(7?5)-il-ketonból fehér szilárd anyag alakjában 330 mg tercier butil-[l-(7?5)/7,8,9,10-tetrahidro-67/-azepino[l,2-a]indol-8(7?5)-il]2-metil-propil]-karbamátot (diasztereomerek keveréke) állítunk elő, op.: 152- 153 °C.

iv) Az liv) példában ismertetett eljárással analóg módon 300 mg tercier butil-[l(7?5)-/7,8,9,10-tetrahidro67/-azepino[l,2-a]indol-8(7?5)-il]-2-metil-propil]-karbamátból vörös olaj alakjában 350 mg 3-[8(7?5)-[l(7?5)tercier butoxi-formamido-2-metil-propil]-7,8,9,10tetrali idiO-677-azepi no [1,2-a]indol-11 -il]-4-( 1 -metil-3 indolil)-17/-pirrol-2,5-diont állítunk elő.

20. példa

Al 1. példa 1. bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 800 mg 3-[7(7?5)-[l(7?5)-tercier butoxiformamido-2-metil-propil]-6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-10-il]-4-(l-metil-3-indolil)-177-pirrol-2,5dionból vörös szilárd anyag alakjában 480 mg 3[7(7?5)-[l(7?5)-amino-2-metil-propil]-6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-10-il]-4-(l-metil-3-indolil)-17/-pirrol-2,5-dion-hidrokloridot állítunk elő, op.: 238244 °C.

A kiindulási anyagként felhasznált 3-[7(7?5)-[l(7?5)tercier butoxi-formamido-2-metil-propil]-6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-10-il]-4-(l-metil-3-indolil)-17/pirrol-2,5-diont a következőképpen állítjuk elő:

i) A Ilii) példában ismertetett eljárással analóg módon 2,0 g (9,3 millimól) 6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2a]indol-7(7?5)-karbonsavból halványsárga olaj alakjában 1,6 g 6,7,8,9-tetrahidro-A-metoxi-A-metil-pirido[l,2-a]indol-7(7?5)-karboxamidot állítunk elő.

ii) A 17iii) példában ismertetett eljárással analóg módon 1,6 g 6,7,8,9-tetrahidro-A-metoxi-A-metilpirido[l,2-a]indol-7(7?5)-karboxamidból cserszínű szilárd anyag alakjában 1,05 g izopropil-6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-7(7?5)-il-ketont állítunk elő, op._: 43-44 °C.

iii) A lliv) példában ismertetett eljárással analóg módon 1,0 g izopropil-6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2a]indol-7(7?5)-il-ketonból fehér szilárd anyag alakjában 800 mg tercier butil-[l(7?5)-[6,7,8,9-tetrahidropirido[ 1,2-a]indol-7(7?5)-il] -2-metil-propil]-karbamátot állítunk elő, op.: 55-57 °C (diasztereomerek keveréke).

HU 215 954 Β iv) Az liv) példában ismertetett eljárással analóg módon 700 mg tercier butil-[l(7?5)-[6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-7(R5)-il]-2-metil-propil]-karbamátból vörös gumi alakjában 800 mg 3-[7(7?5)-[l(7?5)-tercier butoxi-formamido-2-metil-propil]-6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-10-il]-4-(l-metil-3-indolil)-177pirrol-2,5-diont állítunk elő.

27. példa

Az 1. példa 1. bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 1,3 g 3-[8(5)-[l(5)-tercier butoxiformamido-2-metil-propil]-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol- 10-il] -4-( 1 -fenil-3 -indolil)- 177-pirrol-2,5 dionból vörös szilárd anyag alakjában 1,12 g 3-[8(5)[l(5)-amino-2-metil-propil]-6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-10-il]-4-(l-fenil-3-indolil)-177-pirrol-2,5dion-hidrokloridot állítunk elő, op.: 235-245 °C.

