MXPA04006948A - Compuestos de 2-pirimidona triciclica utiles como inhibidores de transcriptasa inversa del virus de inmunodeficiencia humana (vih). - Google Patents

Compuestos de 2-pirimidona triciclica utiles como inhibidores de transcriptasa inversa del virus de inmunodeficiencia humana (vih).

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Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos 2-pirimidona triciclica de formula (I):(Ver formula I)o formas estereoisomericas, mezclas estereoisomericas o formas salinas farmaceuticamente aceptables de los mismos, que son utiles como inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH, y a composiciones farmaceuticas y a equipos de diagnostico que comprenden los mismos, y metodos para utilizar los mismos para el tratamiento de la infeccion viral o como un estandar o reactivo de ensayo.

Description

COMPUESTOS DE 2-PIRIMIDONA TRICICLICA OTILES COMO INHIBIDORES DE TRANSCRIPTASA INVERSA DEL VIRUS DE INMUNODEFICIENCIA HUMANA (VIH) CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere en general a compuesto de pinmidona tricíclica que son útiles como inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH, composiciones farmacéuticas y kits de diagnóstico que comprenden los mismos, métodos para utilizar los mismos para el tratamiento de infección viral o como estándares o reactivos de ensayo, e intermediarios y procesos para la elaboración de tales compuestos tricíclicos ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Dos retrovirus distintos, virus de inmunodefíciencia humana (VIH) tipo 1 (VIH-1) o tipo 2 (VIH-2) , han sido et ológ camente ligados a la enfermedad inmunosupresora, el virus de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) Los individuos seropositivos de VIH son ínicialmente asintomáticos pero típicamente desarrollan el complejo relacionado al SIDA (ARC) seguido por el SIDA Los individuos afectados muestran inmunosupresión severa que los predispone al debilitamiento y al final a afecciones oportunistas fatales La enfermedad del SIDA es la consecuencia del virus del VIH-1 y VIH-2 después de su ciclo de vida viral complejo El ciclo de vida del virión (virus maduro) involucra el REF 156928 acoplamiento del vinón mismo a la célula inmune del linfocito T-4 humano, huésped, a través del enlace de una glicoproteína sobre la superficie del recubrimiento protector del vinón con la glicoprotelna CD4 sobre la célula linfocít ca Una vez acoplado, el vinón se desprende de su recubrimiento de glicoproteína, penetra dentro de la membrana de la célula huésped, y descubre su ARN La enzima del vinón, transcnptasa inversa, dirige el proceso de transcripción del ARN en ADN de una sola hebra El ARN viral es degradado y se crea una segunda hebra de ADN El ADN ahora de doble hebra es integrado dentro de los genes de la célula humana y esos genes son utilizados para la reproducción del virus La ARN-pol merasa transcribe el ADN viral integrado dentro del ARNm viral El ARN viral es traducido en la poliproteína de fusión precursora gag-pol La poliproteína es luego dividida por la enzima proteasa del VIH para producir las proteínas virales maduras De este modo, la proteasa del VIH es responsable de la regulación de una cascada de eventos de división que conducen a la maduración de la partícula viral en un virus que es capaz de realizar la nfectividad completa La respuesta típica del sistema inmune humano, que mata al vinón invasor, es puesta a prueba debido que el vicjL infecta y mata las células T del sistema inmune Además, la transcriptasa inversa viral, la enzima utilizada en la elaboración de una partícula de virión, no es muy específica, y provoca errores de transcripción que dan como resultado continuamente glicoproteínas cambiadas sobre la superficie del recubrimiento protector viral Esta falta de especificidad disminuye la efectividad del sistema inmune debido a que los anticuerpos específicamente producidos contra una glicoproteína pueden ser inútiles contra otra, reduciendo por lo tanto el número de anticuerpos disponibles para luchar contra el virus El virus continúa reproduciéndose mientras que el sistema de respuesta inmune continua debilitándose En la mayoría de los casos, sin intervención terapéutica, el VIH provoca que el sistema inmune del huésped sea debilitado, permitiendo que se establezcan infecciones oportunistas Sin la administración de agentes antivirales, inmunomoduladores, o ambos, puede resultar la muerte Existen al menos tres puntos críticos en el ciclo de vida del VIH que han sido identificados como posibles objetivos para los fármacos antivirales (1) el acoplamiento inicial del virión al sitio de linfocito T-4 o del macrófago, (2) la transcripción del ARN viral a ADN viral (transcnptasa inversa, RT) , y (3) el procesamiento de la proteína gag-pol por la proteasa del VIH La inhibición del virus en el segundo punto critico, el ARN viral al proceso de transcripción del ADN viral, ha proporcionado un número de terapias actuales utilizadas en el tratamiento del SIDA Esta transcripción debe ocurrir para que el virión se reproduzca, debido a que los genes del virión son codificados en ARN y la célula huésped transcribe únicamente el ADN Mediante la introducción de fármacos que bloquean la transcriptasa inversa al completar la formación del ADN viral, puede ser detenida la replicación del VIH-1 Un número de compuestos que interfieren con la replicación viral han sido desarrollados para tratar el SIDA Por ejemplo, análogos del nucleósido, tales como 3'-azido-3'-desoxitimidma (AZT) , 2 ' , 3 ' -didesoxicitidma (ddC) , 2 ',3'-didesoxitimidineno (d4T) , 2 ' , 3 ' -didesoximosma (ddl) y la 2 ' , 3 ' -didesoxi-3 ' -tia-citidina (3 C) han mostrado que son relativamente efectivos en ciertos casos al interrumpir la replicación del VTH en la etapa de transcriptasa inversa (RT) Un área activa de investigación está en el descubrimiento de los inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH no nucleósidos (NNRTIs, por sus siglas en Inglés) Como un ejemplo, se ha encontrado que ciertas benzoxazinonas y quinazolmonas son activas en la inhibición de la transcriptasa inversa del VIH, la prevención o tratamiento de infección por VIH y el tratamiento del SIDA La Patente Norteamericana No 5,874,430 describe inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos, de benzoxazinona para el tratamiento del VIH La Patente Norteamericana No 5, 519, 021 describe inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleosidos que son benzoxazmonas de la formula H en donde X es un halógeno, Z puede ser oxigeno Los documentos EP 0 , 530, 994 y O 93/04047 describen inhibidores de transcriptasa inversa del VIH qae son quinazolinonas de la formula (A) en donde G es una variedad de grupos, R3 y R4 pueden ser H, Z puede ser oxigeno, R2 puede ser alquilo insust tuido, alquen lo insustituido, alquinilo ínsustituido, cicloalquilo ínsustituido, heterociclo insustituido, y opciona Invente arilo sustituido, y R1 puede ser una variedad de grupos que incluyen alquilo sustituido El documento WO 95/12583 también describe inhj jg.dores_ de transcriptasa inversa del VIH de formula A En esta publicacior, G es una variedad de grupos, R y R' pueden ser H, Z puede ser 0, R2 es alquenilo sustituido o alquinilo sustituido, y R1 es cicloalquilo, alquinilo, alquenilo, o ciano El documento WO 95/13273 ilustra la síntesis asimétrica de uno de los compuestos del documento WO 95/12583, la (S) - (-) -6-cloro-4-ciclopropil-3, 4-dihidro-4 ( (2-piridil) etinil) -2- (1H) -quinazolinona Los procedimientos sintéticos para la elaboración de las quinazolmonas como aquellas descritas anteriormente, son detallados en la siguiente referencia Houpis y colaboradores, Tetr Lett 1994, 35(37), 6811-6814, Tucker y colaboradores, J Med Chem 1994, 37, 2437-2^44, y Huffman y colaboradores, J Org Chem 1995, 60, 1590-1594 El documento DE 4,320,347 ilustra las quinazolmonas de la formula H en donde R es un fenilo, anillo carbociclico, o un anillo heterociclico Los compuestos de esta clase no son considerados como parte de la presente invención El documento WO 01/29037 describe los inhibidores de__la_ transcriptasa inversa del VIH, de la formula en donde el anillo A es un anillo de heteroarilo que contiene uno o dos átomos de nitrógeno Incluso con el éxito actual de los inhibidores de la transcriptasa inversa, se ha encontrado que los pacientes con VIH pueden volverse resistentes a un inhibidor dado De este modo, existe una necesidad importante para desarrollar inhibidores adicionales para combatir adic-onalmente la infección por el VIH BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION En consecuencia, la presente invención proporciona nuevos inhibidores de la transcriptasa inversa La presente invención proporciona un novedoso método para el tratamiento de la infección por VIH, que comprende administrarle a un huésped en necesidad del tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la presente invención, incluyendo una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo La presente invención proporciona un novedoso método para el tratamiento de la infección por VIH, que comprende administrarle a un huésped en necesidad del mismo, un_ .combinación terapéuticamente efectiva de (a) uno de los compuestos de la presente invención y (b) uno o mas compuestos seleccionados del grupo que consiste ae inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH e inhibidores de la proteasa del VIH La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas con actividad inhibitoria de la transcriptasa inversa, que comprenden un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la presente invención, o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos La presente invención proporciona novedosos compuestos de pirimidona triciclica para el uso en terapia La presente invención proporciona el uso de nuevos compuestos de pirimidona triciclica para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la infección por VIH Estos y otros aspectos de la invención, los cuales se volverán aparentes durante la siguiente descripción detallada, han sido logrados por el descubrimiento de los inventores que los compuestos de formula (I) (I) el anillo A, R1, R2, R8, A, W, X, Y y Z son definidos mas adelante, incluyendo cualquier forma estereoisomerica, mezclas de formas estereoisomer cas, complejos, formas ae profarmaco o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son inhibidores efectivos en la transcriptasa inversa DESCRIPCION DETALLADA DE LAS MODALIDADES [1] De este modo, en una modalidad, la presente invención proporciona un nuevo compuesto de formula (I) ( I ) o una forma estereoisomerica o mezclas de formas estereoisomericas, o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A es un anillo seleccionado de P es oxigeno o azufre, Q es oxigeno o NH, Ra se selecciona de hidrogeno, CN, alquilo de 1 a 4 átomos de _«^_carbono, alquenilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -O-, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -NH- , y NH2, Rb se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alquinilo de 1 a 4 átomos de carbono, W es nitrógeno o CR3, X es nitrógeno o CR3*, Y es nitrógeno o CR3b, Z es nitrógeno o CR3c, con la condición de que si dos de W, X, Y y Z son nitrógeno, entonces los restantes son nitrógeno, R1 se selecciona del grupo de ciclopropilo, hidroximetilo, CN, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-9 átomos de halógeno, R2 se selecciona del grupo de metilo sustituido con 0-3 R3£, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 R4, haloalquilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono sustituido con 0-2 R*, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono sustituido con 0-1 R4, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 R3d, fenilo sustituido con 0-2 R3d, y un sistema heterocíclico de 3-6 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados del grupo de oxígeno, _¾I__nxt^6geno y azufre, sustituidos con 0-2 RM, R3 se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, OCF3, CF3, F, Cl, Br, I, - (CH2) tNR5RSa, -N02, -CN, -C(0)R6, - {CH2)tNHC(0)R7, - (CH2) tNHC (0) NR5R5 , -NHS02R10, -S-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -S (0) -alquilo üe 1 a 4 átomos de carbono, -S (O) 2alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -S02NR5RSa, y un anillo heteroaromático de 5- 6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, R3a se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, 0CF3, CF3, F, Cl, Br, I, - (CH2) t R5Rs\ -N02, -CN, -C(0)Rfi, - (CH2)tNHC(0)R7, - (CH2) CNHC (O) NR5R5\ -NHS02R10, -S-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, - (S (0) alquilo de l a 4 átomos de carbono, -S (O) 2alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -S02NR5R5a, y un anillo heteroaromático de 5- 6 miembros que contienen 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo oxígeno, nitrógeno y azufre, alternativamente, R3 y R3a conjuntamente forman -0CH20-, R3b se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, 0CF3, F, Cl, Br, I, -NR5R5a, -N02, -CN, -C(0)Rs, -NHC(0)R7, -NHC(0)NR5R5*, -NHS02R10, y -S02NR5R5\ alternativamente, R3a y R3* conjuntamente forman -0CH20-, R3 .J3e_ selecciona del grupo hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, OCF3, F, Cl, Br, I, -NR5R5a, -N02, -CN, -C(0)R6, - NHC(0)R7, - HC(0) R5Rs\ - HS02R10, y -S02NR5RSa, alternativamente, R3b y R3c conjuntamente forman -OCH20-, R3d, en cada aparición, se selecciona independientemente del grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, OCF3, F, Cl, Br, I, -NR5R5a, -N02, -CN, -C(0)R6, -NHC(0)R7, -NHC (0) NR5R5a, -NHSO2R10, y -S02NR5RSa, R3e, en cada aparición, se selecciona independientemente del grupo hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, 0CF3, F, Cl, Br, I, -NR5R5a, -N02, -CN, -C(0)Re, -NHC(0)R7, -NHC (0) NR5R5a, -NHS02R10, y -S02NR5R5a, R3f, en cada aparición, se selecciona independientemente del grupo hidrógeno, F, Cl, Br, I, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -CN, -OH, -0-R11, 0CF3, -0(C0)-R13, -0S(0)2- alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -NR12R12a, -C(0)R13, -NHC(0)R13, -SR11, -S(0)R1X, -S(0)2 11, -NHS02R10, y -S02NR12R"\ R4 se selecciona del grupo de Hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 0 a 2 R3e, carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono .^.sustituido con 0-2 R3e, fenilo sustituido con 0-5 R3e, y un sistema heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados del grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, sustituido con 0-2 R3e, R5 y R5a se seleccionan independientemente del grupo de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alternativamente, R5 y R5*, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, se combinan para formar un anillo de 5-6 miembros que contienen 0-1 átomos de oxígeno o nitrógeno, Rs se selecciona del grupo de hidrógeno, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y NR5R5a, R7 se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, R8 se selecciona del grupo de hidrógeno, (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) carbonilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (alcox de 1 a 4 átomos de carbono) carbonilo, anloxi de 6 a 10 átomos de carbono, (anl de 6 a 10 átomos de carbono) oxicarbonilo, (ar l de 6 a 10 átomos de carbono) metilcarbonilo, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carboniloxi (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) carbonilo, arilcarboniloxi de 6 a 10 átomos de carbono) (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) carbonilo, alquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilaminocarbonilo, fenil (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) carbonilo, y R5R5* (alquil de 1 a 6 átomos de r carbono) carbonilo, se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 1 a 4 átomos de carbono, (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) carbonilo, alcox de 1 a 6 átomos de carbono, (alcoxi de l a 4 átomos de carbono) carbonilo, ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono, (anl de 6 a 10 átomos de carbono) oxicarbo ilo, (aril de 6 a 10 átomos de carbono) metilcarbonilo, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carboniloxi (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) carbonilo, arilcarboniloxi de 6 a 10 átomos de carbono (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) carbonilo, alquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilammocarbonilo, feml (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) carbonilo, y NR5R5* (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) carbonilo, se selecciona del grupo de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y femlo, se selecciona de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 R3e, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de _carbono, carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 R , R12 y R12a se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, sustituido con 0-2 R3e, y carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 R3e, alternativamente, R12 y R12a pueden unirse para formar un anillo heterocíclico de 4-7 miembros, R13 se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, -O-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, -O- alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, R12R12a, carbociclo de 3 a 6 átonos de carbono, y -O-carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono, y t se selecciona de 0 y 1 [2] En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) , en donde R2 se selecciona del grupo de metilo sustituido con 0-3 R3f, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono sustituido con 0-2 R4, alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono sustituido con 0-2 R4, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono sustituido con 0-1 R4, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono _r___sustituido con 0-2 R3d, y fenilo sustituido con 0-2 R3d, y un sistema heterocíclico de 3-6 miembros que contienen 1-3 heteroátomos seleccionados del grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, sustituido con 0-2 R3d, en donde el sistema heterocíclico se selecciona de 2-piridilo, 3- piridilo, 4-piridilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-oxazolilo, 2-tiazolilo, 4-isoxazolilo, 2- ímidazolilo, pirazolilo, triazolilo, 1, 3-dioxolanilo, y 1, 3-dioxanilo, R3 y R3a, en cada aparición, se seleccionan independientemente del grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, flúor, cloro, bromo, yodo, R5R5\ N02, -CN, C(0)R6, HC(0)R7, NHC (O) R5R5", y un anillo heteroaromático de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, alternativamente, R3 y R3* conjuntamente forman -OCH20- , R3b y R3c, en cada aparición, se seleccionan independientemente del grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, alcox de 1 a 4 átomos de carbono, flúor, cloro, bromo, yodo, NR5R5*, N02, -CN, C(0)R6, NHC(0)R7, y