JP2004502775A - 非ヌクレオシド逆転写阻害剤抗レトロウイルス療法をモニターするための手段および方法 - Google Patents
非ヌクレオシド逆転写阻害剤抗レトロウイルス療法をモニターするための手段および方法 Download PDFInfo
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Abstract
本発明は新規なチエノピリジン類を提供し、式1(ここでのX、R1、R2、R3およびR4は明細書中で更に完全に定義される)のこのような化合物は、PTP1B、T細胞PTPを含むタンパク質チロシンホスファターゼ(PTPase)の薬理学的に有用な阻害剤である。この化合物は、1型糖尿病、2型糖尿病、グルコース寛容減損、インスリン抵抗性、肥満および他の疾患の治療に有用である。
【化1】
【化1】
Description
【0001】
【発明の分野】
本発明は新規なチエノピリジン類、該化合物の製造、該化合物を含有する組成物、該化合物の医薬としての使用、および治療におけるその使用に関し、このような式1の化合物は、PTP1BおよびT細胞PTPを含むタンパク質チロシンホスファターゼ(PTPase)の薬理学的に有用な阻害剤またはモジュレータである。
【0002】
【化2】
ここでのX、R1、R2、R3、およびR4については以下で十分に定義する。
【0003】
代謝、成長、増殖および分化に関与する基本的な細胞信号伝達機構の調整および調節において、PTPase類が主要な役割を果たすことが分かっている(Fischer et al、Science 253: 401−6 (1991);Tonks and Neel, Cell 87: 365−368 (1996);Neel and Tonks, Current Opinion in Cell Biology 9: 193−204 (1997);Hunter, Phil. Trans. R. Soc. Lond. B 353: 583605 (1998);Zhang, Critical Reviews in Biochemistry and Molecular Biology 33: 152 (1998))。これらPTPase類を阻害することにより、1型および2型糖尿病、肥満,自己免疫疾患,急性および慢性の炎症、骨粗鬆症および種々の形態の癌のような、一定種類の疾患の治療または管理を補助し得ることを示唆する証拠がますます増大している。加えて、一定の感染性疾患もまた、PTPase阻害剤の投与によって治療または管理することができる(Clemens etal., MolecularMicrobiology 5: 2617−2620 (1991))
【0004】
【発明の背景】
現在、タンパク質のリン酸化は、細胞機能の種々の段階において細胞が信号を変換および調節するために利用する重要な機構として十分に認識されている(Hunter, vide supra; Chan et al., Annu. Rev. Immunol. 12: 555−592 (1994);Zhang, Curr. Top. Cell. Reg. 35: 21−68 (1997);Matozaki and Kasuga, Cell. Signal. 8: 113−19 (1996);Fischer et al, vide supra)。チロシンのレベルは、タンパク質チロシンキナーゼ類と、タンパク質チロシンホスファターゼ類(PTPase)による逆の作用によってバランスされる。少なくとも二つの主なクラスのホスファターゼ類が存在する。即ち、(1)セリンまたはトレオニン部分にリン酸基を含むたんぱく質(またはペプチド)を脱リン酸化するもの(Ser/Thrホスファターゼと称する)、および(2)アミノ酸のチロシンからリン酸基を除去するもの(タンパク質チロシンホスファターゼまたはPTPaseもしくはPTPと称する)である。これらのPTPaseは、二つの群に分類できる酵素のファミリーである:a)細胞内もしくは非膜貫通PTPase、およびb)受容体型もしくは膜貫通型PTPase。加えて、二重特異性ホスファターゼおよび低分子量ホスファターゼもまた、ホスホチロシルタンパク質を脱リン酸化することができる(W097/39748、W097/40017、W099/15529、W097/08934, W098/27065、W099/46236、W099/46244、W099/46267、W099/46268、W099/46237)。
【0005】
PTPase類は、代謝、成長、増殖および分化に関与する基本的な細胞の信号伝達機構の調整および調節において、主要な役割を果たすことが見出されている(Fischer et al, Science 253: 401−6 (1991);Tonks and Neel, Cell 87 : 365−368 (1996); Neel and Tonks, Current Opinion in Cell Biology 9: 193−204 (1997);Hunter, Phil. Trans. R. Soc. Lond. B 353 : 583605 (1998);Zhang, Critical Reviews in Biochemistry and Molecular Biology 33: 152 (1998))。多くの研究室からの報告は、PTPase類が信号変換プロセスの正または負の両方のレギュレータとして作用できることを示している。PTPaseは、1型および2型糖尿病、肥満、自己免疫疾患、急性および慢性の炎症、骨粗鬆症、種々の形態の癌を含む増殖性疾患、成長障害、および血小板凝集性欠乏を含む、ヒトの種々の疾患に関係している(W097/39748、W097/40017、W099/15529、W097/08934、W098/27065、W099/46236、W099/46244、W099/46267、W099/46268、W099/46237)。従って、これらPTPase類の阻害により、前記疾患の治療を補助し得ることを示唆する証拠が増大している。(Hunter, vide supra; Neel and Tonks, vide supra;Frangione et al., EMBO J. 12: 4843−4856;Zhang, Curr. Top. Cell. Reg. 35: 21−68 (1997);Zhang, vide supra;Evans and Jallan, Exp. Opinion. Invest Drugs 8: 139−160 (1999);Burke and Zhang、Biopolymers (Peptide Science) 47: 225−241 (1998); Elchebly et al., Science 283: 1544−1548 (1999); Wrobel et al., J. Med. Chem. 42: 3199−3202 (1999))。加えて、一定の感染性疾患もまた、PTPase阻害剤を投与することによって治療または管理され得る(Clemens et al., Molecular Microbiology 5: 2617−2620 (1991))。
【0006】
選択的PTPaseおよび幾つかのPTPase類に結合する阻害剤(非選択的阻害剤)の両者共、PTPase媒介性の撹乱された信号変換プロセスを部分的または完全に修復するために治療的に使用することができ、従って上記疾患の管理、治療または予防のために試用することができる。
【0007】
WO99/46267は、PTPaseの薬理学的に有用な阻害剤である化合物を開示している。しかし、本発明はWO 99/46267下での新規な選択に相当するものであり、驚くべきことに、タンパク質チロシンホスファターゼ(例えばPTP1 B)に対して、WO 99/46267に開示されたものよりも更に強力な化合物を開示する。
【0008】
【発明の開示】
本発明は、X、R1、R2、R3、およびR4が下記に定義される式1の化合物、その薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との塩、何れかの光学異性体もしくはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または互変異性体に関する:
【化3】
ここで、
Xは、−C(O)−または−S(O)2−であり;
R1およびR2は、独立に、水素またはインビボで水素に変換され得る官能基であり;
R3は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリール、アリール−R10−、アリール−N(R35)−、アリール−R11−N(R36)−、N(R37)(R38)−R39−、C1〜C6アルキルオキシ、またはアリール−R13−O−であり、ここでのアリールはフェニル、ビフェニル、インデニル、ナフチル、イミダゾリル、1,2,3−トリアゾリル、チオフェニル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラニル、インドリルまたはベンゾイミダゾリルであり、該アリール基は任意にハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリハロメチル、C1〜C6アルキル、R42−、R42−R14−、C1〜C6アルキルオキシ、R42−O−、R42−S(O)2−、R42−R15−O−、R42−N(R16)−、R18−C(O)−N(R19)−、R40−C(O)−O−R41−O−C(O)−、R42−C(O)−N(R21)−またはR42−R23−C(O)−N(R24)−で置換されてもよく;
R4は水素、R27−O−C(O)−、アリール−R28−O−C(O)−、R29−C(O)−O−R30−O−C(O)−、またはアリール−R31−C(O)−O−R32−O−C(O)−であり、ここでのアリールはフェニル、ナフチルまたはチオフェニルであり、該アリール基は任意にハロゲン、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、R43−、R43−R33−、C1〜C6アルキルオキシまたはR43−R34−O−で置換されてもよく;
またR5、R7、R8、R9、R10、R11、R13、R14、R15、R23、R28、R30、R31、R32、R33、R34、R39、およびR41は独立にC1〜C6アルキレンであり、ここでのR6、R12、R17、R18、R20、R22、R25、R27、R29およびR40は独立にC1〜C6アルキルであり、ここでのR16、R19、R21、R24、R35、R36、R37およびR38は独立に水素またはC1〜C6アルキルであり、ここでのR42およびR43は独立にフェニル、ナフチル またはチオフェニルである。
【0009】
本発明の化合物は、プロドラッグとして作用するように更に修飾することができる。
【0010】
好ましいプロドラッグは、本発明の化合物のアセトキシメチルエステルまたはアセトキシメチルカルバメートである。アセトキシメチルエステルの一般的調整手順を下記に示す(C. Schultz et al, The Journal of Biological Chemistry, 1993, 268,6316−6322.)。
【0011】
カルボン酸(1当量)をドライアセトニトリル(0.1 mmol当り2 ml)中に懸濁させる。ジイソプロピルアミン(3.0当量)を添加し、続いて酢酸ブロモメチル(1.5当量)を加える。この混合物を窒素下において室温で一晩攪拌する。減圧下でアセトニトリルを除去して油状物を得、これを酢酸エチル中に希釈し、水で洗浄する(3×)。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除去して粗製油状物を得る。この生成物を、当業者に既知の適切な溶媒システムを使用して、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製する。
【0012】
【定義】
ここで用いる「結合した」の用語または「−」は安定な共有結合を意味し、結合点のうちの一定の好ましい点は当業者に明らかである。「ハロゲン」および「ハロ」の用語には、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素が含まれる。
【0013】
「アルキル」の用語には、C1〜C6の直鎖飽和炭化水素基、C1〜C6の分岐鎖飽和炭化水素、およびC3〜C6の環状飽和炭化水素機が含まれる。例えば、この定義にはメチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(Pr)、ブチル(Bu)、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル(i−Pr)、イソブチル(i−Bu)、tert−ブチル(t−Bu)、sec−ブチル(s−Bu)、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が含まれるが、これらに限定されない。
【0014】
「アルケニル」の用語には、特定された数の炭素原子および少なくとも一つの二重結合を有するC2〜C6不飽和脂肪族炭化水素基、およびC2〜C6分岐鎖不飽和脂肪族炭化水素基が含まれる。例えば、この定義にはエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、イソペンテニル、ネオペンテニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【0015】
「アルキニル」の用語には、特定された数の炭素原子および少なくとも一つの三重結合を有するC2〜C6直鎖不飽和脂肪族炭化水素基、C2〜C6分岐鎖不飽和脂肪族炭化水素基、およびC6の環状不飽和脂肪族炭化水素基が含まれる。例えば、この定義にはアセチニル、プロピニル、ブチニル、ペンジニル、ヘキシニル、シクロヘキシニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【0016】
「アルキルオキシ」の用語(例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、アリルオキシ、シクロヘキシルオキシは、指示された数の炭素原子を有し且つ酸素ブリッジを介して結合された、請求項1に定義した「アルキル」基を表す。
【0017】
「アリールオキシ」の用語(例えばフェノキシ、ナフチルオキシ等)は、酸素ブリッジを介して結合された、以下で定義するアリール基を表す。
【0018】
「アリール」の用語は、安定な共有結合を形成できる何れかの環位置で共有結合された、未置換、モノ置換、ジ置換もしくはトリ置換の、単環式、多環式、ビアリール、またはヘテロ環式の芳香族基を表し、一定の好ましい結合点は当業者に明らかである(例えば、3−インドリル、4(5)−イミダゾリル)。
【0019】
アリールの定義には、フェニル、ビフェニル、インデニル、ナフチル(1−ナフチル、2ナフチル)、イミダゾリル(1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリル)、トリアゾリル(1,2,3−トリアゾール−1−イル、1,2,3−トリアゾール−2−イル 1,2,3−トリアゾール−4−イル、1,2,4−トリアゾール−3−イル)、チオフェニル(2−チオフェニル、3−チオフェニル、4−チオフェニル、5−チオフェニル)、ピリジル(2ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、5−ピリジル)、キノリル(2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、5−キノリル、6−キノリル、7−キノリル、8−キノリル)、イソキノリル(1−イソキノリル、3イソキノリル、4−イソキノリル、5−イソキノリル、6−イソキノリル、7−イソキノリル、8−イソキノリル)、インドリル(1−インドリル、2−インドリル、3−インドリル、4−インドリル、5−インドリル、6−インドリル、7−インドリル)、ベンゾ[b]フラニル(2−ベンゾ[b]フラニル、3−ベンゾ[b]フラニル、4−ベンゾ[b]フラニル、5ベンゾ[b]フラニル、6−ベンゾ[b]フラニル、7−ベンゾ[b]フラニル)、ベンゾイミダゾリル(1−ベンゾイミダゾリル、2−ベンゾイミダゾリル、4−ベンゾイミダゾリル、5−ベンゾイミダゾリル、6−ベンゾイミダゾリル、7−ベンゾイミダゾリル、8−ベンゾイミダゾリル)が含まれる。
【0020】
薬物デリバリーにおいて、酵素阻害剤のような化合物は生化学アッセイでは非常に強力かつ選択的でもあっても、インビボでは不活性であり得ることが周知である。この所謂生体利用性の欠如は、腸での吸収がないか又は乏しいこと、肝臓における初回通過代謝、細胞での乏しい摂取等の多くの異なる因子に帰すべきものである。生体利用性を決定するこれらの因子は完全には理解されていないが、生化学的アッセイでは強力かつ選択的で且つインビボでは活性を示さないような化合物を、どのようにして生物学的に活性な薬物にするかについては、当業者に公知の化学文献に多くの例が存在する。「当初の化合物」の用語は、R1およびR2の両者が水素である式1の化合物を意味すると理解される。前記化合物の生体利用性を改善する化学基を結合することにより、細胞および哺乳類における摂取が促進されるように、本発明の当初の化合物を修飾することは本発明の範囲内である。如何なる意味でも本発明の範囲を限定するものではないが、前記修飾の例には、R1およびR2位における一以上のカルボキシ基を、エステル(例えばメチルエステル、エチルエステル、アセトキシメチルエステルもしくは他のアシロキシメチルエステル類)に変化させることが含まれる。化学基を結合することにより修飾された本発明の当初の化合物は、「修飾化合物」と称する。如何なる意味でも本発明の範囲を限定するものではないが、修飾化合物の他の例は、特定の位置で環化されている化合物(所謂「環化した化合物」)であり、これは細胞または哺乳類の中に取り込まれると、分子の同じ特定の位置で加水分解されて本発明の化合物、即ち当初の化合物になり、これは「非環状」と称される。疑義を回避するために言えば、後者の当初の化合物は殆どの場合、細胞または哺乳類に取り込まれた後にも加水分解しない他の環状またはヘテロ環状構造を含んでいると理解される。一般に、前記修飾化合物は、生化学的アッセイにおいて当初の化合物、即ち、付加された化学基または前記修飾を含まない本発明の対応する化合物に類似した挙動を示さない可能性がある。前記修飾化合物は、生化学的アッセイにおいて不活性であるかも知れない。しかし、細胞または哺乳類の中に摂取された後、修飾化合物のこれらの結合された化学基は、内因性酵素または酵素系によって自然に除去されて、本発明の当初の化合物を生じる。「摂取」は、細胞または哺乳類の内部に、当該化合物の実質的な濃度を導く何れかのプロセスとして定義される。細胞または哺乳類の中への摂取後、および前記結合された化学基の除去または前記環状化合物の加水分解の後、前記化合物は当初の化合物と同じ構造を有することができ、それによって再びそれらの活性を獲得し、従って摂取後に細胞内および/またはインビボにおいて活性になる。従って、「インビボで水素に変換され得る官能基」の用語は、それを必要としている患者に本発明の化合物を投与したときに、酵素的または胃内の酸性環境によって水素に変換され得る如何なる基をも含むものである。
【0021】
本発明の化合物は不斉中心を有し、ラセミ体、ラセミ混合物、および個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーとして存在する可能性があるが、これら全ての異性体およびそれらの混合物も本発明に含まれるものである。
【0022】
式1の化合物の薬学的に許容可能な塩(ここでの構造には塩基性基または酸性基が存在する)もまた、本発明の範囲に含まれる。−COOH、5−テトラゾリル、またはP(O)(OH)2のような酸性置換基が存在するときは、投与剤形として使用するためのアンモニウム塩、モルホリニウム、ナトリウム塩、カリウム塩、バリウム塩、カルシウム塩などが形成され得る。アミノ基、またはピリジルのような塩基性へテロアリール基のような塩基性基が存在するときは、塩酸塩、臭酸塩、リン酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸、酢酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩、ピルビン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ピクリン酸塩等のような酸性塩(および本明細書の一部として援用するJournal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977) に列記された薬学的に許容可能な塩に関連する酸を含む)を、投与剤形として使用することができる。
【0023】
また、−COOH、またはP(O)(OH)2が存在する場合にも、薬学的に許容可能なエステル、例えばメチルエステル、tert−ブチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル等、および持続的放出またはプロドラッグの処方として使用するように溶解度または加水分解特性を修飾するための当該技術において既知のエステルを使用することができる。
【0024】
加えて、本発明の幾つかの化合物は、水または普通の溶媒との溶媒和物を形成してもよい。このような溶媒和物は、本発明の範囲内に包含される。
【0025】
「治療的に有効な量」の用語は、研究者、獣医師、医者などが探索している組織、系、動物、または人間の生物学的応答または医学的応答を誘発する薬物または医薬の量を意味する。
【0026】
【発明の好ましい態様】
好ましい態様において、本発明は次式1の化合物、その薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との塩、何れかの光学異性体もしくはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または互変異性体に関する:
【化4】
ここで、
Xは、−C(O)−または−S(O)2−であり;
R1およびR2は、独立に、水素またはインビボで水素に変換され得る官能基であり;
R3は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリール、アリール−R10−、アリール−N(R35)−、アリール−R11−N(R36)−、N(R37)(R38)−R39−、C1〜C6アルキルオキシ、またはアリール−R13−O−であり、ここでのアリールはフェニル、ビフェニル、インデニル、ナフチル、イミダゾリル、1,2,3−トリアゾリル、チオフェニル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラニル、インドリルまたはベンゾイミダゾリルであり、該アリール基は任意にハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリハロメチル、C1〜C6アルキル、R42−、R42−R14−、C1〜C6アルキルオキシ、R42−O−、R42−S(O)2−、R42−R15−O−、R42−N(R16)−、R18−C(O)−N(R19)−、R40−C(O)−O−R41−O−C(O)−、R42−C(O)−N(R21)−またはR42−R23−C(O)−N(R24)−で置換されてもよく;
R4は水素、R27−O−C(O)−、アリール−R28−O−C(O)−、R29−C(O)−O−R30−O−C(O)−、またはアリール−R31−C(O)−O−R32−O−C(O)−であり、ここでのアリールは フェニル、ナフチルまたはチオフェニルであり、該アリール基は任意にハロゲン、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、R43−、R43−R33−、C1〜C6アルキルオキシまたはR43−R34−O−で置換されてもよく;
またR5、R7、R8、R9、R10、R11、R13、R14、R15、R23、R28、R30、R31、R32、R33、R34、R39、およびR41は独立にC1〜C6アルキレンであり、ここでのR6、R12、R17、R18、R20、R22、R25、R27、R29およびR40は独立にC1〜C6アルキルであり、ここでのR16、R19、R21、R24、R35、R36、R37およびR38は独立に水素またはC1〜C6アルキルであり、ここでのR42およびR43は独立にフェニル、ナフチル またはチオフェニルである。
【0027】
もう一つの実施例において、R1およびR2は独立に水素、C1〜C6アルキル、アリール−R5−、R6−C(O)−O−R7−、またはアリール−R8−C(O)−O−R9−であり、ここでのアリールはフェニル、ナフチルまたはチオフェニルであり、該アリール基は任意にハロゲン、ニトロ、トリハロメチル、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルキルオキシで置換されてもよい。
【0028】
もう一つの実施例において、XはC(O)である。
【0029】
もう一つの実施例において、XはS(O)2である。
【0030】
もう一つの実施例において、R1およびR2は独立に水素、C1〜C6アルキル、アリール−R5−、またはR6−C(O)−O−R7−であり、ここでアリールはフェニル、ナフチルまたはチオフェニルであり、該アリール基は任意にハロゲン、ニトロ、トリハロメチル、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルキルオキシで置換される。
【0031】
もう一つの実施例において、R1およびR2は独立に水素またはC1〜C6アルキルである。
【0032】
もう一つの実施例において、R1およびR2は水素である。
【0033】
もう一つの実施例において、R3はC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリール、アリール−R10−、アリール−N(R35)−、N(R37)(R38)−R39−、またはC1〜C6アルキルオキシであり、ここでのアリールはフェニル、ビフェニル、インデニル、ナフチル、イミダゾリル、1,2,3−トリアゾリル、チオフェニル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、インドリルまたはベンゾイミダゾリルであり、該アリール基は任意にハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリハロメチル、C1〜C6アルキル、R42−、R42−R14−、C1〜C6アルキルオキシ、R42−O−、R42−S(O)2−、R42−R15−O−、R42−N(R16)−、R18−C(O)−N(R19)−、R40−C(O)−O−R41−O−C(O)−、R42−C(O)−N(R21)−、またはR42−R23−C(O)−N(R24)−で置換される。
【0034】
もう一つの実施例において、R3はC1〜C6アルキル、アリール、アリール−R10−、アリール−N(R35)−、またはN(R37)(R38)−R39−であり、ここでのアリールはフェニル、ビフェニル、インデニル、ナフチル、イミダゾリル、1,2,3−トリアゾリル、チオフェニル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、インドリルまたはベンゾイミダゾリルであり、該アリール基は任意にハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリハロメチル、C1〜C6アルキル、R42−、R42−R14−、C1〜C6アルキルオキシ、R42−O−、R42−S(O)2−、R42−R15−O−、R42−N(R16)−、R18−C(O)−N(R19)−、R40−C(O)−O−R41−O−C(O)−、R42−C(O)−N(R21)−またはR42−R23−C(O)−N(R24)−で置換される。
【0035】
もう一つの実施例において、R3はアリール、アリール−R10−、またはアリール−N(R35)−であり、ここでのアリールはフェニル、ビフェニル、インデニル、ナフチル、イミダゾリル、1,2,3−トリアゾリル、チオフェニル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、インドリルまたはベンゾイミダゾリルであり、該アリール基は任意にハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリハロメチル、C1〜C6アルキル、R42−、R42−R14−、C1〜C6アルキルオキシ、R42−O−、R42−S(O)2−、R42−R15−O−、R42−N(R16)−、R18−C(O)−N(R19)−、R40−C(O)−O−R41−O−C(O)−、R42−C(O)−N(R21)−またはR42−R23−C(O)−N(R24)−で置換される。
【0036】
もう一つの実施例において、R3はアリールであり、ここでのアリールはフェニル、ビフェニル、インデニル、ナフチル、イミダゾリル、1,2,3−トリアゾリル、チオフェニル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、インドリルまたはベンゾイミダゾリルであり、該アリール基は任意にハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリハロメチル、C1〜C6アルキル、R42−、R42−R14−、C1〜C6アルキルオキシ、R42−O−、R42−S(O)2−、R42−R15−O−、R42−N(R16)−、R18−C(O)−N(R19)−、R40−C(O)−O−R41−O−C(O)−、R42−C(O)−N(R21)−またはR42−R23−C(O)−N(R24)−で置換される。
【0037】
もう一つの実施例において、前記R3のアリールはフェニル、ビフェニル、ナフチル、1,2,3−トリアゾリル、インドリルまたはベンゾイミダゾリルである。
【0038】
もう一つの実施例において、前記R3のアリールはフェニル、ナフチル、またはインドリルである。
【0039】
もう一つの実施例において、前記R3のアリールはフェニルである。
【0040】
もう一つの実施例において、前記R3のアリールはハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、R42−、R42−R14−、C1〜C6アルキルオキシ、R42−O−、R18−C(O)−N(R19)−、R40−C(O)−O−R41−O−C(O)−、R42−C(O)−N(R21)−またはR42−R23−C(O)−N(R24)−で置換される。
【0041】
もう一つの実施例において、前記R3のアリールはヒドロキシ、R42−、R42−R14−、C1〜C6アルキルオキシ、またはR42−O−で置換される。
【0042】
もう一つの実施例において、R42はフェニルまたはチオフェニルである。
【0043】
もう一つの実施例において、R4は水素、R27−O−C(O)−、またはR29−C(O)−O−R30−O−C(O)−であり、ここでのアリールはフェニル、ナフチルまたはチオフェニルであり、該アリール基は任意にハロゲン、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、R43−、R43−R33−、C1〜C6アルキルオキシまたはR43−R34−O−で置換される。
【0044】
もう一つの実施例において、R4は水素である。
【0045】
もう一つの実施例において、R4のアリールはフェニルである。
【0046】
もう一つの実施例において、R4のアリールはハロゲン、ヒドロキシ、R43−、またはC1〜C6アルキルオキシで置換される。
【0047】
好ましい実施例において、本発明は次式1の化合物に関する:
【化5】
ここで、
Xは−C(O)−であり;
R1およびR2は独立に水素、C1〜C6アルキル、アリール−R5−、R6−C(O)−O−R7−、またはアリール−R8−C(O)−O−R9−であり、ここでのアリールはフェニル、ナフチル、チオフェニルであり、該アリール基は任意にハロゲン、トリハロメチル、アリール、アリール−R14−、C1〜C6アルキルオキシ、またはアリール−R15−O−であり;
R3はC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリール、アリール−R10−、アリール−N(R35)−、アリール−R11−N(R36)−、N(R37)(R38)−R39−、C1〜C6アルキルオキシ またはアリール−R13−O−であり、ここでのアリールは フェニル、ビフェニル、ナフチル、ベンゾ[b]フラニル、1,2,3−トリアゾリル、チオフェニル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、またはインドリルであり、該アリール基は任意にハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、R42−、R42−R14−、C1〜C6アルキルオキシ、R42−O−、R42−R15−O−であり;
R4は水素、C1〜C6アルキル、R29−C(O)−O−R30−O−C(O)−、またはアリール−R31−C(O)−O−R32−O−C(O)−であり、ここでのアリールはフェニルまたは チオフェニルであり、該アリール基は任意にハロゲン、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、R43−、R43−R33−、C1〜C6アルキルオキシ、またはR43−R34−O−である。
【0048】
本発明の更に好ましい化合物は、次式1の化合物である:
【化6】
ここで、
Xは−C(O)−であり;
R1およびR2は独立に水素、またはC1〜C6アルキルであり;
R3はC1〜C6アルキル、アリール−R10−、アリール、アリール−N(R35)−、またはアリール−R13−O−であり、ここでのアリールは フェニル、ビフェニル、ナフチル、ベンゾ[b]フラニル、1,2,3−トリアゾリル、チオフェニル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、またはインドリルであり、該アリール基は任意にハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、R42−、R42−R14−、C1〜C6アルキルオキシ、R42−O−、R42−R15−O−であり;
R4は水素、R29−C(O)−O−R30−O−C(O)−、またはアリール−R31−C(O)−O−R32−O−C(O)−であり、ここでのアリールはフェニルまたは チオフェニルであり、該アリール基は任意にハロゲン、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、R43−、R43−R33−、C1〜C6アルキルオキシ、またはR43−R34−O−である。
【0049】
本発明の更に好ましい化合物は、次式1の化合物である:
【化7】
ここで、
Xは−C(O)−であり;
R1およびR2は水素であり;
R3はC1〜C6アルキル、アリール、アリール−R10−、アリール−N(R35)−、またはアリール−R13−O−であり、ここでのアリールは フェニル、ビフェニル、ナフチル、1,2,3−トリアゾリル、チオフェニル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、またはインドリルであり、該アリール基は任意にハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、R42−、R42−R14−、C1〜C6アルキルオキシ、R42−O−、R42−R15−O−である。
【0050】
以下の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩が好ましい:
7−(ベンゾイルアミノ−メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸;
7−(((1H−インドール−3−カルボニル)アミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸;
7−(((5−ヒドロキシ−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸;
7−(((5−メチル−2−フェニル−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニル)アミノ)メチル)−2−(オキサリルアミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸;
7−((4−エトキシ−2−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸;
7−((4−ベンゾイルアミノ−ベンゾイルアミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸;
7−(((ビフェニル4−カルボニル)アミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸;
7−(((5−メトキシ−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸;
7−((3−ビフェニル−4−イル−プロピオニルアミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]−ピリジン−3−カルボン酸;
7−(((1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸;
7−((4−ベンジル−ベンゾイルアミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸;
7−(((ナフタレン−1−カルボニル)アミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸;
7−((3−ナフタレン−2−イル−プロピオニルアミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸;
7−(((2−ヒドロキシ−ナフタレン−1−カルボニル)アミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸;
7−(((2−エトキシ−ナフタレン−1−カルボニル)アミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸;
7−(S)−((4−ベンゼンスルホニル−ベンゾイルアミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸;
7−(S)−(((ナフタレン−2−カルボニル)アミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸;
2−(オキサリル−アミノ)−7−(S)−((3−フェノキシ−ベンゾイルアミノ)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸;
2−(オキサリル−アミノ)−7−(S)−((4−フェニル−ブチリルアミノ)メチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸;
7−(S)−(((7−エトキシ−ベンゾフラン−2−カルボニル)アミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸;
7−(S)−(((4’−ヒドロキシ−ビフェニル4−カルボニル)アミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸;
7−(S))−((4−アセチルアミノ−ベンゼンスルホニルアミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸;
7−(S)−(((5−メトキシ−ベンゾフラン−2−カルボニル)アミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸;
7−(S)−(((3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)アミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸;
7−(S)−(((5−ヒドロキシ−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸;
7−(R)−(((5−ヒドロキシ−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸;
7−(R)−(((1−ベンジル−1H−インドール−3−カルボニル)アミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸;
2−(オキサリル−アミノ)−7−(S)−((4−フェノキシ−ベンジルアミノ)メチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸;
2−(オキサリル−アミノ)−7−(S)−(3−(4−フェノキシ−フェニル)ウレイドメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸;
7−(((1−ベンジル−1H−インドール−3−カルボニル)アミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸;
7−(((1−ベンジル−1H−インドール−3−カルボニル)アミノ)メチル)−6−メチル−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸;
7−(アセチルアミノ−メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸;
7−((5−アミノ−5−メチル−ヘキサノイルアミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸;
7−(S)−(((5−フルオロ−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸;
7−(S)−(((5−ヒドロキシ−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,7ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−3,6−ジカルボン酸 6−アセトキシメチルエステル;
7−(S)−(((5−アセトキシメトキシカルボニルオキシ−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−3,6−ジカルボン酸 6−アセトキシメチルエステル;
2−(オキサリル−アミノ)−7−(S)−((([1,1’,3’,1”]ターフェニル−4−カルボニル)アミノメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸;
7−(S)−(((1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸;
2−(エトキシオキサリル−アミノ)−7−(((5−ヒドロキシ−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸;
2−(エトキシオキサリル−アミノ)−7−(((5−ヒドロキシ−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 エチルエステル;
2−((2、2−ジメチル−プロポキシオキサリル)アミノ)−7−(((5−ヒドロキシ−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ)メチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 エチルエステル;
7−(((5−ヒドロキシ−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 エチルエステル;
7−(((5−ヒドロキシ−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−3,6−ジカルボン酸 6−エチルエステル。
【0051】
もう一つの実施例において、R1は水素である。
【0052】
もう一つの実施例において、R2は水素である。
【0053】
もう一つの実施例において、R1およびR2は水素である。
【0054】
もう一つの実施例において、R4は水素である。
【0055】
もう一つの実施例において、R1、R2およびR4は水素である。
【0056】
もう一つの実施例において、R4はR29−C(O)−O−R30−O−C(O)−であり、ここでR29およびR30は請求項1において定義した通りである。
【0057】
もう一つの実施例において、R4はアリール−R31−C(O)−O−R32−O−C(O)−であり、ここでR31およびR32は請求項1において定義した通りであり、またアリール基は請求項1で定義したように任意に置換される。
【0058】
もう一つの実施例において、R3は請求項1で定義したアリールである。
【0059】
もう一つの実施例において、R3基のアリールは2−ヒドロキシ−フェニルである。.
