TW200306192A - Tricyclic 2-pyrimidone compounds useful as HIV reverse transcriptase inhibitors - Google Patents

Description

200306192 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係概括關於用作HI V反轉錄酶抑制劑之三環嘧啶 酮化合物、含彼之醫藥組合物和診斷套組、使用彼治療病 毒感染或作為檢驗標準品或試劑之方法及製造這些三環化 合物之中間物和方法。 【先前技術】 已有兩種不同的反轉錄病毒（人類免疫缺乏病毒（HIV)l-型（HIV-1)或2-型（HIV-2))在病原學上與免疫抑制病（人類 後天性免疫缺乏徵候群（AIDS))連結。HIV血清陽性個體最 初無症狀，但是典型係發展出AIDS相關綜合症（ARC)，接 著發展出AIDS。感染的個體展現嚴重的免疫抑制現象，其 使得彼等易衰弱及易罹患最終致命的伺機性感染。 AIDS病係HIV-1或HIV-2病毒複雜的病毒生命週期之後 的結果。病毒顆粒生命週期涉及以病毒顆粒本身附著於宿 主人類T-4淋巴細胞免疫細胞上（其係經由在病毒顆粒保護 塗膜表面上的糖蛋白與在淋巴細胞上的CD4糖蛋白結合）。 一旦附著時，則病毒顆粒會脫落其糖蛋白塗膜，穿透宿主 細胞薄膜及不覆蓋其RNA。病毒顆粒酵素（反轉錄酶）引導 使RNA轉錄成單股DNA之過程。使病毒RNA降解及產生第 二個DNA股。將目前的雙股DNA整合成人類細胞基因及以 那些基因用於病毒繁殖。 以RNA聚合酶將整合之DNA轉錄成病毒mRNA。將病毒 RN A轉譯成前驅體gag-pol融合多蛋白質。接著將多蛋白質 82880 200306192 以HIV蛋白酶酵素裂解，以產生成熟的病毒蛋白質。於是 HI:蛋白酶負有調節階式裂解事件的責任，引誘病毒顆: 成熟成能夠具有完全感染力之病毒。 上〃、51的人颏免疫系統反應（殺死侵襲的病毒顆粒）負有重 擔，因為病毒會感染及殺死免疫系統的τ細胞。此外，病毒 反轉錄酶（在裘造新的病毒顆粒時使用的酵素）不是非常特 異，並造成轉錄錯誤，在病毒保護塗膜表面上引起持續改 變的糖蛋白。該特異性的不^會降低免疫系'統的有效性， 因為以對抗-種糖蛋白特別產生的抗體可能抗其它糖蛋白 沒有用，因此減少有效抗爭病毒的抗體數量。病毒持續繁 殖同牯免疫反應系統持續變弱。在大部份沒有治療介 的“中：聊造成宿主免疫系統衰弱，允謂二: 入如。不以抗病毒劑、免疫抑揚調節劑或兩者投藥可能 起死亡。 一已證貫在HIV生命週期中有至少三個關鍵點成為抗病毒 某物可此的；f不的·（ 1)以病毒顆粒先附著於丁_4淋巴細胞或 巨巫、、、田胞位置，（2)將病毒RNA轉錄成病毒dna(反轉錄酶， 及丁）及（3)以HIV蛋白酶處理gag-p〇i蛋白質。 、， 以在第一個關鍵點的病毒抑制作用（以病毒A成為病 毒DNA之轉錄處理）提供許多目前在治療αι〇§時使用的治 療法。该轉錄作用必須使病毒顆粒發生繁殖，目為病毒顆 粒的基因仏在rNa中編碼及宿主細胞只轉錄A。以引入 阻斷反轉錄酶完成病毒DNA形成的藥物可以停止HI v_丨 製。 82880 200306192 、午夕干k病t複製作用的化合物治療AIDS。例如 2核普類似物（如疊氮基脫氧胸苦（AZT)、2，，3,-二脫 ^ ,苷（dC) 2,3_ 一脫氧胸苷（d4T)、2’，3，-二脫氧肌苷（ddl) 及2’，3’-二脫氧_3’_硫雜胞普（3TC))已在特定的情況中展現 具有暫停在反轉錄酶（RT)階段的刪複製作用的相對效力。 積極的研九範圍係非核普mv反轉錄酶抑制劑（NNr丁⑷ 的毛現。已發現作為實例的特定的苯并。惡嗓嗣及峻。坐琳酌 具有抑制HIV反轉錄酶、預防或治療hiv感染及治療趟s 之活性。 美國專利第5,874,430號係說明用於治療HIV之苯并σ惡嗪 嗣非核苷反轉錄酶抑制劑。美國專利第5,519，Q2i號說明非 ㈣反轉㈣抑制劑’其係、以下化學式之苯并嗔嗪酮：

其中X係ii素，Z可以是〇。 EP 0,530,994及WO 93/04047係說明HIV反轉錄酶抑制劑 ’其係式（A)之峻唑琳酮··

82880 200306192 其中G係各種基，R3及R4可以是Η，Z可以是〇，R2可以是未 經取代之烷基、未經取代之烯基、未經取代之炔基、未經 取代之環烷基、未經取代之雜環及視需要經取代之芳基， 及R1可以是各種包括經取代之烷基的基。 WO 95/125 83也說明式A之HIV反轉錄酶抑制劑。在該說 明書中，G係各種基，R3及R4可以是Η，Z可以是〇，r2係經 取代之烯基或經取代之炔基，及R1係環烷基、炔基、稀基 或氰基。W0 95/13273係例證W0 95/12583的一或多個化合 物（（S)-(-)-6 -氣基-4-環丙基-3,4-二氩-4-((2*^比咬基）乙炔基） -2(1 H)喹唑啉酮）的不對稱合成作用。 在以下的文獻中詳細說明製造如那些上述的喹唑琳酌之 合成步驟：浩皮斯（Houpis)等人之Tetr· Lett· 1994，35 (37) 68 1 1-68 14;圖克（Tucker)等人之 j. Med. Chem. 1994，37， 243 7-2444及胡夫曼（Huffman)等人之 j.〇rg. chem. 1995, 60, 1590-1594 ° DE 4,320,347係例證以下化學式之喹唑啉酮：

其中R係苯基、碳環系環或雜環系環。未將該分類的化合物 視為本發明的一部份。 W〇 01/29037係說明以下化學式之HIV反轉錄酶抑制劑： 82880 200306192

其中A環係包括-或兩個氮原子之雜芳基環。 已舍現HI V病患對特定的抑制劑可變得具有抵抗性，即 使疋目刖成功的反轉錄酶抑制劑。因此，對發展另外進/ 步抗爭HIV感染的抑制劑有重大的需求。 · 【發明内容】 因此，本發明係提供新穎反轉錄酶抑制劑。 本發明係提供用於治療HIV感染之新穎方法，其包含以 ^效冶療劑量之至少纟中一種本發明的化合物（包括其在 商藥上可接受之鹽形式）投予需要這種治療之宿主。 直本發明係提供用於治療HIV感染（新穎方法，其包含將⑷ 其中一種本發明的化合物與（b)—或多種選自由HIV反轉錄 酶抑制劑及HIV蛋白酶抑制劑所構成的群組以有效的治療 、、、。a物^又予需要這種治療之宿主。 本發明係提供具有反轉錄酶抑制活性之醫藥組合物，其 1 3在醤藥上可接受之載體及有效治療劑量之至少其中〜 種本务明的化合物或其在醫藥上可接受之鹽形式。 本發明係提供在治療法中使用的新穎三環嘧啶酮化合物。 本务明係提供新穎三環嘧啶酮化合物用於製造供治療 感染之藥劑的用途。 、 以本發明者的發現已達成將在以下的詳細說明期間變清 82880 200306192 點 楚的本發明的這些及其它觀 效的反轉錄酶抑制劑： 其發現的式⑴化合物係有

'(工） (其中環A、R^、r28 A、W、X、Y及Z係如以下之定義） 匕任何其立體異構物形式、立體異構物形式之混合物 r!合物、前體藥物形式或在醫藥上可接受之鹽形式。 【實施方式] [1]因此，在具體實施例中 合物： 本發明係提供式（I)之新穎化

(I) 構物形式之混合物或在醫藥 或其立體異構物形式或立體異 上可接受之鹽形式，其中： A係選自

之環； P係Ο或S ; 82880 -10- 200306192 Q係〇或NH ;

R係运自H、CN、Cw烧基、Cw細基、C〗_4炔基、〇H、C ^ 1-4 烷基-O-、Ch4烷基-NH-及NH2 ;

Rb係選自H、Cw：):完基、Ci-4烯基及(：“炔基； W係N或CR3 ; X係 N或 CR3a ; Y係 N或 CR3b ; Z係 N或 CR3c ; 其先決條件係如果w、X、Y及Z的其中兩個係n時，則其餘 不是N ; R1係選自環丙基、羥甲基、CN及以0-9個鹵素取代之Ci 4烧 基； R2係選自以0-3個R3f取代之曱基、以〇-2個R4取代之Ci 6烧基 、C2-6鹵烷基、以〇-2個R4取代之C2-5烯基、以取 代之C2-5炔基、以〇-2個R3d取代之C3-6環烷基、以〇_2個R3d 取代之本基及以0-2個R3d取代之包括1-3個選自〇、n及S 基之雜原子的3-6員雜環系統；

R 係送自！·!、Cw烧基、-OH、Ci_4烧氧基、OCF3、CF3、F 、Cl、Br、I、_(CH2)tNR5R5a、_N〇2、_CN、-〇(〇）116、 -(CH2)tNHC(〇）R7、-(CH2)tNHC(0)NR5R5a、-NHS02R10 、-S-Cb4 烷基、4(0)(^-4 烷基、-s(0)2cN4烷基、 -S02NR5R5a及包括卜4個選自ο、n及s基之雜原子的5-6 員雜芳族環；

R3a係選自H、C卜4烷基、、C卜4烷氧基、〇C：f3、cf3、F 82880 -11 - 200306192 、Cl、Br、I、-(CH2)tNR5R5a、_N〇2、_CN、_C(〇）R6、 -(CH2)tNHC(〇）R7、_(CH2)tNHC(0)NR5R5a、_NHS〇2R10 、-S-CU4 烷基、_s(0)Ci 4 烷基、·δ(0)2ει_4烷基、 -S02NWa及包括レ4個選自〇、N及S基之雜原子的5-6 員雜芳族環； 或者以r3與R3a —起形成-och2〇-； R3b係選自Η、Cb4烷基、-〇H、Cb4烷氧基、〇CF3、F、C1 、Br、I、-NR5R5a、_n〇2、-CN、-C(0)R6、-NHC(〇）R7 、-NHC(〇)NR5R5a、-NHS02R10及-S〇2NR5R5a; 或者以R3a與R3b—起形成-OCH2〇-; R3c係選自 H、Cw烷基、-OH、c!.4烷氧基、OCF3、F、Cl 、Br、I、-NR)R)a、-N〇2、-CN、-C(〇)R6、-NHC(0)R7 、-NHC(0)NR5R5a、-NHS〇2R1()及-S〇2NR5R5a; 或者以R3b與R3c—起形成_〇Ch2〇-; 每一種情形的R3d係獨立選自H、Cw烷基、_〇H、Cw烷氧 基、〇CF3、F、Cl、Br、I、-NR5R5a、-N〇2、-CN、-C(0)R6 、姻C(〇)R7、-NHc(0)NR5R5a、-NHS02R10及-S02NR5R5a ; 每一種情形的R3e係獨立選自H、Cb4烷基、-OH、Cb4烷氧 基、〇CF3、F、Cl、Br、I、-NR5R5a、-N〇2、-CN、-C(0)R6 、姻C(〇)R7、-NHC(0)NR5R5a、-NHS〇2R10及-S02NR5R5a ; 每一種情形的尺”係獨立選自H、F、CM、Br、I、Cb4烷基、 CN、-〇H、-O-R11、0Cf3、_〇（C0)-Ru、-〇3(〇)2〇：1-4烷 基、-NR12R12a、-C(〇)R13、-NHC(0)R13、-SR11、-S(0)R" 、-S(〇）2Rn、-NHS02R10及-S02NR12R12a ; 82880 -12- 200306192 R係選自Η、F、CM、Br、i、以〇_2個R3e取代之Ci_6烷基、 以0-2個R e取代之CS_1Q碳環、以〇_5個R3e取代之苯基及以 〇-2個R e取代之包括1-3個選自〇、n及s基之雜原子的 5-10員雜環系統； V及115&係獨立選自Η及CN4烷基； 或者以R及11)&和與彼附著之氮結合形成包括^丨個〇或N原 子之5-6員環； R A遥自Η、〇H、Ci-4：!：完基、（^_4烧氧基及NR)R5a ; R7係選自Η、Cl_3烷基及Cl_3烷氧基； R係選自Η、（Cw烷基）羰基、Ci_6烷氧基、（Ci_4烷氧基）羰 基、C6-10芳氧基、（c6_10芳基）氧羰基、（c6 i〇芳基）曱基羰 基、（Cw烷基）羰氧基（Cw烷氧基）羰基、C6_1G芳基羰氧 基（C!-4烷氧基）羰基、Cw烷基胺羰基、苯基胺羰基、苯 基（Ci·4：)：完氧基）羰基及NR5R5a(Ci 6烷基）羰基； R9係選自Η、Cw烷基、CN4烯基、Ci_4炔基、（Ci_6烷基）羰 基、CN6烷氧基、（C"烷氧基）幾基、c6_i()芳氧基、（c6_i〇 芳基）氧羰基、（C6_1G芳基）甲基羰基、（Ci 4烷基）羰氧基 (CN4烷氧基）羰基、C6.1G芳基羰氧基（Ci4烷氧基）羰基、 C!-6烷基胺羰基、苯基胺羰基、苯基（Ci4烷氧基）羰基及 NR/R5a(Ci.6烧基）魏基； R1G係選自Cn烧基及苯基； R11係選自Cb6烧基、Cb6鹵烧基、以〇_2個R3e取代之(^^環 烷基取代之C"烷基、c2_6烯基、c2_6炔基、以0-2個R3e 取代之C3_6碳環； 82880 -13 - 200306192 R12及R12a係獨立選自Η、Cu烷基、以〇_2個R3e取代之c3_6 環烷基取代之Cw烷基及以〇-2個R3e取代之C3_6碳環； 或者R12與R12a可以接合形成4-7員雜環系環； R13係選自H、Cu烷基、CN6鹵烷基、Cn6烷氧基、c2-6烯基 、C2.6炔基、-0-C2-6烯基、_〇-C2.6炔基、-NR12R12a、C3_6 碳環及-0_C3_6碳環；及 t係選自0及1。 [2]在另一個具體實施例中，本發明係提供式⑴化合物， 其中： R2係選自以0-3個R3f取代之曱基、以〇-2個R4取代之Ci-5烷基 、以0-2個R4取代之C2.5烯基、以〇-；^r4取代之c2-5炔基 、以0-2個R3d取代之CM環烷基、以〇-2個R3d取代之苯基 及以0-2個R3d取代之包括1-3個選自〇、n及S基之雜原子 的3-6員雜環系統，其中雜環系統係選自2_吡啶基、3-吡 啶基、4_吡啶基、2_呋喃基、3-呋喃基、2-噻嗯基、3-嗟嗯基、2-噁唑基、2-噻唑基、4-異噁唑基、2-咪唑基、 吡唑基、三唑基、丨，％二噁茂烷基及丨，％二噁烷基； 每一種情形的R3及R3a係獨立選自H、Cw烷基、〇H、Cw 烷氧基、F、C卜 Br、I、NR5R5a、N〇2、-CN、C(0)R6、 NHC(〇）r7、NHC(〇)NR5R5a及包括卜4個選自〇、賤s基 之雜原子的5 - 6員雜芳族環； 或者以R3與R3a一起形成-〇c：H2〇_ ; 每一種情形的^及^係獨立選自H、Cl_4烷基、OH、Cl_4 烧氧基、F、Cl、Rr、τ , - ^ 1、NR5R)a、N〇2、_CN、C(0)R6、 82880 -14- 200306192 NHC(〇)R7及 NHC(〇）NR5R5a ; 或者以R3a與R3b -起形成-〇CH2〇-; R4係選自Η、Cl、F、以0-2個R3e取代之Cw：)：完基、以〇_2個 R取代之C3·6碳環、以〇_5個尺36取代之苯基及以0-2個R3e 取代之包括1-3個選自〇、N及S基之雜原子的5-6員雜環 系統； V及1^係獨立選自Η、CH3及C2H5 ; R6係選自 Η、〇H、Ch3、c2h5、〇CH3、〇c2H5及 NR5R5a :及 R7係選自 CH3、C2H5、CH(CH3)2、0Ch3、〇C2H5及 〇CH(CH3)2。 [3]在另一個具體實施例中，本發明係提供式⑴化合物， 其中： P係Ο ; 環A係：

p 每種情形的Ra係選自Η、Cw烷基、cN4烷基-NH-、NH2 ; RC係選自Η及曱基； W係 CR3 ; X 係 CR> ; Y 係 CR3b; Z係 CR3。； 82880 -15- 200306192 R2係選自以0-3個R3f取代之甲基、以0-2個R4取代之Cm烷基 、以0-2個R4取代之C2_3烯基、以CM個r4取代之c2-3炔基 及以0-2個R3d取代之C3_6環烷基； 每一種情形的R3、R3a、R3b及R3c係獨立選自Η、CN3烷基、 〇Η、0^·3 烧氧基、F、Cl、Br、I、NR5R5a、N02、_CN、 C(〇)R6、NHC(〇)R7及 NHC(0)NR5R5a ; 或者以R3與R3a —起形成·〇〇：Η2〇-; 每一種情形的尺“係獨立選自Η、Cb4烷基、-〇H、烷氧 基、〇CF3、F、Cl、-NR5R5a、_C(0)R6及-S〇2NR5R5a ; 每一種情形的尺’系獨立選自H、F、Cb Br、I、Cm烷基、 CN、〇H、-O-R11、-〇(c〇)-R13、-SR11、- S(0)Rn、- S(〇)2R" 及-NR12R12a ; R4係選自H、Cl、F、以0-1個R3e取代之C"烷基、以〇-2個 R取代之C[5碳環、以0-2個R3ef^代之苯基及以〇_1個R3e 取代之包括1-3個選自〇、N及S基之雜原子的5-6員雜環 系統’其中雜環系統係選自2-吡啶基、3_吡啶基、比 °疋基、2_呋喃基、3-呋喃基、2-噻嗯基、3-噻嗯基、2-°惡σ坐基、塞唑基、4-異噁唑基、2-咪唑基、吡唑基、 三唑基、i ，3_二噁茂烷基及1，3-二噁烷基；

