JP3102895B2 - 抗喘息薬、免疫抑制薬としての特異的なイムノフィリン―リガンド - Google Patents

抗喘息薬、免疫抑制薬としての特異的なイムノフィリン―リガンド

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式 の新規特異的イムノフィリン−リガンドに関する。
基R1、R2、R3、R4、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｂ及びＤは下記のも
のを表わす： R1は水素、（C1〜C12）−アルキル又は（C2〜C6）−ア
ルキルオキシ基、その際、アルキル基は、直鎖状又は分
枝状であり、ヘテロ原子、有利にはＮ、Ｓ、O1〜４個を
有する単環又は二環式ヘテロアリール、例えばモルホリ
ン、ピペラジン、ピペリジン、インドール、インダゾー
ル、フタラジン、チオフェン、フラン、イミダゾールに
よって、１個以上のフェニル環によって置換されていて
よい。このフェニル環はそれ自体、１個以上ハロゲン、
（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキルに
よって、カルボキシル基、直鎖状又は分枝状（C1〜C6）
−アルカノールでエステル化されたカルボキシル基、カ
ルバモイル基、トリフルオルメチル基、ヒドロキシル
基、メトキシ基、エトキシ基、ベンジルオキシ基、アミ
ノ基（これは自体ここでもベンジル、ベンゾイル、アセ
チルにより置換されている）により置換されていてよ
い。
R1は、更に下記のアミノ酸メチルエステルのアミン基
であってよい： ヒスチジン、ロイシン、バリン、セリン（Bzl）、トレ
オニン、ピペコリン酸、４−ピペリジンカルボン酸、３
−ピペリジンカルボン酸、ε−NH2−リジン、ε−Ｚ−N
H−リジン、ε−（2Cl−Ｚ）−NH−リジン、２−ピリジ
ンアラニン、フェニルアラニン、トリプトファン、グル
タミン酸、アルギニン（Tos）、アスパラギン、シトル
リン、ホモシトルリン、オルニチン、プロリン、２−イ
ンドリンカルボン酸、オクタヒドロインドリンカルボン
酸、テトラヒドロイソキノリンカルボン酸、５−アミノ
バレリアン酸、８−アミノオクタン酸、 R2は水素、（C1〜C12）−アルキル又は（C2〜C6）−ア
ルキルオキシ基、その際、アルキル基は直鎖状又は分枝
状であり、ヘテロ原子、有利にはＮ、Ｓ、O1〜４個を有
する単環又は二環式ヘテロアリール、例えばモルホリ
ン、ピペラジン、ピペリジン、インドール、インダゾー
ル、フタラジン、チオフェン、フラン、イミダゾールに
よって、１個以上フェニル環によって置換されていてよ
い。このフェニル環は自体、１個以上ハロゲン、（C1〜
C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキルによっ
て、カルボキシル基、直鎖状又は分枝状（C1〜C6）−ア
ルカノールでエステル化されたカルボキシル基、カルバ
モイル基、トリフルオルメチル基、ヒドロキシル基、メ
トキシ基、エトキシ基、ベンジルオキシ基、アミノ基
（これ自体もベンジル、ベンゾイル、アセチルにより置
換されている）により置換されていてよい。
R3は水素、ブチルオキシカルボニル、カルボキシベン
ジル、単環、二環又は三環のカルボニル−アリール又は
ヘテロ原子、有利にはＮ、Ｓ、O1〜４個を有するカルボ
ニル−ヘテロアリール、その際、アリール又はヘテロア
リールは自体、１個以上ハロゲン、（C1〜C6）−アルキ
ル、（C3〜C7）−シクロアルキルによって、カルボキシ
ル基、直鎖状又は分枝状（C1〜C6）−アルカノールでエ
ステル化されたカルボキシル基、カルバモイル基、トリ
フルオルメチル基、ヒドロキシル基、メトキシ基、エト
キシ基、ベンジルオキシ基、アミノ基（これ自体もベン
ジル、ベンゾイル、アセチルにより置換されている）に
より置換されていてよい。更にR3は、カルボキシ−（C1
〜C6）−アルキルであってよく、その際、アルキル基は
直鎖状又は分枝状であってよく、ヘテロ原子、有利には
Ｎ、Ｓ、O1〜４個を有する単環又は二環式ヘテロアリー
ル、例えばモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、イン
ドール、インダゾール、フタラジン、チオフェン、フラ
ン、イミダゾールによって、又は１個以上フェニル環に
よって置換されていてよく、その際、このフェニル環は
それ自体、１個以上ハロゲン、（C1〜C6）−アルキル、
（C3〜C7）−シクロアルキルによって、カルボキシル