もう一つの実施例において、R3のアリール基は4−エトキシ−2−ヒドロキシ−フェニルであり、Xは−C(O)−である。
【0060】
もう一つの実施例において、R3のアリール基は4−ベンゾイル−アミノ−フェニルであり、Xは−C(O)−である。
【0061】
もう一つの実施例において、R3のアリール基は4−ビフェニルであり、Xは−C(O)−である。
【0062】
もう一つの実施例において、R3のアリール基は3−フェノキシ−フェニルであり、Xは−C(O)−である。
【0063】
もう一つの実施例において、R4はR29−C(O)−O−R30−O−C(O)−であり、ここでR29およびR30は請求項1で定義した通りである。
【0064】
もう一つの実施例において、R3のアリール基は4−ベンゼンスルホニル−フェニルであり、Xは−C(O)−である。
【0065】
もう一つの実施例において、R3のアリール基はナフチルであり、ここでのナフチル基は請求項1で定義したように任意に置換される。
【0066】
もう一つの実施例において、R3のアリール基は2−ヒドロキシ−ナフチルであり、Xは−C(O)−である。
【0067】
もう一つの実施例において、R3のアリール基は2−エトキシ−ナフチルであり、Xは−C(O)−である。
【0068】
もう一つの実施例において、R3のアリール基は1H−インドリルであり、ここでの1H−インドリル基は請求項1で定義したように任意に置換される。
【0069】
もう一つの実施例において、R3のアリール基は1H−インドール−2−イルであり、Xは−C(O)−である。
【0070】
もう一つの実施例において、R3のアリール基は5−メトキシ−1H−インドール−2−イルであり、Xは−C(O)−である。
【0071】
もう一つの実施例において、R3のアリール基は5−ヒドロキシ−1H−インドール−2−イルであり、Xは−C(O)−である。
【0072】
もう一つの実施例において、R3のアリール基はベンゾイミダゾリルであり、ここでのベンゾイミダゾリル基は請求項1で定義したように任意に置換される。
【0073】
もう一つの実施例において、R3のアリール基は5−メトキシ−ベンゾイミダゾール−2−イルである。
【0074】
もう一つの実施例において、R3のアリール基は7−エトキシ−ベンゾイミダゾール−2−イルである。
【0075】
もう一つの実施例において、R3のアリール基は1,2,3−トリアゾリルであり、ここでの1,2,3トリアゾリル基は請求項1で定義したように任意に置換される。
【0076】
もう一つの実施例において、R3のアリール基は5−メチル−2−フェニル−2H−[1,2,3]トリアゾリルであり、Xは−C(O)−である。
【0077】
もう一つの実施例において、R3のアリール基は4−アセチルアミノ−フェニルであり、Xは−SO2−である。
【0078】
もう一つの実施例において、R3はアリール−R13−O−であり、ここでのR13は請求項1に定義した通りであり、該アリール機は請求項1で定義したように任意に置換される。
【0079】
もう一つの実施例において、R3のアリール基はフェニルである。
【0080】
もう一つの実施例において、R3はアリール−N(R35)であり、ここでのR35は請求項1に定義したとおりであり、該アリール基は請求項1で定義したように任意に置換される。
【0081】
もう一つの実施例において、R3のアリール基は4−フェノキシフェニルであり、Xは−C(O)−である。
【0082】
もう一つの実施例において、R3はアリール−R10−であり、ここでのアリール基は請求項1で定義したように任意に置換される。
【0083】
もう一つの実施例において、R3のアリール基はフェニルであり、Xは−C(O)−である。
【0084】
もう一つの実施例において、R3のアリール基はビフェニルであり、Xは−C(O)−である。
【0085】
もう一つの実施例において、R3のアリール基はナフチルであり、Xは−C(O)−である。
【0086】
もう一つの実施例において、本発明の化合物は、タンパク質チロシンホスファターゼの阻害剤として作用する。
【0087】
本発明のもう一つの側面は、一以上の薬学的に許容可能なキャリアまたは希釈剤と共に本発明の化合物、その薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との薬学的に許容可能な塩、何れかの光学異性体もしくはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または何れかの互変異性体を含有する薬学的組成物である。
【0088】
本発明のもう一つの側面は、1型糖尿病、2型糖尿病、グルコース寛容減損、インスリン抵抗性、または肥満を治療するために適した、一以上の薬学的に許容可能なキャリアまたは希釈剤と共に本発明の化合物、その薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との薬学的に許容可能な塩、何れかの光学異性体もしくはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または何れかの互変異性体を含有する薬学的組成物である。
【0089】
本発明のもう一つの側面は、自己免疫性を含む免疫機能不全、凝血系機能不全を伴う疾患、アレルギー性疾患、骨粗鬆症、癌および乾癬を含む増殖性障害、成長ホルモンの減少もしくは増大した合成もしくは効果を伴う疾患、成長ホルモンの放出または該ホルモンに対する応答を調節するホルモンまたはサイトカインの減少もしくは増大した合成を伴う疾患、アルツハイマー病および精神分裂病を含む脳の疾患、ならびに感染性疾患を治療するために適した、一以上の薬学的に許容可能なキャリアまたは希釈剤と共に本発明の化合物、その薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との薬学的に許容可能な塩、何れかの光学異性体もしくはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または何れかの互変異性体を含有する薬学的組成物である。
【0090】
本発明のもう一つの側面は、経口単位投与形態または非経腸的単位投与形態の本発明の薬学的組成物である。
【0091】
本発明のもう一つの側面は、前記化合物が1日当り約0.05〜1000 mg、好ましくは約0.1〜500 mg、特に約50〜200 mgの範囲の投与量で投与される本発明の薬学的組成物である。
【0092】
本発明のもう一つの側面は、治療的用途のための本発明の化合物、その薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との薬学的に許容可能な塩、何れかの光学異性体もしくはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または何れかの互変異性体である。
【0093】
本発明のもう一つの側面は、1型糖尿病、2型糖尿病、グルコース寛容減損、インスリン抵抗性、または肥満の治療または予防における治療的用途のための、本発明の化合物、その薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との薬学的に許容可能な塩、何れかの光学異性体もしくはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または何れかの互変異性体である。
【0094】
本発明のもう一つの側面は、自己免疫性を含む免疫機能不全、凝血系の機能不全を伴う疾患、アレルギー疾患、骨粗鬆症、癌および乾癬を含む増殖性疾患、成長ホルモンの減少または増大した合成または効果を伴う疾患、成長ホルモンの放出または該ホルモンに対する応答を調節するホルモンまたはサイトカインの減少もしくは増大した合成を伴う疾患、アルツハイマー病および精神分裂病を含む脳の疾患、ならびに感染性疾患の治療または予防における治療的用途のための、本発明の化合物、その薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との薬学的に許容可能な塩、何れかの光学異性体もしくはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または何れかの互変異性体である。
【0095】
本発明のもう一つの側面は、本発明の化合物、その薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との薬学的に許容可能な塩、何れかの光学異性体もしくはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または何れかの互変異性体の、医薬としての使用である。
【0096】
本発明のもう一つの側面は、医薬を製造するための、本発明の化合物の使用である。
【0097】
本発明のもう一つの側面は、1型糖尿病、2型糖尿病、グルコース寛容減損、インスリン抵抗性、または肥満の治療または予防に適した医薬を製造するための、本発明の化合物、その薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との薬学的に許容可能な塩、何れかの光学異性体もしくはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または何れかの互変異性体の使用である。
【0098】
本発明のもう一つの側面は、自己免疫性を含む免疫機能不全、凝血系の機能不全を伴う疾患、アレルギー疾患、骨粗鬆症、癌および乾癬を含む増殖性疾患、成長ホルモンの減少または増大した合成または効果を伴う疾患、成長ホルモンの放出または該ホルモンに対する応答を調節するホルモンまたはサイトカインの減少もしくは増大した合成を伴う疾患、アルツハイマー病および精神分裂病を含む脳の疾患、ならびに感染性疾患の治療または予防に適した医薬を製造するための、本発明の化合物、その薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との薬学的に許容可能な塩、何れかの光学異性体もしくはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または何れかの互変異性体の使用である。
【0099】
本発明のもう一つの側面は、1型糖尿病、2型糖尿病、グルコース寛容減損、インスリン抵抗性、または肥満を治療する方法であって、それを必要としている患者に対して、有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法である。
【0100】
本発明のもう一つの側面は、自己免疫性を含む免疫機能不全、凝血系の機能不全を伴う疾患、アレルギー疾患、骨粗鬆症、癌および乾癬を含む増殖性疾患、成長ホルモンの減少または増大した合成または効果を伴う疾患、成長ホルモンの放出または該ホルモンに対する応答を調節するホルモンまたはサイトカインの減少もしくは増大した合成を伴う疾患、アルツハイマー病および精神分裂病を含む脳の疾患、ならびに感染性疾患を治療する方法であって、それを必要としている患者に対して、有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法である。
【0101】
本発明のもう一つの側面は、医薬、特に1型糖尿病、2型糖尿病、グルコース寛容減損、インスリン抵抗性、または肥満の治療または予防に使用される医薬を製造する方法であって、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を調剤的投与形態にすることを含む方法である。
【0102】
本発明のもう一つの側面は、医薬、特に自己免疫性を含む免疫機能不全、凝血系の機能不全を伴う疾患、アレルギー疾患、骨粗鬆症、癌および乾癬を含む増殖性疾患、成長ホルモンの減少または増大した合成または効果を伴う疾患、成長ホルモンの放出または該ホルモンに対する応答を調節するホルモンまたはサイトカインの減少もしくは増大した合成を伴う疾患、アルツハイマー病および精神分裂病を含む脳の疾患、ならびに感染性疾患の治療または予防に使用される医薬を製造する方法であって、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を調剤的投与形態にすることを含む方法である。
【0103】
本発明のもう一つの側面は、下記を特徴とする式1の化合物の製造方法である。
【0104】
A)
【化8】
a) NC−CH2−COOR1、硫黄、モルホリンまたはトリエチルアミン、EtOH;
b) R3−O−C(O)C(O)−イミダゾール−1−イル、THF;
c) 25% TFA/CH2Cl2;
ここで、X、R1、R2、R3、およびR4は請求項1で定義した通りである。
【0105】
方法Aにおける反応工程a) は、当業者に既知のカラムクロマトグラフィーの使用により分離できる位置異性体の混合物を与える。
【0106】
B)
【化9】
a) 活性化されたカルボン酸またはスルホン酸(I)(ここでXは−C(CO)−で且つWは−OH、−OSO2Me、ハロゲン、R4COO−であるか、またはXは−SO2−であり、且つWは塩素である)を、アミド結合またはスルホン結合の形成を好む当業者に既知の条件下で、置換5−アミノメチル−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン(II) と反応させ、続いて b) R2−O−C(O)−C(O)−イミダゾール−1−イル、THF、および c) 25% TFA/CH2Cl2 と反応させて、化合物(III)を得る(ここでR1、R2、R3、およびR4は請求項1で定義した通りである。
【0107】
<薬理学的方法>
当業者に周知の公開された方法を使用してE.coli中で発現させ且つ見掛け上均一になるまで精製したPTP1Bの短縮形態(最初の321アミノ酸に対応する)を用いて、当該化合物の生物学的活性について評価した。本質的にBurke et al. (Biochemistry 35 ; 15989−15996 (1996))に記載された標準条件を使用して、酵素反応を実施した。試験条件は次の通りである。適切な濃度の本発明の化合物を、異なる濃度(範囲:0.16〜10 mM最終試験濃度)の基質、即ち、リン酸p−ニトロフェニルを含有する反応混合物に加える。使用するバッファーは、100 mM 酢酸ナトリウム(pH 5.5)、50 mM 塩化ナトリウム、0.1% (w/v) ウシ血清アルブミン、および5 mM ジチオトレイトールであった(合計容量 100 ml)。反応は、酵素の添加により開始させ、マイクロタイタープレート中において25℃で60分間行った。この反応は、NaOHの添加により停止される。酵素活性は、405 nmでの吸光度を適切に補正して、当該化合物およびリン酸p−ニトロフェニルの405 nmでの吸光度の測定によって決定した。データは、古典的なミカエリス・メンテン(Michaelis Menten)の酵素反応速度モデルへの線形回帰適合を使用して分析した。阻害は、uMでのKi値として表した。代表的な実験結果を表1に示す。
【0108】
【表1】
表 1
本発明の化合物による古典的PTP1Bの阻害
<化合物の合成>
本発明の一つの側面に従えば、本発明の化合物は以下の反応スキームに示したようにして調製される。
【0109】
方法A
【化10】
a) NC−CH2−COOR1、硫黄、モルホリンまたはトリエチルアミン、EtOH;
b) R3−O−C(O)C(O)−イミダゾール−1−イル、THF;
c) 25% TFA/CH2Cl2;
ここで、X、R1、R2、R3、およびR4は請求項1で定義した通りである。
【0110】
方法Aにおける反応工程a) は、当業者に既知のカラムクロマトグラフィーの使用により分離できる位置異性体の混合物を与える。
【0111】
方法B
【化11】
a) 活性化されたカルボン酸またはスルホン酸(I)(ここでXは−C(CO)−で且つWは−OH、−OSO2Me、ハロゲン、R4COO−であるか、またはXは−SO2−であり、且つWは塩素である)を、アミド結合またはスルホン結合の形成を好む当業者に既知の条件下で、置換5−アミノメチル−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン(II) と反応させ、続いて b) R2−O−C(O)−C(O)−イミダゾール−1−イル、THF、および c) 25% TFA/CH2Cl2 と反応させて、化合物(III)を得る(ここでR1、R2、R3、およびR4は請求項1で定義した通りである。
【0112】
<薬理学的製剤>
上記の適応症について、投与量は使用する本発明の化合物、投与モードおよび望ましい治療に依存するであろう。しかし、一般には、約0.5 mg〜約1000 mg、好ましくは約1 mg〜約500 mg の投与量の本発明の化合物を、便宜には1日に1〜5回、任意に持続放出形態で用いれば満足な結果が得られる。通常、経口投与に適した投与形態は、薬学的なキャリアまたは希釈剤と混合された、約0.5 mg〜約1000 mg、好ましくは約1 mg〜約500 mgの本発明の化合物を含有する。
【0113】
本発明の化合物は、薬学的に許容可能な酸付加塩の形態で、或いは、可能な場合には金属塩もしくはC1〜C6アルキルアンモニウム塩として投与すればよい。このような塩の形態は、遊離の酸の形態と略同じ程度の活性を示す。
【0114】
本発明はまた、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含有する薬学的組成物に関するものであり、通常、このような組成物は薬学的なキャリアまたは希釈剤をも含有する。
【0115】
本発明の化合物を含有する当該組成物は、慣用的技術により製造することができ、また慣用的な形態、例えばカプセル、錠剤、溶液または懸濁液の外観を有することができる。
【0116】
用いられる薬学的キャリアは、慣用的な固体もしくは液体のキャリアであればよい。固体キャリアの例は、乳糖、白土、蔗糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸である。液体キャリアの例はシロップ、ピーナッツ油、オリーブ油および水である。
【0117】
同様に、キャリアまたは希釈剤は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような当該技術において既知の何れかの時間遅延剤を、単独で、またはワックスと混合して含有していてもよい。
【0118】
経口投与のための固体キャリアが使用されるとき、その製剤は錠剤であってもよく、粉末もしくはペレットの形態で硬質ゼラチンカプセルの中に配置されてもよく、またはトローチもしくはロゼンジの形態であってもよい。固体キャリアの量は非常に広範に変化するであろうが、通常は約25 mg〜約1 gである。液体キャリアが用いられるときは、その製剤はシロップ、エマルジョン、軟質ゼラチンカプセル、または水性もしくは非水性液体の懸濁液もしくは溶液のような滅菌注射液の形態であることができる。
【0119】
一般に、本発明の化合物は、薬学的に許容可能なキャリア中または該キャリアと共に、単位投与量当り10〜200 mgの活性成分を含有する単位投与量形態で調剤される。
【0120】
患者、例えばヒトに投与するとき、本発明による化合物の投与量は、薬物として1〜500 mg/日、例えば、1回の服用当り約100 mgである。
【0121】
慣用的な錠剤化技術により製造できる典型的な錠剤は、下記の成分を含んでいる:
<コア>
活性化合物(遊離化合物またはその塩として) 100 mg
コロイド状二酸化ケイ素(Aeosil) 1.5 mg
微結晶セルロース(Avicel) 70 mg
修飾セルロースガム(Ac−Di−Sol) 7.5 mg
ステアリン酸マグネシウム
<コーティング>
HPMC 略 9 mg
Mywacette*(登録商標)9−40 T 略 0.9 mg
(*膜コーティングのための可塑剤として
用いるアシル化モノグリセリド)
投与経路は、経口または非経腸的経路、例えば皮下、鼻腔内、筋肉内、局部、静脈内、尿道内、眼溶液もしくは軟膏のような、活性化合物を適切または望ましい作用部位に効果的に輸送する如何なる経路であってもよく、経口経路が好ましい。
【0122】
【実施例】
以下の例において、式1の化合物を調製する方法およびそれらを含有する製剤を更に例示するが、これらは限定的に解釈されるべきものではない。
【0123】
以下、TLCは薄層クロマトグラフィーであり、CDCl3はクロロホルムであり、
CD3ODは四重水素化メタノールであり、DMSO−d6は六重水素化ジメチルスルホキシドである。化合物の構造は元素分析またはNMRによって確認され、適切な場合には、表題化合物に特徴的なプロトンに割り当てられたピークが提示される。’H NMRシフト(δH)が、内部参照標準としてのテトラメチルシランから低磁場側への100万分の1(ppm)で与えられる。M.p.は融点であり、℃で与えられ、補正されていない。カラムクロマトグラフィーは、W. C. Still et al., J. Org. Chem. 43 : 2923 (1978) on Merck silica gel 60 (Art. 9385)に記載された技術を使用して行った。RP−HPLC分析は、214、254、276および301 nmでのUV検出を使用して、42℃において1 ml/minで溶出されるVydac 218TP54の4.6 mm×250 mm 5μ C−18シリカカラム(The Seperations Group、Hesperia)上で行った。
【0124】
下記の三つの異なる溶出条件を使用した:
方法A1: 4Mの硫酸でpH2.5に調節した0.1 Mの硫酸アンモニウムを含有する緩衝液でカラムを平衡化しした。注入後、同じ緩衝液中の0〜60%のアセトニトリル勾配によって、サンプルを50分間溶出させた。
【0125】
方法B1: 0.1% TFA/水でカラムを平衡化し、0.1%TFA/水〜60%アセトニトリル/0.1%TFA/水の勾配で50分間溶出させた。
【0126】
方法B6: 0.1% TFA/水でカラムを平衡化し、0.1%TFA/水〜90%アセトニトリル/0.1% TFA/水で50分間溶出させた。
【0127】
出発物質として使用した化合物は既知の化合物であるか、またはそれ自身既知の方法により容易に調製できる化合物である。
【0128】
例1
【化12】
7−(ベンゾイルアミノ−メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸
フタルイミドアセトアルデヒドジエチルアセタール(100g,0.38mol)および1N 塩酸(600mL)の混合物を還流温度で5分、または均質な溶液が得られるまで撹拌した。この反応混合物を冷却し、沈殿物を濾過除去し、真空下にて50℃で16時間乾燥させ、63.3g(88%)のフタルイミド−アセトアルデヒドを固体で得た。
【0129】
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ4.58(s,2H),7.76−7.78(m,2H),7.90−7.92(m,2H),9.67(s,1H)。
【0130】
乾燥した250mL丸底フラスコに、4Å分子篩(15g)、フタルイミドアセチルアルデヒド(17.3g,91.5mmol)、150mLの乾燥ジクロロメタン、および4−メトキシベンジルアミン(11.94mL,0.092mol)を入れた。この反応物を室温にて窒素下で1時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、2−トリメチルシリルオキシ−1,3−ブタジエン(20.92mL,0.12モル)を添加した。この混合物を、塩化アルミニウム(14.64g,0.11モル)およびジクロロメタン(100mL)の混合物に−78℃でゆっくりと添加した。一度添加が完了したら、混合物を18時間、室温にまでゆっくり加温しながら撹拌した。この反応混合物を0℃にまで冷却し、1N 塩酸(100mL)をゆっくりと添加した。一度添加が完了したら、この反応混合物を2時間撹拌させた。水(500mL)を添加し、ジクロロメタンを用いて沈殿物を抽出した。水層を、炭酸ナトリウムを用いて塩基性にし、ジクロロメタンを用いて抽出した。合体した有機画分を塩水(2×)を用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶剤を真空下で蒸発させた。固体残渣(35g)を、ヘキサン/酢酸エチル(1:1)の混合物を溶出剤として用いるフラッシュクロマトグラフィに供し、11.8g(Rf=0.4,60ヘキサン/40酢酸エチル)の2−(1−(4−メトキシ−ベンジル)−4−オキソ−ピペリジン−2−イルメチル)−イソインドール−1,3−ジオンを得た。
【0131】
4.6gの2−(1−(4−メトキシ−ベンジル)−4−トリメチル−シラニルオキシ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−2−イルメチル)−イソインドール−1,3−ジオン(Rf=0.87,60ヘキサン/40酢酸エチル)もまた得られ、これを1N 塩酸とともに2時間撹拌した。この溶液を炭酸ナトリウムを用いて塩基性にし、ジクロロメタンを用いて抽出した。有機層を、塩水を用いて洗浄してフラッシュクロマトグラフィに供し、1.0gの2−(1−(4−メトキシ−ベンジル)−4−オキソ−ピペリジン−2−イルメチル)−イソインドール−1,3−ジオンを得た。
【0132】
1H−NMR(CDCl3):δ7.83(m,2H),7.74(m,2H),7.02(d,2H,J=8.7Hz),6.59(d,2H,J=8.7),3.94(ddd,2H,J=12Hz,J=12Hz,J=4Hz),3.81(d,2H,J=12.3Hz),3.74(s,3H),3.54−3.49(m,1H),3.46−3.40(m,1H),2.95(dt,1H,J=5.1Hz,3.3Hz),2.72−2.65(m,1H),2.53(ddd,1H,J=15.6Hz,J=10.2Hz,J=6Hz),2.33−2.31(m,1H),2.28−2.26(m,1H)。
【0133】
LC−MS:Rt=2.08分,m/z:379.2 [M+H]+。
【0134】
窒素を用いてフラッシュした無水エタノール(350mL)中の2−(1−(4−メトキシ−ベンジル)−4−オキソ−ピペリジン−2−イルメチル)−イソインドール−1,3−ジオン(20.0g,52.9mmol)の溶液に、イオウ(1.90g,59.2mmol)、酢酸tert−ブチルシアノ(9.7g,68.7mmol)、およびモルホリン(9.2mL,105.6mmol)を添加した。この反応物を50℃にまで20時間加熱しながら撹拌をした。沈殿物を濾過除去し、低温のアセトニトリルを用いて洗浄し、9.5g(34%)の2−アミノ−7−(1,3−ジオキソ−1,3ジヒドロ−イソインドール−2−イルメチル)−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得た。母液を真空下で蒸発させて油状物を得、これをヘキサン/酢酸エチル(3:1)の混合物を溶出剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、10.5g(37%)の9:1の2−アミノ−7−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルメチル)−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(A)および2−アミノ−5−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルメチル)−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(B)の混合物を得た。
【0135】
(A):1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ7.88−7.70(m,4H),6.84(d,2H,J=7Hz),6.33(d,2H,J=9Hz),6.02(s,2H),4.65−2.62(m,12H),1.58(s,9H)。
【0136】
(B):1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ7.86(m,2H),7.74(m,2H),7.07(d,2H,J=9Hz),6.70(d,2H,J=9Hz),5.94(s,2H),4.07(d,1H,J=10Hz),3.86−3.73(m,6H),3.68−3.40(m,5H),2.87(dd,1H,J=19Hz,J=5Hz),2.65(dd,1H,J=19Hz,J=5Hz),1.53(s,9H)。
【0137】
500mL丸底フラスコにて、無水エタノール(200mL)中の2−アミノ−7−(1,3−ジオキソ−1,3ジヒドロ−イソインドール−2−イルメチル)−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(5.00g,9.4mmol)の懸濁液を、窒素を用いてフラッシュした。この反応混合物を室温で撹拌し、ヒドラジン(1.5mL,47.8mmol)を添加した。この反応混合物を80℃にまで6時間撹拌し、次いで室温にまで冷却した。14時間後、室温にて沈殿物を濾過除去し、無水エタノールを用いて洗浄した。母液を真空下で濃縮し、残渣をジクロロメタン(75mL)中に溶解させ、濾過してさらなる沈殿物を除去した。母液を濃縮して3.2g(85%)の2−アミノ−7−アミノメチル−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを固体で得た。
【0138】
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ7.27(d,2H,J=9Hz),6.88(d,2H,J=9Hz),6.01(s,2H),3.81(s,3H),3.78(d,1H,J=14Hz),3.62(d,1H,J=14Hz),3.46(m,1H),3.12−2.70(m,5H),2.60(m,1H),1.55(s,9H)。
【0139】
2−アミノ−7−アミノメチル−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(純度70%,0.2g,0.347mmol)を、無水ジクロロメタン(5mL)およびトリエチルアミン(72μL)の混合物中に溶解させ、氷槽内で冷却し、窒素下で撹拌した。塩化ベンゾイル(40μL,1.0当量)を滴下添加し、この反応物を5分撹拌し、次いで周囲温度にまで加温し、さらに16時間撹拌した。溶剤を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル(20mL)中に溶解させ、0.5N 塩酸(5mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(5mL)、および塩水(5mL)を用いて洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮し、0.15gの粗製の7−(ベンゾイルアミノ−メチル)−2−アミノ−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得た。
【0140】
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ7.60(d,2H,J=7Hz,2H),7.51−7.38(m,3H),7.20(d,2H,J=8Hz),6.75(d,2H,J=8Hz),6.64−6.61(m,1H),6.02(s,2H),3.84−3.58(m,4H),3.72(s,3H),3.30−3.12(m,2H),2.94−2.76(m,2H),2.682.62(m,1H),1.54(s,9H)。
【0141】
LC−MS:Rt=1.31分,m/z:508[M+H]+。
【0142】
無水ジクロロメタン(5mL)中の粗製の7−(ベンゾイルアミノ−メチル)−2−アミノ−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(0.15g,0.30mmol)の溶液に、ミダゾール−1−イル−オキソ酢酸 tert−ブチルエステル(0.17g,0.9mmol)を添加した。この反応物を周囲温度で16時間撹拌し、真空下で濃縮し、粗製の残渣を、酢酸エチル/ジクロロメタン 5%乃至10%の勾配を溶出剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、0.16gの7−(ベンゾイルアミノ−メチル)−2−(TERT−ブトキシオキサリル−アミノ)−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得た。初めの2工程の全体収率は71%であった。
【0143】
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ12.56(s,1H),7.61(d,2H,J=7Hz),7.49−7.39(m,3H),7.20(d,2H,J=8Hz),6.77(d,2H,J=8Hz),6.60−6.57(m,1H),3.90−3.66(m,4H),3.74(s,3H),3.40−3.32(m,1H),3.25−3.16(m,1H),3.02−2.84(m,2H),2.78−2.71(m,1H),1.60(s,18H)。
【0144】
LC−MS:Rt=3.65分,m/z:636[M+H]+。
【0145】
7−(ベンゾイルアミノ−メチル)−2−(TERT−ブトキシオキサリル−アミノ)−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(0.157g,0.247mmol)を、10% 蟻酸/メタノール(4mL)の混合物中に溶解させた。活性炭上の10%パラジウム(75mg)を添加し、この反応物を周囲温度で24時間撹拌した。さらに50mgの触媒を添加し、反応物をさらに72時間撹拌した。この溶液をセライトを介して濾過し、濾過ケーキを高温のメタノールを用いて洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をヘキサンから沈澱させた。沈殿物を濾過除去し、ヘキサン用いて洗浄し、75mg(59%)の7−(ベンゾイルアミノ−メチル)−2−(tert−ブトキシオキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを固体で得た。
【0146】
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ12.54(s,1H),8.20(s,1H),7.82(d,2H,J=7Hz),7.77(bs,1H),7.49−7.38(m,3H),4.59−4.55(m,1H),4.12−4.08(m,1H),3.633.56(m,1H),3.41−3.37(m,1H),3.12−2.98(m,3H),1.60(s,18H)。
【0147】
LC−MS:Rt=1.28分,m/z:516[M+H]+。
【0148】
7−(ベンゾイルアミノ−メチル)−2−(tert−ブトキシオキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(50mg,0.097mmol)を、50% トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(3mL)の混合物中に溶解させ、周囲温度で16時間撹拌した。トリフルオロ酢酸溶液をジエチルエーテルに滴下添加し、生成物を沈澱させた。この懸濁液を1時間撹拌し、固体を濾過除去し、30mg(60%)の標題化合物を固体で得た。
【0149】
1H−NMR(400MHz,DMSO):δ12.40(bs,1H),9.54−9.16(bm, 1H),8.97(s,1H),7.91(d,2H,J=7Hz),7.59−7.49(m,3H),4.74(s,1H),3.72(bs,2H),3.553.52(m,1H),3.33−3.31(m,1H、水による妨害あり),3.04(bs,2H)。
【0150】
LC−MS:Rt=0。66分,m/z:404[M+H]+。
【0151】
例2
【化13】
7−(((1H−インドール−3−カルボニル)−アミノ)−メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸
例1と同様の方法で、3−インドール−カルボン酸および2−アミノ−7−アミノメチル−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを出発物質として用い、標題化合物を調製した。LC−MS:m/z:442.8[M+H]+。
【0152】
例3(OC 235−399)
【化14】
7−((5−ヒドロキシ−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸
例1と同様の方法で、5−ヒドロキシ−1H−インドール−2−カルボン酸および2−アミノ−7−アミノメチル−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを出発物質として用い、標題化合物を調製した。LC−MS:Rt=2.99分;m/z:459[M+H]+。
【0153】
例4
【化15】
7−(((5−メチル−2−フェニル−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニル)−アミノ)−メチル)−2−(オキサリルアミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸
例1と同様の方法で、5−メチル−2−フェニル−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボン酸および2−アミノ−7−アミノメチル−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを出発物質として用い、標題化合物を調製した。LC−MS:m/z:485。2[M+H]+。HPLC(B6)Rt=18.50分;。
【0154】
例5
【化16】
7−((4−エトキシ−2−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ)−メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸
例1と同様の方法で、4−エトキシ−2−ヒドロキシ−安息香酸および2−アミノ−7−アミノメチル−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを出発物質として用い、標題化合物を調製した。LC−MS:m/z:464[M+H]+。
【0155】
C20H21N3O8S,1×C2HF3O2,1×H2Oについての計算値;C,44.37%;H,4.06%;N,7.06%。実測値:C,44.53%;H,4.05%;N,6.66%。
【0156】
例6
【化17】
7−((4−ベンゾイルアミノ−ベンゾイルアミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸
例1と同様の方法で、4−ベンゾイルアミノ安息香酸および2−アミノ−7−アミノメチル−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを出発物質として用い、標題化合物を調製した。LC−MS:m/z:523[M+H]+。
【0157】
C25H22N4O7S,2×C2HF3O2,2×H2Oについての計算値;C,44.28%;H,3.59%;N,7.12%。実測値;C,44.68%;H,3.41%;N,7.06%。
【0158】
例7
【化18】
7−(((ビフェニル−4−カルボニル)アミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸
例1と同様の方法で、4−フェニル安息香酸および2−アミノ−7−アミノメチル−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを出発物質として用い、標題化合物を調製した。
【0159】
LC−MS:m/z:480[M+H]+。HPLC(B6)Rt=20.11分。
【0160】
例8
【化19】
7−(((5−メトキシ−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸
例1と同様の方法で、5−メトキシインドール−2−カルボン酸および2−アミノ−7−アミノメチル−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを出発物質として用い、標題化合物を調製した。LC−MS:m/z:473[M+H]+。HPLC(B6)Rt=15.16分。
【0161】
C21H20N4O7S,1×C2HF3O2,1×H2Oについての計算値;C,45.70%;H,3.83%;N,9.27%。実測値;C,46.23%;H,4.23%;N,8.57%。
【0162】
例9
【化20】
7−((3−ビフェニル−4−イル−プロピオニルアミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸
例1と同様の方法で、3−ビフェニル−4−イル−アクリル酸および2−アミノ−7−アミノメチル−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを出発物質として用い、標題化合物を調製した。
【0163】
LC−MS:m/z:508.2[M+H]+。HPLC(B6)Rt=20.85分。
【0164】
C26H25N3O6S,1×C2HF3O2,1.5×H2Oについての計算値;C,51.85%;H,4.51%;N,6.48%。実測値;C,52.06%;H,4.38%;N,6.24%。
【0165】
例10
【化21】
7−(((1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸
例1と同様の方法で、インドール−2−カルボン酸および2−アミノ−7−アミノメチル−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを出発物質として用い、標題化合物を調製した。
【0166】
LC−MS:m/z:443[M+H]+。HPLC(B6)Rt=15.37分。
【0167】
C20H18N4O6S,1.2×C2HF3O2,0.8×H2Oについての計算値;C,45.32%;H,3.53%;N,9.44%。実測値;C,45.56%;H,3.86%;N,9.15%。
【0168】
例11
【化22】
7−((4−ベンジル−ベンゾイルアミノ)−メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸
例1と同様の方法で、4−ベンジル安息香酸および2−アミノ−7−アミノメチル−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを出発物質として用い、標題化合物を調製した。
【0169】
LC−MS:m/z:494[M+H]+。
【0170】
C25H23N3O6S,2/3×C2HF3O2,2×H2Oについての計算値;C,52.23%;H,4.60%;N,6.94%。実測値;C,52.45%;H,4.46%;N,7.25%。
【0171】
例12
【化23】
7−(((ナフタレン−1−カルボニル)アミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸
例1と同様の方法で、ナフタレン−1−カルボン酸および2−アミノ−7−アミノメチル−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを出発物質として用い、標題化合物を調製した。
【0172】
LC−MS:m/z:454[M+H]+。
【0173】
C22H19N3O6S,2/3×C2HF3O2,1×H2Oについての計算値;C,47.40%;H,3.42%;N,6.63%。実測値;C,47.47%;H,3.66%;N,6.46%。
