KR20040077735A

KR20040077735A - Ｈｉｖ 역전사효소 저해제로서 유용한 트리시클릭2-피리미돈 화합물

Info

Publication number: KR20040077735A
Application number: KR10-2004-7011080A
Authority: KR
Inventors: 크리스틴 엠. 타르비
Original assignee: 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
Priority date: 2002-01-18
Filing date: 2003-01-16
Publication date: 2004-09-06
Also published as: TW200306192A; MXPA04006948A; HRP20040643A2; IL162743A0; US20040266778A1; CO5590961A2; AR038164A1; RU2004125151A; YU62504A; PE20030987A1; US6844340B2; EP1474424A1; JP2005519910A; EP1474424A4; NO20043424L; IS7341A; BR0306927A; WO2003062238A1; US20030162800A1; CN1642954A

Abstract

본 발명은 HIV 역전사효소 저해제로서 유용한 화학식 I의 트리시클릭 2-피리미돈 화합물, 또는 그의 입체이성질체 형태, 입체이성질체 혼합물, 또는 제약상 허용가능한 염 형태, 및 이를 포함하는 제약 조성물 및 진단 키트, 및 이를 바이러스 감염의 치료 또는 분석 표준 또는 시약으로 사용하는 방법에 관한 것이다.

<화학식 I>

Description

ＨＩＶ 역전사효소 저해제로서 유용한 트리시클릭 2-피리미돈 화합물 {Tricyclic 2-Pyrimidone Compounds Useful as HIV Reverse Transcriptase Inhibitors}

2 가지 별개의 레트로바이러스인 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 타입-1 (HIV-1) 또는 타입-2 (HIV-2)는 병인학적으로 면역억제성 질환인 후천성 면역결핍 증후군 (AIDS)과 관련이 있다. HIV 혈청양성반응을 보이는 개체들은 초기에는 무증상이지만 전형적으로는 AIDS 이후에 AIDS 관련 증후군 (ARC)이 발병한다. 감염된 개체들은 면역력이 심각하게 억제되어 쇠약해지기 쉽고 궁극적으로는 치명적인 기회감염에 취약하게 된다.

AIDS 질환은 HIV-1 또는 HIV-2 바이러스의 복잡한 바이러스 생활사에 따른 결과이다. 비리온 (virion)의 생활사는 비리온의 보호 껍질의 표면에 있는 당단백질이 숙주 인간 T-4 림프구 면역 세포 상의 CD4 당단백질과 결합함으로써 비리온이 숙주에 부착되는 것을 포함한다. 부착된 후에, 비리온은 그의 당단백질 껍질을 벗고 숙주 세포의 막을 관통하여 그의 RNA를 노출시킨다. 비리온의 효소인 역전사효소는 RNA를 단일 가닥 DNA로 전사하는 과정을 지시한다. 바이러스 RNA는 분해되고 제2의 DNA 가닥이 생성된다. 생성된 이중-가닥 DNA는 인간 세포의 유전자에 통합되어 바이러스의 번식에 사용된다.

RNA 중합효소는 통합된 바이러스 DNA를 바이러스 mRNA로 전사한다. 바이러스 RNA는 해독되어 gag-pol 융합 다단백질 (polyprotein)을 합성한다. 이어서, 다단백질은 HIV 단백질분해효소에 의해 절단되어 성숙한 바이러스 단백질이 된다. 따라서, HIV 단백질분해효소는 바이러스 입자가 완전한 감염력을 갖는 바이러스로 성숙하도록 하는 절단 (cleavage)의 연쇄반응 (cascade)을 조절하는 역할을 한다.

이 바이러스는 면역계의 T 세포에 감염되어 T 세포를 사멸시키므로, 전형적인 인간 면역계 반응으로는 침입한 비리온을 사멸시키지 못한다. 또한 신규 비리온 입자를 제조하는데 사용되는 효소인 바이러스 역전사효소는 특이성이 높지 않아서 바이러스의 보호 껍질 표면 상의 당단백질이 연속적으로 변하도록 하는 전사 실수를 야기한다. 하나의 당단백질에 대항해 특이적으로 제조된 항체가 또다른 당단백질에는 대항하지 못할 수 있고, 그로 인해 바이러스에 대항할 수 있는 항체의 수가 감소되므로, 이러한 특이성의 결여는 면역계의 성능을 감소시킨다. 면역 반응 시스템이 지속적으로 약해지는 동안 바이러스는 계속 번식한다. 대부분의 경우, 치료적 개입이 없으면 숙주의 면역계는 HIV에 의해 쇠약해져 기회감염이 발생하게된다. 항바이러스제, 면역조정제 또는 둘다를 투여하지 않으면 사망할 수 있다.

HIV 생활사 중, 항바이러스 약물의 표적이 될 수 있는 것으로 확인된 최소한 3 가지 중요한 시점은 (1) 비리온이 T-4 림프구 또는 대식세포 부위에 초기 부착할 때, (2) 바이러스 RNA가 바이러스 DNA로 전사될 때 (역전사효소, RT), 및 (3) HIV 단백질분해효소에 의해 gag-pol 단백질이 절단될 때이다.

바이러스 RNA가 바이러스 DNA로 전사되는 제2 임계점에서의 바이러스의 저해는 AIDS 치료에 사용되는 다수의 종래의 요법을 제공해왔다. 비리온의 유전자는 RNA로 코딩되고 숙주 세포는 DNA만을 전사하기 때문에 비리온이 번식을 하기 위해서는 이러한 전사가 일어나야 한다. 역전사효소가 바이러스 DNA의 형성을 완료하는 것을 차단하는 약물을 도입함으로써 HIV-1의 복제를 중단시킬 수 있다.

바이러스의 복제를 방해하는 다수의 화합물이 AIDS 치료를 위해 개발되었다. 예를 들어, 뉴클레오시드 유사체, 예를 들어 3'-아지도-3'-데옥시티미딘 (AZT), 2',3'-디데옥시시티딘 (ddC), 2',3'-디데옥시티미디넨 (d4T), 2',3'-디데옥시이노신 (ddI) 및 2',3'-디데옥시-3'-티아-시티딘 (3TC)은 역전사효소 (RT) 단계에서 HIV 복제를 중단시키는데 있어서 특정한 경우에는 상대적으로 유효한 것으로 나타났다.

비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 저해제 (NNRTI)를 발견하는 것은 활기 있는 연구 분야이다. 예를 들어, 특정 벤즈옥사지논 및 퀴나졸리논이 HIV 역전사효소 저해, HIV 감염의 예방 또는 치료 및 AIDS의 치료에 활성이 있음이 발견되었다.

미국 특허 제5,874,430호에는 HIV의 치료를 위한 벤즈옥사지논 비-뉴클레오시드 역전사효소 저해제가 기재되어 있다. 미국 특허 제5,519,021호에는 하기 화학식의 벤즈옥사지논인 비-뉴클레오시드 역전사효소 저해제가 기재되어 있다.

상기 식에서, X는 할로겐이고, Z는 O일 수 있다.

EP 0,530,994 및 WO 93/04047에는 하기 화학식 A의 퀴나졸리논인 HIV 역전사효소 저해제가 기재되어 있다.

상기 식에서, G는 다양한 기이고, R³및 R⁴는 H일 수 있고, Z는 O일 수 있고, R²는 비치환 알킬, 비치환 알케닐, 비치환 알키닐, 비치환 시클로알킬, 비치환 헤테로사이클 및 임의로는 치환된 아릴일 수 있고, R¹은 치환된 알킬을 포함하는 다양한 기일 수 있다.

WO 95/12583에도 또한 화학식 A의 HIV 역전사효소 저해제가 기재되어 있다. 이 문헌에서는, G는 다양한 기이고, R³및 R⁴는 H일 수 있고, Z는 O일 수 있고, R²는 치환된 알케닐 또는 치환된 알키닐일 수 있고, R¹은 시클로알킬, 알키닐, 알케닐 또는 시아노이다. WO 95/13273에는 WO 95/12583의 화합물 중 하나인 (S)-(-)-6-클로로-4-시클로프로필-3,4-디히드로-4((2-피리디)에티닐)-2(1H)-퀴나졸리논의 비대칭 합성이 예시되어 있다.

상기 기재된 바와 같은 퀴나졸리논을 제조하는 합성 절차는 문헌 [Houpis et al., Tetr. Lett. 1994, 35 (37), 6811-6814; Tucker et al., J. Med. Chem. 1994, 37, 2437-2444; 및 Huffman et al., J. Org. Chem. 1995, 60, 1590-1594]에 기재되어 있다.

DE 4,320,347에는 하기 화학식의 퀴나졸리논이 기재되어 있다.

상기 식에서, R은 페닐, 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리이다. 이러한 종류의 화합물은 본 발명의 일부로 간주되지 않는다.

WO 01/29037에는 하기 화학식의 HIV 역전사효소 저해제가 기재되어 있다.

상기 식에서,

A 고리는 1 또는 2 개의 질소 원자를 갖는 헤테로아릴 고리이다.

종래의 역전사효소 저해제의 성공에도 불구하고, HIV 환자들은 주어진 저해제에 내성을 가질 수 있음이 발견되었다. 따라서, HIV 감염에 대항하기 위한 추가적인 저해제를 개발해야할 중대한 필요성이 있다.

<발명의 개요>

따라서, 본 발명은 신규 역전사효소 저해제를 제공한다.

본 발명은 HIV 감염의 치료를 필요로 하는 숙주에게 하나 이상의 본 발명의 화합물 (및 제약상 허용가능한 그의 염을 포함함)의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 신규 HIV 감염 치료법을 제공한다.

본 발명은 HIV 감염의 치료를 필요로 하는 숙주에게 (a) 본 발명의 화합물 중 하나 및 (b) HIV 역전사효소 저해제 및 HIV 단백질분해효소 저해제로 구성되는 군에서 선택되는 하나 이상의 화합물의 치료적으로 유효한 조합을 투여하는 것을 포함하는, 신규 HIV 감염 치료법을 제공한다.

본 발명은 제약상 허용가능한 담체, 및 하나 이상의 본 발명의 화합물 또는 제약상 허용가능한 그의 염 형태의 치료 유효량을 포함하는, 역전사효소 저해 활성이 있는 제약 조성물을 제공한다.

본 발명은 요법에 사용하기 위한 신규 트리시클릭 피리미돈 화합물을 제공한다.

본 발명은 HIV 감염의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 신규 트리시클릭 피리미돈 화합물의 용도를 제공한다.

하기의 상세한 설명에서 명백해질 본 발명의 상기 면 및 다른 면은, 화학식I의 화합물 (임의의 입체이성질체 형태, 입체이성질체 형태의 혼합물, 복합체, 전구약물 형태 또는 제약상 허용가능한 그의 염 형태를 포함함)이 유효한 역전사효소 저해제라는 본 발명자들의 발견에 의해 달성되었다.

상기 식에서,

고리 A, R¹, R², R⁸, A, W, X, Y 및 Z는 하기 정의된 바와 같다.

<실시양태의 상세한 설명>

[1] 따라서, 일 실시양태에서, 본 발명은 신규 화학식 I의 화합물, 또는 입체이성질체 형태 또는 입체이성질체 형태의 혼합물, 또는 제약상 허용가능한 그의 염 형태를 제공한다.

<화학식 I>

상기 식에서,

A는중에서 선택되는 고리이고;

P는 O 또는 S이고;

Q는 O 또는 NH이고;

R^a는 H, CN, C_1-4알킬, C_1-4알케닐, C_1-4알키닐, OH, C_1-4알킬-O-, C_1-4알킬-NH-, 및 NH₂중에서 선택되고;

R^b는 H, C_1-4알킬, C_1-4알케닐, 및 C_1-4알키닐 중에서 선택되고;

W는 N 또는 CR³이고;

X는 N 또는 CR^3a이고;

Y는 N 또는 CR^3b이고;

Z는 N 또는 CR^3c이고;

이 때, W, X, Y 및 Z 중 2 개가 N이면 나머지는 N이 아니고;

R¹은 시클로프로필, 히드록시메틸, CN, 및 0 내지 9개의 할로겐으로 치환된 C_1-4알킬의 군에서 선택되고;

R²는 0 내지 3 개의 R^3f로 치환된 메틸, 0 내지 2 개의 R⁴로 치환된 C_1-6알킬, C_2-6할로알킬, 0 내지 2 개의 R⁴로 치환된 C_2-5알케닐, 0 또는 1 개의 R⁴로 치환된 C_2-5알키닐, 0 내지 2 개의 R^3d로 치환된 C_3-6시클로알킬, 0 내지 2 개의 R^3d로 치환된 페닐, 및 0 내지 2 개의 R^3d로 치환되고, O, N 및 S의 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 6원 헤테로시클릭 시스템의 군에서 선택되고;

R³은 H, C_1-4알킬, -OH, C_1-4알콕시, OCF₃, CF₃, F, Cl, Br, I, -(CH₂)_tNR⁵R^5a, -NO₂, -CN, -C(O)R⁶, -(CH₂)_tNHC(O)R⁷, -(CH₂)_tNHC(O)NR⁵R^5a, -NHSO₂R¹⁰, -S-C_1-4알킬, -S(O)C_1-4알킬, -S(O)₂C_1-4알킬, -SO₂NR⁵R^5a, 및 O, N 및 S의 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로방향족 고리의 군에서 선택되고;

R^3a는 H, C_1-4알킬, -OH, C_1-4알콕시, OCF₃, CF₃, F, Cl, Br, I, -(CH₂)_tNR⁵R^5a, -NO₂, -CN, -C(O)R⁶, -(CH₂)_tNHC(O)R⁷, -(CH₂)_tNHC(O)NR⁵R^5a, -NHSO₂R¹⁰, -S-C_1-4알킬, -S(O)C_1-4알킬, -S(O)₂C_1-4알킬, -SO₂NR⁵R^5a, 및 O, N 및 S의 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로방향족 고리의 군에서 선택되고;

별법으로, R³및 R^3a가 함께 -OCH₂O-를 형성하고;

R^3b는 H, C_1-4알킬, -OH, C_1-4알콕시, OCF₃, F, Cl, Br, I, -NR⁵R^5a, -NO₂, -CN, -C(O)R⁶, -NHC(O)R⁷, -NHC(O)NR⁵R^5a, -NHSO₂R¹⁰, 및 -SO₂NR⁵R^5a의 군에서 선택되고;

별법으로, R^3a및 R^3b가 함께 -OCH₂O-를 형성하고;

R^3c는 H, C_1-4알킬, -OH, C_1-4알콕시, OCF₃, F, Cl, Br, I, -NR⁵R^5a, -NO₂, -CN, -C(O)R⁶, -NHC(O)R⁷, -NHC(O)NR⁵R^5a, -NHSO₂R¹⁰, 및 -SO₂NR⁵R^5a의 군에서 선택되고;

별법으로, R^3b및 R^3c가 함께 -OCH₂O-를 형성하고;

R^3d는 각각 독립적으로 H, C_1-4알킬, -OH, C_1-4알콕시, OCF₃, F, Cl, Br, I, -NR⁵R^5a, -NO₂, -CN, -C(O)R⁶, -NHC(O)R⁷, -NHC(O)NR⁵R^5a, -NHSO₂R¹⁰, 및 -SO₂NR⁵R^5a의 군에서 선택되고;

R^3e는 각각 독립적으로 H, C_1-4알킬, -OH, C_1-4알콕시, OCF₃, F, Cl, Br, I, -NR⁵R^5a, -NO₂, -CN, -C(O)R⁶, -NHC(O)R⁷, -NHC(O)NR⁵R^5a, -NHSO₂R¹⁰, 및 -SO₂NR⁵R^5a의군에서 선택되고;

R^3f는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, C_1-4알킬, CN, -OH, -O-R¹¹, OCF₃, -0(CO)-R¹³, -OS(O)₂C_1-4알킬, -NR¹²R^12a, -C(O)R¹³, -NHC(O)R¹³, -SR¹¹, -S(O)R¹¹, -S(O)₂R¹¹, -NHSO₂R¹⁰, 및 -SO₂NR¹²R^12a의 군에서 선택되고;

R⁴는 H, F, Cl, Br, I, 0 내지 2 개의 R^3e로 치환된 C_1-6알킬, 0 내지 2 개의 R^3e로 치환된 C_3-10카르보사이클, 0 내지 5 개의 R^3e로 치환된 페닐, 및 0 내지 2 개의 R^3e로 치환되고, O, N 및 S의 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로시클릭 시스템의 군에서 선택되고;

R⁵및 R^5a는 독립적으로 H 및 C_1-4알킬의 군에서 선택되고;

별법으로, R⁵및 R^5a가 이들이 부착된 질소와 함께 결합되어 0 내지 1 개의 O 또는 N 원자를 갖는 5원 또는 6원 고리를 형성하고;

R⁶은 H, OH, C_1-4알킬, C_1-4알콕시 및 NR⁵R^5a의 군에서 선택되고;

R⁷은 H, C_1-3알킬 및 C_1-3알콕시의 군에서 선택되고;

R⁸은 H, (C_1-6알킬)카르보닐, C_1-6알콕시, (C_1-4알콕시)카르보닐, C_6-10아릴옥시, (C_6-10아릴) 옥시카르보닐, (C_6-10아릴)메틸카르보닐, (C_1-4알킬)카르보닐옥시(C_1-4알콕시)카르보닐, C_6-10아릴카르보닐옥시(C_1-4알콕시)카르보닐, C_1-6알킬아미노카르보닐, 페닐아미노카르보닐, 페닐(C_1-4알콕시)카르보닐, 및 NR⁵R^5a(C_1-6알킬)카르보닐의 군에서 선택되고;

R⁹는 H, C_1-4알킬, C_1-4알케닐, C_1-4알키닐, (C_1-6알킬)카르보닐, C_1-6알콕시, (C_1-4알콕시)카르보닐, C_6-10아릴옥시, (C_6-10아릴)옥시카르보닐, (C_6-10아릴)메틸카르보닐, (C_1-4알킬)카르보닐옥시(C_1-4알콕시)카르보닐, C_6-10아릴카르보닐옥시(C_1-4알콕시)카르보닐, C_1-6알킬아미노카르보닐, 페닐아미노카르보닐, 페닐 (C_1-4알콕시)카르보닐, 및 NR⁵R^5a(C_1-6알킬)카르보닐의 군에서 선택되고;

R¹⁰은 C_1-4알킬 및 페닐의 군에서 선택되고;

R¹¹은 C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, 0 내지 2 개의 R^3e로 치환된 C_3-6시클로알킬로 치환된 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 0 내지 2 개의 R^3e로 치환된 C_3-6카르보사이클 중에서 선택되고;

R¹²및 R^12a는 독립적으로 H, C_1-6알킬, 0 내지 2 개의 R^3e로 치환된 C_3-6시클로알킬로 치환된 C_1-6알킬, 및 0 내지 2 개의 R^3e로 치환된 C_3-6카르보사이클 중에서 선택되고;

별법으로, R¹²및 R^12a는 결합하여 4원 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;

R¹³은 H, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6알콕시, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, -O-C_2-6알케닐, -O-C_2-6알키닐, NR¹²R^12a, C_3-6카르보사이클, 및 -O-C_3-6카르보사이클의 군에서 선택되고;

t는 0 및 1 중에서 선택된다.

