CZ112894A3

CZ112894A3 - Substituted pyrroles, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised

Info

Publication number: CZ112894A3
Application number: CZ941128A
Authority: CZ
Inventors: William Harris; Christopher Huw Hill; Geoffrei Lawton
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1993-05-10
Filing date: 1994-05-06
Publication date: 1994-12-15
Also published as: NO941682L; SI0624586T1; JPH06329672A; RU2141960C1; AU678435B2; CA2121567A1; IS1690B; EP0624586A1; HUT71492A; GR3031901T3; BG98761A; ES2137281T3; IS4162A; NO301230B1; IL109547A0; NZ260475A; IL109547A; DE69420310D1; LTIP1927A; HU215954B

Description

Oblast techniky

Vynález se týká substituovaných pyrrolů, způsobu jejich výroby a léčiv na jejich bázi.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou substituované pyrroly obecného vzorce I

NH₂ kde

R¹ nižší alkylskupinu, nižší cykloalkylskupinu, arylskupinu nebo nižší aralkylskupinu,

R² představuje atom vodíku, arylskupinu nebo nižší alkylskupinu, která je popřípadě substituována hydroxyskupinou, acyloxyskupinou, aminoskupinou, mono(nižší alkyl)aminoskupinou, di(nižší alkyl)aminoskupinou, karboxyskupinou, nižší alkoxykarbonylskupinou nebo nižší aminokarbonylskupinou a

Μ £

man představuje vždy číslo 1 nebo 2 a farmaceuticky vhodné soli kyselých sloučenin obecného vzorce I s bázemi nebo bázických sloučenin obecného vzorce I s kyselinami.

Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich výše uvedené soli, jako takové, tyto sloučeniny a jejich soli, jako terapeuticky účinné látky, způsob výroby těchto sloučenin a jejich solí, nové meziprodukty, které jsou užitečné při tomto způsobu, léčiva obsahující tyto sloučeniny a jejich soli, způsob výroby těchto léčiv a použití těchto sloučenin a jejich solí při potlačování nebo prevenci chorob, zejména při potlačování nebo prevenci zánětlivých, imunologických, onkologických, bronchopulmonárních, dermatologických a kardiovaskulárních poruch, při léčbě asthma, AIDS nebo diabetických komplikací nebo při stimulaci růstu vlasů. Dále je předmětem vynálezu také použití těchto sloučenin a jejich solí při výrobě léčiv proti zánětlivým, imunologickým, onkologickým, bronchopulmonárním, dermatologickým a kardiovaskulárním poruchám nebo proti asthma, AIDS nebo diabetickým komplikacím a pro stimulaci růstu vlasů.

Pod označením nižší alkyl, aí již se tohoto termínu používá samotného nebo v kombinacích, se rozumí alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek.butyl, terč.butyl, pentyl apod. Pod označením nižší alkoxy, aí již se tohoto termínu používá samotného nebo v kombinacích, se rozumí alkylová skupina definovaná výše, která je připojena prostřednictvím atomu kyslíku. Jako příklady alkoxyskupin je možno uvést methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, terč.butoxy apod. Pod označením nižší cykloalkyl se rozumí cykloalkylová skupina

obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, tj. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl. Pod označením aryl se rozumí nesubstituovaná fenylskupina nebo fenylskupina nesoucí jeden nebo více substituentů zvolených ze souboru zahrnujícího například halogen, nižší alkylskupinu a nižší alkoxyskupinu, jako je p-chlorfenyl, p-tolyl a p-methoxyfenyl. Pod označením nižší aralkyl se rozumí nižší alkylskupina, definovaná výše, v níž je 1 atom vodíku nahrazen arylovou skupinou, definovanou výše, jako je benzyl, 2-fenylethyl, p-chlorbenzyl, p-methylbenzyl a p-methoxybenzyl. Pod označením acyloxy se rozumí acyloxyskupina odvozená od alkanové kyseliny obsahující až do 6 atomů uhlíku, například acetoxy, propionyloxy nebo butyryloxy nebo od aromatické karboxylové kyseliny, která je popřípadě substituována, například halogenem, nižší alkylskupinou a/nebo nižší alkoxyskupinou, jako je například benzoyloxy, p-chlorbenzoyloxy, p-toluoyloxy a p-methoxybenzoyloxy. Pod označením halogen se rozumí fluor, chlor, brom nebo jod.

Sloučeniny obecného vzorce I obsahují dva chirální atomy uhlíku a mohou se proto vyskytovat v racemické nebo opticky aktivní formě. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají nejen racemické sloučeniny, nýbrž též opticky aktivní, isomery.

Ve sloučeninách obecného vzorce I R¹ přednostně představuje nižší alkylskupinu, zejména nižší alkylskupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, R² přednostně představuje nižší alkylskupinu, zejména methylskupinu, m představuje přednostně číslo lan představuje přednostně 2.

Obzvláště přednostními sloučeninami obecného vzorce

I j sou

3-[8(S)-[l(R nebo S)-aminopropyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4- (l-methyl-3-indoly 1) -1Hpyrrol-2,5-dion a

3-[8(S)-[l(S)-amino-2-methylpropyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-a]indol-10-yl]-4- (l-methyl-3-indolyl) -1Hpyrrol-2,5-dion.

Jinými přednostními sloučeninami obecného vzorce I j sou

3-[8(R nebo S)-l(R nebo S)-aminoethyl]-6,7,8,9tetrahydropyrido[1,2-a] indol-10-yl ]-4-(l-methyl-3-indoly 1) lH-pyrrol-2,5-dion, —[8(R nebo S)-l(R nebo S )-aminopropyl]-6,7,8,9tetrahydropyrido [ 1,2-a ] indol-10-yl ] -4- (l-methyl-3-indoly 1) lH-pyrrol-2,5-dion,

3-[8(R nebo S)-1(R nebo S)-aminobutyl]-6,7,8,9tetrahydropyrido [ 1,2-a ] indol-10-yl ]-4- (l-methyl-3-indolyl) lH-pyrrol-2,5-dion a

3-[8(R nebo S)-1(R nebo S)-amino-2-methylpropyl]6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-a ] indol-10-yl ] - 4- (l-methyl-3indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion.

Ještě dalšími přednostními sloučeninami, které spadají do rozsahu obecného vzorce I, jsou

3—[8(S) -1 (R) -amino-2-methylpropyl ] - 6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a ] indol-10-yl ]-4-(l-methyl-3-indolyl) -1Hpyrrol-2,5-dion,

3-[8(R nebo S)-[ct(R nebo S)-aminobenzyl]-6,7,8,9tetrahydropyrido [1,2-a] indol- 10-yl ] -4- (l-methyl-3-indolyl) lH-pyrrol-2,5-dion,

3-[8(R nebo·S)-(amino)(cyklopentyl)methyl-6,7,8,9tetrahydropyrido [ 1,2-a ] indol-10-yl ] -4- (l-methyl-3-indolyl) lH-pyrrol-2,5-dion,

3-[2(R nebo S)-[l(R nebo S)-amino-2-methylpropyl]2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a ] indol-9-yl ] -4- (l-methyl-3indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion,

3-[8(RS)-[1(RS)-amino-2-methylpropylJ-7,8,9,10tetrahydro-6H-azepino[ 1,2-a]indol-ll-yl] -4- (l-methyl-3indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion,

3-[7(RS)-[1(RS)-amino-2-methylpropyl]-6,7,8,9tetrahydropyrido [ 1,2-a ] indol-9-yl ] - 4- (1-methy 1-3-indolyl) lH-pyrrol-2,5-dion a

3-[8(S)-[l(S)-amino-2-methylpropyl]-6,7,8,9tetrahydropyrido [ 1,2-a ] indol-10-yl ] -4 - (1-f eny 1-3-indolyl) lH-pyrrol-2,5-dion.

Způsobem podle vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I, jakož i farmaceuticky vhodné soli kyselých sloučenin obecného vzorce I s bázemi a bázických sloučenin obecného vzorce I s kyselinami, vyrábějí odštěpením chránící

O „ , skupiny, představované symbolem R , ze sloučeniny obecněno vzorce II

Ί 9 » 3 kde R , R , man mají výše uvedený význam a R představuje urethanovou chránící skupinu, načež se popřípadě funkčně modifikuje reaktivní substituent přítomný ve zbytku R v získané sloučenině obecného vzorce I a také se popřípadě převede kyselá sloučenina obecného vzorce I na svou farmaceuticky vhodnou sůl s bází nebo bázická sloučenina obecného vzorce I na svou farmaceuticky vhodnou sůl s kyselinou.

Urethanová chránící skupina, představovaná symbolem R³ ve sloučenině obecného vzorce II, znamená přednostně nižší alkoxykarbonylskupinu, zejména terč.butoxykarbonylskupinu nebo nižší aralkoxykarbonylskupinu, zejména benzyloxykarbonylskupinu.

Odštěpení chránící skupiny R³ ze sloučeniny obecného vzorce II se může provádět o sobě známým způsobem. Tak například, když R³ představuje nižší alkoxykarbonylskupinu, může se štěpení provádět pomocí minerální kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, v inertním organickém rozpouštědle, jako je cyklický ether, například tetrahydrofuran nebo dioxan, alkanol, například methanol nebo ethanol, ester, například ethylacetát nebo halogenovaný, zejména chlorovaný, uhlovodík, například dichlormethan nebo za použití kyseliny trifluoroctové. Když R³ představuje aralkoxykarbonylskupinu, může se štěpení provádět hydrogenolýzou, o sobě známým způsobem, například za použití vodíku v přítomnosti katalyzátoru, jako je paladium na aktivním uhlíku.

Funkční modifikace reaktivního substituentu, přítomného ve zbytku R² získané sloučeniny obecného vzorce I, může zahrnovat esterifikací karboxyskupiny na nižší alkoxykarbonylskupinu, hydrolýzu acyloxyskupiny na hydroxyskupinu nebo konverzi nižší alkoxykarbonylskupiny na karboxyskupinu. Všechny tyto modifikace se mohou provádět o sobě známými způsoby.

Konverze kyselé sloučeniny obecného vzorce I na farmaceuticky vhodnou sůl se může provádět působením vhodné báze způsobem, který je o sobě znám. Vhodnými solemi jsou soli odvozené nejen od anorganických bází, jako jsou například soli sodné, draselné, vápenaté apod., nýbrž také od organických bází, jako jsou soli odvozené od ethylendiaminu, monoethanolaminu, diethanolaminu a podobné soli. Konverze bázické sloučeniny obecného vzorce I na farmaceuticky vhodnou sůl se múžg provádět o sobě známým , způsobem působením vhodné kyseliny. Jako vhodné soli je možno uvést nejen soli anorganických kyselin, jako jsou například hydrochloridy, hydrobromidy, fosfáty, sulfáty apod., nýbrž také od organických kyselin, jako jsou například acetáty, citráty, fumaráty, tartráty, maleáty, methansulfonáty, p-toluensulfonáty apod..