R8 係 H ; 泛自 Η、CH3及 C2H5 ; ί、CH3、C2H5、〇CH3、〇C2H5及 NR5R5a ; C2H5、〇CH3及〇C2H5 ; R9係H、甲基、 乙基、丙基及異丙基； 82880 -16 - 200306192 R11係選自曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、特 丁基及以0-2個R3e取代之Cm碳環，其中c3_6碳環係選自 環丙基、環丁基、環戊基、環己基及苯基；及 R12及R12a係獨立選自H、曱基、乙基、丙基、異丙基、丁 基、異丁基、特丁基及以0-2個R3e取代之c3_6碳環，其中 C3_6碳環係選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基及苯 基。 [4]在另一個具體實施例中，本發明係提供式⑴化合物， 其中： R2係選自以0-3個R3f取代之曱基、以1個R4取代之Cl_3烷基 、以1個R4取代之C2·3烯基及1個R4取代之C2_3炔基； 每一種情形的R3、R3a、1131)及113。係獨立選自Η、Cl.3烷基、 〇H、Cb3烧氧基、F、Cl、NR5R5a、N02、_CN、C(〇）R6 、NHC(〇）R7及 NHC(0)NR5R5a ; 或者以R3與R3a—起形成-〇CH2〇-; 每一種情形的R3eS獨立選自CH3、-〇H、〇CH3、〇CF3、F 、Cl及-NR5R5a ; 每一種情形的R3%獨立選自H、F、Cl、Br、I、Ci.4烷基、 -〇H、CN、- O-R11、- 0((30)-1113及-NR12R12a、- SR11、- S(0)Rn 、-S(〇)2rH 及-〇S(0)2 甲基； r4係選自H、Cl、F、CH3、CH2CH3、以0-1個R3e取代之環 丙基、以o-l個R3e取代之1-甲基環丙基、以0-1個R3e取代 之環丁基、以0-2個1136取代之笨基及以0-1個1136取代之包 括1-3個選自〇、N及s基之雜原子的5-6員雜環系統，其 82880 -17- 200306192 中雜環系統係選自2- °比咬基、3 -吼。定基、4- °比咬基、2 咪唑基、吡唑基、三唑基' ；1，3-二噁茂烷基及U-二噁烷 基； R5及R5a係獨立選自Η、CH3及C2H5 ; R6係選自 Η、〇H、CH3、C2H5、〇CH3、〇C2H5及 NR5R5a ; R7係、選自CH3、C2H5、〇CH3及〇C2H5 :及 R9係H及曱基。 [5]在另一個具體實施例中，本發明係提供式⑴化合物， 其中： R2係選自以0-2個R3f取代之曱基、以0-2個R4取代之甲基、 以0-2個R4取代之乙基、以0-2個R4取代之丙基、以〇-2钢 R4取代之乙烯基、以0-2個R4取代之1-丙烯基、以〇·2個 R4取代之2-丙烯基、以0-2個R4取代之乙炔基、以0-2個 R4取代之1-丙炔基、以0-2個R4取代之2-丙炔基及以ο” 個113(1取代之環丙基； 每一種情形的113。係獨立選自CH3、-OH '〇CH3、〇CF3、ρ 、Cl及-NR5R5a ; R4係選自Η、Cl、F、CH3、CH2CH3、以0-1個1136取代之環 丙基、以0-1個R3e取代之卜甲基環丙基、以0_丨個R3e取代 之環丁基、以0-2個1136取代之苯基及以0-1個R3e取代之包 括1-3個選自Ο、N及S基之雜原子的5-6員雜環系統’其 中雜環系統係選自2-吡啶基、3-吡啶基、吡啶基、2- °米Of坐基、。比σ坐基、三t!坐基、1，J °惡戊烧基及1，3 - ^ — σ惡炫 基； 82880 -18 - 200306192 R5及R5a係獨立選自Η、CH3及C2H5 ; R6係選自 Η、〇H、CH3、C2H5、〇CH3、〇C2H5及 NR5R5a ; R7係、選自CH3、C2H5、〇CH3及〇C2H5 ;及 R8係曱基。 [6]在另一個具體實施例中，本發明係提供式（I)化合物， 其中： R1係選自曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、環丙基、cf3 、CF2CH3、CN及羥曱基； R2係選自以0-2個R3f取代之甲基、以0-2個R4取代之甲基、 以0-2個R4取代之乙基、以0-1個R4取代之丙基、以〇_2個 R4取代之乙烯基、以0-2個R4取代之1-丙烯基、以〇_2個 R4取代之2-丙烯基、以0-2個R4取代之乙炔基、以〇-2個 R4取代之1-丙炔基； 、R3b&Il3c係 H ; R3e#. ch3 ; 每一種情形的R3f係獨立選自Η、F、Cl、Br、I、Cw烧基、 CN、-〇H、-O-R"、-SR11、-S(〇)RU、漏s(〇)2Rn及-NR12R12a ; R係選自H、以0-1個R3e取代之環丙基及以…丨個R3e取代之 包括1 - 3個選自〇、N及S基之雜原子的5 - 6員雜環系統， 其中雜環系統係選自2 - °比σ定基、3 -。比。定基、4 -。比。定基、 2-咪唑基、吡唑基、三唑基、丨，3_二噁茂烷基及二噁 烷基； R及R12a係獨立選自Η、曱基、乙基、丙基、異丙基及以 〇-2個R3e取代之Cw碳環，其中Gy碳環係選自環丙基。 82880 -19- 200306192 [7]在另一個具體實施例中，本發明係提供式⑴化合物 其中： 環A係：

以係Η、甲基、乙基、丙基及異丙基； R1 係 CF3 ; R2係選自以0-1個R3f取代之曱基、乙基、丙基、異丙基及 基， W係 CH ; X係 CR3a ; Y係 CH ; Z係 CH ; R3a係選自 Η、F、Cl、Br及 CN ; R3f係-〇-R"; R8係Η ;及 R"係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第 異丁基及特丁基。 那些其中 [8]在另一個具體實施例中，本發明的化合物係 化合物具有化學式（Ic)之化合物： 82880 -20- 200306192

[9]在另一個具體實施例中，本發明的化合物包括其中式 (I)化合物係選自以下的式（I)化合物： 10-丁基-8-氣基-10-(三氟曱基）-5，10-二氫嘧啶并[5,4-b] 喹啉-4(3H)-酮； 10 -丁基-8-氣基-10-(二氣曱基）-5，10 -二氮°密°定弁[5,4-b] 喳啉-4(3H)-酮； 8 -氣基-10-(異丙氧基甲基）-10-(二氣甲基）-5,10 -二氮°密 啶并[5,4-b]喹啉-4(3H)-酮； 8-氰基-10-(異丙氧基曱基）-10-(三氟曱基）-5，10-二氫嘧 啶并[5,4-b]喹啉-4(3H)-酮； 10-丁基-8-氯基-2-曱基-10-(三氟甲基）-5,10-二氫嘧啶并 [5,4-b]喹啉-4(3H)-酮； 8-氯基-10-(異丙氧基曱基）·2-曱基-10-(三氟曱基）-5，10-二氫嘧啶并[5,4-b]喹啉-4(3H)-酮； 8-氰基-10-(異丙氧基曱基）-2-曱基-10-(三氟曱基）-5，10-二氫嘧啶并[5,4-b]喹啉-4(3H)-酮； 8-氣基-1 0-(2- ί哀丙基乙基）-10-(二氣甲基）-5,10 -二氮♦ 啶并[5,4-b]喹啉-4(3H)-酮； 8-氰基-10-(2-環丙基乙基）-10-(三氟甲基）-5,10-二氩嘧 啶并[5,4-b]喹啉-4(3H)-酮；及 82880 -21 - 200306192 10-(4-溴苄基）-8-氯基-1〇_(二氣 I 一 il 二氫。密0穿葬 [5,4-b]p 奎琳-4(3H)-酮。 本發明也提供新穎醫藥組合物，其包含在醫藥上可 之載體及有效治療劑量之式⑴化合物或其在醫藥上： 之鹽形式。 又 含有本發明的化合物之組 口口 t 〇物及便用方法包括含有本發 明的化合物和其立體異構物 ^ ^ 具立體兴構物形式之混 a物、其複合物、其結晶形式、苴 茲 Λ /、引条物形式及其在醫 "可接叉之鹽形式之組合物及使用方法。 二另-個具體實施例巾’本發明係提供用於治 方法’其包含將有效治療劑量之式⑴化合物或其 在面糸上可接受之鹽形式投 | /、仅丁而要廷種治療之宿主。 在另一個具體實施例中，本 汰夕& 不^月係棱供用於治療HIV感 木之新穎方法，其包含以有效治療劑量之： (a)式（I)化合物；與 抑(1至少—種選自由HIV反轉錄酶抑制劑及HIV蛋㈣ 刮所構成的群組之結合物投予需要這種治療之宿主。 在另一個具體實施例中，本菸 举夕k 不^明係提供用於治療mv感 /、斫碩方法，其包含以有效治療劑量之· (a) 式（I)化合物；與 (b) 至少一種選自由mv反轉錄 制添 符本峰抑制劑、HIV蛋白酶抑 二、CCR，雜融合抑制齊，丨所構成的群組之結合物 又T ^要這種治療之宿主。 在另-個具體實施例中’在以上治療聊感染的方法中 82880 -22- 200306192 有用的反轉錄酶抑制劑係選自ΑΖΤ、ddC、ddl、d4T、3TC 、地拉韋定（delavirdine)、希寧（efavirenz)、衛滋（nevirapine) 、Ro 1 8,8 93、托韋定（trovirdine)、MKC-442、HBY 097、 HBY1293、GW867、ACT、UC-781、UC-782、RD4-2025、 MEN 10979、AG1 549 (S1153) 諾利德A (Calanolide A)及PMPA之群組。在以上治療HIV感 染的方法中有用的蛋白酶抑制劑係選自沙奎那韋 (saquinavir)、瑞托那韋（ritonavir)、印狄那韋（indinavir)、 安普那韋（amprenavir)、娜芙那韋（nelfinavir)、帕利那韋 (palinavir)、BMS_232623、GS3333、KNI-413、KNI-272、 LG-7 1 3 50、CGP-6 1 75 5、PD 173606、PD 177298、PD 17 83 90 、PD 178392、U-140690、ABT-378、DMP-450、AG-1776 、VX-1 75、MK-944及VX-478之群組，CCR_5抑制劑係選自 TAK-779(武田（Takeda))、SC-351 125(SCH-C，雪靈（Schering)) 及SCH-D(雪靈），及融合抑制劑係選自丁_2〇及丁1249。 在另一個具體實施例中，反轉錄酶抑制劑係選自Αζτ、 希寧及3TC之群組，及蛋白酶抑制劑係選自沙奎那韋、瑞 托那韋、娜芙那韋及印狄那韋之群組。 在另一個具體實施例中，反轉錄酶抑制劑係αζ 丁。 在另-個具體實施例中，蛋白酶抑制劑係印狄那韋。 在本發明的另一個具體實施例中，复 具係提供用於治療 HIV感染有用的醫藥套組，其包含在一十夕y S在或多個無菌容器中 的有效治療劑量之： (a)式（I)化合物；及 82880 -23 - 200306192 (b)至少一種選自由mv反轉錄 抑制劑所構成的群組。 由HIV反轉錄酶抑制劑及HIV蛋白酶 在本發明的另一個具體實施例中 使用的新穎三環嘧啶酮化合物。 其係提供在治療法中 在本發明的另一個具體實施例中 其係提供新賴三環2- 嘧啶酮化合物用於製造供治療HIV感染之藥劑的用途 在另一個具體實施例中，本發明係提供環八係

之化合物。 在另一個具體實施例中，本發明係提供環Α係

之化合物。 在另一個具體實施例中’本發明係提供係選自CF3、 CF2CH3及CHF2之化合物。 在另一個具體實施例中，本發明係提供R1係CF3之化合物。 在另一個具體實施例中，本發明係提供R1係選自CF3、 C2F5、CF2CH3、chf2、CH2F及環丙基之化合物。 在另一個具體實施例中，本發明係提供R1係以0-3個R3f 取代之曱基及以0-2個R4取代之C2-5烷基之化合物，其中C2-5 烷基係選自乙基、丙基、異丙基及丁基。 在另一個具體實施例中，本發明ί系提供該R1係CN及羥甲 基之化合物。 82880 -24- 200306192 個具體實施例中，本發明係提供r2係選自以0-3個 R3f取代之曱基、以0-2個R4取代之Cm烷基、以〇_2個R4取代 之C2-5烯基、以〇-1個R4取代之Cw炔基、以〇-2個取代之 C[0環烧基、以〇-2個1130取代之苯基及以〇-2個取代之包 括1-3個遥自〇、n及s基之雜原子的3-6員雜環系統之群組的 化合物’其中雜環系統係選自2-吡啶基、3_吡啶基、4-吡啶 基、2 -吱喃基、3 -吱喃基、2 -嗟嗯基、3 -售嗯基、2 -噁唑基 、噻唑基、4-異噁唑基、2-咪唑基、吡唑基、三唑基、ι，3-二σ惡茂烧基及1，3 -二嗔烧基之群組。 在另一個具體實施例中，本發明係提供R2係選自以0-3個 R”取代之曱基、以0-2個R4取代之Cw烷基、以〇-2個R4取代 之C2·3稀基、以0-1個R4取代之C2_3炔基及以〇_2個R3d取代之 C 3 - 6壞烧基之群組的化合物。

