CN1642954A - 用作hiv逆转录酶抑制剂的三环型2－嘧啶酮化合物 - Google Patents

用作hiv逆转录酶抑制剂的三环型2－嘧啶酮化合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)2－嘧啶酮三环化合物、或其立体异构体、其立体异构体混合物、或其药学上可接受的盐，所述化合物可用作HIV逆转录酶抑制剂；还涉及包含所述化合物的药用组合物和诊断试剂盒，以及用所述化合物治疗病毒感染的方法或所述化合物作为分析标准品和试剂的使用方法。

Description

用作HIV逆转录酶抑制剂的三环型2-嘧啶酮化合物
                本发明领域
本发明主要涉及用作HIV逆转录酶抑制剂的嘧啶酮三环化合物；包含所述化合物的药用组合物和诊断试剂盒；用所述化合物治疗病毒感染或作为分析标准品和试剂的方法；及用以制备这种三环化合物的中间体和方法。
                本发明背景
两种独特的逆转录病毒即人免疫缺陷病毒(HIV)1-型(HIV-1)或2-型(HIV-2)，与免疫抑制性疾病即获得性免疫缺陷综合症(AIDS)的病因相关。HIV血清阳性的个体初始无症状，但通常发展成与AIDS相关综合征(ARC)，随后发展为AIDS。受感染的个体呈现出严重的免疫抑制，致使他们容易衰弱，最终导致致命的机会感染。
AIDS病是HIV-1或HIV-2病毒复杂的病毒生命周期之后的结果。病毒颗粒生命周期涉及病毒颗粒通过其保护层表面上的糖蛋白与人宿主T-4淋巴免疫细胞上的CD4糖蛋白结合，从而吸附到人宿主T-4淋巴免疫细胞。吸附后，病毒颗粒即脱去其糖蛋白层，穿透宿主细胞膜并脱去其RNA的外层。病毒颗粒的酶即逆转录酶指导将RNA转录为单链DNA的过程。病毒RNA被降解，同时产生第二条DNA链。此时双链DNA被整合到人细胞基因中，而这些基因又被用以进行病毒复制。
RNA聚合酶将整合的病毒DNA转录为病毒mRNA。病毒RNA被翻译为前体gag-pol融合多蛋白。该多蛋白然后被HIV蛋白酶裂解产生成熟的病毒蛋白。因此，HIV蛋白酶负责调控裂解过程级联，导致病毒颗粒发育成熟为具有完全感染性的病毒。
因为病毒感染和杀灭了免疫系统T细胞，使得通常杀灭入侵病毒颗粒的人免疫系统应答压力加重。此外，用于产生新的病毒粒子病毒逆转录酶不很专一，会造成转录错误，导致病毒保护层表面上的糖蛋白不断改变。由于缺乏专一性而降低了免疫系统的有效性，因为产生的对一种糖蛋白的特异性抗体可能对另一种糖蛋白无效，因此减少了抵抗病毒的抗体数。病毒不断繁殖而免疫应答系统不断衰弱。在大多数情况下，如不进行治疗干预，HIV会造成宿主免疫系统被削弱，导致发生机会感染。如果不使用抗病毒药物、免疫调节剂或这两种药物，就可能发生死亡。
在HIV生命周期中，至少有三个关键点已确定为抗病毒药物的可能靶标：(1)病毒颗粒与T-4淋巴细胞或巨噬细胞位点的初始吸附；(2)病毒RNA转录为病毒DNA(逆转录酶，RT)；以及(3)HIV蛋白酶加工gag-pol蛋白。
目前多种治疗AIDS的疗法是在第二个关键点即病毒RNA转录为病毒DNA的过程中抑制病毒。病毒颗粒繁殖一定要进行转录，因为病毒颗粒基因在RNA中编码，而宿主细胞只转录DNA。通过引入阻断逆转录酶完成病毒DNA形成的药物，才能制止HIV-1的复制。
已开发出多种干扰病毒复制以治疗AIDS的药物。例如核苷类似物，如已证实3′-叠氮-3′-脱氧胸苷(AZT)、2′，3′-二脱氧胞苷(ddC)、2′，3′-二脱氧胸苷(dideoxythymidinene)(d4T)、2′，3′-二脱氧肌苷(ddI)以及2′，3′-二脱氧-3′-硫杂-胞苷(3TC)在某些情况下对中断HIV在逆转录酶(RT)阶段的复制相对有效。
寻找非核苷HIV逆转录酶抑制剂(NNRTIs)是一个活跃的研究领域。例如现已发现某些苯并噁嗪酮和喹唑啉酮具有抑制HIV逆转录酶、预防和治疗HIV感染以及治疗AIDS的活性。
美国专利5,874,430介绍了治疗HIV的苯并噁嗪酮非核苷逆转录酶抑制剂。美国5,519,021介绍了下式为苯并噁嗪酮的非核苷逆转录酶抑制剂：
其中X为卤素，Z可为O。
欧洲专利0,530,994及WO 93/04047介绍了HIV逆转录酶抑制剂，其为下式的喹唑啉酮(A)：
Figure A0380605600152
其中G为多种基团，R3和R4可为H，Z可为O，R2可为未取代烷基、未取代链烯基、未取代炔基、未取代环烷基、未取代杂环及任选取代芳基，而R1可为包括取代烷基的多种基团。
WO95/12583还介绍了式A的HIV逆转录酶抑制剂。在这篇公开物中，G是多种基团，R3和R4可为H，Z可为O，R2为取代链烯基或取代炔基，而R1为环烷基、炔基、链烯基或氰基。WO 95/13273阐述了WO 95/12583中的一种化合物的不对称合成方法，该化合物即(S)-(-)-6-氯-4-环丙基-3，4-二氢-4((2-吡啶基)乙炔基)-2(1H)-喹唑啉酮。
制备上述的喹唑啉酮的合成方法在以下参考文献中有详细介绍：Houpis等，Tetr.Lett.1994，35(37)，6811-6814；Tucker等，J.Med.Chem.1994，37，2437-2444；以及Huffman等，J.Org.Chem.1995，60，1590-1594。
德国专利4,320,347阐述了下式喹唑啉酮：
其中R为苯基、碳环或杂环。这类化合物不包括在本发明范围中。
WO 01/29037介绍了下式HIV逆转录酶抑制剂：
Figure A0380605600162
其中环A为含1或2个氮原子的杂芳环。
即使现有成功的逆转录酶抑制剂，还是发现HIV患者对特定的抑制剂产生耐药性。因此，非常需要开发另外的抑制剂以进一步抵HIV感染。
                    本发明概述
所以，本发明提供了新的逆转录酶抑制剂。
本发明提供新的治疗HIV感染的方法，所述方法包括当患者需要这种治疗时，给患者使用治疗有效量的至少一种本发明化合物，包括其药学上可接受的盐。
本发明提供新的治疗HIV感染的方法，所述方法包括当患者需要这种治疗时，给患者使用治疗有效量的以下联合药物：(a)一种本发明化合物；及(b)一种或多种选自HIV逆转录酶抑制剂和HIV蛋白酶抑制剂的化合物。
本发明提供具有抑制逆转录酶活性的药用组合物，所述组合物包含药学上可接受的载体和治疗有效量的至少一种本发明化合物或其药学上可接受的盐。
本发明提供用于治疗的新的三环嘧啶酮化合物。
本发明提供新的三环嘧啶酮化合物在制备治疗HIV感染的药物中的用途。
本发明的这些方面和其它方面(在以下的详述中将会明析)因为本发明发明人的以下发现而得以实现，该发现即下式(I)化合物：
Figure A0380605600171
其中环A、R1、R2、R8、A、W、X、Y及Z定义如下，包括其任何立体异构体、立体异构体混合物、复合物、前体药物或其药学上可接受的盐，均为有效的逆转录酶抑制剂。
                        实施方案详述
[1]因此，在一个实施方案中，本发明提供新的下式(I)化合物或其立体异构体、或其立体异构体混合物、或其药学上可接受的盐，
Figure A0380605600172
其中：
A为选自以下结构的环：
Figure A0380605600173
和
P为O或S；
Q为O或NH；
Ra选自H、CN、C1-4烷基、C1-4链烯基、C1-4炔基、OH、C1-4烷基-O-、C1-4烷基-NH-以及NH2；
Rb选自H、C1-4烷基、C1-4链烯基以及C1-4炔基；
W为N或CR3；
X为N或CR3a；
Y为N或CR3b；
Z为N或CR3c；
前提是如果W、X、Y及Z中的两个基团为N，那么其余的基团不为N；
R1选自环丙基、羟甲基、CN以及0-9个卤素取代的C1-4烷基；
R2选自0-3个R3f取代的甲基、0-2个R4取代的C1-6烷基、C2-6卤代烷基、0-2个R4取代的C2-5链烯基、0-1个R4取代C2-5炔基、0-2个R3d取代的C3-6环烷基、0-2个R3d取代的苯基以及含有1-3个杂原子的被0-2个R3d取代的3-6元杂环系，所述杂原子选自O、N及S；
R3选自H、C1-4烷基、-OH、C1-4烷氧基、OCF3、CF3、F、Cl、Br、I、-(CH2)tNR5R5a、-NO2、-CN、-C(O)R6、-(CH2)tNHC(O)R7、-(CH2)tNHC(O)NR5R5a、-N0HSO2R10、-S-C1-4烷基、-S(O)C1-4烷基、-S(O)2C1-4烷基、-SO2NR5R5a以及含1-4杂原子的5-6元杂芳环，所述杂原子选自O、N及S；
R3a选自H、C1-4烷基、-OH、C1-4烷氧基、OCF3、CF3、F、Cl、Br、I、-(CH2)tNR5R5a、-NO2、-CN、-C(O)R6、-(CH2)tNHC(O)R7、-(CH2)tNHC(O)NR5R5a、-NHSO2R10、-S-C1-4烷基、-S(O)C1-4烷基、-S(O)2C1-4烷基、-SO2NR5R5a以及含1-4个杂原子的5-6元杂芳环，所述杂原子选自O、N以及S；
或者，R3和R3a一起形成-OCH2O-；
R3b选自H、C1-4烷基、-OH、C1-4烷氧基、OCF3、F、Cl、Br、I、-NR5R5a、-NO2、-CN、-C(O)R6、-NHC(O)R7、-NHC(O)NR5R5a、-NHSO2R10以及-SO2NR5R5a；
或者，R3a和R3b一起形成-OCH2O-；
R3c选自H、C1-4烷基、-OH、C1-4烷氧基、OCF3、F、Cl、Br、I、-NR5R5a、-NO2、-CN、-C(O)R6、-NHC(O)R7、-NHC(O)NR5R5a、-NHSO2R10以及-SO2NR5R5a；
或者，R3b和R3c一起形成-OCH2O-；
R3d每次出现时独立选自H、C1-4烷基、-OH、C1-4烷氧基、OCF3、F、Cl、Br、I、-NR5R5a、-NO2、-CN、-C(O)R6、-NHC(O)R7、-NHC(O)NR5R5a、-NHSO2R10以及-SO2NR5R5a；
R3e每次出现时独立选自H、C1-4烷基、-OH、C1-4烷氧基、OCF3、F、Cl、Br、I、-NR5R5a、-NO2、-CN、-C(O)R6、-NHC(O)R7、-NHC(O)NR5R5a、-NHSO2R10以及-SO2NR5R5a；
R3f每次出现时独立选自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、CN、-OH、-O-R11、OCF3、-O(CO)-R13、-OS(O)2C1-4烷基、-NR12R12a，-C(O)R13、-NHC(O)R13、-SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-NHSO2R10以及-SO2NR12R12a；
R4选自H、F、Cl、Br、I、0-2个R3e取代的C1-6烷基、0-2个R3e取代的C3-10碳环，0-5个R3e取代的苯基，以及0-2个R3e取代的含1-3个杂原子的5-10元杂环系，所述杂原子选自O、N以及S；
R5和R5a独立选自H和C1-4烷基；
或者，R5和R5a与其相接的氮一起结合形成含0-1个O或N原子的5-6元环；
R6选自H、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基以及NR5R5a；
R7选自H、C1-3烷基及C1-3烷氧基；
R8选自H、(C1-6烷基)羰基、C1-6烷氧基、(C1-4烷氧基)羰基、C6-10芳氧基、(C6-10芳基)氧基羰基、(C6-10芳基)甲基羰基、(C1-4烷基)羰基氧基(C1-4烷氧基)羰基、C6-10芳基羰基氧基(C1-4烷氧基)羰基、C1-6烷基氨基羰基、苯基氨基羰基、苯基(C1-4烷氧基)羰基以及NR5R5a(C1-6烷基)羰基；
R9选自H、C1-4烷基、C1-4链烯基、C1-4炔基、(C1-6烷基)羰基、C1-6烷氧基、(C1-4烷氧基)羰基、C6-10芳氧基、(C6-10芳基)氧基羰基、(C6-10芳基)甲基羰基、(C1-4烷基)羰基氧基(C1-4烷氧基)羰基、C6-10芳基羰基氧基(C1-4烷氧基)羰基、C1-6烷基氨基羰基、苯基氨基羰基、苯基(C1-4烷氧基)羰基以及NR5R5a(C1-6烷基)羰基；
R10选自C1-4烷基和苯基；
R11选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基取代的C1-6烷基(而C3-6环烷基被0-2个R3e取代)、C2-6链烯基、C2-6炔基、0-2个R3e取代的C3-6碳环；
R12和R12a独立选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基取代的C1-6烷基(而C3-6环烷基被0-2个R3e取代)及0-2个R3e取代的C3-6碳环；
或者，R12和R12a可连接形成4-7元杂环；
R13选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-6链烯基、C2-6炔基、-O-C2-6链烯基、-O-C2-6炔基、NR12R12a、C3-6碳环以及-O- C3-6碳环；及
t选自0和1。
[2]在另一实施方案，本发明提供式(I)化合物，其中：
R2选自0-3个R3f取代的甲基；0-2个R4取代的C1-5烷基、0-2个R4取代的C2-5链烯基、0-1个R4取代的C2-5炔基、0-2个R3d取代的C3-6环烷基、0-2个R3d取代的苯基、以及0-2个R3d取代的含1-3个杂原子的3-6元杂环系，所述杂原子选自O、N及S，其中所述杂环系选自2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-噁唑基、2-噻唑基、4-异噁唑基、2-咪唑基、吡唑基、三唑基、1，3-二氧戊环基以及1，3-二噁烷基；
R3和R3a每次出现时独立选自H、C1-4烷基、OH、C1-4烷氧基、F、Cl、Br、I、NR5R5a、NO2、-CN、C(O)R6、NHC(O)R7、NHC(O)NR5R5a，以及含1-4个杂原子的5-6元杂芳环，所述杂原子选自O、N及S；
或者，R3和R3a一起形成-OCH2O-；
R3b和R3c每次出现时独立选自H、C1-4烷基、OH、C1-4烷氧基、F、Cl、Br、I、NR5R5a、NO2、-CN、C(O)R6、NHC(O)R7以及NHC(O)NR5R5a；
或者，R3a和R3b一起形成-OCH2O-；
R4选自H、Cl、F、0-2个R3e取代的C1-4烷基、0-2个R3e取代的C3-6碳环、0-5个R3e取代的苯基、以及0-2个R3e取代的含1-3个杂原子的5-6元杂环系，所述杂原子选自O、N及S；
R5和R5a独立选自H、CH3及C2H5；
R6选自H、OH、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5以及NR5R5a；及
R7选自CH3、C2H5、CH(CH3)2、OCH3、OC2H5以及OCH(CH3)2。
[3]在另一实施方案中，本发明提供下式(I)化合物，其中：
P为O；
环A为下式：
Figure A0380605600211
或
Ra每次出现时选自H、C1-4烷基、C1-4烷基-NH-、NH2；
Rc选自H和甲基；
W为CR3；
X为CR3a；
Y为CR3b；
Z为CR3c；
R2选自0-3个R3f取代的甲基、0-2个R4取代的C1-3烷基、0-2个R4取代的C2-3链烯基、0-1个R4取代的C2-3炔基以及0-2个R3d取代的C3-6环烷基；
R3、R3a、R3b和R3c每次出现时独立选自H、C1-3烷基、OH、C1-3烷氧基、F、Cl、Br、I、NR5R5a、NO2、-CN、C(O)R6、NHC(O)R7以及NHC(O)NR5R5a；
或者，R3和R3a一起形成-OCH2O-；
R3e每次出现时独立选自H、C1-4烷基、-OH、C1-4烷氧基、OCF3、F、Cl、-NR5R5a、-C(O)R6以及-SO2NR5R5a；
R3f每次出现时独立选自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、CN、-OH、-O-R11、-O(CO)-R13、-SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11以及-NR12R12a；
R4选自H、Cl、F、0-1个R3e取代的C1-4烷基、0-2个R3e取代的C3-5碳环、0-2个R3e取代的苯基、以及0-1个R3e取代的含1-3个杂原子的5-6元杂环系，所述杂原子选自O、N以及S，其中所述杂环系选自2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-噁唑基、2-噻唑基、4-异噁唑基、2-咪唑基、吡唑基、三唑基、1，3-二氧戊环基以及1，3-二噁烷基；
