CN1656091A - 四氢吡喃衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明发现新颖的四氢吡喃衍生物具有良好的与apo B有关的脂蛋白分泌的抑制作用，从而解决了以往技术中存在的问题。

Description

四氢吡喃衍生物
技术领域
本发明涉及具有与apo B有关的脂蛋白分泌抑制作用的新颖的四氢吡喃衍生物或其盐，以该衍生物或其盐为有效成分的医药组合物及其与降血脂剂的组合。
背景技术
高脂血症和糖尿病、高血压、抽烟等都是缺血性心脏病等动脉硬化性疾病的危险因子之一，其改善对这些疾病的治疗有效[JAMA.1986；256：2835-2838、JAMA.1986；256：2823-2828、JAMA.1993；269：3015-3023]。高胆固醇血症作为动脉硬化的危险因子成为导致冠状动脉疾病的起因，高甘油三酯血症也是导致心肌梗塞等缺血性心脏病的原因之一。因此，在高脂血症的治疗中希望使血中的胆固醇及甘油三酯下降。作为高脂血症的治疗药物，目前临床上使用的有HMG-CoA还原酶抑制剂、阴离子交换树脂制剂及普罗布考等主要使血液中的胆固醇下降的药物制剂，以及贝特类和烟酸制剂等主要使血液中的甘油三酯下降的药物制剂。
被小肠吸收的胆固醇在小肠上皮细胞的粗面内质网内与apo蛋白B(apoB)、磷脂及甘油三酯形成乳糜微粒复合体，经由淋巴管被分泌至血液中，再被运至肝脏等组织。此外，在肝脏合成的胆固醇在肝细胞的粗面内质网内与apoB、磷脂及甘油三酯形成VLDL(极低密度脂蛋白)复合体，被分泌至血液中后变为LDL(低密度脂蛋白)，再被运至其它组织[New England Journal ofMedicine.1983；309：288-296]。
这里，apo B有apo B-100及apo B-48两种亚型，它们在细胞内的粗面内质网上被合成。在肝脏细胞中合成apo B-100，在小肠细胞中通过apo B mRNA编辑合成apo B-48，分别成为VLDL、乳糜微粒的结构apo蛋白。在滑面内质网合成的胆固醇酯、甘油三酯等通过MTP被转运，在内质网内与apo B结合，形成未成熟的脂蛋白。该未成熟的脂蛋白再经脂质负荷、高尔基体中的糖链负荷等过程形成成熟的脂蛋白，被分泌至细胞外[Biochem.Biophys.Acta.1999；1440：1-31、Biochem.Biophys.Acta.1997；1345：11-26]。
因此，通过抑制以apo B为构成成分的与apo B有关的脂蛋白(乳糜微粒、VLDL、LDL的总称)从小肠及/或肝脏至血液中的分泌，可使血液中的胆固醇及甘油三酯含量降低，这些化合物作为高脂血症、动脉硬化、肥胖、胰腺炎等的治疗药物有用。
作为与apo B有关的脂蛋白的生成及/或分泌抑制剂，被报道的有专利文献1或专利文献2揭示的环烷吲哚(cycloalkanoindole)及环烷氮杂吲哚(cycloalkanoazaindole)衍生物等酰胺型化合物。专利文献1的实施例5记载的化合物是作为Implitapide(Bay-13-9952)已进入临床阶段的化合物。其它被报道的有专利文献3及4揭示的酰肼衍生物之外的各种化合物，但其作用不够理想，希望开发出具有更好的效果的化合物。
另一方面，专利文献1及2报道了吡啶并吲哚或咔唑环中的氮原子被氨基甲酰甲基取代的苯甲基取代的衍生物，但目前还没有氨基甲酰甲基的甲基部分被四氢吡喃取代的化合物被报道过。
[专利文献1]日本专利特开平8-225526号
[专利文献2]日本专利特开平10-45759号
[专利文献3]国际公开WO 00/71502
[专利文献4]国际公开WO 01/74817
发明的揭示
本发明的目的是提供具有良好的与apo B有关的脂蛋白的分泌抑制作用、可作为血液中的胆固醇及甘油三酯下降剂的新颖的四氢吡喃衍生物或其盐，进一步提供含有这些化合物的医药品。
本发明者为了找到具有新颖的与apo B有关的脂蛋白的分泌抑制作用的化合物而进行了认真研究，结果找到了目前未知的含有四氢吡喃的新颖的衍生物。进一步发现该含有四氢吡喃的衍生物对与apo B有关的脂蛋白的分泌具有较强的抑制活性，具备较强的胆固醇及甘油三酯下降作用，从而完成了本发明。
即，本发明涉及(1)以下通式(I)表示的四氢吡喃衍生物或其盐，
Figure A0381214200071
式中符号具有以下含义：
R1及R3：相同或不同，H或低级烷基，
R2：H、卤原子、Ra-低级烷基-或R20O-CO-，
Ra：H、R21O-CO-、R22R23N-、R24R25N-CO-、R26O-、氰基或可取代的杂环-，
R4、R5、R6及R7：相同或不同，H、卤原子、卤代烷基、氰基、低级烷基、低级烷基-O-、R21O-CO-低级烷基-、R27-CO-或R28R29N-S(O)2-，
R8及R9：相同或不同，H、低级烷基、R30-低级烷基-、R31R32N-、可取代的杂环-或R33R34R35C-，R8及R9也可一体形成可取代的杂环-，
X：N或CR36，
R20、R22～R26、R28、R29、R32、R35及R36：相同或不同，H或低级烷基，
R21：H、低级烷基或芳基-低级烷基-，
R27：HO-、低级烷基-O-或可取代的杂环-，
R30：可取代的芳基、可取代的杂环-或低级烷基-O-，
R31：可取代的芳基或可取代的杂环-，
R33：HO-低级烷基-或可取代的杂环-低级烷基-，
R34：可取代的芳基。
(2)前述(1)记载的四氢吡喃衍生物或其盐，前述通式(I)中，可取代的芳基及可取代的杂环可被选自以下所示的取代基中的1～3个取代基取代，
取代基：卤原子、氧代基、可被OH取代的低级烷基、可被低级烷基-O-取代的卤代烷基-、低级链烯基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-低级烷基-、可被卤原子取代的芳基、芳基-低级烷基-、杂环基、-OH、低级烷基-O-、可被OH取代的低级烷基-O-低级烷基、低级烷基-O-低级烷基-CO-、低级烷基-S(O)m-、低级烷基-S(O)m-低级烷基-、低级烷基-O-CO-、HO-CO-低级烷基-、HO-CO-低级烷基-O-、RxRyN-CO-、RxRyN-CO-低级烷基-、RxRyN-低级烷基-、低级烷基-CO-、芳基-低级烷基-O-CO-及杂环-O-CO-，
式中的符号表示以下含义：
Rx及Ry：相同或不同，H或低级烷基，m：0、1或2。
(3)前述(1)记载的四氢吡喃衍生物或其盐，前述通式(I)中，R2为Ra-低级烷基-，R4、R5、R6及R7：相同或不同，H或卤原子，R8及R9：相同或不同，H、低级烷基或R30-低级烷基-或R8和R9也可一体形成可取代的杂环，且X为N。特别好的是R2为HO-CO-低级烷基-的前述四氢吡喃衍生物或其盐。
(4)选自3-(2，4-二甲基-9-{4-[(S)-2-氧代-2-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]苯甲基}-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-3-基)丙酸、3-(2，4-二甲基-9-{4-[(S)-2-氧代-2-(4-丙基哌嗪-1-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]苯甲基}-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-3-基)丙酸、3-(9-{4-[(S)-(苯甲基氨基甲酰)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]苯甲基}-2，4-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-3-基)丙酸、3-(2，4-二甲基-9-{4-[(S)-(二甲基氨基甲酰)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]苯甲基}-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-3-基)丙酸、3-(2，4-二甲基-9-{4-[(S)-2-吗啉-4-基-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]苯甲基}-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-3-基)丙酸、3-(2，4-二甲基-9-{4-[(S)-2-(4-异丁基哌嗪-1-基)-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]苯甲基}-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-3-基)丙酸、3-(9-{4-[(S)-2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]苯甲基}-2，4-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-3-基)丙酸、3-(9-{4-[(S)-2-(4-环戊基哌嗪-1-基)-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]苯甲基}-2，4-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-3-基)丙酸的化合物或其盐。
(5)医药组合物，含有前述(1)记载的四氢吡喃衍生物或其制药学允许的盐。
(6)高脂血症的预防或治疗方法，给需要治疗的患者使用治疗有效量的前述(1)的四氢吡喃衍生物或其制药学允许的盐和制药学允许的载体。
(7)高脂血症治疗剂，组合给予前述(1)记载的四氢吡喃衍生物或其制药学允许的盐和1种或2种以上的降血脂剂。
(8)前述(7)记载的治疗剂，其中的降血脂剂选自以下所示的制剂：
(a)HMG-CoA还原酶抑制剂，(b)酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂，(c)胆固醇吸收抑制剂，(d)烟酸制剂，(e)贝特类(fibrate)药物制剂，(f)胆汁酸吸附剂，(g)(a)～(f)以外的用于高脂血症的治疗的药物制剂。
(9)高脂血症的预防或治疗方法，给需要治疗的患者使用治疗有效量的前述(1)记载的四氢吡喃衍生物或其制药学允许的盐和制药学允许的载体，同时或另外使用1种或2种以上的降血脂剂。
(10)前述(9)记载的治疗方法，其中的降血脂剂选自以下所示的制剂：
(a)HMG-CoA还原酶抑制剂，(b)酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂，(c)胆固醇吸收抑制剂，(d)烟酸制剂，(e)贝特类药物制剂，(f)胆汁酸吸附剂，(g)(a)～(f)以外的用于高脂血症的治疗的药物制剂。
(11)药盒(kit)，将分别包装的含有前述(1)记载的四氢吡喃衍生物或其制药学允许的盐和制药学允许的载体的医药组合物与降血脂剂包装在一起而制得。
具体实施方式
以下对本发明进行更详细地说明。
本说明书中的通式的定义中，如无特别说明，“低级”一词表示碳原子数1～6的直链或支链状的碳链。
“低级烷基”是指C1-6烷基，较好为甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基等C1-4烷基，更好为C1-3烷基。
“芳基”是指作为整体为6～14元的1～3环系芳香族烃环基，较好为苯基、萘基、蒽基。
“卤原子”可例举氟、氯、溴或碘原子等。
“卤代烷基”是指前述低级烷基的任意的氢原子被上述卤原子取代的基团，较好为三氟甲基等。
“杂环”是指含有1～3个选自氮原子、氧原子及硫原子的杂原子的可稠合的“饱和杂环”及“不饱和杂环”。
“不饱和杂环”是指含有1～3个选自氮原子、氧原子及硫原子的杂原子的可稠合的5或6元不饱和杂环，包括芳香族杂环，较好为吡咯、3-吡咯啉、3，6-二氢嘧啶、3，6-二氢吡啶、吡啶、呋喃、噻唑、噻吩、咪唑、三唑、四唑、嘧啶、哒嗪等含有1～2个氮原子的5或6元单环不饱和杂环。
“饱和杂环”是指含有1～3个选自氮原子、氧原子及硫原子的杂原子的可稠合的3～10元饱和杂环。该饱和杂环包括形成螺环的化合物及具有桥连的化合物。具体为氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、氮杂、二氮杂、吗啉、硫代吗啉、噻唑烷、1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸烷、异吲哚啉、二氢异吲哚、四氢异喹啉、2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷、四氢吡喃等。较好的是4～7元饱和杂环。
“R8及R9一体形成可取代的杂环”是指上述杂环中作为环中杂原子具有至少1个氮原子的杂环。较好的是作为环中杂原子具有1～2个氮原子的5或6元饱和或不饱和杂环，这些杂环可被低级烷基、低级亚烷基、可被卤原子取代的芳基、环烷基、吡啶基取代，也可与苯环缩合。