在另一個具體實施例中，本發明係提供R2係選自以〇-3個 R3f取代之曱基、以1個R4取代之Ci_3烷基、以1個R4取代之 C2-3烯基及以1個R4取代之C2-3炔基之群組的化合物。 L 在另一個具體實施例中，本發明係提供R2係選自以0-2個 R3f取代之甲基、以0-2個R4取代之曱基、以〇_2個R4取代之 乙基、以0-2個R4取代之丙基、以0-2個R4取代之乙稀基、 以0-2個R4取代之1-丙烯基、以〇-2個R4取代之2-丙烯基、以 0-2個R4取代之乙炔基、以〇-2個R4取代之1-丙炔基、以〇_2 個R4取代之2-丙炔基及以〇-1個尺“取代之環丙基之群組的 化合物。 在另一個具體實施例中，本發明係提供R2係選自以0-2個 82880 -25- 200306192 R3〖取代之甲基、以0-2個R4取代之曱基、以0-2個R4取代之 乙基、以〇 -1個R4取代之丙基、以〇 - 2個R取代之乙細基、 以0-2個R4取代之卜丙烯基、以〇-2個R4取代之2 -丙稀基、以 0-2個R4取代之乙炔基、以〇-2個r4取代之卜丙快基之群組的 化合物。 在另一個具體實施例中，R2係選自以〇-2個R3f取代之甲基 、以0-2個R4取代之甲基及以個R4取代之乙基。 在另一個具體實施例中，本發明係提供每一種情形的R3f 係獨立選自 Η、F、Cl、Br、I、Ci-4烧基、CN、_〇H、-0-R11 、-〇（CO)-R13、-SR11、-S(0)Rn、-S(〇）2RU 及-NR12R12a2 群組的化合物。 在另一個具體實施例中，本發明係提供每一種情形的R3f 係獨立選自Η、F、Cl、Br、I、C!.4烧基、_〇幵、CN、_〇_Ru 、-0(C0)-R13 及-NR12R12a、-SR11、-S(〇）R"、_S(0)2R"及 -os(o)2曱基之群組的化合物。 在另一個具體實施例中’本發明係提供每一種情形的R3 f 係獨立選自 H、F、Cl、Br、I、（：Ν4：^ 基、CN、-〇H、_〇_Ru 、-SR"、-S(0)R"、-S(0)2R"及-NR12Ri2a 之群組的化合物。 在另一個具體實施例中，本發明係提供每一種情形的R3f 係獨立選自H、F、Cl、Br、1及_〇劣11之群組的化合物。 在另一個具體實施例中，本發明係提供R4係選自H、C1 、F、以0-2個R3e取代之CN4烷基、以〇_2個R3e取代之^ 6碳 玉衣、以0-5個R3e取代之本基及以0-2個R3e；§7也> a 八取代之包括1-3個 選自0、N及S基之雜原子的5-6員雜環系統之群組的化合 82880 -26- 200306192 物。 在另一個具體實施例中，本發明係提供R4係選自Η、C1 、F、以（Μ個R3e取代之Ci 4烷基、以〇-2個R3e取代之^_5碳 環、以0-2個R3e取代之苯基及以取代之包括丨_3個 選自〇、N及s基之雜原子的5-6員雜環系統之群組的化合物 ，其中雜環系統係選自2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡淀基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻嗯基、3-噻嗯基、2-噁唑基、2-噻 哇基、4-異噪。坐基、2-咪哇基、吼。坐基、三σ坐基、丨，3_二σ惡 茂烧基及1，3 -二。惡烧基之群組。 在另一個具體實施例中，本發明係提供R4係選自Η、C1 、F、CH3、CHAH3、以0-1個R3e取代之環丙基、以〇_Hg] R取代之1-曱基環丙基、以〇_；[個R3e取代之環丁基、以〇_2 個R取代之苯基及以〇_丨個R3e取代之包括丨_3個選自〇、N 及S基之雜原子的5-6員雜環系統之群組的化合物，其中雜 環系統係選自2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-咪唑基、 吡唑基、三唑基、L3-二噁茂烷基及13 —二噁烷基之群組。 在另一個具體實施例中，本發明係提供R4係選自Η、C1 、F、CH3、CH2CH3、以（Μ個R3e取代之環丙基、以〇]個 R3e取代之1-曱基-環丙基、以Q-1個R3e取代之環丁基、以〇_2 個R3e取代之苯基及以^丨個以^取代之包括1-3個選自〇、N 及S基之雜原子的5-6員雜環系統之群組的化合物，其中雜 環系統係選自2-吡啶基、3-吡啶基、4_吡啶基、2-咪唑基、 比唑基一唑基、1，3-—噁茂烧基及1，3-二噁烷基之群組。 在另一個具體實施例中，本發明係提供之化合物。 82880 -27- 200306192 在另一個具體實施例中，本發明係提供R9係選自H、曱基 、乙基、丙基及異丙基之化合物。 在另一個具體實施例中，本發明係提供R9係h之化合物。 在另一個具體實施例中，本發明係提供Rn係選自甲基、 乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、特丁基及以〇_2個汉。 取代之Cm碳環之化合物，其中Cs·6碳環係選自環丙基、環 了基、環戊基、環己基及苯基。 在另一個具體實施例中，本發明係提供尺^及尺以係獨立 選自Η、曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、特丁 基及以0-2個R3e取代之C3·6碳環之化合物，其中碳環係 遠自環丙基、環丁基、環戊基、環己基及苯基。 在另一個具體實施例中，本發明係提供W係CR3;X係CRh ;Y*CR3b&Z係CR3e之化合物。 在另一個具體實施例中，本發明係提供…係Ch ; X係cRh ;Y係C Η及Z係C Η之化合物。 在另一個具體實施例中’本發明係提供W係CR3; X係CR3a ;YSCR3b&Z係N或CR3e之化合物。 在另一個具體實施例中，本發明係提供W係CR3; X係CR3a ;YSN或CR3b&Z係N或CR3e之化合物。 在另一個具體實施例中，本發明係提供W係CR3 ; X係N 或CR3a; Y係CR3bAZ係N或CR3c之化合物。 在另一個具體實施例中，本發明係提供W係N或CR3 ; X 係CR3a; Y係CR3b&Z係N或CR3c之化合物。 可在以不違背本發明的精神或基本的特性下使本發明以 82880 -28- 200306192 f它特殊的形式具體化。本 發明觀點的結合。當然可以本μ⑺=有本文說明的本 =任何其它的具體實施例連合說明的具體實 ^例。而且’職以具體實施例的任何加的具體 貧施例的任何及所有 件舁任何具體 實施例。 “的-件結合，以說明附加的具體 經認知的是本發明的化二 並可以分離出旋光活性或外消旋形式原子， 製備旋光活性形式’如以外消旋形式之知如何 對映異構物、外消旋形式及所有幾何=有“性、非 特殊立體化學或異構物形式:也將二=特 明的化合物之互變體視為本發明的一部份。有展不或既 士本文。兄明的”三環2_嘧啶綱”意圖包括 的5，H密咬并[5,4*查琳_4叫嗣。切匕5物代表 本發明意圖包括在本發明化合物上 Si同位”括那些具有相同的原子數：的:量： 氣二—:ΓΓ式(非限制性)的氫之同位素包括-及 反之同位素包括C-13及C-14。 ==使用的|，經取代”術語代表將任何—或 =子 的氣以選自指定的基團置換，其先決條』 化人:料或核原子的正常價數及以取代作用得到穩定的 -物°备取代基係酮基（即=〇)時，則置換在原子上的2 82880 -29- 200306192 ^風。在將據稱的環系統（例如，碳環或雜環）以幾基或雙 鍵取代時，則希望縣或雙鍵係環的—部份（即在環之内）。 當任何變異物（例如，RC)在任何取代基或化合物的化學 式中出現超過一次以上時’則其在每一種情況的定義盥立 在每-種其它情況的定義有關。因此，❹，如果將展示 的*基團以0-2個R4取代時，則可將該基團視需要以多達2個 R4基取代及在每一個情況的R4係獨立選自R4的定義。也容 卉取代基及/或變異物的結合物，如果這些結合物會得到穩 定的化合物。 當取代基之鍵顯示穿過連接一環中兩個原子的鍵，則該 取代基可連接至該環上之任一原子。當所列取代基未示出 該取代基經何原子連結至所示化學式之化合物之其餘部分 ，則該取代基可經由取代基中之任何原子連結。取代基及/ 或變異物之組合僅能在該組合能產生穩定化合物的情況下 才能被允許。 如本文使用的以下術語及辭句具有指定的意義。 如本文使用的π烧基’’意圖包括具有特定的碳原子數之支 鏈及直鏈兩種飽和脂肪族烴基。以例證方式的” C1-1()烷基” 或"Ci_Ci〇 烧基’’企圖包括 Ci、C2、C3、C4、C5、C^、C7、 、〇9及c10烷基。"Cw烷基n意圖包括Ci、c2、C3及c4烷基 。烷基實例包括（但不限於此）曱基、乙基、正丙基、異丙 基、正丁基、第二丁基、特丁基、正戊基及第二戊基。 ，f鹵烷基’’意圖包括具有特定的碳原子數及以1或多個鹵素 取代之支鏈及直鏈兩種飽和脂肪族烴基（例如，-CVFW，在 82880 -30- 200306192 此 v=l 至 3及 w=l 至（2v+；m。 )鹵烧基貫例包括（但不限於此） 三氟甲基、三氯甲基、五 亂乙基及五氣乙基。”烷氧基，，代 表具有經由氧架橋附著於沪 ^ ^疋的奴原子數之如以上定義之 烧基。炫氧基意圖#紅 匕括 Cl、C2、C3、c4、c5、c6、c7 、Cs、C9及Cio烧氧基。垃氨 杏 几虱基貝例包括（但不限於此）甲氧 基、乙氧基、正丙氧基、里石与贫 異丙乳基、正丁氧基、第二丁氧 基、特丁氧基、正戊氧基另楚— 及弟一戊乳基。"環烷基丨丨意圖包 括飽和環基團，如環丙基、頊其 衣丁基或％戊基。（:3-7環烷基意 圖包括 C 3、C 4、C 5、C 6 及 C 王s γ | ” 0 ^ 6久匕7%烷基。”烯基”意圖包括或直 鏈或支鏈組態及一或多個可以屮 J以出現在>σ者鏈的任何穩定點 的不飽和碳-碳鍵之烴鏈，如Γ0 # 女乙烯基、丙烯基及類似物。C2-1() 缔基意圖包括C2、C3、C4、r* n n /-, ^ C5、c6、c7、c8、CAC1()烯基 。n炔基11意圖包括或直鏈哎去4 项4叉鏈組悲及一或多個可以出現 在沿著鏈的任何穩定點的碳_碳參鍵之烴鏈，如乙快基、丙 块基及類似物。C2·1。炔基意圖包括C2、C3、c4、c5、C6、 c7、C8、C9及 c10炔基。 士本文使用& il基或_素”表示氣基、氯基、漠基及她 基。使用”抗衡離子”代表小的負電荷物種，如氯化物、淳 化物、虱氧化物、醋酸鹽、硫酸鹽及類似物。 如本文使用的”芳基”或"芳族殘基，，意圖代表特定的碳原 子數之芳族部份，如焚装 + 本基或奈基。如本文使用的”碳環，，， ，，碳環殘基”意圖代表任何任何穩定的3、4、5、6 t 環或雙環或7、8、9、1(1 M 飞貝早 乂 9、1〇、11、12或13·員雙環或三環 何彼可以是傲^ ^ .v 4伤不飽和或芳族。這些碳環實例包括 82880 -31 - 200306192 (但不限於此）環丙基、 土 衣J基 5衣戊基、環？其、芦产仕 、金鋼烷基、環辛其、η。α τ己基娘庚基 土、[3.3·〇]雙環辛燒、[4 、[4.4.0]雙環癸Γ〇 〇 〇 · ·]又％壬烷 」又衣夭认、[2·2·2]雙環辛烷、芴 ^ 、節滿基、金鋼烷基或四氫萘基。如本1 ^、奈基 "雜環夺统丨，咅忾 使用的”雜環"或 糸、，t心圖代表穩定的卜6或7-員單環或雙環 、9或1 〇-員雙環雜環 〆 一 和(芳族)，並由碳料及":部份不飽和或不飽 、 原子及1、2、3或4個獨立選自由N、〇万ς 之Τ原子所組成的，並包括任何雙環基(其中 需要Ί我^%系環融合成苯環^可將氮及硫雜原子視 基可以是在氮雜原子上的取代基，以形成Ν- 乳化物。可將雜環车 ^ 糸衣附者於在任何雜原子或碳原子上的 /、側鍵上’得到稃定的社嫌 ^ , +斤 “疋的、纟0構。將本文說明的雜環系環在碳 或鼠原子上取代’如果其會得到穩定的化合物。如果有特 明，則可將在雜環中的氮視需要季驗化。當雜環中的S 及〇原子總數超過i時’則這些雜原子最好不是互相她鄰。 t雜核中的s及0原子總數最好不超過i。如本文說明的"芳 知雜被系統”意圖代表穩定的5、6或7-員單環或雙環或7、8 、9或10-員雙環雜環芳族環，並由碳原子及卜2、以相 ，立造自由N、0及S所構成的群組之雜原子所組成的。在 芳族雜環中的S及〇原子總數最好不超過i。 雜環實例包括（但不限於此）吖啶基、氮咁基、笨并咪唑 基笨并呋喃、笨并硫代呋喃、笨并噻吩基、苯并噁唑基 、笨并噻唑基、笨并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基 、笨并異嘍唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aHjf唑基、 82880 -32- 200306192 味琳基、色滿基、色稀基、噌I基 < 十氫4：琳基、1，3 -二嚼 茂烷基、1，3-二噁烷基、2反6士1，5,2-二噻嗪基、二氫呋并 [2，3-b]四氫呋喃、呋喃基.、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基 、口米。坐基、1 H-吲嗤基、吲哮烯基、吲哚滿基、吲哚嗪基、 吲哚基、3H-吲哚基、異苯并呋喃、異色滿基、異吲唑基、 異吲哚滿基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基 、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、噁二唑基、噁二 唾基、1，2,4-噁二唑基、1，2,5-噁二唑基、1，3,4-噁二唑基、 噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基' 菲繞啉 基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噻噁基、吩噁嗪基、酞嗪基、 六氫吧啡基、六氫σ比啶基、六氫σ比啶酮基、4 _六氫σ比咬酮 基、胡椒基、嗓°疋基、嗓呤基、σ比喃基、σ比讲基、σ比唾烧 基、咄唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪 唑、吡啶并噻唑、吡啶基（pyridinyl)、吡啶基（pyridyl)、嘧 啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2H_吡咯基、吡咯基、喳唑啉 基、喹啉基、4Η-ρ|：嗪基、喹噁啉基、奎寧環基、四氫呋喃 基、四氫異喹啉基、四氫喳啉基、噻二唑基、丨，2,3_ 噻二唑基、丨，2,4_噻二唑基、噻二唑基、丨^心噻^唑 基…塞蒽基“塞唾基…塞嗯基、ag嗯并。塞唾基…塞嗯并嗔 唑基、噻嗯并咪唑基、噻吩基、三嗪基、丨，2,3_三唑基、丨，2,4_ 三〇坐基、1，2,5-三唾基、134二1^«*0，^4=}· ，，-二唾基及咕嘲基。也包括融 合環及含有例如以上雜環的螺旋化合物。 如本文說明的π ΗIV反韓餘仏a 、亲每抑制劑”意圖表示Hi v反轉

錄酶（RT)之核苷及非核苷抑制為丨I 卩制劑兩種。核苷R丁抑制劑包括 82880 -33. 200306192 (但不限於此）ΑΖΤ、ddC、ddl、d4T、PMPA及3TC。非核苷 RT抑制劑包括（但不限於此）地拉韋定（法瑪西亞普強 (Pharmacia and Upjohn)U90152S)、希寧（杜邦（DuPont))、 衛滋（百靈佳殷格翰（Boehringer Ingelheim))、托韋定（利立 (Lilly))、MKC-442 (Triangle)、HBY 097(赫斯特（Hoechst)) 、HBY 1 293 (赫斯特）、GW867 (葛蘭素威康（Glaxo

Wellcome))、ACT(韓國研究機構（Korean Research Institute) 、UC-7 8 1 (瑞佳機構（Rega Institute)、UC-782(瑞佳機構）、 RD4-2025(東曹有限公司（丁osoh Co· Ltd·)、MEN 10979(密 那瑞尼製藥（Menarini Farmaceutici)、AG1549 (S1153 ;亞 高朗（Agouron))、TMC-120、TMC-125及卡拉諾利德 A。 如本文說明的"HIV蛋白酶抑制劑’’意圖表示抑制HIV蛋 白酶之化合物。實例包括（但不限於此）沙奎那韋（羅德 (Roche)’ R〇3 1-895 9)、瑞托那韋（亞伯特（Abbott)，ABT-538) 、印狄那韋（默克（Merck)，MK-639)、安普那韋（福泰（Vertex)/ 葛蘭素威康）、娜芙那韋（亞高朗，AG-1343)、帕利那韋（百 至仏i又格翰）、BMS-232623(必治妥施貴寶（Bristol-Myers Squibb)、GS3 333(吉利德科學（Gilead Sciences)、KNI-4 13 (曰本能量（Japan Energy))、KNI-272(日本能量）、LG-71350 (LG 化车）' CGP-6 1 755(希巴-蓋奇（Ciba-Geigy))、PD 1 73 606 (帕奇戴維斯（Parke Davis))、pd 177298(帕奇戴維 斯）、？〇 1 78390(帕奇戴維斯）、1>〇 1 78392(帕奇戴維斯）、 U-140690(法瑪西亞普強）、abt_378(法瑪西亞普強， U-140690)、DMP - 450(杜邦）、AG-1776、VX-175、MK-944 82880 -34- 200306192 、VX-47 8及ΑΒΤ-3 78。附加的實例包括在w〇 93/〇7128、 W〇 94/19329、WO 94/22840及 PCT 申請案第 US96/03426號 中揭示的環系蛋白酶抑制劑。 如本文說明的’’在醫藥上可接受（鹽類，，表示經揭示之化 合物的衍生物，其中以製成其酸或鹼鹽類修改母體化合物 。在醫藥上可接受之鹽類的實例包括（但不限於此）鹼性殘 基（如胺）之無機或有機酸鹽類、酸性殘基（如羧酸）之鹼金屬 或有機鹽類及類似物。在醫藥上可接受之鹽類包括例如自 無毒性無機或有機酸形成的母體化合物之習知的無毒性鹽 類或季銨鹽類。例如，這些熟知的無毒性鹽類包括那些自 無機酸（如氫氣酸、氫溴酸、硫酸、胺基磺酸、磷酸、硝酸 及類似物）衍生之鹽類及自有機酸（如醋酸、丙酸、丁二酸 、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、棒樣酸、抗 壞血酸、雙羥萘酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯基醋酸、谷 胺酸、苯曱酸、水楊酸、磺胺酸、2-乙醯氧基苯甲酸、富 馬酸、曱苯石黃酸、曱：):完石黃酸、乙烧二石黃酸、草酸、經乙石黃 酸及類似物）製備之鹽類。 可以慣用的化學方法自包括鹼性或酸性部份之母體化合 物合成本發明在醫藥上可接受之鹽類。通常可以這些化合 物的自由酸或驗形式與化學計量之適當的驗或酸在水中或 在有機溶劑中或兩者之混合物中（通常以非水性介質最好 ，如醚、醋酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈）反應，可以製備 這些鹽類。在賓州伊斯頓（Easton)的馬克出版公司（Mack Publishing Company)的第 1 7版 Remington’s Pharmaceutical 82880 -35- 200306192

Wes，1985，？.1418中發現適合的鹽類名單，將該揭示 内容併入本文以供參考。 本文使用的”在醫藥上可接受之"語句表示μ “Μ 判斷範圍之内適合於與人類及動物組織㈣ 合物、物質、組合物及/或劑型，沒有過度的毒性、刺激性 、過敏反應或具有等量合ί¥的4丨丨a / η， 複雜性。年“理的利滅險比例之其它問題或 因為已知前體藥物會加強許多藥品的品質（例如，溶解度 …生物利用率、製造等），故可將本發明以前體藥物形式輸 达。因此’本發明意圖涵蓋目前提出申請的化合物之前體 ㈣、輸送彼之方法及包括彼之組合物。，，前體藥物"意圖 ι括任何共價鍵結之載體’在將這種前體藥物投予哺乳類 病人時，則該載體會在活體内釋放本發明的活性母體藥物 。以或例行的巧妙處理或在活體内裂解成母體化學的㈣ !式修改在化合物中存在的官能基，以製備本發明的前體 樂物。前體藥物包括其中以經基、胺基或氫硫基盘任何基 鍵結之本發明化合物，在將本發明的前體藥物投予哺㈣ :亡時，則其會裂解，各自形成自由經基、自由胺基或自 由風硫基。前體藥物實例包括（但不限於此）在本發明化入 物中的醇或胺官能基之醋酸鹽、甲酸鹽及苯甲酸越行生物 °心及R9上的前體藥物實例紅基、q•々氧基、 U道乳幾基、。。芳氧基、C61。芳氧幾基、芳甲基幾 ci-4烷羰氧基C"烷氧羰基、。6，芳基羰氧基c"烷 羰基、Ci_6烷胺羰基、苯基胺羰基及苯基Ci-4烷氧羰基。 82880 -36- 200306192 八”穩^的化合物”及”穩定的結構意指充份有力自反應混 合物分離成有用的純度及調配成有效率的治療劑之化合物 。本發明只涵蓋穩定的化合物。 有效療劑$意圖包括在宿主中有效抑制Η”感染或 /口療HI V感染徵候群的本發明化合物劑量而已或提出申請 之化合物的結合物劑量或本發明的化合物與其它活性成份 …口之劑里。化合物的結合物可以是協乘性結合物。在以 結合物投藥時的化合物效應比在只以單-試劑投藥時的化 合物加成效應更大時，則出現如例如以周（Ch〇u)及泰拉累 (Talalay)在 Adv· Enzyme Regul. 22:27_55 (1 984)說明的協乘 作用。通常以次佳的化合物濃度最明確地表露出協乘效應 。協乘作料以具有更低的胞毒性、增加的抗病毒效應或 與各個組份比較的結合物一些其它有利的效應。 、如本文使用的”治療（treating)”或”治㈣⑽咖加”）涵蓋 治療在哺乳類中（特別是人類）的疾病症狀，並包括：⑷預 =在哺乳類中出現的的疾病症狀’特別是在這些哺乳類易 罹患疾病症狀，但是尚未療斷出已罹患時；⑻抑制疾病症 狀’即遏阻其發生及/或⑷減輕疾病症狀，即造成疾病症狀 退化。 在說明以下作為例證本發明（不#算作為其限制）所提供 的示範用具體實施例期間將使本發明的其它特性變得顯而 合成作i 備式I化合物。在適合 使用以下說明的反應及技術可以製 82880 -37- 200306192