[2] 또다른 실시양태에서, 본 발명은

R²가 0 내지 3 개의 R^3f로 치환된 메틸, 0 내지 2 개의 R⁴로 치환된 C_1-5알킬, 0 내지 2 개의 R⁴로 치환된 C_2-5알케닐, 0 또는 1 개의 R⁴로 치환된 C_2-5알키닐, 0 내지 2 개의 R^3d로 치환된 C_3-6시클로알킬, 0 내지 2 개의 R^3d로 치환된 페닐, 및 0 내지 2 개의 R^3d로 치환되고, O, N 및 S의 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 6원 헤테로시클릭 시스템의 군에서 선택되고, 이 때, 헤테로시클릭 시스템은 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-옥사졸릴, 2-티아졸릴, 4-이속사졸릴, 2-이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 1,3-디옥솔라닐 및 1,3-디옥사닐 중에서 선택되고;

R³및 R^3a가 각각 독립적으로 H, C_1-4알킬, -OH, C_1-4알콕시, F, Cl, Br, I, NR⁵R^5a, NO₂, -CN, C(O)R⁶, NHC(O)R⁷, NHC(O)NR⁵R^5a, 및 O, N 및 S의 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로방향족 고리의 군에서 선택되고;

별법으로, R³및 R^3a가 함께 -OCH₂O-를 형성하고;

R^3b및 R^3c가 각각 독립적으로 H, C_1-4알킬, -OH, C_1-4알콕시, F, Cl, Br, I, NR⁵R^5a, NO₂, CN, C(O)R⁶, NHC(O)R⁷및 NHC(O)NR⁵R^5a의 군에서 선택되고;

별법으로, R^3b및 R^3c가 함께 -OCH₂O-를 형성하고;

R⁴가 H, Cl, F, 0 내지 2 개의 R^3e로 치환된 C_1-4알킬, 0 내지 2 개의 R^3e로 치환된 C_3-6카르보사이클, 0 내지 5 개의 R^3e로 치환된 페닐, 및 0 내지 2 개의 R^3e로 치환되고, O, N 및 S의 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는 5원또는 6원 헤테로시클릭 시스템의 군에서 선택되고;

R⁵및 R^5a가 독립적으로 H, CH₃및 C₂H₅의 군에서 선택되고;

R⁶이 H, OH, CH₃, C₂H₅, OCH₃, OC₂H₅및 NR⁵R^5a의 군에서 선택되고;

R⁷이 CH₃, C₂H₅, CH(CH₃)₂, OCH₃, OC₂H₅및 OCH(CH₃)₂의 군에서 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.

[3] 또다른 실시양태에서, 본 발명은

P가 O이고;

고리 A가이고;

R^a가 각각 H, C_1-4알킬, C_1-4알킬-NH-, NH₂중에서 선택되고;

R^c가 H 및 메틸 중에서 선택되고;

W가 CR³이고;

X가 CR^3a이고;

Y가 CR^3b이고;

Z가 CR^3c이고;

R²가 0 내지 3 개의 R^3f로 치환된 메틸, 0 내지 2 개의 R⁴로 치환된 C_1-3알킬, 0 내지 2 개의 R⁴로 치환된 C_2-3알케닐, 0 또는 1 개의 R⁴로 치환된 C_2-3알키닐, 및 0 내지 2 개의 R^3d로 치환된 C_3-6시클로알킬의 군에서 선택되고;

R³, R^3a, R^3b및 R^3c가 각각 독립적으로 H, C_1-3알킬, OH, C_1-3알콕시, F, Cl, Br, I, NR⁵R^5a, NO₂, -CN, C(O)R⁶, NHC(O)R⁷및 NHC(O)NR⁵R^5a의 군에서 선택되고;

별법으로, R³및 R^3a가 함께 -OCH₂O-를 형성하고;

R^3e가 각각 독립적으로 H, C_1-4알킬, -OH, C_1-4알콕시, OCF₃, F, Cl, -NR⁵R^5a, -C(O)R⁶및 -SO₂NR⁵R^5a의 군에서 선택되고;

R^3f가 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, C_1-4알킬, CN, -OH, -O-R¹¹, -O(CO)-R¹³, -SR¹¹, -S(O)R¹¹, -S(O)₂R¹¹및 -NR¹²R^12a의 군에서 선택되고;

R⁴가 H, Cl, F, 0 내지 1 개의 R^3e로 치환된 C_1-4알킬, 0 내지 2 개의 R^3e로치환된 C_3-5카르보사이클, 0 내지 2 개의 R^3e로 치환된 페닐, 및 0 내지 1 개의 R^3e로 치환되고, O, N 및 S의 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 시스템의 군에서 선택되고, 이 때, 헤테로시클릭 시스템은 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-옥사졸릴, 2-티아졸릴, 4-이속사졸릴, 2-이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 1,3-디옥솔라닐 및 1,3-디옥사닐 중에서 선택되고;

R⁵및 R^5a가 독립적으로 H, CH₃및 C₂H₅의 군에서 선택되고;

R⁷이 CH₃, C₂H₅, OCH₃및 OC₂H₅의 군에서 선택되고;

R⁸이 H이고;

R⁹가 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 i-프로필이고;

R¹¹이 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 및 0 내지 2 개의 R^3e로 치환된 C_3-6카르보사이클 중에서 선택되고, 이 때 C_3-6카르보사이클은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 페닐 중에서 선택되고;

R¹²및 R^12a가 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸,t-부틸, 및 0 내지 2 개의 R^3e로 치환된 C_3-6카르보사이클 중에서 선택되고, 이 때, C_3-6카르보사이클은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 페닐 중에서 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.

[4] 또다른 실시양태에서, 본 발명은

R²가 0 내지 3 개의 R^3f로 치환된 메틸, 1 개의 R⁴로 치환된 C_1-3알킬, 1 개의 R⁴로 치환된 C_2-3알케닐, 및 1 개의 R⁴로 치환된 C_2-3알키닐의 군에서 선택되고;

R³, R^3a, R^3b및 R^3c가 각각 독립적으로 H, C_1-3알킬, OH, C_1-3알콕시, F, Cl, NR⁵R^5a, NO₂, -CN, C(O)R⁶, NHC(O)R⁷및 NHC(O)NR⁵R^5a의 군에서 선택되고;

별법으로, R³및 R^3a가 함께 -OCH₂O-를 형성하고;

R^3e가 각각 독립적으로 CH₃, -OH, OCH₃, OCF₃, F, Cl 및 -NR⁵R^5a의 군에서 선택되고;

R^3f가 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, C_1-4알킬, -OH, CN, -O-R¹¹, -O(CO)-R¹³, 및 -NR¹²R^12a, -SR¹¹, -S(O)R¹¹, -S(O)₂R¹¹, 및 -OS(O)₂메틸의 군에서 선택되고;

R⁴가 H, Cl, F, CH₃, CH₂CH₃, 0 또는 1 개의 R^3e로 치환된 시클로프로필, 0 또는 1 개의 R^3e로 치환된 1-메틸-시클로프로필, 0 또는 1 개의 R^3e로 치환된 시클로부틸, 0 내지 2 개의 R^3e로 치환된 페닐, 및 0 내지 1 개의 R^3e로 치환되고, O, N 및 S의 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 시스템의 군에서 선택되고, 이 때, 헤테로시클릭 시스템은 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 1,3-디옥솔라닐 및 1,3-디옥사닐의 군에서 선택되고;

R⁵및 R^5a가 독립적으로 H, CH₃및 C₂H₅의 군에서 선택되고;

R⁷이 CH₃, C₂H₅, OCH₃및 OC₂H₅의 군에서 선택되고;

R⁹가 H 및 메틸 중에서 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.

[5] 또다른 실시양태에서, 본 발명은

R²가 0 내지 2 개의 R^3f로 치환된 메틸, 0 내지 2 개의 R⁴로 치환된 메틸, 0 내지 2 개의 R⁴로 치환된 에틸, 0 내지 2 개의 R⁴로 치환된 프로필, 0 내지 2 개의 R⁴로 치환된 에테닐, 0 내지 2 개의 R⁴로 치환된 1-프로페닐, 0 내지 2 개의 R⁴로치환된 2-프로페닐, 0 내지 2 개의 R⁴로 치환된 에티닐, 0 내지 2 개의 R⁴로 치환된 1-프로피닐, 0 내지 2 개의 R⁴로 치환된 2-프로피닐, 및 0 내지 1 개의 R^3d로 치환된 시클로프로필의 군에서 선택되고;

R⁵및 R^5a가 독립적으로 H, CH₃및 C₂H₅의 군에서 선택되고;

R⁷이 CH₃, C₂H₅, OCH₃및 OC₂H₅의 군에서 선택되고;

R⁸이 H인 화학식 I의 화합물을 제공한다.

[6] 또다른 실시양태에서, 본 발명은

R¹이 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, 시클로프로필, CF₃, CF₂CH₃, CN 및 히드록시메틸 중에서 선택되고;

R²가 0 내지 2 개의 R^3f로 치환된 메틸, 0 내지 2 개의 R⁴로 치환된 메틸, 0 내지 2 개의 R⁴로 치환된 에틸, 0 내지 1 개의 R⁴로 치환된 프로필, 0 내지 2 개의 R⁴로 치환된 에테닐, 0 내지 2 개의 R⁴로 치환된 1-프로페닐, 0 내지 2 개의 R⁴로 치환된 2-프로페닐, 0 내지 2 개의 R⁴로 치환된 에티닐, 0 내지 2 개의 R⁴로 치환된 1-프로피닐의 군에서 선택되고;

R³, R^3b및 R^3c가 H이고;

R^3e가 CH₃이고;

R^3f가 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, C_1-4알킬, CN, -OH, -O-R¹¹, -SR¹¹, -S(O)R¹¹, -S(O)₂R¹¹및 -NR¹²R^12a의 군에서 선택되고;

R⁴가 H, 0 또는 1 개의 R^3e로 치환된 시클로프로필, 및 0 내지 1 개의 R^3e로 치환되고, O, N 및 S의 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 시스템의 군에서 선택되고, 이 때, 헤테로시클릭 시스템은 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 1,3-디옥솔라닐 및 1,3-디옥사닐의 군에서 선택되고;

R¹²및 R^12a가 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 i-프로필, 및 0 내지 2 개의 R^3e로 치환된 C_3-6카르보사이클 중에서 선택되고, 이 때, C_3-6카르보사이클은 시클로프로필에서 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.

[7] 또다른 실시양태에서, 본 발명은

고리 A가이고;

R^a가 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 i-프로필이고;

R¹이 CF₃이고;

R²가 0 또는 1 개의 R^3f로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필 및 부틸 중에서 선택되고;

W가 CH이고;

X가 CR^3a이고;

Y가 CH이고;

Z가 CH이고;

R^3a가 H, F, Cl, Br 및 CN 중에서 선택되고;

R^3f가 -O-R¹¹이고;

R⁸이 H이고;

R¹¹이 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, s-부틸, i-부틸 및 t-부틸 중에서 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.

[8] 또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 Ic의 화합물이다.

[8] 또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물에는

10-부틸-8-클로로-10-(트리플루오로메틸)-5,10-디히드로피리미도[5,4-b]퀴놀린-4(3H)-온;

10-부틸-8-시아노-10-(트리플루오로메틸)-5,10-디히드로피리미도[5,4-b]퀴놀린-4(3H)-온;

8-클로로-10-(이소프로폭시메틸)-10-(트리플루오로메틸)-5,10-디히드로피리미도[5,4-b]퀴놀린-4(3H)-온;

8-시아노-10-(이소프로폭시메틸)-10-(트리플루오로메틸)-5,10-디히드로피리미도[5,4-b]퀴놀린-4(3H)-온;

10-부틸-8-클로로-2-메틸-10-(트리플루오로메틸)-5,10-디히드로피리미도[5,4-b]퀴놀린-4(3H)-온;

8-클로로-10-(이소프로폭시메틸)-2-메틸-10-(트리플루오로메틸)-5,10-디히드로피리미도[5,4-b]퀴놀린-4(3H)-온;

8-시아노-10-(이소프로폭시메틸)-2-메틸-10-(트리플루오로메틸)-5,10-디히드로피리미도[5,4-b]퀴놀린-4(3H)-온;

8-클로로-10-(2-시클로프로필에틸)-10-(트리플루오로메틸)-5,10-디히드로피리미도[5,4-b]퀴놀린-4(3H)-온;

8-시아노-10-(2-시클로프로필에틸)-10-(트리플루오로메틸)-5,10-디히드로피리미도[5,4-b]퀴놀린-4(3H)-온; 및

10-(4-브로모벤질)-8-클로로-10-(트리플루오로메틸)-5,10-디히드로피리미도[5,4-b]퀴놀린-4(3H)-온 중에서 선택되는 화학식 I의 화합물이 포함된다.

본 발명은 또한 제약상 허용가능한 담체, 및 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용가능한 그의 염 형태의 치료 유효량을 포함하는 신규 제약 조성물을 제공한다.

본 발명의 화합물을 포함하는 조성물 및 사용 방법에는 본 발명의 화합물 및 그의 입체이성질체 형태, 그의 입체이성질체 형태의 혼합물, 그의 복합체, 그의 결정질 형태, 그의 전구약물 형태 및 그의 제약상 허용가능한 염 형태를 포함하는 조성물 및 사용 방법이 포함된다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 HIV 감염의 치료를 필요로 하는 숙주에게 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용가능한 그의 염 형태의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, HIV 감염의 신규 치료법을 제공한다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 HIV 감염의 치료를 필요로 하는 숙주에게

(a) 화학식 I의 화합물; 및

(b) HIV 역전사효소 저해제 및 HIV 단백질분해효소 저해제로 구성되는 군에서 선택되는 하나 이상의 화합물의 치료 유효량을 조합하여 투여하는 것을 포함하는, HIV 감염의 신규 치료법을 제공한다.

(a) 화학식 I의 화합물; 및

(b) HIV 역전사효소 저해제, HIV 단백질분해효소 저해제, CCR-5 저해제 및 융합 저해제로 구성되는 군에서 선택되는 하나 이상의 화합물의 치료 유효량을 조합하여 투여하는 것을 포함하는, HIV 감염의 신규 치료법을 제공한다.

또다른 실시양태에서, HIV 감염을 치료하는 상기 방법에서 유용한 역전사효소 저해제는 AZT, ddC, ddI, d4T, 3TC, 델라비르딘, 에파비렌즈, 네비라핀, Ro 18,893, 트로비르딘, MKC-442, HBY 097, HBY1293, GW867, ACT, UC-781, UC-782, RD4-2025, MEN 10979, AG1549 (S1153), TMC-120, TMC-125, 칼라놀리드 A 및 PMPA의 군에서 선택된다. HIV 감염을 치료하는 상기 방법에서 유용한 단백질분해효소 저해제는 사퀴나비르, 리토나비르, 인디나비르, 암프레나비르, 넬피나비르, 팔리나비르, BMS-232623, GS3333, KNI-413, KNI-272, LG-71350, CGP-61755, PD 173606, PD177298, PD 178390, PD 178392, U-140690, ABT-378, DMP-450, AG-1776, VX-175, MK-944 및 VX-478의 군에서 선택되고, CCR-5 저해제는 TAK-779 (다께다 (Takeda)), SC-351125 (SCH-C, 쉐링 (Schering)) 및 SCH-D (쉐링)의 군에서 선택되고, 융합 저해제는 T-20 및 T1249 중에서 선택된다.

또다른 실시양태에서, 역전사효소 저해제는 AZT, 에파비렌즈 및 3TC의 군에서 선택되고, 단백질분해효소 저해제가 사퀴나비르, 리토나비르, 넬피나비르 및 인디나비르의 군에서 선택된다.

또다른 실시양태에서, 역전사효소 저해제는 AZT이다.

또다른 실시양태에서, 단백질분해효소 저해제는 인디나비르이다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 하나 이상의 멸균 용기 중에

(a) 화학식 I의 화합물; 및

(b) HIV 역전사효소 저해제 및 HIV 단백질분해효소 저해제로 구성되는 군에서 선택되는 하나 이상의 화합물의 치료 유효량을 포함하는, HIV 감염의 치료에 유용한 제약 키트를 제공한다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 신규 트리시클릭 2-피리미돈 화합물을 제공한다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 HIV 감염의 치료용 의약을 제조하기 위한 신규 트리시클릭 2-피리미돈 화합물의 용도를 제공한다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 고리 A가인 화학식 I의 화합물을 제공한다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 R¹이 CF₃, CF₂CH₃및 CHF₂중에서 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 R¹이 CF₃인 화학식 I의 화합물을 제공한다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 R¹이 CF₃, C₂F₅, CF₂CH₃, CHF₂, CH₂F 및 시클로프로필 중에서 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 R¹이 0 내지 3 개의 R^3f로 치환된 메틸, 및 0 내지 2 개의 R⁴로 치환된 C_2-5알킬이고, 이 때, C_2-5알킬은 에틸, 프로필, i-프로필 및 부틸 중에서 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 R¹이 CN 및 히드록시메틸인 화학식 I의 화합물을 제공한다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 R²가 0 내지 3 개의 R^3f로 치환된 메틸, 0내지 2 개의 R⁴로 치환된 C_1-5알킬, 0 내지 2 개의 R⁴로 치환된 C_2-5알케닐, 0 또는 1 개의 R⁴로 치환된 C_2-5알키닐, 0 내지 2 개의 R^3d로 치환된 C_3-6시클로알킬, 0 내지 2 개의 R^3d로 치환된 페닐, 및 0 내지 2 개의 R^3d로 치환되고, O, N 및 S의 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 6원 헤테로시클릭 시스템의 군에서 선택되고, 이 때, 헤테로시클릭 시스템은 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-옥사졸릴, 2-티아졸릴, 4-이속사졸릴, 2-이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 1,3-디옥솔라닐 및 1,3-디옥사닐 중에서 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 R²가 0 내지 3 개의 R^3f로 치환된 메틸, 0 내지 2 개의 R⁴로 치환된 C_1-3알킬, 0 내지 2 개의 R⁴로 치환된 C_2-3알케닐, 0 또는 1 개의 R⁴로 치환된 C_2-3알키닐 및 0 내지 2 개의 R^3d로 치환된 C_3-6시클로알킬의 군에서 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 R²가 0 내지 3 개의 R^3f로 치환된 메틸, 1 개의 R⁴로 치환된 C_1-3알킬, 1 개의 R⁴로 치환된 C_2-3알케닐, 및 1 개의 R⁴로 치환된 C_2-3알키닐의 군에서 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 R²가 0 내지 2 개의 R^3f로 치환된 메틸, 0 내지 2 개의 R⁴로 치환된 메틸, 0 내지 2 개의 R⁴로 치환된 에틸, 0 내지 2 개의 R⁴로 치환된 프로필, 0 내지 2 개의 R⁴로 치환된 에테닐, 0 내지 2 개의 R⁴로 치환된 1-프로페닐, 0 내지 2 개의 R⁴로 치환된 2-프로페닐, 0 내지 2 개의 R⁴로 치환된 에티닐, 0 내지 2 개의 R⁴로 치환된 1-프로피닐, 0 내지 2 개의 R⁴로 치환된 2-프로피닐 및 0 내지 1 개의 R^3d로 치환된 시클로프로필의 군에서 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 R²가 0 내지 2 개의 R^3f로 치환된 메틸, 0 내지 2 개의 R⁴로 치환된 메틸, 0 내지 2 개의 R⁴로 치환된 에틸, 0 내지 1 개의 R⁴로 치환된 프로필, 0 내지 2 개의 R⁴로 치환된 에테닐, 0 내지 2 개의 R⁴로 치환된 1-프로페닐, 0 내지 2 개의 R⁴로 치환된 2-프로페닐, 0 내지 2 개의 R⁴로 치환된 에티닐, 0 내지 2 개의 R⁴로 치환된 1-프로피닐의 군에서 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.