NHC (0)NR5R5a, alternativamente, R3a y R3b conjuntamente forman -OCH20-, R4 se selecciona del grupo de hidrógeno, cloro, flúor, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-2 R3e_, carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 R3e, fenilo sustituido con 0-5 R3e, y un sistema heterociclico de 5-6 miembros que contiene 1-3 heteroatomos seleccionados ael grupo de oxigeno, nitrógeno y azufre, sustituido con 0-2 R3e, R3 y R5a se seleccionan independientemente del gruDO de hidrogeno, CH3, y C2H5, R6 se selecciona del grupo de hidrogeno, OH, CH3, C2h5, OCH3, OC2H5 y NR5R5a, y R-7 se selecciona del grupo CH3, C2H5, CH(CH3)2, 0CH3, OC2H5, y OCH(CH3)2 [3] En otra modalidad, la presente invención proporciona los compuestos de formula (I), en donde P es oxigeno, El anillo A es Ra, en cada aparición, se selecciona de hidrogeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -NH-, NH2, Rc se selecciona de hidrogeno y metilo, W es CR3, X .fiSjCR.3', Y es CRiD, Z es CR3c, R2 se selecciona del grupo metilo sustituido con 0-3 R3 , alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido con 0-2 R4, alquemlo de 2 a 3 átomos de carbono sustituido con 0-2 R4, alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono sustituido con 0-1 R4, y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 R3d, R3, R3*, R3 y R3c, en cada aparición, se seleccionan independientemente del grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, OH, alcox de l a 3 átomos de carbono, flúor, cloro, bromo, yodo, NR5R5a, N02, -CN, C(0)R6, NHC(0)R7, y NHC(0)NR5R5 , alternativamente, R3 y R3a conjuntamente forman -OCH20-, R3e, en cada aparición, se selecciona independientemente del grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, 0CF3, flúor, cloro, -NR5R5*, -C(0)R6 y -S02NR5R5\ R3£, en cada aparición, se selecciona independientemente del grupo de Hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CN, -OH, -0-R11, -0(C0)-R13, -SR11, S(0)R11, -S(0)aR , y NR"R12*, R4 se selecciona del grupo de hidrógeno, cloro, flúor, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-1 _^ __R3e, carbociclo de 3 a 5 átomos de carbono sustituido con 0-2 R , femlo sustituido con 0-2 R , y un sistema heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados del grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, sustituido con 0-1 R3e, en donde el sistema heterocíclico se selecciona de 2-piridilo, 3- pindilo, 4-pindilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-oxazolilo, 2-tiazolilo, 4-isoxazolilo, 2- imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, 1, 3-dioxolanilo, y 1, 3-dioxanilo, R5 y R5* se seleccionan independientemente del grupo de hidrógeno, CH3 y C2HS, R6 se selecciona del grupo de hidrógeno, OH, CH3, C2H5, 0CH3# OC2Hs y NR5R5\ R7 se selecciona del grupo de CH3, C2H5, OCH3 y OC2H5# Re es hidrógeno, R9 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo e i-propilo, R11 se selecciona de metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, y carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 R3*, en donde el carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono se selecciona de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y fenilo, y R12 y R12a se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, ?-propilo, butilo, i-butilo, t- ____butilOj y carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 R , en donde el carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono se selecciona de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y fenilo [4] En otra modalidad, la presente invención proporciona los compuestos de fórmula (I) , en donde R2 se selecciona del grupo de metilo sustituido con 0-3 R3f, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono con 1 R*, alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono sustituido con I R , y alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono sustituido con 1 R3, R3a, R3b y R3c, en cada aparición, se seleccionan independientemente del grupo hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, OH, alcox de 1 a 3 átomos de carbono, flúor, cloro, NR5R5\ N02, -CN, C(0)R6, NHC(0)R7, y NHC(0)NR5R5*, alternativamente, R3 y R3a conjuntamente forman -OCH20-, R3e, en cada aparición, se selecciona independientemente del grupo CH3, -OH, OCH3f OCF3, flúor, cloro y -NRSR5*, R3f, en cada aparición, se selecciona independientemente del grupo de Hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, CN, -O-R11, -0(CO)-R13, y -NR1R12*, -SR11, -S(0)R", -S (O) 2R11 y -OS (O) 2 metilo, R4 se selecciona del grupo hidrógeno, cloro, flúor, CH3, CH2CH3, ciclopropilo sustituido con 0-1 R3e, 1-metil- ___ciclopropilo sustituido con 0-1 R3", ciclobutilo sustituido con 0-1 R , fenilo sustituido con 0-2 R3e, y un sistema heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1- 3 heteroátomos seleccionados del grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, sustituido con 0-1 R3e, en donde el sistema heterocíclico se selecciona del grupo de 2- piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-imidazolilo, pirazolilo, tnazolilo, 1, 3-dioxolanilo, y 1,3- dioxanilo, R5 y R5* se seleccionan independientemente del grupo hidrógeno, CH3 y C2H5, R6 se selecciona del grupo de hidrógeno, OH, CH3, C2H5, OCH3, OC2H5, y NR5R5*, R7 se selecciona del grupo CH3< C2H5, OCH3, y OC2H5, y R9 se selecciona de hidrógeno y metilo [5] En otra modalidad, la presente invención proporciona los compuestos de fórmula (I) , en donde R3 se selecciona del grupo de metilo sustituido con 0-2 R3£, metilo sustituido con 0-2 R4, etilo sustituido con 0-2 R4, propilo sustituido con 0-2 R4, etenilo sustituido con 0-2 R4, 1-propemlo sustituido con 0-2 R4, 2-propenilo sustituido con 0-2 R4, etinilo sustituido con 0-2 R4, 1- propimlo sustituido con 0-2 R4, 2-prop nilo sustituido con 0-2 R4, y ciclopropilo sustituido con 0-1 R3d, R3e, en cada aparición, se selecciona independientemente del ___grupo de CH3, -OH, OCH3, OCF3, flúor, cloro y -NR5R5", R4 se selecciona del grupo de hidrógeno, cloro, flúor, M3, CH2CH3, ciclopropilo sustituido con 0-1 R3e, 1-metil- ciclopropilo sustituido con 0-1 R3e, ciclobutilo sustituido con 0-1 R3e, fenilo sustituido con 0-2 R3e, y un sistema heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1- 3 heteroátomos seleccionados del grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, sustituido con 0-1 R3*, en donde el sistema heterocíclico se selecciona del grupo de 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, 1,3- dioxolanilo, y 1, 3-dioxanilo, R5 y R5a se seleccionan independientemente del grupo hidrógeno, CH3 y C2H5# R6 se selecciona del grupo de hidrógeno, OH, CH3, C2h5, OCH3, OC2H5, y R5R5\ R7 se selecciona del grupo CH3, C2H5, OCH3, y OC2H5, R8 es hidrógeno [6] En otra modalidad, la presente invención proporciona los compuestos de fórmula (I) , en donde R1 se selecciona de metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, ciclopropilo, CF3, CF2CH3, CN e hidroximetilo, R2 se selecciona del grupo de metilo sustituido con 0-2 R3f, metilo sustituido con 0-2 R4, etilo sustituido con 0-2 R4, propilo sustituido con 0-1 R4, etenilo sustituido con 0-2 R4, 1-propenilo sustituido con 0-2 R*, 2-propenilo ^^ustituido con 0-2 R4, etinilo sustituido con 0-2 R4, 1- propinilo sustituido con 0-2 R4, R3, R3b y R3c, son hidrogeno, R3£, en cada aparición, se selecciona independientemente del grupo hidrogeno, flúor, cloro, bromo, yodo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CN, -OH, -O-R11, -SR11 , -S (0) Rn , -S (0) 2Ru y -NR12R12a, R4 se selecciona del grupo de hidrogeno, cicloprooilo sustituido con 0-1 R3e, y un sistema heterociclico de 5-6 miembros Que contiene 1-3 heteroatomos seleccionados del grupo de oxigeno, nitrógeno y azufre, sustituido con 0-1 R¾, en donde el sistema heterociciico se selecciona del gruño de 2-piridilo, 3-piridilo, 4-pindilo, 2-imidazolilo, pirazolilo, tnazolilo, 1 , 3-dioxolanilo, y 1, 3 dioxanilo, R12 y R12* se seleccionan independientemente de hidrogeno, metilo, etilo, propilo, e i-propilo, y carbociclo de 3 a 6 atemos de carbono sustituido con 0-2 R3*, en donde el carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono se selecciona de ciclopropilo [7] En otra modalidad, la presente invención proporciona los compuestos de formula (I ) , en donde el anillo A es R" es hidrogeno, metilo, propilo, e i-propilo, R1 es CF3, R= se selecciona de metilo, sustituido con 0-1 R3i, etilo, propilo, i-propilo, y butilo, W es CH, X es CR3a, Y es CH, Z es CH, R3a se selecciona de hidrogeno, flúor, cloro, bromo y CN, R3f es -0-Ru, RB es hidrogeno, y Rxl se selecciona de metilo, etilo, propxlo, i-propilo, butilo, s-butilo, i-butilo, y t-butilo, [8] En otra modalidad, los compuestos de la presente invención son aquellos compuestos en donde el compuesto es de formula (Ic) ( Ic ) [9] En otra modalidad, los compuestos de la presente invención incluyen los compuestos de formula (I) en donde el compuesto de formula (I) se selecciona de 10-butil-8-cloro-10- (tnfluorometil) -5, 10- dihidropinmido [5,4-b] guinolin- (3H) -ona, 10-butil-8-ciano-10- (trif luorometil) -5, 10-dihidropinmido[5,4-b]quinolin-4 (3H) -ona, 8-cloro-10- (ísopropoximetil) -10- (trif luorometil) -5, 10-dihidropirimido[5,4-b]quinolin-4 (3H) -ona, 8-ciano-10- (ísopropoximetil) -10- (tnf luorometil) -5, 10-dihidropinmido[5,4-b]quinolin-4 (3H) -ona, 10-butxl-8-cloro-2-metil-10- (trif luorometil) -5,10-dihidropirimido [5 , 4 -b] qumolin-4 (3H) -ona , 8-cloro-10- (lscpropaximetil) -2-metil-10- (trifluaronetil) - 5 , 10-dihidropirimido [5 ,4-b] quinolin-4 (3H) -ana, 8-ciano-10- (lsopropoximetil) -2-metil-10- (tnfluorometil) -5 , 10-dihidropirimido [5 , 4-b] quinolin-4 (3H) -cma, 8-cloro-10- (2-ciclcprcpiletil) -10- (trif luorometil) -5, 10-di drcpirimido [5, 4-b] guinolin-4 (3H) -ana , 8-ciano-10- (2-ciclopropiletil) -10- (trif liXDrortietil) -5, 10-dihidrcpiriiiiido [5 , 4 -b] quinolin-4 (3H) -ana , y 10- (4-bromobencil) -8-cloro-10- (trif luorometil) -5,10-dihidropirimido[5,4-b]quinolin-4 (3H) -ona La presente invención también proporciona una novedosa composición farmacéutica que comprende un portador farmacéu camente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo _.=_— Las composiciones y métodos de uso que comprenden los compuestos de la presente invención incluyen las composiciones y métodos de uso que comprenden los compuestos de la presente invención y formas estereo soméricas de los mismos, mezclas de formas estereoisoméricas de los mismos, comple os de los mismos, formas cristalinas de los mismos, formas e profármaco de los mismos, y formas salinas farmacéuticamente aceptables de los mismos En otra modalidad, la presente invención proporciona un novedoso método para el tratamiento de la infección por VIH, que comprende administrarle a un huésped en necesidad de tal tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo En otra modalidad más, la presente invención proporciona un novedoso método para el tratamiento de la infección por VIH, que comprende la administración, en combinación, a un huésped en necesidad de la misma, de una cantidad terapéuticamente efectiva de (a) un compuesto de fórmula (I) , y (b) al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste de inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH e inhibidores de la proteasa del VIH En otra modalidad, la presente invención proporciona un novedoso método de tratamiento de la infección por._JiíIH, que comprende la administración, en combinación, a un huésped en necesidad de la misma, de una cantidad terapéuticamente efectiva de (a) un compuesto de fórmula (I) , y (b) al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste del inhibidor de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores de CCR-5, e inhibidores de la fusión En otra modalidad, los inhibidores de la transcriptasa inversa, útiles en el método anterior de tratamiento de la infección por VIH, son seleccionados del grupo de AZT, ddC, ddl, d4T, 3TC, delavirdma, efavirenz, nevirapina, Ro 18,893, trovirdma, MKC-442, HBY 097, HBY1293, GW867, ACT, UC-781, UC-782, RD4-2025, MEN 10979, AG1549 (S1153) , TMC-120, TMC-125, Calanolida A, y P PA Los inhibidores de proteasa preferidos, útiles en el método anterior del tratamiento de la infección por VIH, se seleccionan del grupo de saqumavir, ritonavir, indinavir, amprenavir, nelfinavir, palinavir, BMS-232623, GS3333, KNI-413, KNI-272, LG-71350, CGP-61755, PD 173606, PD 177298, PD 178390, PD 178392, U-140690, ABT-378, DMP-450, AG-1776, VX-175, MK-944, y VX— 478, el inhibidor de CCR-5 se selecciona de TAK-779 (Takeda) , SC-351125 (SHC-C Schering) y SCH-D (Schering) , y el inhibidor de la fusión se selecciona de T-20 y T1249 En otra modalidad, el inhibidor de la transc iptasa inversa se selecciona del grupo AZT, efavirenz, y 3TC y el inhibidor de la proteasa se selecciona del grupo de saquinavir, ritonavir, nelfinavir, e mdinavir En otra modalidad, el inhibidor de la transcriptasa inversa es AZT En otra modalidad, el inhibidor de la proteasa es indinavir En otra modalidad, la presente invención proporciona un kit farmacéutico útil para el tratamiento de la infección por VIH, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de (a) un compuesto de fórmula (I) , y, (b) al menos un compuesto seleccionado el grupo que consiste de inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH e inhibidores de la proteasa del VIH, en uno o más recipientes estériles En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos novedosos de 2-pirimidona tricíclica para el uso en terapia En otra modalidad, la presente invención proporciona el uso de nuevos compuestos de 2-pirimidona tricíclicla para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la infección por VIH En otra modalidad, la presente invención prQgfirciona que el anillo A es En otra modalidad, la presente invención proporciona que el anillo A es En otra modalidad, la presente invención proporciona que R1 se selecciona de CF3f CF2CH3 y CHF; En otra modalidad, la presente invención proporciona que R1 es CF3 En otra modalidad, la presente invención proporciona que R1 se selecciona del grupo CF3, C2F5 , CF2CH3 , CHF2, CH2F y ciclopropilo En otra modalidad, la presente invención proporciona que R1 es metilo sustituido con 0-3 R3f, y alquilo de 2 a 5 átomos de carbono sustituido con 0-2 R4, en donde el alquilo de 2 a 5 átomos de carbono se selecciona de etilo, propilo, i-propilo y butilo En otra modalidad, la presente invención proporciona que R1 es CN e hidroximetilo En otra modalidad, la presente invención proporciona que R2 se selecciona del grupo de metilo sustituido con 0-3 R3f, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono sustituido con 0-2 R4, alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono sustituido con 0-2 R4, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono sustituido con 0-1 R4, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 R3d, y fenilo sustituido con 0-2 R3d, y un sistema heterocíclico de 3-6 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados del grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, sustituido con 0-2 R3d, en donde el sistema heterocíclico se selecciona de 2-piridilo, 3-pindilo, 4-piridilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 2-tienilo, 3-tiemlo, 2-oxazolilo, 2-tiazolilo, 4-isoxazolilo, 2-ímidazolilo, pirazolilo, triazolilo, 1 , 3-dioxolanilo, y 1,3-dioxanilo En otra modalidad, la presente invención proporciona que R2 se selecciona del grupo metilo sustituido con 0-3 R3f, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido con 0-2 R4, alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono sustituido con 0-2 R4, alqui ilo de 2 a 3 átomos de carbono sustituido con 0-1 R4, y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 R3d En otra modalidad, la presente invención proporciona que R2 se selecciona del grupo de metilo sustituido con 0-3 R3f, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido con 1 R4, alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono sustituido con I R4, y alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono sustituido con 1 R4 En otra modalidad, la presente invención proporciona que R2 se selecciona del grupo metilo sustituido con 0-2 R3f, metilo sustituido con 0-2 R", etilo sustituido con 0-2 R4, propilo sustituido con 0-2 R4, etenilo sustituido con 0-2 R4, 1-propemlo sustituido con 0-2 R4, 2-propenilo sustituido con 0-2 R4, etinilo sustituido con 0-2 R4, 1-propinilo sustituido con 0-2 R4, 2-propinilo sustituido con 0-2 R4, y ciclopropilo sustituido con 0-1 R3d En otra modalidad, la presente invención proporciona que Ra se selecciona del grupo de metilo sustituido con 0-2 R3 , metilo sustituido con 0-2 R4, etilo sustituido con 0-2 R4, propilo sustituido con 0-1 R4, etenilo substituido con 0-2 R4, 1-propenilo sustituido con 0-2 R4, 2-propenilo sustituido con 0-2 R4, etmilo sustituido con 0-2 R4, 1-propinilo sustituido con 0-2 R4 En otra modalidad, R2 se selecciona del grupo de metilo sustituido con 0-2 R3f, metilo sustituido con 0-2 R4, y etilo sustituido con 0-2 R4 En otra modalidad, la presente invención proporciona que R3Í, en cada aparición, se selecciona independientemente del grupo hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CN, -OH, -O-R11, -O^CQJ -R13, _-SR11, -SÍOJR11, -StOJaR11 y -NRlJR12a En otra modalidad más, la presente invención proporciona que R3f, en cada aparición, se selecciona independientemente del grupo hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -OH, CN, -0-R11, -O(C0)-R13, y NR12R12a, -SR11, -SfOjR11, -SÍO^R11, y -OS (0) 2metilo En otra modalidad, la presente invención proporciona que R3f, en cada aparición, se selecciona independientemente del grupo hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CN, -OH, -0-R11, -SR11, -SÍOJR11, -SÍOJaR11 y -NR12R12* En otra modalidad, la presente invención proporciona que R3£, en cada aparición, se selecciona independientemente del grupo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo y -0-R11 En otra modalidad, la presente invención proporciona que R4 se selecciona del grupo de hidrógeno, cloro, flúor, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-2 R3e, carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 R3e, fenilo sustituido con 0-5 R3e, y un sistema heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados del grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, sustituido con 0-2 R3e En otra modalidad, la presente invención proporciona que R4 se selecciona del grupo de hidrógeno, cloro, flúor, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-1 R3e, carbociclo de 3 a 5 átomos de carbono sustituido con 0-2 R3e, fenilo sustituido con 0-2 R3e, y un sistema heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados del grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, sustituido con 0-1 R3e, en donde el sistema heterocícl co se selecciona de 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-oxazolilo, 2-tiazolilo, 4-isoxazolilo, 2-imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, 1,3-dioxolanilo, y 1, 3-dioxanilo En otra modalidad, la presente invención proporciona que R* se selecciona del grupo hidrógeno, cloro, flúor, CH3, CH2CH3, ciclopropilo sustituido con 0-1 R3e, 1-metil-ciclopropilo sustituido con 0-1 R3e, ciclobutilo sustituido con 0-1 R3e, fenilo sustituido con 0-2 R3e, y un sistema heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados del grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, sustituido con 0-1 R3e, en donde el sistema heterocíclico se selecciona del grupo de 2-piridilo, 3-pindilo, 4-pindilo, 2-imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, 1, 3-dioxolanilo, y 1, 3-dioxanilo En otra modalidad, la presente invención proporciona que R4 se selecciona del grupo hidrógeno, cloro, flúor, CH3, CH2CH3, ciclopropilo sustituido con 0-1 R3e, 1-metiL-ciclopropilo sustituido con 0-1 R3e, ciclobutilo sustituido con 0-1 R , fenilo sustituido con 0-2 R , y un sistema heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados del grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre sustituido con 0-1 R3e, en donde el sistema heterocíclico se selecciona del grupo 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, 1,3-dioxolanilo, y 1, 3-dioxanilo En otra modalidad, la presente invención proporciona que R8 es hidrógeno En otra modalidad, la presente invención proporciona que R9 se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, e i-propilo En otra modalidad, la presente invención proporciona que R9 es hidrógeno En otra modalidad, la presente invención proporciona que R11 se selecciona de metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, y carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono sustituidos con 0-2 R3e en donde el carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono se selecciona de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y fenilo En otra modalidad, la presente invención proporciona que R12 y R12a se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, ?