KR101709141B1 - ＴＮＦ-α 합성의 조절자 및 ＰＤＥ4 억제제로서 3고리 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 본원에서 정의되는 화학식 I의 화합물, 약학 조성물, 및 제한되는 것을 아니지만, 류마티스 관절염을 포함하는 TNF-알파 또는 PDE4에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료에서 사용방법에 관한 것이다.

Description

ＴＮＦ-α 합성의 조절자 및 ＰＤＥ4 억제제로서 3고리 화합물{TRICYCLIC COMPOUNDS AS MODULATORS OF TNF-α SYNTHESIS AND AS PDE4 INHIBITORS}
본 발명은 종양괴사인자 알파 (TNF-α)의 활성의 억제제 및 포스포디에스테라아제 IV (PDE4)의 억제제로서 유용한 화학적 화합물, 그것의 제조를 위한 합성 방법, 및 이러한 화합물의 사용 방법에 관한 것이다.
TNF, DIF, TNF-알파, TNFA, 및 TNFSF2로서 언급되는 종양괴사인자-알파 (TNF-α)는 26 kd 전구체 형태로부터 17 kd 가용성 형태로 처리되는 세포-관련 시토킨이다. TNF-α는 급성 감염 및 쇼크 동안 관찰된 것과 유사한 염증, 발열, 및 급성기반응의 인간 및 동물에서 주요 매개자가 되는 것으로 나타났다. 과량의 TNF-α는 치명적인 것으로 나타났다. 현재 가용성 TNF 수용체의 사용 또는 특정 중화 항체에 의한 TNF-α의 효과를 차단하는 것은 류마티스 관절염(RA), 인슐린 비의존성 당뇨병(NIDDM 또는 II형 당뇨병), 및 크론병과 같은 자가면역 질병을 포함하는 다양한 환경에서 유리할 수 있다는 상당한 증거가 있다.
종양괴사인자(TNF)는 BCG(Bacillus Calmette-Guerin)로 감염된 또는 내독소 주사된 마우스 및 토끼의 혈청에서 처음 발견되었고, 그것의 세포독성, 항종양 및 대사 특성을 기초로 인식된다. 다수의 세포 및 조직이 TNF를 생성할 수 있지만, 그것의 생성은 대식세포 및 단핵구에 의해 주로 수행된다.
TNF는 호중성백혈구 및 단핵구를 자극함으로써 그리고 바이러스의 증식을 억제함으로써 숙주 유기체에서 긍정적 효과를 가질 수 있다. 게다가, TNF-α는 그것이 작용하는 것에 의한 메커니즘이 다수의 경우에 아직 명확하지 않지만, 기생충에 대한 면역 방어를 활성화하고, 면역반응, 염증 과정, 및 신체 내 다른 과정에서 매개자로서 직접 또는 간접적으로 작용한다. TNF-α의 투여는 또한 쇼크 및 조직 손상과 같은 해로운 현상을 수반할 수 있는데, 이는 TNF-α에 대한 항체에 의해 치료될 수 있다.
TNF-α는, 만성적으로 침습성인, 예를 들어, 기생충에 의한 질병에서 발생할 수 있는 악액질의 매개자가 되는 것으로 나타난다. TNF-α는 또한 그램 음성 박테리아에 의해 야기되는 쇼크, 예를 들어, 내독성 쇼크의 발병에서 주요 부분을 수행하는 것으로 나타나며; TNF-α는 또한 비록 모두는 아니지만 지질다당류의 효과가 약간 원인임을 나타낸다. TNF-α는 관절 및 다른 조직에서 염증 과정, 및 이식편대 숙주반응(GVHR, 이식거부)의 치사율 및 사망율을 발생시키는 조직 손상에서 작용하는 것으로 상정되었다. 연관성은 또한 혈청에서 TNF의 농도와 수막구균감염증의 치명적 결과 간에 보고되었다.
너무 긴 기간에 걸친 TNF-α의 투여는 악액질의 상태와 유사한 증상을 가지는 거식증 및 영양실조의 상태를 야기하며, 이는 종양 및 만성 감염 질병을 수반한다.
발열 환자의 소변으로부터 유래된 단백질은 TNF 억제 활성을 가지며; 이 단백질의 효과는 수용체의 수준에서 경쟁적 메커니즘에 기인하는 것으로 추정된다(인터류킨 1 억제제의 효과와 유사).
항-TNF-α 항체(cA2)는 류마티스 관절염(RA)이 있는 환자를 치료하는데 효과적이며, 이것의 발견은 RA에 대하여 가능한 강력한 약물로서 신규의 TNF-α 억제제를 발견하는 것에서 증가된 관심을 이끈다. 류마티스 관절염은 관절에서 비가역적 병적 변화를 특징으로 하는 자가면역적 만성 염증 질병이다. RA에 더하여, TNF-α 길항제가 또한 수많은 병적 질환 및 질병에 사용될 수 있다. TNF-α의 생물학적 중요성을 나타내는 일부 증거는 마우스에서 생체내 실험에 의해 얻어지며, 이때 TNF-α에 대한 마우스 유전자 또는 그것의 수용체는 불활성화된다. 이러한 동물은 콜라겐-유발 관절염 및 내독소-야기된 쇼크에 내성이 있다. 동물 분석에서, TNF-α 수준이 증가된 경우, 만성 염증 다발성 관절염이 발생하였고, 그것의 병적 상태는 TNF-α 생성의 억제제에 의해 완화되었다. 이러한 염증 및 병적 질환의 치료는 보통 비-스테로이드성 항염증 약물(NSAIDs)의 적용을 포함하며, 더 심한 경우, 금염, D-페니실린아민 또는 메토트렉세이트가 투여된다. 이들 약물은 증상에 따라서 작용하지만, 그것들은 병적 진행을 중단시키지 않는다.
류마티스 관절염의 치료에서 신규한 접근은 테니댑, 레플루노마이드, 사이클로스포린, FK-506 및 TNF-α 작용을 중화시키는 생분자를 기초로 한다. 상업적으로 이용가능한 치료제는 이타너셉트(Enbrel®, Immunex), 가용성 TNF-α 수용체의 융합 단백질, 및 인플릭시맙(Remicade®, Centocor), 키메라 단클론성 인간 및 마우스 항체를 포함한다. 추가적으로, 이타너셉트 및 인플릭시맙은 또한 크론병의 치료제로 등록되어 있다.
TNF-α의 생성을 억제하는 화합물은 치료적 중재에 기초한 메커니즘을 통해 광범위한 다양한 질병 및 장애에서 유용한 것으로 믿어진다. TNF-α 억제제는, 제한되는 것은 아니지만, 바이러스, 알코올, 또는 약물-유발된 급성 및 전격성 간염, 간지방증, 알코올 및 비-알코올, 바이러스 및 비-바이러스 간염, 간 경변증, 자가면역성 간염, 만성활성간염, 윌슨병, 중증 근무력증, 특발스프루, 자가면역 염증성 장질환, 궤양성 대장염, 크론병, 염증성 장질환, 내분비성 안구병증, 그레이브즈 병, 유육종증, 원발성 담즙성 경화, 췌장염, 신염, 내독소 쇼크, 패혈성 쇼크, 혈행동태학적 쇼크, 패혈증 증후군, 허혈 후 재관류 손상, 말라리아, 미코박테리아 감염, 뇌수막염, 건선, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 호산구 증가증, 울혈성 심부전, 섬유증, 낭포성 섬유증, 폐 섬유화증, 간섬유증, 신장 섬유증, 악액질, 이식편 거부반응, 이식에 의한 거부반응, 암, 혈관신생 수반 질병, 자가면역 질병, 강직성 척추염, 자가면역성 뇌척수염, 자가면역 혈액세포생성 장애, 용혈성 빈혈, 재생불량성 빈혈, 순적혈구 빈혈, 특발성 혈소판 감소증, 전신성홍반성낭창(SLE), 다연골염, 경피증, 베게너 육아종증, 피부근염, 라이터 증후군, 비감염 포도막염, 자가면역 각막염, 건성각결막염, 알레르기 결막염, 간질성 폐섬유증, 건선성 관절염, 건선 및 다른 양성 또는 악성 증식성 피부 질병, 아토피 피부염, 두드러기, 퇴행성 신경 질환, 파킨슨 병, 알츠하이머병, 급성 및 만성 다발성 경화증, 암, 바이러스 감염, 인간 면역 결핍 바이러스 (HIV), 악액질, 혈전증, 염증성 피부병, 퇴행성 관절염 (OA), 골다공증, RA, 폐기종, 만성 세기관지염, 알레르기 비염, 방사선 손상, 과산소 폐포 손상, 치주질환, 인슐린 비의존성 당뇨병 (II형 당뇨병), 및 인슐린 의존성 당뇨병 (소아당뇨 또는 I형 당뇨병)을 포함한다.
포스포디에스트라제(PDEs)는 2차 전달자 사이클릭 아데노신 모노포스페이트(CAMP) 및 사이클릭 구아노신 모노포스페이트(cGMP)의 가수분해 및 불활성화를 초래하는 효소의 슈퍼패밀리를 포함한다. 11개의 다른 PDE 패밀리는 기질 선호도, 촉매 활성, 내인성 활성제 및 억제제에 대한 민감성, 및 암호화 유전자와 다른 시기에 확인되었다(PDE1 내지 PDE11).
PDE4 이소효소 패밀리는 사이클릭 AMP에 대해 높은 친화도를 나타내지만 사이클릭 GMP에 대해 약한 친화도를 가진다. PDE4 억제에 의해 야기되는 증가된 사이클릭 AMP 수준은 림프구, 대식세포, 호염기성 세포, 호중성 백혈구 및 호산구를 포함하는 광범위한 염증 및 면역 세포에서 세포 활성화의 억제와 관련되어 있다. 게다가, PDE4 억제는 사이토카인 종양괴사인자-알파 (TNF-α)의 방출을 감소시킨다.
이들 생리학적 효과 때문에, 다양한 화학적 구조의 PDE4 억제제는 최근에 만성 및 급성 염증 질병 및 다른 병적 질환, PDE4의 억제에 의한 개선에 민감한 것으로 알려진 질병 및 질환에 대해 개시되었다.
PDE4는 인간과 같은 포유동물에서 다양한 질병/질환, 특히 염증 및/또는 알레르기 질병, 예를 들어, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)(예를 들어, 만성 기관지염 및/또는 폐기종), 아토피 피부염, 두드러기, 알레르기 비염, 알레르기성 결막염, 춘계 결막염, 호산구성 육아종, 건선, 류마티스 관절염, 패혈성 쇼크, 궤양성 대장염, 크론병, 심근 및 뇌의 재관류 손상, 만성 사구체신염, 내독성 쇼크, 성인 호흡 장애 증후군, 다발성 경화증, 인지 장애(예를 들어, 알츠하이머병과 같은 신경학적 장애), 우울증, 또는 통증의 치료 및/또는 예방에 유용한 것으로 생각된다. 궤양성 대장염 및/또는 크론병은 총괄하여 대장염으로서 종종 언급된다.
본 발명은 화학식 I의 화합물:
(화학식 I)
Figure 112010049534695-pct00001
또는 그것의 염을 포함한다, 상기식에서
A1은 O 또는 S이고;
A2는 O 또는 S이고;
U는 N 또는 C-(CH2)uRU이고;
V는 N 또는 C-(CH2)vRV이고;
W는 N 또는 C-(CH2)wRW이고;
X는 N 또는 C-(CH2)xRX이고;
Y는 N 또는 C-(CH2)yRY이고;
Z는 N 또는 C-(CH2)zRZ이고;
R1은 -(CH2)qRQ이고;
R2는 -(CH2)sRS이고;
각각의 q, s, u, v, w, x, y, 및 z는 개별적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 RQ, RS, RU, RV, RW, RX, RY, 및 RZ는
알킬;
하나 이상의 Rak로 치환된 알킬;
알케닐;
알키닐;
아릴;
하나 이상의 Ra로 치환된 아릴;
아지도;
시아노;
시클로알킬;
하나 이상의 Rc로 치환된 시클로알킬;
하나 이상의 Rf1으로 치환된 융합된 시클로알킬아릴;
하나 이상의 Rf2로 치환된 융합된 아릴시클로알킬;
하나 이상의 Rf3 ,로 치환된 융합된 헤테로시클릴아릴;
하나 이상의 Rf4로 치환된 융합된 아릴헤테로시클릴;
하나 이상의 Rf5로 치환된 융합된 시클로알킬헤테로아릴;
하나 이상의 Rf6으로 치환된 융합된 헤테로아릴시클로알킬;
하나 이상의 Rf7로 치환된 융합된 헤테로시클릴헤테로아릴;
하나 이상의 Rf8로 치환된 융합된 헤테로아릴헤테로시클릴;
할로겐;
할로알킬;
헤테로시클릴;
하나 이상의 Rhc로 치환된 헤테로시클릴;
헤테로아릴;
하나 이상의 Rha로 치환된 헤테로아릴;
수소;
-NR3R4;
-C(O)NR3R4;
-C(O)R5;
-C(O)2R6;
-S(O)jR7;
-OR8; 및
니트로
로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R3 및 R4는 H, 아실, 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알킬술포닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
j는 O, 1, 또는 2이고;
각각의 R5, R6, R7, 및 R8은
수소;
알킬;
하나 이상의 Rak로 치환된 알킬;
알케닐;
알키닐;
알콕시;
아릴;
하나 이상의 Ra로 치환된 아릴;
시클로알킬;
하나 이상의 Rc로 치환된 시클로알킬;
할로겐;
할로알킬;
헤테로시클릴;
하나 이상의 Rhc로 치환된 헤테로시클릴;
헤테로아릴;
하나 이상의 Rha로 치환된 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra, Rc, Rf1, Rf2, Rf3, Rf4, Rf5, Rf6, Rf7, Rhc 및 Rha는 아실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미드, 아미노, 아릴, 시아노, 시클로알킬, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로아릴, 히드록시, 니트로, -C(O)OR9, -SO2R10, -SR11, -C(O)R12, -C(O)NR13, -NH-SO2-R14, -SO2-NR15R16, 및 -SO2-CH2-SO2-CH3로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, 및 R16은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 단, R1이 수소일 때, RS는
알킬;
하나 이상의 Rak로 치환된 알킬;
알케닐;
알키닐;
아릴;
하나 이상의 Ra로 치환된 아릴;
아지도;
시아노;
시클로알킬;
하나 이상의 Rc로 치환된 시클로알킬;
하나 이상의 Rf1로 치환된 융합된 시클로알킬아릴;
하나 이상의 Rf2로 치환된 융합된 아릴시클로알킬;
하나 이상의 Rf3으로 치환된 융합된 헤테로시클릴아릴;
하나 이상의 Rf4로 치환된 융합된 아릴헤테로시클릴;
하나 이상의 Rf5로 치환된 융합된 시클로알킬헤테로아릴;
하나 이상의 Rf6으로 치환된 융합된 헤테로아릴시클로알킬;
하나 이상의 Rf7로 치환된 융합된 헤테로시클릴헤테로아릴;
하나 이상의 Rf8로 치환된 융합된 헤테로아릴헤테로시클릴;
헤테로시클릴;
하나 이상의 Rhc로 치환된 헤테로시클릴;
헤테로아릴;
하나 이상의 Rha로 치환된 헤테로아릴;
-NR3R4;
-C(O)NR3R4;
-C(O)R5;
-C(O)2R6;
-S(O)jR7;
-OR8; 및
니트로로 구성되는 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 그것의 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그것의 염을 포함하는 약학 조성물의 제조를 위한 방법을 제공한다. 약학 조성물은 추가로 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 희석제, 또는 그것의 혼합물을 포함할 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 그것의 염의 사용, 및 화학식 I의 화합물 또는 그것의 염을 포함하는 약학 조성물의 사용을 위한 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물 및 약학 조성물은 인간 또는 동물 질환의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 추가 특징은 본원에서 이후에 설명할 것이다. 본 발명은 앞서 언급한 또는 하기 설명에서 제시되는 상술에 대해 그것의 용도가 제한되지 않지만, 다른 구체예 및 다양한 방법으로 실행 또는 수행될 수 있다는 것이 이해되어야 한다.
하기 정의는 정의된 용어를 명확히 하는 것으로 의미되며, 제한하는 것은 아니다. 본원에 사용되는 특정 용어는 구체적으로 정의되지 않는다면, 이러한 용어가 막연한 것으로 생각되어서는 안 된다. 오히려, 용어는 그것의 허용되는 의미 내에서 사용된다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "알킬"은 본원에서 추가로 설명되는 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있고, 다양한 정도의 치환이 허용되는 1 내지 12개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 말한다. 본원에 사용되는 바와 같은 "알킬"의 예는, 제한되는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, n-부틸, tert-부틸, 이소펜틸, 및 n-펜틸을 포함한다.
본 명세서를 통해 사용되는 바와 같은, 알킬기에서 탄소 원자와 같은 원자의 수는, 예를 들어, "Cx-Cy 알킬,"과 같은 어구로써 나타날 것이며, 이는 x 내지 y를 포괄하는 탄소 원자를 함유하는, 본원에 정의되는 바와 같은 알킬기를 말한다. 유사한 용어가 다른 용어 및 범위에 대해 마찬가지로 적용될 것이다. 본 발명의 한 구체예는 1 내지 6개의 탄소 원자의 소위 '저급' 알킬쇄를 포함한다. 따라서, C1-C6 알킬은 본원에서 상기 설명된 저급 알킬쇄를 나타낸다.
본원에 사용되는 용어 "알케닐"은 본원에서 추가로 설명되는 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있고, 다양한 정도의 치환이 허용되는, 2 내지 12개의 탄소 원자를 가지며 하나 이상의 탄소-대-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소를 말한다. 본원에서 사용되는 "알케닐"의 예는, 제한되는 것은 아니지만, 비닐, 및 알릴을 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "알키닐"은 본원에서 추가로 설명되는 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있고, 다양한 정도의 치환이 허용되는, 2 내지 12개의 탄소 원자를 가지며 하나 이상의 탄소-대-탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소를 말한다. 본원에 사용되는 "알키닐"의 예는, 제한되는 것은 아니지만, 에티닐을 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "알킬렌"은 본원에서 추가로 설명되는 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있고, 다양한 정도의 치환이 허용되는, 1 내지 10개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 2가의 탄화수소 라디칼을 말한다. 본원에 사용되는 "알킬렌"의 예는, 제한되는 것은 아니지만, 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, 및 n-부틸렌을 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "알케닐렌"은 본원에서 추가로 설명되는 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있고, 다양한 정도의 치환이 허용되는, 2 내지 10개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 2가의 탄화수소 라디칼을 말한다. 본원에서 사용되는 "알케닐렌"의 예는, 제한되는 것은 아니지만, 비닐렌, 알릴렌, 및 2-프로페닐렌을 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "알키닐렌"은 본원에서 추가로 설명되는 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있고, 다양한 정도의 치환이 허용되는, 2 내지 10개의 탄소 원자를 가지고 하나 이상의 탄소 대 탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 2가의 탄화수소 라디칼을 말한다. 본원에서 사용되는 "알키닐렌"의 예는, 제한되는 것은 아니지만, 에티닐렌을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "시클로알킬"은 본원에서 추가로 설명되는 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있고, 다양한 정도의 치환이 허용되는, 선택적으로 하나 이상의 불포화의 정도를 함유하는 비-방향족, 3- 내지 12-원, 고리형 탄화수소환을 말한다. 본원에서 사용되는 대표적인 "시클로알킬" 기는, 제한되는 것은 아니지만, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 및 시클로헵틸 뿐만 아니라, 하나 이상의 불포화의 정도를 함유하는 환이지만 짧은 방향족, 예컨대, 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 및 시클로헵테닐을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "시클로알킬렌"은 본원에서 추가로 설명되는 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있고, 다양한 정도의 치환이 허용되는 2가의, 비-방향족 고리형 탄화수소 환을 말한다. 대표적인 "시클로알킬렌" 기는, 제한되는 것은 아니지만, 시클로프로필렌, 시클로부틸렌, 시클로펜틸렌, 시클로헥실렌, 시클로헵틸렌, 및 그것의 치환된 버전을 포함한다. 용어는 다른 부착지점뿐 아니라 공통의 부착지점을 가지는 2가의 환을 포함하는 것으로 의도되며, 이 연결 원자는 "스피로원자"로서 언급될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "헤테로고리" 또는 "헤테로시클릴"은 본원에서 추가로 설명되는 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있으며, 다양한 정도의 치환이 허용되는, 선택적으로 하나 이상의 불포화의 정도를 함유하고 또한 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 1- 또는 다고리 환 시스템을 말한다. 대표적인 헤테로원자는 N-옥시드, 산화황, 및 이산화황을 포함하는 질소, 산소, 또는 황 원자를 포함한다. 전형적으로, 환은 3 내지 12-원이고, 완전히 포화되거나 또는 하나 이상의 불포화의 정도를 가진다. 이러한 환은 하나 이상의 다른 헤테로고리 환(들), 시클로알킬 환(들), 아릴 기(하기 정의됨) 또는 헤테로아릴 기(하기 정의됨)에 선택적으로 융합될 수 있다. "헤테로고리" 기의 예는, 제한되는 것은 아니지만, 테트라히드로푸란, 피란, 1,4-디옥산, 1,3-디옥산, 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린, 테트라히드로티오피란, 및 테트라히드로티오펜을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 본원에서 추가로 설명되는 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있으며, 다양한 정도의 치환이 허용되는, 1가의 방향족 환 또는 융합된 환 시스템을 말한다. 사용되는 "아릴" 기의 예는, 제한되는 것은 아니지만, 페닐, 2-나프틸, 1-나프틸, 안트라센, 및 페난트렌을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 본원에서 추가로 기술되는 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있으며, 다양한 정도의 치환이 허용되는, 1고리의 5 내지 7원 방향족 환 또는 2개의 이러한 방향족 환을 포함하는 융합된 2고리 방향족 환을 말한다. 이러한 헤테로아릴 환은 하나 이상의 질소, 황, 및/또는 산소 원자를 함유하며, N-옥시드, 산화황, 및 이산화황은 허용되는 헤테로원자 치환이다. 본원에서 사용되는 "헤테로아릴" 기의 예는, 푸란, 티오펜, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 테트라졸, 티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 이소티아졸, 피리딘, 피리다진, 피라진, 피리미딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤조푸란, 벤조디옥솔릴, 벤조티오펜, 인돌, 인다졸, 벤즈이미디졸릴, 이미다조피리디닐, 피라졸로피리디닐, 및 피라졸로피리미디닐을 포함하지만, 제한되어서는 안된다.
본원에서 사용되는 용어 "융합된 시클로알킬아릴"은 아릴 기에 융합된 1 또는 2개의 시클로알킬 기를 말하며, 아릴 및 시클로알킬 기는 보통 2개의 원자를 가지고, 아릴 기는 치환 지점이다. 본원에 사용되는 "융합된 시클로알킬아릴"의 예는 5-인단일, 5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸,
Figure 112010049534695-pct00002
등을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "융합된 아릴시클로알킬"은 시클로알킬 기에 융합된 1 또는 2개의 아릴 기를 말하며, 시클로알킬 및 아릴 기는 보통 2개의 원자를 가지고, 시클로알킬 기는 치환 지점이다. 본원에서 사용되는 "융합된 아릴시클로알킬"은 1-인단일, 2-인단일, 9-플루오렌일, 1-(1,2,3,4-테트라히드로나프틸),
Figure 112010049534695-pct00003
등을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "융합된 헤테로시클릴아릴"은 아릴기에 융합된 1 또는 2개의 헤테로시클릴 기를 말하며, 아릴 및 헤테로시클릴 기는 보통 2개의 원자를 가지고, 아릴 기는 치환지점이다. 본원에서 사용되는 "융합된 헤테로시클릴아릴"의 예는 3,4-메틸렌디옥시-1-페닐,
Figure 112010049534695-pct00004
등을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "융합된 아릴헤테로시클릴"은 헤테로시클릴 기에 융합된 1 또는 2개의 아릴 기를 말하며, 헤테로시클릴 및 아릴 기는 보통 2개의 원자를 가지고, 헤테로시클릴 기는 치환 지점이다. 본원에서 사용되는 "융합된 아릴헤테로시클릴"의 예는 2-(1,3-벤조디옥솔릴),
Figure 112010049534695-pct00005
등을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "융합된 시클로알킬헤테로아릴"은 헤테로아릴 기에 융합된 1 또는 2개의 시클로알킬 기를 말하며, 헤테로아릴 및 시클로알킬 기는 보통 2개의 원자를 가지고, 헤테로아릴 기는 치환지점이다. 본원에서 사용되는 "융합된 시클로알킬헤테로아릴"의 예는 5-아자-6-인단일,
Figure 112010049534695-pct00006
등을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "융합된 헤테로아릴시클로알킬"은 시클로알킬 기에 융합된 1 또는 2개의 헤테로아릴 기를 말하며, 시클로알킬 및 헤테로아릴 기는 보통 2개의 원자를 가지고, 시클로알킬 기는 치환지점이다. 본원에서 사용되는 "융합된 헤테로아릴시클로알킬"은 5-아자-1-인단일,
Figure 112010049534695-pct00007
등을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "융합된 헤테로시클릴 헤테로아릴"은 헤테로아릴 기에 융합된 1 또는 2개의 헤테로시클릴 기를 말하며, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 기는 보통 2개의 원자를 가지며, 헤테로아릴 기는 치환지점이다. 본원에서 사용되는 "융합된 헤테로시클릴헤테로아릴"의 예는 1,2,3,4-테트라히드로-베타-카르볼린-8-일,
Figure 112010049534695-pct00008
등을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "융합된 헤테로아릴헤테로시클릴"은 헤테로시클릴 기에 융합된 1 또는 2개의 헤테로아릴 기를 말하며, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 기는 보통 2개의 원자를 가지고, 헤테로시클릴 기는 치환지점이다. 본원에서 사용되는 "융합된 헤테로아릴헤테로시클릴"의 예는 -5-아자-2,3-디히드로벤조푸란-2-일,
Figure 112010049534695-pct00009
등을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시"는 -ORa 기를 말하며, Ra는 상기 정의된 바와 같은 알킬이다.
본원에서 사용되는 용어 "할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 말한다.