또다른 실시양태에서, R²는 0 내지 2 개의 R^3f로 치환된 메틸, 0 내지 2 개의 R⁴로 치환된 메틸, 및 0 내지 2 개의 R⁴로 치환된 에틸의 군에서 선택된다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 R^3f가 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, C_1-4알킬, CN, -OH, -O-R¹¹, -0(CO)-R¹³, -SR¹¹, -S(O)R¹¹, -S(O)₂R¹¹및 NR¹²R^12a의 군에서 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 R^3f가 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, C_1-4알킬, -OH, CN, -O-R¹¹, -0(CO)-R¹³, 및 NR¹²R^12a, -SR¹¹, -S(O)R¹¹, -S(O)₂R¹¹및 -OS(O)₂메틸의 군에서 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 R^3f가 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, C_1-4알킬, CN, -OH, -O-R¹¹, -SR¹¹, -S(O)R¹¹, -S(O)₂R¹¹및 -NR¹²R^12a의 군에서 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 R^3f가 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I 및 -O-R¹¹의 군에서 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 R⁴가 H, Cl, F, 0 내지 2 개의 R^3e로 치환된 C_1-4알킬, 0 내지 2 개의 R^3e로 치환된 C_3-6카르보사이클, 0 내지 5 개의 R^3e로 치환된 페닐, 및 0 내지 2 개의 R^3e로 치환되고, O, N 및 S의 군에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 시스템의 군에서 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 R⁴가 H, Cl, F, 0 내지 1 개의 R^3e로 치환된 C_1-4알킬, 0 내지 2 개의 R^3e로 치환된 C_3-5카르보사이클, 0 내지 2 개의 R^3e로 치환된 페닐, 및 0 내지 1 개의 R^3e로 치환되고, O, N 및 S의 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 시스템의 군에서 선택되고, 이 때, 헤테로시클릭 시스템은 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-옥사졸릴, 2-티아졸릴, 4-이속사졸릴, 2-이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 1,3-디옥솔라닐 및 1,3-디옥사닐 중에서 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 R⁴가 H, Cl, F, CH₃, CH₂CH₃, 0 또는 1 개의 R^3e로 치환된 시클로프로필, 0 또는 1 개의 R^3e로 치환된 1-메틸-시클로프로필, 0 또는 1 개의 R^3e로 치환된 시클로부틸, 0 내지 2 개의 R^3e로 치환된 페닐, 및 0 내지 1 개의 R^3e로 치환되고, O, N 및 S의 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 시스템의 군에서 선택되고, 이 때, 헤테로시클릭 시스템은 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 1,3-디옥솔라닐 및 1,3-디옥사닐 중에서 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 R⁴가 H, Cl, F, CH₃, CH₂CH₃, 0 또는 1 개의 R^3e로 치환된 시클로프로필, 0 또는 1 개의 R^3e로 치환된 1-메틸-시클로프로필, 0 또는 1 개의 R^3e로 치환된 시클로부틸, 0 내지 2 개의 R^3e로 치환된 페닐, 및 0 내지 1 개의 R^3e로 치환되고, O, N 및 S의 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 시스템의 군에서 선택되고, 이 때, 헤테로시클릭 시스템은 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 1,3-디옥솔라닐 및 1,3-디옥사닐의 군에서 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 R⁸이 H인 화학식 I의 화합물을 제공한다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 R⁹가 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 i-프로필 중에서 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 R⁹가 H인 화학식 I의 화합물을 제공한다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 R¹¹이 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 및 0 내지 2 개의 R^3e로 치환된 C_3-6카르보사이클 중에서 선택되고, 이 때 C_3-6카르보사이클은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 페닐 중에서 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 R¹²및 R^12a가 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 및 0 내지 2 개의 R^3e로 치환된 C_3-6카르보사이클 중에서 선택되고, 이 때, C_3-6카르보사이클은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 페닐 중에서 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 W가 CR³이고; X가 CR^3a이고; Y가 CR^3b이고; Z가 CR^3c인 화학식 I의 화합물을 제공한다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 W가 CH이고; X가 CR^3a이고; Y가 CH이고; Z가 CH인 화학식 I의 화합물을 제공한다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 W가 CR³이고; X가 CR^3a이고; Y가 CR^3b이고; Z가 N 또는 CR^3c인 화학식 I의 화합물을 제공한다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 W가 CR³이고; X가 CR^3a이고; Y가 N 또는 CR^3b이고; Z가 N 또는 CR^3c인 화학식 I의 화합물을 제공한다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 W가 CR³이고; X가 N 또는 CR^3a이고; Y가 CR^3b이고; Z가 N 또는 CR^3c인 화학식 I의 화합물을 제공한다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 W가 N 또는 CR³이고; X가 CR^3a이고; Y가 CR^3b이고; Z가 N 또는 CR^3c인 화학식 I의 화합물을 제공한다.

본 발명은 본 발명의 취지 또는 본질적인 특성을 벗어나지 않고 다른 특정한 형태로 실시될 수 있다. 본 발명은 또한 본원에 기재된 본 발명의 모든 측면의 조합을 포함한다. 본 발명의 임의의 모든 실시양태를 임의의 다른 실시양태와 결합시켜 본 발명의 추가적인 실시양태를 기술할 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 한 실시양태의 임의의 요소를 임의의 실시양태의 임의의 모든 다른 요소들과 조합하여 추가적인 실시양태를 기술할 수 있다.

<정의>

본 발명의 화합물은 비대칭 치환된 탄소 원자를 가질 수 있고, 광학적 활성 형태 또는 라세미 형태로 단리될 수 있음을 인지해야 할 것이다. 광학적 활성 형태를 제조하는 방법, 예를 들어 라세미 형태의 분할 또는 광학적으로 활성인 출발 물질로부터의 합성에 의한 방법은 당 업계에 널리 공지되어 있다. 별도로 특정 입체화학 또는 이성질체 형태가 지정되지 않는 한, 모든 키랄, 부분입체이성질체, 라세미 형태 및 모든 기하이성질체 형태의 구조가 포함된다. 본원에 나타내거나 기재한 화합물의 모든 모든 호변이성질체도 또한 본 발명의 일부로 간주된다.

본원에서 사용된 "트리시클릭 2-피리미돈"이라는 용어는 화학식 I의 화합물로 나타낸 화합물 5,10-디히드로피리미도[5,4-b]퀴놀린-4(3H)-온을 포함한다.

본 발명은 본 발명의 화합물 상에 나타나는 원자의 모든 동위원소를 포함한다. 동위원소에는 원자 번호는 동일하지만 질량수가 상이한 원자가 포함된다. 일반적인 예로서, 수소의 동위원소에는 삼중수소 및 중수소가 포함되나 이에 국한되지 않는다. 탄소의 동위원소에는 C-13 및 C-14가 포함된다.

본원에서 사용된 "치환"이라는 용어는 명시된 원자 또는 고리 상의 임의의 하나 이상의 수소가 지정된 군에서 선택된 기로 대체되며, 이 때, 원자 또는 고리 원자의 정상 원자가가 초과되지 않고, 치환에 의해 안정한 화합물이 생성되는 것을 말한다. 치환체가 케토 (즉, =O)일 경우, 원자 상의 2 개의 수소가 치환된다. 고리 시스템 (예를 들어, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭)이 카르보닐기 또는 이중 결합으로 치환된다고 언급된 경우, 카르보닐기 또는 이중 결합이 고리의 일부가 된다 (고리 내에 있음)는 의미이다.

임의의 변수 (예를 들어, R^c)가 특정 화합물의 임의의 구성요소 또는 화학식에서 1 회 초과로 출현할 경우, 각각의 위치에서 이것의 정의는 다른 모든 위치에서의 그것의 정의와 독립적이다. 따라서, 예를 들어, 어떤 기가 0 내지 2 개의 R⁴로 치환되는 것으로 나타날 경우, 상기 기는 임의로 2 개 이하의 R⁴기로 치환될 수 있고, 각각의 R⁴기는 R⁴의 정의로부터 독립적으로 선택된다. 또한, 치환체 및(또는) 변수의 조합은 그러한 조합이 안정한 화합물을 생성할 때에만 허용될 수 있다.

치환체에 대한 결합이 고리 중의 2 개의 원자를 연결하는 결합과 교차하는 것으로 나타날 경우, 이러한 치환체는 고리 상의 임의의 원자와 결합될 수 있다. 어떤 치환체가 어느 원자를 통해 주어진 화학식의 화합물의 나머지 부분과 결합하는지 명시되지 않은 채 열거된 경우, 이러한 치환체는 이 치환체 중의 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다. 치환체 및(또는) 변수의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성할 때에만 허용될 수 있다.

본원에서 사용된 하기의 용어 및 표현은 하기 기재된 의미를 갖는다.

본원에서 사용된 "알킬"은 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소기를 둘다 포함한다. 예를 들어, "C_1-10알킬" 또는 "C₁-C₁₀알킬"이라는 용어는 C₁, C₂, C₃, C₄, C₅, C₆, C₇, C₈, C₉및 C₁₀알킬기를 포함한다. "C_1-4알킬"은 C₁, C₂, C₃및 C₄알킬기를 포함한다. 알킬의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸 및 s-펜틸이 포함되지만, 이에 국한되지 않는다. "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐으로 치환된, 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소기 (예를 들어 - CvFw, 여기서 v는 1 내지 3이고 w는 1 내지 (2v+1)임)를 둘다 포함한다. 할로알킬의 예로는 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로메틸 및 펜타클로로에틸이 포함되지만, 이에 국한되지 않는다. "알콕시"는 산소 브릿지를 통해 결합된, 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 알킬기를 나타낸다. "C_1-10알콕시"는 C₁, C₂, C₃, C₄, C₅, C₆, C₇, C₈, C₉및 C₁₀알콕시기를 포함한다. 알콕시의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, n-펜톡시 및 s-펜톡시가 포함되지만, 이에 국한되지 않는다. "시클로알킬"은 포화 고리기, 예를 들어시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸을 포함한다. C_3-7시클로알킬은 C₃, C₄, C₅, C₆및 C₇시클로알킬기를 포함한다. "알케닐"은 쇄 중의 임의의 안정한 위치에 하나 이상의 불포화 탄소-탄소 결합이 있는 직쇄 또는 분지쇄 형태의 탄화수소 쇄, 예를 들어 에테닐, 프로페닐 등을 포함한다. C_2-10알케닐은 C₂, C₃, C₄, C₅, C₆, C₇, C₈, C₉및 C₁₀알케닐기를 포함한다. "알키닐"은 쇄 중의 임의의 안정한 위치에 하나 이상의 삼중 탄소-탄소 결합이 있는 직쇄 또는 분지쇄 형태의 탄화수소 쇄, 예를 들어 에티닐, 프로피닐 등을 포함한다. C_2-10알키닐은 C₂, C₃, C₄, C₅, C₆, C₇, C₈, C₉및 C₁₀알키닐기를 포함한다.

본원에서 사용된 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 가리킨다. "반대이온 (Counterion)"은 음전하를 갖는 작은 화학종, 예를 들어 클로라이드, 브로마이드, 히드록사이드, 아세테이트, 술페이트 등을 나타내는데 사용된다.

본원에서 사용된 "아릴" 또는 "방향족 잔기"는 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 방향족 잔기, 예를 들어 페닐 또는 나프틸을 의미한다. 본원에서 사용된, "카르보사이클" 또는 "카르보시클릭 잔기"는 임의로 포화, 일부 불포화 또는 방향족일 수 있는 임의의 안정한 3, 4, 5, 6 또는 7원 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13원 비시클릭 또는 트리시클릭을 의미한다. 이러한 카르보사이클의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸,아다만틸, 시클로옥틸, [3.3.0] 비시클로옥탄, [4.3.0]비시클로노난, [4.4.0]비시클로데칸, [2.2.2]비시클로옥탄, 플루오레닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, 아다만틸 또는 테트라히드로나프틸이 포함되지만, 이에 국한되지 않는다.

본원에서 사용된 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭 시스템"이라는 용어는 포화, 일부 불포화 또는 불포화 (방향족)이고, 탄소 원자, 및 N, O 및 S로 구성되는 군에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자로 구성되는 안정한 5, 6 또는 7원 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 7, 8, 9 또는 10원 비시클릭 헤테로시클릭 고리를 의미하고, 상기 정의된 임의의 헤테로시클릭 고리가 벤젠 고리에 융합된 임의의 비시클릭기를 포함한다. 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다. 옥소기가 질소 헤테로원자 상에 치환되어 N-옥사이드를 형성할 수 있다. 헤테로시클릭 고리는 안정한 구조를 이루는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜단트기에 결합될 수 있다. 본원에 기재된 헤테로시클릭 고리는, 안정한 화합물을 생성할 경우, 탄소 또는 질소 원자 상에서 치환될 수 있다. 별도로 명시되는 경우, 헤테로사이클 중의 질소는 임의로 4차화될 수 있다. 헤테로사이클 중의 S 및 O 원자의 총 수가 1을 초과할 경우, 이 헤테로원자들은 서로 인접하지 않는 것이 바람직하다. 헤테로사이클 중의 S 및 O 원자의 총 수가 1 이하인 것이 바람직하다. 본원에서 사용된 "방향족 헤테로시클릭 시스템"이라는 용어는 탄소 원자, 및 N, O 및 S로 구성되는 군에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자로 구성되는 안정한 5, 6 또는 7원 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 7, 8, 9 또는 10원 비시클릭 헤테로시클릭 방향족 고리를 의미한다. 방향족 헤테로사이클 중의 S 및 O 원자의 총 수가 1 이하인 것이 바람직하다.

헤테로사이클의 예로는 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카르바졸릴, 4aH-카르바졸릴, 카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 시놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,3-디옥사닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 피페로닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴뉴클리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴,티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 및 크산테닐이 포함되지만, 이에 국한되지 않는다. 또한, 예를 들어, 상기 헤테로사이클을 갖는 융합 고리 및 스피로 화합물도 포함된다.

본원에서 사용된 "HIV 역전사효소 저해제"는 HIV 역전사효소 (RT)의 뉴클레오시드 및 비-뉴클레오시드 저해제를 둘다 지칭하려는 의도이다. 뉴클레오시드 RT 저해제의 예로는 AZT, ddC, ddI, d4T, PMPA, 및 3TC가 포함되지만, 이에 국한되지 않는다. 비-뉴클레오시드 RT 저해제의 예로는 델라비르딘 (파마시아 앤 업존 (Pharmacia and Upjohn) U90152S), 에파비렌즈 (듀폰 (DuPont)), 네비라핀 (베링거 잉겔하임 (Boehringer Ingelheim)), 트로비르딘 (릴리 (Lilly)), MKC-442 (트라이앵글 (Triangle), HBY 097 (훽스트 (Hoechst)), HBY1293 (훽스트), GW867 (글락소 웰컴 (Glaxo Wellcome)), ACT (코리안 리서치 인스티튜트 (Korean Research Institute)), UC-781 (레가 인스티튜트 (Rega Institute)), UC-782 (레가 인스티튜트), RD4-2025 (토소 코. 엘티디. (Tosoh Co. Ltd.)), MEN 10979 (메나리니 파르마슈티시 (Menarini Farmaceutici)) AG1549 (S1153; 아구론 (Agouron)), TMC-120, TMC-125 및 칼라놀리드 A가 포함되지만, 이에 국한되지 않는다.

본원에서 사용된 "HIV 단백질분해효소 저해제"는 HIV 단백질분해효소를 저해하는 화합물을 지칭한다. 예로는 사퀴나비르 (로슈 (Roche), Ro31-8959), 리토나비르 (애보트 (Abbott), ABT-538), 인디나비르 (머크 (Merck), MK-639), 암프레나비르 (베르텍스 (Vertex)/글락소 웰컴), 넬피나비르 (아구론, AG-1343), 팔리나비르 (베링거 잉겔하임), BMS-232623 (브리스톨-마이어스 스큅 (Bristol-Myers Squibb)), GS3333 (길리어드 사이언시스 (Gilead Sciences)), KNI-413 (재팬 에너지 (Japan Energy)), KNI-272 (재팬 에너지), LG-71350 (LG 화학), CGP-61755 (시바-가이기 (Ciba-Geigy)), PD 173606 (파크 데이비스 (Parke Davis)), PD 177298 (파크 데이비스), PD 178390 (파크 데이비스), PD 178392 (파크 데이비스), U-140690 (파마시아 앤 업존), 티프라나비르 (파마시아 앤 업존, U-140690), DMP-450 (듀폰), AG-1776, VX-175, MK-944, VX-478 및 ABT-378이 포함되지만, 이에 국한되지 않는다. 추가적인 예로는 WO 93/07128, WO 94/19329, WO 94/22840 및 PCT 출원 번호 US96/03426에 개시된 시클릭 단백질분해효소 저해제가 포함된다.

본원에서 사용된 "제약상 허용가능한 염"은 개시된 화합물의 유도체로서, 모 화합물 (parent compound)을 그의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 변형시킨 것을 지칭한다. 제약상 허용가능한 염의 예로는 염기성 잔기, 예를 들어 아민의 무기 또는 유기산 염; 산성 잔기, 예를 들어 카르복실산의 알칼리 또는 유기 염 등이 포함되나, 이에 국한되지 않는다. 제약상 허용가능한 염에는 예를 들어 무독성 무기 또는 유기산으로부터 형성된, 모 화합물의 통상적인 무독성 염 또는 4차 암모늄 염이 포함된다. 예를 들어, 이러한 통상적인 무독성 염에는 무기산, 예를 들어 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 질산 등으로부터 유도된 염; 및 유기산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산 (pamoic acid), 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 이세티온산 등으로부터 제조된 염이 포함된다.

본 발명의 제약상 허용가능한 염은 염기성 또는 산성 잔기를 갖는 모 화합물로부터 통상적인 화학적 방법에 의해 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 (일반적으로 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직함) 중에서 모 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 화학양론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 제조할 수 있다. 적합한 염의 목록이 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418]에 기재되어 있고, 여기에 개시된 내용은 본원에 참고문헌으로 인용된다.

본원에 사용된 "제약상 허용가능한"이라는 구절은, 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과다한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 그에 준하는 다른 문제가 없고, 합당한 이익/위험 비율을 갖는, 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하는데 적합한 화합물, 물질, 조성물 및(또는) 제형을 지칭하려는 것이다.

전구약물은 약의 다수의 바람직한 특성 (예를 들어, 용해도, 생체이용율, 제조상의 특성)을 증강시키는 것으로 공지되어 있으므로, 본 발명의 화합물은 전구약물 형태로 투여할 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물에 전구약물, 전구약물을 투여하는 방법 및 전구약물을 함유하는 조성물을 포함한다. "전구약물"이란 포유류 대상에게 이러한 전구약물을 투여했을 때 생체 내에서 본 발명의 활성 모 약물을 유리시키는 임의의 공유 결합된 담체를 포함한다. 본 발명의 전구약물은 화합물에 존재하는 관능기를 변형시켜 제조하며, 이러한 변형물은 통상적인 조작에 의해 또는 생체 내에서 절단되어 모 화합물이 되는 방식으로 한다. 전구약물은 히드록시, 아미노 또는 술피드릴기가 임의의 기에 결합된 본 발명의 화합물로서, 본 발명의 전구약물이 포유류 대상에게 투여될 때 절단되어 각각 유리 히드록실, 유리 아미노, 또는 유리 술피드릴기를 형성하는 것을 포함한다. 전구약물의 예로는 본 발명의 화합물의 알콜 및 아민 관능기의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체를 포함하지만, 이에 국한되지 않는다. R⁸및 R⁹에서의 전구약물의 예로는 C_1-6알킬카르보닐, C_1-6알콕시, C_1-4알콕시카르보닐, C_6-10아릴옥시, C_6-10아릴옥시카르보닐, C_6-10아릴메틸카르보닐, C_1-4알킬카르보닐옥시 C_1-4알콕시카르보닐, C_6-10아릴카르보닐옥시 C_1-4알콕시카르보닐, C_1-6알킬아미노카르보닐, 페닐아미노카르보닐 및 페닐C_1-4알콕시카르보닐이 있다.

