KR20050008752A - 테트라히드로피란 유도체 - Google Patents

테트라히드로피란 유도체 Download PDF

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KR20050008752A
KR20050008752A KR10-2004-7019421A KR20047019421A KR20050008752A KR 20050008752 A KR20050008752 A KR 20050008752A KR 20047019421 A KR20047019421 A KR 20047019421A KR 20050008752 A KR20050008752 A KR 20050008752A
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tetrahydro
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아끼라 스가
히데끼 구보따
마사노리 미우라
다이스께 사스가
히로시 모리따니
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야마노우치세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 신규한 테트라히드로피란 유도체가 우수한 아포 B 관련 리포단백 분비 저해 활성을 갖는 것을 발견하여 과제의 해결을 달성하였다.

Description

테트라히드로피란 유도체 {Tetrahydropyran Derivative}
고지혈증은 당뇨병, 고혈압, 흡연 등과 함께 허혈성 심질환 등의 동맥 경화성 질환의 위험 인자 중 하나이고, 그의 개선은 해당 질환의 치료에 있어서 유효하다[JAMA. 1986; 256: 2835-2838., JAMA. 1986; 256: 2823-2828., JAMA. 1993; 269: 3015-3023]. 고콜레스테롤혈증은 동맥 경화의 위험 인자로서 관동맥 질환의 원인이 되고, 고트리글리세라이드혈증도 심근 경색 등의 허혈성 심질환의 원인 중 하나라고 생각된다. 따라서, 고지혈증의 치료에는 혈중 콜레스테롤 및 트리글리세라이드를 저하시키는 것이 바람직하다. 고지혈증의 치료약으로서는, 지금까지 HMG-CoA 환원 효소 저해제, 음이온 교환 수지 제제 및 프로부콜 등이 주로 혈액 중 콜레스테롤을 저하시키는 약제로서, 한편 피브레이트나 니코틴산 제제가 주로 혈액 중의 트리글리세라이드를 저하시키는 약제로서 임상에서 이용되고 있다.
소장에 흡수된 콜레스테롤은, 소장 상피 세포의 조면 소포체 내에서 아포 단백 B(아포 B), 인지질 및 트리글리세라이드와 함께 카이로마이크론 복합체를 형성하고, 임파관을 경유하여 혈액 중에 분비되어 간장 등의 조직으로 운반된다. 또한, 간장에서 합성된 콜레스테롤은, 간 세포의 조면 소포체 내에서 아포 B, 인지질 및 트리글리세라이드와 함께 VLDL(초 저밀도 리포 단백) 복합체를 형성하고, 혈액 중에 분비되어 LDL(저밀도 리포 단백)로 형태를 바꾸어 다른 조직으로 운반된다[New England Journal of Medicine. 1983; 309: 288-296].
여기서, 아포 B에는 아포 B-100, 아포 B-48 두 가지의 분자종이 있고, 이들은 세포 내의 조면 소포체 상에서 합성된다. 간장 세포에 있어서는 아포 B-100, 소장 세포에 있어서는 아포 B mRNA 에디팅(editing)에 의해 아포 B-48이 합성되어, 각각 VLDL, 카이로마이크론의 구조 아포 단백이 된다. 활면 소포체에서 합성된 콜레스테롤 에스테르, 트리글리세라이드 등이 MTP에 의해 전송되고, 소포체 내에서 아포 B와 결합하여 미성숙 리포 단백을 형성한다. 이 미성숙 리포 단백은 또한 지질 부하, 골지체에서의 당쇄 부하 등의 과정을 경유하여 성숙 리포 단백이 되어 세포밖으로 분비된다[Biochem. Biophys. Acta. 1999; 1440: 1-31., Biochem. Biophys. Acta. 1997; 1345: 11-26].
따라서 소장 및(또는) 간장으로부터 혈액 중으로의 아포 B를 구성 성분으로 하는 아포 B 관련 리포단백(카이로마이크론, VLDL, LDL의 총칭)의 분비를 저해함으로써, 혈액 중의 콜레스테롤 및 트리글리세라이드를 저하시키는 것이 가능하고, 이러한 화합물은 고지혈증, 동맥 경화, 비만, 췌염 등의 치료약으로서 유용하다.
아포 B 관련 리포단백의 생성 및(또는) 분비 저해제로서는, 일본 특허 공개 (평)8-225526호 또는 일본 특허 공개 (평)10-45759호에 개시된 시클로알카노-인돌및 시클로알카노-아자인돌 유도체 등의 아미드형 화합물이 보고되어 있다. 일본 특허 공개 (평)8-225526호의 실시예 5에 기재된 화합물은 임플리타피드(Implitapide)(Bay-13-9952)로서 임상 단계로 진행된 화합물이다. 그 외에도 국제 공개 팜플렛 WO00/71502 및 국제 공개 팜플렛 WO01/74817에 개시된 히드라지드 유도체 이외에, 여러가지 화합물이 보고되어 있지만, 그의 작용은 충분하지 않고, 더욱 우수한 효과를 갖는 화합물이 요망되고 있다.
한편, 피리도인돌 또는 카르바졸환 중의 질소 원자가 카르바모일메틸 치환 벤질로 치환된 유도체는 일본 특허 공개 (평)8-225526호 및 일본 특허 공개 (평)10-45759호에 의해 보고되어 있지만, 상기 카르바모일메틸의 메틸 부분이 테트라히드로피란으로 치환된 화합물은 지금까지 보고가 없었다.
본 발명은 아포 B 관련 리포단백 분비 저해 작용를 갖는 신규 테트라히드로피란 유도체 또는 그의 염, 그것을 유효 성분으로 하는 의약 조성물 및 지질 저하제와의 조합에 관한 것이다.
본 발명의 목적은, 우수한 아포 B 관련 리포단백의 분비 저해 작용을 가지고, 혈액 중의 콜레스테롤 및 트리글리세라이드의 저하제로서 유용한 신규의 테트라히드로피란 유도체 또는 그의 염을 제공하고, 또한 이들을 함유하는 의약을 제공하는 것이다.
본 발명자들은, 신규의 아포 B 관련 리포단백 분비 저해 작용을 갖는 화합물을 발견하기 위해 예의 연구한 결과, 지금까지 알려져 있지 않은 테트라히드로피란을 갖는 신규 유도체를 발견하였다. 또한, 상기 테트라히드로피란을 갖는 유도체가 강한 아포 B 관련 리포단백 분비 저해 활성을 가지고, 강력한 콜레스테롤 및 트리글리세라이드 저하 작용을 갖는 것을 발견하여, 본 발명을 완성시키는 데에 이르렀다.
즉, 본 발명은 (1) 하기 화학식 I로 표시되는 테트라히드로피란 유도체 또는 그의 염에 관한 것이다.
(식 중의 기호는 이하의 의미를 나타낸다.
R1및 R3: 동일하거나 또는 상이하고, H 또는 저급 알킬
R2: H, 할로겐, Ra-저급 알킬- 또는 R20O-CO-
Ra: H, R21O-CO-, R22R23N-, R24R25N-CO-, R26O-, 시아노 또는 치환될 수 있는 헤테로환-,
R4, R5, R6및 R7: 동일하거나 또는 상이하고, H, 할로겐, 할로알킬, 시아노, 저급 알킬, 저급 알킬-O-, R21O-CO-저급 알킬-, R27-CO- 또는 R28R29N-S(O)2-
R8및 R9: 동일하거나 또는 상이하고, H, 저급 알킬, R30-저급 알킬-, R31R32N-, 치환될 수 있는 헤테로환- 또는 R33R34R35C-
단, R8및 R9는 일체가 되어 치환될 수 있는 헤테로환을 형성할 수도 있다.
X: N 또는 CR36
R20, R22내지 R26, R28, R29, R32, R35및 R36: 동일하거나 또는 상이하고, H 또는 저급 알킬
R21: H, 저급 알킬 또는 아릴-저급 알킬-
R27: HO-, 저급 알킬-O- 또는 치환될 수 있는 헤테로환-
R30: 치환될 수 있는 아릴, 치환될 수 있는 헤테로환- 또는 저급 알킬-O-
R31: 치환될 수 있는 아릴 또는 치환될 수 있는 헤테로환-
R33: HO-저급 알킬- 또는 치환될 수 있는 헤테로환-저급 알킬-
R34: 치환될 수 있는 아릴)
(2) 상기 (1)에 있어서, 상기 화학식 I에 있어서 치환될 수 있는 아릴 및 치환될 수 있는 헤테로환이 이하에 나타내는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있는 테트라히드로피란 유도체 또는 그의 염.
치환기: 할로겐, 옥소, OH로 치환될 수 있는 저급 알킬, 저급 알킬-O-로 치환될 수 있는 할로알킬-, 저급 알케닐, C3-8시클로알킬, C3-8시클로알킬-저급 알킬-, 할로겐으로 치환될 수 있는 아릴, 아릴-저급 알킬-, 헤테로환기, HO-, 저급 알킬-O-, OH로 치환될 수 있는 저급 알킬-O-저급 알킬, 저급 알킬-O-저급 알킬-CO-, 저급 알킬-S(O)m-, 저급 알킬-S(O)m-저급 알킬-, 저급 알킬-O-CO-, HO-CO-저급 알킬-, HO-CO-저급 알킬-O-, RxRyN-CO-, RxRyN-CO-저급 알킬-, RxRyN-저급 알킬-, 저급 알킬-CO-, 아릴-저급 알킬-O-CO-, 및 헤테로환-O-CO-.
(식 중의 기호는 이하의 의미를 나타낸다.
Rx및 Ry: 동일하거나 또는 상이하고, H 또는 저급 알킬
m: 0, 1 또는 2)
(3) 상기 화학식 I에 있어서 R2가 Ra-저급 알킬-이고, R4, R5, R6및 R7이 동일하거나 또는 상이하고, H 또는 할로겐이고, R8및 R9가 동일하거나 또는 상이하고, H, 저급 알킬 또는 R30-저급 알킬-이거나, 또는 R8및 R9가 일체가 되어 치환될 수 있는 헤테로환을 형성할 수도 있고, 또한 X가 N인 테트라히드로피란 유도체 또는 그의 염.
특히 바람직하게는 R2가 HO-CO-저급 알킬-인 상기 테트라히드로피란 유도체 또는 그의 염이다.
(4) 3-(2,4-디메틸-9-{4-[(S)-2-옥소-2-(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸]벤질}-9H-피리도[2,3-b]인돌-3-일)프로판산; 3-(2,4-디메틸-9-{4-[(S)-2-옥소-2-(4-프로필피페라진-1-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸]벤질}-9H-피리도[2,3-b]인돌-3-일)프로판산; 3-(9-{4-[(S)-(벤질카르바모일)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸]벤질}-2,4-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-3-일)프로판산; 3-(2,4-디메틸-9-{4-[(S)-(디메틸카르바모일)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸]벤질}-9H-피리도[2,3-b]인돌-3-일)프로판산; 3-(2,4-디메틸-9-{4-[(S)-2-모르폴린-4-일-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸]벤질}-9H-피리도[2,3-b]인돌-3-일)프로판산; 3-(2,4-디메틸-9-{4-[(S)-2-(4-이소부틸피페라진-1-일)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸]벤질}-9H-피리도[2,3-b]인돌-3-일)프로판산; 3-(9-{4-[(S)-2-(4-시클로부틸피페라진-1-일)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸]벤질}-2,4-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-3-일)프로판산; 3-(9-{4-[(S)-2-(4-시클로펜틸피페라진-1-일)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸]벤질}-2,4-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-3-일)프로판산으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 염.
(5) 상기 (1)에 기재된 테트라히드로피란 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물.
(6) 치료를 필요로 하는 환자에게, 치료 유효량의 상기 (1)에 기재된 테트라히드로피란 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염과 제약학적으로 허용되는 담체를 투여하는 것에 의한 고지혈증의 예방 또는 치료 방법.
(7) 상기 (1)에 기재된 테트라히드로피란 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염과 1종 또는 2종 이상의 지질 저하제를 조합하여 투여하는 것을 특징으로 하는 고지혈증 치료제.
(8) 상기 (7)에 있어서, 지질 저하제가 이하에 나타내는 군에서 선택되는 치료제;
(a) HMG-CoA 환원 효소 저해제
(b) 아실 코엔자임 A 콜레스테롤 아실 전이 효소(ACAT) 저해제
(c) 콜레스테롤 흡수 저해제
(d) 니코틴산 제제
(e) 피브레이트계 약제
(f) 담즙산 흡착제
(g) (a) 내지 (f) 이외에 고지혈증의 치료에 이용되는 약제.
(9) 치료를 필요로 하는 환자에게, 치료 유효량의 상기 (1)에 기재된 테트라히드로피란 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염과 제약학적으로 허용되는 담체와, 동시에 또는 별개로 1종 또는 2종 이상의 지질 저하제를 투여하는 것에 의한 고지혈증의 예방 또는 치료 방법.
(10) 상기 (9)에 있어서, 지질 저하제가 이하에 나타내는 군에서 선택되는 치료 방법;
(a) HMG-CoA 환원 효소 저해제
(b) 아실 코엔자임 A 콜레스테롤 아실 전이 효소(ACAT) 저해제
(c) 콜레스테롤 흡수 저해제
(d) 니코틴산 제제
(e) 피브레이트계 약제
(f) 담즙산 흡착제
(g) (a) 내지 (f) 이외에 고지혈증의 치료에 이용되는 약제.
(11) 상기 (1)에 기재된 테트라히드로피란 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염과 제약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물 및 지질 저하제를 각각 별개로 포장한 것을 패키징한 키트.
<발명의 실시 형태>
본 발명에 대하여 더욱 설명하면, 다음과 같다.
화학식 I로 표시되는 화합물에 대하여 더욱 설명하면, 다음과 같다.
