MXPA04011930A - Derivados de tetrahidropirano. - Google Patents

Abstract

Se descubrio que los derivados nuevos de tetrahidropirano tienen un efecto excelente para inhibir la secrecion de lipoproteina que contiene apo-B.

Description

DERIVADOS DE TETRAHI DROPIRANO Campo de la Invención La presente invención se refiere a derivados nuevos de tetrahidropirano y sus sales que tienen una actividad inhibidora de la secreción de lipoproteína relacionada con la apoproteína apo B, las composiciones farmacéuticas que lo comprenden como ingrediente activo, y la combinación con agentes de disminución de lípidos. Antecedentes de la Invención La hiperlepidemia es un factor de riesgo de enfermedades arterioscleróticas, tales como la enfermedad isquémica del corazón junto con la diabetes, hipertensión, el hábito de fumar y similares, y el alivio es efectivo durante el tratamiento de dichas enfermedades [JAMA. 1986; 256: páginas 2835 a 2838, JAMA. 1986; 256: páginas 2823 a 2828, JAMA. 1993; 269: páginas 3015 a 3023]. La hipercolesterolemia es un factor de riesgo de arteriosclerosis y ocasiona las enfermedades coronarias y la hipertrigliceridemia es considerada como una causa de la enfermedad isquémica del corazón, tal como el infarto al miocardio. Por consiguiente, para el tratamiento de la hiperlepidemia, es deseable disminuir el nivel de colesterol y los triglicéridos en la sangre. Unos de los remedios que han sido utilizados clínicamente hasta el momento para la hiperlipidemia, los inhibidores de la reductasa HMG-CoA, composiciones de resina de intercambio aniónico, probucol y similares, son esencialmente para disminuir el colesterol en la sangre y las composiciones de fibrato y ácido nicotínico son esencialmente para disminuir los triglicéridos en la sangre. El colesterol absorbido en el intestino delgado forma un complejo de quilomicrón con la apoproteína B (apo B), fosfolípidos y triglicéridos en la retícula endoplásmica granular de las células epiteliales del intestino y es secretado en la sangre por medio de los vasos linfáticos y llevado a los tejidos, tales como el hígado. El colesterol sintetizado en el hígado forma un complejo VLDL (lipoproteína de muy baja densidad) con la apo B, los fosfolípidos y los triglicéridos, en la retícula endoplásmica granular de las células del hígado, y es secretado en la sangre, convertido en LDL (lipoproteína de baja densidad), y llevado a otros tejidos [New England Journal of Medicine, 1983; 309: páginas 288 a 296]. La apo B incluye dos especies moleculares, la apo B-100 y la apo B-48, y estas son sintetizadas en la retícula endoplásmica granular de las células. En las células del hígado, la que se sintetiza es la apo B-100, mientras que en las células del intestino la que se sintetiza es la apo B-48 a través de la edición del mARN de apo B. Y éstas van a ser las apoproteínas estructurales del VLDL y el quilomicrón, respectivamente. Los ésteres de colesterol, triglicéridos y otros sintetizados en la retícula endoplásmica granular son transferidos por el MTP, y enlazados a la apo B en la retícula endoplásmica para formar una lipoproteína prematura. La lipoproteína prematura va a través del proceso de la carga adicional de lípidos, la carga de la cadena de azúcar en el cuerpo de Golgi y otros para convertirse en lipoproteína madura, la cual entonces es secretada fuera de las células [Biochem. Biophys. Acta., 1999; 1440: páginas 1 a la 31; Biochem. Biophys. Acta., 1997; 1345: páginas 11 a 26]. Por consiguiente, cuando la secreción de la lipoproteína relacionada con la apo B (término genérico para el quilomicrón, el VLDL y el LDL) que comprende la apo B como el componente constitutivo del intestino delgado y/o el hígado dentro de la sangre es inhibido, entonces es posible disminuir el nivel de colesterol y triglicéridos en la sangre y dichos compuestos son útiles para remediar la hiperlipidemia, la arteriosclerosis, obesidad, pancreatitis y similares. Ha sido reportada la producción de la lipoproteína relacionada con la apo B y/o los inhibidores de secreción, compuestos de tipo amida tales como los derivados de cicloalcano-indol y cicloalcano-azaindol descritos en la Patente de Referencia 1 o la Patente de Referencia 2. El compuesto descrito en el ejemplo 5 de la Patente de Referencia 1 había estado en etapas clínicas en la forma de implitapidas (Bay-13-9952). Aparte de estos, han sido reportados otros varios compuestos que incluyen los derivados hidrazida descritos en las Patentes de Referencia 3 y 4, pero su eficacia no es satisfactoria y se desean compuestos que tengan una eficacia mejor y más alta. Por otra parte, los compuestos en los cuales el átomo de nitrógeno en un anillo piridoindol o carbazol es substituido por bencilo substituido por carbamoilmetilo han sido reportados por las Patentes de Referencia 1 y 2, pero los compuestos en los cuales la porción metilo en dicho carbamoilmetilo es substituida por tetrahidropirano no han sido reportadas todavía. [Patente de Referencia 1] Patente Japonesa JP-A-8-225526 [Patente de Referencia 2] Patente Japonesa JP-A-10-45759 [Patente de Referencia 3] Folleto de Publicación Internacional WO 00/71502 [Patente de Referencia 4] Folleto de Publicación Internacional WO 01/74817 Sumario de la Invención Un objeto de la presente invención es proporcionar derivados nuevos de tetrahidropirano y las sales de los mismos, los cuales tienen una actividad excelente en la inhibición-secreción de la lipoproteína relacionada con la apo B, y son útiles como agentes para disminuir el colesterol y los triglicéridos en la sangre, y además para producir medicamentos que los contienen. Con el objetivo de encontrar un compuesto nuevo que tenga una actividad de inhibición-secreción de la lipoproteína relacionada con la apo B, los presentes inventores han conducido estudios intensos y encontrado un derivado nuevo que tiene tetrahidropirano, el cual nunca había sido conocido antes. Posteriormente, la invención ha sido realizada encontrando que dicho derivado que tiene tetrahidropirano tiene una actividad fuerte de inhibición de la secreción de la lipoproteína relacionada con la apo B y tiene una actividad fuerte para la disminución del colesterol y los triglicéridos. Es deci r, la presente invención se refiere a (1) un derivado de tetrahidropirano representado por la siguiente formula general (I), o las sales del mismo. (los símbolos en la fórmula significan lo siguiente: R1 y R3: el mismo o diferente y representa cada uno H o alquilo inferior, R2: H, halógeno, alquilo inferior-Ra, o R20O-CO-, Ra: H, R210-CO-, R22R23N-, R24R25N-CO-, R eO-, ciano, o un heteroanillo opcionalmente substituido, R4, R5, R6 y R7: es el mismo o diferente y cada uno representa H, halógeno, haloalquilo, ciano, alquilo inferior, alquilo-O-inferior, alquilo-R2 0-CO- inferior, R27-CO-, o R28R29N-S (0)2-, R8 y R9: son el mismo o diferente y cada uno representa H, alquilo inferior, alquilo inferior R30-, R31R32N-, un heteroanillo opcionalmente substituido-, ó R33R34R35C-, a condición de que R8 y R9 pueden formar juntos un heteroanillo opcionalmente substituido, X: N, ó CR36, R20, del R22 al R26, R28, R29, R32, R35 y R36: son el mismo o diferentes y cada uno representa H o alquilo inferior, R2 : H, alquilo inferior, o alquilo inferior-arilo, R27: HO-, alquilo-O-inferior, o un heteroanillo opcionalmente substituido, R30: es arilo opcionalmente substituido, heteroanillo opcionalmente substituido, o alquilo-O-inferior, R33: alquilo-HO-inferior, un heteroanillo opcionalmente substituido o alquilo inferior, y R34: arilo opcionalmente substituido). (2) El derivado de tetrahidropirano o la sal del mismo descritos en el punto (1), en donde el arilo opcionalmente substituido y el heteroanillo opcionalmente substituido en la fórmula general (1) anteriormente mencionada, pueden ser substituidos por de 1 a 3 substituyentes del grupo seleccionado que se muestra a continuación: substituyentes: halógeno, oxo, alquilo inferior opcionalmente substituido por OH, haloalquilo-opcionalmente substituido por alquilo-O-inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo C3-8, alquilo inferior-cicloalquilo C3-8, arilo opcionalmente substituido por un átomo de halógeno, alquil-arilo inferior, un grupo heterocíclico, -OH, alquilo-O-inferior, alquilo inferior-O-alquilo inferior opcionalmente substituido por OH, alquilo inferior-CO-alquilo inferior-O-, alqu¡lo-S(0)m-¡nferior, alquilo inferior-S(0)m-alquilo inferior, alquilo O-CO-inferior, alquilo HO-CO-inferior, alquilo-O-inferior-HO-CO-, RxRyN-CO-, alquilo R RyN-CO- inferior, alquilo RxRyN-inferior, alquilo-CO-inferior, alquilo-O-CO-inferior-arilo, y un heteroanillo -O-CO- (los símbolos de la fórmula significan lo siguiente; R y Ry: son el mismo o diferente y cada uno representa H o alquilo inferior, m: 0, 1 ó 2). (3) El derivado de tetrahidropirano anteriormente mencionado o la sal del mismo, en donde en la fórmula general (I) anteriormente mencionada, R2 es alquilo inferior- Ra, R4, R5, R6 y R7 pueden ser el mismo o diferente y cada uno representa H o halógeno, R8 y R9 pueden ser el mismo o diferente y cada uno representa H, alquilo inferior o alquilo ¡nferior-R30, ó R8 y R9 juntos forman un heteroanillo opcionalmente substituido y X es N. Son particularmente preferidos los derivados de tetrahidropirano anteriormente mencionados o sales de los mismos, en donde R2 es alquilo HO-CO-inferior. (4) Un compuesto seleccionado a partir de ácido 3-(2,4-dimetil-9{4-[(S)-2-oxo-2-(4-pirid¡n-2-ilpiperazin-1 - il)-1 - (tetrahidro-2H-piran-4-il)etil]bencil}-9H-pirido[2,3-b]indol-3-il)propanoico; ácido 3-(2,4-dimetil-9-{4-[(S)-2-oxo-2-(4-propilpiperazin-1-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)et¡l]bencil}-9H-pirido[2,3-b]indol-3-il)propanoico; ácido 3-(9-{4-[(S)-(bencilcarbamoil)(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil]bencil}-2,4-dimetil-9H-pirido[2,3-b]indol-3-il)propanoico; ácido 3-(2,4-dimetil-9-[4-[(S)-(dimetilcarbamoil)(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil]benc¡l}-9H-pirido[2,3-b]indol-3-il)propanoico; ácido 3-(2,4-dimetil-9-{4-[(S)-2-morfolin-4-il-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil]bencil}-9H-pirido[2,3-b]indol-3-il)propanoico; ácido 3-(2,4-dimetil-9-{4-[(S)-2-(4-¡sobutilpiperazin-1-il)-2-oxo-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil]benc¡l}-9H-pirido[2,3-b]indol-3-il)propanoico; ácido 3-9-{4-{(S)-2-(4-ciclobutilpiperazin-1 - il)-2-oxo-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil]bencil}-2,4-dimetil-9H-pirido[2,3-b]indol-3-il)propanoico; ácido 3-9-{4-[(S)-2-(4-ciclopentilpiperazin-1 - il)-2-oxo-1 - (tetrahidro-2H-piran-4-il)etil]bencil}-2,4-dimetil-9H-pirido[2,3-b]indol-3-il)propanoico; y sus sales. (5) Una composición farmacéutica la cual comprende el derivado de tetrahidropirano descrito en el punto (1) anteriormente mencionado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (6) Un método para tratar o prevenir la hiperlipidemia, el cual comprende la administración a un paciente que requiere el tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva del derivado de tetrahidropirano del punto (1) anteriormente mencionado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable. (7) Un agente terapéutico para la hiperlipidemia, caracterizado porque el derivado de tetrahidropirano descrito en el punto (1) anteriormente mencionado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es administrado en combinación con uno o dos o más agentes de disminución de lípidos. (8) El agente terapéutico que se describe en el punto (7) anteriormente mencionado, caracterizado porque el agente de disminución de lípidos es seleccionado del grupo que se muestra a continuación; (a) un inhibidor de la reductasa H G-CoA, (b) un inhibidor de la aciltransferasa de colesterol acil-CoA (ACAT), (c) un inhibidor de absorción de colesterol, (d) una formulación de ácido nicotínico, (e) un fármaco de fibrato, (f) un adsorbente de ácido biliar, y (g) un medicamento diferente al de los puntos del (a) al (f), el cual es utilizados para el tratamiento de la hiperlipidemia. (9) Un método para tratar o prevenir la hiperlipidemia, administrando a un paciente que requiere el tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de tetrahidropirano descrito en el punto (1) mencionado anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable, simultáneamente o por separado con uno o dos o más agentes de disminución de lípidos. (10) El método terapéutico tal y como se describe en el punto (9) anteriormente mencionado, caracterizado porque el agente de disminución de lípidos es seleccionado del siguiente grupo: (a) un inhibidor de la reductasa de HMG-CoA, (b) un inhibidor de la aciltransferasa de colesterol acil-CoA (ACAT), (c) un inhibidor de absorción de colesterol, (d) una formulación de ácido nicotínico, (e) un medicamento del sistema de fibrato, (f) un adsorbente de ácido biliar, y (g) un medicamento diferente a los que se mencionan en los puntos del (a) al (f), los cuales son utilizados para el tratamiento de la hiperlipidemia. (11) Un equipo en el cual son empacados una composición farmacéutica que contiene el derivado de tetrahidropirano descrito en el punto (1) anteriormente mencionado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable y un agente de disminución de lípidos, cada uno independientemente. Descripción Detallada de la Invención Lo siguiente describe adicionalmente la invención. La descripción adicional del compuesto representado por la fórmula general (I) es como sigue. A menos que se indique lo contrario, el termino "inferior" como se usa en la presente descripción para definir la fórmula general, significa una cadena de carbono lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. "Alquilo inferior" es alquilo C1-6, preferentemente alquilo Ci- tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo o t-butilo, y más preferentemente alquilo C-i-3. "Arilo" es un grupo de anillo de hidrocarburo aromático de mono- a tricíclico, el cual tiene de 6 a 14 elementos como una totalidad, y es preferentemente fenilo, naftilo o antranilo. "Halógeno" incluye, por ejemplo, átomos de flúor, cloro, bromo y yodo. "HaloalquMo" es un grupo del alquilo inferior anteriormente mencionado del cual es substituido cualquier átomo de hidrógeno por un halógeno anteriormente mencionado, y de preferencia es trifluorometilo. "Heteroanillo" significa un "heteroanillo saturado", y un "heteroanillo insaturado" que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de átomos de hidrógeno, átomos de oxigeno y átomos de azufre, el cual puede ser condensado. "Heteroanillo insaturado" significa un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros insaturados que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo de átomos de hidrógeno, átomos de oxigeno y átomos de azufre, el cual puede ser condensado e incluye heteroanillos aromáticos. Preferentemente, es un heteroanillo insaturado monocíclico de 5 ó 6 miembros que contienen 1 ó 2 átomos de nitrógeno, incluyendo pirrol, 3-pirrolina, 3,6-dihidropirimidina, 3,6-dihidropiridina, piridina, furano, tiazol, tiofeno, imidazol, triazol, tetrazol, pirimidina y piridazina. "Heteroanillo saturado" significa un heteroanillo saturado de 3 ó 10 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de átomo de nitrógeno, átomo de oxigeno y átomo de azufre, el cual puede ser condensado. Los anillos con estructura espiro y anillos con puentes también están incluidos en dicho heteroanillo saturado. Ilustrativamente, incluye azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, azepina, diazepina, morfolina, tiomorfolina, tiazolidina, 1 ,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decano, isoindolina, dihidroisoindolina, tetrahidroisoquinolina, 2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptano y tetrahidropirano.