"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"란 반응 혼합물로부터 유용한 수준의 순도로 단리할 때, 및 유효한 치료제로 제제화할 때 변질되지 않을 정도로 충분히 강건한 화합물을 의미한다. 안정한 화합물만이 본 발명에 포함된다.

"치료 유효량"은 숙주에서 본 발명의 화합물 단독의 양 또는 본 발명의 화합물의 조합의 양 또는 본 발명의 화합물과 HIV 감염을 저해하거나 또는 HIV 감염 증상을 치료하는데 유효한 다른 활성 성분의 조합의 양을 포함한다. 화합물의 조합은 상승적인 조합일 수 있다. 상승작용 (Synergy)이란, 예를 들어 문헌 [Chou andTalalay, Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55 (1984)]에 기재된 바와 같이, 조합하여 투여된 화합물들의 효과가 단일 작용제로서 단독 투여된 화합물들의 부가 효과 (이 경우에는, HIV의 복제 저해)보다 더 큰 것을 말한다. 일반적으로, 상승 효과는 화합물이 차선적인 농도일 때 가장 명백하게 입증된다. 상승작용은 개별 성분과 비교했을 때 조합의 투여로 인한 세포독성의 저하, 항바이러스 효과의 증가 또는 몇몇 다른 유익한 효과로 나타날 수 있다.

본원에서 사용된 "치료"에는 포유류, 특히 인간에서의 질환-상태의 치료가 포함되고, (a) 포유류에서의 질환-상태 발생의 예방, 특히, 이러한 포유류가 질환-상태의 소인이 있지만 아직 질환-상태를 가진 것으로 진단되지 않았을 때의 질환-상태의 예방; (b) 질환-상태의 저해, 즉, 그의 발달을 정지시키는 것; 및(또는) (c) 질환-상태의 경감, 즉, 질환 상태의 퇴화를 야기하는 것이 포함된다.

본 발명의 다른 특징들은 하기의 예시적인 실시양태의 설명을 통하여 명백해질 것이며, 이 실시양태들은 본 발명을 예시하는 것으로서 본 발명을 제한하려는 의도가 아니다.

합성

화학식 I의 화합물은 하기 기재된 반응 및 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 반응은 시약 및 사용된 물질에 적절하고 변형을 달성하기에 적합한 용매 중에서 실시된다. 유기 합성 업계의 숙련자는 분자 상에 존재하는 관능기가 제안된 변형과 일치해야 함을 이해할 것이다. 원하는 본 발명의 화합물을 수득하기 위해서는 간혹 합성 단계의 순서를 변형하거나 또는 특정한 공정을 또다른 공정 대신 선택하는판단력이 요구될 수 있다. 또한, 이 분야에서 합성 경로를 계획하는데 있어서 주로 고려해야 할 사항이 본 발명에 기재된 화합물에 존재하는 반응성 관능기의 보호에 사용되는 보호기를 현명하게 선택하는 것임을 인지할 것이다. 그린 및 우츠 (Greene and Wuts)의 문헌 [Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley ＆ Sons, 1991]은 숙련된 당업자를 위한 다수의 변법을 기재한 권위 있는 문헌이다.

본원에 참고문헌으로 인용된, 2000년 10월 18일 출원된 동시계류중인 미국 특허 출원 09/691,249 및 2001년 7월 19일 출원된 09/908,995에는 트리시클릭 화합물의 합성이 기재되어 있다.

반응식 1은 적절하게 치환된 2-아미노벤조산 (이 때, R은 R³, R^3a, R^3b및 R^3c를 나타냄)으로부터 케토-아닐린을 제조하는 방법을 예시한다. 상기 산을 그의 N-메톡시-N-메틸 아미드 유도체로 전환시킨 후에, 치환하여 R¹-치환된 케톤을 수득하였다. 케토-아닐린은 본원에 청구된 화합물을 위한 유용한 중간체이다.

반응식 2는 적절하게 치환된 아닐린으로부터 케토-아닐린을 제조하는 다른 방법을 기술한다. 요오드화시키고 아민을 보호한 후에, 강염기 및 에틸 트리플루오로아세테이트를 사용하여, 트리플루오로메틸과 같은 기를 도입할 수 있다. 탈보호시켜 케토-아닐린을 제공하였다. 추가적인 케토-아닐린의 제조 수단은 당 업계의 숙련자에게 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌 [Houpis et al, Tetr. Lett. 1994, 35 (37), 6811-6814]의 내용을 본원에 참고문헌으로 인용하였다.

2-트리플루오로아세틸아닐린을 제조하는 또다른 방법을 반응식 3에 나타냈다. 보호된 아닐린을 형성한 후에, 아미드를 환원시키고 트리플루오로메틸기를 첨가하였다. 예를 들어 MnO₂와 같은 산화제로 산화시켜 유용한 중간체를 제공하였다.

상기 반응식에는 벤조 유사체 (즉, W, X, Y 및 Z가 모두 탄소임)의 제조 방법을 기재하였지만, 이들은 W, X, Y 또는 Z가 질소인 헤테로시클릭 변체를 제조하기 위해 당 업계의 숙련자에 의해 변형될 수 있다.

반응식 4는 아미노케톤 IIIc를 형성하는 특정 단계를 예시한다. 중간체 IIIb (R^1a는 CF₃, CF₃CF₂및 CF₃CF₂CF₂중에서 선택됨)는 본원에 청구된 화합물 중 일부를 제조하는데 유용하다. Pg는 상기 정의된 아민 보호기, 예를 들어 트리틸 (트리페닐메틸)이다. 보호된 또는 탈보호된, 바람직하게는 보호된 아미노벤즈알데히드를 퍼플루오로알킬 트리메틸실란, 바람직하게는 트리플루오로메틸 트리메틸실란으로 처리한 후에, 플루오라이드 음이온, 예를 들어 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 처리하였다. 동일한 방식으로, CF₃CF₂TMS, CF₃CF₂CF₂TMS도 또한 적절하게 치환된 케톤을 제조하는데 사용할 수 있다. 플루오라이드 음이온의 다른 급원, 예를들어 나트륨 플루오라이드, 칼륨 플루오라이드, 리튬 플루오라이드, 세슘 플루오라이드 뿐만 아니라 옥시음이온 화학종, 예를 들어, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드 및 나트륨 트리메틸실라놀레이트도 또한 사용할 수 있다. 비양성자성 용매, 예를 들어 DMF 및 THF가 사용될 수 있고, THF가 바람직하다. 사용되는 퍼플루오로알킬 트리메틸실란의 양은 플루오라이드 음이온 또는 옥시음이온 화학종의 당량에 대하여 약 1 내지 약 3 당량일 수 있다. 반응은 전형적으로는 약 -20 ℃ 내지 약 50 ℃, 또는 약 -10 내지 약 10 ℃, 또는 약 0 ℃의 온도에서 실시할 수 있다.

IIIb에서 IIIc로의 전환은 당 업계의 숙련자에게 널리 공지된 산화제, 예를 들어 MnO₂, PDC, PCC, K₂Cr₂O₇, CrO₃, KMnO₄, BaMnO₄, Pb(OAc)₄및 RuO₄를 사용하여 달성할 수 있다. 바람직한 산화제는 MnO₂이다. 이러한 전환은 THF, DMF, 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 테트라클로로에탄과 같은 비양성자성 용매, 바람직하게는 디클로로메탄 중에서 실시될 수 있다.

반응식 1 및 2에 기재된 케토-아닐린 수득 방법에 추가하여, 반응식 5에 나타낸 바와 같이 이사토산 무수물의 친핵성 개환도 또한 이용할 수 있다. 이 반응은 R^1a기의 음이온 친핵체를 사용하여 달성할 수 있다 [Mack et al, J. Heterocyclic Chem. 1987, 24, 1733-1739; Coppola et al, J. Org. Chem. 1976, 41 (6), 825-831; Takimoto et al, Fukuoka Univ. Sci. Reports 1985, 15 (1), 37-38; Kadin et al, Synthesis 1977, 500-501; Staiger et al, J. Org. Chem. 1959, 24, 1214-1219].

친핵체에 대한 이사토산 무수물 시약의 화학양론은 약 1.0 내지 2.1 몰 당량이다. 전환을 강제하여 단리 수율을 개선하기 위해 1.0 당량 이상 (예를 들어, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9 또는 2.0)의 음이온 (또는 음이온 전구체)을 사용한다. 온도는 -20 내지 +35 ℃, 예를 들어 0 ℃ 미만 또는 -20 ℃의 온도가 사용된다. 반응이 거의 완료될 때까지의 시간은 특히 친핵체, 용매 및 온도에 의존한다. 친핵성 첨가반응은 예를 들어 THF 중에서 실시되지만, 임의의 비양성자성 용매가 적합할 것이다. 용매를 배제하는 유일한 기준은 활성 친핵성 음이온과의 반응이다.

특허 공개 WO 98/14436, WO 98/45276 및 WO 01/29037에는 적절하게 치환된 아닐린을 제조하는 다른 방법이 기재되어 있고 본원에 참고문헌으로 인용된다.

상기 반응식에 기재된 바와 같이 생성된 케토-아닐린은 실시예에 기재된 반응식을 사용하여 본 발명의 화합물로 변형시킬 수 있다.

화학식 I의 화합물의 특정 거울상이성질체가 다른 것보다 우수한 활성을 나타낼 수 있다. 따라서, 하기의 입체화학 둘다 본 발명의 일부로 간주된다.

필요할 경우, 키랄 컬럼을 사용하는 HPLC, 또는 분할제, 예를 들어 캄폰 클로라이드 [Steven D. Young, et al, Antimicrobial Agents and Chemotheraphy, 1995, 2602-2605]를 사용한 분할에 의해 라세미 물질을 분리할 수 있다.

본 발명의 다른 특징들은 하기 기재된 예시적인 실시양태에서 명백해질 것이며, 이들은 본 발명의 예시를 위한 것이며 본 발명을 제한하려는 의도가 아니다.

본 발명은 일반적으로 HIV 역전사효소의 저해제로서 유용한 트리시클릭 피리미돈 화합물, 이를 포함하는 제약 조성물 및 진단 키트, 바이러스 감염의 치료를 위해서 또는 분석용 표준품 또는 시약으로서 이를 사용하는 방법, 및 이러한 트리시클릭 화합물을 제조하기 위한 중간체 및 방법에 관한 것이다.

실시예에서 사용된 약어들은 하기와 같이 정의된다: "℃"는 섭씨 온도, "d"는 이중선, "dd"는 이중선의 이중선, "eq"는 당량, "g"는 그램, "㎎"는 밀리그램, "㎖"은 밀리리터, "H"는 수소(들), "hr"은 시간, "m"은 다중선, "M"은 몰 농도, "min"은 분, "MHz"는 메가헤르츠, "MS"는 질량 분광, "nmr" 또는 "NMR"은 핵자기공명 분광, "t"는 삼중선, "TLC"는 박층 크로마토그래피, "ACN"은 아세트산 무수물, "CDI"는 카르보닐 디이미다졸, "DIEA"는 디이소프로필에틸아민, "DIPEA"는 디이소프로필에틸아민, "DMAP"는 디메틸아미노피리딘, "DME"는 디메톡시에탄, "EDAC"는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드, "LAH"는 리튬 알루미늄 히드라이드, "TBAF"는 테트라부틸암모늄 플루오라이드, "TBS-Cl"은 t-부틸디메틸실릴 클로라이드이고, "TEA"는 트리에틸아민이다.

모든 반응을 실온의 질소 분위기 하에서 실시하였고, 대부분 최적화되지 않았다. 반응 후에 TLC를 실시하였다. 반응 시간이 충분하도록 밤새 반응시켰다. 시약들은 그대로 사용하였다. 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 및 아세토니트릴은 분자 체로 건조시켰다. 다른 용매는 모두 시약 등급이었다. 에탄올 및 메탄올은 무수 알콜이고 물은 탈이온수였다. 융점은 멜-템프 (Mel-Temp) 장치 상의 개방된 모세관 튜브에서 측정하였고 보정하지 않았다. 컬럼 크로마토그래피는 플래시 실리카겔 상에서 실시하였다. 상기 조건의 예외들은 본문에 기재하였다. 키랄 HPLC 분리는 거울상이성질체를 99％ EE 초과로 분리하는 키랄 컬럼을 사용하여 실시하였다.

하기 방법은 그 방법을 따르는 합성 반응식으로 예시된다. 반응식들은 특정한 화합물에 대하여 기재했지만, 실시예의 표에 열거된 다른 화합물을 합성할 때도 동일한 방법을 사용한다.

실시예 1

6-클로로-3-니트로-4-(트리플루오로메틸)퀴놀린 (2):

메타존산의 제조: 온도를 45 내지 50 ℃ 사이로 유지하면서, H₂O (60 ㎖) 중의 NaOH (10.74 g, 179 mmol)의 교반된 용액에 CH₃NO₂를 적가하였다. 완전히 첨가한 후에, 반응물을 0 ℃로 냉각시키고, 온도가 10 ℃ 미만으로 유지되도록 조심하면서 진한 HCl을 서서히 첨가하여 pH를 1로 조정하였다.

메타존산의 용액을 실온의 H₂O-아세톤-HCl (200-120-24 ㎖) 중의 2-아미노-5-클로로-트리플루오로메틸아세토페논의 교반된 용액에 부었다. 대략 20 분 후에 황색 침전물이 형성되기 시작하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 침전물 (12.08 g)을 여과하여 수집하였다. 황색 고체를 EtOH (100 ㎖) 중의 p-TsOH·H₂O로 처리하고, 1 시간 동안 환류가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고,용매를 회전 증발시켜 절반으로 감소시켰다. 황색 결정질 고체를 여과하여 수집하고, 차가운 EtOH로 세척하여2(9.41 g, 76％, 2 단계)를 수득하였다. mp 107 내지 110 ℃, (침상, EtOH). R_f0.33 (5％ 에틸 아세테이트-헥산).

6-클로로-3-니트로-4-(트리플루오로메틸)퀴놀린 1-옥사이드 (3):

2(22.89 g, 83 mmol) 및 우레아-수소 퍼옥시드 복합체 (15.6 g, 166 mmol, 2 당량)의 혼합물을 CH₃CN (420 ㎖) 중에 현탁하고, 0 ℃로 냉각시켰다. 온도를 7 ℃ 미만으로 유지하면서 트리플루오로아세트산 무수물 (24.5 ㎖, 174 mmol, 2.1 당량)을 서서히 첨가하였다. 반응물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후에, 실온으로 가온하고, 1 시간 더 교반하고 반응을 TLC로 종결시켰다. 반응 혼합물에 NaHSO₃250 ㎖를 첨가하여 반응을 켄칭한 후에, 0.5 N HCl (600 ㎖)에 부었다. 수성상을 EtOAc 3 ×150 ㎖로 추출하였다. 유기상을 모아서 염수로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 고체를 EtOH로부터 재결정화시켜 연황갈색 결정질 고체 (17.3 g, 71％)로서 원하는 생성물을 수득하였다. mp 130 ℃. R_f0.30(10％ 에틸 아세테이트-헥산).

2-브로모-6-클로로-3-니트로-4-(트리플루오로메틸)퀴놀린 (4):

3(4.71 g, 16.1 mmol) 및 POBr₃(9.23 g, 32.2 mmol)의 혼합물을 100 ℃로 가열하였다. 2 시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 및 H₂O 사이에 분배하고, 필요할 경우 얼음을 첨가한다. 혼합물을 밤새 교반하여 고체 물질을 분쇄하였다. Et₂O (100 ㎖)를 첨가하고, 유기상을 제거하였다. 잔류 수성상을 EtOAc (3 ×100 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 모아서 염수로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고, 농축시켜 원하는 생성물 5.5 g (96％)을 수득하고, 이것을 더 정제하지 않고 사용하였다. 재결정화 (EtOH)에 의해 솜털 모양 회백색 고체로서 분석적으로순수한 샘플을 수득하였다. mp 120 ℃. R_f0.61 (10％ 에틸 아세테이트-헥산).

별법으로, 상기 반응은 하기 절차를 사용하여 실시할 수도 있다: POBr₃(39.2 g, 137 mmol, 2 당량)를 디클로로에탄 (150 ㎖) 중의3(20 g, 68 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응물을 8 시간 동안 환류가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 얼음을 서서히 첨가하여 반응을 켄칭하였다 (본 발명자는 주말 내내 교반하였으나, 필수적인 것은 아님). 유기층을 분리하고, 수성층을 CHCl₃(2 ×100 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 모아서 NaHCO₃(1 ×150 ㎖), H₂O (1 ×150 ㎖), NaHSO₃(1 ×150 ㎖), H₂O (1 ×150 ㎖), 염수 (1 ×150 ㎖)로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시켰다. 잔류물을 EtOH로부터 재결정화시켜 원하는 생성물 16.12 g (67％)을 수득하였다. 농축시킨 여액을 컬럼 크로마토그래피하여 (SiO₂, 5％ 에틸 아세테이트-헥산) 1.87 g을 더 수득하였다. 총 수율 17.99 g (74％).

2-브로모-6-클로로-4-(트리플루오로메틸)퀴놀린아민 (5):

2-브로모-6-클로로-3-니트로-4-(트리플루오로메틸)-퀴놀린 (4, 4.5 g, 12.7 mmol)을 AcOH (120 ㎖) 중에 현탁하였다. Fe 분말 (3.5 g, 63.3 mmol)을 첨가하고, 반응물을 60 ℃, N₂하에서 2 시간 동안 교반하였다. AcOH를 회전 증발시켜 제거하고, 잔류물을 EtOAc (100 ㎖)와 H₂O (100 ㎖) 사이에 분배하였다. 2상 혼합물을 30 초 동안 초음파처리한 후에, 셀라이트로 여과하였다. 유기상을 H₂O (1 ×75 ㎖), 1 N NaOH 수용액 (1 ×75 ㎖), H₂O (1 ×75 ㎖) 및 염수 (1 ×50 ㎖)로 세척한 후에, MgSO₄상에서 건조시켰다. 실리카 크로마토그래피 (SiO₂, 65 ㎜ ×13 cm, 10％ EtOAc-헥산)하여 회백색 결정질 고체 (2.30 g, 56％)로서5를 수득하였다. mp 118 ℃. R_f0.4 (10％ 에틸 아세테이트-헥산).