A kiindulási anyagként felhasznált 3-[8(5)-[l(5)tercier butoxi-formamido-2-metil-propil]-6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-10-il]-4-(l-fenil-3-indolil)-177pirrol-2,5-diont a következőképpen állítjuk elő:

i) 10 g (51,8 millimól) 1-fenil-indol 100 ml vízmentes dietil-éterrel képezett, jéggel hűtött oldatához 5 perc alatt 6 ml (68,8 millimól) oxalil-klorid és 20 ml vízmentes dietil-éter oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 3 órán át jéghűtés közben keverjük, majd egy részletben 25 ml etanolt adunk hozzá. A reakcióelegyet 10 percen át keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a szilárd maradékot 60 ml etanolból kristályosítjuk. Halványsárga szilárd anyag alakjában 12,38 g etil-l-fenil-indol-3glioxilátot kapunk. Op.: 110 °C.

ii) 10 g (34,1 millimól) etil-l-fenil-indol-3-glioxilát és körülbelül 25 g Raney-nikkel 350 ml etanollal és 150 ml vízzel képezett elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 6 órán át forraljuk. A szuszpenziót üvegszálas szűrőpapíron leszűrjük, és a szűrletet négyszer 50 ml etil-acetáttal mossuk, miközben ügyelünk arra, hogy a szilárd anyag ne száradjon meg. A szűrletet vákuumban betöményítjük, és a maradékot szilikagélen végzett flash-kromatografálással és 1:2 arányú etil-acetát/hexán eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Sárga olaj alakjában 6,38 g etil-l-fenil-indol-3-acetátot kapunk.

iii) 6,3 g (22,6 millimól) etil-l-fenil-indol-3-acetát és 20 ml etanol oldatához 20 ml (40 millimól) 2 mólos nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 17 órán át állni hagyjuk. Az etanolt vákuumban eltávolítjuk, és a vizes oldatot kétszer 20 ml dietil-éterrel mossuk. A vizes fázist tömény sósavval megsavanyítjuk, és a képződő szuszpenziót 0 °C-on 2 órán át állni hagyjuk. A szuszpenziót szűrjük, és a szilárd anyagot 2: 1 arányú metanol- víz elegyből kristályosítjuk. Kékesszürke szilárd anyag alakjában 5,6 g l-fenil-indol-3-ecetsavat kapunk, op.: 131-135 °C.

iv) 3 g (8,77 millimól) tercier-butil-[l(5)-[6,7,8,9tetrahidropirido[l,2-a]indol-8(5j-il]-2-metil-propil]-karbamát (a 1 liv) példa szerint állítjuk elő) és 50 ml vízmentes dietil-éter jéggel hűtött oldatához nitrogénatmoszférában 5 perc alatt 0,85 ml (9,74 millimól) oxalilklorid és 5 ml vízmentes dietil-éter oldatát csepegtetjük. Az oldószert további 5 perc múlva vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 50 ml vízmentes diklór-metánban oldjuk. Az oldatot 0 °C-on keverés közben 2,2 g (8,77 millimól) l-fenil-indol-3-ecetsav és 3,65 ml (26,3 millimól) trietil-amin 50 ml vízmentes diklór-metánnal képezett elegyéhez csepegtetjük. A reakcióelegyet 17 órán át keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen végzett flash-kromatografálással és 1:2 arányú etil-acetát/hexán eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Narancsszínű szilárd anyag alakjában 1,6 g 3-[8(5)-[ 1 (S)-tercier butoxi-formamido-2-metil-propil]-6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-10-il]-4-(l-fenil-3-indolil)-furán-2,5diont kapunk, op.: 148- 150 °C.