Preferentemente, es un heteroanillo saturado de 4 a 7 miembros. "Heteroanillo opcionalmente substituido formado por R8 y R9 juntos" significa un heteroanillo de los anteriormente mencionados, el cual tiene por lo menos un átomo de nitrógeno como el heteroátomo formador del anillo. Preferentemente, es un heteroanillo saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros que tiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno como los heteroátomos formadores del anillo, y estos heteroátomos pueden ser substituidos por alquilo inferior, alquileno inferior, arilo opcionalmente substituido por halógeno, cicloalquilo o piridilo, y pueden ser condensados con el anillo de benceno. El arilo opcionalmente substituido y el heteroanillo pueden tener de 1 a 3 substituyentes. Los substituyentes significan aquellos que son usados generalmente en el campo de los grupos substituidos y sus ejemplos incluyen halógeno, oxo, alquilo inferior opcionalmente substituido por OH, haloalquilo- opcionalmente substituido por alquilo-O-inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo C3.8, alquilo inferior-cicloalquilo C3-8, arilo opcionalmente substituido por un átomo de halógeno, alquilo inferior arilo, un grupo heterocíclico, alquilo inferior-heteroanillo, HO-, alquilo-O-inferior, alquilo inferior-O-alquilo inferior, opcionalmente substituido por OH, alquilo-CO-alquilo ¡nferior-O-, alquenilo-O-inferior, alquinilo-O-inferior, cicloalquilo-0-C3.8, arilo-O-, alquilo-O-inferior arilo, heteroanillo alquilo-O-inferior, alqu¡lo-S(0)m-inferior, (m: 0, 1 ó 2; y lo mismo aplicará en lo sucesivo), alquilo inferior-S(0)m-alquilo inferior, alquenilo-S(0)m-inferior, alquinilo-S(0)m-infer¡or, cicloalquilo S(0)m-C3-8, arilo-S(0)m-, alquilo-S(0)m-arilo inferior, heteroanillo-S(0)m-, alquilo-S(0)m-inferior-heteroanillo, alquilo-O-CO-inferior, alquenilo-O-CO-inferior, alquinilo-O-CO-inferior, cicloalquilo-0-CO-C3-8, arilo-O-CO-, alquilo-O-CO-inferior-arilo, heteroanillo-O-CO-, alquilo-O-CO-inferior-heteroanillo, -COOH, alquilo HOOC-inferior, alquilo-O-inferior-HOOC, alquilo-CO R -inferior, (Rx es el mismo o diferente y cada uno significa H o alquilo inferior; siendo aplicable lo mismo más adelante), alquilo inferior-CONRx-alquilo inferior, R RyN- (Ry es el mismo o diferente y cada uno significa H o alquilo inferior; los mismos se aplicarán más adelante), alquilo R RyN-inferior, RxRyN- CO-, alquilo inferior RxRyN-CO-, HCO-, alquilo-CO-inferior, alquenilo-CO-Inferior, alquinilo-CO-inferior, cicloalquilo-CO-C3-8, arilo-CO-, alquilo-CO-inferior-arilo, heteroanillo-CO-, alquilo-CO-inferior-heteroanillo, HCS-, alquilo-CS-inferior, alquenilo-CS-inferior, alquinilo-CS-inferior, cicloalquilo-CS-C3-8) arilo-CS-, alquilo-CS-inferior-arilo, heteroanillo-CS-, heteroanillo-alquilo-CS-inferior, alquilo-O-CO-CO-inferior, HCO-O-, alquilo-CO-O-inferior, alquenilo-CO-O-inferior, alquinilo-CO-O-inferior, cicloalquilo-CO-0-C3-8, arilo-CO-O-, alquilo-CO-O-inferior-arilo, heteroanillo-CO-O-, alquilo-CO-O-inferior-heteroanillo, alquilo-O-CO-inferior-arilo, y heteroanillo-O-CO-. Los preferidos son halógeno, oxo, alquilo inferior opcionalmente substituido por OH, haloalquilo-opcionalmente substituido por alquilo-O-inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo C3-8, alquilo inferior-cicloalquilo C3.8, arilo opcionalmente substituido por halógeno, alquilo inferior-arilo, grupo heterocíclico, -OH, alquilo-O-inferior, alquilo inferior-O-alquilo inferior- opcionalmente substituido por OH, alquilo-CO-inferior-O-alquilo inferior, alquilo-S(0)m-inferior, alquilo inferior-S(0)m-alquilo inferior, alquilo-O-CO-inferior, alquilo HOOC-inferior, alquilo-O-inferior-HOOC, RxRyN-CO-, alquilo RxRyN-CO-inferior, alquilo RxRyN-inferior, alquilo-CO-inferior, alquilo-O-CO-inferior-arilo, y heteroanillo-O-CO-. Los ejemplos ilustrativos del "cicloalquilo C3-8" incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Preferentemente, es un cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, y particularmente preferidos son los cicloalquilos que tienen de 4 a 6 átomos de carbono. Los especialmente preferidos como compuestos de la presente invención, son los derivados de tetrahidropirano o las sales de los mismos, de acuerdo con la primera modalidad de la presente invención, en donde en la fórmula general (I), anteriormente mencionada, R2 es alquilo inferior COOH-, R4, R5, R6 y R7 son el mismo o diferente, presentando cada uno H o halógeno, R8 y R9 son el mismo o diferente, representando cada uno H o arilo opcionalmente substituido por alquilo inferior- halógeno, o R8 y R9 pueden formar juntos un heteroanillo que tiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno como los átomos del anillo, y X es N. Los compuestos (I) de la presente invención tienen un carbono asimétrico que incluye los isómeros ópticos (R) - y (S), y los cuerpos racémicos basados en los mismos. Además, dependiendo del tipo de los substituyentes en el mismo, los compuestos pueden tener carbonos asimétricos múltiples e incluyen diastereómeros y enantiomeros basados en estos. La presente invención comprende todos dichos isómeros aislados y sus mezclas. Los compuestos (I) de la presente invención pueden formar sales con ácidos o bases. Dichas sales incluyen sales de adición de ácido con ácidos minerales, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodohídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico o con ácidos orgánicos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico, ácido pícrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico y ácido glutámico. Las sales con bases incluyen sales con bases inorgánicas, tales como sales de sodio, potasio, magnesio, calcio y aluminio y sales con bases orgánicas, tales como metilamina, etilamina, meglumina, etanolamina, dietanolamina y trometamina, sales con aminoácidos básicos, tales como lisina, arginina y ornitina y sales de amonio. La presente invención comprende además hidratos, solvatos con etanol o los similares, y cristales polimórficos de los compuestos (I) de la presente invención. Los compuestos de la presente invención incluyen además los profármacos farmacéuticamente aceptables. Los grupos que forman los profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención se describen, por ejemplo, en Prog. Med. 5: páginas 2157 a 2161 (1985), y en el "Desarrollo de Medicinas" ("Development of Medicines") publicado en 1990 por Hirokawa Shoten, vol. 7, Molecular Planning, páginas 163 a 198. A modo de ilustración, estos son grupos con capacidad de ser convertidos en aminas primarias, aminas secundarias, OH, COOH y similares de la presente invención, a través de la hidrólisis o la solvólisis o bajo condiciones fisiológicas, y sus ejemplos son profármacos del grupo OH que incluyen -OC(O)-[alquilo inferior el cual puede ser substituido]-C(0)OR (R representa H o alquilo inferior, y lo mismo será aplicable en lo sucesivo), -OC(0)-[alquenileno inferior el cual puede ser substituido] por -C(0)OR, -OC(0)-[arilo el cual puede ser substituido], -OC(O)- [alquilo inferior]-0-[alquilo inferior]-C(0)OR, -OC(0)-C(0)R, -OC(0)-[un alquilo inferior el cual puede haber sido substituido], -OS02-[un alquilo inferior el cual puede ser substituido] por -C(0)OR, -O- ftalidilo; 5-metil-1 ,3-dioxoIen-2-on-4-il-metiloxi o similares. Los siguientes agentes pueden ser ejemplificados como los agentes de disminución de lípidos que pueden ser utilizados en combinación con la presente invención, (a) un inhibidor de la reductasa HMG-CoA, (b) un inhibidor de la aciltransferasa de colesterol acil-CoA (ACAT), (c) un inhibidor de absorción de colesterol, (d) una preparación de ácido nicotínico, (e) un medicamento del sistema de fibrato, (f) un adsorbente de ácido biliar, y (g) un medicamento diferente a los señalados del punto (a) al (f) el cual es utilizado para el tratamiento de la hiperlipidemia. Los ejemplos ilustrativos de los agentes respectivos, se describen más adelante. Ejemplos del (a) un inhibidor de reductasa de HMG-CoA, que incluye pravastatina, simvastatina, fluvastatina, lovastatina, cerivastatina, atorvastatina, pitavastatina y similares. Los ejemplos de (b) el inhibidor de aciltransferasa de colesterol acil-CoA (ACAT) incluyen melinalida. Los ejemplos de (c) el inhibidor de absorción de colesterol incluye colestiramida, colestipol y similares y las resinas de intercambio aniónico similares. Los ejemplos de (d), una formulación de ácido nicotínico incluye niceritrol, nicomol, nicotinato de tocoferol y similares. Los ejemplos de (e), un medicamento del sistema de fibrato incluye clofibrato, clinofibrato, simfibrato, bezafibrato, gemfibrozil y similares. Los ejemplos de (f) un adsorbente de ácido biliar incluye abalelix y similares. Los ejemplos de (g) un medicamento diferente a los de los puntos del (a) al (f) los cuales son utilizados para el tratamiento de la hiperlipidemia incluyen probucol, fosfatidilcolina, éster de ácido butírico de riboflavina, elastasa, eicosapetaenoato de etilo, sodio de sulfato de dextrano, así como fosfatidilcolina de polieno, soyesterol, orizanol gamma, pentatina, ácido ursodesoxicólico y similares. Los compuestos (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables tienen un efecto de disminución de lípidos en la sangre, basados en su actividad de la inhibición de la secreción de la lipoproteína relacionada con apo B, y son útiles para la curación de la hiperlepidemia, arteriesclerosis, obesidad y pancreatitis. De los compuestos de la presente invención, aquellos en los que R2 es alquilo HO-CO-inferior, tienen una acción inhibitoria débil sobre el citocroma de la enzima del metabolismo químico P450 (CYP), especialmente el CYP3A4, y por lo tanto, tienen pocos efectos laterales, de modo que estos son especialmente útiles como medicamentos para las enfermedades anteriormente mencionadas. La actividad de inhibición de CY03A4 puede ser determinada por el mismo método que se describe en el documento WO 02/44179, página 16, líneas de la 9 a la 22. Métodos de Producción Los compuestos (I) de la presente invención pueden ser producidos de acuerdo con cualquiera de los siguientes métodos del primero al sexto, dependiendo del tipo de los substituyentes en los mismos. En los casos en los que los compuestos de la presente invención son compuestos ópticamente activos, los compuestos (I) de la presente invención pueden ser sintetizados seleccionando correctamente las condiciones de reacción que se mencionan más adelante, sin problemas de la racemación durante su producción, utilizando los compuestos ópticamente activos (XVII*) que se mencionan más adelante. Método Primero.

Los compuestos (I) de la presente invención pueden ser sintetizados a través de la condensación del compuesto de ácido carboxílico representado por el compuesto (II) con un compuesto amina y representado por el compuesto (III). La reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico que generalmente no tiene efecto e influencia alguna sobre la reacción, en la presencia de un agente de condensación, a temperatura ambiente o bajo calor. El solvente incluye cloruro de metileno, cloroformo, 1 ,2-dicloroetano, dimetilformamida, dimetilacetamida, 1 -metilpirrolidinona, tetrahidrofurano y similares. El agente de condensación incluye, por ejemplo, dicicloexilcarbodiimida (DCC), clorhidrato de 1 -eti l-3- (3- dimetilam¡nopropil)carbodi¡m¡da (WSC HCI), difenilfosforilazida (DPPA), carbonildümidazol (CDI), düsopropilcarbodiimida (DICPCI) y similares. La reacción se puede llevar a cabo en la presencia de una base, y los ejemplos de la base incluyen trietilamina, diisopropilet ¡lamina, 4-metilmorfolina, 1,8-diazab¡ciclo[5,4,0]-7-undeceno (DBU) y similares. La reacción también se puede llevar a cabo en la presencia de un activador, y los ejemplos del activador incluyen 1 -hidroxibenzotriazol (HOBt), hidroxisuccinimida (HOSu), dimetilaminopiridina (DMAP), hidroxiftalimida (HOPht) y similares. De preferencia, los compuestos (II) y (III) son utilizados en una proporción equimolar o uno de ellos en exceso en algún grado, y el agente de condensación y la base o el activador que van a ser utilizados es de 1 a 2 equivalentes al compuesto (II) ó (III). Si no es a través de la reacción con el agente de condensación anteriormente mencionado, el compuesto (I) puede ser sintetizado también convirtiendo el compuesto (II) en un cloruro ácido, el cual puede ser derivado de su reacción con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, o un anhídrido ácido mezclado que puede ser derivado a través de su reacción con cloroformato de etilo o cloroformato de isopropilo, y entonces permitir que el derivado reactivo resultante reaccione con el compuesto (III), en la presencia de la base anteriormente mencionada. Segundo Método. 9 ? H De los compuestos de la presente invención, los compuestos de amida secundaria (la) pueden ser sintetizados a través de la desprotección de un compuesto (IV) del cual la porción amido es protegida con un grupo ter-butoxicarbonilo (grupo Boc). La reacción se puede llevar a cabo en un solvente orgánico que generalmente no tiene influencia alguna sobre la reacción, tal como diclorometano, cloroformo o dicloroetano, en la presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético, a temperatura ambiente o bajo calor. Algunos de los compuestos (I) de la presente invención pueden ser sintetizados convirtiendo adicionalmente los substituyentes de los compuestos obtenidos a través del primero y segundo métodos anteriormente mencionados dentro de los substituyentes pretendidos. La conversión del substituyente puede ser efectuada de cualquier manera deseada dependiendo del tipo de los substituyentes pretendidos, por ejemplo, de acuerdo con cualquiera de los siguientes métodos del tercero al sexto. Tercer Método n = 0 a 6, R37 = alquilo inferior o bencilo. De los compuestos de la presente invención, los compuestos de ácido carboxílico (le) pueden ser sintetizados a través de la hidrólisis del compuesto éster (Ib) que se puede obtener en el primer método. En el caso en el que R37 es un grupo alquilo inferior, la reacción se lleva a cabo en un solvente mezclado de un solvente orgánico que generalmente no tiene influencia alguna sobre la reacción, tal como metanol, etanol, tetrahidrofurano o dioxano, y agua, en la presencia de una base o un ácido, el cual es utilizado en la misma cantidad o en exceso, a temperatura ambiente o bajo calor. Como base, es utilizada una base inorgánica, tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o carbonato de potasio, y como el ácido se utilizan ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido bromhídrico o similares. En el caso en donde R37 es un grupo bencilo, los compuestos de ácido carboxílico (le) pueden ser obtenidos a través de la hidrólisis de los ésteres de bencilo (Ib). Preferentemente, la reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico, que generalmente no tiene influencia alguna sobre la reacción, tal como etanol, acetato de etilo, tetrahidrofurano, dimetilformamida o ácido acético, y en una atmósfera de gas de hidrógeno, en la presencia de un catalizador de metal, tal como carbono-paladio, a temperatura ambiente. Cuarto Método. n=°-6 De los compuestos de la presente invención, los compuestos de alcohol (Id) pueden ser sintetizados a través de la reducción de los compuestos de éster (Ib) que se pueden obtener en el primer método o los compuestos de ácido carboxílico (le) que se pueden obtener en el segundo método. La reacción puede ser llevada a cabo en un solvente orgánico que generalmente no tiene influencia alguna sobre la reacción, en la presencia de un agente de reducción adecuado. El solvente incluye tetrahidrofurano, éter dietílico, dioxano y dimetoxietano. El agente de reducción adecuado incluye un complejo de borano-tetrahidrofurano, hidruro de litio aluminio y borohidruro de litio. De preferencia, la cantidad del agente de reducción que va a ser utilizada es de 1 a 2 equivalentes del compuesto (Ib) ó (le). Quinto Método.