“可取代”的芳基、杂环可具有1～3个取代基。
取代基是指被取代的基团在本领域中常用的取代基，可例举卤原子、氧代基、可被OH取代的低级烷基、可被低级烷基-O-取代的卤代烷基-、低级链烯基、低级炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-低级烷基-、可被卤原子取代的芳基、芳基-低级烷基-、杂环基、杂环-低级烷基-、HO-、低级烷基-O-、可被OH取代的低级烷基-O-低级烷基-、低级烷基-O-低级烷基-CO-、低级链烯基-O-、低级炔基-O-、C3-8环烷基-O-、芳基-O-、芳基-低级烷基-O-、杂环-O-、杂环-低级烷基-O-、低级烷基-S(O)m-(m：0、1或2，下同)、低级烷基-S(O)m-低级烷基-、低级链烯基-S(O)m-、低级炔基-S(O)m-、C3-8环烷基-S(O)m-、芳基-S(O)m-、芳基-低级烷基-S(O)m-、杂环-S(O)m-、杂环-低级烷基-S(O)m-、低级烷基-O-CO-、低级链烯基-O-CO-、低级炔基-O-CO-、C3-8环烷基-O-CO-、芳基-O-CO-、芳基-低级烷基-O-CO-、杂环-O-CO-、杂环-低级烷基-O-CO-、-COOH、HOOC-低级烷基-、HOOC-低级烷基-O-、低级烷基-CONRx-(Rx可相同或不同，表示H、低级烷基，下同)、低级烷基-CONRx-低级烷基-、RxRyN-(Ry可相同或不同，表示H、低级烷基，下同)、RxRyN-低级烷基-、RxRyN-CO-、RxRyN-CO-低级烷基-、HCO-、低级烷基-CO-、低级链烯基-CO-、低级炔基-CO-、C3-8环烷基-CO-、芳基-CO-、芳基-低级烷基-CO-、杂环-CO-、杂环-低级烷基-CO-、HCS-、低级烷基-CS-、低级链烯基-CS-、低级炔基-CS-、C3-8环烷基-CS-、芳基-CS-、芳基-低级烷基-CS-、杂环-CS-、杂环-低级烷基-CS-、低级烷基-O-CO-CO-、HCO-O-、低级烷基-CO-O-、低级链烯基-CO-O-、低级炔基-CO-O-、C3-8环烷基-CO-O-、芳基-CO-O-、芳基-低级烷基-CO-O-、杂环-CO-O-、杂环-低级烷基-CO-O-、芳基-低级烷基-O-CO-、杂环-O-CO。较好的是卤原子、氧代基、可被OH取代的低级烷基、可被低级烷基-O-取代的卤代烷基-、低级链烯基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-低级烷基-、可被卤原子取代的芳基、芳基-低级烷基-、杂环基、-OH、低级烷基-O-、可被OH取代的低级烷基-O-低级烷基、低级烷基-O-低级烷基-CO-、低级烷基-S(O)m-、低级烷基-S(O)m-低级烷基-、低级烷基-O-CO-、HOOC-低级烷基-、HOOC-低级烷基-O-、RxRyN-CO-、RxRyN-CO-低级烷基-、RxRyN-低级烷基-、低级烷基-CO-、芳基-低级烷基-O-CO-、杂环-O-CO-。
“C3-8环烷基”具体可例举环丙基、环丁基、环戊基、环己基。较好的是碳原子数3～6，特别好的是碳原子数4～6的环烷基。
作为本发明化合物，特别理想的是前述通式(1)中的R2为COOH-低级烷基-，R4、R5、R6及R7相同或不同，为H或卤原子，R8及R9相同或不同，为H或可被卤原子-低级烷基-取代的芳基，或R8及R9一体形成具有1～2个可被取代的氮原子作为环原子的杂环，且X为N的权利要求1记载的四氢吡喃衍生物或其盐。
本发明化合物(I)具有手性碳，基于此存在(R)体和(S)体的光学异构体和外消旋体。此外，根据取代基的种类存在具有多个手性碳的情况，基于此存在非对映异构体和对映异构体。本发明包括所有这些异构体的分离物或混合物。
本发明化合物(I)可与酸或碱形成盐。所述盐可例举与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，与甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、吡啶甲酸、甲磺酸、乙磺酸、谷氨酸等有机酸形成的酸加成盐。
与碱形成的盐可例举与钠、钾、镁、钙、铝等无机碱，与甲胺、乙胺、葡甲胺、乙醇胺、二乙醇胺、氨基丁三醇等有机碱，或与赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸等碱性氨基酸形成的盐及铵盐。
此外，还包含本发明化合物(I)的水合物、乙醇等溶剂合物和多晶形物质。
此外，本发明化合物还包含药理学允许的前体药物。作为形成本发明化合物的药理学允许的前体药物的基团，可例举Prog.Med.5：2157-2161(1985)记载的基团，或广川书店1990年刊《医药品的开发》第7卷，分子设计163页～198页记载的基团。具体包括利用水解、溶剂分解或在生理学条件下可转化为本发明的伯胺或仲胺、OH、COOH等的基团，以OH基的前体药物为例，可例举-OC(O)-可被取代的低级亚烷基-C(O)OR(R为H或低级烷基，下同)、-OC(O)-可被取代的低级亚链烯基-C(O)OR、-OC(O)-可被取代的芳基、-OC(O)-低级烷基-O-低级烷基-C(O)OR、-OC(O)-C(O)R、-OC(O)-可被取代的低级烷基、-OSO2-可被取代的低级烷基-C(O)OR、-O-酞酮基、5-甲基-1，3-二氧戊环-2-酮-4-基-甲氧基等。
与本发明组合使用的降血脂剂可例举以下的药物制剂。
(a)HMG-CoA还原酶抑制剂，(b)酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂，(c)胆固醇吸收抑制剂，(d)烟酸制剂，(e)贝特类药物制剂，(f)胆汁酸吸附剂，(g)(a)～(f)以外的用于高脂血症的治疗的药物制剂。
以下，对各具体例进行说明。
(a)作为HMG-CoA还原酶抑制剂，可例举普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、西立伐他汀、阿托伐他汀、pitavastatin等。
(b)作为酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂，可例举亚油甲苄胺(Melinamide)。
(c)胆固醇吸收抑制剂可例举考来烯胺、考来替泊等阴离子交换树脂制剂。
(d)烟酸制剂可例举戊四烟酯、尼可莫尔或烟酸生育酚等。
(e)贝特类药物制剂可例举氯贝丁酯、克利贝特、双贝特(simfibrate)、苯扎贝特、吉非贝齐等。
(f)胆汁酸吸附剂可例举abalelix等。
(g)(a)～(f)以外的用于高脂血症的治疗的药物制剂，除了普罗布考、磷脂酰胆碱、核黄素丁酸酯、弹性蛋白酶、二十碳五烯酸乙酯、葡聚糖硫酸钠之外，可例举多烯磷脂酰胆碱、大豆甾醇、γ-谷维素、潘特生、熊去氧胆酸等。
本发明化合物(I)及其制药学允许的盐基于与apo B有关的脂蛋白分泌抑制作用具有使血中脂质下降的作用，作为高脂血症、动脉硬化、肥胖、胰腺炎的治疗剂有用。此外，本发明化合物中，R2为HO-CO-低级烷基-的化合物是对药物代谢酶细胞色素P450(CYP)的抑制作用、特别对CYP3A4的抑制作用较弱，且副作用较少的化合物，所以作为上述疾病的治疗剂特别有用。另外，对CYP3A4的抑制作用可采用与WO 02/44179的p16的第9～22行记载的方法同样进行。
制备方法
本发明化合物(I)可根据取代基的种类适当选择以下制法1～制法6所示的方法合成。本发明为光学活性体的情况下，通过适当选择以下记载的反应条件，采用制备过程中无外消旋化问题的后述的具备光学活性的化合物(XVII*)，能够合成本发明化合物(I)。
制法1
Figure A0381214200131
本发明化合物(I)可通过化合物(II)表示的羧酸化合物和化合物(III)表示的胺化合物的缩合反应合成。反应在通常对反应无影响的有机溶剂中、于缩合剂存在下、在室温下或加温条件下进行。所述溶剂可例举二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、1-甲基吡咯烷酮(pyrrolidinone)、四氢呋喃等。作为缩合剂，可例举二环己基碳化二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺·盐酸盐(WSC·HCl)、二苯基磷酰叠氮(DPPA)、羰基二咪唑(CDI)、二异丙基碳化二亚胺(DIPCI)等。此外，本反应也可在碱存在下进行，所述碱可例举三乙胺、二异丙基乙胺、4-甲基吗啉、1，8-二氮杂二环[5，4，0]-7-十一碳烯(DBU)等。此外，本发明也可在活化剂存在下进行，所述活化剂可例举1-羟基苯并三唑(HOBt)、羟基琥珀酰亚胺(HOSu)、二甲基氨基吡啶(DMAP)、羟基邻苯二甲酰亚胺(HOPht)等。化合物(II)和化合物(III)可使用等摩尔量或一方略过量，缩合剂及碱或活化剂对应于化合物(II)或(III)的用量较好为1～2当量。或者，不使用上述缩合剂，使化合物(II)与亚硫酰二氯或草酰氯反应获得酰氯，或使(II)与氯甲酸乙酯或氯甲酸异丙酯反应获得混合酸酐等反应性衍生物后，在与上述同样的碱存在下，使该衍生物与化合物(III)反应也能够合成化合物(I)。
制法2
R9≠H
本发明化合物中，仲酰胺化合物(Ia)可通过酰胺部分被叔丁氧基羰基(Boc基)保护的化合物(IV)的脱保护反应合成。反应可在通常对反应无影响的二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等有机溶剂中，在盐酸或三氟乙酸等酸的存在下，在室温或加温条件下进行。
本发明化合物(I)中的部分化合物可通过采用上述制法1及2获得的化合物的取代基进一步转变为目的取代基而合成。这些取代基的转变方法可根据目的取代基的种类作适当选择，例如采用以下所示的制法3～制法6的方法制得。
制法3
Figure A0381214200142
               n＝0～6，R37：低级烷基或苯甲基
本发明化合物中，羧酸化合物(Ic)可通过利用制法1合成的酯化合物(Ib)的水解反应合成。R37为低级烷基时，反应在通常对反应无影响的甲醇、乙醇、四氢呋喃、二噁烷等有机溶剂及水的混合溶剂中，采用等量或过量的碱或酸，在室温或加温条件下进行。所述碱可使用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾等无机碱，酸可采用盐酸、硫酸、氢溴酸等。R37为苯甲基时，可利用苯甲基酯(Ib)的氢解反应获得羧酸化合物(Ic)。反应最好在通常对反应无影响的有机溶剂，例如乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙酸等中，在氢气氛中，在钯碳等金属催化剂存在下，在室温下进行。
制法4
Figure A0381214200151
                     n＝0-6
本发明中，醇化合物(Id)可通过利用制法1合成的酯化合物(Ib)或利用制法2合成的羧酸化合物(Ic)的还原反应合成。反应可在通常对反应无影响的有机溶剂中，在适当的还原剂存在下进行。所述溶剂可例举四氢呋喃、乙醚、二噁烷、二甲氧基乙烷等。适当的还原剂可例举硼烷-四氢呋喃配位化合物、氢化铝锂、硼氢化锂等。还原剂对应于化合物(Ib)或(Ic)的用量较好为1～2当量。
制法5
Figure A0381214200152
本发明化合物中，酰胺化合物(Ie)可通过利用制法2合成的(Ic)和胺化合物(IIIa)的缩合反应合成。反应可按照制法1记载的方法实施。
制法6
                     n＝0-6
本发明化合物中，四唑化合物(Ig)可通过使利用制法1合成的腈化合物(If)与叠氮化剂反应而合成。反应在通常对反应无影响的甲苯、二甲苯、苯等有机溶剂中，在加温条件下进行。叠氮化剂较好为叠氮化三丁基锡、叠氮化钠等。
以下对作为上述制法1的原料化合物使用的羧酸化合物(II)的制备方法进行说明。由化合物(V)和溴化合物(VI)通过以下步骤1及2可合成羧酸化合物(II)。
Figure A0381214200162
即，使叔丁酯化合物(VII)在一般本领域普通技术人员采用的常规酸性条件下进行水解反应能够合成羧酸化合物(II)。反应可在二噁烷或四氢呋喃等对反应无影响的有机溶剂中，采用盐酸或在二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等有机溶剂中，采用三氟乙酸，在室温或加温条件下进行。
此外，在碱存在下，使利用后述方法可合成的化合物(V)和溴化合物(VI)反应能够合成叔丁酯化合物(VII)。反应最好在通常对反应无影响的二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、1-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃等有机溶剂中，采用等摩尔量或一方略过量的化合物(V)和(VI)，在对应于化合物(V)等摩尔量或略过量的碱存在下，在冷却或室温条件下进行。所述碱较好为叔丁醇钾或氢化钠。
以下，依次对上述原料化合物(V)和溴化合物(VI)的制备方法进行说明。