본원에서 사용되는 용어 "할로알킬"은 적어도 하나의 할로겐으로 치환되는 본원에서 정의되는 알킬 기를 말한다. 본원에 사용되는 분지쇄 또는 직쇄 "할로알킬" 기의 예는, 제한되는 것은 아니지만, 하나 이상의 할로겐, 예를 들어, 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도로 독립적으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 및 t-부틸을 포함한다. 용어 "할로알킬"은 -CF3와 같은 퍼플루오로알킬 기와 같은 이러한 치환기를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본원에서 사용되는 용어 "할로알킬렌"은 적어도 하나의 할로겐으로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 2가의 탄화수소 라디칼을 말한다. 용어는 -CF2-와 같은 퍼플루오로알킬렌을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본원에서 사용되는 용어 "할로알콕시"는 -ORa 기를 말하며, Ra는 본원에서 정의되는 할로알킬 기이다. 비-제한적 예로서, 할로알콕시 기는 -O(CH2)F, -O(CH)F2, 및 -OCF3를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "니트로"는 -NO2 기를 말한다.
본원에서 사용되는 용어 "시아노"는 -CN 기를 말한다.
본원에서 사용되는 용어 "아지도"는 -N3 기를 말한다.
본원에서 사용되는 용어 "아미드"는 -C(O)NRaRb 또는 -NRaC(O)- 기를 말하며, 각각의 Ra 및 Rb는 개별적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴이다.
본원에서 사용되는 "아미노"는 -NRaRb 기를 말하며, 각각의 Ra 및 Rb는 개별적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴이다. 본원에서 사용되는, Ra 또는 Rb 중 하나가 수소 이외의 것일 때, 이러한 기는 "치환된 아미노"로서 언급될 수 있고, 또는 예를 들어, Ra가 H이고, Rb는 알킬이라면, "알킬아미노"로서 언급될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "아실"은 -C(O)Ra 기를 말하며, Ra는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴이다.
본원에서 사용되는 용어 "히드록실"은 -OH 기를 말한다.
본원에서 사용되는 용어 "치환된"은 지정된 모이어티 중 하나 이상의 수소가 명명된 치환기 또는 치환기들로의 치환을 말하며, 달리 언급되지 않는다면 다양한 정도의 치환이 허용되며, 단, 치환은 안정한 또는 화학적으로 실현가능한 화합물을 초래한다. 안정한 화합물 또는 화학적으로 실현가능한 화합물은 수분 또는 다른 화학적으로 반응성인 조건의 부재하에서, 적어도 1주일 동안 약 -80℃ 내지 약 +40℃의 온도가 유지될 때, 화학적 구조가 실질적으로 변경되지 않는 것, 또는 환자에게 치료적 또는 예방적 투여를 위해 유용하게 되기에 충분히 긴 그것의 무결성을 유지하는 화합물이다. 본원에서 사용되는 어구 "하나 이상의 ...으로 치환된"은 이용가능한 결합 자리의 수에 기초한 가능한 치환기의 1 내지 최대 수와 동일한 치환기의 수를 말하며, 단, 안정성 및 화학적 실행 가능성의 상기 조건이 충족된다.
본 발명은 화학식 I의 화합물:
(화학식 I)
Figure 112010049534695-pct00010
또는 그것의 염을 포함하며, 상기식에서
A1은 O 또는 S이고;
A2는 O 또는 S이고;
U는 N 또는 C-(CH2)uRU이고;
V는 N 또는 C-(CH2)vRV이고;
W는 N 또는 C-(CH2)wRW이고;
X는 N 또는 C-(CH2)xRX이고;
Y는 N 또는 C-(CH2)yRY이고;
Z는 N 또는 C-(CH2)zRZ이고;
R1은 -(CH2)qRQ이고;
R2는 -(CH2)sRS이고;
각각의 q, s, u, v, w, x, y, 및 z는 개별적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 RQ, RS, RU, RV, RW, RX, RY, 및 RZ는
알킬;
하나 이상의 Rak로 치환된 알킬;
알케닐;
알키닐;
아릴;
하나 이상의 Ra로 치환된 아릴;
아지도;
시아노;
시클로알킬;
하나 이상의 Rc로 치환된 시클로알킬;
하나 이상의 Rf1로 치환된 융합된 시클로알킬아릴;
하나 이상의 Rf2로 치환된 융합된 아릴시클로알킬;
하나 이상의 Rf3으로 치환된 융합된 헤테로시클릴아릴;
하나 이상의 Rf4로 치환된 융합된 아릴헤테로시클릴;
하나 이상의 Rf5로 치환된 융합된 시클로알킬헤테로아릴;
하나 이상의 Rf6으로 치환된 융합된 헤테로아릴시클로알킬;
하나 이상의 Rf7로 치환된 융합된 헤테로시클릴헤테로아릴;
하나 이상의 Rf8로 치환된 융합된 헤테로아릴헤테로시클릴;
할로겐;
할로알킬;
헤테로시클릴;
하나 이상의 Rhc로 치환된 헤테로시클릴;
헤테로아릴;
하나 이상의 Rha로 치환된 헤테로아릴;
수소;
-NR3R4;
-C(O)NR3R4;
-C(O)R5;
-C(O)2R6;
-S(O)jR7;
-OR8; 및
니트로로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R3 및 R4는 H, 아실, 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알킬술포닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
j는 O, 1, 또는 2이고;
각각의 R5, R6, R7, 및 R8은
수소;
알킬;
하나 이상의 Rak로 치환된 알킬;
알케닐;
알키닐;
알콕시;
아릴;
하나 이상의 Ra로 치환된 아릴;
시클로알킬;
하나 이상의 Rc로 치환된 시클로알킬;
할로겐;
할로알킬;
헤테로시클릴;
하나 이상의 Rhc로 치환된 헤테로시클릴;
헤테로아릴;
하나 이상의 Rha로 치환된 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra, Rc, Rf1, Rf2, Rf3, Rf4, Rf5, Rf6, Rf7, Rhc 및 Rha는 아실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미드, 아미노, 아릴, 시아노, 시클로알킬, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로아릴, 히드록시, 니트로, -C(O)OR9, -SO2R10, -SR11, -C(O)R12, -C(O)NR13, -NH-SO2-R14, -SO2-NR15R16, 및 -SO2-CH2-SO2-CH3로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, 및 R16은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 단, R1이 수소일 때, RS는
알킬;
하나 이상의 Rak로 치환된 알킬;
알케닐;
알키닐;
아릴;
하나 이상의 Ra로 치환된 아릴;
아지도;
시아노;
시클로알킬;
하나 이상의 Rc로 치환된 시클로알킬;
하나 이상의 Rf1로 치환된 융합된 시클로알킬아릴;
하나 이상의 Rf2로 치환된 융합된 아릴시클로알킬;
하나 이상의 Rf3으로 치환된 융합된 헤테로시클릴아릴;
하나 이상의 Rf4로 치환된 융합된 아릴헤테로시클릴;
하나 이상의 Rf5로 치환된 융합된 시클로알킬헤테로아릴;
하나 이상의 Rf6으로 치환된 융합된 헤테로아릴시클로알킬;
하나 이상의 Rf7로 치환된 융합된 헤테로시클릴헤테로아릴;
하나 이상의 Rf8로 치환된 융합된 헤테로아릴헤테로시클릴;
헤테로시클릴;
하나 이상의 Rhc로 치환된 헤테로시클릴;
헤테로아릴;
하나 이상의 Rha로 치환된 헤테로아릴;
-NR3R4;
-C(O)NR3R4;
-C(O)R5;
-C(O)2R6;
-S(O)jR7;
-OR8; 및
니트로로 구성되는 군으로부터 선택된다.
한 구체예에서, U는 N이다.
다른 구체예에서, A1은 O이다.
다른 구체예에서, A2는 O이다.
다른 구체예에서, A1 및 A2는 둘 다 O이다.
다른 구체예에서, x는 0이다.
다른 구체예에서, y는 0이다.
다른 구체예에서, V는 C-(CH2)vRV이고; W는 C-(CH2)wRW이고; X는 C-(CH2)xRX이고; Y는 C-(CH2)yRY이고; Z는 C-(CH2)zRZ이다.
다른 구체예에서, V는 C-(CH2)vRV이고, RV는 할로겐 또는 -O-CH3이고 v는 0이다.
다른 구체예에서, X는 C-(CH2)xRX이고, RX는 할로겐 또는 수소이고 x는 0이다.
다른 구체예에서, v, w 및 z 중 적어도 하나는 1이다. 다른 구체예에서, RW, RX 및 RY 중 적어도 하나는 할로겐이다. 다른 구체예에서, w는 0이고 RW는 클로로 또는 플루오로이다. 다른 구체예에서, x는 0이고 RX는 클로로 또는 플루오로이다.
다른 구체예에서, R1은 -(CH2)qRQ이고, q는 0이고 RQ는 알킬; 아릴; 하나 이상의 알콕시로 치환된 아릴; 시클로알킬; 하나 이상의 알킬, 할로겐, 또는 -C(O)OR9로 치환된 시클로알킬이고, R9는 수소; 알킬; 할로알킬; 헤테로시클릴; 또는 하나 이상의 아실, -C(O)OR9, 또는 -S(O)2R10으로 치환된 헤테로시클릴이고, 각각의 R9 및 R10은 독립적으로 알킬 또는 아릴이다. 한 구체예에서, q는 1이고, RQ는 아릴, 알콕시로 치환된 아릴, 또는 헤테로시클릴이다. 한 구체예에서, q는 3이고, RQ는 -OR8로 치환된 헤테로시클릴이고 R8은 알킬이다.
다른 구체예에서, R2는 -(CH2)sRS이고, s는 O이고 RS는 알킬; 아릴; 하나 이상의 알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 또는 니트로로 치환된 아릴; 시클로알킬; 헤테로아릴; 또는 하나 이상의 알킬 또는 할로알킬로 치환된 헤테로아릴이다. 한 구체예에서, s는 1이고 RS는 아릴, 하나 이상의 알킬로 치환된 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 한 구체예에서, s는 1 또는 2이고 RS는 -C(O)OR6이고, R6는 알킬이다. 한 구체예에서, s는 2이고 RS는 아릴이다.
다른 구체예에서, U는 -C-OR8이다. 다른 구체예에서, R8은 알킬이다. 또 다른 구체예에서, R8은 메틸이다. 한 구체예에서, RU는 H, 알킬, 또는 할로알콕시이다.
다른 구체예에서, RS는 아릴이다. 다른 구체예에서, RS는 치환된 또는 비치환된 페닐기이다. 또 다른 구체예에서, RS는 클로로-치환된 페닐기이다.
다른 구체예에서, RS는 벤조디옥소일기이다. 다른 구체예에서, RS는 벤조[1,3]디옥속일 기이다. 한 구체예에서, RS는 벤조디옥신일 기이다. 다른 구체예에서, RS는 벤조[1,4]디옥신일 기이다.
다른 구체예에서, RQ는 화학식 (RQ)의 구조를 가지는 치환기이다.
(화학식 RQ)
상기식에서, M은 질소 또는 탄소이고 T는 질소, 탄소, 산소, 황 또는 SO2이고, p는 1 내지 3이고 t는 1 내지 3이고, RQ는 상기 설명한 바와 같이 치환 또는 비치환될 수 있다. 다른 구체예에서, RQ는 피페리디닐 기이고, M은 질소이고, T는 -N(H)-이고, t 및 p는 둘 다 2이다.
본 발명은 또한 화학식 Ia의 화합물:
(화학식 Ia)
Figure 112010049534695-pct00012
또는 그것의 염을 포함하며, 상기식에서,
A1은 O 또는 S이고;
A2는 O 또는 S이고;
R1은 수소 또는 -(CH2)qRQ이고;
R2는 수소 또는 -(CH2)sRS이고;
R17은 수소 또는 -(CH2)vRV이고;
R18은 수소 또는 -(CH2)wRW이고;
R19는 수소 또는 -(CH2)xRX이고;
R20은 수소 또는 -(CH2)yRY이고;
각각의 q, s, v, w, x, 및 y는 개별적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 RQ, RS, RV, RW, RX, 및 RY는
알킬;
하나 이상의 Rak로 치환된 알킬;
알케닐;
알키닐;
아릴;
하나 이상의 Ra로 치환된 아릴;
아지도;
시아노;
시클로알킬;
하나 이상의 Rc로 치환된 시클로알킬;
융합된 시클로알킬아릴;
하나 이상의 Rf1으로 치환된 융합된 시클로알킬아릴;
융합된 아릴시클로알킬;
하나 이상의 Rf2로 치환된 융합된 아릴시클로알킬;
융합된 헤테로시클릴아릴;
하나 이상의 Rf3으로 치환된 융합된 헤테로시클릴아릴;
융합된 아릴헤테로시클릴;
하나 이상의 Rf4로 치환된 융합된 아릴헤테로시클릴;
융합된 시클로알킬헤테로아릴;
하나 이상의 Rf5로 치환된 융합된 시클로알킬헤테로아릴;
융합된 헤테로아릴시클로알킬;
하나 이상의 Rf6으로 치환된 융합된 헤테로아릴시클로알킬;
융합된 헤테로시클릴헤테로아릴;
하나 이상의 Rf7로 치환된 융합된 헤테로시클릴헤테로아릴;
융합된 헤테로아릴헤테로시클릴;
하나 이상의 Rf8로 치환된 융합된 헤테로아릴헤테로시클릴;
할로겐;
할로알킬;
헤테로시클릴;
하나 이상의 Rhc로 치환된 헤테로시클릴;
헤테로아릴;
하나 이상의 Rha로 치환된 헤테로아릴;
-NR3R4;
-C(O)NR3R4;
-C(O)R5;
-C(O)2R6;
-S(O)jR7;
-OR8; 및
니트로로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R3 및 R4는 H, 아실, 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알킬술포닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
j는 0, 1, 또는 2이고;
각각의 R5, R6, R7, 및 R8은
수소;
알킬;
하나 이상의 Rak로 치환된 알킬;
알케닐;
알키닐;
알콕시;
아릴;
하나 이상의 Ra로 치환된 아릴;
시클로알킬;
하나 이상의 Rc로 치환된 시클로알킬;
할로겐;
할로알킬;
헤테로시클릴;
하나 이상의 Rhc로 치환된 헤테로시클릴;
헤테로아릴;
하나 이상의 Rha로 치환된 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra, Rc, Rf1, Rf2, Rf3, Rf4, Rf5, Rf6, Rf7, Rhc 및 Rha는 아실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미드, 아미노, 아릴, 시아노, 시클로알킬, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로아릴, 히드록시, 니트로, -C(O)OR9, -SO2R10, -SR11, -C(O)R12, -C(O)NR13, -NH-SO2-R14, -SO2-NR15R16, 및 -SO2-CH2-SO2-CH3으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, 및 R16은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 단, R1이 수소일 때, RS는
알킬;
하나 이상의 Rak로 치환된 알킬;
알케닐;
알키닐;
아릴;
하나 이상의 Ra로 치환된 아릴;
아지도;
시아노;
시클로알킬;
하나 이상의 Rc로 치환된 시클로알킬;
하나 이상의 Rf1으로 치환된 융합된 시클로알킬아릴;
하나 이상의 Rf2으로 치환된 융합된 아릴시클로알킬;
하나 이상의 Rf3으로 치환된 융합된 헤테로시클릴아릴;
하나 이상의 Rf4로 치환된 융합된 아릴헤테로시클릴;
하나 이상의 Rf5로 치환된 융합된 시클로알킬헤테로아릴;
하나 이상의 Rf6으로 치환된 융합된 헤테로아릴시클로알킬;
하나 이상의 Rf7로 치환된 융합된 헤테로시클릴헤테로아릴;
하나 이상의 Rf8로 치환된 융합된 헤테로아릴헤테로시클릴;
헤테로시클릴;
하나 이상의 Rhc로 치환된 헤테로시클릴;
헤테로아릴;
하나 이상의 Rha로 치환된 헤테로아릴;
-NR3R4;
-C(O)NR3R4;
-C(O)R5;
-C(O)2R6;
-S(O)jR7;
-OR8; 및
니트로로 구성되는 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 화학식 Ib의 화합물:
(화학식 Ib)
Figure 112010049534695-pct00013
또는 그것의 염을 포함하며, 상기식에서, R1, R2, RV, RW, RX, RY, v, w, x 및 y는 화학식 I에 관해 정의한 바와 같다.
화학식 Ib의 한 구체예에서, RY, RX 및 RW는 수소 또는 할로겐이고 y, x 및 w는 각각 0이다.
화학식 Ib의 다른 구체예에서, RY, RX 및 RW는 수소 또는 할로겐이고, y, x 및 w는 각각 0이고, v는 0이고, RV는 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 할로겐 또는 -OR12이고, R12는 수소, 알킬 또는 할로알킬이다.
화학식 Ib의 다른 구체예에서, R1은 수소, 알킬, 시클로알킬, 페닐, 벤질, 테트라히드로푸란일, 테트라히드로피란일, 피롤리디닐 또는 피페리디닐이고, 알킬, 시클로알킬, 피페리디닐, 피롤리디닐, 페닐 및 벤질은 화학식 I에 대하여 하나 이상의 Ra로 각각 독립적으로 치환될 수 있다.
화학식 Ib의 다른 구체예에서, R2는 수소 알킬, 시클로알킬, 페닐, 벤질, 푸란일, 티오페닐, 이속사졸릴, 티오페닐, 푸란일, 벤조디옥솔릴, 디히드로벤조디옥시닐, 인단일이고, 알킬, 시클로알킬, 페닐, 벤질, 티오페닐 및 푸란일은 화학식 I에 대하여 설명한 바와 같이 하나 이상의 Ra로 각각 독립적으로 치환될 수 있다.
화학식 Ib의 다른 구체예에서, RY, RX 및 RW는 수소 또는 할로겐이고, y, x 및 w는 각각 0이고, v는 0이고, RV는 알킬, 할로알킬, 할로겐 또는 -OR12이고, R12는 수소, 알킬 또는 할로알킬이고, R1은 -(CH2)q-RQ이고, 이때 q는 0이고 RQ는 수소; C3-C6 시클로알킬; 하나 이상의 C1-C6 알킬, 할로겐, -C(O)OR9로 치환된 C3-C6 시클로알킬로부터 선택되고, R9는 수소 또는 C1-C3 알킬, 또는 -NH-SO2-R14이고, R14는 C1-C3 알킬; C1-C6 알킬; 하나 이상의 할로겐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 피롤리딘-1-일, 또는 -SO2-R10으로 치환된 C1-C6 알킬이고, R10은 C1-C3 알킬; 페닐; 하나 이상의 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 치환된 페닐; -C(O)-R5이고, R5는 페닐; -C(O)-R5이고, R5는 하나 이상의 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 치환된 페닐; 테트라히드로-푸란-3-일; 피페리딘-4-일; 1 위치에서 -C(O)O-R9로 치환된 피페리딘-4-일이고, R9는 C1-C6 알킬, -C(O)-R12이고, R12는 C1-C6 알킬 또는 페닐, -SO2-R10이고, R10은 C1-C6 알킬, 페닐, 1,1-디옥소-테트라히드로-1-람다-6-티오펜 또는 -CH2-SO2-CH3, -SO2-NR15R16이고, R15 및 R16은 수소 및 C1-C6 알킬, 또는 -C(O)NR13으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, R13은 C1-C6 알킬; 피롤리딘-3-일; 및 1 위치에서 -C(O)O-R9로 치환된 피롤리딘-3-일이고, R9는 C1-C6 알킬, 또는 -SO2-R10이고, R10은 C1-C6 알킬 또는 페닐이고; 또는 R1은 -(CH2)q-RQ이고 q는 1이고 RQ는 페닐; 하나 이상의 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 치환된 페닐; 테트라히드로-푸란-2-일; 피페리딘-4-일; 1 위치에서 -SO2-R10로 치환된 피페리딘-4-일로 구성되는 군으로부터 선택되고, R10은 C1-C6 알킬; 및 테트라히드로-피란-4-일이고; R2는 -(CH2)s-RS이고, s는 0이고 RS는 수소; C3-C6 시클로알킬; C1-C6 알킬; 페닐 또는 -C(O)OR9로 치환된 C1-C6 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고, R9는 C1-C3 알킬; 페닐; 하나 이상의 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시로 치환된 페닐; C1-C6 할로알콕시, 니트릴, -S-R11이고, R11은 C1-C6 알킬, 또는 -SO2-R10이고, R10은 C1-C6 알킬; 푸란-3-일; 하나 이상의 C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬로 치환된 푸란-3-일; 티오펜-2-일; 하나 이상의 C1-C6 알킬로 치환된 티오펜-2-일; 티오펜-3-일; 3,5-디메틸-이속사졸-4-일; 3-벤조[1,3]디옥솔-5-일; 3-인단-5-일; 및 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일이고; 또는 R2는 -(CH2)s-RS이고, s는 1이고 RS는 페닐; 하나 이상의 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시로 치환된 페닐; -C(O)OR9로 구성되는 군으로부터 선택되고, R9는 C1-C3 알킬; 및 푸란-2-일이다. 추가 구체예에서, R1 또는 R2 중 적어도 하나는 수소가 아니다. 추가 구체예에서, R1도 R2도 수소가 아니다.
화학식 Ib의 다른 구체예에서, RY, RX 및 RW는 수소 또는 할로겐이고, y, x 및 w는 각각 0이고, v는 0이고, RV는 알킬, 할로알킬, 할로겐 또는 -OR12이고, R12는 수소, 알킬 또는 할로알킬이고, R1은 -(CH2)q-RQ이고, q는 0이고 RQ는 시클로헥실; 하나 이상의 C1-C6 알킬, 할로겐, -C(O)OR9로 치환된 시클로헥실로 구성되는 군으로부터 선택되고, R9는 수소 또는 C1-C3 알킬, 또는 -NH-SO2-R14이고, R14는 C1-C3 알킬; C1-C6 알킬; 하나 이상의 할로겐, -SO2-R10으로 치환된 C1-C6 알킬이고, R10은 C1-C3 알킬; 페닐; 하나 이상의 하나 이상의 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 치환된 페닐; -C(O)-R5이고, R5는 페닐; -C(O)-R5이고, R5는 하나 이상의 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 치환된 페닐; 피페리딘-4-일; 1 위치에서 -C(O)O-R9로 치환된 피페리딘-4-일이고, R9는 C1-C6 알킬, -C(O)-R12이고, R12는 C1-C6 알킬, -SO2-R10이고, R10은 C1-C6 알킬 또는 페닐, -SO2-NR15R16이고, R15 및 R16은 수소 및 C1-C6 알킬, 또는 -C(O)NR13으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, R13은 C1-C6 알킬이고; 또는 R1은 -(CH2)q-RQ이고, q는 1이고 RQ는 페닐; 하나 이상의 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 치환된 페닐; 피페리딘-4-일; 1 위치에서 -SO2-R10로 치환된 피페리딘-4-일로 구성되는 군으로부터 선택되고, R10은 C1-C6 알킬이고; R2는 -(CH2)s-RS이고, s는 0이고, RS는 C3-C6 시클로알킬; C1-C6 알킬; 페닐; 하나 이상의 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시로 치환된 페닐; C1-C6 할로알콕시, 니트릴, -S-R11로 구성되는 군으로부터 선택되고, R11은 C1-C6 알킬, 또는 -SO2-R10이고, R10은 C1-C6 알킬이고; 또는 R2는 -(CH2)s-RS이고, s는 1이고 RS는 페닐; 및 하나 이상의 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시로 치환된 페닐; 또는 C1-C6 할로알콕시로 구성되는 군으로부터 선택된다.
화학식 Ib의 다른 구체예에서, RY, RX 및 RW는 수소 또는 할로겐이고, y, x 및 w는 각각 0이고, v는 0이고, RV는 알킬, 할로알킬, 할로겐 또는 -OR12이고, R12는 수소, 알킬 또는 할로알킬이고, R1은 -(CH2)q-RQ이고, q는 0이고 RQ는 시클로헥실; 하나 이상의 C1-C6 알킬, 할로겐, -C(O)OR9로 치환된 시클로헥실로 구성되는 군으로부터 선택되고, R9는 수소 또는 C1-C3 알킬; C1-C6 알킬; 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C6 알킬; 페닐; 하나 이상의 하나 이상의 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알콕시로 치환된 페닐이고; R2는 -(CH2)s-RS이고, s는 0이고, RS는 C1-C6 알킬; 페닐; 하나 이상의 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시로 치환된 페닐; C1-C6 할로알콕시; 또는 R2는 -(CH2)s-RS로 구성되는 군으로부터 선택되고, s는 1이고 RS는 페닐; 및 하나 이상의 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시; 또는 C1-C6 할로알콕시로 치환된 페닐로 구성되는 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 화학식 Ic의 화합물:
(화학식 Ic)
Figure 112010049534695-pct00014
또는 그것의 염을 포함하며, 상기식에서, A1, A2, R2, RV, RW, RX, RY, v, w, x 및 y는 화학식 I에 관해 정의한 바와 같다.
본 발명은 또한 화학식 Id의 화합물:
(화학식 Id)
Figure 112010049534695-pct00015
또는 그것의 염을 포함하며, 상기식에서, A1, A2, R1, RV, RW, RX, RY, v, w, x 및 y는 화학식 I에 관하여 정의한 바와 같다.
본 발명의 다른 구체예는 하기 확인하는 실시예 중 어떤 하나에 관하여 앞서 기술한 바와 같은 화합물, 또는 그것의 염을 포함한다.
본 발명의 다른 구체예는 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 포함한다. 본 발명의 다른 구체예는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함하는 약학 조성물을 포함한다. 본 발명의 다른 구체예는 하나 이상의 추가 치료제를 추가로 포함하는 약학 조성물을 포함하며, 또 다른 구체예는 하나 이상의 추가 치료제가 스테로이드, 시클로옥시게나아제 억제제, 비-스테로이드성-항-염증 약물, 또는 TNF-α 항체, 예를 들어, 아세틸 살리실산, 부펙사막, 디클로페낙 칼륨, 설린닥, 디클로페낙 나트륨, 케토롤락 트로메타몰, 톨메틴, 이부프로펜, 나프록센, 나프록센 나트륨, 티아프로펜산, 플루르비프로펜, 메페남산, 니플루민산, 메클로페나메이트, 인도메타신, 프로글루메타신, 케토프로펜, 나부메톤, 파라세타몰, 피록시캄, 테녹시캄, 니메술리드, 페닐부타존, 트라마돌, 베클로메타손, 디프로피오네이트, 베타메타손, 베클라메타손, 부데소나이드, 플루티카손, 모메타손, 덱사메타손, 히드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손, 트리암시놀론, 셀렉콕십, 로페코십, 인플릭시맙, 레플루노미드, 이타너셉트, CPH 82, 메토트렉세이트, 술파살라진, 안티림포사이토리 이뮤노글로불린, 안티티모사이토리 이뮤노글로불린, 아자티오프린, 사이클로스포린, 타크로리무스 물질, 아스코마이신, 라파마이신, 또는 무로모납-CD3로부터 선택된다.