Výchozí sloučeniny obecného vzorce II jsou nové a rovněž tvoří součást předmětu tohoto vynálezu. Tyto sloučeniny je možno připravovat například tak, že se

ί

- 8 (a) sloučenina obecného vzorce III

kde R¹,

R³ , man mají výše uvedený význam, nechá reagovat s oxalylchloridem, výsledný aktivovaný glyoxylát obecného vzorce IV

(IV) kde R¹, R³ , man mají výše uvedený význam, se kondenzuje s imidátem obecného vzorce V

(V) kde R³ má výše uvedený význam a R^ představuje nižší alkylskupinu, za přítomnosti silné báze a vzniklý hydroxypyrrolinon obecného vzorce VI

kde R¹, R², R³, R⁴ m a n mají výše uvedený význam se hydrolýzuje a dehydratuje; nebo se ,(b) aktivovaný glyoxylát obecného vzorce IV, definovaný výše, nechá reagovat s indolyloctovou kyselinou obecného vzorce VII

(VII) kde R² má výše uvedený význam, za přítomnosti silné báze a výsledný substituovaný furandion obecného vzorce VIII

kde R¹, R², R ³, man mají výše uvedený význam, se převede na odpovídající imidovou výchozí sloučeninu obecného vzorce

Reakce sloučeniny obecného vzorce III s oxalylchloridem se účelně provádí za přítomnosti inertního organického rozpouštědla, zvláště pak halogenovaného alifatického uhlovodíku, jako je dichlormethan. Rovněž je účelné provádět tuto reakci přibližně při teplotě 0 °C.

Kondenzace aktivovaného glyoxylátu obecného vzorce IV s imidátem obecného vzorce V (což je známá sloučenina nebo analog známé sloučeniny) se účelně provádí v inertním organickém rozpouštědle. Jako vhodné báze je například možno uvést terciální aminy, jako je triethylamin, diisopropylethylamin, 4-dimethylaminopyridin, N-ethylmorfolin a

I, 4-diazabicyklo[2.2.2.2Joktan, jakož i pyridin. Vhodnými rozpouštědly jsou například halogenované alifatické uhlovodíky, jako je dichlormethan a chloroform, popřípadě halogenované aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen a chlorbenzen, ethery s otevřeným řetězcem nebo cyklickým řetězcem, jako je dimethoxyethan, terč.butylmethylether a tetrahydrofuran, formamidy, jako je dimethylformamid, estery, jako je ethylacetát a nitrily, jako je acetonitril. Kondenzace se přednostně provádí při teplotě přibližně 0 až 40 °C, zejména pak při teplotě místnosti. Kromě toho, se kondenzace přednostně provádí in šitu.

Hydrolýza a dehydratace hydroxypyrrolinonu obecného vzorce VI, jejímž cílem je získat sloučeninu obecného vzorce

II, se účelně provádí zpracováním minerální kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová nebo organickou kyselinou, jako je kyselina methansulfonová nebo p-toluensulfonová nebo zpracováním acylačním činidlem, jako je anhydrid trifluoroctové kyseliny a vhodnou bází, jako

pyridin, účelně při asi teplotě místnosti. Hydroxypyrrolinon obecného vzorce VI se přednostně hydrolýzuje a dehydratuje in sítu.

Reakce aktivovaného glyoxylátu obecného vzorce IV s indolyloctovou kyselinou obecného vzorce VII (což je známá sloučenina nebo analog známé sloučeniny) se účelně provádí podobným způsobem, jaký byl popsán výše, v souvislosti s kondenzací aktivovaného glyoxylátu obecného vzorce IV s imidátem obecného vzorce V.

Konverze substituovaného furandionu obecného vzorce VIII na požadovanou imidovou výchozí látku obecného vzorce II se může provádět účelně působením hexamethyldisilazanu za přítomnosti alkanolu, jako je methanol, v inertním organickém rozpouštědle. Vhodným rozpouštědlem je například halogenovaný alifatický uhlovodík, jako dichlormethan a chloroform, popřípadě halogenovaný aromatický aromatický uhlovodík, jako je benzen, toluen a chlorbenzen, ether s otevřeným nebo cyklickým řetězcem, jako je dimethoxyethan, terč.butylmethylether a tetrahydrofuran nebo formamid, jako dimethylformamid. Tato reakce se přednostně provádí přibližně v rozmezí od teploty místnosti do 100 °C, zejména při asi 50 °C.

Sloučeniny obecného vzorce III, které byly definovány výše je možno připravovat například postupem, který je ilustrován v reakčním schématu I, uvedeném dále, kde R¹, man mají význam uvedený výše.

Všechny jednotlivé stupně, které jsou znázorněny v reakčním schématu I je možno provádět konvenčními metodami. V prvním stupni se ethylester obecného vzorce IX (což je známá sloučenina nebo analog známé sloučeniny) zmýdelní na odpovídající kyselinu obecného vzorce X, za použití například roztoku hydroxidu sodného. Výsledná kyselina se amiduje, například reakcí s ethylchlorformiátem, za přítomnosti triethylaminu a potom se provede reakce s amoniakem a výsledný amid obecného vzorce XI se převede na nitril obecného vzorce XII, například za použití anhydridu trifluoroctové kyseliny. Potom se nitril obecného vzorce XII nechá reagovat s Grignardovým reakčním činidlem obecného vzorce R^-Mg-X, kde R¹ má výše uvedený význam a X představuje atom halogenu, zejména chloru a výsledný imin obecného vzorce XIII se redukuje za použití komplexního hydridu kovu, například lithiumaluminiumhydridu, za vzniku přiraárního aminu obecného vzorce XIV. Tato reakce se přednostně provádí in sítu. Primární amin obecného vzorce XIV se převede na sloučeninu obecného vzorce III například

O reakcí s chlorformiátem obecného vzorce R Cl nebo anhydridem obecného vzorce R³OR³, kde R³ má výše uvedený význam, za přítomnosti báze, jako je triethylamin.

Homochirální sloučeniny obecného vzorce III, dále· označené jako sloučeniny obecného vzorce IIIA, je možno připravovat například způsobem, který je ilustrován v následujícím reakčním schématu II, kde R¹, man mají význam uvedený výše a R⁵ představuje nižší alkylskupinu.

*-7 uv .''v Á‘et «AvV/.

Reakční schéma II

/ (CH,)_r (CH2)n I

CH (XV) ^rCOO-MenthyI

(xvi)

COOH

/ (CH,), (CH2)„ I

CH

/ (CH₂), (CHA, |

CH (XVEQ) ^C^X

II

O

R¹ (XVII)

OCH₃

I .N

/ (CH,)™ (CHJn I

CH _R1 (XIX) ^Xc^x

NOR⁵

R¹

HN-R³

Jednotlivé stupně syntézy, ilustrované v reakčním schématu II, je možno všechny provádět o sobě známými metodami. V prvním stupni se menthylester obecného vzorce XV (což je známá sloučenina nebo analog známé sloučeniny) převede působením silné kyseliny, například koncentrované kyseliny sírové, na odpovídající karboxylovou kyselinu obecného vzorce XVI. Tato kyselina se potom kondenzuje s Ν,Ο-dimethylhydroxylaminem a N-methoxy-N-methylkarboxamid obecného vzorce XVII, který se přitom získá, se nechá reagovat s Grignardovým činidlem obecného vzorce R-^-Mg-X, kde R^· má výše uvedený význam a X představuje halogen, přednostně chlor, za vzniku ketonu obecného vzorce XVIII. Reakcí tohoto ketonu s hydroxylaminem obecného vzorce H₂N-OR⁵, kde R⁵ má výše uvedený význam, se získá oxim obecného vzorce XIX, který se redukuje komplexním hydridem kovu, například lithiumaluminiumhydridem, na primární amin obecného vzorce XX. Tato látka se potom převede na homochirální výchozí látku obecného vzorce IIIA acylací, která se provádí podobným způsobem, jako je to popsáno v reakčním schématu I v souvislosti s konverzí sloučeniny obecného vzorce XIV na sloučeninu obecného vzorce III.

V reakčním schématu III, uvedeném dále, je ilustrována alternativní dráha vedoucí k homochirálním výchozím látkám obecného vzorce IIIA. V tomto reakčním schématu mají R¹, man význam uvedený výše a Ms představuje methansulfonylskupinu.

Reakční schéma III

Οζχ —~ Οζχ

P rrj-w. K if (CBJ,.

(CHí). | %

(XXI) ^CH/>1 (CH,). (ÓHá„ | nw (ΧΧΠ)

CttCMi θ>\«. “ ioy. |

CH (XXV) ^CH^OOCH,

CH,COOH

(ΠΙΑ)

Jednotlivé stupně syntézy, ilustrované v reakčním schématu III, je možno všechny provádět o sobě známými metodami. Nejprve se alkohol obecného vzorce XXI sulfonuje, například anhydridem methansulfonové kyseliny, a získaný methansulfonát obecného vzorce XXII se převede působením kyanidu sodného na nitril obecného vzorce XXIII. Tato látka se hydrolýzuje, například působením roztoku hydroxidu sodného, na odpovídající karboxylovou kyselinu obecného vzorce XXIV, která se methyluje, například methanolem, za přítomnosti koncentrované kyseliny sírové, za vzniku methylesteru obecného vzorce XXV. Reakcí posledně uvedené látky s halogenidem obecného vzorce R -X, kde R a X mají význam uvedený výše, za přítomnosti silné báze, například lithiumdiisopropylamidu, po níž se provede zpracování s roztokem hydroxidu sodného, se získá karboxylové kyselina obecného vzorce XXVI. Tato látka se nechá reagovat s difenylfosforylazidem, za vzniku isokyanátu obecného vzorce XXVII, který se převede na primární amin obecného vzorce XX reakcí s kyselinou chlorovodíkovou. Konverze primárního aminu obecného vzorce XX na homochirální sloučeninu obecného vzorce IIIA se provádí acylací podobným způsobem, jaký je popsán v souvislosti s popisem reakčního schématu I.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli jsou inhibitory protein kinasy. Inhibují buněčné procesy,, například proliferaci a sekreci buněk, a proto se jich může používat při potlačování a prevenci chorob, například při potlačování a prevenci zánětlivých poruch, jako je například arthritis, imunitních chorob, psoriasis, kontaktní dermatitis, v souvislosti s transplantacemi orgánů a také při potlačování a prevenci onkologických chorob. Tyto látky inhibují infekci buněk virem humánní imunodeficience nebo Epstein-Barrovým virem a jsou proto užitečné při léčbě AIDS a infekční mononukleosy. Sloučeniny a soli podle tohoto vynálezu inhibují také

¹ kontrakci hladkých svalů a může se jich proto používat při léčbě kardiovaskulárních a bronchopulmonárních poruch. Dále jsou též užitečné při léčbě asthma. Sloučeniny podle tohoto vynálezu a jejich soli inhibují také agregaci krevních destiček a může se jich proto používat při léčbě nebo prevenci thrombosy. Dále též inhibují uvolňování mediátorů z aktivovaných neutrofilú a může se jich proto používat při potlačování ischemického poškození například srdce nebo mozku. Tyto sloučeniny také inhibují neurotoxicitu vyvolanou zvýšenou hladinou glukózy a jsou proto užitečné při léčbě diabetických komplikací. Sloučeniny podle tohoto vynálezu a jejich soli jsou konečně také účinné při stimulaci růstu vlasů a může se jich proto používat při prevenci nebo léčbě plešatosti.