首先，由公知的2-卤代硝基苯化合物(VIII)，通过以下所述的步骤3～步骤6可合成化合物(V)。
Figure A0381214200171
               Y：卤原子，R38：低级烷基
步骤3
按照C.A.Grob，O.Weissbach，Helv.Chim.Acta.，44，1748(1961)记载的方法，在碱存在下使化合物(VIII)与氰基乙酸酯(较好为氰基乙酸乙酯或氰基乙酸叔丁酯)反应能够合成化合物(IX)。所述碱较好为叔丁醇钾和氢化钠等碱。反应在通常对反应无影响的有机溶剂，例如吡啶或二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、1-甲基吡咯烷酮中，对应于化合物(VIII)采用2当量的氰基乙酸乙酯及碱，在加温条件下进行。
步骤4
按照K.L.Munshi，H.Kohl，N.J.de Souza，J.Heterocyclic Chem.14，1145(1977)记载的方法，使化合物(IX)与还原剂反应能够合成化合物(X)。所述还原剂可采用锌、铁、氯化亚锡等。反应最好在乙酸、盐酸等酸性有机溶剂中，在80℃以上的加热条件下进行。
步骤5
按照R.A.Glennnon，J.Heterocyclic Chem.12，135(1975)记载的方法，由酯化合物(X)，在酸性条件下，先进行水解再进行脱羧反应能够合成化合物(XI)。反应最好在盐酸、硫酸或三氟乙酸等酸性溶剂中，在加热回流条件下进行。
步骤6
按照R.S.Sagitullin，T.V.Mel’nikova，A.N.Kost，V.F.Snegirev，E.N.Frenkel，Chemistry of Heterocyclic Compounds(English Translation)，9，968(1973)记载的方法，在碱存在下使化合物(XI)和化合物(XII)反应，能够合成化合物(V)，反应在通常对反应无影响的有机溶剂中，在加温条件下进行。所述碱可采用三乙胺或氢氧化钾等，所用溶剂较好为乙醇或异丙醇。
化合物(V)中的部分化合物可通过由步骤3～步骤6获得的化合物(V)的取代基进一步转变为目的取代基而合成。这些取代基的转变方法可根据目的取代基的种类作适当选择，例如采用以下所示的方法。
即，化合物(Vb)、(Vc)、(Vd)可由步骤3～6合成的化合物(Va)，经步骤7-1、7-2和7-3依次合成。
Figure A0381214200181
步骤7-1
由化合物(Va)，通过一般本领域普通技术人员使用酸或碱的水解反应可合成化合物(Vb)，可按照制法3记载的方法实施。
步骤7-2
由化合物(Vb)，通过一般本领域普通技术人员使用缩合剂的酰胺化反应可合成化合物(Vc)，可按照制法1记载的方法实施。
制备7-3
使化合物(Vc)进行还原反应可合成化合物(Vd)。反应可在通常对反应无影响的有机溶剂中，在适当的还原剂存在下，在室温或加温条件下实施。所述溶剂可例举四氢呋喃、乙醚、二噁烷、二甲氧基乙烷等。适当的还原剂可例举氢化铝锂、硼氢化钠、乙硼烷-四氢呋喃配位化合物等。还原剂的用量对应于化合物(Vc)较好为1～2当量。
由上述化合物(Vb)，经步骤7-4、7-5可依次合成化合物(Ve)和(Vf)。
步骤7-4
由化合物(Vb)，采用氯化铵、碳酸铵、氨水、氨气等，通过一般本领域普通技术人员使用缩合剂的酰胺化反应能够合成化合物(Ve)，可按照制法1记载的方法实施。
步骤7-5
使化合物(Ve)进行脱水反应能够合成化合物(Vf)。本反应最好在通常对反应无影响的有机溶剂中，在氯氧化磷等脱水剂的存在下，并在冰冷却下进行。
另一方面，采用公知的化合物(XIII)，通过以下所示的步骤8～步骤13能够合成溴化合物(VI)。
Figure A0381214200192
步骤8
使化合物(XIII)和四氢-2H-吡喃-4-酮反应，能够合成化合物(XIV)。反应在通常对反应无影响的有机溶剂中，在碱存在下，在-78℃～-20℃的冷却条件下进行。所述碱较好为六甲基二硅氮烷基锂、二异丙胺基化锂等胺基有机金属，溶剂较好为四氢呋喃、乙醚等。
步骤9
在酸性条件下使化合物(XIV)进行脱水反应，能够合成化合物(XV)。所用溶剂为乙醇、二噁烷等对反应无影响的有机溶剂或在水中，在硫酸、盐酸等酸存在下，在40～80℃的加温条件下进行反应。
步骤10
使化合物(XV)进行接触还原反应，能够合成化合物(XVI)。反应最好在通常对反应无影响的有机溶剂，例如乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙酸等中，在氢气氛中，在钯碳等金属催化剂存在下，在室温下进行。
步骤11
使化合物(XVI)进行水解反应，能够合成化合物(XVII)，反应在通常对反应无影响的甲醇、乙醇、四氢呋喃等有机溶剂及水的混合溶剂中，在碱或酸的存在下，在加温条件下进行。所述碱较好为氢氧化钠和氢氧化钾等无机碱，所述酸较好为盐酸、硫酸、氢溴酸等。
步骤12
利用化合物(XVII)的叔丁基化反应能够合成化合物(XVIII)。反应在通常对反应无影响的二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿等有机溶剂中，在室温条件下，在异丁烯气体存在下(即其在溶剂中溶存下)，使用催化量的硫酸进行。或者，按照S.T.Wright，D.L.Hageman，A.S.Wright，L.D.McClure，TetrahedronLetters，38(42)，7345(1997)记载的方法，在上述溶剂中，在对应于化合物(XVII)有过量的无水硫酸镁及等摩尔量的硫酸存在下，采用过量的叔丁醇与系统中生成的异丁烯气体在室温下反应也可合成。
步骤13
通过化合物(XVIII)的溴化反应能够合成化合物(VI)。反应在通常对反应无影响的四氯化碳、乙酸乙酯等有机溶剂中，采用N-溴琥珀酰亚胺等溴化剂，在催化量的N，N’-偶氮二异丁腈、过氧化苯甲酰等游离基引发剂的存在下，在加热回流下或光照射下进行。
另外，由上述外消旋化合物(XVII)，通过以下的步骤14和15所示的光学拆分法能够合成光学纯的化合物(XVII*)。
Figure A0381214200211
步骤14
利用使化合物(XVII)与(S)-(-)-1-苯乙胺反应生成的盐的重结晶操作而进行1次或重复进行数次分级晶析，能够合成非对映异构纯的化合物(XIX*)。化合物(XVII)与(S)-(-)-1-苯乙胺的反应在通常对反应无影响的四氢呋喃、乙腈等有机溶剂中，在室温或加温条件下进行，对应于外消旋化合物(XVII)，较好的是采用0.5～1当量的(S)-(-)-1-苯乙胺。盐析出后最好在室温放置数小时后再进行滤取。然后，最好以四氢呋喃为溶剂进行(S)-(-)-1-苯乙基铵盐的分级晶析。
步骤15
通过进行非对映异构纯的化合物(XIX*)的脱盐操作，能够合成光学纯的化合物(XVII*)。脱盐操作是在乙酸乙酯或氯仿等有机溶剂和水的2层系统中，室温下使用等摩尔量或过量的盐酸、硫酸等酸而进行。
此外，由光学纯的化合物(XVII*)依次按照上述步骤12、步骤13、步骤1、步骤2及制法1，可形成光学纯的本发明化合物(I*)。
Figure A0381214200221
以下对作为前述制法2的原料化合物使用的被Boc基团保护的酰胺化合物(IV)的制备方法进行说明。
Figure A0381214200222
R9≠H
在碱存在下，按照步骤1使前述化合物(V)和利用后述的方法可合成的溴化合物(XX)反应，能够合成化合物(IV)。即，反应最好在通常对反应无影响的二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、1-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃等有机溶剂中，使用等摩尔量或一方略过量的化合物(V)和(XX)，在对应于化合物(V)存在等摩尔量或略过量的碱存在下，在冷却至室温条件下进行。所述碱较好为叔丁醇钾、氢化钠。
以下对上述溴化合物(XX)的制备方法进行说明。
采用前述羧酸化合物(XVII)，按照以下所示的步骤17～步骤19，能够合成化合物(XX)。
Figure A0381214200231
步骤17
利用羧酸化合物(XVII)和胺化合物(IIIb)的缩合反应，能够合成仲酰胺化合物(XXI)，可按照制法1记载的方法实施。
步骤18
使化合物(XXI)与焦碳酸二叔丁酯(DIBOC)反应，能够合成化合物(XXII)。反应可在通常对反应无影响的乙腈、四氢呋喃、二噁烷等有机溶剂中，在催化量的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)存在下，采用对应于化合物(XXI)等摩尔量或略过量的DIBOC，在室温下进行。
步骤19
使化合物(XXII)进行溴化反应，能够合成溴化合物(XX)，可按照前述步骤13记载的方法实施。
此外，步骤17中使用光学纯的化合物(XVII*)时，按照步骤18、步骤19、步骤16及制法2，能够形成光学纯的本发明化合物(Ia*)。
本发明化合物可以游离化合物、其盐、水合物、溶剂合物或多晶形物质被分离和精制。本发明化合物(I)的制药学允许的盐也可通过常规的成盐反应制得。
分离、精制可采用萃取、分级结晶化、各种分离色谱法等通常的化学操作进行。
各种异构体可通过选择适当的原料化合物或利用异构体间的物理性质差异分离。例如，光学异构体可通过选择适当的原料，或利用外消旋化合物的拆分法(例如，与一般的具有光学活性的碱形成非对映异构体盐的光学拆分法)获得立体化学纯的异构体。
含有1种或2种以上的本发明化合物或其盐为有效成分的制剂，采用通常制剂化所用的载体、赋形剂及其它添加剂制得。
给药时可采用片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、溶液剂等经口给药，或静注、肌注等注射剂，栓剂，经皮等非经口给药中的任一种方式。给药量可考虑症状、给药对象的年龄和性别等根据不同情况适当决定，通常口服时成人1天为0.01～500mg左右，非口服时成人1天为0.001～100mg左右，可1次或分2～4次给药。
与本发明的四氢吡喃衍生物并用的降血脂剂可在该降血脂剂的有效量范围内适量选择。
与本发明的四氢吡喃衍生物并用的降血脂剂可采用合剂形式，也可是上述2种或更多的药物分别制剂化，然后分别给药。不论采用何种给药方法，都能够充分显现出其治疗效果。
本发明的口服固体组合物采用片剂、散剂、颗粒剂等剂型。该固体组合物中，1种或1种以上的活性物质与至少1种惰性稀释剂，例如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羟丙纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硅铝酸镁混合。根据常规方法，组合物中除了惰性稀释剂以外，还可含有硬脂酸镁等润滑剂，纤维素乙醇酸钙等崩解剂，乳糖等稳定剂，谷氨酸或天冬氨酸等助溶剂。片剂或丸剂根据需要可用蔗糖、明胶、羟丙纤维素、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯等糖衣或胃溶性或肠溶性物质的薄膜包衣。
口服液体组合物包括药物制剂中允许的乳浊剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂、酏剂等，包含常用的惰性稀释剂，例如精制水和乙醇。该组合物除了惰性稀释剂以外还可含有湿润剂、悬浮剂等助剂，甜味剂，矫味剂，芳香剂和防腐剂。
非口服给药的例子以注射剂为代表，注射剂包括无菌的水性或非水性溶液剂、悬浮剂、乳浊剂。水性溶液剂、悬浮剂例如含有注射用蒸馏水及生理食盐水。非水性溶液剂、悬浮剂例如有丙二醇、聚乙二醇、橄榄油等植物油、乙醇等醇类、吐温80(商品名)等。该组合物还可含有防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、稳定剂(例如，乳糖)、助溶剂(例如，谷氨酸、天冬氨酸)等助剂。它们例如可通过除菌滤器过滤、配合杀菌剂或照射而灭菌。此外，也可制造无菌的固体组合物，在使用前以无菌水或无菌的注射用溶剂溶解后使用。
实施例
以下，揭示实施例对本发明进行更详细的说明。本发明并不仅限于这些实施例。此外，实施例中使用的原料化合物的制备方法作为参考例进行说明。
参考例1：(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)(4-甲基苯基)乙酸乙酯
在氩气流下，将550ml双(三甲基甲硅烷基)胺基锂的1M四氢呋喃(THF)溶液冷却至-70℃，用30分钟滴加50ml(4-甲基苯基)乙酸乙酯92.5g的THF溶液，相同温度下搅拌30分钟。再次将该反应液冷却至-70℃，用30分钟滴加52.3g四氢-2H-吡喃-4-酮的THF溶液50ml，相同温度下搅拌1小时。然后，在反应液中加入10％柠檬酸水溶液1000ml，用500ml乙酸乙酯萃取后，有机层依次用10％柠檬酸水溶液500ml和饱和食盐水500ml洗涤。用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸发溶剂，获得淡黄色结晶。该结晶用400ml正己烷洗涤后，获得作为无色结晶的标题化合物145.7g。