2-브로모-6-클로로-4-(트리플루오로메틸)퀴놀린카르보니트릴 (6):

2-브로모-6-클로로-4-(트리플루오로메틸)-퀴놀린아민 (5, 476 ㎎, 1.46 mmol)을 N₂하에서 무수 DMF (5 ㎖) 중에 용해시켰다. Zn(CN)₂(103 ㎎, 0.88mmol)을 첨가하고, N₂스트림으로 용액으로부터 기체를 제거하였다. Pd(PPh₃)₄(34 ㎎, 0.029 mmol)를 첨가하고, 다시 용액으로부터 기체를 제거한 후에, 140 ℃로 가열하였다. 80 분 후에 TLC로 반응을 완료시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (100 ㎖)로 희석하고 , 유기상을 H₂O (2 ×20 ㎖) 및 염수 (1 ×20 ㎖)로 세척한 후에, MgSO₄상에서 건조시켰다. 농축시키고, 크로마토그래피 (SiO₂, 40 g, 10％ EtOAc-헥산)하여 황색 결정질 고체 (202 ㎎, 51％)로서 원하는 물질6을 수득하였다. mp 188 ℃. R_f0.34 (10％ 에틸 아세테이트-헥산).

별법으로, 상기 반응은 110 ℃에서 5 내지 6 시간 동안 실시하여 수율 95％로 15.6 g을 수득할 수 있다.

8-클로로-10-(트리플루오로메틸)피리미도[5,4-b]퀴놀린-4(3H)-온 (7):

2-브로모-6-클로로-4-(트리플루오로메틸)-퀴놀린카르보니트릴 (6, 150 ㎎, 0.552 mmol)을 포름산 (1.8 ㎖) 중에 현탁하였다. 황산 (2 방울)을 첨가하고, 불그스름한 현탁액을 100 ℃로 가열하였다. 2 시간 후에, 잔류 출발 물질이 없도록TLC하였다. 반응물을 약 60 ℃로 냉각시키고, H₂O로 희석하였다. 침전물을 수집하고, H₂O로 세척하고, 공기 건조시켜 더 정제할 필요 없는 미황색 고체 (140.5 ㎎, 85％)로서7을 수득하였다.

10-부틸-8-클로로-10-(트리플루오로메틸)-5,10-디히드로피리미도[5,4-b]퀴놀린-4(3H)-온 (8):

8-클로로-10-(트리플루오로메틸)피리미도[5,4-b]퀴놀린-4(3H)-온 (7, 87 ㎎, 0.290 mmol)을 무수 THF-TMEDA (10:1, 2 ㎖) 중에 현탁하고, 질소 분위기 하에서 -78 ℃로 냉각시켰다. n-BuLi (1.6 M 0.73 ㎖, 4 당량)을 10 분에 걸쳐 적가하였다. 완전히 첨가한 후에, 반응물을 -78 ℃에서 20 분 동안 교반한 후에, 실온에서 45 분에 걸쳐 가온하였다. 포화 NH₄Cl 용액으로 반응을 켄칭한 후에, H₂O와 EtOAc 사이에 분배하였다. 수성층을 EtOAc (2×) 및 Et₂O (2×)로 추출하였다. 유기상을 모아서 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO₂, 50％ EtOAc-헥산)하여 황갈색 고체 (35.4 ㎎, 34％)로서 원하는 물질8을 수득하였다.R_f0.34 (50％ 에틸 아세테이트-헥산).

실시예 2

10-부틸-8-시아노-10-(트리플루오로메틸)-5,10-디히드로피리미도[5,4-b]퀴놀린-4(3H)-온 (9):

10-부틸-8-클로로-10-(트리플루오로메틸)-5,10-디히드로피리미도[5,4-b]퀴놀린-4(3H)-온 (8, 34 ㎎, 0.095 mmol)을 NMP (0.5 ㎖, 0.2 M) 중에 용해시켰다. Zn (7.4 ㎎, 0.114 mmol, 1.2 당량), Zn(CN)₂(6.7 ㎎, 0.057 mmol, 0.6 당량) 및 2-(디-t-부틸포스피노)비페닐 (23 ㎎, 0.076 mmol, 0.8 당량)을 첨가하고, 질소 스트림으로 용액으로부터 기체를 제거하였다. Pd₂(dba)₃(17 ㎎, 0.019 mmol, 0.2 당량)를 첨가하고, 2번째로 반응물로부터 기체를 제거한 후에, 150 ℃로 가열하였다. 16 시간 후에, 반응을 TLC로 완료시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (0.7 ㎖)로 희석하였다. 유기상을 2 N NH₄OH 수용액, 염수로 세척한 후에, N₂스트림으로 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO₂, 15％ 아세톤-CH₂Cl₂에 이어서 50％ EtOAc-헥산)하여 베이지색 고체 (8.7 ㎎, 26％)로서 원하는 물질을 수득하였다. R_f0.27 (50％ 에틸 아세테이트-헥산).

실시예 3

8-클로로-10-(이소프로폭시메틸)-10-(트리플루오로메틸)-5,10-디히드로피리미도[5,4-b]퀴놀린-4(3H)-온 (10):

트리-n-부틸-이소프로폭시메틸-스타난 (19 ㎖, 47.2 mmol)을 N₂하에서 무수 THF (50 ㎖) 중에 용해시키고, -78 ℃로 냉각시켰다. n-BuLi (THF 중의 1.6 M, 29.5 ㎖, 47.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 15 분 동안 교반한 후에, ZnCl₂(THF 중 0.5 M, 47.2 ㎖, 23.6 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 서서히 실온으로 가온하고, 2 시간 동안 교반하였다. 아연 혼합물을 삽관을 통해 THF (100 ㎖) 중의 8-클로로-10-(트리플루오로메틸)피리미도[5,4-b]퀴놀린-4(3H)-온 (7, 2.47 g, 7.87 mmol)의 용액에 옮겼다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 NH₄Cl 수용액으로 켄칭한 후에, 반응 혼합물을 EtOAc와 H₂O사이에 분배하였다. 유기상을H₂O (1×)로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO₂, 50％ EtOAc-헥산)하여 백색 고체 (696 ㎎, 24％)로서 원하는 물질을 수득하였다. R_f0.35 (50％ 에틸 아세테이트-헥산).

실시예 4

8-시아노-10-(이소프로폭시메틸)-10-(트리플루오로메틸)-5,10-디히드로피리미도[5,4-b]퀴놀린-4(3H)-온 (11):

8-클로로-10-(이소프로폭시메틸)-10-(트리플루오로메틸)-5,10-디히드로피리미도[5,4-b]퀴놀린-4(3H)-온 (10, 696 ㎎, 1.86 mmol)을 무수 NMP (15 ㎖) 중에 용해시켰다. Zn 분말 (268 ㎎, 4.10 mmol) 및 Zn(CN)₂(437 ㎎, 3.72 mmol)를 첨가하고, 진공 하에서 (3×) 반응 혼합물로부터 기체를 제거하였다. Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂(1.67 g, 2.05 mmol)를 첨가하고, 다시 진공 하에서 (3×) 반응물로부터 기체를 제거하였다. 반응물을 170 ℃에서 16 시간 동안 가열한 후에, 실온으로 냉각시키고, EtOAc 및 1 N NH₄OH 용액 사이에 분배하였다. 2상 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 수성상을 제거하였다. 유기상을 H₂O (2×)로 세척하고,MgSO₄상에서 건조시키고, 농축시켰다. 암갈색 오일을 NMP (15 ㎖) 중에 재용해시키고, 2번째로 동일한 반응 조건에서 반응시켰다. 후처리하여, 암갈색 오일을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피 (SiO₂, 50％ EtOAc-헥산)에 이어서 PTLC (30％ 아세톤-헥산)하여 황색 고체 (80 ㎎, 12％)로서 원하는 물질을 수득하였다. R_f0.29 (50％ 에틸 아세테이트-헥산).

8-시아노-10-(이소프로폭시메틸)-10-(트리플루오로메틸)-5,10-디히드로피리미도[5,4-b]퀴놀린-4(3H)-온 (11)을 키랄 HPLC에 의해 거울상이성질체로 분리하였다.

실시예 5

3-아미노-6-클로로-4-(트리플루오로메틸)-2-퀴놀린카르복스아미드 (12):

10-부틸-8-시아노-10-(트리플루오로메틸)-5,10-디히드로피리미도[5,4-b]퀴놀린-4(3H)-온 (9, 264 ㎎, 0.972 mmol)을 CH₃OH-CH₂Cl₂(1:2, 6.5 ㎖) 중에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 수소 술페이트 (109 ㎎, 0.321 mmol) 및 30％ H₂O₂수용액 (1.98 ㎖)으로 처리하였다. 반응물을 0 ℃로 냉각시키고, 5 N NaOH 수용액 (5.8 ㎖)을 첨가하였다. 완전히 첨가한 후에, 반응 혼합물을 고체화시켰다. 고체를 용해시키기 위해 CH₃OH-CH₂Cl₂(6 ㎖)를 더 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (25 ㎖) 및 H₂O (25 ㎖) 사이에 분배하고, 수성층을 EtOAc (3 ×15 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 모아서 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO₂, 40 g, 30％ EtOAc-헥산)하여 황색 결정질 고체 (183 ㎎, 65％)로서 원하는 생성물을 수득하였다. mp 200 ℃. R_f0.37 (10％ EtOAc-헥산).

8-클로로-2-메틸-10-(트리플루오로메틸)-피리미도[5,4-b]퀴놀린-4(3H)-온 (13):

3-아미노-6-클로로-4-(트리플루오로메틸)-2-퀴놀린카르복스아미드 (12, 172 ㎎, 0.594 mmol)를 아세틸아세톤 (5.9 ㎖) 중에 용해시켰다. H₂SO₄3 방울을 첨가하고, 반응물을 100 ℃에서 30 분 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 풍부한 크림형 침전물을 수집하고, 차가운 CH₃OH로 세척하여 더 정제할 필요 없는 원하는 생성물 (103 ㎎, 55％)을 수득하였다.

10-부틸-8-클로로-2-메틸-10-(트리플루오로메틸)-5,10-디히드로피리미도[5,4-b]퀴놀린-4(3H)-온 (14):

8-클로로-2-메틸-10-(트리플루오로메틸)-피리미도[5,4-b]퀴놀린-4(3H)-온(13, 82 ㎎, 0.261 mmol)을 THF-TMEDA (10:1, 1.74 ㎖) 중에 현탁하고, N₂분위기 하에서 -78 ℃로 냉각시켰다. n-BuLi을 적가하자 반응물이 서서히 균일해졌다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 20 분 동안 교반한 후에, 얼음 조를 제거하고, 반응물을 실온으로 가온하였다. 90 분 동안 교반한 후에, 반응을 포화 NH₄Cl 수용액으로 켄칭하고, EtOAc 및 H₂O 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (3 ×10 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 모아서 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO₂, 60％ EtOAc-헥산)하여 원하는 물질14(17 ㎎, 17％)를 수득하였다. R_f0.39 (50％ EtOAc-헥산).

실시예 6

8-클로로-10-(이소프로폭시메틸)-2-메틸-10-(트리플루오로메틸)-5,10-디히드로피리미도[5,4-b]퀴놀린-4(3H)-온 (15):

트리-n-부틸-이소프로폭시메틸-스타난 (0.774 ㎖, 1.92 mmol)을 N₂하에서 무수 THF (2 ㎖) 중에 용해시키고, -78 ℃로 냉각시켰다. n-BuLi (THF 중의 1.6 M, 1.2 ㎖, 1.92 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 15 분 동안 교반한 후에, ZnCl₂(THF 중의 0.5 M, 1.92 ㎖, 0.96 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 서서히 실온으로 가온하고, 90 분 동안 교반하였다. 아연 혼합물을 삽관을 통해 THF (4 ㎖) 중의 8-클로로-2-메틸-10-(트리플루오로메틸)피리미도[5,4-b]퀴놀린-4(3H)-온 (13, 99 ㎎, 0.32 mmol)의 용액에 옮겼다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 NH₄Cl 수용액으로 켄칭한 후에, 반응 혼합물을 EtOAc 및 H₂O 사이에 분배하였다. 유기상을 H₂O (1×)로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 농축시켰다. 크로마토그래피 (PTLC, Si0₂, 50％ EtOAc-헥산)하여 백색 고체 (25 ㎎, 20％)로서 원하는 물질을 수득하였다. R_f0.37 (50％ EtOAc-헥산).

실시예 7

8-시아노-10-(이소프로폭시메틸)-2-메틸-10-(트리플루오로메틸)-5,10-디히드로피리미도[5,4-b]퀴놀린-4(3H)-온 (16):

8-클로로-10-(이소프로폭시메틸)-2-메틸-10-(트리플루오로메틸)-5,10-디히드로피리미도[5,4-b]퀴놀린-4(3H)-온 (15, 4.45 g, 11.47 mmol)을 무수 NMP (70 ㎖) 중에 용해시켰다. Zn 분말 (900 ㎎, 13.76 mmol) 및 Zn(CN)₂(2.69 g, 22.94 mmol)를 첨가하고, 진공 하에서 (3×) 반응 혼합물로부터 기체를 제거하였다. [(t-Bu)₃P]₂Pd (4.79 g, 9.18 mmol)를 첨가하고, 다시 진공 하에서 (3×) 반응물로부터 기체를 제거하였다. 170 ℃로 16 시간 동안 가열한 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 60 ℃에서 진공 증류하여 NMP를 대부분 제거하였다. 냉각시킨 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트로 여과하여 황색 오일을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피 (SiO₂, 10％ 아세톤-CH₂Cl₂)하여 수득한 오일을 EtOAc와 H₂O 사이에 분배하였다. 유기층을 H₂O (1×)로 세척하여 임의의 잔류 NMP를 제거하고, MgSO₄상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 고체를 CH₂Cl₂로 분쇄하여 백색 분말 (3.56 g, 82％)로서 원하는 물질을 수득하였다. mp 277.3-278.1 ℃ (분해). R_f0.21 (50％ EtOAc-헥산).

실시예 8

8-클로로-10-(2-시클로프로필에틸)-10-(트리플루오로메틸)-5,10-디히드로피리미도[5,4-b]퀴놀린-4(3H)-온 (17):

-78 ℃에서 무수 Et₂O (128 ㎖) 중의 1-시클로프로필-2-요오도에탄 (12.5 g, 63.9 mmol, 5 당량)의 교반된 용액에 tert-부틸 리튬 (펜탄 중의 1.7 M, 75 ㎖, 128 mmol, 10 당량)을 첨가하였다. 생성된 백색 현탁액을 -78 ℃에서 50 분 동안 교반하고, -78 ℃에서 삽관을 통해 THF (64 ㎖) 중의7(3.83 g, 12.8 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 생성된 암황색 혼합물을 -78 ℃에서 30 분 동안 교반한 후에, 5 시간에 걸쳐 0 ℃로 가온하였다. 반응물을 포화 NH₄Cl (100 ㎖) 및 H₂O (100 ㎖)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (3 ×100 ㎖)로 추출하고, 유기층을 모아서 염수로 세척하고, 건조시켰다 (MgSO₄). 크로마토그래피 (SiO₂, 40 내지 50％ EtOAc-헥산)하여 황색 고체 (2.92 g, 62％)로서 원하는 생성물을 수득하였다. ESI HRMS m/z 370.1735 (M⁺+H, C₁₇H₁₆ClF₃N₃O는 370.0934를 요함).

실시예 9

8-시아노-10-(2-시클로프로필에틸)-10-(트리플루오로메틸)-5,10-디히드로피리미도[5,4-b]퀴놀린-4(3H)-온 (18):

17(110 ㎎, 0.297 mmol), Zn(CN)₂(71 ㎎, 0.594 mmol, 2 당량), [(t-Bu)₃P]₂Pd (0.78 g, 0.149 mmol, 0.5 당량) 및 Zn 분말 (29 ㎎, 0.446 mmol, 1.5 당량)의 혼합물을 무수 NMP 중에 현탁하고, 기체를 제거하였다. 반응 혼합물을 170℃로 30 시간 동안 가열하였다. 25 ℃로 냉각시킨 후에, 2 N NH₄OH (20 ㎖)로 반응을 켄칭하고, EtOAc (2 ×25 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 모아서 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO₂, 50 내지 60％ EtOAc-헥산)하여 회백색 고체 (49 ㎎, 46％)로서 원하는 생성물을 수득하였다. mp > 280 ℃. ESI HRMS m/z 361.1293 (M⁺+H, C₁₈H₁₆F₃N₄O는 361.1276을 요함).

실시예 10

10-(4-브로모벤질)-8-클로로-10-(트리플루오로메틸)-5,10-디히드로피리미도[5,4-b]퀴놀린-4(3H)-온 (19):

-40 ℃에서 THF (4 ㎖) 중의7(200 ㎎, 0.667 mmol)의 교반된 현탁액에 4-브로모벤질 마그네슘 브로마이드 (Et₂O 중의 0.25 M, 13.3 ㎖, 3.34 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 서서히 2 시간에 걸쳐 0 ℃로 가온하였다. 2 시간 동안 더 교반한 후에, 반응물을 H₂O (20 ㎖)로 켄칭하고, EtOAc (2 ×20 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 모아서 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO₂, 40 내지 50 ％ EtOAc-헥산)하여 점성 오렌지색 오일 (134 ㎎, 43％)로서 원하는 생성물을 수득하였다. ESI-MS m/z 470.2 (M⁺+H, C₁₉H₁₂BrClF₃N₃O).

하기 화합물은 상기 기재된 기술을 사용하여 제조하였다.

* 별도로 언급이 없으면, 입체화학은 (+/-)이다.

하기 표는 본 발명의 대표적인 실시예를 포함한다. 각각의 표에서 각각의 기재 사항은 표 맨 위의 화학식과 짝을 이룬다. 예를 들어, 표 2의 화합물은 1a-11a 중 하나, 1b-4b 중 하나, 1c-4c 중 하나, 1d-5d 중 하나 및 1-60e 중 하나와 짝을 이룬다.

#	R^a
1c	클로로
2c	메틸
3c	H

#	R²
1e	(6-메틸피리드-2-일)메틸
2e	시클로프로필아세틸레닐
3e	n-프로필
4e	n-부틸
5e	4-플루오로페닐메틸
6e	2-피리딜메틸
7e	i-프로필
8e	3-피리딜메틸
9e	4-피리딜메틸
10e	3-프로피닐
11e	2-피리딜에티닐
12e	2-(2-피리딜)에틸
13e	n-프로필
14e	3-프로페닐
15e	2-시클로프로필에틸
16e	에티닐
17e	2-에톡시에틸
18e	2-클로로에틸
19e	N-시클로프로필아미노메틸
20e	히드록시메틸
21e	n-프로폭시메틸
22e	i-프로폭시메틸
23e	메톡시에틸
24e	디이소프로폭시메틸
25e	프로필아미노메틸
26e	N-메틸-i-프로필아미노메틸
27e	n-프로필아미노메틸
28e	시클로부틸아미노메틸
29e	i-부틸아미노메틸
30e	시클로프로필티오메틸
31e	i-프로필술폭시메틸
32e	t-부틸술폭시메틸
33e	메틸티오메틸
34e	에틸티오메틸
35e	i-프로필티오메틸
36e	시클로프로필메톡시메틸
37e	시클로부톡시메틸
38e	시아노메틸
39e	2-(에틸아미노)에틸

40e	2-(디메틸아미노)에틸
41e	2-(메틸아미노)에틸
42e	2-(i-프로필아미노)에틸
43e	2-(시클로프로필아미노)에틸
44e	펜틸
45e	비닐
46e	이미다졸릴에틸
47e	피라졸릴에틸
48e	1,2,4-트리아졸릴에틸
49e	2-(메틸에틸아미노)에틸
50e	2-(i-프로필에틸아미노)에틸
51e	2-(피롤리디닐)에틸
52e	3-펜타닐아미노메틸
53e	디메톡시메틸
54e	i-부틸아미노메틸
55e	시클로프로필메틸아미노메틸
56e	알릴아미노메틸
57e	(R)-sec-부틸아미노메틸
58e	(S)-sec-부틸아미노메틸
59e	1,3-디옥솔라닐메틸
60e	1,3-디옥사닐메틸

<효용>

본 발명의 화합물은 역전사효소 저해 활성 및 HIV 저해 효능을 보유한다. 화학식 I의 화합물은 HIV 역전사효소 저해 활성을 보유하므로, HIV 감염 및 관련 질환의 치료를 위한 항바이러스제로서 유용하다. 화학식 I의 화합물은 HIV 역전사효소 저해 활성을 보유하며, HIV 성장 저해제로서 유효하다. 바이러스의 성장 또는 감염력에 대한 본 발명의 화합물의 저해능은 바이러스의 성장 또는 감염력의 표준 분석법, 예를 들어 하기에 기재된 분석을 이용하여 입증될 수 있다.