본 명세서의 화학식의 정의에 있어서, 특별히 언급하지 않는 한 「저급」이라는 용어는, 탄소수가 1 내지 6개인 직쇄 또는 분지상의 탄소쇄를 의미한다.
「저급 알킬」이란, C1-6알킬이고, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸 등의 C1-4알킬, 더욱 바람직하게는 C1-3알킬이다.
「아릴」이란, 전체로서 6 내지 14원의 1 내지 3환계 방향족 탄화수소환기이고, 바람직하게는 페닐, 나프틸, 안트라닐이다.
「할로겐」으로서는, 예를 들면 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자 등을 들 수 있다.
「할로알킬」이란, 상기 저급 알킬의 임의의 수소 원자가 상기 할로겐으로 치환된 기이고, 바람직하게는 트리플루오로메틸 등을 들 수 있다.
「헤테로환」은 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자로부터 선택되는 헤테로원자 1 내지 3개를 포함하는 축합할 수 있는 「포화 헤테로환」 및「불포화 헤테로환」을 의미한다.
「불포화 헤테로환」이란, 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자로부터 선택되는 헤테로 원자 1 내지 3개를 포함하는 축합할 수 있는 5 또는 6원 불포화 헤테로환기를 의미하고, 방향족 헤테로환을 포함한다. 바람직하게는 피롤, 3-피롤린, 3,6-디히드로피리미딘, 3,6-디히드로피리딘, 피리딘, 푸란, 티아졸, 티오펜, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피리미딘, 피리다진 등의 질소 원자 1 내지 2개를 포함하는 5 또는 6원 단환 불포화 헤테로환이다.
「포화 헤테로환」은 질소 원자, 산소 원자, 황 원자로부터 선택되는 헤테로 원자 1 내지 3개를 포함하는 축합할 수 있는 3 내지 10원 포화 헤테로환을 의미한다. 상기 포화 헤테로환에는 스피로환을 형성하는 것 및 가교를 갖는 것도 포함된다. 구체적으로는 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 아제핀, 디아제핀, 모르폴린, 티오모르폴린, 티아졸리딘, 1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데칸, 이소인돌린, 디히드로이소인돌, 테트라히드로이소퀴놀린, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄, 테트라히드로피란을 들 수 있다. 바람직하게는 4 내지 7원의 포화 헤테로환이다.
「R8및 R9는 일체가 되어 치환될 수 있는 헤테로환」이란, 상기 헤테로환 중, 환 중의 헤테로 원자로서 질소 원자를 1개 이상을 갖는 헤테로환을 의미한다. 바람직하게는, 환 중의 헤테로 원자로서 질소 원자 1 내지 2개를 갖는 5 또는 6원포화 또는 불포화 헤테로환이고, 이들 헤테로환은 저급 알킬, 저급 알킬렌, 할로겐으로 치환될 수 있는 아릴, 시클로알킬, 피리딜로 치환될 수도 있고, 벤젠환과 축합할 수도 있다.
「치환될 수 있는」 아릴, 헤테로환은 1 내지 3개의 치환기를 가질 수도 있다.
치환기는 치환되는 기의 해당 분야에서 관용되는 통상적인 치환기를 의미하지만, 할로겐, 옥소, OH로 치환될 수 있는 저급 알킬, 저급 알킬-O-로 치환될 수 있는 할로알킬-, 저급 알케닐, 저급 알키닐, C3-8시클로알킬, C3-8시클로알킬-저급 알킬-, 할로겐으로 치환될 수 있는 아릴, 아릴-저급 알킬-, 헤테로환기, 헤테로환-저급 알킬-, HO-, 저급 알킬-O-, OH로 치환될 수 있는 저급 알킬-O-저급 알킬-, 저급 알킬-O-저급 알킬-CO-, 저급 알케닐-O-, 저급 알키닐-O-, C3-8시클로알킬-O-, 아릴-O-, 아릴-저급 알킬-O-. 헤테로환-O-, 헤테로환-저급 알킬-O-, 저급 알킬-S(O)m-(m: 0, 1 또는 2. 이하 동일함), 저급 알킬-S(O)m-저급 알킬-, 저급 알케닐-S(O)m-, 저급 알키닐-S(O)m-, C3-8시클로알킬-S(O)m-, 아릴-S(O)m-, 아릴-저급 알킬-S(O)m-, 헤테로환-S(O)m-, 헤테로환-저급 알킬-S(O)m-, 저급 알킬-O-CO-, 저급 알케닐-O-CO-, 저급 알키닐-O-CO-, C3-8시클로알킬-O-CO-, 아릴-O-CO-, 아릴-저급 알킬-O-CO-, 헤테로환-O-CO-, 헤테로환-저급 알킬-O-CO-, -COOH, HOOC-저급 알킬-, HOOC-저급 알킬-O-, 저급 알킬-CONRx-(Rx는 동일하거나 또는 상이하고, H, 저급 알킬을 의미한다. 이하 동일함.), 저급 알킬-CONRx-저급 알킬-, RxRyN-(Ry-는 동일하거나 또는 상이하고, H, 저급 알킬을 의미한다. 이하 동일함.), RxRyN-저급 알킬-, RxRyN-CO-, RxRyN-CO-저급 알킬-, HCO-, 저급 알킬-CO-, 저급 알케닐-CO-, 저급 알키닐-CO-, C3-8시클로알킬-CO-, 아릴-CO-, 아릴-저급 알킬-CO-, 헤테로환-CO-, 헤테로환-저급 알킬-CO-, HCS-, 저급 알킬-CS-, 저급 알케닐-CS-, 저급 알키닐-CS-, C3-8시클로알킬-CS-, 아릴-CS-, 아릴-저급 알킬-CS-, 헤테로환-CS-, 헤테로환-저급 알킬-CS-, 저급 알킬-O-CO-CO-, HCO-O-, 저급 알킬-CO-O-, 저급 알케닐-CO-O-, 저급 알키닐-CO-O-, C3-8시클로알킬-CO-O-, 아릴-CO-O-, 아릴-저급 알킬-CO-O-, 헤테로환-CO-O-, 헤테로환-저급 알킬-CO-O-, 아릴-저급 알킬-O-CO-, 헤테로환-O-CO-를 들 수 있다.
바람직하게는 할로겐, 옥소, OH로 치환될 수 있는 저급 알킬, 저급 알킬-O-로 치환될 수 있는 할로알킬-, 저급 알케닐, C3-8시클로알킬, C3-8시클로알킬-저급 알킬-, 할로겐으로 치환될 수 있는 아릴, 아릴-저급 알킬-, 헤테로환기, -OH, 저급 알킬-O-, OH로 치환될 수 있는 저급 알킬-O-저급 알킬-, 저급 알킬-O-저급 알킬-CO-, 저급 알킬-S(O)m-, 저급 알킬-S(O)m-저급 알킬-, 저급 알킬-O-CO-, HOOC-저급 알킬-, HOOC-저급 알킬-O-, RxRyN-CO-, RxRyN-CO-저급 알킬-, RxRyN-저급 알킬-, 저급알킬-CO-, 아릴-저급 알킬-O-CO-, 헤테로환-O-CO-이다.
「C3-8시클로알킬」이란, 구체적으로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥산을 들 수 있다. 바람직하게는 탄소수 3 내지 6, 특히 바람직하게는 탄소수 4 내지 6의 시클로알킬이다.
본 발명 화합물로서 특히 바람직한 것은, 상기 화학식 I에 있어서 R2가 COOH-저급 알킬-이고, R4, R5, R6및 R7이 동일하거나 또는 상이하고, H 또는 할로겐이고, R8및 R9가 동일하거나 또는 상이하고, H, 또는 할로겐-저급 알킬-로 치환될 수 있는 아릴이거나, 또는 R8및 R9가 일체가 되어 치환될 수 있는 질소 원자 1 내지 2개를 환 원자로서 갖는 헤테로환을 형성할 수 있고, 또한 X가 N인 테트라히드로피란 유도체 또는 그의 염이다.
본 발명 화합물(I)은 부제 탄소를 가지고, 이것에 기초하는 (R)체, (S)체의 광학 이성체, 라세미체가 존재한다. 또한, 치환기의 종류에 따라서는 복수개의 부제 탄소를 갖는 경우도 있고, 이것에 기초하는 디아스테레오머, 에난티오머가 존재한다. 본 발명은 이들 이성체의 분리된 것 또는 혼합물을 전부 포함한다.
본 발명 화합물(I)은 산 또는 염기와 염을 형성하는 경우가 있다. 이러한 염으로서는 염산, 브롬화 수소산, 요오드화 수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기 산이나, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸말산, 말레산, 락트산, 말산, 시트르산, 타르타르산, 탄산, 피크르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산,글루탐산 등의 유기 산의 산 부가염을 예로 들 수 있다.
염기와의 염으로서는 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등의 무기 염기, 메틸아민, 에틸아민, 메글루민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트로메타민 등의 유기 염기, 또는 리신, 아르기닌, 오르니틴 등의 염기성 아미노산과의 염이나 암모늄염을 들 수 있다.
또한, 본 발명 화합물(I)의 수화물, 에탄올 등의 용매화물이나 결정 다형의 물질도 포함된다.
또한, 본 발명 화합물에는 약리학적으로 허용되는 프로드러그도 포함된다. 본 발명 화합물의 약리학적으로 허용되는 프로드러그를 형성하는 기로서는 문헌[Prog. Med. 5: 2157-2161(1985)]에 기재되어 있는 기나, 문헌[히로카와 쇼뗀 1990년간 「의약품의 개발」 제7권 분자 설계 163 페이지 내지 198 페이지]에 기재되어 있는 기를 들 수 있다. 구체적으로는 가수분해, 가용매분해에 의해 또는 생리학적 조건하에서 본 발명의 1급 아민 또는 2급 아민, OH, COOH 등으로 변환할 수 있는 기이고, 예로서는 OH기의 프로드러그로서는, 예를 들면 -OC(O)-치환될 수 있는 저급 알킬-C(O)OR(R은 H 또는 저급 알킬을 나타내고, 이하 동일함), -OC(O)-치환될 수 있는 저급 알케닐렌-C(O)OR, -OC(O)-치환될 수 있는 아릴, -OC(O)-저급 알킬-O-저급 알킬-C(O)OR, -OC(O)-C(O)R, -OC(O)-치환될 수 있는 저급 알킬, -OSO2-치환될 수 있는 저급 알킬-C(O)OR, -O-프탈리딜, 5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-온-4-일-메틸옥시 등을 들 수 있다.
본 발명과 조합하여 이용되는 지질 저하제로서는 이하의 약제를 들 수 있다.
(a) HMG-CoA 환원 효소 저해제
(b) 아실 코엔자임 A 콜레스테롤 아실 전이 효소(ACAT) 저해제
(c) 콜레스테롤 흡수 저해제
(d) 니코틴산 제제
(e) 피브레이트계 약제
(f) 담즙산 흡착제
(g) (a) 내지 (f) 이외에 고지혈증의 치료에 이용되는 약제.
이하에 각각의 구체예에 대하여 설명한다.
(a) HMG-CoA 환원 효소 저해제로서는 프라바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 세리바스타틴, 아토르바스타틴, 피타바스타틴 등을 들 수 있다.
(b) 아실 코엔자임 A 콜레스테롤 아실 전이 효소(ACAT) 저해제로서는 멜린아미드(Melinamide)를 들 수 있다.
(c) 콜레스테롤 흡수 저해제로서는 콜레스티라민(Cholestyramine), 콜레스티폴(Colestipol) 등의 음이온 교환 수지 제제를 들 수 있다.
(d) 니코틴산 제제로서는 니세리트롤, 니코몰 또는 니코틴산 토코페롤 등을 들 수 있다.
(e) 피브레이트계 약제로서는 클로피브레이트, 클리노피브레이트, 신피브레이트, 베자피브레이트, 겜피브로질 등을 들 수 있다.
(f) 담즙산 흡착제로서는 아발레릭스(abalelix) 등을 들 수 있다.
(g) (a) 내지 (f) 이외에 고지혈증의 치료에 이용되는 약제로서는 프로부콜, 포스파티딜콜린, 리보플라빈 부티르산 에스테르, 엘라스타아제, 이코사펜트산 에틸, 덱스트란 황산 나트륨 이외에, 폴리엔 포스파티딜콜린, 소이스테롤, 감마ㆍ오리자놀, 판테틴, 우르소데옥시콜산 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물(I) 및 그의 제약학적으로 허용되는 염은 아포 B 관련 리포단백 분비 저해 작용에 기초하는 혈중 지질 저하 작용을 가지고, 고지혈증, 동맥 경화, 비만, 췌염의 치료제로서 유용하다. 또한, 본 발명 화합물 중, R2가 HO-CO-저급 알킬-인 화합물은, 약물 대사 효소 사이토크롬(cytochrome)P450(CYP)에 대한 저해 작용, 특히 CYP3A4에 대한 저해 작용이 약하고, 부작용이 적은 화합물이기 때문에, 상기 질환의 치료제로서 특히 유용하다. 또한, CYP3A4에 대한 저해 작용은 WO02/44179의 p16 9 내지 22행째에 기재되어 있는 방법과 동일하게 행할 수 있다.
<제조법>
본 발명 화합물(I)은, 치환기의 종류에 따라서 이하의 제1 내지 제6 제법에 나타내는 방법을 적절하게 선택함으로써 합성할 수 있다. 또한, 본 발명 화합물이 광학 활성체인 경우에도, 이하에 기재된 반응 조건을 적절하게 선택함으로써, 제조 도중에 라세미화의 문제없이 후술하는 광학 활성인 화합물(XVII*)을 이용하여 본 발명 화합물(I)을 합성할 수 있다.