【0174】
例13
【化24】
7−((3−ナフタレン−2−イル−プロピオニルアミノ)−メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸
例1と同様の方法で、3−(2−ナフチル)−アクリル酸および2−アミノ−7−アミノメチル−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを出発物質として用い、標題化合物を調製した。
【0175】
LC−MS:m/z:482.2[M+H]+。
【0176】
C24H23N3O6S,2×C2HF3O2についての計算値;C,47.40%;H,3.55%;N,5.92%。実測値;C,47.36%;H,3.67%;N,5.86%。
【0177】
例14
【化25】
7−(((2−ヒドロキシ−ナフタレン−1−カルボニル)アミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸
例1と同様の方法で、2−ヒドロキシナフタレン−1−カルボン酸および2−アミノ−7−アミノメチル−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを出発物質として用い、標題化合物を調製した。
【0178】
LC−MS:m/z:469.8[M+H]+。
【0179】
C22H19N3O7S,1×C2HF3O2,2/3×H2Oについての計算値;C,48.41%;H,3.61%;N,7.06%。実測値;C,48.67%;H,4.01%;N,6.80%。
【0180】
例15
【化26】
7−(((2−エトキシ−ナフタレン−1−カルボニル)アミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸
例1と同様の方法で、2−エトキシ−ナフタレン−1−カルボン酸および2−アミノ−7−アミノメチル−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを出発物質として用い、標題化合物を調製した。
【0181】
C24H23N3O7S,C2HF3O2,1.5×H2Oについての計算値;C,48.90%;H,4.26%;N,6.58% 実測値;C,48.77%;H,4.27%;N,6.28%。
【0182】
一般的なキラル合成
4−オキソ−1−((S)−1−フェニル−エチル)−ピペリジン−(R)−2−カルボン酸エチルエステル
【化27】
ジクロロメタン(11)および分子篩3Å(113g)およびアミン(S)−(−)α−メチルベンジルアミン(71,7mL)を、−5℃にまで冷却した2L三首ボトル中で混合させた(エタノール/水/氷槽を使用)。温度を−5℃から0℃の間に維持しながら、トルエン(117,6mL)中のエチルグリオキシレートの50%溶液を20分にわたり滴下添加した。この混合物を0.5時間撹拌した後、−30℃にまで冷却した。トリフルオロ酢酸(45,2mL)を3〜4分にわたり添加した。ボロントリフルオライドジエチルエーテル(69,8mL)を、5分にわたり−55℃で滴下添加した。氷槽を外し、混合物を−45℃にまで加温した後、2−(トリメチルシリルオキシ)−1,3−ブタジエン(100mL)を10分にわたり滴下添加した。添加の間、混合物を冷却して温度を−20℃未満に維持した。上記の添加ではすべて発熱するため、冷却槽は急速な添加の間に発生した熱を除去するに充分な能力を有するべきである。この反応混合物を、2時間−15℃で、および1時間0℃で撹拌し、次いで氷/水に注ぎ、15分撹拌した。固体の炭酸水素ナトリウムをpH7〜8になるまで添加した。この混合物を一晩室温で撹拌した。層が分離し、水相をジクロロメタンを用いて抽出した。合体した有機相を、ジクロロメタンを用いて溶出させながらシリカ製プラグを介して濾過した。関連画分を真空下で濃縮した。残渣を熱ヘプタン中に溶解させ冷却した。これにより黄色がかったガム状の物質がフラスコの側面に残り、結晶の形成が始まる。このヘプタン溶液を再び加熱して結晶を溶解させ、フラスコの側面にガム状の物質を残し、この混合物を熱いまま濾過した。このヘプタン溶液を室温にまで冷却し、沈殿物を濾過除去し、真空下で乾燥させ、38gの4−オキソ−1−((S)−1−フェニル−エチル)ピペリジン−(R)−2−カルボン酸エチルエステルを固体で得た。濾液を冷蔵庫内に置き、第2の生成物が形成された。この生成物は純度がより低く、ヘプタンからの再結晶化を必要とし、これによりさらに7.5gの4−オキソ−1−((S)−1−フェニル−エチル)−ピペリジン−(R)−2−カルボン酸エチルエステルを得た。
【0183】
4,4−ジエトキシ−1−((S)−1−フェニル−エチル)−ピペリジン−(S)−2−カルボン酸エチルエステル
【化28】
上記の結晶化からの母液を真空下で濃縮した。5.0gの得られた物質(18.16mmol)をエタノール(100mL)およびオルト蟻酸トリエチル(26.9g,181.6mmol)中に溶解させ、パラ−トルエン−4−スルホン酸(6.9g,36.32mmol)を添加した。この反応物を室温で16時間撹拌した後、混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(4×75mL)。合体した抽出物を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィ(SiO2,フラッシュ40,石油エーテル−酢酸エチル 10:1)により精製した。第1のバンド(Rf=0.68)を回収し、1.14g(18%)の4,4−ジエトキシ−1−((S)−1−フェニル−エチル)−ピペリジン−(R)−2−カルボン酸エチルエステルを得、第2のバンド(Rf=0.4)から3.60g(57%)の標題化合物を得た。
【0184】
4,4−ジエトキシ−1−((S)−1−フェニル−エチル)−ピペリジン−(R)−2−カルボン酸エチルエステル
【化29】
4−オキソ−1−((S)−1−フェニル−エチル)−ピペリジン−(R)−2−カルボン酸エチルエステル(11.0g,0.040mmol)を、オルト蟻酸トリエチルおよびエタノール(140mL)の1:1の混合物中に溶解させ、パラ−トルエン−4−スルホン酸(15.2g,80mmol)を添加し、この反応混合物を16時間撹拌した。この反応混合物を、重炭酸ナトリウムを用いて中和し(pH7〜8にまで)、ジクロロメタン(3×100mL)を用いて抽出し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ(SiO2,石油エーテル/酢酸エチル 10:1)により精製し、12.0g(86%)の標題化合物を油状物で得た。
【0185】
4,4−ジエトキシ−1−((S)1−フェニル−エチル)−(R)−2−ヒドロキシメチル−ピペリジン
【化30】
乾燥ジエチルエーテル(150mL)中の4,4−ジエトキシ−1−((S)−1−フェニル−エチル)−ピペリジン−(R)−2−カルボン酸エチルエステル(36.0g,0.103mol)の溶液に、乾燥ジエチルエーテル(300mL)中の水素化アルミニウムリチウム(5.88g,0.155mol)懸濁液を、窒素雰囲気下にて溶液が穏やかに還流する速度で添加した。この反応混合物を一晩撹拌した後、0℃にまで冷却し、酢酸エチル(30mL)を滴下添加して過剰な水素化アルミニウムリチウムを破壊した。さらに0.5時間撹拌した後、水(12mL)を滴下添加した。10〜15分撹拌した後、沈殿物を、セライトを介して濾過除去し、濾過ケージを多量のジエチルエーテルを用いて洗浄した。濾液を塩水(100mL)を用いて洗浄した、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶剤を真空下で蒸発させ、30g(95%)の標題化合物を油状物で得た。
【0186】
4,4−ジエトキシ−1−((S)−1−フェニル−エチル)−(R)−2−フタルイミドメチル−ピペリジン
【化31】
0℃に冷却したテトラヒドロフラン(700mL)中の4,4−ジエトキシ−1−((S)1−フェニル−エチル)−(R)−2−ヒドロキシメチル−ピペリジン(65.35g,0.213mmol)、トリフェニルホスフィン(61.3g,0.234mol)、およびフタルイミド(34.4g,0.234mol)に、アゾジカルボン酸ジエチルを、1.5時間にわたり添加した。この反応混合物を、0℃でさらに2時間撹拌した後、溶剤を真空下で除去した。残渣を高温のヘプタン−トルエン(3:2)(650mL)中に溶解させた後、氷槽で冷却した。トリフェニルホスフィンオキシドを含んだ沈殿物を濾過除去し、ヘプタンを用いて洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残渣を、トルエン−酢酸エチルヘプタンの混合物(3:1:3)を溶出剤として用いるカラムクロマトグラフィに供した。溶剤を真空下で蒸発させた後、粘性のある油状物を得た。石油エーテルの添加により生成物を結晶化させ、67.4g(73%)の標題化合物を固体で得た。
【0187】
4,4−ジエトキシ−1−((S)−1−フェニル−エチル)−(S)−2−フタルイミドメチル−ピペリジン
【化32】
0℃にまで冷却したテトラヒドロフラン(200mL)中の4,4−ジエトキシ−1−((S)−1−フェニル−エチル)−(S)−2−ヒドロキシメチル−ピペリジン(20g,65mmol)、トリフェニルホスフィン(18.76g,72mmol)、およびフタルイミド(10.52g,0.072mol)懸濁液に、アゾジカルボン酸ジエチルを1時間にわたり添加した。この反応混合物を、0℃でさらに2時間撹拌した後、溶剤を真空下で除去した。残渣を高温のヘプタン/トルエンの混合物(3:2)(100mL)中に溶解させた後、氷槽で冷却した。沈殿物を濾過除去し、ヘプタンを用いて洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、トルエン/酢酸エチル/ヘプタンの混合物(3:1:3)を溶出剤として用いるカラムクロマトグラフィに供した。溶剤を真空下で蒸発させると粘性のある油状物を得た。軽油エーテル(250mL)の添加により、生成物を結晶化させ、24g(85%)の標題化合物を固体で得た。
【0188】
4−オキソ−1−((S)−1−フェニル−エチル)−2−(S)−フタルイミドメチル−ピペリジン
【化33】
4,4−ジエトキシ−1−(1−(S)−フェニル−エチル)−2−(S)−フタルイミドメチル−ピペリジン(4.0g,9.2mmol)を、トリフルオロ酢酸/水(9:1)(100mL)の0℃の混合物中に溶解させ、この温度で2時間撹拌した。混合物を、炭酸ナトリウムの半飽和水溶液を用いて塩基性にし、酢酸エチルを用いて抽出し、2時間乾燥させ(MgSO4)、濾過した。溶剤を真空下で除去し、残渣を真空オーブン(vacuum own)中に40℃で2日間放置し、3.23g(98%)の4−オキソ−1−((S)−1−フェニル−エチル)−2−(S)−フタルイミドメチル−ピペリジンを固体で得た。
【0189】
2−アミノ−5−(S)−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルメチル)−6−(1−(S)−フェニル−エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル、および
2−アミノ−7−(R)−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルメチル)−6−(1−(S)−フェニル−エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル
【化34】
エタノール(150mL)中の4−オキソ−1−(1−(R)−フェニル−エチル)−2−フタルイミドメチル−ピペリジン(17.28g,47.73mmol)、シアノ酢酸tert−ブチル(7.41g,52.17mmol)、硫黄(1.71g,52.17mmol)、およびモルホリン(8.31g,95.46mmol)の混合物を、窒素雰囲気下で50℃で加熱した。揮発性成分を真空下で除去し、残渣を、ヘプタン/酢酸エチルの混合物(5:1)を溶出剤として用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィに供した。5−および7−異性体の混合物を含んだバンドを回収し、フラッシュ40系を用いた逆相(Cis)カラムで精製した。残渣を、0.1%トリフルオロ酢酸を含んだ水中の40%アセトニトリルを用いて、最小体積のアセトニトリルに適用した。第1の異性体(5−異性体)を回収し、溶出剤を、0.1% トリフルオロ酢酸を含んだ水中の50% アセトニトリルに変更し、7−異性体を回収した。
【0190】
収率:2−アミノ−5−(S)−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルメチル)−6−(1−(S)−フェニル−エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルは7.96gであった。
【0191】
収率:2−アミノ−7−(R)−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルメチル)−6−(1−(S)−フェニル−エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルは3.72g(5−および7−異性体の全体の47%)であった。
【0192】
2−アミノ−5−(S)−アミノメチル−6−(1−(S)−フェニル−エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル
【化35】
エタノール(250mL)中の2−アミノ−5−(S)−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルメチル)−6−(1−(S)−フェニル−エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(7.96g,15.4mmol)、およびヒドラジン水和物(3.85g,77.0mmol)を16時間室温で撹拌した。溶剤を真空下で除去し、得られた白い物質をジエチルエーテルを用いて抽出し(3×200mL)、画分を合体させて溶剤を真空下で除去し、5.9g(100%)の標題化合物を固体で得た。
【0193】
2−アミノ−5−(R)−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルメチル)−6−(1−(S)−フェニルエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルおよび、
2−アミノ−7−(S)−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルメチル)−6−(1−(S)−フェニルエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル
【化36】
エタノール(150mL)中の4−オキソ−1−(1−(S)−フェニル−エチル)−2−フタルイミドメチル−ピペリジン(55.3g,0.152mol)、シアノ酢酸tert−ブチル(23.7g,0.168mol)、硫黄(5.4g,0.168mol)、およびモルホリン(26.6g,0.305mol)の混合物を、窒素雰囲気下にて50℃で加熱した。揮発性成分を真空下で除去し、残渣をヘプタン/酢酸エチルの混合物(5:1)を溶出剤として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィに供した。5−および7−異性体の混合物を含んだバンドを回収して63g(80%)を得た。このバッチを2つに分け、フラッシュ75系を用いた逆相(Cis)カラム上で精製した。残渣をアセトニトリルの最小体積に注ぎ、0.1%トリフルオロ酢酸を含む水中の35%アセトニトリルを用いて抽出した。5−異性体を含んだ第1のバンドを回収した際、溶出剤を0.1% トリフルオロ酢酸を含んだ水中の40% アセトニトリルに変更し、7−異性体を含んだ第2のバンドを回収した。
【0194】
収率:2−アミノ−5−(R)−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルメチル)−6−(1−(S)−フェニル−エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルは44.56g(57%)であった。
【0195】
収率:2−アミノ−7−(S)−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルメチル)−6−(1−(S)−フェニル−エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルは12.9g(16%)であった。
【0196】
2−アミノ−7−(S)−アミノメチル−6−(1−(S)−フェニル−エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル
【化37】
エタノール(400mL)中の2−アミノ−7−(S)−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルメチル)−6−(1−(S)−フェニル−エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(10.9g,21.0mmol)、およびヒドラジン水和物(5.2g,105mmol)を16時間室温で撹拌した。溶剤を真空下で除去し、得られた固体残渣をジエチルエーテル(2×250mL)を用いて抽出し、画分を合体させ、溶剤を真空下で除去し、7.64g(94%)の標題化合物を得た。
【0197】
方法A:
アミド形成の一般手順:
N,N−ジメチルホルムアミド(5.0mL)中の関連カルボン酸(0.71mmol)の溶液に、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロライド(136mg,0.71mmol)および[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−オール(96mg,0.71mmol)を添加し、混合物を5分室温で撹拌した後、N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中のジイソプロピルエチルアミン(121μL,0.71mmol)および2−アミノ−7−(S)−アミノメチル−6−(1−(S)−フェニル−エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(250mg,0.645mmol)の溶液を添加した。この反応物を2時間室温で撹拌した後、溶剤を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルおよび水の間で分配した。水相を酢酸エチルを用いて抽出し、合体した有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶剤を真空下で蒸発させた。残渣を、酢酸エチルおよび石油エーテルの混合物を溶出剤として用いるカラムクロマトグラフィにより精製し、純粋なアミド誘導体を得た。
【0198】
方法B:オキサル酸tert−ブチルエステルの形成のための一般手順
ジクロロメタン中の融解した2−アミノ−チオフェンの溶液に、イミダゾール−1−イル−オキソ−酢酸tert−ブチルエステル(3当量)およびトリエチルアミン(3当量)を添加し、この反応混合物を16時間撹拌した後、分液漏斗(separation funnel)に移し、炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて洗浄した。乾燥(MgSO4)の後、溶剤を真空下で除去し、粗成物を、酢酸エチルおよび石油エーテル混合物を溶出剤として用いるカラムクロマトグラフィにより精製した。
【0199】
方法C:N−α−メチルベンジル保護基の水素化分解のための一般手順
方法Ca:
α−メチルベンジルで保護されたアミンを、メタノール/蟻酸(9:1)の混合物中に溶解させた(略10mL/100mgのα−メチルベンジル保護アミン)。この溶液を窒素で1分パージすることにより脱気した後、10%Pd/C(50% H2O含有)を添加した。この反応混合物を、TLCが全ての出発物質が消滅したことを示すまで(典型的には1〜4日)、室温で撹拌した。セライトを用いてPd/Cを濾過除去し、濾過ケージを、多量のメタノールを用いて洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機相を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過した。溶剤を真空下で除去し、粗成物を、カラムクロマトグラフィ(SiO2,酢酸エチル/メタノールの混合物を溶出剤として用いる)を用いて精製した。
【0200】
方法Cb:
α−メチルベンジル保護化されたアミンを、イソプロピルアルコール/蟻酸の混合物(9:1)中に溶解させた(略10mL/100mgのα−メチルベンジル保護アミン)。この溶液を窒素で用いて1分パージすることにより脱気した後、10%Pd/C(乾燥)を添加した。この反応混合物を、TLCが全ての出発物質が消滅したことを示すまで(典型的には1〜4日)、室温で撹拌した。セライトを用いてPd/Cを濾過除去し、濾過ケージを多量のメタノールを用いて洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機相を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過した。溶剤を真空下で除去し、カラムクロマトグラフィ(SiO2,酢酸エチル/メタノールの混合物を溶出剤として用いる)を用いて粗成物を精製した。
【0201】
方法D:
カルボン酸 tert−ブチルエステル類の脱保護の一般手順
カルボン酸 tert−ブチルエステルをトリフルオロ酢酸/ジクロロメタンの混合物(1:1)(app。1mL/100mg カルボン酸 tert−ブチルエステル)中に溶解させた。この反応混合物を16時間室温で撹拌した後、ジエチルエーテル(2×反応物体積)を滴下添加した。沈殿物を濾別/遠心分離器で沈降分離し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、分析用の純粋な標題化合物を得た。
【0202】
例16
【化38】
7−(S)−((4−ベンゼンスフルホニル−ベンゾイルアミノ)−メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸
4−ベンゼンスルホニル−安息香酸および2−アミノ−7−(S)−アミノメチル−6−(1−(S)−フェニル−エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを出発物質として用い、上記方法A、B、C、およびDに従い、標題化合物を調製した。
【0203】
LC−MS;Rt=2.07分,m/z:544[M+H]+。C24H21N3O8S2,2/3×C2HF3O2,2/3×H2Oについての計算値;C,48.18;H,3.67;N,6.65。実測値;C,48.02;H,3.97;N,6.54。
【0204】
例17
【化39】
7−(S)−(((ナフタレン−2−カルボニル)アミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸
ナフタレン−2−カルボン酸および2−アミノ−7−(S)−アミノメチル−6−(1−(S)−フェニル−エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを出発物質として用い、上記方法A、B、C、およびDに従い、標題化合物を調製した。
【0205】
LC−MS;Rt=2.08分,m/z:454[M+H]+。C22H19N3O6S,1×C2HF3O2,2×H2Oについての計算値;C,47.76;H,4.01;N,6.96。実測値;C,47.96;H,3.70;N,6.75。
【0206】
例18
【化40】
2−(オキサリル−アミノ)−7−(S)−((3−フェノキシ−ベンゾイルアミノ)メチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸
3−フェノキシ−安息香酸および2−アミノ−7(S)−アミノメチル−6−(1−(S)−フェニル−エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを出発物質として用い、上記方法A、B、C、およびDに従い、標題化合物を調製した。
【0207】
LC−MS;Rt=2.46分,m/z:496[M+H]+。C24H21N3O7S,1×C2HF3O2,2×H2Oについての計算値;C,48.37;H,4.06;N,6.51。実測値;C,48.58;H,3.75;N,6.54。
【0208】
例19
【化41】
2−(オキサリル−アミノ)−7−(S)−((4−フェニル−ブチリルアミノ)メチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸
4−フェニル−ブチル酸および2−アミノ−7−(S)−アミノメチル−6−(1−(S)−フェニル−エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを出発物質として用い、上記方法A、B、C、およびDに従い、標題化合物を調製した。
【0209】
LC−MS;RT=1.84分,m/z:446[M+H]+。C21H23N3O6S,1×C2HF3O2,0.5×H2Oについての計算値;C,48.59;H,4.43;N,7.39。実測値;C,48.50;H,4.51;N,7.50。
【0210】
例20
【化42】
7−(S)−(((7−エトキシ−ベンゾフラン−2−カルボニル)−アミノ)−メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸
7−エトキシ−ベンゾフラン−2−カルボン酸および2−アミノ−7−(S)−アミノメチル−6−(1−(S)−フェニル−エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを出発物質として用い、上記方法A、B、C、およびDに従い、標題化合物を調製した。
【0211】
LC−MS;Rt=2.14分,m/z:488[M+H]+。C22H21N3O8S,1×C2HF3O2,1×H2O;についての計算値;C,46.53;H,3.90;N,6.78。実測値;C,46.42;H,3.99;N,6.89。
【0212】
例21
【化43】
7−(S)−(((4’−ヒドロキシ−ビフェニル−4−カルボニル)アミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸
4’−ヒドロキシ−ビフェニル−4−カルボン酸および2−アミノ−7−(S)−アミノメチル−6−(1−(S)−フェニル−エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを出発物質として用い、上記方法A、B、C、およびDに従い、標題化合物を調製した。
【0213】
LC−MS;Rt=1.91分,m/z:496[M+H]+。C24H21N3O7S,1.5×C2HF3O2,1.5×H2Oについての計算値;C,46.76;H,3.71;N,6.06。実測値;C,46.76;H,3.72;N,6.03。
【0214】
例22
【化44】
7−(S)−((4−アセチルアミノ−ベンゼンスルホニルアミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸
塩化4−アセチルアミノ−ベンゼンスルホニルおよび2−アミノ−7−(S)−アミノメチル−6−(1−(S)−フェニル−エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを出発物質として用い、標題化合物を調製した。スルホンアミドの形成を、ピリジン中で、室温にてわずかに過剰な塩化スルホニルを用い、上記方法B、C、およびDに従って行った。
【0215】
LC−MS;Rt=0.97分,m/z:497[M+H]+。
【0216】
例23
【化45】
7−(S)−(((5−メトキシ−ベンゾフラン−2−カルボニル)アミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸
5−メトキシ−ベンゾフラン−2−カルボン酸および2−アミノ−7−(S)−アミノメチル−6−(1−(S)−フェニル−エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを出発物質として用い、上記方法A、B、C、およびDに従い、標題化合物を調製した。
【0217】
LC−MS;Rt=1.78分,m/z:473[M+H]+。C21H19N3O8S,1×C2HF3O2,0.5×H2Oについての計算値;C,46.31;H,3.55;N,7.04。実測値;C,46.41;H,3.83;N,7.01。
【0218】
例24
【化46】
7−(S)−(((3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)アミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸
3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸および2−アミノ−7−(S)−アミノメチル−6−(1−(S)−フェニル−エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを出発物質として用い、上記方法方法A、B、C、およびDに従い、標題化合物を調製した。
【0219】
LC−MS;Rt=2.28分,m/z:444[M+H]+。C19H17N5O6S,2×C2HF3O2,2×H2Oについての計算値;C,39.05;H,3.28;N,9.90。実測値;C,39.58;H,3.30;N,9.80。
【0220】
例25
【化47】
7−(S)−(((5−ヒドロキシ−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸
5−ヒドロキシ−1H−インドール−2−カルボン酸および2−アミノ−7−(S)−アミノメチル−6−(1−(S)−フェニル−エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを出発物質として用い、上記方法A、B、C、およびDに従い、標題化合物を調製した。
【0221】
C20H18N4O7S,1×C2HF3O2,3×H2Oについての計算値;C,42,18;H,4,02;N 8,94。実測値;C,42,25;H,3,62;N 8,58。
【0222】
例26
【化48】
7−(R)−(((5−ヒドロキシ−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸
5−ヒドロキシ−1H−インドール−2−カルボン酸および2−アミノ−7−(R)−アミノメチル−6−(1−(R)−フェニル−エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを出発物質として用い、上記方法A、B、C、およびDに従い、標題化合物を調製した。
【0223】
HPLC(A1):Rt=12.44分;LC−MS;m/z:459[M+H]+。
【0224】
例27
【化49】
7−(R)−(((1−ベンジル−1H−インドール−3−カルボニル)アミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸
1−ベンジル−1H−インドール−3−カルボン酸および2−アミノ−7−(R)−アミノメチル−6−(1−(S)−フェニル−エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを出発物質として用い、上記方法A、B、C、およびDに従い、標題化合物を調製した。
【0225】
LC−MS;Rt=1.94分,m/z:483[M+H]+。
【0226】
例28
【化50】
2−(オキサリル−アミノ)−7−(S)−((4−フェノキシ−ベンジルアミノ)メチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸
2−アミノ−7−(S)−アミノメチル−6−(1−(S)−フェニル−エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(500mg,1.29mmol)、および4−フェノキシベンズアルデヒド(256mg,1.29mmol)を4Å分子篩(5mL)を含むエタノール(30mL)中で50℃にまで2時間加熱した。この混合物を氷槽で0℃にまで冷却し、ホウ化水素ナトリウム(98mg,1.29mmol)を45分に亘り3回に分けて添加した。冷却槽を取り除き、混合物を0.5時間撹拌した。不溶の物質を濾過除去し、ジクロロメタンを用いて洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル中に溶解させ、炭酸水素ナトリウム水溶液用いて洗浄した。乾燥(MgSO4)後、溶剤を真空下で除去した。残渣をアセトニトリル(20mL)、トリエチルアミン(130mg,1.29mmol)、ジ−tert−ブチル−ジカーボネート(282mg,1.29mg)の混合物中に溶解させ、続いて触媒量の4−N,N−ジメチルアミノピリジン(5mg)を添加した。この反応混合物を、16時間室温で撹拌し、溶剤を真空下で除去した。残渣を酢酸エチルおよび水の間で分配し、有機相を乾燥させた(MgSO4)。濾過後、溶剤を真空下で除去し、残渣をジクロロメタン(20mL)中に再び溶解させた。トリエチルアミン(390mg,3.87mmol)、およびイミダゾール−1−イル−オキソ−酢酸tert−ブチルエステル(760mg,3.87mmol)を添加し、この溶液を一晩室温で放置した後、炭酸水素ナトリウム水溶液用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶剤を真空下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィ(SiO2,フラッシュ40,石油エーテル−酢酸エチル 8:1)を用いて残渣を精製し、411mg(全体で40%)の7−((tert−ブトキシカルボニル−(4−フェノキシ−ベンジル)−アミノ]−メチル}−2−(tert−ブトキシオキサリル−アミノ)−6−(1−フェニル−エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを油状物で得た。上記方法CおよびDを用いて標題化合物を得た。
【0227】
LC−MS;Rt=2.14分,m/z:481[M+H]+。C24H23N3O6S,1.5×C2HF3O2,1.5×H2Oについての計算値;C,47.72;H,4.08;N,6.18。実測値;C,47.94;H,3.83;N,6.03。
【0228】
例29
【化51】
2−(オキサリル−アミノ)−7−(S)−(3−(4−フェノキシ−フェニル)ウレイドメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸
ジクロロメタン(10mL)中の2−アミノ−7−(S)−アミノメチル−6−(1−(S)−フェニル−エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(250mg,0.645mmol)の溶液に、4−フェノキシフェニルイソシアネート(136mg,0.645mmol)を添加し、この反応混合物を16時間室温で撹拌した後、溶剤を真空下で除去し、386mg(100%)の2−アミノ−7−(S)−(3−(4−フェノキシ−フェニル)−ウレイドメチル)−6−(1−(S)−フェニルエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを油状物で得た。生成物は精製することなく、さらなる反応にとって純粋であった。方法B、C、およびDを用いて標題化合物を得た。
【0229】
LC−MS;Rt=2.65分,MS m/z:511[M+H]+。C24H22N4O7S,1×C2HF3O2,1×H2Oについての計算値;C,48.60;H,3.92;N,8.72。実測値;C,48.96;H,3.90;N,9.10。
【0230】
例30
【化52】
7−(((1−ベンジル−1H−インドール−3−カルボニル)アミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸
ジイソプロピルエチルアミン(1.8mL,10.3mmol)、および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロライド(760mg,4.0mmol)を、テトラヒドロフラン(50mL)中の1−ベンジル−1H−インドール−3−カルボン酸(902mg,3.6mmol)の混合物に添加した。1時間撹拌した後、この溶液を0℃にまで冷却し、テトラヒドロフラン(7mL)中の2−アミノ−7−アミノメチル−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(700mg,1.7mmol)の溶液を滴下添加した。この反応物をゆっくりと室温にまで加温した。8時間の撹拌後、この溶液を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル(40mL)中に溶解させ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(2×30mL)を用いて洗浄し、塩水(1×30mL)、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶剤を真空下で蒸発させた。残渣をヘキサン/酢酸エチル/トリエチルアミンの混合物(50:50:1)を溶出剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィをにより精製し、560mg(51%)の2−アミノ−7−(((1−ベンジル−1H−インドール−3−カルボニル)−アミノ)−メチル)−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを固体で得た。
【0231】
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ8.13(dd,1H,J=5Hz,J=3Hz),7.87(s,1H),7.66−7.32(m,8H),6.91(d,2H,J=9Hz),6.81(m,1H),6.55−6.42(m,2H),6.25−6.18(m,2H),5.67−5.49(m,4H),4.64−2.79(m,12H),1.79(s,9H)。
【0232】
ジクロロメタン(20mL)中の2−アミノ−7−(((1−ベンジル−1H−インドール−3−カルボニル)−アミノ)−メチル)−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(560mg,0.88mmol)の溶液に、ミダゾール−1−イル−オキソ−酢酸 tert−ブチルエステル(565mg,2.9mmol)を添加した。18時間室温で撹拌した後、この反応混合物を、飽和水溶液重炭酸ナトリウム(2×20mL)および塩水(1×20mL)を用いて洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶剤を真空下で蒸発させ。残渣を、ヘキサン/酢酸エチル/トリエチルアミン混合物(50:50:1)を溶出剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、592mg(88%)の7−(((1−ベンジル−1H−インドール−3−カルボニル)−アミノ)−メチル)−2−(tert−ブトキシオキサリル−アミノ)−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを固体で得た。
【0233】
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ12.56(s,1H),7.92(dd,1H,J=6HzおよびJ=3Hz),7.68(s,1H),7.43−7.14(m,8H),6.71(d,2H,J=9Hz),6.55(d,1H,J=6Hz),5.37(s,2H),4.08−2.70(m,12H),1.63(s,18H)。
【0234】
10% Pd/C(612mg)および蟻酸アンモニウム(614mg)を、メタノール中の10% 蟻酸(10mL)中の、7−(((1−ベンジル−1H−インドール−3−カルボニル)−アミノ)−メチル)−2−(tert−ブトキシオキサリル−アミノ)−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(592mg,0.77mmol)の混合物に添加した。40℃で48時間撹拌した後、触媒をセライトを介して濾過除去し、メタノールを用いて洗浄した。揮発性成分を真空下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン(30mL)中に溶解させ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(2×20mL)および塩水(1×20mL)を用いて洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をクロマトロン(酢酸エチル:トリエチルアミン,99:1)により精製し、22mg(4%)の7(((1−ベンジル−1H−インドール−3−カルボニル)−アミノ)−メチル)−2−(tert−ブトキシオキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(A)および40mg(8%)の7−(((1−ベンジル−1H−インドール−3−カルボニル)−アミノ)−メチル)−2−(tert−ブトキシオキサリル−アミノ)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(B)を得た。
【0235】
(A):1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ12.54(s,1H),7.97−7.91(m,1H),7.78(s,1H),7.39−7.10(s,7H),6.66(m,1H),5.30(s,2H),4.29−4.21(m,1H),4.033.92(m,1H),3.60−3.48(m,1H),3.31−3.17(m,1H),3.08−2.96(m,1H),2.922.76(m,2H),1.60(s,9H),1.59(s,9H)。
【0236】
(B):1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ12.49(s,1H),7.77(m,2H),7.35−7.09(m,7H),6.63(m,1H),5.31(s,2H),3.98(dt,1H,J=13HzおよびJ=6Hz),3.76−3.59(m,2H),3.17−3.06(m,1H),3.01−2.69(m,3H),2.53(s,3H),2.04(s,1H),1.61(s,9H),1.59(s,9H)。
【0237】
7−(((1−ベンジル−1H−インドール−3−カルボニル)−アミノ)−メチル)−2−(tert−ブトキシオキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(22mg,0.034mmol)を、ジクロロメタン(4mL)中の30% トリフルオロ酢酸中に溶解させた。この溶液を撹拌することなく、大気に開放した。24時間後、沈殿物を濾過除去し、ジエチルエーテルをも添加洗浄し、20mg(90%)の標題化合物を固体で得た。
【0238】