Účinnost sloučenin podle vynálezu při inhibici protein kinasy Cje možno demonstrovat pomocí zkušebního postupu in vitro, který je popsán dále.

Používá se zkušebního systému, který popsali Takai et al., BBRC 19, 1218 (1979). Použité reakční směsi (100 μΐ) obsahují ΙΟμΜ [gamma-³²P]ATP, 0,2 mg/ml (asi 15μΜ) histonu, bohatého na lysin, 0,5mM chloridu vápenatého a 40 μg/ml fosfatidylserinu ve 25mM Tris HCI pufru s 5mM MgNO₃ (pH 7,5). Enzym protein kinasa C se izoluje z mozku krysy způsobem popsaným v Kikkawa et al., J. Biol. Chem., 257, 13341 (1982).

Reakce se zahájí přídavkem enzymu, nechá se probíhat 10 minut při 30 °C a potom se zastaví přídavkem 1 ml ledově chladné 10% kyseliny trichloroctové. Protein, který lze srazit kyselinou, se oddělí filtrací na filtračním kotoučku ze skleněných vláken. Kotouček se potom promyje 5% kyselinou trichloroctovou obsahující 20mM dvoj fosforečnan sodný (za účelem odstranění nezreagovaného ATP) a potom

ethanolem. Kotouček se usuší a zjistí se počet rozpadů.

Počty rozpadů, naměřené u každého kotoučku, představují měřítko zavedení radioaktivního fosforu³²P z [gamma-³²P]ATP do histonu. Stupeň blokády enzymu při každé koncentraci zkoušené sloučeniny se vypočítá takto:

Cpm zavedený + zkoušená sloučenina + enzym __ X 100 %

Cpm zavedený - zkoušená sloučenina + enzym kde Cpm představuje počet rozpadů za minutu.

Hodnota IC_5Q představuje koncentraci zkoušené sloučeniny, která má za výše popsaných podmínek stanovení za následek snížení zavedení ³²P, které je indukováno protein kinasou, o 50 %.

Výsledky získané při výše uvedené zkoušce pro reprezentativní sloučeniny obecného vzorce I jsou uvedeny v následující tabulce:

Tabulka

Sloučenina z příkladu č.	IC_5Q (nM)
10	3,3
11	5,5

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli uvedené výše mohou být používány jako léčiva, například ve formě farmaceutických přípravků. Tyto farmaceutické přípravky je možno podávat orálně, například ve formě tablet, potahovaných tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, roztoků, emulzí nebo suspenzí. Je možno je však podávat také rektálně (například ve formě čípků) nebo parenterálně (například ve formě injekčních roztoků).

Při výrobě farmaceutických přípravků se mohou sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli uvedené výše mísit s terapeuticky inertními anorganickými nebo organickými nosiči. Jako nosičů pro tablety, potahované tablety, dražé a tvrdé želatinové kapsle je například možno použít laktózy, kukuřičného škrobu nebo jeho derivátů, mastku, kyseliny stearové nebo jejích solí apod. Jako vhodné nosiče pro měkké želatinové kapsle je například možno uvést rostlinné oleje, vosky, tuky, polopevné a kapalné polyoly apod. V závislosti na povaze účinné přísady však v případě měkkých želatinových kapslí není obvykle nutno používat žádných nosičů. Vhodné nosiče pro výrobu roztoků a sirupů je například možno volit ze souboru zahrnujícího vodu, polyoly, sacharózu, invertní cukr, glukózu apod. Jako vhodné nosiče pro injekční roztoky je například možno uvést vodu, alkoholy, polyoly, glycerol, rostlinné oleje apod. Vhodnými nosiči pro čípky jsou například přírodní a ztužené oleje, vosky, tuky, polopevné polyoly apod.

Farmaceutické přípravky mohou také obsahovat konzervační činidla, látky usnadňující rozpouštění, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, sladidla, barvicí činidla, ochucovadla, soli pro změnu osmotického tlaku, pufry, potahovací činidla a antioxidanty. Mohou také obsahovat ještě jiné terapeuticky cenné látky. Předmětem tohoto vynálezu jsou také léčiva obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její sůl, definovanou výše a terapeuticky inertní nosič, jakož i způsob výroby takových léčiv. Způsob výroby léčiv zahrnuje převedení sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli, definované výše, ve směsi s terapeuticky inertní nosičovou látkou a popřípadě jednou

nebo více dalšími terapeuticky účinnými látkami, na galenickou formu, vhodnou pro podávání pacientům.

Jak již bylo uvedeno, sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli, definované výše, mohou sloužit k potlačování nebo prevenci chorob, zejména potlačování nebo prevenci zánětlivých, imunologických, bronchopulmonárních, dermatologických a kardiovaskulárních poruch, pro léčbu asthma, AIDS nebo diabetických komplikací a také pro stimulaci růstu vlasů. Dávkování může kolísat v širokém rozmezí a bude nutno ho samozřejmě přizpůsobit individuálním požadavkům každého konkrétního případu. V případě orálního podávání dospělým je jako obecné vodítko možno uvést denní dávku v rozmezí od asi 5 do asi 500 mg, přestože horní hranice tohoto rozmezí může být i překročena, pokud by to bylo shledáno jako účelné. Denní dávka se může podávat najednou nebo ve formě několika dílčích dávek.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezuj í.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

K roztoku 1,25 g (2,32 mmol) 3-[8(R nebo S)-[1(R nebo S ) -terč. butoxyformamidoethyl ] -6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-a] indol-10-yl ]-4 - (1-methyl-3-indolyl) -lH-pyrrol-2,5dionu (diastereomer A) v 10 ml ethylacetátu se přidá 30 ml nasyceného roztoku chlorovodíku v ethylacetátu a směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Získaná pevná látka se oddělí filtrací a potom se vysuší. Získá se 1,0 g 3-[8(R r ,

nebo S)-[l(R nebo S )-aminoethyl ]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5dionhydrochloridu (diastereomer A) ve formě červené pevné látky o teplotě tání 324 až 325 °C.

3-[8(R nebo S)-[1(R nebo S )-terc.butoxyformamidoethyl ]-6,7,8,9-tetrahydropyrido- [ l, 2-a ] indol-10-yl ]-4-(1methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion (diastereomer A), použitý jako výchozí látka se vyrobí takto:

(i) Suspenze 27 g (126 mmol) 6,7,8,9-tetrahydropyrido[1, 2-a]indol-8-karboxylové kyseliny ve 30 ml vody a 450 ml acetonu se ochladí na 0 °C a postupně se k ní přidá 14,7 g (145 mmol) triethylaminu a 17,3 g (150 mmol) ethylchlorformiátu. Po 0,5 hodiny se přidá 6,3 ml .880 amoniaku a v míchání se pokračuje po dobu 1 hodiny. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se trituruje s vodným ethanolem. Produkt se odfiltruje, vysuší a tak se získá g 6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-a] indol-8-karboxamidu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 165 až 168 °C.

(ii) 25,7 g (126 mmol) ahnydridu trifluoroctové kyseliny se přikape k míchané suspenzi 26,5 g (123 mmol)

6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8-karboxamidu a 23,4 g (300 mmol) pyridinu v 500 ml suchého dioxanu při 10 °C. Po skončení přídavku se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje z methanolu. Získá se 13 g 6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8(RS)karbonitrilu ve formě světle hnědé pevné látky o teplotě tání 106 až 109 °C.

(iii) K roztoku 1,4 g (7,2 mmol) 6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]indol-8(RS)-karbonitrilu ve 400 ml suchého toluenu se přidá 7 ml (21 mmol) 3M roztoku methylmagnesium— chloridu v tetrahydrofuranu a získaný roztok se pod atmosférou dusíku 0,5 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Tento roztok se potom přidá k 17 ml (17 mmol) 1M roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu. Vzniklý roztok se 15 minut vaří pod zpětným chladičem, potom se ochladí a přikape se k němu asi 20 ml vody. Sraženina se odfiltruje a promyje 100 ml ethylacetátu a filtrát spojený s promývacími louhy se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 1,55 g světle hnědého oleje.

Tento olej se rozpustí v 70 ml suchého dichlormethanu a k roztoku se přidá 1,5 g (15 mmol) triethylaminu a potom 1,8 g (7,4 mmol) diterc.butyldikarbonátu při 0 °C pod atmosférou dusíku. Roztok se za míchání nechá ohřát na teplotu místnosti a v míchání se pokračuje po dobu 1 hodiny. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi diethyletheru a petroletheru (1:2), jako elučního činidla. Získá se 925 mg terc.butyl [1(R nebo S)-(6,7,8,9tetrahydropyridofl,2-a]indol-8(R nebo S)-yl)ethyl]karbamátu ve formě směsi diastereomerů jako bílá pevná látka o teplotě tání 114 až 117 °C.

, (iv) K roztoku 3,0 g (9,57 mmol) terc.butyl [1(R nebo S)-(6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8(R nebo S)-yl)ethyl]karbamátu ve 150 ml dichlormethanu se přikape při teplotě 0 °C 1,28 g (10,3 mmol) oxalylchloridu. Po 5 minutách se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí ve 150 ml dichlormethanu. Ke vzniklému roztoku se přidá 2,94 g (11 mmol) hydrochloridu isopropyll-methyl-3-indolacetimidátu a 4,38 g (43 mmol) triethylaminu při teplotě 0 °C a pod atmosférou dusíku. Směs se ohřeje na teplotu místnosti a vzniklý roztok se 24 hodiny míchá, promyje vodou a vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědle se odpaří a zbytek se rozpustí v 30 ml pyridinu. Tento míchaný roztok se ochladí v ledové lázni a

přikape se k němu 1,5 ml (10,8 mmol) anhydridu trifluoroctové kyseliny. Po 15 minutách se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi 200 ml ethylacetátu a 200 ml 0,2M kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstva se promyje 50 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří do sucha. Zbývající produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru (1:2), jako elučního činidla. Získá se 1,35 g 3-[8(R nebo S)-[l(R nebo

S)-terč.butoxyformamidoethyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5dionu (diastereomer A) ve formě červené pevné látky o teplotě tání 255 až 257 °C. Další eluci se získá 1,38 g diastereomerů B ve formě červené pevné látky o teplotě tání 230 až 233 °C.

Příklad 2

Podobným způsobem, jaký je popsán v prvním odstavci příkladu 1, se z 1,38 g 3-[8(R nebo S)-[1(R nebo S)-terc.butoxyformamidoethyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol10-ylJ —4—(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionu (diastereomer B), připraveného způsobem popsaným v příkladu 1 (iv), získá 930 mg 3-[8(R nebo S)-[1(R nebo S)-aminoethyl]6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4- (l-methyl-3indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionhydrochloridu (diastereomer B) ve formě červené pevné látky o teplotě tání 254 až 258 °C.