R5和R5a独立选自H、CH3及C2H5；
R6选自H、OH、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5以及NR5R5a；
R7选自CH3、C2H5、OCH3以及OC2H5；
R8为H；
R9为H、甲基、乙基、丙基及异丙基；
R11选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基以及0-2个R3e取代的C3-6碳环，其中所述C3-6碳环选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基及苯基；及
R12和R12a独立选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基以及0-2个R3e取代的C3-6碳环，其中所述C3-6碳环选自环丙基、  环丁基、环戊基、环己基及苯基。
[4]在另一实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中：
R2选自0-3个R3f取代的甲基、1个R4取代的C1-3烷基、1个R4取代的C2-3链烯基及1个R4取代的C2-3炔基；
R3、R3a、R3b及R3c每次出现时独立选自H、C1-3烷基、OH、C1-3烷氧基、F、Cl、NR5R5a、NO2、-CN、C(O)R6、NHC(O)R7及NHC(O)NR5R5a；
或者，R3和R3a一起形成-OCH2O-；
R3e每次出现时独立选自CH3、-OH、OCH3、OCF3、F、Cl、以及-NR5R5a；
R3f每次出现时独立选自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、-OH、CN、-O-R11、-(CO)-R13以及-NR12R12a、-SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11以及-OS(O)2甲基；
R4选自H、Cl、F、0CH3、CH2CH3、0-1个R3e取代的环丙基、0-1个R3e取代的1-甲基-环丙基、0-1个R3e取代的环丁基、0-2个R3e取代的苯基，以及0-1个R3e取代的含1-3个杂原子的5-6元杂环系，所述杂原子选自O、N及S，其中所述杂环系选自2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-咪唑基、吡唑基、三唑基、1，3-二氧戊环基以及1，3-二噁烷基；
R5和R5a独立选自H、CH3及C2H5；
R6选自H、OH、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5以及NR5R5a；
R7选自CH3、C2H5、OCH3以及OC2H5；及
R9选自H和甲基。
[5]在另一实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中：
R2选自0-2个R3f取代的甲基、0-2个R4取代的甲基、0-2个R4取代的乙基、0-2个R4取代的丙基、0-2个R4取代的乙烯基、0-2个R4取代的1-丙烯基、0-2个R4取代的2-丙烯基、0-2个R4取代的乙炔基、0-2个R4取代的1-丙炔基、0-2个R4取代的2-丙炔基以及0-1个R3d取代的环丙基；
R3e每次出现时独立选自CH3、-OH、OCH3、OCF3、F、Cl以及-NR5R5a；
R4选自H、Cl、F、CH3、CH2CH3、0-1个R3e取代的环丙基、0-1个R3e取代的1-甲基-环丙基、0-1个R3e取代的环丁基、0-2个R3e取代的苯基以及0-1个R3e取代的含1-3杂原子的5-6元杂环系，所述杂原子选自O、N及S，其中所述杂环系选自2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-咪唑基、吡唑基、三唑基、1，3-二氧戊环基以及1，3-二噁烷基；
R5和R5a独立选自H、CH3及C2H5；
R6选自H、OH、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5以及NR5R5a；
R7选自CH3、C2H5、OCH3以及OC2H5；及
R8为氢。
[6]在另一实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中：
R1选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、环丙基、CF3、CF2CH3、CN及羟甲基。
R2选自0-2个R3f取代的甲基、0-2个R4取代的甲基、0-2个R4取代的乙基、0-1个R4取代的丙基、0-2个R4取代的乙烯基、0-2个R4取代的1-丙烯基、0-2个R4取代的2-丙烯基、0-2个R4取代的乙炔基、0-2个R4取代的1-丙炔基。
R3、R3b及R3c为H；
R3e为CH3；
R3f每次出现时独立选自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、CN、-OH、-O-R11、-SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11以及-NR12R12a；
R4选自H、0-1个R3e取代的环丙基以及0-1个R3e取代的含1-3杂原子的5-6元杂环系，所述杂原子选自O、N及S，其中所述杂环系选自2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-咪唑基、吡唑基、三唑基、1，3-二氧戊环基以及1，3-二噁烷基；
R12和R12a独立选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基以及0-2个R3e取代的C3-6碳环，其中所述C3-6碳环选自环丙基。
[7]在另一实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中：
A环为
Figure A0380605600241
Ra为H、甲基、乙基、丙基及异丙基；
R1为CF3；
R2选自0-1个R3f取代的甲基、乙基、丙基、异丙基及丁基；
W为CH；
X为CR3a；
Y为CH；
Z为CH；
R3a选自H、F、Cl、Br以及CN；
R3f为-O-R11；
R8为H；以及
R11选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基及叔丁基。
[8]在另一实施方案中，本发明提供具有下式(Ic)的化合物：
[8]在另一实施方案中，本发明化合物包括式(I)化合物，其中式(I)化合物选自：
10-丁基-8-氯-10-(三氟甲基)-5，10-二氢嘧啶并[5，4-b]喹啉-4(3H)-酮；
10-丁基-8-氰基-10-(三氟甲基)-5，10-二氢嘧啶并[5，4-b]喹啉-4(3H)-酮；
8-氯-10-(异丙氧基甲基)-10-(三氟甲基)-5，10-二氢嘧啶并[5，4-b]喹啉-4(3H)-酮；
8-氰基-10-(异丙氧基甲基)-10-(三氟甲基)-5，10-二氢嘧啶并[5，4-b]喹啉-4(3H)-酮；
10-丁基-8-氯-2-甲基-10-(三氟甲基)-5，10-二氢嘧啶并[5，4-b]喹啉-4(3H)-酮；
8-氯-10-(异丙氧基甲基)-2-甲基-10-(三氟甲基)-5，10-二氢嘧啶并[5，4-b]喹啉-4(3H)-酮；
8-氰基-10-(异丙氧基甲基)-2-甲基-10-(三氟甲基)-5，10-二氢嘧啶并[5，4-b]喹啉-4(3H)-酮；
8-氯-10-(2-环丙基乙基)-10-(三氟甲基)-5，10-二氢嘧啶并[5，4-b]喹啉-4(3H)-酮；
8-氰基-10-(2-环丙基乙基)-10-(三氟甲基)-5，10-二氢嘧啶并[5，4-b]喹啉-4(3H)-酮；以及
10-(4-溴苄基)-8-氯-10-(三氟甲基)-5，10-二氢嘧啶并[5，4-b]喹啉-4(3H)-酮。
本发明还提供新的药用组合物，所述组合物包含药学上可接受的载体和治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
包含本发明化合物的组合物和本发明化合物的使用方法包括包含本发明化合物及其立体异构体、立体异构体混合物、复合物、晶形、前体药物及药学上可接受的盐的组合物及其用法。
在另一实施方案中，本发明提供新的治疗HIV感染的方法，所述方法包括在患者需要这种治疗时，将治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐给患者使用。
在另一实施方案中，本发明提供新的治疗HIV感染的方法，所述方法包括在患者需要这种治疗时，给患者联合使用治疗有效量的以下化合物：
(a)式(I)化合物；及
(b)至少一种选自以下的化合物：HIV逆转录酶抑制剂及HIV蛋白酶抑制剂。
在另一实施方案中，本发明提供新的治疗HIV感染的方法，所述方法包括在患者需这种治疗时，给患者联合使用治疗有效量的以下化合物：
(a)式(I)化合物；及
(b)至少一种选自以下的化合物：HIV逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、CCR-5抑制剂以及融合蛋白抑制剂。
在另一实施方案中，可用于上述治疗HIV感染的方法的逆转录酶抑制剂选自：AZT、ddC、ddI、d4T、3TC、地位韦啶、依法韦仑、奈韦拉平、Ro18,893、曲韦啶、MKC-442、HBY 097、HBY 1293、GW867、ACT、UC-781、UC-782、RD4-2025、MEN 10979、AG1549(S1153)、TMC-120、TMC-125、红厚壳属植物提取物以及PMPA。可用于上述治疗HIV感染的方法的蛋白酶抑制剂选自：沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、氨普萘韦、奈非那韦、帕利那韦、BMS-232623、GS3333、KNI-413、KNI-272、LG-71350、CGP-61755、PD 173606、PD 177298、PD 178390、PD 178392、U-140690、ABT-378、DMP-450、AG-1776、VX-175、MK-944以及VX-478，所述CCR-5抑制剂选自TAK-779(Takeda)、SC-351125(SCH-C，Schering)以及SCH-D(Schering)，而融合蛋白抑制剂选自T-20和T1249。
在另一实施方案中，所述逆转录酶抑制剂选自AZT、依法韦仑、3TC，而所述蛋白酶抑制剂选自沙奎那韦、利托那韦、奈非那韦以及茚地那韦。
在另一实施方案中，所述逆转录酶抑制剂为AZT。
在另一实施方案中，所述蛋白酶抑制剂为茚地那韦。
在另一实施方案中，本发明提供用于治疗HIV感染的一种药盒，所述药盒包含治疗有效量的以下化合物：
(a)式(I)化合物；及
(b)在一个或多个消毒容器中的至少一种选自以下的化合物：HIV逆转录酶抑制剂和HIV蛋白酶抑制剂。
在另一实施方案中，本发明提供用于治疗的新的2-嘧啶酮三环化合物。
在另一实施方案中，本发明提供新的2-嘧啶酮三环化合物在制备治疗HIV感染药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供环A为：
Figure A0380605600281
在另一实施方案中，本发明提供环A为：
Figure A0380605600282
在另一实施方案中，本发明提供R1选自CF3、CF2CH3以及CHF2。
在另一实施方案中，本发明提供为R1为CF3。
在另一实施方案中，本发明提供R1选自以下基团：CF3、C2F5、CF2CH3、CHF2、CH2F及环丙基。
在另一实施方案中，本发明提供R1为0-3个R3f取代的甲基及0-2个R4取代的C2-5烷基，其中所述C2-5烷基选自乙基、丙基、异丙基以及丁基。
在另一实施方案中，本发明提供R1为CN和羟甲基。
在另一实施方案中，本发明提供R2选自以下基团：0-3个R3f取代的甲基、0-2个R4取代的C1-5烷基、0-2个R4取代的C2-5链烯基、0-1个R4取代的C2-5炔基、0-2个R3d取代的C3-6环烷基、0-2个R3d取代的苯基以及0-2个R3d取代的含1-3杂原子的3-6元杂环系，所述杂原子选自O、N及S，其中所述杂环系选自2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-噁唑基、2-噻唑基、4-异噁唑基、2-咪唑基、吡唑基、三唑基、1，3-二氧戊环基以及1，3-二噁烷基。
在另一实施方案中，本发明提供R2选自以下基团：0-3个R3f取代的甲基、0-2个R4取代的C1-3烷基、0-2个R4取代的C2-3链烯基、0-1个R4取代的C2-3炔基以及0-2个R3d取代的C3-6环烷基。
在另一实施方案中，本发明提供R2选自以下基团：0-3个R3f取代的甲基、1个R4取代的C1-3烷基、1个R4取代的C2-3链烯基以及1个R4取代的C2-3炔基。
在另一实施方案中，本发明提供R2选自以下基团：0-2个R3f取代的甲基、0-2个R4取代的甲基、0-2个R4取代的乙基、0-2个R4取代的丙基、0-2个R4取代的乙烯基、0-2个R4取代的1-丙烯基、0-2个R4取代的2-丙烯基、0-2个R4取代的乙炔基、0-2个R4取代的1-丙炔基、0-2个R4取代的2-丙炔基以及0-1个R3d取代的环丙基。
在另一实施方案中，本发明提供R2选自以下基团：0-2个R3f取代的甲基、0-2个R4取代的甲基、0-2个R4取代的乙基、0-1个R4取代的丙基、0-2个R4取代的乙烯基、0-2个R4取代的1-丙烯基、0-2个R4取代的2-丙烯基、0-2个R4取代的乙炔基、0-2个R4取代的1-丙炔基。
在另一实施方案中，R2选自以下基团：0-2个R3f取代的甲基、0-2个R4取代的甲基以及0-2个R4取代的乙基。
在另一实施方案中，本发明提供R3f每次出现时独立选自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、CN、-OH、-O-R11、-O(CO)-R13、-SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11以及-NR12R12a。
在另一实施方案中，本发明提供R3f每次出现时独立选自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、O、CN、-O-R11、-O(CO)-R13以及-NR12R12a、-SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11以及-OS(O)2甲基。
在另一实施方案中，本发明提供R3f每次出现时独立选自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、CN、-OH、-O-R11、-SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11以及-NR12R12a。
在另一实施方案中，本发明提供R3f每次出现时独立选自H、F、Cl、Br、I以及-O-R11。
在另一实施方案中，本发明提供R4选自以下基团：H、Cl、F、0-2个R3e取代的C1-4烷基、0-2个R3e取代的C3-6碳环、0-5个R3e取代的苯基以及0-2个R3e取代的含1-3个杂原子的5-6元杂环系，所述杂原子选自O、N及S。
在另一实施方案中，本发明提供R4选自以下基团：H、Cl、F、0-1个R3e取代的C1-4烷基、0-2个R3e取代的C3-5碳环、0-2个R3e取代的苯基以及0-1个R3e取代的含1-3个杂原子的5-6元杂环系，所述杂原子选自O、N及S，其中所述杂环系选自2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-噁唑基、2-噻唑基、4-异噁唑基、2-咪唑基、吡唑基、三唑基、1，3-二氧戊环基以及1，3-二噁烷基。
在另一实施方案中，本发明提供R4选自以下基团：H、Cl、F、CH3、CH2CH3、0-1个R3e取代的环丙基、0-1个R3e取代的1-甲基-环丙基、0-1个R3e取代的环丁基、0-2个R3e取代的苯基以及0-1个R3e取代的含1-3个杂原子的5-6元杂环系，所述杂原子选自O、N及S，其中所述杂环系选自2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-咪唑基、吡唑基、三唑基、1，3-二氧戊环基以及1，3-二噁烷基。