-propilo, butilo, í-butolp, t-butilo, y carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 R , en donde el carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono, se selecciona de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y fenilo En otra modalidad, la presente invención proporciona que W es CR3, X es CR3a, Y es CR3 , y Z es CR3c En otra modalidad, la presente invención proporciona que es CH, X es CR3a, Y es CH, y Z es CH En otra modalidad, la presente invención proporciona que W es CR3, X es CR3*, Y es CR3", y Z es N o CR30 En otra modalidad, la presente invención proporciona que W es CR3, X es CR3*, Y es N o CR25, y Z es N o CR30 En otra modalidad, la presente invención proporciona que W es CR3, X es N o CR3*, Y es CR3", y Z es N o CR* En otra modalidad, la presente invención proporciona que W es N o CR3, X es CR3*, Y es CR23, y Z es N o CR30 La invención puede ser ejemplificada en otras formas específicas sin apartarse del espíritu o de los atributos esenciales de la misma Esta invención también abarca todas las combinaciones de los aspectos preferidos de la invención anotados en la presente Se entiende que cualquiera y todas las modalidades de la presente invención pueden ser tomadas en conjunto con cualquier otra modalidad, para describir modalidades adicionales de la presente invención Además, se entiende que cualquiera de los elementos de una modalidad son combinados con cualquiera y todos los otros elementos de cualquiera de las modalidades, para describir modalidades adicionales DEFINICIONES Se apreciará que los compuestos de la presente invención contienen un átomo de carbono asimétricamente sustituido, y pueden ser aislados en formas ópticamente activas o racémicas Es b en conocido en la técnica cómo preparar las formas ópticamente activas, tales como mediante resolución de formas racémicas o mediante síntesis, a partir de los materiales iniciales ópticamente activos Todas las formas racémicas, diastereoisoméricas qu rales y todas la formas isoméricas geométricas de una estructura son incluidas, a no ser que la estereoquímica específica o la forma isomérica sea específicamente indicada Todos los tautómeros de los compuestos mostrados o descritos son también considerados como parte de la presente invención Como se utiliza en la presente, el término *2-pirimidonas tricíclicas" se desea que incluya los compuestos 5, 10-dihidropirimido[5,4-b]quinolin-4- (3H) -ona que son representados por los compuestos de fórmula I Se desea que la presente invención incluya todos los isótopos de los átomos que aparecen en los presentes compuestos Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números de masa ? mansrji de e]emplo general y sin limitación, los isótopos del hidrógeno incluyen tritio y deuterio Los isótopos de carbono incluyen C-13 y C-14 El término "sustituidos", como se utiliza en la presente, significa que cualquiera o más hidrógenos sobre el átomo o anillo designado es reemplazado con una selección del grupo indicado, con la condición de que la valencia normal del átomo o del átomo del anillo no sea excedida, y que la sustitución de como resultado un compuesto estable Cuando un sustituyente es ceto (por ejemplo, =0) entonces 2 hidrógenos sobre el átomo están reemplazados Cuando un sistema de anillo (por ejemplo, carbocíclico o heterocíclico) se dice que está sustituido con un grupo carbonilo o un enlace doble, se desea que el grupo carbonilo o un enlace doble sean parte (por ejemplo, dentro) del anillo Cuando cualquier variable (por ejemplo, Rc) aparece más de una vez en cualquier constituyente o fórmula para un compuesto, su definición en cada aparición es independiente de su definición en cada otra aparición De este modo, por ejemplo, si se muestra que un grupo está sustituido con 0-2 R4, entonces tal grupo puede estar opcionalmente sustituido con hasta dos grupos R4 y R4 en cada aparición se selecciona independientemente de la definición de R4 También, las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles únicamente si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables Cuando se muestra que un enlace a un sustituyente cruza un enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces tal sustituyente puede estar unido a cualquier átomo sobre el anillo Cuando un sustituyente es listado s n indicar el átomo por medio del cual tal sustituyente está unido al resto del compuesto de una fórmula dada, entonces tal sustituyente puede estar unido vía cualquier átomo en tal sustituyente Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles únicamente si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables Como se utiliza en la presente, los siguientes términos y expresiones tienen los significados indicados Como se utiliza en la presente, "alquilo" se desea que incluya los grupos hidrocarburo alifáticos, saturados, de cadena lineal y ramificada, que tienen el número especificado de átomos de carbono A manera de ilustración, el término "alquilo de 1 a 10 átomos de carbono" o "alquilo Ci-Ci0" se desea que incluya los grupos alquilo de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 y 10 átomos de carbono "Alquilo de 1 a 4 átomos de carbono" se desea que incluya los grupos alquilo de 1, 2, 3 y 4 átomos de carbono Los ejemplos de alquilo incluyen, pero no están limitados a, metilo, etilo, n-propilo, ?-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, y s-pentilo "Haloalquilo" se desea que incluya los grupos hidrocarburo alífáticos saturados, de cadena lineal y ramificada, que tienen el número especificado de átomos de carbono, sustituidos con 1 d más halógenos (por ejemplo, -CVFW donde v = l a 3 y w »l a (2v+l)) Los ejemplos de haloalquilo incluyen, pero no están limitados a, tnfluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, y pentacloroetilo "Alcoxi" representa un grupo alquilo como se definió anteriormente, con el número indicado de átomos de carbono enlazados a través de un puente de oxígeno Alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, se desea que incluya los grupos alcoxi de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 y 10 átomos de carbono Los ejemplos de alcoxi incluyen, pero no están limitados a, metoxi, etoxi, n-propoxi, ?-propoxi, n-butoxi, s-butoxi, t-butoxi, n-pentoxi, y s-pentoxi "Cicloalquilo" se desea que incluya los grupos de anillo saturado, tales como ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo Cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, se desea que incluya los grupos cicloalquilo de 3, 4, 5, 6 y 7 átomos de carbono "Alquenilo" se desea que incluya las cadenas de hidrocarburo ya sea de una configuración lineal o ramificada, y uno o más enlaces carbono-carbono insaturados que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena, tales como etenilo, propenilo y similares Alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, se desea que incluya los grupos alquenilo de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 y 10 átomos de carbono "Alquinilo* se desea_ que incluya las cadenas de hidrocarburo de una configuración ya sea lineal o ramificada y uno o más triples enlaces carbono-carbono que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena, tales como etmilo, propinilo y similares Alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, se desea que incluyan los grupos alquin lo de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 y 10 átomos de carbono "Halo" o "halógeno* como se utilizan en la presente, se refieren a fluoro, cloro, bromo y yodo El "contraión" o "ion contrario" se utiliza para representar una especie pequeña, negativamente cargada tal como cloruro, bromuro, hidróxido, acetato, sulfato y similares Como se utiliza en la presente, "arilo" o "residuo aromático" se desea que signifique una porción aromática que contenga el número especificado de átomos de carbono, tales como fen lo o naftilo Como se utiliza en la presente, "carbociclo" o "residuo carbocíclico" se desea que incluya cualquier grupo monocíclico o biclcl co estable de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, o un grupo bicíclico o tricíclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12 ó 13 miembros, cualquiera de los cuales puede estar saturado, parcialmente insaturado, o aromático Los ejemplos de tales carbociclos incluyen, pero no están limitados a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentlo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamantilo, ciclooctilo, [330Jbiciclooctano, [43 Ojbiciclononano, [44 Ojbiciclodecano, [222]biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo, o tetrahidronaftilo Como se utiliza en la presente, el término "heterociclo" o "sistema heterocíclico" se desea que signifique un anillo monocíclico o biclclico estable de 5, 6 ó 7 miembros, o un anillo b cíclico o heterocíclico de 7, 8, 9 6 10 miembros, el cual está saturado, parcialmente insaturado o insaturado (aromático) , y que consiste de átomos de carbono y 1, 2, 3 6 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, e incluyendo cualquier grupo bicíclico en el cual cualquiera de los anillos heteroclclicos anteriormente definidos están fusionados a un anillo de benceno Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados Un grupo oxo puede ser un sustituyente sobre un heteroátomo de nitrógeno para formar un N-óxido El anillo heterocíclico puede estar enlazado a su grupo pendiente en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que de como resultado una estructura estable Los anillos heterocíclicos descritos en la presente pueden estar sustituidos sobre el átomo de carbono o de nitrógeno, si el compuesto resultante es estable Si se nota específicamente, un nitrógeno en el heterociclo puede estar opcionalmente cuatem zado Se prefiere que cuando el número total de átomos de azufre y oxígeno en el heteroc clo excede 1, entonces estos heteroátomos no están adyacentes entre sí Se prefiere que el número total de átomos de azufre y oxígeno en el heterociclo sea no mayor de 1 Como se utiliza en la presente , el término "sistema heterocíclico aromático" se desea que signifique un anillo monocíclico o bicíclico estable de 5 , 6 6 7 miembros , o un anillo aromático heterocíclico, bicíclico, estable de 7 , 8 , 9 ó 10 miembros, el cual consiste de átomoe de carbono y 1 , 2 , 3 6 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre Se prefiere que el número total de átomos de azufre y oxígeno en el heterociclo aromático sea no mayor de 1 Los ej emplos de heterociclos incluyen, pero no están limitados a, acridinilo, azccimlo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzot ofemlo, benzaxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benc saxazolilo, bencisotiazolilo, benc midazolmilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolimlo, croman lo, cromenilo, cmolinilo, decahidroq-iinolinilo, 1 , 3 -dioxolanilo, 1, 3-dioxanilo, 2H, 6H-l,5,2-ditiazinilo, dihadrofuro[2 , 3 -b]tetrahidrofurano , f uranilo , f urazamlo , ímidazolidinilo, ím dazolinilo, imidazolilo, lH-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzof uranilo, isocromanilo, ísoindazolilo, ísoindolmilo, isoindolilo, ísoquinolimlo, isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinilinilo, oxadiazolilo, 1,2, 3-cxadiazolilo, 1,2,4-axadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1 , 3 , 4 -oxadiazolilo, oxazojidimlo, oxazolilo, oxazolidmilo, pirimidinilo, f enantridinilo, fenantrolimlo, fenazinilo, fenotiazinj.lo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazimlo, piperidimlo, piperidonilo, 4 -piperidonilo , piperamlo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazuiilo, pirazolidimlo, pirazolmilo, pirazolilo, piridazmilo, p ndocxazol, pmdoimidazol , piridotiazol, piridinilo, piridilo, pinmidinilo, pirrolidi ilo, pirrolimlo, 2H-pirrolilo, p rrolilo, quina zolinilo, guinolimlo, 4H-guinolizimlo, quinoxalinilo, qinmiclidinilo, tefcratoo ofuranilo, tetrahidroiscquinolinilo, tetrahidroquinolinilo , 6H-l,2,5-tiadiazinilo, l, 2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1, 3,4-tiadiazolilo, tiantremlo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoiimdazolilo, tiofemlo, triazinilo, 1,2, 3-tnazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-tnazolilo, y xantenilo También se incluyen los ccnpuestos de anillo fusionado o espiro, que contienen por ejemplo, los heterociclos anteriores Como se utiliza en la presente , se desea que "inhibidor de la transcriptasa inversa del VIH" se refiera a los inhibidores núcleos idos y no núcleos idos de la transcriptasa inversa (RT) del VIH Los ejemplos de inhibidores de RT nucleósidos incluyen, pero no están limitados a, AZT, ddC, ddl , d4T, PMPA, y 3TC Los ejemplos de los inhibidores de RT no nucleósidos incluyen, pero no están limitados a, delavirdma {Pharmacia y Upjohn U90152S) , efavirenz (DuPont) , nevirapme (Boehringer Ingelheim) , troyirdane (Lilly) , MKC-442 (Tnangle) , HBY 097 (Hoechst) , HBY1293 (Hoechst) , GW867 (Glaxo Wellcome) , ACT (Kbrean Research Institute) , UC-781 (Rega Institute) , UC-782 (Rega Institute) , RD4-2025 (Tosan Co Ltd ) , MEN 10979 (Menanni Farmaceutici) AG1549 (S1153, Agouron) , TMC-120, 1MC-125, y Calanolide A Como se utiliza en la presente , el "inhibidor de proteasa del VIH" se refiere a los compuestos que inhiben la proteasa del VIH Los ejemplos incluyen, pero no están limitados a, saquinavir (Roche, Ro31-8959) , ritonavir (Abbott , ABT-538) , mdmavir (Merck, MK-639) , amprenavir (Vertex/Glaxo Wellcome) , nelf inavir (Agouron, AG-1343) , palmavir (Boehringer Ingelheim) , BMS-232623 (Bristol-Myers Squibb) , GS3333 (Gilead Sciences) , KNI-413 (Japan Energy) , KNI -272 (Japan Energy) , LG-71350 (LG Chemical) , CGP-61755 (Ciba-Geigy) , PD 173606 (Parke Davis) , PD 177298 (Parke Davis) , PD 178390 (Parke Davis) , PD 178392 (Parke Davis) , U-140690 (Pharmacia and Upjohn) , tipranavir (Pharmacia and Upjohn, U-140690) , DMP-450 (DuPont) , AG-1776, VX-175, MK-944, VX-478 y ABT-378 Los ejemplos adicionales incluyen los inhibidores de proteasa cíclica descritos en los documentos WO93/07128, WO 94/19329, WO 94/22840, y la Solicitud del PCT Número US96/03426 Como se utiliza en la presente , "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a los derivados de los compuestos descritos en donde el compuesto precursor es modificado mediante la elaboración de sales de ácido o de base_de. los mismos Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitados a, sales de ácido mineral u orgánico de residuos básicos tales como aminas , sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxí lieos, y similares Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto precursor formado, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos Por ejemplo, tales sales no tóxicas convencionales incluyen aquellas derivadas de los ácidos inorgánicos tales como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares, y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como los ácidos acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, milico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulf anílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluensul fónico, metansulfónico, etandisulf ónico, oxálico, ísetiónico, y similares Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden ser sintetizadas a partir del compuesto precursor que contiene una porción básica o ácida, mediante métodos químicos convencionales En general , tales sales pueden ser preparadas al hacer reaccionar el ácido libre o las formas de base de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base apropiada o del ácido aprop ado, en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos, en general, los medios no acuosos como el éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo son preferidos Son encontradas listas de sales adecuadas en J?enungrton 's Pharmaceutical Sciences, 17* Ed , Mack Publish ng Company, Easton, ??, 1985, p 1418, la descripción de la cual se incorpora por referencia en la presente La frase "farmacéuticamente aceptable" es empleada en la presente para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación las cuales son, dentro del alcance del legítimo juicio médico, adecuados para el uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, conmensurados con un grado razonable de beneficio/riesgo Ya que se sabe que los profármacos mejoran numerosas cualidades deseables de los productos farmacéuticos (por ejemplo, solubilidad, biodisponibilidad, fabricación, etc ) , los compuestos de la presente invención pueden ser distribuidos en la forma de profármacos De este modo, la presente invención cubre los profármacos de los compuestos actualmente reclamados, los métodos de distribución de los mismos, y las composiciones que los contienen Se desea que ' rofármacos" incluyan cualquiera de los portadores covalentemente enlazados que liberen un profármaco progenitor activo de la presente invención m vivQi