Příklad 3

Podobným způsobem, jaký je popsán v prvním odstavci příkladu 1, se ze 180 mg 3-(8(R nebo S)-[1(R nebo S)-terc.butoxyformamidopropyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol

10-yl ]-4- (l-methyl-3-indolyl) -lH-pyrrol-2,5-dionu (diastereomer A) získá 115 mg 3-[8(R nebo S)-[1(R nebo S)aminopropyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4(l-methyl-3-indolyl) -lH-pyrrol-2,5-dionhydrochloridu (diastereomer A) ve formě červené pevné látky o teplotě tání 321 až 323 °C.

3-[8(R nebo S)-[1(R nebo S)-terč.butoxyformamidopropyl ]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-a] indol-10-yl] -4- (1methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion (diastereomer A) použitý jako výchozí látka, se vyrobí takto:

(i) Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1 (iii) se z 500 mg (2,5 mmol) 6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8(RS)-karbonitrilu a 2,5 ml (5 mmol) a 2M roztoku ethylmagnesiumbromidu v tetrahydrofuranu získá 480 mg terč.butyl [1(R nebo S)-(6,7,8,9rtetrahydropyrido[ 1,2-a] indol-8 (R nebo S )-yl)propyl]karbamátu ve formě směsi diastereomerů a v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 153 až 156 °C.

(ii) Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1 (iv) se z 440 mg (1,34 mmol) terč.butyl [1(R nebo S)( 6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-a ] indol-8 (R nebo S)-yl)propyl]karbamátu získá 180 mg 3-(8(R nebo S)-[1(R nebo S ) -terč . butoxyf ormamidopropyl ] -6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-a ] indol-10-yl ] - 4- (l-methyl-3-indolyl) - lH-pyrrol-2,5dionu (diastereomer A) ve formě červené pryskyřice. Další eluci se získá 130 mg diastereomerů B ve formě červené pryskyřice.

Příklad 4

Podobným způsobem, jaký je popsán v prvním odstavci příkladu 1, se ze 130 mg 3-[8(R nebo S)-[1(R nebo S)-terc.butoxyformamidopropyl ] -6,7,8,9-tetrahydropyrido [ 1,2-a ] indol10-yl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionu [diastereomer B], připraveného způsobem popsaným v příkladu 3 (ii) získá 65 mg 3-[8(R nebo S)-[l(R nebo S)-aminopropyl]6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-a] indol-10-yl]-4-( l-methyl-3indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionhydrochloridu (diastereomer B) ve formě červené pevné látky o teplotě tání 245 až 249 °C.

Pří k 1 ad 5

Podobným způsobem, jaký je popsán v prvním odstavci příkladu 1, se ze 400 mg (0,7 mmol) 3-[8(R nebo S)-[1(R nebo S)-terč.butoxyformamidobutyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5dionu (diastereomer A) získá 310 mg 3-[8(R nebo S)-[1(R nebo S) -aminobutyl ] -6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-a ] indol-10-yl ] 4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionhydrochloridu (diastereomer A) ve formě červené pevné látky o teplotě tání 237 až 241 °C.

3-[8(R nebo S)-[1(R nebo S)-terč.butoxyformamidobutyl ]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(1methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion (diastereomer A) použitý jako výchozí látka, se vyrobí takto:

Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1 (iii) a (iv) se z 1,0 g (5 mmol) 6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]indol-8(RS)karbonitrilu a 5,0 ml (10 mmol) 2M roztoku n-propylmagnesiumchloridu v diethyletheru získá 470 mg 3-[8(R nebo S)-[1(R nebo S)-terč.butoxyformamidobutyl ]

6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a] indol-10-yl ] -4- (l-methyl-3indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionu (diastereomer A) ve formě červené pevné látky o teplotě tání 227 až 229 °C. Další elucí se získá 285 mg diastereomerů B ve formě červené pevné látky o teplotě tání 169 až 172 °C.

Příklad 6

Podobným způsobem, jaký je popsán v prvním odstavci příkladu 1, se z 270 mg (0,48 mmol) 3-[8(R nebo S)-1(R nebo S ) -terč . butoxyformamidobutyl)-6,7,8, 9-tetrahydropyrido [1,2a ] indol-10-yl ] - 4- (1-methy 1-3-indoly 1 )-lH-pyrrol-2,5-dionu (diastereomer B), připraveného způsobem popsaným v příkladu 5, získá 210 mg 3-[8(R nebo S)-[1(R nebo S)-aminobutylΙό , 7,8,9-tetrahydropyrido [ 1,2-a ] indol-10-yl )-4-( l-methyl-3indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionhydrochloridu (diastereomer B) ve formě červené pevné látky o teplotě tání 235 až 238 °C.

Příklad 7

Podobným způsobem, jaký je popsán v prvním odstavc-i příkladu 1, se ze 400 mg (0,7 mmol) 3-[8(R nebo S)-[l(R nebo S ) -terč . butoxyformamido-2-methylpropyl )-6,7,8,9-tetrahydropyrido [ 1,2-a)indol-10-yl)-4-(l-methyl-3-indolyl)-IH-pyrrol2.5- dionu (diastereomer A) získá 300 mg 3-[8(R nebo S)-[1(R nebo S ) -amino-2-methylpropyl)-6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-a ) indol-10-yl )-4-( l-methyl-3-indolyl) -lH-pyrrol2.5- dionhydrochloridu (diastereomer A) ve formě červené pevné látky o teplotě tání 254 až 256 °C.

3™[8(R nebo S)-[1(R nebo S)-terč.butoxyformamido2-methylpropyl)-6,7,8,9-tetrahydropyrido[i,2-a)indol-10-yl)~

4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionu (diastereomer A), použitý jako výchozí látka, se vyrobí takto:

(i) K roztoku 2,0 g (10 mmol) 6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8(RS)-karbonitrilu ve 150 ml suchého toluenu se přidá 10 ml (20 mmol) 2M roztoku isopropylmagnesiumchloridu v tetrahydrofuranu a vzniklý roztok se 20 minut vaří pod zpětným chladičem. Potom se tento roztok ochladí a přikape se k němu 24 ml (24 mmol) ÍM roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu. Vzniklý roztok se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti a potom se k němu přikape asi 20 ml vody. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje 100 ml dichlormethanu a spojené filtráty se odpaří za sníženého tlaku, za vzniku 7,2 g světle hnědého oleje. Tento olej se rozpustí ve 100 ml suchého dichlormethanu a ke vzniklému roztoku se přidá 2,44 g (23,4 mmol) triethylaminu a potom 2,8 g (11,6 mmol) diterc.butyldikarbonátu při teplotě 0 °C a pod atmosférou dusíku. Vzniklý roztok se nechá za míchání ohřát na teplotu místnosti a potom se dále míchá po dobu 70 hodin. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi diethyletheru a petroletheru (1:2), jako elučního činidla. Získá se

800 mg terč.butyl [1(R nebo S)-[6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8(R nebo S)-yl]-2-methylpropylJkarbamátu (diastereomer A) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 118 až 119 °C. Další eluci se získá 420 mg diastereomerů B ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 128 až 129 °C.

(ii) K míchanému roztoku 770 mg (2,25 mmol) terč.butyl-[1(R nebo S)-(6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8(R nebo S)-yl]-2-methylpropyl]karbamátu (diastereomer A) ve 30 ml dichlormethanu se při 0 °C přikape 287 mg (2,4 mmol) oxalylchloridu. Po 5 minutách se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí ve 30 ml dichlormethanu. K roztoku se přidá 686 mg (2,57 mmol) isopropyl-l-methyl-3-indolacetimidáthydrochloridu a 1,02 g (10 mmol) triethylaminu při 0 °C a pod atmosférou dusíku. Roztok se ohřeje na teplotu místnosti, míchá se 18 hodin, promyje se 50 ml vody a vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozpustí v 10 ml pyridinu. Míchaný roztok se ochladí na teplotu ledové lázně a přikape se k němu 664 μΐ (4,8 mmol) anhydridu trifluoroctové kyseliny. Po 15 minutách se přidá 50 ml ethylacetátu a organická fáze se promyje vodou a 2M kyselinou chlorovodíkovou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří do sucha. Zbývající produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru (1:2), jako elučního činidla. Získá se 460 mg 3-[8(R nebo S)-[1(R nebo S)-terč.butoxyformamido-2-methylpropylΙό , 7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]-indol-10-yl]-4-(1-methyl3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionu (diastereomer A) ve formě červené pevné látky o teplotě tání 223 až 2 24 °C.

Příklad 8

Podobným způsobem, jaký je popsán v prvním odstavci, příkladu 1, se z 270 mg (0,48 mmol) 3-[8(R nebo S)-[1(R nebo S ) -terč.butoxyformamido-2-methylpropyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido [ 1,2-a ] indol-10-yl ] -4- (l-methyl-3-indolyl) -lH-pyrrol2,5-dionu (diastereomer B) získá 180 mg 3-[8(R nebo S)-[1(R nebo S ) -amino-2-methylpropyl ]-6,7,8,9-tetrahydropyrido(1,2-a]indol-10-yl]-4-9-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5dionhydrochloridu (diastereomer B) ve formě červené pevné látky o teplotě tání 248 až 250 °C-.

3-[8(R nebo S)-[l(R nebo S)-terč.butoxyformamido-2methylpropyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4

- 30 (l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion (diastereomer B) použitý jako výchozí látka, se vyrobí takto:

Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 7 (ii) se z 3 85 mg terč.butyl [1(R nebo S)-(6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8(R nebo S)yl]-2-methylpropyl]karbamátu (diastereomer B), připraveného způsobem popsaným v příkladu 7 (i) získá 270 mg 3-[8(R nebo S)-[1(R nebo S)-terc.butoxyformamido-2-methylpropyl ] -6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-a]indol-10-yl]-4-(1-methy1-3-indoly1)-lH-pyrrol-2,5dionu (diastereomer B) ve formě červené pryskyřice.

Příklad 9

Podobným způsobem, jaký je popsán v prvním odstavci příkladu 1, se z 1,2 g (2,17 mmol) 3-[8(S)~ [1(R nebo S)-terč.butoxyformamidopropyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido [ 1,2-a ] indol-10-yl ] -4- (1-methy 1-3 - indoly 1) lH-pyrrol-2,5-dionu (diastereomer A) získá 850 mg 3-[8(S)[1(R nebo S)-aminopropyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl ]-4-( l-roethyl-3-indolyl) -lH-pyrrol-2,5-dionhydrochloridu (diastereomer A) ve formě červené pevné látky o teplotě tání 304 až 308 °C.

3-[8(S)-[l(R nebo S)-terč.butoxyformamidopropyl]6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-methyl-3indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion (diastereomer A) použitý jako výchozí látka, se vyrobí takto:

(i) K ledově chladnému roztoku 50,0 g (248 mmol) (S ) -hydroxymethyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-a ] indolu v 500 ml dichlormethaňu se přidá 50 ml (358 mmol) triethylaminu a 52,0 g (298 mmol) anhydridu methansulfonové kyseliny v průběhu 20 minut. Po 2 hodinách se přidá 250 ml vody a organická fáze se postupně promyje dvěma 250ml dávkami nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 200 ml vody. Potom se organická fáze vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbývající pevná látka se trituruje s etherem, odfiltruje a vysuší za vakua. Získá se 65,4 g [ 6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]indol-8(S)-yl] methylmethansulfonátu ve formě světle růžové pevné látky o teplotě tání 114 až 115 °C;

[a]_D ²⁰ = - 39,7 ° (c = 1 %, CH₂C1₂).