在另一实施方案中，本发明提供R4选自以下基团：H、Cl、F、CH3、CH2CH3、0-1个R3e取代的环丙基、0-1个R3e取代的1-甲基-环丙基、0-1个R3e取代的环丁基、0-2个R3e取代的苯基以及0-1个R3e取代的含1-3个杂原子的5-6元杂环系，所述杂原子选自O、N及S，其中所述杂环系选自2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-咪唑基、吡唑基、三唑基、1，3-二氧戊环基以及1，3-二噁烷基。
在另一实施方案中，本发明提供R8为H。
在另一实施方案中，本发明提供R9选自以下基团：H、甲基、乙基、丙基以及异丙基。
在另一实施方案中，本发明提供R9为H。
在另一实施方案中，本发明提供R11选自以下基团：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基以及0-2个R3e取代的C3-6碳环，其中所述C3-6碳环选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基以及苯基。
在另一实施方案中，本发明提供R12和R12a独立选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基以及0-2个R3e取代的C3-6碳环，其中所述C3-6碳环选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基以及苯基。
在另一实施方案中，本发明提供W为CR3；X为CR3a；Y为CR3b以及Z为CR3c。
在另一实施方案中，本发明提供W为CH；X为CR3a；Y为CH以及Z为CH。
在另一实施方案中，本发明提供W为CR3；X为CR3a；Y为CR3b；以及Z为N或CR3c。
在另一实施方案中，本发明提供W为CR3；X为CR3a；Y为N或CR3b；以及Z为N或CR3c。
在另一实施方案中，本发明提供W为CR3；X为N或CR3a；Y为CR3b；以及Z为N或CR3c。
在另一实施方案中，本发明提供W为N或CR3；X为CR3a；Y为CR3b；以及Z为N或CR3c。
在不脱离本发明精神或基本特征的情况下，本发明可以其它具体形式实施。本发明还包括本文提到的本发明各个方面的所有组合。要说明的是，本发明的任何实施方案及所有实施方案可与其它任何实施方案一起用以描述本发明的其它实施方案。此外还意味着，一种实施方案的任何要素可与来自任何所述实施方案的任何要素及所有其它要素结合以描述另外的实施方案。
                            定义
本领域技术人员知道，本发明化合物含有不对称取代碳原子，所述化合物可分离成旋光异构体或外消旋体。如何制备旋光异构体，例如通过拆分外消旋体或通过从旋光型原料合成来制备，在本领域是公知的。除非特别指明具体的立体化学结构或异构体，一种本发明化合物结构包括其所有手性体、非对映体、外消旋体和所有几何异构体。所显示或介绍的化合物的所有互变异构体也视为本发明的一部分。
本文使用的术语“三环型2-嘧啶酮”包括化合物5，10-二氢嘧啶并[5，4-b]喹啉-4(3H)-酮，其由式I化合物代表。
本发明包括所有出现在本发明化合物上的原子的同位素。同位素包括那些具有相同原子序数但不同质量数的原子。非限制性举例来说，氢的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括C-13和C-14。
本文使用的术语“取代(的)”指在指定原子或环上的任何一个或多个氢被所选定基团所置换，前提是所述原子或所述环原子的正常化合价没有超出范围，而且所述取代形成稳定的化合物。当取代基为酮(即＝O)时，那么该原子上的两个氢被置换。当提到环系(例如，碳环或杂环)被羰基或双键取代时，指该羰基或双键为该环的组成部分。
当化合物的任何组成或结构式中任何可变量(如Rc)出现一次以上时，所述可变量每次出现的定义独立于其其它所有存在的定义。因此，例如如果显示某基团被0-2个R4取代，那么该基团可任选被至多两个R4基团取代，而R4在每次出现时都独立选自R4的定义。同时，允许存在取代基和/或可变量的各种组合，只要这种组合生成稳定化合物。
当取代基与键显示为键交叉连接环上两个原子时，那么这个取代基可与环上任何原子成键。当列出了取代基，但未指明该取代基通过哪个原子与给定式化合物其余部分成键，则该取代基可通过该取代基上的任何原子成键。允许存在取代基和/或可变量的各种组合，只要该组合生成稳定化合物。
本文使用的以下术语和表述具有指定的含义。
本文使用的“烷基”包括具有确定碳原子数目的支链和直链饱和脂肪烃基团。举例来说，术语“C1-10烷基”或“C1-C10烷基”包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9以及C10烷基。“C1-4烷基”包括C1、C2、C3以及C4烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基以及仲戊基。“卤代烷基”包括被一个或多个卤素取代的具有确定碳原子数目的支链和直链饱和脂肪烃基团，(例如-CvFw其中v＝1-3，而w＝1-(2v+1))。卤代烷基的实例包括但不限于三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基以及五氯乙基。“烷氧基”代表如上所定义且具有确定数目的碳原子的烷基通过氧桥连接。C1-10烷氧基包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9以及C10烷氧基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基以及仲戊氧基。“环烷基”包括饱和环基团，例如环丙基、环丁基或环戊基。C3-7环烷基包括C3、C4、C5、C6以及C7环烷基。“链烯基”包括直链或支链构型的烃链和一个或多个不饱和的碳-碳键，所述键可在链上任何稳定点出现，例如乙烯基、丙烯基等。C2-10链烯基包括C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9以及C10链烯基。“炔基”包括直链或支链构型的烃链和一个或多个碳-碳三键，所述键可在链上任何稳定点出现，例如乙炔基、丙炔基等。C2-10炔基包括C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8，C9及C10炔基。
本文使用的“卤基”或“卤素”指氟、氯、溴及碘。使用“相反离子”用以代表小的带负电荷的粒子，例如氯离子、溴离子、氢氧根离子、醋酸根离子、硫酸根离子等。
本文使用的“芳基”或“芳族残基”指含有确定数目碳原子的芳族部分，例如苯基或萘基。本文使用的“碳环”或”碳环残基”指任何稳定的3、4、5、6或7元单环或双环、或7、8、9、10、11、12或13元双环或三环，其中任何环均可为饱和环、部分饱和环或芳族环。这种碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基(adamantyl)、环辛基、[3.3.0]双环辛烷、[4.3.0]双环壬烷、[4.4.0]双环癸烷、[2.2.2]双环辛烷、芴基、苯基、萘基、2.3-二氢化茚基、金刚烷基(adamantyl)或四氢萘基。
本文使用的术语“杂环”或“杂环系”指稳定的5、6或7元单环或双环、或7、8、9或10元双环杂环，所述杂环是饱和、部分不饱和或不饱和杂环(芳族)，且包含碳原子和1、2、3或4个独立选自N、O及S的杂原子，还包括任何上述定义的杂环与苯环稠合的任何双环基团。所述氮和硫杂原子可任选被氧化。氧代基团可为氮杂原子上的取代基，形成N-氧化物。所述杂环可在其任一杂原子或碳原子上与其侧基相接，条件是生成稳定结构。本文介绍的杂环可在碳或氮原子上被取代，条件是生成的化合物是稳定的。如果具体指明，杂环上的氮可任选被季胺化。优选当杂环上的S和O原子的总数超过1时，则这些杂原子互不相邻。优选杂环上S和O原子的总数至多为1。本文使用的术语“芳族杂环系”指稳定的5、6或7元单环或双环、或7、8、9或10元双环杂环芳族环，所述环包含碳原子及1、2、3或4个杂原子，所述杂原子独立选自N、O及S。优选杂芳环上的S和O原子总数至多为1。
杂环的实例包括但不限于吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、肉啉基、十氢喹啉基、1，3-二氧戊环基、1，3-二噁烷基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、indolenyl、二氢吲唑基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并基呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲唑基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、1，5-二氮杂萘基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、酚氧硫杂环己二烯(phenoxathiinyl)、吩噁嗪基、2，3-二氮杂萘基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、苯硫基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基以及呫吨基。还包括含例如上述杂环的稠合环和螺化合物。
本文使用的“HIV逆转录酶抑制剂”指核苷和非核苷HIV逆转录酶(RT)抑制剂。核苷RT抑制剂的实例包括但不限于AZT、ddC、ddI、d4T、PMPA以及3TC。非核苷RT抑制剂的实例包括但不限于地位韦啶(Pharmacia and Upjohn U90152S)、依法韦仑(DuPont)、奈韦拉平(Boehringer Ingelheim)、曲韦啶(Lilly)、MKC-442(Triangle)、HBY097(Hoechst)、HBY1293(Hoechst)、GW867(Glaxo Wellcome)、ACT(Korean Research Institute)、UC-781(Rega Institute)、UC-782(RegaInstitute)、RD4-2025(Tosoh Co.Ltd.)、MEN 10979(MenariniFarmaceutici)AG1549(S1153；Agouron)、TMC-120、TMC-125以及红厚壳属植物提取物。
本文使用的“HIV蛋白酶抑制剂”指抑制HIV蛋白酶的化合物。实例包括但不限于沙奎那韦(Roche，Ro31-8959)、利托那韦(Abbott，ABT-538)、茚地那韦(Merck，MK-639)、氨普萘韦(Vertex/GlaxoWellcome)、奈非那韦(Agouron，AG-1343)、帕利那韦(BoehringerIngelheim)、BMS-232623(Bristol-Myers Squibb)、GS3333(GileadSciences)、KNI-413(Japan Energy)、KNI-272(Japan Energy)、LG-71350(LG Chemical)、CGP-61755(Ciba-Geigy)、PD 173606(Parke Davis)、PD 177298(Parke Davis)、PD 178390(Parke Davis)、PD 178392(ParkeDavis)、U-140690(Pharmacia and Upjohn)、替拉那韦(Pharmacia andUpjohn，U-140690)、DMP-450(DuPont)、AG-1776、VX-175、MK-944、VX-478以及ABT-378。其它的实例包括在WO93/07128、WO94/19329、WO 94/22840以及PCT申请号US96/03426公开的环蛋白酶抑制剂。
本文使用的“药学上可接受的盐”指公开化合物的衍生物，其中所述母体化合物通过制备其酸盐或碱盐而被修饰。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基如胺的无机盐或有机酸盐；酸性残基例如羧酸的碱金属盐或有机盐等。药学上可接受的盐包括所述母体化合物从无毒无机酸或有机酸形成的常规无毒盐或季铵盐。例如这种常规无毒盐包括由例如以下无机酸衍生的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等；由例如以下有机酸制成的盐：乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙基二磺酸、草酸、羟乙磺酸等。
本发明的药学上可接受的盐可通过常规化学方法从含碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，这种盐可通过在水或有机溶剂或在这两种溶剂的混合物中将这类化合物的游离酸或碱形式与化学计算量的适当的碱或酸反应制备；通常，优选非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈作溶剂。适合盐的名录可在Remington＇sPharmaceutical Sciences第17版，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985，1418页中找到，其公开资料通过引用结合到本文。
本文使用的短语“药学上可接受的”指在合理的医学判断范围内适用于与人类或与动物组织接触，而无过分的毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，而且具有合理的效益/风险比的化合物、物质、组合物、和/或剂型。
已知前体药物能够加强药物的很多合宜性质(例如溶解性、生物利用度、制备等)，本发明化合物可以前体药物的形式递药。因此，本发明将包括本发明要求保护的化合物的前体药物、输送所述前体药物的方法以及包含所述前体药物的组合物。“前体药物”包括任何以共价键结合的载体，当将这种前体药物给予受试哺乳动物时，所述载体在体内释放本发明活性母体药物。通过修饰化合物上的官能团制备本发明前体药物，使得通过常规操作或在体内所述修饰物裂解为母体化合物。前体药物包括本发明化合物，其中羟基、氨基或巯基与任何基团成键，当本发明前体药物给予受试哺乳动物时，其断裂形成相应的游离羟基、游离氨基或游离巯基。前体药物的实例包括但不限于本发明化合物的醇和胺基官能团的乙酸酯/(酰胺)、甲酸酯/(酰胺)、苯甲酸酯/(酰胺)衍生物。前体药物的R8和R9的实例为C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C6-10芳氧基、C6-10芳氧基羰基、C6-10芳基甲基羰基、C1-4烷基羰基氧基C1-4烷氧基羰基、C6-10芳基羰基氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-6烷基氨基羰基、苯基氨基羰基以及苯基C1-4烷氧基羰基。
“稳定化合物”和“稳定结构”指化合物足够稳定，能经受从反应混合物分离至有用纯度以及形成有效治疗药物的过程。本发明只涉及稳定化合物。
“治疗有效量”包括能单独应用的本发明化合物的量，或要求保护的化合物联合药物的量，或本发明化合物联合应用其它有效抑制HIV感染或治疗患者HIV感染症状的活性成份时本发明化合物的量。化合物联合药物可以是协同联合药物。例如Chou和Talalay，Adv.Enzyme Regul.22：27-55(1984)所介绍的，当各化合物联合给药时产生的效果(在这种情况下为抑制HIV复制)大于以单一药物给药时各化合物的加合效果，则为协同作用。一般而言，在化合物的次最适浓度时最能清楚证明协同作用。与单一组分相比，协同作用可以是更低的细胞毒性、更强的抗病毒作用或联合药物的其它一些有益作用。
本文使用的“治疗”包括对处于疾病状态的哺乳动物的治疗，尤其指对人的治疗，包括：(a)预防哺乳动物发生疾病状态，具体而言，当这种哺乳动物已处于易患病状态，但尚未诊断出已患病；(b)抑制疾病状态，即制止其继续发展；和/或(c)缓解疾病状态，即使疾病状态消退。
本发明的其它特征在下述示例性实施方案的介绍过程中将会变得明晰，所述示例性实施方案用于阐述本发明，不构成对本发明的任何限制。
                          合成