본 발명의 화학식 I의 화합물은 또한 HIV를 갖고 있거나 또는 HIV에 노출된 것으로 예측되는 생체 외 샘플에서 HIV를 저해하는데 유용하다. 따라서, 본 발명의 화합물은 HIV를 갖고 있거나, 또는 HIV를 갖고 있거나, HIV에 노출된 것으로 의심되는 체액 샘플 (예를 들어, 혈청 또는 정액 샘플) 중에 존재하는 HIV를 저해하는데 사용될 수 있다.

본 발명에 의해 제공되는 화합물은 또한, 예를 들어 제약 연구 프로그램에서, 작용제가 바이러스 복제 및(또는) HIV 역전사효소를 저해하는 능력을 측정하는 시험 또는 분석에서 표준 또는 기준 화합물로서 유용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 이러한 분석의 대조군 또는 기준 화합물, 및 품질 관리 표준으로서 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 이러한 표준 또는 기준 화합물로 사용하기 위해 상업적인 키트 또는 용기 중에 제공될 수 있다.

본 발명의 화합물은 HIV 역전사효소에 특이성을 보이므로, 본 발명의 화합물은 또한 HIV 역전사효소의 검출을 위한 진단 분석에서 진단 시약으로서 유용할 수 있다. 따라서, 분석 (예를 들어 본원에 기재된 분석)에서 본 발명의 화합물에 의한 역전사효소 활성의 저해는 HIV 역전사효소 및 HIV 바이러스의 존재를 암시하는 것일 수 있다.

본원에서 사용된 "㎍" 은 마이크로그램을 지칭하고, "㎎"는 밀리그램, "g"는 그램, "㎕"는 마이크로리터, "㎖"은 밀리리터, "ℓ"은 리터, "nM"은 나노몰농도, "μM"은 마이크로몰농도, "mM"은 밀리몰농도, "M"은 몰농도를 지칭하고 "nm"은 나노미터를 지칭한다. "시그마"는 시그마 알드리치 코포레이션 (Sigma-Aldrich Corp., 미국 몬타나주 세인트 루이스 소재)을 나타낸다.

하기 기재된 분석에서 시험된 화합물은 그의 K_i가 10 μM 이하이면 활성인것으로 간주하였다. 본 발명의 다른 화합물의 K_i는 1 μM 이하였다. 본 발명의 다른 화합물의 K_i는 0.1 μM 이하였다. 본 발명의 다른 화합물의 K_i는 0.01 μM 이하였다. 본 발명의 다른 화합물의 K_i는 0.001 μM 이하였다.

하기 기재된 방법론을 사용하여 다수의 본 발명의 화합물의 K_i가 10 μM 이하인 것을 발견하였으므로, 유효한 HIV 역전사효소 저해제로서의 본 발명의 화합물의 효용을 확인하였다.

HIV RNA 분석

DNA 플라스미드 및 시험관 내 RNA 전사체:

문헌 [Erickson-Viitanen et al. AIDS Research and Human Retroviruses 1989, 5, 577]에 따라, PTZ 19R에 클로닝된 BH10의 gag 및 pol 서열 (bp 113-1816)을 둘다 갖는 플라스미드 pDAB 72를 제조하였다. 플라스미드를 Bam HI로 선형화시킨 후에, 리보프로브 제미니 시스템 (Riboprobe Gemini system) II 키트 (프로메가 (Promega)) 및 T7 RNA 중합효소를 사용하여 시험관 내 RNA 전사체를 생성하였다. 합성된 RNA를 RNA분해효소가 섞이지 않은 DNA분해효소 (프로메가)로 처리하고, 페놀-클로로포름으로 추출하고, 에탄올로 침전시켜 정제하였다. RNA 전사체를 물에 용해시키고, -70 ℃에 저장하였다. RNA의 농도는 A₂₆₀으로부터 측정하였다.

프로브:

어플라이드 바이오시스템즈 (Applied Biosystems, 미국 캘리포니아주 포스터시티 소재) DNA 합성기 상에서, 비오틴-포스포라미디트 시약 [Cocuzza, Tet. Lett. 1989, 30, 6287]을 사용하여 올리고뉴클레오티드의 5' 말단에 비오틴을 첨가하여 비오틴화 포착 프로브 (Biotinylated capture probe)를 합성한 후에, HPLC로 정제하였다. gag 비오틴화 포착 프로브 (2001년 4월 26일에 공개된 WO 01/29037에 기재된 바와 같음)는 HXB2의 뉴클레오티드 889-912에 상보적이고, pol 비오틴화 포착 프로브 (WO 01/29037 참조)는 HXB2의 뉴클레오티드 2374-2395에 상보적이었다. 리포터 (reporter) 프로브로 사용된, 올리고뉴클레오티드에 접합된 알칼리성 인산분해효소는 신젠 (Syngene, 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재)에서 제조하였다. pol 리포터 프로브 (WO 01/29037 참조)는 HXB2의 뉴클레오티드 2403-2425에 상보적이었다. gag 리포터 프로브 (WO 01/29037 참조)는 HXB2의 뉴클레오티드 950-973에 상보적이었다. 모든 뉴클레오티드 위치는 제네틱스 컴퓨터 그룹 서열 분석 소프트웨어 팩키지 (Genetics Computer Group Sequence Analysis Software Package [Devereau Nucleic Acids Research 1984, 12, 387])를 통해 액세스한 젠뱅크 (GenBank) 유전자 서열 데이타 뱅크의 것이다. 리포터 프로브는 2 ×SSC (0.3 M NaCl, 0.03 M 나트륨 시트레이트), 0.05 M Tris pH 8.8, 1 ㎎/㎖ BSA 중의 0.5 μM 스톡으로 제조하였다. 비오틴화 포착 프로브는 물 중의 100 μM 스톡으로 제조하였다.

스트렙타비딘 코팅된 플레이트:

듀폰 바이오테크놀로지 시스템즈 (Dupont Biotechnology Systems, 미국 매사추세츠주 보스톤 소재)로부터 스트렙타비딘 코팅된 플레이트를 얻었다.

세포 및 바이러스 스톡:

MT-2 및 MT-4 세포는, MT-2 세포를 위해서는 5％ 송아지 태아 혈청 (FCS), 또는 MT-4 세포를 위해서는 10％ FCS로 보충되는 RPMI 1640, 2 mM L-글루타민 및 50 ug/㎖ 겐타마이신 중에서 유지되었고, 이들은 모두 깁코 (Gibco) 제품이었다. HIV-1 RF는 동일한 배지 중의 MT-4 세포 내에서 증식시켰다. MT-4 세포를 급성 감염시킨지 대략 10 일 후에 바이러스 스톡을 제조하고, 분취하여 -70 ℃에 저장하였다. MT-2 세포 상에서 플라크 분석에 의해 측정된 HIV-1 (RF) 스톡의 감염성 티터 (titer)는 1 내지 3 ×10⁷PFU (플라크 형성 단위)/㎖였다 (하기 참조). 감염시키는데 사용된 바이러스 스톡의 분취량 각각은 1 회만 해동시켰다.

항바이러스 효능을 평가하기 위해, 감염시킬 세포를 감염 1 일 전에 2차 배양하였다. 감염시킨 날에, 세포를, 대량 감염을 위해서는 RPMI 1640, 5％ FCS 중 5 ×10⁵세포/㎖로, 또는 마이크로티터 플레이트에서 감염시키기 위해서는 둘베코 (Dulbecco)의 변형된 이글스 (Eagles) 배지와 5％ FCS 중 2 ×10⁶/㎖로 재현탁하였다. 바이러스를 첨가하고, 37 ℃에서 3 일 동안 계속 배양하였다.

HIV RNA 분석:

3 M 또는 5 M GED 중의 세포 용해질 또는 정제된 RNA를 5 M GED 및 포착 프로브와 혼합하여, 구아니디늄 이소티오시아네이트의 최종 농도를 3 M으로 하고, 비오틴 올리고뉴클레오티드의 최종 농도를 30 nM으로 하였다. 밀봉된 U 바닥 96 웰 조직 배양 플레이트 (넌크 (Nunc) 또는 코스타 (Costar))에서, 37 ℃에서 16 내지20 시간 동안 혼성화시켰다. RNA 혼성화 반응물을 3 배 탈이온수로 희석하여 구아니디늄 이소티오시아네이트의 최종 농도를 1 M으로 하고, 분취량 (150 ㎕)을 스트렙타비딘 코팅된 마이크로티터 플레이트 웰에 옮겼다. 실온에서 2 시간 동안 포착 프로브 및 포착 프로브-RNA 하이브리드를 고정된 스트렙타비딘에 결합시킨 후에, 플레이트를 듀폰 ELISA 플레이트 세척 완충액 (인산 완충 염수 (PBS), 0.05％ 트윈 (Tween) 20)으로 6 회 세척하였다. 세척한 스트렙타비딘 코팅된 웰에 4 ×SSC, 0.66％ 트리톤 (Triton) ×100, 6.66％ 탈이온 포름아미드, 1 ㎎/㎖ BSA 및 5 nM 리포터 프로브를 갖는 혼성화 칵테일 120 ㎕를 첨가하여 리포터 프로브를 포착 프로브 및 혼성화된 표적 RNA의 고정된 복합체에 2차 혼성화시켰다. 37 ℃에서 1 시간 동안 혼성화시킨 후에, 플레이트를 다시 6 회 세척하였다. 완충액 (2.5 M 디에탄올아민 pH 8.9 (JBL 사이언티픽 (Scientific)), 10 mM MgCl₂, 5 mM 아연 아세테이트 2수화물 및 5 mM N-히드록시에틸-에틸렌-디아민-트리아세트산) 중 0.2 mM 4-메틸움벨리페릴 포스페이트 (MUBP, 제이비엘 사이언티픽) 100 ㎕를 첨가하여 고정된 알칼리성 인산분해효소 활성을 검출하였다. 플레이트를 37 ℃에서 인큐베이션하였다. 365 nM에서 여기되는 마이크로플레이트 플루오로미터 (다이나텍 (Dynateck))를 사용하여 450 nM에서 형광을 측정하였다.

HIV-1로 감염된 MT-2 세포에서 마이크로플레이트에 기초한 화합물 평가:

평가할 화합물을 DMSO 중에 용해시키고 시험할 최고 농도의 2 배가 되도록 배양 배지에 희석하되, DMSO의 최대 농도가 2％가 되도록 한다. 또한, U 바닥 마이크로티터 플레이트 (넌크)에서 직접 연속적으로 화합물을 배양 배지 중에 3 배 희석하였다. 화합물을 희석한 후에, MT-2 세포 (50 ㎕)를 가하여 최종 농도가 5 ×10⁵/㎖ (1 ×10⁵/웰)이 되게 하였다. CO₂인큐베이터 중에서, 세포를 화합물과 함께 37 ℃에서 30 분 동안 인큐베이션하였다. 항바이러스 역가를 평가하기 위해, HIV-1 (RF) 바이러스 스톡의 적절한 희석액 (50 ㎕)을 세포 및 시험 화합물의 희석액을 갖는 배양 웰에 첨가하였다. 각각의 웰의 최종 부피는 200 ㎕였다. 8 웰/플레이트에는 바이러스 대신 배지 50 ㎕를 가하여 비감염된 채로 둔 반면, 8 웰/플레이트에는 항바이러스 화합물의 부재하에서 감염시켰다. 화합물의 독성을 평가하기 위해, 평행 플레이트를 바이러스 감염 없이 배양하였다.

CO₂인큐베이터 내의 가습 챔버 내에서, 37 ℃에서 3 일 동안 배양한 후에, 각각의 웰에서 25 ㎕를 제외한 모든 배지를 HIV 감염된 플레이트로부터 제거하였다. 비오틴화 포착 프로브를 갖는 5 M GED 37 ㎕를 각각의 웰 중의 고정된 세포 및 잔류 배지에 첨가하여 최종 GED 농도가 3 M, 포착 프로브의 최종 농도가 30 nM이 되도록 하였다. 바이러스 배양에 사용한 것과 동일한 마이크로플레이트 웰에서 플레이트를 플레이트 밀봉제 (코스타)로 밀봉하고 37 ℃ 인큐베이터에서 16 내지 20 시간 동안 인큐베이션하여 세포 용해질 중에서 HIV RNA에 포착 프로브를 혼성화시켰다. 이어서, 증류수를 각각의 웰에 첨가하여 혼성화 반응물을 3 배로 희석하고, 이 희석한 혼합물 150 ㎕를 스트렙타비딘 코팅된 마이크로티터 플레이트로 옮겼다. HIV RNA를 상기 기재된 바와 같이 정량하였다. 알려진 양의 pDAB 72 시험관 내 RNA 전사체를 용해된 비감염된 세포를 갖는 웰에 첨가하여 만든 표준 곡선을 각각의 마이크로티터 플레이트 상에서 적용하여 감염 중에 합성된 바이러스 RNA의 양을 측정하였다.

화합물의 항바이러스 활성 평가에 사용된 바이러스 접종량을 표준화하기 위해, 디데옥시시티딘 (ddC) 0.2 ㎍/㎖의 IC₉₀값 (HIV RNA 수준을 90％ 감소시키는데 요구되는 화합물의 농도)과 동일한 값을 갖는 바이러스 희석액을 선택하였다. 이 절차를 따를 경우, ddC 보다 역가가 높거나 또는 낮은 다른 항바이러스 화합물의 IC₉₀값 둘다를 여러 HIV-1 (RF) 스톡을 사용하여 재현할 수 있었다. 이 바이러스 농도는 분석 웰 당 ~3 ×10⁵PFU (MT-2 세포 상의 플라크 분석에 의해 측정)에 상응하였고, 전형적으로는 임의의 바이러스 접종량에서 달성가능한 최대 바이러스 RNA 수준의 대략 75％를 생성하였다. HIV RNA 분석을 위해, 동일한 배양 플레이트 상의 감염된, 비처리 세포의 순 (net) 신호에 대한 RNA 분석에서의 순 신호 (감염된 세포 샘플의 신호와 비감염된 세포 샘플의 신호의 차)의 감소％ (8 개의 웰의 평균)로부터 IC₉₀값을 측정하였다. 개별적인 감염 및 RNA 분석 시험의 유효성은 3 가지 기준에 따라 판단하였다. 바이러스 감염은 pDAB 72 시험관 내 RNA 전사체 2 ng이 생성하는 신호 이상의 RNA 분석 신호를 야기할 것이 요구되었다. 각각의 분석에서 측정한 ddC의 IC₉₀은 0.1 내지 0.3 ㎍/㎖여야 했다. 마지막으로, 유효한 역전사효소 저해제에 의해 생산된 바이러스 RNA의 평형 수준은 비저해된 감염에서 달성된 수준의 10％ 미만이어야 했다. 화합물의 IC₉₀이 20 μM 미만으로 측정되면 활성이 있는 것으로 간주하였다.

항바이러스 역가 시험을 위해, 먼저 웰의 단일 열에 2× 농축 화합물 용액을 첨가한 후에, 퍼킨 엘머/세터스 프로펫 (Perkin Elmer/Cetus ProPette)을 사용하여 마이크로티터 플레이트에서 모든 조작을 실시하였다.

단백질 결합 및 돌연변이체 저항성

NNRTI 화합물의 잠재적인 임상 효능을 확인하기 위해, 항바이러스 역가에 대한 혈장 단백질의 효과, 및 HIV의 야생형 및 NNRTI에 대한 공지된 결합 부위에 아미노산 변화가 있는 돌연변이 변체에 대한 항바이러스 역가를 측정하였다. 시험 전략의 근거는 2 가지이다.

1. 다수의 약물은 혈장 단백질에 광범위하게 결합한다. 대부분의 약물이 인간 혈장의 주성분, 즉, 인간 혈청 알부민 (HSA) 또는 알파-1-산 당단백질 (AAG)에 대한 친화도는 낮지만, 이러한 주성분들은 혈중에 고농도로 존재한다. 유리된 또는 비결합된 약물만이 감염된 세포막을 통과하여 표적 부위 (즉, HIV-1 역전사효소, HIV-1 RT)와 상호작용할 수 있다. 따라서, 조직 배양물에 HSA+AAG를 첨가했을 때 항바이러스 역가에 대한 효과는 임상적 설정에서의 주어진 화합물의 역가를 더욱 근접하게 반영한다. 바이러스 RNA에 기초한 민감한 검출 방법에서 측정된, 바이러스 복제를 90％ 저해하는데 필요한 화합물 농도를 IC₉₀이라고 한다. 이어서, HSA 및 AAG의 존재 하에서 또는 HSA 및 AAG를 생체 내 농도 (45 ㎎/㎖ HSA, 1 ㎎/㎖ AAG)를 반영하는 수준으로 첨가했을 때 시험 화합물의 명백한 IC₉₀배수 증가 (fold increase)를 계산하였다. 배수 증가가 낮을 수록, 표적 부위와 상호작용할 수 있는 화합물의 양이 더 많을 것이다.

2. 감염된 개체에서 바이러스 복제 속도가 높고 바이러스 RT의 복제 정확도 (fidelity)가 낮으면 준-종 또는 여러 종의 혼합물이 생성된다. 이러한 종들은 주로 야생종을 포함하지만 또한 돌연변이 변체도 포함하고, 특정 돌연변이체의 비율은 그의 상대 적응도 (fitness) 및 복제 속도를 반영할 것이다. 바이러스 RT의 아미노산 서열이 변경되는 돌연변이를 포함하는 돌연변이 변체가 감염된 개체의 준 종 중에 선존할 수 있으므로, 임상 설정에서 관찰되는 약물의 최종 역가는 야생형 HIV-1 뿐만 아니라 돌연변이 변체도 저해하는 능력을 반영한다. 따라서 본 발명자들은 공지된 유전적 배경에서, NNRTI 결합과 관련이 있다고 생각되는 위치에 아미노산 치환체를 갖는 HIV-1 돌연변이 변체를 구성하고, 시험 화합물이 이 돌연변이체 바이러스들의 복제를 저해하는 능력을 측정하였다. 바이러스 RNA에 기초한 민감한 검출 방법에서 측정된, 바이러스 복제를 90％ 저해하는데 필요한 화합물 농도를 IC₉₀이라고 한다. 다양한 돌연변이체에 높은 활성을 갖는 화합물이 바람직하다.