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ12.38(s,1H),9.55(s,1H),9.16(s,1H),8.41(s,1H),8.55(s,1H,J=6Hz),8.20(s,2H),7.40−7.14(m,6H),4.77(s,1H),3.90−2.90(m,7H 部分的に水による妨害あり)。
【0239】
例31
【化53】
7−(アセチルアミノ−メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸
2−アミノ−7−アミノメチル−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(141mg,0.25 mmol,例1に記載の通りに調製)およびジイソプロピルエチルアミン(75μL, 0.43mmol)を、撹拌しながらジクロロメタン(10mL)中に溶解させた。次いで窒素を用いてフラスコをフラッシュし、ゴム製隔膜を用いて密閉した後、0℃にまで冷却した。この溶液に塩化アセチル(20μL,0.28mmol)を滴下添加し、次いでゆっくりと室温にまで昇温させた。2時間の撹拌後、この反応物を真空下で濃縮して乾燥させた。残渣を、ヘキサン/酢酸エチルの混合物(3:1)を溶出剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、95mg(86%)の7−(アセチルアミノ−メチル)−2−アミノ−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを固体で得た。
【0240】
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ7.23(d,2H,J=9Hz),6.88(d,2H,J=9Hz),6.08(s,2H),5.93(bs,1H),3.81(s,3H),3.73−3.59(m,3H),3.46(dd,1H,J=9Hz,J=4Hz),3.18−3.00(m,2H),2.93−2.73(m,2H),2.70−2.59(m,1H),1.86(s,3H)。
【0241】
ジクロロメタン(10mL)中の7−(アセチルアミノ−メチル)−2−アミノ−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(95mg,0.21mmol)の溶液に、ミダゾール−1−イル−オキソ−酢酸tert−ブチルエステル(110mg,0.56mmol)を添加した。18時間室温で撹拌した後、反応溶液を真空下で濃縮して乾燥させた。残渣を、ヘキサン/酢酸エチルの混合物(3:1)を用いたシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、96mg(80%)の7−(アセチルアミノ−メチル)−2−(tert−ブトキシオキサリル−アミノ)−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを固体で得た。
【0242】
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ12.53(s,1H),7.22(d,2H,J=11Hz),6.88(d,2H,J=9Hz),5.88(bs,1H),3.81(s,3H),3.74−3.63(m,4H),3.23 −3。11(m,2H),2.99−2.83(m,2H),2.77−2.69(m,1H),1.89(s,3H),1.61(s,18H)。
【0243】
メタノール(10mL)中に溶解させた10%蟻酸中に溶解させた7−(アセチルアミノ−メチル)−2−(tert−ブトキシオキサリル−アミノ)−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(96mg,0.17mmol)に、10% Pd/C(101mg)を添加した。室温で48時間撹拌した後、触媒をセライトを介して濾過除去し、メタノールを用いて洗浄した。溶剤を真空下で蒸発させ、残渣をクロマトロン(酢酸エチル/トリエチルアミン,99:1)により精製し、50mg(65%)の7−(アセチルアミノ−メチル)−2−(tert−ブトキシオキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得た。
【0244】
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ12.55(s,1H),4.77(s,1H),3.96(d,1H,J=10Hz),3.65(s,2H),3.34−3.11(m,3H),2.01(s,3H),1.62(s,9H),1.60(s,9H)。
【0245】
7−(アセチルアミノ−メチル)−2−(tert−ブトキシオキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(50mg,0.11mmol)を、ジクロロメタン(4mL)中の30% トリフルオロ酢酸中に溶解させた。この溶液を撹拌せずに大気にleft open。24時間後、沈殿物を濾過除去し、ジエチルエーテルで洗浄し、45mg(90%)の標題化合物を固体で得た。
【0246】
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ12.37(s,1H),9.50(s,1H),8.97(s,1H),8.36(s,1H),4.61(s,1H),3.70−2.95(m,7H 水による部分的妨害あり),1.88(s,3H)。LC−MS(APCI+):m/z:342[M+H]+。Rt=0.97分。
【0247】
例32
【化54】
7−((5−アミノ−5−メチル−ヘキサノイルアミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸
標題化合物を例43の記載と同様の方法で、5−tert−ブトキシカルボニルアミノ−5−メチル−ヘキサン酸および2−アミノ−7−アミノメチル6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを出発物質として用い、作製した。
【0248】
LC−MS;Rt=0,85分,m/z:427[M+H]+。
【0249】
例33(52−1261−1A)
【化55】
7−(S)−(((5−フルオロ−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸
5−フルオロ−1H−インドール−2−カルボン酸および2−アミノ−7−(S)−アミノメチル−6−(1−(S)−フェニル−エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを出発物質として用い、上記方法A、B、C、およびDに従い標題化合物を調製した。
【0250】
C20H17FN4O6S 4/3×C2HF3O2,2/3×H2Oについての計算値:C,43.60;H,3.17;N,8.97。実測値:C,43.59;H,3.24;N,8.78。LC−MS:m/z:461[M+H]+。
【0251】
例34(52−1269−1A)
【化56】
7−(S)−(((5−ヒドロキシ−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−3,6−ジカルボン酸
6−アセトキシメチルエステル−2−(tert−ブトキシオキサリル−アミノ)−7−(S)−(((5−ヒドロキシ−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを、5−ベンジルオキシ−1H−インドール−2−カルボン酸および2−アミノ−7−(S)−アミノメチル−6−(1−(S)−フェニル−エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを出発物質として用い、上記方法A、B、およびCに従い調製した。
【0252】
(S)−2−(tert−ブトキシオキサリル−アミノ)−7−(S)−(((5−ヒドロキシ−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(233mg,0.41mmol)、酢酸4−ニトロ−フェノキシカルボニルオキシメチルエステル(104mg,0.41mmol)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(53mg,0.41mmol)の溶液を、50℃にまでアセトニトリル(30mL)中で4時間加熱した。溶剤を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル(50mL)中に再び溶解させ、重炭酸ナトリウム(50mL)を用いて洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。粗製の生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(石油エーテル−酢酸エチル(1:1)により精製した。モノ−およびジ−アシル化された生成物の混合物を得た,収率45mg(16%)。
【0253】
2−(tert−ブトキシオキサリル−アミノ)−7−(S)−(((5−ヒドロキシ−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−3,6−ジカルボン酸 6−アセトキシメチルエステル 3−tert−ブチルエステルおよび7−(S)−(((5−アセトキシメトキシ−カルボニルオキシ−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−2−(tert−ブトキシオキサリル−アミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−3,6−ジカルボン酸 6−アセトキシメチルエステル 3−tert−ブチルエステル(45mg,0.07mmol)の溶液を、トリフルオロ酢酸:ジクロロメタン(2 mL,1:1,v/v)中で16時間撹拌した。ジエチルエーテル(2mL)を添加し、混合物を4000rpmで3分遠心分離した。液体を沈殿物から移し、粗製の生成物を逆相HPLC[Xterra MS C−18 カラム,25 mL/分 流速,10%アセトニトリル/水−100% アセトニトリル(0.01% TFA)の勾配,11分間]により精製した。吸光度を210nmで測定した。これにより13mgの標題化合物を得た。
【0254】
C24H22N4O11S,0.5×C2HF3O2,0.5×H2Oについての計算値:C,46.88;H,3.70;N,8.75。実測値:C,46.84;H,3.98;N,8.91。LC−MS:m/z:575[M+H]+。
【0255】
例35(52−1270−1A)
【化57】
7−(S)−(((5−アセトキシメトキシカルボニルオキシ−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−3,6−ジカルボン酸 6−アセトキシメチルエステル
例34の第2の溶出化合物と同様に、13mgの標題化合物を分離した。
【0256】
C28H26N4O15S,0.5×C2HF3O2についての計算値:C,46.59;H,3.57;N,7.49。実測値:C,46.27;H,3.41;N,7.43LC−MS:m/z:691[M+H]+。
【0257】
例36(52−1280−1A)
【化58】
2−(オキサリル−アミノ)−7−(S)−((([1,1’;3’,1’’]テルフェニル−4−カルボニル)アミノメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸
[1,1’;3’,1’’]テルフェニル−4’’−カルボン酸および2−アミノ−7−(S)−アミノメチル−6−(1−(S)−フェニル−エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを出発物質として用い、上記方法A、B、C、およびDに従い、標題化合物を調製した。
【0258】
C30H25N3O6S,4/3×C2HF3O2,8/3×H2Oについての計算値:C,51.92;H,4.22;N,5.56。実測値:C,52.42;H,4.41;N,5.08LC−MS:Rt:5.21分,m/z:556.1[M+H]+。
【0259】
例37(52−1281−1A)
【化59】
7−(S)−(((1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸
1H−インドール−2−カルボン酸および2−アミノ−7−(S)−アミノメチル−6−(1−(S)−フェニル−エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを出発物質として用い、上記方法A、B、C、およびDに従い、標題化合物を調製した。
【0260】
LC−MS:m/z:443[M+H]+。
【0261】
例38(OC 297963)
【化60】
2−(エトキシオキサリル−アミノ)−7−(((5−ヒドロキシ−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸
2−アミノ−7−(((5−ベンジルオキシ−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−6−(4−メトキシベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(157mg,0.24mmol)、およびイミダゾール−1−イル−オキソ−酢酸エチルエステル(1.2mmol,5当量)をジクロロメタン(3mL)に添加し、、この反応物を室温でN2下にて8時間撹拌した。この反応混合物を、酢酸エチル(100mL)に添加し、H2O(100mL)および塩水(100mL)を用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣に、ジクロロメタン(1mL)を添加し、この溶液をシリカゲルの短プラグを介してフラッシュし、さらに精製することなく177mg(98%)の2−(エトキシオキサリル−アミノ)−7−(((5−ベンジルオキシ−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸エチルエステルを得た。
【0262】
2−(エトキシオキサリル−アミノ)−7−(((5−ベンジルオキシ−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(34mg)をトリフルオロ酢酸(ジクロロメタン中に50%)中に0℃で添加した。この反応混合物を室温にまで加温し、1.5時間撹拌した。粗製の溶液を真空下で濃縮し、高真空下でさらに乾燥させ、28mg(90%)の標題化合物を得た。
【0263】
2−((エトキシオキシオキサリル)アミノ)−7−(((5−ベンジルオキシ−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸(100mg)を、試験管(18×150mm)に、酢酸エチル(3mL)およびエタノール(3mL)を用いて添加した。この溶液に、Pearlman触媒(60mg)、Degussa Pd/C(E101 NE/W, 40mg)、およびトリフルオロ酢酸(0.6mL)を添加した。反応物混合物(試験管内)を、Parrジャーに再び添加し、50psiで36時間水素化した。次いで反応物混合物をセライト製プラグを介してアセトニトリルを用いて濾過し、真空下で濃縮した。粗製の物質をジクロロメタン/メタノール(10:1)の混合物を溶出剤として用いる分取用クロマトグラフィにより精製し、18mgの標題化合物を油状物で得た。
【0264】
1H−NMR(300MHz,CD3OD):δ8.17(bs,1H),7.21(s,1H),6.97(d,1H,J=13),6.88(d,1H,J=12),6.82(dd,1H,J1=9, およびJ2=2.5),4.38(q,2H,J=6.9),4.19(m,1H),3.89(m,2H),3.64(m,2H),1.38(t,3H,J=7.2)。LC−MS:m/z:487.16[M+H]+。
【0265】
例39(OC 297983)
【0266】
【化61】
2−(エトキシオキサリル−アミノ)−7−(((5−ヒドロキシ−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸エチルエステル
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の2−アミノ−7−アミノメチル−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸エチルエステル(350mg,0.92mmol)、5−ベンジルオキシ−1H−インドール−2−カルボン酸(300mg,1.1mmol)、1−(3−(ジメチル−アミノ)プロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロライド(270mg,1.4mmol)、および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(190mg,1.4mmol)を、N2にて室温で12時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン(100mL)に添加し、水(100mL)を用いて洗浄した。水層をジクロロメタン(50mL)を用いて逆抽出した。合体した有機相を塩水(150mL)を用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣を、ジクロロメタン/酢酸エチルの混合物(5:1)を溶出剤として用いるシリカゲルカラム上のクロマトグラフィにかけ、452mg(78%)の2−アミノ−7−(((5−ベンジルオキシ−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ)メチル)−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸エチルエステルを固体で得た。
【0267】
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ9.97(bs,1H),8.82(bs,1H),7.45(m,2H),7.39(m,3H),7.32(m,4H),7.08(d,2H,J=7.8),6.99(dd,1H,J1=8.7,J2=2.1),6.59(bs,2H),6.47(d,2H,J=8.4),5.05(s,3H),4.27(q,2H,J=6.9),4.21(m,2H),3.96(m,2H),3.78(m,1H),3.52(m,3H),3.28(s,3H),1.34(t,3H,J=7.2)。LC−MS:m/z:625.41[M+H]+。
【0268】
2−アミノ−7−(((5−ベンジルオキシ−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−6−(4−メトキシベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸エチルエステル(150mg,0.24mmol)、およびイミダゾール−1−イル−オキソ−酢酸エチルエステル(1.2 mmol,5当量)をジクロロメタン(3mL)に添加し、この反応物を室温でN2下にて8時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(100mL)に添加し、H2O(100mL)および塩水(100mL)を用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣をジクロロメタン(1mL)に添加し、この溶液をシリカゲルの短プラグを介してフラッシュし、170mg(98%)の2−((2,2−ジメチル−プロポキシオキサリル)アミノ)−7−(((5−ベンジルオキシ−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸エチルエステルをさらに精製することなく得た。LC−MS:m/z:725.21 [M+H]+。
【0269】
2−((エトキシオキシオキサリル)アミノ)−7−(((5−ベンジルオキシ−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸エチルエステル(100mg)を、試験管(18×150mm)に酢酸エチル(3mL)およびエタノール(3mL)を用いて添加した。この溶液に、Pearlman触媒(60mg)、Degussa Pd/C(E101 NE/W, 40mg)、およびトリフルオロ酢酸(0.6mL)を添加した。反応物混合物(試験管内)をParrジャーに添加し、50psiで36時間水素化した。次いで反応物混合物を、アセトニトリルを用いてセライト製プラグを介して濾過し、真空下で濃縮した。粗製物質を、ジクロロメタン/メタノールの混合物(10:1)を溶出剤として用いる分取用クロマトグラフィにより精製し、10mgの標題化合物を油状物で得た。
【0270】
1H−NMR(300MHz,CD3OD):δ8.4(bs,1H),7.16(d,1H,J=9.0),6.89(d,1H,J=2.1),6.82(s,1H),6.76(dd,1H,J=8.7,およびJ2=2.4),4.35(q,2H,J=7。2),4.29(q,2H,J=7.2),3.81(dd,1H,J1=14.1,およびJ2=4.2),3.69(m,1H),3.55(m,1H),3.45(dd,1H,J1=13.8,およびJ2=8.7),3.24(m,1H,eclipsed by solvent),3.94(m,1H),3.84(bm,2H),1.33(t,3H,J=7.2),1.32(t,3H,J=7.0)。
【0271】
LC−MS:m/z:515.5[M+H]+。
【0272】
例40(OC 297965)
【化62】
2−((2,2−ジメチル−プロポキシオキサリル)アミノ)−7−(((5−ヒドロキシ−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸エチルエステル
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の2−アミノ−7−アミノメチル−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(350mg,0.92mmol)、5−ベンジルオキシ−1H−インドール−2−カルボン酸(300mg,1.1mmol)、1−(3−(ジメチル−アミノ)プロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロライド(270mg,1.4mmol)、および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(190mg,1.4mmol)をN2下にて室温で12時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン(100mL)に添加し、水(100mL)を用いて洗浄した。水層をジクロロメタン(50mL)を用いて逆抽出した。合体した有機相を塩水(150mL)を用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣を、ジクロロメタン/酢酸エチル(5:1)の混合物を溶出剤として用いるシリカゲルカラム上のクロマトグラフィにかけ、452mg(78%)の2−アミノ−7−(((5−ベンジルオキシ−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ)メチル)−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸エチルエステルを固体で得た。
【0273】
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ9.97(bs,1H),8.82(bs,1H),7.45(m,2H),7.39(m,3H),7.32(m,4H),7.08(d,2H,J=7.8),6.99(dd,1H,J1=8.7,J2=2.1),6.59(bs,2H),6.47(d,2H,J=8.4),5.05(s,3H),4.27(q,2H,J=6.9),4.21(m,2H),3.96(m,2H),3.78(m,1H),3.52(m,3H),3.28(s,3H),1.34(t,3H,J=7.2)。LC−MS:m/z:625.41[M+H]+。
【0274】
2−アミノ−7−(((5−ベンジルオキシ−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−6−(4−メトキシベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸エチルエステル(150mg,0.24mmol)、およびイミダゾール−1−イル−オキソ−酢酸2,2−ジメチル−プロピルエステル(1.2 mmol,5当量)をジクロロメタン(3mL)に添加し、この反応物を室温でN2下にて8時間撹拌した。この反応混合物を、酢酸エチル(100mL)に添加し、H2O(100mL)および塩水(100mL)を用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣に、ジクロロメタン(1mL)を添加し、この溶液をシリカゲルの短プラグを介してフラッシュし、さらに精製することなく180mg(98%)の2−((2,2−ジメチル−プロポキシオキサリル)アミノ)−7−(((5−ベンジルオキシ−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸エチルエステルを得た。LC−MS:m/z:767.23[M+H]+。
【0275】
2−((2,2−ジメチル−プロポキシオキサリル)アミノ)−7−(((5−ベンジルオキシ−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸エチルエステル(100mg)を、酢酸エチル(3mL)およびエタノール(3mL)を用いてを用いて試験管(18×150mm)に添加した。この溶液に、Pearlman触媒(60mg)、Degussa Pd/C(E101 NE/W, 40mg)、およびトリフルオロ酢酸(0.6mL)を添加した。反応物混合物(試験管内)を、Parrジャーに添加し、50psiで36時間水素化した。次いで反応物混合物をセライト製プラグを介してアセトニトリルを用いて濾過し、真空下で濃縮した。粗製物質のジクロロメタン/メタノールの混合物(10:1)を溶出剤として用いる分取用クロマトグラフィにより精製し、10mgの標題化合物を油状物で得た。
【0276】
1H−NMR(300MHz,CD3OD):δ7.25(d,1H,J=8.7),6.95(d,1H,J=0.9),6.93(d,1H,J=2.1),6.78(dd,1H,J1=9.0,およびJ2=2.7),4.37(q,2H,J=7.2),4.03(s,2H),3.79−3.60(m,3H),3.35(m,1H),3.22(m,1H),3.04(dd,1H,J1=13.8,およびJ2=6.6),2.94(m,2H),1.38(t,3H,J=7.2),1.03(bs,7H)。LC−MS:m/z:557.16[M+H]+。
【0277】
例41(OC 297964)
【化63】
7−(((5−ヒドロキシ−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸エチルエステル
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の2−アミノ−7−アミノメチル−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(350mg,0.92mmol)、5−ベンジルオキシ−1H−インドール−2−カルボン酸(300mg,1.1mmol)、1−(3−(ジメチル−アミノ)プロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロライド(270mg,1.4mmol)、および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(190mg,1.4mmol)を、N2下にて室温で12時間を撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン(100mL)に添加し、水(100mL)用いて洗浄した。水層をジクロロメタン(50mL)を用いて逆抽出した。合体した有機相を、塩水(150mL)を用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣を、ジクロロメタン/酢酸エチル(5:1)の混合物を溶出剤として用いるシリカゲルカラム上のクロマトグラフィにかけ、452mg(78%)の2−アミノ−7−(((5−ベンジルオキシ−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ)メチル)−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸エチルエステルを固体で得た。
【0278】
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ9.97(bs,1H),8.82(bs,1H),7.45(m,2H),7.39(m,3H),7.32(m,4H),7.08(d,2H,J=7.8),6.99(dd,1H,J1=8.7,J2=2.1),6.59(bs,2H),6.47(d,2H,J=8.4),5.05(s,3H),4.27(q,2H,J=6.9),4.21(m,2H),3.96(m,2H),3.78(m,1H),3.52(m,3H),3.28(s,3H),1.34(t,3H,J=7.2)。LC−MS:m/z:625.41[M+H]+。
【0279】
2−アミノ−7−(((5−ベンジルオキシ−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−6−(4−メトキシベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸エチルエステル(150mg,0.24mmol)、およびイミダゾール−1−イル−オキソ−酢酸tert−ブチルエステル(1.2 mmol,5当量)をジクロロメタン(3mL)に添加し、この反応物を室温でN2下にて8時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(100mL)に添加し、H2O(100mL)および塩水(100mL)を用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣をジクロロメタン(1mL)に添加し、この溶液をシリカゲルの短プラグを介してフラッシュし、170mg(98%)の2−(tert−ブトキシオキサリル−アミノ)−7−(((5−ベンジルオキシ−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸エチルエステルを、さらに精製することなく得た。LC−MS:m/z:725.21[M+H]+。
【0280】
2−(tert−ブトキシオキサリル−アミノ)−7−(((5−ベンジルオキシ−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸エチルエステル(100mg)を、試験管(18×150mm)に、酢酸エチル(3mL)およびエタノール(3mL)を用いて添加した。この溶液に、Pearlman触媒(60mg)、Degussa Pd/C(E101 NE/W, 40mg)、およびトリフルオロ酢酸(0.6mL)を添加した。反応物混合物(試験管内)を、Parr ジャーに添加し、50psiで36時間水素化した。次いで反応物混合物を、セライト製プラグを介してアセトニトリルを用いて濾過し、真空下で濃縮した。粗製の物質を、ジクロロメタン/メタノールの混合物(10:1)を溶出剤として用いる分取用クロマトグラフィにより精製し、34mgの2−(tert−ブトキシオキサリル−アミノ)−7−(((5−ベンジルオキシ−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸エチルエステルを得た。
【0281】
2−(tert−ブトキシオキサリル−アミノ)−7−(((5−ベンジルオキシ−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸エチルエステル(34mg)に、トリフルオロ酢酸(ジクロロメタン中に50%)を0℃を添加し、次いで室温にまで加温し、1.5時間撹拌した。粗製の溶液を真空下で濃縮し、さらに高真空下で乾燥させ、28mg(90%)の標題化合物を得た。
【0282】
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δ12.16(s,1H),11.39(s,1H),9.57(bs,1H),9.39(bs,1H),9.11(m,1H),7.26(m,1H),7.22(m,1H),7.05(m,1H),5.01(bs,1H),4.43(q,2H,J=7.8),1.35(t,3H,J=6.9)。LC−MS:m/z:487.16[M+H]+。
【0283】
例42(OC 297923)
【化64】
7−(((5−ヒドロキシ−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−3,6−ジカルボン酸 6−エチルエステル
アセトニトリル(20mL)中の、2−アミノ−7−アミノメチル−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(0.23g,0.56mmol)、5−tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸(162mg,0.56mmol)、1−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物(79mg,0.59mmol)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(290μL,1.8mmol)の溶液に、1−(3−(ジメチル−アミノ)プロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロライド(113mg,0.59mmol)を添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。溶剤を真空下で除去した。残渣を酢酸エチル(100mL)中に取り出し、この溶液を飽和重炭酸ナトリウム(2×30mL)および塩水(30mL)用いて洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過した。溶剤を真空下で除去した。残渣を、10%酢酸エチル/クロロホルムの混合物を溶出剤として用いるシリカゲルカラム上のクロマトグラフィにかけ、285mg(75%)の2−アミノ−7−(((5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを固体で得た。
【0284】
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ8.90(s,1H),7.60−7.40(m,4H),7.10(s,1H),6.94(dd,1H,J=6.6,およびJ=1.8Hz),6.82(bs,1H),6.77(s,1H),5.99(s,2H),3.90
3.70(m,5H),3.60−2.70(m,4H),1.62(s,9H),1.02(s,9H),0.20(s,6H)。
【0285】
テトラヒドロフラン(10mL)中の2−アミノ−7−(((5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(280mg,0.414mmol)の溶液に、テトラヒドロフラン(1mL)中のイミダゾール−1−イル−オキソ−酢酸tert−ブチルエステル(243mg,1.24mmol)を添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。溶剤を真空下で除去した。残渣を酢酸エチル(50mL)中に取り出し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(2×10mL)、塩水(10mL)を用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過した。溶剤を真空下で除去した。残渣を、10% 酢酸エチル/クロロホルムの混合物用いるシリカゲルカラム上のクロマトグラフィにかけ、295mg(89%)の2−(tert−ブトキシオキサリル−アミノ)−7−(((5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを固体で得た。
【0286】
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ12.59(s,1H),8.92(s,1H),7.50−7.30(m,4H),
7.17(s,1H),7.03(dd,1H,J=6.6,およびJ=1.8Hz),6.79(bs,1H),6.62(s,1H),3.92−3.60(m,5H),3.50−2.70(m,4H),1.60(s,18H),1.04(s,9H),0.18(s,6H)。
【0287】
1,2−ジクロロエタン(10mL)中の2−(tert−ブトキシオキサリル−アミノ)−7−(((5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(290mg,0.36mmol)、およびクロロ蟻酸9−フルオレニルメチル(466mg,1.8mmol)の溶液に、NaHCO3(302mg,3.6mmol)を添加した。混合物を還流で72時間撹拌した。固体を濾過除去した。濾液の溶剤を真空下で除去し、残渣を、10% 酢酸エチル/クロロホルムの混合物を用いるシリカゲルクロマトトロンに供し、125mg(38%)の2−(tert−ブトキシオキサリル−アミノ)−7−(((5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3,6−ジカルボン酸 3−tert−ブチルエステル 6−(9H−フルオレン−9−イルメチル)エステルを固体で得た。
【0288】
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ12.63−12.54(bs,1H),8.92(s,1H),7.80−7.40(m,8H),7.25−6.78(m,3H),6.72−6.38(bs,1H),6.13(s,1H),4.91−4.67(s,1H),4.47(d,1H,J=8.7Hz),4.50−4.00(m,3H),3.70−3.60(m,1H),3.34−2.60(m,4H),1.62(s,18H),1.02−0.99(s,9H),0.21−0.16(s,6H)。
【0289】
テトラヒドロフラン(5%)中のピペリジンの溶液に、2−(tert−ブトキシオキサリル−アミノ)−7−(((5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3,6−ジカルボン酸 3−tert−ブチルエステル 6−(9H−フルオレン−9−イルメチル)エステル(120mg,0.132mmol)の溶液を添加した。この溶液を30分撹拌した。溶剤を除去し、残渣をジエチルエーテルを用いて洗浄し、92mg(100%)の2−(tert−ブトキシオキサリル−アミノ)−7−(((5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得た。
【0290】
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ12.56(s,1H),9.10(s,1H),7.06(d,1H,J=11.4Hz),7.01(d,1H,J=11.4Hz),6.85(dd,1H,J=6.6,2.0Hz),6.92−6.68(m,2H),5.60(bs,1H),4.90(s,1H),4.60−2.80(m,5H),1.62(s,18H),1.01(s,9H),0.20(s,6H)。
【0291】
アセトニトリル(5mL)中の2−(tert−ブトキシオキサリル−アミノ)−7−(((5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(90mg,0.13mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(23μL,0.14mmol)、およびクロロ蟻酸エチル(15L,0.14mmol)を添加した。この溶液を1時間撹拌し、次いで酢酸エチル(50mL)中に取り出した。この溶液を飽和重炭酸ナトリウム(2×10mL)および塩水(10mL)を用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過した。溶剤を真空下で除去した。残渣を、10% 酢酸エチル/クロロホルムの混合物を溶出剤として用いるシリカゲルカラム上のクロマトグラフィにかけ、96mg(96%)の2−(tert−ブトキシオキサリル−アミノ)−7−(((5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3,6−ジカルボン酸 3−tert−ブチルエステル−6−エチルエステルを固体で得た。
【0292】
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ12.58(bs,1H),9.32(bs,1H),7.32−7.28(bd, J=6.6Hz),7.03(s,1H),6.85(dd,1H,J=6.6,およびJ=2.0Hz),6.80−6.69(s,1H),5.50−5.40(m,1H),4.44−4−25(m,1H),4.16−3.88(m,5H),3.19(t,1H,J=10.8Hz),2.99(d,1H,J=11.4Hz),2.90−2.70(m,1H),1.61(s,9H),1.60(s,9H),1.20(t,3H,J=5.4Hz),0.99(s,9H),0.19(s,6H)。
【0293】
トリフルオロ酢酸および水(95%)の溶液に、2−(tert−ブトキシオキサリル−アミノ)−7−(((5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3,6−ジカルボン酸 3−tert−ブチルエステル−6−エチルエステル(94mg,0.12mmol)を添加した。この溶液を24時間撹拌した。溶剤を真空下で除去した。残渣を塩化メチレン、続いてジエチルエーテルを用いて洗浄し、60mg(93%)の標題化合物を固体で得た。
【0294】
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δ12.36(s,1H),11.3(s,1H),8.72(s,1H),7.22(d,1H,J=8.7Hz),6.90(d,1H,J=10.5Hz),6.89(d,1H,J=11.4Hz),6.72(dd,1H,J=8.7,2.1Hz),5.35(bs,1H),4.26−3.64(m,6H),3.20(d,1H,J=11.7Hz),2.58(m,1H),0.91(t,3H,J=7.5Hz)。
【0295】
LC−MS:m/z:531[M+H]+。
【発明の分野】
本発明は新規なチエノピリジン類、該化合物の製造、該化合物を含有する組成物、該化合物の医薬としての使用、および治療におけるその使用に関し、このような式1の化合物は、PTP1BおよびT細胞PTPを含むタンパク質チロシンホスファターゼ(PTPase)の薬理学的に有用な阻害剤またはモジュレータである。
【0002】
【化2】
ここでのX、R1、R2、R3、およびR4については以下で十分に定義する。
【0003】