式I化合物可按以下反应和技术制备。这些反应在适合的溶剂中进行，该溶剂对反应中使用的试剂和物料适合，并对要实现的转化适合。有机合成领域的技术人员将会知道分子上的官能度应与所设计的转化一致。有时这需要作出判断，以改变合成步骤的顺序，或在两个工艺流程中选择具体的一种，以便获得所需的本发明化合物。本领域技术人员还将认识到，在计划选择本领域任何合成路径时另一主要考虑的方面是，正确选择保护基团以保护本发明介绍的化合物的反应官能团。为本领域技术人员介绍所述多种选择的权威解释的是Greene和Wuts(Protective Groups In Organic Synthesis，Wileyand Sons，1991)。
同时待审的2000年10月18日提交的美国专利申请09/691,249及2001年7月19日提交的美国专利申请09/908,995(通过引用结合到本文)介绍了三环化合物的合成。
                    方案1
Figure A0380605600391
方案1阐述了用适当取代的2-氨基苯甲酸制备酮基-苯胺的方法(其中R代表R3、R3a、R3b以及R3c)。该酸转化为其N-甲氧基-N-甲基酰胺衍生物，然后所述衍生物可被置换，得到R1-取代的酮。该酮基-苯胺为本发明要求保护化合物有用的中间体。
                   方案2
Figure A0380605600392
方案2介绍另一个制备酮基-苯胺的方法，这次从适当取代的苯胺制备。经碘化及胺保护后，使用强碱和三氟乙酸乙酯，可引进基团如三氟甲基。脱保护后生成酮基-苯胺。其它制备酮基-苯胺的方法对本领域技术人员来说是已知的，例如Houpis等，Tetr.Lett.1994，35(37)，6811-6814，其内容通过引用结合到本文。
                        方案3
Figure A0380605600401
制备2-三氟乙酰苯胺的另一个方法如方案3所示。形成被保护的苯胺后，将所得酰胺还原，加入三氟甲基基团。用氧化剂如MnO2氧化，生成有用的中间体。
虽然上述方案介绍的是制备苯甲酸同系物的方法(即：其中W、X、Y及Z都为碳)，但它们可被本领域技术人员修改以制备杂环类化合物，其中W、X、Y及Z都为氮。
                        方案4
方案4阐明了制备氨基酮IIIc的具体步骤。中间体IIIb(R1a选自CF3、CF3CF2及CF3CF2CF2)可用于制备本发明要求保护的一些化合物。Pg是如上定义的胺保护基团，例如三苯基甲基。保护的及未保护的氨基苯甲醛(优选保护)用全氟烷基三甲基硅烷处理，优选用三氟甲基三甲基硅烷处理，然后用氟阴离子，例如氟化四丁基铵处理。用同样方法，CF3CF2TMS、CF3CF2CF2TMS也可用于制备适当取代的酮。也可使用其它来源的氟阴离子，例如氟化钠、氟化钾、氟化锂、氟化铯以及氧阴离子粒子，例如叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠及三甲基硅烷醇钠。可使用非质子溶剂，如DMF和THF，优选THF。全氟烷基三甲基硅烷的用量可为约1-3当量，并用等量的氟阴离子或氧阴离子粒子。该反应通常在温度约-20℃到50℃，或约-10°到10℃，或约0℃下进行。
IIIb到IIIc的转化可通过使用在本领域众所周知的氧化剂完成，例如MnO2、PDC、PCC、K2Cr2O7、CrO3、KMnO4、BaMNO4、Pb(OAc)4以及RuO4。优选氧化剂MnO2。这种转化可在以下非质子溶剂中进行，如THF、DMF、二氯甲烷、二氯乙烷或四氯乙烷，优选二氯甲烷。
                        方案5
Figure A0380605600411
除了方案1和2介绍的制备酮基-苯胺的方法外，也可应用方案5所示的靛红酸酐的亲核开环反应。该反应通过使用基团R1a的阴离子亲核试剂完成。参见Mack等J.Heterocyclic Chem.1987，24，1733-1739；Coppola等J.Org.Chem.1976，41(6)，825-831；Takimoto等Fukuoka Univ.Sci.Reports 1985，15(1)，37-38；Kadin等Synthesis1977，500-501；Staiger等J.Org.Chem.1959，24，1214-1219。
靛红酸酐试剂与亲核试剂的化学计量关系为约1.0-2.1摩尔当量。阴离子(或阴离子前体)的用量为1.0当量或更多(例如1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2.0)，以推动转化反应和提高分离收率。使用的温度为-20°到35℃，例如温度低于0℃，或在-20℃下。反应随时间推移进行到大致完成，其取决于亲核试剂、溶剂及温度等。该亲核加成在例如THF中进行，但任何非质子溶剂都是合适的。与活性亲核性阴离子反应是排除溶剂的唯一标准。
专利公报WO98/14436、WO98/45276及WO01/29037介绍了制备适当取代的苯胺的其它方法，通过引用结合到本文。
在上述方案中介绍的生成的酮基-苯胺可用实施例介绍的方案将其修饰成本发明化合物。
式I化合物的一种对映体与另一个对映体相比可能具有更强的活性。因此，以下两种立体化学结构都认为属于本发明的一部分。
如果需要，分离外消旋物可通过使用手性柱的HPLC完成，或通过用以下拆分试剂拆分完成，如Steven D.Young等，AntimicrobialAgents and Chemotheraphy，1995，2602-2605使用的龙脑烷酰氯(camphonic chloride)。
本发明的其它特征在下述示例性实施方案的介绍过程中将会变得明晰，所述示例性实施方案用于阐述本发明，不构成对本发明的任何限制。
                        实施例
实施例中使用的缩写定义如下：“℃”代表摄氏度，“d”代表双重峰，“dd”代表二双重峰，“eq”代表当量，“g”代表克，“mg”代表毫克，“mL”代表毫升，“H”代表氢，“hr””代表小时，“m”代表多重峰，“M”代表摩尔，“min”代表分钟，“MHz”代表兆赫，“MS”代表质谱，“nmr”或“NMR”代表核磁共振光谱，“t”代表三重峰，“TLC”代表薄层色谱，“ACN”代表醋酸酐，“CDI”代表羰基二咪唑，“DIEA”代表二异丙基乙胺，“DIPEA”代表二异丙基乙胺，“DMAP”代表二甲基氨基吡啶，“DME”代表二甲氧乙烷，“EDAC”代表盐酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺，“LAH”代表氢化锂铝，“TBAF”代表氟化四丁基铵，“TBS-Cl”代表氯代叔丁基二甲基甲硅烷，以及“TEA”代表三乙胺。
所有反应均在氮气保护和室温下进行，大多数反应未经优化。反应结束后进行TLC检测。彻夜进行反应以便达到足够的反应时间。试剂不经处理直接使用。二甲基甲酰胺、四氢呋喃及乙腈经分子筛干躁。其它所有试剂纯度均为试剂级。甲醇和乙醇为无水醇，水为去离子水。熔点在Mel-Temp仪上的开口毛细管中测定且未经校正。柱层析在快速硅胶上进行。任何上述条件的例外将会在本文中注明。使用手性柱进行手性HPLC分离，得到对映体＞99％对映体过量。
以下方法在所述方法之后的合成方案中作出说明。虽然这些方案用于说明具体化合物，但可使用同样方法合成列在实施例表中的其它化合物。
                    实施例1
6-氯-3-硝基-4-(三氟甲基)喹啉(2)：
硝基乙醛肟的制备：在搅拌的NaOH(10.74g，179mmol)水(60mL)溶液中滴加CH3NO2，温度维持在45-50℃。滴加完成后，即将反应温度冷却至0℃，通过缓慢加入浓盐酸将pH调至1，注意保持温度低于10℃。
将硝基乙醛肟溶液倒入在室温下搅拌的2-氨基-5-氯-三氟甲基苯乙酮的水-丙酮-盐酸(200-120-24mL)溶液中。约20分钟后，开始产生黄色沉淀。在室温下将该反应混合物搅拌过夜，过滤收集沉淀(12.08g)。所得黄色固体用p-TsOH.H2O的乙醇(100mL)溶液处理，加热回流1h。将反应冷却至室温，通过旋转蒸发将溶剂蒸去一半。过滤收集黄色结晶固体，用冷乙醇洗涤，得到2(9.41g，76％，两步)。mp107-110℃，(针晶，EtOH)。Rf0.33(5％乙酸乙酯-己烷)。1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ9.53(s，1H)，8.38(d，J＝9.1Hz，1H)，8.22(m，1H)，8.18(dd，J＝9.1，2.2Hz，1H)；13C NMR(d6-DMSO，75MHz)δ147.54，144.63，136.42，134.00，132.94，123.94，122.11，97.46，94.72，83.79；19FNMR(d6-DMSO，300MHz)δ-56.46；IR(KBr)vmax 1608，1543，1495，1376，1362，1300，1289，1259，1252，1214，1174，1164，1147，1128，1094，848，818，664，649cm-1。
C10H4ClF3N2O2的元素分析：计算值C，43.42；H，1.46；N，10.13。测定值：C，43.47；H，1.47；N，9.90。
6-氯-3-硝基-4-(三氟甲基)喹啉1-氧化物(3)：
将2(22.89g，83mmol)和脲-氢过氧化物络合物(15.6g，166mmol，2当量)的混合物悬浮在CH3CN(420mL)中，冷却至0℃。缓慢加入三氟乙酸酐(24.5mL，174mmol，2.1当量)，保持温度低于7℃。反应在0℃下搅拌1h，然后升至室温，在室温下再搅拌1小时，通过TLC检测确认反应完成。加入250mL NaHSO3使反应混合物猝灭，然后倒入0.5N HCl(600mL)。水相用3×150mL的EtOAc萃取。合并有机相，用盐水洗涤，MgSO4干燥，浓缩。在EtOH中将生成的固体重结晶，得到需要的浅棕褐色结晶固体产物(17.3g，71％)。mp130℃。Rf0.30(10％乙酸乙酯-己烷)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.73(d，J＝9.3Hz，1H)，8.54(s，1H)，8.26(m，1H)，7.88(dd，J＝2.0，9.3Hz，1H)；19FNMR(CDCl3，300MHz)δ-55.91；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ141.74，139.21，133.54，128.90，125.67，125.61，123.01，122.12，119.37；IR(KBr)vmax3104，1584，1558，1498，1360，1324，1284，1249，1178，1160，1137，1128，839cm-1。
C10H4ClF3N2O3元素分析，计算值：C，41.05；H，1.38；N，9.57。测定值：C，41.02；H，1.43；O，9.48。
2-溴-6-氯-3-硝基-4-(三氟甲基)喹啉(4)：
将3(4.71g，16.1mmol)和POBr3(9.23g，32.2mmol)的混合物加热至100℃。2h后，将反应物冷却至室温，在EtOAc和H2O之间分配，如果需要可加入冰。将所得混合物搅拌过夜以分解固体物料。加入Et2O(100mL)，除去有机层。留下的水相用EtOAc(3×100mL)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，MgSO4干燥，浓缩，得到5.5g(96％)需要的产物，使用时无需进一步纯化。通过重结晶(EtOH)获得蓬松的灰白色固体分析纯样品，mp120℃。Rf0.61(10％乙酸乙酯-己烷)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ8.16(d，J＝9.1Hz，1H)，8.16(m，1H)，7.92(dd，J＝2.2，9.1Hz，1H)；19F NMR(CDCl3，300MHz)δ-57.63；13CNMR(CDCl3，75MHz)δ146.50，137.35，134.25，131.88，131.32，124.45，124.40，122.44，121.96，118.76；IR(KBr)vmax 1606，1588，1552，1492，1426，1382，1361，1308，1283，1219，1180，1169，1157，1134，1097，1023，960，846，823，792，693，661，632cm-1。
C10H3BrClF3N2O2元素分析；计算值：C，33.79；H，0.851；N，7.88。测定值：C，33.60；H，1.06；N，7.49。
另外，上述反应可按以下步骤进行：
将POBr3(39.2g，137mmol，2当量)加入到搅拌的3(20g，68mmol)的二氯乙烷(150mL)溶液中。将反应加热回流8h。冷却至室温，缓慢加入冰猝灭反应。(在此本人使其搅拌过周末-但不是必须的)。分离有机层，水层用CHCl3(2×100mL)萃取。合并有机层，用NaHCO3(1×150mL)、H2O(1×150mL)、NaHSO3(1×150mL)、H2O(1×150mL)、盐水(1×150mL)洗涤，MgSO4干燥。残余物在EtOH中重结晶，生成需要的产物16.12g(67％)。通过柱层析(SiO2，5％乙酸乙酯-己烷)纯化浓缩滤液得到另外1.87g。总收率17.99g(74％)。
2-溴-6-氯-4-(三氟甲基)喹啉胺(5)：
将2-溴-6-氯-3-硝基-4-(三氟甲基)-喹啉(4：4.5g，12.7mmol)悬浮在AcOH(120mL)中。加入Fe粉(3.5g，63.3mmol)，在60℃下，将反应物在N2保护下搅拌2h。用旋转蒸发除去AcOH，残余物在EtOAc(100mL)和H2O(100mL)之间分配。将所得双相混合物超声30s，然后经celite过滤。有机相用H2O(1×75mL)、1N NaOH水溶液(1×75mL)、H2O(1×75mL)及盐水(1×50mL)洗涤，然后MgSO4干燥。硅胶色谱(SiO2，65mnm×13cm，10％EtOAc-己烷)纯化，得到灰白色结晶固体5(2.30g，56％)。mp118℃。Rf0.4(10％乙酸乙酯-己烷)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.90(m，1H)，7.85(d，J＝8.8Hz，1H)，7.44(dd，J＝2.2，8.7Hz，1H)，5.37(br s，2H，NH2)；19F NMR(CDCl3，300MHz)δ-54.51；13C NMR(CDCl3，75 MHz)δ139.42，136.87，136.72，135.20，130.60，127.26，126.78，125.47，123.13，121.87，121.81；IR(KBr)vmax3550，3412，1615，1604，1339，1302，1211，1148，1120，1097，1037，974，818cm-1。
C10H5BrClF3N2元素分析：计算值：C，36.90；H，1.55；N，8.61。测定值：C，37.10；H，1.86；N，8.46。
2-溴-6-氯-4-(三氟甲基)喹啉腈(6)：
在N2保护下，将2-溴-6-氯-4-(三氟甲基)-喹啉胺(5：476mg，1.46mmol)溶于无水DMF(5mL)。加入Zn(CN)2(103mg，0.88mmol)，用N2气流使溶液脱气。加入Pd(PPh3)4(34mg，0.029mmol)，再次使溶液脱气，加热至140℃。80min后，经TLC检测确认反应完成。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(100mL)稀释，有机相用H2O(2×20mL)、盐水(1×20mL)洗涤，然后MgSO4干燥。浓缩、色谱分离(SiO2，40g，10％EtOAc-己烷)，得到需要的黄色结晶固体产物6(202mg，51％)。mp188℃。Rf0.34(10％乙酸乙酯-己烷)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.95(d，J＝8.8Hz，1H)，7.94(m，1H)，7.52(dd，J＝2.2，8.8Hz，1H)，5.34(br s，2H，NH2)；19F NMR(CDCl3，300MHz)δ-54.51；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ140.21，139.00，138.39，132.27，128.25，126.65，126.10，122.98，121.90，121.84，114.43；IR(KBr)vmax 3485，3410，3386，2230，1650，1639，1574，1492，1430，1352，1322，1221，1158，1130，1121，1095，975，822cm-1。