基、直鎖状又は分枝状（C1〜C6）−アルカノールでエス
テル化されたカルボキシル基、カルバモイル基、トリフ
ルオルメチル基、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキ
シ基、ベンジルオキシ基、アミノ基（これは自体ここで
もベンジル、ベンゾイル、アセチルにより置換されてい
る）により置換されていてよい。
R3は、更に下記のアミノ酸の酸残基であってよい： ヒスチジン、ロイシン、バリン、セリン（Bzl）、トレ
オニン、ピペコリン酸、４−ピペリジンカルボン酸、３
−ピペリジンカルボン酸、ε−NH2−リジン、ε−Ｚ−N
H−リジン、ε−（2Cl−Ｚ）−NH−リジン、２−ピリジ
ンアラニン、フェニルアラニン、トリプトファン、グル
タミン酸、アルギニン（Tos）、アスパラギン、シトル
リン、ホモシトルリン、オルニチン、プロリン、２−イ
ンドリンカルボン酸、オクタヒドロインドリンカルボン
酸、テトラヒドロイソキノリンカルボン酸、５−アミノ
バレリアン酸、８−アミノオクタン酸、その際、アミノ
酸のＮ−末端はブチルオキシカルボニル、カルボキシベ
ンジルによってか又は単環、二環又は三環式のアリール
−又はヘテロ原子、有利にはＮ、Ｓ、O1〜４個を有する
ヘテロアリールカルボン酸、例えばメトキシフェニル酢
酸、ナフチル酢酸、ピリジル酢酸、キナゾリンノニル酢
酸、インダゾリル酢酸、インドリルグリオキシル酸、フ
ェニルグリオキシル酸、イソブチルグリオキシル酸、２
−アミノチアゾール−４−グリオキシル酸の酸残基によ
って又はカルボキシ−（C1〜C12）−アルキル、カルボ
キシシクロペンタン、カルボキシシクロヘキサン、ベン
ゾイル（これは１個以上ハロゲン、メトキシ基、アミノ
基、カルバモイル基、トリフルオルメチル基、カルボキ
シル基、直鎖状又は分枝状（C1〜C6）−アルカノールで
エステル化されたカルボキシル基により置換されててよ
い）により置換されていてよい。
R4はＨ、Ｆ、OR5、 R5＝水素、（C3〜C7）−シクロアルキル、（C1〜C6）−
アルキル又はカルボキシ−（C1〜C6）−アルキル、その
際、アルキル基は直鎖状又は分枝状であってよく、単
環、二環又は三環式のカルボニル−アリール又はヘテロ
原子、有利にはＮ、Ｓ、O1〜４個を有するカルボニルヘ
テロアリールによって置換されていてよく、その際、ア
リール又はヘテロアリールは自体１個以上ハロゲン、
（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキルに
よって、カルボキシル基、直鎖状又は分枝状（C1〜C6）
−アルカノールでエステル化されたカルボキシル基、カ
ルバモイル基、トリフルオルメチル基、ヒドロキシル
基、メトキシ基、エトキシ基、ベンジルオキシ基、アミ
ノ基（これ自体もベンジル、ベンゾイル、アセチルによ
り置換されている）により置換されていてよい。
Ａ＝芳香族、非芳香族、ヘテロ原子、有利にはＮ、Ｓ、
O1〜２個を有する芳香族複素環、ヘテロ原子、有利には
Ｎ、Ｓ、O1〜２個を有する非芳香族複素環、 Ｂ＝CH2 Ｄ＝CH Ｂ−Ｄ＝CH＝Ｃ Ｘ＝Ｏ、Ｓ、H2 Ｙ＝Ｃ、単結合。
更に本発明は、式Ｉの化合物の生理的に認容性の塩、
式Ｉの化合物の製法及び製薬的使用に関する。
サイクロスポリンＡ（CsA）又はFK506は、免疫抑制作
用を有する、真菌類にに由来する天然物質であり、これ
は幾つかの種類の細胞中でCa+2依存性シグナル伝達経路
を抑制する。Ｔ細胞中で両方の作用物質は、Ｔ−細胞−
受容体（TCR）の刺激により活性化される、IL−２の遺
伝子を含めて一連の遺伝子の転写を抑制する。FK506及
びCsAは両方とも高い親和性で可溶性受容体蛋白質と結
合する（G.Fischerその他、Nature337、476〜478、198
9;M.W.Hardingその他、Nature341、755〜760、1989）。
FK506−受容体はFKBPと称され、Cs−Ａ−受容体はサイ
クロフィリン（Cyp）と称される。両方の蛋白質は、ペ
プチドのシス−及びトランス−アミド結合ロータマー
（rotamer）の異性体化に触媒作用を有し、屡々イムノ
フィリンとも称される。
CsA−Cyp又はFK506−FKBPから成る超分子は、カルサ
インウリン（CN）を結合し、そのホスファターゼ活性を
抑制する。CNの細胞標的分子として、転写因子のサイト
ゾルの燐酸化成分NF−ATが公知となったが、これは細胞
核中で作用するためのCN−活性の欠如の際に脱燐酸化さ
れず、それによって活性転写復合体がIL−２−プロモー
ターと接続することができない（M.K.Rosen、S.L.Schre