代謝、成長、増殖および分化に関与する基本的な細胞信号伝達機構の調整および調節において、PTPase類が主要な役割を果たすことが分かっている(Fischer et al、Science 253: 401−6 (1991);Tonks and Neel, Cell 87: 365−368 (1996);Neel and Tonks, Current Opinion in Cell Biology 9: 193−204 (1997);Hunter, Phil. Trans. R. Soc. Lond. B 353: 583605 (1998);Zhang, Critical Reviews in Biochemistry and Molecular Biology 33: 152 (1998))。これらPTPase類を阻害することにより、1型および2型糖尿病、肥満,自己免疫疾患,急性および慢性の炎症、骨粗鬆症および種々の形態の癌のような、一定種類の疾患の治療または管理を補助し得ることを示唆する証拠がますます増大している。加えて、一定の感染性疾患もまた、PTPase阻害剤の投与によって治療または管理することができる(Clemens etal., MolecularMicrobiology 5: 2617−2620 (1991))
【0004】
【発明の背景】
現在、タンパク質のリン酸化は、細胞機能の種々の段階において細胞が信号を変換および調節するために利用する重要な機構として十分に認識されている(Hunter, vide supra; Chan et al., Annu. Rev. Immunol. 12: 555−592 (1994);Zhang, Curr. Top. Cell. Reg. 35: 21−68 (1997);Matozaki and Kasuga, Cell. Signal. 8: 113−19 (1996);Fischer et al, vide supra)。チロシンのレベルは、タンパク質チロシンキナーゼ類と、タンパク質チロシンホスファターゼ類(PTPase)による逆の作用によってバランスされる。少なくとも二つの主なクラスのホスファターゼ類が存在する。即ち、(1)セリンまたはトレオニン部分にリン酸基を含むたんぱく質(またはペプチド)を脱リン酸化するもの(Ser/Thrホスファターゼと称する)、および(2)アミノ酸のチロシンからリン酸基を除去するもの(タンパク質チロシンホスファターゼまたはPTPaseもしくはPTPと称する)である。これらのPTPaseは、二つの群に分類できる酵素のファミリーである:a)細胞内もしくは非膜貫通PTPase、およびb)受容体型もしくは膜貫通型PTPase。加えて、二重特異性ホスファターゼおよび低分子量ホスファターゼもまた、ホスホチロシルタンパク質を脱リン酸化することができる(W097/39748、W097/40017、W099/15529、W097/08934, W098/27065、W099/46236、W099/46244、W099/46267、W099/46268、W099/46237)。
【0005】
PTPase類は、代謝、成長、増殖および分化に関与する基本的な細胞の信号伝達機構の調整および調節において、主要な役割を果たすことが見出されている(Fischer et al, Science 253: 401−6 (1991);Tonks and Neel, Cell 87 : 365−368 (1996); Neel and Tonks, Current Opinion in Cell Biology 9: 193−204 (1997);Hunter, Phil. Trans. R. Soc. Lond. B 353 : 583605 (1998);Zhang, Critical Reviews in Biochemistry and Molecular Biology 33: 152 (1998))。多くの研究室からの報告は、PTPase類が信号変換プロセスの正または負の両方のレギュレータとして作用できることを示している。PTPaseは、1型および2型糖尿病、肥満、自己免疫疾患、急性および慢性の炎症、骨粗鬆症、種々の形態の癌を含む増殖性疾患、成長障害、および血小板凝集性欠乏を含む、ヒトの種々の疾患に関係している(W097/39748、W097/40017、W099/15529、W097/08934、W098/27065、W099/46236、W099/46244、W099/46267、W099/46268、W099/46237)。従って、これらPTPase類の阻害により、前記疾患の治療を補助し得ることを示唆する証拠が増大している。(Hunter, vide supra; Neel and Tonks, vide supra;Frangione et al., EMBO J. 12: 4843−4856;Zhang, Curr. Top. Cell. Reg. 35: 21−68 (1997);Zhang, vide supra;Evans and Jallan, Exp. Opinion. Invest Drugs 8: 139−160 (1999);Burke and Zhang、Biopolymers (Peptide Science) 47: 225−241 (1998); Elchebly et al., Science 283: 1544−1548 (1999); Wrobel et al., J. Med. Chem. 42: 3199−3202 (1999))。加えて、一定の感染性疾患もまた、PTPase阻害剤を投与することによって治療または管理され得る(Clemens et al., Molecular Microbiology 5: 2617−2620 (1991))。
【0006】
選択的PTPaseおよび幾つかのPTPase類に結合する阻害剤(非選択的阻害剤)の両者共、PTPase媒介性の撹乱された信号変換プロセスを部分的または完全に修復するために治療的に使用することができ、従って上記疾患の管理、治療または予防のために試用することができる。
【0007】
WO99/46267は、PTPaseの薬理学的に有用な阻害剤である化合物を開示している。しかし、本発明はWO 99/46267下での新規な選択に相当するものであり、驚くべきことに、タンパク質チロシンホスファターゼ(例えばPTP1 B)に対して、WO 99/46267に開示されたものよりも更に強力な化合物を開示する。
【0008】
【発明の開示】
本発明は、X、R1、R2、R3、およびR4が下記に定義される式1の化合物、その薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との塩、何れかの光学異性体もしくはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または互変異性体に関する:
【化3】
ここで、
Xは、−C(O)−または−S(O)2−であり;
R1およびR2は、独立に、水素またはインビボで水素に変換され得る官能基であり;
R3は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリール、アリール−R10−、アリール−N(R35)−、アリール−R11−N(R36)−、N(R37)(R38)−R39−、C1〜C6アルキルオキシ、またはアリール−R13−O−であり、ここでのアリールはフェニル、ビフェニル、インデニル、ナフチル、イミダゾリル、1,2,3−トリアゾリル、チオフェニル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラニル、インドリルまたはベンゾイミダゾリルであり、該アリール基は任意にハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリハロメチル、C1〜C6アルキル、R42−、R42−R14−、C1〜C6アルキルオキシ、R42−O−、R42−S(O)2−、R42−R15−O−、R42−N(R16)−、R18−C(O)−N(R19)−、R40−C(O)−O−R41−O−C(O)−、R42−C(O)−N(R21)−またはR42−R23−C(O)−N(R24)−で置換されてもよく;
R4は水素、R27−O−C(O)−、アリール−R28−O−C(O)−、R29−C(O)−O−R30−O−C(O)−、またはアリール−R31−C(O)−O−R32−O−C(O)−であり、ここでのアリールはフェニル、ナフチルまたはチオフェニルであり、該アリール基は任意にハロゲン、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、R43−、R43−R33−、C1〜C6アルキルオキシまたはR43−R34−O−で置換されてもよく;
またR5、R7、R8、R9、R10、R11、R13、R14、R15、R23、R28、R30、R31、R32、R33、R34、R39、およびR41は独立にC1〜C6アルキレンであり、ここでのR6、R12、R17、R18、R20、R22、R25、R27、R29およびR40は独立にC1〜C6アルキルであり、ここでのR16、R19、R21、R24、R35、R36、R37およびR38は独立に水素またはC1〜C6アルキルであり、ここでのR42およびR43は独立にフェニル、ナフチル またはチオフェニルである。
【0009】
本発明の化合物は、プロドラッグとして作用するように更に修飾することができる。
【0010】
好ましいプロドラッグは、本発明の化合物のアセトキシメチルエステルまたはアセトキシメチルカルバメートである。アセトキシメチルエステルの一般的調整手順を下記に示す(C. Schultz et al, The Journal of Biological Chemistry, 1993, 268,6316−6322.)。
【0011】
カルボン酸(1当量)をドライアセトニトリル(0.1 mmol当り2 ml)中に懸濁させる。ジイソプロピルアミン(3.0当量)を添加し、続いて酢酸ブロモメチル(1.5当量)を加える。この混合物を窒素下において室温で一晩攪拌する。減圧下でアセトニトリルを除去して油状物を得、これを酢酸エチル中に希釈し、水で洗浄する(3×)。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除去して粗製油状物を得る。この生成物を、当業者に既知の適切な溶媒システムを使用して、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製する。
【0012】
【定義】
ここで用いる「結合した」の用語または「−」は安定な共有結合を意味し、結合点のうちの一定の好ましい点は当業者に明らかである。「ハロゲン」および「ハロ」の用語には、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素が含まれる。
【0013】
「アルキル」の用語には、C1〜C6の直鎖飽和炭化水素基、C1〜C6の分岐鎖飽和炭化水素、およびC3〜C6の環状飽和炭化水素機が含まれる。例えば、この定義にはメチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(Pr)、ブチル(Bu)、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル(i−Pr)、イソブチル(i−Bu)、tert−ブチル(t−Bu)、sec−ブチル(s−Bu)、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が含まれるが、これらに限定されない。
【0014】
「アルケニル」の用語には、特定された数の炭素原子および少なくとも一つの二重結合を有するC2〜C6不飽和脂肪族炭化水素基、およびC2〜C6分岐鎖不飽和脂肪族炭化水素基が含まれる。例えば、この定義にはエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、イソペンテニル、ネオペンテニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【0015】
「アルキニル」の用語には、特定された数の炭素原子および少なくとも一つの三重結合を有するC2〜C6直鎖不飽和脂肪族炭化水素基、C2〜C6分岐鎖不飽和脂肪族炭化水素基、およびC6の環状不飽和脂肪族炭化水素基が含まれる。例えば、この定義にはアセチニル、プロピニル、ブチニル、ペンジニル、ヘキシニル、シクロヘキシニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【0016】
「アルキルオキシ」の用語(例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、アリルオキシ、シクロヘキシルオキシは、指示された数の炭素原子を有し且つ酸素ブリッジを介して結合された、請求項1に定義した「アルキル」基を表す。
【0017】
「アリールオキシ」の用語(例えばフェノキシ、ナフチルオキシ等)は、酸素ブリッジを介して結合された、以下で定義するアリール基を表す。
【0018】
「アリール」の用語は、安定な共有結合を形成できる何れかの環位置で共有結合された、未置換、モノ置換、ジ置換もしくはトリ置換の、単環式、多環式、ビアリール、またはヘテロ環式の芳香族基を表し、一定の好ましい結合点は当業者に明らかである(例えば、3−インドリル、4(5)−イミダゾリル)。
【0019】
アリールの定義には、フェニル、ビフェニル、インデニル、ナフチル(1−ナフチル、2ナフチル)、イミダゾリル(1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリル)、トリアゾリル(1,2,3−トリアゾール−1−イル、1,2,3−トリアゾール−2−イル 1,2,3−トリアゾール−4−イル、1,2,4−トリアゾール−3−イル)、チオフェニル(2−チオフェニル、3−チオフェニル、4−チオフェニル、5−チオフェニル)、ピリジル(2ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、5−ピリジル)、キノリル(2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、5−キノリル、6−キノリル、7−キノリル、8−キノリル)、イソキノリル(1−イソキノリル、3イソキノリル、4−イソキノリル、5−イソキノリル、6−イソキノリル、7−イソキノリル、8−イソキノリル)、インドリル(1−インドリル、2−インドリル、3−インドリル、4−インドリル、5−インドリル、6−インドリル、7−インドリル)、ベンゾ[b]フラニル(2−ベンゾ[b]フラニル、3−ベンゾ[b]フラニル、4−ベンゾ[b]フラニル、5ベンゾ[b]フラニル、6−ベンゾ[b]フラニル、7−ベンゾ[b]フラニル)、ベンゾイミダゾリル(1−ベンゾイミダゾリル、2−ベンゾイミダゾリル、4−ベンゾイミダゾリル、5−ベンゾイミダゾリル、6−ベンゾイミダゾリル、7−ベンゾイミダゾリル、8−ベンゾイミダゾリル)が含まれる。
【0020】
薬物デリバリーにおいて、酵素阻害剤のような化合物は生化学アッセイでは非常に強力かつ選択的でもあっても、インビボでは不活性であり得ることが周知である。この所謂生体利用性の欠如は、腸での吸収がないか又は乏しいこと、肝臓における初回通過代謝、細胞での乏しい摂取等の多くの異なる因子に帰すべきものである。生体利用性を決定するこれらの因子は完全には理解されていないが、生化学的アッセイでは強力かつ選択的で且つインビボでは活性を示さないような化合物を、どのようにして生物学的に活性な薬物にするかについては、当業者に公知の化学文献に多くの例が存在する。「当初の化合物」の用語は、R1およびR2の両者が水素である式1の化合物を意味すると理解される。前記化合物の生体利用性を改善する化学基を結合することにより、細胞および哺乳類における摂取が促進されるように、本発明の当初の化合物を修飾することは本発明の範囲内である。如何なる意味でも本発明の範囲を限定するものではないが、前記修飾の例には、R1およびR2位における一以上のカルボキシ基を、エステル(例えばメチルエステル、エチルエステル、アセトキシメチルエステルもしくは他のアシロキシメチルエステル類)に変化させることが含まれる。化学基を結合することにより修飾された本発明の当初の化合物は、「修飾化合物」と称する。如何なる意味でも本発明の範囲を限定するものではないが、修飾化合物の他の例は、特定の位置で環化されている化合物(所謂「環化した化合物」)であり、これは細胞または哺乳類の中に取り込まれると、分子の同じ特定の位置で加水分解されて本発明の化合物、即ち当初の化合物になり、これは「非環状」と称される。疑義を回避するために言えば、後者の当初の化合物は殆どの場合、細胞または哺乳類に取り込まれた後にも加水分解しない他の環状またはヘテロ環状構造を含んでいると理解される。一般に、前記修飾化合物は、生化学的アッセイにおいて当初の化合物、即ち、付加された化学基または前記修飾を含まない本発明の対応する化合物に類似した挙動を示さない可能性がある。前記修飾化合物は、生化学的アッセイにおいて不活性であるかも知れない。しかし、細胞または哺乳類の中に摂取された後、修飾化合物のこれらの結合された化学基は、内因性酵素または酵素系によって自然に除去されて、本発明の当初の化合物を生じる。「摂取」は、細胞または哺乳類の内部に、当該化合物の実質的な濃度を導く何れかのプロセスとして定義される。細胞または哺乳類の中への摂取後、および前記結合された化学基の除去または前記環状化合物の加水分解の後、前記化合物は当初の化合物と同じ構造を有することができ、それによって再びそれらの活性を獲得し、従って摂取後に細胞内および/またはインビボにおいて活性になる。従って、「インビボで水素に変換され得る官能基」の用語は、それを必要としている患者に本発明の化合物を投与したときに、酵素的または胃内の酸性環境によって水素に変換され得る如何なる基をも含むものである。
【0021】
本発明の化合物は不斉中心を有し、ラセミ体、ラセミ混合物、および個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーとして存在する可能性があるが、これら全ての異性体およびそれらの混合物も本発明に含まれるものである。
【0022】
式1の化合物の薬学的に許容可能な塩(ここでの構造には塩基性基または酸性基が存在する)もまた、本発明の範囲に含まれる。−COOH、5−テトラゾリル、またはP(O)(OH)2のような酸性置換基が存在するときは、投与剤形として使用するためのアンモニウム塩、モルホリニウム、ナトリウム塩、カリウム塩、バリウム塩、カルシウム塩などが形成され得る。アミノ基、またはピリジルのような塩基性へテロアリール基のような塩基性基が存在するときは、塩酸塩、臭酸塩、リン酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸、酢酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩、ピルビン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ピクリン酸塩等のような酸性塩(および本明細書の一部として援用するJournal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977) に列記された薬学的に許容可能な塩に関連する酸を含む)を、投与剤形として使用することができる。
【0023】
また、−COOH、またはP(O)(OH)2が存在する場合にも、薬学的に許容可能なエステル、例えばメチルエステル、tert−ブチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル等、および持続的放出またはプロドラッグの処方として使用するように溶解度または加水分解特性を修飾するための当該技術において既知のエステルを使用することができる。
【0024】
加えて、本発明の幾つかの化合物は、水または普通の溶媒との溶媒和物を形成してもよい。このような溶媒和物は、本発明の範囲内に包含される。
【0025】
「治療的に有効な量」の用語は、研究者、獣医師、医者などが探索している組織、系、動物、または人間の生物学的応答または医学的応答を誘発する薬物または医薬の量を意味する。
【0026】
【発明の好ましい態様】
好ましい態様において、本発明は次式1の化合物、その薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との塩、何れかの光学異性体もしくはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または互変異性体に関する:
【化4】
ここで、
Xは、−C(O)−または−S(O)2−であり;
R1およびR2は、独立に、水素またはインビボで水素に変換され得る官能基であり;
R3は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリール、アリール−R10−、アリール−N(R35)−、アリール−R11−N(R36)−、N(R37)(R38)−R39−、C1〜C6アルキルオキシ、またはアリール−R13−O−であり、ここでのアリールはフェニル、ビフェニル、インデニル、ナフチル、イミダゾリル、1,2,3−トリアゾリル、チオフェニル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラニル、インドリルまたはベンゾイミダゾリルであり、該アリール基は任意にハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリハロメチル、C1〜C6アルキル、R42−、R42−R14−、C1〜C6アルキルオキシ、R42−O−、R42−S(O)2−、R42−R15−O−、R42−N(R16)−、R18−C(O)−N(R19)−、R40−C(O)−O−R41−O−C(O)−、R42−C(O)−N(R21)−またはR42−R23−C(O)−N(R24)−で置換されてもよく;
R4は水素、R27−O−C(O)−、アリール−R28−O−C(O)−、R29−C(O)−O−R30−O−C(O)−、またはアリール−R31−C(O)−O−R32−O−C(O)−であり、ここでのアリールは フェニル、ナフチルまたはチオフェニルであり、該アリール基は任意にハロゲン、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、R43−、R43−R33−、C1〜C6アルキルオキシまたはR43−R34−O−で置換されてもよく;
またR5、R7、R8、R9、R10、R11、R13、R14、R15、R23、R28、R30、R31、R32、R33、R34、R39、およびR41は独立にC1〜C6アルキレンであり、ここでのR6、R12、R17、R18、R20、R22、R25、R27、R29およびR40は独立にC1〜C6アルキルであり、ここでのR16、R19、R21、R24、R35、R36、R37およびR38は独立に水素またはC1〜C6アルキルであり、ここでのR42およびR43は独立にフェニル、ナフチル またはチオフェニルである。
【0027】
もう一つの実施例において、R1およびR2は独立に水素、C1〜C6アルキル、アリール−R5−、R6−C(O)−O−R7−、またはアリール−R8−C(O)−O−R9−であり、ここでのアリールはフェニル、ナフチルまたはチオフェニルであり、該アリール基は任意にハロゲン、ニトロ、トリハロメチル、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルキルオキシで置換されてもよい。
【0028】
もう一つの実施例において、XはC(O)である。
【0029】
もう一つの実施例において、XはS(O)2である。
【0030】
もう一つの実施例において、R1およびR2は独立に水素、C1〜C6アルキル、アリール−R5−、またはR6−C(O)−O−R7−であり、ここでアリールはフェニル、ナフチルまたはチオフェニルであり、該アリール基は任意にハロゲン、ニトロ、トリハロメチル、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルキルオキシで置換される。
【0031】
もう一つの実施例において、R1およびR2は独立に水素またはC1〜C6アルキルである。
【0032】
もう一つの実施例において、R1およびR2は水素である。
【0033】
もう一つの実施例において、R3はC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリール、アリール−R10−、アリール−N(R35)−、N(R37)(R38)−R39−、またはC1〜C6アルキルオキシであり、ここでのアリールはフェニル、ビフェニル、インデニル、ナフチル、イミダゾリル、1,2,3−トリアゾリル、チオフェニル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、インドリルまたはベンゾイミダゾリルであり、該アリール基は任意にハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリハロメチル、C1〜C6アルキル、R42−、R42−R14−、C1〜C6アルキルオキシ、R42−O−、R42−S(O)2−、R42−R15−O−、R42−N(R16)−、R18−C(O)−N(R19)−、R40−C(O)−O−R41−O−C(O)−、R42−C(O)−N(R21)−、またはR42−R23−C(O)−N(R24)−で置換される。
【0034】
もう一つの実施例において、R3はC1〜C6アルキル、アリール、アリール−R10−、アリール−N(R35)−、またはN(R37)(R38)−R39−であり、ここでのアリールはフェニル、ビフェニル、インデニル、ナフチル、イミダゾリル、1,2,3−トリアゾリル、チオフェニル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、インドリルまたはベンゾイミダゾリルであり、該アリール基は任意にハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリハロメチル、C1〜C6アルキル、R42−、R42−R14−、C1〜C6アルキルオキシ、R42−O−、R42−S(O)2−、R42−R15−O−、R42−N(R16)−、R18−C(O)−N(R19)−、R40−C(O)−O−R41−O−C(O)−、R42−C(O)−N(R21)−またはR42−R23−C(O)−N(R24)−で置換される。
【0035】
もう一つの実施例において、R3はアリール、アリール−R10−、またはアリール−N(R35)−であり、ここでのアリールはフェニル、ビフェニル、インデニル、ナフチル、イミダゾリル、1,2,3−トリアゾリル、チオフェニル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、インドリルまたはベンゾイミダゾリルであり、該アリール基は任意にハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリハロメチル、C1〜C6アルキル、R42−、R42−R14−、C1〜C6アルキルオキシ、R42−O−、R42−S(O)2−、R42−R15−O−、R42−N(R16)−、R18−C(O)−N(R19)−、R40−C(O)−O−R41−O−C(O)−、R42−C(O)−N(R21)−またはR42−R23−C(O)−N(R24)−で置換される。
【0036】
もう一つの実施例において、R3はアリールであり、ここでのアリールはフェニル、ビフェニル、インデニル、ナフチル、イミダゾリル、1,2,3−トリアゾリル、チオフェニル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、インドリルまたはベンゾイミダゾリルであり、該アリール基は任意にハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリハロメチル、C1〜C6アルキル、R42−、R42−R14−、C1〜C6アルキルオキシ、R42−O−、R42−S(O)2−、R42−R15−O−、R42−N(R16)−、R18−C(O)−N(R19)−、R40−C(O)−O−R41−O−C(O)−、R42−C(O)−N(R21)−またはR42−R23−C(O)−N(R24)−で置換される。
【0037】
もう一つの実施例において、前記R3のアリールはフェニル、ビフェニル、ナフチル、1,2,3−トリアゾリル、インドリルまたはベンゾイミダゾリルである。
【0038】
もう一つの実施例において、前記R3のアリールはフェニル、ナフチル、またはインドリルである。
【0039】
もう一つの実施例において、前記R3のアリールはフェニルである。
【0040】
もう一つの実施例において、前記R3のアリールはハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、R42−、R42−R14−、C1〜C6アルキルオキシ、R42−O−、R18−C(O)−N(R19)−、R40−C(O)−O−R41−O−C(O)−、R42−C(O)−N(R21)−またはR42−R23−C(O)−N(R24)−で置換される。
【0041】
もう一つの実施例において、前記R3のアリールはヒドロキシ、R42−、R42−R14−、C1〜C6アルキルオキシ、またはR42−O−で置換される。
【0042】
もう一つの実施例において、R42はフェニルまたはチオフェニルである。
【0043】
もう一つの実施例において、R4は水素、R27−O−C(O)−、またはR29−C(O)−O−R30−O−C(O)−であり、ここでのアリールはフェニル、ナフチルまたはチオフェニルであり、該アリール基は任意にハロゲン、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、R43−、R43−R33−、C1〜C6アルキルオキシまたはR43−R34−O−で置換される。
【0044】
もう一つの実施例において、R4は水素である。
【0045】
もう一つの実施例において、R4のアリールはフェニルである。
【0046】
もう一つの実施例において、R4のアリールはハロゲン、ヒドロキシ、R43−、またはC1〜C6アルキルオキシで置換される。
【0047】
好ましい実施例において、本発明は次式1の化合物に関する:
【化5】
ここで、
Xは−C(O)−であり;
R1およびR2は独立に水素、C1〜C6アルキル、アリール−R5−、R6−C(O)−O−R7−、またはアリール−R8−C(O)−O−R9−であり、ここでのアリールはフェニル、ナフチル、チオフェニルであり、該アリール基は任意にハロゲン、トリハロメチル、アリール、アリール−R14−、C1〜C6アルキルオキシ、またはアリール−R15−O−であり;
R3はC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリール、アリール−R10−、アリール−N(R35)−、アリール−R11−N(R36)−、N(R37)(R38)−R39−、C1〜C6アルキルオキシ またはアリール−R13−O−であり、ここでのアリールは フェニル、ビフェニル、ナフチル、ベンゾ[b]フラニル、1,2,3−トリアゾリル、チオフェニル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、またはインドリルであり、該アリール基は任意にハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、R42−、R42−R14−、C1〜C6アルキルオキシ、R42−O−、R42−R15−O−であり;
R4は水素、C1〜C6アルキル、R29−C(O)−O−R30−O−C(O)−、またはアリール−R31−C(O)−O−R32−O−C(O)−であり、ここでのアリールはフェニルまたは チオフェニルであり、該アリール基は任意にハロゲン、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、R43−、R43−R33−、C1〜C6アルキルオキシ、またはR43−R34−O−である。
【0048】
本発明の更に好ましい化合物は、次式1の化合物である:
【化6】
ここで、
Xは−C(O)−であり;
R1およびR2は独立に水素、またはC1〜C6アルキルであり;
R3はC1〜C6アルキル、アリール−R10−、アリール、アリール−N(R35)−、またはアリール−R13−O−であり、ここでのアリールは フェニル、ビフェニル、ナフチル、ベンゾ[b]フラニル、1,2,3−トリアゾリル、チオフェニル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、またはインドリルであり、該アリール基は任意にハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、R42−、R42−R14−、C1〜C6アルキルオキシ、R42−O−、R42−R15−O−であり;
R4は水素、R29−C(O)−O−R30−O−C(O)−、またはアリール−R31−C(O)−O−R32−O−C(O)−であり、ここでのアリールはフェニルまたは チオフェニルであり、該アリール基は任意にハロゲン、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、R43−、R43−R33−、C1〜C6アルキルオキシ、またはR43−R34−O−である。
【0049】
本発明の更に好ましい化合物は、次式1の化合物である:
【化7】
ここで、
Xは−C(O)−であり;
R1およびR2は水素であり;
R3はC1〜C6アルキル、アリール、アリール−R10−、アリール−N(R35)−、またはアリール−R13−O−であり、ここでのアリールは フェニル、ビフェニル、ナフチル、1,2,3−トリアゾリル、チオフェニル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、またはインドリルであり、該アリール基は任意にハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、R42−、R42−R14−、C1〜C6アルキルオキシ、R42−O−、R42−R15−O−である。
【0050】
以下の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩が好ましい:
7−(ベンゾイルアミノ−メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸;
7−(((1H−インドール−3−カルボニル)アミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸;
7−(((5−ヒドロキシ−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸;
7−(((5−メチル−2−フェニル−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニル)アミノ)メチル)−2−(オキサリルアミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸;
7−((4−エトキシ−2−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸;
7−((4−ベンゾイルアミノ−ベンゾイルアミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸;
7−(((ビフェニル4−カルボニル)アミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸;
7−(((5−メトキシ−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸;
7−((3−ビフェニル−4−イル−プロピオニルアミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]−ピリジン−3−カルボン酸;
7−(((1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸;
7−((4−ベンジル−ベンゾイルアミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸;
7−(((ナフタレン−1−カルボニル)アミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸;
7−((3−ナフタレン−2−イル−プロピオニルアミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸;
7−(((2−ヒドロキシ−ナフタレン−1−カルボニル)アミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸;
7−(((2−エトキシ−ナフタレン−1−カルボニル)アミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸;
7−(S)−((4−ベンゼンスルホニル−ベンゾイルアミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸;
7−(S)−(((ナフタレン−2−カルボニル)アミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸;
2−(オキサリル−アミノ)−7−(S)−((3−フェノキシ−ベンゾイルアミノ)メチル]−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸;
2−(オキサリル−アミノ)−7−(S)−((4−フェニル−ブチリルアミノ)メチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸;
7−(S)−(((7−エトキシ−ベンゾフラン−2−カルボニル)アミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸;
7−(S)−(((4’−ヒドロキシ−ビフェニル4−カルボニル)アミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸;
7−(S))−((4−アセチルアミノ−ベンゼンスルホニルアミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸;
7−(S)−(((5−メトキシ−ベンゾフラン−2−カルボニル)アミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸;
7−(S)−(((3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)アミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸;
7−(S)−(((5−ヒドロキシ−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸;
7−(R)−(((5−ヒドロキシ−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸;
7−(R)−(((1−ベンジル−1H−インドール−3−カルボニル)アミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸;
2−(オキサリル−アミノ)−7−(S)−((4−フェノキシ−ベンジルアミノ)メチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸;
2−(オキサリル−アミノ)−7−(S)−(3−(4−フェノキシ−フェニル)ウレイドメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸;
7−(((1−ベンジル−1H−インドール−3−カルボニル)アミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸;
7−(((1−ベンジル−1H−インドール−3−カルボニル)アミノ)メチル)−6−メチル−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸;
7−(アセチルアミノ−メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸;
7−((5−アミノ−5−メチル−ヘキサノイルアミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸;
7−(S)−(((5−フルオロ−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸;
7−(S)−(((5−ヒドロキシ−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,7ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−3,6−ジカルボン酸 6−アセトキシメチルエステル;
7−(S)−(((5−アセトキシメトキシカルボニルオキシ−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−3,6−ジカルボン酸 6−アセトキシメチルエステル;
2−(オキサリル−アミノ)−7−(S)−((([1,1’,3’,1”]ターフェニル−4−カルボニル)アミノメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸;
7−(S)−(((1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸;
2−(エトキシオキサリル−アミノ)−7−(((5−ヒドロキシ−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸;
2−(エトキシオキサリル−アミノ)−7−(((5−ヒドロキシ−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 エチルエステル;
2−((2、2−ジメチル−プロポキシオキサリル)アミノ)−7−(((5−ヒドロキシ−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ)メチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 エチルエステル;
7−(((5−ヒドロキシ−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 エチルエステル;
7−(((5−ヒドロキシ−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−3,6−ジカルボン酸 6−エチルエステル。
【0051】
もう一つの実施例において、R1は水素である。
【0052】
もう一つの実施例において、R2は水素である。
【0053】
もう一つの実施例において、R1およびR2は水素である。
【0054】
もう一つの実施例において、R4は水素である。
【0055】
もう一つの実施例において、R1、R2およびR4は水素である。
【0056】
もう一つの実施例において、R4はR29−C(O)−O−R30−O−C(O)−であり、ここでR29およびR30は請求項1において定義した通りである。
【0057】
もう一つの実施例において、R4はアリール−R31−C(O)−O−R32−O−C(O)−であり、ここでR31およびR32は請求項1において定義した通りであり、またアリール基は請求項1で定義したように任意に置換される。
【0058】
もう一つの実施例において、R3は請求項1で定義したアリールである。
【0059】
もう一つの実施例において、R3基のアリールは2−ヒドロキシ−フェニルである。.