제1 제법
본 발명 화합물(I)은, 화합물(II)로 표시되는 카르복실산 화합물과 화합물(III)으로 표시되는 아민 화합물을 축합 반응시킴으로써 합성할 수 있다. 반응은 통상, 반응에 영향을 미치지 않는 유기 용매 중, 축합제의 존재하에 실온하 또는 가온하에서 행해진다. 이러한 용매로서는 염화메틸렌, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 1-메틸피롤리디논, 테트라히드로푸란 등을 들 수 있다. 축합제로서는, 예를 들면 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드ㆍ염산염(WSCㆍHCl), 디페닐포스포릴아지드(DPPA), 카르보닐디이미다졸(CDI), 디이소프로필카르보디이미드(DIPCI) 등을 들 수 있다. 또한, 본 반응은 염기의 존재하에 행해질 수 있고, 이러한 염기로서는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 4-메틸모르폴린, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]-7-운데센(DBU) 등을 들 수 있다. 또한, 본 반응은 활성화제의 존재하에 행해질 수도 있고, 이러한 활성화제로서는 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt), 히드록시숙신이미드(HOSu), 디메틸아미노피리딘(DMAP), 히드록시프탈이미드(HOPht) 등을 들 수 있다. 화합물(II)와 (III)은 등몰량 또는 한쪽을 약간 과잉량 이용하고, 축합제 및 염기 또는 활성화제는 화합물(II) 또는 (III)에 대하여 1 내지 2 당량 이용하는 것이 바람직하다.
또는, 화합물(I)은, 상기 축합제를 이용하는 반응이 아니고, 화합물(II)를 염화티오닐이나 옥살릴클로라이드와 반응시킴으로써 유도되는 산 클로라이드나, 클로로포름산 에틸이나 클로로포름산 이소프로필과 반응시킴으로써 유도되는 혼합 산 무수물 등의 반응성 유도체로 변환시킨 후에, 상기와 동일한 염기의 존재하에 화합물(III)과 반응시킴으로써 합성할 수 있다.
<제2 제법>
본 발명 화합물 중, 2급 아미드 화합물(Ia)는 아미드 부분이 tert-부톡시카르보닐기(Boc기)에 의해 보호되어 있는 화합물(IV)의 탈보호 반응에 의해 합성할 수 있다. 반응은 통상, 반응에 영향을 주지 않는 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄 등의 유기 용매 중, 염산 또는 트리플루오로아세트산 등의 산의 존재하에 실온 내지 가온하에서 행할 수 있다.
본 발명 화합물(I) 중의 일부 화합물은, 상기 제1 및 제2 제법과 동일하게 하여 얻어지는 화합물의 치환기를 또한 목적하는 치환기로 변환시킴으로써 합성할 수 있다. 이러한 치환기의 변환 방법은, 목적하는 치환기의 종류에 따라서 적절하게 선택할 수 있지만, 예를 들면 이하에 나타내는 제3 제법 내지 제6 제법과 같이 실시할 수 있다.
<제3 제법>
n=0 내지 6, R37: 저급 알킬 또는 벤질
본 발명 화합물 중, 카르복실산 화합물(Ic)는 제1 제법에 의해 합성 가능한 에스테르 화합물(Ib)의 가수분해 반응에 의해 합성할 수 있다. R37이 저급 알킬기인 경우, 반응은 통상, 반응에 관여하지 않는 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 유기 용매 및 물과의 혼합 용매 중, 염기 또는 산을 등량 또는 과잉량 이용하여 실온 또는 가온하에서 행해진다. 이러한 염기로서는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨 등의 무기 염기가, 또한 산으로서는 염산, 황산, 브롬화수소산 등이 이용된다. 또한, R37이 벤질기인 경우에는, 벤질에스테르체(Ib)의 가수분해 반응에 의해 카르복실산 화합물(Ic)를 얻을 수 있다. 반응은 통상, 반응에 관여하지 않는 유기 용매, 예를 들면 에탄올, 아세트산 에틸, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 아세트산 등 중, 수소 가스 분위기하에서 팔라듐 탄소 등의 금속 촉매의 존재하에 실온에서 행지는 것이 바람직하다.
<제4 제법>
본 발명 화합물 중, 알코올 화합물(Id)는, 제1 제법에 의해 합성 가능한 에스테르 화합물(Ib) 또는 제2 제법에 의해 합성 가능한 카르복실산 화합물(Ic)의 환원 반응에 의해 합성할 수 있다. 반응은 통상, 반응에 관여하지 않는 유기 용매 중, 적당한 환원제의 존재하에 실시할 수 있다. 이러한 용매로서는 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산, 디메톡시에탄 등을 들 수 있다. 적당한 환원제로서는 보란-테트라히드로푸란 착체, 수소화리튬 알루미늄, 수소화붕소 리튬 등을 들 수 있다. 환원제는 화합물(Ib) 또는 (Ic)에 대하여 1 내지 2 당량 이용하는 것이 바람직하다.
<제5 제법>
본 발명 화합물 중, 아미드 화합물(Ie)는 제2 제법에 의해 합성 가능한 (Ic)와 아민 화합물 (IIIa)과의 축합 반응에 의해 합성할 수 있다. 반응은 제1 제법에 기재된 방법에 준하여 실시할 수 있다.
<제6 제법>
n=0 내지 6
본 발명 화합물 중, 테트라졸 화합물(Ig)은 제1 제법에 의해 합성 가능한 니트릴 화합물(If)와 아지드화제를 반응시킴으로써 합성할 수 있다. 반응은 통상, 반응에 관여하지 않는 톨루엔, 크실렌, 벤젠 등의 유기 용매 중에서 가온하에 행해진다. 아지드화제로서는 아지화 트리부틸주석, 아지화 나트륨 등이 바람직하다.
상기 제1 제법의 원료 화합물로서 사용되는 카르복실산 화합물(II)의 제조 방법에 대하여 이하에 설명한다. 카르복실산 화합물(II)는 화합물(V)와 브롬 화합물(VI)로부터 하기 공정 1 및 2에 의해 합성할 수 있다.
즉, 카르복실산 화합물(II)는 tert-부틸에스테르 화합물(VII)을 통상, 당업자가 이용하는 일반적인 산성 조건하에서 가수분해 반응시킴으로써 합성할 수 있다. 반응은, 디옥산이나 테트라히드로푸란 등의 반응에 관여하지 않는 유기 용매 중에서 염산을 이용하거나, 또는 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등의 유기 용매 중에서 트리플루오로아세트산을 이용하여 실온 또는 가온하에 행할수 있다.
또한, tert-부틸에스테르 화합물(VII)은, 후술하는 방법에 의해 합성 가능한 화합물(V)와 브롬 화합물(VI)을 염기의 존재하에 반응시킴으로써 합성할 수 있다. 반응은 통상, 반응에 관여하지 않는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 1-메틸피롤리디논, 테트라히드로푸란 등의 유기 용매 중, 화합물(V)와 (VI)을 등몰량, 또는 한쪽을 약간 과잉량 사용하고, 화합물(V)에 대하여 등몰량 또는 약간 과잉량의 염기의 존재하에 냉각 내지 실온하에서 행해지는 것이 바람직하다. 이러한 염기로서는 칼륨 tert-부톡시드나 수소화나트륨이 바람직하다.
다음으로, 상기 원료 화합물(V)와 브롬 화합물(VI)의 제조 방법에 대하여 차례로 설명한다.
우선, 화합물(V)는 공지된 2-할로겐화 니트로벤젠 화합물(VIII)로부터 하기에 나타내는 공정 3 내지 공정 6에 의해 합성할 수 있다.
<공정 3>
화합물(IX)는 문헌[C. A. Grob, O. Weissbach, Helv. Chim, Acta., 44, 1748(1961)]에 기재된 방법에 준하여, 화합물(VIII)과 시아노아세트산 에스테르(적합하게는 시아노아세트산 에틸 또는 시아노아세트산 tert-부틸)를 염기의 존재하에 반응시킴으로써 합성할 수 있다. 이러한 염기로서는 칼륨 tert-부톡시드, 수소화나트륨 등의 염기가 바람직하다. 반응은 통상, 반응에 관여하지 않는 유기 용매, 예를 들면 피리딘이나 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 1-메틸피롤리디논중, 시아노아세트산 에스테르 및 염기를 화합물(VIII)에 대하여 2 당량 이용하여 가온하에 행해진다.
<공정 4>
화합물(X)은 문헌[K. L. Munshi, H. Kohl, N. J. de Souza, J. Heterocyclic Chem. 14, 1145(1977)]에 기재된 방법에 준하여, 화합물(IX)를 환원제와 반응시킴으로써 합성할 수 있다. 이러한 환원제로서는 아연, 철, 염화주석(II) 등이 바람직하게 사용되고, 반응은 아세트산, 염산 등의 산성 유기 용매 중, 80 ℃ 이상의 가열하에서 행해지는 것이 바람직하다.
<공정 5>
화합물(XI)은 문헌[R. A. Glennnon, J. Heterocyclic Chem. 12, 135(1975)]에 기재된 방법에 준하여, 에스테르 화합물(X)로부터 산성 조건하에서 가수분해에 이어 탈탄산 반응을 행함으로써 합성할 수 있다. 반응은 염산, 황산 또는 트리플루오로아세트산 등의 산성 용매 중, 가열 환류하에 행해지는 것이 바람직하다.
<공정 6>
화합물(V)는 문헌[R. S. Sagitullin, T. V. Mel'nikova, A. N. Kost, V. F. Snegirev, E. N. Frenkel, Chemistry of Heterocyclic Compounds(EnglishTranslation), 9, 968(1973)]에 기재된 방법에 준하여, 화합물(XI)과 화합물(XII)를 염기의 존재하에 반응시킴으로써 합성할 수 있다. 반응은 통상, 반응에 관여하지 않는 유기 용매 중에서 가온하에 행해진다. 염기로서는 트리에틸아민이나, 수산화칼륨 등이 이용되고, 용매로서는 에탄올이나 이소프로필 알코올이 바람직하다.
화합물(V) 중 일부 화합물은, 공정 3 내지 공정 6과 같이 하여 얻어지는 화합물(V)의 치환기를 또한 목적하는 치환기로 변환시킴으로써 합성할 수 있다. 이러한 치환기의 변환 방법은, 목적하는 치환기의 종류에 따라서 적절하게 선택할 수 있지만, 예를 들면 이하에 나타내는 방법에 의해 실시할 수 있다.
즉, 화합물(Vb), (Vc), (Vd)는 공정 3 내지 6에 의해 합성 가능한 화합물(Va)로부터 공정 7-1, 7-2, 7-3을 경유하여 차례로 합성할 수 있다.
<공정 7-1>
화합물(Vb)는 화합물(Va)로부터 통상, 당업자가 일반적으로 이용하는 산 또는 염기에 의한 가수분해에 의해 합성할 수 있고, 제3 제법에 기재된 방법에 준하여 실시할 수 있다.
<공정 7-2>
화합물(Vc)는 화합물(Vb)로부터 통상, 당업자가 일반적으로 이용하는 축합제에 의한 아미드화 반응에 의해 합성할 수 있고, 제1 제법에 기재된 방법에 준하여 실시할 수 있다.
<공정 7-3>
화합물(Vd)는 화합물(Vc)를 환원 반응시킴으로써 합성할 수 있다. 반응은 통상, 반응에 관여하지 않는 유기 용매 중, 적당한 환원제의 존재하에 실온 내지 가온하에 실시할 수 있다. 이러한 용매로서는 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산, 디메톡시에탄 등을 들 수 있다. 적당한 환원제로서는 수소화리튬 알루미늄, 수소화붕소 리튬, 디보란-테트라히드로푸란 착체 등을 들 수 있다. 환원제는 화합물(Vc)에 대하여 1 내지 2 당량 사용하는 것이 바람직하다.
화합물(Ve), (Vf)는 상기 화합물(Vb)로부터, 공정 7-4, 7-5를 경유하여 차례로 합성할 수 있다.
<공정 7-4>
화합물(Ve)는 화합물(Vb)로부터, 염화암모늄, 탄산암모늄, 암모니아수, 암모니아 가스 등을 이용하여 통상, 당업자가 일반적으로 이용하는 축합제에 의한 아미드화 반응에 의해 합성할 수 있고, 제1 제법에 기재된 방법에 준하여 실시할 수 있다.
<공정 7-5>
화합물(Vf)는 화합물(Ve)를 탈수 반응시킴으로써 합성할 수 있다. 본 반응은 통상, 반응에 관여하지 않는 유기 용매 중, 옥시 염화인과 같은 탈수제의 존재하에 빙냉하에서 행해지는 것이 바람직하다.
한편, 브롬 화합물(VI)은 공지된 화합물(XIII)을 이용하여, 하기에 나타내는 공정 8 내지 공정 13에 의해 합성할 수 있다.
<공정 8>
화합물(XIV)는 화합물(XIII)과 테트라히드로-2H-피란-4-온을 반응시킴으로써 합성할 수 있다. 반응은 통상, 반응에 관여하지 않는 유기 용매 중, 염기의 존재하에 -78 ℃ 내지 -20 ℃의 냉각하에서 행해진다. 이러한 염기로서는 리튬헥사메틸디실라지드, 리튬 디이소프로필아미드 등의 유기 금속 아미드가 바람직하고, 용매로서는 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 등이 바람직하다.
<공정 9>
화합물(XV)는 화합물(XIV)를 산성 조건하에서 탈수 반응시킴으로써 합성할 수 있다. 용매로서는 에탄올, 디옥산 등의 반응에 관여하지 않는 유기 용매, 또는물 속에서, 황산, 염산 등의 산의 존재하에 40 내지 80 ℃의 가온하에 행해지는 것이 바람직하다.