FAB-MS m/z：279(M++1)
参考例2：3，6-二氢-2H-吡喃-4-基(4-甲基苯基)乙酸乙酯
在300ml乙醇中慢慢滴入300ml浓硫酸后，在冰浴中冷却至10℃。在该溶液中加入145g参考例1合成的(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)(4-甲基苯基)乙酸乙酯后，于60℃搅拌3小时。在反应液中加入500ml乙酸乙酯和1500ml水后，再用500ml乙酸乙酯对水层进行萃取。合并两乙酸乙酯层，用500ml饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸发溶剂后，残渣用硅胶柱色谱法精制，通过乙酸乙酯/正己烷(1/9、v/v)的洗脱，获得作为淡黄色油状物的标题化合物92.0g。
FAB-MS m/z：261(M++1)
参考例3：(4-甲基苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸乙酯
将参考例2合成的(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)(4-甲基苯基)乙酸乙酯92.0g溶于800ml乙醇，在Ar气氛中加入10.2g的10％Pd-C，将反应容器内部用氢气置换后，室温下激烈搅拌4小时。再次用Ar气置换反应容器内部后，滤去不溶物，减压下蒸发溶剂，获得作为淡黄色油状物的标题化合物89.9g。
FAB-MS m/z：263(M++1)
参考例4：(4-甲基苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸
将89.7g参考例3合成的(4-甲基苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸乙酯溶于300ml乙醇中，加入170ml的8M氢氧化钠水溶液，加热回流4.5小时。减压下蒸发乙醇后，加入120ml浓盐酸，用500ml乙酸乙酯萃取。有机层用200ml饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸发溶剂后，获得无色油状物。减压下对油状物进行干燥，并结晶化，获得作为无色结晶的标题化合物74.5g。
FAB-MS m/z：233(M++1)
参考例5：(2S)-(4-甲基苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸
利用以下方法对参考例4合成的(4-甲基苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸进行光学拆分。即，在80℃，将74.1g(±)-2-(4-甲基苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸溶于700ml乙腈中。加入16.0g三乙胺后，慢慢滴加(S)-(-)-1-苯乙胺19.2g，生成无色结晶。将其冷却至室温后，相同温度下搅拌2小时。滤取生成的结晶，用100ml乙腈洗涤后，干燥后获得无色结晶55.0g。在其中加入2600ml的THF，加热回流使其溶解。通过加热蒸去约300ml的THF后，冷却至室温获得无色结晶。相同温度下搅拌一晚。滤取生成的结晶，用500ml的THF洗涤后，干燥后获得作为无色结晶的标题化合物的(S)-(-)-1-苯乙胺盐43.6g。在其中加入700ml乙酸乙酯和500ml的1M盐酸，室温下激烈搅拌1小时。乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸发溶剂，获得作为无色结晶的标题化合物29.0g。[α]25，D＝48.3(c＝1.00，CHCl3)
参考例6：(2S)-(4-甲基苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸叔丁酯
将64.5g参考例5合成的(2S)-(4-甲基苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸溶于900ml二氯甲烷中，再加入2.5ml浓硫酸。一边将反应液冷却至-70℃，一边在反应液中吹入异丁烯气体，通过液化贮留约500ml。将该溶液在室温搅拌一晚(根据需要再次在冷却下加入500ml的异丁烯气体，再于室温搅拌一晚)。减压下蒸发溶剂后，在残渣中加入1000ml氯仿，依次用1000ml饱和碳酸氢钠水溶液和1000ml饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸发溶剂，获得作为无色固体的标题化合物70.5g。
FAB-MS m/z：291(M++1)，[α]25，D＝17.7(c＝1.00，CHCl3)
参考例7：(2S)-(4-溴甲基苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸叔丁酯
将46.5g参考例6合成的(2S)-(4-甲基苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸叔丁酯溶于600ml四氯化碳，于50℃依次加入2，2’-偶氮二异丁腈(AIBN)1.3g和N-溴琥珀酰亚胺(NBS)34.2g后，使反应液加热回流1小时。用冰冷却反应液后，滤去不溶物，减压下蒸发溶剂。残渣用硅胶柱色谱法精制，通过乙酸乙酯/正己烷(1/20→1/10，v/v)的洗脱，获得作为无色结晶的标题化合物34.5g。
1H NMR(CDCl3)δ：1.08-1.18(2H，m)，1.38-1.41(10H，m)，2.08-2.25(1H，m)，3.14(1H，d)，3.22-3.33(1H，m)，3.42(1H，dt)，3.80-3.90(1H，m)，3.93-4.03(1H，m)，4.48(2H，s)，7.29(2H，d)，7.34(2H，d)
[α]25，D＝8.9(c＝1.00，CHCl3)
参考例8：N-苯甲基-2-(4-甲基苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺
将8.6ml苯甲胺溶于150ml的DMF中，室温下在其中依次加入参考例4合成的(4-甲基苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸15.4g、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺·盐酸盐(WSC·HCl)15.1g及1-羟基苯并三唑(HOBt)10.7g，相同温度下彻夜搅拌。减压蒸发反应液后，在残渣中加入乙酸乙酯及饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用水、1.0M盐酸及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸发溶剂。残渣用乙醚及正己烷的混合溶剂重结晶，获得作为无色结晶的标题化合物17.6g。
FAB-MS m/z：324(M++1)
参考例9：N-苯甲基-[(4-甲基苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)]乙酰氨基甲酸叔丁酯
将参考例8合成的N-苯甲基-2-(4-甲基苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺15.6g溶于160ml乙腈中，室温下依次加入4-二甲基氨基吡啶(DMAP)589mg和焦碳酸二叔丁酯(Boc20)12.6g，相同温度下彻夜搅拌。在反应液中加入乙酸乙酯及蒸馏水。有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸发溶剂。残渣用硅胶柱色谱法精制，通过正己烷∶乙酸乙酯的混合溶剂(4/1，v/v)的洗脱，获得作为无色油状物的标题化合物16.8g。
FAB-MS m/z：424(M++1)
参考例10：N-苯甲基-[(4-溴甲基苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)]乙酰氨基甲酸叔丁酯
将参考例9合成的(±)-N-苯甲基-[2-(4-甲基苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)]乙酰氨基甲酸叔丁酯16.8g溶于170ml四氯化碳中，于60℃依次加入2，2’-偶氮二异丁腈(AIBN)326mg及N-溴琥珀酰亚胺(NBS)7.42g后，使反应液加热回流1小时。减压下蒸发反应液后，残渣用硅胶柱色谱法精制，通过乙酸乙酯/正己烷(1/15→1/9，v/v)的洗脱，获得作为无色泡状物质的标题化合物13.8g。
FAB-MS m/z：402(M+-Boc)，1H NMR(DMSO)δ：1.31(9H，s)
参考例11：4-氯-3-硝基苯磺酰氯
将4-氯-3-硝基苯磺酸钠26.2g溶于250ml的1，2-二氯乙烷中，再加入26.2g亚硫酰二氯和4.0g的DMF，加热回流6小时。减压下蒸发溶剂后，在残渣中加入400ml的乙酸乙酯，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸发溶剂，获得作为无色油状物的标题化合物12.3g。
1H NMR(CDCl3)δ：7.88(1H，d)，8.18(1H，dd)，8.54(1H，d)
参考例12：4-氯-N，N-二甲基-3-硝基苯磺酰胺
将参考例11合成的4-氯-3-硝基苯磺酰氯7.7g溶于80ml的1，2-二氯乙烷中，在冰冷却下加入2.7g二甲胺盐酸盐和7.4g三乙胺，室温下搅拌2小时。反应液依次用1M盐酸、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸发溶剂后，残渣用硅胶柱色谱法精制，通过氯仿的洗脱，获得作为淡黄色固体的标题化合物4.12g。
FAB-MS m/z：264(M++1)
参考例13：氰基-[4-(N，N-二甲基氨基磺酰基)-2-硝基苯基]乙酸乙酯
将3.5g的叔丁醇钾溶于50ml吡啶中，再依次加入3.5g氰基乙酸乙酯及参考例12合成的4-氯-N，N-二甲基-3-硝基苯磺酰胺4.1g的吡啶溶液(15ml)，于80℃搅拌30分钟。减压下蒸发溶剂后，加入150ml甲苯和200ml水。水层用1M盐酸酸化后，用200ml乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸发溶剂，获得作为红色油状物的标题化合物5.76g。
FAB-MS m/z：342(M++1)
参考例14：2-氨基-6-(N，N-二甲基氨基磺酰基)-1H-吲哚-3-羧酸乙酯
将9.2g参考例13合成的氰基-[4-(N，N-二甲基氨基磺酰基)-2-硝基苯基]乙酸乙酯溶于100ml乙酸中，于100℃加入4.5g还原铁。激烈反应后，于100℃搅拌1小时。反应液冷却至室温后，滤去不溶物。在残渣中加入200ml乙酸乙酯和100ml的1M盐酸，有机层依次用1M盐酸和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸发溶剂。在残渣中加入60ml二异丙醚，加热回流20分钟。冷却至室温后，滤取不溶物，通过干燥获得作为蓝紫色固体的标题化合物4.83g。
FAB-MS m/z：312(M++1)
参考例15：2-氨基-6-氰基-1H-吲哚-3-羧酸叔丁酯
将18.4g叔丁醇钾溶于150ml吡啶，室温下依次加入氰基乙酸叔丁酯17ml和1-氯-5-氰基-2-硝基苯15.0g，于80℃搅拌4小时。减压下蒸发溶剂后，在残渣中加入200ml水，用300ml甲苯洗涤。在水层中加入120ml浓盐酸后，用300ml乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸发溶剂，获得作为暗红色油状物的(±)-氰基-(4-氰基-2-硝基苯基)乙酸叔丁酯粗品22.9g。不对该粗品进行精制直接用于以下的反应。
将22.6g的(±)-氰基-(4-氰基-2-硝基苯基)乙酸叔丁酯粗品溶于200ml乙酸，加热至100℃。在其中加入13.2g还原铁，于100℃搅拌1.5小时。冷却至室温，滤去不溶物后，减压下蒸发溶剂。在残渣中加入300ml乙酸乙酯及300ml的1M盐酸，反应液用硅藻土过滤。滤液用乙酸乙酯萃取后，有机层用1M盐酸及饱和食盐水溶液洗涤，再用无水硫酸镁干燥。减压下蒸发溶剂，残渣用硅胶柱色谱法精制，通过乙酸乙酯/正己烷(3/7，v/v)的洗脱，获得作为茶褐色泡状物质的标题化合物7.94g。
FAB-MS m/z：258(M++1)
参考例16：6-(N，N-二甲基氨基磺酰基)-2-亚氨基-2，3-二氢-1H-吲哚一盐酸盐
在4.83g参考例14合成的2-氨基-6-(N，N-二甲基氨基磺酰基)-1H-吲哚-3-羧酸乙酯中加入20ml浓盐酸，加热回流1小时。减压下蒸发溶剂后，在残渣中加入20ml乙醇，于80℃溶解后，温度恢复至室温。通过加入20ml乙醚滤取析出的固体，干燥后获得作为淡茶色固体的标题化合物3.14g。