C11H5ClF3N3元素分析：计算值：C，48.64；H，1.86；N，15.47。测定值：C，48.71；H，1.77；N，15.27。
另外，上述反应可在110℃下进行5-6h，得到15.6g，收率95％。
8-氯-10-(三氟甲基)嘧啶并[5，4-b]喹啉-4(3H)-酮(7)：
将2-溴-6-氯-4-(三氟甲基)-喹啉腈(6：150mg，0.552mmol)悬浮在甲酸(1.8mL)中。加入硫酸(2滴)，将该微红色悬浮液加热至100℃。2h后，通过TLC检测确认无剩余原料存在。将反应冷却至约60℃，用水稀释。收集沉淀，用水洗涤，风干，得到淡黄色固体7(140.5mg，85％)，无需进一步纯化。1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ12.8(br s，NH)，8.39(d，J＝9.1Hz，1H)，8.33(m，1H)，8.31(s，1H)，8.01(dd，J＝2.2，9.1Hz，1H)；19F NMR(CDCl3，300MHz)δ-51.35。
10-丁基-8-氯-10-(三氟甲基)-5，10-二氢嘧啶并[5，4-b]喹啉-4(3H)-酮(8)：
将8-氯-10-(三氟甲基)嘧啶并[5，4-b]喹啉-4(3H)-酮(7，87mg，0.290mmol)悬浮在无水THF-TMEDA(10∶1，2mL)中，在氮气保护下冷却至-78℃。在10分钟内滴加n-BuLi(1.6M 0.73mL，4当量)。滴加完毕后，将反应物在-78℃下搅拌20分钟，然后在45分钟内升温至室温。加入饱和NH4Cl溶液使反应猝灭，然后将反应物在H2O和EtOAc之间分配。水相用EtOAc(2x)和Et2O(2x)萃取。合并有机相，Na2SO4干燥，浓缩。经色谱分离(SiO2，50％EtOAc-己烷)，得到需要的棕褐色固体产物8(35.4mg，34％)。Rf0.34(50％乙酸乙酯-己烷)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ11.42(br s，NH)，7.78(s，1H)，7.30(m，1H)，7.18(dd，J＝2.2，8.5Hz，1H)，6.959br s，NH)，6.77(d，J＝8.5Hz，1H)，2.75(m，1H)，2.12(m，1H)，1.28(m，2H，0.95(m，2H)，0.79(t，J＝7.4Hz，3H)。ESI-HRMS 358.0935(M++H，C16H15ClN3F3理论值358.0934)。
                    实施例2
10-丁基-8-氰基-10-(三氟甲基)-5，10-二氢嘧啶并[5，4-b]喹啉-4(3H)-酮(9)：
将10-丁基-8-氯-10-(三氟甲基)-5，10-二氢嘧啶并[5，4-b]喹啉-4(3H)-酮(8：34mg，0.095mmol)溶于NMP(0.5mL，0.2M)。加入Zn(7.4mg，0.114mmol，1.2当量)、Zn(CN)2(6.7mg，0.057mmol，0.6当量)及2-(二-叔丁基膦基)联苯(23mg，0.076mmol，0.8当量)，溶液用氮气流脱气。加入Pd2(dba)3(17mg，0.019mmol，0.2当量)，将反应物第二次脱气，然后加热至150℃。16小时后，经TLC检测确认反应完成。将反应物冷却至室温，用EtOAc(0.7mL)稀释。有机相用2N NH4OH水溶液、盐水洗涤，在N2气流保护下浓缩。经色谱分离(SiO2，15％丙酮-CH2Cl2，然后50％EtOAc-己烷)，得到需要的米色固体(8.7mg，26％)。Rf 0.27(50％乙酸乙酯-己烷)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ10.53(br s，NH)，7.87(s，1H)，7.69(s，1H)，7.54(d，J＝8.5Hz，1H)，6.94(d，J＝8.5Hz，1H)，2.86(m，1H，1.39(m，2H)，0.99(m，2H)，0.86(t，J＝7.3Hz，3H).19F NMR(CDCl3，300MHz)δ-75.62；ESI-HRMS 349.1295(M++H，C17H15F3N4O理论值349.1276)。
                        实施例3
8-氯-10-(异丙氧基甲基)-10-(三氟甲基)-5，10-二氢嘧啶并[5，4-b]喹啉-4(3H)-酮(10)：
在N2保护下，将三-正丁基-异丙氧基甲基-锡烷(19mL，47.2mmol)溶于无水THF(50mL)，冷却至-78℃。加入n-BuLi(1.6M溶于THF，29.5mL，47.2mmol)，将反应混合物搅拌15min，然后加入ZnCl2(0.5M溶于THF，47.2mL，23.6mmol)。将反应物缓慢升至室温，搅拌2h。将锌混合物通过套管加入到8-氯-10-(三氟甲基)嘧啶并[5，4-b]喹啉-4(3H)-酮(7：2.47g，7.87mmol)的THF(100mL)溶液中。在室温下将反应混合物搅拌过夜。加入饱和NH4Cl水溶液猝灭后，将反应混合物在EtOAc和H2O之间分配。有机相用H2O(1x)洗涤，Na2SO4干燥，浓缩。用色谱分离(SiO2，50％EtOAc-己烷)，得到需要的白色固体产物(696mg，24％)。Rf 0.35(50％乙酸乙酯-己烷)。1HNMR(d6-丙酮，300MHz)δ11.47(br s，NH)，8.30(br s，NH)，7.88(s，1H)，7.35(d，J＝8.7Hz，1H)，7.27(dd，J＝2.3Hz，8.7Hz，1H)，4.68(d，J＝9.0Hz，1H)，4.43(d，J＝9.0Hz，1H)，3.66(m，1H)，1.03(d，J＝6.1Hz，1H)，0.97(d，J＝6.1Hz，1H)；19F NMR(d6-丙酮，300MHz)δ-73.83；ESI-HRMS374.0905(M++H，C16H15F3N3O2理论值374.0883)。
                          实施例4
8-氰基-10-(异丙氧基甲基)-10-(三氟甲基)-5，10-二氢嘧啶并[5，4-b]喹啉-4(3H)-酮(11)：
将8-氯-10-(异丙氧基甲基)-10-(三氟甲基)-5，10-二氢嘧啶并[5，4-b]喹啉-4(3H)-酮(10，696mg，1.86mmol)溶于无水NMP(15mL)溶液中。加入锌粉(268mg，4.10mmol)和Zn(CN)2(437mg，3.72mmol)，使反应混合物在真空下脱气(3x)。加入Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(1.67g，2.05mmol)，使反应物再次在真空下(3x)脱气。加热至170℃达16小时后，将反应物冷却至室温，使反应物在EtOAc和1N NH4OH溶液之间分配。用celite过滤该双相混合物，除去水相。有机相用H2O(2x)洗涤，MgSO4干燥，浓缩。将所得深棕色油重新溶于NMP(15mL)，使其第二次经受相同反应条件。完成后续处理后，得到深棕色的油。用快速色谱分离(SiO2，50％EtOAc-己烷)，然后用PTLC(30％丙酮-己烷)纯化，得到需要的黄色固体产物(80mg，12％)。Rf 0.29(50％乙酸乙酯-己烷)。1H NMR(d6-丙酮，300MHz)δ11.62(br s，NH)，8.76(br s，NH)，7.97(s，1H)，7.96(s，1H)，7.62(dd，J＝1.9，8.5Hz，1H)，7.48(d，J＝8.5Hz，1H)，4.72(d，J＝9.0Hz，1H)，4.41(d，J＝9.0Hz，1H)，3.68(m，1H)，1.03(d，J＝6.1Hz，3H)，0.98(d，J＝6.1Hz，3H)；19F NMR(d6-丙酮，300MHz)δ-74.11；ESI-HRMS 365.1223(M++H，C17H15F3N4O理论值365.1225)。
8-氰基-10-(异丙氧基甲基)-10-(三氟甲基)-5，10-二氢嘧啶并[5，4-b]喹啉4(3H)-酮(11)通过手性HPLC分离出对映体。
                  实施例5
Figure A0380605600511
3-氨基-6-氯-4-(三氟甲基)-2-喹啉酰胺(12)：
将10-丁基-8-氰基-10-(三氟甲基)-5，10-二氢嘧啶并[5，4-b]喹啉-4(3H)-酮(9，264mg，0.972mmol)溶于CH3OH-CH2Cl2(1∶2，6.5mL)，用硫酸氢四丁基铵(109mg，0.321mmol)及30％H2O2水溶液(1.98mL)处理。将反应物冷却至0℃，加入5N NaOH水溶液(5.8mL)。完成加入后，反应混合物已凝固。再加入CH3OH-CH2Cl2(6mL)溶解该固体。将反应物升温至室温并搅拌过夜。将反应混合物在EtOAc(25mL)和H2O(25mL)之间分配，水层用EtOAc(3×15mL)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。用色谱纯化(SiO2，40g，30％EtOAc-己烷)，得到需要的黄色结晶固体产物(183mg，65％)。mp200℃。Rf0.37(10％EtOAc-己烷)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.20(brs，NH2)，7.91(m，1H)，7.83(d，J＝8.8Hz，1H)，7.40(dd，J＝2.2，9.0Hz，1H)，5.63(br s，NH2)；19F NMR(CDCl3，300MHz)δ-54.42；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ168.75，141.64，137.05，136.90，135.87，131.96，128.07，126.59，123.84，121.45，121.38；IR(KBr)vmax 3515，3447，3268，3204，1690，1674，1597，1586，1438，1357，1315，1303，1226，1109，974，822，750cm-1。
C11H7ClF3N3O元素分析：计算值：C，45.62；H，2.44；N，14.51，测定值：C，45.73；H，2.34；N，14.18。
8-氯-2-甲基-10-(三氟甲基)-嘧啶并[5，4-b]喹啉-4(3H)-酮(13)：
将3-氨基-6-氯-4-(三氟甲基)-2-喹啉酰胺(12：172mg，0.594mmol)溶于乙酰丙酮(5.9mL)。加入3滴H2SO4，将反应物加热至100℃保持30分钟。将反应冷却至室温，收集大量的霜状沉淀，用冷CH3OH洗涤，得到需要的产物(103mg，55％)，无需进一步纯化。1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ12.73(br s，NH)，8.35(d，J＝9.2Hz，1H)，8.29(s，1H)，7.97(dd，J＝2.2，9.1Hz，1H)，2.44(s，3H)；19F NMR(CDCl3，300MHz)δ-51.34；IR(KBr)vmax 3442，3060，2920，1706，1629，1608，1560，1485，1336，1329，1198，1144，1114，961，837，710cm-1。
10-丁基-8-氯-2-甲基-10-(三氟甲基)-5，10-二氢嘧啶并[5，4-b]喹啉-4(3H)-酮(14)：
将8-氯-2-甲基-10-(三氟甲基)-嘧啶并[5，4-b]喹啉-4(3H)-酮(13：82mg，0.261mmol)悬浮在THF-TMEDA(10∶1，1.74mL)中，在N2保护下，将反应物冷却至-78℃。滴加n-BuLi，反应物缓慢变为均一。将反应混合物在-78℃搅拌20分钟，然后移去冰浴，使反应物升温至室温。搅拌90min后，加入饱和NH4Cl水溶液猝灭反应，反应物在EtOAc和H2O之间分配。分离有机层，水层用EtOAc(3×10mL)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，Na2SO4干燥，浓缩。用色谱纯化(SiO2，60％EtOAc-己烷)，得到需要的产物14(17mg，17％)。Rf0.39(50％EtOAc-己烷)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ11.63(br s，NH)，7.53(s，1H)，7.22(dd，J＝2.2，8.4Hz，1H)，6.87(br s，NH)，6.82(d，J＝8.4Hz，1H)，2.86(m，1H)，2.48(s，3H)，2.14(m，1H)，1.34(m，2H)，1.01(m，2H)，0.86(t，J＝7.3Hz，3H)；19F NMR(CDCl3，300MHz)δ-75.21。ESI-HRMS372.1099 (M++H，C17H17ClON3F3理论值372.1091)。
                             实施例6
8-氯-10-(异丙氧基甲基)-2-甲基-10-(三氟甲基)-5，10-二氢嘧啶并[5，4-b]喹啉-4(3H)-酮(15)：
在N2保护下将三-正丁基-异丙氧基甲基-锡烷(0.774mL，1.92mmol)溶于无水THF(2mL)，冷却至-78℃。加入n-BuLi(1.6M溶于THF，1.2mL，1.92mmol)，将反应混合物搅拌15min，然后加入ZnCl2(0.5M溶于THF，1.92mL，0.96mmol)。将反应物缓慢升至室温，搅拌90min。将该锌混合物通过套管转移到8-氯-2-甲基-10-(三氟甲基)嘧啶并[5，4-b]喹啉-4(3H)-酮(13：99mg，0.32mmol)的THF(4mL)溶液中。反应混合物在室温下搅拌过夜。用饱和NH4Cl水溶液猝灭后，将反应混合物在EtOAc和H2O之间分配。有机相用H2O(1x)洗涤，Na2SO4干燥，浓缩。用色谱纯化(PTLC，SiO2，50％EtOAc-己烷)，得到需要的白色固体产物(25mg，20％)。Rf 0.37(50％EtOAc-己烷)。1HNMR(丙酮-d6，300MHz)δ11.15(br s，NH)，8.23(s，1H)，7.55(s，1H)，7.31(d，J＝8.7Hz，1H)，7.24(dd，J＝2.2，8.7Hz，1H)，4.71(d，J＝8.9Hz，1H)，4.31(d，J＝8.9Hz，1H)，2.86(m，1H)，3.66(m，1H)，2.38(s，3H)，1.02(d，J＝6.1Hz，3H)，0.99(d，J＝6.1Hz，3H)；19F NMR(丙酮-d6，300MHz)δ-73.73。ESI HRMS m/z 388.1040(M++H，C17H17ClF3N3O2理论值388.1040)。
                          实施例7
8-氰基-10-(异丙氧基甲基)-2-甲基-10-(三氟甲基)-5，10-二氢嘧啶并[5，4-b]喹啉-4(3H)-酮(16)：
将8-氯-10-(异丙氧基甲基)-2-甲基-10-(三氟甲基)-5，10-二氢嘧啶并[5，4-b]喹啉-4(3H)-酮(15：4.45g，11.47mmol)溶于无水NMP(70mL)。加入Zn粉(900mg，13.76mmol)及Zn(CN)2(2.69g，22.94mmol)，在真空下(3X)，使反应混合物脱气。加入[(t-Bu)3P]2Pd(4.79g，9.18mmol)，使反应物再次在真空下(3X)脱气。加热至170℃达16小时后，将反应物冷却至室温，在60℃下真空蒸馏除去大多数NMP。冷却的残余物用EtOAc稀释，通过celite过滤，得到黄色的油。用快速色谱纯化(SiO2，10％丙酮-CH2Cl2)得到油，将该油在EtOAc和H2O之间分配。有机层用H2O(1X)洗涤以除去任何残留的NMP，MgSO4干燥，浓缩。用CH2Cl2研碎生成的固体，得到需要的白色粉末产物。(3.56g，82％)。mp277.3-278.1℃(分解)。Rf0.21(50％EtOAc-己烷)。1H NMR(丙酮-d6，300MHz)δ11.51(br s，NH)，8.59(s，1H)，7.95(s，1H)，7.59(dd，J＝1.8，8.4Hz，1H)，7.43(d，J＝8.4，1H)，4.74(d，J＝9.0Hz，1H)，4.38(d，J＝9.0Hz，1H)，3.68(m，1H)，2.40(m，3H)，1.02(d，J＝5.9Hz，3H)，0.99(d，J＝6.2Hz，3H)；19F NMR(丙酮-d6，300MHz)δ-74.04；13C NMR(丙酮-d6，75MHz)δ205.3，156.4，148.8，142.7，134.5，132.2，130.2，127.6，125.2，123.8，119.0，116.3，1 15.4，103.1，72.5，64.5，21.3，21.1，20.5；IR(KBr)vmax3426，2973，2883，2222，1676，1612，1506，1372，1323，1247，1231，1178，1127，1113，1041，987，881，837，752cm-1。ESI HRMS m/z 379.1387(M++H，C18H18F3N4O2理论值379.1382)。