もう一つの実施例において、R3のアリール基は4−エトキシ−2−ヒドロキシ−フェニルであり、Xは−C(O)−である。
【0060】
もう一つの実施例において、R3のアリール基は4−ベンゾイル−アミノ−フェニルであり、Xは−C(O)−である。
【0061】
もう一つの実施例において、R3のアリール基は4−ビフェニルであり、Xは−C(O)−である。
【0062】
もう一つの実施例において、R3のアリール基は3−フェノキシ−フェニルであり、Xは−C(O)−である。
【0063】
もう一つの実施例において、R4はR29−C(O)−O−R30−O−C(O)−であり、ここでR29およびR30は請求項1で定義した通りである。
【0064】
もう一つの実施例において、R3のアリール基は4−ベンゼンスルホニル−フェニルであり、Xは−C(O)−である。
【0065】
もう一つの実施例において、R3のアリール基はナフチルであり、ここでのナフチル基は請求項1で定義したように任意に置換される。
【0066】
もう一つの実施例において、R3のアリール基は2−ヒドロキシ−ナフチルであり、Xは−C(O)−である。
【0067】
もう一つの実施例において、R3のアリール基は2−エトキシ−ナフチルであり、Xは−C(O)−である。
【0068】
もう一つの実施例において、R3のアリール基は1H−インドリルであり、ここでの1H−インドリル基は請求項1で定義したように任意に置換される。
【0069】
もう一つの実施例において、R3のアリール基は1H−インドール−2−イルであり、Xは−C(O)−である。
【0070】
もう一つの実施例において、R3のアリール基は5−メトキシ−1H−インドール−2−イルであり、Xは−C(O)−である。
【0071】
もう一つの実施例において、R3のアリール基は5−ヒドロキシ−1H−インドール−2−イルであり、Xは−C(O)−である。
【0072】
もう一つの実施例において、R3のアリール基はベンゾイミダゾリルであり、ここでのベンゾイミダゾリル基は請求項1で定義したように任意に置換される。
【0073】
もう一つの実施例において、R3のアリール基は5−メトキシ−ベンゾイミダゾール−2−イルである。
【0074】
もう一つの実施例において、R3のアリール基は7−エトキシ−ベンゾイミダゾール−2−イルである。
【0075】
もう一つの実施例において、R3のアリール基は1,2,3−トリアゾリルであり、ここでの1,2,3トリアゾリル基は請求項1で定義したように任意に置換される。
【0076】
もう一つの実施例において、R3のアリール基は5−メチル−2−フェニル−2H−[1,2,3]トリアゾリルであり、Xは−C(O)−である。
【0077】
もう一つの実施例において、R3のアリール基は4−アセチルアミノ−フェニルであり、Xは−SO2−である。
【0078】
もう一つの実施例において、R3はアリール−R13−O−であり、ここでのR13は請求項1に定義した通りであり、該アリール機は請求項1で定義したように任意に置換される。
【0079】
もう一つの実施例において、R3のアリール基はフェニルである。
【0080】
もう一つの実施例において、R3はアリール−N(R35)であり、ここでのR35は請求項1に定義したとおりであり、該アリール基は請求項1で定義したように任意に置換される。
【0081】
もう一つの実施例において、R3のアリール基は4−フェノキシフェニルであり、Xは−C(O)−である。
【0082】
もう一つの実施例において、R3はアリール−R10−であり、ここでのアリール基は請求項1で定義したように任意に置換される。
【0083】
もう一つの実施例において、R3のアリール基はフェニルであり、Xは−C(O)−である。
【0084】
もう一つの実施例において、R3のアリール基はビフェニルであり、Xは−C(O)−である。
【0085】
もう一つの実施例において、R3のアリール基はナフチルであり、Xは−C(O)−である。
【0086】
もう一つの実施例において、本発明の化合物は、タンパク質チロシンホスファターゼの阻害剤として作用する。
【0087】
本発明のもう一つの側面は、一以上の薬学的に許容可能なキャリアまたは希釈剤と共に本発明の化合物、その薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との薬学的に許容可能な塩、何れかの光学異性体もしくはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または何れかの互変異性体を含有する薬学的組成物である。
【0088】
本発明のもう一つの側面は、1型糖尿病、2型糖尿病、グルコース寛容減損、インスリン抵抗性、または肥満を治療するために適した、一以上の薬学的に許容可能なキャリアまたは希釈剤と共に本発明の化合物、その薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との薬学的に許容可能な塩、何れかの光学異性体もしくはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または何れかの互変異性体を含有する薬学的組成物である。
【0089】
本発明のもう一つの側面は、自己免疫性を含む免疫機能不全、凝血系機能不全を伴う疾患、アレルギー性疾患、骨粗鬆症、癌および乾癬を含む増殖性障害、成長ホルモンの減少もしくは増大した合成もしくは効果を伴う疾患、成長ホルモンの放出または該ホルモンに対する応答を調節するホルモンまたはサイトカインの減少もしくは増大した合成を伴う疾患、アルツハイマー病および精神分裂病を含む脳の疾患、ならびに感染性疾患を治療するために適した、一以上の薬学的に許容可能なキャリアまたは希釈剤と共に本発明の化合物、その薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との薬学的に許容可能な塩、何れかの光学異性体もしくはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または何れかの互変異性体を含有する薬学的組成物である。
【0090】
本発明のもう一つの側面は、経口単位投与形態または非経腸的単位投与形態の本発明の薬学的組成物である。
【0091】
本発明のもう一つの側面は、前記化合物が1日当り約0.05〜1000 mg、好ましくは約0.1〜500 mg、特に約50〜200 mgの範囲の投与量で投与される本発明の薬学的組成物である。
【0092】
本発明のもう一つの側面は、治療的用途のための本発明の化合物、その薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との薬学的に許容可能な塩、何れかの光学異性体もしくはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または何れかの互変異性体である。
【0093】
本発明のもう一つの側面は、1型糖尿病、2型糖尿病、グルコース寛容減損、インスリン抵抗性、または肥満の治療または予防における治療的用途のための、本発明の化合物、その薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との薬学的に許容可能な塩、何れかの光学異性体もしくはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または何れかの互変異性体である。
【0094】
本発明のもう一つの側面は、自己免疫性を含む免疫機能不全、凝血系の機能不全を伴う疾患、アレルギー疾患、骨粗鬆症、癌および乾癬を含む増殖性疾患、成長ホルモンの減少または増大した合成または効果を伴う疾患、成長ホルモンの放出または該ホルモンに対する応答を調節するホルモンまたはサイトカインの減少もしくは増大した合成を伴う疾患、アルツハイマー病および精神分裂病を含む脳の疾患、ならびに感染性疾患の治療または予防における治療的用途のための、本発明の化合物、その薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との薬学的に許容可能な塩、何れかの光学異性体もしくはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または何れかの互変異性体である。
【0095】
本発明のもう一つの側面は、本発明の化合物、その薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との薬学的に許容可能な塩、何れかの光学異性体もしくはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または何れかの互変異性体の、医薬としての使用である。
【0096】
本発明のもう一つの側面は、医薬を製造するための、本発明の化合物の使用である。
【0097】
本発明のもう一つの側面は、1型糖尿病、2型糖尿病、グルコース寛容減損、インスリン抵抗性、または肥満の治療または予防に適した医薬を製造するための、本発明の化合物、その薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との薬学的に許容可能な塩、何れかの光学異性体もしくはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または何れかの互変異性体の使用である。
【0098】
本発明のもう一つの側面は、自己免疫性を含む免疫機能不全、凝血系の機能不全を伴う疾患、アレルギー疾患、骨粗鬆症、癌および乾癬を含む増殖性疾患、成長ホルモンの減少または増大した合成または効果を伴う疾患、成長ホルモンの放出または該ホルモンに対する応答を調節するホルモンまたはサイトカインの減少もしくは増大した合成を伴う疾患、アルツハイマー病および精神分裂病を含む脳の疾患、ならびに感染性疾患の治療または予防に適した医薬を製造するための、本発明の化合物、その薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との薬学的に許容可能な塩、何れかの光学異性体もしくはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または何れかの互変異性体の使用である。
【0099】
本発明のもう一つの側面は、1型糖尿病、2型糖尿病、グルコース寛容減損、インスリン抵抗性、または肥満を治療する方法であって、それを必要としている患者に対して、有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法である。
【0100】
本発明のもう一つの側面は、自己免疫性を含む免疫機能不全、凝血系の機能不全を伴う疾患、アレルギー疾患、骨粗鬆症、癌および乾癬を含む増殖性疾患、成長ホルモンの減少または増大した合成または効果を伴う疾患、成長ホルモンの放出または該ホルモンに対する応答を調節するホルモンまたはサイトカインの減少もしくは増大した合成を伴う疾患、アルツハイマー病および精神分裂病を含む脳の疾患、ならびに感染性疾患を治療する方法であって、それを必要としている患者に対して、有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法である。
【0101】
本発明のもう一つの側面は、医薬、特に1型糖尿病、2型糖尿病、グルコース寛容減損、インスリン抵抗性、または肥満の治療または予防に使用される医薬を製造する方法であって、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を調剤的投与形態にすることを含む方法である。
【0102】
本発明のもう一つの側面は、医薬、特に自己免疫性を含む免疫機能不全、凝血系の機能不全を伴う疾患、アレルギー疾患、骨粗鬆症、癌および乾癬を含む増殖性疾患、成長ホルモンの減少または増大した合成または効果を伴う疾患、成長ホルモンの放出または該ホルモンに対する応答を調節するホルモンまたはサイトカインの減少もしくは増大した合成を伴う疾患、アルツハイマー病および精神分裂病を含む脳の疾患、ならびに感染性疾患の治療または予防に使用される医薬を製造する方法であって、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を調剤的投与形態にすることを含む方法である。
【0103】
本発明のもう一つの側面は、下記を特徴とする式1の化合物の製造方法である。
【0104】
A)
【化8】
a) NC−CH2−COOR1、硫黄、モルホリンまたはトリエチルアミン、EtOH;
b) R3−O−C(O)C(O)−イミダゾール−1−イル、THF;
c) 25% TFA/CH2Cl2;
ここで、X、R1、R2、R3、およびR4は請求項1で定義した通りである。
【0105】
方法Aにおける反応工程a) は、当業者に既知のカラムクロマトグラフィーの使用により分離できる位置異性体の混合物を与える。
【0106】
B)
【化9】
a) 活性化されたカルボン酸またはスルホン酸(I)(ここでXは−C(CO)−で且つWは−OH、−OSO2Me、ハロゲン、R4COO−であるか、またはXは−SO2−であり、且つWは塩素である)を、アミド結合またはスルホン結合の形成を好む当業者に既知の条件下で、置換5−アミノメチル−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン(II) と反応させ、続いて b) R2−O−C(O)−C(O)−イミダゾール−1−イル、THF、および c) 25% TFA/CH2Cl2 と反応させて、化合物(III)を得る(ここでR1、R2、R3、およびR4は請求項1で定義した通りである。
【0107】
<薬理学的方法>
当業者に周知の公開された方法を使用してE.coli中で発現させ且つ見掛け上均一になるまで精製したPTP1Bの短縮形態(最初の321アミノ酸に対応する)を用いて、当該化合物の生物学的活性について評価した。本質的にBurke et al. (Biochemistry 35 ; 15989−15996 (1996))に記載された標準条件を使用して、酵素反応を実施した。試験条件は次の通りである。適切な濃度の本発明の化合物を、異なる濃度(範囲:0.16〜10 mM最終試験濃度)の基質、即ち、リン酸p−ニトロフェニルを含有する反応混合物に加える。使用するバッファーは、100 mM 酢酸ナトリウム(pH 5.5)、50 mM 塩化ナトリウム、0.1% (w/v) ウシ血清アルブミン、および5 mM ジチオトレイトールであった(合計容量 100 ml)。反応は、酵素の添加により開始させ、マイクロタイタープレート中において25℃で60分間行った。この反応は、NaOHの添加により停止される。酵素活性は、405 nmでの吸光度を適切に補正して、当該化合物およびリン酸p−ニトロフェニルの405 nmでの吸光度の測定によって決定した。データは、古典的なミカエリス・メンテン(Michaelis Menten)の酵素反応速度モデルへの線形回帰適合を使用して分析した。阻害は、uMでのKi値として表した。代表的な実験結果を表1に示す。
【0108】
【表1】
表 1
本発明の化合物による古典的PTP1Bの阻害
<化合物の合成>
本発明の一つの側面に従えば、本発明の化合物は以下の反応スキームに示したようにして調製される。
【0109】
方法A
【化10】
a) NC−CH2−COOR1、硫黄、モルホリンまたはトリエチルアミン、EtOH;
b) R3−O−C(O)C(O)−イミダゾール−1−イル、THF;
c) 25% TFA/CH2Cl2;
ここで、X、R1、R2、R3、およびR4は請求項1で定義した通りである。
【0110】
方法Aにおける反応工程a) は、当業者に既知のカラムクロマトグラフィーの使用により分離できる位置異性体の混合物を与える。
【0111】
方法B
【化11】
a) 活性化されたカルボン酸またはスルホン酸(I)(ここでXは−C(CO)−で且つWは−OH、−OSO2Me、ハロゲン、R4COO−であるか、またはXは−SO2−であり、且つWは塩素である)を、アミド結合またはスルホン結合の形成を好む当業者に既知の条件下で、置換5−アミノメチル−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン(II) と反応させ、続いて b) R2−O−C(O)−C(O)−イミダゾール−1−イル、THF、および c) 25% TFA/CH2Cl2 と反応させて、化合物(III)を得る(ここでR1、R2、R3、およびR4は請求項1で定義した通りである。
【0112】
<薬理学的製剤>
上記の適応症について、投与量は使用する本発明の化合物、投与モードおよび望ましい治療に依存するであろう。しかし、一般には、約0.5 mg〜約1000 mg、好ましくは約1 mg〜約500 mg の投与量の本発明の化合物を、便宜には1日に1〜5回、任意に持続放出形態で用いれば満足な結果が得られる。通常、経口投与に適した投与形態は、薬学的なキャリアまたは希釈剤と混合された、約0.5 mg〜約1000 mg、好ましくは約1 mg〜約500 mgの本発明の化合物を含有する。
【0113】
本発明の化合物は、薬学的に許容可能な酸付加塩の形態で、或いは、可能な場合には金属塩もしくはC1〜C6アルキルアンモニウム塩として投与すればよい。このような塩の形態は、遊離の酸の形態と略同じ程度の活性を示す。
【0114】
本発明はまた、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含有する薬学的組成物に関するものであり、通常、このような組成物は薬学的なキャリアまたは希釈剤をも含有する。
【0115】
本発明の化合物を含有する当該組成物は、慣用的技術により製造することができ、また慣用的な形態、例えばカプセル、錠剤、溶液または懸濁液の外観を有することができる。
【0116】
用いられる薬学的キャリアは、慣用的な固体もしくは液体のキャリアであればよい。固体キャリアの例は、乳糖、白土、蔗糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸である。液体キャリアの例はシロップ、ピーナッツ油、オリーブ油および水である。
【0117】
同様に、キャリアまたは希釈剤は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような当該技術において既知の何れかの時間遅延剤を、単独で、またはワックスと混合して含有していてもよい。
【0118】
経口投与のための固体キャリアが使用されるとき、その製剤は錠剤であってもよく、粉末もしくはペレットの形態で硬質ゼラチンカプセルの中に配置されてもよく、またはトローチもしくはロゼンジの形態であってもよい。固体キャリアの量は非常に広範に変化するであろうが、通常は約25 mg〜約1 gである。液体キャリアが用いられるときは、その製剤はシロップ、エマルジョン、軟質ゼラチンカプセル、または水性もしくは非水性液体の懸濁液もしくは溶液のような滅菌注射液の形態であることができる。
【0119】
一般に、本発明の化合物は、薬学的に許容可能なキャリア中または該キャリアと共に、単位投与量当り10〜200 mgの活性成分を含有する単位投与量形態で調剤される。
【0120】
患者、例えばヒトに投与するとき、本発明による化合物の投与量は、薬物として1〜500 mg/日、例えば、1回の服用当り約100 mgである。
【0121】
慣用的な錠剤化技術により製造できる典型的な錠剤は、下記の成分を含んでいる:
<コア>
活性化合物(遊離化合物またはその塩として) 100 mg
コロイド状二酸化ケイ素(Aeosil) 1.5 mg
微結晶セルロース(Avicel) 70 mg
修飾セルロースガム(Ac−Di−Sol) 7.5 mg
ステアリン酸マグネシウム
<コーティング>
HPMC 略 9 mg
Mywacette*(登録商標)9−40 T 略 0.9 mg
(*膜コーティングのための可塑剤として
用いるアシル化モノグリセリド)
投与経路は、経口または非経腸的経路、例えば皮下、鼻腔内、筋肉内、局部、静脈内、尿道内、眼溶液もしくは軟膏のような、活性化合物を適切または望ましい作用部位に効果的に輸送する如何なる経路であってもよく、経口経路が好ましい。
【0122】
【実施例】
以下の例において、式1の化合物を調製する方法およびそれらを含有する製剤を更に例示するが、これらは限定的に解釈されるべきものではない。
【0123】
以下、TLCは薄層クロマトグラフィーであり、CDCl3はクロロホルムであり、
CD3ODは四重水素化メタノールであり、DMSO−d6は六重水素化ジメチルスルホキシドである。化合物の構造は元素分析またはNMRによって確認され、適切な場合には、表題化合物に特徴的なプロトンに割り当てられたピークが提示される。’H NMRシフト(δH)が、内部参照標準としてのテトラメチルシランから低磁場側への100万分の1(ppm)で与えられる。M.p.は融点であり、℃で与えられ、補正されていない。カラムクロマトグラフィーは、W. C. Still et al., J. Org. Chem. 43 : 2923 (1978) on Merck silica gel 60 (Art. 9385)に記載された技術を使用して行った。RP−HPLC分析は、214、254、276および301 nmでのUV検出を使用して、42℃において1 ml/minで溶出されるVydac 218TP54の4.6 mm×250 mm 5μ C−18シリカカラム(The Seperations Group、Hesperia)上で行った。
【0124】
下記の三つの異なる溶出条件を使用した:
方法A1: 4Mの硫酸でpH2.5に調節した0.1 Mの硫酸アンモニウムを含有する緩衝液でカラムを平衡化しした。注入後、同じ緩衝液中の0〜60%のアセトニトリル勾配によって、サンプルを50分間溶出させた。
【0125】
方法B1: 0.1% TFA/水でカラムを平衡化し、0.1%TFA/水〜60%アセトニトリル/0.1%TFA/水の勾配で50分間溶出させた。
【0126】
方法B6: 0.1% TFA/水でカラムを平衡化し、0.1%TFA/水〜90%アセトニトリル/0.1% TFA/水で50分間溶出させた。
【0127】
出発物質として使用した化合物は既知の化合物であるか、またはそれ自身既知の方法により容易に調製できる化合物である。
【0128】
例1
【化12】
7−(ベンゾイルアミノ−メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸
フタルイミドアセトアルデヒドジエチルアセタール(100g,0.38mol)および1N 塩酸(600mL)の混合物を還流温度で5分、または均質な溶液が得られるまで撹拌した。この反応混合物を冷却し、沈殿物を濾過除去し、真空下にて50℃で16時間乾燥させ、63.3g(88%)のフタルイミド−アセトアルデヒドを固体で得た。
【0129】
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ4.58(s,2H),7.76−7.78(m,2H),7.90−7.92(m,2H),9.67(s,1H)。
【0130】
乾燥した250mL丸底フラスコに、4Å分子篩(15g)、フタルイミドアセチルアルデヒド(17.3g,91.5mmol)、150mLの乾燥ジクロロメタン、および4−メトキシベンジルアミン(11.94mL,0.092mol)を入れた。この反応物を室温にて窒素下で1時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、2−トリメチルシリルオキシ−1,3−ブタジエン(20.92mL,0.12モル)を添加した。この混合物を、塩化アルミニウム(14.64g,0.11モル)およびジクロロメタン(100mL)の混合物に−78℃でゆっくりと添加した。一度添加が完了したら、混合物を18時間、室温にまでゆっくり加温しながら撹拌した。この反応混合物を0℃にまで冷却し、1N 塩酸(100mL)をゆっくりと添加した。一度添加が完了したら、この反応混合物を2時間撹拌させた。水(500mL)を添加し、ジクロロメタンを用いて沈殿物を抽出した。水層を、炭酸ナトリウムを用いて塩基性にし、ジクロロメタンを用いて抽出した。合体した有機画分を塩水(2×)を用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶剤を真空下で蒸発させた。固体残渣(35g)を、ヘキサン/酢酸エチル(1:1)の混合物を溶出剤として用いるフラッシュクロマトグラフィに供し、11.8g(Rf=0.4,60ヘキサン/40酢酸エチル)の2−(1−(4−メトキシ−ベンジル)−4−オキソ−ピペリジン−2−イルメチル)−イソインドール−1,3−ジオンを得た。
【0131】
4.6gの2−(1−(4−メトキシ−ベンジル)−4−トリメチル−シラニルオキシ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−2−イルメチル)−イソインドール−1,3−ジオン(Rf=0.87,60ヘキサン/40酢酸エチル)もまた得られ、これを1N 塩酸とともに2時間撹拌した。この溶液を炭酸ナトリウムを用いて塩基性にし、ジクロロメタンを用いて抽出した。有機層を、塩水を用いて洗浄してフラッシュクロマトグラフィに供し、1.0gの2−(1−(4−メトキシ−ベンジル)−4−オキソ−ピペリジン−2−イルメチル)−イソインドール−1,3−ジオンを得た。
【0132】
1H−NMR(CDCl3):δ7.83(m,2H),7.74(m,2H),7.02(d,2H,J=8.7Hz),6.59(d,2H,J=8.7),3.94(ddd,2H,J=12Hz,J=12Hz,J=4Hz),3.81(d,2H,J=12.3Hz),3.74(s,3H),3.54−3.49(m,1H),3.46−3.40(m,1H),2.95(dt,1H,J=5.1Hz,3.3Hz),2.72−2.65(m,1H),2.53(ddd,1H,J=15.6Hz,J=10.2Hz,J=6Hz),2.33−2.31(m,1H),2.28−2.26(m,1H)。
【0133】
LC−MS:Rt=2.08分,m/z:379.2 [M+H]+。
【0134】
窒素を用いてフラッシュした無水エタノール(350mL)中の2−(1−(4−メトキシ−ベンジル)−4−オキソ−ピペリジン−2−イルメチル)−イソインドール−1,3−ジオン(20.0g,52.9mmol)の溶液に、イオウ(1.90g,59.2mmol)、酢酸tert−ブチルシアノ(9.7g,68.7mmol)、およびモルホリン(9.2mL,105.6mmol)を添加した。この反応物を50℃にまで20時間加熱しながら撹拌をした。沈殿物を濾過除去し、低温のアセトニトリルを用いて洗浄し、9.5g(34%)の2−アミノ−7−(1,3−ジオキソ−1,3ジヒドロ−イソインドール−2−イルメチル)−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得た。母液を真空下で蒸発させて油状物を得、これをヘキサン/酢酸エチル(3:1)の混合物を溶出剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、10.5g(37%)の9:1の2−アミノ−7−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルメチル)−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(A)および2−アミノ−5−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルメチル)−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(B)の混合物を得た。
【0135】
(A):1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ7.88−7.70(m,4H),6.84(d,2H,J=7Hz),6.33(d,2H,J=9Hz),6.02(s,2H),4.65−2.62(m,12H),1.58(s,9H)。
【0136】
(B):1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ7.86(m,2H),7.74(m,2H),7.07(d,2H,J=9Hz),6.70(d,2H,J=9Hz),5.94(s,2H),4.07(d,1H,J=10Hz),3.86−3.73(m,6H),3.68−3.40(m,5H),2.87(dd,1H,J=19Hz,J=5Hz),2.65(dd,1H,J=19Hz,J=5Hz),1.53(s,9H)。
【0137】
500mL丸底フラスコにて、無水エタノール(200mL)中の2−アミノ−7−(1,3−ジオキソ−1,3ジヒドロ−イソインドール−2−イルメチル)−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(5.00g,9.4mmol)の懸濁液を、窒素を用いてフラッシュした。この反応混合物を室温で撹拌し、ヒドラジン(1.5mL,47.8mmol)を添加した。この反応混合物を80℃にまで6時間撹拌し、次いで室温にまで冷却した。14時間後、室温にて沈殿物を濾過除去し、無水エタノールを用いて洗浄した。母液を真空下で濃縮し、残渣をジクロロメタン(75mL)中に溶解させ、濾過してさらなる沈殿物を除去した。母液を濃縮して3.2g(85%)の2−アミノ−7−アミノメチル−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを固体で得た。
【0138】
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ7.27(d,2H,J=9Hz),6.88(d,2H,J=9Hz),6.01(s,2H),3.81(s,3H),3.78(d,1H,J=14Hz),3.62(d,1H,J=14Hz),3.46(m,1H),3.12−2.70(m,5H),2.60(m,1H),1.55(s,9H)。
【0139】
2−アミノ−7−アミノメチル−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(純度70%,0.2g,0.347mmol)を、無水ジクロロメタン(5mL)およびトリエチルアミン(72μL)の混合物中に溶解させ、氷槽内で冷却し、窒素下で撹拌した。塩化ベンゾイル(40μL,1.0当量)を滴下添加し、この反応物を5分撹拌し、次いで周囲温度にまで加温し、さらに16時間撹拌した。溶剤を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル(20mL)中に溶解させ、0.5N 塩酸(5mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(5mL)、および塩水(5mL)を用いて洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮し、0.15gの粗製の7−(ベンゾイルアミノ−メチル)−2−アミノ−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得た。
【0140】
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ7.60(d,2H,J=7Hz,2H),7.51−7.38(m,3H),7.20(d,2H,J=8Hz),6.75(d,2H,J=8Hz),6.64−6.61(m,1H),6.02(s,2H),3.84−3.58(m,4H),3.72(s,3H),3.30−3.12(m,2H),2.94−2.76(m,2H),2.682.62(m,1H),1.54(s,9H)。
【0141】
LC−MS:Rt=1.31分,m/z:508[M+H]+。
【0142】
無水ジクロロメタン(5mL)中の粗製の7−(ベンゾイルアミノ−メチル)−2−アミノ−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(0.15g,0.30mmol)の溶液に、ミダゾール−1−イル−オキソ酢酸 tert−ブチルエステル(0.17g,0.9mmol)を添加した。この反応物を周囲温度で16時間撹拌し、真空下で濃縮し、粗製の残渣を、酢酸エチル/ジクロロメタン 5%乃至10%の勾配を溶出剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、0.16gの7−(ベンゾイルアミノ−メチル)−2−(TERT−ブトキシオキサリル−アミノ)−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得た。初めの2工程の全体収率は71%であった。
【0143】
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ12.56(s,1H),7.61(d,2H,J=7Hz),7.49−7.39(m,3H),7.20(d,2H,J=8Hz),6.77(d,2H,J=8Hz),6.60−6.57(m,1H),3.90−3.66(m,4H),3.74(s,3H),3.40−3.32(m,1H),3.25−3.16(m,1H),3.02−2.84(m,2H),2.78−2.71(m,1H),1.60(s,18H)。
【0144】
LC−MS:Rt=3.65分,m/z:636[M+H]+。
【0145】
7−(ベンゾイルアミノ−メチル)−2−(TERT−ブトキシオキサリル−アミノ)−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(0.157g,0.247mmol)を、10% 蟻酸/メタノール(4mL)の混合物中に溶解させた。活性炭上の10%パラジウム(75mg)を添加し、この反応物を周囲温度で24時間撹拌した。さらに50mgの触媒を添加し、反応物をさらに72時間撹拌した。この溶液をセライトを介して濾過し、濾過ケーキを高温のメタノールを用いて洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をヘキサンから沈澱させた。沈殿物を濾過除去し、ヘキサン用いて洗浄し、75mg(59%)の7−(ベンゾイルアミノ−メチル)−2−(tert−ブトキシオキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを固体で得た。
【0146】
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ12.54(s,1H),8.20(s,1H),7.82(d,2H,J=7Hz),7.77(bs,1H),7.49−7.38(m,3H),4.59−4.55(m,1H),4.12−4.08(m,1H),3.633.56(m,1H),3.41−3.37(m,1H),3.12−2.98(m,3H),1.60(s,18H)。
【0147】
LC−MS:Rt=1.28分,m/z:516[M+H]+。
【0148】
7−(ベンゾイルアミノ−メチル)−2−(tert−ブトキシオキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(50mg,0.097mmol)を、50% トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(3mL)の混合物中に溶解させ、周囲温度で16時間撹拌した。トリフルオロ酢酸溶液をジエチルエーテルに滴下添加し、生成物を沈澱させた。この懸濁液を1時間撹拌し、固体を濾過除去し、30mg(60%)の標題化合物を固体で得た。
【0149】
1H−NMR(400MHz,DMSO):δ12.40(bs,1H),9.54−9.16(bm, 1H),8.97(s,1H),7.91(d,2H,J=7Hz),7.59−7.49(m,3H),4.74(s,1H),3.72(bs,2H),3.553.52(m,1H),3.33−3.31(m,1H、水による妨害あり),3.04(bs,2H)。
【0150】
LC−MS:Rt=0。66分,m/z:404[M+H]+。
【0151】
例2
【化13】
7−(((1H−インドール−3−カルボニル)−アミノ)−メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸
例1と同様の方法で、3−インドール−カルボン酸および2−アミノ−7−アミノメチル−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを出発物質として用い、標題化合物を調製した。LC−MS:m/z:442.8[M+H]+。
【0152】
例3(OC 235−399)
【化14】
7−((5−ヒドロキシ−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸
例1と同様の方法で、5−ヒドロキシ−1H−インドール−2−カルボン酸および2−アミノ−7−アミノメチル−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを出発物質として用い、標題化合物を調製した。LC−MS:Rt=2.99分;m/z:459[M+H]+。
【0153】
例4
【化15】
7−(((5−メチル−2−フェニル−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニル)−アミノ)−メチル)−2−(オキサリルアミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸
例1と同様の方法で、5−メチル−2−フェニル−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボン酸および2−アミノ−7−アミノメチル−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを出発物質として用い、標題化合物を調製した。LC−MS:m/z:485。2[M+H]+。HPLC(B6)Rt=18.50分;。
【0154】
例5
【化16】
7−((4−エトキシ−2−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ)−メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸
例1と同様の方法で、4−エトキシ−2−ヒドロキシ−安息香酸および2−アミノ−7−アミノメチル−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを出発物質として用い、標題化合物を調製した。LC−MS:m/z:464[M+H]+。
【0155】
C20H21N3O8S,1×C2HF3O2,1×H2Oについての計算値;C,44.37%;H,4.06%;N,7.06%。実測値:C,44.53%;H,4.05%;N,6.66%。
【0156】
例6
【化17】
7−((4−ベンゾイルアミノ−ベンゾイルアミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸
例1と同様の方法で、4−ベンゾイルアミノ安息香酸および2−アミノ−7−アミノメチル−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを出発物質として用い、標題化合物を調製した。LC−MS:m/z:523[M+H]+。
【0157】
C25H22N4O7S,2×C2HF3O2,2×H2Oについての計算値;C,44.28%;H,3.59%;N,7.12%。実測値;C,44.68%;H,3.41%;N,7.06%。
【0158】
例7
【化18】
7−(((ビフェニル−4−カルボニル)アミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸
例1と同様の方法で、4−フェニル安息香酸および2−アミノ−7−アミノメチル−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを出発物質として用い、標題化合物を調製した。
【0159】
LC−MS:m/z:480[M+H]+。HPLC(B6)Rt=20.11分。
【0160】
例8
【化19】
7−(((5−メトキシ−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸
例1と同様の方法で、5−メトキシインドール−2−カルボン酸および2−アミノ−7−アミノメチル−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを出発物質として用い、標題化合物を調製した。LC−MS:m/z:473[M+H]+。HPLC(B6)Rt=15.16分。
【0161】
C21H20N4O7S,1×C2HF3O2,1×H2Oについての計算値;C,45.70%;H,3.83%;N,9.27%。実測値;C,46.23%;H,4.23%;N,8.57%。
【0162】
例9
【化20】
7−((3−ビフェニル−4−イル−プロピオニルアミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸
例1と同様の方法で、3−ビフェニル−4−イル−アクリル酸および2−アミノ−7−アミノメチル−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを出発物質として用い、標題化合物を調製した。
【0163】
LC−MS:m/z:508.2[M+H]+。HPLC(B6)Rt=20.85分。
【0164】
C26H25N3O6S,1×C2HF3O2,1.5×H2Oについての計算値;C,51.85%;H,4.51%;N,6.48%。実測値;C,52.06%;H,4.38%;N,6.24%。
【0165】
例10
【化21】
7−(((1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸
例1と同様の方法で、インドール−2−カルボン酸および2−アミノ−7−アミノメチル−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを出発物質として用い、標題化合物を調製した。
【0166】
LC−MS:m/z:443[M+H]+。HPLC(B6)Rt=15.37分。
【0167】
C20H18N4O6S,1.2×C2HF3O2,0.8×H2Oについての計算値;C,45.32%;H,3.53%;N,9.44%。実測値;C,45.56%;H,3.86%;N,9.15%。
【0168】
例11
【化22】
7−((4−ベンジル−ベンゾイルアミノ)−メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸
例1と同様の方法で、4−ベンジル安息香酸および2−アミノ−7−アミノメチル−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを出発物質として用い、標題化合物を調製した。
【0169】
LC−MS:m/z:494[M+H]+。
【0170】
C25H23N3O6S,2/3×C2HF3O2,2×H2Oについての計算値;C,52.23%;H,4.60%;N,6.94%。実測値;C,52.45%;H,4.46%;N,7.25%。
【0171】
例12
【化23】
7−(((ナフタレン−1−カルボニル)アミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸
例1と同様の方法で、ナフタレン−1−カルボン酸および2−アミノ−7−アミノメチル−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを出発物質として用い、標題化合物を調製した。
【0172】
LC−MS:m/z:454[M+H]+。
【0173】
C22H19N3O6S,2/3×C2HF3O2,1×H2Oについての計算値;C,47.40%;H,3.42%;N,6.63%。実測値;C,47.47%;H,3.66%;N,6.46%。
【0174】
例13
【化24】
7−((3−ナフタレン−2−イル−プロピオニルアミノ)−メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸
例1と同様の方法で、3−(2−ナフチル)−アクリル酸および2−アミノ−7−アミノメチル−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを出発物質として用い、標題化合物を調製した。
【0175】
LC−MS:m/z:482.2[M+H]+。
【0176】
C24H23N3O6S,2×C2HF3O2についての計算値;C,47.40%;H,3.55%;N,5.92%。実測値;C,47.36%;H,3.67%;N,5.86%。
【0177】
例14
【化25】
7−(((2−ヒドロキシ−ナフタレン−1−カルボニル)アミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸
例1と同様の方法で、2−ヒドロキシナフタレン−1−カルボン酸および2−アミノ−7−アミノメチル−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを出発物質として用い、標題化合物を調製した。
【0178】
LC−MS:m/z:469.8[M+H]+。
【0179】
C22H19N3O7S,1×C2HF3O2,2/3×H2Oについての計算値;C,48.41%;H,3.61%;N,7.06%。実測値;C,48.67%;H,4.01%;N,6.80%。
【0180】
例15
【化26】
7−(((2−エトキシ−ナフタレン−1−カルボニル)アミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸
例1と同様の方法で、2−エトキシ−ナフタレン−1−カルボン酸および2−アミノ−7−アミノメチル−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを出発物質として用い、標題化合物を調製した。
【0181】
C24H23N3O7S,C2HF3O2,1.5×H2Oについての計算値;C,48.90%;H,4.26%;N,6.58% 実測値;C,48.77%;H,4.27%;N,6.28%。
【0182】
一般的なキラル合成
4−オキソ−1−((S)−1−フェニル−エチル)−ピペリジン−(R)−2−カルボン酸エチルエステル
【化27】