cuando tal profármaco es administrado a un sujeto mamífero Los profármacos de la presente invención son preparados mediante la modif cación de los grupos funcionales presentes en el compuesto, de una manera tal que las modificaciones son divididas, ya sea en manipulación rutinaria o m vivo, al compuesto progenitor Los profármacos incluyen compuestos de la presente invención en donde un grupo hidroxilo, ammo o sulfhidrilo está enlazado a cualquier grupo que, cuando el profármaco de la presente invención es administrado a un sujeto mamífero, éste se divide para formar un grupo hidroxilo libre, amino libre o sulfhidrilo libre, respectivamente Los ejemplos de profármacos incluyen, pero no están limitados a derivados de acetato, fortmato y benzoato de grupos funcionales alcohol y amina, en los compuestos de la presente invención Los ejemplos de profármacos en RB y en R9 son alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono, ariloxicarbon lo de 6 a 10 átomos de carbono, arilmetilcarbon lo de 6 a 10 átomos de carbono, alqu lcarbomlox de 1 a 4 átomos de carbono alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilcarbon loxi de 6 a 10 átomos de carbono alcoxicarbon lo de 1 a 4 átanos de carbono, alcju laminocarbon lo de 1 a 6 átomos de carbono, fe laniinocarbonilo, y fenil-alccx carbonilo de 1 a 4 átomos de carbono Se entiende que "compuesto estable" y "estructura esjtdbJ.eM indica un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento a un grado útil de pureza, a partir de una mezcla de reacción, y la formulación en un agente terapéutico eficaz Únicamente son contemplados los compuestos estables por la presente invención "Cantidad terapéuticamente efectiva" se desea que incluya una cantidad de un compuesto de la presente invención sólo o una cantidad de la combinación de compuestos reivindicados, o una cantidad de un compuesto de la presente invención en combinación con otros ingredientes activos, efectivos para inhibir la infección por el VIH, o tratar los síntomas de la infección por el VIH en un huésped La combinación de compuestos puede ser una combinación sinérgica La sinergia, como se describe por ejemplo por Chou y Talalay, Adv Enzyme egul 22 27-55 (1984) , ocurre cuando el efecto (en este caso, la inhibición de la replicación del VIH) de los compuestos cuando son administrados en combinación, es mayor que el efecto aditivo de los compuestos cuando son administrados solos cono un agente simple En general, el efecto sinérgico es más claramente demostrado a concentraciones subóptimas de los compuestos La sinergia puede ser, en términos de menor citotoxicidad, el efecto antiviral incrementado, o algún otro efecto benéfico de la combinación, en comparación con los componentes individuales Como se utiliza en la presente, "tratar" o "tratamiento" cubre el tratamiento de un estado de enfermedad en un mamífero, particularmente en un humano, e incluye, (a) la prevención del estado de enfermedad para que no ocurra en un mamífero, en particular, cuando tal mamífero está predispuesto al estado de enfermedad, pero no ha sido todavía diagnosticado como poseedor de éste, (b) la inhibición del estado de enfermedad, por ejemplo, la detención de su desarrollo, y/o (c) el alivio del estado de enfermedad, por ejemplo, provocando regresión del estado de enfermedad Otras características de la invención se volverán aparentes en el curso de las siguientes descripciones de las modalidades ejemplificadas, que son dadas para ilustración de la invención, y no se desea que sean limitantes de la misma SÍNTESIS Los compuestos de fórmula I pueden ser preparados utilizando las reacciones y técnicas descritas más adelante Las reacciones son realizadas en un solvente apropiado para los reactivos y materiales usados, y adecuado para las transformaciones que son efectuadas Podrá ser comprendido por aquellos expertos en la técnica de la síntesis orgánica, que la funcionalidad presente sobre la molécula debe ser consistente con las transformaciones propuestas Esto, alguna vez requerirá un juicio para modificar el orden de las etapas sintéticas o para seleccionar un esquema de proceso particular sobre otro, con el fin de obtener un compuesto dejieado. de la invención Será también reconocido que otra consideración mayor en la planeacion de cualquier ruca sintética en este campo, es la elección juiciosa dei grupo protector utilizado para la protección de grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en esta invención Una autoridad competente que describe las mucnas alternativas para el practicante entrenado, es Greene y Wuts (Protective Groups m Organic Synthesis, Wiley y Sons, 1991) Las solicitudes de Patente Norteamericana co- pendientes Nos 09/691,249 presentada el 18 de octubre de 2000 y 09/908,995, presentada el 19 de julio de 2001, que son incorporadas por referencia en la presente, describen la síntesis ae compuestos triciclicos ESQUEMA DE REACCION 1 TMSabase RiMsX El Esquema de Reacción 1 ilustra un método de preparación de las ceto-anilmas a partir de un acido 2- amAQbenzoico apropiadamente sustituido (en donde R representa R3, R3a, R3b y R3c) El acido es convertido a su derivado de N-iietoxi-N-metilamiaa que puede ser luego desplazado para obtener la cetona R1-sustituida Las ceto-anilinas son intermediarios útiles para los compuestos ahora reivindicados ESQUEMA DE REACCION 2 El Esquema de Reacción 2 describe otro método para la preparación de ceto-anilinas, esta vez a partir de una anilina apropiadamente sustituida Después de la yodacion y la protección oe la amina, puede ser introducido un grupo tal como trifluorometilo utilizando una base fuerte y trifluoroacetato de etilo La desproteccion proporciona la ceto-anilina Medios adicionales de preparar las ceto-anilinas son conocidas por un experto en la técnica, por e]emplo Houpis et al , Tetr Lett 1994, 35(37), 6811-6814, los contenidos de la cual se incorporan por referencia en la presente ESQUEMA DE REACCION 3 Otro método de elaboración de las 2-t rifluoroacetilanilmas es mostrado en el Esquema de Reacción 3 Después de la formación de la anilina protegida, la amida es entonces reducida y el grupo trifluorometilo agregado La oxidación con un oxidante, tal como MnÜ2, proporciona el intermediario útil Mientras que los esquemas anteriores describen los métodos de preparación de los análogos benzo (por ejemplo, en donde W, X, Y y Z son todos carbono) , estos pueden ser modificados por un experto en la técnica para preparar las variedades heterociclicas en donde , X, Y o Z son iguales al nitrógeno ESQUEMA DE REACCION 4 ( IHc ) El Esquema de Reacción 4 ilustra las etapas especificas para la formación ae la aminocetona lile El intermediario IIIb (Rla se seleccionan de CF3 , CF3CF2 y CF3CF2CF2 ) es útil para la elaboración de algunos de los compuestos ahora reivindicados Pg es un grupo protector de amina como se definió previamente, por ejemplo tritilo (trifenilmetilo) El aminobenzaldehido protegido o desprotegido, preferiblemente protegido, es tratado con un perfluoroalquiltrimetilsilano, preferiblemente tnfluorometiltrimetilsilano, seguido por el anión fluoruro, ta]__ _como el fluoruro de tetrabutilamonio De la misma manera, CF3CF2TMS, CF3CF2CF2TMS pueden también ser utilizados para preparar las cetonas apropiadamente sustituidas Otras fuentes del anión fluoruro tales como fluoruro de sodio, fluoruro de potasio, fluoruro de litio, fluoruro de cesio, asi como especies oxianiónicas tales como ter-butóxido de potasio, metóxido de sodio, etóxido de sodio y trimet ílsilanolato de sodio, pueden también ser utilizados Los solventes apróticos tales como dimetilformamida (DMF) y tetrahidrofurano (THF) pueden ser utilizados, preferiblemente THF La cantidad de perfluoroalquil- trimetilsilano utilizado puede ser de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 equivalentes, con una cantidad equivalente del anión fluoruro o de especies oxianiónicas La reacción puede ser normalmente llevada a cabo a temperaturas entre aproximadamente -20°C a aproximadamente 50°C, o aproximadamente -10 hasta aproximadamente 10°C, o aproximadamente 0°C La conversión de IIIb a lile puede ser lograda mediante el uso de un agente oxidante bien conocido por un experto en la técnica tales como Mn02, PDC, PCC, K2Cr207, Cr03, Kmn04, Ba N04, Pb(Oac)« y Ru04 Un oxidante preferido es Mn02 Tal conversión puede ser realizada en un solvente aprótico como THF, DMF, diclorometano, dicloroetano o tetracloroetano, preferiblemente diclorometano Ademas de los métodos para la obtención de las ceto-anilinas descritas en los Esquemas de Reacción 1 y 2, la abertura nucleofilica de los anhídridos ^satoicos puede también ser utilizada como se muestra en el Esquema de Reacción 5 Esta reacción es lograda mediante el uso de un nucleofilo amónico del grupo Rla Ver Mack et al , J Heterocyclic Cnem 1987, 24, 1733-1739, Coppola et al , J Org Chem 1976, 41 (6) , 825-831, Takimoto et al , Fukuoka ümv Sci Reports 1985, 15 (1) , 37-38, Kadin et al , Synthesis 1977, 500-501, Staiger et al , J Org Chem 1959, 24, 1214-1219 La estequ ometr a del reactivo de anhídrido isatoico al nucleofilo es de aproximadamente 1 0 a 2 1 equivalentes molares El uso de 1 0 eq o mas (por ejemplo, 1 1, 1 2 , 1 3, 1 , 1 5, 1 6, 1 7 , 1 8, 1 9 o 2 0 ) del anión (o del precursor anión) se utiliza para forzar la conversión y mejorar el rendimiento aislado La temperatura utilizada es de -20 a +35°C, tales como temperaturas menores a 0 °C que son, o a -20 °C Las__ reacciones se ejecutan aproximadamente hasta la terminación con el tiempo dependiente ae, entre otros, nacleofilo, solvente y temperatura La adición nucleofilica es ejecutada en THF, por ejemplo, pero podría ser adecuado cualquier solvente aprotico La reacción con el anión nucleofilico activo es el único criterio para la exclusión de un solvente Las publicaciones de Patente W098/14436, W098/45276 y WO01/29037 describen otros métodos de preparación de las anilinas apropiadamente sustituidas y son incorporadas por referencia en la presente Las ceto-anilinas resultantes descritas en los Esquemas de Reacción anteriores pueden ser modificadas a los compuestos ae la presente invención utilizanao los Esquemas de Reacción descritos en los ejemplos Un enantiomero de un compuesto de formula I puede mostrar actividad superior en comparación con el otro De este modo, las siguientes estereoquímicas son consideradas como una parte de la presente invención Cuando se requiere, la separación del material racemico puede ser lograda mediante cromatografía liquida de alta__ resolución (HPLC) utilizando una columna quiral o mediante una resolución utilizando un agente de resolución tal como el cloruro canfónico en Steven D Young, et al , Antimicrobial Agente and Chemotheraphy, 1995, 2602-2605 Otras características de la invención se volverán evidentes en el curso de las siguientes descripciones de las modalidades ejemplares, que se dan para ilustración de la invención, y no se pretende que sean limitantes de la misma EJEMPLOS Las abreviaturas utilizadas en los ejemplos son definidas como sigue »°c" para grados Celsius, "d" para doblete, dd" para doblete o dobletes, "eq" para equivalente o equivalentes, "g" por gramo o gramos, "mg" para miligramo o miligramos, "mi" para mililitro o mililitros, "H" para hidrógeno o hidrógenos, ehr" para hora u horas, "m" para multiplete, *M" para molar, "min" para minuto o minutos, "MHz" para megahertzios, *MS" para espectroscopia de masas, "rmn" o "RMN" para espectroscopia de resonancia magnética nuclear, "t" para tnplete, "TLC" para cromatografía en capa delgada, "ACN" para anhídrido acético, "CDI" para carbonildiimidazol, "DIEA" para dusopropiletilamina, "DIPEA" para dusopropiletilamina, "DMAP" para dimetilaminopindina, "DME" para dimetoxietano, *EDAC" para clorhidrato de l-(3-dimetilammopropil) -3-etilcarbodiimida, "LAH" para hidruro de litio y aluminio, TBAF" para floruro de tetrabutilamomo, "TBS-C1" para_cloruro de t-butildimetilsililo, y "TEA" para trietilamma Todas las reacciones fueron realizada bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente, y la mayoría no fueron optimizadas Las reacciones fueron seguidas mediante TLC Las reacciones realizadas toda la noche fueron hechas por el tiempo adecuado Los reactivos fueron utilizados tal y como se recibieron La dimetilformamida, tetrahidrofurano y acetonitrilo fueron secados sobre tamices moleculares Todos los otros solventes fueron de grado reactivo El etanol y el metanol fueron absolutos y el agua fue des on zada Los puntos de fusión fueron determinados en tubos capilares abiertos sobre un aparato Mel-Temp y no están corregidos Las cromatografías en columna fueron realizadas sobre gel de sílice instantánea Las excepciones a cualquiera de las condiciones anteriores son anotadas en el texto Las separaciones por HPLC quiral fueron realizadas utilizando columnas quirales que dieron los enantiómeros con más de 99% de EE Los siguientes métodos son ilustrados en los Esquemas de Reacción sintéticos que siguen los métodos Mientras que los Esquemas de Reacción son descritos para los compuestos específicos, los mismos métodos fueron usados para sintetizar los otros compuestos que son listados en la tabla de ejemplos EJEMPLO 1 6-cloro-3-nitro- - (triíluoromatil) quinolina (2) Preparación del acido metazonico A una solución agitada de NaOH (10 74 g, 179 mmol) en 60 mi de agua se agrego CH3N02 gota a gota, manteniendo la temperatura entre 45-50°C Una vez.5u& se completo la adición, la reacción se enfrio hasta 0°C y el pH se ajustó a 1 por la adición lenta e hCl concentrado, teniendo cuidado en mantener la temperatura por debajo de 10 °C La solución del ácido metazónico fue vaciada en una solución agitada a temperatura ambiente de 2-ammo-5-cloro-trif luorometilacetof enona en agua- acetona -HCl (200-120-24 mi) Después de aproximadamente 20 minutos empezó a formarse un precipitado amarillo La mezcla de reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente y el precipitado (12 08 g) se recolectó mediante filtración El sólido amarillo se trató con p-TsOH*H20 en 100 mi de EtOH , y se calentó a reflujo por 1 hora La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el solvente se redujo hasta la mitad mediante evaporación giratoria El sólido cristalino amarillo fue recolectado mediante filtración y lavado con EtOH frío para proporcionar el compuesto 2 (9 41 g, 76%, dos etapas) Pf 107-110°C (agujas, EtOH) , Rf 0 33 (5% de acetato de etllo/hexano) RMN 1H (d6-DEMO, 300 MHz) 5 9 53 (s, 1H) , 8 38 (d, J = 9 1 Hz, 1H) , 8 22 (m, 1H) , 8 18 (dd, J -= 9 1, 2 2 Hz, 1H) , 13C RMN (d«-DEM0, 75 MHz) d 147 54, 144 63, 136 42, 134 00, 132 94, 123 94, 122 11, 97 46, 94 72, 83 79, 19F RMN (ds-DEMO, 300 MHz) d -56 46, IR (KBr) 1608, 1543, 1495, 1376, 1362, 1300, 1289, 1259, 1252, 1214, 1174, 1164, 114J*_ 1128, _ 1094, 848, 818, 664, 649, cnf1 Análisis Calculado para CioHClF3N202 C, 43 42, H, 1 46, N, 10 13 Encontrado C, 43 47, H, 1 47, N, 9 90 1-óxido de 6-cloro-3-nitro- - (trifluoromatil) quinolina (3) Una mezcla de 2 (22 89 g, 83 mmol) y el comple o de urea-peróxido de hidrógeno (15 6 g, 166 mmol, 2 equivalentes) se suspendieron en 420 mi de CH3CN y se enfriaron a 0°C El anhídrido tnfluoroacético (24 5 mi, 174 mmol, 2 1 equivalentes) se agregó lentamente manteniendo la temperatura por debajo de 7°C La reacción se agitó a 0°C, por 1 hora y luego se calentó hasta temperatura ambiente, y se agitó por 1 hora adicional punto en el cual la reacción se completó mediante TLC La mezcla de reacción se enfrío rápidamente por la adición de 250 mi de NaHS03 y luego se vertió en 600 mi de HCl 0 5 N La fase acuosa se extrajo con 3 porciones de 150 mi de EtOac Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron La recristalización del sólido resultante a partir de etanol proporcionó el producto deseado como un sólido cristalino de color canela claro (17 3 g, 71%) Pf 130°C Rf 0 30 (10% de acetato de etilo/hexano) RMN XH (CDC13/ 300 MHz) d 8 73 (d, J - 9 3 Hz, 1H) , 8 54 (s, 1H) , 8 26 (m, 1H) , 7 88 (dd, J = 2 0, 9 3 Hz, 1H) , 19F RMN (CDC13| 300 MHz) d -55 91, 13C RMN (CDCl3f 75 MHz) , d 141 74, 139 21, 133 54, 128 90, 125 67, 125 61, 123 01, 122 12, 11SLJL7, IR_ (KBr) v^* 3104, 1584, 1558, 1498, 1360, 1324, 1284, 1249, 1178, 1160, 1137, 1128, 839 cm 1 Análisis Calculado para CioH4ClF3 202 C, 41 05, H, 1 38, N, 9 57 Encontrado 41 02, H 1 43, N, 9 48 2-bromo-6-cloro-3-nitro-4- (trifluorometil) quinolin» (4) Una mezcla de 3 (4 71 g, 16 1 mmol) y POBr3 (9 23 g, 32 2 mmol) se calentó a 100°C Después de 2 horas, la reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se dividió entre EtOAc y agua, agregando hielo cuando fuera necesario La mezcla se agitó toda la noche para quebrar los materiales sólidos Se agregaron 100 mi de Et20 y la fase orgánica se eliminó La fase acuosa remanente se extrajo con 3 porciones de 100 mi de EtOAc Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron para proporcionar 5 5 g (96%) del producto deseado el cual se utilizó sin purificación adicional Se obtuvo una mezcla analíticamente pura mediante recristalización (EtOH) para proporcionar un sólido blanquecino esponjoso, Pf 120°C R£ 0 61 (10% de acetato de etilo/hexano) RMN ¾ (CDC13, 300 MHz) d 8 16 (d, J = 9 1 Hz, 1H) , 8 16 <m, 1H) , 7 92 (dd, J = 2 2, 9 1 Hz, 1H) , 19F RMN (CDC13, 300 Hz) d -57 63, l3C RMN (CDCI3, 75 MHz), d 146 50, 137 35, 134 25, 131 88, 131 32, 124 45, 124 40, 122 44, 121 96, 118 76, IR (KBr) v,n« 1606, 1588, 1552, 1492, 1426, 1382, 1361, 1308, 1283, 1219, 1180, 1169, 1157, 1134, 1097, 102J3___ 960, 846, 823, 792, 693, 661, 632 cm"1 Análisis Calculado para Ci0H3BrClF3 2O2 C, 33 79, F, 0 851, N, 7 88 Encontrado C, 33 60, H 1 06, N, 7 49 Alternativamente, la reacción anterior puede ser realizada utilizando el siguiente procedimiento Se agregó POBr3 (39 2 g, 137 mmol, 2 equivalentes) a una solución agitada de 3 (20 g, 68 mmol) en 150 mi de dicloroetano La reacción se calentó a reflujo por 8 horas Después del enfriamiento hasta temperatura ambiente, la reacción se enfrió rápidamente mediante la adición lenta de hielo (Aquí se de]ó en agitación todo el fin de semana -sin embargo, no es necesario) La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con CHC13 (2 x 100 mi) La capa orgánica combinada se lavó con NaHC03 (1 x 150 mi, agua (1 x 150 mi), NaHS03 (1 x 150 mi), H20 (1 x 150 mi), salmuera (1 x 150 mi) y secó sobre MgS04 El residuo se rec istalizó a partir de EtOH para proporcionar el producto deseado, 16 12 g (67%) Se obtuvieron 1 87 g adicionales mediante cromatografía en columna del filtrado concentrado (S1Q2, 5% de acetato de etilo-hexano) Rendimiento total 17 99 g (74%) 2-bromo-6-cloro-4- (tnfluorometil) quinolinamina (5) La 2-bromo-6-cloro-3-nitro-4- (trifluorometil) -quinolina (4, 4 5 g, 12 7 mmol) se suspendió en 120 mi de AcOH Se agregó polvo de Fe (3 5 g, 63 3 mmol) se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a 60°C por 2 horas El AcOH se eliminó mediante evaporación giratoria y el residuo se dividió entre 100 