                          实施例8
8-氯-10-(2-环丙基乙基)-10-(三氟甲基)-5，10-二氢嘧啶并[5，4-b]喹啉-4(3H)-酮(17)：
往在-78℃下搅拌的1-环丙基-2-碘代乙烷(12.5g，63.9mmol，5当量)的无水Et2O(128mL)溶液，加入叔丁基锂(1.7M溶于戊烷，75mL，128mmol，10当量)。在-78℃下搅拌生成的白色混悬液50min，通过套管加入到7(3.83g，12.8mmol)的THF(64ml)混悬液。在-78℃下搅拌生成的黄色混合物30min，然后升温至0℃持续5h。用饱和NH4Cl(100mL)和H2O(100mL)猝灭反应。反应混合物用EtOAc(3×100mL)萃取，合并有机层，用盐水洗涤，(MgSO4)干燥。用色谱纯化(SiO2，40-50％EtOAc-己烷)，得到需要的黄色固体产物(2.92g，62％)。ESI HRMSm/z 370.1735(M++H，C17H16ClF3N3O理论值370.0934)。
                           实施例9
8-氰基-10-(2-环丙基乙基)-10-(三氟甲基)-5，10-二氢嘧啶并[5，4-b]喹啉-4(3H)-酮(18)：
将17(110mg，0.297mmol)、Zn(CN)2(71mg，0.594mmol，2当量)、[(t-Bu)3P]2Pd(0.78g，0.149mmol，0.5当量)以及Zn粉(29mg，0.446mmol，1.5当量)的混合物悬浮在无水NMP中并脱气，加热反应混合物至170℃保持30h。冷却至25℃后，用2N NH4OH(20mL)猝灭反应，用EtOAc(2×25mL)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，(MgSO4)干燥，浓缩。用色谱纯化(SiO2，50-60％EtOAc-己烷)，得到需要的灰白色固体产物(49mg，46％)。mp＞280℃。ESI HRMS m/z 361.1293(M++H，C18H16F3N4O理论值361.1276)。
                          实施例10
10-(4-溴苄基)-8-氯-10-(三氟甲基)-5，10-二氢嘧啶并[5，4-b]喹啉-4(3H)-酮(19)：
在-40℃下搅拌7(200mg，0.667mmol)的THF(4mL)混悬液，加入4-溴苄基溴化镁(0.25M溶于Et2O，13.3mL，3.34mmol)。使反应物缓慢升至0℃保持2h，再搅拌2h后，用H2O(20mL)猝灭反应，用EtOAc(2×20mL)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。用色谱纯化(SiO2，40-50％EtOAc-己烷)，得到需要的粘稠橙色油状产物(134mg，43％)。ESI-MS m/z 470.2(M++H，C19H12BrClF3N3O)。
下列化合物按上述技术制得：
表1*
Figure A0380605600561
Ex# Ra R2 R3a 质谱数据   MP(℃)
 1  H 正丁基 Cl  358.0935
 2  H 正丁基 CN  349.1295
 3  H 异丙氧基甲基 Cl  374.0905
 4  H 异丙氧基甲基 CN  365.1223
 4a  H 异丙氧基甲基(R-构型) CN
 4b  H 异丙氧基甲基(S-构型) CN
 5  CH3 正丁基 Cl  372.1099
 6  CH3 异丙氧基甲基 Cl  388.1040
 7  CH3 异丙氧基甲基 CN  379.1387
 8  H 2-环丙基乙基 Cl  370.1735
 9  H 2-环丙基乙基 CN  361.1293
 10  H 4-溴苄基 Cl  470.2
*除另有所指外，立体化学构型以(+/-)表示。
下表包括本发明中的代表性实例。每个表中每个条目会与表头上的结构式成对。例如在表2中，下式化合物就与1a-11a之一、1b-4b之一、1c-4c之一、1d-5d之一及1-60e之一成对。
表2
  #                                                           R1
    1a     CF3
    2a     CHF2
    3a     CH3
    4a     环丙基
    5a     CF2CF3
    6a     甲基
    7a     乙基
    8a     丙基
    9a     丁基
    10a     CN
    11a     羟甲基
  #                                                           R3a
    1b     H
    2b     氯
    3b     氟
    4b     CH3
    5b     CN
   #                                                          Ra
    1c     氯
    2c     甲基
    3c     H
  #                                                                 R2
    1e     (6-甲基吡啶-2-基)甲基
    2e     环丙基乙炔基
    3e     正丙基
    4e     正丁基
    5e     4-氟苯基甲基
    6e     2-吡啶基甲基
    7e     异丙基
    8e     3-吡啶基甲基
    9e     4-吡啶基甲基
    10e     3-丙炔基
    11e     2-吡啶基乙炔基
    12e     2-(2-吡啶基)乙基
    13e     正丙基
    14e     3-丙烯基
    15e     2-环丙基乙基
    16e     乙炔基
    17e     2-乙氧基乙基
    18e     2-氯乙基
    19e     N-环丙基氨基甲基
    20e     羟甲基
    21e     正丙氧基甲基
    22e     异丙氧基甲基
    23e     甲氧基乙基
    24e     二异丙氧基甲基
    25e     丙基氨基甲基
    26e     N-甲基-异丙基氨基甲基
    27e     正丙基氨基甲基
    28e     环丁基氨基甲基
    29e     异丁基氨基甲基
    30e     环丙硫基甲基
    31e     异丙基亚硫酰基(sulfoxy)甲基
    32e     叔丁基亚硫酰基甲基
    33e     甲硫基甲基
    34e     乙基硫甲基
    35e     异丙硫基甲基
    36e     环丙基甲氧基甲基
    37e     环丁氧基甲基
    38e     氰基甲基
    39e     2-(乙基氨基)乙基
    40e     2-(二甲基氨基)乙基
    41e     2-(甲基氨基)乙基
    42e     2-(异丙基氨基)乙基
    43e     2-(环丙基氨基)乙基
    44e     戊基
    45e     乙烯基
    46e     咪唑基乙基
    47e     吡唑基乙基
    48e     1，2，4-三唑基乙基
    49e     2-(甲基乙基氨基)乙基
    50e     2-(异丙基乙基氨基)乙基
    51e     2-(吡咯烷基)乙基
    52e     3-戊基氨基甲基
    53e     二甲氧基甲基
    54e     异丁基氨基甲基
    55e     环丙基甲基氨基甲基
    56e     烯丙基氨基甲基
    57e     (R)-仲丁基氨基甲基
    58e     (S)-仲丁基氨基甲基
    59e     1，3-二氧戊环基甲基
    60e     1，3-二噁烷基甲基
                        实用性
本发明化合物具有逆转录酶抑制活性及HIV抑制效能。式(I)化合物具有HIV逆转录酶抑制活性，因此可作为治疗HIV感染及相关疾病的抗病毒药物。式(I)化合物具有HIV逆转录酶抑制活性，为有效的HIV生长抑制剂。本发明化合物抑制病毒生长或感染的能力在病毒生长或感染的标准分析中得到证实，例如使用下述的分析方法。
本发明的式(I)化合物也可用于抑制含HIV或预期暴露于HIV的体外样品的HIV。因此，本发明化合物可用于抑制含有或可能含有或暴露于HIV的体液样品(例如，血清或精液样品)中的HIV。
本发明提供的化合物还可作为标准或参比化合物，用于测定药物抑制病毒复制和/或HIV逆转录酶的能力的分析或试验中，例如用于药物研究项目。因此，在这种分析中本发明化合物可用作对照或参比化合物，以及用作质量控制标准品。也可以提供在市售试剂盒或容器中的本发明化合物，以用作所述标准或参比化合物。
因为本发明化合物显示出对HIV逆转录酶的特异性，所以本发明化合物也可在检测HIV逆转录酶的诊断分析中用作诊断试剂。因此，本发明化合物在分析中(例如本文介绍的试验)抑制逆转录酶活性，提示存在HIV逆转录酶和HIV病毒。
本文使用的“μg”代表微克，“mg”代表毫克，“g”代表克，“μL”代表微升，“mL”代表毫升，“L”代表升，“nM”纳摩尔，“μM”代表微摩尔，“mM”代表毫摩尔，“M”代表摩尔以及“nm”代表纳米。“Sigma”代表Sigma-Aldrich Corp.of St.Louis，MO。
下述测试中，如果测试化合物的Ki≤10μM，则可认为其有活性。
本发明其它化合物的Ki≤1μM。本发明其它化合物的Ki≤0.1μM。本发明其它化合物的Ki≤0.01μM。本发明其它化合物的Ki≤0.001μM。
采用下述方法，发现许多本发明化合物的Ki≤10μM，因此可确认本发明化合物作为有效的HIV逆转录酶抑制剂的功效。
                      HIV RNA分析
DNA质粒及体外RNA转录物：
按Erickson-Viitanen等，AIDS Research and Human Retroviruses1989，5，577介绍的方法制备含克隆到PTZ 19R的BH10的gag和pol序列(bp113-1816)的质粒pDAB 72。在用Riboprobe Gemini system II试剂盒(Promega)和T7 RNA聚合酶产生体外RNA转录物前，用BamHI使质粒线性化。合成的RNA用无RNA酶的DNA酶Promega)处理，苯酚-氯仿萃取，以及用乙醇沉淀来纯化。将RNA转录物溶于水，在-70℃下保存。在A260处测定RNA的浓度。
探针：
使用Cocuzza，Tet.Lett.1989，30，6287介绍的生物素-亚磷酰胺，在Applied Biosystems(Foster City，CA)的DNA合成仪上将生物素加到寡核苷酸的5′末端合成生物素化的捕捉探针，合成完成后用HPLC纯化。gag生物素化的捕捉探针(如WO01/29037所介绍，2001年4月26日公开)与HXB2核苷酸889-912互补，pol生物素化的捕捉探针(参见WO01/29037)与HXB2核苷酸2374-2395互补。用作报道探针的连接碱性磷酸酶的寡核苷酸由Syngene(San Diego，CA.)制备。pol报道探针(参见WO01/29037)与HXB2核苷酸2403-2425互补。gag报道探针(见WO01/29037)与HXB2核苷酸950-973互补。所有的核苷酸位置与GenBank Genetic Sequence Data Bank数据库的核苷酸位置相同，该数据库可通过遗传计算机组序列分析软件包(DevereauNucleic Acids Research 1984，12，387)访问。将报道探针在2xSSC(0.3M NaCl，0.03M柠檬酸钠)、0.05M Tris pH8.8、1mg/mL BSA中制成0.5μM储液。将生物素化的捕捉探针在水中制成100μM储液。
链霉抗生物素蛋白包被板：
链霉抗生物素蛋白包被板由DuPont Biotechnology Systems(Boston，MA)提供。
细胞和病毒储液：
将MT-2细胞和MT-4细胞用RPMI 1640(MT-2细胞，补充用5％胎牛血清(FCS)；MT-4细胞，补充10％FCS)、2mM L-谷氨酰胺以及50μg/mL庆大霉素维持培养，以上试剂均由Gibco提供。在相同培养基中，使HIV-1 RF在MT-4细胞中繁殖。在MT-4细胞急性感染后约10天，制备病毒储液，并以等分试样储存在-70℃。HIV-1(RF))储液的感染滴度为1-3×107 PFU(噬斑形成单位)/mL，这由对MT-2细胞进行噬斑试验测得(见下文)。每份用于感染的病毒储液等分试样只解冻一次。
为评估抗病毒的功效，将待感染的细胞在感染前传代培养1天。在感染当天，将细胞按5×105细胞/mL的浓度重悬浮在含5％FCS的RPMI 1640中，以供大量感染，或按2×106/mL浓度悬浮在含5％FCS的Dulbecco′s改进Eagles培养基中，以供在微量滴定板中感染。加入病毒，在37℃下连续培养3天。
HIV RNA分析：
将细胞裂解物或纯化的RNA的3M或5M GED溶液与5MGED和捕捉探针混合，使异硫氰酸胍的终浓度为3M，使生物素寡核苷酸的终浓度为30nM。在37℃下，在封闭的U型底96孔组织培养板(Nunc或Costar)中杂交16-20小时。RNA杂交反应物用去离子水稀释3倍，使异硫氰酸胍的终浓度为1M，将等分试样(150μL)转移至链霉抗生物素蛋白包被的微量滴定板孔中。在室温下，使捕捉探针和捕捉探针-RNA杂交体与固定化链霉抗生物素蛋白结合2小时，之后将该板用DuPont ELISA板洗涤缓冲液(磷酸盐缓冲盐水(PBS)，0.05％吐温20)洗涤6次。报道探针与捕捉探针和杂交靶RNA的固定化复合物的第二次杂交在经洗涤的链霉抗生物素蛋白包被孔进行，其方法为加入120μl的杂交混合物，该混合物含4X SSC、0.66％Triton X 100、6.66％去离子甲酰胺、1mg/mL BSA以及5nM报道探针。在37℃下杂交1小时后，将杂交板再洗涤6次。通过加入100μL0.2mM 4-methylumbelliferyl phosphate(MUBP，JBL Scientific)在缓冲液(2.5M二乙醇胺pH8.9(JBL Scientific)中的溶液、10mM MgCl2、5mM二水合醋酸锌及5mM N-羟乙基-乙烯-二胺-三乙酸)测定固定化碱性磷酸酯酶活性。将该板在37℃下培养。利用微板荧光计(Dynateck)在450nM处测定荧光度，激发光在365nM。
用HIV-1感染的MT-2细胞对化合物进行微型板型评估：
将待评估的化合物溶于DMSO，并用培养基将该化合物稀释至最高待测浓度的2倍，且最大DMSO浓度为2％。进一步在U型底微量滴定板(Nunc)直接用培养基将该化合物稀释为3倍系列稀释浓度。将化合物稀释后，加入MT-2细胞(50μL)至最终浓度5×105/mL(1×105/孔)。在37℃的CO2培养箱中，将细胞和化合物培养30分钟。为评估抗病毒功效，将适当稀释浓度的HIV-1(RF)病毒储液(50μL)加入含有细胞和各浓度测试化合物稀释液的培养孔中。各个孔的最终体积为200μl。每个板预留8个孔只加50μL培养基不加病毒，使不受感染；另预留8个受感染的孔，不加任何抗病毒化合物。为评估化合物的毒性，平行培养无病毒感染的板。