FAB-MS m/z：240(M++1)
参考例17：6-氰基-2-亚氨基-2，3-二氢-1H-吲哚一盐酸盐
将3.00g参考例15合成的2-氨基-6-氰基-1H-吲哚-3-羧酸叔丁酯溶于30ml的1，2-二氯乙烷，于室温加入15ml三氟乙酸，彻夜搅拌。减压下蒸发溶剂后，将残渣溶于30ml乙酸乙酯，加入氯化氢的4M乙酸乙酯溶液4ml。滤取并干燥生成的固体，获得作为灰色固体的标题化合物1.84g。
FAB-MS m/z：158(M++1)
参考例18：3-(2，4-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-3-基)丙酸乙酯
在8.0g的2-亚氨基-2，3-二氢-1H-吲哚一盐酸盐中加入80ml异丙醇，再依次加入9.5g的4-乙酰基-5-氧代己酸乙酯和14.4g三乙胺，于80℃搅拌一晚。反应液冷却至室温后，滤取生成的结晶。在其中加入90ml的甲醇，以悬浮状加热回流后，冷却至室温，滤取结晶，干燥后获得作为灰色结晶的标题化合物7.75g。
采用与参考例18同样的方法，合成以下表1所示的化合物。
表中的符号表示以下含义。Rex：参考例，DATA：物理化学性状，NMR：质子核磁共振波谱(TMS内标)，δ：如无特别记载，表示DMSO-d6。
表1
    Rex       R2     R5   R6     R7        DATA
    18   (CH2)2CO2Et     H   H     H  FAB-MS m/z：297(M++1)
    19   H     Cl   CF3     H  FAB-MS m/z：299(M++1)
    20   H     H   CO2H     H  FAB-MS m/z：241(M++1)
    21   (CH2)3CH3     H   H     H  FAB-MS m/z：253(M++1)
    22   CH2COMe     H   H     H  FAB-MS m/z：269(M++1)
    23   (CH2)2CO2Et     F   H     H  FAB-MS m/z：315(M++1)
    24   (CH2)2CO2Et     H   F     H  FAB-MS m/z：315(M++1)
    25   (CH2)2CO2Et     H   H     F  FAB-MS m/z：315(M++1)
    26   (CH2)2CO2Et     Cl   H     H  FAB-MS m/z：331(M++1)
    27   (CH2)2CO2Et     Me   H     H  FAB-MS m/z：311(M++1)
    28   (CH2)2CO2H     MeO   H     H  FAB-MS m/z：327(M++1)
    29   (CH2)2CO2Et     Cl   CF3     H  FAB-MS m/z：399(M++1)
    30   (CH2)2CO2Et     H   CN     H  FAB-MS m/z：322(M++1)
    31   (CH2)2CO2Et     H   CO2H     H  FAB-MS m/z：341(M++1)
    32   (CH2)2CO2Et     H   SO2NMe2     H  FAB-MS m/z：404(M++1)
    33   (CH2)2CO2CH2Ph     H   H     H  FAB-MS m/z：359(M++1)
    34   (CH2)3CO2Et     H   H     H  FAB-MS m/z：311(M++1)
参考例35：3-(2，4-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-3-基)-7-羧酸甲酯
将1.19g参考例20合成的3-(2，4-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-3-基)-7-羧酸溶于50ml甲醇，再加入0.5ml浓硫酸，彻夜加热回流。减压下蒸发溶剂后，在残渣中加入100ml氯仿，依次用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸发溶剂，获得作为褐色固体的标题化合物930mg。
FAB-MS m/z：255(M++1)
参考例36：3-(2，4-二甲基-7-甲氧基羰基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-3-基)丙酸甲酯
将1.0g参考例31合成的3-(7-羧基-2，4-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-3-基)丙酸乙酯溶于20ml甲醇，再加入0.5ml浓硫酸，彻夜搅拌。减压下蒸发溶剂后，在残渣中加入100ml氯仿，依次用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸发溶剂，获得作为无色固体的标题化合物840mg。
FAB-MS m/z：341(M++1)
参考例37：(2，4-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-3-基)乙酸
将870mg参考例22合成的(2，4-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-3-基)乙酸甲酯溶于16ml甲醇，再加入7ml的1M氢氧化钠水溶液，加热回流19小时。在其中加入柠檬酸水溶液，通过滤取并干燥生成的固体，获得作为无色固体的标题化合物760mg。
FAB-MS m/z：255(M++1)
参考例38：(2，4-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-3-基)-N，N-二甲基乙酰胺
将400mg参考例37合成的(2，4-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-3-基)乙酸溶于8ml的DMF，室温下依次加入256mg二甲胺盐酸盐、0.66ml三乙胺、361mg的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺·盐酸盐(WSC·HCl)及255mg的1-羟基苯并三唑(HOBt)，相同温度下彻夜搅拌。在反应液中加入碳酸氢钠水溶液，通过滤取并干燥生成的固体，获得作为无色固体的标题化合物320mg。
FAB-MS m/z：282(M++1)
参考例39：2-(2，4-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-3-基)-1-(吗啉-4-基)乙酮
将360mg参考例37合成的(2，4-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-3-基)乙酸溶于8ml的DMF，室温下再依次加入0.25g吗啉、361mg的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺·盐酸盐(WSC·HCl)及255mg的1-羟基苯并三唑(HOBt)，相同温度下彻夜搅拌。在反应液中加入碳酸氢钠水溶液，通过滤取并干燥生成的固体，获得作为无色固体的标题化合物350mg。
FAB-MS m/z：324(M++1)
参考例40：2，4-二甲基-3-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚
在75mg氢化铝锂的THF溶液中加入320mg参考例38合成的(2，4-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-3-基)-N，N-二甲基乙酰胺，加热回流3.5小时。在反应液中加入120mg氢化铝锂，加热回流4小时。然后，在反应液中依次加入蒸馏水、1M氢氧化钠水溶液及乙酸乙酯，用硅藻土过滤。用乙酸乙酯萃取反应液，再用饱和食盐水洗涤后，有机层用无水硫酸镁干燥。减压下蒸发溶剂，获得作为淡黄色固体的标题化合物288mg。
FAB-MS m/z：268(M++1)
参考例41：2，4-二甲基-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚
在82mg氢化铝锂的THF溶液中加入350mg参考例39合成的2-(2，4-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-3-基)-1-(吗啉-4-基)乙酮，加热回流9小时。在反应液中依次加入蒸馏水、1M氢氧化钠水溶液及乙酸乙酯，用硅藻土过滤。反应液用乙酸乙酯萃取，再用饱和食盐水洗涤后，有机层用无水硫酸镁干燥。减压下蒸发溶剂，获得作为淡黄色固体的标题化合物338mg。
FAB-MS m/z：310(M++1)
参考例42：3-(2，4-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-3-基)丙酸
将2.40g参考例18合成的3-(2，4-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-3-基)丙酸乙酯溶于30ml乙醇，再加入16ml的1M氢氧化钠水溶液，彻夜加热回流。然后，加入柠檬酸水溶液，通过滤取并干燥生成的固体，获得作为无色固体的标题化合物2.17g。
FAB-MS m/z：269(M++1)
参考例43：3-(2，4-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-3-基)丙酰胺
将268mg参考例42合成的3-(2，4-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-3-基)丙酸溶于4ml的DMF，室温下依次加入288mg的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺·盐酸盐(WSC·HCl)及203mg的1-羟基苯并三唑(HOBt)，相同温度下搅拌1.5小时。在反应液中加入160mg氯化铵及0.70ml二异丙基乙胺，彻夜搅拌。然后，在反应液中加入碳酸氢钠水溶液，通过滤取并干燥生成的固体，获得作为无色固体的标题化合物230mg。
FAB-MS m/z：268(M++1)
参考例44：3-(2，4-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-3-基)丙腈
将267mg参考例43合成的3-(2，4-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-3-基)丙酰胺溶于2.7ml的DMF，在冰冷却下加入0.11ml氯氧化磷，搅拌1.5小时。然后，依次在反应液中加入乙酸乙酯及碳酸氢钠水溶液，滤取并干燥生成的固体，获得作为淡红色固体的标题化合物92mg。滤液用乙酸乙酯萃取后，用饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥。减压下蒸发溶剂，获得作为无色固体的标题化合物142mg。
FAB-MS m/z：250(M++1)
参考例45：(+)-3-(9-{4-[(S)-2-(叔丁氧基)-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]苯甲基}-2，4-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-3-基)丙酸乙酯
将7.7g参考例18合成的3-(2，4-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-3-基)丙酸乙酯溶于150ml的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，一边冷却至0℃一边加入叔丁醇钾3.2g，然后室温搅拌30分钟。将反应液再次冷却至0℃后，慢慢滴加参考例7合成的(2S)-(4-溴甲基苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸叔丁酯10.0g的DMF溶液30ml。反应液温度恢复至室温后，相同温度下搅拌8小时。减压下蒸发溶剂后，在残渣中加入300ml氯仿，用300ml饱和食盐水洗涤后，有机层用无水硫酸镁干燥。减压下蒸发溶剂，残渣用硅胶柱色谱法精制，通过乙酸乙酯/正己烷(1/5→1/2，v/v)的洗脱，获得作为淡黄色固体的标题化合物8.1g。
采用与参考例45同样的方法，合成以下表2所示的化合物。
表2
Figure A0381214200351
Figure A0381214200352