(ii) 18,0 g (367 mmol) kyanidu sodného se přidá k roztoku 65,0 g (233 mmol) (6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]~ indol-8 (S)-yl)methylmethansulfonátu v 500 ml dimethylformamidu a směs se 24 hodin zahřívá na 70 °C. Potom se směs rozdělí mezi 1000 ml vody a 600 ml ethylacetátu. Vodná fáze se 2x extrahuje vždy 700 ml ethylacetátu a spojené extrakty se 2x promyjí vždy 500 ml vody, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Vzniklá hnědá pevná látka se rozpustí v ethylacetátu a vzniklý roztok se přefiltruje přes vrstvu silikagelu. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje z methanolu. Získá se 25,8 g 6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-a]indol-8(S)-acetonitrilu ve formě světle hnědé pevné látky o teplotě tání 100 až 101 °C;

[a]_D ²⁰ - 40,6 °(c = 0,84 %, CH₂C1₂).

(iii) Roztok 27,0 g (129 mmol) 6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8(S)-acetonitrilu a 120 ml 2M roztoku hydroxidu sodného v 400 ml 1,2-ethandiolu se 4 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Přidá se 400 ml ethylacetátu a organická fáze se postupně promyje 500 ml vody, 150 ml 2M kyseliny chlorovodíkové a třemi 500ml dávkami vody. Potom se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Získá se 29 g [8(S)--(6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-a] indolyl ] octové kyseliny ve formě světle růžové pevné látky o teplotě tání 118 až 120 °C.

'^:ρ ξ'ΤΒ®®' _f r_tř ► -ni f - c32 (iv) Roztok 29 g (127 mmol) 8(S)-(6,7,8,9-tetra~ hydropyrido(1,2-a)indolyl)octové kyseliny a 5 ml koncentrované kyseliny sírové v 500 ml methynolu se 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem. Směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a produkt se odfiltruje a vysuší. Získá se 28,4 g methyl-[ 8 (S)- (6,7,8,9-tetrahydropyrido [ 1,2-a ] indolyl) acetátu ve formě světle růžové pevné látky o teplotě tání až 87 °C.

(v) K 10 g (100 mmol) diisopropylaminu v 60 ml suchého tetrahydrofuranu se při 0 °C a pod atmosférou dusíku přidá 63 ml (100 mmol) 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanu a směs se 15 minut míchá. Získaný roztok se ochladí na - 78 °C a přikape se k němu roztok 14,9 g (61,3 mmol) methyl-[8(S)( 6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a)indolyl)acetátu v 60 ml tetrahydrofuranu. Po 30 minutách se přidá 15,6 g (100 mmol) ethyljodidu a směs se 0,5 hodiny míchá. Přidá se dalších 8 g ethyljodidu a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti v průběhu asi 1 hodiny. Vzniklá směs se rozdělí mezi 300 ml diethyletheru a 20 ml 2M kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze se 3x promyje vždy 300 ml vody, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Získá se 17 g světle oranžového oleje. Vzorek tohoto oleje se nechá vykrystalovat z methanolu.

Získá se methyl-alfa(R nebo S)-ethyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido [ 1 , 2-a ] indol-8 ( S ) -acetátu (diastereomer A + B) ve formě světle růžové pevné látky o teplotě tání 87 až 90 °C.

(ví) Roztok 17 g (63 mmol) methyl-alfa(R nebo S)ethyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8(S)-acetátu (diastereomer A + B) ve 150 ml methanolu se smíchá se 130 ml 2M roztoku hydroxidu sodného a směs se 18 hodin vaří pod zpětným chladičem. Ochlazený roztok se přidá ke 150 ml 4M kyseliny chlorovodíkové a výsledná sraženina se odfiltruje a rozdělí mezi 200 ml dichlormethanu a 100 ml vody. Organická fáze se oddělí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Získá se g alfa-(R nebo S)-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol8(S)octové kyseliny (diastereomer A + B) ve ve formě světle růžové pevné látky.

(vii) Roztok 15 g (58,4 mmol) alfa-(R nebo S)6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8(S)octové kyseliny (diastereomer A + B) ve 450 ml toluenu se smíchá s 6,5 g (65 mmol) triethylaminu a 18,6 g (67,5 mmol) difenylfosfonylazidu, při teplotě místnosti a pod atmosférou dusíku. Po 1 hodině při teplotě místnosti se směs 0,5 hodiny vaří pod zpětným chladičem, ochladí se a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbývající produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi diethyletheru a petroletheru (1:3), jako elučního činidla. Získá se 14 g isokyanátu ve formě bezbarvého oleje. Tento olej se rozpustí ve 400 ml dioxanu a 150 ml 2M kyseliny chlorovodíkové a získaný roztok se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Vzniklý roztok se zkoncentruje a rozdělí mezi 300 ml ethylacetátu a 2M roztok hydroxidu sodného.

Vodná vrstva se extrahuje 100 ml ethylacetátu a spojené organické roztoky se 2x promyjí vždy 400 ml vody, vysuší síranem hořečnatým a odpaří do sucha. Získá se 7,7 g krémově zbarvené pěny.

Tato pěna ve 200 ml suchého dichlormethanu se smíchá s 7,6 g (75 mmol) triethylaminu a 10,9 g (50 mmol) diterc.butyldikarbonátu a vzniklá směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbývající produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi diethyletheru a petroletheru (1:2), jako elučního činidla. Získá se 4,5 g terc.butyl[1(R nebo S)-[6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-aJindol-8(S)yl]propylJkarbamátu (diastereomery A + B) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 152 až 158 °C.

( (viii) Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1 (iv), se z 4,3 g (13,1 mmol) terc.butyl [1(R nebo S)[6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8(S)-yl]propy1]karbamátu (diastereomer A + B) získá 1,2 g 3-[8(S)-[l(R nebo S) -terč. butoxyformamidopropyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-a] -indol-10-yl ]-4-( l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5dionu (diastereomer A) a 2,0 g diastereomerů B, oba ve formě červené pevné látky.

Příklad 10

Podobným způsobem, jaký je popsán v prvním odstavci příkladu 1, se z 2,0 g (3,62 mmol) 3-[8(S)-[l(R nebo S)terc. butoxyformamidopropyl ] -6,7,8,9-tetrahydropyrido [ 1,2-a ] indol-10-yl ] -4- (l-methyl-3-indolyl) -lH-pyrrol-2,5-dionu (diastereomer B), připraveného způsobem popsaným v příkladu 9, získá 1,28 g 3-[8(S)-[l(R nebo S)-aminopropyl]-6,7,8,9tetrahydropyrido[ 1,2-a ] indol-10-yl ] - 4- (l-methyl-3-indolyl) -1Hpyrrol-2,5-dionhydrochloridu (diastereomer B) ve formě červené pevné látky o teplotě tání 247 až 253 °C.

Příklad 11

Podobným způsobem, jaký je popsán v prvním odstavci příkladu 1, se z 1,46 g 3-[8(S)-[l(S)-terc.butoxyformamido2-methylpropyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol10-yl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionu získá 1,29 g 3-[8(S)-[1(S)-amino-2-methylpropyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido [ 1,2-a ] indol-10-yl ] -4- (l-methyl-3-indolyl) -lH-pyrrol2,5-dionhydrochloridu ve formě červené pevné látky o teplotě tání 253 až 256 °C.

3-[8(S)-(l(S) -terč. butoxyf ormamido- 2-methylpropyl ] 6.7.8.9- tetrahydropyrido[1,2-a ] indol-10-yl ]-4- (1-methy1-3indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, použitý jako výchozí látka, se vyrobí takto:

(i) K 40 g (114 mmol) 1-menthylesteru 6,7,8,9tetrahydropyrido[ 1,2-a Jindol-8(S)-karboxylové kyseliny se přidá 50 ml koncentrované kyseliny sírové a vzniklá směs se míchá tak dlouho, dokud se všechna výchozí látka nerozpustí (asi 20 minut). Vzniklý roztok se pečlivě nalije do 1500 ml ledové vody a vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje směsí petroletheru a toluenu (3:1) a vysuší. Získá se 24,2 g

6.7.8.9- tetrahydropyrido [1,2-a] indol-8 (S ) -karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 251 až 253 °C.

(ii) K míchané suspenzi 24,0 g (111 mmol)

6,7,8,9-tetrahydropyrido [ 1,2-a ] indol-8 (S)karboxylové kyseliny v 500 ml dichlormethanu se postupně přidá při teplotě 0 °C 24 ml (138 mmol) diisopropylethylaminu, 13,24 g (136 mmol) Ν,Ο-dimethylhydroxylaminhydrochloridu, 10 mg dimethylaminopyridinu a 23,04 g (112 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu. Vzniklá směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, potom se přefiltruje a pevná látka se 2x promyje, vždy 100 ml dichlormethanu. Spojené filtráty se odpaří dosucha a zbývající pťodukt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru (1:3, jako elučního činidla. Získá se 22,6 g bílé pevné látky. Vzorek této látky se trituruje se směsí diethyletheru a petroletheru. Získá se 6,7,8,9-tetrahydroN-methoxy-N-methylpyrido [ 1,2-a ] indol-8 (S ) -karboxamid ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 78 až 80 °C.

(iii) K roztoku 10,0 g (38,7 mmol 6,7,8,9-tetrahydro-N-methoxy-N-methylpyridoC 1,2-a ] indol-8 (S ) -karboxamidu (

v 250 ml tetrahydrofuranu se za míchání přikape při 0 °C 60 ml (120 mmol) 2M roztoku isopropylmagnesiumchloridu v tetrahydrofuranu. Vzniklá směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se nalije do 250 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. Vodná fáze se 4x promyje vždy 100 ml diethyletheru a spojené etherové extrakty se promyjí 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří do sucha. Produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru (1:3, jako elučního činidla. Získá se 4,4 g isopropy1-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8(S)-ylketonu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 78 až 79 °C.

(iv) K suspenzi 4,0 g (16,6 mmol) isopropyl6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8(S)-ylketonu ve 120 ml ethanolu se přidá roztok 2,30 g (33 mmol) hydrochloridu hydroxylaminu a 1,0 g (25 mmol) hydroxidu sodného ve 20 ml vody. Získaná směs se 3,5 hodiny vaří pod zpětným chladičem, potom se ochladí a přefiltruje. Získaná pevná látka se vysuší a tak se získá 3,54 g oximu ve formě bílé pevné látky.