於所使用的試劑和物暂这、立人A 不物貝及適合於完成轉變作用的溶劑中進 4丁反應。那些袖*朵右撼人， — 一…^ '"有機合成技藝的人應瞭解在分子上存在 的官能度應與所提出之絲& 之I交作用一致。有時必須做出修改 合成步驟的次序或撰;(：罢> +JU # ^ 飞、擇起越其它的特殊處理流程的判斷， 以獲得本發明預期的仆人％ , ^ 、^们化合物。也應認知的是在規劃任何在 該領域内的合成路;^日本AA p 乂格位4的另一個主要的考量係明智的選擇 用於保護在本發明論、日月μ &人^ ^ i a况月的化合物中存在的反應性官能基之 保護基。對訓練有辛的拙I_ n 打v 名，T、的執業者况明許多替代品的權威性報 σ仏葛林（Greene)及烏茲（Wuts)(威利及桑斯（wiley and S_)之 Protective Gr(DUps In 叫心 ^加士，i99i 卜 在2000年l〇月18曰提出申請的共同審理之美國專利申請 案09/691,249及20〇1年7月19日提出申請的〇9/9〇8,995說明 三環化合物之合成作用，將其併入本文以供參考。 流程1

HN (CH3) OCH3

TMsa，鹼 yf RlMgX

流程1係例證以適當取代之2-胺基笨曱酸製備酮基笨胺 之方法（其中R代表R3、R3a 曱氧基-N -曱基隨胺衍生物， 、尺31)及R3e)。將酸轉化成其 接著可將其置換，以獲得以R1 一 82880 -38 - 200306192 取代之酮。酮基苯胺係目前提出申請之化合物有用的中間 物0 流程2

流程2係說明另一種製備酮基苯胺之方法，這次係以經適 當取代之苯胺。在碘化及胺保護作用之後，以使用強鹼及 三氟醋酸乙酯可以引入基（如三氟曱基）。以去保護作用提 供酮基苯胺。熟悉本技藝的人已知另外製備酮基苯胺之方 式，例如，浩皮斯等人之Tetr. Lett. 1994, 35 (37)，68 1 1-68 14 ，將其内容併入本文以供參考。 流程3

COOH nh2 hn(ch3)〇ch3 ->

R

C〇N(〇CH3) CH 3 NH〇

TrBr, DIPEA -j CH2C12

c〇n(〇ch3)ch3 還原作用

CH〇

N(H)Tr CF3TMS, TBAF -> THF

N(H)Tr

82880 -39- 200306192 …係展不另一種製造2_三氟乙酸基苯胺之方法。在形 成保護之苯胺之後，接著將酸胺還原及加入三氟甲基。以 氧化劑(Mn〇2)的氧化作用提供有用的中間物。 雖然以上的流程說明製備笨并類似物（即其中W、X、γ 及Z王#疋兔）之方法’但是熟悉本技藝的人可將其修改， 以製備其中W、X、γ*ζ相當氮之雜環變異物。 流程4

Rla-TMs 卩_或，含氧有機物 X^VCH〇 Ϋ、又 Z N(H)Pg Ilia

Rla

W、、人 OH z’、N(H)Pg Illb 氧化作用

I z 〇 W.

R IIIc N(H)Pg

流程4係例證形成胺基酮IIIc的特殊步驟。中間物出”汉^ 係選自CF3、CF3CF2及CF3CF2CF2)有用於製造部份目前提出 申凊之化合物。Pg係如先前定義之胺保護基，例如，三苯 甲基（三苯曱基）。將經保護或未經保護之胺基苯醛（以經保 護較佳)以全氣烷基三甲基甲矽烷(以三氟甲基三甲基甲矽 烷較佳）及接著以氟化物陰離子（如氟化四丁基銨）處理。在 ㈣的方式中’也可以使用CF叫™S、（:F3CF2CF2TMS 製備經itt取代之酮。也可以使用其它的氣化物陰離子來 源（如氟化納、氟化卸、氣化鋰、氟化絶）與含氧有機物（如 特丁醇鉀、甲醇鈉、乙醇鈉及三甲基矽烷醇鈉）。可以使用 82880 -40- 200306192 質子惰性溶劑，如DMF及THF，以THF較佳。所使用的全氟 烷基三甲基曱矽烷量可以從約丨至約3當量’與氟化物陰離 子1或含氧有機物量相同。典型係在介於約_ 2 〇。〇至約5 〇 π 之間或約-1 0至約1 〇 C之間或約0 之溫度下可以進行反 使用热悉本技蟄的人熟知的氧化劑可以達成inb成為nic K2Cr2〇7、Cr〇3、ΚΜη04 之轉化作用’如以Mn〇2、PDC、PCC、 、BaMN〇4 ' Pb(〇Ac)4及Ru〇4。較佳的氧化劑Mn〇2。可在 質子惰性溶劑中進行這種轉化作用，如THf、DMF、二氯 甲烧、一氣乙烧或四氯乙烧，以二氯甲烧較佳。 流程5

除了以流程1及2的說明獲得酮基苯胺的方法之外，也可 以使用如流程5展示的靛紅酸酐之親核性開環作用。以使用 R基之陰離子親核劑完成該反應。參考馬可（Mack)等人之 J· Heterocyclic Chem· 1987, 24, 1733-1739;可波拉（Coppola) 等人之 J.〇rg· Chem. 1976, 41 (6)，825-83 1 ;瀧本（Takimoto) 專人之 Fukuoka Univ· Sci. Reports 1985, 1 5 (1)，37-38 ;卡 定（Kadin)等人之 Synthesis 1977, 500-501 ;史台格（Staiger) 等人之 J. Org· Chem. 1959, 24，1214-1219。 散紅酸酐試劑對親核劑之化學計量係約1 · 〇至2 · i莫耳當 量。使用1.0當量或更多（例如，^、12、13、14、i .5、 82880 -41 - 200306192 7 1,8 i·9或2·0)的陰離子（或陰離子前驅體）強迫轉 化作用及改進分離的產量。所使用的溫度係從.至+饥 〜J於0 c或-20 c之溫度。以使反應大致完成的時間進 仃反應，其係依例如親核劑、溶劑及溫度而定。例如，在 ™F中進行親核性加成作用，但是任何質子惰性溶劑可能 適。於《作用。與活性親核性陰離子的反應係除了溶劑之 外唯一的標準。 專利申請案 WO 98/14436、w〇 98/45276 及 w〇 〇1/29〇37 係說明其它製備經適當取代之苯胺的方法，並將彼併入本 文以供參考。 :用在貝例中說明的流程，可將以上流程說明的所得酮 基苯胺修改成本發明的化合物。 、式I化口物的一種對映異構物可以展現比其它更卓越的 活性。因’將以下兩種立體化學視為本發明的_部份。

在必要4 ’以使用對掌性管柱之HPLC或使用分解劑（如 camphonic chloride)的分解作用可以達成外消旋物的分開 作用’如史蒂芬（steven) D.揚等人之Antimi⑽bial Agents and Chemotheraphy，1995, 2602-2605。 在=a月以下作為例證本發明（不打算作為其限制）所提供 的示範用具體實施例期間將使本發明的其它特性變得顯而 82880 -42- 200306192

將實例中使用的縮寫定義如下："t，’係攝氏度數，，τ係 雙重、”dd”係雙重的雙t，”eq”係當量或數當量，係公 克或數公克，”mg”係毫克或數毫克，，，mLi，係毫升或數毫升 係克分子量，”min”係分鐘或數分鐘，”MHz”係仔赫兹，"ms，, 係質瑨法，”nmr”或"NMR”係核磁共振光譜法，％”係三重， "TLC"係薄層色層分離法，"ACN"係醋酸酐，”cm”係羰基 一咪唑’ ’’DIEA”係二異丙基乙胺，„DIpEA”係二異丙基乙 月女，’DMAP”係二曱基胺基吡啶，"DME，，係二甲氧基乙烷， edach(3·二曱基胺基丙基)_3_乙基碳化二亞醯胺鹽酸 ，”LAH”係氫化鋰鋁，”TBAF，，係氟化四丁基銨，” 係特丁基二曱基甲矽烷氯及”TEA”係三乙胺。 —在室溫的氮氣下進行所有的反應，並且大部份反應未盡 完善。以TLC追蹤反應。以進行隔夜的反應過程做為適當 的反應時間。使用一般接受的試劑。將二曱基曱醯胺 '四 氫吱喃及乙腈經分子筛乾燥。所有其它的溶劑係期級。 乙醇和曱醇係絕對醇及水係去離子水。以敞口式毛細管在

Mel-Temp裝置上測定熔點，並且未經校正。在閃蒸矽膠上 進行官柱色層分離法。可對任何在文章中註明的條件提出 異議。使用對掌性管柱進行對掌性HpLC分開作用，以得到 >99% EE之對映異構物。 在依照該方法之合成流程中例證以下的方法。雖然以流 82880 -43 - 200306192 程說明特殊的化合物，但是使用相同的方法合成在實例的 表中陳列的其它化合物。 實例1

1.)曼沙尚酸 CF， HCl-Acetone-H2Q C!

.N02 UHP(2.2 當量）ci CF3COOH(2 當量） ACN，rt

POBr, 2.) cat. TsOh, EtOh 回流 (〜75% -2步驟） CF, .NO

100 °c (96%)

Fe(5當量）

Zn(CN)2(0.6 當量） nh2 K、Br DMF，130°C，2小時 5 (62%)

HCOOH •nh2 H2S〇4(0.5 當量）q 100°C -1-2 小時 U (85%)

AcOH, 60 °C (64%)

BuLi(4 當量）Cl NH TMEDA:THF(1:10) 〇 -78 °C to rt (35%)

Pd(dba)3(0.2 當量） Zn(CN)2(0.6 當量） Zn (1.2當量） nc (2-(tBu2P)Ph)2(0.8 當量) NMP- 150°C (26%),

6-氣基-3 -硝基-4-(二氣甲基）p奎琳（2) ·曼沙尚酸 (Methazonic acid)之製備作用：將CH3N〇2a維持介於45-50°C 之間的溫度逐滴加入在H2〇（60毫升）中的NaOH (10.74公克 ，179毫莫耳）之攪拌溶液中。一旦加完時，則將反應冷卻 至0°C，並將pH以小心緩慢加入的濃縮HC1調整至1，維持 低於l〇°C之溫度。 將曼沙尚酸溶液倒入在H2〇-丙酮-HC1 (200-1 20-24毫升） 中的2-胺基-5-氣基三氟曱基乙醯苯之攪拌的室溫溶液中。 在約20分鐘之後，開始形成黃色沉澱物。將反應混合物在 室溫下攪拌隔夜，並以過濾收集沉澱物（12.08公克）。將黃 色固體以在EtOH (100毫升）中的p-Ts0H*H20處理及加熱至 -44- 82880 200306192 回流1小時。將反應冷卻至室溫及將溶劑以旋轉蒸發減少一 半。以過濾收集黃色結晶固體及以冷Et〇H清洗，以供應2 (9.41公克’76%，兩個步驟）。熔點1〇7-11〇。〇(針狀物，价〇11) 。Rf 0·3 3 (50/〇醋酸乙酯-己烷）。iH nmR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 9·53 (s，1H)，8.38 (d，J = 9.1 Hz，1H)，8.22 (m，1H)，8.18 (dd，J = 9.1，2.2 Hz，1H); 13C NMR (d6-DMS〇，75 MHz) δ 147.54，144.63，1 36.42，134.00，132.94，123.94，122.11， 97.46, 94.72, 83.79; 19F NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ-56·46; IR (KBr) Dmax 1 608，1 543，1495，1376，1362，1300，1289, 1259，1252，1214，1174，1164，1147，1128，1094，848，818, 664, 649 公分-1。 分析什异 C1()H4C1F3N2〇2 : C，43.42;H，1.46;N，10.13。 實驗值：C，43.47; H，1.47; N，9.90。 6-氯基-3-硝基-4-(三氟曱基）喹啉丨_氧化物（3):將2 (22 89 公克，83毫莫耳）與尿素-過氧化氫複合物（Η ·6公克，166毫 莫耳，2當量）之混合物懸浮在CH3CN(42〇毫升）中及冷卻至 0 C以維持低於7 C之溫度緩慢加入三氟醋酸酐（24.5毫升 ，174¾莫耳，2·1當量）。將反應在〇。〇下攪拌丨小時，接著 溫熱至室溫及另外攪拌i小日寺，以TLC決定在此時反應完成 以加入250笔升NaHS〇3中止反應混合物及接著倒入〇· 5 N 當量HC1 (600毫升）中。將水相以3 χ 15〇毫升Et〇Ac萃取。 將。併的有機物以食鹽水清洗，經Μ0〇4乾燥及濃縮。自