De los compuestos de la presente invención, los compuestos amida (le) pueden ser sintetizados a través de la condensación del compuesto (le) que se puede obtener en el segundo método con un compuesto amina (Illa). La reacción se puede llevar a cabo de la misma manera que en el primer método. Sexto Método. n=0-6 De los compuestos de la presente invención, los puestos tetrazol (Ig) pueden ser sintetizados permitiendo que los compuestos de nitrilo (If) que se pueden obtener en el primer método reaccionen con un agente de azidación. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente orgánico que generalmente no tiene influencia alguna sobre la reacción tal como tolueno, xileno o benceno, bajo calor. Para el agente de azidación, se prefiere la azida tributiltin y la azida de sodio. A continuación se describe un método para preparar los compuestos de ácido carboxílico (II) para ser utilizados como los compuestos de partida del primer método de producción anteriormente mencionado. Los compuestos de ácido carboxílico (II) pueden ser sintetizados a partir del compuesto (V) y un compuesto de bromuro (VI) a través de los pasos 1 y 2, que se mencionan más adelante.

Es decir, los compuestos de ácido carboxílico (II) pueden ser sintetizados a través de la hidrólisis ordinaria de los compuestos del éster ter-butílico (VII) bajo una condición ácida usual para aquellos expertos en la técnica. La reacción se puede llevar a cabo utilizando un ácido clorhídrico en un solvente orgánico que no tiene influencia alguna sobre la reacción, tal como dioxano o tetrahidrofurano, o utilizando ácido triflúoroacético en un solvente orgánico, tal como diclorometano, cloroformo ó 1 ,2-dicloroetano, a temperatura ambiente o bajo calor. Los compuestos de éster ter-butílico (VII) se pueden sintetizar permitiendo que un compuesto (V), el cual se puede obtener en el método de reacción que se menciona más adelante, reaccione con un compuesto de bromuro (VI) en la presencia de una base. De preferencia, el compuesto (V) se hace reaccionar con un compuesto (VI) en una proporción equimolar o uno de los dos está en exceso en algún grado sobre el otro, en un solvente orgánico que generalmente no tiene influencia alguna sobre la reacción, tal como dimetilformamida, dimetilacetamida, 1 -metilpirrolidinona o tetrahidrofurano, en la presencia de una base que es equimolar o está en exceso en algún grado del compuesto (V), con enfriamiento o a temperatura ambiente. Para la base, las que se prefieren son el ter-butóxido de potasio o el hidruro de sodio. Luego, los métodos para la preparación de los compuestos de partida anteriormente mencionados (V) y los compuestos de bromuro (VI) se describen a continuación en ese orden. Primero, los compuestos (V) pueden ser sintetizados a partir de los compuestos de 2-halogenonitrobenceno (VIII) siguiendo los pasos del 3 al 6.

Y = átomo de halógeno R38 = alquilo inferior Paso 3 Los compuestos (IX) pueden ser sintetizados permitiendo que un compuesto (VIII) reaccione con un cianoacetato (preferentemente etil o ter-butil cianoacetato) en la presencia de una base, de acuerdo con el método descrito en la Publicación de C.A. Grob, O. Weissbach, en Helv. Chim. Acta., 44, página 1748 (1961). Para la base, las bases preferidas son ter-butóxido de potasio e hidruro de sodio. La reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico que generalmente no tiene influencia alguna sobre la reacción, tal como piridina, dimetilformamida, dimetilacetamida ó 1-metilpirrolidona, bajo calor, en el cual el cianoacetato y la base pueden ser dos equivalentes del compuesto (VIII). Paso 4 Los compuestos (X) pueden ser sintetizados permitiendo que el compuesto (IX) reaccione con un agente de reducción, de acuerdo con el método descrito por K. L. Munshi, H. Kohl, N. J. De Souza en J. Heterocyclic Chem., 14, página 1145 (1977). Para el agente de reducción, los preferidos son el cloruro de zinc, hierro y estaño (II). Preferentemente, la reacción se lleva a cabo en un solvente ácido, tal como ácido acético o ácido clorhídrico bajo calor a una temperatura de 80°C ó más alta. Paso 5 Los compuestos (XI) pueden ser sintetizados a través de la hidrólisis seguida por la descarboxilación del compuesto éster (X) en una condición ácida, de acuerdo con el método descrito en R. A. Glennon, en J. Heteroclyclic Chem., 12, página 135 (1975). Preferentemente, la reacción se lleva a cabo en un solvente ácido, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido trifluoroacético, bajo calor para el reflujo. Paso 6 Los compuestos (V) pueden ser sintetizados permitiendo que el compuesto (XI) reaccione con un compuesto (XII) en la presencia de una base, de acuerdo con el método descrito por R. S. Sagitullin, T. V. el'nikova, A. N. Kost, V. F. Snegirev, E. N. Frenkel, en Chemistry of Heteroclyclic Compounds (Traducción al inglés), 9, página 968 (1973). La reacción se lleva a cabo bajo calor en un solvente orgánico que generalmente no tiene influencia alguna sobre la reacción. En la forma de la base, se utilizan trietilamina, hidróxido de potasio o similares y son deseables el etanol o alcohol isopropilo como solvente. Algunos compuestos entre los compuestos (V) se pueden sintetizar convirtiendo adicionalmente los substituyentes de los compuestos (V) obtenidos a través de los pasos del 3 al 6, en los substituyentes pretendidos. Dicha conversión de substituyentes se puede llevar a cabo de cualquier manera deseada dependiendo del tipo de los substituyentes preferidos, por ejemplo, de acuerdo con el siguiente proceso. Es decir, los compuestos (Vb), (Ve) y (Vd) pueden ser sintetizados a partir de los compuestos (Va) que se pueden obtener a través de los pasos del 3 al 6, de acuerdo con los siguientes pasos 7-1, 7-2 y 7-3, en este orden.

Paso 7-1 Los compuestos (Vb) pueden ser sintetizados a través de la hidrólisis de los compuestos (Va) con un ácido ordinario 0 base usual para aquellos expertos en la técnica, y la reacción se puede llevar a cabo de la misma manera que en el tercer método de producción. Paso 7-2 Los compuestos (Ve) se pueden sintetizar a través de la amidación de los compuestos (Vb) con un agente de condensación ordinario usual para aquellos expertos en la técnica y la reacción se puede llevar a cabo de la misma manera que en el primer método de producción. Paso 7-3 Los compuestos (Vd) pueden ser sintetizados a través de la reducción de los compuestos (Ve). La reacción se puede llevar a cabo en un solvente orgánico que generalmente no tiene influencia alguna sobre la reacción, en la presencia de un agente de reducción adecuado a temperatura ambiente o bajo calor. El solvente incluye tetrahidrofurano, éter dietílico, dioxano y dimetoxietano. El agente de reducción adecuado incluye hidruro de litio de aluminio, borohidruro de litio y complejo de diborano-tetrahidrofurano. De preferencia, la cantidad del agente de reducción que va a ser utilizada es de 1 a 2 equivalentes del compuesto (Ve). Los compuestos (Ve) y Vf) pueden ser sintetizados a partir de los compuestos (Vd) anteriormente mencionados, a través de los pasos siguientes 7-4 y 7-5, en este orden.

Paso 7-4 Paso 7-5 (Vb) (Ve) (Vf) Paso 7-4 Los compuestos (Ve) pueden ser sintetizados a través de la amidación de los compuestos (Vb) con cloruro de amonio, carbonato de amonio, amoníaco acuoso, gas de amoníaco o similares y con un agente de condensación ordinario usual para aquellos expertos en la técnica, y la reacción se puede llevar a cabo de la misma manera que el primer método de producción. Paso 7-5 Los compuestos (Vf) pueden ser sintetizados a través de la deshidratación de los compuestos (Ve). Preferentemente, la reacción es llevada a cabo con enfriamiento en un solvente orgánico que generalmente no tiene influencia alguna sobre la reacción, en la presencia de un agente de deshidratación, tal como oxicloruro fosforoso. Por otra parte, los compuestos de bromuro (VI) pueden ser sintetizados a partir de los compuestos (XIII) conocidos a través de los siguientes pasos del 8 al 13.

Paso 8 Los compuestos (XIV) pueden ser sintetizados permitiendo que un compuesto (XIII) reaccione con tetrahidro-2H-piran-4-ona. La reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico que generalmente no tiene influencia alguna en la reacción, en la presencia de una base, con un enfriamiento a una temperatura de -78°C a -20°C. Para la base, son preferidas las amidas de organometal, tales como hexametildisilazida de litio, y diisopropilo de litio, y se prefieren como solvente el tetrahidrofurano y el éter dietílico. Paso 9 Los compuestos (XV) pueden ser sintetizados a través de la deshidratación de los compuestos (XIV), bajo condiciones ácidas. Preferentemente, la reacción es llevada a cabo en un solvente orgánico que no tiene influencia alguna sobre la reacción, tal como etanol o dioxano, o en agua, en la presencia de un ácido, tal como ácido sulfúrico o ácido clorhídrico, bajo calor a una temperatura de 40°C a 80°C. Paso 10 Los compuestos (XVI) pueden ser sintetizados a través de la reducción catalítica de los compuestos (XV). Preferentemente, la reacción es llevada a cabo en un solvente orgánico que generalmente no tiene influencia alguna sobre la reacción, tal como etanol, acetato de etilo, tetrahidrofurano o ácido acético, en una atmósfera de gas de hidrógeno en la presencia de un catalizador de metal, tal como paladio-carbono, a temperatura ambiente. Paso 11 Los compuestos (XVII) pueden ser sintetizados a través de la hidrólisis de los compuestos (XVI). La reacción se lleva a cabo bajo calor en un solvente mezclado de un solvente orgánico que generalmente no tiene influencia alguna sobre la reacción, tal como metanol, etanol, o tetrahidrofurano y agua en la presencia de una base o un ácido. Para la base, las bases preferidas son las bases inorgánicas, tales como hidróxido de sodio e hidróxido de potasio y los ácidos preferidos son ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido bromhídrico. Paso 12 Los compuestos (XVIII) pueden ser sintetizados a través de la ter-butilación de los compuestos (XVII). Preferentemente, la reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico que generalmente no tiene influencia alguna sobre la reacción, tal como dicloroetano, diclorometano o cloroformo, a temperatura ambiente en la presencia de gas isobuteno (éste es disuelto en el solvente) o mediante el uso de una cantidad catalíticamente efectiva de ácido sulfúrico. Alternativamente, los compuestos (XVII) se pueden hacer reaccionar con gas isobuteno, el cual es formado en el sistema mediante el uso de una cantidad excesiva de alcohol ter-butílico, en la presencia de una cantidad excesiva de sulfato de magnesio anhidro o una cantidad equimolar de ácido sulfúrico a temperatura ambiente para producir el compuesto, de acuerdo con el método descrito por S. T. Wright, D. L. Hageman, A. S. Wright, L. D. McCIure, en Tetrahedron Letters, 38 (42) página 7345, (1997). Paso 13 Los compuestos (VI) pueden ser sintetizados a través de la brominación de los compuestos (XVIII). La reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico que generalmente no tiene influencia alguna sobre la reacción, tal como tetracloruro de carbono o acetato de etilo, mediante el uso de un agente de brominación, tal como N-bromosuccinimida, en la presencia de una cantidad catalíticamente efectiva de un iniciador de radical, tal como N, N'-azobisisobutironitrilo o peróxido de benzoilo, bajo calor para reflujo o con la exposición a la luz.

Por otra parte, los compuestos ópticamente puros (XVII*) pueden ser sintetizados a través de resolución óptica de los compuestos racémicos anteriormente mencionados (XVII), mediante los pasos 14 y 15.

Paso 14 Los compuestos (XIX*) que son puros hasta el nivel de los diastereómeros pueden ser sintetizados a través de la recristalización diferencial de sales formadas haciendo reaccionar el compuesto (XVII) con (S)-(-)-1 -feniletilamina, cuya reacción debe de ser repetida una vez o múltiples veces. La reacción del compuesto (XVII) con (S)-(-)-1 -feniletilamina se lleva a cabo en un solvente orgánico que generalmente no tiene influencia alguna sobre la reacción, tal como tetrahidrofurano o acetonitrilo, a temperatura ambiente o bajo calor, y es deseable utilizar de 0.5 a 1 equivalente de (S)-(-)-1 -feniletilamina en relación con el compuesto racémico (XVII), y después de la recristalización, es deseable que la sal se deje a temperatura ambiente por unas cuantas horas y luego se seque a través de filtración. Es deseable que la recristalización diferencial subsecuente de la sal de (S)-(-)-1-feniletilamonio se lleve a cabo en un solvente de tetrahidrofurano. Paso 15 Los compuestos ópticamente puros (XVII*) pueden ser sintetizados llevando a cabo la desalación de los compuestos (XIX*) que son puros hasta el nivel de diastereómeros. La desalación se lleva a cabo en un sistema de dos capas de un solvente orgánico, tal como acetato de etilo o cloroformo, y agua, a temperatura ambiente mediante el uso de una cantidad equimolar o excesiva de un ácido, tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico. Los compuestos ópticamente puros (XVII*) pueden conducir a los compuestos ópticamente puros (I*) de la presente invención, a través de un proceso que comprende el paso de 12, el paso 13, el paso 1 y el paso 2 anteriormente mencionados, y el primer método de producción, en ese orden.

A continuación se describe un método para la preparación de los compuestos amida protegidos por Boc (IV), los cuales son utilizados como los compuestos de partida en el segundo método de producción anteriormente mencionado.

(V) R9?H Paso 16 Los compuestos (IV) pueden ser sintetizados a partir del compuesto (V) anteriormente mencionado, y un compuesto de bromuro (XX), el cual se puede obtener mediante métodos que se mencionan más adelante, en la presencia de una base de la misma manera que en el paso 1. Preferentemente, se permite que el compuesto (V) reaccione con un compuesto (XX) en una cantidad equimolar o una de las dos es excesiva en algún grado con respecto a la otra, en un solvente orgánico que generalmente no tiene influencia alguna sobre la reacción, tal como dimetilformamida, dimetilacetamida, 1-metilpirrolidinona o tetrahidrofurano, en la presencia de una base la cual es equimolar a, o excesiva sobre el compuesto (V), con enfriamiento o a temperatura ambiente. Para la base, las bases preferidas son ter-butóxido de potasio e hidruro de sodio. Luego, se describe un método para la preparación de los compuestos de bromuro (XX) anteriormente mencionados. Los compuestos (XX) pueden ser sintetizados a partir de los compuestos de ácido carboxílico (XVII) anteriormente mencionados, a través de los pasos del 17 al 19 que se muestran a continuación.