iber、Angew.Chem.104（1992）、413〜430;G.Fischer、
Angew.Chem.106（1994）、1479〜1501）。
アレルギー性喘息病は、Ｔ細胞及びそのメディエータ
ーにより制御される炎症反応に起因する。コルチコステ
ロイドはいまだに多くのアレルギー疾患の治療で選択さ
れる薬剤である。CsA及びFK506も、動物実験及び臨床検
査で気管支喘息及びその元となる炎症において有効な治
療薬であると実証された。動物実験でアレルギー誘発性
炎症を起こす種々のサイトカイン、例えばIL−２、IL−
４及びIL−５の遮断を実証することができた。
新規活性イムノフィリン−抑制剤を確認するための多
数の試みにも拘わらず、これまでCsA、FK506、ラパマイ
シン又はこれら天然物質の誘導体以外の有効な構造物を
製造又は単離することはできなかった。しかし、CsA、F
K506、ラパマイシンの高い抑制力は、特に腎臓及び神経
毒性の多様な副作用により著しく減らされる（N.H.Siga
lその他、J.Exp.Med.173、619〜628、1991）。この事実
の背景は、イムノフィリン−リガンド及び細胞特異性結
合蛋白質の間の相互作用の非特異性である。これによ
り、この免疫抑制剤の公知薬物治療作用は著しく制限さ
れている。更に化合物の選択性の欠如は、長期治療では
正に問題であると実証されている。
本発明は、貴重な薬理学的特性を有する新規化合物を
見出し、適切な合成により製造することを課題としてい
る。
イムノフィリンを意外にも特異的に結合し、IL−２−
増殖を意外にも抑制する、完全に新しい種類の物質は、
本発明による式Ｉの化合物により表わされる。この種類
の化合部及びその製薬的に認容性の塩はイムノフィリ
ン、例えばCypA、CypB、CypC及びFKBP12に対する高い親
和性を有する。
不斉炭素原子を有し、従って通常はラセミ体として生
じるような式Ｉの化合物は、自体公知の方法で、例えば
光学活性酸を用いて分割して光学活性異性体にすること
ができる。しかし、最初から光学活性の出発物質を使用
することもでき、その場合には、最終生成物として相応
する光学活性又はジアステレオマーの化合物が得られ
る。
従って本発明は、不斉炭素を有する式Ｉの化合物のＲ
−形、Ｓ−形及びR,S−混合物並びに多数の不斉炭素原
子の場合にはジアステレオマー形を包含する。
工程条件及び出発物質に応じて、式Ｉの化合物を遊離
化合物として得ることもできるし、その塩の形で得るこ
ともできる。得られた塩は自体公知の方法で、例えば
酸、アルカリ又はイオン交換体を用いて遊離の塩基又は
酸に変えることができる。
こうして遊離された式Ｉの化合物を、無機又は有機酸
又は塩基を用いて相応する生理的に認容性の酸付加塩に
変えることができる。
遊離塩基及びその塩は生物学的に活性である。式Ｉの
化合物は、遊離形又は生理的に認容性の酸又は塩基との
塩として投与することができる。適用は経口、腸管外、
静脈内、経皮又は吸入により行うことができる。
更に本発明は、式Ｉの化合物少なくとも１種類又はそ
の生理的に認容性の無機又は有機の酸又は塩基との塩及
び場合により製薬的に使用可能な賦形剤及び助剤を含有
する製剤に関する。適用形として、例えば錠剤又は糖衣
錠、カプセル、溶液又はアンプル、坐薬、硬膏又は吸入
剤として使用可能な粉末調剤が好適である。
前記製剤の用量は、患者の状態及び適用形に左右され
る。一日の作用物質用量は、体重1kg及び１日当たり0.0
1〜100mgである。
式Ｉに記載の化合物の製造は、例えばB.メリフィール
ド（Merrifield）による固相合成により、有利には不溶
性ポリマー、例えば有機溶剤中で膨潤性のポリスチレン
樹脂中で、真珠形で（例えばポリスチレン及び１％のジ
ビニルベンゼンから成るコポリマー）、ペプチド−固体
相合成の標準ペプチド結合法により行われる。
一般式Ｉの化合物は、先ず、官能基の２個（α−アミ
ノ−又はε−アミノ−及びα−カルボン酸基）に保護基
を具備させ、次いで遊離の第３の官能基を適当な方法で
反応させる。場合により、これはより良好な結果を生じ
るが、第１工程で中間保護基を導入し、これを第２工程
後に所望の官能基と交換することもできる。好適な保護
基及びその設置法は当業者に公知である。保護基の例
は、“プリンシプル オブ ペプチド シンセシス（Pr
inciples of Peptide Synthesis）”（Springer Ve
rlag 1984）、教本“ソリッド フェース ペプチド
シンセシス（Solid Phase Peptide Synthesis"（J.