본 발명의 다른 구체예는 활성 치료 물질로서 사용을 위한 본 발명의 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 구체예는 필요한 피험자에서 TNF-α의 활성을 억제하는 사용을 위한 본 발명의 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 구체예는 필요한 피험자에서 PDE4를 억제하는 사용을 위한 본 발명의 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 구체예는 TNF-α의 활성에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에서 사용을 위한 본 발명의 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 구체예는 PDE4에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에서 사용을 위한 본 발명의 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 구체예는 필요한 피험자에서 TNF-α의 활성을 억제하는 사용을 위한 약제의 제조에서 본 발명의 화합물의 사용을 포함한다.
본 발명의 다른 구체예는 필요한 피험자에서 PDE4를 억제하는 사용을 위한 약제의 제조에서 본 발명의 화합물의 사용을 포함한다.
본 발명의 다른 구체예는 TNF-α의 활성에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에서 사용을 위한 약제의 제조에서 본 발명의 화합물의 사용을 포함한다.
본 발명의 다른 구체예는 PDE4에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에서 사용을 위한 약제의 제조에서 본 발명의 화합물의 사용을 포함한다.
본 발명의 다른 구체예는 본 발명의 화합물의 투여를 통해 그것이 필요한 피험자에서 TNF-α의 활성을 억제하는 방법을 포함한다.
본 발명의 다른 구체예는 본 발명의 화합물의 투여를 통해 그것이 필요한 피험자에서 PDE4를 억제하는 방법을 포함한다.
본 발명의 다른 구체예는 본 발명의 화합물의 투여를 통해 TNF-α의 활성에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 방법을 포함한다.
본 발명의 다른 구체예는 본 발명의 화합물의 투여를 통해 PDE4에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 방법을 포함한다.
본 발명의 다른 구체예는 본 발명의 화합물의 투여를 통한 염증성 질병의 치료를 위한 방법을 포함한다. 염증성 질병은, 비-제한적 예로서, 바이러스, 알코올, 또는 약물-유발된 급성 및 전격성 간염, 간지방증, 알코올 및 비-알코올, 바이러스 및 비-바이러스 간염, 간경변, 자가면역성 간염, 만성활성간염, 윌슨병, 중증근무력증, 특발스프루, 자가면역 대장염, 궤양성 대장염, 크론병, 염증성 장질환, 내분비성 안구병증, 그레이브즈 병, 유육종증, 원발성 담즙성 경화, 췌장염, 신염, 내독소 쇼크, 패혈성 쇼크, 혈행동태학적 쇼크, 패혈증 증후군, 허혈 후 재관류 손상, 말라리아, 미코박테리아 감염, 뇌수막염, 건선, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 호산구 증가증, 울혈성 심부전, 섬유증, 낭포성 섬유증, 폐 섬유화증, 간섬유증, 신장 섬유증, 악액질, 이식편 거부반응, 이식편대숙주질환, 이식에 의한 거부반응, 암, 혈관신생 수반 질병, 자가면역 질병, 강직성 척추염, 자가면역성 뇌척수염, 자가면역 혈액세포생성 장애, 용혈성 빈혈, 재생불량성 빈혈, 순적혈구 빈혈, 특발성 혈소판 감소증, 전신성홍반성낭창(SLE), 다연골염, 경피증, 베게너 육아종증, 피부근염, 라이터 증후군, 비감염 포도막염, 자가면역 각막염, 건성각결막염, 알레르기 결막염, 간질성 폐섬유증, 건선성 관절염, 건선 및 다른 양성 또는 악성 증식성 피부 질병, 아토피 피부염, 두드러기, 퇴행성 신경 질환, 파킨슨 병, 알츠하이머병, 급성 및 만성 다발성 경화증, 암, 바이러스 감염, 인간 면역 결핍 바이러스 (HIV), 악액질, 혈전증, 염증성 피부병, 퇴행성 관절염(OA), 골다공증, RA, 폐기종, 만성 세기관지염, 알레르기 비염, 방사선 손상, 과산소 폐포 손상, 치주질환, 인슐린 비의존성 당뇨병 (II형 당뇨병), 및 인슐린 의존성 당뇨병 (소아당뇨 또는 I형 당뇨병)을 포함할 수 있다.
다른 구체예에서, 이러한 치료 또는 예방은 PDE4의 억제에 의해 매개되는 질환에 관한 것이다. 이러한 질환은 인간과 같은 포유동물에서 다양한 질환, 특히 염증성 및/또는 알레르기 질병, 예를 들어, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)(예를 들어, 만성 기관지염 및/또는 폐기종), 아토피 피부염, 두드러기, 알레르기 비염, 알레르기성 결막염, 춘계 결막염, 호산구성 육아종, 건선, 류마티스 관절염, 패혈성 쇼크, 궤양성 대장염, 크론병, 심근 및 뇌의 재관류 손상, 만성 사구체신염, 내독성 쇼크, 성인 호흡 장애 증후군, 다발성 경화증, 인지 장애(예를 들어, 알츠하이머병과 같은 신경학적 장애), 우울증, 또는 통증을 포함한다. 궤양성 대장염 및/또는 크론병은 총괄하여 대장염으로서 종종 언급된다
본 발명의 한 구체예에서, 염증 및/또는 알레르기 질병은 포유동물(예를 들어, 인간)에서 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 천식, 류마티스 관절염 또는 알레르기 비염이다.
본 발명의 범주는 구체예의 조합을 포함한다.
달리 언급되지 않는다면, 본원에서 기술되는 구조는 또한 단지 하나 이상의 동위원소가 풍부한 원자의 존재하에서 다른 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 중수소 또는 삼중수소에 의한 수소 원자의 치환, 또는 13C- 또는 14C-풍부 탄소에 의한 탄소 원자의 치환을 제외하는 본 발명의 구조를 가지는 화합물은 본 발명의 범위 내이다.
본원에서 설명되는 특정 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유하거나, 또는 다르게는 다양한 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명의 범주는 입체이성질체의 혼합물 뿐만 아니라 정제된 광학이성질체 또는 거울상체/부분입체이성질체가 풍부한 혼합물을 포함한다. 또한 본 발명의 화학식에 의해 나타나는 화합물의 개개의 이성질체 뿐만 아니라 그것의 전체 또는 부분적으로 평형화된 혼합물이다. 본 발명은 또한 하나 이상의 키랄 중심이 반대인 이성질체와의 혼합물로서 상기 화학식에 의해 나타내는 화합물의 개개의 이성질체를 포함한다.
본 발명은 본원에 설명되는 화합물의 염을 포함한다.
용어 "염" 또는 "약학적으로 허용가능한 염"은 생물학적으로 또는 다른 바람직하지 않은 것이 아닌 화학식 I의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 염을 말한다. 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염은 무기 및 유기 염기로부터 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도되는 염들은, 단지 예로써, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다. 유기 염기로부터 유도되는 염은, 제한되는 것은 아니지만, 1차, 2차 및 3차 아민, 예로써, 알킬 아민, 디알킬 아민, 트리알킬 아민, 치환된 알킬 아민, 디(치환된 알킬) 아민, 트리(치환된 알킬) 아민, 알케닐 아민, 디알케닐 아민, 트리알케닐 아민, 치환된 알케닐 아민, 디(치환된 알케닐) 아민, 트리(치환된 알케닐) 아민, 시클로알킬 아민, 디(시클로알킬) 아민, 트리(시클로알킬) 아민, 치환된 시클로알킬 아민, 디치환된 시클로알킬 아민, 트리치환된 시클로알킬 아민, 시클로알케닐 아민, 디(시클로알케닐) 아민, 트리(시클로알케닐) 아민, 치환된 시클로알케닐 아민, 디치환된 시클로알케닐 아민, 트리치환된 시클로알케닐 아민, 아릴 아민, 디아릴 아민, 트리아릴 아민, 헤테로아릴 아민, 디헤테로아릴 아민, 트리헤테로아릴 아민, 헤테로고리 아민, 디헤테로고리 아민, 트리헤테로고리 아민, 혼합된 디- 및 트리-아민의 염을 포함하며, 아민 중 적어도 2개의 치환기는 다르고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로고리, 등으로 구성되는 군으로부터 선택된다. 또한 아미노 질소와 함께 2 또는 3개의 치환기가 헤테로고리 또는 헤테로아릴 기를 형성하는 아민이 포함된다.
적절한 아민의 구체적 예는, 단지 예로써, 이소프로필아민, 트리메틸 아민, 디에틸 아민, 트리(이소-프로필) 아민, 트리(n-프로필) 아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 트로메타민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, N-알킬글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, N-에틸피페리딘, 등을 포함한다.
본 발명의 화합물의 염은 추가로 산 부가 염을 포함할 수 있다. 대표적인 염은 아세테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 중탄산염, 중황산염, 산성 주석산염, 보레이트, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클라불라네이트, 시트레이트, 디히드로클로라이드, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레조르시네이트, 히드라바민, 히드로브로마이드, 염산염, 히드록시나프토에이트, 요오드화물, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말리에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 모노칼륨 말레이트, 뮤케이트, 나프실레이트, 질산염, N-메틸글루카민, 옥살레이트, 파모에이트(엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 인산염/이인산염, 폴리갈락투로네이트, 칼륨, 살리실레이트, 나트륨, 스테아레이트, 아아세트산염, 숙시네이트, 술페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드, 트리메틸암모늄, 및 발레르산염을 포함한다.
본원에서 사용되는 어구 "유효량"은, 예를 들어, 연구원 또는 임상의에 의해 추구되는 조직, 시스템, 동물, 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 일으키는 약물 또는 약학적 약제의 양을 의미한다. 어구 "치료적으로 유효량"은 이러한 양을 받지 못한 대응하는 피험자와 비교하여, 질병, 장애, 또는 부작용의 개선된 치료, 치유, 예방, 또는 완화, 또는 질병 또는 장애의 진행 속도의 감소를 초래하는 어떤 양을 의미한다. 본 용어는 또한 정상의 생리학적 기능을 향상시키는데 유효한 그것의 범주 양에 포함된다. 치료에서 사용을 위해, 본 발명의 화학식의 치료적으로 유효한 양의 화합물, 및 그것의 염은 원료 화학물질로서 투여될 수 있다. 치료에서 사용을 위해, 본 발명의 화학식의 치료적으로 유효한 양의 화합물, 및 그것의 염은 원료 화학물질로서 투여될 수 있다. 추가적으로, 활설 성분은 약학 조성물로서 존재할 수 있다.
본 발명의 치료적으로 유효한 양의 화합물은 다수의 인자에 의존할 것이다. 예를 들어, 수용자의 종, 연령 및 체중, 치료를 필요로 하는 정확한 질환, 제형의 특징 및 투여 경로가 고려되는 모든 인자이다. 치료적으로 유효한 양은 궁극적으로 수행원 또는 수의자의 자유재량에 있어야 한다. 그럼에도 불구하고, 인간의 치료를 위한 본 발명의 유효량은 일반적으로 1일 당 0.01 내지 100 mg/kg 수용자(포유동물)의 체중의 범위에 있어야 한다. 더욱 통상적으로 유효량은 1일 당 1 내지 10 mg/kg 체중의 범위에 있어야 한다. 따라서, 70 kg 성인 포유동물에 대해, 1일 당 실제 양은 보통 70 내지 700 mg 일 것이다. 이 양은 1일 당 단일 투여량 또는 총 1일 투여량이 동일한 1일 당 하위-투여량의 수(예로써, 2, 3, 4, 5 또는 그 이상)로 주어질 수 있다. 염의 유효량은 그 자체가 본 발명의 화학식의 유효량의 부분으로서 결정될 수 있다. 유효한 투약량은 본원에서 언급되는 다른 질환의 치료에 적절해야만 한다.
본 발명의 화합물은 TNF-α 활성의 억제제로서 유용성을 증명한다. 구체예에서, 본 발명은 TNF-α의 억제가 본 발명의 TNF-α 억제제에 의해 요망되는 세포를 접촉하는 단계를 포함하는 TNF-α 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 구체예에서, TNF-α 억제제는 세포에서 TNF-α의 활성과 상호작용하고 TNF-α의 활성을 감소시킨다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 기준은 TNF-α에 의해 매개되는 또는 TNF-α에 의해 증폭되는 하나 이상의 장애, 질환 또는 질병을 구성하며, TNF-α 활성, 예를 들어, TNF-α의 과활성과 관련된 또는 연루된 질병, 및 1) TNF-α를 정상적으로 발현시키지 않는 세포 내 TNF-α 발현; 2) 활성 TNF-α를 정상적으로 소유하지 않는 세포에 의한 TNF-α 활성; 3) 원치않는 세포 증칙을 유발하는 증가된 TNF-α 발현; 또는 4) TNF-α의 구성요소적 활성화를 유발하는 돌연변이에 관한 이들 질병을 수반하는 질환을 포함할 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화학식의 화합물 및 그것의 염의 유효한 양, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 염을 포함하는 본 발명의 화학식의 화합물은 본원에서 설명되는 바와 같다. 담체(들), 희석제(들), 또는 부형제(들)은 제형의 다른 성분과 양립가능하도록 허용가능해야 하며, 약학 조성물의 수용자에게 해롭지 않아야 한다.
본 발명의 다른 양태에 따라서, 또한 염을 포함하는 본 발명의 화학식의 화합물을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합하는 단계를 포함하는 약학적 제형의 제조를 위한 과정이 제공된다.
약학적 제형은 단위 투여량 당 활성 성분의 미리 결정된 양을 함유하는 단위 용량 형태로 존재할 수 있다. 이러한 단위는, 비-제한적 예로서, 치료되어야 하는 질환, 투여 경로, 및 환자의 연령, 체중, 및 상태에 의존하여 본 발명의 화합물의 0.5mg 내지 1g을 함유할 수 있다. 전형적인 단위 투약 제형은 상기 본원에 인용된 바와 같이 활성 성분의 1일 투여량 또는 하위-투여량을 함유하는 것, 또는 그것의 적절한 부분이다. 이러한 약학적 제형은 제약분야에 잘 알려진 어떤 방법에 의해 제조될 수 있다.
약학적 제형은 어떤 적당한 경로, 예를 들어, 경구(구강 또는 혀밑을 포함), 직장, 비강, 국부(구강, 혀밑 또는 경피), 질 또는 비경구(피하, 근육내, 정맥주사 또는 피내) 경로에 의한 투여에 적합할 수 있다. 이러한 제형은 당업계에 알려진 어떤 방법, 예를 들어, 담체(들) 또는 부형제(들)과 함께 활성 성분의 조합을 초래하는 것에 의한 제약분야에서 어떤 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예로써, 및 본 발명의 화합물이 유용한 것으로 믿어지는 특정 질환 및 장애에 관하여 본 발명을 제한하는 것으로 의미되지 않으며, 특정 경로는 다른 것들에 대해 바람직할 것이다.
경구 투여에 적합한 약학적 제형은 캡슐 또는 정제와 같은 별개의 단위; 분말 또는 과립; 각각 수성 또는 비-수성 액체인 용액 또는 현탁액; 식용 폼(foam) 또는 휩; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 캡슐의 형태로 경구 투여를 위해, 활성 약물 성분은 경구, 비-독성의 약학적으로 허용가능한 비활성 담체, 예컨대, 에탄올, 글리세롤, 물 등과 조합될 수 있다. 일반적으로, 분말은 적절한 미세한 크기로 화합물을 분쇄하고, 예를 들어, 녹말 또는 만니톨로서 식용 탄수화물과 같은 적절한 약학적 담체와 혼합함으로써 제조된다. 향료, 보존제, 분산제, 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
캡슐은 분말, 액체, 또는 현탁 혼합물을 제조하고 젤라틴 또는 일부 다른 적절한 벽물질(shell material)과 캡슐화함으로써 제조된다. 콜로이달 실리카, 활석, 스테아린산마그네슘, 스테아린산칼슘, 또는 고체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 활택제 및 윤활제가 캡슐화 전에 혼합물에 첨가될 수 있다. 캡슐이 섭취될 때 한천, 탄산칼슘 또는 탄산나트륨과 같은 붕해제 또는 가용화제가 또한 첨가되어 약제의 이용가능성을 개선시킬 수 있다. 게다가, 요망되거나 또는 필요할 때, 적당한 결합제, 윤활제, 붕해제가 혼합물에 포함될 수 있다. 적당한 결합제의 예는, 녹말, 젤라틴, 천연 당, 예컨대 글루코오스 또는 베타-락토오스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예컨대, 아카시아, 트래거캔스, 또는 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다.
이들 투약 형태에 유용한 윤활제는, 예를 들어, 올레산 나트륨, 스테아르산 나트륨, 스테아르산 마그네슘, 벤조산 나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 포함한다. 분쇄기는, 제한없이, 녹말, 메틸 셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 쟁탄검등을 포함한다.
정제는, 예를 들어, 분말 혼합물, 과립 또는 슬러깅을 제조하고, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고, 정제로 가압함으로써 제조된다. 분말 혼합물은 적당히 분쇄된 혼합물을 상기 설명한 바와 같은 희석제 또는 염기와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 선택적 성분은 결합제, 예컨대, 카르복시메틸셀룰로오스, 알긴산염, 젤라틴, 또는 폴리비닐 피롤리돈, 용액 지연제, 예컨대, 파라핀, 흡수 가속화제, 예컨대, 4가 염, 및/또는 흡수제, 예컨대, 벤토나이트, 카올린, 또는 인산 이칼슘을 포함한다. 분말 혼합물은 시럽, 녹말풀, 아카디아 점액 또는 셀룰로오스 또는 폴리머 물질의 용액과 같은 결합제와 함께 습식-과립화될 수 있고, 스크린을 통해 촉진할 수 있다. 또 다른 과립화로서, 분말 혼합물은 정제 머신을 통해 실행될 수 있고 결과는 과립으로 부서진 불완전하게 형성된 슬러그이다. 과립은 스테아르산, 스테아레이트염, 활석 또는 미네랄 오일에 의해 정제-형성 다이즈에서 스티킹을 예방하기 위한 윤활제 역할을 할 수 있다. 윤활화된 혼합물은 그 후 정제로 압출된다. 본 발명의 혼합물은 또한 유동성 비활성 담체와 조합되고 과립화 또는 슬러깅 단계를 통하는 것 없이 직접 정제로 압출될 수 있다. 셸락의 실링코딩, 당 또는 폴리머 물질의 코팅으로 구성되는 투명 또는 불투명 보호 코팅, 및 왁스의 광택 코팅이 제공될 수 있다. 염료가 이들 코팅에 첨가되어 다른 단위 투약을 구별할 수 있다.
적절한 경우, 경구 투여를 위한 투약 단위 조제물이 마이크로캡슐화될 수 있다. 조제물은 또한 예를 들어 폴리머, 왁스 등의 미립자 물질을 코팅 또는 끼워넣음으로써 방출을 연장 또는 지탱하도록 제조될 수 있다.
용액, 시럽, 및 엘릭시르와 같은 경구 유체가 투약 단위 형태로 제조되어서 주어진 양이 화합물의 미리 결정된 양을 함유할 수 있다. 시럽이, 예를 들어, 적절하게 향이 있는 수용액에 화합물을 용해함으로써 제조될 수 있는 한편, 엘릭시르는 비-독성 알코올 비히클의 사용을 통해 제조된다. 현탁액은 비독성 비히클에서 화합물을 분산시킴으로써 일반적으로 제형화될 수 있다. 가용화제 및 에멀젼화제, 예컨대, 에톡실화된 이소스테아릴 알코올 및 폴리옥시 에틸렌 소르비톨 에테르, 보존제; 향미 첨가제, 예컨대, 페퍼민트 오일, 또는 천연 감미제, 사카린, 또는 다른 인공 감미제; 등이 또한 첨가될 수 있다.
약학적 용액 제형을 위한 적당한 패키징은 비경구적 사용을 위해 의도되는 모든 승인된 용기, 예로써 플라스틱 및 유리 용기, 바로 사용가능한 시린지 등일 수 있다. 구체예에서, 용기는 밀봉된 유리 용기, 예컨대 바이알 또는 앰플이다. 기밀의 밀봉된 유리 바이알은 밀봉된 유리 용기의 한 예이다. 본 발명의 구체예에 따라서, 생리학적으로 허용가능한 용매이며, 안정성을 위한 적절한 pH를 가지는 본 발명의 화합물을 포함하는 밀봉된 유리 용기, 멸균, 주사가능 용액이 제공된다. 본 발명의 화합물의 산성 염은 수용액에서 그것의 자유 염기 반대 부분보다 더 가용성이지만, 산성 염이 수용액에 첨가될 때, 용액의 pH는 투여에 적당하게 되기에는 너무 낮을 수 있다. 따라서, pH 4.5 이상의 pH를 가지는 용액 제형은 7 초과의 pH 희석 용액으로 투여 전 조합될 수 있어서, 투여되는 조합 제형의 pH는 pH 4.5 또는 그 이상이다. 한 구체예에서, 희석 용액은 수산화나트륨과 같은 약학적으로 허용가능한 염기를 포함하고 투여된 조합된 조제물의 pH는 pH 5.0 내지 7.0이다. 예를 들어 앞서 특정한 종류의 하나 이상의 추가 성분, 예컨대, 공동-가용화제, 등장 조절제, 안정화제 및 보존제가 멸균 필터를 통한 용액의 통과 전 용액에 첨가될 수 있다.
국부 투여에 적합한 약학 조제물은 연고, 크림, 현탁액, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸, 또는 오일로서 조제될 수 있다.
눈 또는 다른 외부 조직, 예를 들어, 입 및 피부의 치료를 위해, 제형은 국부 연고 또는 크림으로서 사용될 수 있다. 연고로 제형화될 때, 활성 성분은 등유 또는 물-혼합성 연고 베이스와 함께 사용될 수 있다. 또 다르게는, 활성 성분은 수중유 크림 베이스 또는 유중수 베이스와 함께 크림으로 제형화될 수 있다. 눈에 국부 투여에 적합한 약학 제형은 점안액을 포함하며, 활성 성분은 적당한 담체, 특히 수성 용매에서 용해 또는 현탁된다.
경구에서 국부 투여에 적합한 약학 제형은 로젠지, 파스틸 및 마우스워시를 포함한다.
담체가 고체인 경우 비강 투여에 적합한 약학 제형은 예를 들어, 20 내지 500 미크론 범위에서 입자 크기를 가지는 조분말을 포함한다. 분말은 코담배가 흡입되는 방법으로, 즉, 코에 아주 가까이 수용되는 분말의 용기로부터 비강 통로를 통한 빠른 흡입에 의해 투여된다. 담체가 액체인 적절한 제형은, 비강 스프레이 또는 점비액으로서 투여를 위해, 활성 성분의 수성 또는 유성 용액을 포함한다.
흡입에 의한 투여에 적합한 약학 제형은 미세한 입자 먼지 또는 미스트를 포함하며, 이는 다양한 종류의 정량식 가압 에어로졸, 네뷸라이져, 또는 취입기에 의해 발생될 수 있다.
추가로, 본 발명의 조성물은 본 발명의 화합물의 직장 투여를 위한 좌약의 형태일 수 있다. 이들 조성물은 약물을 상온에서 고체이지만 직장 온도에서 액체인 적당한 비-자극성 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있고 따라서 직장에서 융해하여 약물을 방출할 것이다. 이러한 재료는 예를 들어, 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 직장 투여에 적합한 약학 제형은 좌약 또는 관장제로서 존재할 수 있다.
질 투여에 적합한 약학 제형은, 질 좌약, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼, 또는 스프레이 제형으로서 존재할 수 있다.
비경구 투여에 적합한 약학 제형은 항-산화제, 완충제, 세균 발육 저지제, 및 의도되는 수용자의 혈액과 등장성인 제형을 제공하는 용질; 및 현탁제 및 농유제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 주사 용액을 포함한다. 제형은 단일-용량 또는 다-용량 용기, 예를 들어, 밀봉된 앰플 및 바이알로 존재할 수 있으며, 사용 직전에 단지 멸균 액체 담체, 예를 들어, 주사용 물의 추가를 필요로 하는 냉동-건조된(동결건조된) 상태로 저장될 수 있다.
즉석 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
특히 상기 언급한 성분에 더하여, 제형은 당해 제형의 종류를 유념한 당업계에서 통상적인 다른 약제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 경구 투여에 적당한 제형은 향미제 또는 착색제를 포함할 수 있다.
본 양태에 대한 추가 구체예 및 추가로 상세한 하기 설명에서, 본 발명은 피험자에서 TNF-α에 의해 매개되는 장애를 치료 또는 예방하는 조합 치료제를 포함한다. 조합 치료제는 본 발명의 화합물 및 화학치료제, 방사선 치료제, 유전자 치료제 및 면역치료제를 포함하는 하나 이상의 다른 치료제의 치료적으로 또는 예방적으로 유효한 양을 피험자에 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 구체예에서, 본 발명의 화합물은 다른 치료 화합물과 조합하여 투여될 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 유리하게는 i) 류코트리엔 수용체 길항제, ii) 류코트리엔 생합성 억제제, iii) COX-2 선택적 억제제, iv) 스타틴, v) NSAID, vi) M2/M3 길항제, vii) 코르티코스테로이드, viii) Hi (히스타민) 수용체 길항제, ix) 베타 2 아드레날린수용체 작용제, x) 인터페론, xi) 항바이러스 약물, 예컨대, 프로테아제 억제제, 헬리카아제 억제제, 폴리머라아제 억제제, 라미부딘 등, xiii) 우르소데옥시콜릭산, xiv) 글리시리진, xv) 인간 성장 인자(HGF), 또는 xvi) 아미노살리실산, 예컨대 살라조술파피리딘, 메살라진 등과 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 다른 통상적인 항-염증제 또는 면역억제제, 예컨대, 스테로이드, 사이클로옥시게나제 억제제, 비-스테로이드성-항-염증약물, TNF-α 항체 또는 다른 TNF-결합 단백질, 예를 들어, 아세틸 살리실산, 부펙사막, 디클로페낙 칼륨, 설린닥, 디클로페낙 나트륨, 케토롤락 트로메타몰, 톨메틴, 이부프로펜, 나프록센, 나프록센 나트륨, 티아프로펜산, 플루르비프로펜, 메페남산, 니플루민산, 메클로페나메이트, 인도메타신, 프로글루메타신, 케토프로펜, 나부메톤, 파라세타몰, 피록시캄, 테녹시캄, 니메술리드, 페닐부타존, 트라마돌, 베클로메타손, 디프로피오네이트, 베타메타손, 베클라메타손, 부데소나이드, 플루티카손, 모메타손, 덱사메타손, 히드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손, 트리암시놀론, 셀렉콕십, 로페코십, 인플릭시맙, 레플루노미드, 이타너셉트, CPH 82, 메토트렉세이트, 술파살라진, 안티림포사이토리 이뮤노글로불린, 안티티모사이토리 이뮤노글로불린, 아자티오프린, 사이클로스포린, 타크로리무스 물질, 아스코마이신, 라파마이신, 또는 무로모납-CD3 또는 다른 항체 또는 아바타셉트, 알레파셉트 및 에팔리주맙과 같은 T-세포 기능을 조절하는 융합 단백질과 조합하여 사용될 수 있다. 추가적으로, 지금까지 나타낸 약제는 본 발명의 화합물과 조합에 유용한 것으로 생각된다.