Paso 17 Los compuestos de amida secundaria (XXI) pueden ser sintetizados a través de la condensación del compuesto de ácido carboxílico (XVII), con un compuesto amina (lllb), y la reacción se puede llevar a cabo de la misma manera que en primer método de producción. Paso 18 Los compuestos (XXII) pueden ser sintetizados permitiendo que el compuesto (XXI) reaccione con dicarbonato di-ter-butilo (DIBOC). La reacción se puede llevar a cabo permitiendo que el compuesto (XXI) reaccione con una cantidad equimolar o ligeramente excesiva de DIBOC en un solvente orgánico que generalmente no tiene influencia alguna sobre la reacción, o como acetonitrilo, tetrahidrofurano o dioxano, en la presencia de una cantidad catalíticamente efectiva de 4-dimetilaminopiridina (DMAP) a temperatura ambiente. Paso 19 Los compuestos de bromuro (XX) pueden ser sintetizados a través de la brominación de los compuestos (XXII) y la reacción se puede llevarse a cabo de la misma manera que en el paso 13 anteriormente mencionado. En el caso en que es utilizado un compuesto ópticamente puro (XVII*) en el paso 17, entonces éste puede conducir a compuestos ópticamente puros (la*) de la presente invención, a través de los pasos 18, 19 y 16 y el segundo método de producción. Los compuestos de la presente invención son aislados y purificados como compuestos libres, sus sales, hidratos, solvatos y cristales polimórficos. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos (I) de la presente invención pueden ser producidas a través de la formación ordinaria de sal. El aislamiento y la purificación se pueden llevar a cabo por cualesquiera operaciones químicas ordinarias, tales como extracción, cristalización diferencial y varios modos de cromatografía de división. Los isómeros pueden ser separados entre ellos seleccionando los compuestos de partida adecuados, y utilizando la diferencia de las propiedades físicas entre los isómeros. Por ejemplo, los isómeros ópticos pueden conducir a isómeros estereoquímicamente puros seleccionando los materiales de partida adecuados, o a través del aislamiento racémico de los compuestos racémicos (es decir, conduciendo a una sal de d iastereómero con una base ordinaria activa ópticamente seguido por su resolución óptica). Las preparaciones farmacéuticas que contienen como ingrediente activo, uno o dos más de los compuestos y sus sales de la presente invención, se preparan mediante el uso de un vehículo, un rellenador y otros aditivos generalmente utilizados en la formulación de composiciones farmacéuticas. Ellos pueden ser administrados oralmente en cualquier forma de tabletas, pildoras, cápsulas, gránulos, polvos o líquidos, o pueden ser administrados parenteralmente en cualquier forma de inyecciones, tales como inyecciones intravenosas o inyecciones intramusculares o supositorios o preparaciones subcutáneas. Su dosis puede ser determinada de manera conveniente dependiendo de los síntomas, la edad y sexo de los pacientes a los cuales son administrados, pero en general, es de 0.01 a 500 mg/adulto/día para la administración oral, y de 0.001 a 100 mg/adulto/día para la administración parenteral, y ésta puede ser administrada toda junta o dividiéndola en unas cuantas porciones en períodos de 2 a 4 veces. Con respecto al agente de disminución de lípidos los cuales son usados en conjunto con los derivados de tetrahidropirano de la presente invención, se selecciona una cantidad apropiada dentro de la cantidad efectiva del agente de disminución de dicho lípido. El agente de disminución de lípidos para ser utilizado conjuntamente con el derivado de tetrahidropirano de la presente invención, se puede hacer en una mezcla médica, o dos o más agentes anteriormente mencionados pueden ser hechos por separado en preparaciones farmacéuticas por anticipado, y administrados de manera separada. Sus efectos terapéuticos son expresados suficientemente por cualquiera de estos métodos de administración. Como la composición sólida para la administración oral de los compuestos de la presente invención se emplean tabletas, polvos, gránulos y similares. En la composición sólida de dichos tipos, una o más substancias activas son mezcladas con al menos un diluyente inerte, tal como lactosa, manitol, glucosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón, polivinil pirrolidona o aluminato de metasilicato de magnesio. De una manera normal, la composición puede contener otros aditivos además de los diluyentes inertes, incluyendo un lubricante, tal como estearato de magnesio, un desintegrador, tal como glicolato de celulosa de calcio, un estabilizador tal como lactosa, y un promotor de disolución, tal como ácido glutámico o ácido aspártico. Conforme lo requiera la ocasión, las tabletas o pildoras pueden ser recubiertas con una película de azúcar o substancias gástricas o entéricas, tales como sacarosa, gelatina, hidroxipropilcelulosa y ftalato de hidroxipropilmetil celulosa. La composición líquida para la administración oral incluye emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, elíxires y similares farmacéuticamente aceptables, los cuales contienen los diluyentes inactivos ordinarios, tales como agua purificada o etanol. Además, de los diluyentes inertes, dichas composiciones pueden contener además promotores de humedecimiento, promotores de suspensión y similares, agentes de ayuda, así como edulcorantes, saborizantes, aromas y conservadores. La inyección es un ejemplo de un método típico de la administración parenteral, y las inyecciones incluyen soluciones acuosas o no acuosas asépticas, suspensiones y emulsiones. El diluyente para las soluciones acuosas y suspensiones incluyen, por ejemplo, agua destilada y solución salina fisiológica para inyección. El diluyente para las soluciones y suspensiones no acuosas incluye, por ejemplo, propilénglicol, polietilénglicol, aceites vegetales, tales como aceite de oliva, alcoholes, tales como etanol y polisorbato 80 (nombre comercial). Dichas composiciones pueden contener además aditivos, tales como conservadores, promotores de humedecimiento, emulsificadores, dispersantes, estabilizadores (por ejemplo, lactosa) y promotores de disolución (por ejemplo, ácido glutámico y ácido aspártico). Estos son esterilizados mediante la filtración de los mismos a través de filtros para atrapar a las bacterias o mediante la adición de bactericidas en los mismos. O exponiéndolos a radiaciones. Además, las composiciones sólidas estériles pueden ser producidas por anticipado, y pueden ser disueltas en agua estéril o en un solvente estéril para la inyección, antes de utilizarlas. EJEMPLOS La presente invención se describe adicionalmente en detalle con referencia a los siguientes ejemplos. La presente invención, sin embargo, no está restringida por estos ejemplos. En este aspecto, los métodos para producir los compuestos de partida utilizados en los ejemplos, se describen como ejemplos de referencia. Ejemplo de Referencia 1: Etil (4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il) (4-metilfenil)acetato A una porción de 550 mi de una solución de bis(trimetilsilil)amida de litio 1 M en tetrahidrofurano (THF) se enfrío a una temperatura de -70°C en una corriente de argón, y se le agregaron en forma de gotas 50 mi de una solución de THF de 92.5 g de etil (4-metilfenil)acetato durante 30 minutos, y luego fue agitada a la misma temperatura durante otros 30 minutos. Bajo enfriamiento a -70°C, se le agregaron en forma de gotas durante 30 minutos a este líquido de reacción, 50 mi de una solución de THF de 52.3 g de tetrahidro-2H-piran-4-ona y luego fue agitada a la misma temperatura durante 1 hora. El líquido de reacción fue mezclado con 1,000 mi de solución acuosa de ácido cítrico al 10% y luego fue extractado con 500 mi de acetato de etilo, y la capa orgánica fue lavada con 500 mi de una solución acuosa de ácido cítrico al 10% en 500 mi de salmuera saturada, en ese orden. Después del secado con sulfato de magnesio anhidro, el solvente fue evaporado bajo una presión reducida para obtener cristales amarillo pálido. Lavando los cristales con 400 mi de n-hexano, se obtuvieron 145.7 g del compuesto de título en la forma de cristales incoloros. FAB-MS m/z: 279 (M+ + 1) Ejemplo de Referencia 2: Etil 3,6-dihidro-2H-piran-4-il(4-metilfenil)acetato Se agregó gradualmente en forma de gotas una porción de 300 mi de ácido sulfúrico concentrado a 300 mi de etanol, y luego se enfrío a una temperatura de 10°C en un baño de hielo. A esta solución se le agregó una porción de 145 g de etil (4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il) (4-metilfenil)acetato sintetizado en el Ejemplo de Referencia 1 y luego fue agitada a una temperatura de 60°C durante 3 horas. Al líquido de reacción se le agregaron 500 mi de acetato de etilo y 1,500 mi de agua y luego la capa de agua fue extractada adicionalmente con acetato de etilo. Ambas capas de acetato de etilo fueron combinadas, lavadas con 500 mi de salmuera saturada y luego secadas con sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y luego el residuo fue aplicado a una cromatografía de columna de gel de sílice y eluido con acetato de etilo/n-hexano (1/9, v/v) para obtener 92.0 del compuesto del título en la forma de un aceite amarillo pálido.