参考例64：(S)-(+)-(4-{[3-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-2，4-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-9-基]甲基}苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸
将20.4g参考例45合成的(+)-3-(9-{4-[(S)-2-(叔丁氧基)-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]苯甲基}-2，4-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-3-基)丙酸乙酯溶于100ml的1，2-二氯乙烷，室温下添加100ml三氟乙酸，搅拌1小时。减压蒸发反应液后，在残渣中加入200ml乙酸乙酯及饱和碳酸氢钠水溶液。反应液用柠檬酸水溶液中和后，滤取生成的固体，获得作为无色固体的标题化合物5.45g。滤液用乙酸乙酯萃取，并用饱和食盐水洗涤后，有机层用无水硫酸镁干燥。减压下蒸发溶剂，残渣用乙酸乙酯重结晶，获得作为无色结晶的标题化合物7.47g。
采用与参考例64同样的方法，合成以下表3所示的化合物。
表3
  Rex 立体构型     R2   R5     R6   R7         DATA
  64     S     (CH2)2CO2Et   H     H   H  FAB-MS m/z：529(M++1)[α]25，D＝24.5(c＝1.00，CHCl3)
  65     S     H   H     H   H  FAB-MS m/z：429(M++1)
  66     S     H   Cl     CF3   H  FAB-MS m/z：531(M++1)
  67     S     H   H     CO2Me   H  FAB-MS m/z：487(M++1)
  68     S     (CH2)3CH3   H     H   H  FAB-MS m/z：485(M++1)
  69     S     (CH2)2CO2Et   F     H   H  FAB-MS m/z：547(M++1)
参考例83：(9-{4-[2-(苯甲基-叔丁氧基羰基氨基)-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]苯甲基}-2，4-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-3-基)乙酸甲酯
将320mg参考例22合成的3-(2，4-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-3-基)乙酸甲酯溶于3ml的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，一边冷却至0℃，一边加入134mg叔丁醇钾，室温下搅拌15分钟。反应液再次冷却至0℃后，慢慢滴加参考例10合成的(±)-N-苯甲基-[2-(4-溴甲基苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)]乙酰氨基甲酸叔丁酯600mg的DMF溶液2ml。反应液的温度恢复至室温后，在相同温度下彻夜搅拌。然后，在反应液中加入乙酸乙酯及蒸馏水，用乙酸乙酯萃取。有机层用蒸馏水及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸发溶剂。残渣用硅胶柱色谱法精制，通过己烷∶乙酸乙酯的混合溶剂(9/1→4/1，v/v)的洗脱，获得作为无色油状物的标题化合物503mg。
FAB-MS m/z：690(M++1)
采用与参考例83同样的方法，合成以下表4所示的化合物。
表4
  Rex.   立体构型     R2     DATA
  84     ± (CH2)3CO2Et  FAB-MS m/z：732(M++1)
  85     ± (CH2)2CN  FAB-MS m/z：671(M++1)
参考例86：(4-甲基苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸
(1)在5g四氢吡喃-4-醇中加入吡啶(7.6倍摩尔)、对甲苯磺酰氯(2.2倍摩尔)和水(1.1倍摩尔)，于24℃彻夜搅拌。在该反应液中加入60ml水，用60ml甲苯萃取，再依次用2M盐酸60ml及水40ml洗涤，浓缩有机层至干，获得4-甲基苯磺酸四氢-2H-吡喃-4-基酯8.98g。
1H NMR：δ＝7.83-7.81(2H，d)，7.49-7.47(2H，d)，4.75-4.65(1H，m)，3.74-3.36(4H，m)，2.42(s，3H)，1.78-1.52(4H，m)
(2)0℃以下，在10ml的THF中加入1.58M的n-BuLi正己烷溶液17.7ml及二异丙胺3.1g(制备LDA)，然后，加入2g对甲苯基乙酸(溶于8ml的THF)，搅拌1小时。接着，在0℃以下加入3.41g的4-甲基苯磺酸四氢-2H-吡喃-4-基酯，于24℃搅拌6小时。在该反应液中加水10ml，用12ml乙酸乙酯洗涤2次后，加入浓盐酸将pH调整为4，再用12ml乙酸乙酯萃取2次，浓缩萃取液后，在残渣中加入7ml乙醇使其溶解，再加14ml水使其结晶化，获得2.65g(4-甲基苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸。
1H NMR：δ＝12.32(1H，s)，7.20-7.12(4H，q)，3.86-3.14(5H，m)，2.27(3H，s)，2.08(1H，m)，1.69-1.00(4H，m)
参考例87：2-亚氨基-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐
(1)按照文献(Grob，C.A.；Helv Chim Acta 1961，44，1748.)，由1-氯-2-硝基苯经(±)-氰基-(2-硝基苯基)乙酸乙酯，合成(2-硝基苯基)乙腈。
然后，在17ml甲醇中，用0.15g的10％Pd-C(54％湿态)于常压下使3.37g(20.78mmol)(2-硝基苯基)乙腈进行接触还原。然后，滤去催化剂，蒸发溶剂，在所得浓缩残渣中加入20ml二异丙醚，滤取结晶，获得2.05g(2-氨基苯基)乙腈。
FAB-MS(pos.)：m/z 133
(2)将1.34g的(2-氨基苯基)乙腈溶于10ml的THF，加入浓盐酸，加热回流2小时。蒸发溶剂后，在所得浓缩残渣中加入5ml乙醇和15ml二异丙醚，使其悬浮，滤取结晶，获得1.42g的2-亚氨基-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐。
1H NMR：δ＝12.46(1H，s)，10.25(1H，s)，10.00(1H，s)，7.42-7.11(4H，m)，4.18(2H，s)
实施例1：(-)-3-(2，4-二甲基-9-{4-[(S)-2-氧代-2-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]苯甲基}-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-3-基)丙酸乙酯
将2.0g参考例64合成的(S)-(+)-(4-{[3-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-2，4-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-9-基]甲基}苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸溶于30ml的DMF，室温下依次加入560mg的1-羟基苯并三唑(HOBt)、780mg的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺·盐酸盐(WSC·HCl)、680mg的1-(2-吡啶基)哌嗪及580mg的三乙胺，相同温度下彻夜搅拌。减压下蒸发溶剂，在残渣中加入100ml乙酸乙酯，依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤后，有机层用无水硫酸镁干燥，减压下蒸发溶剂。残渣用硅胶柱色谱法精制，通过氯仿∶甲醇的混合溶剂(100/1，v/v)的洗脱，获得作为淡黄色泡状物质的标题化合物2.42g。用乙醇使其结晶，获得作为无色结晶的标题化合物1.85g。
实施例2：(+)-3-(2，4-二甲基-9-{4-[(S)-2-氧代-2-(4-丙基哌嗪-1-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]苯甲基}-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-3-基)丙酸苯甲酯
将1.8g参考例78合成的(S)-(+)-(4-{[3-(3-苯甲氧基-3-氧代丙基)-2，4-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-9-基]甲基}苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸溶于40ml的DMF，室温下依次加入460mg的HOBt、650mg的WSC·HCl、980mg的1-(正丙基)哌嗪二氢溴酸盐及930mg的三乙胺，相同温度下搅拌10小时。减压下蒸发溶剂，在残渣中加入150ml乙酸乙酯，依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤后，有机层用无水硫酸镁干燥，减压下蒸发溶剂。残渣用硅胶柱色谱法精制，通过氯仿∶甲醇的混合溶剂(20/1，v/v)的洗脱，获得作为无色泡状物质的标题化合物1.85g。其中的300mg用乙醇使其结晶，获得作为无色结晶的标题化合物148mg。
采用与实施例1同样的方法，合成表5所示的化合物。
表5
Figure A0381214200401
实施例16：(+)-3-(2，4-二甲基-9-{4-[(S)-2-氧代-2-(哌嗪-1-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]苯甲基}-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-3-基)丙酸乙酯二盐酸盐
将2.11g的4-(叔丁氧基羰基)哌嗪溶于40ml的DMF中，室温下依次加入4.0g参考例64合成的(S)-(+)-(4-{[3-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-2，4-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-9-基]甲基}苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸、1.74g的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺·盐酸盐(WSC·HCl)及1.23g的1-羟基苯并三唑(HOBt)，相同温度下彻夜搅拌。在反应液中加入乙酸乙酯及碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用1.0M盐酸及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸发溶剂，获得无色泡状物质。将所得泡状物质溶于20ml乙酸乙酯，室温下加入氯化氢的4M乙酸乙酯溶液20ml，搅拌1小时。减压蒸发反应液后，用乙酸乙酯洗涤，获得作为无色固体的标题化合物5.07g。
FAB-MS m/z：597(M++1)
实施例17：(-)-3-(2，4-二甲基-9-{4-[(S)-2-氧代-2-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]苯甲基}-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-3-基)丙酸
在1.84g实施例1合成的(-)-3-(2，4-二甲基-9-{4-[(S)-2-氧代-2-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]苯甲基}-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-3-基)丙酸乙酯中加入100ml甲醇和15ml水，再加入830mg无水碳酸钾，于70℃搅拌3小时。用冰冷却后，加入5.95ml的1M盐酸，减压下蒸发溶剂。在残渣中加入氯仿，用饱和食盐水洗涤后，有机层用无色硫酸镁干燥，减压下蒸发溶剂，残渣用硅胶柱色谱法精制，通过氯仿∶甲醇的混合溶剂(20/1，v/v)的洗脱，获得作为无色泡状物质的标题化合物1.8g。然后，先用乙醇再用丙酮对其进行结晶化处理，获得作为无色结晶的标题化合物710mg。