在置于CO2培养箱内的湿箱中37℃培养3天后，HIV感染板每孔中留25μL培养液，其余弃去。将含生物素化捕捉探针的37μl 5MGED加入到各孔中贴壁细胞和剩余的培养基中，使最终浓度达3MGED及30nM捕捉探针。在与用于病毒培养相同的微型板孔中，进行捕捉探针与细胞裂解物中的HIV RNA的杂交，方法为用封板器(Costar)将微型板密封，在37℃的培养箱中温育16-20hr。然后在各孔中加入蒸馏水，将杂交反应物稀释3倍，将150μL所得稀释混合物转移至链霉抗生物素蛋白包被的微量滴定板中。HIV RNA按上述方法定量。通过将已知量的pDAB 72体外RNA转录物加入到含有裂解的未感染细胞的孔中，制得标准曲线，该曲线应用到每个微量滴定板以测定在感染期间产生的病毒RNA的数量。
为使用于评估化合物抗病毒活性的病毒接种物标准化，要选择病毒稀释浓度，使得0.2μg/mL二脱氧胞苷(ddC)获得IC90值(降低90％的HIV RNA水平所需要的化合物浓度)。按照该方法，用几个HIV-1(RF)储液测试得到的其它抗病毒化合物(比ddC的功效更高或更低)的IC90值具有再现性。该病毒浓度对应于～3×105PFU(对MT-2细胞进行噬斑测试测得)/测试孔，且通常产生在任何病毒接种物所达到的最大病毒RNA水平的约75％。对于HIV RNA分析，IC90值从RNA分析的净信号(感染细胞样品信号减去未感染细胞样品信号)相对于在同一培养板(平均8个孔)上的感染的未处理细胞的净信号的减少百分率来确定。按三个标准判断个体感染和RNA分析测试的有效性。要求病毒感染产生的RNA分析信号必须等于或大于由2ng pDAB 72体外RNA转录物产生的信号。在每次分析中测得的ddC的IC90应为0.1-0.3μg/mL。最后，由有效逆转录酶抑制剂产生的病毒RNA的平稳水平应小于未受抑制感染所达到的水平的10％。如果一个化合物的IC90小于20μM，可认为该化合物有活性。
对于抗病毒效力试验，在初次将2X浓缩的化合物溶液加入单行孔中之后，在微量滴定板上的所有操作均用Perkin Elmer/CetusProPette进行。
              蛋白质结合与突变耐药性
为鉴定NNRTI化合物的临床效能潜力，测定了血浆蛋白对抗病毒效力的影响，还测定了血浆蛋白对HIV野生型和在已知的NNRTI结合位点携有氨基酸变化的HIV突变变异体的抗病毒效力测量值的影响。该试验策略的基本原理在于以下两方面：
1.许多药物广泛与血浆蛋白结合。尽管大多数药物与人血浆主要成分即人血清白蛋白(HSA)或α-1-酸糖蛋白(AAG)的结合亲和力低，但这些主要成分在血液中的浓度高。只有游离或未结合的药物才可穿过感染细胞的细胞膜与靶位点(即HIV-1逆转录酶，HIV-1 RT)发生相互作用。因此，在组织培养物中HSA+AAG对抗病毒效力的影响更能反映给定化合物在临床环境中的效力。按照基于病毒RNA的灵敏检测方法测定的抑制90％病毒复制所需要的化合物浓度规定为IC90。然后计算在HSA和AAG存在下或反映体内浓度(45mg/mlHSA，1mg/ml AAG)的所加HAS和AAG水平下试验化合物的表观IC90的增加倍数。倍数增加得越少，可与靶位点互相作用的化合物就越多。
2.病毒在感染个体内的高复制率与病毒RT的低忠实性两者结合在一起导致在感染个体内产生HIV准种或混合种。这些品种包括大多数野生型品种，但也包括HIV的突变变异体，而给定突变体的比例能反映其相对适应性和复制速率。因为突变变异体包括病毒RT的氨基酸序列发生改变的突变体很可能预先就存在于感染个体的准种中，所以在临床环境中观察到的整体效力将反映药物抑制野生型HIV-1及突变变异体的能力。因此在已知遗传背景下，本发明人构建了HIV-1的突变变异体，该变异体在被认为与NNRTI结合有关的位置上存在氨基酸取代，本发明人还测定了试验化合物抑制这些变异病毒复制的能力。按基于病毒RNA的灵敏检测方法测定的抑制90％病毒复制所需要的化合物的浓度规定为IC90。需要获得具有抗多种变异体高活性的化合物。
                      剂量与制剂
治疗病毒感染的本发明抗病毒化合物可以任何方式给药，所述给药方式使得在哺乳动物体内活性药物与该药物的作用位点即病毒逆转录酶接触。所述化合物可与药物以任何常规方式一起给药，要么以单独治疗药物的形式给药，要么以治疗药物的联合药物的形式给药。它们可以单独给药，但优选与药用载体结合给药，所述药用载体以选定的给药途径和标准的药学规范为依据进行选择。
当然，服用的剂量随各种已知因素而改变，例如具体药物的药效学特性及其给药的模式和途径；用药者的年龄、健康状况和体重；症状的性质和程度；同时进行的治疗种类；治疗的频次以及预期的效果。预计活性成分的日剂量可为约0.001毫克/公斤体重至约1000毫克/公斤体重，优选的剂量为约0.1mg/kg至约30mg/kg。
适合给药的组合物剂型含每单位约1mg至约100mg活性成分。在这些药用组合物中，活性成分一般占组合物总重约0.5-95％(重量)。活性成分可以固体剂型，例如以胶囊剂、片剂及散剂口服给药；或以液体剂型，例如酏剂、糖浆剂及混悬剂口服给药。其也可以无菌液体剂型经胃肠外给药。
明胶胶囊含有活性成分和例如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等的粉末载体。类似的稀释剂可用于制备压缩的片剂。片剂和胶囊都可以制成缓释产品以供在数小时内连续释放药物。可以给压缩的片剂包糖衣或薄膜衣以掩盖不愉快的口感及使所述片剂与空气隔绝，或包肠衣以便在胃肠道选择性地崩解。口服给药的液体剂型可含有着色剂和矫味剂，以提高患者的接受程度。
一般而言，水、适合的油、盐水、葡萄糖水溶液以及相关的糖溶液及二元醇，例如丙二醇或聚乙二醇，是胃肠外溶液的适合载体。胃肠外给药的溶液优选含所述活性成分的水溶性盐、适合的稳定剂，且如果需要还可含缓冲物质。单独或联合应用的抗氧剂，例如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸的是适合的稳定剂。也使用柠檬酸及其盐和EDTA钠。此外，胃肠外溶液可含有防腐剂，例如苯扎氯胺、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯及氯代丁醇。适合的药用载体在Remington＇s Pharmaceutical Sciences(同上)中有介绍，该书为本领域的标准参考读本。
以下阐述用于本发明化合物给药的有用药物剂型：
胶囊剂
本发明的胶囊制剂可通过将100mg的粉末活性化合物、150mg乳糖、50mg纤维素以及6mg硬脂酸镁填充标准的两节硬明胶胶囊来制备。
软明胶胶囊剂
本发明的软明胶胶囊制剂可按以下步骤制备。可将活性成分溶于可消化油，例如大豆油、棉子油或橄榄油，制备成混合物，通过正位移泵(positive displacement pump)将该混合物注入明胶，形成含100mg活性成分的软明胶胶囊。然后还要洗涤和干燥所述胶囊。
片剂
本发明片剂制剂可通过常规方法制备，以使剂量单位含100mg活性成分、0.2mg胶体二氧化硅、5mg硬脂酸镁、275mg微晶纤维素、11mg淀粉及98.8mg乳糖。利用适当的包衣以增加适口性或延缓吸收。
混悬剂
混悬水溶液制剂可制成口服给药形式，以使每5mL制剂含25mg微细颗粒状活性成分、200mg羧甲基纤维素钠、5mg苯甲酸钠、1.0g山梨糖醇溶液(均符合美国药典)，及0.025mg香草醛。
注射剂
适合胃肠外注射给药的制剂可按以下方法制备：在10％(体积)丙二醇和水中搅拌1.5％(重量)的活性成分。将所得溶液通过常用技术消毒。
                  治疗药物的联合给药
本发明提供了治疗HIV感染的方法，所述方法包括当患者需要这种治疗时，给患者联合使用治疗有效量的以下化合物：
(a)式(I)化合物；及
(b)至少一种选自以下的化合物：在一个或多个消毒容器中的HIV逆转录酶抑制剂及HIV蛋白酶抑制剂。
本联合用药法中的每一种治疗药物组分(即如上所述的组分(a)和(b))可以任何独立剂型(例如上述剂型)独立给药，而且可以上述各种方式给药。在以下介绍中，组分(b)定为代表一种或多种上述药物。构成组分(b)的各个治疗药物也可以任何独立剂型(例如上述剂型)单独给药，而且可以上述各种方式给药。
本发明联合用药法的组分(a)和构成组分(b)的任何一种或多种药物可以单一剂型单位(即一起混合在一粒胶囊、一粒片剂、  一包散剂或一瓶溶液中等)一起配制为联合药物产品。当组分(a)和(b)没有一起制成单一剂型单位时，组分(a)和组分(b)可同时给药或按任何顺序给药；例如本发明的组分(a)可先给药，接着给药组分(b)，或可按相反的顺序给药。如果组分(b)含一种以上的药物，例如一种RT抑制剂和一种蛋白酶抑制剂，这些药物可一起或以任何顺序给药。当不同时给药时，优选组分(a)和组分(b)的给药间隔时间小于约1小时。优选组分(a)和(b)的给药途径为口服。本文使用的术语口服药物、口服抑制剂、口服化合物等指可口服给药的化合物。尽管优选组分(a)和组分(b)按同一途径(即：例如两者均口服)或剂型给药，如果需要，它们各自也可按不同的途径或剂型给药(例如联合用药法中的一种组分可口服给药，而另一种组分可静脉给药)。
本领域从业医疗技术人员能理解，本发明的联合疗法的剂量可随以下各种因素而改变，例如如上所述的具体药物的药效学性质及其给药模式和途径、用药者的年龄、健康状况及体重、症状的性质和程度、同时进行的治疗的种类、治疗的频次以及需要的效果。
本发明联合用药法的组分(a)和(b)的适合剂量容易被本领域的从业技术人员根据本公开内容加以确定。一般指导原则是，通常每种组分的日剂量可为约100mg至约1.5g。如果组分(b)代表一种以上的化合物，那么组分(b)的每种药物的日剂量通常可为约100mg至约1.5g。一般的指导原则是，鉴于联合药物的协同作用，当组分(a)和组分(b)的化合物联合给药时，每个组分的剂量可减至相当于该组分平常剂量的约70-80％，所述平常剂量为该组分以单个药物给药治疗HIV感染的剂量。
本发明的联合药物产品可这样配制，尽管使活性药物混合为单一剂型单位，但可使活性成分之间的物理接触最小化。为使接触最小化，例如当所述产品口服给药时，一种活性成分可包肠溶衣。通过给活性成分之一包肠溶衣，不仅可将混合的活性成分之间的接触最小化，而且可控制这些组分其中之一在胃肠道释放，这样使其中一个组分不在胃中释放，而在肠中释放。本发明口服给药的另一个实施方案是提供联合药物产品，其中将活性成分之一用缓释材料包衣，所述包衣在整个胃肠道可实现缓释，而且还能使混合在一起的活性成分之间的物理接触最小化。此外，所述缓释组分可另包肠溶衣以便使该组分只在肠中释放。再一个方法涉及联合药物产品的制剂，其中所述组分用缓释和/或肠释放聚合物包衣，而另一个组分也用聚合物，例如低粘度级羟丙基甲基纤维素或本领域已知的其它适合材料包衣，以便进一步分隔所述活性组分。聚合物包衣在于形成另一层屏障，以阻止组分之间互相作用。在其中通过包衣或使用其它一些材料防止组分(a)和(b)之间的接触的每一种制剂中，也可防止组分(b)中的各个药物之间的接触。
本发明联合药物产品的剂型可以为片剂，其中将一种活性成分包肠溶衣，以便使包肠衣组分和其它活性成分一起混和，然后压缩成片剂，或将包肠衣组分压缩成一片层，而另外的活性成分压缩成另一层。为进一步隔离这两层，可任选加入一层或多层空白，以便空白层夹在活性成分层之间。此外，本发明剂型可以为胶囊剂型，其中将一种活性成分压缩成片剂；或制成多个微型片、微粒、颗粒或non-perils，然后包肠衣。然后将这些包有肠溶衣的微片、微粒、颗粒或non-perils装入胶囊或与其它活性化合物一起成颗粒压缩到胶囊中。
按照本发明公开内容，这些和其它使本发明的联合药物产品的组分之间接触最小化的方法(所述组分无论是以单一剂型给药，还是以独立剂型给药，但都必须同时或以同一方式同时给药)，对本领域的技术人员来说是显而易见的。
用于治疗HIV感染的药盒包括治疗有效量的药用组合物，其包括在一个或多个消毒容器中的组分(a)化合物和一种或多种组分(b)化合物，它们也在本发明范围内。容器的消毒可按本领域技术人员已熟知的常规消毒方法进行。组分(a)和组分(b)可在同一消毒容器或不同的消毒容器中。装物料的消毒容器按需要可包括独立的多个容器，或一个或多个多部分组成的容器。组分(a)和组分(b)可以是分开的，或如上所述物理性混合成单一剂型或单位。如果需要，这样的药盒还可包括一种或多种不同的常规药盒组分，例如一种或多种药学上可接受的载体、附带的用以混和各组分的小瓶等，这对本领域技术人员而言是显而易见的。说明给药组分的数量的药品说明书(插页或标签形式)、用药指南和/或混合各组分的指南，也包括在药盒中。
本领域技术人员将会理解，按照以上的讲述，本发明可能存在许多的改进和改变。因此应理解的是，在附属的权利要求书的范围内，本发明可以本文具体描述以外的方式实施。

Claims (19)

1.下式(I)化合物、或其立体异构体、或其立体异构体混合物、或其药学上可接受的盐：
其中：A是选自以下的环：
Figure A038060560002C2
和
Figure A038060560002C3
P为O或S；
Q为O或NH；
Ra选自H、CN、C1-4烷基、C1-4链烯基、C1-4炔基、OH、C1-4烷基-O-、C1-4烷基-NH-以及NH2；
Rb选自H、C1-4烷基、C1-4链烯基以及C1-4炔基；
W为N或CR3；
X为N或CR3a；
Y为N或CR3b；
Z为N或CR3c；
前提是如果W、X、Y及Z中的两个基团为N，那么其余的基团不为N；
R1选自环丙基、羟甲基、CN以及0-9个卤素取代的C1-4烷基；
R2选自0-3个R3f取代的甲基；0-2个R4取代的C1-6烷基；C2-6卤代烷基；0-2个R4取代的C2-5链烯基；0-1个R4取代的C2-5炔基；0-2个R3d取代的C3-6环烷基；0-2个R3d取代的苯基；以及0-2个R3d取代的含1-3个杂原子的3-6元杂环系，所述杂原子选自O、N及S；
R3选自H、C1-4烷基、-OH、C1-4烷氧基、OCF3、CF3、F、Cl、Br、I、-(CH2)tNR5R5a、-NO2、-CN、-C(O)R6、-(CH2)tNHC(O)R7、-(CH2)tNHC(O)NR5R5a、NHSO2R10、-S-C1-4烷基、-S(O)C1-4烷基、-S(O)2C1-4烷基、-SO2NR5R5a；以及含1-4个杂原子的5-6元杂芳环，所述杂原子选自O、N及S；
R3a选自H、C1-4烷基、-OH、C1-4烷氧基、OCF3、CF3、F、Cl、Br、I、-(CH2)tNR5R5a、-NO2、-CN、-C(O)R6、-(CH2)tNHC(O)R7、-(CH2)tNHC(O)NR5R5a、-NHSO2R10、-S-C1-4烷基、-S(O)C1-4烷基、-S(O)2C1-4烷基、-SO2NR5R5a；以及含1-4个杂原子的5-6元杂芳环，所述杂原子选自O、N及S；
或者，R3和R3a一起形成-OCH2O-；
R3b选自H、C1-4烷基、-OH、C1-4烷氧基、OCF3、F、Cl、Br、I、-NR5R5a、-NO2、-CN、-C(O)R6、-NHC(O)R7、-NHC(O)NR5R5a、-NHSO2R10以及-SO2NR5R5a；
或者，R3a和R3b一起形成-OCH2O-；
R3c选自H、C1-4烷基、-OH、C1-4烷氧基、OCF3、F、Cl、Br、I、-NR5R5a、-NO2、-CN、-C(O)R6、-NHC(O)R7、-NHC(O)NR5R5a、-NHSO2R10以及-SO2NR5R5a；
或者，R3b和R3c一起形成-OCH2O-；
R3d每次出现时独立选自H、C1-4烷基、-OH、C1-4烷氧基、OCF3、F、Cl、Br、I、-NR5R5a、-NO2、-CN、-C(O)R6、-NHC(O)R7、-NHC(O)NR5R5a、-NHSO2R10以及-SO2NR5R5a；
R3e每次出现时独立选自H、C1-4烷基、-OH、C1-4烷氧基、OCF3、F、Cl、Br、I、-NR5R5a、-NO2、-CN、-C(O)R6、-NHC(O)R7、-NHC(O)NR5R5a、-NHSO2R10以及-SO2NR5R5a；
R3f每次出现时独立选自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、CN、-OH、-O-R11、OCF3、-O(CO)-R13、-OS(O)2C1-4烷基、-NR12R12a、-C(O)R13、-NHC(O)R13、-SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-NHSO2R10以及-SO2NR12R12a；
R4选自H、F、Cl、Br、I、0-2个R3e取代的C1-6烷基、0-2个R3e取代的C3-10碳环、0-5个R3e取代的苯基、以及0-2个R3e取代的含1-3个杂原子的5-10元杂环系，所述杂原子选自O、N及S；