M.Stewart及びJ.D.ヤング・ピアース（Young、Pierce）
のChem.Company、Rockford、III、1984）及びG.バラニ
ー（Barany）及びR.B.メリフィールド（Merrifield）の
“ザ ペプチドス（The Peptides）”、第１章、１〜2
85頁、（1979、Academic Press Inc.）に記載されて
いる。
段階的合成は例えば、先ずα−位アミノ基が保護され
ているカルボキシ末端アミノ酸をこのために常用の不溶
性担体と共有結合させ、このアミノ酸のα−アミノ−保
護基を脱離させ、こうして得た遊離アミノ基に次の保護
されたアミノ酸をそのカルボキシ基を介して結合させ、
このようにして漸次合成すべきペプチドの残りのアミノ
酸を適正な順序で結合させ、場合により更に存在する側
鎖基−保護基を脱離させ、全アミノ酸の結合後に、完成
リガンドを不動化された化合物としてCyp又はFKBP−結
合に基づいて検査することにより行う。この段階的縮合
は、相応する、常法で保護されたアミノ酸から慣用の方
法で合成することにより行う。自動的ペプチド−シンセ
サイザー、例えばバヒェム社（Fa.Bachem、スイス）の
タイプ ラボテック（Labortec）SP650を使用すること
も、市場で入手される保護されたアミノ酸を使用して可
能である。
式Ｉの化合物の例として下記のものが挙げられる： 例１ Ｎ−［１−Boc−ピペリジル−４−カルボニル］
−インドリン−２−（R,S）−カルボン酸−［Ｓ−（Ｎ
−ε−Boc）−リジン−メチルエステル］−アミド 例２ Ｎ−［ピペリジル−４−カルボニル］−インドリ
ン−２−（R,S）−カルボン酸−［Ｓ−（ε−NH2）−リ
ジンメチル−エステル］−アミド 例３ Ｎ−［１−Boc−インドリン−２−（R,S）−カル
ボニル］−インドリン−２−（R,S）−カルボン酸−
［Ｓ−（Ｎ−ε−Boc）−リジン−メチルエステル］−
アミド 例４ Ｎ−［インドリン−２−（R,S）−カルボニル］
−インドリン−２−（R,S）−カルボン酸−［Ｓ−（ε
−NH2）−リジン−メチルエステル］−アミド 例５ Ｎ−［１−Boc−インドリン−２−（R,S）−カル
ボニル］−インドリン−２−（R,S）−カルボン酸−
［Ｓ−（Ｎ−ε−Ｚ）−リジンメチルエステル）−アミ
ド 例６ １−Boc−インドリン−２−（R,S）−カルボン酸
−（Ｓ−（Ｎ−ε−Ｚ）−リジンメチルエステル）−ア
ミド 例７ １−Boc−インドリン−２−（R,S）−カルボン酸
−（Ｓ−フェニルアラニンメチルエステル）−アミド 例８ Ｎ−［Ｎ′−（４−メトキシフェニルアセチル）
−ピペリジル−４−カルボニル］−インドリン−２−
（R,S）−カルボン酸メチルエステル （一般式Ｉのアミドを製造するための前駆物質として） 例９ Ｎ−（４−メトキシフェニルアセチル）−インド
リン−２−（R,S）−カルボン酸メチルエステル（一般
式Ｉのアミドを製造するための前駆物質として） 例10 Ｎ−Boc−インドリン−２−（R,S）−カルボン酸
−４−ピペリジル−アミド 例11 Ｎ−Boc−インドリン−２−（R,S）−カルボン酸
［ピペラジノ−酢酸−モルホリド］−アミド 例12 Ｎ−［１−Boc−ピペリジル−４−カルボニル］
−インドリン−２−（R,S）−カルボン酸−［ピペラジ
ノ酢酸モルホリド］−アミド 例13 Ｎ［Ｎ′−（４−メトキシフェニルアセチル）−
ピペリジル−４−カルボニル］−インドリン−２−（R,
S）−カルボン酸−［Ｓ−（Ｎ−ε−Ｚ）−リジン−メ
チルエステル］−アミド。
本発明により、式Ｉの化合物を下記の方法により製造
することができる。
本発明により、式Ｉ（式中R1、R2、R3、R4、Ａ、Ｂ、
Ｄ、Ｘ及びＹが前記したものを表わす）の化合物を次の
ようにして製造する：式II（式中R4、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｘ及
びＹが前記したものを表わす）のインドール誘導体を鎖
長C1〜C12のアルカノールIIIと反応させて、式中のR4、
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｘ及びＹが前記したものを表わすインドー
ル誘導体アルキルエステルIVにし、このエステルIVを次
の反応で、式中のR3、Ｘ及びＹが前記したものを表わす
化合物Ｖと反応させて、式中のR3、R4、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｘ
及びＹが前記したものを表わす化合物VIにし、引き続
き、この化合物VIを鹸化して、式中のR3、R4、Ａ、Ｂ、
Ｄ、Ｘ及びＹが前記したものを表わす化合物VIIにし、
その後、化合物VIIを、式中のR1及びR2が前記したもの
を表わす化合物VIIIと反応させて、目的化合物Ｉにす
る。
生理的に認容性の塩を製造するために、式Ｉの化合物
を無機又は有機酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、燐
酸、硫酸、酢酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイ
ン酸、乳酸又はエムボン酸又は一種以上の無機塩基と公
知方法で反応させる。
製剤は、少なくとも１種類の一般式Ｉの化合物又はそ
の生理的に認容性の無機又は有機の酸又は塩基との塩及
び場合により製薬的に使用可能な賦形剤及び助剤を含有
する。
式Ｉの化合物は、遊離の形で又は生理的に認容性の酸
又は塩基との塩として、経口、腸管外、静脈内、経皮又
は吸入により適用することができる。
適用形としては、例えば錠剤又は糖衣錠、カプセル、
溶液又はアンプル、坐薬、硬膏又は吸入剤中に使用可能
な粉末調剤が好適である。
前記製剤の用量は、患者の状態及び適用形に左右され
る。１日の作用物質用量は、体重1kg当たり0.01〜100mg
である。
本発明による式（Ｉ）の化合物は、イムノフィリン−
結合を特徴とし、そのイソメラーゼ活性を抑制する。こ
のプロピルイソメラーゼ−活性は、世界的に一般的な酵
素試験により検査される:G.フィッシャー（Fischer）、
H.バング（Bang）、A.シェレンベルガー（Schellenberg
er）、Biochim.Biophys.Acta.791、87〜97、1984;D.H.