<공정 10>
화합물(XVI)은 화합물(XV)를 접촉 환원 반응시킴으로써 합성할 수 있다. 반응은 통상, 반응에 관여하지 않는 유기 용매, 예를 들면 에탄올, 아세트산 에틸, 테트라히드로푸란, 아세트산 등 중, 수소 가스 분위기하에서 팔라듐 탄소 등의 금속 촉매의 존재하에 실온에서 행해지는 것이 바람직하다.
<공정 11>
화합물(XVII)은 화합물(XVI)을 가수분해 반응시킴으로써 합성할 수 있다. 반응은 통상, 반응에 관여하지 않는 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란 등의 유기 용매 및 물과의 혼합 용매 중, 염기 또는 산의 존재하에 가온하에 행해진다. 이러한 염기로서는 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 무기 염기가, 또한 산으로서는 염산, 황산, 브롬화수소산 등이 바람직하다.
<공정 12>
화합물(XVIII)은 화합물(XVII)의 tert-부틸화 반응에 의해 합성할 수 있다. 반응은 통상, 반응에 관여하지 않는 디클로로에탄, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 유기 용매 중, 실온하에 이소부텐 가스의 존재하(즉, 용매 중에 용존하)에 촉매량의 황산을 이용하여 행해진다. 또는 문헌[S. T. Wright, D. L. Hageman, A. S. Wright, L. D. McClure, Tetrahedron Letters, 38(42), 7345(1997)]에 기재된 방법에 준하여, 상기 용매 중, 화합물(XVII)에 대하여 과잉량의 황산 마그네슘 무수물 및 등몰량의 황산의 존재하에, 과잉량의 tert-부틸알코올을 이용함으로써 계 중에서 발생한 이소부텐 가스와 실온하에 반응시킴으로써도 합성 가능하다.
<공정 13>
화합물(VI)은 화합물(XVIII)의 브롬화 반응에 의해 합성할 수 있다. 반응은 통상, 반응에 관여하지 않는 사염화탄소, 아세트산 에틸 등의 유기 용매 중, N-브로모숙신산 이미드 등의 브롬화제를 이용하여 촉매량의 N,N'-아조비스이소부티로니트릴, 과산화벤조일 등의 라디칼 개시제의 존재하에 가열 환류하 또는 광 조사하에서 행해진다.
한편, 광학적으로 순수한 화합물(XVII*)은 상기 라세미 화합물(XVII)로부터 하기 공정 14 및 15에 나타내는 광학 분할법에 의해 합성할 수 있다.
<공정 14>
디아스테레오머적으로 순수한 화합물(XIX*)는, 화합물(XVII)을 (S)-(-)-1-페닐에틸아민과 반응시켜 생긴 염의 재결정 조작에 의한 분별 결정석출을 1 내지 수회 반복함으로써 합성할 수 있다. 화합물(XVII)과 (S)-(-)-1-페닐에틸아민과의 반응은 통상, 반응에 관여하지 않는 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 등의 유기 용매 중에서 실온 또는 가온하에 행해지고, 라세미체의 화합물(XVII)에 대하여 0.5 내지1 당량의 (S)-(-)-1-페닐에틸아민을 이용하는 것이 바람직하며, 염 석출 후에는 실온에서 수시간 방치 후 여과하여 얻는 것이 바람직하다. 이어서 (S)-(-)-1-페닐에틸암모늄염의 분별 결정석출은 테트라히드로푸란을 용매로 하여 행해지는 것이 바람직하다.
<공정 15>
광학적으로 순수한 화합물(XVII*)은, 디아스테레오머적으로 순수한 화합물(XIX*)의 탈염 조작을 행함으로써 합성할 수 있다. 탈염 조작은 아세트산 에틸이나 클로로포름 등의 유기 용매와 물과의 2층계 중, 실온하에 등몰량 또는 과잉량의 염산, 황산 등의 산을 이용함으로써 행해진다.
또한, 광학적으로 순수한 화합물(XVII*)은, 차례로 상기 공정 12, 공정 13, 공정 1, 공정 2 및 제1 제법에 준함으로써, 광학적으로 순수한 본 발명 화합물(I*)로 유도할 수 있다.
상기 제2 제법의 원료 화합물로서 이용하는 Boc기에 의해 보호된 아미드 화합물(IV)의 제조 방법에 대하여 이하에 설명한다.
화합물(IV)는 상기 화합물(V)와 후술하는 방법에 의해 합성 가능한 브롬 화합물(XX)을 염기의 존재하에 공정 1에 준하여 반응시킴으로써 합성할 수 있다. 즉, 반응은 통상, 반응에 관여하지 않는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 1-메틸피롤리디논, 테트라히드로푸란 등의 유기 용매 중, 화합물(V)와 (XX)을 등몰량, 또는 한쪽을 약간 과잉량 이용하고, 화합물(V)에 대하여 등몰량 또는 약간 과잉량의 염기의 존재하에 냉각 내지 실온하에서 행해지는 것이 바람직하다. 이러한 염기로서는 칼륨 tert-부톡시드나 수소화나트륨이 바람직하다.
다음에 상기 브롬 화합물(XX)의 제조 방법에 대하여 설명한다.
화합물(XX)은 상기 카르복실산 화합물(XVII)을 이용하여, 하기에 나타내는 공정 17 내지 공정 19에 의해 합성할 수 있다.
<공정 17>
2급 아미드 화합물(XXI)은 카르복실산 화합물(XVII)과 아민 화합물(IIIb)의 축합 반응에 의해 합성할 수 있고, 제1 제법에 기재된 방법에 준하여 실시할 수 있다.
<공정 18>
화합물(XXII)는 화합물(XXI)을 디-tert-부틸디카르보네이트(DIBOC)와 반응시킴으로써 합성할 수 있다. 반응은 통상, 반응에 관여하지 않는 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 유기 용매 중, 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)의 존재하에, 화합물(XXI)에 대하여 등몰량 내지 약간 과잉량의 DIBOC를 실온하에 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
<공정 19>
브롬 화합물(XX)은 화합물(XXII)를 브롬화 반응시킴으로써 합성할 수 있고, 상기 공정 13에 기재된 방법에 준하여 실시할 수 있다.
또한, 공정 17에 있어서 광학적으로 순수한 화합물(XVII*)를 이용한 경우,다음으로 공정 18, 공정 19, 공정 16 및 제2 제법에 준함으로써, 광학적으로 순수한 본 발명 화합물(Ia*)로 유도할 수 있다.
본 발명 화합물은 유리 화합물, 그의 염, 수화물, 용매화물, 또는 결정 다형의 물질로서 단리되어 정제된다. 본 발명 화합물(I)의 제약학적으로 허용되는 염은 통상법의 염 형성 반응시킴으로써 제조할 수도 있다.
단리, 정제는 추출, 분별 결정화, 각종 분획 크로마토그래피 등 통상의 화학 조작을 적용하여 행해진다.
각종 이성체는 적당한 원료 화합물을 선택함으로써, 또는 이성체간의 물리적 성질의 차를 이용하여 분리할 수 있다. 예를 들면, 광학 이성체는 적당한 원료를 선택함으로써, 또는 라세미 화합물의 라세미 분할법(예를 들면, 일반적인 광학 활성인 염기와의 디아스테레오머염으로 유도하여 광학 분할하는 방법 등)에 의해, 입체 화학적으로 순수한 이성체로 유도할 수 있다.
본 발명 화합물 또는 그의 염의 1종 또는 2종 이상을 유효 성분로서 함유하는 제제는, 통상 제제화에 이용되는 담체나 부형제, 그 밖의 첨가제를 이용하여 제조된다.
투여는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제 등에 의한 경구 투여, 또는 정맥 주사, 근육 주사 등의 주사제, 좌제, 경피 등에 의한 비경구 투여 중 어느 형태일 수도 있다. 투여량은 증상, 투여 대상의 연령, 성별 등을 고려하여 개개의 경우에 따라서 적절하게 결정되지만, 통상 경구 투여의 경우 성인 1일당 0.01 내지500 mg 정도, 비경구 투여의 경우 성인 1일당 0.001 내지 100 mg 정도이고, 이것을 1회에 또는 2 내지 4회로 나누어 투여한다.
본 발명의 테트라히드로피란 유도체와 병용되는 지질 저하제는, 이 지질 저하제의 유효량의 범위 내에 적당량 선택된다.
본 발명의 테트라히드로피란 유도체와 병용되는 지질 저하제는 합제(合劑)일 수도 있고, 상기 2종 또는 그 이상의 약제를 각각 별개로 제제화해 두고, 각각 투여할 수도 있다. 어느 투여 방법에 의해서도, 그의 치료 효과가 충분히 발현된다.
본 발명에 의한 경구 투여를 위한 고체 조성물로서는 정제, 산제, 과립제 등이 이용된다. 이러한 고체 조성물에서는, 하나 또는 그 이상의 활성 물질이 하나 이상의 불활성인 희석제, 예를 들면 젖당, 만니톨, 포도당, 히드록시프로필셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산 알루민산 마그네슘과 혼합된다. 조성물은, 통상법에 따라서 불활성인 희석제 이외의 첨가제, 예를 들면 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제나 섬유소 글루콘산 칼슘과 같은 붕해제, 락토오스와 같은 안정화제, 글루탐산 또는 아스파라긴산과 같은 용해 보조제를 함유할 수도 있다. 정제 또는 환제는 필요에 따라서 슈크로오스, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 등의 당의 또는 위용성 또는 장용성 물질의 필름으로 피막될 수도 있다.
경구 투여를 위한 액체 조성물은 약제적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제, 엘릭시르제 등을 포함하고, 일반적으로 이용되는 불활성인 희석제, 예를 들면 정제수, 에탄올을 포함한다. 이 조성물은 불활성인 희석제 이외에 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유할 수도 있다.
비경구 투여의 예로서는 주사제가 대표적인 투여 방법이고, 주사제로서는 무균의 수성 또는 비수성의 용액제, 현탁제, 유탁제를 포함한다. 수성의 용액제, 현탁제로서는, 예를 들면 주사용 증류수 및 생리 식염수가 포함된다. 비수용성의 용액제, 현탁제로서는, 예를 들면 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브유와 같은 식물유, 에탄올과 같은 알코올류, 폴리소르베이트 80(상품명) 등이 있다. 이러한 조성물은 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제(예를 들면 락토오스), 용해 보조제(예를 들면 글루탐산, 아스파라긴산)와 같은 보조제를 더 포함할 수 있다. 이들은 예를 들면 세균 포착 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해 무균화된다. 또한, 이들은 무균의 고체 조성물을 제조하고, 사용 전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 용해시켜 사용할 수도 있다.
이하에 실시예를 기재하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 본 발명은 이들 실시예에 의해 전혀 제한되지 않는다. 또한, 실시예에서 사용되는 원료 화합물의 제조 방법을 참고예로서 설명한다.
참고예 1: (4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)(4-메틸페닐)아세트산 에틸
리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 1 M 테트라히드로푸란(THF) 용액 550 ㎖를 아르곤 기류하에 -70 ℃로 냉각시키고, (4-메틸페닐)아세트산 에틸 92.5 g의 THF 용액 50 ㎖를 30 분간에 걸쳐 적하하여 동일한 온도에서 30 분 교반하였다. 이 반응액에 또한 -70 ℃로 냉각하에, 테트라히드로-2H-피란-4-온 52.3 g의 THF 용액 50 ㎖를 30 분간에 걸쳐 적하하여 동일한 온도에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 10 ％ 시트르산 수용액 1000 ㎖를 첨가한 후, 아세트산 에틸 500 ㎖로 추출하여 유기층을 10 ％ 시트르산 수용액 500 ㎖, 포화 식염수 500 ㎖로 차례로 세정하였다. 황산 마그네슘 무수물로써 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 담황색 결정을 얻었다. 본 결정을 n-헥산 400 ㎖로 세정함으로써 표기 화합물 145.7 g을 무색 결정으로서 얻었다.
FAB-MS m/z: 279(M++1)
참고예 2: 3,6-디히드로-2H-피란-4-일(4-메틸페닐)아세트산 에틸
에탄올 300 ㎖에 진한 황산 300 ㎖를 서서히 적하한 후, 빙욕에서 10 ℃로 냉각시켰다. 본 용액에, 참고예 1에서 합성한 (4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)(4-메틸페닐)아세트산 에틸 145 g을 첨가한 후, 60 ℃에서 3 시간 교반하였다. 반응액에 아세트산 에틸 500 ㎖, 물 1500 ㎖를 첨가한 후, 수층을 또한 아세트산 에틸 500 ㎖로 추출하였다. 두 아세트산 에틸층을 합하여 포화 식염수 500 ㎖로 세정한 후, 황산 마그네슘 무수물로써 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 걸어 아세트산 에틸/n-헥산(1/9, v/v)로 용출함으로써 표기 화합물 92.0 g을 담황색 유상물로서 얻었다.
FAB-MS m/z: 261(M++1)
참고예 3: (4-메틸페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 에틸
참고예 2에서 합성한 (3,6-디히드로-2H-피란-4-일)(4-메틸페닐)아세트산 에틸 92.0 g을 에탄올 800 ㎖에 용해시키고, Ar 분위기하에서 10 ％ Pd-C 10.2 g을 첨가하였다. 반응 용기 내를 수소 가스로 치환한 후, 실온하에 4 시간 격렬하게 교반하였다. 재차 반응 용기 내를 Ar 가스로써 치환한 후, 불용물을 여과 제거하고, 용매를 감압하에 증류 제거함으로써 표기 화합물 89.9 g을 담황색 유상물로서 얻었다.