mi de EtOAc y 100 mi de agua La mezcla bifásica se somcó por 30 segundos y luego se filtró a través de celite La fase orgánica se lavó con l porción de 75 mi de agua, solución acuosa 1N de NaOH (1 x 75 mi) , agua (1 x 75 mi) y salmuera (1 x 50 mi) , luego se secó sobre MgSO, La cromatografía sobre sílice (Si02, 65 mm x 13 cm, 10% de EtOAc/hexano) proporcionó el compuesto 5 como un sólido cristalino blanquecino (2 30 g, 56%) Pf 118°C Rc 0 4 (10% de acetato de etilo/hexano) RMN H (CDC13, 300 MHz) d 7 90 (m, 1H) , 7 85 (d, J = 8 8 Hz, 1H) , 7 44 (dd, J = 22, 8 7 Hz, 1H) , 537 (s amplio, 2H, N¾) , 19F RMN (CDCI3, 300 MHz) d -54 51, ¾ RMN (CDCL3, 75 Hz), d 13942, 13687, 13672, 13520, 130 60, 12726, 12678, 12547, 123 13, 121 87, 121 81, IR (KBr) 3550, 3412, 1615, 1604, 1339, 1302, 1211, 1148, 1120, 1097, 1037, 974, 818 cm1 Análisis Calculado para CioH5BrClF3N2 C, 36 90, H, 1 55, N, 8 61 Encontrado C 37 10, H 1 86, N, 8 46 2-bromo-6-cloro-3-nitro-4- (tnfluorometil) quinolincarbonitrilo (6) La 2-bromo-6-cloro-4- (trifluorometil) -quinolinam na (5, 476 mg, 1 46 mmol) se disolvió en 5 mi de DMF anhidra bajo atmósfera de nitrógeno Se agregó Zn(CN)2 (103 mg, 0 88 mmol) y la solución se desgasificó con una corriente de nitrógeno Se agregó Pd(PPh3)4 (34 mg, 0 029 mmol) y la solución se desgasificó nuevamente y luego se calentó a 140°C La reacción se compJLetó mediante TLC después de 80 minutos La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y se diluyó con 100 mi de EtOAc La fase orgánica se lavó con agua (2 x 20 mi) y salmuera (1 x 20 mi) luego se secó sobre MgS04 La concentración y la crcmatografía (Si¾, 40 g, 10% de EtQAc/hexano) proporcionó el material deseado 6 cerno un sólido cristalino amarillo (202 mg, 51%) Pf 188°C R£ 034 (10% de acetato de etilo/hexano) RM* ¾ (CDd3, 300 Miz) d 7 95 (d, J = 8 8 Hz, 1H) , 7 94 (m, 1H) , 752 (dd, J = 22, 8 8 Hz, 1H) , 534 (s amplio, 2H, N¾) , F RMN (CEC13, 300 Vfíz) d -5451, UC ??? (CDd3, 75 MHz) , d 140 21, 139 00, 138 39, 132 27, 128 25, 126 65, 126 10, 122 98, 121 90, 121 84, 114 43, IR (KBr) 3485, 3410, 3386, 2230, 1650, 1639, 1574, 1492, 1430, 1352, 1322, 1221, 1158, 1130, 1121, 1095, 975, 822 cm"1 Análisis Calculaao para C11H5CIF3N3 C, 48 64, H, 1 86, N, 15 47 Encontrado C, 48 71, H 1 77, N, 15 27 Alternativamente, la reacción anterior puede ser realizada a 110°C, por 5-6 horas para dar 156 g, 95% de rendimiento 8-cloro-10- (trxfluorometil)pirunido[5, -b]quinolin-4(3H)-ona (7) El 2-bromo-6-cloro-4- (trifluorometil) -qumolincarbomtrilo (6, 150 mg, 0 552 mmol) se suspendió en 1 8 mi de ácido fórmico Se agregaron 2 gotas de ácido sulfúrico y la suspensión rojiza se calentó a 100°C Después de 2 horas, no se dejó material inicial por TLC La reacción se enfrió aproximadamente - 60°C y se diluyó con agua El precipitado se recolectó, se lavó con agua y se secó al aire para proporcionar 7 como un sólido amarillo pálido (140 5 mg, 85%) no requiriendo purificación adicional RMN XH (d6-DEM0, 300 MHz) d 12 8 (s amplio, NH) , 8 39 (d, J - 9 1 Hz, 1H) , 8 33 (m, 1H) , 8 31 (s, 1H) , 8 01 (dd, J = 2 2, 9 1 Hz, 1H) , 19F RMN (CDC13, 300 MHz) d -51 35 10-butil-8-cloro-10- (trxfluorometil} -5, 10-dihdropirisu.do[5,4-b]gua.nolin-4- (3H) -ona (8) La 8-cloro-10- (trifluorometil)pirimido[5,4-b]quinolin-4- (3H) -ona (7, 87 mg, 0 290 mmol) se suspendió en THF anhidro-TMEDA (10 1, 2 mi) y se enfrió -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno Se agregó n-BuLi (1 6 M 0 73 mi, 4 equivalentes) gota a gota en 10 minutos Después de que se completó la adición, la reacción se agitó por 20 minutos a -78°C y luego se calentó a temperatura ambiente en 45 minutos La reacción se enfrió rápidamente con solución saturada de NH4CI y luego se dividió entre agua y EtOAc La capa acuosa se extrajo con 2 porciones de EtOAc y 2 porciones de Et20 Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron La cromatografía (Si<¾, 50% de EtQftc/hexano) proporcionó el material deseado 8 como un sólido de color canela (354 mg, 34%) ¾ 034 (50% de acetato de etilo/hexano) RMN ¾ (CDCI3. 300 MHz) d 1142 (s amplio, NH) , 778 (s, 1H) , 730 (m, 1H) , 718 (dd, J = 2 2, 8 5 Hz, 1H), 695 (s amplio, NH) , 677 (d, J - 85 Hz, 1H) , 275 (m, 1H) , 212 (m, 1H) , 128 (m, 2H) , 095 (m, 2H) , 079 (t, J = 74 Hz, 3H) ESI-EMAR 3580935 (M'+H, CieHi5ClN3F3 requiere 358 0934) EJEMPLO 2 10-butil-8-ciano-10- (tnfluorometil) -5, 10-dihidropirimido[5,4-b]quinolin-4 (3H) -ona (9) La 10-butil-8-cloro-10- (tnfluorometil) -5, 10-dihidropinmido[5 , 4-b]quinolin-4 (3H) -ona (8, 34 mg, 0 095 mmol) se disolvió en NMP (0 5 mi, 0 2 M) Se agregaron zinc (7 04 mg, 0 114 mmol, 1 2 equivalentes) Zn(CN)2 (6 7 mg, 0 057 mmol, 0 6 equivalentes) y 2- (di-t-butilfosfino)bifenilo (23 mg, 0 076 mmol, 0 8 equivalentes) se agregaron y la solución se desgasificó con una corriente de nitrógeno Se agregó Pd2(dba)3 (17 mg, 0 019 mmol, 0 2 equivalentes) y la reacción se desgasificó una segunda vez antes del calentamiento a 150°C Después de 16 horas, la reacción fue completada por TLC La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se diluyó con 0 7 mi de EtOAc La fase orgánica se lavó con solución acuosa 2N de NH4OH, con salmuera y luego se concentró con una corriente de nitrógeno La cromatografía (Si02, 15% de acetona-CH2Cl2, luego 50% de EtOAc/hexano) proporcionó el material deseado como un sólido beige (8 7 mg, 26%) Rf 0 27 (50% de acetato de etilo/hexano) RMN *H (CDC13, 300 MHz) d 10 53 (s amplio, H) , 7 87 (s, 1H) , 7 69 (s, 1H) , 7 54 (d, J = 8 5 Hz, 1H) , 6 94 (d, J - 8 5 Hz, 1H), 2 86 (m, 1H) , 1 39 (m, 2H) , 0 99 (m, 2H) , 0 86 (t, J ¦ 7 3 Hz, 3H) 19F RMN (CDCl3, 300 MHz) 8 -75 62, ESI-EMAR 349 1295 (M*+H, C17H15F3N4O requiere 3 9^127£) EJEMPLO 3 8-cloro-10- (isopropoximatil) -10- ( rxfluorometil) -5,10-dihidropirimxdo[5r -b]qu nolin-4(3H)-ona (10) El tn-n-butil-isopropoximetil-estannano (19 mi, 47 2 mmol) se disolvió en 50 mi de THF anhidro bajo atmosfera de nitrógeno, y se enfrio a -78 °C Se agrego n-BuLi (1 6 M en THF, 29 5 mi, 47 2 mmol) y la mezcla de reacción se agito por 15 minutos antes de la adición del ZnCl2 (0 5 M en THF, 47 2 mi, 23 6 mmol) La reacción se dejo calentar lentamente hasta temperatura ambiente y se agito por 2 horas La mezcla de zinc se transfirió vía una cánula a una solución de 8-cloro-10- (trifluorometil ) pirimido[5, 4 -b]quinolm-4 (3H) -ona (7, 2 47 g, 7 87 mmol) en 100 mi de THF La mezcla de reacjLon se agito toda la noche a temperatura ambiente Después de enfriar rápidamente con NH4C1 acuoso saturado, la mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y agua La fase orgánica se lavó con una porción de agua, se secó sobre Na2S04, y se concentró La cromatografía (Si02, 50% de EtOAc/hexano ) proporcionó el material deseado como un sólido blanco (696 mg, 24%) Rf 0 35 (50% de acetato de etilo/hexano) RMN XH (d6-acetona, 300 Hz) d 11 47 (s amplio, H) , 8 30 (s amplio, NH) , 7 88 (s, 1H) , 7 35 (d, J = 8 7 Hz, 1H) , 7 27 (dd, J = 2 3, 8 7 Hz, 1H) , 4 68 (d, J = 9 0 Hz, 1H) , 4 34 (d, J = 9 0 Hz, 1H) , 3 66 (m, 1H) , 1 03 (d, J = 6 1 Hz , 1H) , 0 97 (d, J = 6 1 Hz, 1H) , 19F RMN (d6-acetona, 300 MHz) d -73 83, ESI-EMAR 374 0905 (M++H, Ci6Hi5ClF3 302 requiere 374 0883) EJEMPLO 4 8-ciano-10- (inopropoximetil) -10- (trifluorometil) -5, 10-dihidropirimido[5,4-b]quinolin-4 (3H) -ona (11) La 8-cloro-10- (isopropoximetil) -10- (tnfluorometil) -5,10-dihidropirimido[5,4-b]quinolin-4 (3H) -ona (10, 696 mg, 1 86 mmol) se disolvió en 15 mi de NMP anhidro Se agregaron polvo de zinc (268 mg, 4 10 mmol) y Zn(CN)2 (437 mg, 3 72 mmol) y la mezcla de reacción se desgasificó a vacío 3 veces Se agregó Pd (dppf) Cl2«CH2Cl2 (1 67 g, 2 05 mmol) y la reacción se desgasificó nuevamente a vacío 3 veces Después de calentar a 170°C por 16 horas La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre EtOAc y solución de Na40H 1N La mezcla bifásica se filtró a través de celite y la fase acuosa se eliminó La fase orgánica se lavó con agua 2 veces, se secó sobre MgS04/ y se concentró El aceite café oscuro se volvió a disolver en 15 mi de NMP y se sometió a condiciones de reacción idénticas por una segundo vez Después del trabajo, se obtuvo un aceite café oscuro La cromatografía instantánea (Si02, 50% de EtOAc/hexano) seguido por PTLC (30% de acetona-hexano) proporcionó el material deseado como un sólido amarillo (80 mg, 12%) R£ 0 29 (50% de acetato de etilo/hexano) RMN XH (d6-acetona, 300 MHz ) d 11 62 (s amplio, NH) , 8 76 (s amplio, NH) , 7 97 (s, 1H) , 7 96 (S, 1H) , 7 62 (dd, J - 1 9, 8 5 Hz, 1H) , 7 48 (d, J = 8 5 Hz, 1H) , 4 72 (d, J = 9 0 Hz, 1H) , 4 41 (d, J - 9 0 Hz, 1H) , 3 68 (m, 1H) , 1 03 (d, J = 6 1 Hz, 1H) , 0 98 (d, J = 6 1 Hz, 3H) , 19F RMN (deacetona, 300 MHz) d -74 11, ESI-EMAR 365 1223 (M*+H, C17H15F3 O requiere 365 1225) 8-ciano-10- (isopropoximetil) -10- (tnfluorometil) -5,10-d hidropinmido[5,4-b]qu nolin-4 (3H) -ona (11) se separó en los enantiómeros mediante HPLC quiral EJEMPLO 5 25 3-anu.no-6-cloro-4- (trifluorometil) -2-quinolincarboxamida (12) La 10-butil-8-ciano-10- (trifluorometil) -5, 10-dihidropinmido[5,4-b]quinolin-4 (3H) -ona (9, 264 mg, 0 972 mmol) se disolvió en CH30H-CH2C12 (1 2, 6 5 mi) y se trató con sulfato hidrógeno de tetrabutilamonio (109 mg, o 321 mmol) y l 98 mi de H202 acuoso al 30% La reacción se enfrió hasta 0°C y se agregó una solución acuosa 5N de NaOH (5 8 mi) Después de que se completó la adición, la mezcla de reacción se había solidificado Se agregó CH30H-CH2C12 adicional (6 mi) para disolver los sólidos La reacción se de]ó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó toda la noche La mezcla de reacción se dividió entre 25 mi de EtOAc y 25 mi de agua, y la capa acuosa se extrajo con 3 porciones de 15 mi de EtOAc Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO* y se concentraron La cromatografía (Si02, 40 gr, 30% de EtOAc/hexano) proporcionó el producto deseado como un sólido cristalino amarillo (183 mg, 65%) p f 200°C ¾ 037 (10% de EtQAc /hexano) RMff ¾ (CDd3, 300 MHz) d 820 (s amplio, N¾) , 791 (m, 1H), 783 (d, J = 88 Hz, 1H) , 740 (dd, J - 22, 90 Hz, 1H) , 563 (s amplio, N¾) , ^ KMN (CDd3, 300 Miz) d -5442, UC MRN (CDCl3, 75 MHz), d 16875, 14164, 13705, 13690, 13587, 13196, 12807, 12659, 123 84, 121 45, 121 38, IR (KBr) vm 3515, 3447, 3268, 3204, 1690, 1674, 1597, 1586, 1438, 1357, 1315, 1303, 1226, 1109, 97^Í_I_822,75_0 cm"1 Análisis Calculado para CnH7ClF3 30 C, 45 62, H, 2 44, N, 14 51 Encontrado 45 73, H 2 34, N, 14 18 8-cloro-2-metil-10- (trifluorometil) -pirun do[5, 4-b]quinolin-4 (3H) -ona (13) La 3-ammo-6-cloro-4- (trifluorometil) -2-quinolincarboxamida (12, 172 mg, 0 594 mmol) se disolvió en 5 9 mi de acetilacetona Se agregaron 3 gotas de H2S04 y la reacción se calentó a 100°C por 30 minutos La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el precipitado de color crema copioso se recolectó y se lavó con CH3OH frío para proporcionar el producto deseado (103 mg, 55%) no requiriendo purificación adicional RMN lH (d6-DEMO, 300 Hz) d 12 73 (s amplio, NH2) , 8 35 (d, J = 9 2 Hz, 1H) , 8 29 (s, 1H) , 7 97 (dd, J = 2 2, 9 1 Hz, 1H) , 2 44 (s, 3H) , 19F RMN (CDCI3, 300 MHz) d -51 34, IR (KBr) 3442, 3060, 2920, 1706, 1629, 1608, 1560, 1485, 1336, 1329, 1198, 1144, 1114, 961, 837, 710 cm 1 10-butil-8-cloro-2-metil-10- (tnfluorometil) -5, 10-dihidxopir:uaido[5,4-b]quinolin-4 (3H) -ona (14) La 8 -cloro-2 -metil-10- (tnfluorometil) -pirimido[5,4-b]quinolin-4 (3H) -ona (13, 82 mg, 0 261 mmol) se suspendió en THF-TMEDA (10 1, 1 74 mi) y se enfrió a -78°C ba^o una atmósfera de nitrógeno Se agregó gota a gota n-BuLi y la reacción se volvió lentamente homogénea La mezcla de reacción se agitó a -78°C por 20 minutos, luego el baño de hielo se retiró y la reacción se de^ó_ calentar hasta temperatura ambiente Después de la agitación por 90 minutos, la reacción se enfrió rápidamente con N¾C1 acuoso saturado y se dividió entre EtOAc y agua La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 mi) Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron La cromatografía (Si02, 60% de EtOAc /hexano) proporcionó el material deseado 14 (17 mg, 17%) R¿ 0 39 (50% de EtOAc/hexano) RMN XH (CDC13, 300 MHz) d 11 63 (s amplio, H) , 7 53 (s, 1H) , 7 22 (dd, J = 2 2, 8 4 Hz, 1H) , 6 87 (s amplio, NH) , 6 82 (d, J = 8 4 Hz, 1H) , 2 86 (m, 1H) , 2 48 (s, 3H) , 2 14 (m, 1H) , 1 34 (m, 2H) , 1 01 (m, 2H) , 0 86 (t, J = 7 3 Hz, 3H) , 19F RMN (CDCl3, 300 MHz) 5 -75 21, ESI-EMAR 372 1099 (M++H, Ci7H17ClON3F3 requiere 372 1091) EJEMPLO 6 8-cloro-10- (isopropoximetil) -2-metil-10- (trifluoromatil) -5, 10-dihidropirunido[5, 4-b]quinolin-4 (3H) -ona (15) El tri-n-butil-isopropoximetil-estannano (0 774 mi, 1 92 mmol) se disolvió en 2 mi de THF anhidro bajo atmósfera de nitrógeno y se enfrió a -78°C Se agregó n-BuLi (1 6 M en THF, 1 2 mi, 1 92 mmol) y la mezcla de reacción se agitó por 15 minutos antes de la adición de ZnCl2 (0 5 M en THF, 1 92 mi, 0 96 mmol) La reacción se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó por 90 minutos La mezcla de zinc se transfirió vía una cánula a una solución de 8-cJ.pro-2-metíl-10- (tnfluorometil) pinmido[5 , 4-b]quinolín-4(3H)-ona (13, 99 nvg, 0 32 mmol) en 4 mi de THF La mezcla de reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente Después de enfriar rápidamente con H«C1 acuoso saturado, la mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y agua La fase orgánica se lavó con una porción de agua, se secó sobre Na2S04, y se concentró La cromatogra ía (PTLC, Si02, 50% de EtOAc /hexano) proporcionó el material deseado como un sólido blanco (25 mg, 20%) Rf 0 37 (50% de EtOAc /hexano) RMN XH (acetona-de, 300 MHz) d 11 15 (s amplio, NH) , 8 23 (s, 1H) , 7 55 (s, 1H) , 7 31 (d, J = 8 7 Hz, 1H) , 7 24 (dd, J = 2 2, 8 7 Hz, 1H) , 4 71 (d, J - 8 9 Hz, 1H) , 4 31 (d, J = 8 9 Hz, 1H) , 2 86 (m, 1H) , 3 66 (m, 1H) , 2 38 (s, 3H) , 1 02 (d, J = 6 1 Hz, 3H) , 0 99 (d, J = 6 1 Hz, 3H) , 19F RMN (acetona-d«, 300 MHz) d -73 73 ESI EMAR m/z 388 1040 (M*+H, C17Hi7ClF3N302 requiere 388 1040) EJEMPLO 7 8-ciano-10- (leopropoxunetil) -2-metil-10- (tnfluorometil) -5,10-dihidropirunido[5 4-b]quinolin-4(3H) -ona, (16) La 8-cloro-10- (isopropoximetil) -2-metil-10- (tnfluorometil) -5, 10-dihidropirimido[5,4-b]quinolin-4 (3H) -ona (15, 4 45 g, 11 47 mmol) se disolvió en 70 mi de NMP anhidro Se agregaron Zn en polvo (900 mg, 13 76 mmol) y Zn(CH)2 (2 69 g, 22 94 mmol) y la mezcla de reacción se desgasificó a vacío (3x) Se agregó [ (t-Bu) 3P] aPd (4 79 g, 9 18 mmol) y la reacción se desgasificó nuevamente a vacío (3X) Después de calentar a 170°C por 16 horas, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y la mayor parte del NMP se retiró mediante a destilación a vacío a 60°C El residuo enfriado se diluyó con EtOAc y se filtró a través de celite para proporcionar un aceite amarillo La cromatografía instantánea (Si02, 10% de acetona-CHaCla) proporcionó un aceite que se dividió entre EtOAc y agua La capa orgánica se lavó con agua (IX) para eliminar cualquier NMP residual, se secó sobre MgS04 y se concentró La trituración del sólido resultante con CH2C12 proporcionó el material deseado como un polvo blanco (3 56 g, 82%) p f 277 3-278 1 1°C (descompone) Rf 0 21 (50% de EtOAc -hexano) RMN XH (acetona-d6, 300 MHz) d 11 51 (s amplio, H) , 8 59 (s, 1H) , 7 95 (s, 1H) , 7 59 (dd, J - 1 8, 8 4 Hz, 1H) , 7 43 (d, J = 8 4 Hz, 1H) , 4 74 (d, J = 9 0 Hz, 1H) , 4 38 (d, J = 9 0 Hz, 1H) , 3 68 (m, 1H) , 2 40 (s, 3H) , 1 02 (d, J = 5 9 Hz, 3H) , 0 99 (d, J = 6 2 Hz, 3H) , RMN 19F (acetona-d6, 300 Hz) d -74 04, RMN 13C (acetona-de, 75 MHz) d 205 3, 156 4, 148 8, 14 7, 134 5, 132 2, 130 2, 127 6, 125 2, 123 8, 119 0, 116 3, 115 4, 103 1, 72 5, 64 5, 21 3, 21 1, 20 5, IR (KBr) ?,,? 3426, 2973, 2883, 2222, 1676, 1612, 1506, 1372, 1323, 1247, 1231, 1178, 1127, 1113, 1041, 987, 881, 837, 752 cm"1 ESI EMARjn/z 379 1387 (M++H, CiaHieFs íOa requiere 379 1382) EJEMPLO 8 8-cloro-10- (ciclopropiletil) -10- (tnfluorometil) -5, 10-dihidxopiruu.do[5,4-b]quinolin-4 (3H) -ona (17) A una solución agitada de l-ciclopropil-2-yodoetano (12 5 g, 63 9 mmol, 5 equivalentes) en 128 mi de Et20 anhidro a -78°C se agregó ter-butil-litio (1 7 M en pentano, 75 mi, 128 mmol, 10 equivalentes) La suspensión blanca resultante se agitó a -78°C por 50 minutos y se agregó vía una cánula a una suspensión de 7 (3 83 g, 12 8 mmol) en 64 mi de THF a -78°C La mezcla amarilla oscura resultante se agitó a -78°C por 30 minutos y luego se dejó calentar a 0°C en 5 horas La reacción se enfrió rápidamente con 100 mi de NH4C1 saturado y 100 mi de agua La mezcla de reacción se extrajo con 3 porciones de 100 mi de EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO« La cromatografía (Si02, 40 a 50% de EtOAc-hexano) proporcionó el producto deseado como un sólido amarillo (2 92 g, 62%) ESI EMAR m/z 370 1735 (M++H, Ci7Hi6ClF3N30 requiere 370 0934) EJEMPLO 9 8-ciano-10- (2-ciclopropiletil) -10- (tnf uorometil) -5, 10-dxhidropirimido[5, 4-b]qumolin-4 (3H) -ona (18) Una mezcla de 17 (110 mg, 0 297 mmol), Zn(CN)2 (71 mg, 0 594 mmol, 2 equivalentes), [ (t-Bu) 3P]2Pd (0 78 g, 0 149 mmol, 0 5 equivalentes) y Zn en polvo (29 mg, 0 446 mmol, 1 5 equivalentes) se suspendieron en MP anhidro y se desgasificaron La mezcla de reacción se calentó a 170°C por 30 horas Después del enfriamiento a 25°C, la reacción se enfrió rápidamente con 20 mi de NH4OH 2N y se extra]o con 2 porciones de 25 mi de EtOAc Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se concentraron La cromatografía (Si02, 50 a 60% de EtOAc-hexano) proporcionó el producto deseado como un sólido blanquecino (49 mg, 46%) Punto de fusión > 280°C ESI EMAR m/z 361 1293 (?