Tento oxim se rozpustí ve 150 ml suchého tetrahydrofuranu a ke vzniklému roztoku se přidá 12,5 ml (12,5 mmol) 1M roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu. Získaný roztok se pod atmosférou dusíku 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem, potom se ochladí a opatrně smíchá se 150 ml vody. Vzniklá směs se extrahuje 200 ml ethylacetátu a potom dvěma 150ml dávkami ethylacetátu a spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří do sucha. Zbytek se rozpustí ve 150 ml dichlormethanu a vzniklý roztok se smíchá s 3 ml (21,5 mmol) triethylaminu a 3,4 g (15,6 mmol) diterc.butyldikarbonátu a míchá se po dobu 18 hodin. Vzniklá směs se promyje 150 ml nasyceného roztoku chloridu amonného, vysuší síranem hořečnatým a

odpaří za sníženého tlaku. Zbytkový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi diethyletheru a petroletheru (1:3), jako elučního činidla. Získá se 1,4 g terč.butyl [l(R)-(6,7,8,9-tetrahydropyrido(1,2-a]indol-8(S)-yl)-2-methylpropyl]karbamátu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 122 až 124 °C. Další eluci se získá 1,1 g terc.butyl-[l(S)-[6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8(S)-yl]-2-methylpropylJkarbamátu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 154 až 155 °C.

(v) Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1 (iv) se z 1,1 g terč.butyl [1(S)-[6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-aJindol-8(S)-yl]-2-methylpropylJkarbamátu získá 1,46 g 3- C 8 (S ) — [ 1 (S) -terč. butoxyformamido-2-methylpropyl J -6,7,8,9tetrahydropyrido[ 1,2-a]indol-10-yl]-4-( l-methyl-3-indolyl)lH-pyrrol-2,5-dionu ve formě červené pěny.

Příklad 12

Podobným způsobem, jaký je popsán v prvním odstavci příkladu 1, se z 0,5 g (0,88 mmol) 3-[8(S)-[1(R)-terč.butoxyformamido-2-methylpropyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5dionu získá 0,41 g 3-[8(S)-[l(R)-amino-2~methylpropyl]6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-aJindol-10-yl]-4-(l-methyl3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionhydrochloridu ve formě červené pevné látky o teplotě tání 235 až 242 °C.

3-(8(S)-[l(R) -terč. butoxyformamido-2-methylpropyl ] 6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-a ] indol-10-yl ] -4- (1-methyl3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion použitý jako výchozí látka, se vyrobí takto:

Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1 (iv) se z 0,94 g terc.butyl [1(R)-[6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-a ] indol-8 ( S ) -yl ]-2-methylpropyl ]karbamátu, připraveného způsobem popsaným v příkladu 11 (i) - (iv) získá 1,05 g 3-[8(S)-[l(R) -terč. butoxyformamido-2-methylpropyl ] 6,7,8,9-tetrahydropyrido(1,2-a]indol-10-yl]-4-(1-methyl3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionu ve formě červené pěny.

Příklad 13

Podobným způsobem, jaký je popsán v prvním odstavci příkladu 1, se ze 100 mg 3-[8(R nebo S)-[alfa (R nebo S)terc .butoxyf ormamidobenzyl ] -6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-a ] indol-10-yl ] -4- (l-methyl-3-indolyl) -lH-pyrrol-2,5dionu (diastereomer A) získá 50 mg 3-[8(R nebo S)-[alfa (R nebo S)-aminobenzyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a) indol10-yl ] -4- (l-methyl-3-indolyl) -lH-pyrrol-2,5-dionhydrochloridu (diastereomer A) ve formě červené pevné látky o teplotě tání 234 až 237 °C.

3-[8(R nebo S)-[alfa (R nebo S)-terč.butoxyformamidobenzyl ] -6 ,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion (diastereomer A) použitý jako výchozí látka, se vyrobí takto:

(i) Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1 (iii) se z 1,0 g (5,1 mmol) 6,7,8,9-tetrahydropyrido [ 1,2-a ] indol-8(RS)-karbonitrilu a 3,7 ml (11 mmol) 3M roztoku fenylmagnesiumbromidu v tetrahydrofuranu získá 0,9 g terc.butyl [alfa (R nebo S)-(6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a ] indol 8(R nebo S)-yl)benzyl]karbamátu, jako směs díastereomerů, ve formě bílé pevná látky o teplotě tání 160 až 165 °C.

(ii) Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1 (iv) se z 800 mg (2,1 mmol) terc.butyl [alfa (R nebo S)( 6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-a] indol-8-(R nebo S)-yl)~ benzyl]karbamátu získá 330 mg 3-[8(R nebo S)-alfa (R nebo S)-terč. butoxyformamidobenzyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido [ 1 , 2-a] indol-10-yl]-4-(l-methyl-3-indoly 1) -lH-pyrrol2,5-dionu (diastereomer A) ve formě červené pryskyřice.

Další eluci se získá 280 mg diastereomerů B ve formě červené pryskyřice.

Příklad 14

Podobným způsobem, jaký je popsán v prvním odstavci příkladu 1, se z 200 mg 3-[8(R nebo S)-[alfa(R nebo S)-terč. butoxyformamidobenzyl ] -6,7,8,9-tetrahydropyrido [ 1,2-a ] indol10-yl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionu (diastereomer B), připraveného způsobem popsaným v příkladu 13 (ii), získá 70 mg 3-[8(R nebo S)-[alfa(R nebo S)-aminobenzyl ] -6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-a] indol-10-yl ] -4- (1methyl-3-indolyl) -lH-pyrrol-2,5-dionhydrochloridu (diastereomer B) ve formě červené pevné látky o teplotě tání 226 až 233 °C.

Příklad 15

Podobným způsobem, jaký je popsán v prvním odstavci příkladu 1, se z 200 mg 3-[8(S)-[(R nebo S ) - (terč.butoxyformamido) (cyklopentyl)methyl ] -6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-a ] indol-10-yl ] -4- (l-methyl-3-indolyl) -lH-pyrrol-2,5dionu (diastereomer A) získá 150 mg 3-[8(S)-[(R nebo S) -amino) (cyklopentyl)methyl ] -6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-a ] indol-10-yl ] -4-(l-methyl-3-indolyl) -lH-pyrrol-2,5 dionhydrochloridu (diastereomer A) ve formě červené pevné látky o teplotě tání 236 až 241 °C.

3-[8(S)-[(R nebo S)-(terc.butoxyformamido)(cyklopentyl)methyl ] -6,7,8,9-tetrahydropyrido [ 1,2-a ] indol-10-yl ] 4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion použitý jako výchozí látka, se vyrobí takto:

(i) Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 11 (iii) se z 2,0 g (7,75 mmol) 6,7,8,9-tetrahydro-N-methoxy-Nmethylpyrido[1,2-a]indol-8(S)-karboxamidu a 15 ml (30 mmol) 2M roztoku cyklopentylmagnesiumchloridu v diethyletheru získá 1,1 g cyklopentyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8(S)-ylketonu ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 69 °C.

(ii) Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 11 (iv), se z 1,05 g (3,9 mol) cyklopentyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8(S)-yl ketonu získá 330 mg 8(S)[ (R nebo S)-terč.butoxyformamido)(cyklopentyl(methylΙό , 7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indolu (diastereomer A) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 140 až 143 °C.

Další eluci se získá 430 mg diastereomerů B ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 58 až 63 °C.

(iii) Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1 (iv) se z 300 mg 8(S)-[(R nebo S)-terč.butoxyformamido)(cyklopentyl)methyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indolu (diastereomer A) získá 200 mg 3-(8(S)-[(R nebo S)-terc.butoxyf ormamido) (cyklopentyl)methyl ] -6,7,8,9-tetrahydropyrido [1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol2,5-dionu ve formě červené pryskyřice.

Příklad 16

Podobným způsobem, jaký je popsán v prvním odstavci příkladu 1, se z 250 mg 3-[8(S)-[(R nebo S)-terc.butoxyf ormamido) (cyklopentyl )methyl ] -6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-a ] indol-10-yl ] -4- (l-methyl-3-indolyl) -lH-pyrrol-2,5dionu (diastereomer B) získá 160 mg 3-[8(S)-[(R nebo S)(amino ) (cyklopentyl) methyl ] -6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-a] indol-10-yl]-4-(l-methyl-3-indolyl) - lH-pyrrol-2,5dionhydrochloridu (diastereomer B) ve formě červené pevné látky o teplotě tání 241 až 245 °C.

3-[8(S)-[(R nebo S)-(terc.butoxyformamido) (cyklopentyl ) methyl j -6,7,8,9-tetrahydropyrido [ 1,2-a ] indol-10-yl ] 4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion použitý jako výchozí látka, se vyrobí takto:

Podobným způsobem, jaký je popsán v přikladu 1 (iv), se z 400 mg 8(S)-[(R nebo S)-(terc.butoxyformamido) (cyklopentyl)methyl ] -6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-a ] indolu (diastereomer B), připraveného způsobem popsaným v příkladu 15 (i) až (ii), získá 250 mg 3-[8(S)-[(R nebo S)-(terc.~ butoxyf ormamido) (cyklopentyl)methyl ] -6,7,8,9-tetrahydropyrido [ 1,2-a ] indol^io-yl ] -4- (l-methyl-3-indolyl) -lH-pyrrol2,5-dionu ve formě červené pryskyřice.

Příklad 17

Podobným způsobem, jaký je popsán v prvním odstavci příkladu 1, se z 3-[2(R nebo S)-[1(R nebo S)-terč.butoxyformamido-2-methylpropyl ]-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a ] indol 9-yl ] -4- (l-methyl-3-indolyl) -lH-pyrrol-2,5-dionu (diastereomer A) získá 20 mg 3-[2(R nebo S)-[1(R nebo S)amino-2-methylpropyl ] -2,3-dihydro-lH-pyrrolo[ 1,2-a ] indol

- 42 9-yl 1-4-( l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionhydrochloridu (diasteromer A) ve formě červené pevné látky o teplotě tání 224 až 230 °C.

3-[2(R nebo S)-[1(R nebo S)-terč.butoxyformamido2-methylpropyl ] -2,3-dihydro-lH-pyrrolo [ 1,2-a ] indol-9-yl ] -4(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, použitý jako výchozí látka, se vyrobí takto:

(i) K roztoku 8,0 g (35 mmol) ethyl 2,3-dihydro-lHpyrrolo[1,2-a]indol-2(RS)-karboxylátu ve 100 ml ethanolu a 100 ml vody se přidá 3,0 g (75 mmol) hydroxidu sodného. Vzniklá směs se 15 minut vaří pod zpětným chladičem, potom se ochladí a okyselí 60 ml (120 mmol) 2M kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá suspenze se přefiltruje a pevná látka se promyje 50 ml vody a vysuší. Získá se 5,9 g

2.3- dihydro-lH-pyrrolo[ 1,2-a ] indol-2 (RS) -karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 171 až 173 °C.

(ii) Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 11 (ii), se z 4,0 g (20 mmol) 2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-2(RS)-karboxylové kyseliny získá 2,35 g

2.3- dihydro-N-methoxy-N-methyl-lH-pyrrolo[ 1,2-a ] indol-2 (RS ) karboxamidu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 87 až 88 °C.