R5和R5a独立选自H及C1-4烷基；
或者，R5和R5a与其连接的氮一起结合构成含0-1个O或N原子的5-6元环；
R6选自H、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基以及NR5R5a；
R7选自H、C1-3烷基以及C1-3烷氧基；
R8选自H、(C1-6烷基)羰基、C1-6烷氧基、(C1-4烷氧基)羰基、C6-10芳氧基、(C6-10芳基)氧基羰基、(C6-10芳基)甲基羰基、(C1-4烷基)羰基氧基(C1-4烷氧基)羰基、C6-10芳基羰基氧基(C1-4烷氧基)羰基、C1-6烷基氨基羰基、苯基氨基羰基、苯基(C1-4烷氧基)羰基以及NR5R5a(C1-6烷基)羰基；
R9选自H、C1-4烷基、C1-4链烯基、C1-4炔基、(C1-6烷基)羰基、C1-6烷氧基、(C1-4烷氧基)羰基、C6-10芳氧基、(C6-10芳基)氧基羰基、(C6-10芳基)甲基羰基、(C1-4烷基)羰基氧基(C1-4烷氧基)羰基、C6-10芳基羰基氧基(C1-4烷氧基)羰基、C1-6烷基氨基羰基、苯基氨基羰基、苯基(C1-4烷氧基)羰基以及NR5R5a(C1-6烷基)羰基；
R10选自C1-4烷基及苯基；
R11选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、0-2个R3e取代的C3-6环烷基取代的C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、0-2个R3e取代的C3-6碳环；
R12和R12a独立选自H、C1-6烷基、0-2个R3e取代的C3-6环烷基取代的C1-6烷基以及0-2个R3e取代的C3-6碳环；
或者，R12和R12a可连接形成4-7元杂环；
R13选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-6链烯基、C2-6炔基、-O-C2-6链烯基、-O-C2-6炔基、NR12R12a、C3-6碳环以及-O-C3-6碳环；以及
t选自0和1。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R2选自0-3个R3f取代的甲基、0-2个R4取代的C1-5烷基、0-2个R4取代的C2-5链烯基、0-1个R4取代的C2-5炔基、0-2个R3d取代的C3-6环烷基、0-2个R3d取代的苯基以及0-2个R3d取代的含1-3个杂原子的3-6元杂环系，所述杂原子选自O、N及S，其中所述杂环系选自2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-噁唑基、2-噻唑基、4-异噁唑基、2-咪唑基、吡唑基、三唑基、1，3-二氧戊环基以及1，3-二噁烷基；
R3和R3a每次出现时独立选自H、C1-4烷基、OH、C1-4烷氧基、F、Cl、Br、I、NR5R5a、NO2、-CN、C(O)R6、NHC(O)R7、NHC(O)NR5R5a以及含1-4个杂原子的5-6元杂芳环，所述杂原子选自O、N及S；
或者，R3和R3a一起形成-OCH2O-；
R3b和R3c每次出现时独立选自H、C1-4烷基、OH、C1-4烷氧基、F、Cl、Br、I、NR5R5a、NO2、-CN、C(O)R6、NHC(O)R7以及NHC(O)NR5R5a；
或者，R3a和R3b一起形成-OCH2O-；
R4选自H、Cl、F、0-2个R3e取代的C1-4烷基、0-2个R3e取代的C3-6碳环、0-5个R3e取代的苯基、以及0-2个R3e取代的含1-3个杂原子的5-6元杂环系，所述杂原子选自O、N以及S；
R5和R5a独立选自H、CH3及C2H5；
R6选自H、OH、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5以及NR5R5a；以及
R7选自CH3、C2H5、CH(CH3)2、OCH3、OC2H5以及OCH(CH3)2。
3.权利要求2的化合物，其中：
P为O；
环A为：
Figure A038060560006C1
或
Figure A038060560006C2
Ra每次出现时选自H、C1-4烷基、C1-4烷基-NH-、NH2；
Rc选自H和甲基；
W为CR3；
X为CR3a；
Y为CR3b；
Z为CR3c；
R2选自0-3个R3f取代的甲基、0-2个R4取代的C1-3烷基、0-2个R4取代的C2-3链烯基、0-1个R4取代的C2-3炔基以及0-2个R3d取代的C3-6环烷基；
R3、R3a、R3b及R3c每次出现时独立选自H、C1-3烷基、OH、C1-3烷氧基、F、Cl、Br、I、NR5R5a、NO2、-CN、C(O)R6、NHC(O)R7、以及NHC(O)NR5R5a；
或者，R3和R3a一起形成-OCH2O-；
R3e每次出现时独立选自H、C1-4烷基、-OH、C1-4烷氧基、OCF3、F、Cl、-NR5R5a、-C(O)R6以及-SO2NR5R5a；
R3f每次出现时独立选自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、CN、-OH、-O-R11、-O(CO)-R13、-SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11以及-NR12R12a；
R4选自H、Cl、F、0-1个R3e取代的C1-4烷基、0-2个R3e取代的C3-5碳环、0-2个R3e取代的苯基以及0-1个R3e取代的含1-3个杂原子的5-6元杂环系，所述杂原子选自O、N及S，其中所述杂环系选自2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-噁唑基、2-噻唑基、4-异噁唑基、2-咪唑基、吡唑基、三唑基、1，3-二氧戊环基以及1，3-二噁烷基；
R5和R5a独立选自H、CH3和C2H5；
R6选自H、OH、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5以及NR5R5a；
R7选自CH3、C2H5、OCH3以及OC2H5；
R8为H；
R9为H、甲基、乙基、丙基及异丙基；
R11选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基以及0-2个R3e取代的C3-6碳环，其中所述C3-6碳环选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基及苯基；
R12和R12a独立选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基以及0-2个R3e取代的C3-6碳环，其中所述C3-6碳环选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基及苯基。
4.权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R2选自0-3个R3f取代的甲基、1个R4取代的C1-3烷基、1个R4取代的C2-3链烯基以及1个R4取代的C2-3炔基；
R3、R3a、R3b及R3C每次出现时独立选自H、C1-3烷基、OH、C1-3烷氧基、F、Cl、NR5R5a、NO2、-CN、C(O)R6、NHC(O)R7以及NHC(O)NR5R5a；
或者，R3和R3a一起形成-OCH2O-；
R3e每次出现时独立选自CH3、-OH、OCH3、OCF3、F、Cl及-NR5R5a；
R3f每次出现时独立选自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、-OH、CN、-O-R11、-O(CO)-R13和-NR12R12a、-SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11以及-OS(O)2甲基；
R4选自H、Cl、F、CH3、CH2CH3、0-1个R3e取代的环丙基、0-1个R3e取代的1-甲基-环丙基、0-1个R3e取代的环丁基、0-2个R3e取代的苯基以及0-1个R3e取代的含1-3个杂原子的5-6元杂环系，所述杂原子选自O、N及S，其中所述杂环系选自2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-咪唑基、吡唑基、三唑基、1，3-二氧戊环基以及1，3-二噁烷基；
R5和R5a独立选自H、CH3和C2H5；
R6选自H、OH、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5以及NR5R5a；
R7选自CH3、C2H5、OCH3以及OC2H5；
R9选自H和甲基。
5.权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R2选自0-2个R3f取代的甲基、0-2个R4取代的甲基、0-2个R4取代的乙基、0-2个R4取代的丙基、0-2个R4取代的乙烯基、0-2个R4取代的1-丙烯基、0-2个R4取代的2-丙烯基、0-2个R4取代的乙炔基、0-2个R4取代1-丙炔基、0-2个R4取代的2-丙炔基以及0-1个R3d取代的环丙基；
R3e每次出现时独立选自CH3、-OH、OCH3、OCF3、F、Cl及-NR5R5a；
R4选自H、Cl、F、CH3、CH3CH2、0-1个R3e取代的环丙基、0-1个R3e取代的1-甲基-环丙基、0-1个R3e取代的环丁基、0-2个R3e取代的苯基以及0-1个R3e取代的含1-3个杂原子的5-6元杂环系，所述杂原子选自O、N及S，其中所述杂环系选自2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-咪唑基、吡唑基、三唑基、1，3-二氧戊环基及1，3-二噁烷基；
R5和R5a独立选自H、CH3及C2H5；
R6选自H、OH、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5以及NR5R5a；
R7选自CH3、C2H5、OCH3及OC2H5；
R8为H。
6.权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、环丙基、CF3、CF2CH3、CN及羟甲基；
R2选自0-2个R3f取代的甲基、0-2个R4取代的甲基、0-2个R4取代的乙基、0-1个R4取代丙基、0-2个R4取代的乙烯基、0-2个R4取代的1-丙烯基、0-2个R4取代2-丙烯基、0-2个R4取代的乙炔基、0-2个R4取代的1-丙炔基；
R3、R3b及R3c为H；
R3e为CH3；
R3f每次出现时独立选自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、CN、-OH、-O-R11、-SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11及-NR12R12a；
R4选自H、0-1个R3e取代的环丙基以及0-1个R3e取代的含1-3杂原子的5-6元杂环系，所述杂原子选自O、N及S，其中所述杂环系选自2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-咪唑基、吡唑基、三唑基、1，3-二氧戊环基及1，3-二噁烷基；
R12和R12a独立选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基以及0-2个R3e取代的C3-6碳环，其中所述C3-6碳环选自环丙基。
7.权利要求1-5的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
环A为
Ra为H、甲基、乙基、丙基及异丙基；
R1为CF3；
R2选自0-1个R3f取代的甲基、乙基、丙基、异丙基及丁基；
W为CH；
X为CR3a；
Y为CH；
Z为CH；
R3a选自H、F、Cl、Br及CN；
R3f为-O-R11；
R8为H；
R11选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基及叔丁基。
8.权利要求1-7的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有以下结构式(Ic)：
9.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式(I)化合物选自以下化合物：
10-丁基-8-氯-10-(三氟甲基)-5，10-二氢嘧啶并[5，4-b]喹啉-4(3H)-酮；
10-丁基-8-氰基-10-(三氟甲基)-5，10-二氢嘧啶并[5，4-b]喹啉-4(3H)-酮；
8-氯-10-(异丙氧基甲基)-10-(三氟甲基)-5，10-二氢嘧啶并[5，4-b]喹啉-4(3H)-酮；
8-氰基-10-(异丙氧基甲基)-10-(三氟甲基)-5，10-二氢嘧啶并[5，4-b]喹啉-4(3H)-酮；
10-丁基-8-氯-2-甲基-10-(三氟甲基)-5，10-二氢嘧啶并[5，4-b]喹啉-4(3H)-酮；
8-氯-10-(异丙氧基甲基)-2-甲基-10-(三氟甲基)-5，10-二氢嘧啶并[5，4-b]喹啉-4(3H)-酮；
8-氰基-10-(异丙氧基甲基)-2-甲基-10-(三氟甲基)-5，10-二氢嘧啶并[5，4-b]喹啉-4(3H)-酮；
8-氯-10-(2-环丙基乙基)-10-(三氟甲基)-5，10-二氢嘧啶并[5，4-b]喹啉-4(3H)-酮；
8-氰基-10-(2-环丙基乙基)-10-(三氟甲基)-5，10-二氢嘧啶并[5，4-b]喹啉-4(3H)-酮；
10-(4-溴苄基)-8-氯-10-(三氟甲基)-5，10-二氢嘧啶并[5，4-b]喹啉-4(3H)-酮。
10.一种药用组合物，所述组合物包含药学上可接受的载体和治疗有效量的权利要求1-8任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
11.一种治疗HIV感染的方法，所述方法包括在患者需要这种治疗时，给患者使用治疗有效量的权利要求1-8任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
12.一种治疗HIV感染的方法，所述方法包括当患者需要这种治疗时，给患者联合使用治疗有效量的以下化合物：
(a)权利要求1-8任一项的化合物；以及
(b)至少一种选自以下的化合物：HIV逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、融合蛋白抑制剂以及CCR-5抑制剂。
13.权利要求12的方法，其中所述逆转录酶抑制剂选自AZT、ddC、ddI、d4T、3TC、地位韦啶、依法韦仑、奈韦拉平、曲韦啶、MKC-442、HBY097、HBY1293、GW867、ACT、UC-781、UC-782、RD4-2025、MEN10979、AG1549(S1153)、TMC-120、TMC-125、红厚壳属植物提取物及PMPA；蛋白酶抑制剂选自沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、氨普萘韦、奈非那韦、帕利那韦、BMS-232623、GS3333、KNI-413、KNI-272、LG-71350、CGP-61755、PD173606、PD177298、PD178390、PD178392、U-140690、ABT-378、DMP-450、AG-1776、VX-175、MK-944及VX-478；所述CCR-5抑制剂选自TAK-779(Takeda)、SC-351125(SCH-C，Schering)及SCH-D(Schering)；所述融合蛋白抑制剂选自T-20和T1249。
14.权利要求13的方法，其中所述逆转录酶抑制剂选自AZT、依法韦仑及3TC；而所述蛋白酶抑制剂选自沙奎那韦、利托那韦、奈非那韦及茚地那韦。
15.权利要求14的方法，其中所述逆转录酶抑制剂为AZT。
16.权利要求15的方法，其中所述蛋白酶抑制剂为茚地那韦。
17.一种用于治疗HIV感染的药盒，所述药盒包括治疗有效量的以下化合物：
(a)权利要求1-8任一项的化合物；和
(b)至少一种选自以下的化合物：在一个或多个无菌容器中的HIV逆转录酶抑制剂和HIV蛋白酶抑制剂。
18.用于治疗的权利要求1-8任一项的化合物。
19.权利要求1-8任一项的化合物在制备用于治疗HIV感染的药物中的用途。
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