リッチ（Rich）その他、J.Med.Chem.38、4164〜4170、1
995）。
各々の場合にイムノフィリンのペプチジル−シス−ト
ランス−イソメラーゼ活性に影響を与えることなしに、
このような化合物は意外にもマスト細胞、マクロファー
ジ及び活性化Ｔ細胞からのIL−２−増殖を特異的に抑制
する。本発明による化合物は、サイクロスポリンＡ（Sa
ndimmunR、CsA）、FK506又はラパマイシン（Tacrolimu
s）のように、免疫抑制薬として（R.Y.Calneその他、B
r.Med.J.282、934〜936、1981）、自己免疫病（R.H.Wie
nerその他、Hepatology7、1025、Abst.9、1987;L.Fry、
J.Autoimmun.5、231〜240、1992、G.J.Feutren J.Auto
immun.5、183〜195、1992、EP610、743）、アレルギー
性炎症（P.Zabelその他、Lancet343、1984）、喘息（C.
Bachert、Atemw.−Lungenkrkh.20、59、1994）、インシ
ュリン依存性糖尿病（C.R.Stiller、Science、223、136
2〜1367、1984）、敗血症を治療するために、公知イム
ノフィリン−リガンド、例えばCsA、FK506又はラパマイ
シンと組み合わせて使用することができる（M.J.Wyvrat
t、N.H.Signal、Perspectives in Drug Discovery
and Design、Immunosuppression、２、１、1994;WO92/
21313、US5330993）。
次に本発明を実施例につき詳説する。使用した略語は
下記の通りである： AcOEt 酢酸エステル Boc ｔ−ブチルオキシカルボニル （Boc）2O ｔ−ブチルオキシカルボニル−無水物 CN カルシンウリン CsA サイクロスポリンＡ Cyp サイクロフィリン DMAP N,N−ジメチルアミノピリジン EA 元素分析 EE 酢酸エステル FKBP FK506−結合蛋白質 HPLC 高圧液体クロマトグラフィー i.OEPV 油ポンプ真空中 Lsg. 溶液 MeOH メタノール PPlase ペプチジル−プロリン−シス−トランス−イソ
メラーゼ i.RV. 回転蒸発器中 i.V. 真空中 RT 室温 rac ラセミ体の ent エナンチオ TFA トリフルオル酢酸 Ｚ ベンジルオキシカルボニル 例１ Ｎ−［１−Boc−ピペリジル−４−カルボニル］−イン
ドリン−２−（R,S）−カルボン酸−［Ｓ（Ｎ−ε−Bo
c）−リジン−メチルエステル］−アミドの合成 第１工程：（R,S）−インドリン−２−カルボン酸メチ
ルエステル×HCl 内容100mlの三首フラスコ中で、（R,S）−２−インド
リンカルボン酸5.3g（32.5ミリモル）を無水メタノール
70ml中に溶解させ、室温で塩化チオニル4.25g（35.75ミ
リモル）を加えた。黄色反応混合物を５時間還流下で加
熱し、冷却後、真空中、回転蒸発器中で溶剤を除去し
た。油ポンプ真空中で乾燥させた後に、粗生成物が晶状
固体として得られるから、これをジメチルエーテルと一
緒に攪拌し、吸引濾過した。
収量:5.4g（78％） 第２工程:Boc−ピペリジン−４−カルボン酸 内容250mlの一首フラスコ中で、ピペリジン−４−カ
ルボン酸7g（54ミリモル）をジオキサン50ml及び2NのNa
OH40.5ml中で溶解させ、０℃に冷却した。これに30分間
かかってジオキサン30ml中に溶解させた（Boc）2O12.99
g（59.4ミリモル）を滴加した。引き続き、室温で24時
間攪拌した。白色沈澱が沈澱した。ジオキサンを真空
中、回転蒸発器で除去し、残分を飽和KHSO4溶液に入れ
た。水相を酢酸エステルで２回抽出した。有機相を飽和
NaCl溶液で１回洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶剤を
真空中、回転蒸発器で除去した後、白色粉末11.93g（96
％）が得られた。1 H−NMR（DMSO−d6,270MHz）:1,25−1,5（m,11,Boc,2−
Pip）;1,8（m,2Pip）;2,4（m,1,H−C4）;2,8（t,2,H−C
3,H−C5）;3,8（d,2,H−C2,H−C6）;12,25（s,1,COO
H）． EA:C11H19N1O4（229,1）に関する計算値:C57,62;H8,29;
N6,11 実測値:C57,89;H8,36;N5,86 第３工程:N−［１−Boc−ピペリジル−４−カルボニ
ル］−インドリン−２（R,S）−カルボン酸メチルエス
テル （R,S）−インドリン−２−カルボン酸メチルエステ
ル×HCl4.6g（22ミリモル）及びBoc−ピペリジン−４−
カルボン酸7.4g（32ミリモル）をCH2Cl250ml中に溶解さ
せ、30分かかって室温でCH2Cl240ml中の２−クロル−１
−メチルピリジニウムヨージド9.27g（36ミリモル）及
びトリエチルアミン8.06ml（58ミリモル）の懸濁液に滴
加した。引き続き還流下で８時間沸騰させた。溶剤を真
空中、回転蒸発器で除去し、残分を酢酸エステル200ml
中に入れ、有機相を水で１回、半飽和KHSO4水溶液で２
回、2NのNaOH水溶液で２回、飽和NaCl水溶液で１回洗浄