FAB-MS m/z: 261 (M+ + 1) Ejemplo de Referencia 3: Etil (4-metilfenil) (tetrahidro-2H-piran-4-il)acetato. Se disolvió una porción de 92.0 g de etil (3,6-dihidro-2H-piran-4-il) (4-metilfenil)acetato sintetizado en el Ejemplo de Referencia 2, en 800 mi de etanol, y se agregaaron 10.2 g de pd-C al 10% en una atmósfera de argón. El reactor fue purgado con gas hidrógeno y luego el material que se encontraba en el mismo fue agitado vigorosamente a temperatura ambiente durante 4 horas. El reactor fue purgado nuevamente con gas de argón, y luego fue removida la materia insoluble mediante filtración y el solvente evaporado bajo presión reducida para obtener 89.9 g del compuesto del título en la forma de un aceite amarillo pálido. FAB-MS m/z: 263 (IVT + 1). Ejemplo de Referencia 4: ácido(4-metilfenil) (tetrahidro-2H-piran-4-il) acético Una porción de 89.7 g de etil (4-metilfenil) (tetrahidro-2H-piran-4-il)acetato sintetizado en el Ejemplo de Referencia 4 fue disuelta en 300 mi de etanol, y luego se le agregaron al mismo 170 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio 8 M, y se calentó a reflujo durante 4.5 horas. Después de la evaporación de etanol bajo presión reducida, el residuo fue mezclado con 20 mi de ácido clorhídrico concentrado y extractado con 500 mi de acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con 200 mi de salmuera saturada y secada con sulfato de magnesio anhidro, y luego se evaporó el solvente bajo presión reducida para obtener un aceite incoloro. Éste fue secado bajo presión reducida y cristalizado para obtener 74.5 g del compuesto del titulo en la forma de cristales incoloros. FAB-MS m/z: 233 (M* + 1) Ejemplo de Referencia 5: ácido (2S) - (4-metilfenil) (tetra h id ro-2H-piran-4-il) acético El ácido (4-metilfenil) (tetrahidro-2H-piran-4-il)acético sintetizado en el Ejemplo de Referencia 4, fue resuelto ópticamente mediante el método siguiente. Es decir, se disolvieron 74.1 g de ácido (±)-2-(4-metilfenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acético en 700 mi de acetonitrilo a una temperatura de 80°C. Después de la adición de 16.0 g de trietilamina, se agregaron gradualmente en forma de gotas a la mezcla 19.2 g de (S) - (-)-feniletilamina para encontrar la formación de los cristales incoloros. Esta solución fue enfriada a temperatura ambiente y luego agitada a la misma temperatura durante 2 horas. Los cristales formados de esta manera fueron recolectados mediante filtración, lavados con 100 mi de acetonitrilo y luego secados para obtener 55.0 g de cristales incoloros. Los cristales fueron mezclados con 2,600 mi de THF y disueltos en el mismo mediante calentamiento bajo reflujo. Se evaporaron aproximadamente 300 mi de THF mediante calentamiento y luego el residuo fue enfriado a temperatura ambiente para producir cristales incoloros. Los cristales fueron agitados durante toda la noche a la misma temperatura. Los cristales formados de este modo fueron recolectados mediante filtración, lavados con 50 mi de THF y luego secados para obtener 43.6 g de sal de (S) - (-)-feniletilamina del compuesto de título en la forma de cristales incoloros. Estos cristales fueron mezclados con 700 mi de acetato de etilo y 500 mi de ácido clorhídrico 1 M y agitados vigorosamente a temperatura ambiente durante 1 hora. La capa de acetato de etilo fue lavada con salmuera saturada y secada con sulfato de magnesio anhidro, y luego el solvente fue evaporado bajo presión reducida para obtener 29.0 g del compuesto del título en la forma de cristales incoloros. [a]25, D = 48.3 (c = 1.00, CHC13) Ejemplo de Referencia 6: ter-butil (2S) - (4-metilfenil) (tetrahidro-2H-piran-4-il) acético Una porción de 64.5 g de ácido (2S) - (4-metilfenil) (tetrahidro-2H-piran-4-il)acético sintetizado en el Ejemplo de Referencia 5 se disolvió en 900 mi de cloruro de metileno, y se le agregaron a la misma 2.5 mi de ácido sulfúrico concentrado. Mientras se enfriaba el líquido de reacción a una temperatura de -70°C, se le introdujo gas de isobuteno al líquido de reacción para licuarlo, se conjuntaron aproximadamente 500 mi del líquido resultante y esta solución fue agitada durante toda la noche a temperatura ambiente. (Cuando es necesario, se le agrega nuevamente 500 mi de gas de isobuteno con enfriamiento, y se agita adicionalmente durante toda la noche a temperatura ambiente). Después de la evaporación del solvente bajo presión reducida, el residuo fue mezclado con 1,000 mi de cloroformo y lavado con 1,000 de solución acuosa de bicarbonato de sodio saturada y 1,000 mi de salmuera saturada, en dicho orden. La capa orgánica fue secada con sulfato de magnesio anhidro y luego el solvente fue evaporado bajo presión reducida para obtener 70.5 g del compuesto del título en la forma de un sólido incoloro. FAB-MS m/z: 291 (M+ + 1), [a]25, D = 17.7 (c = 1.00, CHCI3) Ejemplo de Referencia 7: ter-butil (2S)-(4-bromometilfenil) (tetrahidro-2H-piran-4-il)acetato Una porción de 46.5 g de ter-butil (2S)-(4-metilfenil) (tetrahidro-2H-piran-4-il)acetato sintetizado en el Ejemplo de Referencia 6, se disolvió en 600 mi de tetracloruro de carbono, 1.3 g de 2,2'-azobisisobutironitrilo (AIBN) y se le agregaron al mismo 34.2 g de N-bromosuccinimida (NBS) en ese orden a una temperatura de 50°C, y luego el líquido de reacción fue calentado durante 1 hora. Después de enfriar el líquido de reacción con hielo, el material insoluble fue removido mediante filtración, y el solvente fue evaporado bajo presión reducida. El residuo fue aplicado a una cromatografía de columna de gel de sílice y eluido con acetato de etilo/n-hexano (1/20 -> 1/10, v/v) para obtener 34.5 g del compuesto del titulo en la forma de cristales incoloros. RMN1 H (CDCI3) d: 1.08 - 1.18 (2 H, m), 1.38 - 1.41 (10 H, m), 2.08 - 2.25 (1 H, m), 3.14 (1 H, d), 3.22 - 3.33 (1 H, m), 3.42 (1 H, dt), 3.80 - 3.90 (1 H, m), 3.93 - 4.03 (1 H, m), 4.48 (2 H, s), 7.29 (2 H, d), 7.34 (2 H, d) [a] 25, D = 8.9 (c = 1.00, CHCI3). Ejemplo de Referencia 8: N-bencil-2-(4-metilfenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida Una porción de 8.6 mi de bencilamida fue disuelta en 150 mi de DMF, y 15.4 g de ácido (4-metilfenil)(tetrahidro-2H-piran-4-il)acético sintetizado en el Ejemplo de Referencia 4, se le agregaron al mismo 15.1 g de cloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, (WSC HC1) y 10.7 g de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt). en ese orden a temperatura ambiente y se agitó durante la noche a la misma temperatura. Después de la evaporación de líquido de reacción bajo presión reducida, el residuo fue mezclado con acetato de etilo y solución acuosa de bicarbonato de sodio saturada y fue extractada con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con agua, ácido clorhídrico 1.0 y salmuera saturada y secada con sulfato de magnesio anhidro y luego el solvente fue evaporado bajo presión reducida. El residuo se re-cristalizó a partir de un solvente mezclado de éter dietíiico y n-hexano para obtener 17.6 g del compuesto del título en la forma de cristales incoloros. FAB-MS m/z: 324 (M+ + 1) Ejemplo de Referencia 9: ter-butil N-bencil-[(4-metilfenil) (tetrahidro-2H-piran-4-il)]etanoilcarbamato Se disolvió una porción de 15.6 g de N-bencil-2-(4- metilfenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida en 160 mi de acetonitrilo, y se le agregaron 589 mg de 4- dimetilaminopiridina (DMAP) y 12.6 g de dicarbonato di-ter- butilo (Boc20), en ese orden a temperatura ambiente y se agitó durante la noche a la misma temperatura. Se le agregaron acetato de etilo y agua destilada al líquido de reacción. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada y secada con sulfato de magnesio anhidro y luego el solvente ' fue evaporado bajo presión reducida. El residuo fue aplicado a una cromatografía de columna de gel de sílice y eluida con un solvente mezclado de n-hexano/acetato de etilo (4/1, v/v) para obtener 16.8 g del compuesto del título en la forma de un aceite incoloro. FAB-MS m/z: 424 (M+ + 1). Ejemplo de Referencia 10: ter-Butil N-bencil-[(4- metilfenil)(tetrahidro-2H-piran-4-il)]etanoilcarbamato Se disolvió una porción de 16.8 g de (±) ter-butil N- bencil-[2-(4-metilfenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4- il)]etanoilcarbamato del Ejemplo de Referencia 9, en 170 mi de tetracloruro de carbono, y se le agregaron 326 mg de 2,2'-azobisisobutironitrilo (AIBN)y 7.42 g de N-bromosuccinimida (NBS) al líquido, en ese orden a una temperatura de 60°C, luego el líquido de reacción fue calentado bajo reflujo durante 1 hora . Después de la evaporación del líquido de reacción bajo presión reducida, el residuo fue aplicado a una cromatografía de gel de sílice y eluido con acetato de etilo/n-hexano (1/15 ? 1/9, v/v) para obtener 13.8 g del compuesto del título en la forma de una substancia de espuma incolora. FAB-MS m/z: 402 (M+ - Boc), R N 1H (DMSO) d: 1.31 (9H, s). Ejemplo de Referencia 11: cloruro de 4-Cloro-3-nitro-bencenosulfonilo Se disolvió una porción de 26.2 g de bencenosulfonato de sodio 4-cloro-3-nitro en 250 mi de 1 ,2-dicloroetano, y se le agregaron 26.2 g de cloruro de tionilo y 4.0 g de DMF a la misma y se calentó bajo reflujo durante 6 horas. El solvente fue evaporado bajo presión reducida, el residuo fue mezclado con 400 mi de acetato de etilo, lavado con solución acuosa de bicarbonato de sodio saturada y salmuera saturada, en ese orden y secada con sulfato de magnesio anhidro, luego el solvente fue evaporado bajo presión reducida para obtener 12.3 g del compuesto del título en la forma de un aceite incoloro. RMN 1H (CDC13) d: 7.88 (1 H, d), 8.18 (1 H, dd), 8.54 (1 H, d). Ejemplo de Referencia 12: 4-cloro-N, N-dimetil-3-nitro-bencenosulfonamida Se disolvió una porción de 7.7 g de cloruro de 4-cloro-3-nitro-bencenosulfonilo sintetizado en el Ejemplo de Referencia 11, en 80 mi de 1 ,2-dicloroetano y se le agregaron 2.7 g de clorhidrato de dimetilamina y 7.4 g de trietilamina a la misma bajo enfriamiento con hielo y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El líquido de reacción fue lavado con ácido clorhídrico 1M, solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera saturada, en ese orden y luego fue secado con sulfato de magnesio anhidro. Después de la evaporación del solvente bajo presión reducida, el residuo fue aplicado a una cromatografía de columna de gel de sílice y eluida con cloroformo para obtener 4.12 g del compuesto del título en la forma de un sólido amarillo pálido. FAB-MS m/z: 264 (M+ + 1). Ejemplo de Referencia 13: Etil ciano-[4-(N,N-dimetilaminosulfonil)-2-nitrofenil]acetato Se disolvió una porción de 3.5 g de ter-butóxido de potasio en 50 mi de piridina y se le agregaron 3.5 g de etil cianoacetato y una solución de piridina (15 mi) de 4.1 g de 4-cloro-N,N-dimetil-3-nitro-bencenosulfonamida sintetizada en el Ejemplo de Referencia 12, en ese orden y se agitó a una temperatura de 80°C durante 30 minutos. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y luego se le agregaron 150 mi de tolueno y 200 mi de agua. La capa de agua fue acidificada con ácido clorhídrico 1 M y extractada con 200 mi de acetato de etilo y luego la capa orgánica fue lavada con salmuera saturada. Después del secado con sulfato de magnesio anhidro, el solvente fue evaporado bajo presión reducida para obtener 5.76 g del compuesto del título en la forma de un aceite rojo. FAB-MS m/z: 342 ( + + 1). Ejemplo de Referencia 14: Etil 2-amino-6-(N,N-d¡metilaminosulfonil)-1H-indol-3-carboxilato. Se disolvió una porción de 9.2 g de etil ciano-[4-(N,N-dimetilaminosulfonil)-2-nitrofenil]acetato sintetizado en el Ejemplo de Referencia 13 en 100 mi de ácido acético, y se le agregaron al mismo 4.5 g de hierro reducido a una temperatura de 100°C. Después de que reaccionó vigorosamente, esta mezcla fue agitada a una temperatura de 100°C durante 1 hora. El líquido de reacción fue enfriado a temperatura ambiente y el material insoluble fue removido mediante filtración. El residuo fue mezclado con 200 mi de acetato de etilo y 100 mi de clorhidrato 1M, la capa orgánica fue lavada con ácido clorhídrico 1 M y salmuera saturada, en ese orden y secada con sulfato de magnesio anhidro y luego el solvente fue evaporado bajo presión reducida. El residuo fue mezclado con 60 mi de éter diisopropílico y calentado bajo reflujo durante 20 minutos. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, el material insoluble fue recolectado mediante filtración y secado para obtener 4.83 g del compuesto del título en la forma de un sólido morado azulado. FAB-MS m/z: 312 (M+ + 1) Ejemplo de Referencia 15: ter-butil 2-amino-6-ciano-1 H-indol-3-carboxilato Se disolvió una porción de 18.4 g de ter-butóxido de potasio en 150 mi de piridina, y se le agregaron a la solución 17 mi de ter-butil cianoacetato y 15.0 g de 1 -cloro-5-ciano-2-nitrobenceno, en ese orden y se agitó a una temperatura de 80°C durante 4 horas. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y luego el residuo fue mezclado con 200 mi de agua y lavado con 300 mi de tolueno. La capa de agua fue mezclada con 120 mi de ácido clorhídrico concentrado y luego extractada con 300 mi de acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada y secada con sulfato de magnesio anhidro y luego el solvente fue evaporado bajo presión reducida para obtener 22.9 g de ter-butil (±)-ciano-(4-ciano-2-nitrofenil)acetato crudo en la forma de un aceite rojo oscuro. Éste fue utilizado en la siguiente reacción sin purificación adicional. Se disolvió una porción de 22.6 g del ter-butil (±)-ciano-(4-ciano-2-nitrofenil)acetato crudo en 200 mi de ácido acético y se calentó a una temperatura de 100°C. La solución fue mezclada con 13.2 g de hierro reducido y agitada a una temperatura de 100°C durante 1.5 horas. Luego fue enfriada a temperatura ambiente, el material insoluble fue removido mediante filtración y el solvente fue evaporado bajo presión reducida. El residuo fue mezclado con 300 mi de acetato de etilo y 300 mi de ácido clorhídrico 1 M y la solución de reacción fue filtrada a través de Celita. El filtrado fue extractado con acetato de etilo, y luego la capa orgánica fue lavada con ácido clorhídrico 1M y salmuera saturada y secada con sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y el residuo fue aplicado a una cromatografía de columna de gel de sílice y eluido con acetato de etilo/n-hexano (3/7, v/v) para obtener 7.94 g del compuesto del título en la forma de una espuma café oscura. FAB-MS m/z: 258 (IvT + 1). Ejemplo de Referencia 16: monoclorhidrato de 6-(N,N-dimetilaminosulfonil)-2-imino-2,3-dihidro-1H-indol. Se agregó una porción de 20 mi de ácido clorhídrico concentrado a 4.83 g de etil 2-amino-6-(N,N-dimetilaminosulfonil)-1 H-indol-3-carboxilato y esta solución fue calentada bajo reflujo durante 1 hora. El solvente fue evaporado bajo presión reducida, se le agregaron 20 mi de etanol y el residuo fue disuelto a una temperatura de 80°C y luego regresado a temperatura ambiente. El sólido precipitado mediante la adición de 20 mi de éter dietílico fue recolectado mediante filtración y secado para obtener 3.14 g del compuesto de título en la forma de un sólido café pálido. FAB-MS m/z: 240 (M+ + 1). Ejemplo de Referencia 17: monoclorhidrato de 6-Ciano-2-imino-2,3-dihidro-1H-indol Se le disolvió una porción de 3.00 g de ter-butil 2-amino-6-ciano-1 H-indol-3-carboxilato sintetizado en el Ejemplo de Referencia 15, en 30 mi de 1 ,2-dicloroetano, mezclado con 15 mi de trifluoroacetato a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. Después de la evaporación del solvente bajo presión reducida el residuo fue disuelto en 30 mi de acetato de etilo y se le agregaron al mismo 4 mi de una solución de cloruro de hidrógeno 4M en acetato de etilo. El sólido formado de esta manera fue recolectado mediante filtración y secado para obtener 1.84 g del compuesto del título en la forma de un sólido gris. FAB-MS m/z: 158 (M+ + 1). Ejemplo de Referencia 18: Etil 3-(2,4-dimetil-9H-pirido[2,3-b]indol-3-il)propanoato Se agregó una porción de 80 mi de alcohol isopropílico a 8.0 g de monoclorhidrato de 2-imino-2,3-dihidro-1 H-indol y se le agregaron a la mezcla en ese orden, 9.5 g de etil 4-acetil-5-oxohexanoato y 14.4 g de trietilamina y fue agitada durante la noche a 80°C. El líquido de reacción fue enfriado a temperatura ambiente y luego los cristales formados fueron recolectados mediante filtración. Se agregó al líquido de reacción una porción de 90 mi de metanol y fue calentada bajo reflujo directamente como la forma suspendida y luego enfriada a temperatura ambiente y los cristales fueron recolectados mediante filtración y secados para obtener 7.75 g del compuesto del título en la forma de cristales grises. Los compuestos que se muestran en la tabla 1 siguiente fueron sintetizados de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 18. Los significados de las abreviaturas de las tablas se describen a continuación. Rex: Ejemplo de Referencia; DATOS: propiedades fisicoquímicas RMN: espectro de resonancia magnética nuclear de protones; (TMS estándar interno) d, DMSO-d6, a menos que se indique específicamente lo contrario.