(iii) K suspenzi 840 mg (35 mgatom) hořčíkových hoblin v 60 ml tetrahydrofuranu se přikape roztok 4,4 g (37 mmol) 2-brompropenu v 10 ml tetrahydrofuranu. Směs se dalších 30 minut vaří pod zpětným chladičem, potom se ochladí na 0 °C a při této teplotě přidá k roztoku 2,3 g (9,4 mmol) 2,3-dihydro-N-methoxy-N-methyl-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-2(RS)-karboxamidu v 50 ml tetrahydrofuranu.

Směs se 30 minut míchá při 0 °C a potom se nalije do 200 ml

nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Vzniklý roztok se extrahuje 200 ml ethylacetátu a organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a přefiltruje. K filtrátu se přidá petrolether (o teplotě varu 40 až 60 °C) a vzniklá sraženina se odfiltruje a vysuší. Získá se 1,6 g bílé pevné látky.

Tato pevná látka se rozpustí ve 100 ml ethanolu a hydrogenuje za atmosferického tlaku po dobu 1 hodiny za přítomnosti 200 mg 10% paladia na uhlíku. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku tak, aby započala krystalizace. Vyloučený produkt se odfiltruje a vysuší. Získá se 1,55 g isopropyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[ 1,2-a]indol-2(RS)-ylketonu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 104 až 105 °C.

(iv) Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 11 (iv) se z 1,5 g isopropyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a] indol-2(RS)-yl ketonu získá 830 mg terč.butyl-[ 1 (R nebo S)[ 2,3-dihydro-lH-pyrrolo[ 1,2-a ] indol-2 (R nebo S)]-2-methylpropyljkarbamátu, jako směs diastereomerů. Tato směs se míchá ve 20 ml ethylacetátu nasyceného chlorovodíkem po dobu 2 hodin. Získaná pevná látka se odfiltruje a produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi methanolu a dichlormethanu (1:10 ) ,_ jako elučního činidla. Získá se 150 mg 2(R nebo S)-[1(R nebo S)-amino2-methylpropyl ]-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a ] indolhydrochloridu (diastereomer A) ve formě bílé pevné látky.

Další eluci se získá 150 mg diastereomerů B ve formě bílé pevné látky.

(v) K roztoku 100 mg (0,38 mmol) 2(R nebo S)[1(R nebo S)-amino-2-methylpropyl]-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indolhydrochloridu (diastereomer A) v 30 ml dichlormethanu se přidá 110 mg (0,5 mmol) diterc.butyldikabonátu a 100 mg (1 mmol) triethylaminu a směs se míchá 72 hodin.

Roztok se promyje postupně 30 ml ÍM kyseliny chlorovodíkové a 30 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhliČitanu sodného a potom se vysuší síranem hořečnatým. Potom se roztok přefiltruje, filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytkový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi diethyletheru a petroletheru (o teplotě varu 40 až 60 °C) (1:2), jako elučního činidla. Získá se 100 mg terč.butyl-[1(R nebo S)-[2,3-dihydro-lHpyrrolo[1,2-a]indol-2-(R nebo S)-yl]-2-methylpropyl]karbamátu (diastereomer A) ve formě oleje.

(ví) Podobným způsobem, jaký je popsán v prvním odstavci příkladu 1, se z 55 mg terč.butyl-[1(R nebo S ) -[ 2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-2-(R nebo S)-yl]-2-methylpropyl]karbamátu (diastereomer A) získá 40 mg

3-(2(R nebo S)-[1(R nebo S)-terc.butoxyformamido-2-methylpropyl ] -2,3-dihydro-lH-pyrrolo[ 1,2-a]indol-9-yl )-4-( 1-methyl3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionu ve formě červeného oleje.

Příklad, 18

Podobným způsobem, jaký je popsán v prvním odstavci příkladu 1, se z 80 mg 3-(2(R nebo S)-[1(R nebo S)-terc.butoxyformamido-2-methylpropyl ] -2,3-dihydro-lH-pyrrolo[ 1,2-a ] indol-9-yl ] -4- (l-methyl-3-indolyl) -lH-pyrrol-2,5dionu (diastereomer B) získá 40 mg hydrochloridu 3-[2(R nebo S) -amino-2-methylpropyl ] -2,3-dihydro-lH-pyrrolo[ 1,2-a ] indol9-yl]-4-(1-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionu (diastereomer B) ve formě červené pevné látky o teplotě tání 220 až 225 °C.

3-[2(R nebo S)-[1(R nebo S)-terc.butoxyformamido-2methylpropyl ]-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[ 1,2-a ] indol-9-yl ]-4(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, použitý jako výchozí látka, se vyrobí takto:

(i) Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 17 (v), se z 90 mg (0,34 mmol) 2(R nebo S)-(1(R nebo S)-amino2-methylpropyl]-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indolhydrochloridu (diastereomer B), připraveného způsobem popsaným v příkladu 17 (iv), získá 100 mg terč.butyl-(l(R nebo S)[ 2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-2-(R nebo S)-yl]-2methylpropyl]karbamátu (diastereomer B) ve formě oleje.

(ii) Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1 (iv), se z 100 mg (2,9 mmol) terč.butyl-[1(R nebo S)[2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-2-(R nebo S)-yl]-2methylpropyl]karbamátu získá 80 mg 3-[2(R nebo S)-[1(R nebo S)-terč.butoxyformamido-2-methylpropyl]-2,3-dihydro!H-pyrrolo-[1,2-a]indol-9-yl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-1Hpyrrol-2,5-dionu ve formě červeného oleje.

Příklad 19

Podobným způsobem, jaký je popsán v prvním odstavci příkladu 1, se z 320 mg 3-[8(RS)-[1(RS)-terč.butoxyformamido 2-methylpropyl ] -7,8,9,10-tetrahydro-6H--azepino [ 1,2-a ] indol11-yl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionu získá 220 mg 3-[8(RS)-[1(RS)-amino-2-methylpropyl]-7,8,9,10-tetra~ hydro-6H-azepino[1,2-a]indol-ll-yl]-4-(l-methyl-3-indolyl)lH-pyrrol-2,5-dionhydrochloridu ve formě červené pevné látky o teplotě tání 248 až 256 °C.

3—[8(RS)—[1(RS)-terč.butoxyformamido-2-methylpropyl ]-7,8,9,10-tetrahydro-6H-azepino[1,2-a]indol-ll-yl ]-4(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, použitý jako výchozí látka, se vyrobí takto:

(i) Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 11 (ii), se z 1,0 g (4,4 mmol) 7,8,9,10-tetrahydro-6H-azepino46 [ 1,2-a]indol-8(RS)-karboxylové kyseliny získá 0,8 g 7,8,9,10tetrahydro-N-methoxy-N-methyl-6H-azepino[ 1,2-a]indol-8(RS ) karboxamidu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 134 až 135 °C.

(ii) Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 17 (iii), se z 0,8 g (2,9 mmol) 7,8,9,10-tetrahydro-N-methoxyN-methyl-6H-azepino[1,2-a]indol-8(RS)-karboxamidu získá 0,56 g isopropyl-7,8,9,10-tetrahydro-6H-azepino[1,2-a] indol8(RS)-ylketonu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 79 až 80 °C.

(iii) Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 11 (iv), se z 0,56 g (2,2 mmol) isopropyl-7,8,9,10tetrahydro-6H-azepino[1,2-a]indol-8(RS)-ylketonu získá

330 mg terc.butyl-[l(RS)-[7,8,9,10-tetrahydro-6H-azepino[1,2-a]indol-8(RS)-yl]-2-methylpropyl]karbamátů, jako směs diastereomerů, ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 152 až 153 °C.

(iv) Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1 (iv), se z 300 mg terč.butyl [1(RS)-[7,8,9,10-tetrahydro-6Hazepino[1,2-a]indol-8(RS)-yl]-2-methylpropyl]karbamátů získá 350 mg 3-[8(RS)-[l(RS)-terc.butoxyformamido-2-methylpropyl]7,8,9,10-tetrahydro-6H-azepino[1,2-a]indol-ll-yl]-4(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionu ve formě červeného oleje.

Příklad 20

Podobným způsobem, jaký je popsán v prvním odstavci příkladu 1, se z 800 mg 3-[7(RS)-[l(RS)-terc.butoxyformamido2-methylpropyl ] -6,7,8,9-tetrahydropyrido [ 1,2-a ] indol-10-yl ] 4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionu získá 480 mg

- 47 3- [7(RS)-[1(RS) -amino-2-methylpropyl ]-6,7,8,9-tetrahydropyrido [ 1,2-a ] indol-10-yl ] -4- (l-methyl-3-indoly1)-lH-pyrrol2,5-dionhydrochloridu ve formě červené pevné látky o teplotě tání 238 až 244 °C.

3-[7(RS)-[1(RS)-terč.butoxyformamido-2-methylpropyl ] -6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-a ] indol-10-yl ] 4- (l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, použitý jako výchozí látka, se vyrobí takto:

(i) Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 11 (ii), se z 2,0 g (9,3 mmol) 6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-a ] indol-7(RS)-karboxylová kyseliny získá 1,6 g 6,7,8,9-tetrahydro-N-methoxy-N-methylpyrido [ 1,2-a ] indol-7 (RS ) -karboxamidu ve formě světle žlutého oleje.

(ii) Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 17 (iii), se z 1,6 g 6,7,8,9-tetrahydro-N-methoxy-N-methylpyrido[ 1,2-a ] indol-7 (RS )-karboxamidu získá 1,05 g isopropyl

6.7.8.9- tetrahydropyrido [ 1,2-a] indól-7 (RS ) -ylketonu ve formě nahnědlé pevné látky o teplotě tání 43 až 44 °C.

(iii) Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 11 (iv), se z 1,0 g isopropyl'-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-7(RS)-ylketonu získá 800 mg terc.butyl[1(RS)-[6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-a ] indol-7 (RS ) -y 1 ] 2-methylpropyl]karbamátu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 55 až 57 °C (jako směs diastereomerú) .

(iv) Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1 (iv), se z 700 mg terč. butyl-[ 1 (RS)-[ 6,7,8,9-tetrahydropyrido [ 1,2-a] indol-7 (RS) -yl ] -2-methylpropyl ]karbamátu získá 800 mg 3-[7(RS)-[l(RS)-terc.butoxyformamido-2-methylpropyl]6.7.8.9- tetrahydropyrido( 1,2-a ] indol-10-yl ] -4- (l-methyl-3indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionu ve formě červené pryskyřice.

Příklad 21

Podobným způsobem, jaký je popsán v prvním odstavci příkladu 1, se z 1,3 g 3-[8(S)-[l(S)-terc.butoxyformamido2-methylpropyl ] -6,7,8,9-tetrahydropyrido [ 1,2-a ] indol10-yl]-4-(1-feny1-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionu získá

1,12 g 3-[8(S)-[ 1 (S)-amino-2-methylpropyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido [ 1 , 2-a ]indol-10-yl]-4-(1-f eny 1-3-indolyl) -1Hpyrrol-2,5-dionhydrochloridu ve formě červené pevné látky o teplotě tání 235 až 245 °C.