ジクロロメタン(11)および分子篩3Å(113g)およびアミン(S)−(−)α−メチルベンジルアミン(71,7mL)を、−5℃にまで冷却した2L三首ボトル中で混合させた(エタノール/水/氷槽を使用)。温度を−5℃から0℃の間に維持しながら、トルエン(117,6mL)中のエチルグリオキシレートの50%溶液を20分にわたり滴下添加した。この混合物を0.5時間撹拌した後、−30℃にまで冷却した。トリフルオロ酢酸(45,2mL)を3〜4分にわたり添加した。ボロントリフルオライドジエチルエーテル(69,8mL)を、5分にわたり−55℃で滴下添加した。氷槽を外し、混合物を−45℃にまで加温した後、2−(トリメチルシリルオキシ)−1,3−ブタジエン(100mL)を10分にわたり滴下添加した。添加の間、混合物を冷却して温度を−20℃未満に維持した。上記の添加ではすべて発熱するため、冷却槽は急速な添加の間に発生した熱を除去するに充分な能力を有するべきである。この反応混合物を、2時間−15℃で、および1時間0℃で撹拌し、次いで氷/水に注ぎ、15分撹拌した。固体の炭酸水素ナトリウムをpH7〜8になるまで添加した。この混合物を一晩室温で撹拌した。層が分離し、水相をジクロロメタンを用いて抽出した。合体した有機相を、ジクロロメタンを用いて溶出させながらシリカ製プラグを介して濾過した。関連画分を真空下で濃縮した。残渣を熱ヘプタン中に溶解させ冷却した。これにより黄色がかったガム状の物質がフラスコの側面に残り、結晶の形成が始まる。このヘプタン溶液を再び加熱して結晶を溶解させ、フラスコの側面にガム状の物質を残し、この混合物を熱いまま濾過した。このヘプタン溶液を室温にまで冷却し、沈殿物を濾過除去し、真空下で乾燥させ、38gの4−オキソ−1−((S)−1−フェニル−エチル)ピペリジン−(R)−2−カルボン酸エチルエステルを固体で得た。濾液を冷蔵庫内に置き、第2の生成物が形成された。この生成物は純度がより低く、ヘプタンからの再結晶化を必要とし、これによりさらに7.5gの4−オキソ−1−((S)−1−フェニル−エチル)−ピペリジン−(R)−2−カルボン酸エチルエステルを得た。
【0183】
4,4−ジエトキシ−1−((S)−1−フェニル−エチル)−ピペリジン−(S)−2−カルボン酸エチルエステル
【化28】
上記の結晶化からの母液を真空下で濃縮した。5.0gの得られた物質(18.16mmol)をエタノール(100mL)およびオルト蟻酸トリエチル(26.9g,181.6mmol)中に溶解させ、パラ−トルエン−4−スルホン酸(6.9g,36.32mmol)を添加した。この反応物を室温で16時間撹拌した後、混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(4×75mL)。合体した抽出物を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィ(SiO2,フラッシュ40,石油エーテル−酢酸エチル 10:1)により精製した。第1のバンド(Rf=0.68)を回収し、1.14g(18%)の4,4−ジエトキシ−1−((S)−1−フェニル−エチル)−ピペリジン−(R)−2−カルボン酸エチルエステルを得、第2のバンド(Rf=0.4)から3.60g(57%)の標題化合物を得た。
【0184】
4,4−ジエトキシ−1−((S)−1−フェニル−エチル)−ピペリジン−(R)−2−カルボン酸エチルエステル
【化29】
4−オキソ−1−((S)−1−フェニル−エチル)−ピペリジン−(R)−2−カルボン酸エチルエステル(11.0g,0.040mmol)を、オルト蟻酸トリエチルおよびエタノール(140mL)の1:1の混合物中に溶解させ、パラ−トルエン−4−スルホン酸(15.2g,80mmol)を添加し、この反応混合物を16時間撹拌した。この反応混合物を、重炭酸ナトリウムを用いて中和し(pH7〜8にまで)、ジクロロメタン(3×100mL)を用いて抽出し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ(SiO2,石油エーテル/酢酸エチル 10:1)により精製し、12.0g(86%)の標題化合物を油状物で得た。
【0185】
4,4−ジエトキシ−1−((S)1−フェニル−エチル)−(R)−2−ヒドロキシメチル−ピペリジン
【化30】
乾燥ジエチルエーテル(150mL)中の4,4−ジエトキシ−1−((S)−1−フェニル−エチル)−ピペリジン−(R)−2−カルボン酸エチルエステル(36.0g,0.103mol)の溶液に、乾燥ジエチルエーテル(300mL)中の水素化アルミニウムリチウム(5.88g,0.155mol)懸濁液を、窒素雰囲気下にて溶液が穏やかに還流する速度で添加した。この反応混合物を一晩撹拌した後、0℃にまで冷却し、酢酸エチル(30mL)を滴下添加して過剰な水素化アルミニウムリチウムを破壊した。さらに0.5時間撹拌した後、水(12mL)を滴下添加した。10〜15分撹拌した後、沈殿物を、セライトを介して濾過除去し、濾過ケージを多量のジエチルエーテルを用いて洗浄した。濾液を塩水(100mL)を用いて洗浄した、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶剤を真空下で蒸発させ、30g(95%)の標題化合物を油状物で得た。
【0186】
4,4−ジエトキシ−1−((S)−1−フェニル−エチル)−(R)−2−フタルイミドメチル−ピペリジン
【化31】
0℃に冷却したテトラヒドロフラン(700mL)中の4,4−ジエトキシ−1−((S)1−フェニル−エチル)−(R)−2−ヒドロキシメチル−ピペリジン(65.35g,0.213mmol)、トリフェニルホスフィン(61.3g,0.234mol)、およびフタルイミド(34.4g,0.234mol)に、アゾジカルボン酸ジエチルを、1.5時間にわたり添加した。この反応混合物を、0℃でさらに2時間撹拌した後、溶剤を真空下で除去した。残渣を高温のヘプタン−トルエン(3:2)(650mL)中に溶解させた後、氷槽で冷却した。トリフェニルホスフィンオキシドを含んだ沈殿物を濾過除去し、ヘプタンを用いて洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残渣を、トルエン−酢酸エチルヘプタンの混合物(3:1:3)を溶出剤として用いるカラムクロマトグラフィに供した。溶剤を真空下で蒸発させた後、粘性のある油状物を得た。石油エーテルの添加により生成物を結晶化させ、67.4g(73%)の標題化合物を固体で得た。
【0187】
4,4−ジエトキシ−1−((S)−1−フェニル−エチル)−(S)−2−フタルイミドメチル−ピペリジン
【化32】
0℃にまで冷却したテトラヒドロフラン(200mL)中の4,4−ジエトキシ−1−((S)−1−フェニル−エチル)−(S)−2−ヒドロキシメチル−ピペリジン(20g,65mmol)、トリフェニルホスフィン(18.76g,72mmol)、およびフタルイミド(10.52g,0.072mol)懸濁液に、アゾジカルボン酸ジエチルを1時間にわたり添加した。この反応混合物を、0℃でさらに2時間撹拌した後、溶剤を真空下で除去した。残渣を高温のヘプタン/トルエンの混合物(3:2)(100mL)中に溶解させた後、氷槽で冷却した。沈殿物を濾過除去し、ヘプタンを用いて洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、トルエン/酢酸エチル/ヘプタンの混合物(3:1:3)を溶出剤として用いるカラムクロマトグラフィに供した。溶剤を真空下で蒸発させると粘性のある油状物を得た。軽油エーテル(250mL)の添加により、生成物を結晶化させ、24g(85%)の標題化合物を固体で得た。
【0188】
4−オキソ−1−((S)−1−フェニル−エチル)−2−(S)−フタルイミドメチル−ピペリジン
【化33】
4,4−ジエトキシ−1−(1−(S)−フェニル−エチル)−2−(S)−フタルイミドメチル−ピペリジン(4.0g,9.2mmol)を、トリフルオロ酢酸/水(9:1)(100mL)の0℃の混合物中に溶解させ、この温度で2時間撹拌した。混合物を、炭酸ナトリウムの半飽和水溶液を用いて塩基性にし、酢酸エチルを用いて抽出し、2時間乾燥させ(MgSO4)、濾過した。溶剤を真空下で除去し、残渣を真空オーブン(vacuum own)中に40℃で2日間放置し、3.23g(98%)の4−オキソ−1−((S)−1−フェニル−エチル)−2−(S)−フタルイミドメチル−ピペリジンを固体で得た。
【0189】
2−アミノ−5−(S)−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルメチル)−6−(1−(S)−フェニル−エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル、および
2−アミノ−7−(R)−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルメチル)−6−(1−(S)−フェニル−エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル
【化34】
エタノール(150mL)中の4−オキソ−1−(1−(R)−フェニル−エチル)−2−フタルイミドメチル−ピペリジン(17.28g,47.73mmol)、シアノ酢酸tert−ブチル(7.41g,52.17mmol)、硫黄(1.71g,52.17mmol)、およびモルホリン(8.31g,95.46mmol)の混合物を、窒素雰囲気下で50℃で加熱した。揮発性成分を真空下で除去し、残渣を、ヘプタン/酢酸エチルの混合物(5:1)を溶出剤として用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィに供した。5−および7−異性体の混合物を含んだバンドを回収し、フラッシュ40系を用いた逆相(Cis)カラムで精製した。残渣を、0.1%トリフルオロ酢酸を含んだ水中の40%アセトニトリルを用いて、最小体積のアセトニトリルに適用した。第1の異性体(5−異性体)を回収し、溶出剤を、0.1% トリフルオロ酢酸を含んだ水中の50% アセトニトリルに変更し、7−異性体を回収した。
【0190】
収率:2−アミノ−5−(S)−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルメチル)−6−(1−(S)−フェニル−エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルは7.96gであった。
【0191】
収率:2−アミノ−7−(R)−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルメチル)−6−(1−(S)−フェニル−エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルは3.72g(5−および7−異性体の全体の47%)であった。
【0192】
2−アミノ−5−(S)−アミノメチル−6−(1−(S)−フェニル−エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル
【化35】
エタノール(250mL)中の2−アミノ−5−(S)−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルメチル)−6−(1−(S)−フェニル−エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(7.96g,15.4mmol)、およびヒドラジン水和物(3.85g,77.0mmol)を16時間室温で撹拌した。溶剤を真空下で除去し、得られた白い物質をジエチルエーテルを用いて抽出し(3×200mL)、画分を合体させて溶剤を真空下で除去し、5.9g(100%)の標題化合物を固体で得た。
【0193】
2−アミノ−5−(R)−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルメチル)−6−(1−(S)−フェニルエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルおよび、
2−アミノ−7−(S)−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルメチル)−6−(1−(S)−フェニルエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル
【化36】
エタノール(150mL)中の4−オキソ−1−(1−(S)−フェニル−エチル)−2−フタルイミドメチル−ピペリジン(55.3g,0.152mol)、シアノ酢酸tert−ブチル(23.7g,0.168mol)、硫黄(5.4g,0.168mol)、およびモルホリン(26.6g,0.305mol)の混合物を、窒素雰囲気下にて50℃で加熱した。揮発性成分を真空下で除去し、残渣をヘプタン/酢酸エチルの混合物(5:1)を溶出剤として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィに供した。5−および7−異性体の混合物を含んだバンドを回収して63g(80%)を得た。このバッチを2つに分け、フラッシュ75系を用いた逆相(Cis)カラム上で精製した。残渣をアセトニトリルの最小体積に注ぎ、0.1%トリフルオロ酢酸を含む水中の35%アセトニトリルを用いて抽出した。5−異性体を含んだ第1のバンドを回収した際、溶出剤を0.1% トリフルオロ酢酸を含んだ水中の40% アセトニトリルに変更し、7−異性体を含んだ第2のバンドを回収した。
【0194】
収率:2−アミノ−5−(R)−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルメチル)−6−(1−(S)−フェニル−エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルは44.56g(57%)であった。
【0195】
収率:2−アミノ−7−(S)−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルメチル)−6−(1−(S)−フェニル−エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルは12.9g(16%)であった。
【0196】
2−アミノ−7−(S)−アミノメチル−6−(1−(S)−フェニル−エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル
【化37】
エタノール(400mL)中の2−アミノ−7−(S)−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルメチル)−6−(1−(S)−フェニル−エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(10.9g,21.0mmol)、およびヒドラジン水和物(5.2g,105mmol)を16時間室温で撹拌した。溶剤を真空下で除去し、得られた固体残渣をジエチルエーテル(2×250mL)を用いて抽出し、画分を合体させ、溶剤を真空下で除去し、7.64g(94%)の標題化合物を得た。
【0197】
方法A:
アミド形成の一般手順:
N,N−ジメチルホルムアミド(5.0mL)中の関連カルボン酸(0.71mmol)の溶液に、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロライド(136mg,0.71mmol)および[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−オール(96mg,0.71mmol)を添加し、混合物を5分室温で撹拌した後、N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中のジイソプロピルエチルアミン(121μL,0.71mmol)および2−アミノ−7−(S)−アミノメチル−6−(1−(S)−フェニル−エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(250mg,0.645mmol)の溶液を添加した。この反応物を2時間室温で撹拌した後、溶剤を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルおよび水の間で分配した。水相を酢酸エチルを用いて抽出し、合体した有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶剤を真空下で蒸発させた。残渣を、酢酸エチルおよび石油エーテルの混合物を溶出剤として用いるカラムクロマトグラフィにより精製し、純粋なアミド誘導体を得た。
【0198】
方法B:オキサル酸tert−ブチルエステルの形成のための一般手順
ジクロロメタン中の融解した2−アミノ−チオフェンの溶液に、イミダゾール−1−イル−オキソ−酢酸tert−ブチルエステル(3当量)およびトリエチルアミン(3当量)を添加し、この反応混合物を16時間撹拌した後、分液漏斗(separation funnel)に移し、炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて洗浄した。乾燥(MgSO4)の後、溶剤を真空下で除去し、粗成物を、酢酸エチルおよび石油エーテル混合物を溶出剤として用いるカラムクロマトグラフィにより精製した。
【0199】
方法C:N−α−メチルベンジル保護基の水素化分解のための一般手順
方法Ca:
α−メチルベンジルで保護されたアミンを、メタノール/蟻酸(9:1)の混合物中に溶解させた(略10mL/100mgのα−メチルベンジル保護アミン)。この溶液を窒素で1分パージすることにより脱気した後、10%Pd/C(50% H2O含有)を添加した。この反応混合物を、TLCが全ての出発物質が消滅したことを示すまで(典型的には1〜4日)、室温で撹拌した。セライトを用いてPd/Cを濾過除去し、濾過ケージを、多量のメタノールを用いて洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機相を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過した。溶剤を真空下で除去し、粗成物を、カラムクロマトグラフィ(SiO2,酢酸エチル/メタノールの混合物を溶出剤として用いる)を用いて精製した。
【0200】
方法Cb:
α−メチルベンジル保護化されたアミンを、イソプロピルアルコール/蟻酸の混合物(9:1)中に溶解させた(略10mL/100mgのα−メチルベンジル保護アミン)。この溶液を窒素で用いて1分パージすることにより脱気した後、10%Pd/C(乾燥)を添加した。この反応混合物を、TLCが全ての出発物質が消滅したことを示すまで(典型的には1〜4日)、室温で撹拌した。セライトを用いてPd/Cを濾過除去し、濾過ケージを多量のメタノールを用いて洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機相を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過した。溶剤を真空下で除去し、カラムクロマトグラフィ(SiO2,酢酸エチル/メタノールの混合物を溶出剤として用いる)を用いて粗成物を精製した。
【0201】
方法D:
カルボン酸 tert−ブチルエステル類の脱保護の一般手順
カルボン酸 tert−ブチルエステルをトリフルオロ酢酸/ジクロロメタンの混合物(1:1)(app。1mL/100mg カルボン酸 tert−ブチルエステル)中に溶解させた。この反応混合物を16時間室温で撹拌した後、ジエチルエーテル(2×反応物体積)を滴下添加した。沈殿物を濾別/遠心分離器で沈降分離し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、分析用の純粋な標題化合物を得た。
【0202】
例16
【化38】
7−(S)−((4−ベンゼンスフルホニル−ベンゾイルアミノ)−メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸
4−ベンゼンスルホニル−安息香酸および2−アミノ−7−(S)−アミノメチル−6−(1−(S)−フェニル−エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを出発物質として用い、上記方法A、B、C、およびDに従い、標題化合物を調製した。
【0203】
LC−MS;Rt=2.07分,m/z:544[M+H]+。C24H21N3O8S2,2/3×C2HF3O2,2/3×H2Oについての計算値;C,48.18;H,3.67;N,6.65。実測値;C,48.02;H,3.97;N,6.54。
【0204】
例17
【化39】
7−(S)−(((ナフタレン−2−カルボニル)アミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸
ナフタレン−2−カルボン酸および2−アミノ−7−(S)−アミノメチル−6−(1−(S)−フェニル−エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを出発物質として用い、上記方法A、B、C、およびDに従い、標題化合物を調製した。
【0205】
LC−MS;Rt=2.08分,m/z:454[M+H]+。C22H19N3O6S,1×C2HF3O2,2×H2Oについての計算値;C,47.76;H,4.01;N,6.96。実測値;C,47.96;H,3.70;N,6.75。
【0206】
例18
【化40】
2−(オキサリル−アミノ)−7−(S)−((3−フェノキシ−ベンゾイルアミノ)メチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸
3−フェノキシ−安息香酸および2−アミノ−7(S)−アミノメチル−6−(1−(S)−フェニル−エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを出発物質として用い、上記方法A、B、C、およびDに従い、標題化合物を調製した。
【0207】
LC−MS;Rt=2.46分,m/z:496[M+H]+。C24H21N3O7S,1×C2HF3O2,2×H2Oについての計算値;C,48.37;H,4.06;N,6.51。実測値;C,48.58;H,3.75;N,6.54。
【0208】
例19
【化41】
2−(オキサリル−アミノ)−7−(S)−((4−フェニル−ブチリルアミノ)メチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸
4−フェニル−ブチル酸および2−アミノ−7−(S)−アミノメチル−6−(1−(S)−フェニル−エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを出発物質として用い、上記方法A、B、C、およびDに従い、標題化合物を調製した。
【0209】
LC−MS;RT=1.84分,m/z:446[M+H]+。C21H23N3O6S,1×C2HF3O2,0.5×H2Oについての計算値;C,48.59;H,4.43;N,7.39。実測値;C,48.50;H,4.51;N,7.50。
【0210】
例20
【化42】
7−(S)−(((7−エトキシ−ベンゾフラン−2−カルボニル)−アミノ)−メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸
7−エトキシ−ベンゾフラン−2−カルボン酸および2−アミノ−7−(S)−アミノメチル−6−(1−(S)−フェニル−エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを出発物質として用い、上記方法A、B、C、およびDに従い、標題化合物を調製した。
【0211】
LC−MS;Rt=2.14分,m/z:488[M+H]+。C22H21N3O8S,1×C2HF3O2,1×H2O;についての計算値;C,46.53;H,3.90;N,6.78。実測値;C,46.42;H,3.99;N,6.89。
【0212】
例21
【化43】
7−(S)−(((4’−ヒドロキシ−ビフェニル−4−カルボニル)アミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸
4’−ヒドロキシ−ビフェニル−4−カルボン酸および2−アミノ−7−(S)−アミノメチル−6−(1−(S)−フェニル−エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを出発物質として用い、上記方法A、B、C、およびDに従い、標題化合物を調製した。
【0213】
LC−MS;Rt=1.91分,m/z:496[M+H]+。C24H21N3O7S,1.5×C2HF3O2,1.5×H2Oについての計算値;C,46.76;H,3.71;N,6.06。実測値;C,46.76;H,3.72;N,6.03。
【0214】
例22
【化44】
7−(S)−((4−アセチルアミノ−ベンゼンスルホニルアミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸
塩化4−アセチルアミノ−ベンゼンスルホニルおよび2−アミノ−7−(S)−アミノメチル−6−(1−(S)−フェニル−エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを出発物質として用い、標題化合物を調製した。スルホンアミドの形成を、ピリジン中で、室温にてわずかに過剰な塩化スルホニルを用い、上記方法B、C、およびDに従って行った。
【0215】
LC−MS;Rt=0.97分,m/z:497[M+H]+。
【0216】
例23
【化45】
7−(S)−(((5−メトキシ−ベンゾフラン−2−カルボニル)アミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸
5−メトキシ−ベンゾフラン−2−カルボン酸および2−アミノ−7−(S)−アミノメチル−6−(1−(S)−フェニル−エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを出発物質として用い、上記方法A、B、C、およびDに従い、標題化合物を調製した。
【0217】
LC−MS;Rt=1.78分,m/z:473[M+H]+。C21H19N3O8S,1×C2HF3O2,0.5×H2Oについての計算値;C,46.31;H,3.55;N,7.04。実測値;C,46.41;H,3.83;N,7.01。
【0218】
例24
【化46】
7−(S)−(((3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)アミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸
3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸および2−アミノ−7−(S)−アミノメチル−6−(1−(S)−フェニル−エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを出発物質として用い、上記方法方法A、B、C、およびDに従い、標題化合物を調製した。
【0219】
LC−MS;Rt=2.28分,m/z:444[M+H]+。C19H17N5O6S,2×C2HF3O2,2×H2Oについての計算値;C,39.05;H,3.28;N,9.90。実測値;C,39.58;H,3.30;N,9.80。
【0220】
例25
【化47】
7−(S)−(((5−ヒドロキシ−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸
5−ヒドロキシ−1H−インドール−2−カルボン酸および2−アミノ−7−(S)−アミノメチル−6−(1−(S)−フェニル−エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを出発物質として用い、上記方法A、B、C、およびDに従い、標題化合物を調製した。
【0221】
C20H18N4O7S,1×C2HF3O2,3×H2Oについての計算値;C,42,18;H,4,02;N 8,94。実測値;C,42,25;H,3,62;N 8,58。
【0222】
例26
【化48】
7−(R)−(((5−ヒドロキシ−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸
5−ヒドロキシ−1H−インドール−2−カルボン酸および2−アミノ−7−(R)−アミノメチル−6−(1−(R)−フェニル−エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを出発物質として用い、上記方法A、B、C、およびDに従い、標題化合物を調製した。
【0223】
HPLC(A1):Rt=12.44分;LC−MS;m/z:459[M+H]+。
【0224】
例27
【化49】
7−(R)−(((1−ベンジル−1H−インドール−3−カルボニル)アミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸
1−ベンジル−1H−インドール−3−カルボン酸および2−アミノ−7−(R)−アミノメチル−6−(1−(S)−フェニル−エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを出発物質として用い、上記方法A、B、C、およびDに従い、標題化合物を調製した。
【0225】
LC−MS;Rt=1.94分,m/z:483[M+H]+。
【0226】
例28
【化50】
2−(オキサリル−アミノ)−7−(S)−((4−フェノキシ−ベンジルアミノ)メチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸
2−アミノ−7−(S)−アミノメチル−6−(1−(S)−フェニル−エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(500mg,1.29mmol)、および4−フェノキシベンズアルデヒド(256mg,1.29mmol)を4Å分子篩(5mL)を含むエタノール(30mL)中で50℃にまで2時間加熱した。この混合物を氷槽で0℃にまで冷却し、ホウ化水素ナトリウム(98mg,1.29mmol)を45分に亘り3回に分けて添加した。冷却槽を取り除き、混合物を0.5時間撹拌した。不溶の物質を濾過除去し、ジクロロメタンを用いて洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル中に溶解させ、炭酸水素ナトリウム水溶液用いて洗浄した。乾燥(MgSO4)後、溶剤を真空下で除去した。残渣をアセトニトリル(20mL)、トリエチルアミン(130mg,1.29mmol)、ジ−tert−ブチル−ジカーボネート(282mg,1.29mg)の混合物中に溶解させ、続いて触媒量の4−N,N−ジメチルアミノピリジン(5mg)を添加した。この反応混合物を、16時間室温で撹拌し、溶剤を真空下で除去した。残渣を酢酸エチルおよび水の間で分配し、有機相を乾燥させた(MgSO4)。濾過後、溶剤を真空下で除去し、残渣をジクロロメタン(20mL)中に再び溶解させた。トリエチルアミン(390mg,3.87mmol)、およびイミダゾール−1−イル−オキソ−酢酸tert−ブチルエステル(760mg,3.87mmol)を添加し、この溶液を一晩室温で放置した後、炭酸水素ナトリウム水溶液用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶剤を真空下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィ(SiO2,フラッシュ40,石油エーテル−酢酸エチル 8:1)を用いて残渣を精製し、411mg(全体で40%)の7−((tert−ブトキシカルボニル−(4−フェノキシ−ベンジル)−アミノ]−メチル}−2−(tert−ブトキシオキサリル−アミノ)−6−(1−フェニル−エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを油状物で得た。上記方法CおよびDを用いて標題化合物を得た。
【0227】
LC−MS;Rt=2.14分,m/z:481[M+H]+。C24H23N3O6S,1.5×C2HF3O2,1.5×H2Oについての計算値;C,47.72;H,4.08;N,6.18。実測値;C,47.94;H,3.83;N,6.03。
【0228】
例29
【化51】
2−(オキサリル−アミノ)−7−(S)−(3−(4−フェノキシ−フェニル)ウレイドメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸
ジクロロメタン(10mL)中の2−アミノ−7−(S)−アミノメチル−6−(1−(S)−フェニル−エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(250mg,0.645mmol)の溶液に、4−フェノキシフェニルイソシアネート(136mg,0.645mmol)を添加し、この反応混合物を16時間室温で撹拌した後、溶剤を真空下で除去し、386mg(100%)の2−アミノ−7−(S)−(3−(4−フェノキシ−フェニル)−ウレイドメチル)−6−(1−(S)−フェニルエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを油状物で得た。生成物は精製することなく、さらなる反応にとって純粋であった。方法B、C、およびDを用いて標題化合物を得た。
【0229】
LC−MS;Rt=2.65分,MS m/z:511[M+H]+。C24H22N4O7S,1×C2HF3O2,1×H2Oについての計算値;C,48.60;H,3.92;N,8.72。実測値;C,48.96;H,3.90;N,9.10。
【0230】
例30
【化52】
7−(((1−ベンジル−1H−インドール−3−カルボニル)アミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸
ジイソプロピルエチルアミン(1.8mL,10.3mmol)、および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロライド(760mg,4.0mmol)を、テトラヒドロフラン(50mL)中の1−ベンジル−1H−インドール−3−カルボン酸(902mg,3.6mmol)の混合物に添加した。1時間撹拌した後、この溶液を0℃にまで冷却し、テトラヒドロフラン(7mL)中の2−アミノ−7−アミノメチル−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(700mg,1.7mmol)の溶液を滴下添加した。この反応物をゆっくりと室温にまで加温した。8時間の撹拌後、この溶液を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル(40mL)中に溶解させ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(2×30mL)を用いて洗浄し、塩水(1×30mL)、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶剤を真空下で蒸発させた。残渣をヘキサン/酢酸エチル/トリエチルアミンの混合物(50:50:1)を溶出剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィをにより精製し、560mg(51%)の2−アミノ−7−(((1−ベンジル−1H−インドール−3−カルボニル)−アミノ)−メチル)−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを固体で得た。
【0231】
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ8.13(dd,1H,J=5Hz,J=3Hz),7.87(s,1H),7.66−7.32(m,8H),6.91(d,2H,J=9Hz),6.81(m,1H),6.55−6.42(m,2H),6.25−6.18(m,2H),5.67−5.49(m,4H),4.64−2.79(m,12H),1.79(s,9H)。
【0232】
ジクロロメタン(20mL)中の2−アミノ−7−(((1−ベンジル−1H−インドール−3−カルボニル)−アミノ)−メチル)−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(560mg,0.88mmol)の溶液に、ミダゾール−1−イル−オキソ−酢酸 tert−ブチルエステル(565mg,2.9mmol)を添加した。18時間室温で撹拌した後、この反応混合物を、飽和水溶液重炭酸ナトリウム(2×20mL)および塩水(1×20mL)を用いて洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶剤を真空下で蒸発させ。残渣を、ヘキサン/酢酸エチル/トリエチルアミン混合物(50:50:1)を溶出剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、592mg(88%)の7−(((1−ベンジル−1H−インドール−3−カルボニル)−アミノ)−メチル)−2−(tert−ブトキシオキサリル−アミノ)−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを固体で得た。
【0233】
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ12.56(s,1H),7.92(dd,1H,J=6HzおよびJ=3Hz),7.68(s,1H),7.43−7.14(m,8H),6.71(d,2H,J=9Hz),6.55(d,1H,J=6Hz),5.37(s,2H),4.08−2.70(m,12H),1.63(s,18H)。
【0234】
10% Pd/C(612mg)および蟻酸アンモニウム(614mg)を、メタノール中の10% 蟻酸(10mL)中の、7−(((1−ベンジル−1H−インドール−3−カルボニル)−アミノ)−メチル)−2−(tert−ブトキシオキサリル−アミノ)−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(592mg,0.77mmol)の混合物に添加した。40℃で48時間撹拌した後、触媒をセライトを介して濾過除去し、メタノールを用いて洗浄した。揮発性成分を真空下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン(30mL)中に溶解させ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(2×20mL)および塩水(1×20mL)を用いて洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をクロマトロン(酢酸エチル:トリエチルアミン,99:1)により精製し、22mg(4%)の7(((1−ベンジル−1H−インドール−3−カルボニル)−アミノ)−メチル)−2−(tert−ブトキシオキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(A)および40mg(8%)の7−(((1−ベンジル−1H−インドール−3−カルボニル)−アミノ)−メチル)−2−(tert−ブトキシオキサリル−アミノ)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(B)を得た。
【0235】
(A):1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ12.54(s,1H),7.97−7.91(m,1H),7.78(s,1H),7.39−7.10(s,7H),6.66(m,1H),5.30(s,2H),4.29−4.21(m,1H),4.033.92(m,1H),3.60−3.48(m,1H),3.31−3.17(m,1H),3.08−2.96(m,1H),2.922.76(m,2H),1.60(s,9H),1.59(s,9H)。
【0236】
(B):1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ12.49(s,1H),7.77(m,2H),7.35−7.09(m,7H),6.63(m,1H),5.31(s,2H),3.98(dt,1H,J=13HzおよびJ=6Hz),3.76−3.59(m,2H),3.17−3.06(m,1H),3.01−2.69(m,3H),2.53(s,3H),2.04(s,1H),1.61(s,9H),1.59(s,9H)。
【0237】
7−(((1−ベンジル−1H−インドール−3−カルボニル)−アミノ)−メチル)−2−(tert−ブトキシオキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(22mg,0.034mmol)を、ジクロロメタン(4mL)中の30% トリフルオロ酢酸中に溶解させた。この溶液を撹拌することなく、大気に開放した。24時間後、沈殿物を濾過除去し、ジエチルエーテルをも添加洗浄し、20mg(90%)の標題化合物を固体で得た。
【0238】
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ12.38(s,1H),9.55(s,1H),9.16(s,1H),8.41(s,1H),8.55(s,1H,J=6Hz),8.20(s,2H),7.40−7.14(m,6H),4.77(s,1H),3.90−2.90(m,7H 部分的に水による妨害あり)。
【0239】
例31
【化53】
7−(アセチルアミノ−メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸
2−アミノ−7−アミノメチル−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(141mg,0.25 mmol,例1に記載の通りに調製)およびジイソプロピルエチルアミン(75μL, 0.43mmol)を、撹拌しながらジクロロメタン(10mL)中に溶解させた。次いで窒素を用いてフラスコをフラッシュし、ゴム製隔膜を用いて密閉した後、0℃にまで冷却した。この溶液に塩化アセチル(20μL,0.28mmol)を滴下添加し、次いでゆっくりと室温にまで昇温させた。2時間の撹拌後、この反応物を真空下で濃縮して乾燥させた。残渣を、ヘキサン/酢酸エチルの混合物(3:1)を溶出剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、95mg(86%)の7−(アセチルアミノ−メチル)−2−アミノ−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを固体で得た。
【0240】
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ7.23(d,2H,J=9Hz),6.88(d,2H,J=9Hz),6.08(s,2H),5.93(bs,1H),3.81(s,3H),3.73−3.59(m,3H),3.46(dd,1H,J=9Hz,J=4Hz),3.18−3.00(m,2H),2.93−2.73(m,2H),2.70−2.59(m,1H),1.86(s,3H)。
【0241】
ジクロロメタン(10mL)中の7−(アセチルアミノ−メチル)−2−アミノ−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(95mg,0.21mmol)の溶液に、ミダゾール−1−イル−オキソ−酢酸tert−ブチルエステル(110mg,0.56mmol)を添加した。18時間室温で撹拌した後、反応溶液を真空下で濃縮して乾燥させた。残渣を、ヘキサン/酢酸エチルの混合物(3:1)を用いたシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、96mg(80%)の7−(アセチルアミノ−メチル)−2−(tert−ブトキシオキサリル−アミノ)−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを固体で得た。
【0242】
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ12.53(s,1H),7.22(d,2H,J=11Hz),6.88(d,2H,J=9Hz),5.88(bs,1H),3.81(s,3H),3.74−3.63(m,4H),3.23 −3。11(m,2H),2.99−2.83(m,2H),2.77−2.69(m,1H),1.89(s,3H),1.61(s,18H)。
【0243】
メタノール(10mL)中に溶解させた10%蟻酸中に溶解させた7−(アセチルアミノ−メチル)−2−(tert−ブトキシオキサリル−アミノ)−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(96mg,0.17mmol)に、10% Pd/C(101mg)を添加した。室温で48時間撹拌した後、触媒をセライトを介して濾過除去し、メタノールを用いて洗浄した。溶剤を真空下で蒸発させ、残渣をクロマトロン(酢酸エチル/トリエチルアミン,99:1)により精製し、50mg(65%)の7−(アセチルアミノ−メチル)−2−(tert−ブトキシオキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得た。
【0244】
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ12.55(s,1H),4.77(s,1H),3.96(d,1H,J=10Hz),3.65(s,2H),3.34−3.11(m,3H),2.01(s,3H),1.62(s,9H),1.60(s,9H)。
【0245】
7−(アセチルアミノ−メチル)−2−(tert−ブトキシオキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(50mg,0.11mmol)を、ジクロロメタン(4mL)中の30% トリフルオロ酢酸中に溶解させた。この溶液を撹拌せずに大気にleft open。24時間後、沈殿物を濾過除去し、ジエチルエーテルで洗浄し、45mg(90%)の標題化合物を固体で得た。
【0246】
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ12.37(s,1H),9.50(s,1H),8.97(s,1H),8.36(s,1H),4.61(s,1H),3.70−2.95(m,7H 水による部分的妨害あり),1.88(s,3H)。LC−MS(APCI+):m/z:342[M+H]+。Rt=0.97分。
【0247】
例32
【化54】
7−((5−アミノ−5−メチル−ヘキサノイルアミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸
標題化合物を例43の記載と同様の方法で、5−tert−ブトキシカルボニルアミノ−5−メチル−ヘキサン酸および2−アミノ−7−アミノメチル6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを出発物質として用い、作製した。
【0248】
LC−MS;Rt=0,85分,m/z:427[M+H]+。
【0249】
例33(52−1261−1A)
【化55】
7−(S)−(((5−フルオロ−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸
5−フルオロ−1H−インドール−2−カルボン酸および2−アミノ−7−(S)−アミノメチル−6−(1−(S)−フェニル−エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを出発物質として用い、上記方法A、B、C、およびDに従い標題化合物を調製した。
【0250】