Tabla 1 Ejemplo de Referencia 35: Metil 3-(2,4-dimetil-9H-p¡rido[2,3-b]indol-3-il)-7-carboxilato Se disolvió una porción de 1.19 g de ácido 3-(2,4-dimetil-9H-pirido[2,3-b]indol-3-il)-7-carboxílico sintetizado en el Ejemplo de Referencia 20, en 50 mi de metanol, y fue mezclado con 0.5 mi de ácido sulfúrico concentrado y se calentó durante la noche bajo reflujo. Después de la evaporación del solvente bajo presión reducida, el residuo fue mezclado con 100 mi de cloroformo y lavado con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera saturada, en ese orden. La capa orgánica fue secada con sulfato de magnesio anhidro y luego el solvente fue evaporado bajo presión reducida para obtener 930 mg del compuesto del título en la forma de un sólido café. FAB-MS m/z: 255 (M+ + 1). Ejemplo de Referencia 36: Metil 3-(2,4-dimetil-7-metoxicarbonil-9H-pirido[2,3-b]indol-3-il)propanoato Se disolvió una porción de 1.0 g de etil 3-(7-carbox¡-2,4-dimetil-9H-pirido[2,3-b]indol-3-il)propanoato sintetizado en el Ejemplo de Referencia 31, en 20 mi de metanol, y fue mezclado con 0.5 mi de ácido sulfúrico concentrado y se agitó durante la noche. Después de la evaporación del solvente bajo presión reducida, el residuo fue mezclado con 100 mi de cloroformo y lavado con bicarbonato de sodio saturado en solución acuosa y salmuera saturada, en ese orden. La capa orgánica fue secada con sulfato de magnesio anhidro y luego el solvente fue evaporado bajo presión reducida para obtener 840 mg del compuesto del título en la forma de un sólido incoloro. FAB-MS m/z: 341 (M+ + 1). Ejemplo de Referencia 37: ácido (2,4-Dimetil-9H-pirido[2,3-b]indol-3-il)acético Se disolvió una porción de 870 mg de metil (2,4-dimetil- 9H-pirido[2,3-b]indol-3-il)acetato del Ejemplo de Referencia 22, en 16 mi de metanol, y fue mezclado con 7 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M y se calentó bajo reflujo durante 19 horas. Se le agregó ácido cítrico acuoso a la mezcla y el sólido formado fue recolectado mediante filtración y secado para obtener 760 mg del compuesto de título en la forma de un sólido incoloro. FAB-MS m/z: 255 (M+ + 1). Ejemplo de Referencia 38: (2,4-Dimetil-9H-pirido[2,3-b]indol-3-il)-N,N-dimetilacetamida Se disolvió una porción de 400 mg de ácido (2,4-dimetil-9H-pirido[2,3-b]indol-3-il)acético sintetizado en el Ejemplo de Referencia 37, en 8 mi de DMF, 256 mg de clorhidrato de dimetilamina, 0.66 mi de trietilamina, y se le agregaron a la solución 361 mg de clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimet¡laminopropil)carbodiimida (WSC HC1), y 255 mg de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), en ese orden, a temperatura ambiente y se agitó durante la noche a la misma temperatura. Se le agregó a la solución de reacción una solución acuosa de bicarbonato de sodio, y el sólido formado fue recolectado mediante filtración y secado para obtener 320 mg del compuesto del título en la forma de un sólido incoloro. FAB-MS m/z: 282 (M+ + 1). Ejemplo de Referencia 39: 2-(2,4-Dimetil-9H-pirido[2,3-b]indol-3-il)-1 -(morfolin-4-il)etanona Se disolvió una porción de 360 mg de ácido (2,4-dimetil-9H-pirido[2,3-b]indol-3-il)acético, sintetizado en el Ejemplo de Referencia 37, en 8 mi de DMF, y se le agregaron a la mezcla 0.25 g de morfolina, 361 mg de clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (WSC HC1), y 255 mg de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), en ese orden, a temperatura ambiente y fue agitada durante la noche a la misma temperatura. Se le agregó a la solución de reacción una solución acuosa de bicarbonato de sodio y el sólido formado fue recolectado mediante filtración y secado para obtener 350 mg del compuesto titulado en la forma de un sólido incoloro. FAB-MS m/z: 324 (M+ + 1). Ejemplo de Referencia 40: 2,4-Dimetil-3-[2-N,N-dimetilamino)etil]-9H-pirido[2,3-b]indol Se agregó una porción de 320 mg de (2,4-dimetil-9H-pirido[2,3-b]indol-3-il)-N,N-dimetilacetamida, sintetizado en el Ejemplo de Referencia 38, a una solución de THF de 75 mg de hidruro de litio aluminio y se calentó bajo reflujo durante un período de 3.5 horas. Se le agregó una porción de 120 mg de hidruro de litio aluminio a la solución de reacción y se calentó bajo reflujo durante 4 horas. Se le agregaron al líquido de reacción, agua destilada, una solución acuosa de hidróxido de sodio 1M y acetato de etilo, en ese orden, y fue filtrado a través de Celita. La solución de reacción fue extractada con acetato de etilo y lavada con salmuera saturada y luego la capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio anhidro. Evaporando el solvente bajo presión reducida, se obtuvieron 288 mg del compuesto del título en la forma de un sólido amarillo pálido. FAB-MS m/z: 268 (M+ + 1). Ejemplo de Referencia 41: 2,4-Dimetil-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-9H-pirido[2,3-b]indol Se agregó una porción de 350 mg de 2-(2,4-dimetil-9H-pirido[2,3-b]indol-3-il)-1 -(morfolin-4-il)etanona a una solución de THF de 82 mg de hidruro de litio aluminio y se calentó bajo reflujo durante 9 horas. Luego se le agregó al líquido de reacción, en ese orden, agua destilada, solución acuosa de hidróxido de sodio 1M y acetato de etilo, y esta solución fue filtrada a través de Celita. La solución de reacción fue extractada con acetato de etilo y lavada con salmuera saturada y luego la capa orgánica fue secada con sulfato de magnesio anhidro. Evaporando el solvente bajo presión reducida, se obtuvieron 338 mg del compuesto del título en la forma de un sólido amarillo pálido. FAB-MS m/z: 310 (M+ + 1). Ejemplo de Referencia 42: ácido 3-(2,4-Dimetil-9H-pirido[2,3-b]indol-3-il)propanoico Se disolvió una porción de 2.40 g de etil 3-(2,4-dimetil- 9H-pirido[2,3-b]indol-3-il)propanoato sintetizado en el Ejemplo de Referencia 18, en 30 mi de etanol y la solución fue mezclada con 16 mi de solución acuosa de hidróxido de sodio 1M, y calentada durante la noche bajo reflujo. Se le agregó ácido cítrico acuoso a la misma y el sólido formado fue recolectado mediante filtración y secado para obtener 2.17 g del compuesto del título en la forma de un sólido incoloro. FAB-MS m/z: 269 (M+ + 1). Ejemplo de Referencia 43: 3-(2,4-Dimetil-9H-pirido[2,3-b]indol-3-M)propanamida Se disolvió una porción de 268 mg de ácido 3-(2,4-dimetil-9H-pirido[2,3-b]indol-3-il)propanoico sintetizado en el Ejemplo de Referencia 42, en 4 mi de DMF y se le agregaron 288 mg de clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (WSC HC1) y 203 mg de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) a la solución, en ese orden, a temperatura ambiente y la solución fue agitada a la misma temperatura durante 1.5 horas. El líquido de reacción fue mezclado con 160 mg de cloruro de amonio y 0.70 mi de diisopropiletilamina y agitado durante la noche. Se le agregó una solución acuosa de bicarbonato de sodio a la solución de reacción y el sólido formado fue recolectado mediante filtración y secado para obtener 230 mg del compuesto del título en la forma de un sólido incoloro. FAB-MS m/z: 268 (M+ + 1). Ejemplo de Referencia 44: 3-(2,4-Dimetil-9H-pirido[2,3-b]indol-3-il)propionitrilo Se disolvió una porción de 267 mg de 3-(2,4-dimetil-9H-pirido[2,3-b]indol-3-il)propanam¡da sintetizada en el Ejemplo de Referencia 43, en 2.7 mi de DMF, y la solución fue mezclada con 0.11 mi de oxicloruro fosforoso bajo enfriamiento con hielo y agitada durante 1.5 horas. Se le agregó al líquido de reacción acetato de etilo y solución acuosa de bicarbonato de sodio, en ese orden, y el sólido formado fue recolectado mediante filtración y secado para obtener 92 mg del compuesto del título en la forma de un sólido rojo pálido. También, el filtrado fue extractado con acetato de etilo y lavado con salmuera saturada y luego la capa orgánica fue secada con sulfato de magnesio anhidro. Evaporando el solvente bajo presión reducida, se obtuvieron 142 mg del compuesto del título en la forma de un sólido incoloro. FAB-MS m/z: 250 (M+ + 1). Ejemplo de Referencia 45: etil ( + )-3-(9-{4-[(S)-2-(ter-butox¡)-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil]bencil}-2,4-dimetil-9H-pirido[2,3-b]indol-3-il)propanoato Se disolvió una porción de 7.7 g de etil 3-(2,4-dimetil-9H-pirido[2,3-b]indol-3-il)propanoato sintetizado en el Ejemplo de Referencia 18, en 150 mi de N.N-dimetilformamida (DMF) y se le agregaron 3.2 g de ter-butóxido de potasio a la misma mientras se enfriaba a una temperatura de 0°C, luego la solución fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después del enfriamiento, de la reacción líquida nuevamente a 0°C, se le agregaron gradualmente en forma de gotas 30 mi de una solución de D F de 10.0 g de ter-butil (2S)-(4-bromometilfenil)(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetato sintetizado en el Ejemplo de Referencia 7. El líquido de reacción fue restaurado a la temperatura ambiente y agitado en la misma temperatura durante 8 horas. Después de la evaporación del solvente bajo presión reducida, el residuo fue mezclado con 300 mi de cloroformo y lavado con 300 mi de salmuera saturada y luego la capa orgánica fue secada con sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y el residuo fue aplicado a una cromatografía de columna de gel de sílice y eluido con acetato de etilo/n-hexano (1/5 ? 1/2, v/v), para obtener 8.1 g del compuesto del título en la forma de un sólido amarillo pálido. Se sintetizaron de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 45, los compuestos mostrados en la siguiente tabla 2.

Tabla 2 Ejemplo de Referencia 64: ácido (S) - (+) - (4-{[3-(3-etoxi-3 oxopropil)-2,4-dimetil-9H-pirido[2,3-b]indol-9-í I] m eti l}f e n i I (tetra hidro-2H-piran-4-il)acético Se disolvió una porción de 20.4 g de etil ( + )-3-(9-{4 [(S)-2-(ter-butoxi)-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-p¡ran-4- il)etil]bencil}-2,4-dimetil-9H-pirido[2,3-b]indol-3-il)propanoato sintetizado en el Ejemplo de Referencia 45 en 100 mi de 1,2-dicloroetano, y se le agregaron 100 mi de ácido trifluoroacético a la solución a temperatura ambiente, y la solución fue agitada durante 1 hora. Después de la evaporación del líquido de reacción bajo presión reducida, se agregaron al residuo 200 mi de acetato de etilo y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. El líquido de reacción fue neutralizado con ácido cítrico acuoso y luego el sólido formado fue recolectado mediante filtración para obtener 5.45 g del compuesto del título en la forma de un sólido incoloro. También, el filtrado fue extractado con acetato de etilo y lavado con salmuera saturada y luego la capa orgánica fue secada con sulfato de magnesio anhidro. Evaporando el solvente bajo presión reducida y mediante recristalización del residuo a partir de acetato de etilo, se obtuvieron 7.47 g del compuesto del título en la forma de cristales incoloros. Se sintetizaron de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 64, los compuestos mostrados en la tabla 3 siguiente.

Tabla 3 Ejemplo de Referencia 83: Metil (9-{4-[2-bencil-ter-bu toxica rbon ilami no)-2-oxo-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil]bencil}-2,4-dimetil-9H-p¡rido[2,3-b]indol-3-il)acetato. Se disolvió una porción de 320 mg de metil 3-(2,4-dimetil-9H-pirido[2,3-b]indol-3-il)acetato sintetizado en el Ejemplo de Referencia 22, en 3 mi de N,N-dimetilformamida (DMF) y se le agregaron a la misma 134 mg de ter-butóxido de potasio con enfriamiento a una temperatura de 0°C, y luego se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. El líquido de reacción fue enfriado nuevamente a 0°C y luego se le agregaron al mismo gradualmente en forma de gotas 2 mi de una solución DMF de 600 mg de ter-butil (±)-N-bencil-[(4-bromometilfenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)]etanoilcar amato sintetizado en el Ejemplo de Referencia 10. El líquido de reacción fue restaurado a la temperatura ambiente y agitado durante la noche a la misma temperatura. El líquido de reacción fue mezclado con acetato de etilo y agua destilada y tratado con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con agua destilada y salmuera saturada y secada con sulfato de magnesio anhidro, luego el solvente fue evaporado bajo presión reducida. El residuo fue aplicado a una cromatografía de columna de gel de sílice y eluido con un solvente mezclado de hexano/acetato de etilo (9/1 ? 4/1, v/v) para obtener 503 mg del compuesto del título en la forma de un aceite incoloro. FAB-MS m/z: 690 (M+ + 1). Se sintetizaron de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 83, los compuestos mostrados en la tabla 4 siguiente.

Tabla 4 Ejemplo de Referencia 86: ácido (4-Metilfenil)(tetrahidro-2H-piran-4-il)acético (1) Se agregaron piridina (7.6 moles equiv.), cloruro de p-toluenosulfonilo (2.2 moles equiv.) y agua (7.6 moles equiv.), a 5 g de tetrahidropiran-4-ol y se agitó durante la noche a una temperatura de 24°C. El líquido de reacción fue mezclado con 60 mi de agua, extractado con 60 mi de tolueno y lavado con 60 mi de ácido clorhídrico 2M y 40 mi de agua, en ese orden, y luego la capa orgánica fue concentrada hasta el secado para obtener 8.98 g de tetrahidro-2H-piran-4-il 4-metilbencenosulfonato. RMN 1H: d = 7.83 - 7.81 (2 H, d), 7.49 - 7.47 (2 H, d), 4.75 - 4.65 (1 H, m), 3.74 - 3.36 (4 H, m), 2.42 (s, 3 H), 1.78 - 1.52 (4 H, m). (2) A 10 mi de THF se le agregaron 17.7 mi de una solución n-hexano n-Bul_i 1.58M y 3.1 g de diisopropilamina a una temperatura de 0°C o inferior (preparación LDA), y luego se le agregaron a la misma 2 g de ácido p-tolilacético (disolviéndolo en 8 mi de THF) y se agitó durante 1 hora. Posteriormente, se le agregaron 3.41 g de tetrahidro-2H-piran-4-il 4-metilbencenosulfonato a la misma a una temperatura de 0°C o inferior, y la solución fue agitada a una temperatura de 24°C durante 6 horas. El líquido de reacción fue mezclado con 10 mi de agua, lavado dos veces con 12 mi de acetato de etilo, se le ajustó el pH a 4 mediante la adición de ácido clorhídrico concentrado y luego fue extractado dos veces con 12 mi de acetato de etilo, el extracto fue concentrado, y luego el residuo fue disuelto agregando 7 mi de etanol y cristalizado agregando 14 mi de agua para obtener 2.65 g de ácido (4-metilfenil)(tetrahidro-2H-piran-4-il)acético. RMN H: d = 12.32 (1 H, s), 7.20 - 7.12 (4 H, q), 3.86 - 3.14 (5 H, m), 2.27 (3 H, s), 2.08 (1 H, m) 1.69 - 1.00 (4 H, m).

Ejemplo de Referencia 87: Clorhidrato de 2-imino-2,3-dihidro-1H-indol (1) De acuerdo con la literatura (Grob, C.A.; Helv Chim Acta 1961, 44, página 1748), Se sintetizó (2-nitrofenil)acetonitrilo a partir de 1 -cloro-2-nitrobenceno por medio de etil (+)-ciano(2-nitrofenil)acetato. Posteriormente, se llevó a cabo la reducción catalítica de 3.37 g (20.78 mmol) de (2-nitrofenil)acetonitrilo en 17 mi de metanol utilizando 0.15 g de Pd-C al 10% (húmedo 54%). Los cristales fueron removidos por filtración, el solvente fue evaporado y se le agregaron 20 mi de éter diisopropílico al residuo obtenido de esta manera, y luego se recolectaron los cristales mediante filtración para obtener 2.05 g de (2-am¡nofenil)acetonitrilo. FAB-MS (pos.): m/z: 133. (2) Una porción de 1.34 g de (2-aminofenil)acetonitr¡lo fue disuelta en 10 mi de THF, y ésta fue mezclada con ácido clorhídrico concentrado y calentada bajo reflujo durante 2 horas. El solvente fue evaporado, el residuo obtenido de este modo fue suspendido agregando 5 mi de etanol y 15 mi de éter diisopropílico a la misma y luego se recolectaron los cristales mediante filtración para obtener 1.42 g de clorhidrato de 2-imino-2,3-dihidro-1 H-indol. RMN 1H: d = 12.46 (1 H, s), 10.25 (1 H, s), 10.00 (1 H, s), 7.42 - 7.11 (4 H, m), 4.18 (2 H, s). Ejemplo 1: Etil (-)-3-(2,4-dimetil-9-{4-[(S)-2-oxo-2-(4-piridin-2-ilpiperaz¡n-1 -il)-1 -(tetrahidro^H-piran^-i etiljbenci^-QH-pirido^.S-b^ndol-S-i propanoato Se disolvió una porción de 2.0 g de ácido (S) - ( + ) - (4-{[3-(3-etoxi-3-oxopropil)-2,4-dimetil-9H-pirido[2,3-b]indol-9- ¡l)met¡l}fenil)(tetrah¡dro-2H-piran-4-il)acét¡co, sintetizado en el Ejemplo de Referencia 64, en 30 mi de DMF a la cual se le agregaron 560 mg de 1 -hidroxibenzotriazol (HOBt), 780 mg de clorhidrato 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (WSC HC1) y 680 mg de 1 -(2-piridil)piperazina y 580 mg de trietilamina, en ese orden, a temperatura ambiente, y la solución fue agitada durante la noche a la misma temperatura. El solvente fue evaporado bajo presión reducida, el residuo fue mezclado con 100 mi de acetato de etilo y lavado con agua, solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera saturada, y luego la capa orgánica fue secada con sulfato de magnesio anhidro y el solvente fue evaporado bajo presión reducida. El residuo fue aplicado a una cromatografía de columna de gel de sílice y eluida con un solvente mezclado de cloroformo/metanol (100/1, v/v), para obtener 2.42 g del compuesto del título en la forma de una substancia de espuma amarillo pálida. Cristalizando esta substancia a partir de etanol, se obtuvieron 1.85 g del compuesto del título en la forma de cristales incoloros. Ejemplo 2: Bencil ( + ) -3-(2,4-dimetil-9-{4-[(S)-2-oxo-2-(4-propilpiperazin-1 - il)-1 -(tetrah¡dro-2H-piran-4-il)etil]bencil}-9H-pirido[2,3-b]indol-3-il)propanoato Se disolvió una porción de 1.8 g de ácido (S)-( + )-(4-{[3-(3-benciloxi-3-oxopropil)-2,4-dimetil-9H-pirido[2,3-b]indol-9-il]metil}fenil)tetrahidro-2H-piran-4-il)acético sintetizado en el Ejemplo de Referencia 78, en 40 mi de DMF, al cual se le agregaron 460 mg de HOBt, 650 mg de WSC HC1, 980 mg de 1 -(n-propil)piperazin dihidrobromuro y 930 mg de trietilamina, en ese orden, a temperatura ambiente y la solución fue agitada a la misma temperatura durante 10 horas. El solvente fue evaporado bajo presión reducida, el residuo fue mezclado con 150 mi de acetato de etilo y lavado con agua, solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera saturada, y luego la capa orgánica fue secada con sulfato de magnesio anhidro y el solvente fue evaporado bajo presión reducida. El residuo fue aplicado a una cromatografía de columna de gel de sílice y eluido con un solvente mezclado de cloroformo/metano (20/1, v/v) para obtener 1.85 g del compuesto del título en la forma de una substancia de espuma incolora. Cristalizando una porción de 300 mg de esta espuma a partir de etanol, se obtuvieron 148 mg del compuesto del título en la forma de cristales incoloros. Se sintetizaron de la misma manera que en el Ejemplo 1, los compuestos mostrados en la tabla 5.