FAB-MS m/z: 263(M++1)
참고예 4: (4-메틸페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산
참고예 3에서 합성한 (4-메틸페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 에틸 89.7 g을 에탄올 300 ㎖에 용해시키고, 8 M 수산화나트륨 수용액 170 ㎖를 첨가하여 4.5 시간 가열 환류시켰다. 에탄올을 감압하에 증류 제거한 후, 진한 염산 120 ㎖를 첨가하여 아세트산 에틸 500 ㎖로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 200 ㎖로 세정한 후, 황산 마그네슘 무수물로써 건조시키고, 용매를 감압하에 증류 제거함으로써 무색 유상물을 얻었다. 이것을 감압하에 건조시켜 결정화함으로써 표기 화합물 74.5 g을 무색 결정으로서 얻었다.
FAB-MS m/z: 233(M+-1)
참고예 5: (2S)-(4-메틸페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산
참고예 4에서 합성한 (4-메틸페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산을 이하의 방법에 의해 광학 분할하였다. 즉, (士)-2-(4-메틸페닐)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 74.1 g을 아세토니트릴 700 ㎖로 80 ℃에서 용해시켰다. 트리에틸아민 16.0 g을 첨가한 후, (S)-(-)-1-페닐에틸아민 19.2 g을 서서히 적하하면 무색 결정이 생겼다. 이것을 실온까지 냉각시킨 후, 동일한 온도에서 2 시간 교반하였다. 생성된 결정을 여과하여 얻고, 아세토니트릴 100 ㎖로 세정한 후, 건조시킴으로써 무색 결정 55.0 g을 얻었다. 이것에 THF 2600 ㎖를 첨가하여 가열 환류시킴으로써 용해시켰다. 가열함으로써 THF를 약 300 ㎖ 증류 제거한 후, 실온까지 냉각시키면 무색 결정이 생겼다. 동일한 온도에서 밤새 교반하였다. 생성된 결정을 여과하여 얻고, THF 500 ㎖로 세정한 후, 건조시킴으로써 표기 화합물의 (S)-(-)-1-페닐에틸아민염을 무색 결정 43.6 g으로서 얻었다. 이것에 아세트산 에틸 700 ㎖, 1 M 염산 500 ㎖를 첨가하여 실온에서 1 시간 격렬하게 교반하였다. 아세트산 에틸층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산 마그네슘 무수물로 건조시키고, 용매를 감압하에 증류 제거함으로써 표기 화합물 29.0 g을 무색 결정으로서 얻었다. [α]25, D=48.3(c=1.00, CHCl3)
참고예 6: (2S)-(4-메틸페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 tert-부틸
참고예 5에서 합성한 (2S)-(4-메틸페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 64.5 g을 염화메틸렌 900 ㎖에 용해시키고, 진한 황산 2.5 ㎖를 첨가하였다. 반응액을 -70 ℃로 냉각시키면서, 이소부텐 가스를 반응액 중에 불어 넣어 액화함으로써 약 500 ㎖ 모으고, 이 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. (필요하다면, 이소부텐 가스를 재차 냉각하에 500 ㎖ 첨가하고, 밤새 실온에서 더 교반하였다.) 용매를 감압하에 증류 제거한 후, 잔사에 클로로포름 1000 ㎖를 첨가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 1000 ㎖, 포화 식염수 1000 ㎖로써 차례로 세정하였다. 유기층을 황산 마그네슘 무수물로써 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류 제거함으로써 표기 화합물 70.5 g을 무색 고체로서 얻었다.
참고예 7: (2S)-(4-브로모메틸페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 tert-부틸
참고예 6에서 합성한 (2S)-(4-메틸페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 tert-부틸 46.5 g을 사염화탄소 600 ㎖에 용해시키고, 50 ℃에서 2,2'-아조비스이소부티로니트릴(AIBN) 1.3 g, N-브로모숙신산 이미드(NBS) 34.2 g을 차례로 첨가한 후, 반응액을 1 시간 가열 환류시켰다. 반응액을 빙냉 후, 불용물을 여과 제거하고, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 걸어 아세트산 에틸/n-헥산(1/20->1/10, v/v)로 용출함으로써 표기 화합물 34.5 g을 무색 결정으로서 얻었다.
참고예 8: N-벤질-2-(4-메틸페닐)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트아미드
벤질아민 8.6 ㎖를 DMF 150 ㎖에 용해시키고, 실온에서 참고예 4에서 합성한 (4-메틸페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 15.4 g, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드ㆍ염산염(WSCㆍHCl) 15.1 g 및 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt) 10.7 g을 차례로 첨가하여 동일한 온도에서 철야 교반하였다. 반응액을 감압 증류 제거한 후, 잔사에 아세트산 에틸 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 1.0 M 염산 및 포화 식염수로 세정한 후, 황산 마그네슘 무수물로써 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔사를 디에틸에테르 및 n-헥산의 혼합 용매로써 재결정함으로써 표기 화합물 17.6 g을 무색 결정으로서 얻었다.
FAB-MS m/z: 324(M++1)
참고예 9: N-벤질-[(4-메틸페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)]에타노일카르밤산 tert-부틸
참고예 8에서 합성한 N-벤질-2-(4-메틸페닐)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트아미드 15.6 g을 아세토니트릴 160 ㎖에 용해시키고, 실온에서 4-디메틸아미노피리딘(DMAP) 589 mg, 디-tert-부틸디카르보네이트(Boc2O) 12.6 g을 차례로 첨가하여 동일한 온도에서 철야 교반하였다. 반응액에 아세트산 에틸 및 증류수를 첨가하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산 마그네슘 무수물로써 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 걸어 n-헥산:아세트산 에틸의 혼합 용매(4/1, v/v)로써 용출함으로써 표기 화합물 16.8 g을 무색 유상물로서 얻었다.
FAB-MS m/z: 424(M++1)
참고예 10: N-벤질-[(4-브로모메틸페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)]에타노일카르밤산 tert-부틸
참고예 9에서 합성한 (±)-N-벤질-[2-(4-메틸페닐)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)]에타노일카르밤산 tert-부틸 16.8 g을 사염화탄소 170 ㎖에 용해시키고, 60 ℃에서 2,2'-아조비스이소부티로니트릴(AIBN) 326 mg, N-브로모숙신산 이미드(NBS) 7.42 g을 차례로 첨가한 후, 반응액을 1 시간 가열 환류시켰다. 반응액을 감압하에 증류 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 걸어 아세트산 에틸/n-헥산(1/15->1/9, v/v)로써 용출함으로써 표기 화합물 13.8 g을 무색 발포체상 물질로서 얻었다.
참고예 11: 4-클로로-3-니트로-벤젠술포닐클로라이드
4-클로로-3-니트로벤젠술폰산 나트륨 26.2 g을 1,2-디클로로에탄 250 ㎖에 용해시키고, 염화티오닐 26.2 g, DMF 4.0 g을 첨가하여 6 시간 가열 환류시켰다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사에 아세트산 에틸 400 ㎖를 첨가하여 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 황산 마그네슘 무수물로써 건조시키고, 용매를 감압하에 증류 제거함으로써 표기 화합물 12.3 g을 무색 유상물로서 얻었다.
참고예 12: 4-클로로-N,N-디메틸-3-니트로벤젠술폰아미드
참고예 11에서 합성한 4-클로로-3-니트로-벤젠술포닐클로라이드 7.7 g을 1,2-디클로로에탄 80 ㎖에 용해시키고, 빙욕하에 디메틸아민 염산염 2.7 g, 트리에틸아민 7.4 g을 첨가하여 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 1 M 염산, 포화 탄산수소나트륨, 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 황산 마그네슘 무수물로써 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 걸어 클로로포름으로써 용출함으로써 표기 화합물 4.12 g을 담황색 고체로서 얻었다.
FAB-MS m/z: 264(M++1)
참고예 13: 시아노-[4-(N,N-디메틸아미노술포닐)-2-니트로페닐]아세트산 에틸
칼륨 tert-부톡시드 3.5 g을 피리딘 50 ㎖에 용해시키고, 시아노아세트산 에틸 3.5 g 및 참고예 12에서 합성한 4-클로로-N,N-디메틸-3-니트로벤젠술폰아미드4.1 g의 피리딘 용액(15 ㎖)를 차례로 첨가하여 80 ℃에서 30 분 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거한 후, 톨루엔 150 ㎖, 물 200 ㎖를 첨가하였다. 수층을 1 M 염산으로 산성화한 후, 아세트산 에틸 200 ㎖로 추출하여 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 황산 마그네슘 무수물로써 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류제거함으로써 표기 화합물 5.76 g을 적색 유상물로서 얻었다.
FAB-MS m/z: 342(M++1)
참고예 14: 2-아미노-6-(N,N-디메틸아미노술포닐)-1H-인돌-3-카르복실산 에틸
참고예 13에서 합성한 시아노-[4-(N,N-디메틸아미노술포닐)-2-니트로페닐]아세트산 에틸 9.2 g을 아세트산 100 ㎖에 용해시키고, 100 ℃에서 환원 철 4.5 g을 첨가하였다. 격렬하게 반응 후, 100 ℃에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시켜 불용물을 여과 제거하였다. 잔사에 아세트산 에틸 200 ㎖, 1 M 염산 100 ㎖를 첨가하고, 유기층을 1 M 염산, 포화 식염수로써 차례로 세정한 후, 황산 마그네슘 무수물로써 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사에 디이소프로필에테르 60 ㎖를 첨가하여 20 분 가열 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 불용물을 여과하여 얻고, 건조시킴으로써 표기 화합물 4.83 g을 청자색 고체로서 얻었다.
FAB-MS m/z: 312(M++1)
참고예 15: 2-아미노-6-시아노-1H-인돌-3-카르복실산 tert-부틸
칼륨 tert-부톡시드 18.4 g을 피리딘 150 ㎖에 용해시키고, 실온에서 시아노아세트산 tert-부틸 17 ㎖, 1-클로로-5-시아노-2-니트로벤젠 15.0 g을 차례로 첨가하여 80 ℃에서 4 시간 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거한 후, 잔사에 물 200 ㎖를 첨가하고, 톨루엔 300 ㎖로 세정하였다. 수층에 진한 염산 120 ㎖를 첨가한 후, 아세트산 에틸 300 ㎖로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산 마그네슘 무수물로써 건조시키고, 용매를 감압하에 증류 제거함으로써 (±)-시아노-(4-시아노-2-니트로페닐)아세트산 tert-부틸 조제물(粗製物) 22.9 g을 암적색 유상물로서 얻었다. 이것을 더 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
(±)-시아노-(4-시아노-2-니트로페닐)아세트산 tert-부틸 조제물 22.6 g을 아세트산 200 ㎖에 용해시켜 100 ℃로 가열하였다. 이것에 환원 철 13.2 g을 첨가하고, 100 ℃에서 1.5 시간 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 불용물을 여과 제거한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사에 아세트산 에틸 300 ㎖ 및 1 M 염산 300 ㎖를 첨가하여 반응 용액을 셀라이트로 여과하였다. 여액을 아세트산 에틸로 추출한 후, 유기층을 1 M 염산 및 포화 식염수 용액으로 세정하고, 황산 마그네슘 무수물로써 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 걸어 아세트산 에틸/n-헥산(3/7, v/v)로써 용출함으로써 표기 화합물 7.94 g을 다갈색 발포체상 물질로서 얻었다.
FAB-MS m/z: 258(M++1)
참고예 16: 6-(N,N-디메틸아미노술포닐}-2-이미노-2,3-디히드로-1H-인돌 일염산염
참고예 14에서 합성한 2-아미노-6-(N,N-디메틸아미노술포닐)-1H-인돌-3-카르복실산 에틸 4.83 g에 진한 염산 20 ㎖를 첨가하여 1 시간 가열 환류시켰다. 용매를 감압하에 증류 제거한 후, 잔사에 에탄올 20 ㎖를 첨가하여 80 ℃에서 용해시킨후, 실온으로 복귀하였다. 디에틸에테르 20 ㎖를 첨가함으로써 석출하는 고체를 여과하여 얻고, 건조시킴으로써 표기 화합물 3.14 g을 담갈색 고체로서 얻었다.
FAB-MS m/z: 240(M++1)
참고예 17: 6-시아노-2-이미노-2,3-디히드로-1H-인돌 일염산염
참고예 15에서 합성한 2-아미노-6-시아노-1H-인돌-3-카르복실산 tert-부틸 3.00 g을 1,2-디클로로에탄 30 ㎖에 용해시키고, 실온에서 트리플루오로아세트산 15 ㎖를 첨가하여 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거한 후, 잔사를 아세트산 에틸 30 ㎖에 용해시키고, 염화수소의 4 M 아세트산 에틸 용액 4 ㎖를 첨가하였다. 생성된 고체를 여과하여 얻고 건조시킴으로써 표기 화합물 1.84 g을 회색 고체로서 얻었다.
FAB-MS m/z: 158(M++1)
참고예 18: 3-(2,4-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-3-일}프로판산 에틸
2-이미노-2,3-디히드로-1H-인돌 일염산염 8.0 g에 이소프로필 알코올 80 ㎖를 첨가하여 4-아세틸-5-옥소헥산산 에틸 9.5 g, 트리에틸아민 14.4 g을 차례로 첨가하여 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 생성된 결정을 여과하여 얻었다. 이것에 메탄올 90 ㎖를 첨가하고, 현탁상 그대로 가열 환류시킨 후, 실온으로 냉각시키고, 결정을 여과하여 얻고, 건조시킴으로써 표기 화합물 7.75 g을 회색 결정으로서 얻었다.
참고예 18과 동일한 방법에 의해, 하기 표 1에 나타내는 화합물을 합성하였다. 표 중의 기호는 이하의 의미를 나타낸다.