투여량 및 제형

본 발명의 항바이러스 화합물은 활성 작용제가 포유류 체내에서 그 작용제의 작용 부위, 즉, 바이러스 역전사효소와 접촉하게 하는 임의의 수단에 의해 바이러스 감염의 치료제로서 투여할 수 있다. 이들은 개별적인 치료제 또는 치료제의 조합으로서의 제약과 함께 사용할 수 있는 임의의 통상적인 수단으로 투여할 수 있다. 이들은 단독으로 투여할 수 있지만, 바람직하게는 선택한 투여 경로 및 표준 제약 실시를 기초로 선택한 제약학적 담체와 함께 투여할 수 있다.

물론 투여량은 공지된 요소, 예를 들어 특정 작용제의 약력학적 특성 및 그의 투여 방식 및 경로; 수용자의 연령, 건강상태 및 체중; 증상의 특징 및 정도; 병행하는 치료의 종류; 치료 빈도; 및 원하는 효과에 따라 달라질 것이다. 활성 성분의 1일 투여량은 약 0.001 내지 약 1000 ㎎/㎏체중, 바람직한 투여량은 약 0.1 내지 약 30 ㎎/㎏으로 예측할 수 있다.

투여에 적합한 조성물의 제형은 활성 성분을 약 1 ㎎ 내지 약 100 ㎎/단위 함유한다. 이 제약 조성물에서, 활성 성분은 통상적으로 조성물의 총 중량의 약 0.5 내지 95％의 양으로 존재할 것이다. 활성 성분은 고형제, 예를 들어 캡슐, 정제 및 분말로서, 또는 액제, 예를 들어 엘릭실, 시럽 및 현탁액으로서 경구 투여할 수 있다. 또한 멸균 액제으로서 비경구 투여할 수도 있다.

젤라틴 캡슐은 활성 성분 및 분말 담체, 예를 들어 락토스, 전분, 셀룰로스 유도체, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 등을 함유한다. 유사한 희석제를 사용하여 압축 정제를 제조할 수 있다. 정제 및 캡슐 둘다 일정 기간에 걸쳐 의약이 지속적으로 방출되는 서방제제로 제조할 수 있다. 압축 정제는 불쾌한 맛을 가리고 대기로부터 정제를 보호하기 위해 당 코팅 또는 필름 코팅하거나, 위장관 내에서 선택적으로 붕해되도록 장용 코팅할 수 있다. 경구 투여용 액제는 환자의 순응도를 높이기 위해 착색제 및 향료를 함유할 수 있다.

일반적으로, 물, 적합한 오일, 식염수, 수성 덱스트로스 (글루코스), 및 관련된 당 용액 및 글리콜, 예를 들어 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜은 비경구용 용액에 적합한 담체이다. 비경구 투여용 용액은 바람직하게는 활성 성분의 수용성 염, 적합한 안정화제, 및 필요하다면, 완충 물질을 함유한다. 항산화제, 예를 들어 나트륨 비술파이트, 나트륨 술파이트 또는 아스코르브산은 단독으로서 또는 조합으로서 적합한 안정화제이다. 또한 시트르산 및 그의 염, 및 나트륨 EDTA도 사용된다. 또한 비경구용 용액은 보존제, 예를 들어 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸- 또는 프로필-파라벤 및 클로로부탄올을 함유할 수 있다. 적합한 제약학적 담체가 당 업계의 표준 문헌인 상기 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences]에 기재되어 있다.

본 발명의 화합물의 투여하기 위한 유용한 제형을 하기와 같이 예시하였다.

캡슐

본 발명의 캡슐 제제는 표준적인 2 부분 경질 젤라틴 캡슐을 각각 분말 활성 성분 100 ㎎, 락토스 150 ㎎, 셀룰로스 50 ㎎ 및 스테아르산마그네슘 6 ㎎으로 충전하여 제조할 수 있다.

연질 젤라틴 캡슐

본 발명의 연질 젤라틴 캡슐 제제는 하기와 같이 제조할 수 있다. 식용유, 예를 들어 대두유, 면실유 또는 올리브유 중 활성 성분의 혼합물을 제조하고 이것을 정변위 펌프로 젤라틴에 주입시켜, 활성 성분 100 ㎎을 갖는 연질 젤라틴 캡슐을 형성할 수 있다. 이어서, 캡슐을 세척 및 건조시켜야 한다.

정제

본 발명의 정제는 통상적인 절차에 의해 투여량 단위가 활성 성분 100 ㎎, 콜로이드상 이산화규소 0.2 ㎎, 스테아르산마그네슘 5 ㎎, 미세결정질 셀룰로스 275 ㎎, 전분 11 ㎎ 및 락토스 98.8 ㎎이 되도록 제조할 수 있다. 맛을 개선하거나 흡수를 지연시키기 위해 적절하게 코팅할 수 있다.

현탁액

경구 투여용 수성 현탁제는 각 5 ㎖ 당 미분된 활성 성분 25 ㎎, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 200 ㎎, 나트륨 벤조에이트 5 ㎎, 소르비톨 용액 (미국약전) 1.0 g, 및 바닐린 0.025 ㎎을 함유하도록 제조할 수 있다.

주사제

주사 투여에 적합한 비경구 제제는 프로필렌 글리콜 10 부피％ 및 물 중에서 활성 성분 1.5 중량％를 교반하여 제조할 수 있다. 용액은 통상적으로 사용되는 기술에 따라 멸균된다.

치료제의 조합 투여

본 발명은 HIV 감염의 치료를 필요로 하는 숙주에게 하나 이상의 멸균 용기 중의

(a) 화학식 I의 화합물; 및

(b) HIV 역전사효소 저해제 및 HIV 단백질분해효소 저해제로 구성되는 군에서 선택되는 하나 이상의 화합물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, HIV 감염의 치료 방법을 제공한다.

이 조합 방법의 각각의 치료제 성분 (즉, 상기 명시된 성분 (a) 및 (b))은 예를 들어 상기 기재된 것과 같은 임의의 분리된 제형으로 독립적으로 투여할 수 있고, 상기 기재된 다양한 방식으로 투여할 수 있다. 하기 기재에서 성분 (b)는 상기 기재된 바와 같은 하나 이상의 작용제를 나타내는 것으로 이해되어야 한다. 성분 (b)를 포함하는 각각의 개별 치료제도 또한 예를 들어 상기 기재된 것과 같은 임의의 분리된 제형으로 독립적으로 투여할 수 있고, 상기 기재된 다양한 방식으로 투여할 수 있다.

본 발명의 조합 방법의 성분 (a), 및 성분 (b)를 포함하는 임의의 하나 이상의 작용제는 조합 생성물로서 단일 투여량 단위 (즉, 하나의 캡슐, 정제, 분말 또는 액체 등에 함께 조합하여)로 함께 제제화할 수 있다. 성분 (a) 및 (b)를 단일 투여량 단위로 함께 제제화하지 않을 경우, 성분 (a)는 성분 (b)와 동시에 투여하거나 또는 임의의 순서로 투여할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 성분 (a)를 먼저 투여한 후에 성분 (b)를 투여하거나, 역순으로 투여할 수 있다. 성분 (b)가 하나 이상의 작용제, 예를 들어 하나의 RT 저해제 및 하나의 단백질분해효소 저해제를 함유한다면, 이 작용제들은 함께 또는 임의의 순서로 투여할 수 있다. 동시에 투여하지 않을 경우, 성분 (a) 및 (b)의 투여 간격이 약 1 시간 미만인 것이 바람직하다. 바람직하게는, 성분 (a) 및 (b)는 경구 투여한다. 본원에서 사용된 경구용 작용제, 경구용 저해제, 경구용 화합물 등의 용어는 경구 투여할 수 있는 화합물을 지칭한다. 성분 (a) 및 성분 (b)를 둘다 동일한 경로 (즉, 예를 들어, 둘다 경구) 또는 제형으로 투여하는 것이 바람직하지만, 원한다면 각각 상이한 경로 또는 제형 (예를 들어, 조합 방법에서 하나의 성분은 경구로 투여하고 또다른 성분은 정맥 내 투여할 수 있음)으로 투여할 수 있다.

당 업계의 숙련된 의료종사자에게 인지되는 바와 같이, 본 발명의 조합 요법의 투여량은 상기 기재된 바와 같이 다양한 요소, 예를 들어 특정 작용제의 약력학적 특징 및 그의 투여 방식 및 경로, 수용자의 연령, 건강상태 및 체중, 증상의 특징 및 정도, 병행하는 치료의 종류, 치료의 빈도 및 원하는 효과에 따라 달라질 수 있다.

본 발명의 조합 방법에서 성분 (a) 및 (b)의 적절한 투여량은 본원에 개시된 바에 기초하여 당 업계의 숙련된 의료종사자가 쉽게 결정할 수 있을 것이다. 일반적인 길잡이로서, 전형적인 1일 투여량은 각 성분마다 약 100 밀리그램 내지 약 1.5 그램일 수 있다. 성분 (b)가 하나 초과의 화합물을 나타낸다면, 전형적인 1일 투여량은 성분 (b)의 각 작용제당 약 100 밀리그램 내지 약 1.5 그램일 수 있다. 일반적인 길잡이로서, 성분 (a) 및 성분 (b)의 화합물을 조합하여 투여할 경우 각 성분의 투여량은, 조합의 상승 효과의 관점에서, HIV 감염의 치료를 위한 단일 작용제를 단독으로 투여할 때보다 성분의 통상적인 투여량의 약 70 내지 80％로 감소될 수 있다.

본 발명의 조합 생성물은 활성 성분이 단일 투여량 단위로 조합될지라도, 활성 성분 사이의 물리적 접촉이 최소화되도록 제제화할 수 있다. 접촉을 최소화하기 위해서는, 예를 들어, 생성물을 경구 투여할 때, 하나의 활성 성분을 장용 코팅할 수 있다. 활성 성분을 장용 코팅함으로써 조합된 활성 성분 사이의 접촉을 최소화시킬 뿐 아니라, 또한 이들 성분 중 하나가 위에서 방출되지 않고 장에서 방출되도록 위장관 내에서 이들 성분 중 하나의 방출을 제어할 수 있다. 경구 투여를 원할 때 본 발명의 또다른 실시양태는 활성 성분 중 하나가 서방성 물질로 코팅되어 위장관 전체에 걸쳐 서서히 방출되고 또한 조합된 활성 성분 사이의 물리적 접촉을 최소화시키도록 기능하는 조합 생성물을 제공한다. 또한, 서방성 성분을 추가로 장용 코팅하여 이들 성분이 장에서만 방출되도록 할 수 있다. 또다른 접근법은 하나의 성분을 서방 및(또는) 장용피 (enteric coat)용 중합체로 코팅하고, 다른 성분도 또한 중합체, 예를 들어 점도가 낮은 히드록시프로필 메틸셀룰로스 또는 당 업계에 공지된 다른 적절한 물질로 코팅하여 활성 성분이 더욱 분리되도록 조합 생성물을 제제화하는 것을 포함할 것이다. 중합체 코팅은 다른 성분과의 상호작용에 있어서 추가적인 장벽을 형성하는 역할을 한다. 코팅 또는 몇몇 다른 물질을 통해 성분 (a) 와 (b) 사이의 접촉을 방지하는 각각의 제제에서는, 성분 (b)의 각각의 작용제 사이에서도 또한 접촉을 방지할 수 있다.

활성 성분이 장용 코팅된 본 발명의 조합 생성물의 제형은 장용 코팅된 성분 및 다른 활성 성분을 함께 혼합한 후에 정제로 압축하거나, 또는 장용 코팅된 성분을 압축시켜 정제의 한 층을 제조하고 다른 활성 성분을 추가의 층으로 압축한 정제 형태일 수 있다. 임의로는, 2 개의 층을 더 분리하기 위해, 활성 성분의 층 사이에 하나 이상의 위약 층을 넣을 수 있다. 또한, 본 발명의 제형은 활성 성분을 정제 또는 복수의 마이크로정제, 입자, 과립 또는 논-페릴 (non-peril)로 압축한 후에 장용 코팅한 캡슐 형태일 수 있다. 이어서, 이러한 장용 코팅된 마이크로정제, 입자, 과립 또는 논-페릴을 캡슐에 넣거나 또는 다른 활성 성분의 과립과 함께 캡슐로 압축할 수 있다.

단일 제형으로 투여하거나 또는 동시에 분리된 형태로 투여하거나 또는 동일한 방식으로 동시에 투여하거나, 본 발명의 조합 생성물의 성분 사이의 접촉을 최소화하는 상기 방식 뿐만 아니라 다른 방식도 본원에 개시된 바에 기초하여 당 업계의 숙련자에게 곧 명백해질 것이다.

하나 이상의 멸균 용기 중에 성분 (a)의 화합물 및 성분 (b)의 하나 이상의 화합물의 치료 유효량을 포함하는, HIV 감염의 치료에 유용한 제약 키트도 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 용기의 멸균은 당 업계의 숙련자에게 널리 공지된 통상적인 멸균 방법론을 사용하여 실시할 수 있다. 성분 (a) 및 성분 (b)는 동일한 멸균 용기 또는 분리 멸균 용기 중에 있을 수 있다. 물질들의 멸균 용기는 원할 경우 분리된 용기 또는 하나 이상의 다부분 용기를 포함할 수 있다. 성분 (a) 및 성분 (b)는 분리되거나 또는 상기 기재된 단일 제형 또는 단위로 물리적으로 조합될 수 있다. 이러한 키트는 또한, 원한다면, 당 업계의 숙련자에게 곧 명백해질 하나 이상의 다양한 통상적인 제약 키트 성분, 예를 들어, 하나 이상의 제약상 허용가능한 담체, 성분들의 혼합을 위한 추가 바이알 등을 포함할 수 있다. 투여할 성분의 양, 투여를 위한 지시, 및(또는) 성분들의 혼합에 대한 지시가 기재된 첨부문서 또는 라벨 형태의 설명서도 또한 키트에 포함될 수 있다.

당 업계의 숙련자에게 인지되는 바와 같이, 상기 교시된 바에 따라 본 발명의 다수의 변형 및 변법이 가능하다. 따라서, 첨부된 청구의 범위 내에서, 본 발명이 본원에 특정하게 기재된 바와 다르게 실시될 수 있음을 이해해야 한다.

Claims

화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체 형태 또는 입체이성질체 형태의 혼합물 또는 제약상 허용가능한 염 형태.

<화학식 I>

상기 식에서,

A는중에서 선택되는 고리이고;

P는 O 또는 S이고;

Q는 O 또는 NH이고;

R^a는 H, CN, C_1-4알킬, C_1-4알케닐, C_1-4알키닐, OH, C_1-4알킬-O-, C_1-4알킬-NH-, 및 NH₂중에서 선택되고;

R^b는 H, C_1-4알킬, C_1-4알케닐, 및 C_1-4알키닐 중에서 선택되고;

W는 N 또는 CR³이고;

X는 N 또는 CR^3a이고;

Y는 N 또는 CR^3b이고;

Z는 N 또는 CR^3c이고;

이 때, W, X, Y 및 Z 중 2 개가 N이면 나머지는 N이 아니고;

R¹은 시클로프로필, 히드록시메틸, CN, 및 0 내지 9개의 할로겐으로 치환된 C_1-4알킬의 군에서 선택되고;

R²는 0 내지 3 개의 R^3f로 치환된 메틸, 0 내지 2 개의 R⁴로 치환된 C_1-6알킬, C_2-6할로알킬, 0 내지 2 개의 R⁴로 치환된 C_2-5알케닐, 0 또는 1 개의 R⁴로 치환된 C_2-5알키닐, 0 내지 2 개의 R^3d로 치환된 C_3-6시클로알킬, 0 내지 2 개의 R^3d로 치환된 페닐, 및 0 내지 2 개의 R^3d로 치환되고, O, N 및 S의 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 6원 헤테로시클릭 시스템의 군에서 선택되고;

R³은 H, C_1-4알킬, -OH, C_1-4알콕시, OCF₃, CF₃, F, Cl, Br, I, -(CH₂)_tNR⁵R^5a, -NO₂, -CN, -C(O)R⁶, -(CH₂)_tNHC(O)R⁷, -(CH₂)_tNHC(O)NR⁵R^5a, -NHSO₂R¹⁰, -S-C_1-4알킬,-S(O)C_1-4알킬, -S(O)₂C_1-4알킬, -SO₂NR⁵R^5a, 및 O, N 및 S의 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로방향족 고리의 군에서 선택되고;

R^3a는 H, C_1-4알킬, -OH, C_1-4알콕시, OCF₃, CF₃, F, Cl, Br, I, -(CH₂)_tNR⁵R^5a, -NO₂, -CN, -C(O)R⁶, -(CH₂)_tNHC(O)R⁷, -(CH₂)_tNHC(O)NR⁵R^5a, -NHSO₂R¹⁰, -S-C_1-4알킬, -S(O)C_1-4알킬, -S(O)₂C_1-4알킬, -SO₂NR⁵R^5a, 및 O, N 및 S의 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로방향족 고리의 군에서 선택되고;

별법으로, R³및 R^3a가 함께 -OCH₂O-를 형성하고;

R^3b는 H, C_1-4알킬, -OH, C_1-4알콕시, OCF₃, F, Cl, Br, I, -NR⁵R^5a, -NO₂, -CN, -C(O)R⁶, -NHC(O)R⁷, -NHC(O)NR⁵R^5a, -NHSO₂R¹⁰, 및 -SO₂NR⁵R^5a의 군에서 선택되고;

별법으로, R^3a및 R^3b가 함께 -OCH₂O-를 형성하고;

R^3c는 H, C_1-4알킬, -OH, C_1-4알콕시, OCF₃, F, Cl, Br, I, -NR⁵R^5a, -NO₂, -CN, -C(O)R⁶, -NHC(O)R⁷, -NHC(O)NR⁵R^5a, -NHSO₂R¹⁰, 및 -SO₂NR⁵R^5a의 군에서 선택되고;

별법으로, R^3b및 R^3c가 함께 -OCH₂O-를 형성하고;

R^3d는 각각 독립적으로 H, C_1-4알킬, -OH, C_1-4알콕시, OCF₃, F, Cl, Br, I, -NR⁵R^5a, -NO₂, -CN, -C(O)R⁶, -NHC(O)R⁷, -NHC(O)NR⁵R^5a, -NHSO₂R¹⁰, 및 -SO₂NR⁵R^5a의 군에서 선택되고;

R^3e는 각각 독립적으로 H, C_1-4알킬, -OH, C_1-4알콕시, OCF₃, F, Cl, Br, I, -NR⁵R^5a, -NO₂, -CN, -C(O)R⁶, -NHC(O)R⁷, -NHC(O)NR⁵R^5a, -NHSO₂R¹⁰, 및 -SO₂NR⁵R^5a의 군에서 선택되고;

R^3f는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, C_1-4알킬, CN, -OH, -O-R¹¹, OCF₃, -0(CO)-R¹³, -OS(O)₂C_1-4알킬, -NR¹²R^12a, -C(O)R¹³, -NHC(O)R¹³, -SR¹¹, -S(O)R¹¹, -S(O)₂R¹¹, -NHSO₂R¹⁰, 및 -SO₂NR¹²R^12a의 군에서 선택되고;

R⁴는 H, F, Cl, Br, I, 0 내지 2 개의 R^3e로 치환된 C_1-6알킬, 0 내지 2 개의 R^3e로 치환된 C_3-10카르보사이클, 0 내지 5 개의 R^3e로 치환된 페닐, 및 0 내지 2 개의 R^3e로 치환되고, O, N 및 S의 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는5원 내지 10원 헤테로시클릭 시스템의 군에서 선택되고;