Tabla 5 Ejemplo 16: Diclorhidrato de etil (+)-3-(2,4-dimetil-9-{4-[(S)-2-oxo-2-(piperazin-1 -il)-1 -(tetra h id ro-2H -pira n-4-il)etil] be nci I}- 9H-pirido[2,3-b]indol-3-il)propanoato. Una porción de 2.11 g de 4-(ter-butoxicarbonil)piperazina se disolvió en 40 mi de DMF, y se le agregaron 4.0 g de ácido (S) - (+) - (4-{[3-(3-etoxi-3-oxopropil)-2,4-dimetil-9H-pirido[2,3-b]indol-9-il]metil}fenil) (tetrahidro-2H-piran-4-il)acético sintetizado en el Ejemplo de Referencia 64, 1.74 g de clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (WSC HC1) y 1.23 g de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), en ese orden, a temperatura ambiente y la mezcla fue filtrada durante la noche a la misma temperatura. El líquido de reacción fue mezclado en acetato de etilo y solución acuosa de bicarbonato de sodio y extractado con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con agua, ácido clorhídrico 1.0 M, en salmuera saturada y secada con sulfato de magnesio anhidro y luego se evaporó el solvente bajo presión reducida para obtener una substancia de espuma incolora. La substancia de espuma obtenida fue disuelta en 20 mi de acetato de etilo, y se le agregaron a la misma 20 mi de solución de acetato de etilo de clorhidrato de hidrógeno 4 M, a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. El líquido de reacción fue evaporado bajo presión reducida y luego lavado con acetato de etilo para obtener 5.07 g del compuesto del título en la forma de un sólido incoloro. FAB-MS m/z: 597 ( + + 1) Ejemplo 17: ácido (-)-3-(2,4-dimetil-9-{4-[(S)-2-oxo-2-(4-pirídin)-2-ilpiperazin-1 -il)-1 -(tetra h id ro-2H-p ira n-4-il)etil]bencil}-9H-pirido[2,3-b]indol-3-il)propanoico. A 1.84 g de etil (-)-3-(2,4-dimetil-9-{4-[(S)-2-oxo-2-(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4- il)et¡l]benc¡l}-9H-pirido[2,3-b]indol-3-¡l)propanoato sintetizado en el Ejemplo 1, se le agregaron 100 mi de metanol y 15 mi de agua, agregándole posteriormente 830 mg de carbonato de potasio anhidro, y esta mezcla fue agitada a una temperatura de 70°C durante 3 horas. Después del enfriamiento con hielo, se le agregaron 5.95 mi de ácido clorhídrico 1 M, y el solvente fue evaporado bajo presión reducida. El residuo fue mezclado con cloroformo y lavado con salmuera saturada y luego la capa orgánica fue secada con sulfato de magnesio anhidro y el solvente fue evaporado bajo una presión reducida. El residuo fue aplicado a cromatografía de columna de gel de sílice, y eluido con un solvente mezclado de cloroformo/metanol (20/1, v/v) para obtener 1.8 g del compuesto del título en la forma de una substancia de espuma incolora. Mediante la cristalización a partir de etanol y luego de acetona, se obtuvieron 710 mg del compuesto del título en la forma de cristales incoloros. Ejemplo 18: Ácido ( + )-3-(2,4-dimetil-9-{4-[(S)-2-oxo-2-(4-propilpiperazin-1-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil]bencil}-9H-pirido[2,3-b]indol-3-il)propanoico. Se disolvió una porción de 1.96 g de bencil ( + )-3-2,4-dimetil-1 - 9-{4-[(S)-2-oxo-2-(4-propilpiperazin-1 - il)-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil]bencil}-9H-pirido[2,3-b]indol-3-il)propanoato sintetizado en el Ejemplo 2, en 50 mi de tetrahidrofurano, y se le agregaron 300 mg de carbono en paladio al 10% bajo una corriente de argón. Se introdujo gas de hidrógeno dentro del sistema de reacción, y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El sistema de reacción fue purgado con gas de argón y el material insoluble fue removido mediante filtración utilizando celita, y luego se evaporó el solvente bajo presión reducida. El residuo fue aplicado a una cromatografía de columna de gel de sílice y se eluyó con un solvente mezclado de cloroformo/metanol (20/1, v/v) para obtener 1.75 g del compuesto del título en la forma de una substancia de espuma incolora. Mediante la cristalización a partir de acetato de etilo y etanol, en ese orden, se obtuvieron 765 mg del compuesto del título en la forma de cristales incoloros. Ejemplo 19: Ácido (-)-3-(9-{4-[(S)-(bencilcarbamoil) (tetrahid ro-2H -pira n-4-il)metil]bencil}-2,4-d¡met¡ 1-9 H-pirido[2,3-b]indol-3-il)propanoico Se disolvió una porción de 3.2 g de bencil (-)-3-(9-{4-[(S)-(bencilcarbamoil) (tetrahid ro-2H-piran-4-il)metil]bencil}-2,4-dimetil-9H-pirido[2,3-b]indol-3-il)propanoato sintetizado en el ejemplo 9 en 120 mi de tetrahidrofurano, y se le agregaron 500 mi de carbono en paladio al 10% bajo una corriente de argón. Se introdujo gas de hidrógeno en el sistema de reacción, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 días. El sistema de reacción fue purgado con gas de argón y el material insoluble fue removido mediante filtración utilizando celita, y luego se evaporó el solvente bajo una presión reducida. El residuo fue aplicado a una cromatografía de columna de gel de sílice y eluido con un solvente mezclado de cloroformo/metanol (20/1, v/v) para obtener 3.31 g del compuesto del título en la forma de una substancia de espuma incolora. Mediante la cristalización a partir de etanol, se obtuvieron 2.58 g del compuesto del título en la forma de cristales incoloros. Ejemplo 20: Ácido ( + )-3-(9-[(S)-2-(4-ciclo ro pro pilme ti lpiperazin-1 -il)-2-oxo-1 - (tetra h id ro-2H-pira n-4-il)etil]bencil-2,4-dimetil-9H-pirido[2,3-b]indol-3-il)propanoico. Una porción de 94 mg de ciclopropilaldehído fue disuelta en 6 mi de 1 ,2-dicloroetano, y se le agregaron 300 mg de etil ( + )-3-(2,4-dimetil-9-{4-[(S)-2-oxo-2-(piperazin-1-il)-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il)etil]bencil}-9H-pirido[2,3-b]indol-3-il)propanoato en la forma de diclorohidrato sintetizado en el Ejemplo 16 y se agitó durante 1 hora. El líquido de reacción fue mezclado con 285 mg de triacetoxiborohidruro de sodio a la misma temperatura y se agitó durante 1 hora. El líquido de reacción fue mezclado con cloroformo y una solución acuosa de bicarbonato saturado y luego extractada con cloroformo. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada y secada con sulfato de magnesio anhidro y luego se evaporó el solvente bajo presión reducida. El residuo fue aplicado a una cromatografía de columna de gel de sílice y se eluyó con un solvente mezclado de cloroformo/metanol (99/1, v/v) para obtener 261 mg de una substancia de espuma incolora. La substancia de espuma incolora obtenida fue disuelta en 12 I de etanol y 6 mi de agua destilada y se le agregaron 196 mg de carbonato de potasio a temperatura ambiente. El líquido de reacción fue agitado durante la noche a una temperatura de 80°C, y luego evaporado bajo presión reducida. El residuo fue mezclado con 2.8 mi de ácido clorhídrico 1 M y extractado con cloroformo. La capa orgánica fue secada con sulfato de magnesio anhidro, el solvente fue evaporado bajo presión reducida, y luego se recristalizó el residuo a partir de un solvente mezclado de acetato de etilo y n-hexano, obteniendo de este modo 194 mg del compuesto del título en la forma de cristales incoloros. Siguiendo con el mismo procedimiento que en los Ejemplos 17, 18, 19 ó 20, se sintetizaron los compuestos mostrados en la tabla 6 siguiente.

Tabla 6 Ejemplo 69: (S)-(-)-N-bencil-2-(4-{[2,4-dimetil-3-(3-hidroxipropil)-9H-pirido[2,3-b)indol-9-il]metil}fenil)-2-(tetra h¡dro-2H-piran-4-¡l)acetam ida. Se disolvió una porción de 295 mg de ácido (-)-3-(9-{4-[(S)-(bencilcarbamoil) (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil]bencil}-2,4-dimetil-9H-pirido[2,3-b]indol-3-il)propanoico sintetizado en el Ejemplo 19, en 10 mi de tetrahidrofurano al cual se le agregaron 3.0 mi de una solución de tetrahidrofurano de un complejo de borano-tetrahidrofurano 1.0 M a una temperatura de 0°C en una corriente de argón. Después de 3.5 horas de agitación a temperatura ambiente, se le agregaron 15 mi de agua y 6.0 g de carbonato de potasio y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El líquido de reacción fue extractado con acetato de etilo, lavado con salmuera saturada y luego secado sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue evaporado bajo presión reducida, y el residuo fue aplicado a una cromatografía de columna de gel de sílice y eluido con cloroformo/metanol (50/1, v/v) para obtener 296 mg del compuesto del título en la forma de un sólido incoloro. Mediante la cristalización a partir de etanol, se obtuvieron 217 mg del compuesto del título en la forma de cristales. FAB-MS m/z: 576 (M+ + 1), [a]25.0. D = -72.0 (c = 1.00, DMF) Ejemplo 70: (+)-N-bencil-2-(4-{[3-(2-cianoetil)-2,4-dimetil-9H-pirido[2,3-b]indol-9-il)metil}fenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida Una porción de 1.1 de ter-butil (±)-N-bencil-[2-(4-{[3-(2-cianoetil)-2,4-dimetil-9H-pirido[2,3-b]indol-9-il)metil}fenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etanoil]carbamato sintetizado en el Ejemplo de Referencia 85, fue disuelto en 10 mi de 1 ,2.dicloroetano y se le agregaron 5 mi de ácido trifluoroacético a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. Después de la evaporación del líquido de reacción bajo presión reducida, el residuo fue mezclado con acetato de etilo y solución acuosa de bicarbonato de sodio y extractado con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con agua destilada y salmuera saturada y secada con sulfato de magnesio anhidro, y luego el solvente fue evaporado bajo presión reducida. Mediante recristalización del residuo a partir de acetato de etilo, se obtuvieron 728 mg del compuesto del título en la forma de cristales incoloros. FAB-MS m/z: 571 (M+ +1) Ejemplo 71: Acetato de sodio (+)-(9-{4-[bencilcarbamoil)-(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil]bencil}-2,4-dimetil-9H-pirido[2,3-b]indol-3-il) Una porción de 500 mg de metil (±)-(9-{4-[2-(bencil-ter-butoxicarbonilamino)-2-oxo-1 - (tetra hidro-2 H-piran-4-il)etil]bencil}-2,4-dimetil-9H-pirido[2,3-b]indol-3-il)acetato sintetizado en el Ejemplo de Referencia 83, se disolvió en 5 mi de acetato de etilo y se le agregaron 5 mi de solución de acetato de etilo de cloruro de hidrógeno 4 M al mismo a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Después de la evaporación del líquido de reacción bajo presión reducida, el residuo fue disuelto en 5 mi de metanol, mezclado con 3.6 mi de solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M a temperatura ambiente y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después de la evaporación del líquido de reacción bajo presión reducida, se le agregaron acetato de etilo y ácido cítrico en una solución acuosa, al residuo y el sólido incoloro formado fue recolectado mediante filtración. El filtrado fue extractado con acetato de etilo, la capa orgánica fue lavada con agua destilada y salmuera saturada y secada con sulfato de magnesio anhidro y luego el solvente fue evaporado bajo presión reducida. El residuo fue mezclado con el sólido incoloro recolectado previamente por filtración y lavado con acetato de etilo para obtener 240 mg de un sólido incoloro. 240 mg del sólido incoloro obtenido de este modo, se disolvieron en 5 mi de etanol y 0.41 de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M se le agregó al mismo a temperatura ambiente, y el sólido formado fue recolectado mediante filtración y secado para obtener 185 mg del compuesto del título en la forma de un sólido incoloro. FAB-MS m/z: 598 (M+ + 1) De la misma manera que en el ejemplo 71, se sintetizó compuesto del ejemplo 72 siguiente: Ejemplo 72: Butanoato de sodio (±)-(9-{4-[bencilcarbamoil)-(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil]benc¡l}-2,4-d¡metil-9H-pirido[2,3-b]indol-3-il) Ejemplo 73: (±)-N-bencil-2-[4-({2,4-dimetil-3-[2-(1 H-tetrazol-5-il)etil]-9H-pirido[2,3-b]indol-9-il)-metil)fenil]-2-(tetrah¡dro-2H-piran-4-il) acetamida Una porción de 1.45 g de azida de tributiltin fue disuelto en 5 mi de tolueno y se le agregaron 500 mg (±)-N-bencil-2- (4-{[3-(2-cianoetil)-2,4-dimetil-9H-pirido[2,3-b]indol-9-il]metil}fenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida sintetizada en el Ejemplo 70 a temperatura ambiente y la solución se agitó durante la noche con calentamiento bajo reflujo. Al líquido de reacción se le agregaron 10 mi de ácido clorhídrico de 1 M y 20 mi de acetato de etilo. Agregando una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y ácido cítrico acuoso, el sólido formado fue recolectado mediante filtración. Después de la extracción del filtrado con acetato de etilo, la capa orgánica fue lavada con salmuera saturada y secada con sulfato de magnesio anhidro y luego se evaporó el solvente bajo presión reducida. El residuo fue mezclado con el sólido previamente recolectado mediante filtración y lavado con hexano caliente. Por medio de la recristalización se obtuvo un sólido incoloro a partir de etanol y se obtuvieron 272 mg del compuesto del título en la forma de cristales incoloros-FAB-MS m/z: 614 (M+ +1) Los compuestos mostrados en las tablas 7 y 8 siguientes fueron sintetizados de la misma manera que los Ejemplos de Referencia y los ejemplos anteriormente mencionados, o según lo requiriera la ocasión, empleando adicionalmente cualquier operación generalmente utilizada por aquellos expertos en la técnica.