상기 주목한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 본 발명의 다른 화합물을 포함하는 다른 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 약학적으로 활성인 약제의 이러한 조합은 함께 또는 개별적으로 투여될 수 있고, 개별적으로 투여될 때, 투여는 임의의 순서로, 동시에 또는 순차적으로 일어날 수 있다. 본 화합물 또는 약제의 양 및 투여의 상대적 시간은 요망되는 치료 효과를 위하여 선택될 것이다. 염을 포함하는 본 발명의 화학식의 화합물과 다른 치료제를 조합한 투여는: (1) 화합물을 둘 다 포함하는 통합된 약학적 조성물; 또는 (2) 각각 화합물 중 하나를 포함하는 별개의 약학적 조성물로 수반되는 투여에 의한 조합일 수 있다. 또 다르게는, 조합은 하나의 치료제가 처음 투여되고 나머지는 두 번째로 투여되는 또는 그 반대인 순차적인 방법으로 개별적으로 투여될 수 있다. 이러한 순차적 투여는 장래에 또는 먼 장래에 가까울 것이다. 본 발명의 화합물은 다양한 장애 및 질환의 치료에 사용될 수 있고, 예컨대, 본 발명의 화합물이 장애 또는 질환의 치료 또는 예방에 유용한 다양한 다른 적당한 치료제와 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 잘-알려진 표준 합성 방법을 포함하는 다양한 방법에 의해 만들어질 수 있다. 예시적인 일반적 합성 방법은 용이하게 이용가능한 출발 물질, 및 시약을 사용하여 하기 반응식(변수는 앞서 정의한 바와 같거나 정의된다)에서 설정된다. 이들 반응식에서, 당업자에게 알려진 변형 그 자체를 사용하는 것이 가능하지만, 더욱 상세하게 언급하지는 않는다. 본 발명의 특정 화합물은 작업 실시예에서 제조된다.
Figure 112010049534695-pct00016
하기 설명하는 모든 실시예에서, 합성 화학의 일반적 원칙에 따라서 필요하다면 민감한 또는 반응성인 기에 대한 보호기가 사용된다. 보호기는 유기 합성의 표준 방법에 따라서 조작될 수 있다. 이들 기는 당업자에게 용이하게 명백한 방법을 사용하여 화합물 합성의 편리한 단계에서 제거될 수 있다. 과정의 선택뿐만 아니라 반응 조건 및 그것의 실행 순서는 본 발명의 화합물의 제조와 일관될 것이다.
당업자는 입체중심이 존재한다면 인식할 것이다. 상기 본원에서 주목한 바와 같이, 본 발명은 모든 가능한 입체이성질체를 포함하며, 라세미 혼합물 뿐만 아니라 개개의 거울상체도 포함한다. 화합물이 단일의 거울상체로서 요망될 때, 당업계에 공지된 바와 같은 입체특이적 합성에 의해, 최종 생성물의 분해능 또는 어떤 편리한 중간체에 의해, 또는 키랄 크로마토그래피 방법에 의해 획득될 수 있다. 최종 생성물, 중간체, 또는 출발 물질의 분해능은 당업계에 공지된 어떤 적당한 방법에 의해 발생될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 제조에서 그것의 제조 방법에 따라서 중간체로서 유용한 화합물의 합성을 위한 방법을 제공한다.
본 화합물은 하기 일반 과정에 따라서 제조될 수 있다. 이들 반응에서, 변형은 당업자에게 알려진 그 자체가 사용될 수 있지만, 더욱 상세하게는 언급되지 않는다. 당업자에게 명백할 바와 같이, 하기 과정에서 가변적인 치환기의 방식 및 지정은 본 발명의 화학식에서 사용되는 것과 다를 수 있다.
일반적 합성 방법의 설명
일반적 과정 A: 4- 클로로 -퀴놀린-3- 카르복실산 에틸 에스테르 유사체의 제조
클로로벤젠 (15 mL) 중의 치환된 아닐린 (5 mmol)에 디에틸 에톡시메틸렌-말로네이트(5 mmol)를 첨가하고 140℃에서 12-16시간 동안 교반한다. 반응 물질을 회전증발기에서 농축건조시키고, POCl3(15 mL)를 첨가하고 반응 물질을 120℃에서 12시간 동안 교반하거나 150℃에서 30분 동안 마이크로파 조사한다. 회전 증발기에서 대부분의 POCl3을 제거한 후, 중탄산나트륨 용액 중에서 얼음의 슬러리를 서서히 첨가하고 결과 반응 생성물을 에틸 아세테이트(2 X 50 mL)로 추출한다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축 및 컬럼에서 정제하여 원하는 퀴놀린 유도체를 얻는다.
하기 4-클로로-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 유사체를 상기 과정을 사용하여 제조하였다:
4,6-디클로로-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르;
4,7-디클로로-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르;
4-클로로-6-플루오로-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르;
4-클로로-8-에틸-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르;
4-클로로-8-프로필-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르;
4-클로로-8-이소프로필-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르; 및
4-클로로-8-트리플루오로메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르.
일반 과정 B: 4- 알킬아미노 - 또는 4- 아릴아미노 -퀴놀린-3- 카르복실산 에틸 에스테르 유사체의 제조
무수 THF (50 mL) 중의 4-클로로-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 유사체의 용액에 탄산세슘(20.0 mmol) 및 아민(1.2 eq. 12.0 mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 이어서 환류로 가열하고 4시간 동안 70℃에서 교반한다. 반응의 완료 후, 혼합물을 물(100ml)에 부었고, 에틸 아세테이트(2 x 50 ml)로 추출하고, 유기 추출물을 합하고, 염수 용액(2 x 50 mL)으로 세척하고, 진공에서 농축하여 미정제 생성물을 얻는다. 농축한 잔여물을 그 후 헥산-에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 4-아미노-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 유도체를 얻는다.
일반적 과정 C: 치환된 1H- 피리미도[5,4-c]퀴놀린 -2,4- 디온 및 치환된 1H- 피리미도[5,4-c]퀴놀린 - 티온 -케톤 유도체의 제조
10ml 무수 DMF 중의 4-아미노-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 유도체 (0.50 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (4 eq., 2.0 mmol)을 첨가하고 실온에서 30분 동안 교반한다. 이 용액에 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트(1.5-4 eq. 2.0 mmol)를 첨가한다. 결과 반응 혼합물을 실온 또는 100℃에서 16시간 동안 교반한다. 반응의 완료 후, 혼합물을 물(20ml)에 쏟고, 에틸 아세테이트(2 x 25 mL)로 추출한다. 유기 추출물을 합하고, 물(2 x 25 mL), 염수(2 x 25 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축하여 미정제 생성물을 얻는다. 잔여물을 그 후 디클로로메탄-에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 원하는 1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 또는 티오-케톤 유도체를 제공한다.
일반적 과정 D: 에스테르 가수분해
4-알킬아미노 또는 4-아릴아미노-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (0.50 mmol)를 THF/MeOH (3 mL, 2:1) 중에서 용해하고, 10 N aq NaOH 용액(0.15 mL, 1.5 mmol)을 첨가한다. 1시간 동안 60℃에서 교반한 후, 반응 물질을 농축건조시키고, 디옥산 중의 4N HCl로 산성화하고, 농축건조시킨다. 이 고체에 디클로로메탄 중의 10% 메탄올 및 황산 나트륨을 첨가한다. 용액을 실온(r.t)에서 교반하고, 여과지를 통해 여과하고 디클로로메탄 중의 10% 메탄올로 세척한다. 합한 여액을 농축건조시켜 산을 얻는다.
일반 과정 E: 아미드의 제조
4-알킬아미노 또는 4-아릴아미노-퀴놀린-3-카르복실산 유사체 (0.5 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(2.5 mmol)을 DMF (1 mL) 중에 용해하고 HBTU (0.6 mmol)를 용액에 첨가한다. 15-30분의 교반 후, 아민(0.65 mmol)을 첨가하고 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 생성물을 에틸 아세테이트(2 X 10 mL)로 추출한다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 아미드를 얻는다.
일반 과정 F: 치환된 1 H- 피리미도[5,4-c]퀴놀린 -2,4- 디온의 제조
건조 THF 중의(또는 건조 DMF 중) 아미드에 NaH (2.0 mmol)를 첨가하고, 30분 동안 60℃에서 교반한다. 메틸 클로로포르메이트(1.0 mmol)를 서서히 첨가하고 60℃에서 24시간 동안 교반을 계속한다. 반응 물질을 실온으로 냉각시키고, 물과 함께 과량의 NaH로 퀀칭하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 X 20 mL)로 추출한다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하고 실리카겔 컬럼에서 정제하여 요망되는 치환된 1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온을 얻는다.
일반 과정 G: tert -부틸 카르바메이트의 제거
DCM-MeOH (4:1, 1 ml) 중의 카르바메이트(1 mmol)의 교반 용액에 디옥산(5 mL) 중의 4 N HCl을 첨가한다. 반응을 실온에서 30분 동안 교반한다. 용매를 감압하에 제거하고 잔여물을 진공하에서 생성물로 건조시킨다.
일반 과정 H: 아미드, 술폰아미드, 술프아미드 , 우레아 및 카르바메이트의 제조
0℃에서 DCM (1 ml) 중의 아민(1 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민(3 mmol)을 첨가한 후 N2 분위기 하에서 산 염화물 또는 염화술포닐 또는 염화술파밀 또는 클로로포르메이트 또는 이소시아네이트(1.2 내지 1.5 mmol)를 첨가한다. 결과 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 DCM (10 mL)으로 희석하고, 물로 세척하고(2 x 5 mL), Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축한다. 미정제 생성물을 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
일반 과정 I: 에스테르의 산- 촉매된 가수분해
에스테르(1 mmol)에 디옥산(2mL) 및 물(0.5 ml) 중에서 4N HCl을 첨가하고 12시간 동안 60℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 농축하고 톨루엔으로 3회 공비혼합한다. 합한 미정제 물질을 작은 실리카겔 층에서 여과하여 요망되는 산을 얻는다.
일반 과정 J: 술폰으로 술파이드의 산화
디클로로메탄(DCM) (5 ml) 중의 술파이드(0.1 mmol)의 용액에 0℃에서 과산화아세트산(15 μL, 0.2 mmol, 2.0 eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하는 동안 실온까지 서서히 가온한다. 반응의 완료 시, 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨(10 ml) 용액에 쏟고, DCM (2 x 25 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고 염수(1 x 25 mL)로 세척하고, 감압하에 농축하였다. 잔여물을 그 후 DCM:EtOAc를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 요망되는 술폰을 얻는다.
일반 과정 K: 고리화
DMSO (5 mL) 중의 아미노-에스테르(1 mmol)에 이소시아네이트(2 mmol)를 첨가하였고, 내용물을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키고 메탄올(10 mL)을 첨가하고 농축한다. 잔여물에 DBU (1 mmol)를 첨가하였고 10분 동안 60℃에서 가열하였다. 반응 물질을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고 에틸아세테이트(2 X 20 mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하고 실리카겔 컬럼에서 정제하여 요망되는 치환된 1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온을 얻는다.
실시예
실시예 1 : 1- 시클로펜틸 -3-에틸-7- 메톡시 -1H- 피리미도[5,4-c]퀴놀린 -2,4- 디온
Figure 112010049534695-pct00017
4-클로로-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (2.65 g, 10.0 mmol)를 일반 과정 B와 유사한 방법에 따라서 시클로펜틸아민(1.06 g, 1.2 eq. 12.0 mmol)으로 처리하여 4-시클로펜틸아미노-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (2.9 g)를 얻었다. 얻은 아미노-에스테르(0.5 mmol)를 일반 과정 C에 따라서 에틸 이소시아네이트(2.0 mmol)와 반응시켜 1-시클로펜틸-3-에틸-7-메톡시-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (83 mg)을 제공하였다. LCMS: m/z 340 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.43 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.20 (d, 1H), 4.99 (p, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.11 (q, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.06 (m, 4H), 1.62 (m, 2H) 및 1.32 (t, 3H) ppm.
실시예 2: 1- 시클로펜틸 -3-에틸-7- 메톡시 -2- 티옥소 -2,3- 디히드로 -1H- 피리미도[5,4-c]퀴놀린 -4-온
Figure 112010049534695-pct00018
1-시클로펜틸-3-에틸-7-메톡시-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-4-온(12 mg)을 일반 과정 C와 유사한 과정에 따라서 4-시클로펜틸아미노-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (0.10 mmol) (실시예 1에서 설명한 바와 같이 제조) 및 에틸 이소티오시아네이트(0.4 mmol)로부터 제조하였다. LCMS: m/z 356 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.50(s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.53(t, 1H), 7.21 (d, 1H), 5.03 (p, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.07 (q, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.08 (m, 4H), 1.64 (m, 2H) 및 1.34 (t, 3H).
실시예 3: 1,3- 디시클로펜틸 -7- 메톡시 -1H- 피리미도[5,4-c]퀴놀린 -2,4- 디온
Figure 112010049534695-pct00019
1,3-디시클로펜틸-7-메톡시-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (17 mg)을 일반 과정 C에 따라서 4-시클로펜틸아미노-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (0.10 mmol) 및 시클로펜틸 이소시아네이트(0.4 mmol)로부터 제조하였다. LCMS: m/z 380 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.51 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.28 (d, 1H), 5.34 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.95 (m, 4H), 2.38 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.93-1.98 (m, 2H), 1.58-169 (m, 4H), 및 1.38 (m, 2H) ppm.
실시예 4: 1-(3,4- 디메톡시 - 페닐 )-3-에틸-7- 메톡시 -1H- 피리미도[5,4-c]퀴놀린 -2,4- 디온
Figure 112010049534695-pct00020
4-클로로-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (89 mg, 0.3 mmol)를 일반 과정 B에 따라서 3,4-디메톡시-아닐린으로 처리하여 4-(3,4-디메톡시-페닐아미노)-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (103 mg)를 얻었다. 이렇게 획득한 아미노-에스테르(38 mg, 0.1 mmol)를 일반 과정 C에 따라서 에틸 이소시아네이트(0.5 mmol)와 반응하여 1-(3,4-디메톡시-페닐)-3-에틸-7-메톡시-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (23 mg)을 제공하였다. LCMS: m/z 408 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.64 (s, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.91 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 4.20 (q, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 및 1.37 (t, 3H) ppm.
실시예 5: 1- 시클로펜틸 -3-이소프로필-7- 메톡시 -1H- 피리미도[5,4-c]퀴놀린 -2,4-디온
Figure 112010049534695-pct00021
1-시클로펜틸-3-이소프로필-7-메톡시-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온(19 mg)을 일반 과정 C에 따라서 4-시클로펜틸아미노-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (0.10 mmol) 및 이소프로필 이소시아네이트(0.4 mmol)로부터 제조하였다. LCMS: m/z 354 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.45 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.24 (d, 1H), 5.21 (p, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.83 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 2.08 (m, 4H), 및 1.15 (d, 6H) ppm.
실시예 6: 1- 시클로펜틸 -7- 메톡시 -3-프로필-1H- 피리미도[5,4-c]퀴놀린 -2,4-디온
Figure 112010049534695-pct00022
1-시클로펜틸-7-메톡시-3-프로필-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (14 mg)을 일반 과정 C에 따라서 4-시클로펜틸아미노-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (0.10 mmol) 및 프로필 이소시아네이트(0.4 mmol)로부터 제조하였다. LCMS: m/z 354 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.49 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.24 (d, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 4.03 (t, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.09 (m, 4H), 1.76 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 및 1.16 (t, 3H) ppm.
실시예 7: 3-부틸-1- 시클로펜틸 -7- 메톡시 -1H-피리미도[5,4- c] 퀴놀린-2,4- 디온
Figure 112010049534695-pct00023
3-부틸-1-시클로펜틸-7-메톡시-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (26 mg)을 일반 과정 C에 따라서 4-시클로펜틸아미노-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (0.10 mmol) 및 부틸 이소시아테이트(0.4 mmol)로부터 제조하였다. LCMS: m/z 368 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.47 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.23 (d, 1H), 4.99 (p, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.06 (t, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.08 (m, 4H), 1.69 (m, 4H), 1.44 (q, 2H), 0.97 (t, 3H) ppm.
실시예 8: 1- 시클로펜틸 -3-푸란-2- 일메틸 -7- 메톡시 -1H- 피리미도[5,4-c]퀴놀린 -2,4- 디온
Figure 112010049534695-pct00024
1-시클로펜틸-3-푸란-2-일메틸-7-메톡시-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (21 mg)을 일반 과정 C에 따라서 4-시클로펜틸아미노-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (0.10 mmol) 및 (2-푸릴)메틸 이소시아네이트(0.4 mmol)로부터 제조하였다. LCMS: m/z 392 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.45 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.30 (d, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.04 (p, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 2.40 (m, 2H), 2.11 (m, 4H), 및 1.16 (m, 2H) ppm.
실시예 9: 3- tert -부틸-1- 시클로펜틸 -7- 메톡시 -1H- 피리미도[5,4-c]퀴놀린 -2,4-디온
Figure 112010049534695-pct00025
3-tert-부틸-1-시클로펜틸-7-메톡시-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (18 mg)을 일반 과정 C에 따라서 4-시클로펜틸아미노-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (0.10 mmol) 및 tert-부틸 이소시아네이트(0.4 mmol)로부터 제조하였다. LCMS: m/z 368 [M+1]+.
실시예 10: 1- 시클로펜틸 -7- 메톡시 -3-티오펜-2-일-1H- 피리미도[5,4-c]퀴놀린 -2,4-디온
Figure 112010049534695-pct00026
1-시클로펜틸-7-메톡시-3-티오펜-2-일-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (19 mg)을 일반 과정 C에 따라서 4-시클로펜틸아미노-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (0.10 mmol) 및 2-이소시아네이토티오펜(0.4 mmol)으로부터 제조하였다. LCMS: m/z 394 [M+1]+.
실시예 11 : 3-(1- 시클로펜틸 -7- 메톡시 -2,4- 디옥소 -1,4- 디히드로 -2H- 피리미 도[ 5,4-c]퀴놀린 -3-일)-프로피온산 에틸 에스테르
Figure 112010049534695-pct00027
4-(1-시클로펜틸-7-메톡시-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-3-일)-프로피온산 에틸 에스테르 (24 mg)를 일반 과정 C에 따라서 4-시클로펜틸아미노-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (0.10 mmol) 및 3-이소시아네이토-프로피온산 에틸 에스테르 (0.4 mmol)로부터 제조하였다. LCMS: m/z 412 [M+1]+.
실시예 12: 1- 시클로펜틸 -3-(2,4- 디메톡시 - 페닐 )-7- 메톡시 -1H- 피리미도[5,4-c]퀴놀린 -2,4- 디온
Figure 112010049534695-pct00028
1-시클로펜틸-3-(2,4-디메톡시-페닐)-7-메톡시-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온(25 mg)을 일반 과정 C에 따라서 4-시클로펜틸아미노-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (0.10 mmol) 및 2,4-디메톡시페닐 이소시아네이트(0.4 mmol)로부터 제조하였다. LCMS: m/z 448 [M+1]+.
실시예 13: 1 - 시클로펜틸 -7- 메톡시 -1H- 피리미도[5,4-c]퀴놀린 -2,4- 디온
Figure 112010049534695-pct00029
1-시클로펜틸-7-메톡시-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (8 mg)을 DCM (1 mL) 중의 트리플루오로아세트산 (20 L)의 처리에 의해 3-tert-부틸-1-시클로펜틸-7-메톡시-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (18 mg, 0.05 mmol)으로부터 제조하였다. LCMS: m/z 312 [M+1]+.
실시예 14: 1-이소프로필-7- 메톡시 -3-프로필-1H- 피리미도[5 ,4- c] 퀴놀린-2,4-디온
Figure 112010049534695-pct00030
1-이소프로필-7-메톡시-3-프로필-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (23 mg)을 일반 과정 C에 따라서 4-이소프로필아미노-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (60 mg, 0.20 mmol) 및 n-프로필 이소시아네이트(1.0 mmol)로부터 제조하였다. LCMS: m/z 328 [M+1]+.
실시예 15: 1,3- 디이소프로필 -7- 메톡시 -1H- 피리미도[5,4-c]퀴놀린 -2,4- 디온
Figure 112010049534695-pct00031
1,3-디이소프로필-7-메톡시-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (21 mg)을 일반 과정 C에 따라서 4-이소프로필아미노-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (59.6 mg, 0.20 mmol) 및 이소프로필 이소시아네이트 (1.0 mmol)로부터 제조하였다. LCMS: m/z 328 [M+1]+.
실시예 16: 3-에틸-7- 메톡시 -1- 프로필 -1H- 피리미도[5 ,4- c]퀴놀린- 2,4- 디온
Figure 112010049534695-pct00032
4-클로로-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (250 mg, 0.94 mmol)를 일반 과정 B에 따라서 1-아미노프로판으로 처리하여 8-메톡시-4-프로필아미노-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (260 mg)를 제공하였다. 이렇게 얻은 아미노-에스테르를 일반 과정 D를 사용하여 대응하는 산으로 정량적 수율로 가수분해하였고, 그 후 일반 과정 E에 따라서 8-메톡시-4-프로필아미노-퀴놀린-3-카르복실산 에틸아미드(200 mg)로 변환하였다. 상기 에틸아미드(0.70 mmol)를 일반 과정 F에 따라서 메틸 클로로포르메이트와 반응시켜 3-에틸-7-메톡시-1-프로필-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (26 mg)을 제공하였다. LCMS: m/z 314 [M+1]+.
실시예 17: 1-부틸-3-에틸-7- 메톡시 -1H- 피리미도[5 ,4- c] 퀴놀린-2,4- 디온
Figure 112010049534695-pct00033
4-클로로-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (300 mg, 1.13 mmol)를 일반 과정 B에 따라서 1-아미노부탄으로 처리하여 4-부틸아미노-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (295 mg)를 얻었다. 이렇게 얻은 아미노-에스테르를 일반 과정 D를 사용하여 대응하는 산으로 정량적 수율로 가수분해하였고, 그 후 일반 과정 E에 따라서 대응하는 에틸아미드(220mg)로 변환하였다.
상기 에틸아미드(0.73 mmol)를 일반 과정 F에 따라서 메틸 클로로포르메이트와 반응시켜 1-부틸-3-에틸-7-메톡시-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (70 mg)을 제공하였다. LCMS: m/z 328 [M+1]+.
실시예 18: 3-에틸-1-이소부틸-7- 메톡시 -1H- 피리미도[5,4-c]퀴놀린 -2,4- 디온
Figure 112010049534695-pct00034
4-클로로-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (300 mg, 1.13 mmol)를 일반 과정 B에 따라서 이소부틸아민으로 처리하여 4-이소부틸아미노-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (280 mg)를 얻었다. 이렇게 얻은 아미노-에스테르를 일반 과정 D를 사용하여 대응하는 산으로 정량적 수율로 가수분해하였고, 그 후 일반 과정 E에 따라서 대응하는 에틸아미드(180mg)로 변환하였다. 상기 에틸아미드(0.6 mmol)를 일반 과정 F에 따라서 메틸 클로로포르메이트와 반응시켜 3-에틸-1-이소부틸-7-메톡시-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (22 mg)을 제공하였다. LCMS: m/z 328 [M+1]+.
실시예 19: 3-에틸-7- 메톡시 -1-( 테트라히드로 -푸란-2- 일메틸 )-1H- 피리미도[5,4-c]퀴놀린 -2,4- 디온
Figure 112010049534695-pct00035
4-클로로-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (300 mg, 1.13 mmol)를 일반 과정 B에 따라서 푸르푸릴아민으로 처리하여 8-메톡시-4-[(테트라히드로-푸란-2-일메틸)-아미노]-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (280 mg)를 얻었다. 이렇게 얻은 아미노-에스테르를 일반 과정 D를 사용하여 대응하는 산으로 정량적 수율로 가수분해하였고, 그 후 일반 과정 E에 따라서 대응하는 에틸아미드(220mg)로 변환하였다. 상기 에틸아미드(0.67 mmol)를 일반 과정 F에 따라서 메틸 클로로포르메이트와 반응시켜 3-에틸-7-메톡시-1-(테트라히드로-푸란-2-일메틸)-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (30 mg)을 제공하였다. LCMS: m/z 356 [M+1]+.
실시예 20: 1,3- 디에틸 -7- 메톡시 -1H- 피리미도[5,4-c]퀴놀린 -2,4- 디온
Figure 112010049534695-pct00036
4-클로로-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (300 mg, 1.13 mmol)를 일반 과정 B에 따라서 에틸아민으로 처리하여 4-에틸아미노-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (220 mg)를 얻었다. 이렇게 얻은 아미노-에스테르를 일반 과정 D를 사용하여 대응하는 산으로 정량적 수율로 가수분해하였고, 그 후 일반 과정 E에 따라서 대응하는 에틸아미드(180mg)로 변환하였다. 상기 에틸아미드(0.65 mmol)를 일반 과정 F에 따라서 메틸 클로로포르메이트와 반응시켜 1,3-디에틸-7-메톡시-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (20 mg)을 제공하였다. LCMS: m/z 300 [M+1]+. LCMS: m/z 300 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.48 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 4.42 (q, 2H), 4.16 (q, 2H), 4.12 (s, 3H), 1.73 (t, 3H), 및 1.33 (t, 3H) ppm.