实施例18：(+)-3-(2，4-二甲基-9-{4-[(S)-2-氧代-2-(4-丙基哌嗪-1-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]苯甲基}-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-3-基)丙酸
将1.96g实施例2合成的(+)-3-(2，4-二甲基-9-{4-[(S)-2-氧代-2-(4-丙基哌嗪-1-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]苯甲基}-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-3-基)丙酸苯甲酯溶于50ml的四氢呋喃，在氩气流下加入300mg的10％钯-碳。然后，在反应系统中导入氢气，室温下彻夜搅拌。反应系统内部用氩气置换后，用硅藻土滤去不溶物，减压下蒸发滤液。残渣用硅胶柱色谱法精制，通过氯仿∶甲醇(20∶1，v/v)的混合溶剂的洗脱，获得作为无色泡状物质的标题化合物1.75g。再依次用乙酸乙酯和乙醇对其进行结晶化处理，获得作为无色结晶的标题化合物765mg。
实施例19：(-)-3-(9-{4-[(S)-(苯甲基氨基甲酰)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]苯甲基}-2，4-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-3-基)丙酸
将3.2g实施例9合成的(-)-3-(9-{4-[(S)-(苯甲基氨基甲酰)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]苯甲基}-2，4-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-3-基)丙酸苯甲酯溶于120ml四氢呋喃，在氩气流下加入500mg的10％钯-碳。然后，在反应系统中导入氢气，室温下搅拌2天。反应系统内部用氩气置换后，用硅藻土滤去不溶物，减压下蒸发滤液。残渣用硅胶柱色谱法精制，通过氯仿∶甲醇(20∶1，v/v)的混合溶剂的洗脱，获得作为无色泡状物质的标题化合物3.31g。然后用乙醇对其进行结晶化处理，获得作为无色结晶的标题化合物2.58g。
实施例20：(+)-3-(9-{4-[(S)-2-(4-环丙基甲基哌嗪-1-基)-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]苯甲基}-2，4-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-3-基)丙酸
将94mg环丙基甲醛溶于6ml的1，2-二氯乙烷中，在其中加入300mg实施例16合成的(+)-3-(2，4-二甲基-9-{4-[(S)-2-氧代-2-(哌嗪-1-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]苯甲基}-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-3-基)丙酸乙酯二盐酸盐，搅拌1小时。相同温度下在反应液中加入285mg三乙酰氧基硼氢化钠，再搅拌1小时。然后，在反应液中加入氯仿及饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸发溶剂。残渣用硅胶柱色谱法精制，通过氯仿∶甲醇的混合溶剂(99/1，v/v)的洗脱，获得261mg无色泡状物质。将所得泡状物质溶于12ml甲醇和6ml蒸馏水中，室温下加入196mg碳酸钾。于80℃对反应液彻夜搅拌后，减压蒸发溶剂。在残渣中加入2.8ml的1M盐酸，用氯仿萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，减压下蒸发溶剂后，残渣用乙酸乙酯及正己烷的混合溶剂重结晶，获得作为无色结晶的标题化合物194mg。
采用与实施例17、18、19或实施例20同样的方法，合成以下的表6所示的化合物。
表6
Figure A0381214200432
Figure A0381214200441
Figure A0381214200451
实施例69：(S)-(-)-N-苯甲基-2-(4-{[2，4-二甲基-3-(3-羟基丙基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-9-基]甲基}苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺
将295mg的实施例19合成的(-)-3-(9-{4-[(S)-(苯甲基氨基甲酰)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]苯甲基}-2，4-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-3-基)丙酸溶于10ml四氢呋喃，在氩气流下，于0℃加入3.0ml的硼烷-四氢呋喃配位化合物的1.0M四氢呋喃溶液。室温下搅拌3.5小时后，加入15ml水和6.0g碳酸钾，室温下搅拌1小时。反应液用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸发溶剂后，残渣用硅胶柱色谱法精制，通过氯仿/甲醇(50/1，v/v)的洗脱，获得作为无色固体的标题化合物296mg。用乙醇对其进行结晶化处理，获得作为结晶的标题化合物217mg。
FAB-MS m/z：576(M++1)，[α]25.0，D＝-72.0(c＝1.00，DMF)
实施例70：(±)-N-苯甲基-2-(4-{[3-(2-氰基乙基)-2，4-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-9-基]甲基}苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺
将1.1g参考例85合成的(±)-N-苯甲基-[2-(4-{[3-(2-氰基乙基)-2，4-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-9-基]甲基}苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基]氨基甲酸叔丁酯溶于10ml的1，2-二氯乙烷，室温下加入5ml三氟乙酸，搅拌3小时。减压蒸发反应液后，在残渣中加入乙酸乙酯及碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用蒸馏水及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸发溶剂。残渣用乙酸乙酯重结晶，获得作为无色结晶的标题化合物728mg。
FAB-MS m/z：571(M++1)
实施例71：(±)-(9-{4-[苯甲基氨基甲酰-(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]苯甲基}-2，4-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-3-基)乙酸钠
将500mg参考例83合成的(±)-(9-{4-[2-(苯甲基-叔丁氧基羰基氨基)-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]苯甲基}-2，4-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-3-基)乙酸甲酯溶于5ml乙酸乙酯，室温下加入氯化氢的4M乙酸乙酯溶液5ml，搅拌2小时。减压蒸发反应液后，将残渣溶于5ml甲醇，室温下加入3.6ml的1M氢氧化钠水溶液，室温下彻夜搅拌。减压蒸发反应液后，在残渣中加入乙酸乙酯及柠檬酸水溶液，滤去生成的无色固体。滤液用乙酸乙酯萃取，有机层用蒸馏水及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，混合残渣与先前滤取的无色固体，用乙酸乙酯洗涤后，获得240mg无色固体。将240mg所得无色固体溶于5ml乙醇，室温下加入0.41ml的1M氢氧化钠水溶液，通过滤取并干燥生成的固体，获得作为无色固体的标题化合物185mg。
FAB-MS m/z：598(M++1)
采用与实施例71同样的方法，合成以下实施例72所示的化合物。
实施例72：(±)-(9-{4-[苯甲基氨基甲酰-(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]苯甲基}-2，4-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-3-基)丁酸钠
FAB-MS m/z：626(M++1)
实施例73：(±)-N-苯甲基-2-[4-({2，4-二甲基-3-[2-(1H-四唑-5-基)乙基]-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-9-基}甲基)苯基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺
将1.45g的叠氮化三丁基锡溶于5ml甲苯，室温下加入500mg实施例70合成的(±)-N-苯甲基-2-(4-{[3-(2-氰基乙基)-2，4-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-9-基]甲基}苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺，加热回流下彻夜搅拌。在反应液中加入10ml的1M盐酸及20ml乙酸乙酯，再加入饱和碳酸氢钠水溶液及柠檬酸水溶液，滤取生成的固体。滤液用乙酸乙酯萃取后，有机层用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥，减压下蒸发溶剂。在残渣中混入先前滤取的固体，用热己烷洗涤。所得无色固体用乙醇重结晶，获得作为无色结晶的标题化合物272mg。
FAB-MS m/z：614(M++1)
采用与前述参考例及实施例化合物同样的方法，或根据需要采用本领域普通技术人员常用的操作，合成以下表7和8所示的化合物。
表7
Figure A0381214200471
  Ex.   立体构型   R1   R2   R3   R7   NR8R9       DATA
  74     S   H   H   H   H   NHCH2Ph  FAB-MS m/z：489(M++1)
  75     S   H   H   H   H   NHCH2(2-Py)  FAB-MS m/z：490(M++1)
  76     ±   H   Cl   H   CH2CO2H   NHCH2Ph  FAB-MS m/z：581(M++1)
  77     S   Me   H   Me   H   NHCH2Ph  FAB-MS m/z：517(M++1)
  78     S   Me   CH2CO2Et   Me   H   NHCH2Ph  FAB-MS m/z：575(M++1)
  79     S   Me   CH2CO2H   Me   H   NHCH2Ph  FAB-MS m/z：547(M++1)
  80     ±   H   (CH2)2CO2H   H   H   NHCH2Ph  FAB-MS m/z：559(M+-1)
表8
Figure A0381214200491
Figure A0381214200501
Figure A0381214200511
Figure A0381214200521
上述实施例化合物中，无特别说明的化合物是以游离体合成的。此外，以下所示的实施例编号的化合物以HCl或富马酸盐的形式合成。
(HCl盐)：实施例3、4、7、8、10、22、27、32、35、75、84、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、101、102、103、107、108、109、110、111、113、119、120、123、124、132、133、134、136、137、138、185。
(富马酸盐)：实施例99
采用与这些实施例同样的制备方法或通常的合成方法，能够合成以下的化合物。
表9
Figure A0381214200531
Figure A0381214200541
Figure A0381214200561
Figure A0381214200571
Figure A0381214200581
(试验方法)
利用以下的试验方法，确认本发明化合物对与apo B有关的脂蛋白分泌的抑制作用，以及使大鼠血中的胆固醇、甘油三酯含量下降的作用。
1.肝细胞中的与apo B有关的脂蛋白分泌的测定