R⁵및 R^5a는 독립적으로 H 및 C_1-4알킬의 군에서 선택되고;

별법으로, R⁵및 R^5a가 이들이 부착된 질소와 함께 결합되어 0 내지 1 개의 O 또는 N 원자를 갖는 5원 또는 6원 고리를 형성하고;

R⁶은 H, OH, C_1-4알킬, C_1-4알콕시 및 NR⁵R^5a의 군에서 선택되고;

R⁷은 H, C_1-3알킬 및 C_1-3알콕시의 군에서 선택되고;

R⁸은 H, (C_1-6알킬)카르보닐, C_1-6알콕시, (C_1-4알콕시)카르보닐, C_6-10아릴옥시, (C_6-10아릴) 옥시카르보닐, (C_6-10아릴)메틸카르보닐, (C_1-4알킬)카르보닐옥시(C_1-4알콕시)카르보닐, C_6-10아릴카르보닐옥시(C_1-4알콕시)카르보닐, C_1-6알킬아미노카르보닐, 페닐아미노카르보닐, 페닐(C_1-4알콕시)카르보닐, 및 NR⁵R^5a(C_1-6알킬)카르보닐의 군에서 선택되고;

R⁹는 H, C_1-4알킬, C_1-4알케닐, C_1-4알키닐, (C_1-6알킬)카르보닐, C_1-6알콕시, (C_1-4알콕시)카르보닐, C_6-10아릴옥시, (C_6-10아릴)옥시카르보닐, (C_6-10아릴)메틸카르보닐, (C_1-4알킬)카르보닐옥시(C_1-4알콕시)카르보닐, C_6-10아릴카르보닐옥시(C_1-4알콕시)카르보닐, C_1-6알킬아미노카르보닐, 페닐아미노카르보닐, 페닐 (C_1-4알콕시)카르보닐, 및 NR⁵R^5a(C_1-6알킬)카르보닐의 군에서 선택되고;

R¹⁰은 C_1-4알킬 및 페닐의 군에서 선택되고;

R¹¹은 C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, 0 내지 2 개의 R^3e로 치환된 C_3-6시클로알킬로 치환된 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 0 내지 2 개의 R^3e로 치환된 C_3-6카르보사이클 중에서 선택되고;

R¹²및 R^12a는 독립적으로 H, C_1-6알킬, 0 내지 2 개의 R^3e로 치환된 C_3-6시클로알킬로 치환된 C_1-6알킬, 및 0 내지 2 개의 R^3e로 치환된 C_3-6카르보사이클 중에서 선택되고;

별법으로, R¹²및 R^12a는 결합하여 4원 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;

R¹³은 H, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6알콕시, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, -O-C_2-6알케닐, -O-C_2-6알키닐, NR¹²R^12a, C_3-6카르보사이클, 및 -O-C_3-6카르보사이클의 군에서 선택되고;

t는 0 및 1 중에서 선택된다.
제1항에 있어서,

R²가 0 내지 3 개의 R^3f로 치환된 메틸, 0 내지 2 개의 R⁴로 치환된 C_1-5알킬, 0 내지 2 개의 R⁴로 치환된 C_2-5알케닐, 0 또는 1 개의 R⁴로 치환된 C_2-5알키닐, 0 내지 2 개의 R^3d로 치환된 C_3-6시클로알킬, 0 내지 2 개의 R^3d로 치환된 페닐, 및 0 내지 2 개의 R^3d로 치환되고, O, N 및 S의 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 6원 헤테로시클릭 시스템의 군에서 선택되고, 이 때, 헤테로시클릭 시스템은 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-옥사졸릴, 2-티아졸릴, 4-이속사졸릴, 2-이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 1,3-디옥솔라닐 및 1,3-디옥사닐 중에서 선택되고;

R³및 R^3a가 각각 독립적으로 H, C_1-4알킬, -OH, C_1-4알콕시, F, Cl, Br, I, NR⁵R^5a, NO₂, -CN, C(O)R⁶, NHC(O)R⁷, NHC(O)NR⁵R^5a, 및 O, N 및 S의 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로방향족 고리의 군에서 선택되고;

별법으로, R³및 R^3a가 함께 -OCH₂O-를 형성하고;

R^3b및 R^3c가 각각 독립적으로 H, C_1-4알킬, -OH, C_1-4알콕시, F, Cl, Br, I, NR⁵R^5a, NO₂, -CN, C(O)R⁶, NHC(O)R⁷및 NHC(O)NR⁵R^5a의 군에서 선택되고;

별법으로, R^3b및 R^3c가 함께 -OCH₂O-를 형성하고;

R⁴가 H, Cl, F, 0 내지 2 개의 R^3e로 치환된 C_1-4알킬, 0 내지 2 개의 R^3e로 치환된 C_3-6카르보사이클, 0 내지 5 개의 R^3e로 치환된 페닐, 및 0 내지 2 개의 R^3e로 치환되고, O, N 및 S의 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 시스템의 군에서 선택되고;

R⁵및 R^5a가 독립적으로 H, CH₃및 C₂H₅의 군에서 선택되고;

R⁶이 H, OH, CH₃, C₂H₅, OCH₃, OC₂H₅및 NR⁵R^5a의 군에서 선택되고;

R⁷이 CH₃, C₂H₅, CH(CH₃)₂, OCH₃, OC₂H₅및 OCH(CH₃)₂의 군에서 선택되는 화합물 또는 제약상 허용가능한 그의 염 형태.
제2항에 있어서,

P가 O이고;

고리 A가이고;

R^a가 각각 H, C_1-4알킬, C_1-4알킬-NH-, NH₂중에서 선택되고;

R^c가 H 및 메틸 중에서 선택되고;

W가 CR³이고;

X가 CR^3a이고;

Y가 CR^3b이고;

Z가 CR^3c이고;

R²가 0 내지 3 개의 R^3f로 치환된 메틸, 0 내지 2 개의 R⁴로 치환된 C_1-3알킬, 0 내지 2 개의 R⁴로 치환된 C_2-3알케닐, 0 또는 1 개의 R⁴로 치환된 C_2-3알키닐, 0 내지 2 개의 R^3d로 치환된 C_3-6시클로알킬의 군에서 선택되고;

R³, R^3a, R^3b및 R^3c가 각각 독립적으로 H, C_1-3알킬, OH, C_1-3알콕시, F, Cl,Br, I, NR⁵R^5a, NO₂, -CN, C(O)R⁶, NHC(O)R⁷및 NHC(O)NR⁵R^5a의 군에서 선택되고;

별법으로, R³및 R^3a가 함께 -OCH₂O-를 형성하고;

R^3e가 각각 독립적으로 H, C_1-4알킬, -OH, C_1-4알콕시, OCF₃, F, Cl, -NR⁵R^5a, -C(O)R⁶및 -SO₂NR⁵R^5a의 군에서 선택되고;

R^3f가 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, C_1-4알킬, CN, -OH, -O-R¹¹, -O(CO)-R¹³, -SR¹¹, -S(O)R¹¹, -S(O)₂R¹¹및 -NR¹²R^12a의 군에서 선택되고;

R⁴가 H, Cl, F, 0 내지 1 개의 R^3e로 치환된 C_1-4알킬, 0 내지 2 개의 R^3e로 치환된 C_3-5카르보사이클, 0 내지 2 개의 R^3e로 치환된 페닐, 및 0 내지 1 개의 R^3e로 치환되고, O, N 및 S의 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 시스템의 군에서 선택되고, 이 때, 헤테로시클릭 시스템은 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-옥사졸릴, 2-티아졸릴, 4-이속사졸릴, 2-이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 1,3-디옥솔라닐 및 1,3-디옥사닐 중에서 선택되고;

R⁵및 R^5a가 독립적으로 H, CH₃및 C₂H₅의 군에서 선택되고;

R⁶이 H, OH, CH₃, C₂H₅, OCH₃, OC₂H₅및 NR⁵R^5a의 군에서 선택되고;

R⁷이 CH₃, C₂H₅, OCH₃및 OC₂H₅의 군에서 선택되고;

R⁸이 H이고;

R⁹가 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 i-프로필 중에서 선택되고;

R¹¹이 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 및 0 내지 2 개의 R^3e로 치환된 C_3-6카르보사이클 중에서 선택되고, 이 때 C_3-6카르보사이클은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 페닐 중에서 선택되고;

R¹²및 R^12a가 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 및 0 내지 2 개의 R^3e로 치환된 C_3-6카르보사이클 중에서 선택되고, 이 때, C_3-6카르보사이클은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 페닐 중에서 선택되는 화합물.
제3항에 있어서,

R²가 0 내지 3 개의 R^3f로 치환된 메틸, 1 개의 R⁴로 치환된 C_1-3알킬, 1 개의 R⁴로 치환된 C_2-3알케닐 및 1 개의 R⁴로 치환된 C_2-3알키닐의 군에서 선택되고;

R³, R^3a, R^3b및 R^3c가 각각 독립적으로 H, C_1-3알킬, OH, C_1-3알콕시, F, Cl, NR⁵R^5a, NO₂, -CN, C(O)R⁶, NHC(O)R⁷및 NHC(O)NR⁵R^5a의 군에서 선택되고;

별법으로, R³및 R^3a가 함께 -OCH₂O-를 형성하고;

R^3e가 각각 독립적으로 CH₃, -OH, OCH₃, OCF₃, F, Cl 및 -NR⁵R^5a의 군에서 선택되고;

R^3f가 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, C_1-4알킬, -OH, CN, -O-R¹¹, -O(CO)-R¹³, 및 -NR¹²R^12a, -SR¹¹, -S(O)R¹¹, -S(O)₂R¹¹, 및 -OS(O)₂메틸의 군에서 선택되고;

R⁴가 H, Cl, F, CH₃, CH₂CH₃, 0 또는 1 개의 R^3e로 치환된 시클로프로필, 0 또는 1 개의 R^3e로 치환된 1-메틸-시클로프로필, 0 또는 1 개의 R^3e로 치환된 시클로부틸, 0 내지 2 개의 R^3e로 치환된 페닐, 및 0 내지 1 개의 R^3e로 치환되고, O, N 및 S의 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 시스템의 군에서 선택되고, 이 때, 헤테로시클릭 시스템은 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 1,3-디옥솔라닐 및 1,3-디옥사닐의 군에서 선택되고;

R⁵및 R^5a가 독립적으로 H, CH₃및 C₂H₅의 군에서 선택되고;

R⁶이 H, OH, CH₃, C₂H₅, OCH₃, OC₂H₅및 NR⁵R^5a의 군에서 선택되고;

R⁷이 CH₃, C₂H₅, OCH₃및 OC₂H₅의 군에서 선택되고;

R⁹는 H 및 메틸 중에서 선택되는 화합물 또는 제약상 허용가능한 그의 염 형태.
제4항에 있어서,

R²가 0 내지 2 개의 R^3f로 치환된 메틸, 0 내지 2 개의 R⁴로 치환된 메틸, 0 내지 2 개의 R⁴로 치환된 에틸, 0 내지 2 개의 R⁴로 치환된 프로필, 0 내지 2 개의 R⁴로 치환된 에테닐, 0 내지 2 개의 R⁴로 치환된 1-프로페닐, 0 내지 2 개의 R⁴로 치환된 2-프로페닐, 0 내지 2 개의 R⁴로 치환된 에티닐, 0 내지 2 개의 R⁴로 치환된 1-프로피닐, 0 내지 2 개의 R⁴로 치환된 2-프로피닐, 및 0 내지 1 개의 R^3d로 치환된 시클로프로필의 군에서 선택되고;

R^3e가 각각 독립적으로 CH₃, -OH, OCH₃, OCF₃, F, Cl 및 -NR⁵R^5a의 군에서 선택되고;

R⁴가 H, Cl, F, CH₃, CH₂CH₃, 0 또는 1 개의 R^3e로 치환된 시클로프로필, 0 또는 1 개의 R^3e로 치환된 1-메틸-시클로프로필, 0 또는 1 개의 R^3e로 치환된 시클로부틸, 0 내지 2 개의 R^3e로 치환된 페닐, 및 0 내지 1 개의 R^3e로 치환되고, O, N 및 S의 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 시스템의 군에서 선택되고, 이 때, 헤테로시클릭 시스템은 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 1,3-디옥솔라닐 및 1,3-디옥사닐의 군에서 선택되고;

R⁵및 R^5a가 독립적으로 H, CH₃및 C₂H₅의 군에서 선택되고;

R⁶이 H, OH, CH₃, C₂H₅, OCH₃, OC₂H₅및 NR⁵R^5a의 군에서 선택되고;

R⁷이 CH₃, C₂H₅, OCH₃및 OC₂H₅의 군에서 선택되고;

R⁸이 H인 화합물 또는 제약상 허용가능한 그의 염 형태.
제5항에 있어서,

R¹이 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, 시클로프로필, CF₃, CF₂CH₃, CN 및 히드록시메틸 중에서 선택되고;

R²가 0 내지 2 개의 R^3f로 치환된 메틸, 0 내지 2 개의 R⁴로 치환된 메틸, 0 내지 2 개의 R⁴로 치환된 에틸, 0 내지 1 개의 R⁴로 치환된 프로필, 0 내지 2 개의 R⁴로 치환된 에테닐, 0 내지 2 개의 R⁴로 치환된 1-프로페닐, 0 내지 2 개의 R⁴로 치환된 2-프로페닐, 0 내지 2 개의 R⁴로 치환된 에티닐, 0 내지 2 개의 R⁴로 치환된 1-프로피닐의 군에서 선택되고;

R³, R^3b및 R^3c가 H이고;

R^3e가 CH₃이고;

R^3f가 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, C_1-4알킬, CN, -OH, -O-R¹¹, -SR¹¹, -S(O)R¹¹, -S(O)₂R¹¹및 -NR¹²R^12a의 군에서 선택되고;

R⁴가 H, 0 또는 1 개의 R^3e로 치환된 시클로프로필, 및 0 내지 1 개의 R^3e로 치환되고, O, N 및 S의 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 시스템의 군에서 선택되고, 이 때, 헤테로시클릭 시스템은 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 1,3-디옥솔라닐 및 1,3-디옥사닐의 군에서 선택되고;

R¹²및 R^12a가 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 i-프로필, 및 0 내지 2 개의 R^3e로 치환된 C_3-6카르보사이클 중에서 선택되고, C_3-6카르보사이클이 시클로프로필에서 선택되는 화합물 또는 제약상 허용가능한 그의 염 형태.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,

고리 A가이고;

R^a가 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 i-프로필이고;

R¹이 CF₃이고;

R²가 0 또는 1 개의 R^3f로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필 및 부틸 중에서 선택되고;

W가 CH이고;

X가 CR^3a이고;

Y가 CH이고;

Z가 CH이고;

R^3a가 H, F, Cl, Br 및 CN 중에서 선택되고;

R^3f는 -O-R¹¹이고;

R⁸이 H이고;

R¹¹이 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, s-부틸, i-부틸 및 t-부틸 중에서 선택되는 화합물 또는 제약상 허용가능한 그의 염 형태.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 Ic의 화합물 또는 제약상 허용가능한 그의 염 형태.

<화학식 Ic>
제1항에 있어서,

10-부틸-8-클로로-10-(트리플루오로메틸)-5,10-디히드로피리미도[5,4-b]퀴놀린-4(3H)-온;

10-부틸-8-시아노-10-(트리플루오로메틸)-5,10-디히드로피리미도[5,4-b]퀴놀린-4(3H)-온;

8-클로로-10-(이소프로폭시메틸)-10-(트리플루오로메틸)-5,10-디히드로피리미도[5,4-b]퀴놀린-4(3H)-온;

8-시아노-10-(이소프로폭시메틸)-10-(트리플루오로메틸)-5,10-디히드로피리미도[5,4-b]퀴놀린-4(3H)-온;

10-부틸-8-클로로-2-메틸-10-(트리플루오로메틸)-5,10-디히드로피리미도[5,4-b]퀴놀린-4(3H)-온;

8-클로로-10-(이소프로폭시메틸)-2-메틸-10-(트리플루오로메틸)-5,10-디히드로피리미도[5,4-b]퀴놀린-4(3H)-온;

8-시아노-10-(이소프로폭시메틸)-2-메틸-10-(트리플루오로메틸)-5,10-디히드로피리미도[5,4-b]퀴놀린-4(3H)-온;

8-클로로-10-(2-시클로프로필에틸)-10-(트리플루오로메틸)-5,10-디히드로피리미도[5,4-b]퀴놀린-4(3H)-온;

8-시아노-10-(2-시클로프로필에틸)-10-(트리플루오로메틸)-5,10-디히드로피리미도[5,4-b]퀴놀린-4(3H)-온; 및

10-(4-브로모벤질)-8-클로로-10-(트리플루오로메틸)-5,10-디히드로피리미도[5,4-b]퀴놀린-4(3H)-온 중에서 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용가능한 그의 염 형태.
제약상 허용가능한 담체 및 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제약상 허용가능한 그의 염 형태의 치료 유효량을 포함하는 제약 조성물.
HIV 감염의 치료를 필요로 하는 숙주에게 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제약상 허용가능한 그의 염 형태의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, HIV 감염의 치료 방법.
HIV 감염의 치료를 필요로 하는 숙주에게

(a) 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물; 및

(b) HIV 역전사효소 저해제, HIV 단백질분해효소 저해제, 융합 저해제 및 CCR-5 저해제로 구성되는 군에서 선택되는 하나 이상의 화합물의 치료 유효량을 조합하여 투여하는 것을 포함하는, HIV 감염의 치료 방법.
제12항에 있어서, 역전사효소 저해제가 AZT, ddC, ddI, d4T, 3TC, 델라비르딘, 에파비렌즈, 네비라핀, 트로비르딘, MKC-442, HBY 097, HBY1293, GW867, ACT, UC-781, UC-782, RD4-2025, MEN 10979, AG1549 (S1153), TMC-120, TMC-125, 칼라놀리드 A 및 PMPA의 군에서 선택되고, 단백질분해효소 저해제가 사퀴나비르, 리토나비르, 인디나비르, 암프레나비르, 넬피나비르, 팔리나비르, BMS-232623, GS3333, KNI-413, KNI-272, LG-71350, CGP-61755, PD 173606, PD 177298, PD 178390, PD 178392, U-140690, ABT-378, DMP-450, AG-1776, VX-175, MK-944 및 VX-478의 군에서 선택되고, CCR-5 저해제가 TAK-779 (다께다 (Takeda)), SC-351125 (SCH-C, 쉐링 (Schering)) 및 SCH-D (쉐링)의 군에서 선택되고, 융합 저해제가 T-20 및 T1249 중에서 선택되는 방법.
제13항에 있어서, 역전사효소 저해제는 AZT, 에파비렌즈 및 3TC의 군에서 선택되고, 단백질분해효소 저해제가 사퀴나비르, 리토나비르, 넬피나비르 및 인디나비르의 군에서 선택되는 방법.
제14항에 있어서, 역전사효소 저해제는 AZT인 방법.
제15항에 있어서, 단백질분해효소 저해제는 인디나비르인 방법.
하나 이상의 멸균 용기 중에

(a) 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물; 및

(b) HIV 역전사효소 저해제 및 HIV 단백질분해효소 저해제로 구성되는 군에서 선택되는 하나 이상의 화합물의 치료 유효량을 포함하는, HIV 감염의 치료에 유용한 제약 키트.
요법에 사용하기 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
HIV 감염의 치료용 의약을 제조하기 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.