Cotv- figu- Ejm. Rl R2 R3 R7 NR8K9 DATOS ra- ción 74 H H H H HCH2Ph FA&MSmfc489(M*+l} 75 H H H H NHCH¾2-Py) FAB- SnVz:490(N +l) 76 ± H Cl H CH2CQ2H NHCH2PI) FAB-MSmzSSICM'+l) 77 S e H Me H HCH2Ph FAB-MSnV!z;517(tvr+l) 78 S e CH2C02B Me H NHCH2Ph FAB-MSmfe575(M,'+l) 79 s e CH2C02H Me H HCH2Ph FAB-MS m&547(M*+l) 80 H (CH2)2C02H H H HCH2Ph FAB- S ^559(1^-1) Tabla 8 Con- figu- Ejm. R2 R5 6 R7 NR8R9 DATOS ra- ción -N^N-(CH2)2CH3 182 (Oi¾2C02H H H H FA&MSmfe625^f+l) CH3 183 (cmxx H H H FAB- S rrz:597( ++l) 184 S (CH2)2C02H H H H FA&MSmiz:625(N +l) 185 S (CH2)2C02H H H H FAB- Smi_:660(lv +l) 186 S ( nyicoM H H H -N^N-(CH2)4CH3 De los compuestos de los ejemplos anteriormente mencionados, aquellos que no se indicaron específicamente fueron sintetizados en la forma de bases libres o ácidos libres. En este aspecto, los compuestos de los ejemplos siguientes fueron sintetizados en la forma de sales de clorhidrato o de ácido fumárico. (Sales de clorhidrato): Ejemplos 3, 4, 7, 8, 10, 22, 27, 32, 35, 75, 84, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 101, 102, 103, 107, 108, 109, 110, 111, 113, 119, 120, 123, 124, 132, 133, 134, 136, 137, 138 y 185. (Fumarato): Ejemplo 99 También pueden ser sintetizados los siguientes compuestos empleando métodos de producción similares a los de estos ejemplos o métodos generales de síntesis.

Tabla 9 Configu¬ No. ración R2 R5 R6 R7 NR8R 108 S (CH2)2CG2H F H H (Métodos de Prueba) La actividad de inhibición de la secreción de lipoproteína relacionada con apo B y el efecto de disminución en la sangre en las ratas del colesterol y los triglicéridos de los compuestos de la presente invención fueron verificados mediante los siguientes métodos de prueba. 1.- Medición de la secreción de lipoproteína relacionada con apo B en las células del hígado Se cultivaron células Hep G2 en una placa de 96 depósitos utilizando un medio Eagle modificado de Dulbecco que contenía suero fetal bovino al 10% (al que nos referiremos en lo sucesivo como "DMEM con contenido de FBS al 10%"). El medio fue intercambiado con un DMEM con contenido de FBS al 10% que contenía una solución de DMSO del compuesto de prueba (concentración final de DMSO del 0.1%) y las células fueron incubadas adicionalmente en el mismo durante 18 horas para obtener el sobrenadante del cultivo. El sobrenadante del cultivo obtenido a partir del DMEM con contenido de FBS al 10% que contenía solo DMSO (concentración final de 0.1%) fue utilizado como control. La lipoproteína relacionada con apo B producida en el cultivo del sobrenadante del cultivo fue determinada a través del inmunoensayo de la enzima, de la manera que se menciona más adelante. Una solución de anticuerpo monoclonal de apolipoproteína B anti-humano (4 pg/ml fue abastecida en porciones de 100 µ? en una placa de inmunoensayo de 96 depósitos) y se mantuvo a una temperatura de 4°C durante 18 horas. Cada uno de los depósitos fue lavado tres veces con un regulador de fosfato al cual se le había agregado Tween 20 al 0.1% (al que nos referimos en lo sucesivo como "PBS-T") y se le agregaron 300 µ? de un bloqueador inmune diluido 4 veces "Bloque Ace" y se mantuvo a una temperatura de 37°C durante 1 hora. Fue agregado al mismo el sobrenadante del cultivo anteriormente mencionado, y se mantuvo a una temperatura de 37°C durante 3 horas. Ésta fue lavada tres veces con PBS-T, y luego se le agregaron 100 µ? de una solución anticuerpo policlonal caprino de apolipoproteína B anti-humana (solución a 2,000 dobleces), y se mantuvo a una temperatura de 37°C durante 1 hora. La solución fue lavada tres veces con PBS-T, y luego se le agregaron 100 µ? de una solución de anticuerpo IgG anticaprino marcado por fosfatasa alcalina (dilución de 2,000 dobleces) y se mantuvo a una temperatura de 37°C durante 1 hora. Ésta fue lavada cuatro veces con PBS-T, una vez con PBS y luego con un regulador de carbonato (pH 9.5) y se le agregaron 100 µ? de una solución de substrato de fosfatasa alcalina y se mantuvo a temperatura ambiente durante 5 minutos. Una porción de 50 µ? de hidróxido de sodio 0.2 M fue agregada al mismo para detener la reacción y la absorbancia fue medida en 405 nm. De acuerdo con la curva de calibración basada en un estándar, se obtuvieron la lipoproteína humana de bajo densidad, y la cantidad absoluta de lipoproteína relacionada con apo B. El resultado se muestra en la tabla siguiente (tabla 10). Tabla 10 Tal y como se mostró, el compuesto de la presente invención inhibe la secreción de la lipoproteína relacionada con apo B. 2.- Medición de colesterol y triglicéridos en la sangre de ratas Se investigó la influencia de los compuestos de prueba en la secreción de VLDL in vivo en las ratas. Una solución de metil celulosa al 0.5% con un contenido del compuesto de prueba fue administrada oralmente a las ratas SD machos. Después de 1 hora, se les inyectó una solución salina fisiológica de Tritón WR-1339 (correspondiente a 400 mg/kg) a través de la vena caudal. Después de 4 horas, su sangre fue recolectada bajo anestesia con éter dietílico. El colesterol y los triglicéridos totales en la sangre fueron medidos mediante el uso de "Una Prueba Wako de Colesterol C", y "Una Prueba Wako de Triglicéridos G" (ambas de Wako Puré Chemical Industries), respectivamente. A las ratas se les administró oralmente una solución de metil celulosa al 0.5% y luego se les inyectó de manera intravenosa con solución fisiológica a las ratas que se utilizaron como un grupo normal, y las ratas a las que se les administró oralmente la metil celulosa al 0.5% y luego se inyectaron intravenosamente con solución salina del Tritón WR-1339, fueron utilizadas como un grupo de control. La diferencia en el colesterol (TC) o triglicéridos (TG) totales en el suero entre el grupo de control y el grupo normal, se definió como la cantidad de secreción por hora y el efecto de disminución en la cantidad de secreción del compuesto de prueba fue representada por el ED50. El resultado se proporciona en la tabla siguiente (Tabla 11).

Tabla 11 Implitapida: Compuesto del Ejemplo 5 en la Patente Japonesa JP-A 8-225526. El efecto de disminución del colesterol y triglicéridos de los compuestos de la presente invención, se compara con o es más alto que el de la implitapida que tiene la misma eficacia. 3.- Prueba farmacológica sobre ratas cargadas con alimentos altos en colesterol La influencia de los compuestos de prueba en el lípido en el plasma in vivo fue investigada con ratas cargadas con alimentos con alto contenido de colesterol. Una suspensión de metil celulosa al 0.5% que contenía un compuesto de prueba fue administrada forzadamente de manera oral a las ratas SD machos cargadas con alimentos altos en colesterol (1.5% de colesterol, 10% de aceite de coco, 0.5% de ácido cólico), una vez por día durante 7 días continuos. Después de la administración final, las ratas no fueron alimentadas y después de 6 horas, su sangre fue recolectada bajo anestesia con éter dietílico. Utilizando un analizador automático Hitachi Model 7250, se midió el colesterol total, el colesterol HDL y los triglicéridos en el plasma. Se obtuvo el colesterol que no es HDL restando el colesterol HDL del colesterol total. El efecto de disminución del colesterol que no es HDL del compuesto de prueba, en relación con el grupo de control, fue representado por el ED50. El resultado se proporciona en la tabla siguiente (Tabla 12) Tabla 12 Se confirmó que los compuestos de la presente invención tienen un efecto excelente en la disminución del colesterol en la hipercolesterolemia dietética y su actividad es comparativa con o por lo menos 30 veces más alta que la de la implitapida, y por lo tanto, son útiles como un agente de disminución del colesterol. 4.- Prueba farmacológica en ratones KK-Ay Se investigó la influencia de los compuestos de prueba en los lípidos del plasma in vivo, con ratones KK-Ay. Una suspensión de metil celulosa al 0.5% con un contenido de un compuesto de prueba, fue administrada forzadamente de manera oral a los ratones KK-Ay machos una vez por día durante 7 días continuos. Después de la administración final, los ratones no tuvieron alimentos, y después de 6 horas se recolectó su sangre bajo anestesia con éter dietílico. Utilizando un analizador automático Hitachi Modelo 7250, se midió el colesterol total, el colesterol HDL y los triglicéridos. El colesterol que no es HDL se obtuvo restando el colesterol HDL del colesterol total. El efecto de disminución de lípidos en el plasma del compuesto de prueba fue expresado en porcentaje en relación con el grupo de control. Los resultados se proporcionan en la tabla siguiente (Tabla 13).

Tabla 13 Se confirmo que los compuestos de la presente invención, tienen un efecto de disminución del colesterol y triglicéridos superior al efecto de la implitapida, aún en modelos de enfermedad que tienen alto colesterol y triglicéridos altos, sugiriendo su utilidad como un medicamento para la hiperlipemia. APLICABILIDAD INDUSTRIAL De acuerdo con la presente invención, los compuestos de la invención, los cuales muestran un efecto de inhibición de la secreción de lipoproteína relacionada con la apo B tienen un efecto excelente de disminución del colesterol y los triglicéridos en la sangre y son útiles como remedios para la hiperlipemia, arteriosclerosis, obesidad y pancreatitis, a través de su administración solos o mediante su combinación con otros agentes de diminución de lípidos.

Claims (9)

1. REIVINDICACIONES 1.- Un derivado de tetrahidropirano representado por la siguiente fórmula general (I) o una sal del mismo. (los símbolos en la fórmula significan lo siguiente: R1 y R3: el mismo o diferente y representa cada uno H o alquilo inferior, R2: H, halógeno, alquilo inferior-Ra, o R20O-CO-, Ra: H, R210-CO-, R22R23N-, R24R25N-CO-, R2eO-, ciano, o un heteroanillo opcionalmente substituido, R4, R5, R6 y R7: es el mismo o diferente y cada uno representa H, halógeno, haloalquilo, ciano, alquilo inferior, alquilo-O-inferior, alquilo-R210-CO- inferior, R27-CO-, o R8 y R9: son el mismo o diferente y cada uno representa H, alquilo inferior, alquilo inferior R30-, R31R32N-, un heteroanillo opcionalmente substituido-, ó R33R34R35C-, a condición de que R8 y R9 pueden formar juntos un heteroanillo opcionalmente substituido, X: N, ó CR36, R20, del R22 al R26, R28, R29, R32, R35 y R36: son el mismo o diferentes y cada uno representa H o alquilo inferior, R21: H, alquilo inferior, o alquilo inferior-arilo, R27: HO-, alquilo-O-inferior, o un heteroanillo opcionalmente substituido, R30: arilo opcionalmente substituido, heteroanillo opcionalmente substituido, o alquilo-O-inferior, R31: arilo opcionalmente substituido, o heteroanillo opcionalmente substituido, R33: alquilo-HO-inferior, un heteroanillo opcionalmente substituido o alquilo inferior, y R34: arilo opcionalmente substituido).
2. 2.- El tetrahidropirano o una sal del mismo tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque el arilo opcionalmente substituido y el heteroanillo opcionalmente substituido en la fórmula general (I) anteriormente mencionada, pueden ser substituidos por de 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo que se muestra a continuación; substituyentes: halógeno, oxo, alquilo inferior opcionalmente substituido por HO, haloalquilo- opcionalmente substituido por alquilo-O-, inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo C3-8, alquilo inferior cicloalquilo C3-8, arilo opcionalmente substituido por átomos de halógeno, alquilo inferior arilo, un grupo heterocíclico, HO-, alquilo-0- inferior, alquilo-O-inferioralquilo inferior opcionalmente substituido por OH, alquilo-CO-inferioralquilo-O- inferior, alquilo-S(0)m- inferior, alquilo -S(0)m inferior alquilo inferior, O-CO-, alquilo inferior HO-CO-, alquilo-O- inferior HO-CO-, RxRYN-CO-, alquilo inferior RxRyN.CO-, alquilo inferior- RXRYN-, alquilo-CO-inferior-arilo, arilo-CO-alquilo inferior y heteroanillo-O-CO-, (los símbolos en las fórmulas significan los siguiente: Rx y RY: el mismo o diferente y representa cada uno H o alquilo inferior, m: 0, 1 ó 2).
3. 3. - El derivado de tetrahidropirano o sal del mismo tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque en la fórmula general (I) anteriormente mencionada, R2 es alquilo inferior-Ra, R4, R5, R6 y R7 pueden ser el mismo o diferente y cada uno representa H o halógeno, R8 y R9 pueden ser el mismo o diferente y cada uno representa H, alquilo inferior, ó alquilo inferior-R30-, o R8 y R9 pueden formar juntos un heteroanillo opcionalmente substituido, y X es N.
4. 4. - Un compuesto seleccionado del grupo consistente de ácido 3-(2,4-dimetil-9-{4-[(S)-2-oxo-2-(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil]bencil}-9H-pirido[2,3-b]indol-3-il)propanoico; ácido 3-(2,4-dimetil-9-{4- [(S)-2-oxo-2-(4-propil iperazin-1 - il)-1 -(tetra h id ro-2H-piran-4-il)etil]bencil}-9H-pirido[2,3-b]indol-3-il)propanoico; ácido 3-(9-{4-[(S)-(bencilcarbamoil) (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil]bencil}-2,4-dimetil-9H-pirido[2,3-b]indol-3-il)propanoico; ácido 3-(2,4-dimetil-9-{4-[(S)-dimetilcarbamoil) (tetra hidro-2H -pira n-4-il)metil] bencil}-9H-pirido[2,3-b] i ndol-3-il)propanoico; ácido 3-(2,4-dimetil-9-{4-[(S)-2-morfolin-4-il-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil]bencil}-9H-pirido[2,3-b]indol-3-il)propanoico; ácido 3-(2 ,4-dimetil-9-{4-[(S)-2-(4-isobutilpiperazin-1 - il)-2-oxo-1 - (tetra hidro-2H- pira n-4-il)etil]bencil}-9H-pirido[2,3-b]indol-3-il)propanoico; ácido 3-9-{4-[(S)-2-(4-ciclobutilpiperazin-1-il)-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil]bencil}-2,4-dimetil-9H-pirido[2,3-b]indol-3-il)propanoico; ácido 3-9-{4-[(S)-2-(4-ciclopentilpiperazin-1 -il)-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil]bencil}-2,4-dimetil-9H-pirido[2,3-b]indol-3-il)propanoico; y sus sales.
5. 5. - Una composición farmacéutica la cual comprende el derivado de tetrahidropirano tal y como se describe en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. 6. - Un método para prevenir o tratar la hiperlipemia, el cual comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva del derivado de tetrahidropirano tal y como se describe en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable a un paciente que requiere el tratamiento.
7. 7. - Un agente terapéutico para la hiperlipemia, caracterizado porque es administrado el derivado de tetrahidropirano tal y como se describe en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con el uno o dos o más agentes de disminución de lípidos.
8. 8. - Un método para prevenir o tratar la hiperlipemia, administrando una cantidad terapéuticamente efectiva del derivado de tetrahidropirano tal y como se describe en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable, simultáneamente por separado con uno o dos o más agentes de disminución de lípidos, a un paciente que requiere el tratamiento.
9. 9. - Un equipo en el cual una composición farmacéutica que comprende el derivado de tetrahidropirano tal y como se describe en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable y un agente de disminución de lípidos son empacados cada uno independientemente.