采用含有10％胎牛血清的Dulbecco-modified Eagle培养基(以下称为“含有10％FBS的DMEM培养基”)，在96孔板中培养Hep G2细胞。培养基用包含供试物质的DMSO溶液(DMSO最终浓度0.1％)的含有10％FBS的DMEM培养基替换后培养18小时，获得培养上清液。将由仅包含DMSO(最终浓度0.1％)的含有10％FBS的DMEM培养基获得的培养上清液作为对照。利用以下所示的酶免疫测定法，对培养上清液中生成的与apo B有关的脂蛋白进行定量。
将抗人载脂蛋白B单克隆抗体溶液(4μg/ml)分别注入96孔免疫板的孔中，每孔100μl于4℃静置18小时。用添加了0.1％的吐温20的磷酸缓冲液(以下称为“PBS-T”)洗涤3次后，添加稀释4倍的免疫封闭剂“Block Ace”300μl，于37℃静置1小时。然后，添加前述培养上清液，于37℃静置3小时。用PBS-T洗涤3次后，添加山羊抗载脂蛋白B多克隆抗体溶液(稀释2000倍)100μl，于37℃静置1小时。用PBS-T洗涤3次后，添加碱性磷酸酶标记的抗山羊IgG抗体溶液(稀释2000倍)100μl，于37℃静置1小时。用PBS-T洗涤4次，用PBS洗涤1次，并用碳酸缓冲液(pH 9.5)洗涤后，添加碱性磷酸酶底物液100μl，室温下静置5分钟。然后，添加50μl的0.2M氢氧化钠使反应停止，测定405nm的吸光度。由以人低密度脂蛋白为标准品的校正曲线，求出与apo B有关的脂蛋白的绝对量。
结果示于以下的表10。
表10
    Ex.     IC50(nM)
    17     4.8
    18     3.0
    19     1.7
    37     29
    40     12
    41     40
    42     3.8
    45     28
    49     4.9
    50     3.2
    54     2.2
    55     11
    56     7.2
    57     8.0
    58     2.1
    60     1.7
    61     3.3
    117     2.2
本发明化合物显现出对与apo B有关的脂蛋白分泌的抑制作用。
2.大鼠血中的胆固醇和甘油三酯的测定
用大鼠探讨供试物质对体内VLDL分泌的影响。给雄性SD大鼠口服含有供试物质的0.5％甲基纤维素悬浮液。1小时后从尾静脉注射Triton WR-1339生理食盐水溶液(相当于400mg/kg)。4小时后，在乙醚麻醉下采血。分别用“胆固醇C Test Wako”和“甘油三酯G Test Wako”(和光纯药)测定血清中的总胆固醇和甘油三酯。将口服0.5％甲基纤维素液并静脉注射了生理食盐水的大鼠作为标准组，将口服了0.5％甲基纤维素液并静脉注射了Triton WR-1339生理食盐水溶液的大鼠作为对照组。将对照组和标准组的血清中的总胆固醇(TC)和甘油三酯(TG)之差作为每一时间的分泌量，将因服用供试物质而使分泌量的下降用ED50值表示，结果示于表11。
表11
 Ex.  ED50(mg/kg)
 TC  TG
 17  0.74  0.39
 18  0.50  0.52
 19  0.17  0.24
 23  0.27  0.19
 24  0.21  0.22
 37  0.71  0.71
 40  0.47  0.28
 41  0.68  0.77
 42  0.39  0.38
 49  0.86  0.80
 50  0.48  0.41
 54  0.44  0.41
 55  0.35  0.36
 56  0.9  1.3
 57  0.74  0.56
 58  1.9  1.1
 60  0.23  0.14
 Implitapide  1.0  1.1
Implitapide：专利文献1的实施例5记载的化合物
本发明化合物显现出与具相同药效的Implitapide同等以上的良好的降胆固醇和甘油三酯的作用。
3.对食用了高胆固醇食物的大鼠进行药理试验的方法
探讨供试物质对食用了高胆固醇食物的大鼠体内血浆中脂质的影响。给食用了高胆固醇食物(1.5％胆固醇、10％椰子油、0.5％胆酸)的雄性SD大鼠强制口服含有供试物质的0.5％甲基纤维素悬浮液，1天1次共7天。服药结束后禁食，6小时后在乙醚麻醉下采血。用日立自动分析装置7250进行血浆中的总胆固醇、HDL胆固醇和甘油三酯的测定。由总胆固醇减去HDL胆固醇算出非HDL胆固醇值。因给予供试物质而使相对于对照组的非HDL胆固醇的下降用ED50表示。结果示于以下的表12。
表12
  Ex.     ED50(mg/kg)
  17     0.14
  18     0.20
  19     0.059
  23     0.063
  24     0.040
  40     ＜0.1
  41     0.21
  42     0.10
  45     0.41
  49     0.43
  50     0.19
  54     0.14
  55     0.28
  56     1.1
  57     0.88
  60     0.045
  61     0.040
  117     0.032
  Implitapide     1.0
本发明化合物对食饵性高胆固醇血症具有与Implitapide同等～30倍以上的良好的降胆固醇作用，确认其作为降胆固醇剂有用。
4.对KK-Ay小鼠进行药理试验的方法
探讨供试物质对KK-Ay小鼠体内血浆中脂质的影响。给雄性KK-Ay小鼠强制口服含有供试物质的0.5％甲基纤维素悬浮液，1天1次共7天。服药结束后禁食，6小时后在乙醚麻醉下采血。用日立自动分析装置7250进行血浆中的总胆固醇、HDL胆固醇和甘油三酯的测定。由总胆固醇减去HDL胆固醇算出非HDL胆固醇。因服用供试物质而使相对于对照组的血浆中脂质的下降用下降率表示。结果示于以下的表13。
表13
Ex.  下降率(给药量3mg/kg)
 非HDL TG
17  85％ 86％
18  85％ 87％
19  95％ 91％
23  91％ 96％
24  96％ 95％
37  62％ 57％
40  74％ 81％
41  63％ 66％
42  84％ 91％
45  86％ 92％
49  83％ 87％
50  90％ 94％
54  80％ 85％
55  82％ 86％
56  63％ 41％
57  86％ 89％
58  80％ 83％
60  97％ 98％
61  96％ 98％
117  98％ 98％
Implitapide  14％(10mg/kg) 15％(10mg/kg)
本发明化合物对胆固醇和甘油三酯都很高的疾病模型显现出比Implitapide更好的降胆固醇和甘油三酯作用，确认其作为高脂血症的治疗药物有用。
产业上利用的可能性
本发明中，显现与apo B有关的脂蛋白分泌抑制作用的本发明化合物具有很好的降低血中胆固醇和甘油三酯的作用，通过单独服用或与其它降血脂剂组合，作为高脂血症、动脉硬化、肥胖和胰腺炎的治疗剂有用。

Claims (9)

1.以下通式(I)表示的四氢吡喃衍生物或其盐，
Figure A038121420002C1
式中符号具有以下含义：
R1及R3：相同或不同，H或低级烷基，
R2：H、卤原子、Ra-低级烷基-或R20O-CO-，
Ra：H、R21O-CO-、R22R23N-、R24R25N-CO-、R26O-、氰基或可取代的杂环-，
R4、R5、R6及R7：相同或不同，H、卤原子、卤代烷基、氰基、低级烷基、低级烷基-O-、R21O-CO-低级烷基-、R27-CO-或R28R29N-S(O)2-，
R8及R9：相同或不同，H、低级烷基、R30-低级烷基-、R31R32N-、可取代的杂环-或R33R34R35C-，R8及R9也可一体形成可取代的杂环-，
X：N或CR36，
R20、R22～R26、R28、R29、R32、R35及R36：相同或不同，H或低级烷基，
R21：H、低级烷基或芳基-低级烷基-，
R27：HO-、低级烷基-O-或可取代的杂环-，
R30：可取代的芳基、可取代的杂环-或低级烷基-O-，
R31：可取代的芳基或可取代的杂环-，
R33：HO-低级烷基-或可取代的杂环-低级烷基-，
R34：可取代的芳基。
2.如权利要求1所述的四氢吡喃衍生物或其盐，前述通式(I)中，可取代的芳基及可取代的杂环可被选自以下所示的取代基中的1～3个取代基取代，取代基包括卤原子、氧代基、可被OH取代的低级烷基、可被低级烷基-O-取代的卤代烷基-、低级链烯基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-低级烷基-、可被卤原子取代的芳基、芳基-低级烷基-、杂环基、HO-、低级烷基-O-、可被OH取代的低级烷基-O-低级烷基、低级烷基-O-低级烷基-CO-、低级烷基-S(O)m-、低级烷基-S(O)m-低级烷基-、低级烷基-O-CO-、HO-CO-低级烷基-、HO-CO-低级烷基-O-、RxRyN-CO-、RxRyN-CO-低级烷基-、RxRyN-低级烷基-、低级烷基-CO-、芳基-低级烷基-O-CO-及杂环-O-CO-，
式中的符号表示以下含义：
Rx及Ry：相同或不同，H或低级烷基，m：0、1或2。
3.如权利要求1所述的四氢吡喃衍生物或其盐，前述通式(I)中，R2为Ra-低级烷基-，R4、R5、R6及R7：相同或不同，H或卤原子，R8及R9：相同或不同，H、低级烷基或R30-低级烷基-或R8和R9也可一体形成可取代的杂环，且X为N。
4.选自3-(2，4-二甲基-9-{4-[(S)-2-氧代-2-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]苯甲基}-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-3-基)丙酸、3-(2，4-二甲基-9-{4-[(S)-2-氧代-2-(4-丙基哌嗪-1-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]苯甲基}-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-3-基)丙酸、3-(9-{4-[(S)-(苯甲基氨基甲酰)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]苯甲基}-2，4-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-3-基)丙酸、3-(2，4-二甲基-9-{4-[(S)-(二甲基氨基甲酰)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]苯甲基}-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-3-基)丙酸、3-(2，4-二甲基-9-{4-[(S)-2-吗啉-4-基-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]苯甲基}-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-3-基)丙酸、3-(2，4-二甲基-9-{4-[(S)-2-(4-异丁基哌嗪-1-基)-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]苯甲基}-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-3-基)丙酸、3-(9-{4-[(S)-2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]苯甲基}-2，4-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-3-基)丙酸、3-(9-{4-[(S)-2-(4-环戊基哌嗪-1-基)-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]苯甲基}-2，4-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-3-基)丙酸的化合物或其盐。
5.医药组合物，其特征在于，含有权利要求1所述的四氢吡喃衍生物或其制药学允许的盐。
6.高脂血症的预防或治疗方法，其特征在于，给需要治疗的患者使用治疗有效量的权利要求1所述的四氢吡喃衍生物或其制药学允许的盐和制药学允许的载体。
7.高脂血症治疗剂，其特征在于，组合给予权利要求1所述的四氢吡喃衍生物或其制药学允许的盐和1种或2种以上的降血脂剂。
8.高脂血症的预防或治疗方法，其特征在于，给需要治疗的患者使用治疗有效量的权利要求1所述的四氢吡喃衍生物或其制药学允许的盐和制药学允许的载体，同时或另外使用1种或2种以上的降血脂剂。
9.药盒，其特征在于，将分别包装的含有权利要求1所述的四氢吡喃衍生物或其制药学允许的盐和制药学允许的载体的医药组合物与降血脂剂包装在一起而制得。
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