した。溶剤を真空中、回転蒸発器で除去し、残分をシリ
カゲル400gでCH2Cl2/MeOH95:5を用いてクロマトグラフ
ィーにより精製した。溶剤を真空中、回転蒸発器で除去
した後、油ポンプ真空中で乾燥後に、淡褐色粉末4.61g
（54％）が得られた。
融点:54〜56℃ DC:CH2Cl2/MeOH95:5 Rf＝0,611 H−NMR（DMSO−d6,270MHz）:1,35−1,85（m,15,Boc,6P
ip）;2,7−2,8（m,2,H−C3,H−C5）;3,25（m,1,H−C3−
Ind）;3,65（m,1,H−C3′−Ind）;3,8（s,3,COOCH3）;
3,95（m,2,H−C6−Pip）;5,45（d,1,H−C2−Ind）;7,05
（m,1,Ar）;7,1−7,3（m,2,Ar）;8,1（d,1,Ar）． EA:C21H28N2O5（388,47）に関する計算値:C64,92;H7,2
7;N7,21 実測値:C65,20;H7,49;N7,38. MS:（ESI＋）：計算値388,3,実測値389,2 第４工程:N−［１−Boc−ピペリジル−４−カルボニ
ル］−インドリン−２−（R,S）−カルボン酸 内容50mlの一首フラスコ中で、Ｎ−［１−Boc−ピペ
リジル−４−カルボニル］−インドリン−２−（R,S）
−カルボン酸メチルエステル3.3g（8.51ミリモル）をMe
OH25ml中に溶解させ、LiOH×H2O2.14g（51ミリモル）を
加え、室温で2.5時間攪拌した。溶液を半飽和KHSO4水溶
液でpH＝５まで酸性にし、２回酢酸エステルで抽出し
た。有機相を１回飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4上で乾
燥させ、溶剤を真空中、回転乾燥器で除去した。油ポン
プ真空中で乾燥後に、淡褐色粉末3.09g（97％）が得ら
れた。
融点:118〜119゜ DC:CH2Cl2/MeOH95:5 Rf＝0,141 H−NMR（DMSO−d6,270MHz）:1,35−1,85（m,15,Boc,6P
ip）;2,7−2,85（m,2,H−C3,H−C5）;3,2（m,1,H−C3−
Ind）;3,65（m,1,H−C3′−Ind）;3,95（m,2,H−C6−Pi
p）;5,45（d,1,H−C2−Ind）;7,05（m,1,Ar）;7,1−7,3
（m,2,Ar）;8,1（d,1,Ar）;13,0−13,3（s,1,COOH）． MS:（ESI＋）：計算値374,3;実測値:375,1 第５工程:N−［１−Boc−ピペリジル−４−カルボニ
ル］−インドリン−２−（R,S）−カルボン酸−［Ｓ−
（Ｎ−ε−Boc）−リジン−メチルエステル］−アミド Ｎ−［１−Boc−ピペリジル−４−カルボニル］−イ
ンドリン−２−（R,S）−カルボン酸2g（5.35ミリモ
ル）及びＮ−ε−Boc−リジンメチルエステル×HCl1.59
g（5.35ミリモル）をCH2Cl220ml中に溶解させ、30分間
かかって、室温でCH2Cl230ml中の２−クロル−１−メチ
ルピリジニウムヨージド2.81g（11ミリモル、2.73g）及
びトリエチルアミン1.62g（16ミリモル）の懸濁液に滴
加した。引き続き、還流下で８時間沸騰させた。溶剤を
真空中、回転乾燥器で除去し、残分を酢酸エステル200m
l中に入れ、有機相を水で１回、半飽和KHSO4水溶液で２
回、2NのNaOH水溶液で２回、飽和NaCl水溶液で１回洗浄
した。溶剤を真空中、回転蒸発器で除去し、残分をシリ
カゲル400gでCH2Cl2/MeOH95:5を用いてクロマトグラフ
ィーにより精製した。再び溶剤を真空中、回転蒸発器で
除去し、油ポンプ真空中で乾燥させた後に、淡褐色粉末
2.61g（79％）が得られた。
融点:83〜84゜ DC:CH2Cl2/MeOH95:5 Rf＝0,48 FT−IR（KBr）:3365w（Ｎ−Ｈ）;2976w（Ｃ−Ｈ）;1744
m（Ｃ＝Ｏ）;1684s（CONH）;1540w（Ｃ−Ｏ）;1407m
（Ｃ−Ｈ）;1170s（Ｃ−Ｏ）;755m（Ｃ＝Ｃ）；1 H−NMR（DMSO−d6,270MHz）:1,25−1,9（m,28,18Boc＋
3CH2−Lys＋4Pip）;2,7−3,05（m,5,ε−CH2−Lys＋Ｈ
−C3−Ind＋2Pip）;3,55−3,7（m,3,COOMe）;3,9−4,1
（m,2,Pip）;4,15−4,3（m,1,H−C3−Ind）;5,15（m,1,
H−C2−Ind）;6,8（m,1,Ar−Ind）;7,0（m,1,Ar−In
d）;7,1−7,3（m,2,Ar−Ind＋α−NHCO）;8,1（d,1,Ar
−Ind）;8,7−8,9（dd,1,NHCO−Boc）． MS:（ESI＋）：計算値616,4実測値:617,5 HPLC:2ピーク24,25及び24,63分で EA:（C32H48N4O8:616,4に関する計算値）:C62,34;H7,4
7;N9,09 実測値:C62,08;H7,67;N8,86 例２ Ｎ−［１−ピペリジル−４−カルボニル］−インドリン
−２−（R,S）−カルボン酸−［Ｓ（ε−NH2）−リジン
メチル−エステル］−アミドの合成 Ｎ−［１−Boc−ピペリジル−４−カルボニル］−イ
ンドリン−２−（R,S）−カルボン酸−［Ｓ−（Ｎ−ε
−Boc）−リジン−メチルエステル］−アミド500mg（0.