Et0H再結晶所得固體，以供應成為淡黃褐色結晶固體之預 期產物（17.3公克，71%)。溶點13代。^㈣^㈣醋酸乙 82880 -45 - 200306192 酯-己烷）。NMR (CDC13，3 00 MHz) δ 8.73 (d，J = 9.3 Hz， 1H)，8.54 (s，1H)，8.26 (m，1H)，7.88 (dd，J二2.0, 9.3 Hz，1H); 19F NMR (CDC135 3 00 MHz) δ-55.91; 13C NMR (CDC13) 75 MHz) δ 141.74，139.21，1 33.54，128.90，125.67，125.61， 123·01，122.12, 119.37; IR (KBr) \3max 3 104, 1584, 1558, 1498, 1360, 1324, 1284, 1249, 1 178, 1 160, 1 137, 1 128, 839 公分.1。 分析計 |C1()H4C1F3N2〇3 :(：，41.05;反1.38;队9.57。實 驗值：C，41.02; H，1·43; N，9·48。 2-漠基-6-氯基-3-硝基-4-(三氟甲基）喹啉（4):將3 (4·71 公克’16.1毫莫耳）與？〇3!*3(9.23公克，32.2毫莫耳）之混合 物加熱至1 0 0 °C。在2小時之後，將反應冷卻至室溫及其分 溶在Et〇Ac與H2〇之間，在必要時，加入冰。將混合物攪拌 隔夜，以分散固體物質。加入Et2〇（1 00毫升）及除去有機相 。將殘餘的水相以Et〇Ac (3 X 100毫升）萃取。將合併的有 機相以食鹽水清洗，經MgS〇4乾燥及濃縮，以供應5·5公克 (96%)預期產物，使用未進一步純化之該產物。以再結晶獲 得分析出純的樣品，以提供絨毛狀灰白色固體，熔點1 2〇。〇 。Rf 0.61 (10%醋酸乙酯·己烷）。1H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8.16 (d，J=9.1 Hz，1H)，8.16 (m，1H)，7·92 (dd，J=2.2, 9·1 Hz， 1H)； 19F NMR (CDC135 300 MHz) δ-57.63; 13C NMR (CDC13, 75 MHz) δ 146.50，137.35，134.25，131.88，131.32，124.45, 124.40, 122.44, 121.96, 1 18.76; IR (KB〇 Dmax 1606, 1588, 1552, 1492，1426，1382, 1361，1308, 1283, 1219, 1 180，1 169, 1157, 1134, 1097, 1023, 960, 846, 823, 792, 693, 661，632公分-1。 82880 -46- 200306192 分析計算 C1()H3BrClF3N2〇2 : c，33·79; H，0.851; N，7.88 。實驗值：C，33.60; H，1·06; N，7.49。 或者可以使用以下的步驟進行以上的反應： 將Ρ〇Βι·3(39·2公克，137毫莫耳，2當量）加入在二氯乙烷 (1 5 0耄升）中的3 (20公克’ 6 8毫莫耳）之溶液中。將溶液加 熱至回流8小時。在冷卻至室溫之後，以緩慢加入的冰中止 反應（在此使其授拌隔週’但是沒有必要）。將有機層分開 及將水層以CHC13(2 X 100毫升）萃取。將合併的有機層以NaHC〇3 (1 X 150毫升）、H2〇（1 X 150毫升）、NaHS〇3 (1 X 150毫升）、h2〇 (1 X 150毫升）、食鹽水（1 X 150毫升）清洗，並經MgS〇4乾燥。 將殘餘物自Et〇H再結晶，以供應16.12公克（67%)預期產物 。以濃縮過濾物的管柱色層分離法（Si〇2，5%醋酸乙酯-己 烧）獲得另外1.87公克。得到17.99公克總產量（74%)。 2-漠基-6-氣基-4-(三氟甲基）喹啉胺（5):將2-溴基-6-氯基 -3-頌基-4-(三氟甲基）喳啉（4，4.5公克’ 12.7毫莫耳）懸浮在 Ac OH (120毫升）中。加入Fe粉（3.5公克，63.3毫莫耳），並 將反應在60°C之&下攪拌2小時。將Ac〇H以旋轉蒸發除去 ’並將殘餘物分溶在Et〇Ac (100毫升）與H2〇（100毫升）之間 。將兩相混合物傾析30秒及接著經由C鹽過濾。將有機相以 H20 (1 x75毫升）、1N當量NaOH水溶液（1 X 75毫升）、H2〇 (1 X 75毫升）及食鹽水（1 X 5〇毫升）清洗，接著經MgS〇4乾燥 〇以二氧化矽色層分離法（Si〇2, 65毫米X 13公分，10% EtOAc-己烧）提供成為灰白色結晶固體之5 (2.30公克，56%)。熔點 118 C。Rf 〇·4(1〇%醋酸乙酯-己烷）。iH NMR (CDC13，300 82880 -47- 200306192 MHz) δ 7.90 (m5 1H)，7.85 (d，J = 8.8 Hz，1H)，7.44 (dd，J = 2.2, 8·7 Hz，1H)，5·37 (br s，2H，NH2); 19F NMR (CDC13，300 MHz) δ-54·51; 13C NMR (CDC13, 75 MHz) δ 139.42, 136.87, 136.72，135.20，130.60，127.26，126.78，125.47，123.13, 12 1.87, 121.81; IR (KBr) υ·χ 3550, 3412, 1615, 1604, 1339, 1302，1211，1 148, 1 120, 1097，1 037, 974, 8 1 8 公分-1。 分析計算（：1()115：61^1?3% : C，3 6.90; H，1.55; N，8.61。實 驗值·· C，37.10; Η，1.86; Ν，8·46。 2-溴基-6-氯基-4-(三氟曱基）喹啉腈（6) ··將2-溴基-6-氣基 -4-(三氟曱基）喹啉胺（5，476毫克，1·46毫莫耳）在N2下溶解 在無水DMF(5毫升）中。加入Zn(CN)2(103毫克，0.88毫莫耳） ，並將溶液以1\[2流脫氣。加入Pd(PPh3)4 (34毫克，0.029毫 莫耳），並將溶液再脫氣及接著加熱至140°C。在80分鐘之 後’以TLC決定反應完成。將反應混合物冷卻至室溫及以 EtOAc (100毫升）稀釋。將有機相以h2〇（2 X 20毫升）及食鹽 水（1 X 20毫升）清洗，接著經MgS〇4乾燥。以濃縮作用及色 層分離法（Si〇2，40公克，10% EtOAc-己烷）提供成為黃色 結晶固體之預期物6(202毫克，51%)。熔點188 °C。Rf 0.34(10%醋酸乙酯-己烷NMR (CDC13，300 MHz) δ 7.95 (d，J = 8.8 Ηζ，1Η)，7.94 (m，1Η)，7.52 (dd，J = 2.2, 8.8 Hz, 1H)，5·34 (br s，2H，NH2); 19F NMR (CDC13，300 MHz) δ-54·51; 13C NMR (CDC13，75 MHz) δ 140.21，139.00, 138.39，132.27，128.25，126.65，126.10，122.98，121.90, 121.84, 1 14.43; IR (KBr) Dmax 3485, 3410, 3386, 2230, 1650, 82880 -48- 200306192 1639, 1574, 1492, 1430, 1352, 1322, 1221， 1158, 1130, 1121， 1 095, 975, 822 公分。 分析計异 ChHsCIF^ : C，48.64; Η，1·86; N，15.47。實 驗值·· C，48.71; Η，1·77; Ν，15·27。 或者在110°C進行5-6小時以上的反應，以得到15·6公克， 9 5 %產量。 8-氯基-10-(二氟曱基）嘧啶并[54_b>奎啉_4(3η>酮（7):將 2-溴基-6-氯基-4-(三氟甲基）_喹啉腈（6，15〇毫克，〇·552毫 莫耳）懸汁在曱酸（1 · 8毫升）中。加入硫酸滴）及將深紅色懸 浮液加熱至1 00 C。在2小時之後，以TLC決定未殘留任何 原料。將反應冷部至〜60艺及以H2〇稀釋。收集沉澱物，以 H2〇清洗及以空氣乾燥，以提供不需要進一步純化的淡黃 色固體之7(140.5*克，85%)。1]9[1^^11(〜_1)1^〇,3〇〇%]9[2) δ 12.8 (br s，NH)，8.39 (d，J = 9.1 Hz，1H)，8.33 (m，1H)，8.31 (s，1H)，8.01 (dd，J = 2.2, 9.1 Hz，1H); 19F NMR (CDC13, 300 MHz) δ -51.35。 l〇-丁基-8-氯基-ίο•(三氟曱基）_5，1〇_二氫嘧啶并[5.4_b] 喳啉-4(3H)-酮（8):將氯基-1〇-(三氟曱基）嘧啶并[5.4_b] 喹啉-4(3H)-酮（7，87毫克，〇·29〇毫莫耳）懸浮在無水 THP-TMEDA (10:1，2毫升）中及在氮氣下冷卻至-78〇c。以 1〇分鐘逐滴加入n-BuLi (1.6克分子量，〇·73毫升，4當量） 。在加完之後，將反應在下攪拌2〇分鐘及經45分鐘溫 熱至室溫。以NHUC1飽和溶液中止反應及接著分溶在H?〇與 EtOAc之間。將水層以Et〇Ac (2x)&Et2〇（2χ)萃取。將合併 82880 -49- 200306192 的有機相經NasSCU乾燥及濃縮。以色層分離法（si〇2，5〇0/〇 EtOAc-己烷）供應成為黃褐色固體之預期物8 (35·4毫克， 34%)。〇·34 (50%醋酸乙酯-己烧）。4 NMR (CDC13，300 MHz) δ 11.42 (br s5 NH)5 7.78 (s5 1H)? 7.30 (m5 1H)? 7.18 (dd，J = 2.2, 8.5 Hz，1H)，6.95 (br s，NH)，6·77 (d，J = 8.5 Hz， 1H)，2.75 (m，1H)，2.12 (m，1H)，1.28 (m，2H)，0.95 (m，2H)， 〇·79 (t，J = 7.4 Hz，3H)。ESI-HRMS 358.0935 (M++H， C16H15C1〇N3F3 需要 358.0934)。 實例2 10-丁基-8-氰基-l〇-(三氟甲基）-5，10-二氫嘧σ定并[5.44] ρ奎琳- 4(：>Η) -酉同（9) ·將10 -丁基-8-氣基-1〇-(三氟^甲基 一氫°密°定并[5.4-b]p奎琳-4(3H)-酮（8，34毫克，0.095毫莫耳） 溶解在NMP (0.5毫升，0.2克分子量）中。加入Ζη (7·4毫克 ’ 0.114毫莫耳，ι_2當量）、Zn(CN)2 (6.7毫克，0.057毫莫耳 〇·6篡里）及2-( 一特丁膦基）聯苯基（23毫克，〇·〇76毫莫耳 0.8‘里）’並將浴液以氮氣流脫氣。加入？^(此&)3(17毫 克’〇·〇 19毫莫耳，〇·2當量），並將溶液第二次脫氣，然後 加熱至150°C。在16小時之後，以丁LC決定反應完成。將反 應~部至至溫及以Et〇Ac (0.7毫升）稀釋。將有機相以2 n 吾！nH4〇h水溶液及食鹽水清洗，並接著以n2流濃縮。以 色層分離法（Si〇2，15%丙酮_CH2C12，接著50% EtOAc-己烷） 提供成為米黃色固體之預期物（8·7毫克，〇 27 (5()% 醋酸乙 S旨-己烧）。NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 10.53 (br s， 贿），7·87 (s，1Η)，7.69 (s，1Η)，7.54 (d，J = 8.5 Ηζ，1Η)，6·94 82880 -50- 200306192 (d，J = 8.5 Hz，1H)，2.86 (m，1Η)，1·39 (m，2H)，0.99 (m，2H)， 0·86 (t，J = 7.3 Hz，3H); 19F NMR (CDC13, 3 00 MHz) δ-75·62; ESI-HRMS 349.1295 (M+ + H，C17H15F3N4〇 需要 349.1276)。 實例3

ZnCCHjOTr^ % (4當量） nhTHF ’ -78tf 室溫 (35%)

vJ^Pd(dppf)C12(12 當量) Zn(CN)2(〇_6 當量） 、Zn(1.2 當量） NH NMP-150 °C ^

8-氯基-10-(異丙氧基曱基）-1〇_(三氟曱基）_5，1〇_二氫嘧 啶并[5,4-b]喹啉-4(3H)-酮（10):將三正丁基異丙氧基甲基 曱錫烧（19¾升，47.2毫莫耳）在N2下溶解在無水THF (50毫 升）中及冷伸至- 78°C。加入n-BuLi(在THF中的1 ·6克分子量 5¾:升 47.2¾莫耳）’並將反應混合物檀掉I〗分鐘， 然後加入211(^(在丁1^中的0.5克分子量，47.2毫升，23.6 晃旲耳）。允許反.應緩慢溫熱至室溫及攪拌2小時。將辞混 合物經由管子轉移至在THF (100毫升）中的8-氯基-1〇_(三 氟曱基）嘧啶并[5.4-13]喹啉-4(311)-酮（7,2.47公克，7.87毫 ' )’谷液中。將反應混合物在室溫下授拌隔夜。在以飽 和水性NHUC1中止之後，將反應混合物分溶在Et〇Ac與仏〇 之間。將有機相以ho (lx)清洗，經Najh乾燥及濃縮。 以色層分離法(Si〇2, 5〇% Et〇Ac_己烷)供應成為白色固體 ，預期物（696毫克，24%)。Rf 0.35 (5〇%醋酸乙酯_己烷）。 H NMR (Λ -η -丙 g同，3〇〇 ΜΗζ) δ 1147 (br s，Νη) δ 3〇 s ΝΗ) 7 rr ^ , 5 (s’ 1Η)，7.35 (d，J = 8.7 Ηζ，1Η)，7·27 (dd，J = 2.3, 82880 -51 - 200306192 8·7 Hz，1H)，4.68 (d，J = 9.0 Hz，1H)，4.34 (d，J = 9.0 Hz，1H)， 3.66 (m，1H)，1.03 (d，J = 6.1 Hz，1H)，0.97 (d，J二6.1 Hz，1H); 19F NMR (d6-丙酮，300 MHz) δ-73·83; ESI-HRMS 374.0905 (M+ + H，C16H15C1F3N3〇2 需要 374.0883)。 8-氰基-10-(異丙氧基曱基）-10_(三氟曱基）-5，1〇-二氫嘧 σ定并[5.4-b]喹啉-4(3 H)-酮（11):將8-氯基-1〇-(異丙氧基曱 基）-10-(三氟曱基）-5，10-二氫嘧啶并[5.4_b]喹啉-4(3H)-酮 (10’ 696宅克，ι·86毫莫耳）溶解在無水NMP (15毫升）中。 加入211粉（268毫克，4.10毫莫耳）及211((：^)2 (437毫克，3.72 笔莫耳），並將反應混合物在真空下脫氣（3χ)。加入 Pd(dppf)ClrCH2Cl2 (1.67公克，2.05毫莫耳），並將反應再 在真空下脫氣（3X)。在加熱至17(rc經16小時之後，將反應 冷卻至室溫及分溶在以〇心與1當量NH4〇H溶液之間。將兩 相混合物經由C鹽過濾及除去水相。將有機相以Η" (2χ) /月洗、’二MgSCU乾爍及濃縮。將深棕色油再溶解在 毛升）中及進行第一-人相同的反應條件。在整理之後獲得深 ，色油。卩閃蒸色層分離法（叫，5()%己匐及接 :以PTLC (30%丙酮-己烷)供應成為黃色固體之預期物⑽ 毛克12/〇) Rf 0.29 (50〇/〇醋酸乙酯_己烷）。1H nmr (心_ 丙嗣，3〇〇MHz)Sll.62(brs5NH)，8 76 (brs，NH)，797(s， 吼 7.96 (s，1Η)，7·62 (dd，w 9, 8 5 Hz，ih)，7 48 ⑷ Η·5 Ηζ，1Η)，4·72 (d，η 〇 出，ih)，* 4i (d，㈣ 〇 Hz， 82880 -52- 200306192 3H); 19F NMR (d6-丙酮，300 MHz) δ-74.11; ESI-HRMS 3 65.1223 (M + + H，C17H15F3N40 需要 365.1 22 5)。 將8 -氣基- l〇-(異丙氧基曱基）-i〇-(三氣甲基）-5，10-二氫 嘧啶并[5.4-b]喹啉-4(3H)-酮（11)以對掌性HPLC分開成對 映異構物。

實例5 5 M NaOH

3-胺基-6-氯基-4-(三氟曱基）-2-喹啉羧醯胺（12):將10-丁基-8-氰基-1〇-(三氟曱基二氫定并[5.4-b]邊琳 -4(3H)-酮（9, 264毫克，0.972毫莫耳）溶解在 CH3〇H-CH2Cl2 (1:2 ’ 6·5毫升）中，並以硫酸氫化四丁基銨（1〇9毫克，〇·321 宅莫耳）及30%水性Η2〇2 (1.98毫升）處理。將反應冷卻至0 °C及加入5 Ν當量NaOH水溶液（5.8毫升）。在加完之後，將 反應混合物固化。加入另外的CH3〇H-CH2C12 (6毫升），以 溶解固體。允許反應溫熱至室溫及攪拌隔夜。將反應混合 物分浴在Et〇Ac (25毫升）與h2〇 (25毫升）之間，並將水層以 EtOAc (3 X 15毫升）萃取。將合併的有機相以食鹽水清洗， 82880 -53- 200306192 乾無（MgS〇4)及濃縮。以色層分離法（§i〇2，公克， EtOAc-己烷）供應成為黃色結晶固體之預期物（183毫克， 65%)。k點 200C。Rf 0.37 (10% EtOAc -己烧）。NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8.20 (br s，NH2)，7.91 (m，1H)，7.83 (d， J = 8.8 Hz，1H)，7.40 (dd，J = 2.2, 9.0 Hz，1H)，5.63 (br s，NH2); l9F NMR (CDC13, 300 MHz) δ-54.42; 13C NMR (CDC13? 75 MHz) δ 1 68.75，141.64，1 37.05，136.90，135.87，131.96， 128.07，126.59，123.84，121.45，121.38; IR (KBr) umax 3515, 3447， 3268， 3204， 1690， 1674， 1597， 1586， 1438， 1357， 1315, 1303，1226，1 109, 974，822, 750 公分-1。 分析計异 C11H7CIF3N3C) : C，45.62; H，2·44; N，14.51。實 驗值：C，45·73; Η，2·34; N，14.18。

8-氯基-2-曱基-10-(三氟曱基）-嘧α定并[54_b]峻琳_4(3印_ 酮（1 3):將3-胺基-6-氣基- 4-(三氟曱基奎琳魏醯胺（1 2， 172毫克，0.5 94毫莫耳）溶解在乙醯丙酮（5.9毫升）中。加入 3滴ΗΑ〇4及將反應加熱至1 〇〇°C經30分鐘。將反應冷卻至室 溫，並以過濾收集濃乳狀沉澱物及以冷CH3〇H清洗，以提 供不需要進一步純化的預期產物（103毫克，55%)。i NMR ((d6-DMS〇，300 MHz) δ 12.73 (br s，NH)，8.35 (d，J=9.2 Hz， 1H)，8.29 (s，1H)，7.97 (dd，J = 2.2, 9.1 Hz，1H)，2.44 (s，3H); I9F NMR (CDC13? 300 MHz) δ-51.34; IR (KBr) umax 3442, 3060，2920，1706，1629，1 608，1 560，1485，1 336，1329，1198, 1144，1114, 961，837, 710 公分-1。 10 -丁基-8-氣基-2-曱基-10-(三l曱基）-5，i〇 -二氫。密0定并 82880 -54- 200306192 [5.4-b]喹啉-4(3H)-酮（14):將8'氯基-2-甲基-10-(三氟甲基） -嘧啶并[5.4-b]喹啉-4(3H)-酮（13，82毫克，0.261毫莫耳） 懸浮在THF-TMEDA (10:1，ι·74毫升）中及在n2氣下冷卻至 -7 8°C。逐滴加入n-BuLi及反應緩慢變均勻。將反應混合物 在-7 8 °C下攪拌20分鐘，接著移開冰浴及允許反應溫熱至室 溫。在攪拌90分鐘之後，以飽和水性NH4C1中止反應及分溶 在EtOAc與HA之間。將有機層分開及將水層以EtOAc (3 X 10毫升）萃取。將合併的有機物以食鹽水清洗，經Na2S04 乾燥及濃縮。以色層分離法（Si〇2，60% EtOAc-己烷）提供 預期物 14 (17毫克，17%)。Rf 0.39 (50% EtOAc-己烷）。 NMR (CDC13，300 MHz) δ 11.63 (br s，NH)，7.53 (s，1H)， 7.22 (dd，J = 2.2, 8·4 Ηζ，1Η)，6.87 (br s，ΝΗ)，6.82 (d，J = 8.4 Hz，1H)，2.86 (m，1H)，2.48 (s，3H)，2.14 (m，1H)，1.34 (m， 2H)，1.01 (m，2H)，0.86 (t，J = 7.3Hz，3H); i9F NMR (CDC13, 300 MHz) δ-75·21。ESI-HRMS 372.1099 (M++H，C17H17C10N3F3 需要 372.1091)。 實例6 8-氯基-10-(異丙氧基甲基）_2_曱基-1〇气三氟曱基）_5，1〇-二氫嘧啶并[5.4-b]喹啉-4(3 Η)-酮（15):將三正丁基異丙氧 基甲基曱錫烷（0.774毫升，1.92毫莫耳）在Ν2下溶解在無水 THF (2¾:升）中及冷卻至_78°C。加入n-BuLi(在THF中的1 ·6 克分子量’ 1.2毫升，1·92毫莫耳），並將反應混合物攪拌15 分鐘，然後加入ZnCl2(在THF中的〇·5克分子量，1.92毫升， 〇·96毫莫耳）。允許反應缓慢溫熱至室溫及攪拌9〇分鐘。將 82880 -55- 200306192 鋅混合物經由管子轉移至在THF(4毫升）中的8-氣基-2-曱基 -10-(三氟曱基）嘧啶并[54_b]喹啉_4(3H)-酮（13，99毫克， 0.32毫莫耳）之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。 在以飽和水性NH4C1中止之後，將反應混合物分溶在EtOAc 與HA之間。將有機相以h2〇 (lx)清洗，經Na2S〇4乾燥及濃 縮。以色層分離法（PTLC，Si〇2，5 0% EtOAc-己烷）供應成 為白色固體之預期物（25毫克，20%)。Rf 0.37 (50% EtOAc-己烷）。4 NMR (丙酮-d6, 3 00 MHz) δ 11.15 (br s，ΝΗ)，8·23 (s，1H)，7.55 (s，1H)，7.31 (d，J = 8.7 Hz，1H)，7.24 (dd，J = 2.2, 8·7 Hz，1H)，4.71 (d，J = 8.9 Hz，1H)，4.31 (d，J = 8.9 Hz，1H)， 2_86 (m，1H)，3·66 (m，1H)，2.38 (s，3H)，1.02 (d，J = 6.1 Hz， 3H)，0.99 (d，J = 6.1 Hz，3H); 19F NMR (丙 ii|-d6，300 MHz) δ-73.73; ESI-HRMS m/z 388.1 040 (M + + H, C17H17ClF3N3〇2 需要 388.1040)。 實例7 8 -氰基-10-(異丙氧基曱基）-2 -甲基·1〇-(三氟^曱基）_5，ι〇_ 二氫嘧啶并[5.4-b]喹啉-4(3Η)-酮（16):將8-氯基_1〇-(異丙 氧基曱基）-2-甲基-10-(三氟甲基）-S，l〇-二氫0密。定并[54_b] 喹啉-4(311)-酮（15,4.45公克，11.47毫莫耳）溶解在無水1^]^1> (70毫升）中。加入Zn粉（900毫克’ 13.76毫莫耳）及zn(CN)2 (2·69公克，22.94毫莫耳），並將反應混合物在真空下脫氣 (3Χ)。加入[(t-Bu)3P]2Pd(4.79公克，9.18毫莫耳），並將反 應再在真空下脫氣（3X)。在加熱至17〇t：經16小時之後，將 反應冷卻至室溫’並以6 0 °C的真空蒸館作用除去大部份的 82880 -56- 200306192 NMP。將冷卻的殘餘物以]gt〇Ac稀釋及經由C鹽過濾，以提 供黃色油。以閃蒸色層分離法（Si〇2，10% Et〇Ac-CH2Cl2) 提供油，將其分溶在EtOAc與H20之間。將有機層以h20 (IX) 清洗，以除去任何殘留的NMP，經MgS〇4乾燥及濃縮。以 CHeh濕磨所得固體，以提供成為白色粉末之預期物（3. 公克，82%)。熔點 277.3-278. It (分解）。心 0.21 (50% EtOAc-己烧）。NMR (丙酮- d6, 300 MHz) δ 11.5 1 (br s，ΝΗ)，8·59 (s，1H)，7.95 (s，1H)，7.59 (dd，J=1.8，8·4 Hz，1H)，7.43 (d， J = 8.4 Hz，1H)，4.74 (d，J = 9.0 Hz，1H)，4.38 (d，J = 9.0 Hz， 1H)，3.68 (m，1H)，2.40 (s，3H)，1.02 (d，J=5.9 Hz，3H)，0·99 (d，J = 6.2 Hz，3H); 19F NMR (丙酮- d6, 3 00 MHz) δ-74·04; 13C NMR (丙酮-d6, 75 MHz) δ 205.3, 1 56.4, 148.8, 142.7, 134.5, 132.2, 1 30·2，127.6, 125.2, 123.8, 1 19.0，116.3, 115.4, 103.1， 72·5, 64.5, 21.3, 21.1，20.5; IR (KBr) Dmax 3426, 2973, 2883， 2222， 1676， 1612， 1506， 1372， 1323， 1247， 1231， 1178， 1127， 1113，1041，987，881，837，752 公分-1。ESI- HRMS m/z 379.1387 (M+ + H，C18H18F3N4〇2 需要 379.1 382)。 實例8 8-氯基-10-(2-環丙基乙基）-1〇-(三氟曱基>5，1〇-二氫嘧 唆并[5.4-b]喹啉-4(3H)-酮（17):將特丁基鋰（在戊烷中的17 克分子量，75毫升，128毫莫耳，1〇當量）加入在下在 無水EhO (128毫升）中的1-環丙基-2-碘基乙烷（12.5公克， 63.9宅莫耳，5當量）之攪拌溶液中。將所得白色懸浮液在 -78C下搜拌50分鐘及經由管子加入在-78°C下在THF (6 4毫 82880 -57- 200306192 升）中的7 (3 · 8 3公克，1 2 · 8毫莫耳）之懸浮液中。將所得深黃 色混合物在-78°C下混合30分鐘及接著允許經5小時溫熱至 0°C。以飽和NH4C1 (100毫升）及1^0 (100毫升）中止反應。 將反應混合物以Et〇Ac (3 X 100毫升）萃取，並將合併的有 機層以食鹽水清洗及乾燥（MgS〇4)。以色層分離法（si〇2， 40至50 % Et〇Ac -己烧）提供成為黃色固體之預期產物（2.92 公克，62%)。ESI-HRMS m/z 370.1735 (M++H，C17H16C1F3N30 需要 370.0934)。 實例9 8-氰基-10-(2-環丙基乙基）-10_(三氟甲基）_5，1〇-二氫嘧 啶并[5.4-b]喹啉-4(3H)-酮（18):將 17(110 毫克，0.297 毫莫 耳）、Zn(CN)2(71t 克 ’ 0.594 毫莫耳，2 當量）、[(t-Bu)3P]2 Pd (0·78公克’ 0.149毫莫耳，〇·5當量）與Zn粉（29毫克，0.446 毫莫耳，1 · 5當置）之混合物懸浮在無水nmp中及脫氣。將 反應混合物加熱至1 7 0 C經3 0小時。在冷卻至2 5 之後，以 2 N當量NH4〇H (20毫升）中止反應及以Et〇Ac (2 χ 25毫升） 萃取。將合併的有機相以食鹽水清洗，乾燥（MgS〇4)及濃縮 。以色層分離法（Si〇2，50至60% EtOAc-己烷）供應成為灰 白色固體之預期產物（49毫克，46%)。 HRMS m/z 361.1293 (M + + H，Ci8Hi6F3N4〇 需要 361 1276)。 實例1 0 10-(4-溴苄基）-8-氯基-10-(三氟甲基）-5，1〇_二氫嘧啶并 [5.4-b]喹啉-4(3H)-酮（19):將溴化4_溴芊基鎂（在价2〇中的 〇·25克分子量，13·3毫升，3·34毫莫耳）加入在_4〇。〇下在 82880 -58- 200306192 THF(4毫升）中的7 (200毫克，0.667毫莫耳）之攪拌懸浮液中 。將反應經2小時緩慢溫熱至0°C。在另外攪拌2小時之後， 以H2〇（20毫升）中止反應及以EtOAc (2x20毫升）萃取。將 合併的有機層以食鹽水清洗，乾燥（MgS〇4)及濃縮。以色層 分離法（Si〇2，40至50% EtOAc-己烷）供應成為橘色黏油之 預期產物（134 毫克，43%)。ESI-MS m/z 470.2 (M++H， Ci9Hi2BrClF3N3〇）。 使用上述的技術製得以下的化合物。 表1