v) 1,6 g (2,54 millimól) 3-[8(5)-[l(5)-tercierbutoxiformamido-2-metil-propil]-6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-10-il]-4-(l-fenil-3-indolil)-furán-2,5-dion és 20 ml vízmentes A/íV-dinictil-l’ornianiid oldatához 5,34 ml (25,4 millimól) hexametil-diszilazánt és 0,41 g (12,8 millimól) metanolt adunk. Az oldatot 50 °C-on 3 órán át melegítjük, majd további 5,35 ml (24,8 millimól) hexametil-diszilazánt és 0,41 g (12,8 millimól) metanolt adunk hozzá. Az oldószert összesen 6 óra elteltével vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 20 ml metanollal újra lepároljuk. A maradékot szilikagélen flash-kromatografálásnak vetjük alá, és 1:2 arányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. Vörös szilárd anyag alakjában 1,35 g 3-[8(5)-[l(5)-tercier butoxi-formamido-2-metil-propil]-6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-10-il]-4-(l-metil-3-indolil)-177-pirrol2,5-diont állítunk elő, op.: 165- 168 °C.

Az alábbi példákban hatóanyagként találmányunk szerinti I általános képletű vegyületeket tartalmazó tipikus gyógyászati készítmények előállítását mutatjuk be.

22. példa

A gyógyszergyártás szokásos módszereivel alábbi összetételű tablettákat készítünk:

Komponens Mennyiség, mg/tabletta

I általános képletű vegyület 5,0 mg

Laktóz 125,0 mg

Kukoricakeményító 75,0 mg

Talkum 4,0 mg

Magnézium-sztearát 1,0 mg

A tabletta össztömege: 210,0 mg

23. példa

A gyógyszergyártás szokásos módszereivel alábbi összetételű kapszulákat készítünk:

Komponens Mennyiség, mg/kapszula

I általános képletű vegyület 10,0 mg

Laktóz 165,0 mg

Kukoricakeményítö 20,0 mg

Talkum 5,0 mg

A kapszula töltőtömege: 200,0 mg

Claims (17)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek (mely képletben

   R¹ jelentése 1-6 szénatomos alkil-, fenil- vagy 3- 7 szénatomos cikloalkilcsoport;

   R² jelentése fenil- vagy 1- 6 szénatomos alkilcsoport, és m és n értéke 1 vagy 2) és a savas jellegű (I) általános képletű vegyületek bázisokkal képezett gyógyászatilag alkalmas sói, valamint a bázikus jellegű (I) általános képletű vegyületek savakkal képezett gyógyászatilag alkalmas sói, valamint e vegyületek sztereoizomerjei előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületből az R³ védőcsoportot lehasítjuk [mely képletben R¹, R², m és n jelentése a fent megadott és R³ jelentése 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy aril-(l-6 szénatomos alkoxij-karbonil-csoport], és kívánt esetben egy savas jellegű (I) általános képletű vegyületet bázissal képezett gyógyászatilag alkalmas sóvá alakítunk, vagy egy bázikus jellegű (I) általános képletű vegyületet savval képezett gyógyászatilag alkalmas sóvá alakítunk.

   (Elsőbbség: 1993.05.10.)
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás R¹ helyén

   1- 6 szénatomos alkilcsoportot, előnyösen 1- 3 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

   (Elsőbbség: 1993.05.10.)
3. 3. Az 1-2. igénypontok bármelyike szerinti eljárás

   R² helyén 1- 6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

   (Elsőbbség: 1993.05.10.)
4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás m= 1 és n= 2 értéknek megfelelő (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

   (Elsőbbség: 1993.05.10.)
5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-[8(Sj-[l(R vagy Sj-amino-propil]-6,7,8,9tetrahidropirido[l,2-a]indol-10-il]-4-(l-metil-3indolil)-17/-pirrol-2,5-dion és

   3-[8(5j-[l(5j-amino-2-metil-propil]-6,7,8,9tetrahidropirido[l,2-a]indol-10-il]-4-(l-metil-3indolil)- l//-pirrol-2,5 -dión előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

   (Elsőbbség: 1993.05.10.)
6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás

   3-[8(R vagy S)-[l(R vagy Sj-amino-etill-ő,7,8,9tetrahidropirido[l,2-a]indol-10-il]-4-(l-metil-3indolil) -1 H-pirrol-2,5 - dión;