812ミリモル）を内容25mlの一首フラスコ中でCH2Cl22.8
ml中に溶解させた。これにトリフルオル酢酸15ｑ（0.
0122モル、0.93ml）を添加し、室温で２時間攪拌した。
この溶液にジエチルエーテル10mlを添加し、白色沈澱が
沈澱するから、これを吸引濾過し、ジエチルエーテルで
６回洗浄した。油ポンプ真空中で乾燥後に、白色粉末51
3mg（98％）が得られた。
融点:164〜165℃ DC（RP）:CH3CN/H2O1:1,1％TFA Rf＝0,61 FT−IR（KBr）:3435w（Ｎ−Ｈ）;3049w（Ｃ−Ｈ）;1740
w（Ｃ＝Ｏ）;1676s（CONH）;1420m（Ｃ−Ｈ）;1205m,11
35s（Ｃ−Ｏ）；1 H−NMR（DMSO−d6,270MHz）:1,2−2,05（m,10,3CH2−L
ys＋4Pip）;2,7−3,15（m,5,ε−CH2−Lys＋Ｈ−C3−In
d＋2Pip）;3,55−3,7（m,3,COOMe）;4,1−4,25（m,1,C3
−Ind）;5,15（d,1,H−C2−Ind）;6,95（m,1,Ar−In
d）;7,1−7,3（m,2,Ar−Ind）;7,7−7,85（s,3,NH3 +）;
8,1（d,1,Ar−Ind）;8,7−8,9（m,2,NH2 +）． MS:（ESI＋）：計算値418,2実測値:417,3及び209,1m/2
に関して HPLC:2ピーク11,54及び12,65分 例３ Ｎ−［１−Boc−インドリン−２−（R,S）−カルボニ
ル］−インドリン−２−（R,S）−カルボン酸−［Ｓ−
（Ｎ−ε−Boc）−リジン−メチルエステル］−アミド
の合成 第１工程:Boc−（R,S）−２−インドリン−２−カルボ
ン酸 内容250mlの一首フラスコ中で（R,S）−インドリン−
２−カルボン酸5g（30.8ml）をジオキサン30ml及び2Nの
NaOH23ml中に溶解させ、０℃に冷却した。これに30分間
かかってジオキサン20ml中の（Boc）2O7.39g（33.9モ
ル）の溶液を滴加し、室温で24時間攪拌した。白色沈澱
が沈澱した。ジオキサンを真空中、回転蒸発器で除去
し、残分を飽和KHSO2溶液中に入れ、酢酸エステルで２
回抽出した。有機相を飽和NaCl溶液で１回洗浄し、MgSO
4上で乾燥させた。溶剤を真空中、回転乾燥器で除去
し、油ポンプ真空中で乾燥後に、茶色粉末7.76g（96
％）が得られた。
DC:CH2Cl2/MeOH95:5＋１％NEt3 Rf＝0,911 H−NMR（DMSO−d6,270MHz）:1,4−1,7（s,9,Boc）;3,1
（m,1,H−C3）;3,5（m,1,H−C3′）;4,9（m,1,H−C2）;
7,0（m,1,Ar）;7,1−7,3（m,2,Ar）;7,5−7,9（m,1,A
r）11,5（m,1,COOH） EA:C14H17N1O4（263,2）に関する計算値C63,88;H6,46;N
5,32 実測値:C64,05;H6,53;N5,41 第２工程:N−［１−Boc−インドリン−２−（R,S）−カ
ルボニル］−インドリン−２−（R,S）−カルボン酸メ
チルエステル （R,S）−インドリン−２−カルボン酸メチルエステ
ル×HCl5g（0.023モル）及びBoc−インドリン−２（R,
S）−カルボン酸12.11g（46ミリモル）をCH2Cl240ml中
に溶解させ、30分かかって室温でCH2Cl240ml中の２−ク
ロル−１−メチルピリジニウムヨージド12.92g（51ミリ
モル）及びトリエチルアミン10.23ml（74ミリモル）の
懸濁液に滴加した。引き続き還流下で８時間沸騰させ
た。溶剤を真空中、回転蒸発器で除去し、残分を酢酸エ
ステル200ml中に入れ、有機相を水で１回、半飽和KHSO4
水溶液で２回、2NのNaOH水溶液で２回、飽和NaCl水溶液
で１回洗浄した。溶剤を真空中、回転蒸発器で除去し、
残分をシリカゲル400gでCH2Cl2/MeOH95:5を用いてクロ
マトグラフィーにより精製した。溶剤を真空中、回転蒸
発器で除去し、油ポンプ真空中で乾燥させた後に、暗褐
色粉末5.01g（51％）が得られた。
融点:86℃ DC:CH2Cl2/MeOH95:5 Rf＝0,67und0,7 FT−IR（KBr）:3448w（Ｎ−Ｈ）;2976w（Ｃ−Ｈ）;1751