실시예 21 : 1- 시클로프로필 -3-에틸-7- 메톡시 -1H- 피리미도[5,4-c]퀴놀린 -2,4-디온
Figure 112010049534695-pct00037
4-클로로-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (300 mg, 1.13 mmol)를 일반 과정 B에 따라서 시클로프로필아민으로 처리하여 4-시클로프로필아미노-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (200 mg)를 얻었다. 이렇게 얻은 아미노-에스테르를 일반 과정 D를 사용하여 대응하는 산으로 정량적 수율로 가수분해하였고, 그 후 일반 과정 E에 따라서 대응하는 에틸아미드(170mg)로 변환하였다. 상기 에틸아미드(0.6 mmol)를 일반 과정 F에 따라서 메틸 클로로포르메이트와 반응시켜 1-시클로프로필-3-에틸-7-메톡시-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (15 mg)을 제공하였다. LCMS: m/z 312 [M+1]+.
실시예 22: 1- 시클로부틸 -3-에틸-7- 메톡시 -1H- 피리미도[5 ,4- c] 퀴놀린-2,4- 디온
Figure 112010049534695-pct00038
4-클로로-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (300 mg, 1.13 mmol)를 일반 과정 B에 따라서 시클로부틸아민으로 처리하여 4-시클로부틸아미노-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (240 mg)를 얻었다. 이렇게 얻은 아미노-에스테르를 일반 과정 D를 사용하여 대응하는 산으로 정량적 수율로 가수분해하였고, 그 후 일반 과정 E에 따라서 대응하는 에틸아미드(170mg)로 변환하였다.
상기 에틸아미드(0.60 mmol)를 일반 과정 F에 따라서 메틸 클로로포르메이트와 반응시켜 1-시클로부틸-3-에틸-7-메톡시-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (20 mg)을 제공하였다. LCMS: m/z 312 [M+1]+.
실시예 23: 3-에틸-1-(1-에틸-프로필)-7- 메톡시 -1H- 피리미도[5,4-c]퀴놀린 -2,4-디온
Figure 112010049534695-pct00039
4-클로로-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (250 mg, 0.94 mmol)를 일반 과정 B에 따라서 시클로부틸아민으로 처리하여 4-(1-에틸-프로필아미노)-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (240 mg)를 얻었다. 이렇게 얻은 아미노-에스테르를 일반 과정 D를 사용하여 대응하는 산으로 정량적 수율로 가수분해하였고, 그 후 일반 과정 E에 따라서 대응하는 에틸아미드(160mg)로 변환하였다.
상기 에틸아미드(0.51 mmol)를 일반 과정 F에 따라서 메틸 클로로포르메이트와 반응시켜 3-에틸-1-(1-에틸-프로필)-7-메톡시-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (15 mg)을 제공하였다. LCMS: m/z 342 [M+1]+.
실시예 24: 3-에틸-7- 메톡시 -1-( 테트라히드로 -푸란-3-일)-1H- 피리미도[5,4-c]퀴놀린 -2,4- 디온
Figure 112010049534695-pct00040
4-클로로-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (300 mg, 1.13 mmol)를 일반 과정 B에 따라서 테트라히드로-푸란-3-일아민으로 처리하여 8-메톡시-4-(테트라히드로-푸란-3-일아미노)-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (275 mg)를 얻었다. 이렇게 얻은 아미노-에스테르를 일반 과정 D를 사용하여 대응하는 산으로 정량적 수율로 가수분해하였고, 그 후 일반 과정 E에 따라서 대응하는 에틸아미드(190mg)로 변환하였다. 상기 에틸아미드(0.6 mmol)를 일반 과정 F에 따라서 메틸 클로로포르메이트와 반응시켜 3-에틸-7-메톡시-1-(테트라히드로-푸란-3-일)-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (10 mg)을 제공하였다. LCMS: m/z 342 [M+1]+.
실시예 25: 3-에틸-7- 메톡시 -1-(3- 메톡시 -프로필)-1H- 피리미도[5,4-c]퀴놀린 -2,4-디온
Figure 112010049534695-pct00041
4-클로로-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (250 mg, 0.94 mmol)를 일반 과정 B에 따라서 3-메톡시-프로필아민으로 처리하여 8-메톡시-4-(3-메톡시-프로필-아미노)-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (260 mg)를 얻었다. 이렇게 얻은 아미노-에스테르를 일반 과정 D를 사용하여 대응하는 산으로 정량적 수율로 가수분해하였고, 그 후 일반 과정 E에 따라서 대응하는 에틸아미드(180mg)로 변환하였다. 상기 에틸아미드(0.57 mmol)를 일반 과정 F에 따라서 메틸 클로로포르메이트와 반응시켜 3-에틸-7-메톡시-1-(3-메톡시-프로필)-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (35 mg)을 제공하였다. LCMS: m/z 344 [M+1]+.
실시예 26: 1-(2,2-디메틸-프로필)-3-에틸-7- 메톡시 -1H- 피리미도[5 ,4- c] 퀴놀린-2,4- 디온
Figure 112010049534695-pct00042
4-클로로-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (250 mg, 0.94 mmol)를 일반 과정 B에 따라서 2,2-디메틸-프로필아민으로 처리하여 4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (220 mg)를 얻었다. 이렇게 얻은 아미노-에스테르를 일반 과정 D를 사용하여 대응하는 산으로 정량적 수율로 가수분해하였고, 그 후 일반 과정 E에 따라서 대응하는 에틸아미드(160mg)로 변환하였다. 상기 에틸아미드(0.50 mmol)를 일반 과정 F에 따라서 메틸 클로로포르메이트와 반응시켜 1-(2,2-디메틸-프로필)-3-에틸-7-메톡시-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (5 mg)을 제공하였다. LCMS: m/z 342 [M+1]+.
실시예 27: 3-에틸-7- 메톡시 -1-(4,4,4- 트리플루오로 -부틸)-1H-피리미도[5,4- c] 퀴놀린-2,4- 디온
Figure 112010049534695-pct00043
4-클로로-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (250 mg, 0.94 mmol)를 일반 과정 B에 따라서 4,4,4-트리플루오로-부틸아민으로 처리하여 8-메톡시-4-(4,4,4-트리플루오로-부틸아미노)-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (210 mg)를 얻었다. 이렇게 얻은 아미노-에스테르를 일반 과정 D를 사용하여 대응하는 산으로 정량적 수율로 가수분해하였고, 그 후 일반 과정 E에 따라서 대응하는 에틸아미드(170mg)로 변환하였다. 상기 에틸아미드(0.50 mmol)를 일반 과정 F에 따라서 메틸 클로로포르메이트와 반응시켜 3-에틸-7-메톡시-1-(4,4,4-트리플루오로-부틸)-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (70 mg)을 제공하였다. LCMS: m/z 382 [M+1]+.
실시예 28: 9- 클로로 -1- 시클로펜틸 -3-에틸-7- 메톡시 -1H-피리미도[5,4- c] 퀴놀린-2,4- 디온
Figure 112010049534695-pct00044
4,6-디클로로-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (250 mg, 0.83 mmol)를 일반 과정 B에 따라서 시클로펜틸아민으로 처리하여 6-클로로-4-시클로펜틸아미노-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (240 mg)를 얻었다. 이렇게 얻은 아미노-에스테르를 일반 과정 D를 사용하여 대응하는 산으로 정량적 수율로 가수분해하였고, 그 후 일반 과정 E에 따라서 대응하는 에틸아미드(170mg)로 변환하였다.
상기 에틸아미드(0.49 mmol)를 일반 과정 F에 따라서 메틸 클로로포르메이트와 반응시켜 9-클로로-1-시클로펜틸-3-에틸-7-메톡시-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (15 mg)을 제공하였다. LCMS: m/z 374 [M+1]+.
실시예 29: 1- 시클로펜틸 -3-에틸-9- 플루오로 -7- 메톡시 -1H- 피리미도[5,4-c]퀴놀린 -2,4- 디온
Figure 112010049534695-pct00045
4-클로로-6-플루오로-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (250 mg, 0.89 mmol)를 일반 과정 B에 따라서 시클로펜틸아민으로 처리하여 4-시클로펜틸아미노-6-플루오로-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (200 mg)를 얻었다. 이렇게 얻은 아미노-에스테르를 일반 과정 D를 사용하여 대응하는 산으로 정량적 수율로 가수분해하였고, 그 후 일반 과정 E에 따라서 대응하는 에틸아미드(140mg)로 변환하였다. 상기 에틸아미드(0.42 mmol)를 일반 과정 F에 따라서 메틸 클로로포르메이트와 반응시켜 1-시클로펜틸-3-에틸-9-플루오로-7-메톡시-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (13 mg)을 제공하였다. LCMS: m/z 358 [M+1]+.
실시예 30: 7- 클로로 -1- 시클로펜틸 -3-에틸-1H- 피리미도[5,4-c]퀴놀린 -2,4- 디온
Figure 112010049534695-pct00046
4,8-디클로로-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (250 mg, 0.93 mmol)를 일반 과정 B에 따라서 시클로펜틸아민으로 처리하여 8-클로로-4-시클로펜틸아미노-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (220 mg)를 얻었다. 이렇게 얻은 아미노-에스테르를 일반 과정 D를 사용하여 대응하는 산으로 정량적 수율로 가수분해하였고, 그 후 일반 과정 E에 따라서 대응하는 에틸아미드(165mg)로 변환하였다.
상기 에틸아미드(0.52 mmol)를 일반 과정 F에 따라서 메틸 클로로포르메이트와 반응시켜 7-클로로-1-시클로펜틸-3-에틸-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (15 mg)을 제공하였다. LCMS: m/z 344 [M+1]+.
실시예 31: 1- 시클로펜틸 -3,7- 디에틸 -1H- 피리미도 -[5,4-c]퀴놀린-2,4- 디온
Figure 112010049534695-pct00047
4-클로로-8-에틸-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (250 mg, 0.95 mmol)를 일반 과정 B에 따라서 시클로펜틸아민으로 처리하여 4-시클로펜틸아미노-8-에틸-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (250 mg)를 얻었다. 이렇게 얻은 아미노-에스테르를 일반 과정 D를 사용하여 대응하는 산으로 정량적 수율로 가수분해하였고, 그 후 일반 과정 E에 따라서 대응하는 에틸아미드(180mg)로 변환하였다.
상기 에틸아미드(0.58 mmol)를 일반 과정 F에 따라서 메틸 클로로포르메이트와 반응시켜 1-시클로펜틸-3,7-디에틸-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (20 mg)을 제공하였다. LCMS: m/z 338 [M+1]+.
실시예 32: 1- 시클로펜틸 -3-에틸-7-프로필-1H-피리미도[5,4- c] 퀴놀린-2,4- 디온
Figure 112010049534695-pct00048
4-클로로-8-프로필-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (250 mg, 0.9 mmol)를 일반 과정 B에 따라서 시클로펜틸아민으로 처리하여 4-시클로펜틸아미노-8-프로필-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (260 mg)를 얻었다. 이렇게 얻은 아미노-에스테르를 일반 과정 D를 사용하여 대응하는 산으로 정량적 수율로 가수분해하였고, 그 후 일반 과정 E에 따라서 대응하는 에틸아미드(170mg)로 변환하였다.
상기 에틸아미드(0.52 mmol)를 일반 과정 F에 따라서 메틸 클로로포르메이트와 반응시켜 1-시클로펜틸-3-에틸-7-프로필-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (25 mg)을 제공하였다. LCMS: m/z 352 [M+1]+.
실시예 33: 1- 시클로펜틸 -3-에틸-7-이소프로필-1H- 피리미도[5,4-c]퀴놀린 -2,4-디온
Figure 112010049534695-pct00049
4-클로로-8-이소프로필-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (250 mg, 0.9 mmol)을 일반 과정 B에 따라서 시클로펜틸아민으로 처리하여 4-시클로펜틸아미노-8-이소프로필-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (240 mg)를 얻었다. 이렇게 얻은 아미노-에스테르를 일반 과정 D를 사용하여 대응하는 산으로 정량적 수율로 가수분해하였고, 그 후 일반 과정 E에 따라서 대응하는 에틸아미드(165mg)로 변환하였다.
상기 에틸아미드(0.52 mmol)를 일반 과정 F에 따라서 메틸 클로로포르메이트와 반응시켜 1-시클로펜틸-3-에틸-7-이소프로필-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (30 mg)을 제공하였다. LCMS: m/z 352 [M+1]+.
실시예 34: 1- 시클로펜틸 -3-에틸-7- 트리플루오로메톡시 -1H- 피리미도[5,4-c]퀴놀린 -2,4- 디온
Figure 112010049534695-pct00050
4-클로로-8-트리플루오로메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (250 mg, 0.94 mmol)를 일반 과정 B에 따라서 시클로펜틸아민으로 처리하여 4-시클로펜틸아미노-8-트리플루오로메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (220 mg)를 얻었다. 이렇게 얻은 아미노-에스테르를 일반 과정 D를 사용하여 대응하는 산으로 가수분해하였고, 그 후 일반 과정 E에 따라서 대응하는 에틸아미드(180mg)로 변환하였다. 상기 에틸아미드(0.54 mmol)를 일반 과정 F에 따라서 메틸 클로로포르메이트와 반응시켜 1-시클로펜틸-3-에틸-7-트리플루오로메톡시-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (60 mg)을 제공하였다. LCMS: m/z 394 [M+1]+.
실시예 35:1-벤질-3-에틸-7- 메톡시 -1H-피리미도[5,4- c] 퀴놀린-2,4- 디온
Figure 112010049534695-pct00051
4-클로로-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (250 mg, 0.94 mmol)를 일반 과정 B에 따라서 벤질아민으로 처리하여 4-벤질아미노-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (220 mg)를 얻었다. 이렇게 얻은 아미노-에스테르를 일반 과정 D를 사용하여 대응하는 산으로 가수분해하였고, 그 후 일반 과정 E에 따라서 대응하는 에틸아미드(180mg)로 변환하였다. 상기 에틸아미드(0.54 mmol)를 일반 과정 F에 따라서 메틸 클로로포르메이트와 반응시켜 1-벤질-3-에틸-7-메톡시-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (60 mg)을 제공하였다. LCMS: m/z 362 [M+1]+.
실시예 36: 3-에틸-7- 메톡시 -1-( 테트라히드로 -피란-4- 일메틸 )-1H- 피리미도[5,4-c]퀴놀린 -2,4- 디온
Figure 112010049534695-pct00052
4-클로로-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (265 mg, 1.0 mmol)를 일반 과정 B에 따라서 C-(테트라히드로-피란-4-일)-메틸아민 (1.5 mmol)으로 처리하여 8-메톡시-4-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (324 mg)를 얻었다. 3-에틸-7-메톡시-1-(테트라히드로-피란-4-일메틸)-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (19 mg)을 일반 과정 C에 따라서 8-메톡시-4-[(테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (0.10 mmol) 및 에틸 이소시아네이트 (0.4 mmol)로부터 제조하였다. LCMS: m/z 370 [M+1]+.
실시예 37: 3-에틸-1-이소프로필-7- 메톡시 -1H- 피리미도[5,4-c]퀴놀린 -2,4- 디온
Figure 112010049534695-pct00053
4-클로로-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (267 mg, 1.0 mmol)를 일반 과정 B에 따라서 이소프로필아민 (1.5 mmol)으로 처리하여 4-이소프로필아미노-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (256 mg)를 얻었다. 3-에틸-1-이소프로필-7-메톡시-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (14 mg)을 일반 과정 C에 따라서 4-이소프로필아미노-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (0.10 mmol) 및 에틸 이소시아네이트 (0.4 mmol)로부터 제조하였다. LCMS: m/z 314 [M+1]+.
실시예 38: 3- sec -부틸-1- 시클로펜틸 -7- 메톡시 -1H- 피리미도[5,4-c]퀴놀린 -2,4-디온
Figure 112010049534695-pct00054
3-sec-부틸-1-시클로펜틸-7-메톡시-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (25 mg)를 일반 과정 C에 따라서 4-시클로펜틸아미노-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (0.10 mmol) 및 2-부틸 이소시아네이트 (0.4 mmol)로부터 제조하였다. LCMS: m/z 368 [M+1]+.
실시예 39: 1- 시클로펜틸 -7- 메톡시 -3- 페닐 -1H- 피리미도[5,4-c]퀴놀린 -2,4- 디온
Figure 112010049534695-pct00055
1-시클로펜틸-7-메톡시-3-페닐-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (29 mg)을 일반 과정 C에 따라서 4-시클로펜틸아미노-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (0.10 mmol) 및 페닐 이소시아네이트 (0.4 mmol)로부터 제조하였다. LCMS: m/z 388 [M+1]+.
실시예 40: 3-벤질-1- 시클로펜틸 -7- 메톡시 -1H- 피리미도[5,4-c]퀴놀린 -2,4- 디온
Figure 112010049534695-pct00056
3-벤질-1-시클로펜틸-일-메톡시-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (28 mg)을 일반 과정 C에 따라서 4-시클로펜틸아미노-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (0.10 mmol) 및 벤질 이소시아네이트 (0.4 mmol)로부터 제조하였다. LCMS: m/z 402 [M+1]+.
실시예 41: 1- 시클로펜틸 -3-에틸-7- 메틸 -1H-피리미도[5,4- c] 퀴놀린-2,4- 디온
Figure 112010049534695-pct00057
4-클로로-8-메틸-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (125 mg, 0.5 mmol) 일반 과정 B에 따라서 시클로펜틸아민으로 처리하여 4-시클로펜틸아미노-8-메틸-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (120 mg)를 얻었다. 이렇게 얻은 아미노-에스테르를 일반 과정 D를 사용하여 대응하는 산으로 정량적 수율로 가수분해하였고, 그 후 일반 과정 E에 따라서 대응하는 에틸아미드(90mg)로 변환하였다.
상기 에틸아미드(0.3 mmol)를 일반 과정 F에 따라서 메틸 클로로포르메이트와 반응시켜 1-시클로펜틸-3-에틸-7-메틸-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (10 mg)을 제공하였다. LCMS: m/z 324 [M+1]+.
실시예 42: 1- 시클로펜틸 -3-에틸-1H- 피리미도[5,4-c]퀴놀린 -2,4- 디온
Figure 112010049534695-pct00058
4-클로로-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (125 mg, 0.53 mmol)를 일반 과정 B에 따라서 시클로펜틸아민으로 처리하여 4-시클로펜틸아미노-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (110 mg)를 얻었다. 이렇게 얻은 아미노-에스테르를 일반 과정 D를 사용하여 대응하는 산으로 가수분해하였고, 그 후 일반 과정 E에 따라서 대응하는 에틸아미드(80mg)로 변환하였다. 상기 에틸아미드(0.28 mmol)를 일반 과정 F에 따라서 메틸 클로로포르메이트와 반응시켜 1-시클로펜틸-3-에틸-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (15 mg)를 제공하였다. LCMS: m/z 310 [M+1]+.
실시예 43: 3-에틸-7- 메톡시 -1-(4- 메톡시 -벤질)-1H- 피리미도[5,4-c]퀴놀린 -2,4- 디온
Figure 112010049534695-pct00059
4-클로로-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (250 mg, 0.94 mmol)를 일반 과정 B에 따라서 4-메톡시벤질아민으로 처리하여 8-메톡시-4-(4-메톡시-벤질아미노)-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (290 mg)를 얻었다. 이렇게 얻은 아미노-에스테르를 일반 과정 D를 사용하여 대응하는 산으로 정량적 수율로 가수분해하였고, 그 후 일반 과정 E에 따라서 대응하는 에틸아미드(190mg)로 변환하였다. 상기 에틸아미드(0.41 mmol)를 일반 과정 F에 따라서 메틸 클로로포르메이트와 반응시켜 3-에틸-7-메톡시-1-(4-메톡시-벤질)-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (110 mg)을 제공하였다. LCMS: m/z 422 [M+1]+.
실시예 44: 3-에틸-7- 메톡시 -1H-피리미도[5,4- c]퀴놀린- 2,4- 디온
Figure 112010049534695-pct00060
3-에틸-7-메톡시-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (25 mg)을 DCM (1 mL) 중에서 트리플루오로아세트산의 처리를 통해 3-에틸-7-메톡시-1-(4-메톡시-벤질)-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (50 mg, 0.11 mmol)으로부터 제조하였다. LCMS: m/z 272 [M+1]+.
실시예 45: 3-에틸-7- 메톡시 -1-(4- 메틸 - 시클로헥실 )-1H- 피리미도[5,4-c]퀴놀린 -2,4- 디온
Figure 112010049534695-pct00061
4-클로로-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (250 mg, 0.94 mmol)를 일반 과정 B에 따라서 4-메틸-시클로헥실아민으로 처리하여 8-메톡시-4-(4-메틸-시클로헥실아미노)-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (290 mg)를 제공하였다. 이렇게 얻은 아미노-에스테르를 일반 과정 D를 사용하여 대응하는 산으로 가수분해하였고, 그 후 일반 과정 E에 따라서 대응하는 에틸아미드(200mg)로 변환하였다. 상기 에틸아미드(0.41 mmol)를 일반 과정 F에 따라서 메틸 클로로포르메이트와 반응시켜 3-에틸-7-메톡시-1-(4-메틸-시클로헥실)-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (22 mg)을 제공하였다. LCMS: m/z 368 [M+1]+.
실시예 46: (1- 시클로펜틸 -7- 메톡시 -2,4- 디옥소 -1,4- 디히드로 -2H- 피리미도[5,4-c]퀴놀린 -3-일)-아세트산 에틸 에스테르
Figure 112010049534695-pct00062
(1-시클로펜틸-7-메톡시-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-3-일)-아세트산 에틸 에스테르 (24 mg)를 일반 과정 C에 따라서 4-시클로펜틸아미노-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (0.1 mmol) 및 이소시아네이토-아세트산 에틸 에스테르 (0.5 mmol)로부터 제조하였다. LCMS: m/z 398 [M+1]+.
실시예 47: 3-에틸-1-(3- 플루오로 -프로필)-7- 메톡시 -1H- 피리미도[5,4-c]퀴놀린 -2,4- 디온
Figure 112010049534695-pct00063
4-클로로-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (250 mg, 0.94 mmol)를 일반 과정 B에 따라서 3-플루오로-프로필아민으로 처리하여 4-(3-플루오로-프로필아미노)-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (262 mg)를 얻었다. 이렇게 얻은 아미노-에스테르를 일반 과정 D를 사용하여 대응하는 산으로 정량적 수율로 가수분해하였고, 그 후 일반 과정 E에 따라서 대응하는 에틸아미드(196mg)로 변환하였다. 상기 에틸아미드(0.64mmol)를 일반 과정 F에 따라서 메틸 클로로포르메이트와 반응시켜 3-에틸-1-(3-플루오로-프로필)-7-메톡시-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (138 mg)을 제공하였다. LCMS: m/z 332 [M+1]+.
실시예 48:1- 시클로펜틸 -7- 메톡시 -3- 메틸 -1H- 피리미도[5 ,4- c] 퀴놀린-2,4- 디온
Figure 112010049534695-pct00064
1-시클로펜틸-7-메톡시-3-메틸-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (18 mg)을 일반 과정 C에 따라서 4-시클로펜틸아미노-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (0.1 mmol) 및 메틸 이소시아네이트 (0.5 mmol)로부터 제조하였다. LCMS: m/z 326 [M+1]+.
실시예 49: 1- 시클로펜틸 -3-(3,5-디메틸- 이속사졸 -4-일)-7- 메톡시 -1H- 피리미도[5,4-c]퀴놀린 -2,4- 디온
Figure 112010049534695-pct00065
1-시클로펜틸-3-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-7-메톡시-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (17 mg)을 일반 과정 C에 따라서 4-시클로펜틸아미노-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (0.1 mmol) 및 4-이소시아네이토-3,5-디메틸-이속사졸(0.05 mmol)로부터 제조하였다. LCMS: m/z 407 [M+1]+.
실시예 50: 1- 시클로펜틸 -7- 메톡시 -3-티오펜-3-일-1H- 피리미도[5,4-c]퀴놀린 -2,4-디온
Figure 112010049534695-pct00066
1-시클로펜틸-7-메톡시-3-티오펜-3-일-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (21 mg)을 일반 과정 C에 따라서 4-시클로펜틸아미노-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (0.1 mmol) 및 3-이소시아네이토-티오펜 (0.5 mmol)로부터 제조하였다. LCMS: m/z 394 [M+1]+.
실시예 51: 1- 시클로펜틸 -7- 메톡시 -3-(4- 메틸 -티오펜-2-일)-1H- 피리미도[5,4-c]퀴놀린 -2,4- 디온
Figure 112010049534695-pct00067
1-시클로펜틸-7-메톡시-3-(4-메틸-티오펜-2-일)-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (26 mg)을 일반 과정 C에 따라서 4-시클로펜틸아미노-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (0.1 mmol) 및 2-이소시아네이토-4-메틸-티오펜 (0.5 mmol)으로부터 제조하였다. LCMS: m/z 408 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.44 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.05 (p, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.29 (m, 2H), 2.11-2.19 (m, 4H), 1.25 (m, 2H) ppm.
실시예 52: 3-에틸-7- 메톡시 -1-(3- 피롤리딘 -1-일-프로필)-1H- 피리미도[5,4-c]퀴놀린 -2,4- 디온
Figure 112010049534695-pct00068
4-클로로-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (266 mg, 1.0 mmol)를 일반 과정 B에 따라서 3-피롤리딘-1-일-프로필아민으로 처리하여 8-메톡시-4-(3-피롤리딘-1-일-프로필아미노)-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (315 mg)를 얻었다. 이렇게 얻은 아미노-에스테르(36 mg, 0.1 mmol)를 일반 과정 C에 따라서 에틸 이소시아네이트와 반응시켜 3-에틸-7-메톡시-1-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (19 mg)을 제공하였다. LCMS: m/z 383 [M+1]+.