Rex: 참고예, DATA: 물리 화학적 성상, NMR: 양성자 핵자기 공명 스펙트럼 TMS 내부 표준), δ: 특별히 언급하지 않을 때에는 DMSO-d6
참고예 35: 3-(2,4-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-3-일)7-카르복실산 메틸
참고예 20에서 합성한 3-(2,4-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-3-일)-7-카르복실산 1.19 g을 메탄올 50 ㎖에 용해시키고, 진한 황산 0.5 ㎖를 첨가하여 철야 가열 환류하였다. 용매를 감압하에 증류 제거한 후, 잔사에 클로로포름 100 ㎖를 첨가하여 포화 탄산수소나트륨, 포화 식염수로 차례로 세정하였다. 유기층을 황산 마그네슘 무수물로써 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류 제거함으로써 표기 화합물 930 mg을 갈색 고체로서 얻었다.
FAB-MS m/z: 255(M++1)
참고예 36: 3-(2,4-디메틸-7-메톡시카르보닐-9H-피리도[2,3-b]인돌-3-일)프로판산 메틸
참고예 31에서 합성한 3-(7-카르복시-2,4-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-3-일)프로판산 에틸 1.0 g을 메탄올 20 ㎖에 용해시키고, 진한 황산 0.5 ㎖를 첨가하여 철야 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거한 후, 잔사에 클로로포름 100 ㎖를 첨가하여 포화 탄산수소나트륨, 포화 식염수로 차례로 세정하였다. 유기층을 황산 마그네슘 무수물로써 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류 제거함으로써 표기 화합물 840 mg을 무색 고체로서 얻었다.
FAB-MS m/z: 341(M++1)
참고예 37: (2,4-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-3-일)아세트산
참고예 22에서 합성한 (2,4-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-3-일)아세트산 메틸 870 mg을 메탄올 16 ㎖에 용해시키고, 1 M 수산화나트륨 수용액 7 ㎖를 첨가하여 19 시간 가열 환류하였다. 시트르산액을 첨가하고, 생성된 고체를 여과하여 얻고 건조시킴으로써 표기 화합물 760 mg을 무색 고체로서 얻었다.
FAB-MS m/z: 255(M++1)
참고예 38: (2,4-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-3-일)-N,N-디메틸아세트아미드
참고예 37에서 합성한 (2,4-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-3-일)아세트산 400mg을 DMF 8 ㎖에 용해시키고, 실온에서 디메틸아민 염산염 256 mg, 트리에틸아민0.66 ㎖, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드ㆍ염산염(WSCㆍHCl) 361 mg 및 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt) 255 mg을 차례로 첨가하여, 동일한 온도에서 철야 교반하였다. 반응 용액에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 생성된 고체를 여과하여 얻고 건조시킴으로써 표기 화합물 320 mg을 무색 고체로서 얻었다.
FAB-MS m/z: 282(M++1)
참고예 39: 2-(2,4-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-3-일)-1-(모르폴린-4-일)에타논
참고예 37에서 합성한 (2,4-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-3-일)아세트산 360 mg을 DMF 8 ㎖에 용해시키고, 실온에서 모르폴린 0.25 g, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드ㆍ염산염(WSCㆍHCl) 361 mg 및 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt) 255 mg을 차례로 첨가하고, 동일한 온도에서 철야 교반하였다. 반응 용액에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 생성된 고체를 여과하여 얻고 건조시킴으로써 표기 화합물 350 mg을 무색 고체로서 얻었다.
FAB-MS m/z: 324(M++1)
참고예 40: 2,4-디메틸-3-[2-(N,N-디메틸아미노)에틸]-9H-피리도[2,3-b]인돌
수소화리튬 알루미늄 75 mg의 THF 용액에 참고예 38에서 합성한 (2,4-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-3-일)-N,N-디메틸아세트아미드 320 mg을 첨가하여 3.5 시간 가열 환류하였다. 반응 용액에 수소화리튬 알루미늄 120 mg을 첨가하여 4 시간 가열 환류하였다. 반응액에 증류수, 1 M 수산화나트륨 수용액 및 아세트산 에틸을 차례로 첨가하고, 셀라이트로 여과하였다. 반응 용액을 아세트산 에틸로써 추출한 후, 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 황산 마그네슘 무수물로써 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류 제거함으로써 표기 화합물 288 mg을 담황색 고체로서 얻었다.
FAB-MS m/z: 268(M++1)
참고예 41: 2,4-디메틸-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-9H-피리도[2,3-b]인돌
수소화리튬 알루미늄 82 mg의 THF 용액에 참고예 39에서 합성한 2-(2,4-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-3-일)-1-(모르폴린-4-일)에타논 350 mg을 첨가하여 9 시간 가열 환류하였다. 반응액에 증류수, 1 M 수산화나트륨 수용액 및 아세트산 에틸을 차례로 첨가하고, 셀라이트로 여과하였다. 반응 용액을 아세트산 에틸로써 추출한 후, 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 황산 마그네슘 무수물로써 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류 제거함으로써 표기 화합물 338 mg을 담황색 고체로서 얻었다.
FAB-MS m/z: 310(M++1)
참고예 42: 3-(2,4-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-3-일)프로판산
참고예 18에서 합성한 3-(2,4-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-3-일)프로판산 에틸 2.40 g을 에탄올 30 ㎖에 용해시키고, 1 M 수산화나트륨 수용액 16 ㎖를 첨가하여 철야 가열 환류하였다. 시트르산액을 첨가하고, 생성된 고체를 여과하여 얻고 건조시킴으로써 표기 화합물 2.17 g을 무색 고체로서 얻었다.
FAB-MS m/z: 269(M++1)
참고예 43: 3-(2,4-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-3-일)프로판산 아미드
참고예 42에서 합성한 3-(2,4-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-3-일)프로판산 268 mg을 DMF 4 ㎖에 용해시키고, 실온에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드ㆍ염산염(WSCㆍHCl) 288 mg 및 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt) 203 mg을 차례로 첨가하고, 동일한 온도에서 1.5 시간 교반하였다. 반응액에 염화암모늄 160 mg 및 디이소프로필에틸아민 0.70 ㎖를 첨가하여 철야 교반하였다. 반응액에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 생성된 고체를 여과하여 얻고 건조시킴으로써 표기 화합물 230 mg을 무색 고체로서 얻었다.
FAB-MS m/z: 268(M++1)
참고예 44: 3-(2,4-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-3-일)프로피오니트릴
참고예 43에서 합성한 3-(2,4-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-3-일)프로판산 아미드 267 mg을 DMF 2.7 ㎖에 용해시키고, 빙냉하에서 옥시 염화인 0.11 ㎖를 첨가하여 1.5 시간 교반하였다. 반응액에 아세트산 에틸 및 탄산수소나트륨 수용액을 차례로 첨가하고, 생성된 고체를 여과하여 얻고 건조시킴으로써 표기 화합물 92 mg을 담적색 고체로서 얻었다. 또한, 여액을 아세트산 에틸로써 추출한 후, 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 황산 마그네슘 무수물로써 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류 제거함으로써 표기 화합물 142 mg을 무색 고체로서 얻었다.
FAB-MS m/z: 250(M++1)
참고예 45: (+)-3-(9-{4-[(S)-2-(tert-부톡시)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸]벤질}-2,4-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-3-일)프로판산 에틸
참고예 18에서 합성한 3-(2,4-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-3-일)프로판산 에틸 7.7 g을 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 150 ㎖에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시키면서, 칼륨 tert-부톡시드 3.2 g을 첨가한 후, 실온에서 30 분 교반하였다. 반응액을 재차 0 ℃로 냉각시킨 후, 참고예 7에서 합성한 (2S)-(4-브로모메틸페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 tert-부틸 10.0 g의 DMF 용액 30 ㎖를 서서히 적하하였다. 반응액을 실온으로 복귀시키고, 동일한 온도에서 8 시간 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거한 후, 잔사에 클로로포름 300 ㎖를 첨가하여 포화 식염수 300 ㎖로 세정한 후, 유기층을 황산 마그네슘 무수물로써 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 걸어 아세트산 에틸/n-헥산(1/5->1/2, v/v)으로써 용출함으로써 표기 화합물 8.1 g을 담황색 고체로서 얻었다.
참고예 45와 동일한 방법에 의해, 하기 표 2에 나타내는 화합물을 합성하였다.
참고예 64: (S)-(+)-(4-{[3-(3-에톡시-3-옥소프로필)-2,4-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-9-일]메틸}페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산
참고예 45에서 합성한 (+)-3-(9-{4-[(S)-2-(tert-부톡시)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸]벤질}-2,4-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-3-일)프로판산 에틸 20.4 g을 1,2-디클로로에탄 100 ㎖에 용해시키고, 실온에서 트리플루오로아세트산 100 ㎖를 첨가하여 1 시간 교반하였다. 반응액을 감압 증류 제거시킨 후, 잔사에 아세트산 에틸 200 ㎖ 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 반응액을 시트르산액으로 중화한 후, 생성된 고체를 여과하여 얻음으로써 표기 화합물 5.45 g을 무색 고체로서 얻었다. 또한, 여액을 아세트산 에틸로써 추출하여 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 황산 마그네슘 무수물로써 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사를 아세트산 에틸로 재결정함으로써 표기 화합물 7.47 g을 무색 결정으로서 얻었다.
참고예 64와 동일한 방법에 의해, 하기 표 3에 나타내는 화합물을 합성하였다.
참고예 83: (9-{4-[2-(벤질-tert-부톡시카르보닐아미노)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸]벤질}-2,4-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-3-일)아세트산 메틸
참고예 22에서 합성한 3-(2,4-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-3-일)아세트산 메틸 320 mg을 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 3 ㎖에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시키면서 칼륨 tert-부톡시드 134 mg을 첨가한 후, 실온에서 15 분 교반하였다. 반응액을 재차 0 ℃로 냉각시킨 후, 참고예 10에서 합성한 (±)-N-벤질-[2-(4-브로모메틸페닐)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)]에타노일카르밤산 tert-부틸 600 mg의 DMF 용액 2 ㎖를 서서히 적하하였다. 반응액을 실온으로 복귀시키고, 동일한 온도에서 철야 교반하였다. 반응액에 아세트산 에틸 및 증류수를 첨가하고, 아세트산 에틸로써 추출하였다. 유기층을 증류수 및 포화 식염수로 세정한 후, 황산 마그네슘 무수물로써 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 걸어 헥산:아세트산 에틸의 혼합 용매(9/1->4/1, v/v)로써 용출함으로써 표기 화합물 503 mg을 무색 유상물로서 얻었다.
FAB-MS m/z: 690(M++1)
참고예 83과 동일한 방법에 의해 하기 표 4에 나타내는 화합물을 합성하였다.
참고예 86: (4-메틸페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산
(1) 테트라히드로피란-4-올 5 g에 피리딘(7.6 배몰), p-톨루엔 술포닐클로라이드(2.2 배몰), 물(1.1 배몰)을 첨가하여 24 ℃에서 철야 교반하였다. 이 반응액에 물 60 ㎖를 첨가하고, 톨루엔 60 ㎖로 추출하며, 2 M 염산 60 ㎖ 및 물 40 ㎖로 차례로 세정하고, 유기층을 농축 건조하여 4-메틸벤젠술폰산 테트라히드로-2H-피란-4-일 8.98 g을 얻었다.
(2) THF 10 ㎖에 0 ℃ 이하에서, 1.58 M n-BuLi n-헥산 용액 17.7 ㎖ 및 디이소프로필아민 3.1 g을 첨가하고(LDA 제조), 계속해서 p-톨릴아세트산 2 g(THF 8 ㎖에 녹여서)를 첨가하여 1 시간 교반하였다. 계속해서, 0 ℃ 이하에서 4-메틸벤젠술폰산 테트라히드로-2H-피란-4-일 3.41 g을 첨가하여 24 ℃에서 6 시간 교반하였다. 이 반응액에 물 10 ㎖를 첨가하고, 아세트산 에틸 12 ㎖로 2회 세정한 후, 진한 염산을 첨가하여 pH 4로 만들고, 아세트산 에틸 12 ㎖로 2회 추출하고, 추출액을 농축한 후, 잔사에 에탄올 7 ㎖를 첨가하여 용해시키고, 물 14 ㎖를 첨가하여 결정화시켜 (4-메틸페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 2.65 g을 얻었다.
참고예 87: 2-이미노-2,3-디히드로-1H-인돌 염산염
(1) 문헌(Grob, C. A.; Helv Chim Acta 1961, 44, 1748)에 따라서, 1-클로로-2-니트로벤젠으로부터 (+-)-시아노(2-니트로페닐)아세트산 에틸을 경유하여 (2-니트로페닐)아세토니트릴을 합성하였다.
계속해서, (2-니트로페닐)아세토니트릴 3.37 g(20.78 mmol)을 메탄올 17 ㎖중, 10 ％ Pd-C(54 ％ 습윤 상태) 0.15 g을 이용하여 상압에서 접촉 환원을 행하였다. 촉매를 여과 제거하고, 용매를 증류 제거하여 얻어진 농축 잔사에 디이소프로필에테르 20 ㎖를 첨가하며, 결정을 여과하여 얻어 (2-아미노페닐)아세토니트릴 2.05 g을 얻었다.
FAB-MS(pos.): m/z 133
(2) (2-아미노페닐)아세토니트릴 1.34 g을 THF 10 ㎖에 용해시키고, 진한 염산을 첨가하여 2 시간 가열 환류하였다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 농축 잔사에 에탄올 5 ㎖ 및 디이소프로필에테르 15 ㎖를 첨가하여 현탁시키고, 결정을 여과하여 얻어 2-이미노-2,3-디히드로-7 H-인돌 염산염 1.42 g을 얻었다.