(I) 實例# Ra R2 R3a 質譜數據 熔點(°C) 1 Η 正丁基 Cl 358.0935 2 Η 正丁基 CN 349.1295 3 Η 異丙氧基曱基 Cl 374.0905 4 Η 異丙氧基甲基 CN 365.1223 4a Η 異丙氧基曱基(R-組態） CN 4b Η 異丙氧基曱基(S-組態） CN 5 ch3 正丁基 Cl 372.1099 6 ch3 異丙氧基甲基 Cl 388.1040 7 ch3 異丙氧基甲基 CN 379.1387 8 Η 2-環丙基乙基 Cl 370.1735 9 Η 2-環丙基乙基 CN 361.1293 10 Η 4-溴爷基 Cl 470.2 *除非有其它另外的說明，立體化學係（+/-)。 82880 -59- 200306192 以下的表包括本發明的代表性實例。意圖將在每一個表 中的每一個登錄與表的起頭的化學式配對。例如，在表2 中，意圖將化合物與la-11 a的其中之一、lb-4b的其中之一 、lc-4c的其中之一、ld-5d的其中之一及l-60e的其中之一 配對。 表2 R1x .R2

# R1 la cf3 2 a chf2 3a ch3 4a 環丙基 5a cf2cf3 6a 曱基 7a 乙基 8 a 丙基 9a 丁基 10a CN 11a 羥曱基 82880 -60- 200306192 # RJa lb H 2b 氣基 3b 氟基 4b ch3 5b CN # Ra 1 c 氣基 2c 曱基 3c Η # R2 1 e (6 -氣基°比°定-2 -基）曱基 2e 環丙基乙醯烯基 3e 正丙基 4e 正丁基 5 e 4 -氟苯基甲基 6e 比啶基甲基 7e 異丙基 8e 3 -。比啶基曱基 9e 4-吡啶基甲基 lOe 3 -丙炔基 lie 2」比啶基乙炔基 12e 2 - (2 - °比σ定基）乙基 13e 正丙基 -61 - 82880 200306192 1 4e 3-丙烯基 15e 2-環丙基乙基 16e 乙炔基 17e 2-乙氧基乙基 18e 2-氯乙基 19e N-環丙基胺基曱基 20e 羥甲基 21e 正丙氧基曱基 22e 異丙氧基曱基 23e 曱氧基乙基 24e 二異丙氧基甲基 25e 丙胺基甲基 26e N-甲基異丙胺基曱基 27e 正丙胺基曱基 28e 環丁基胺基甲基 29e 異丁胺基曱基 30e 環丙基硫代甲基 3 le 異丙基次硫基曱基 32e 特丁基次硫基甲基 33e 曱基硫代曱基 34e 乙基硫代甲基 35e 異丙基硫代曱基 36e 環丙基曱氧基曱基 -62- 82880 200306192 37e 環丁氧基甲基 38e 氰曱基 39e 2-(乙胺基）乙基 40e 2-(二曱胺基）乙基 41e 2-(甲胺基）乙基 42e 2-(異丙胺基）乙基 43e 2-(環丙基胺基）乙基 44e 戊基 45e 乙烯基 4 6 e 味嗤基乙基 47e °比α坐基乙基 48e 1，2,4-三唑基乙基 49e 2-（曱基乙基胺基）乙基 50e 2-(異丙基乙基胺基）乙基 5 le 2-(吼咯啶基）乙基 52e 3-戊胺基曱基 53e 二甲氧甲基 54e 異丁胺基曱基 55e 環丙基曱基胺基曱基 56e 烯丙基胺基甲基 57e (R)-第二丁胺基曱基 58e (S)-第二丁胺基甲基 59e 1，3-二噁茂烷基甲基 60e 1，3-二噁烷基曱基 -63 - 82880 200306192 用途 月的化口物具有反轉錄酶抑制劑及HIV抑制效力。 ^ 化口 4勿具有HIV反轉錄酶抑制劑活性及因此用作治療 HIV感染與有關連的疾主 卜 、丙之抗病毒劑。式（I)化合物具有Hi v 反轉，制劑活性及有效作為mv生長抑制劑。在標準 的病毒生長或感染力檢驗（例如，使用以下說明的檢驗）證 明本發明的化合物抑制病毒生長或感染力的能力。 本發明的式（I)化合物也有用於抑制纟包括HIV或預期會 曝露於HIV的活體外樣品的HIV。可以使用本發明的化合物 抑制在包括或懷疑包括Η! V或曝露於Η τ V之體液樣品中（例 如’血清或精液樣品）存在的HI V。 以本發明提供的化合物也用作在測定試劑抑制病毒複製 及/或HI V反轉錄轉之能力的試驗或檢驗時之標準或參考化 合物，例如，在醫藥研究程式中。因此，可以使用本發明 的化合物作為在這些檢驗中的控制或參考化合物及作為品 質控制標準。也提供在商品套組或容器中的本發明化合物 作為這種標準或參考化合物。 因為本發明的化合物展現對HIV反轉錄酶之特異性，故 本發明的化合物也可以用作偵測HIV反轉錄酶之診斷檢驗 中的診斷劑。因此，以本發明的化合物在檢驗中（如本文說 明的檢驗中）具有反轉錄酶活性抑制作用可能是有HIV反轉 錄酶及HI V病毒存在的徵兆。 如本文使用的nugn表示微克，"^^”表示毫克，”g，f表示公 克，”uLn表示微升，”mLn表示毫升，’’L”表示公升，”nM” 82880 -64- 200306192 表示毫微克分子量，”uM”表示微克分子量，，，mM，，表示毫克 分子虿’ 乂’’表示克分子量及”nm，，表示毫微米。”西佳瑪 (Sigma)”代表密蘇里州聖路易士（St· L〇uis)之西佳瑪-阿德 瑞曲（Aldrich)公司。 假設在以下說明的檢驗中測試的化合物展現^丨〇微克分 子S之Ki時，則將彼視為活性化合物。本發明其它的化合 物具有微克分子量之Ki’。本發明其它的化合物具有<〇1 微克分子量之KV。本發明其它的化合物具有<0 01微克分子 置之Kr。本發明其它的化合物具有^0.001微克分子量之Ki，。 使用以下說明的方法發現本發明許多的化合物展現< i 〇 Μ克分子量之Ki ’因此確定本發明的化合物作為有效的hi v 反轉錄酶抑制劑之用途。 mv RNA檢驗 泣一NA質粒及在活體外RNA韓鋒本: 根據艾瑞克森-維坦尼（Erickson-Viitanen)等人之AIDS Research and Human Retroviruses 1 989，5，577製備選殖成 ?丁冗1911之包括61110的兩種邑&£及卩〇1序列（^113-1816)之 負粒pD AB 72。在使用具有T7 RNA聚合酶之仁波探針雙子 座（Riboprobe Gemini)系統套組（普洛麥格（promega))產生 在活體外RNA轉錄本之前，先將質粒以Bam HI線型化。以 不含DNAse之RNAse(普洛麥格）處理，酚-氯仿萃取作用及 乙醇沉澱作用純化合成之RNA。將RNA轉錄本溶解在水中 及儲存在-70°C下。自A26G測定RNA濃度。 82880 -65- 200306192 探針： 使用可庫薩（C〇CUZZa)(丁et· Lett.】989, 3〇, 6287)的生物素 -磷酸次醯胺鹽試劑，在應用生物系統（AppHed B1〇systems)(加州佛斯特（F〇ster)市）之DNA合成儀上以生物 素加入寡核苷酸的5,末端中合成生物素接合探針之後，將 其以HPLC純化。以gag生物素接合探針（如2〇〇1年4月％曰 毛表之W〇01/29037的說明）補充HXB2之核苷酸889-912及 以pol生物素接合探針（參考w〇 〇1/29〇37)補充]9[：〇2之核苷 酸23 74-23 95。以欣基（syngene)(加州聖地牙哥）製備作為報 導探針使用的驗性磷酸酶共軛之寡核苷酸。以p〇l報導探針 (參考 WO 01/29037)補充 HXB2 之核苷酸 2403-2425。以 gag 報導探針（參考WO 01/2903 7)補充HXB2之核苷酸950-973。 所有的核苷酸位置係經由基因電腦組序列分析套裝軟體 (Genetics Computer Group Sequence Analysis Software Package)得以進入基因庫基因序列數據銀行（GenBank