실시예 53: 1- 시클로헥실 -3-에틸-7- 메톡시 -1H- 피리미도[5,4-c]퀴놀린 -2,4- 디온
Figure 112010049534695-pct00069
4-클로로-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (266 mg, 1.0 mmol)를 일반 과정 B에 따라서 시클로헥실아민으로 처리하여 4-시클로헥실아미노-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (286 mg)를 얻었다. 이렇게 얻은 아미노-에스테르(33 mg, 0.1 mmol)를 일반 과정 C에 따라서 에틸 이소시아네이트와 반응시켜 3-에틸-7-메톡시-1-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (15 mg)을 제공하였다. LCMS: m/z 354 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.58 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.06-7.14 (m, 2H), 6.48 (m, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 2.46 (m, 2H), 1.64-1.92 (m, 5H), 1.42 (m, 2H), 1.28 (m, 1H) ppm.
실시예 54: 1- 시클로펜틸 -7- 메톡시 -3-m- 톨릴 -1H- 피리미도[5,4-c]퀴놀린 -2,4-디온
Figure 112010049534695-pct00070
1-시클로펜틸-7-메톡시-3-m-톨릴-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온(29 mg)을 일반 과정 C에 따라서 4-시클로펜틸아미노-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (0.1 mmol) 및 1-이소시아네이토-3-메틸-벤젠 (0.5 mmol)으로부터 제조하였다. LCMS: m/z 402 [M+1]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.46 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 5.06 (p, 1H), 4.12 (s, 3H), 2.41 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.98 (m, 4H), 1.32 (m, 2H) ppm.
실시예 55: 1- 시클로펜틸 -7- 메톡시 -3-p- 톨릴 -1H- 피리미도[5,4-c]퀴놀린 -2,4-디온
Figure 112010049534695-pct00071
1-시클로펜틸-7-메톡시-3-p-톨릴-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (26 mg)을 일반 과정 C에 따라서 4-시클로펜틸아미노-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (0.1 mmol) 및 1-이소시아네이토-4-메틸-벤젠 (0.5 mmol)로부터 제조하였다. LCMS: m/z 402 [M+1]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.49 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.38 (m,1H), 7.34 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 5.03 (p, 1H), 4.16 (s, 3H), 2.43 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.08 (m, 4H), 및 1.24 (m, 2H) ppm.
실시예 56: 8- 클로로 -3-에틸-1-(4- 플루오로 -부틸)-7- 메톡시 -1H- 피리미도[5,4-c]퀴놀린 -2,4- 디온
Figure 112010049534695-pct00072
4,7-디클로로-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (250 mg, 84 mmol)를 일반 과정 B에 따라서 4-플루오로-부틸아민으로 처리하여 7-클로로-4-(4-플루오로-부틸아미노)-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (240mg)를 얻었다. 이렇게 얻은 아미노-에스테르를 일반 과정 D를 사용하여 대응하는 산으로 가수분해하였고, 그 후 일반 과정 E에 따라서 대응하는 에틸아미드(175mg)로 변환하였다. 상기 에틸아미드(0.52 mmol)를 일반 과정 F에 따라서 메틸 클로로포르메이트와 반응시켜 8-클로로-3-에틸-1-(4-플루오로-부틸)-7-메톡시-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (117 mg)을 제공하였다. LCMS: m/z 380 [M+ 1]+.
실시예 57: 1-부틸-3-에틸-9- 플루오로 -7- 메톡시 -1H- 피리미도[5,4-c]퀴놀린 -2,4-디온
Figure 112010049534695-pct00073
4-클로로-6-플루오로-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (250 mg, 0.88 mmol)를 일반 과정 B에 따라서 부틸아민으로 처리하여 4-부틸아미노-6-플루오로-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (282 mg)를 얻었다. 이렇게 얻은 아미노-에스테르를 일반 과정 D를 사용하여 대응하는 산으로 가수분해하였고, 그 후 일반 과정 E에 따라서 대응하는 에틸아미드(170mg)로 변환하였다. 상기 에틸아미드(0.170 mmol)를 일반 과정 F에 따라서 메틸 클로로포르메이트와 반응시켜 1-부틸-3-에틸-9-플루오로-7-메톡시-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (105 mg)을 제공하였다. LCMS: m/z 346 [M+1]+.
실시예 58: 1-부틸-9- 클로로 -3-에틸-7- 메톡시 -1H- 피리미도[5,4-c]퀴놀린 -2,4-디온
Figure 112010049534695-pct00074
4,6-디클로로-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (250mg, 0.84 mmol)를 일반 과정 B에 따라서 부틸아민으로 처리하여 4-부틸아미노-6-클로로-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (230mg)를 얻었다. 이렇게 얻은 아미노-에스테르를 일반 과정 D를 사용하여 대응하는 산으로 정량적 수율로 가수분해하였고, 그 후 일반 과정 E에 따라서 대응하는 에틸아미드(155mg)로 변환하였다. 상기 에틸아미드(155mg, 0.45 mmol)를 일반 과정 F에 따라서 메틸 클로로포르메이트와 반응시켜 1-부틸-9-클로로-3-에틸-7-메톡시-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (87 mg)을 제공하였다. LCMS: m/z 362 [M+1]+.
실시예 59: 9- 클로로 -3-에틸-1-(4- 플루오로 -부틸)-7- 메톡시 -1H- 피리미도[5,4-c]퀴놀린 -2,4- 디온
Figure 112010049534695-pct00075
4,6-디클로로-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (250mg, 0.836 mmol)를 일반 과정 B에 따라서 4-플루오로부틸아민으로 처리하여 6-클로로-4-(4-플루오로-부틸아미노)-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (185 mg)를 얻었다. 이렇게 얻은 아미노-에스테르를 일반 과정 D를 사용하여 대응하는 산으로 가수분해하였고, 그 후 일반 과정 E에 따라서 대응하는 에틸아미드(105mg)로 변환하였다. 상기 에틸아미드(100 mg, 0.28 mmol)를 일반 과정 F에 따라서 메틸 클로로포르메이트와 반응시켜 9-클로로-3-에틸-1-(4-플루오로-부틸)-7-메톡시-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (54 mg)을 제공하였다. LCMS: m/z 380 [M+1]+.
실시예 60: 1-부틸-8- 클로로 -3-에틸-7- 메톡시 -1H- 피리미도[5 ,4- c] 퀴놀린-2,4-디온
Figure 112010049534695-pct00076
4,7-디클로로-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (250mg, 0.84 mmol)를 일반 과정 B에 따라서 부틸아민으로 처리하여 7-클로로-4-부틸아미노-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (210 mg)를 얻었다. 이렇게 얻은 아미노-에스테르를 일반 과정 D를 사용하여 대응하는 산으로 가수분해하였고, 그 후 일반 과정 E에 따라서 대응하는 에틸아미드(125mg)로 변환하였다. 상기 에틸아미드(0.37 mmol)를 일반 과정 F에 따라서 메틸 클로로포르메이트와 반응시켜 8-클로로-3-에틸-1-부틸-7-메톡시-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (75 mg)을 제공하였다. LCMS: m/z 380 [M+1]+.
실시예 61 : 3-에틸-9- 플루오로 -1-(4- 플루오로 -부틸)-7- 메톡시 -1H- 피리미도[5,4-c]퀴놀린 -2,4- 디온
Figure 112010049534695-pct00077
4-클로로-6-플루오로-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (250 mg, 0.88 mmol)를 일반 과정 B에 따라서 4-플루오로-부틸아민으로 처리하여 6-플루오로-4-(4-플루오로-부틸아미노)-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (175 mg)를 얻었다. 이렇게 얻은 아미노-에스테르를 일반 과정 D를 사용하여 대응하는 산으로 가수분해하였고, 그 후 일반 과정 E에 따라서 대응하는 에틸아미드(95mg)로 변환하였다. 상기 에틸아미드(95 mg, 0.28 mmol)를 일반 과정 F에 따라서 메틸 클로로포르메이트와 반응시켜 3-에틸-9-플루오로-1-(4-플루오로-부틸)-7-메톡시-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (52 mg)을 제공하였다. LCMS: m/z 364 [M+1]+.
실시예 62: 3-에틸-1-(4- 플루오로 -부틸)-7- 메톡시 -1H- 피리미도[5 ,4- c] 퀴놀린-2,4-디온
Figure 112010049534695-pct00078
4-클로로-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (250 mg, 0.94 mmol)를 일반 과정 B에 따라서 4-플루오로-부틸아민으로 처리하여 4-(4-플루오로-부틸아미노)-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (244 mg)를 얻었다. 이렇게 얻은 아미노-에스테르를 일반 과정 D를 사용하여 대응하는 산으로 가수분해하였고, 그 후 일반 과정 E에 따라서 대응하는 에틸아미드(150mg)로 변환하였다. 상기 에틸아미드(145 mg, 0.45 mmol)를 일반 과정 F에 따라서 메틸 클로로포르메이트와 반응시켜 3-에틸-1-(4-플루오로-부틸)-7-메톡시-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (95 mg)을 제공하였다. LCMS: m/z 346 [M+1]+.
실시예 63: 1- 시클로펜틸 -3-(4- 플루오로 -3- 메틸 - 페닐 )-7- 메톡시 -1H- 피리미도[5,4-c]퀴놀린 -2,4- 디온
Figure 112010049534695-pct00079
1-시클로펜틸-3-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-7-메톡시-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (25 mg)을 일반 과정 C에 따라서 4-시클로펜틸아미노-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (0.1 mmol) 및 1-플루오로-4-이소시아네이토-2-메틸-벤젠 (0.5 mmol)으로부터 제조하였다. LCMS: m/z 420 [M+1]+.
실시예 64: 1- 시클로펜틸 -3-(3- 플루오로 -4- 메틸 - 페닐 )-7- 메톡시 -1H- 피리미도[5,4-c]퀴놀린 -2,4- 디온
Figure 112010049534695-pct00080
1-시클로펜틸-3-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-7-메톡시-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (28 mg)을 일반 과정 C에 따라서 4-시클로펜틸아미노-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (0.1 mmol) 및 1-플루오로-5-이소시아네이토-2-메틸-벤젠 (0.5 mmol)으로부터 제조하였다. LCMS: m/z 420 [M+1]+.
실시예 65: 1- 시클로펜틸 -7- 메톡시 -3-(3- 메톡시 - 페닐 )-1H- 피리미도[5,4-c]퀴놀린 -2,4- 디온
Figure 112010049534695-pct00081
1-시클로펜틸-7-메톡시-3-(3-메톡시-페닐)-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (32 mg)을 일반 과정 C에 따라서 4-시클로펜틸아미노-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (0.1 mmol) 및 1-이소시아네이토-3-메톡시-벤젠 (0.5 mmol)으로부터 제조하였다. LCMS: m/z 418 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.50 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.04 (p, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.40 (m, 2H), 2.04-2.20 (m, 4H), 1.24 (m, 2H) ppm.
실시예 66: 1- 시클로펜틸 -3-(3- 플루오로 - 페닐 )-7- 메톡시 -1H- 피리미도[5,4-c]퀴놀린 -2,4- 디온
Figure 112010049534695-pct00082
1-시클로펜틸-3-(3-플루오로-페닐)-7-메톡시-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (23 mg)을 일반 과정 C에 따라서 4-시클로펜틸아미노-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (0.1 mmol) 및 1-플루오로-3-이소시아네이토-벤젠 (0.5 mmol)으로부터 제조하였다. LCMS: m/z 406 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.45 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.06 (p, 1H), 4.15 (s, 3H), 2.42 (m, 2H), 2.06-2.18 (m, 4H), 1.26 (m, 2H) ppm.
실시예 67: 1- 시클로펜틸 -3-(4- 디플루오로메톡시 - 페닐 )-7- 메톡시 -1H- 피리미도[5,4-c]퀴놀린 -2,4- 디온
Figure 112010049534695-pct00083
1-시클로펜틸-3-(4-디플루오로메톡시-페닐)-7-메톡시-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (19 mg)을 일반 과정 C에 따라서 4-시클로펜틸아미노-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (0.1 mmol) 및 1-디플루오로메톡시-4-이소시아네이토-벤젠 (0.5 mmol)으로부터 제조하였다. LCMS: m/z 454 [M+1]+.
실시예 68: 1- 시클로펜틸 -7- 메톡시 -3-(4- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )-1H- 피리미도[5,4-c]퀴놀린 -2,4- 디온
Figure 112010049534695-pct00084
1-시클로펜틸-7-메톡시-3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (24 mg)을 일반 과정 C에 따라서 4-시클로펜틸아미노-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (0.1 mmol) 및 1-이소시아네이토-4-트리플루오로메톡시-벤젠 (0.5 mmol)으로부터 제조하였다. LCMS: m/z 472 [M+1]+.
실시예 69: 1- 시클로펜틸 -7- 메톡시 -3-(2- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 피리미도[5,4-c]퀴놀린 -2,4- 디온
Figure 112010049534695-pct00085
1-시클로펜틸-7-메톡시-3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (21 mg)을 일반 과정 C에 따라서 4-시클로펜틸아미노-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (0.1 mmol) 및 1-이소시아네이토-2-트리플루오로메틸-벤젠 (0.5 mmol)으로부터 제조하였다. LCMS: m/z 456 [M+1]+.
실시예 70: 1- 시클로펜틸 -7- 메톡시 -3-(5- 메틸 -2- 트리플루오로메틸 -푸란-3-일)-1H- 피리미도[5,4-c]퀴놀린 -2,4- 디온
Figure 112010049534695-pct00086
1-시클로펜틸-7-메톡시-3-(5-메틸-2-트리플루오로메틸-푸란-3-일)-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (25 mg)을 일반 과정 C에 따라서 4-시클로펜틸아미노-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (0.1 mmol) 및 3-이소시아네이토-5-메틸-2-트리플루오로메틸-푸란 (0.5 mmol)으로부터 제조하였다. LCMS: m/z 460 [M+1]+.
실시예 71 :1- 시클로펜틸 -7- 메톡시 -3-(3- 메틸 -벤질)-1H- 피리미도[5,4-c]퀴놀린 -2,4- 디온
Figure 112010049534695-pct00087
1-시클로펜틸-7-메톡시-3-(3-메틸-벤질)-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (18 mg)을 일반 과정 C에 따라서 4-시클로펜틸아미노-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (0.1 mmol) 및 1-이소시아네이토메틸-3-메틸-벤젠 (0.5 mmol)으로부터 제조하였다. LCMS: m/z 416 [M+1]+.
실시예 72: 3-(3- 클로로 - 페닐 )-7- 메톡시 -1-(4- 메틸 - 시클로헥실 )-1H- 피리미도[5,4-c]퀴놀린 -2,4- 디온
Figure 112010049534695-pct00088
3-(3-클로로-페닐)-7-메톡시-1-(4-메틸-시클로헥실)-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (115 mg)을 일반 과정 C에 따라서 8-메톡시-4-(4-메틸-시클로헥실아미노)-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (150 mg, 0.44 mmol) 및 1-클로로-3-이소시아네이토-벤젠 (0.66 mmol)으로부터 제조하였다. LCMS: m/z 450 [M+1]+.
실시예 73: 3-(3- 클로로 - 페닐 )-1- 시클로펜틸 -7- 메톡시 -1H- 피리미도[5,4-c]퀴놀린 -2,4- 디온
Figure 112010049534695-pct00089
3-(3-클로로-페닐)-1-시클로펜틸-7-메톡시-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (55 mg)을 일반 과정 C에 따라서 4-시클로펜틸아미노-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (0.48 mmol) 및 1-클로로-3-이소시아네이토-벤젠 (0.72 mmol)으로부터 제조하였다. LCMS: m/z 422 [M+1]+.
실시예 74: 1- 시클로펜틸 -3-(3,5-디메틸- 페닐 )-7- 메톡시 -1H- 피리미도[5,4-c]퀴놀린 -2,4- 디온
Figure 112010049534695-pct00090
1-시클로펜틸-3-(3,5-디메틸-페닐)-7-메톡시-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (33 mg)을 일반 과정 C에 따라서 4-시클로펜틸아미노-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (0.32 mmol) 및 1-이소시아네이토-3,5-디메틸-벤젠 (0.48 mmol)로부터 제조하였다. LCMS: m/z 416 [M+1]+.
실시예 75: 1- 시클로펜틸 -3-(3-에틸- 페닐 )-7- 메톡시 -1H- 피리미도[5 ,4- c] 퀴놀린-2,4- 디온
Figure 112010049534695-pct00091
1-시클로펜틸-3-(3-에틸-페닐)-7-메톡시-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (89 mg)을 일반 과정 C에 따라서 4-시클로펜틸아미노-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (0.32 mmol) 및 1-에틸-3-이소시아네이토-벤젠 (0.48 mmol)으로부터 제조하였다. LCMS: m/z 416 [M+1]+.
실시예 76: 1- 시클로펜틸 -3-(2,3-디메틸- 페닐 )-7- 메톡시 -1H- 피리미도[5,4-c]퀴놀린 -2,4- 디온
Figure 112010049534695-pct00092
1-시클로펜틸-3-(2,3-디메틸-페닐)-7-메톡시-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (22 mg)을 일반 과정 C에 따라서 4-시클로펜틸아미노-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (0.32 mmol) 및 1-이소시아네이토-2,3-디메틸-벤젠 (0.48 mmol)으로부터 제조하였다. LCMS: m/z 416 [M+1]+.
실시예 77: 1- 시클로펜틸 -3-(2,5-디메틸- 페닐 )-7- 메톡시 -1H- 피리미도[5,4-c]퀴놀린 -2,4- 디온
Figure 112010049534695-pct00093
1-시클로펜틸-3-(2,5-디메틸-페닐)-7-메톡시-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (46 mg)을 일반 과정 C에 따라서 4-시클로펜틸아미노-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (0.32 mmol) 및 1-이소시아네이토-2,5-디메틸-벤젠 (0.48 mmol)으로부터 제조하였다. LCMS: m/z 416 [M+1]+.
실시예 78: 7- 메톡시 -1-(4- 메틸 - 시클로헥실 )-3-m- 톨릴 -1H- 피리미도[5,4-c]퀴놀린 -2,4- 디온
Figure 112010049534695-pct00094
7-메톡시-1-(4-메틸-시클로헥실)-3-m-톨릴-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (135 mg)을 일반 과정 C에 따라서 8-메톡시-4-(4-메틸-시클로헥실아미노)-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (0.29 mmol) 및 1-이소시아네이토-3-메틸-벤젠 (0.44 mmol)으로부터 제조하였다. LCMS: m/z 430 [M+1]+.
실시예 79: 1- 시클로펜틸 -7- 메톡시 -3-(3-니트로- 페닐 )-1H- 피리미도[5,4-c]퀴놀린 -2,4- 디온
Figure 112010049534695-pct00095
1-시클로펜틸-7-메톡시-3-(3-니트로-페닐)-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (19 mg)을 일반 과정 C에 따라서 4-시클로펜틸아미노-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (0.1 mmol) 및 1-이소시아네이토-3-니트로-벤젠 (0.5 mmol)으로부터 제조하였다. LCMS: m/z 433 [M+1]+.
실시예 80: 1- 시클로펜틸 -7- 메톡시 -3-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 피리미도[5,4-c]퀴놀린 -2,4- 디온
Figure 112010049534695-pct00096
1-시클로펜틸-7-메톡시-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (27 mg)을 일반 과정 C에 따라서 4-시클로펜틸아미노-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (0.1 mmol) 및 1-이소시아네이토-3-니트로-벤젠 (0.5 mmol)으로부터 제조하였다. LCMS: m/z 456 [M+1]+.
실시예 81 : 1- 시클로펜틸 -3-(3,4-디메틸- 페닐 )-7- 메톡시 -1H- 피리미도[5,4-c]퀴놀린 -2,4- 디온
Figure 112010049534695-pct00097
1-시클로펜틸-3-(3,4-디메틸-페닐)-7-메톡시-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (106 mg)을 일반 과정 C에 따라서 4-시클로펜틸아미노-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (0.32 mmol) 및 1-이소시아네이토-3,4-디메틸-벤젠 (0.48 mmol)으로부터 제조하였다. LCMS: m/z 416 [M+1]+.
실시예 82: 1- 시클로펜틸 -7- 메톡시 -3-o- 톨릴 -1H- 피리미도[5,4-c]퀴놀린 -2,4-디온
Figure 112010049534695-pct00098
1-시클로펜틸-7-메톡시-3-o-톨릴-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (24 mg)을 일반 과정 C에 따라서 4-시클로펜틸아미노-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (0.1 mmol) 및 1-이소시아네이토-2-메틸-벤젠 (0.5 mmol)으로부터 제조하였다. LCMS: m/z 402 [M+1]+.
실시예 83: 1-부틸-7- 메톡시 -3-m- 톨릴 -1H- 피리미도[5,4-c]퀴놀린 -2,4- 디온
Figure 112010049534695-pct00099
1-부틸-7-메톡시-3-m-톨릴-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (17 mg)을 일반 과정 C에 따라서 4-부틸아미노-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (0.1 mmol) 및 1-이소시아네이토-3-메틸-벤젠 (0.5 mmol)로부터 제조하였다. LCMS: m/z 390 [M+1]+.
실시예 84: 3- 벤조[1,3]디옥솔 -5-일-1- 시클로펜틸 -7- 메톡시 -1H- 피리미도[5,4-c]퀴놀린 -2,4- 디온
Figure 112010049534695-pct00100
3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1-시클로펜틸-7-메톡시-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (33 mg)을 일반 과정 C에 따라서 4-시클로펜틸아미노-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (0.1 mmol) 및 5-이소시아네이토-벤조[1,3]디옥솔 (0.5 mmol)로부터 제조하였다. LCMS: m/z 432 [M+1]+.
실시예 85: 1- 시클로펜틸 -3-인단-5-일-7- 메톡시 -1H- 피리미도[5 ,4- c] 퀴놀린-2,4-디온
1-시클로펜틸-3-인단-5-일-7-메톡시-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (21 mg)을 일반 과정 C에 따라서 4-시클로펜틸아미노-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (0.1 mmol) 및 5-이소시아네이토-인단 (0.5 mmol)으로부터 제조하였다. LCMS: m/z 428 [M+1]+.
Figure 112010049534695-pct00101
실시예 86: 1- 시클로펜틸 -7- 메톡시 -3- 펜에틸 -1H- 피리미도[5,4-c]퀴놀린 -2,4-디온
Figure 112010049534695-pct00102
1-시클로펜틸-7-메톡시-3-펜에틸-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온(20 mg)을 일반 과정 C에 따라서 4-시클로펜틸아미노-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (0.1 mmol) 및 (2-페닐)에틸 이소시아네이트 (0.5 mmol)로부터 제조하였다. LCMS: m/z 416 [M+1]+.
실시예 87: 3-(3- 클로로 - 페닐 )-1-(4,4- 디플루오로 - 시클로헥실 )-7- 메톡시 -1H-피리미도[ 5,4-c]퀴놀린 -2,4- 디온
Figure 112010049534695-pct00103
4-클로로-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (250 mg, 0.94 mmol)를 일반 과정 B에 따라서 4,4-디플루오로-시클로헥실아민으로 처리하여 4-(4,4-디플루오로-시클로헥실아미노)-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (192 mg)를 얻었다. 이렇게 얻은 아미노-에스테르(92 mg, 0.25 mmol)를 일반 과정 C에 따라서 1-클로로-3-이소시아네이토-벤젠과 반응시켜 3-(3-클로로-페닐)-1-(4,4-디플루오로-시클로헥실)-7-메톡시-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (69 mg)을 제공하였다. LCMS: m/z 472 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.56 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.06-7.14 (m, 2H), 6.48 (m, 1H), 5.09 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 2.84 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 1.80-2.00 (m, 4H) ppm.
실시예 88: 4-[3-(3- 클로로 - 페닐 )-7- 메톡시 -2,4- 디옥소 -3,4- 디히드로 -2H- 피 리미도[ 5,4-c]퀴놀린 -1-일]-피페리딘-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112010049534695-pct00104
4-클로로-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (1.0 g, 3.77 mmol)를 일반 과정 B에 따라서 4-아미노-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로 처리하여 4-(1-tert-부톡시카르보닐-피페리딘-4-일아미노)-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (1.48 g)를 얻었다. 이렇게 얻은 아미노-에스테르(500 mg, 1.17 mmol)를 일반 과정 C에 따라서 1-클로로-3-이소시아네이토-벤젠과 반응시켜 4-[3-(3-클로로-페닐)-7-메톡시-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(500 mg)를 제공하였다. LCMS: m/z 537 [M+1]+.
실시예 89: 3-(3- 클로로 - 페닐 )-7- 메톡시 -1-피페리딘-4-일-1H- 피리미도[5,4-c]퀴놀린 -2,4- 디온 . 디히드로클로라이드
Figure 112010049534695-pct00105
3-(3-클로로-페닐)-7-메톡시-1-피페리딘-4-일-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온.디히드로클로라이드(415 mg)를 일반 과정 G에 따라서 4-[3-(3-클로로-페닐)-7-메톡시-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(475 mg, 0.89 mmol)로부터 제조하였다. LCMS: m/z 437 [M+1]+.
실시예 90: 1-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-3-(3- 클로로 - 페닐 )-7- 메톡시 -1H- 피리미도[5,4-c]퀴놀린 -2,4- 디온
Figure 112010049534695-pct00106
1-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-3-(3-클로로-페닐)-7-메톡시-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (45 mg)을 일반 과정 H에 따라서 3-(3-클로로-페닐)-7-메톡시-1-피페리딘-4-일-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온.디히드로클로라이드(50 mg, 0.1 mmol) 및 아세틸 클로라이드로부터 제조하였다. LCMS: m/z 479 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.59 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.10-7.18 (m, 2H), 6.48 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.95 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.58-3.78 (m, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.78 (m, 2H) ppm.
실시예 91 : 1-(1- 벤조일 -피페리딘-4-일)-3-(3- 클로로 - 페닐 )-7- 메톡시 -1H- 피리미도[ 5,4- c] 퀴놀린-2,4- 디온
Figure 112010049534695-pct00107
1-(1-벤조일-피페리딘-4-일)-3-(3-클로로-페닐)-7-메톡시-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (51 mg)을 일반 과정 H에 따라서 3-(3-클로로-페닐)-7-메톡시-1-피페리딘-4-일-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온.디히드로클로라이드(50 mg, 0.1 mmol) 및 벤조일 클로라이드로부터 제조하였다. LCMS: m/z 541 [M+1]+.