실시예 1: (-)-3-(2,4-디메틸-9-{4-[(S)-2-옥소-2-(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸]벤질}-9H-피리도[2,3-b]인돌-3-일)프로판산 에틸
참고예 64에서 합성한 (S)-(+)-(4-{[3-(3-에톡시-3-옥소프로필)-2,4-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-9-일]메틸}페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 2.0 g을 DMF 30 ㎖에 용해시키고, 실온에서 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt) 560 mg, 1-에틸-3-{3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드ㆍ염산염(WSCㆍHCl) 780 mg, 1-(2-피리딜)피페라진 680 mg 및 트리에틸아민 580 mg을 차례로 첨가하여 동일한 온도에서 철야 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사에 아세트산 에틸 100 ㎖를 첨가하며, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 황산 마그네슘 무수물로써 건조시키고, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 걸어 클로로포름:메탄올의 혼합 용매(100/1, v/v)로써 용출함으로써 표기 화합물 2.42 g을 담황색 발포체상 물질로서 얻었다. 이것을 에탄올로부터 결정화함으로써 표기 화합물 1.85 g을 무색 결정으로서 얻었다.
실시예 2: (+)-3-(2,4-디메틸-9-{4-[(S)-2-옥소-2-(4-프로필피페라진-1-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸]벤질}-9H-피리도[2,3-b]인돌-3-일)프로판산 벤질
참고예 78에서 합성한 (S)-(+)-(4-{[3-(3-벤질옥시-3-옥소프로필)-2,4-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-9-일]메틸}페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 1.8 g을 DMF 40 ㎖에 용해시키고, 실온에서 HOBt 460 mg, WSCㆍHCl 650 mg, 1-(n-프로필)피페라진 이브롬화 수소산염 980 mg 및 트리에틸아민 930 mg을 차례로 첨가하여 동일한 온도에서 10 시간 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사에 아세트산 에틸 150 ㎖를 첨가하며, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 황산 마그네슘 무수물로써 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 걸어 클로로포름:메탄올의 혼합 용매(20/1, v/v)로써 용출함으로써 표기 화합물 1.85 g을 무색 발포체상 물질로서 얻었다. 이 중, 300 mg을 에탄올로부터 결정화함으로써 표기 화합물 148 mg을 무색 결정으로서 얻었다.
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 하기 표 5에 나타내는 화합물을 합성하였다.
[실시예 16: (+)-3-(2,4-디메틸-9{4-[(S)-2-옥소-2-(피페라진-1-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸]벤질}-9H-피리도[2,3-b]인돌-3-일)프로판산 에틸 이염산염
4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진 2.11 g을 DMF 40 ㎖에 용해시키고, 실온에서 참고예 64에서 합성한 (S)-(+)-(4-{[3-(3-에톡시-3-옥소프로필)-2,4-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-9-일]메틸}페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 4.0 g, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드ㆍ염산염(WSCㆍHCl) 1.74 g 및 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt) 1.23 g을 차례로 첨가하여 동일한 온도에서 철야 교반하였다. 반응액에 아세트산 에틸 및 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산 에틸로써 추출하였다. 유기층을 물, 1.0 M 염산 및 포화 식염수로 세정한 후, 황산 마그네슘 무수물로써 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거함으로써 무색 발포체상 물질을 얻었다. 얻어진 발포체상 물질을 아세트산 에틸 20 ㎖에 용해시키고, 실온에서 염화수소의 4 M 아세트산 에틸 용액 20 ㎖를 첨가하여 1 시간 교반하였다. 반응액을 감압 증류 제거한 후, 아세트산 에틸로 세정함으로써 표기 화합물 5.07 g을 무색 고체로서 얻었다.
FAB-MS m/z: 597(M++1)
실시예 17: (-)-3-(2,4-디메틸-9-{4-[(S)-2-옥소-2-(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸]벤질}-9H-피리도[2,3-b]인돌-3-일)프로판산
실시예 1에서 합성한 (-)-3-(2,4-디메틸-9-{4-[(S)-2-옥소-2-(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸]벤질}-9H-피리도[2,3-b]인돌-3-일)프로판산 에틸 1.84 g에 메탄올 100 ㎖, 물 15 ㎖를 첨가하고, 탄산칼륨 무수물 830 mg을 첨가하여 70 ℃에서 3 시간 교반하였다. 빙냉 후, 1 M 염산 5.95 ㎖를 첨가하여 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사에 클로로포름을 첨가하고, 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 황산 마그네슘 무수물로써 건조시키고, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 걸어 클로로포름:메탄올의 혼합 용매(20/1, v/v)로써 용출시킴으로써 표기 화합물 1.8 g을 무색 발포체상 물질로서 얻었다. 이것을 에탄올, 이어서 아세톤에 의해 차례로 결정화함으로써 표기 화합물 710 mg을 무색 결정으로서 얻었다.
실시예 18: (+)-3-(2,4-디메틸-9-{4-[(S)-2-옥소-2-(4-프로필피페라진-1-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸]벤질}-9H-피리도[2,3-b]인돌-3-일)프로판산
실시예 2에서 합성한 (+)-3-(2,4-디메틸-9-{4-[(S)-2-옥소-2-(4-프로필피페라진-1-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸]벤질}-9H-피리도[2,3-b]인돌-3-일)프로판산 벤질 1.96 g을 테트라히드로푸란 50 ㎖에 용해시키고, 아르곤 기류하에 10 ％ 팔라듐-탄소 300 mg을 첨가하였다. 반응계 내에 수소 가스를 도입하고, 실온에서 철야 교반하였다. 반응계 내를 아르곤 가스로 치환 후, 셀라이트를 이용하여 불용물을 여과 제거한 후, 여액을 감압하에 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 걸어 클로로포름:메탄올(20:1, v/v)의 혼합 용매로써 용출함으로써 표기 화합물 1.75 g을 무색 발포체상 물질로서 얻었다. 이것을 아세트산 에틸, 에탄올에 의해 차례로 결정화함으로써 표기 화합물 765 mg을 무색 결정으로서 얻었다.
실시예 19: (-)-3-(9-{4-[(S)-(벤질카르바모일)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸]벤질}-2,4-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-3-일)프로판산
실시예 9에서 합성한 (-)-3-(9-{4-[(S)-(벤질카르바모일)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸]벤질}-2,4-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-3-일)프로판산 벤질 3.2 g을 테트라히드로푸란 120 ㎖에 용해시키고, 아르곤 기류하에 10 ％ 팔라듐-탄소500 mg을 첨가하였다. 반응계 내에 수소 가스를 도입하고, 실온에서 2 일간 교반하였다. 반응계 내를 아르곤 가스로 치환 후, 셀라이트를 이용하여 불용물을 여과 제거한 후, 여액을 감압하에 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 걸어 클로로포름:메탄올(20/1, v/v)의 혼합 용매로써 용출시킴으로써 표기 화합물 3.31 g을 무색 발포체상 물질로서 얻었다. 이것을 에탄올로부터 결정화함으로써 표기 화합물 2.58 g을 무색 결정으로서 얻었다.
실시예 20: (+)-3-(9-{4-[(S)-2-(4-시클로프로필메틸피페라진-1-일)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸]벤질-2,4-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-3-일}프로판산
시클로프로필알테히드 94 mg을 1,2-디클로로에탄 6 ㎖에 용해시키고, 실시예 16에서 합성한 (+)-3-(2,4-디메틸-9{4-[(S)-2-옥소-2-(피페라진-1-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸]벤질}-9H-피리도[2,3-b]인돌-3-일)프로판산 에틸 이염산염300 mg을 첨가하여 1 시간 교반하였다. 반응액에 동일한 온도에서 수소화 트리아세톡시붕소나트륨 285 mg을 첨가하여 1 시간 교반하였다. 반응액에 클로로포름 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산 마그네슘 무수물로써 건조시키고, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 걸어 클로로포름:메탄올의 혼합 용매(99/1, v/v)로써 용출함으로써 무색 발포체상 물질 261 mg을 얻었다. 얻어진 발포체상 물질을 메탄올 12 ㎖ 및 증류수 6 ㎖에 용해시키고, 실온에서 탄산칼륨 196 mg을 첨가하였다. 반응액을 80 ℃에서 철야 교반한 후, 감압 증류 제거하였다. 잔사에 1 M 염산을 2.8 ㎖ 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘 무수물로써 건조시키고, 용매를 감압하에 증류 제거한 후, 잔사를 아세트산 에틸 및 n-헥산의 혼합 용매로써 재결정함으로써 표기 화합물 194 mg을 무색 결정으로서 얻었다.
실시예 17, 18, 19 또는 실시예 20과 동일한 방법에 의해, 하기 표 6에 나타내는 화합물을 합성하였다.
실시예 69: (S)-(-)-N-벤질-2-(4-{[2,4-디메틸-3-(3-히드록시프로필)-9H-피리도[2,3-b]인돌-9-일]메틸}페닐)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트아미드
실시예 19에서 합성한 (-)-3-(9-{4-[(S)-(벤질카르바모일)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸]벤질}-2,4-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-3-일)프로판산 295 mg을 테트라히드로푸란 10 ㎖에 용해시키고, 아르곤 기류하에 0 ℃에서 보란-테트라히드로푸란 착체의 1.0 M 테트라히드로푸란 용액 3.0 ㎖를 첨가하였다. 실온에서 3.5 시간 교반한 후, 물 15 ㎖, 탄산 칼륨 6.0 g을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 아세트산 에틸로써 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산 마그네슘 무수물로써 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 걸어 클로로포름/메탄올(50/1, v/v)로써 용출함으로써 표기 화합물 296 mg을 무색 고체로서 얻었다. 이것을 에탄올로부터 결정화함으로써 표기 화합물 217 mg을 결정으로서 얻었다.
실시예 70: (±)-N-벤질-2-(4-{[3-(2-시아노에틸)-2,4-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-9-일]메틸}페닐)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트아미드
참고예 85에서 합성한 (±)-N-벤질-2-(4-{[3-(2-시아노에틸)-2,4-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-9-일]메틸}페닐)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에타노일]카르밤산 tert-부틸에스테르 1.1 g을 1,2-디클로로에탄 10 ㎖에 용해시키고, 실온에서 트리플루오로아세트산 5 ㎖를 첨가하여 3 시간 교반하였다. 반응액을 감압 증류 제거한 후, 잔사에 아세트산 에틸 및 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산 에틸로써 추출하였다. 유기층을 증류수 및 포화 식염수로 세정한 후, 황산 마그네슘 무수물로써 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔사를 아세트산 에틸로 재결정함으로써 표기 화합물 728 mg을 무색 결정으로서 얻었다.
FAB-MS m/z: 571(M++1)
실시예 71: (±)-(9-{4-[벤질카르바모일-(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸]벤질}-2,4-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-3-일)아세트산 나트륨
참고예 83에서 합성한 (±)-(9-{4-[2-(벤질-tert-부톡시카르보닐아미노)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸]벤질}-2,4-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-3-일)아세트산 메틸 500 mg을 아세트산 에틸 5 ㎖에 용해시키고, 실온에서 염화수소의 4 M 아세트산 에틸 용액 5 ㎖를 첨가하여 2 시간 교반하였다. 반응액을 감압증류 제거한 후, 잔사를 메탄올 5 ㎖에 용해시키고, 실온에서 1 M 수산화나트륨 수용액 3.6 ㎖를 첨가하여 실온에서 철야 교반하였다. 반응액을 감압 증류 제거한 후, 잔사에 아세트산 에틸 및 시트르산 수용액을 첨가하여, 생성된 무색 고체를 여과하여 얻었다. 여액을 아세트산 에틸로써 추출하고, 유기층을 증류수 및 포화 식염수로 세정한 후, 황산 마그네슘 무수물로써 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔사에 앞서 여과하여 얻은 무색 고체를 혼합하고, 아세트산 에틸로 세정함으로써 무색 고체 240 mg을 얻었다. 얻어진 무색 고체 240 mg을 에탄올 5 ㎖에 용해시키고, 실온에서 1 M 수산화나트륨 수용액 0.41 ㎖를 첨가하고, 생성된 고체를 여과하여 얻고 건조시킴으로써 표기 화합물 185 mg을 무색 고체로서 얻었다.
FAB-MS m/z: 598(M++1)
실시예 71과 동일한 방법에 의해, 하기 실시예 72에 나타내는 화합물을 합성하였다.
실시예 72: (±)-(9-{4-[벤질카르바모일-(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸]벤질}-2,4-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-3-일)부탄산 나트륨
FAB-MS m/z: 626(M++1)
실시예 73: (±)-N-벤질-2-[4-({2,4-디메틸-3-[2-(1H-테트라졸-5-일)에틸]-9H-피리도[2,3-b]인돌-9-일}메틸)페닐]-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트아미드
아지드화 트리부틸주석 1.45 g을 톨루엔 5 ㎖에 용해시키고, 실온에서 실시예 70에서 합성한 (±)-N-벤질-2-(4-{[3-(2-시아노에틸)-2,4-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-9-일]메틸}페닐)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트아미드 500 mg을 첨가하여 가열 환류하에 철야 교반하였다. 반응액에 1 M 염산 10 ㎖ 및 아세트산 에틸 20 ㎖를 첨가하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 시트르산액을 첨가하고, 생성된 고체를 여과하여 얻었다. 여액을 아세트산 에틸로써 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로써 건조시키고, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사에 앞서 여과하여 얻은 고체를 섞고, 가열된 헥산으로 세정하였다. 얻어진 무색 고체를 에탄올로 재결정함으로써 표기 화합물 272 mg을 무색 결정으로서 얻었다.
FAB-MS m/z: 614(M++1)
하기 표 7, 8에 나타내는 화합물은, 상기 참고예 및 실시예 화합물과 동일한 방법을 이용하거나, 또는 필요에 따라서 또한 당업자가 통상 이용하는 조작을 이용하여 합성하였다.
상기 실시예 화합물 중, 특별히 언급하지 않은 것은 유리체로서 합성하였다. 또한, 하기에 실시예 번호를 나타내는 화합물은, HCl 또는 푸마르산의 염으로서 합성하였다.