Genetic Sequence Data Bank)的那些位置（Devereau Nucleic Acids Research 1984, 12, 3 87)。將報導探針在 2 x SSC (0.3 克为子里NaCl’ 0.03克分子量擰檬酸納），〇·〇5克分子量Tris ρΗ8·8 ’ 1毫克/毫升bsa中製成0.5微克分子量儲液。將生物 素接合探針在水中製成100微克分子量儲液。 菌素覆蓋之平盤： 自杜邦生物科技系統（DuPont Biotechnology System)(麻 州波士頓）獲得以抗生蛋白鏈菌素覆蓋之平盤。 82880 -66 - 200306192 細胞及病卷儲液： 將MT-2及MT-4細胞維持在以全部來自吉伯可（Gibco)之 5%胎牛血清（1^8)(用於乂丁-2細胞）或1〇。/。？€8(用於％1[-4細 胞）、2毫克分子量L-谷胺醯胺及5 0微克/毫升慶大霉素補充 之RPMI 1640中。將HIV-1 RF在相同介質中的MT-4細胞中 繁殖。在緊急感染MT-4細胞之後約10天製得病毒儲液及以 一份儲存在-70°C下。HIV-l(RF)儲液之感染滴定度係1-3 X 1〇7 PFU(蝕斑形成單位）/毫升，其係在mt-2細胞上以蝕斑檢 驗測量的（參考如下）。使每一份用於感染的病毒儲液只解 )東一次而已。 為了評估抗病毒效力，故將欲感染之細胞在感染之前先 次培養一天。在感染的那一天，將細胞在微滴定盤中以5 X 1〇3個細胞/毫升懸浮在用於整體感染之具有5% FCSi RPMI 1640中或以2 X 1〇6個細胞/毫升懸浮在用於感染之具 有5% FCS之杜貝可（Duibecc〇)改良型老鷹培養基中。加入 病毒及在3 7 °C下持續培養3天。 iilY RNA檢驗: 將在3克分子量或5克分子量㈣中的細胞溶胞產物或純 化之RNA與5克分子量GED及接合探針混合成3克分子量之 異硫代氰酸胍最終濃度及3〇毫微克分子量之生物素寡核苷 酸最終濃度。在密封的U形底96井組織培養盤中(紐克(N_) 或寇斯塔（c〇star))在37t下進行16_2〇小時雜交作用 RNA雜父反應物以去離子水稀釋3倍，成為上克分子旦 終異硫代氰酸胍濃度，並將一份〇5。微升)轉移至以：生： 82880 -67· 200306192 白鏈菌素覆蓋之微滴定盤井中。允許在室溫下進行2小時的 接合探針及接合探針-RNA雜交物與固定的抗生蛋白鏈菌 素結合，然後將平盤以杜邦ELIS A平盤清洗缓衝液（以磷酸 鹽緩衝的食鹽水（PBS)，0.05% Tween 20)清洗6次。在清洗 之抗生蛋白鏈菌素覆蓋之井中，以加入1 2〇微升雜交雞尾酒 (包括 4 X SSC、0.66% Triton X 100、6.66 % 去離子甲酿胺、 1毫克/毫升BSA及5毫微克分子量報導探針）進行報導探針 與固定的複合物（接合探針與雜交之標的RNA)的第二次雜 交作用。在37°C下雜交1小時之後，將平盤再清洗6次。以 加入100微升在緩衝液中（2.5克分子量二乙醇胺pH 8.9 (JBL 科學（Scientific))，10毫克分子量MgCl2，5毫克分子量醋酸 鋅二水合物及5毫克分子量N-經乙基乙撐二胺三醋酸）的 〇·2毫克分子量4-曱基繳形基鱗酸鹽（MUBP，JBL科學），以 偵測固定的驗性鱗酸酶活性。將平盤在3 7 °C下培養。使用 在3 65毫微米激發的微平盤螢光計（戴納泰克（Dynateck))測 量在450毫微米之螢光。 在以ΗIV -1感染之Μ T - 2細胞中評估以微平般為底之化人 物—: 將欲評估之化合物浴解在DMS0中及在培養基中稀釋成 兩倍欲測試之最高濃度及2%之DMSO最大濃度。直接在11 形底微滴定平盤（紐克）中進行更多在培養基中的三倍系列 稀釋液。在將化合物稀釋之後，加入ΜΤ-2細胞（5〇微升）， 成為以每毫升計5 X 105個細胞之最終濃度（以每個井計1 X工y 個細胞）。將細胞在37°C的C〇2培養器中以化合物培養3〇分 82880 -68- 200306192 4里。為了評估抗病毒效能，故 、 乂竹週田稀擇的HIV-l(RF)病毒 儲液（5 0微升）加入包括細胞及試驗 I汉名驗化合物稀釋液之培養井 中。在每一個井中的最終體積係 貝T UU锨升。以加入代替病毒 :50微升培養基維持每一個平盤有8個井不受感染，但是在 沒有任何抗病毒化合物的存在下感染8個井。為了評估化合 物毒性，故同時培養沒有病毒感染的平盤。 在保濕室中的c〇2培養器内以37t培養3天之後，自以 ㈣感染之平盤取出幾乎25微升培養基/井。將37微升之5 克分子量GED(包括生物素接合探針)加入在每一個井中沉 降的細胞及殘餘的培養基巾，成為3克分子量㈣及3〇毫微 克分子量接合探針之最終濃度。在與用於病#培養之微培 養井相同的井中進行接合探針與在細胞中的HIV RNA之雜 交作用，其係藉由以平盤防滲劑（寇斯塔）密封平盤及在37它 之培養器中培養16-20小時。接著將蒸餾水加入每一個井中 ’以稀釋3倍雜交反應物，並將15()微升該稀釋之混合物轉 移至以抗生蛋白鏈菌素覆蓋之微滴定盤中。如以上的說明 定量HIV RNA。在每-個微滴定平盤上設^以已知的卩㈣ 72活體外RNA轉錄本量加入包括未感染之溶胞細胞的井中 準備的標準曲線，以測定在感染期間得到的病毒㈣八量。 為了使評估化合物的抗病毒活性所使用的病毒疫苗標準 化，故選擇使二脫氧胞苷（ddC)得到〇2微克/毫升之KM值 (使HIV RNA值減低90%所必要的化合物濃度）之病毒稀釋 液。在遵循該步驟時，則使用許多HIV_以RF)儲液可複製效 能比ddc更高或更低的其它抗病毒化合物之1(：9。值。該病毒 82880 -69- 200306192 》辰度相當於以每一個井計〜3 χ i〇5 PFU(以ΜΊΓ-2細胞的蝕斑 檢驗測量的）及典型係產生約75%以任何病毒疫苗可達到的 最大病毒RNA值。關於HIV RNA檢驗，以在RNA檢驗中相 對於在相同的培養盤上感染的未治療之細胞的淨信號（8個 井的平均）減少的淨信號（以來自感染之細胞樣品的信號減 掉來自未感染之細胞樣品的信號）百分比測定IC9G值。根據 二種標準判斷個別感染及RNA檢驗試驗的有效性能。要求 病毒感染應該得到與以2毫微克PDAB 72活體外RNA轉錄 本產生的信號相同或更大的RNA檢驗信號。以每一回檢驗 測定的ddC之ICm應該介於0·1至0·3微克/毫升之間。最後以 有效的反轉錄酶抑制劑產生的病毒RNA之停滯值應該小於 1 〇%以未抑制之感染作用達到的值。假設發現化合物具有 小於20微克分子量之ic9〇時，則將其視為活性化合物。 關於抗病毒效能試驗，在先以2X濃縮化合物溶液加入單 排的井中之後，使用Perkin Elmer/Cetus Propette進行所有 在微滴定盤中的巧妙處理。 蛋白質結合及抗突變性 為了使NNRTI化合物以彼之臨床潛效力特徵化，故檢查 血漿蛋白質對抗病毒效能的影響及抗野生型HIV和抗攜帶 改變已知的NNRTI結合位置之胺基酸的突變體HIV的抗病 毒效能的大小。該測試策略有兩個理論： 1 ·許多藥物與血漿蛋白質廣泛結合。雖然大部份藥物對 人類血漿的主要組份（即人類血漿白蛋白（HSA)或α-l-酸糖 蛋白（AAG))具有低的結合親和力，但是這些主要組份係以 82880 -70- 200306192 高濃度存在於血漿中。只有自由或未結合之藥物有效穿過 感染的細胞膜，與標的位置（即HIV反轉錄酶，HIV-l RT) 交互作用。因此，以加入組織培養物中的HAS +AAG對抗病 毒效能的影響更緊密地反映出既定化合物在臨床設定的效 能。將以敏感性病毒RNA為主之偵測方法測得抑制90%病 毒複製所需要的化合物濃度稱為IC9〇。接著計算在反映出 活體内濃度之HSA及AAG的存在下或加入該量時（45毫克/ 毫升HSA，1毫克/毫升AAG)的試驗化合物增加的比IC90倍 數。增加的倍數越小，則越多的化合物與標的位置具有效 的交互作用。 2.在感染的個體中高速的病毒複製與差的病毒RT忠誠性 的結合會在感染的個體中引起產生類物種或HI V物種之混 合物。這些物種將包括大部份野生型物種，但是HI V的突 變體及所得突變體的比例也將反映其相對的配合性及複製 速度。因為包括以病毒RT的胺基酸序列改變的突變之突變 體有可能預存在於感染的個體之類物種中，故以臨床設定 觀察的整體效能將反映出藥物具有不僅抑制野生型HIV-1 ，並也抑制突變體之能力。吾等因此以已知的基因背景建 構HIV突變體（其在預料會涉及NNRTI結合之位置上攜帶胺 基酸取代物），並測量試驗化合物抑制這些突變病毒複製的 能力。將以敏感性病毒RNA為主之偵測方法測得抑制90% 病毒複製所需要的化合物濃度稱為IC9G。希望化合物具有 抗各種突變的高活性。 82880 -71 - 200306192 配物 可將本發明的抗病毒化合物以任何使活性劑與試 用位置（即病毒反轉錄酶）在哺乳類體内產生接觸的彳凡 藥，以治療病毒感染。可將彼等以任何有效與或作為= 治療劑或在治療劑結合物中的藥劑同時使用的慣 藥。可將彼等單獨投藥，但是以與以所選擇的投藥路H 払準：醫樂實地應用為基礎選擇的醫藥載體一起投藥較佳。 投樂劑量當然將依據已知的因素而改變’如特殊試劑的 樂物動態特徵和其投藥模式及路徑、年齡、接受者的健康 和重量、徵候的性質和程度、同時治療的種類、治療頻率 ，希望的效果。可以預期以每公斤體重計_糊至約麵 毫克之活性成份曰劑量，以約01至約3〇毫克" 服藥量。 適合投藥的組合物劑型包括以每單位計從約丨毫克至約 _毫克活性成份。活性成份一般係以組合物總重量為基礎 计約〇.5-95重量％的量存在料些f藥組合物卜可將活性 成份以固體劑型（如膠囊、藥片及散劑）或以液體劑型（如酿 ，、糖漿及懸浮液）經口服投藥。也可以無菌液體劑型非經 知投藥。 膠囊包括活性成份及粉末狀載體’如乳糖、殿粉、纖維 素衍生物'硬脂酸鎂、硬脂酸及類似物。可以使用類似的 稀釋劑製成壓縮藥片。可將藥片及膠囊兩種製成持續釋放 型產物’以提供經數小時持續釋放之藥劑。可將壓縮之藥 片以糖覆蓋或以膜覆蓋，以掩飾任何不愉快的氣味及保護 82880 -72- 200306192 藥片免於空氣，或以腸衣覆蓋，以選擇在胃腸道内崩散。 用於口服投藥之液體劑型可以包括增加病患接受度的著色 劑及調味劑。 通常水、適合的油、食鹽水、水性葡萄糖（葡萄糖）及相 關的糖溶液和乙二醇（如丙二醇或聚乙二醇）係適合於非經 腸溶液之載體。用於非經腸投藥之溶液以包括活性成份之 X谷Is生鹽、適合的穩疋劑及若必要的緩衝物。或單獨或組 合的抗氧化劑（如亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉或抗壞血酸）係適 合的穩定劑。也使用擰檬酸和其鹽類及鈉EDTA。此外，非 、、二腸/合液可以包括保存劑，如氯化苯二甲烴銨、苯甲酸甲 酯或丙酯及氣丁醇。在以上的Remingt〇n，s

Science說明適合的醫藥載體，其係該領域内標準的參 獻。 > 可以如下例證有用於本發明的化合物投藥的醫筚劑型：

膠iL 么各以100毫克粉末狀活性成份、15〇毫克乳糖、5〇毫克纖 、准素及6毛克硬月曰酸鎂填充標準的兩片硬膠囊可以製備本 發明的膠囊調配物。 、 軟膠^ 可以如下製備本發明的軟膠囊調配物。可以製備在消化 [生油中（如大丑油、棉籽油或撖欖油）的活性成份之混合物 及以正置換泵的方式注射至白明膠内，以形成包括毫克 活生成伤之軟膠囊。接著應該將膠囊清洗及乾燥。 82880 -73- 200306192 蘼片 可以習知的步驟製備本發明的藥片調配物，所以劑量單 位係1 00毫克活性成份、〇·2毫克膠態二氧化矽' 5毫克硬脂 酸鎂、2 7 5耄克微結晶纖維素、11毫克殿粉及9 8.8毫克乳糖 。可以塗覆適當的塗層，以增加可口性或延緩吸收。 —懸浮液 可以製備用於口服投藥之水性懸浮液調配物，所以每5 笔升包括2 5耄克細碎的活性成份、2 〇 〇毫克羧曱基鈉纖維素 、5¾克苯曱酸鈉、1〇公克山梨醇溶液（USp)及〇.〇25毫克 香蘭素。 可注射液 以授拌在1 0體積〇/。之丙二醇及水中的1.5重量％之活性成 伤可以製備適合於注射投藥之非經腸調配物。可以常使用 的技術消毒溶液。 治療劑的結合抄今言 本發明係提供治療HIV感染之方法，其包含將在一或多 個然囷谷器中的以下： (a)式（I)化合物；與 ()至 種‘自由HIV反轉錄酶抑制劑及HIV蛋白酶 P制所構成的群組以有效治療劑量結合投予需要彼之宿 主。 可將該結合法的每一種治療劑組份（即以上陳列的組份（a) f (b))以任何單獨的劑型獨自投藥（如那些以上的說明）及 可以各種方式投藥（如以上的說明）。在以下的說明中，組 82880 -74- 200306192 伤⑻當然代表如先前說明的一或多種^。也可將每—個 含有組份㈨之個別治療劑以任何單獨的劑型獨自投藥(如 那些以上的說明)及可以各種方式投藥(如以上的說明）。 可將本發明的結合法的組份⑷與任何—或多種含有組份 (b)之试劑以早—劑型單位調配在—起结合在膠囊 、藥片、散劑或液體等之中），成為結合產物。當組份⑷ 與組份（b)不以單一劑别置 早早位调配在一起時，則可將組份（a) 與組份㈨同時或以任何次序投藥，例如，可將本發明的组 份⑷先投藥，接著投予組份（b)’或彼等可以相反的次序投 樂。如果組份（b)包括—種以上的試劑時，例如，—種灯抑 制劑及-種蛋白酶抑制劑，則可將這些試劑一起或任何次 序投藥。在以不同時間浐茲士 g., 了 ^又市日守，則組伤（a)及（b)的投藥以發 生在間隔小於約1小時較佳。組份⑷及㈨的投藥路徑以、： 口服較佳。如本文使用的口服試劑、口服抑制劑、口服化 合物或類似術語代表可經口服投藥之化合物。雖然將組份 ⑷及組份⑼兩者以相同的路徑（即例如同時以口服）或劑型 投藥較佳’但是若必要可將彼各自以不同的路 二 藥⑽如，可將結合法的-種組份經口服投藥及可將另 組份經靜脈内投藥）。 热悉本技藝的醫學執業人員認知的是本發明的結合 =劑量可依據許多因素而改變’如以上說明的特相劑 市物動'％特徵和其投藥模式及路徑、年齡、接受者的健 =二的=的性質及程度、同時治療的種類、治療頻 82880 >75 - 200306192 热悉本技藝的醫學執業人舅 ^ θ ^ 貝以本發明的揭示内容為基礎 可輕易確定本發明的結合法 的、、且伤（a)及（b)的適當劑量。去 作通用指南的每一種纟且份的 裡、、且知的曰劑量典型係可以是約100毫 克至約1 · 5公克。如果組份 1刀β)代表一種以上的化合物時，則 每-種組份(b)的試劑之曰劑量典型係可以是約1〇〇毫克至 、勺1.5 a {在將級份（a)與組份（b)以結合投藥時，則由於 結合劑的協乘效應，可將者 g ^ ^田作通用拓南的每一種組份的劑 里減少約7 0 - 8 0 %相對於以置想机 σσ … Τ义Μ早獨投予早一試劑治療HIV感染 的常用組份劑量。 可以使得活性成份之間的物理接觸降至最低的方式調配 本發明的結合產物，雖然將活性份結合在單—劑型單位之 内。為了使接觸降至最低，例如，在以口服投藥之處，故 可將種活性成份以腸衣覆蓋。以腸衣覆蓋其中一種活性 成份有可能不僅使結合之活性成份之間的接觸降至最低， 並也有可能控制在胃腸道内釋放其中一種這些組份，使得 其中一種這些組份不會釋放在胃内，寧可釋放在腸内。在 希主以口服投藥的本發明的另一個具體實施例係提供結合 產物，其中將其中一種活性成份以持續釋放型物質覆蓋， 以完成在整個胃腸道内持續釋放及也具有使結合之活性成 份之間的物理接觸降至最低的作用。而且，可將持續釋放 型組份另外以腸衣覆蓋，使得該組份的釋放只發生在腸内 。選有另一個方法可以涉及結合產物之調配物，其中將一 種組份以持續型及/或腸衣釋放型聚合物覆蓋及也將其它 、组份以聚合物（如低黏度級羥丙基甲基纖維素或本技藝已 82880 -76- 200306192 头的/、匕適當的物質）覆盍，以進一步分開活性組份。聚合 物义膜具有形成另外的阻擋物的作用，以阻擋與其它組份 的交互作用。在避免組份（…與化）之間經由塗膜或一些其它 物質接觸的每一種調配物中，也可以避免在組份（b)的個別 試劑之間的接觸。 —本發明的結合產物劑型（其中將一種活性成份以腸衣覆 蓋）可以是藥片形式，使得以腸衣覆蓋之組份及其它活性成 伤^ σ在一起及接著壓製成藥片，或使得以腸衣覆蓋之組 伤疋衣成一個樂片層及將其它活性成份壓製成另外一層。 為了進一步分開兩層，故可視需要有一或多個安慰層的存 在，使件安慰層在活性成份的層之間。此外，本發明的劑 型可以是其中將一種活性成份壓製成藥片的膠囊形式，或 許多微藥片、藥粒、顆粒或無危險顆粒形式，接著以腸衣 覆蓋。接著將這些以腸衣覆蓋之微藥片、藥粒、顆粒或無 危險顆粒放入膠囊内或與其它活性成份的成粒作用一起壓 製成膠囊。 那些熟悉本技藝的人以本發明揭示的内容為基礎可輕易 明白這些與其它使本發明的結合產物的組份之間的接觸降 至最低的方式，不論是否以單一劑型投藥，或以單獨劑型 投藥（但是同時投藥）或以相同的方式一起投藥。 有用於治療HIV感染之醫藥套組也在本發明的範圍内， 其包含在一或多個無菌容器中的有效治療劑量之醫藥組人 物，該組合物包含在組份（a)之化合物及一或多種組份（2) 之化合物。可以使用那些熟悉本技藝的人熟知的慣用消毒 82880 -77- 200306192 法進行容器的消毒作用。組份（a)及（b)可以在相同的無菌容 器中或單獨的無菌容器中。物質的無菌容器可以包含單獨 的容器或若必要一或多個多份容器。可將組份（a)及組份（b) 分開或以物理方式結合成單一劑型或單位，如以上的說明 。那些熟悉本技藝的人可輕易明白這些套組可以進一步包 括若必要或夕種各式丨貝用的醫藥套組組份，如例如一或 多種在醫藥上可接受之載體，用於混合組份的附加小瓶等 二在套組内也包括標示欲投藥之組份量、投藥指南及/或混 ό組份的指南之或插入或標籤式的指示。 熟悉本技藝的人應認知的是 ^ na , 疋依知以上的指導有可能進行 口午夕本务明的修改及變化。因火 古眚糞剎r ^ 匕晏然可在本發明所附之申 -專利乾圍内實施除了在本〈甲 的範圍。 巧况明之外的其它本發明 82880 78-

Claims (1)