   3-[8(R vagy S)-[1(R vagy Sj-amino-propill-ó,7,8,9tetrahidropirido[l,2-a]indol-10-il]-4-(l-metil-3indolil) -1 H-pirrol-2,5 - dión;

   3-[8(R vagy S)-[1(R vagy Sj-amino-butill-ő,7,8,9tetrahidropirido[l,2-a]indol-10-il]-4-(l-metil-3indolil)-17/-pirrol-2,5-dion; és

   3-[8(R vagy S)-[ 1 (A’ vagy 5')-amino-2-metil-propil]6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-10-il]-4-(l-metil-3-indolil)-l//-pirrol-2,5-dion előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

   (Elsőbbség: 1993. 05. 10.)
7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-[8(Sj-[l(R)-amino-2-metil-propil]-6,7,8,9tetrahidropirido[l,2-a]indol-10-il]-4-(l-metil-3indolil)-17í-pirrol-2,5-dion;

   3-[8(R vagy S)-[alfa-(R vagy Sj-amino-benzil]-6,7,8,9tetrahidropirido[l,2-a]indol-10-il]-4-(l-metil-3indolil)-l//-pirrol-2,5-dion;

   3-[8(Sj-[alfa(R vagy Sj-amino-(ciklopentil-metil)]6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-10-il]-4-(l-metil-3-indolil)-l//-pirrol-2,5-dion;

   3-[2(R vagy S)-[ 1 (A’ vagy 5')-amino-2-metil-propil]2,3-dihidro-l//-pirrolo[l,2-a]indol-9-il] -4-(l-metil3-indolil)-l//-pirrol-2,5-dion;

   3-[8(R5j- [l(R5j-amino-2-metil-propil]-7,8,9,10tetrahidro-6//-azepino[ 1,2-a]indol-11 - il]-4-(1 -metil-3-indolil)-l//-pirrol-2,5-dion;

   3-[7(R5')-[l(R5')-amino-2-metil-propil]-6,7,8,9tetrahidropirido[l,2-a]indol-9-il]-4-(l-metil-3indolil)-17í-pirrol-2,5-dion és

   3-[8(Sj-[l(Sj-amino-2-metil-propil]-6,7,8,9tetrahidropirido [ 1,2-a] indol-10-il] -4-( 1 -fenil-3 indolil)-17/-pirrol-2,5-dion előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

   (Elsőbbség: 1994.02.21.)
8. 8. Eljárás gyógyászati készítmények - különösen gyulladásgátló, immunológiai, onkológiai, bronchopulmonáris, dermatológiai vagy kardiovaszkuláris gyógyszerek vagy asztma, AIDS vagy diabetikus komplikációk kezelésére vagy a hajnövekedés serkentésére szolgáló gyógyszerek - előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet (ahol R¹, R², m és n jelentése az 1. igénypont szerinti) vagy gyógyászatilag alkalmas sóját vagy sztereoizomerjét gyógyászatilag inért hordozóanyagokkal összekeverünk és galenikus formára hozunk.

   (Elsőbbség: 1994.02.21.)
9. 9. (I) általános képletű vegyületek (mely képletben

   R¹ jelentése 1-6 szénatomos alkil-, fenil- vagy

   3- 7 szénatomos cikloalkilcsoport;

   R² jelentése fenil- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, és m és n értéke 1 vagy 2) és a savas jellegű (I) általános képletű vegyületek bázisokkal képezett gyógyászatilag alkalmas sói, valamint a bázikus jellegű (I) általános képletű vegyületek savakkal képezett gyógyászatilag alkalmas sói és e vegyületek sztereoizomerjei.

   (Elsőbbség: 1994.07.01.)
10. 10. A 9. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R¹ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, előnyösen 1- 3 szénatomos alkilcsoport.

    (Elsőbbsége: 1994.07.01.)

    HU 215 954 Β
11. 11. A 9. vagy 10. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R² jelentése 1- 6 szénatomszámú alkilcsoport.