*+?, CieH16F3 40 requiere 361 1276) EJEMPLO 10 10- (4-bromobenc11) -8-cloro-10- (tnfluorometil) -5, 10-dihidropiriniido[5,4-b]guinolin-4 (3H) -ona (19) A una suspensión agitada de 7 (200 mg, 0 667 mmol) en 4 mi de THF a -40°C se agregó bromuro de 4-bromobencilmagnesio (0 25 M en Et20, 13 3 mi, 3 34 mmol) La reacción se calentó lentamente hasta 0°C en 2 horas Después de agitar 2 horas adicionales, la reacción se apagó con 20 mi de agua y se extrajo con 2 porciones de 20 mi de EtOAc Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se concentraron La cromatografía (Si02, 40 a 50% de EtOAc-hexano) proporcionó el producto deseado como un aceite anaranjado viscoso (134 mg, 43%) ESI-MS m/z 470 2 (M*+H, Ci9H12BrClF3N30) Los siguientes compuestos han sido elaborados utilizando técnicas descritas anteriormente Tabla 1* (I ) * A menos que se indique lo contrario, la estereoquímica es (+/-) La siguiente tabla contiene los ejemplos representativos de la presente invención Cada entrada en cada tabla se pretende que sea aunada con la formula al inicio de la tabla Por ejemplo en la tabla 2, se pretende que el compuesto sea aunado con uno de la-lla, uno de lb-4b, uno de lc-4c, uno de ld-5d y uno de l-60e Tabla 2 # R1 la CF3 2a CHF2 3a CH3 4a Cielopropilo 5a CF2CF3 6a metilo 7a etilo 8a propilo 9a butilo 10a CN lia hidroximetilo # R3a Ib H 2b Cloro 3b Hluoro 4b CH3 5b CN # Re le cloro 2c metilo 3c H # R2 le (6-metilpirid-2-il) metilo 2e ciclopropilacetilenilo 3e n-propilo 4e n-butilo 5e 4-fluorofenilmetilo 6e 2-piridilmetilo 7e i-propilo 8e 3-piridilmetilo 9e 4-pindilmetilo lOe 3-propmilo lle 2-piridiletinilo 12e 2- (2-piridil) etilo 13e n-propilo 14e 3-propenilo 15e 2-ciclopropiletilo 16e Etinilo 17e 2-etoxietilo 18e 2-cloroetilo 19e N-ciclopropilaminometilo 20e Hidroximetilo 21e n-propoximetilo 22e i-propoxune111o 23e Metoxietilo 24e Dnsopropoximetilo 25e Propilaminometilo 26e N-metil-I-propilaminometilo 27e n-propilaminometilo 28e Ciclobutilaminometilo 29e i-butilaminometilo 30e ciclopropiltiometilo 31e i-propilsulfoximetilo 32e t-butilsulfoximetilo 33e metiltiometilo 34e etiltiometilo 35e i-propiltiometilo 36e ciclopropilmetoximetilo 37e ciclobutoximetilo 38e cianometilo 39e 2- (etilamino) etilo 40e 2- (dimetilamino) etilo 41e 2- {metílamino) etilo 2e 2- (i-propilamino) etilo 3e 2- (ciclopropilamino) etilo 4e pentilo 5e vinilo 46e lmidazoliletilo 47e pirazoliletilo 48e 1, 2, -triazoliletilo 49e 2- (metiletilammo) etilo 50e 2- (i-propiletilamino) etilo 51e 2- (pirrolidinil) etilo 52e 3-pentilaminometilo 53e dimetoximetilo 54e i-butilaminometilo 55e ciclopropilmetilaminometilo 56e alilaminometilo 57e (R) -sec-butilaminometilo 58e (S) -sec-butilammometilo 59e 1, 3-dioxolanilmetilo 60e 1 , 3-dioxanilmetilo UTILIDAD Los compuestos de esta invención poseen actividad inhibitoria de la transcriptasa inversa y eficacia inhibitoria del VIH Los compuestos de formula (I) poseen actividad inhibitoria de la transcriptasa inversa del VIH y son por lo tanto útiles como agentes antivirales para el tratamiento de la infección por VIH y enfermedades asociadas Los compuestos de formula (I) poseen actividad inhibitoria de la transcriptasa inversa del VIH y son efectivos como inhibidores del desarrollo del VIH La habilidad de los compuestos de la presente invención para inhibir el desarrollo viral o infectividad, es demostrada en el ensayo estándar del desarrollo o mfectiv dad viral, por ejemplo, utilizando el ensayo descrito más adelante Los compuestos de fórmula (I) de la presente invención son también útiles para la inhibición del VIH en una muestra ex vivo que contiene el VIH, o que se espera esté expuesta al VIH De este modo, los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados para inhibir el VIH presente en una muestra de fluido corporal (por ejemplo, una muestra de suero o semen) que contiene o que se sospecha contiene o que está expuesta al VIH Los compuestos proporcionados por esta invención son también útiles como compuestos estándares o de referencia para el uso en pruebas o ensayos para la determinación de la habilidad de un agente para inhibir la replicación viral y/o la transcriptasa inversa del VIH, por ejemplo en un programa de investigación farmacéutica De este modo, los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados como un compuesto control o de referencia en tales ensayos, y como un estándar de control de calidad Los compuestos de la presente invención pueden ser proporcionados en un equipo comercial o en un recipiente para uso como tal compuesto estándar o de referencia Ya que los compuestos de la presente invención muestra especificidad para la transcnptasa inversa del VIH, los compuestos de la presente invención pueden también ser útiles como reactivos de diagnóstico en ensayos de diagnóstico para la detección de la transcnptasa inversa del VIH Así, la inhibición de la transcnptasa inversa del VIH en un ensayo (tales como los ensayos descritos en la presente) por un compuesto de la presente invención, podrían ser indicadores de la presencia de la transcnptasa inversa del VIH y del virus del VIH Como se utiliza en la presente ^g" significa microgramo, "mg" significa miligramo, "g" significa gramo, ßµ1" significa microlito, "mi" significa mililitro, "L" significa litro, "nM" significa nanomolar, *µ?" significa micromolar, "mM" significa milimolar, "M" significa molar, y *nm" significa nanómetro "Sigma" se entiende que es Sigma Aldrich Corp de St Louis, MO Los compuestos probados en el ensayo descrito más adelante, son considerados como activos si éstos muestran una Ki = 10 uM Otros compuestos de la presente invención tienen Kx's = 1 µ? Otros compuestos de la presente invención tienen K s = 0 1 µ? Los compuestos de la presente invención tienen ??'3 = 0 01 µ? Otros compuestos de la presente invención tienen ¾' s = 0 001 µ? Utilizando la metodología descrita más adelante, se encontró que un número de compuestos de la presente invención muestran una Kx = 10 µ , con lo cual se confirma la utilidad de los compuestos de la presente invención como inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH, efectivos ENSAYO DE ARN DEL VIH PLÁSMIDOS DEL ADN Y TRASCRIPTOS DEL ARN IN VITRO El plásmido pDAB 72 que contiene las secuencias gag y pol de BH10 (pares de bases 113-1816) clonado dentro de PTZ 19R, fue preparado de acuerdo a Eríckson-Viitañen y colaboradores AIDS Research and Human Retroviruaes 1989, 5, 577 El plásmido fue linearizado con Bam HI antes de la generación de los transcritos de ARN ín vitro utilizando el equipo Riboprobe Gemim sistema II (Promega) con la ARN-polimerasa T7 El ARN sintetizado fue purificado mediante tratamiento con la ADNasa libre ARNasa (Promega) , extracción con fenol-cloroformo y precipitación can etanol Los transcriptos de ARN fueron disueltos en agua, y almacenados a -70°C La concentración del ARN fue determinada a partir de A36o SONDAS Las sondas de captura bioti iladas fueron purificadas mediante CLAR después de la síntesis sobre un sintetizador de ADN Applied Biosystems (Foster C ty, CA) mediante adición de biotina al extremo 5 '-terminal del oligonucleótido, utilizando el reactivo de biotm-fosforamidita de Cocuzza, Tet Lett 1989, 30, 6287 La sonda de captura biot nilada gag (como se describe en el documento WO01/29037, publicada el 26 de abril de 2001) fue complementaria a los nucleótidos 889-912 de HXB2 y la sonda de captura biotinilada pol (ver documento WO01/29037) fue complementaria a los nucleótidos 2374-2395 de HXB2 Los oligonucleótidos conjugados a fosfatasa alcalina utilizados como sondas reporteras fueron preparados por Syngene (San Diego, CA) La sonda reportera pol (ver documento WO01/29037) fue complementaria a los nucleótidos 2403-2425 de HXB2 La sonda reportera gag (ver documento WO01/29037) fue complementaria a los nucleótidos 950-973 de HXB2 Todas las posiciones de los nucleótidos son aquellas del GenBank Genetic Seguence Data Bank accedida a través del Genet cs Computer Group Seqúense Analysis Software Package (Devereau Nucleic Acids Research 1984, 12, 387) Las sondas reporteras fueron preparadas como reservas de 0 5 µ? en 2 x SSC (cloruro de sodio 0 3 , c trato de sodio 0 03 N) , Tris 0 05 M pH 8 8, 1 mg/ml de BSA Las sondas de captura biot niladas fueron preparadas como reservas de 100 µ? en agua Placas Revestidas con Estreptavidina Las placas revestidas con estreptavidma fueron obtenidas de DuPont Biotechnology Systems (Boston, MA) Reservas de células y de virus Las células MT-2 y MT-4 fueron mantenidas en RP I 1640 complementado con 5% de suero fetal de ternera (FCS, por sus_ sig as en Inglés) para la células MT-2 o 10% de FCS para las células MT-4, L-glutamina 2 mM y 50 g/ml de gentamicina, todos de Gibco El VIH-1 RF fue propagado en células MT-4 en el mismo medio Las reservas virales fueron preparadas aproximadamente 10 días después de la infección aguda de las células MT-4 y almacenadas como alícuotas a -70°C Los títulos infecciosos de las reservas de VIH-1 (RF) fueron 1-3 x 107 UFP (unidades formadoras de placa) /mi como se midió mediante el ensayo en placas sobre células MT-2 (ver más adelante) Cada alícuota de reserva viral utilizada para la infección fue descongelada una sola vez Para la evaluación de la eficacia antiv ral, las células que van a ser infectadas fueron subcultivadas un día antes de la infección En el día de la infección, las células fueron resuspendidas a 5 x 10s células/ml en RPMI 1640, 5% de FCS para los infecciones a gran volumen o a 2 x 106/ml en el medio Eagles modificado de Dulbecco con 5% de FCS para la infección en placas de microtitulación El virus fue agregado y el cultivo continuó por 3 días a 37°C Ensayo de ARN del VIH Los lisados celulares o ARN purificado en GED 3 M o 5 M fueron mezclados con GED 5 M y la sonda de captura hasta una concentración final de isotiocianato de guanidinio de 3 M y una concentración final de oligonucleótido de biotina de 30 nM La hibridación fue llevada a cabo en placas de cultivo de__tejxdos_ de 96 pozos, de fondo en forma de U, selladas (Nunc o Costar) por 16-20 horas a 37°C Las reacciones de hibridación de ARN fueron diluidas tres veces con agua desiomzada hasta una concentración final de isotiocianato de guanidinio de 1 M y se transfirieron alícuotas (150 µ?? a pozos de placas de microtitulación revestidos con estreptavidina El enlace de las sondas de captura y el híbrido sonda de captura-AR a la estreptavidma inmovilizada, se dejó proceder por 2 horas a temperatura ambiente , después de lo cual las placas fueron lavadas 6 veces con amortiguador de lavado de placa de ELISA de DuPont (solución salina amortiguada can fosfato (PBS) , 0 05% de Tween 20) Una segunda hibridación de la sonda reportera al complejo inmovilizado de la sonda de captura y el ARN objetivo hibridado, se llevó a cabo en el pozo revestido con estreptavidina, lavado, mediante la adición de 120 µ? de un coctel de hibridación que contenía 4 X SSC, 0 66% de Tritón x 100, 6 66% de formamida desiomzada, 1 mg/ml de BSA y la sonda reportera 5 nM Después de la hibridación por 1 hora a 37°C, la placa fue nuevamente lavada 6 veces La actividad de la fosfatasa alcalina inmovilizada fue detectada mediante la adición de 100 uL de fosfato de 4 -metilumbeliferilo 0 2 mM (MUBP, JBL Scientific) en amortiguador (dietanolamina 2 5 M, pH 8 9 (JBL Scientif c) , cloruro de magnesio 10 mM, acetato de zinc dihidratado 5 mM y ácido N-hidroxietil-etilen-diammo-tnacético 5 mM) Las placas fueron incubadas a 37°C La luorescencia a 450 nM fue medida utilizando un fluorómetro de microplaca (Dynateck) excitando a 365 nM Evaluación del compuesto basado en microplaca en células MT-2 infectadas con VIH-1 Los compuestos a ser evaluados fueron disueltos en DMSO y diluidos en el medio de cultivo a dos veces la concentración más alta que va a ser probada, y una concentración máxima de DMSO de 2% Además, diluciones en serie a un tercio del compuesto en el medio de cultivo, fueron realizadas directamente en las placas de m crotitulación de fondo en U (Nunc) Después de la dilución del compuesto, las células MT-2 (50 uL) fueron agregadas a una concentración final de 5 x 105 por mi (1 x 105 por pozo) Las células fueron incubadas con compuestos por 30 minutos a 37°C en una incubadora con C02 Para la evaluación de la potencia antiv ral, una dilución apropiada de la reserva viral del VIH-1 (RF) (50 uL) fue agregada a pozos de cultivo que contenían células, y diluciones de los compuestos de prueba El volumen final en cada pozo fue 200 µ?? Cada ocho pozos por placa se dejaron sin infectar con 50 µ? del medio agregado en lugar del virus, mientras que ocho pozos fueron infectados en ausencia de cualquier compuesto antiviral Para la evaluación de la toxicidad del compuesto, placas paralelas fueron cultivadas sin infección con el virus Después de 3 días de cultivo a 37°C en una cámara humidificada dentro de una incubadora de C03, todo, excepto 25 µ?-? de medio/pozo se retiró de las placas infectadas con VIH Treinta y siete uL de GED 5 M que contenía la sonda de captura bioti lada se agregaron a las células asentadas y el medio restante en cada pozo hasta una concentración final de GED 3 M y la sonda de captura 30 nM La hibridación de la sonda de captura al ARN del VIH en el lisado celular se llevó a cabo en el mismo pozo de microplaca utilizado para el cultivo del virus mediante el sellado de la placa con un sellador de placa (Costar) , e incubando por 16-20 horas en una incubadora a 37°C Se agregó luego agua destilada a cada pozo, para diluir la reacción de hibridación a un tercio y se transfirieron 150 uL de esta mezcla diluida a una placa de microtitulación revestida con estreptavidina El ARN del VIH fue cuantificado como se describió anteriormente Una curva estándar, preparada mediante la adición de cantidades conocidas del transcripto de ARN ín vi tro de pDAB 72 a pozos que contenían las células no infectadas, lisadas, se realizó sobre cada placa de microtitulación con el fin de determinar la cantidad de ARN viral elaborado durante la infección Con el fin de estandarizar el móculo viral utilizado en la evaluación de compuestos para la actividad antiv ral, se seleccionaron diluciones del virus que dieron como resultado un valor de CI90 (concentración del compuesto requerido para reducir el nivel de ARN del VIH por 90%) para la_jidesoxicitidina (ddc) de 0 2 ug/ml Los valores de CI90 de los otros compuestos antivirales, más o menos potentes que ddC, fueron reproducibles utilizando varias reservas del VIH-1 (RF) cuando este procedimiento fue seguido Esta concentración del virus correspondió a aproximadamente 3 x 105 UFP (medido por el ensayo en placas sobre células T-2) por pozo de ensayo y produjo generalmente aproximadamente 75% del nivel de ARN viral máximo lograble a cualquier inóculo viral Para el ensayo de ARN del VIH, los valores de CI90 fueron determinados a partir de la reducción porcentual de la señal neta (señal proveniente de las muestras de células infectadas menos la señal proveniente de las muestras de células no infectadas) en el ensayo de ARN con relación a la señal neta proveniente de las células no tratadas, infectadas sobre la misma placa de cultivo (promedio de ocho pozos) El funcionamiento válido de la infección individual y las pruebas de ensayo de ARN se juzgaron de acuerdo a tres criterios Se requirió que la infección del virus debiera dar como resultado una señal de ensayo de ARN igual a o mayor que la señal generada a partir de 2 ng del transcripto de ARN jzi vitro pDAB 72 La CI90 para ddC, determinada en cada realización de ensayo, debería estar entre 0 1 y 0 3 g/ml Finalmente, el nivel máximo de ARN viral producido por un inhibidor efectivo de la transcriptasa inversa, debería ser menor de 10% del nivel logrado en una infección no inhibida Un compuesto fue cor>a¾dera(io activo si su CI» se encontró que era menor de 20 µ? Para las pruebas de potencia antiviral, todas las manipulaciones en las placas de microtitulación, después de la adición inicial de la solución del compuesto concentrado a 2X a una hilera simple de pozos, se realizaron utilizando un aparato Perkin Elmer/Cetus ProPette Enlace a Proteínas y Resistencia de Mutantes Con el fin de caracterizar los compuestos N RTI para su potencial de eficacia clínica, se examinaron el efecto de las proteínas plasmáticas sobre la potencia antiviral y mediciones de la potencia ant viral contra las variantes de equipo silvestre y mutantes del VIH poseen cambios de aminoácidos en el sitio de enlace conocido para los NNRTIs La razón para esta estrategia de prueba es doble 1 Muchos fármacos son extensamente enlazados a las proteínas plasmáticas Aunque la afinidad de enlace para la mayoría de los fármacos para los componentes mayores del plasma humano a saber, la albúmina sérica humana (HSA) o la glicoproteína de alfa-l-ácido (AAG) es baja, estos componentes mayores están presentes en alta concentración en la sangre Únicamente el fármaco libre o no enlazado está disponible para cruzar la membrana de las células infectadas para la interacción con el sitio objetivo (por ejemplo, la transcriptasa inversa del VIH-1, VIH-1 RT) Por lo tanto, el ef$c£o de HSA+AAG agregado sobre la potencia antiviral en el cultivo de tejidos refleja más estrechamente la potencia ae un compuesto dado en el ajuste clínico La concentración del compuesto, requerida para la inhibición del 90% de la replicación viral, como se mide en un método de detección basado en AR viral, sensible, es designada CI90 El porcentaje de incremento en la CI90 aparente para los compuestos de prueba en presencia o con niveles agregados de HSA y AAG que reflejan concentraciones m vivo (45 mg/ml de HSA, 1 mg/ml de AAG) fue luego calculado Entre menor es el incremento, más compuestos estará disponible para interactuar con el sitio objetivo 2 La combinación de la alta proporción de replicación del virus en el individuo afectado y la pobre fidelidad de los resultados de RT viral en la producción de una cuasi-especie o mezclas de especies de VIH en el individuo infectado Estas especies incluirán una mayoría de especies de tipo silvestre, pero también variantes mutantes del VIH y la proporción de un imitante dado reflejará su ajuste relativo y su velocidad o proporción de replicación Debido a que las variantes mutantes, incluyendo los mutantes con cambios en la secuencia de aminoácidos de la RT viral probablemente pre-existen en las cuaci-especies de los individuos infectados, la potencia total observada en el ajuste clínico reflejará la habilidad de un fármaco para inhibir no solamente el VIH-1 de tipo silvestre, sino también las variantes imitantes Se ha construido ae este modo, en un antecedente genético conocido, las variantes imitantes del VIH-1 que poseen sustituciones de aminoácidos en las posiciones que se piensan están involucradas en el enlace NNRTI, y se midió la habilidad de los compuestos de prueba para inhibir la replicación de estos virus mu antes La concentración del compuesto, requerida para 90% de inhibición de la replicación del virus, como se mide en un método de detección basado en ARN viral, sensible, es designada la CI90 Es deseable tener un compuesto que tenga una alta actividad contra una variedad de mutantes Dosificación y Formulación Los compuestos antivirales de esta invención pueden ser administrados como tratamiento para infecciones virales mediante cualquier medio que produzca contacto del agente activo con el sitio de la acción del agente, por ejemplo, la transcriptasa inversa viral en el cuerpo de un mamífero Estos pueden ser administrados mediante cualquier medio convencional disponible para el uso en conjunto con productos farmacéuticos, ya sea como agentes terapéuticos individuales o en una combinación de agentes terapéuticos Estos pueden ser administrados solos, pero preferiblemente son administrados con un portador farmacéutico seleccionado con base en la ruta elegida de administración y la práctica farjiiacéutica estándar La dosificación administrada, por supuesto, variará dependiendo de factores conocidos, tales como las características farmacocinéticas del agente particular y su modo y ruta de administración, la edad, salud y peso del paciente, la naturaleza y grado de los síntomas, la clase de tratamiento concurrente, la frecuencia del tratamiento, y el efecto deseado Una dosis diaria del ingrediente activo puede esperarse que sea de aproximadamente 0 001 a aproximadamente 1000 miligramos por kilogramo de