(HCl염): 실시예 3, 4, 7, 8, 10, 22, 27, 32, 35, 75, 84, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 101, 102, 103, 107. 108, 109, 110, 111, 113, 119, 120, 123, 124, 132, 133, 134, 136, 137, 138, 185
(푸마르산): 실시예 99
이들 실시예와 동일한 제조법 또는 통상의 합성법을 이용함으로써, 이하의 화합물도 합성할 수 있다.
(시험법)
본 발명 화합물의 아포 B 관련 리포단백 분비 저해 작용 및 래트에 있어서의 혈중 콜레스테롤, 트리글리세라이드 저하 작용은 이하의 시험법에 의해 확인하였다.
1. 간 세포 중의 아포 B 관련 리포단백 분비의 측정
Hep G2 세포를 10 ％ 소태아 혈청 함유 달벳코 변법 이글 배지(이후 「10 ％ FBS 함유 DMEM 배지」라 함)를 이용하여 96웰 플레이트에서 배양하였다. 배지를 시험 물질의 DMSO 용액(DMSO 최종 농도 0.1 ％)을 포함하는 10 ％ FBS 함유 DMEM 배지로 교환하여 18 시간 배양하여 배양 상청을 얻었다. DMSO(최종 농도 0.1 ％)만 포함하는 10 ％ FBS 함유 DMEM 배지로부터 얻어진 배양 상청을 대조군으로 하였다. 배양 상청 중에 생성된 아포 B 관련 리포단백을 이하에 나타내는 엔자임 면역 분석법에 의해 정량하였다.
항 인간 아포 리포단백 B 모노클로날 항체액(4 ㎍/㎖)을 96웰 이뮤노플레이트에 100 ㎕ 분주하고, 4 ℃에서 18 시간 정치하였다. 0.1 ％ Tween20을 첨가한 인산 완충액(이후 「PBS-T라 함)로 3회 세정한 후, 4배 희석한 면역 블럭제「Block Ace」를 300 ㎕ 첨가하고, 37 ℃에서 1 시간 정치하였다. 상기 배양 상청을 첨가하여 37 ℃에서 3 시간 정치하였다. PBS-T로 3회 세정한 후, 염소 항 아포 리포단백 B 폴리클로날 항체액(2000배 희석)을 100 ㎕ 첨가하고, 37 ℃에서 1 시간 정치하였다. PBS-T로 3회 세정한 후, 알칼리 포스파타아제 표식 항 염소 lgG 항체액(2000배 희석)을 100 ㎕ 첨가하여, 37 ℃에서 1 시간 정치하였다. PBS-T로 4회, PBS로 1회, 탄산 완충액(pH 9.5)으로 세정한 후, 알칼리 포스파타아제 기질액을 100 ㎕ 첨가하여 실온에서 5 분간 정치하였다. 0.2 M 수산화나트륨을 50 ㎕ 첨가하여 반응을 중지시키고, 405 nm의 흡광도를 측정하였다. 인간 저밀도 리포단백을 표준품으로 한 검량선으로부터 아포 B 관련 리포단백의 절대량을 구하였다.
결과를 이하의 표 10에 나타낸다.
본 발명 화합물은 아포 B 관련 리포단백의 분비를 억제하는 것으로 나타났다.
2. 래트에 있어서의 혈중 콜레스테롤, 트리글리세라이드의 측정
생체 내에서의 VLDL 분비에 관한 시험 물질의 영향을 래트에서 검토하였다. 웅성 SD 래트에 시험 물질을 함유하는 0.5 ％ 메틸셀룰로오스 현탁액을 경구 투여하였다. 1 시간 후 Triton WR-1339 생리 식염수 용액(400 mg/kg 상당)을 꼬리 정맥으로부터 투여하였다. 4 시간 후, 디에틸에테르 마취하에서 채혈을 행하였다. 혈청 중의 총 콜레스테롤, 트리글리세라이드의 측정은 각각 「콜레스테롤 C 테스트 와꼬」 및 「트리글리세라이드 G 테스트 와꼬」(와코 쥰야꾸)를 이용하여 행하였다. 0.5 ％ 메틸셀룰로오스액을 경구 투여하고 생리 식염수를 정맥내 투여한 래트를 정상군, 0.5 ％ 메틸셀룰로오스액을 경구 투여하여 Triton WR-1339 생리 식염수 용액을 정맥내 투여한 래트를 대조군으로 하였다. 대조군과 정상군의 혈청 중 총 콜레스테롤(TC), 트리글리세라이드(TG)의 차를 시간당 분비량으로 하고, 시험 물질 투여에 의한 분비량의 저하를 ED50값으로 나타내었다.
결과를 하기 표 11에 나타낸다.
임플리타피드: 일본 특허 공개 (평)8-225526호의 실시예 5에 기재된 화합물
본 발명 화합물은 동일한 약효의 임플리타피드와 동등 이상의 우수한 콜레스테롤, 트리글리세라이드 저하 작용을 나타내었다.
3. 고콜레스테롤식 부하 래트에 대한 약리 시험법
생체 내에서의 혈장 중 지질에 관한 시험 물질의 영향을 고콜레스테롤식 부하 래트에서 검토하였다. 고콜레스테롤식(1.5 ％ 콜레스테롤, 10 ％ 코코넛유, 0.5 ％ 콜산)을 부하한 웅성 SD 래트에 시험 물질을 함유하는 0.5 ％ 메틸셀룰로오스 현탁액을 1일 1회 7일간 강제 경구 투여하였다. 최종 투여 후 절식시키고, 6 시간 후에 디에틸에테르 마취하에서 채혈을 행하였다. 혈장 중의 총 콜레스테롤, HDL 콜레스테롤, 트리글리세라이드의 측정을 히타치 자동 분석 장치 7250을 이용하여 행하였다. 총 콜레스테롤로부터 HDL 콜레스테롤을 감산함으로써 non-HDL 콜레스테롤을 산출하였다. 시험 물질 투여에 의한, 대조군에 대한 non-HDL 콜레스테롤의 저하를 ED50값으로 나타내었다.
결과를 이하의 표 12에 나타낸다.
본 발명 화합물은 식이성 고콜레스테롤혈증에 대하여, 임플리타피드와 동등 내지 30배 이상 우수한 콜레스테롤 저하 작용을 가져서, 콜레스테롤 저하제로서 유용한 것이 확인되었다.
4. KK-Ay 마우스에 대한 약리 시험법
생체내에서의 혈장 중 지질에 관한 시험 물질의 경향을 KK-Ay 마우스에서 검토하였다. 웅성 KK-Ay 마우스에게 시험 물질을 함유하는 0.5 ％ 메틸셀룰로오스 현탁액을 1일 1회 7일간 강제 경구 투여하였다. 최종 투여 후 절식시키고, 6 시간 후에 디에틸에테르 마취하에서 채혈을 행하였다. 혈장 중의 총 콜레스테롤, HDL 콜레스테롤, 트리글리세라이드의 측정을 히타치 자동 분석 장치 7250을 이용하여 행하였다. 총 콜레스테롤로부터 HDL 콜레스테롤을 감산함으로써 non-HDL 콜레스테롤을 산출하였다. 시험 물질 투여에 의한, 대조군에 대한 혈장 중 지질의 저하를 저하율로 나타내었다.
결과를 이하의 표 13에 나타낸다.
본 발명 화합물은, 콜레스테롤 및 트리글리세라이드 두가지 모두가 높은 값을 갖는 병태의 모델에 있어서도, 임플리타피드에 대하여 우수한 콜레스테롤, 트리글리세라이드 저하 작용을 나타내고, 고지혈증의 치료약으로서 유용한 것이 확인되었다.
본 발명에 따르면, 아포 B 관련 리포단백 분비 저해 작용을 나타내는 본 발명 화합물은 우수한 혈중 콜레스테롤, 트리글리세라이드 저하 작용을 가지고, 단독 투여 또는 다른 지질 저하제와의 조합에 의해 고지혈증, 동맥 경화, 비만, 췌염의 치료제로서 유용하다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 테트라히드로피란 유도체 또는 그의 염.
    <화학식 I>
    (식 중의 기호는 이하의 의미를 나타낸다.
    R1및 R3: 동일하거나 또는 상이하고, H 또는 저급 알킬
    R2: H, 할로겐, Ra-저급 알킬- 또는 R20O-CO-
    Ra: H, R21O-CO-, R22R23N-, R24R25N-CO-, R26O-, 시아노 또는 치환될 수 있는 헤테로환-,
    R4, R5, R6및 R7: 동일하거나 또는 상이하고, H, 할로겐, 할로알킬, 시아노, 저급 알킬, 저급 알킬-O-, R21O-CO-저급 알킬-, R27-CO- 또는 R28R29N-S(O)2-
    R8및 R9: 동일하거나 또는 상이하고, H, 저급 알킬, R30-저급 알킬-, R31R32N-, 치환될 수 있는 헤테로환- 또는 R33R34R35C-
    단, R8및 R9는 일체가 되어 치환될 수 있는 헤테로환을 형성할 수도 있다.
    X: N 또는 CR36
    R20, R22내지 R26, R28, R29, R32, R35및 R36: 동일하거나 또는 상이하고, H 또는 저급 알킬
    R21: H, 저급 알킬 또는 아릴-저급 알킬-
    R27: HO-, 저급 알킬-O- 또는 치환될 수 있는 헤테로환-
    R30: 치환될 수 있는 아릴, 치환될 수 있는 헤테로환- 또는 저급 알킬-O-
    R31: 치환될 수 있는 아릴 또는 치환될 수 있는 헤테로환-
    R33: HO-저급 알킬- 또는 치환될 수 있는 헤테로환-저급 알킬-
    R34: 치환될 수 있는 아릴)
  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I에 있어서 치환될 수 있는 아릴, 및 치환될 수 있는 헤테로환이 이하에 나타내는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있는 테트라히드로피란 유도체 또는 그의 염.
    치환기: 할로겐, 옥소, OH로 치환될 수 있는 저급 알킬, 저급 알킬-O-로 치환될 수 있는 할로알킬-, 저급 알케닐, C3-8시클로알킬, C3-8시클로알킬-저급 알킬-,할로겐으로 치환될 수 있는 아릴, 아릴-저급 알킬-, 헤테로환기, HO-, 저급 알킬-O-, OH로 치환될 수 있는 저급 알킬-O-저급 알킬, 저급 알킬-O-저급 알킬-CO-, 저급 알킬-S(O)m-, 저급 알킬-S(O)m-저급 알킬-, 저급 알킬-O-CO-, HO-CO-저급 알킬-, HO-CO-저급 알킬-O-, RxRyN-CO-, RxRyN-CO-저급 알킬-, RxRyN-저급 알킬-, 저급 알킬-CO-, 아릴-저급 알킬-O-CO- 및 헤테로환-O-CO-.
    (식 중의 기호는 이하의 의미를 나타낸다.
    Rx및 Ry: 동일하거나 또는 상이하고, H 또는 저급 알킬
    m: 0, 1 또는 2)
  3. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I에 있어서 R2가 Ra-저급 알킬-이고, R4, R5, R6및 R7이 동일하거나 또는 상이하고, H 또는 할로겐이고, R8및 R9가 동일하거나 또는 상이하고, H, 저급 알킬 또는 R30-저급 알킬-이거나, 또는 R8및 R9가 일체가 되어 치환될 수 있는 헤테로환을 형성할 수도 있고, 또한 X가 N인 테트라히드로피란 유도체 또는 그의 염.
  4. 3-(2,4-디메틸-9-{4-[(S)-2-옥소-2-(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸]벤질}-9H-피리도[2,3-b]인돌-3-일)프로판산; 3-(2,4-디메틸-9-{4-[(S)-2-옥소-2-(4-프로필피페라진-1-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸]벤질}-9H-피리도[2,3-b]인돌-3-일)프로판산; 3-(9-{4-[(S)-(벤질카르바모일)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸]벤질}-2,4-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-3-일)프로판산; 3-(2,4-디메틸-9-{4-[(S)-(디메틸카르바모일)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸]벤질}-9H-피리도[2,3-b]인돌-3-일)프로판산; 3-(2,4-디메틸-9-{4-[(S)-2-모르폴린-4-일-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸]벤질}-9H-피리도[2,3-b]인돌-3-일)프로판산; 3-(2,4-디메틸-9-{4-[(S)-2-(4-이소부틸피페라진-1-일)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸]벤질}-9H-피리도[2,3-b]인돌-3-일)프로판산; 3-(9-{4-[(S)-2-(4-시클로부틸피페라진-1-일)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸]벤질}-2,4-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-3-일)프로판산; 3-(9-{4-[(S)-2-(4-시클로펜틸피페라진-1-일)-2-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸]벤질}-2,4-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-3-일)프로판산으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 염.
  5. 제1항에 기재된 테트라히드로피란 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물.
  6. 치료를 필요로 하는 환자에게, 치료 유효량의 제1항에 기재된 테트라히드로피란 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염과 제약학적으로 허용되는 담체를 투여하는 것에 의한 고지혈증의 예방 또는 치료 방법.
  7. 제1항에 기재된 테트라히드로피란 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염과 1종 또는 2종 이상의 지질 저하제를 조합하여 투여하는 것을 특징으로 하는 고지혈증 치료제.
  8. 치료를 필요로 하는 환자에게, 치료 유효량의 제1항에 기재된 테트라히드로피란 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염과 제약학적으로 허용되는 담체와, 동시에 또는 별개로 1종 또는 2종 이상의 지질 저하제를 투여하는 것에 의한 고지혈증의 예방 또는 치료 방법.
  9. 제1항에 기재된 테트라히드로피란 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염과 제약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물 및 지질 저하제를 각각 별개로 포장한 것을 패키징한 키트.
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