C20H17FN4O6S 4/3×C2HF3O2,2/3×H2Oについての計算値:C,43.60;H,3.17;N,8.97。実測値:C,43.59;H,3.24;N,8.78。LC−MS:m/z:461[M+H]+。
【0251】
例34(52−1269−1A)
【化56】
7−(S)−(((5−ヒドロキシ−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−3,6−ジカルボン酸
6−アセトキシメチルエステル−2−(tert−ブトキシオキサリル−アミノ)−7−(S)−(((5−ヒドロキシ−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを、5−ベンジルオキシ−1H−インドール−2−カルボン酸および2−アミノ−7−(S)−アミノメチル−6−(1−(S)−フェニル−エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを出発物質として用い、上記方法A、B、およびCに従い調製した。
【0252】
(S)−2−(tert−ブトキシオキサリル−アミノ)−7−(S)−(((5−ヒドロキシ−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(233mg,0.41mmol)、酢酸4−ニトロ−フェノキシカルボニルオキシメチルエステル(104mg,0.41mmol)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(53mg,0.41mmol)の溶液を、50℃にまでアセトニトリル(30mL)中で4時間加熱した。溶剤を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル(50mL)中に再び溶解させ、重炭酸ナトリウム(50mL)を用いて洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。粗製の生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(石油エーテル−酢酸エチル(1:1)により精製した。モノ−およびジ−アシル化された生成物の混合物を得た,収率45mg(16%)。
【0253】
2−(tert−ブトキシオキサリル−アミノ)−7−(S)−(((5−ヒドロキシ−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−3,6−ジカルボン酸 6−アセトキシメチルエステル 3−tert−ブチルエステルおよび7−(S)−(((5−アセトキシメトキシ−カルボニルオキシ−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−2−(tert−ブトキシオキサリル−アミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−3,6−ジカルボン酸 6−アセトキシメチルエステル 3−tert−ブチルエステル(45mg,0.07mmol)の溶液を、トリフルオロ酢酸:ジクロロメタン(2 mL,1:1,v/v)中で16時間撹拌した。ジエチルエーテル(2mL)を添加し、混合物を4000rpmで3分遠心分離した。液体を沈殿物から移し、粗製の生成物を逆相HPLC[Xterra MS C−18 カラム,25 mL/分 流速,10%アセトニトリル/水−100% アセトニトリル(0.01% TFA)の勾配,11分間]により精製した。吸光度を210nmで測定した。これにより13mgの標題化合物を得た。
【0254】
C24H22N4O11S,0.5×C2HF3O2,0.5×H2Oについての計算値:C,46.88;H,3.70;N,8.75。実測値:C,46.84;H,3.98;N,8.91。LC−MS:m/z:575[M+H]+。
【0255】
例35(52−1270−1A)
【化57】
7−(S)−(((5−アセトキシメトキシカルボニルオキシ−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−3,6−ジカルボン酸 6−アセトキシメチルエステル
例34の第2の溶出化合物と同様に、13mgの標題化合物を分離した。
【0256】
C28H26N4O15S,0.5×C2HF3O2についての計算値:C,46.59;H,3.57;N,7.49。実測値:C,46.27;H,3.41;N,7.43LC−MS:m/z:691[M+H]+。
【0257】
例36(52−1280−1A)
【化58】
2−(オキサリル−アミノ)−7−(S)−((([1,1’;3’,1’’]テルフェニル−4−カルボニル)アミノメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸
[1,1’;3’,1’’]テルフェニル−4’’−カルボン酸および2−アミノ−7−(S)−アミノメチル−6−(1−(S)−フェニル−エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを出発物質として用い、上記方法A、B、C、およびDに従い、標題化合物を調製した。
【0258】
C30H25N3O6S,4/3×C2HF3O2,8/3×H2Oについての計算値:C,51.92;H,4.22;N,5.56。実測値:C,52.42;H,4.41;N,5.08LC−MS:Rt:5.21分,m/z:556.1[M+H]+。
【0259】
例37(52−1281−1A)
【化59】
7−(S)−(((1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸
1H−インドール−2−カルボン酸および2−アミノ−7−(S)−アミノメチル−6−(1−(S)−フェニル−エチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを出発物質として用い、上記方法A、B、C、およびDに従い、標題化合物を調製した。
【0260】
LC−MS:m/z:443[M+H]+。
【0261】
例38(OC 297963)
【化60】
2−(エトキシオキサリル−アミノ)−7−(((5−ヒドロキシ−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸
2−アミノ−7−(((5−ベンジルオキシ−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−6−(4−メトキシベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(157mg,0.24mmol)、およびイミダゾール−1−イル−オキソ−酢酸エチルエステル(1.2mmol,5当量)をジクロロメタン(3mL)に添加し、、この反応物を室温でN2下にて8時間撹拌した。この反応混合物を、酢酸エチル(100mL)に添加し、H2O(100mL)および塩水(100mL)を用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣に、ジクロロメタン(1mL)を添加し、この溶液をシリカゲルの短プラグを介してフラッシュし、さらに精製することなく177mg(98%)の2−(エトキシオキサリル−アミノ)−7−(((5−ベンジルオキシ−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸エチルエステルを得た。
【0262】
2−(エトキシオキサリル−アミノ)−7−(((5−ベンジルオキシ−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(34mg)をトリフルオロ酢酸(ジクロロメタン中に50%)中に0℃で添加した。この反応混合物を室温にまで加温し、1.5時間撹拌した。粗製の溶液を真空下で濃縮し、高真空下でさらに乾燥させ、28mg(90%)の標題化合物を得た。
【0263】
2−((エトキシオキシオキサリル)アミノ)−7−(((5−ベンジルオキシ−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸(100mg)を、試験管(18×150mm)に、酢酸エチル(3mL)およびエタノール(3mL)を用いて添加した。この溶液に、Pearlman触媒(60mg)、Degussa Pd/C(E101 NE/W, 40mg)、およびトリフルオロ酢酸(0.6mL)を添加した。反応物混合物(試験管内)を、Parrジャーに再び添加し、50psiで36時間水素化した。次いで反応物混合物をセライト製プラグを介してアセトニトリルを用いて濾過し、真空下で濃縮した。粗製の物質をジクロロメタン/メタノール(10:1)の混合物を溶出剤として用いる分取用クロマトグラフィにより精製し、18mgの標題化合物を油状物で得た。
【0264】
1H−NMR(300MHz,CD3OD):δ8.17(bs,1H),7.21(s,1H),6.97(d,1H,J=13),6.88(d,1H,J=12),6.82(dd,1H,J1=9, およびJ2=2.5),4.38(q,2H,J=6.9),4.19(m,1H),3.89(m,2H),3.64(m,2H),1.38(t,3H,J=7.2)。LC−MS:m/z:487.16[M+H]+。
【0265】
例39(OC 297983)
【0266】
【化61】
2−(エトキシオキサリル−アミノ)−7−(((5−ヒドロキシ−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸エチルエステル
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の2−アミノ−7−アミノメチル−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸エチルエステル(350mg,0.92mmol)、5−ベンジルオキシ−1H−インドール−2−カルボン酸(300mg,1.1mmol)、1−(3−(ジメチル−アミノ)プロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロライド(270mg,1.4mmol)、および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(190mg,1.4mmol)を、N2にて室温で12時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン(100mL)に添加し、水(100mL)を用いて洗浄した。水層をジクロロメタン(50mL)を用いて逆抽出した。合体した有機相を塩水(150mL)を用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣を、ジクロロメタン/酢酸エチルの混合物(5:1)を溶出剤として用いるシリカゲルカラム上のクロマトグラフィにかけ、452mg(78%)の2−アミノ−7−(((5−ベンジルオキシ−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ)メチル)−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸エチルエステルを固体で得た。
【0267】
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ9.97(bs,1H),8.82(bs,1H),7.45(m,2H),7.39(m,3H),7.32(m,4H),7.08(d,2H,J=7.8),6.99(dd,1H,J1=8.7,J2=2.1),6.59(bs,2H),6.47(d,2H,J=8.4),5.05(s,3H),4.27(q,2H,J=6.9),4.21(m,2H),3.96(m,2H),3.78(m,1H),3.52(m,3H),3.28(s,3H),1.34(t,3H,J=7.2)。LC−MS:m/z:625.41[M+H]+。
【0268】
2−アミノ−7−(((5−ベンジルオキシ−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−6−(4−メトキシベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸エチルエステル(150mg,0.24mmol)、およびイミダゾール−1−イル−オキソ−酢酸エチルエステル(1.2 mmol,5当量)をジクロロメタン(3mL)に添加し、この反応物を室温でN2下にて8時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(100mL)に添加し、H2O(100mL)および塩水(100mL)を用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣をジクロロメタン(1mL)に添加し、この溶液をシリカゲルの短プラグを介してフラッシュし、170mg(98%)の2−((2,2−ジメチル−プロポキシオキサリル)アミノ)−7−(((5−ベンジルオキシ−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸エチルエステルをさらに精製することなく得た。LC−MS:m/z:725.21 [M+H]+。
【0269】
2−((エトキシオキシオキサリル)アミノ)−7−(((5−ベンジルオキシ−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸エチルエステル(100mg)を、試験管(18×150mm)に酢酸エチル(3mL)およびエタノール(3mL)を用いて添加した。この溶液に、Pearlman触媒(60mg)、Degussa Pd/C(E101 NE/W, 40mg)、およびトリフルオロ酢酸(0.6mL)を添加した。反応物混合物(試験管内)をParrジャーに添加し、50psiで36時間水素化した。次いで反応物混合物を、アセトニトリルを用いてセライト製プラグを介して濾過し、真空下で濃縮した。粗製物質を、ジクロロメタン/メタノールの混合物(10:1)を溶出剤として用いる分取用クロマトグラフィにより精製し、10mgの標題化合物を油状物で得た。
【0270】
1H−NMR(300MHz,CD3OD):δ8.4(bs,1H),7.16(d,1H,J=9.0),6.89(d,1H,J=2.1),6.82(s,1H),6.76(dd,1H,J=8.7,およびJ2=2.4),4.35(q,2H,J=7。2),4.29(q,2H,J=7.2),3.81(dd,1H,J1=14.1,およびJ2=4.2),3.69(m,1H),3.55(m,1H),3.45(dd,1H,J1=13.8,およびJ2=8.7),3.24(m,1H,eclipsed by solvent),3.94(m,1H),3.84(bm,2H),1.33(t,3H,J=7.2),1.32(t,3H,J=7.0)。
【0271】
LC−MS:m/z:515.5[M+H]+。
【0272】
例40(OC 297965)
【化62】
2−((2,2−ジメチル−プロポキシオキサリル)アミノ)−7−(((5−ヒドロキシ−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸エチルエステル
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の2−アミノ−7−アミノメチル−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(350mg,0.92mmol)、5−ベンジルオキシ−1H−インドール−2−カルボン酸(300mg,1.1mmol)、1−(3−(ジメチル−アミノ)プロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロライド(270mg,1.4mmol)、および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(190mg,1.4mmol)をN2下にて室温で12時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン(100mL)に添加し、水(100mL)を用いて洗浄した。水層をジクロロメタン(50mL)を用いて逆抽出した。合体した有機相を塩水(150mL)を用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣を、ジクロロメタン/酢酸エチル(5:1)の混合物を溶出剤として用いるシリカゲルカラム上のクロマトグラフィにかけ、452mg(78%)の2−アミノ−7−(((5−ベンジルオキシ−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ)メチル)−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸エチルエステルを固体で得た。
【0273】
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ9.97(bs,1H),8.82(bs,1H),7.45(m,2H),7.39(m,3H),7.32(m,4H),7.08(d,2H,J=7.8),6.99(dd,1H,J1=8.7,J2=2.1),6.59(bs,2H),6.47(d,2H,J=8.4),5.05(s,3H),4.27(q,2H,J=6.9),4.21(m,2H),3.96(m,2H),3.78(m,1H),3.52(m,3H),3.28(s,3H),1.34(t,3H,J=7.2)。LC−MS:m/z:625.41[M+H]+。
【0274】
2−アミノ−7−(((5−ベンジルオキシ−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−6−(4−メトキシベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸エチルエステル(150mg,0.24mmol)、およびイミダゾール−1−イル−オキソ−酢酸2,2−ジメチル−プロピルエステル(1.2 mmol,5当量)をジクロロメタン(3mL)に添加し、この反応物を室温でN2下にて8時間撹拌した。この反応混合物を、酢酸エチル(100mL)に添加し、H2O(100mL)および塩水(100mL)を用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣に、ジクロロメタン(1mL)を添加し、この溶液をシリカゲルの短プラグを介してフラッシュし、さらに精製することなく180mg(98%)の2−((2,2−ジメチル−プロポキシオキサリル)アミノ)−7−(((5−ベンジルオキシ−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸エチルエステルを得た。LC−MS:m/z:767.23[M+H]+。
【0275】
2−((2,2−ジメチル−プロポキシオキサリル)アミノ)−7−(((5−ベンジルオキシ−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸エチルエステル(100mg)を、酢酸エチル(3mL)およびエタノール(3mL)を用いてを用いて試験管(18×150mm)に添加した。この溶液に、Pearlman触媒(60mg)、Degussa Pd/C(E101 NE/W, 40mg)、およびトリフルオロ酢酸(0.6mL)を添加した。反応物混合物(試験管内)を、Parrジャーに添加し、50psiで36時間水素化した。次いで反応物混合物をセライト製プラグを介してアセトニトリルを用いて濾過し、真空下で濃縮した。粗製物質のジクロロメタン/メタノールの混合物(10:1)を溶出剤として用いる分取用クロマトグラフィにより精製し、10mgの標題化合物を油状物で得た。
【0276】
1H−NMR(300MHz,CD3OD):δ7.25(d,1H,J=8.7),6.95(d,1H,J=0.9),6.93(d,1H,J=2.1),6.78(dd,1H,J1=9.0,およびJ2=2.7),4.37(q,2H,J=7.2),4.03(s,2H),3.79−3.60(m,3H),3.35(m,1H),3.22(m,1H),3.04(dd,1H,J1=13.8,およびJ2=6.6),2.94(m,2H),1.38(t,3H,J=7.2),1.03(bs,7H)。LC−MS:m/z:557.16[M+H]+。
【0277】
例41(OC 297964)
【化63】
7−(((5−ヒドロキシ−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸エチルエステル
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の2−アミノ−7−アミノメチル−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(350mg,0.92mmol)、5−ベンジルオキシ−1H−インドール−2−カルボン酸(300mg,1.1mmol)、1−(3−(ジメチル−アミノ)プロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロライド(270mg,1.4mmol)、および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(190mg,1.4mmol)を、N2下にて室温で12時間を撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン(100mL)に添加し、水(100mL)用いて洗浄した。水層をジクロロメタン(50mL)を用いて逆抽出した。合体した有機相を、塩水(150mL)を用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣を、ジクロロメタン/酢酸エチル(5:1)の混合物を溶出剤として用いるシリカゲルカラム上のクロマトグラフィにかけ、452mg(78%)の2−アミノ−7−(((5−ベンジルオキシ−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ)メチル)−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸エチルエステルを固体で得た。
【0278】
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ9.97(bs,1H),8.82(bs,1H),7.45(m,2H),7.39(m,3H),7.32(m,4H),7.08(d,2H,J=7.8),6.99(dd,1H,J1=8.7,J2=2.1),6.59(bs,2H),6.47(d,2H,J=8.4),5.05(s,3H),4.27(q,2H,J=6.9),4.21(m,2H),3.96(m,2H),3.78(m,1H),3.52(m,3H),3.28(s,3H),1.34(t,3H,J=7.2)。LC−MS:m/z:625.41[M+H]+。
【0279】
2−アミノ−7−(((5−ベンジルオキシ−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−6−(4−メトキシベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸エチルエステル(150mg,0.24mmol)、およびイミダゾール−1−イル−オキソ−酢酸tert−ブチルエステル(1.2 mmol,5当量)をジクロロメタン(3mL)に添加し、この反応物を室温でN2下にて8時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(100mL)に添加し、H2O(100mL)および塩水(100mL)を用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣をジクロロメタン(1mL)に添加し、この溶液をシリカゲルの短プラグを介してフラッシュし、170mg(98%)の2−(tert−ブトキシオキサリル−アミノ)−7−(((5−ベンジルオキシ−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸エチルエステルを、さらに精製することなく得た。LC−MS:m/z:725.21[M+H]+。
【0280】
2−(tert−ブトキシオキサリル−アミノ)−7−(((5−ベンジルオキシ−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸エチルエステル(100mg)を、試験管(18×150mm)に、酢酸エチル(3mL)およびエタノール(3mL)を用いて添加した。この溶液に、Pearlman触媒(60mg)、Degussa Pd/C(E101 NE/W, 40mg)、およびトリフルオロ酢酸(0.6mL)を添加した。反応物混合物(試験管内)を、Parr ジャーに添加し、50psiで36時間水素化した。次いで反応物混合物を、セライト製プラグを介してアセトニトリルを用いて濾過し、真空下で濃縮した。粗製の物質を、ジクロロメタン/メタノールの混合物(10:1)を溶出剤として用いる分取用クロマトグラフィにより精製し、34mgの2−(tert−ブトキシオキサリル−アミノ)−7−(((5−ベンジルオキシ−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸エチルエステルを得た。
【0281】
2−(tert−ブトキシオキサリル−アミノ)−7−(((5−ベンジルオキシ−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸エチルエステル(34mg)に、トリフルオロ酢酸(ジクロロメタン中に50%)を0℃を添加し、次いで室温にまで加温し、1.5時間撹拌した。粗製の溶液を真空下で濃縮し、さらに高真空下で乾燥させ、28mg(90%)の標題化合物を得た。
【0282】
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δ12.16(s,1H),11.39(s,1H),9.57(bs,1H),9.39(bs,1H),9.11(m,1H),7.26(m,1H),7.22(m,1H),7.05(m,1H),5.01(bs,1H),4.43(q,2H,J=7.8),1.35(t,3H,J=6.9)。LC−MS:m/z:487.16[M+H]+。
【0283】
例42(OC 297923)
【化64】
7−(((5−ヒドロキシ−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−2−(オキサリル−アミノ)−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−3,6−ジカルボン酸 6−エチルエステル
アセトニトリル(20mL)中の、2−アミノ−7−アミノメチル−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(0.23g,0.56mmol)、5−tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸(162mg,0.56mmol)、1−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物(79mg,0.59mmol)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(290μL,1.8mmol)の溶液に、1−(3−(ジメチル−アミノ)プロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロライド(113mg,0.59mmol)を添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。溶剤を真空下で除去した。残渣を酢酸エチル(100mL)中に取り出し、この溶液を飽和重炭酸ナトリウム(2×30mL)および塩水(30mL)用いて洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過した。溶剤を真空下で除去した。残渣を、10%酢酸エチル/クロロホルムの混合物を溶出剤として用いるシリカゲルカラム上のクロマトグラフィにかけ、285mg(75%)の2−アミノ−7−(((5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを固体で得た。
【0284】
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ8.90(s,1H),7.60−7.40(m,4H),7.10(s,1H),6.94(dd,1H,J=6.6,およびJ=1.8Hz),6.82(bs,1H),6.77(s,1H),5.99(s,2H),3.90
3.70(m,5H),3.60−2.70(m,4H),1.62(s,9H),1.02(s,9H),0.20(s,6H)。
【0285】
テトラヒドロフラン(10mL)中の2−アミノ−7−(((5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(280mg,0.414mmol)の溶液に、テトラヒドロフラン(1mL)中のイミダゾール−1−イル−オキソ−酢酸tert−ブチルエステル(243mg,1.24mmol)を添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。溶剤を真空下で除去した。残渣を酢酸エチル(50mL)中に取り出し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(2×10mL)、塩水(10mL)を用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過した。溶剤を真空下で除去した。残渣を、10% 酢酸エチル/クロロホルムの混合物用いるシリカゲルカラム上のクロマトグラフィにかけ、295mg(89%)の2−(tert−ブトキシオキサリル−アミノ)−7−(((5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを固体で得た。
【0286】
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ12.59(s,1H),8.92(s,1H),7.50−7.30(m,4H),
7.17(s,1H),7.03(dd,1H,J=6.6,およびJ=1.8Hz),6.79(bs,1H),6.62(s,1H),3.92−3.60(m,5H),3.50−2.70(m,4H),1.60(s,18H),1.04(s,9H),0.18(s,6H)。
【0287】
1,2−ジクロロエタン(10mL)中の2−(tert−ブトキシオキサリル−アミノ)−7−(((5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−6−(4−メトキシ−ベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(290mg,0.36mmol)、およびクロロ蟻酸9−フルオレニルメチル(466mg,1.8mmol)の溶液に、NaHCO3(302mg,3.6mmol)を添加した。混合物を還流で72時間撹拌した。固体を濾過除去した。濾液の溶剤を真空下で除去し、残渣を、10% 酢酸エチル/クロロホルムの混合物を用いるシリカゲルクロマトトロンに供し、125mg(38%)の2−(tert−ブトキシオキサリル−アミノ)−7−(((5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3,6−ジカルボン酸 3−tert−ブチルエステル 6−(9H−フルオレン−9−イルメチル)エステルを固体で得た。
【0288】
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ12.63−12.54(bs,1H),8.92(s,1H),7.80−7.40(m,8H),7.25−6.78(m,3H),6.72−6.38(bs,1H),6.13(s,1H),4.91−4.67(s,1H),4.47(d,1H,J=8.7Hz),4.50−4.00(m,3H),3.70−3.60(m,1H),3.34−2.60(m,4H),1.62(s,18H),1.02−0.99(s,9H),0.21−0.16(s,6H)。
【0289】
テトラヒドロフラン(5%)中のピペリジンの溶液に、2−(tert−ブトキシオキサリル−アミノ)−7−(((5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3,6−ジカルボン酸 3−tert−ブチルエステル 6−(9H−フルオレン−9−イルメチル)エステル(120mg,0.132mmol)の溶液を添加した。この溶液を30分撹拌した。溶剤を除去し、残渣をジエチルエーテルを用いて洗浄し、92mg(100%)の2−(tert−ブトキシオキサリル−アミノ)−7−(((5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得た。
【0290】
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ12.56(s,1H),9.10(s,1H),7.06(d,1H,J=11.4Hz),7.01(d,1H,J=11.4Hz),6.85(dd,1H,J=6.6,2.0Hz),6.92−6.68(m,2H),5.60(bs,1H),4.90(s,1H),4.60−2.80(m,5H),1.62(s,18H),1.01(s,9H),0.20(s,6H)。
【0291】
アセトニトリル(5mL)中の2−(tert−ブトキシオキサリル−アミノ)−7−(((5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(90mg,0.13mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(23μL,0.14mmol)、およびクロロ蟻酸エチル(15L,0.14mmol)を添加した。この溶液を1時間撹拌し、次いで酢酸エチル(50mL)中に取り出した。この溶液を飽和重炭酸ナトリウム(2×10mL)および塩水(10mL)を用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過した。溶剤を真空下で除去した。残渣を、10% 酢酸エチル/クロロホルムの混合物を溶出剤として用いるシリカゲルカラム上のクロマトグラフィにかけ、96mg(96%)の2−(tert−ブトキシオキサリル−アミノ)−7−(((5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3,6−ジカルボン酸 3−tert−ブチルエステル−6−エチルエステルを固体で得た。
【0292】
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ12.58(bs,1H),9.32(bs,1H),7.32−7.28(bd, J=6.6Hz),7.03(s,1H),6.85(dd,1H,J=6.6,およびJ=2.0Hz),6.80−6.69(s,1H),5.50−5.40(m,1H),4.44−4−25(m,1H),4.16−3.88(m,5H),3.19(t,1H,J=10.8Hz),2.99(d,1H,J=11.4Hz),2.90−2.70(m,1H),1.61(s,9H),1.60(s,9H),1.20(t,3H,J=5.4Hz),0.99(s,9H),0.19(s,6H)。
【0293】
トリフルオロ酢酸および水(95%)の溶液に、2−(tert−ブトキシオキサリル−アミノ)−7−(((5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1H−インドール−2−カルボニル)アミノ)メチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−3,6−ジカルボン酸 3−tert−ブチルエステル−6−エチルエステル(94mg,0.12mmol)を添加した。この溶液を24時間撹拌した。溶剤を真空下で除去した。残渣を塩化メチレン、続いてジエチルエーテルを用いて洗浄し、60mg(93%)の標題化合物を固体で得た。
【0294】
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δ12.36(s,1H),11.3(s,1H),8.72(s,1H),7.22(d,1H,J=8.7Hz),6.90(d,1H,J=10.5Hz),6.89(d,1H,J=11.4Hz),6.72(dd,1H,J=8.7,2.1Hz),5.35(bs,1H),4.26−3.64(m,6H),3.20(d,1H,J=11.7Hz),2.58(m,1H),0.91(t,3H,J=7.5Hz)。
【0295】
LC−MS:m/z:531[M+H]+。
Claims (21)
- 次式1の化合物、その薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との塩、何れかの光学異性体もしくはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または互変異性体:
Xは、−C(O)−または−S(O)2−であり;
R1およびR2は、独立に、水素またはインビボで水素に変換され得る官能基であり;
R3は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリール、アリール−R10−、アリール−N(R35)−、アリール−R11−N(R36)−、N(R37)(R38)−R39−、C1〜C6アルキルオキシ、またはアリール−R13−O−であり、ここでのアリールはフェニル、ビフェニル、インデニル、ナフチル、イミダゾリル、1,2,3−トリアゾリル、チオフェニル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラニル、インドリルまたはベンゾイミダゾリルであり、該アリール基は任意にハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリハロメチル、C1〜C6アルキル、R42−、R42−R14−、C1〜C6アルキルオキシ、R42−O−、R42−S(O)2−、R42−R15−O−、R42−N(R16)−、R18−C(O)−N(R19)−、R40−C(O)−O−R41−O−C(O)−、R42−C(O)−N(R21)−またはR42−R23−C(O)−N(R24)−で置換され;
R4は水素、R27−O−C(O)−、アリール−R28−O−C(O)−、R29−C(O)−O−R30−O−C(O)−、またはアリール−R31−C(O)−O−R32−O−C(O)−であり、ここでのアリールは フェニル、ナフチルまたはチオフェニルであり、該アリール基は任意にハロゲン、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、R43−、R43−R33−、C1〜C6アルキルオキシまたはR43−R34−O−で置換され;
またR5、R7、R8、R9、R10、R11、R13、R14、R15、R23、R28、R30、R31、R32、R33、R34、R39、およびR41は独立にC1〜C6アルキレンであり、ここでのR6、R12、R17、R18、R20、R22、R25、R27、R29およびR40は独立にC1〜C6アルキルであり、ここでのR16、R19、R21、R24、R35、R36、R37およびR38は独立に水素またはC1〜C6アルキルであり、ここでのR42およびR43は独立にフェニル、ナフチル またはチオフェニルである。 - 請求項1に記載の化合物であって、R1およびR2は独立に水素、C1〜C6アルキル、アリール−R5−、R6−C(O)−O−R7−、またはアリール−R8−C(O)−O−R9−であり、ここでのアリールはフェニル、ナフチルまたはチオフェニルであり、該アリール基は任意にハロゲン、ニトロ、トリハロメチル、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルキルオキシで置換される。
- 請求項1〜2の何れか1項に記載の化合物であって、XがC(O)である化合物。
- 請求項1〜2の何れか1項に記載の化合物であって、XがS(O)である化合物。
- 請求項1〜2の何れか1項に記載の化合物であって、R1およびR2が独立に水素、C1〜C6アルキル、アリール−R5−、またはR6−C(O)−O−R7−であり、ここでアリールはフェニル、ナフチルまたはチオフェニルであり、該アリール基は任意にハロゲン、ニトロ、トリハロメチル、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルキルオキシで置換される化合物。
- 請求項5に記載の化合物であって、R1およびR2が独立に水素またはC1〜C6アルキルである化合物。
- 請求項6に記載の化合物であって、R1およびR2が水素である化合物。
- 請求項1〜7の何れか1項に記載の化合物であって、R3がC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリール、アリール−R10−、アリール−N(R35)−、N(R37)(R38)−R39−、またはC1〜C6アルキルオキシであり、ここでのアリールはフェニル、ビフェニル、インデニル、ナフチル、イミダゾリル、1,2,3−トリアゾリル、チオフェニル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、インドリルまたはベンゾイミダゾリルであり、該アリール基は任意にハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリハロメチル、C1〜C6アルキル、R42−、R42−R14−、C1〜C6アルキルオキシ、R42−O−、R42−S(O)2−、R42−R15−O−、R42−N(R16)−、R18−C(O)−N(R19)−、R40−C(O)−O−R41−O−C(O)−、R42−C(O)−N(R21)−またはR42−R23−C(O)−N(R24)−で置換される。
- 請求項8に記載の化合物であって、R3がC1〜C6アルキル、アリール、アリール−R10−、アリール−N(R35)−、またはN(R37)(R38)−R39−であり、ここでのアリールはフェニル、ビフェニル、インデニル、ナフチル、イミダゾリル、1,2,3−トリアゾリル、チオフェニル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、インドリルまたはベンゾイミダゾリルであり、該アリール基は任意にハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリハロメチル、C1〜C6アルキル、R42−、R42−R14−、C1〜C6アルキルオキシ、R42−O−、R42−S(O)2−、R42−R15−O−、R42−N(R16)−、R18−C(O)−N(R19)−、R40−C(O)−O−R41−O−C(O)−、R42−C(O)−N(R21)−またはR42−R23−C(O)−N(R24)−で置換される。
- 請求項9に記載の化合物であって、R3がアリール、アリール−R10−、またはアリール−N(R35)−であり、ここでのアリールはフェニル、ビフェニル、インデニル、ナフチル、イミダゾリル、1,2,3−トリアゾリル、チオフェニル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、インドリルまたはベンゾイミダゾリルであり、該アリール基は任意にハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリハロメチル、C1〜C6アルキル、R42−、R42−R14−、C1〜C6アルキルオキシ、R42−O−、R42−S(O)2−、R42−R15−O−、R42−N(R16)−、R18−C(O)−N(R19)−、R40−C(O)−O−R41−O−C(O)−、R42−C(O)−N(R21)−またはR42−R23−C(O)−N(R24)−で置換される。
- 請求項10に記載の化合物であって、R3がアリールであり、ここでのアリールはフェニル、ビフェニル、インデニル、ナフチル、イミダゾリル、1,2,3−トリアゾリル、チオフェニル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、インドリルまたはベンゾイミダゾリルであり、該アリール基は任意にハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリハロメチル、C1〜C6アルキル、R42−、R42−R14−、C1〜C6アルキルオキシ、R42−O−、R42−S(O)2−、R42−R15−O−、R42−N(R16)−、R18−C(O)−N(R19)−、R40−C(O)−O−R41−O−C(O)−、R42−C(O)−N(R21)−またはR42−R23−C(O)−N(R24)−で置換される。
- 請求項8〜11の何れか1項に記載の化合物であって、アリールがフェニル、ビフェニル、ナフチル、1,2,3−トリアゾリル、インドリルまたはベンゾイミダゾリルである化合物。
- 請求項12に記載の化合物であって、アリールがフェニル、ナフチルまたはインドリルである化合物。
- 請求項13に記載の化合物であって、アリールがフェニルである化合物。
- 請求項8〜11の何れか1項に記載の化合物であって、前記アリールがハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、R42−、R42−R14−、C1〜C6アルキルオキシ、R42−O−、R18−C(O)−N(R19)−、R40−C(O)−O−R41−O−C(O)−、R42−C(O)−N(R21)−またはR42−R23−C(O)−N(R24)−で置換される化合物。
- 請求項15に記載の化合物であって、前記アリールがヒドロキシ、R42−、R42−R14−、C1〜C6アルキルオキシ、またはR42−O−で置換される化合物。
- 請求項8〜16の何れか1項に記載の化合物であって、R42がフェニルまたはチオフェニルである化合物。
- 請求項1〜17の何れか1項に記載の化合物であって、R4が水素、R27−O−C(O)−、またはR29−C(O)−O−R30−O−C(O)−であり、ここでのアリールはフェニル、ナフチルまたはチオフェニルであり、該アリール基は任意にハロゲン、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、R43−、R43−R33−、C1〜C6アルキルオキシまたはR43−R34−O−で置換される。
- 請求項18に記載の化合物であって、R4が水素である化合物。
- 請求項18に記載の化合物であって、アリールがフェニルである化合物。
- 請求項18または20に記載の化合物であって、アリールがハロゲン、ヒドロキシ、R43−、またはC1〜C6アルキルオキシで置換される化合物。
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