    (Elsőbbség: 1994.07.01.)
12. 12. A 9-11. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyekben m értéke 1 és n értéke 2.

    (Elsőbbség: 1994.07.01.)
13. 13. A 9. igénypont szerinti 3-[8 (5)-[1(7? vagy S)amino-propil]-6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-10il]-4-(l-metil-3-indolil)-177-pirrol-2,5-dion.

    (Elsőbbség: 1994.07.01.)
14. 14. A 9. igénypont szerinti 3-[8(5)-[l(5)-amino-2metil-propil)-6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-10il)-4-(l-metil-3-indolil)-177-pirrol-2,5-dion.

    (Elsőbbség: 1994.07.01.)
15. 15. A 9. igénypont szerinti alábbi vegyületek:

    3-(8(77 vagy 5)-[l(77 vagy 5)-amino-etil]-6,7,8,9tetrahidropirido[l,2-a]indol-10-il]-4-(l-metil-3indolil)-177-pirrol-2,5-dion;

    3-[8(77 vagy 5)-[l (77 vagy 5)-amino-propil]-6,7,8,9tetrahidropirido[l,2-a]indol-10-il]-4-(l-metil-3indolil)-177-pirrol-2,5-dion;

    3-[8(77 vagy 5)-[l (77 vagy 5)-amino-butil]-6,7,8,9tetrahidropirido[l,2-a]indol-10-il]-4-(l-metil-3indolil)-177-pirrol-2,5-dion; és

    3-[8(77 vagy 5)-[l(77 vagy 5)-amino-2-metil-propil]6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-10-il]-4-(l-metil-3-indolil)-177-pirrol-2,5-dion.

    (Elsőbbség: 1994.07.01.)
16. 16. A 9. igénypont szerinti alábbi vegyületek:

    3- [8(5)-[ l(77)-amino-2-metil-propil] -6,7,8,9tetrahidropirido[l,2-a]indol-10-il]-4-(l-metil-3indolil)-177-pirrol-2,5-dion;

    3-[8(77 vagy 5)-[alfa-(77 vagy 5)-amino-benzil]-6,7,8,9tetrahidropirido[l,2-a]indol-10-il]-4-(l-metil-3indolil)-177-pirrol-2,5-dion;

    3-[8(5)-[alfa-(77 vagy 5)-amino-(ciklopentil-metil)]6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-10-il]-4-(l-metil-3-indolil)-177-pirrol-2,5-dion;

    3-[2(77 vagy 5)-[1(77 vagy 5)-amino-2-metil-propil]2,3-dihidro-177-pirrolo[l,2-a]indol-9-il] -4-(l-metil3-indolil)-177-pirrol-2,5-dion;

    3-[8(775)-[l(RS-amino-2-metil-propil]-7,8,9,10tetrahidro-677-azepino[ 1,2-a]indol-11 - il]-4-(1 -metil-3-indolil)-177-pirrol-2,5-dion;

    3-(7(775)-[l(775)-amino-2-metil-propil]-6,7,8,9tetrahidropirido[l,2-a]indol-9-il]-4-(l-metil-3indolil)-177-pirrol-2,5-dion és

    3-[8(5)-[l(5)-amino-2-metil-propil]-6,7,8,9tetrahidropirido [ 1,2-a]indol-10-il] -4-( 1 -fenil-3 indolil)-177-pirrol-2,5-dion.

    (Elsőbbség: 1994.07.01.)
17. 17. Gyógyászati készítmények - különösen gyulladásgátló, immunológiai, onkológiai, bronchopulmonáris, dermatológiai vagy kardiovaszkuláris kezelésre, vagy asztma, AIDS vagy diabetikus komplikációk kezelésére vagy a hajnövekedés serkentésére felhasználható gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját és/vagy sztereoizomerjét (mely képletben R¹, R², n és mjelentése az 1. igénypont szerinti) és inért gyógyászati hordozóanyagot tartalmaznak.