1. 200306192 拾、申請專利範圍： 1· 一種式（I)化合物：

   R8 (I) 或：立體異構物形式或立體異構物形式之混合物或在 醫樂上可接受之鹽形式，其中： A係選自

   P係〇或S ; Q係Ο或NH ; Ra係選自Η、CN、Cb4烷基、Cb4烯基、Cl_4炔基、OH 、Cw烷基-〇-、c1-4烷基-NH-及NH2 ; R係選自Η、CN4烧基、Cw烯基及CK4炔基； W係N或CR3 ; X係 N或 CR3a ; Y係 N或 CR3b ; Z係 N或 CR3e ; 其先決條件係如果W、X、γ及Z的其中兩個係^^時，則 其餘不是N ; ' R係ig：自％丙基、曱基、CN及以0-9個齒去而 μ I取代之c 82880 200306192 烷基； R2係選自以0-3個R3f取代之甲基、以0-2個R4取代之Cb6 烧基、C2-6鹵烷基、以〇-2個R4取代之C2_5烯基、以（Μ 個R4取代之C2-5炔基、以0-2個R3d取代之C3_6環烷基、 以0-2個11“取代之苯基及以0-2個R3d取代之包括1-3 個選自Ο、N及S基之雜原子的3-6員雜環系統； R係遙自H、C!_4烧基、-〇H、Ci_4院氧基、OCF3、CF3 、F、CM、Br、I、-(CH2)tNR5R5a、-N02、-CN、-C(〇)R6 、-(CH2)tNHC(0)R7、-(CH2)tNHC(〇)NR5R5a、-NHS〇2R10 、-S-Cb4烧基、-8(0)(^-4烧基、-8(0)2(^.4烧基、 -SC^NWa及包括1-4個選自Ο、N及S基之雜原子的 5-6員雜芳族環； R3a係選自Η、Cw烷基、-OH、C〗.4烷氧基、0Cf3、cf3 、F、（：卜 Br、I、-(CH2)tNR5R5a、-N02、-CN、-C(0)R6 、-(CH2)tNHC(0)R7、-(CH2)tNHC(0)NR5R5a、-NHS〇2R10 、-S-CN4烷基、-3(0)(^.4烷基、-SCOhCu烷基、 -SC^NWa及包括1-4個選自ο、n及S基之雜原子的 5 - 6員雜芳族環； 或者以r3與R3a -起形成-〇ch2〇-; R3b係選自Η、C"烷基、-〇H、Cw烷氧基、〇CF3、ρ、 C卜 Br、I、-NR5R5a、-N02、_CN、-C(0)R6、-NHC(0)R7 、-NHC(〇)NR5R5a、-NHS02R1()及-S02NR5R5a; 或者以R3a與R3b -起形成- 〇CH2〇-; R3c係選自H、Cl.4烷基、-〇H、Cm烷氧基、〇CF3、F、 82880 -2- 200306192 cn、Br、I、-NR5R5a、-NO]、-CN、-C(〇)R6、-NHC(〇)R7 、-NHC(0)NRDR5a、_NHS02R10及-S〇2NR5R5a; 或者以1131?與R3。一起形成-〇CH2〇-; 每一種情形的R3d係獨立選自Η、CN4烷基、-OH、Cb4 烧氧基、〇CF3、F、Cl、Br、I、_NR5R5a、_N〇2、_CN 、-C(0)R6、-NHC(〇)R7、_NHC(0)NR5R5a、-NHS02R10 及-S02NR5R5a ; 每一種情形的R3eS獨立選自H、Cw烷基、-OH、Cw 烧氧基、〇CF3、F、Cl、Br、I、-NR5R5a、-N〇2、-CN 、-C(〇)R6、-NHC(〇)R7、-NHC(〇)NR5R5a、-NHS02Ri〇 及-S02NR5R5a ; 每一種情形的R3f係獨立選自H、F、Cb Br、I、CN4烷 基、CN、-〇H、-〇-Rn、〇CF3、〇(c〇)-Ri3“〇s(〇)2Ci 4 烷基、-NR12R12a、-C(〇）R13、-NHC(〇）R13、-SR11、 -S(0)Ru、_s(0)2Rn、-NHS02R10及·3〇2ΝΙ112Ι112& ; R係選自Η、F、a、Br、I、以0-2個R3e取代之(：丨.6烷基 、以〇-2個R3e取代之〇3·1()碳環、以〇-5個取代之苯 基及以0-2個R3e取代之包括u個選自〇、n及s基之雜 原子的5-10員雜環系統； R：>及R)a係獨立選自Η及CU4烷基； 或者以R及1^3和與彼附著之氮結合形成包括〇_丨個〇或 N原子之5-6員環； R6係選自Η、〇H、CW4烷基、Cl-4烷氧基&NR5R5a ; R7係選自H、C"烷基及cN3烷氧基； 82880 200306192 R8係選自H、（Cl_6烷基）羰基、Cl-6烷氧基、（Ci4烷氧基） %基、C6-10芳氧基、（c6-1()芳基）氧羰基、（c6_1〇芳基） 甲基緩基、（Cw烷基）羰氧基（Ch烷氧基）羰基、c6_1q 芳基m氧基（Cw烷氧基）羰基、Cw烷基胺羰基、笨基 胺幾基、笨基（c〗_4烷氧基）羰基及nWycu烷基） 羰基； R9係選自H、CN4烷基、Ci-4烯基、Cb4炔基、（Cm烷基） 罗炭基、烷氧基、（Cl_4烷氧基）羰基、c6_1G芳氧基、 (C6_1()芳基）氧羰基、（C61G芳基）甲基羰基、（Ci 4烷基） %氧基（C!·4：)：完氧基）幾基、C6_1Q芳基幾氧基（Ci-4烧氧 基）魏基、Cw烷基胺羰基、苯基胺羰基、苯基 烷氧基）羰基及NR5R5a(Cl_6烷基）羰基； R1G係選自Ch4烧基及苯基； R11係選自C"烷基、cN6鹵烷基、以0-2個R3e取代之C3-6 環烷基取代之Ch6烷基、c2_6烯基、C2_6炔基、以0-2 個R3e取代之C3_6碳環； R12及1112&係獨立選自Η、Cb6烷基、以0-2個R3e取代之 C3_6環烷基取代之Ci_6烷基及以〇-2個R3e取代之C3-6 碳環； 或者R12與R12a可以接合形成4-7員雜環系環； R係選自H、Ci-6燒基、Ci_6鹵烧基、Ci-6烧氧基、C2-6 烯基、c2_6炔基、-〇-c2 6烯基…〇<2-6炔基…NR12R12a 、C3-6碳環及-〇-C3_6碳環；及 t係選自0及1。 82880 -4- 200306192 2 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，或其在醫藥上可接 受之鹽形式，其中： 、 R2係選自以0-3個R3f取代之甲基、以〇-2個R4取代之Cw 烧基、以0-2個R4取代之C2_5烯基、以0-1個R4取代之 CM炔基、以〇-2個R3d取代之C3_6環烷基、以0-2個R3d 取代之苯基及以0-2個R3d取代之包括1-3個選自Ο、N 及S基之雜原子的3-6員雜環系統，其中雜環系統係選 自2-。比啶基、3-吼啶基、4-吡啶基、2-呋喃基、3-呋 喃基、2-噻嗯基、3-噻嗯基、2-噁唑基、2-噻唑基、 4-異噁唑基、2-咪唑基、吡唑基、三唑基、ι，3-二噁 茂烷基及1，3-二噁烷基； 每一種情形的R3及1^係獨立選自H、CN4烷基、OH、Cm 烧氧基、F、Cl、Br、I、NR5R5a、N〇2、_CN、C(〇）R6 、NHC(〇）r7、ΝΗ(：(0)ΝΠ5Ι15&及包括 1-4個選自 Ο、N 及S基之雜原子的5-6員雜芳族環； 或者以R3與R3a—起形成-〇CH2〇-; 每—種情形的1131?及113。係獨立選自H、Cb4烷基、OH、 C!.4 烧氧基、F、CM、Br、I、NR5R5a、N〇2、-CN、C(0)R6 、NHC(〇)R7及 NHC(0)NR5R5a ; 或者以R3a與R3b —起形成-〇CH20-; R4係選自H、Cl、F、以0-2個R3e取代之Cl_4烷基、以〇_2 個R3e取代之CM碳環、以0-5個取代之苯基及以 〇-2個R3e取代之包括1-3個選自〇、n及S基之雜原子的 5 - 6員雜環系統； 82880 200306192 R5及R)a係獨立選自Η、CH3及C2H5 ; R 係選自 Η、〇H、CH3、C2H5、〇CH3、〇C2H5及 NR5R5a ;及 R 係選自 CH3、C2H5、CH(CH3)2、〇CH3、〇C2H5 及 〇CH(CH3)2。 根據申請專利範圍第2項之化合物，其中： P係〇； 環A係：

   每一種情形的Ra係選自η、Ch烷基、C"烷基_NH-、 nh2 ; Re係選自Η及甲基； w係 CR3 ; X係 CR3a ; Y係 CR3b ; z 係 cr3c; R2係選自以0-3個R3f取代之甲基、以〇Ag]R4取代之C1〇 院基、以0-2個R4取代之C2-3烯基、以0-HSlR4取代之 炔基及以0-2個R3d取代之〇3-6環烷基； 每一種情形的R3、R3a、係獨立選自Η、Cl-3烷 基、〇H、Cu烧氧基、F、Cl、Br、I、NR5R5a、N02 、-CN、C(0)R6、NHC(0)R7及 NHC(〇)NR5R5a ; 82880 200306192 或者以R3與R3a 一起形成-och2〇-·， 每一種情形的R3e係獨立選自H、C1_4烷基、-〇H、C1_4烷 氧基、OCF3、F、Cl、-NR5R5a、-C(〇)R6及-S02NR5R5a ; 每一種情形的R3f係獨立選自H、F、C1、Br、J4烷 基、CN、_〇H、-〇_r"、{(cohRU、-SRll、_s(〇)rU 、-SCO)〆1 及一NR12Rl2a ; R係遥自H、Cl、F、以〇_1個R3e取代之c14烷基、以〇_2 個R取代之C3·5碳環、以〇_2個R3e取代之苯基及以 個R3e取代之包括1-3個選自〇、N及S基之雜原子的 5-6員雜環系統，其中雜環系統係選自2_吡啶基、弘 吡°疋基、4-吡啶基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻嗯基 、3-°塞嗯基、2-噁唑基、2-噻唑基、4-異噁唑基、2-口米唾基、吼。坐基、三唑基、丨，^二噁茂烷基及i，3_: 噁烷基； R5及R5a係獨立選自Η、CH3及C2H5 ; R6係選自 Η、〇H、CH3、C2H5、〇CH3、〇C2H5及NR5R5a ; R係選自ch3、c2h5、〇ch3及〇c2h5 ; R8係 H ; R9係H、甲基、乙基、丙基及異丙基； R11係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基 、特丁基及以0-2個R3e取代之C3_6碳環，其中C3_6碳環 係選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基及苯基；及 R及Rl2a係獨立選自H、曱基、乙基、丙基、異丙基、 丁基、異丁基、特丁基及以0-2個R3e取代之C3-6碳環 82880 200306192 其中c C3_6碳環係選自環丙基、環丁基、環戊基、環 己基及笨基。

   受之鹽形式，其中：

   基、OH、 AR、R3a、R3b及係獨立選自H、Cl_3烷 Ci-3 烷氧基、F、Cl、NR5R5a、N〇2、-CN、 C(〇)R6、NHC(〇)R7及 NHC(〇)NR5R5a ; 或者以r3與R3a一起形成-0CH20-; 每一種情形的R3%獨立選自Ch3、-〇H、〇CH3、OCF3 、F、Cl及-NR5R5a ; 每一種情形的R3f係獨立選自H、F、CM、Br、I、Cu烷 &、_〇H、CN、_〇-R11、_〇(c〇）-R13*_NR12R12a、_SR11 、-S(〇)Ru、-S(〇）2RU及-〇s(〇)2曱基； R4係選自H、C卜F、CH3、CH2CH3、以0-1個R3e取代之 環丙基、以0-1個R3e取代之1-甲基環丙基、以0-1個 R3e取代之環丁基、以0-2個1136取代之苯基及以〇-1個 R3e取代之包括1-3個選自Ο、N及S基之雜原子的5-6 員雜環系統，其中雜環系統係選自2-吡啶基、3-吡啶 基、4 -。比唆基、2 -σ米唾基、吼ϋ坐基、三σ坐基、1，3 -二 ϋ惡茂烧基及1，3 -二噁烧基； R5及R5a係獨立選自Η、CH3及C2H5 ; R6係、選自 Η、〇H、C：H3、C2H5、〇CH3、〇C2H5及NR5R5a ; 82880 200306192 R7係選自 ch3、c2h5、och3及〇c2h5 ;及 r9係H及甲基。 ；*根據申請專利範圍第4項之化合物，或其在醫藥上可接 受之鹽形式，其中： R2係選自以0-2個R3f取代之甲基、以0-2個R4取代之曱基 、以0-2個R4取代之乙基、以0-2個R4取代之丙基、以 0-2個R4取代之乙烯基、以〇·2個R4取代之1-丙烯基、 以0-2個R4取代之2-丙烯基、以〇-2個R4取代之乙炔基 、以0-2個R4取代之1-丙炔基、以0-2個R4取代之2-丙 炔基及以0-1個113(1取代之環丙基； 每一種情形的R3e係獨立選自CH3、-OH、〇CH3、〇CF3 、F、Cl及-NR5R5a ; R4係選自 H、Cl、F、CH3、CH2CH3、以0-1 個 R3e取代之 環丙基、以0-1個R3e取代之丨-甲基環丙基、以04個 R3e取代之環丁基 '以0-2個R3e取代之苯基及以〇-1個 R3e取代之包括1-3個選自〇、N及S基之雜原子的5-6 員雜環系統，其中雜環系統係選自2 -啦。定基、3 -。比。定 基、4-咄啶基、2-咪唑基、吡唑基、三唑基、丨，3_二 σ惡茂烧基及1，3 _二噁烧基； R：>及RDa係獨立選自Η、CH3及C2H5 ; R6係選自 Η、〇H、CH3、C2H5、OCH3、〇C2H5及NR5R5a ; R 係選自 CH3、C2H5、〇ch3及 OC2H5 ;及 R8係曱基。 6·根據申請專利範圍第5項之化合物，或其在醫藥上可接 82880 200306192 受之鹽形式，其中： R1係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、環丙基、 CF3、CF2CH3、CN及羥甲基； R2係選自以0-2個R3f取代之甲基、以0-2個R4取代之甲基 、以0-2個R4取代之乙基、以〇_1個R4取代之丙基、以 0-2個R4取代之乙烯基、以0-2個R4取代之卜丙烯基、 以0-2個R4取代之2-丙烯基、以0-2個R4取代之乙炔基 、以0-2個R4取代之1-丙炔基； R、R3b&R3(^H ; R31 CH3 ; 每一種情形的R3%獨立選自Η、F、Cl、Br、I、CN4烧 基、CN、-OH、-O-R11、-SR11、-S(0)R"、-S(0)2Rii 及-NR12R12a ; R4係選自H、以0-1個Rk取代之發两基及以〇_i個R3e取代 之包括1-3個選自0、N&S基之雜原子的5_6員雜環系 -。比σ疋基、3 - σ定基、4 - 0比 三唾基、1，3-二噁茂烷基 統，其中雜環系統係選自2 °定基、2-°米吐基、。比tr坐基、 及1，3 -二嗔烧基； R 12及R 以0- 基。 12a係獨立選自Η、曱基 2個R3e取代之c3-6碳環 、乙基、丙基、異丙基及 其中〇3_6碳環係選自環丙

   根據申請專利範圍第1_5項 醫藥上可接受之鹽形式， 中任一項之化合物，或其在 其中： 環A係： 82880 -10- 200306192 :(cc ο ; Ra係H、甲基、乙基、丙基及異丙基； R1 係 cf3 ; R2係選自以0-1個R3f取代之甲基、乙基、丙基、異丙基 及丁基； w係 CH ; X係 CR3a ; Y係 CH ; Z係 CH ; R3a係選自 Η、F、Cl、Br及 CN ; R3f#, -O-R11 ; R8係Η ;及 R1 2 3係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁 基、異丁基及特丁基。 根據申請專利範圍第1-6項中任一項之化合物，或其在 醫藥上可接受之鹽形式，其中化合物具有化學式（Ic):

   δ2880 -11 - 1 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，或其在醫藥上可接 2 受之鹽形式’其中式（I)化合物係選自： 3 10-丁基-8-氣基_；[〇_(三氟曱基）-5,10-二氫嘧唆并[5,4 _b] 200306192 p奎琳-4 (3 Η)-酉同； 10-丁基-8-氰基-10-(三氟甲基）-5，10-二氫嘧啶并[5,4-b] 口奎琳-4 (3 Η)-嗣； 8-氯基-10-(異丙氧基曱基）-10-(三氟甲基）-5，10-二氫嘧 啶并[5,4-b]喳啉-4(3H)-酮； 8 -鼠基-10-(異丙氧基曱基）-10-(三氟曱基）-5,10-二氫♦ 啶并[5,4-b]喹啉-4(3H)-酮； 10-丁基-8-氯基-2-甲基-10-(三氟甲基）-5,10-二氫嘧啶 并[5,4-b]喹啉-4(3H)-Sq ; 8-氯基-10-(異丙氧基甲基）-2-曱基-10-(三氟甲基）-5,10-二氫嘧啶并[5,4-b]喹啉-4(3H)-酮； 8-氰基-10-(異丙氧基甲基）-2-曱基-10-(三氟曱基）-5,10-二氫嘧啶并[5,4-b]喹啉-4(3H)-酮； 8 -氣基-10-(2-¾丙基乙基）-10-(二氟甲基）-5,10 -二氮。密 啶并[5,4-b]喹啉-4(3H)-酮； 8-氣基-10-(2-¾丙基乙基）-10-(二氟曱基）-5,10-二氯嘴 啶并[5,4-b]喹啉-4(3H)-酮；及 10-(4-溴芊基）-8-氯基-10-(三氟曱基）-5，10-二氫嘧啶并 [5,4-b]喹啉-4(3H)-酮。 10. —種醫藥組合物，其包含在醫藥上可接受之載體及有效 治療劑量之根據申請專利範圍第1-6項中任一項之化合· 物或其在醫藥上可接受之鹽形式。 11 · 一種用於治療HIV感染之醫藥組合物，其包含有效治療 劑量之根據申請專利範圍第1-6項中任一項之化合物或 82880 -12- 200306192 其在醫藥上可接受之鹽形式。 12. —種用於治療HIV感染之醫藥組合物，其包含有效治療 劑量之： (a) 根據申凊專利範圍弟1 - 6項中任一項之化合物；與 (b) 至少一種選自由HIV反轉錄酶抑制劑、HIV蛋白 酶抑制劑、融合抑制劑和CCR-5抑制劑所構成的群組之 組合。 13. 根據申請專利範圍第12項之醫藥組合物，其中反轉錄酶 抑制劑係選自ΑΖΤ、ddC、ddl、d4T、3TC、地拉韋定 、希寧、衛滋、托韋定、MKC-442、HBY 097、HBY 1293 、GW867、ACT、UC-78 卜 UC-782、RD4-2025、MEN 10979 、AG1549(S1153)、TMC_120、TMC-125、卡拉諾利德 A 及PMPA之群組，蛋白酶抑制劑係選自沙奎那韋、瑞托 那早、印狄那韋、安普那韋、娜芙那韋、帕利那韋、 BMS_232623、GS3333、KNI-413、KNI-272、LG-71350 、CGP-61755、PD 173606、PD 177298、PD 178390、 PD 178392、U-140690、ABT-378、DMP-450、AG-1776 、VX-175、MK-944及 VX-478之群組，CCR-5抑制劑係 選自 TAK-779(武田）、SC-35 1 125(SCH-C，雪靈）及 SCH-D(雪靈），及融合抑制劑係選自T-2〇及丁 1249。 14·根據申請專利範圍第13項之醫藥組合物，其中反轉錄酶 抑制劑係選自ΑΖΤ、希寧及3TC之群組，及蛋白酶抑制 劑係選自沙奎那韋、瑞托那韋、娜芙那韋及印狄那韋之 群組。 82880 -13- 200306192 1 5 ·根據申請專利範圍第1 4項之醫藥組合物，其中反轉錄酶 抑制劑係AZT。 16. 根據申請專利範圍第15項之醫藥組合物，其中蛋白酶抑 制劑係印狄那韋。 17. —種有用於治療HIV感染之醫藥套組，其包含在一或多 個無菌容器中的有效治療劑量之： (a) 根據申請專利範圍第1-6項中任一項之式（I)化合 物；及 (b) 至少一種選自由HIV反轉錄酶抑制劑和HIV蛋白 酶抑制劑所構成的群組。 18. 根據申請專利範圍第1-6項中任一項之化合物，其係用 於治療。 19. 一種根據申請專利範圍第1-6項中任一項之化合物之用 途，係用於製造供治療HIV感染之藥劑。 82880 14- 200306192 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： 〇2

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