실시예 92: 3-(3- 클로로 - 페닐 )-1-(1- 메탄술포닐 -피페리딘-4-일)-7- 메톡시 -1H-피 리미 도[ 5 ,4- c] 퀴놀린-2,4- 디온
Figure 112010049534695-pct00108
3-(3-클로로-페닐)-1-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)-7-메톡시-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (47 mg)을 일반 과정 H에 따라서 3-(3-클로로-페닐)-7-메톡시-1-피페리딘-4-일-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온.디히드로클로라이드(50 mg, 0.1 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드로부터 제조하였다. LCMS: m/z 515 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.56 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.09-7.18 (m, 2H), 6.48 (m, 1H), 5.06 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.02 (m, 2H), 3.80-3.92 (m, 7H), 1.84 (m, 2H) ppm.
실시예 93: 3-(3- 클로로 - 페닐 )-7- 메톡시 -1-[1-(프로판-2- 술포닐 )-피페리딘-4-일]-1H-피리미도[5,4- c] 퀴놀린-2,4- 디온
Figure 112010049534695-pct00109
3-(3-클로로-페닐)-7-메톡시-1-[1-(프로판-2-술포닐)-피페리딘-4-일]-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (51 mg)을 3-(3-클로로-페닐)-7-메톡시-1-피페리딘-4-일-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온.디히드로클로라이드(50 mg, 0.1 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드로부터 일반 과정에 따라서 제조하였다. LCMS: m/z 543 [M+1]+.
실시예 94: 4-[3-(3- 클로로 - 페닐 )-7- 메톡시 -2,4- 디옥소 -3,4- 디히드로 -2H- 피 리미도[ 5,4-c]퀴놀린 -1-일]-피페리딘-1-술폰산 디메틸아미드
Figure 112010049534695-pct00110
4-[3-(3-클로로-페닐)-7-메톡시-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-1-일]-피페리딘-1-술폰산 디메틸아미드(48 mg)를 일반 과정 H에 따라서 3-(3-클로로-페닐)-7-메톡시-1-피페리딘-4-일-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온.디히드로클로라이드(50 mg, 0.1 mmol) 및 N,N-디메틸술파모일 클로라이드로부터 제조하였다. LCMS: m/z 544 [M+1]+.
실시예 95: 1-(1- 벤젠술포닐 -피페리딘-4-일)-3-(3- 클로로 - 페닐 )-7- 메톡시 -1H-피리미도[5,4- c] 퀴놀린-2,4- 디온
Figure 112010049534695-pct00111
1-(1-벤젠술포닐-피페리딘-4-일)-3-(3-클로로-페닐)-7-메톡시-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (51 mg)을 일반 과정 H에 따라서 3-(3-클로로-페닐)-7-메톡시-1-피페리딘-4-일-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온.디히드로클로라이드(50 mg, 0.1 mmol) 및 벤젠술포닐 클로라이드로부터 제조하였다. LCMS: m/z 577 [M+1]+.
실시예 96: 3-(3- 클로로 - 페닐 )-1-[1-(1,1- 디옥소 - 테트라히드로 - 1람다 *6*-티오펜-3- 술포닐 )-피페리딘-4-일]-7- 메톡시 -1H- 피리미도[5,4-c]퀴놀린 -2,4- 디온
Figure 112010049534695-pct00112
3-(3-클로로-페닐)-1-[1-(1,1-디옥소-테트라히드로-티오펜-3-술포닐)-피페리딘-4-일]-7-메톡시-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (51 mg)을 일반 과정 H에 따라서 3-(3-클로로-페닐)-7-메톡시-1-피페리딘-4-일-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온.디히드로클로라이드(50 mg, 0.1 mmol) 및 1,1-디옥소-테트라히드로-티오펜-3-술포닐 클로라이드로부터 제조하였다. LCMS: m/z 619 [M+1]+.
실시예 97: 4-[3-(3- 클로로 - 페닐 )-7- 메톡시 -2,4- 디옥소 -3,4- 디히드로 -2H-피리미도[ 5,4-c]퀴놀린 -1-일]-피페리딘-1- 카르복실산 에틸아미드
Figure 112010049534695-pct00113
4-[3-(3-클로로-페닐)-7-메톡시-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 에틸아미드(40 mg)를 일반 과정 H에 따라서 3-(3-클로로-페닐)-7-메톡시-1-피페리딘-4-일-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온.디히드로클로라이드(50 mg, 0.1 mmol) 및 에틸 이소시아네이트로부터 제조하였다. LCMS: m/z 508 [M+1]+.
실시예 98: 4-[3-(3- 클로로 - 페닐 )-7- 메톡시 -2,4- 디옥소 -3,4- 디히드로 -2H- 피 리미도[ 5,4-c]퀴놀린 -1-일]-피페리딘-1- 카르복실산 이소프로필아미드
Figure 112010049534695-pct00114
4-[3-(3-클로로-페닐)-7-메톡시-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필아미드(39 mg)를 일반 과정 H에 따라서 3-(3-클로로-페닐)-7-메톡시-1-피페리딘-4-일-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온.디히드로클로라이드(50 mg, 0.10 mmol) 및 이소프로필 이소시아네이트로부터 제조하였다. LCMS: m/z 508 [M+1]+.
실시예 99: 3-(2- 클로로 - 페닐 )-7- 메톡시 -1-(4- 메틸 - 시클로헥실 )-1H- 피리미도[5,4-c]퀴놀린 -2,4- 디온
Figure 112010049534695-pct00115
3-(2-클로로-페닐)-7-메톡시-1-(4-메틸-시클로헥실)-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (50 mg)을 일반 과정 C에 따라서 8-메톡시-4-(4-메틸-시클로헥실아미노)-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (0.164 mmol) 및 1-클로로-2-이소시아네이토-벤젠 (0.25 mmol)으로부터 제조하였다. LCMS: m/z 450 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.58 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.54-7.59 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 6.42 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.71 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.65 (m, 4H), 1.56 (m, 1H), 1.08 (d, 3H) ppm.
실시예 100: 3-(4- 클로로 - 페닐 )-7- 메톡시 -1-(4- 메틸 - 시클로헥실 )-1H- 피리미도[5,4-c]퀴놀린 -2,4- 디온
Figure 112010049534695-pct00116
3-(4-클로로-페닐)-7-메톡시-1-(4-메틸-시클로헥실)-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (55 mg)을 일반 과정 C에 따라서 8-메톡시-4-(4-메틸-시클로헥실아미노)-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (0.164 mmol) 및 1-클로로-4-이소시아네이토-벤젠 (0.25 mmol)으로부터 제조하였다. LCMS: m/z 450 [M+1]+.
실시예 101 : 4-[3-(3- 클로로 - 페닐 )-7- 메톡시 -2,4- 디옥소 -3,4- 디히드로 -2H-피리미도[ 5,4-c]퀴놀린 -1-일]-피페리딘-1- 카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112010049534695-pct00117
4-[3-(3-클로로-페닐)-7-메톡시-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르(47 mg)를 일반 과정 H에 따라서 3-(3-클로로-페닐)-7-메톡시-1-피페리딘-4-일-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온.디히드로클로라이드(50 mg, 0.105 mmol) 및 이소프로필 클로로포르메이트로부터 제조하였다. LCMS: m/z 523 [M+1]+.
실시예 102: 트랜스-4-[3-(3- 클로로 - 페닐 )-7- 메톡시 -2,4- 디옥소 -3,4- 디히드 로-2H- 피리미도[5,4-c]퀴놀린 -1-일]-시클로헥산- 카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112010049534695-pct00118
4-클로로-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (250 mg, 0.94 mmol)를 일반 과정 B에 따라서 트랜스-4-아미노-시클로헥산카르복실산 에틸에스테르로 처리하여 8-메톡시-4-(트랜스-4-에톡시카르보닐-시클로헥실아미노)-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (207 mg)을 얻었다. 이렇게 얻은 아미노-에스테르 (200 mg, 0.50 mmol)를 일반 과정 C에 따라서 1-클로로-3-이소시아네이토-벤젠과 반응시켜 트랜스-4-[3-(3-클로로-페닐)-7-메톡시-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-1-일]-시클로헥산-카르복실산 에틸 에스테르 (175 mg)를 제공하였다. LCMS: m/z 508 [M+1]+.
실시예 103: 트랜스-4-[3-(3- 클로로 - 페닐 )-7- 메톡시 -2,4- 디옥소 -3,4- 디히드로 -2H- 피리미도[5,4-c]퀴놀린 -1-일]- 시클로헥산카르복실산 . 히드로클로라이드
Figure 112010049534695-pct00119
트랜스-4-[3-(3-클로로-페닐)-7-메톡시-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-1-일]-시클로헥산카르복실산.히드로클로라이드(31 mg)를 일반 과정 I에 따라서 트랜스-4-[3-(3-클로로-페닐)-7-메톡시-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-1-일]-시클로헥산-카르복실산 에틸 에스테르 (75 mg, 0.15 mmol)로부터 제조하였다. LCMS: m/z 480 [M+1]+.
실시예 104: 시스 -4-[3-(3- 클로로 - 페닐 )-7- 메톡시 -2,4- 디옥소 -3,4- 디히드로 -2H-피 리미도[5,4-c]퀴놀 린-1-일]-시클로헥산- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112010049534695-pct00120
4-클로로-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (250 mg, 0.94 mmol)를 일반 과정 B에 따라서 시스-4-아미노-시클로헥산카르복실산 에틸 에스테르로 처리하여 8-메톡시-4-(시스-4-에톡시카르보닐-시클로헥실아미노)-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (198 mg)를 얻었다. 이렇게 얻은 아미노-에스테르(175 mg, 0.44 mmol)를 일반 과정 C에 따라서 1-클로로-3-이소시아네이토-벤젠과 반응시켜 시스-4-[3-(3-클로로-페닐)-7-메톡시-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-1-일]-시클로헥산-카르복실산 에틸 에스테르 (138 mg)를 제공하였다. LCMS: m/z 508[M+1]+.
실시예 105: 시스 -4-[3-(3- 클로로 - 페닐 )-7- 메톡시 -2,4- 디옥소 -3,4- 디히드로 -2H-피 리미도[5,4-c]퀴놀 린-1-일]-시클로헥산- 카르복실산 . 히드로클로라이드
Figure 112010049534695-pct00121
시스-4-[3-(3-클로로-페닐)-7-메톡시-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-1-일]-시클로헥산카르복실산.히드로클로라이드(35 mg)를 일반 과정 I에 따라서 시스-4-[3-(3-클로로-페닐)-7-메톡시-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-1-일]-시클로헥산-카르복실산 에틸 에스테르 (75 mg, 0.15 mmol)로부터 제조하였다. LCMS: m/z 480 [M+1]+.
실시예 106: 3-(3- 클로로-페닐 )-1- 시클로헥실 -7-메톡시-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온
Figure 112010049534695-pct00122
3-(3-클로로-페닐)-1-시클로헥실-7-메톡시-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (30 mg)을 일반 과정 C에 따라서 4-시클로헥실아미노-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (0.1 mmol) 및 1-클로로-3-이소시아네이토-벤젠 (0.15 mmol)으로부터 제조하였다. LCMS: m/z 436 [M+1]+.
실시예 107: 4-(3- 벤조[1,3]디옥솔 -5-일-7- 메톡시 -2,4- 디옥소 -3,4- 디히드로 -2H-피 리미도[5,4-c]퀴놀 린-1-일)-피페리딘-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112010049534695-pct00123
4-(3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-7-메톡시-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-1-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(110 mg)를 일반 과정 C에 따라서 4-(1-tert-부톡시카르보닐-피페리딘-4-일아미노)-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (0.31 mmol) 및 5-이소시아네이토-벤조[1,3]디옥솔 (0.465 mmol)로부터 제조하였다. LCMS: m/z 547 [M+1]+.
실시예 108: 3- 벤조[1,3]디옥솔 -5-일-7- 메톡시 -1-피페리딘-4-일-1H- 피리미도[5,4-c]퀴놀린 -2,4- 디온 . 디히드로클로라이드
Figure 112010049534695-pct00124
3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-7-메톡시-1-피페리딘-4-일-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온.디히드로클로라이드(88 mg)를 일반 과정 G에 따라서 4-(3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-7-메톡시-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-1-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(100 mg, 183 mmol)로부터 제조하였다. LCMS: m/z 447 [M+1]+.
실시예 109: 3- 벤조[1,3]디옥솔 -5-일-1-(1- 메탄술포닐 -피페리딘-4-일)-7- 메톡시 -1H- 피리미도[5,4-c]퀴놀린 -2,4- 디온
Figure 112010049534695-pct00125
3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)-7-메톡시-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (45 mg)을 일반 과정 H에 따라서 3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-7-메톡시-1-피페리딘-4-일-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온.디히드로클로라이드(50 mg, 0.1 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드로부터 제조하였다. LCMS: m/z 525 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.52 (s, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.70-6.76 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.09 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.18 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.26 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.14 (t, 3H) ppm.
실시예 110: 3-(1- 시클로펜틸 -7- 메톡시 -2,4- 디옥소 -1,4- 디히드로 -2H- 피리미도[5,4-c]퀴놀린 -3-일)- 벤조니트릴
Figure 112010049534695-pct00126
3-(1-시클로펜틸-7-메톡시-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-3-일)-벤조니트릴 (19 mg)을 일반 과정 C에 따라서 4-시클로펜틸아미노-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (0.1 mmol) 및 3-이소시아네이토-벤조니트릴 (0.5 mmol)로부터 제조하였다. LCMS: m/z 413 [M+1]+.
실시예 111:1- 시클로펜틸 -7- 메톡시 -3-(3- 메틸술파닐 - 페닐 )-1H- 피리미도[5,4-c]퀴놀린 -2,4- 디온
Figure 112010049534695-pct00127
1-시클로펜틸-7-메톡시-3-(3-메틸술파닐-페닐)-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (28 mg)을 일반 과정 C에 따라서 4-시클로펜틸아미노-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (0.1 mmol) 및 1-이소시아네이토-3-메틸술파닐-벤젠 (0.5 mmol)로부터 제조하였다. LCMS: m/z 434 [M+1]+.
실시예 112: 1- 시클로펜틸 -3-(3- 메탄술포닐 - 페닐 )-7- 메톡시 -1H- 피리미도[5,4-c]퀴놀린 -2,4- 디온
Figure 112010049534695-pct00128
1-시클로펜틸-3-(3-메탄술포닐-페닐)-7-메톡시-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (21 mg)을 일반 과정 J에 따라서 1-시클로펜틸-7-메톡시-3-(3-메틸술파닐-페닐)-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (21 mg, 0.5 mmol)으로부터 제조하였다. LCMS: m/z 466 [M+1]+.
실시예 113: 3-[(R)-3-(3- 클로로 - 페닐 )-7- 메톡시 -2,4- 디옥소 -3,4- 디히드로 -2H-피 리미도[5,4-c]퀴놀 린-1-일]- 피롤리딘 -1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112010049534695-pct00129
4-클로로-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (266 mg, 1.0 mmol)를 일반 과정 B에 따라서 (R)-3-아미노-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로 처리하여 4-((R)-1-tert-부톡시카르보닐-피롤리딘-3-일아미노)-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (381 mg)를 얻었다. 이렇게 얻은 아미노-에스테르(208 mg, 0.5 mmol)를 일반 과정 C에 따라서 반응시켜 3-[(R)-3-(3-클로로-페닐)-7-메톡시-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-1-일]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(194 mg)를 제공하였다. LCMS: m/z 523 [M+1]+.
실시예 114: (R)-3-(3- 클로로 - 페닐 )-7- 메톡시 -1- 피롤리딘 -3-일-1H- 피리미도[5,4-c]퀴놀린 -2,4- 디온 . 디히드로클로라이드
Figure 112010049534695-pct00130
(R)-3-(3-클로로-페닐)-7-메톡시-1-피롤리딘-3-일-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온.디히드로클로라이드(59 mg)를 일반 과정 G에 따라서 3-[(R)-3-(3-클로로-페닐)-7-메톡시-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-1-일]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(105 mg, 0.2 mmol)로부터 제조하였다. LCMS: m/z 423 [M+1]+.
실시예 115: 3-(3- 클로로 - 페닐 )-1-((R)-1- 메탄술포닐 - 피롤리딘 -3-일)-7- 메톡시 -1H- 피리미도[5,4-c]퀴놀린 -2,4- 디온
Figure 112010049534695-pct00131
3-(3-클로로-페닐)-1-((R)-1-메탄술포닐-피롤리딘-3-일)-7-메톡시-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (29 mg)을 일반 과정 H에 따라서 (R)-3-(3-클로로-페닐)-7-메톡시-1-피롤리딘-3-일-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온.디히드로클로라이드(42 mg, 0.1 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드로부터 제조하였다. LCMS: m/z 501 [M+1]+.
실시예 116: 3-[(S)-3-(3- 클로로 - 페닐 -7- 메톡시 -2,4- 디옥소 -3,4- 디히드로 -2H-피 리미도[5,4-c]퀴놀 린-1-일]- 피롤리딘 -1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112010049534695-pct00132
4-클로로-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (266 mg, 1.0 mmol)를 일반 과정 B에 따라서 (S)-3-아미노-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로 처리하여 4-((S)-1-tert-부톡시카르보닐-피롤리딘-3-일아미노)-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (345 mg)를 얻었다. 이렇게 얻은 아미노-에스테르 (208 mg, 0.5 mmol)를 1-클로로-3-이소시아네이토-벤젠과 반응시켜 3-[(S)-3-(3-클로로-페닐)-7-메톡시-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-1-일]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(177 mg)를 제공하였다. LCMS: m/z 523 [M+1]+.
실시예 117: (S)-3-(3- 클로로 - 페닐 )-7- 메톡시 -1- 피롤리딘 -3-일-1H- 피리미도[5,4-c]퀴놀린 -2,4- 디온 . 디히드로클로라이드
Figure 112010049534695-pct00133
(S)-3-(3-클로로-페닐)-7-메톡시-1-피롤리딘-3-일-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온.디히드로클로라이드(53 mg) 일반 과정 G에 따라서 3-[(S)-3-(3-클로로-페닐)-7-메톡시-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-1-일]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (105 mg, 0.2 mmol)로부터 제조하였다. LCMS: m/z 423 [M+1]+.
실시예 118: 3-(3- 클로로 - 페닐 )-1-((S)-1- 메탄술포닐 - 피롤리딘 -3-일)-7- 메톡시 -1H-피리미도[5,4- c] 퀴놀린-2,4- 디온
Figure 112010049534695-pct00134
3-(3-클로로-페닐)-1-((S)-1-메탄술포닐-피롤리딘-3-일)-7-메톡시-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (27 mg)을 일반 과정 H에 따라서 (S)-3-(3-클로로-페닐)-7-메톡시-1-피롤리딘-3-일-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온.디히드로클로라이드(42 mg, 0.1 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드로부터 제조하였다. LCMS: m/z 501 [M+1]+.
실시예 119: 3- 벤조[1,3]디옥솔 -5-일-1-(2- 메탄술포닐 -에틸)-7- 메톡시 -1H- 피리미도[5,4-c]퀴놀린 -2,4- 디온
Figure 112010049534695-pct00135
4-클로로-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (266 mg, 1.0 mmol)를 일반 과정 B에 따라서 2-메탄술포닐-에틸아민으로 처리하여 4-(2-메탄술포닐-에틸아미노)-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (305 mg)를 얻었다. 이렇게 얻은 아미노-에스테르(70 mg, 0.2 mmol)를 일반 과정 C에 따라서 5-이소시아네이토-벤조[1,3]디옥솔과 반응시켜 3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1-(2-메탄술포닐-에틸)-7-메톡시-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (43 mg)을 제공하였다. LCMS: m/z 471 [M+1]+.
실시예 120: 1- 시클로펜틸 -3-(2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-일)-7- 메톡시 -1H- 피리미도[5,4-c]퀴놀린 -2,4- 디온
Figure 112010049534695-pct00136
1-시클로펜틸-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-7-메톡시-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (18 mg)을 일반 과정 C에 따라서 4-시클로펜틸아미노-8-메톡시-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (0.1 mmol) 및 6-이소시아네이토-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신(0.5 mmol)으로부터 제조하였다. LCMS: m/z 446 [M+1]+.
실시예 121 : 3-(3- 클로로 - 페닐 )-1-(1- 에탄술포닐 -피페리딘-4-일)-7- 메톡시 -1H-피 리미 도[ 5 ,4- c] 퀴놀린-2,4- 디온
Figure 112010049534695-pct00137
3-(3-클로로-페닐)-1-(1-에탄술포닐-피페리딘-4-일)-7-메톡시-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (32 mg)을 일반 과정 H에 따라서 3-(3-클로로-페닐)-7-메톡시-1-피페리딘-4-일-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온.디히드로클로라이드(40 mg) 및 에탄술포닐 클로라이드로부터 제조하였다. LCMS: m/z 529 [M+1]+.
실시예 122: 3-(3- 클로로 - 페닐 )-1-(1- 메탄술포닐메탄술포닐 -피페리딘-4-일)-7-메 톡 시-1H- 피리미도[5 ,4- c] 퀴놀린-2,4- 디온
Figure 112010049534695-pct00138
3-(3-클로로-페닐)-1-(1-에탄술포닐-피페리딘-4-일)-7-메톡시-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (42 mg)을 일반 과정 H에 따라서 3-(3-클로로-페닐)-7-메톡시-1-피페리딘-4-일-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온.디히드로클로라이드(40 mg) 및 메탄술포닐메탄술포닐 클로라이드로부터 제조하였다. LCMS: m/z 594 [M+1]+.
실시예 123: 4-[3-(3- 클로로 - 페닐 )-7- 메톡시 -2,4- 디옥소 -3,4- 디히드로 -2H- 피 리미도[ 5,4-c]퀴놀린 -1-일]-피페리딘-1- 카르복실산 메틸아미드
Figure 112010049534695-pct00139
3-(3-클로로-페닐)-1-(1-에탄술포닐-피페리딘-4-일)-7-메톡시-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온 (30 mg)을 3-(3-클로로-페닐)-7-메톡시-1-피페리딘-4-일-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온.디히드로클로라이드(75 mg)와 카르보닐디이미다졸 및 메틸아민을 반응시킴으로써 제조하였다. LCMS: m/z 494 [M+1]+.
실시예 124: 4-[3-(3- 클로로 - 페닐 )-7- 메톡시 -2,4- 디옥소 -3,4- 디히드로 -2H- 피 리미도[ 5,4-c]퀴놀린 -1-일]-피페리딘-1- 카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112010049534695-pct00140
4-[3-(3-클로로-페닐)-7-메톡시-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 메틸 에스테르 (35 mg)를 3-(3-클로로-페닐)-7-메톡시-1-피페리딘-4-일-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온.디히드로클로라이드(40 mg)와 카르보닐디이미다졸 및 메틸아민을 반응시킴으로써 제조하였다. LCMS: m/z 495 [M+1]+.
실시예 125: 3-(3- 클로로 - 페닐 )-1-(1- 메탄술포닐 -피페리딘-4-일)-7- 메톡시 -1H-피 리미도[5,4-c]퀴놀 린-2,4- 디온
Figure 112010049534695-pct00141
표제 화합물을 3-(3-클로로-페닐)-1-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)-7-메톡시-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온의 제조에 대해 설명한 동일한 과정을 사용하여 제조하였다. LCMS: m/z 515 [M+1]+.
실시예 126: 3-(3- 클로로 - 페닐 )-1-(1- 메탄술포닐 -피페리딘-4- 일메틸 )-7- 메톡시 -1H- 피리미도[5,4-c]퀴놀린 -2,4- 디온
Figure 112010049534695-pct00142
표제 화합물을 4-아미노메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 3-(3-클로로-페닐)-1-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)-7-메톡시-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온의 제조에 대해 설명한 동일한 과정을 사용하여 제조하였다. LCMS: m/z 529 [M+1]+.
실시예 127: N-{4-[(S)-3-(3- 클로로 - 페닐 )-7- 메톡시 -2,4- 디옥소 -3,4- 디히드로 -2H- 피리미도[5,4-c]퀴놀린 -1-일]-트랜스- 시클로헥실 }- 메탄술폰아미드
Figure 112010049534695-pct00143
표제 화합물을 트랜스-(4-아미노-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 고리화를 일반 과정 K에 따라서 수행하는 것을 제외하고 3-(3-클로로-페닐)-1-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)-7-메톡시-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온의 제조에 대해 설명한 동일한 과정을 사용하여 제조하였다. LCMS: m/z 529 [M+1]+.
실시예 128: N-{3-[3-(3- 클로로 - 페닐 )-7- 메톡시 -2,4- 디옥소 -3,4- 디히드로 -2H-피 리미도[5,4-c]퀴놀 린-1-일]-프로필}- 메탄술폰아미드
Figure 112010049534695-pct00144
표제 화합물을 아민-에스테르의 고리화를 일반 과정 K에 따라서 수행하는 것을 제외하고 3-(3-클로로-페닐)-1-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)-7-메톡시-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온의 제조에 대해 설명한 동일한 과정을 사용하여 제조하였다. LCMS: m/z 489 [M+1]+.
생물학적 실시예
본 발명의 화합물은 TNF-α 합성의 억제제를 포함한다. 화합물을 세포 배양물에서 TNF-α를 억제하는 그것의 능력에 대해 시험관내에서 분석할 수 있다. 억제제 결합은 또한 억제제 또는 착물을 결합, 분리하기 전 억제제를 방사선 표지하고 결합된 방사선표지의 양을 결정함으로써 측정될 수 있다. 또 다르게는, 억제제 결합은 경쟁 실험을 실행함으로써 결정될 수 있는데, 이때 새로운 억제제는 공지된 방사선리간드와 함께 인큐베이팅된다. 화합물은 또한 활성에 의해 매개되는 세포 또는 생리적 기능에 영향을 미치기 위한 그것의 능력에 대해 분석될 수 있다. 각각의 이들 활성에 대한 분석은 본원에서 기술되며 당업계에 공지되어 있다.
일반적으로, 약학적 용도에 유용한 본 발명의 구체예는 약 100 μM 이하의 관심의 억제 효능 (IC50's)을 가질 수 있다. 구체예에서, 약학적 용도에 유용한 본 발명의 구체예는 약 50 μM 이하의 관심의 단백질에 대한 IC50을 가질 수 있다. 특정 용도를 위해, 더 낮은 억제 효능이 유용할 수 있다. 따라서, 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 10 μM 미만의 범위에서 IC50을 가지는 TNF-α를 억제할 수 있다.