peso corporal, con la dosis preferida que es aproximadamente O l a aproximadamente 30 mg/kg Las formas de dosificación de las composiciones adecuadas para la administración contienen de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg del ingrediente activo por unidad En estas composiciones farmacéuticas el ingrediente activo ordinariamente estará presente en una cantidad de aproximadamente 0 5-95% en peso, con base en el peso total de la composición El ingrediente activo puede ser administrado oralmente en forma de dosis sólida, tales como cápsulas, tabletas y polvos, o en formas de dosis líquida, tales como elíxires, jarabes y suspensiones Este puede ser administrado también parenteralmente, en formas de dosis líquida estériles Las cápsulas de gelatina contienen el ingrediente ac£j¡y_o y portadores en polvo, tales como lactosa, almidón, derivados de celulosa, estearato de magnesio, ácido esteárico y similares Pueden ser utilizados diluyentes similares para elaborar tabletas comprimidas Las tabletas y cápsulas pueden ser fabricadas como productos de liberación sostenida para proporcionar liberación continua con el medicamento en un período de horas Las tabletas comprimidas pueden ser revestidas con azúcar o revestidas con película para enmascarar cualquier sabor no placentero y proteger la tableta de la atmósfera, o revestidas con capa entérica para la desintegración selectiva en el tracto gastrointestinal Las formas de dosis líquida para la administración oral pueden contener agentes colorantes y saborizantes para incrementar la aceptación del paciente En general, agua, un aceite adecuado, solución salina, dextrosa acuosa (glucosa) , y soluciones de azucares relacionados y glicoles tales coo proplenglcol o poletilenglicoles, son portadores adecuados para las soluciones parenterales Las soluciones para la administración parenteral contienen preferiblemente una sal soluble en agua del ingrediente activo, agentes estabilizadores adecuados, y si es necesario, sustancias amortiguadoras Los agentes anticoidantes tales como bisulfito de sodio, sulfito de sodio, o ácido ascórbico, ya sea solos o combinados, son agentes estabilizadores adecuados También, se utilizan ácido cítrico y sus sales, y EDTA. sódico Además, las soluciones parenterales pueden contener conservadores, tales como cloruro de benzalconio, metil- o propil-parabeno y clorobutanol Los portadores farmacéuticos adecuados son descritos en Renaixpxxi's Ftiazmaceuical Sciences, supra, un texto de referencia estándar en este campo Las formas de dosificación farmacéutica útiles para la administración de los compuestos de esta invención, pueden ser ilustradas como sigue Cápsulas Una formulación en cápsula de la presente invención puede ser preparada mediante el llenado de cápsulas de gelatina dura de dos pisos, estándares, cada una con 100 mg del ingrediente activo en polvo, 150 mg de lactosa, 50 mg de celulosa y 6 mg de estearato de magnesio Cápsulas de Gelatina Suave Una formulación en cápsula de gelatina suave de la presente invención puede ser preparada como sigue Una mezcla del ingrediente activo en un aceite digerible tal como aceite de soya, aceite de semilla de algodón o aceite de oliva puede ser preparado o inyectado por medio de una bomba de desplazamiento positivo en gelatina para formar cápsulas de gelatina suave que contienen 100 mg del ingrediente activo Las cápsulas deben ser luego lavadas y secadas Tabletas Una formulación en tableta de la presente invención puede ser preparada mediante procedimientos convencionales. de modo que la unidad de dosis es de 100 mg del ingrediente activo, 0 2 mg de dióxido de silicio coloidal, 5 miligramo ae estearato de magnesio, 275 mg de celulosa microcristalina, 11 mg de almidón y 98 8 mg de lactosa Pueden ser aplicados revestimientos apropiados para incrementar la aceptación al paladar o la absorción retardada Suspensión Una formulación de suspensión acuosa puede ser preparada para la administración oral de modo que cada 5 mi contiene 25 mg del ingrediente activo finamente dividido, 200 mg de carboxmetilcelulosa de sodio, 5 mg de benzoato de sodio, 1 0 g de solución de sorbitol, U S P , y 0 025 mg de vainillina Inyectables Una formulación parenteral adecuada para la administración por inyección, puede ser preparada mediante la agitación de 1 5% en peso del ingrediente activo en 10% en volumen de propilenglicol y agua La solución se esteriliza mediante técnicas comúnmente utilizadas Administración en Combinación de Agentes Terapéuticos La presente invención proporciona un método para el tratamiento de la infección por VIH que comprende la administración, en combinación, a un huésped en necesidad de la misma, de una cantidad terapéuticamente efectiva de lo siguiente (a) un compuesto de la fórmula (I) , y (b) al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste de inhibidores de la transcriptasa inversa ael VIH e inhibidores de proteasa del VIH, y uno o más recipientes estériles Cada componente del agente terapéutico de este método en combinación (por ejemplo, componente (a) y (b) descritos anteriormente) puede ser independientemente administrado en cualquier forma de dosis separada, tales como aquellas descritas anteriormente, y puede ser administrada en varias formas, como se describió anteriormente En la siguiente descripción, se entiende que el componente (b) representa uno o más agentes como se describieron previamente Cada agente terapéutico individual que comprende el componente (b) puede también ser independientemente administrado en cualquier forma de dosis separada, tales como aquellas descritas anteriormente, y puede ser administrado en diversas formas, como se describieron anteriormente Los componentes (a) y uno o más de los agentes que comprenden el componente (b) del método en combinación de la presente invención, pueden ser formulados conjuntamente, en una unidad de dosis simple (es decir, combinados conjuntamente en una cápsula, tableta, polvo o líquido, etc ) como un producto en combinación Cuando el componente (a) y (b) no son formulados conjuntamente en una unidad de dosis singólei el_ componente (a) puede ser administrado al mismo tiempo que el componente (b) o en cualquier orden, por ejemplo, el componente (a) de esta invención puede ser administrado primeramente, seguido por la administración del componente (b) , o éstos pueden ser administrados en el orden inverso Si el componente (b) contiene más de un agente, por ejemplo un inhibidor de RT y un inhibidor de proteasa, éstos agentes pueden ser administrados conjuntamente o en cualquier orden Cuando no se administran al mismo tiempo, preferiblemente la administración del componente (a) y (b) ocurre menos de aproximadamente con una hora de separación Preferiblemente, la ruta de administración del componente (a) y (b) es oral Los términos agente oral, inhibidor oral, compuesto oral, y similares, como se utilizan en la presente, significan los compuestos que pueden ser oralmente administrados Aunque es preferible que el componente (a) y el componente (b) sean ambos administrados mediante la misma ruta (es decir, por ejemplo, ambos oralmente) o la forma de dosificación, si se desea, éstos pueden ser cada uno administrados mediante diferentes rutas o formas de dosificación (por ejemplo, un componente del método en combinación puede ser administrado oralmente, y otro componente más puede ser administrado intravenosamente) Como es apreciado por un practicante médico experto en la técnica, la dosificación de la terapia en combinación de invención puede variar dependiendo de diversos factores tales como las características farmacodinámicas del agente particular y su modo y ruta de administración, la edad, salud y peso del paciente, naturaleza y grado de los síntomas, tipo de tratamiento concurrente, frecuencia del tratamiento, y efecto deseado, como se describieron anteriormente La dosis adecuada de los componentes (a) y (b) del método en combinación de esta invención será fácilmente evaluable por un practicante médico experto en la técnica, con base en la presente descripción A manera de guía general, generalmente una dosis diaria puede ser de aproximadamente 100 miligramos hasta aproximadamente 1 5 gramos de cada componente Si el componente (b) representa más de un compuesto, entonces generalmente una dosis diaria puede ser de aproximadamente 100 miligramos hasta aproximadamente 1 5 gramos de cada agente del componente (b) A manera de guía general, cuando los compuestos del componente (a) y el componente (b) son administrados en combinación, la cantidad de dosis de cada componente puede ser reducida por aproximadamente 70-80% con relación a la dosis usual del componente, cuando se administra solo como un agente simple para el tratamiento de la infección por el VIH, en vista del efecto sinérgico de la combinación Los productos en combinación de esta invención pueden ser formulados tales que, aunque los ingredientes activos son combinados en una unidad de dosis simple, el contacto físico entre los ingredientes activos es minimizado Con el fin de minimizar el contacto, por ejemplo, donde el producto es oralmente administrado, un ingrediente activo puede ser revestido con capa entérica Al recubrir con capa entérica uno de los ingredientes activos, es posible, no solamente para minimizar el contacto entre los ingredientes activos combinados, sino también, es posible controlar la liberación de uno de estos componentes en el tracto gastrointestinal, tal que uno de esos componentes no es liberado en el estómago sino más bien es liberado en los intestinos Otra modalidad más de esta invención donde la administración oral es deseada, proporciona un producto en combinación en donde uno de los ingredientes activos está revestido con un material de liberación sostenida el cual efectúa una liberación sostenida a todo lo largo del tracto gastrointestinal, y sirve también para minimizar el contacto físico entre los ingredientes activos combinados Además, el componente de liberación sostenida puede ser adicionalmente revestido con capa entérica, tal que la liberación de este componente ocurre únicamente en el intestino Otro procedimiento más podría involucrar la formulación de un producto en combinación en el cual un componente es revestido con un polímero de liberación sostenida y/o entérica, y el otro componente es también revestido con un polímero tal como un^g ado de baja viscosidad de la hidrox propilmetilcelulosa u otros materiales apropiados son conocidos en la técnica, con el fin de separar adicionalmente los componentes activos El revestimiento polimérico sirve para formar una barrera adicional para la interacción con el otro componente En cada formulación en donde el contacto es prevenido entre los componentes (a) y (b) vía un revestimiento o algún otro material, el contacto puede también ser prevenido entre los agentes individuales del componente (b) Las formas de dosificación de los productos en combinación de la presente invención, en donde un ingrediente activo está revestido con capa entérica, pueden estar en la forma de tabletas tales que, el componente revestido con capa entérica y el otro ingrediente activo son mezclados entre sí y luego comprimidos en una tableta o tales que el componente revestido con capa entérica es comprimido en una capa de tableta y el otro ingrediente activo es comprimido en una capa adicional Opcionalmente, con el fin de separar adicionalmente las dos capas, pueden estar presentes una o más capas de placebo tales que la capa de placebo está entre las capas de los ingredientes activos Además, las formas de dosificación de la presente invención pueden estar en la forma de cápsulas en donde un ingrediente activo es comprimido en una tableta o en la forma de una pluralidad de microtabletas, partículas, granulos o no inocuos, que son luego, revestidos con capa entérica Estas microtabletas, partículas, gránulos o no inocuos revestidos con capa entérica son luego colocados en una cápsula o comprimidos en una cápsula junto con una granulación de otro ingrediente activo Éstas, u otras formas de reducir al mínimo el contacto entre los componentes de los productos en combinación de la presente invención, ya sea administrados en una forma de dosis simple o administrados en formas separadas pero al mismo tiempo, pero concurrentemente de la misma manera, será fácilmente aparente para aquellos expertos en la técnica con base en la presente descripción Los equipos farmacéuticos útiles para el tratamiento de la infección por el VIH, que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprende un compuesto del componente (a) y uno o más compuestos del componente (b) en uno o más recipientes estériles, están también dentro del ámbito de la presente invención La esterilización del recipiente puede ser llevada a cabo utilizando la metodología de esterilización convencional, bien conocida por aquellos expertos en la técnica El componente (a) y el componente (b) pueden estar en el mismo recipiente estéril o en recipientes estériles separados Los recipientes estériles de materiales pueden comprender recipientes separados, o uno o jp&s .recipientes de partes múltiples, como se desee El componente (a) y el componente (b) pueden estar separados, o físicamente combinados en una forma o unidad de dosis simple, como se describió anteriormente Tales equipos pueden incluir además, si se desea, uno o más de los diversos componentes convencionales de equipo farmacéutico, tales como por ejemplo, uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, frascos adicionales para mezclar los componentes, etc , como será fácilmente aparente para aquellos expertos en la técnica Las instrucciones, ya sea como insertos o como etiquetas, indicando las cantidades de los componentes que van a ser administrados, los lineamientos para la administración y/o los lmeamientos para mezclar los componentes, pueden también ser incluidos en el equipo Como será apreciado por un experto en la técnica, son posibles numerosas modificaciones y variaciones de la presente invención a la luz de las enseñanzas anteriores Tiene que ser comprendido por lo tanto que dentro del alcance de las reivindicaciones anexas, la invención puede ser practicada de otra forma a la que se describe específicamente en la presente Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la practica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones 1 Compuesto de formula (I) o una forma estereoisomerica o mezcla de formas estereoisomericas, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque A es un anillo seleccionado de P es oxigeno o azufre, Q es oxigeno o NH, Ra se selecciona de hidrogeno, CN, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 4 átomos de carbono, _„__alquin_ilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -O-, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -NH- , y NH2, Rb se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alquinilo de 1 a 4 átomos de carbono, W es nitrógeno o CR3, X es nitrógeno o CR3*, Y es nitrógeno o CR3b, Z es nitrógeno o CR3c, con la condición de que si dos de W, X, Y y Z son nitrógeno, entonces los restantes son nitrógeno, R1 se selecciona del grupo de ciclopropilo, hidroximetilo, CN, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-9 átomos de halógeno, R2 se selecciona del grupo de metilo sustituido con 0-3 R3£, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 R4, haloalquilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono sustituido con 0-2 R*, alqumilo de 2 a 5 átomos de carbono sustituido con 0-1 R4, cicloalqu lo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 R3d, fenilo sustituido con 0-2 R3d, y un sistema heterocíclico de 3-6 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados del grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, sustituidos con 0-2 R3d, R3. _se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, OCF3, CF3, F, Cl, Br, I, - (CH2) tNR5R5*, -N02, - C , -C(0)Re, - (CH2)tNHC(0)R7, - (CH2) t HC (O) NR5R5\ NHS02R10, -S-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -S (O) -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -S (O) 2 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , -S02NR5R5a, y un anillo heteroaromático de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, R3* se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, OCF3, CF3, F, Cl, Br, I, - (CH2) tNR5R5*, -N02, - CN, -C(0)R6, - (C¾)tNHC(0)R7, - (CH2) tNHC (0)NR5R5\ NHS02R10, -S-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -S (O) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -S(0)2 alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -S02NR5R5", y un anillo heteroaromático de 5- 6 miembros que contienen 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo oxígeno, nitrógeno y azufre, alternativamente, R3 y R3" conjuntamente forman -0CH20-, R3b se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, OCF3, F, Cl, Br, I, -NR5R5\ -N02, -CN, -C(0)R6, -NHC(0)R7, -NHC (O) NR5R5\ -NHS02R10, y -S02NR5Rs\ alternativamente, R3* y R3b conjuntamente forman -0CH20-, R3c se selecciona del grupo hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, OCF3, F, Cl, Br, I, -NR5R5\ -N02, -CN, -C(0)R6, -NHC(0)NR5R5a, -NHS02R10, y -S02NR5R5a, alternativamente, 3* y R3c conjuntamente forman -OCH20- , R3d en cada aparición, se selecciona independientemente del grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, 0CF3, F, Cl, Br, I, - R5R5\ -N02, -CN, -C(0)R6, -NHC(0)R7, -NHC(0)NR5R5\ -NHS02R", y -S02NR5R5a, R3e en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, 0CF3, F, Cl, Br, I, -NR5R5a, -N02, -CN, -C(0)Rs, -NHC(0)R7, -NHC (O) NR5R5a, -NHS02R10, y -S02NR5RSa, R3f en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -CN, -OH, -O-R11, OCF3, -0(C0)-R13, -OS (O) 2-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NR12R12a, -C(0)R13, -NHC(0)R13, -SR11, -S(0)R", -S(0)2R1X, -NHS02R10, y -S02NR1R12a, R4 se selecciona del grupo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 0 a 2 R3e, carbociclo de 3 a 10 átomos de .carbono sustituido con 0-2 R3e, fenilo sustituido con 0-5 R , y un sistema heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados del grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, sustituido con 0-2 R3e, R5 y R5* se seleccionan independiente del grupo de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alternativamente, R5 y R5*, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, se combinan para formar un anillo de 5-6 miembros que contienen 0-1 átomos de oxígeno o de nitrógeno, R6 se selecciona del grupo de hidrógeno, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y NR5R5*, R7 se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, R8 se selecciona del grupo de hidrógeno, (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) carbonilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) carbonilo, ar loxi de 6 a 10 átomos de carbono, (aril de 6 a 10 átomos de carbono) oxicarbonilo, (aril de 6 a 10 átomos de