3-[8(S)-[l(S) -terč. butoxyf ormamido-2-methylpropyl ] 6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-a]indol-10-yl ]-4-(l-fenyl-3indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, použitý jako výchozí látka, se vyrobí takto:

(i) K ledem chlazenému roztoku 10 g (51,8 mmol) 1-fenylindolu ve 100 ml bezvodého diethyletheru se v průběhu 5 minut přikape roztok 6 ml (68,8 mmol) oxalylchloridu ve ml bezvodého diethyletheru. Směs se 3 hodiny míchá za chlazení ledem a potom se k ní najednou přidá 25 ml ethanolu. Po 10 minutovém míchání se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a zbývající pevná látka se nechá vykrystalovat z 60 ml ethanolu. Získá se 12,38 g ethyll-fenylindol-3-glyoxylátu ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 109 až 110 °C.

(ii) Směs 10 g (34,1 mmol) ethyl-l-fenylindol-3glyoxylátu a asi 25 g Raneyova niklu ve 3 50 ml ethanolu a 150 ml vody se 6 hodin vaří pod zpětným chladičem. Vzniklá suspenze se přefiltruje přes filtrační papír ze skleněných vláken a oddělená pevná látka se promyje čtyřmi 50ml dávkami ethylacetátu, přičemž se dbá na to, aby pevná látka nevyschnula. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbývající produkt se přečistí mžikovou chromatografii na

silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu (1:2), jako elučního činidla. Získá se 6,38 g ethyl-l-fenylindol3-acetátu ve formě žlutého oleje.

(iii) Roztok 6,3 g (22,6 mmol) ethyl-l-fenylindol3-acetátu ve 20 ml ethanolu se smíchá s 20 ml (40 mmol) 2M roztoku hydroxidu sodného a směs se nechá stát 17 hodin při teplotě místnosti. Ethanol se odpaří za sníženého tlaku a vodný roztok se promyje dvěma 20ml dávkami diethyletheru. Vodná fáze se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a vzniklá suspenze se na 2 hodiny uloží do prostoru o teplotě 0 °C. Suspenze se přefiltruje a pevná látka se nechá vykrystalovat ze směsi methanolu a vody (2:1). Získá se 5,6 g 1-fenylindol-3-octové kyseliny ve formě modrošedé pevné látky o teplotě tání 131 až 135 °C.

(iv) K ledem chlazenému roztoku 3 g (8,77 mmol) terč.butyl [l(S)-[6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol8 (S )-yl)-2-methylpropyl)karbamátu, připraveného způsobem popsaným v příkladu 11 (iv), v 50 ml bezvodého diethyletheru se pod dusíkovou atmosférou v průběhu 5 minut přikape roztok 0,85 ml (9,74 mmol) oxalylchloridu v 5 ml bezvodého diethyletheru. Po dalších 5 minutách se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v 50 ml suchého dichlormethanu. Vzniklý roztok se přikape při 0 °C k míchané směsi 2,2 g (8,77 mmol) 1-fenylindol-3-octové kyseliny a 3,65 ml (26,3 mmol) triethylaminu v 50 ml suchého dichlormethanu. Směs se 17 hodin míchá a potom se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku. Zbytkový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu (1:2), jako elučního činidla. Potom se produkt nechá vykrystalovat ze směsi ethylacetátu a hexanu. Získá se 1,6 g 3-[ 8 (S ) - [ 1 (S )-terč. butoxyformamido-2-methylpropyl ] -6,7,8,9-tetrahydropyrido Γi,2-a) indol- 10-yl )-4-(150 fenyl-3-indolyl)furan-2,5-dionu ve formě oranžově zbarvené pevné látky o teplotě tání 148 až 150 °C.

(v) Roztok 1,6 g (2,54 mmol) 3-[8(S)-[l(S)-terc. butoxyformamido-2-methylpropyl ] -6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-a]indol-10-yl]-4-(1-fenyl-3-indolyl)furan-2,5-dionu ve 20 ml suchého N,N-dimethylformamidu se nechá reagovat s 5,35 ml (25,4 mmol) hexamethyldisilazanu a 0,41 g (12,8 mmol) methanolu. Vzniklý roztok se 3 hodiny zahřívá na 50 °C a potom se k němu přidá dalších 5,35 ml (24,8 mmol) hexamethyldisilazanu a 0,41 g (12,8 mmol) methanolu. Po celkem 6 hodinách se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a zbytek se znovu odpaří s 20 ml methanolu. Zbytkový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu (1:2), jako elučního činidla. Získá se 1,35 g 3-[ 8 (S )-(1 (S )-terč.butoxyf ormamido-2-methylpropyl ] -6,7,8,9-tetrahydropyrido [ 1,2-a ] indol-10-yl ]-4-(lfenyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionu ve formě červené pevné látky o teplotě tání 165 až 168 °C.

Následující příklady ilustrují typické farmaceutické přípravky obsahující sloučeniny podle tohoto vynálezu.

Příklad A

Obvyklým způsobem se vyrobí tablety obsahující následující přísady:

Přísada	pro tabletu
sloučenina z příkladu 1	5,0 mg
laktóza	125,0 mg
kukuřičný škrob	75,0 mg
mastek	4,0 mg
stearan hořečnatý	1,0 mg
hmotnost tablety	210,0 mg

Příklad B

Obvyklým způsobem se vyrobí kapsle obsahující následující přísady:

Přísada pro kapsli

sloučenina z příklad.u 1	10,0	mg
laktóza	165,0	mg
kukuřičný škrob	20,0	mg
mastek	5,0	mg

hmotnost obsahu kapsle

200,0 mg

Ί

7i//W-π) kde

Claims

1. Substituované

NÁROKY pyrroly obecného vzorce I nižší alkylskupinu, nižší cykloalkylskupinu, j r-₃ arylskupinu nebo nižší aralkylskupinu,

R² představuje atom vodíku, arylskupinu nebo nižší alkylskupinu, která je popřípadě substituována hydroxyskupinou, acyloxyskupinou, aminoskupinou, mono(nižší alkyl)aminoskupinou, di(nižší alkyl)aminoskupinou, karboxyskupinou, nižší alkoxykarbonylskupinou nebo nižší aminokarbonylskupinou a man představuje vždy číslo 1 nebo 2 a farmaceuticky vhodné soli kyselých sloučenin obecného vzorce I s bázemi nebo bázických sloučenin obecného vzorce I s kyselinami.

2. Sloučeniny podle nároku 1, v nichž R¹ představuje nižší alkylskupinu, zejména nižší alkylskupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku.

3. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 2, v nichž R² představuje nižší alkylskupinu.

’

4. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 3, v nichž m představuje číslo lan představuje číslo 2.

*

5. 3-[8(S)-[l(R nebo S )-aminopropyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido [ 1,2-a]indol-10-yl]-4-(1-methy1-3-indoly1)-1Hpyrrol-2,5-dion.

6. 3-[8(S)-[l(S)-amino-2-methylpropyl]-6,7,8,9-tetra hydropyrido[ 1,2-a ] indol-10-yl ] - 4- (1-methyl-3-indoly 1) -1Hpyrrol-2,5-dion.

7. Sloučenina podle nároku 1, zvolená ze souboru zahrnuj ícího

3-[8(R nebo S)-1(R nebo S)-aminoethyl]-6,7,8,9tetrahydropyrido[ 1,2-a ] indol-10-yl ] -4- (l-methyl-3-indolyl) lH-pyrrol-2,5-dion,

3—[8(R nebo S)-l(R nebo S )-aminopropyl]-6,7,8,9tetrahydropyrido [ 1,2-a ] indol-10-yl ] - 4- (1-methyl-3-indoly 1) lH-pyrrol-2,5-dion,

3-[8(R nebo S)-1(R nebo S )-aminobutyl]-6,7,8,9tetrahydropyrido[ 1,2-a ] indol-10-yl ] -4- (l-methyl-3-indolyl) lH-pyrrol-2,5-dion a

3-[8(R nebo S)-1(R nebo S )-amino-2-methylpropyl]6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-methyl-3indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion.

h

8. Sloučenina podle nároku 1, zvolená ze souboru * zahrnujícího

3-[8(S)-1(R)-amino-2-methylpropyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido [ 1,2-a]indol-10-ylJ-4-(l-methyl-3-indolyl)-1Hpyrrol-2,5-dion,

3-[8(R nebo S)-[a(R nebo S)-aminobenzyl]-6,7,8,9tetrahydropyrido[ 1,2-a] indol-10-yl]-4-(l-methyl-3-indolyl) lH-pyrrol-2,5-dion,

3-[8(R nebo S)-(amino)(cyklopentyl)methyl-6,7,8,9tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-methyl-3-indolyl) lH-pyrrol-2,5-dion,

3-[2(R nebo S)-[l(R nebo S)-amino-2-methylpropyl]2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-9-yl)-4-(l-methyl-3indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion,

3-[8(RS)-[1(RS)-amino-2-methylpropyl)-7,8,9,10tetrahydro-6H-azepino[1,2-a]indol-11-yl]-4-(1-methyl-3indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion,

3-[7(RS)-[1(RS)-amino-2-methylpropyl)-6,7,8,9tetrahydropyrido[1,2-a]indol-9-yl]-4-(l-methyl-3-indolyl)lH-pyrrol-2,5-dion a

3-[8(S)-[l(S)-amino-2-methylpropyl)-6,7,8,9tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(1-feny1-3-indolyl)lH-pyrrol-2,5-dion.

9. Sloučeniny obecného vzorce II

HN-R³

kde R¹, R², man mají význam uvedený v nároku 1 a R³představuje urethanovou chránící skupinu.

10. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8 pro použití jako terapeuticky účinné látky, zejména pro použití jako protizánětlivě, imunologicky, onkologicky, bronchopulmonárně, dermatologicky a kardiovaskulárně účinné látky, jako účinné látky při léčbě asthma, AIDS nebo diabetických komplikací a jako účinné látky při stimulaci růstu vlasů.

11. Způsob výroby sloučenin podle kteréhokoliv z nároků laž8, vyznačující se tím, že se odštěpí chránící skupina představovaná symbolem R ze sloučeniny obecného vzorce II kde R¹, R², m a n mají význam uvedený v nároků 1 a R³představuje urethanovou chránící skupinu, načež se popřípadě funkčně modifikuje reaktivní substituent přítomný ve zbytku R² v získané sloučenině obecného vzorce I a také se popřípadě převede kyselá sloučenina obecného vzorce I na svou farmaceuticky vhodnou sůl s bází, nebo bazická sloučenina obecného vzorce I na svou farmaceuticky vhodnou sůl s kyselinou.

i ·

56

12. Léčivo, zejména protizánětlivě, imunologicky, • onkologicky, bronchopulmonárně, dermatologicky nebo ' kardiovaskulárně účinné léčivo, nebo léčivo vhodné pro léčbu asthma, AIDS nebo diabetických komplikací nebo léčivo užitečné pro stimulaci růstu vlasů, vyznačuj ící se tím, že obsahuje sloučeninu podle některého z nároků 1 až 8 a terapeuticky inertní nosičovou látku.

13. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 8 pro výrobu léčiva účinného proti zánětlivým, imunologickým, onkologickým, bronchopulmonárním, dermatologickým a kardiovaskulárním poruchám nebo proti asthma, AIDS nebo diabetickým komplikacím nebo pro stimulaci růstu vlasů.