본 발명의 화합물은 중요하고 측정가능한 약리학적 반응을 일으킨다.
인간 전혈 분석
혈액은 건강한 인간 도너로부터 정맥 천자에 의해 얻는다. 바람직하게는 모든 도너는 성전염성질환뿐 아니라 HIV에 대해 미리-차단되고, 전문의에 의해 건강검진을 받았다. 혈액은 0.5 ml의 헤파린 나트륨(BD, 5000 U/mL)을 함유하는 50 cc 주사기로 회수한다. 전형적으로 각각의 도너는 100-150 ml의 헤파린화된 혈액을 제공할 것이다.
세번째 50 cc 주사기를 헤파린 없이 수집한다. 비-헤파린화된 혈액을 겔 플러그(Becton Dickinson)를 함유하는 5 내지 6-8ml 응고튜브(적-회색 캡)로 즉시 옮긴다.
응고된 혈액을 15분 동안 1200 x g에서 원심분리로 분리한다. 혈청을 제거하고, 멸균 튜브에 두고 보관한다.
화합물을 DMSO 스톡으로서 제조한다. 모든 화합물은 20 mM 용액으로서 제조하고 그 후 DMSO로 연속 희석시킨다. 최종 DMSO 농도는 분석에서 0.5%보다 크지 않다.
화합물을 멸균 딥-웰 폴리프로필렌 블록(Corning)에 첨가한 후 360 μL의 헤파린화된 혈액에 첨가한다. 블록을 접착 포일 스트립으로 덮은 후 뒤집어서 혼합한다.
화합물 및 혈액을 함유하는 블록을 30분 동안 37℃ 인큐베이터에 둔다.
보관한 인간 혈청을 사용하여 LPS의 스톡을 제조한다. 스톡을 제조하기 위해, 5 mL의 인간 혈청에 1 μL의 LPS (5mg/mL; Sigma Cat # L3024)를 첨가한다. 각 웰에 LPS를 함유하는 40 μL의 혈청을 첨가하였다. 호일로 덮고 블록을 뒤집어서 혼합한다. 혈액이 응고하지 않거나 대규모의 용혈반응을 나타낸다면, LPS를 인간 AB형 혈청(Cambrex)을 사용하여 동일하게 제조할 수 있다.
37℃에서 4시간 인큐베이션 후, 블록을 1000xg에서 RBC를 완전히 펠렛으로 원심분리한다.
혈청을 수집하고 폴리프로필렌 96 웰 플레이트에 둔 다음 4℃에서 저장한다.
샘플을 제조업자의 설명서에 따라서 TNF 또는 다른 사이토카인에 대해 시험한다(TNF ELISA; R&D Systems, Cat # DY210). TNF에 대해 샘플을 PBS + 1% BSA로 1 : 20으로 희석한다.
인간 PBMC TNF 합성 분석
인간 PBMC를 건강한 인간 도너 류코 팩(leuko pak)으로부터 얻었다. 전형적으로, 모든 도너는 STD, HIV에 대해 미리 차단하였고, 전문의에 의해 건강검진을 받았다. 1 내지 2개의 앰플을 37℃에서 녹인 다음 2.5 x 106 세포/mL의 최종 농도로 45 내지 85 ml의 RPMI + 10% FBS에서 재현탁하였다. 재현탁한 세포를 여과하여 임의의 거대 클럼프를 제거하였다. (BD Falcon Cell strainer, 70 μM. Cat #352350) 00 μL의 세포를 96-웰 조직 배양물 플레이트의 각 웰에 첨가하였고 30분 동안 37℃에서 습한 5% CO2 인큐베이터에서 평형을 유지하였다.
세포에 첨가를 위한 화합물을 제조한다: 모든 화합물은 20 mM에서 DMSO 스톡이었다. 세포 시험을 위한 작업용 스톡을 RPMI + 10% FBS에서 4X 농출된 물질로서 제조하였다. 화합물을 폴리프로필렌 블록에 첨가한 다음 적절한 양의 RPMI + 10% FBS로 희석한다. 전형적으로 2.6 μL의 20 mM 스톡을 650 μL 최종 부피로 희석하여 스톡에서 80 μM 출발 농도를 얻는다. RPMI를 튜브 또는 블록안으로 피펫팅에 의해 DMSO 스톡을 첨가하였다. 화합물을 그 후 RPMI + 10% FBS로 연속 희석하였다. 최종 DMSO 농도는 분석에서 0.5%보다 크지 않았다.
화합물을 4x 작업용 스톡으로서 세포에 첨가하였다. 상기 제조한 50 μL의 화합물을 세포에 첨가하였고 37℃에서 30분 동안 습한 5% CO2 인큐베이터에서 평형을 유지하였다.
LPS의 스톡을 RPMI + 10% FBS를 사용하여 제조하였다. 스톡을 제조하기 위해, 2.8 μL의 LPS (5mg/mL; Sigma Cat # L3024)를 35mL의 배지에 첨가하였다. 배지 중의 50 μL의 LPS를 세포에 첨가하였다. LPS가 없는 대조군 배양물은 단지 RPMI + 10% FBS를 받았다. 37℃에서 밤새 인큐베이션 후 세포 배양물 상청액을 수집하였고 폴리프로필렌 96 웰 플레이트에 저장하였다.
샘플을 제조업자의 설명서에 따라서 TNF에 대해 시험하였다(TNF ELISA; R&D Systems, Cat # DY210). 샘플을 세포 프레프(cell prep)를 위한 적절한 희석 조건, 전형적으로 1:4 또는 1:6 희석으로 PBS + 1% BSA로 연속적으로 희석하였다.
본 발명의 선택 화합물에 대한 TNF 억제는 하기 표에서 나타낸다:
Figure 112010049534695-pct00145
도너 류코 팩으로부터 인간 말초혈액 단핵구의 제조
인간 도너 류코팩은 정상의, 건강한 인간 도너(Analytical Biological Services)로부터 획득한다. 도너 류코팩은 밤새 전달에 의해 받는다. 모든 혈액 팩은 차가운 팩(pack) 및 흡수성 충전재로 포장되어 수송한다.
도너 류코팩은 알코올로 소독한 수술용 메스 또는 새 면도날에 의해 무균성으로 오픈한다.
도너 세포를 180 ml 원뿔형 폴리프로필렌 튜브(Nalgene Nunc # CS48; VWR# 21020-500 또는 BD 튜브 (VWR # 21008-943)로 디캔팅한다. 전형적으로 도너 류코팩은 70 - 90 ml의 세포를 수득할 것이다.
도네이션 백(donation bag)을 50ml의 멸균 행크스평형화염용액 (HBSS; Invitrogen w/o phenol red)으로 역류를 가한다. 세포로 디캔팅한다.
실온에서 HBSS에 의해 180ml의 최종 부피로 세포 현탁액을 만든다.
각각 6 x 50 ml의 원뿔형 튜브(Corning)로 30ml의 세포 현탁액을 첨가한다.
실온으로 만든 15 ml의 Histopaque (Histopaque 1.077 g/mL; Sigma 10771)와 함께 세포 현탁액을 아래에 깐다. 50 ml 시린지 및 18 GA 6 인치 척추천자침(BD #408360; 1.2 mM x 152 mM; 18 GA)을 사용하여 계면을 방해하지 않도록 비중액(histopaque)을 아래에 깐다.
30분 동안 400 x g에서 실온에서 튜브를 원심분리한다. 브레이크는 원심분리에서 꺼 두어야 한다.
계면에서 세포를 방해하지 않도록 튜브로부터 배지를 흡입한다. 남은 적혈구 펠렛을 방해하지 않도록 흡입에 의해 계면에서 PBMC를 제거한다.
세포를 풀링하고 200mL로 재현탁한다. 4 x 50 ml 폴리프로필렌 튜브로 분리하고 400 x g에서 10분 동안 원심분리한다. 100 ml의 HBSS 중에서 상청액을 흡입하고 세포를 재현탁한다. 원심분리 세척 단계를 2X 반복한다. 최종 펠렛을 50 ml의 HBSS 중에서 재현탁하고, 여과하여 어떤 큰 덩어리를 제거한다.(BD Falcon Cell strainer, 70 DM. Cat #352350)
세포를 혈구계수기(hemacytometer)를 사용하여 카운팅한다. 9.5 ml의 HBSS 중에서 0.5 ml의 세포를 희석하고 카운팅한다. 세포 수를 추정한다.
10분 동안 400 x g에서 세포를 펠렛으로 만든다. 6% DMSO를 함유하는 소 태아혈청(불활성화된 가열; Invitrogen) 중에서 세포를 1 x 108 세포/mL의 최종 농도로 재현탁하였다.
냉동 바이알에, 바이알 당 1ml로 세포를 알리쿼팅한다.
세포를 세포 냉동고 블록에 넣고 냉동고를 밤새 -80℃로 둔다.
냉동고로부터 세포를 제거하고 액체 질소 저장고에 세포를 넣는다.
화합물 프로파일링 분석에서 세포의 사용 전에, LPS (1 ml의 RPMI 중에서 현탁한 Escherichia coli 0111로부터의 지질다당류; B4; Sigma Cat# L3024, 5mg) 및 S100b (소 S100b; Calbiochem, Cat# 559290, 1 ml의 RPMI + 10% FBS에서 재현탁함)에 반응하기 위한 세포의 능력을 결정한다.
세포의 하나의 앰플을 해동시키고 40ml의 RPMI (ATCC; Cat # 30-2001 ) + 10% 소 태아 혈청 중에서 2.5 x 106 세포/mL의 최종 농도로 재현탁하였다.
96-웰 조직 배양물 플레이트 (Corning Costar # 3595)의 각 웰에 100 μL의 세포를 첨가하고 37℃에서 30분 동안 습한 5% CO2 인큐베이트에서 평형을 유지한다.
LPS (100 ng/mL) 또는 S100 (20 ug/mL)와 함께 또는 없이 100 μL의 RPMI + 10% FBS를 첨가한다.
37℃에서 밤새 배양 후, 세포 배양물 상청액을 수집하고 4℃에서 폴리프로필렌 96웰 플레이트에서 저장한다.
샘플을 제조업자의 설명서에 따라서 TNF 또는 다른 사이토카인에 대해 시험한다(TNF ELISA; R&D Systems, Cat # DY210). 세포 프레프에 대한 적절한 희석 조건을 찾기 위해 샘플을 PBS + 1 % BSA로 연속적으로 희석한다.
PDE4 억제 분석
"몰레큘러 디바이스(Molecular Devices)"로부터의 TR-FRET-계 포스포디에스테르 분석 키트를 이들 화합물이 PDE4 효소의 억제제를 실제로 지시하는지 여부를 시험하기 위해 사용하였다. 양성 대조군으로서 로플루밀라스트(Roflumilast)를 사용하여, 본 발명의 화합물을 플루오레세인-표지된 cAMP 기질에 대해 시험하였다. 분석의 원칙은 PDE에 의해 5' AMP로 cAMP 변환 시 발생된 뉴클레오티드 모노포스페이트의 결합에 기초하며, 이는 결국 테르븀 (Tb)-도너 분자를 옮기는 별개의 복합체에 연결된다. Tb 도너와 플루오레세인화된 5'AMP의 근접은 형광 공명 에너지 전달(Fluorescence Resonance Energy Transfer)을 일으킨다. PDE 억제제는 5'AMP로 cAMP의 변환을 감소시킬 것이고, 따라서 IMAP 결합 시약에 결합할 수 있고 결과 FRET 신호를 감소시킬 수 있는 모노포스페이트를 감소시킨다.
하기 과정은 하기 설명되는 실험 데이터로부터 얻었다:
분석 완충제를 물 중에서 1 : 5로 5X 공급된 Tween-계 완충제를 희석함으로써 제조하였다. 완충제(DTT 또는 MnCl2)에 요망되는 첨가제를 첨가한다. 별개의 96-웰 폴리프로필렌 플레이트에서, 화합물 희석을 분석 완충제 중에서 제조하였다. 별개의 마이크로원심분리 튜브를 분석 완충제에서 분석 주형에 따라서 PDE4B 및 PDE4D로 제조하였다. 튜브를 얼음에서 유지하였다. 주형에 나타난 효소 농도를 1:4로 희석하였다. FAM-cAMP 기질 용액을 분석 주형에 따라서 제조하였다. 5 μl 화합물을 폴리프로필렌 플레이트로부터 블랙 384-웰 플레이트로 옮겼다. 이 플레이트를 모든 5 μl가 바닥에 있음을 확인하기 위해 잠깐 원심분리하였다. 80 μl 이하의 제조한 PDE4B 효소 용액을 세포 N1으로부터 출발하는 384-웰 플레이트의 'N' 열 상의 또 다른 웰에 옮겼다. 제조한 PDE4D 효소 용액의 80 μl 이하를 세포 O2로부터 출발하는 384-웰 플레이트의 'O' 열 상의 또 다른 웰에 옮겼다. cAMP 기질 용액을 개별 96-웰 플레이트의 바닥 열에 옮겼다. "저장소" 열(N 또는 O)로부터 5 μl의 효소 용액을 레이아웃 맵(layout map)마다 화합물을 함유하는 각각의 웰에 옮겼다. 다음, 10 μl의 cAMP 기질을 이들 웰에 옮겼다. 기질-첫번째 또는 효소-첫번째의 순서를 최상인 것에 따라서 전환할 수 있다. 최종 cAMP 농도는 반응에서 10OnM이었다. 20 μl의 분석 완충제를 4개의 개별 웰(이것들은 블랭크이다)에 피펫팅하였다. 플레이트를 알루미늄 스트립으로 밀봉하고 90분 동안 30℃에서 인큐베이팅하였다. TR-FRET 용액을 제조하였다. 4 ml의 1X IMAP 완충제 A를 6 ml의 IMAP 완충제 B에 첨가하였다. 25 μl (1/800의 20 ml)의 결합 비드를 이것에 첨가하고 뒤집어서 혼합하였다. 60 μl의 이 혼합물을 "블랭크" 분석 완충제를 함유하는 웰 중 2개에 피펫팅하였다. 다음에, 49.7 μl (1/400의 잔여 부피)의 Tb 도너 용액을 남은 TR-FRET 용액에 첨가하였고 뒤집어서 혼합하였다. 60 μl의 이 용액을 남은 2개의 "블랭크" 분석 완충제-함유 웰에 피펫팅하였다. TR-FRET 용액을 피펫 보트에 부었고 다채널 피펫을 모든 분석 웰에 60 μl의 용액을 점적하기 위해 사용하였다. 웰을 호일 스트립으로 덮었고 실온에서 빛으로부터 보호된(예를 들어, 서랍) 적어도 3시간 동안 또는 밤새 인큐베이팅하였다. 플레이트를 Envision Reader: Emission 1 : 520 / Emission 2: 486 / Exc: 340. Mirror: Umbelliferone (UV)에서 판독하였다.
하기 데이터를 상기 설명한 과정에 따라서 획득하였다:
Figure 112010049534695-pct00146
관찰한 구체적 약리학적 반응은 선택한 특정 활성 화합물 또는 모 약학적 담체가 있는지 여부뿐 아니라 제형의 종류 및 사용된 투여 방식에 따라서 및 의존하여 다양할 수 있고, 결과에서 이러한 예상된 변형 또는 차이점은 본 발명의 실행에 따라서 고려된다.
본 발명의 특정 구체예가 본원에서 예시되고 상세하게 기술되지만, 본 발명은 그것에 제한되지 않는다. 상기 상세한 설명은 본 발명의 예시로서 제공되고 본 발명의 어떤 제한을 구성하는 것으로서 이해되어서는 안 된다. 변형은 당업자에게 명백할 것이고, 본 발명의 정신으로부터 벗어나지 않는 모든 변형은 첨부되는 청구항의 범주에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (37)

1-시클로펜틸-7-메톡시-3-티오펜-2-일-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온;
1-시클로펜틸-7-메톡시-3-페닐-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온;
1-시클로펜틸-7-메톡시-3-티오펜-3-일-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온;
1-시클로펜틸-7-메톡시-3-(4-메틸-티오펜-2-일)-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온;
1-시클로펜틸-7-메톡시-3-m-톨릴-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온;
1-시클로펜틸-7-메톡시-3-p-톨릴-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온;
1-시클로펜틸-3-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-7-메톡시-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온;
1-시클로펜틸-3-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-7-메톡시-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온;
1-시클로펜틸-3-(3-플루오로-페닐)-7-메톡시-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온;
1-시클로펜틸-7-메톡시-3-(5-메틸-2-트리플루오로메틸-푸란-3-일)-1H-피리미도[5,4-c]-퀴놀린-2,4-디온;
3-(3-클로로-페닐)-1-시클로펜틸-7-메톡시-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온;
1-시클로펜틸-3-(3,5-디메틸-페닐)-7-메톡시-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온;
1-시클로펜틸-3-(3-에틸-페닐)-7-메톡시-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온;
1-시클로펜틸-3-(2,3-디메틸-페닐)-7-메톡시-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온;
1-시클로펜틸-3-(2,5-디메틸-페닐)-7-메톡시-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온;
1-시클로펜틸-3-(3,4-디메틸-페닐)-7-메톡시-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온;
1-시클로펜틸-7-메톡시-3-o-톨릴-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온;
4-[3-(3-클로로-페닐)-7-메톡시-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
3-(3-클로로-페닐)-7-메톡시-1-피페리딘-4-일-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온;
3-(3-클로로-페닐)-1-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)-7-메톡시-1H-피리미도[5,4-c]-퀴놀린-2,4-디온;
3-(3-클로로-페닐)-7-메톡시-1-[1-(프로판-2-술포닐)-피페리딘-4-일]-1H-피리미도[5,4-c]-퀴놀린-2,4-디온;
4-[3-(3-클로로-페닐)-7-메톡시-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미도[5,4- c]퀴놀린-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
트랜스-4-[3-(3-클로로-페닐)-7-메톡시-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-1-일]-시클로헥산-카르복실산 에틸 에스테르;
트랜스-4-[3-(3-클로로-페닐)-7-메톡시-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-1-일]-시클로헥산카르복실산;
시스-4-[3-(3-클로로-페닐)-7-메톡시-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-1-일]-시클로헥산-카르복실산 에틸 에스테르;
시스-4-[3-(3-클로로-페닐)-7-메톡시-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-1-일]-시클로헥산-카르복실산;
3-(3-클로로-페닐)-1-시클로헥실-7-메톡시-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온;
3-[(R)-3-(3-클로로-페닐)-7-메톡시-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-1-일]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
(R)-3-(3-클로로-페닐)-7-메톡시-1-피롤리딘-3-일-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온;
3-(3-클로로-페닐)-1-((R)-1-메탄술포닐-피롤리딘-3-일)-7-메톡시-1H-피리미도[5,4-c]-퀴놀린-2,4-디온;
3-[(S)-3-(3-클로로-페닐)-7-메톡시-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-1-일]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
(S)-3-(3-클로로-페닐)-7-메톡시-1-피롤리딘-3-일-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온;
3-(3-클로로-페닐)-1-((S)-1-메탄술포닐-피롤리딘-3-일)-7-메톡시-1H-피리미도[5,4-c]-퀴놀린-2,4-디온;
3-(3-클로로-페닐)-1-(1-에탄술포닐-피페리딘-4-일)-7-메톡시-1H-피리미도[5,4-c]-퀴놀린-2,4-디온;
4-[3-(3-클로로-페닐)-7-메톡시-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 메틸 에스테르;
3-(3-클로로-페닐)-1-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)-7-메톡시-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온;
N-{4-[(S)-3-(3-클로로-페닐)-7-메톡시-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-1-일]-트랜스-시클로헥실}-메탄술폰아미드;
3-(3-클로로-페닐)-1-[1-(1,1-디옥소-테트라히드로-1람다-6-티오펜-3-술포닐)-피페리딘-4-일]-7-메톡시-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온; 및
3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)-7-메톡시-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온;
으로 구성되는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염.
제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 1-시클로펜틸-7-메톡시-3-(4-메틸-티오펜-2-일)-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염.
제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 1-시클로펜틸-7-메톡시-3-m-톨릴-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염.
제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 3-(3-클로로-페닐)-1-(1-메탄-술포닐-피페리딘-4-일)-7-메톡시-1H-피리미도[5,4-c]-퀴놀린-2,4-디온인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염.
제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 3-(3-클로로-페닐)-7-메톡시-1-[1-(프로판-2-술포닐)-피페리딘-4-일]-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염.
제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 3-(3-클로로-페닐)-1-[1-(1,1-디옥소-테트라히드로-1람다-6-티오펜-3-술포닐)-피페리딘-4-일]-7-메톡시-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염.
제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 트랜스-4-[3-(3-클로로-페닐)-7-메톡시-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-1-일]-시클로헥산카르복실산인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염.
제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 시스-4-[3-(3-클로로-페닐)-7-메톡시-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-1-일]-시클로헥산-카르복실산인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염.
제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)-7-메톡시-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염.
제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 3-(3-클로로-페닐)-1-((R)-1-메탄-술포닐-피롤리딘-3-일)-7-메톡시-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염.
제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 3-(3-클로로-페닐)-1-((S)-1-메탄-술포닐-피롤리딘-3-일)-7-메톡시-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염.
제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 3-(3-클로로-페닐)-1-(1-에탄술포닐-피페리딘-4-일)-7-메톡시-1H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-2,4-디온인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염.
제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 4-[3-(3-클로로-페닐)-7-메톡시-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 메틸 에스테르인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염.
제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 N-{4-[(S)-3-(3-클로로-페닐)-7-메톡시-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미도[5,4-c]퀴놀린-1-일]-트랜스-시클로헥실}-메탄술폰아미드인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 바이러스, 알코올, 또는 약물-유발된 급성 또는 전격성 간염, 간지방증; 알코올 또는 비-알코올, 바이러스 또는 비-바이러스 간염, 간 경변증, 자가면역성 간염, 만성활성간염, 윌슨병, 중증 근무력증, 특발스프루, 자가면역 염증성 장질환, 궤양성 대장염, 크론병, 염증성 장질환, 내분비성 안구병증, 그레이브즈 병, 유육종증, 원발성 담즙성 경화, 췌장염, 신염, 내독소 쇼크, 패혈성 쇼크, 혈행동태학적 쇼크, 패혈증 증후군, 허혈 후 재관류 손상, 말라리아, 미코박테리아 감염, 뇌수막염, 건선, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 호산구 증가증, 울혈성 심부전, 섬유증, 낭포성 섬유증, 폐 섬유화증, 간섬유증, 신장 섬유증, 악액질, 이식편 거부반응, 이식편 대 숙주병, 이식에 의한 거부반응, 암, 혈관신생 수반 질병, 자가면역 질병, 강직성 척추염, 자가면역성 뇌척수염, 자가면역 혈액세포생성 장애, 용혈성 빈혈, 재생불량성 빈혈, 순적혈구 빈혈, 특발성 혈소판 감소증, 전신성홍반성낭창(SLE), 다연골염, 경피증, 베게너 육아종증, 피부근염, 라이터 증후군, 비감염 포도막염, 자가면역 각막염, 건성각결막염, 알레르기 결막염, 간질성 폐섬유증, 건선성 관절염, 건선 및 다른 양성 또는 악성 증식성 피부 질병, 아토피 피부염, 두드러기, 퇴행성 신경 질환, 파킨슨 병, 알츠하이머병, 급성 및 만성 다발성 경화증, 바이러스 감염, 인간 면역 결핍 바이러스(HIV), 혈전증, 염증성 피부병, 퇴행성 관절염(OA), 골다공증, 류마티스 관절염(RA), 폐기종, 만성 세기관지염, 알레르기 비염, 방사선 손상, 과산소 폐포 손상, 치주질환, 인슐린 비의존성 당뇨병(II형 당뇨병), 또는 인슐린 의존성 당뇨병(소아당뇨 또는 I형 당뇨병)의 치료용 약학적 조성물.
바이러스, 알코올, 또는 약물-유발된 급성 또는 전격성 간염, 간지방증; 알코올 또는 비-알코올, 바이러스 또는 비-바이러스 간염, 간 경변증, 자가면역성 간염, 만성활성간염, 윌슨병, 중증 근무력증, 특발스프루, 자가면역 염증성 장질환, 궤양성 대장염, 크론병, 염증성 장질환, 내분비성 안구병증, 그레이브즈 병, 유육종증, 원발성 담즙성 경화, 췌장염, 신염, 내독소 쇼크, 패혈성 쇼크, 혈행동태학적 쇼크, 패혈증 증후군, 허혈 후 재관류 손상, 말라리아, 미코박테리아 감염, 뇌수막염, 건선, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 호산구 증가증, 울혈성 심부전, 섬유증, 낭포성 섬유증, 폐 섬유화증, 간섬유증, 신장 섬유증, 악액질, 이식편 거부반응, 이식편 대 숙주병, 이식에 의한 거부반응, 암, 혈관신생 수반 질병, 자가면역 질병, 강직성 척추염, 자가면역성 뇌척수염, 자가면역 혈액세포생성 장애, 용혈성 빈혈, 재생불량성 빈혈, 순적혈구 빈혈, 특발성 혈소판 감소증, 전신성홍반성낭창(SLE), 다연골염, 경피증, 베게너 육아종증, 피부근염, 라이터 증후군, 비감염 포도막염, 자가면역 각막염, 건성각결막염, 알레르기 결막염, 간질성 폐섬유증, 건선성 관절염, 건선 및 다른 양성 또는 악성 증식성 피부 질병, 아토피 피부염, 두드러기, 퇴행성 신경 질환, 파킨슨 병, 알츠하이머병, 급성 및 만성 다발성 경화증, 바이러스 감염, 인간 면역 결핍 바이러스(HIV), 혈전증, 염증성 피부병, 퇴행성 관절염(OA), 골다공증, 류마티스 관절염(RA), 폐기종, 만성 세기관지염, 알레르기 비염, 방사선 손상, 과산소 폐포 손상, 치주질환, 인슐린 비의존성 당뇨병(II형 당뇨병), 또는 인슐린 의존성 당뇨병(소아당뇨 또는 I형 당뇨병)의 치료에서 약제로 사용하기 위한 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항의 화합물.
제 16 항에 있어서, 상기 약제는 만성 폐쇄성 폐질환, 천식, 류마티스 관절염, 또는 알레르기 비염의 치료에서 사용하기 위한 것임을 특징으로 하는 화합물.
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