carbono) metilcarbonilo, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carboniloxi (a coxi de 1 a 4 átomos de carbono) carbonilo, arilcarboniloxi de 6 a 10 átomos de carbono (a coxi de 1 a 4 átomos de carbono) carbonilo, alquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, _ _fenilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenil (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) carbonilo, y R5R5a (alquil de 1 a 6 átomos de carcono) carbomlo, se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo ae 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 1 a 4 átomos, (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) carbomlo, alcox de 1 a 6 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) carbomlo, ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono, (aril de 6 a 10 átomos de carbono) oxicarbomlo, (aril de 6 a 10 átomos de carbono) metilcarbonilo, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carboniloxi (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) carbomlo, arilcarboniloxi de 6 a 10 átomos de carbono (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) carbomlo, alquilaminocarbomlo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilammocarbonilo, fe Kalcoxi de l a 4 átomos de carbono) carbomlo, y NRSR5* (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) carbomlo, se selecciona del grupo de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y fe lo, se selecciona de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con cicloalqu lo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 R3e, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alqu nilo de 2 a 6 átomos de carbono, carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 R3e, R12 y R12* se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, sustituido con 0-2 R3e, y carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 R3e, alternativamente, R12 y R12* pueden unirse para formar un anillo heterocíclico de 4-7 miembros, R13 se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alqumilo de 2 a 6 átomos de carbono, -O-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, -O-alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, NR12R12*, carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono, y -O-carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono, y t se selecciona de 0 y 1 2 Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o las formas salinas farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque R2 se selecciona del grupo de metilo sustituido con 0-3 R3f, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono sustituido con 0-2 R4, alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono sustituido con 0-2 R4, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono sustituido _con 0-1 R4, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 R3d, y fenilo sustituido con 0-2 R3a, y un sistema heterocíclico de 3-6 miembros que contienen 1-3 heteroátomos seleccionados del grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, sustituido con 0-2 R3d, en donde el sistema heterocíclico se selecciona de 2-pirid lo, 3- piridilo, 4-piridilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-oxazolilo, 2-tiazolilo, 4-isoxazolilo, 2- ímidazolilo, pirazolilo, triazolilo, 1, 3-dioxolanilo, y 1 , 3-dioxanilo, R3 y R3a, en cada aparición, se seleccionan independientemente del grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, flúor, cloro, bromo, yodo, NR5R5\ N02, -CN, C(0)R6, NHC(0)R7, NHC (0) NR5R5 , y un anillo heteroaromático de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, alternativamente, R3 y R3a conjuntamente forman -OCH20- , R3 y R3c, en cada aparición, se seleccionan independientemente del grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, flúor, cloro, bromo, yodo, NR5R5a, N02, -CN, C(0)R6, NHC(0)R7, y NHC(0)NR5R5a, alternativamente, R3a y R3b conjuntamente forman -OC¾0-, R* se selecciona del grupo de hidrógeno, cloro, flúor, ^.^alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-2 US RJe, carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono sust._xu-.ao con 0-2 R3e, fenilo sustituido con 0-5 R3e, y un sistema heterociclico de 5-6 miembros que contiene 1-3 heteroatomos seleccionado del grupo ae oxigeno, nitrógeno y azufre, sustituido con 0-2 R3e, R5 y R5a se seleccionan independientemente del grupo de hidrogeno, CH3, y C2H5, R6 se selecciona del grupo de hidrogeno, OH, CH3, C2H5, 0CH3, OC2H5 y NR5R5a, y R7 se selecciona del grupo CH3, C2H5, CH(CH3)2, 0CH3/ OC;H5, y OCH(Ch3)2 3 Compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque P es oxigeno, el anillo A es Ra, en cada aparición, se selecciona de hidrogeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquil de 1 a 4 átomos de carbono-NH-, NH2, Rc se selecciona de hidrogeno y metilo, W ejs^CR3, X es CRja, Y es CR3b, Z es CR3c, R2 se selecciona del grupo de metilo sustituido con 0-3 R3f, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido con 0-2 R4, alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono sustituido con 0-2 R4, alquimlo de 2 a 3 átomos de carbono sustituido con 0-1 R4, y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 R3d, R3 R3a, R3b y R3c, en cada aparición, se seleccionan independientemente del grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, flúor, cloro, bromo, yodo, NR5R5 , N02, -CN, C(0)R6, HC(0)R7, y NHC{0)NR5R5a, alternativamente, R3 y R3a conjuntamente forman -0CH20- , R3e en cada aparición, se selecciona independientemente del grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, OCF3, flúor, cloro, -NR5R5\ -C(0)Rs y -S02NR5RS\ R3£ en cada aparición, se selecciona independientemente del grupo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CN, -OH, -0-R11, -0(C0)-R13, -SR11, S(0)R11, -S(0)2R11. y NR12R12a, R4 se selecciona del grupo de hidrógeno, cloro, flúor, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-1 R , carbociclo de 3 a 5 átomos de carbono sustituido con 0-2 R3', fenilo sustituido con 0-2 R3e, y un sistema heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados del grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, sustituido con 0-1 R3e, en donde el sistema heterocíclico se selecciona de 2-piridilo, 3- piridilo, 4-piridilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-oxazolilo, 2-tiazolilo, 4-isoxazolilo, 2- ímidazolilo, pirazolilo, triazolilo, 1, 3-dioxolanilo, y 1 , 3-dioxanilo, y R5* se seleccionan independientemente del grupo de hidrógeno, CH3 y C2H5, se selecciona del grupo de H, OH, CH3, C2H5, OCH3< OC2H5 y NR5R5a, se selecciona del grupo de CH3, C2H5, OCH3 y OC2H5, es hidrógeno, es hidrógeno, metilo, etilo, propilo e i-propilo, se selecciona de metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, y carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 R3e, en donde el carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono se selecciona de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo , ciclohexilo y fenilo, y y R13* se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, ?-propilo, butilo, i-butilo, t -butilo, y carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 R3e, en donde el carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono se selecciona de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y fenilo 4 Compuesto de conformidad con la reivindicación 3, o una forma salina farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porgue R2 se selecciona del grupo de metilo sustituido con 0-3 R3£, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono con 1 R4, alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono sustituido con I *, y alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono sustituido con 1 R4, R3, R3*, R3 y R3c, en cada aparición, se selecciona independientemente del grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, flúor, cloro, NR5R5\ N02, -CN, C(0)R6, HC(0)R7, y NHC(0)NR5R5\ alternativamente, R3 y R3* conjuntamente forman -OCH20-, R3e, en cada aparición, se selecciona independientemente del grupo CH3, -OH, OCH3, OCF3, flúor, cloro y -NR5R5*, R3f, en cada aparición, se selecciona independientemente del grupo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, CN, -O-R11, -0(CO)-R13, y -NR12Rl2\ -SR11, -SÍOJR11, -SÍOaR11 y -OS (O) 2 metilo, R_s¾ selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, cloro, flúor, CH3, CH2CH3f ciclopropilo sustituido con 0-1 R3e, 1-metil-ciclopropilo sustituido con 0-1 R3e, ciclobutilo sustituido con 0-1 R3e, fenilo sustituido con 0-2 R3e, y un sistema heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1- 3 heteroátomos seleccionados del grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, sustituido con 0-1 R3", en donde el sistema heterocíclico se selecciona del grupo de 2- pindilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, 1, 3-dioxolanilo, y 1,3- dioxanilo, R5 y R5a se seleccionan independientemente del grupo hidrógeno, CH3 y C2HS, R6 se selecciona del grupo de H, OH, CH3, C2H5, OCH3, OC2H5f R5R5a, R7 se selecciona del grupo CH3f C2H5l 0CH3, y OC2H5, y R9 se selecciona de hidrógeno y metilo 5 Compuesto de conformidad con la reivindicación 4, o una forma salina farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R2 se selecciona del grupo de metilo sustituido con 0-2 R3£, metilo sustituido con 0-2 R4, etilo sustituido con 0-2 R4, propilo sustituido con 0-2 R4, etenilo sustituido con 0-2 R4, 1-propenilo sustituido con 0-2 R4, 2-propenilo sustituido con 0-2 R4, etinilo sustituido con 0-2 R4, 1- ^^ ro milo sustituido con 0-2 R4, 2-propinilo sustituido con 0-2 R4, y ciclopropilo sustituido con 0-1 R3d, R3e, en cada aparición, se selecciona independientemente ael grupo de CH3, -OH, OCH3, OCF3, flúor, cloro y - R5R5', R4 se selecciona del grupo de hidrógeno, cloro, flúor, CH3, CH2CH3, ciclopropilo sustituido con 0-1 R3e, 1-metil- ciclopropilo sustituido con 0-1 R3e, ciclobutilo sustituido con 0-1 R3e, fenilo sustituido con 0-2 R3e, y un sistema heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1- 3 heteroátomos seleccionados del grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, sustituido con 0-1 R3', en donde el sistema heterocíclico se selecciona del grupo de 2- piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, 1, 3-dioxol nilo, y 1,3- dioxanilo, R5 y R5a se seleccionan independientemente del grupo hidrógeno, CH3 y C2H5f R6 se selecciona del grupo de hidrógeno, OH, CH3, C2H5, OCH3, OC2H5 y NR5R5*, R7 se selecciona del grupo CH3, C2H5, OCH3 y OC2H5# R8 es hidrógeno 6 Compuesto de conformidad con la reivindicación 5, o una forma salina farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porgue R1 se selecciona de metilo, etilo, propilo, 1-propilo, ___butilo, ciclopropilo, CF3, CF2CH3, CN e hidroximetilo, se selecciona del grupo de metilo sustituido con 0-2 R , metilo sustituido con 0-2 R4, etilo sustituido con 0-2 R4, propilo sustituido con 0-1 R4, etenilo sustituido con 0-2 R4, 1-propenilo sustituido con 0-2 R4, 2-propenilo sustituido con 0-2 R4( etinilo sustituido con 0-2 R4, 1- propimlo sustituido con 0-2 R4, R3b y R3c, son hidrógeno, es CH3, en cada aparición, se selecciona independientemente del grupo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CN, -OH, -O-R11, -SR11, -SÍOJR11, -S(0)2R11 y - R12R12a, se selecciona del grupo de hidrógeno, ciclopropilo sustituido con 0-1 R3e, y un sistema heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados del grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, sustituido con 0-1 R3e, en donde el sistema heterocíclico se selecciona del grupo de 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2- imidazolilo, pirazolilo, tnazolilo, 1, 3-dioxolanilo y 1, 3-dioxanilo, y R12* se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, e i-propilo, y carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 R3e, en donde el carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono se selecciona de ^ciclopropi1o 7 Compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1-5, o una forma salina farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque el anillo A es R* es hidrogeno, metilo, propilo, e i-propilo, R1 es CF3, R2 se selecciona de metilo, sustituido con 0-1 R3f, etilo, propilo, i-propilo y butilo, W es CH, X es CR3a, Y es CH, Z es CH, R3a se selecciona de hidrogeno, flúor, cloro, bromo y CN, R3f es -0-R11, R8 es hidrogeno, y R11 se selecciona de metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, s-butilo, i-butilo y t-butilo 8 Compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1-7, o una forma salina farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque el compuesto es de fojmula (Ic) 9 Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una forma salina farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque el compuesto de formula (I) se selecciona de 10-butil-8-cloro-10- (trifluorometil ) -5, 10-dihidropirimido[5, 4-b]quinolin-4 (3H) -ona, 10-butil-8-ciano-10- (trifluorometil ) -5, 10-dihidropirimido[5, 4-b]quinolin-4 (3H) -ona, 8-cloro-10- (isopropoximetil ) -10- (trifluorometil) -5, 10-dihidropirimido[5, 4-b]quinolin-4 (3H) -ona, 8-ciano-10- (isopropoximetil ) -10-(trifluorometil ) -5f 10-dihidropirimido[5, 4-b]qumolin-4 (3H)-ona, 10-butil-8-cloro-2-metil-10- [tnfluorometil) -5, 10-dihidropinmido[5, 4-b]quinolin-4 (3H) -ona, 8-cloro-10- (isopropoximetil) -2-metil-10-(tnfluorometil) -5, 10-dihidropinmido[5, 4-b]quinolm-413_HJrona,_ 8-ciano-10- (ísopropoximetil ) -2-metil-10- (trifluorometil) -5, 10-dihidropirimido[5, 4-b]quinolin-4 (3H) -ona, 8-cloro-10- (2-ciclopropiletil) -10- (trifluorometil) -5, 10-dihidropirimido[5, 4-b]quinolin-4 (3H) -ona, 8-ciano-10- (2-ciclopropiletil) -10- (trifluorometil) -5, 10-dihidropinmido[5 , 4 -b]quinolin-4(3H)-ona, y 10- (4 -bromobencil) -8-cloro-10- (trifluorometil) -5f 10-dihidropinmido[5,4-b]quinolin-4 (3H) -ona 10 Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o la forma salina farmacéuticamente aceptable del mismo 11 Método para el tratamiento de la infección por VIH, caracterizado porque comprende la administración a un huésped en necesidad de tal tratamiento, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o la forma salina farmacéuticamente aceptable del mismo 12 Método para el tratamiento de la infección ??,G,,???, caracterizado porque comprende la administración en combinación, a un huésped en necesidad del mismo, de una cantidad terapéuticamente efectiva de (a) un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, y (b) al menos un compuesto seleccionado de un grupo que consiste de inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores de fusión, e inhibidores de CCR-5 13 Método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el inhibidor de la transcriptasa inversa se selecciona del grupo de ???, ddC, ddl , d4T, 3TC, delavirdma, efavirenz, nevirapina, trovirdma, MKC-442, HBY 097, HBY1293, GW867, ACT, UC-781, UC-782, RD4-2025, MEN 10979, AG1549 (S1153) , TMC-120, TMC, 125, Calanolide A, y PMPA, y el inhibidor de la proteasa se selecciona del grupo de saquinavir, ritonavir, indinavir, amprenavir, nelfinavir, palinavir, BMS-232623, GS3333, KNI-413, K I-272, LG-71350, CGP-61755, PD 173606, PD 177298, PD 178390, PD 178392, U-140690, ABT-378, DMP-450, AG-1776, VX-175, MK-944, y VX-478, el inhibidor de CCR-5 se selecciona de TAK-779 (Takeda) , SC-351125 (SCH-C, Schering) y SCH-D (Schering) , y el inhibidor de fusión se selecciona de T-20 y T1249 14 Método de conformidad con la reivindicación 13_,_caracterizado porque el inhibidor de la transcriptaea inversa se selecciona del grupo de AZT, efavirenz y 3TC y el inhibidor de proteasa se selecciona del grupo de saquinavir, itonavir, nelfinavir e indinavir 15 Método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el inhibidor de la transcriptasa inversa es AZT 16 Método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el inhibidor de la proteasa es indinavir 17 Equipo farmacéutico útil para el tratamiento de la infección por VIH, caracterizado porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de (a) un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, y (b) al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste de inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH e inhibidores de la proteasa del VIH, en uno o más recipientes estériles 18 Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque es para el uso en terapia 19 Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque es para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la infección por VIH
MXPA04006948A 2002-01-18 2003-01-16 Compuestos de 2-pirimidona triciclica utiles como inhibidores de transcriptasa inversa del virus de inmunodeficiencia humana (vih). MXPA04006948A (es)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7169932B2 (en) 2001-06-11 2007-01-30 Pfizer Inc. HIV protease inhibitors, compositions containing the same, their pharmaceutical uses, material for their synthesis
US7094909B2 (en) 2001-06-11 2006-08-22 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors, compositions containing the same, their pharmaceutical uses and materials for their synthesis
HN2002000136A (es) 2001-06-11 2003-07-31 Basf Ag Inhibidores de la proteasa del virus hiv, compuestos que contienen a los mismos, sus usos farmaceuticos y los materiales para su sintesis
TW200306192A (en) * 2002-01-18 2003-11-16 Bristol Myers Squibb Co Tricyclic 2-pyrimidone compounds useful as HIV reverse transcriptase inhibitors
AR039540A1 (es) * 2002-05-13 2005-02-23 Tibotec Pharm Ltd Compuestos microbicidas con contenido de pirimidina o triazina
US20070021449A1 (en) 2003-02-07 2007-01-25 Jan Heeres Pyrimidine derivatives for the prevention of hiv infection
WO2008004100A2 (en) 2006-07-05 2008-01-10 Pfizer Products Inc. Therapeutic compounds
US20080119552A1 (en) * 2006-11-17 2008-05-22 Novus International Inc. Matrix-embedded compositions having organic acids and fatty acids
JP5406215B2 (ja) 2008-01-25 2014-02-05 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー ＴＮＦ−α合成の調節因子及びＰＤＥ４阻害剤としての三環系化合物
US20120316161A1 (en) 2009-12-23 2012-12-13 Katholieke Universiteit Leuven Novel antiviral compounds
EP2640705A2 (en) 2010-11-15 2013-09-25 Katholieke Universiteit Leuven Novel antiviral compounds
CA2817896A1 (en) 2010-11-15 2012-05-24 Viiv Healthcare Uk Limited Inhibitors of hiv replication
CN103130787B (zh) * 2011-11-24 2015-06-10 南开大学 嘧啶酮酰胺类化合物及其制备方法、抗hiv活性和抗tmv活性

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6593337B1 (en) * 1999-10-19 2003-07-15 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Tricyclic compounds useful as HIV reverse transcriptase inhibitors
US6596729B2 (en) 2000-07-20 2003-07-22 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic-2-pyridone compounds useful as HIV reverse transcriptase inhibitors
TW200306192A (en) * 2002-01-18 2003-11-16 Bristol Myers Squibb Co Tricyclic 2-pyrimidone compounds useful as HIV reverse transcriptase inhibitors

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