s,1707s,（Ｃ＝Ｏ）;1680s（CONH）;1485s（Ｃ−Ｈ）;1
168m（Ｃ−Ｏ）;1020m（Ｃ−Ｏ）;752s（Ｃ＝Ｃ）； MS:（ESI＋）計算値:422,4実測値:423,3 EA（C24H26N2O5（422,4）に関する計算値:C68,25;H6,1
6;N6,64 実測値:C67,96;H6,17;N6,4 第３工程:N−［１−Boc−インドリン−２−（R,S）−カ
ルボニル］−インドリン−２−（R,S）−カルボン酸 内容50mlの一首フラスコ中で、Ｎ−［１−Boc−イン
ドリン−２−（R,S）−カルボニル］−インドリン−２
−（R,S）−カルボン酸メチルエステル2.84g（6.77ミリ
モル）をMeOH20ml中に溶解させた。LiOH×H2O1.71g（41
ミリモル）を加え、室温で2.5時間攪拌した。引き続
き、溶液を半飽和KHSO4水溶液でpH＝５まで酸性にし、
酢酸で２回抽出した。有機相を飽和NaCl溶液で１回洗浄
し、MgSO4上で乾燥させ、溶剤を真空中、回転乾燥器で
除去した。油ポンプ真空中で乾燥後に、暗褐色粉末2.71
g（98％）が得られた。
融点:118〜119゜ DC:CH2Cl2/MeOH95:5 Rf＝0,14 MS:（ESI＋）計算値:408,2実測値:409,3 第４工程:N−［１−Boc−インドリン−２−（R,S）−カ
ルボニル］−インドリン−２−（R,S）−カルボン酸−
［Ｓ−（Ｎ−ε−Boc）−リジン−メチルエステル］−
アミド Ｎ−［１−Boc−インドリン−２−（R,S）−カルボニ
ル］−インドリン−２−（R,S）−カルボン酸2g（4.9ミ
リモル）及びＮ−ε−Boc−Ｓ−リジンメチルエステル
×HCl1.45g（4.9ミリモル）をCH2Cl220ml中に溶解さ
せ、30分間かかって室温でCH2Cl230ml中の２−クロル−
１−メチルピリジニウムヨージド2.51g（9.8ミリモル）
及びトリエチルアミン2.04ml（14.7ミリモル）の懸濁液
に滴加した。引き続き、還流下で８時間加温した。溶剤
を真空中、回転乾燥器で除去し、残分を酢酸200ml中に
入れ、有機相を水で１回、半飽和KHSO4水溶液で２回、2
NのNaOH水溶液で２回、飽和NaCl水溶液で１回洗浄し
た。溶剤を真空中、回転蒸発器で除去し、残分をシリカ
ゲル400gでCH2Cl2/MeOH95:5を用いてクロマトグラフィ
ーにより精製した。溶剤を真空中、回転蒸発器で除去
し、油ポンプ真空中で乾燥させた後に、褐色粉末2.21g
（69％）が得られた。
融点:78〜80゜ DC:CH2Cl2/MeOH95:5 Rf＝0,51 FT−IR（KBr）:3504w（Ｎ−Ｈ）;2975W（Ｃ−Ｈ）;1749
s,1690s（CONH,C＝Ｏ）;1490s（Ｃ−Ｈ）;1407m（Ｃ−
Ｈ）;1170s（Ｃ−Ｏ）;757m（Ｃ＝Ｃ）；1 H−NMR（DMSO−d6,270MHz）:1,2−1,8（m,24,18Boc,3C
H2−Lys）;2,8−3,0（m,3,ε−CH2−Lys,H−C3−Ind）;
3,0−3,2（m,1,H−C3−Ind）;3,4−3,5（m,1,H−C3−In
d）;3,5−3,7（m,3,COOMe）;4,2−4,3（m,1,H−C3−In
d）;4,7−4,9（m,1,H−C2−Ind）;5,0−5,5（m,1,H−C2
−Ind）;6,7−6,8（m,1,Ar−Ind）;6,85−7,3（m,6,Ar
−Ind）;7,7−8,9（m,3,NHCO,Ar−Ind,α−NHCO）． MS:（ESl＋）計算値:650,2,実測値:651,4 HPLC:4ピーク24,82分,29,9分,30,3分,31,2分 例4: Ｎ−［インドリン−２−（R,S）−カルボニル］−イン
ドリン−２−（R,S）−カルボン酸−［Ｓ−（ε−NH2）
−リジン−メチルエステル］−アミドの合成 Ｎ−［１−Boc−インドリン−２−（R,S）−カルボニ
ル］−インドリン−２−（R,S）−カルボン酸−［Ｓ−
（Ｎ−ε−Boc）−リジン−メチルエステル］−アミド5
00mg（812ミリモル）を内容25mlの一首フラスコ中でCH2
Cl22.8ml中に溶解させた。これにトリフルオル酢酸15
ｑ（0.0122モル、0.93ml）を添加し、室温で２時間攪拌
した。この溶液にジエチルエーテル10mlを添加し、白色
沈澱が沈澱するから、これを吸引濾過し、ジエチルエー
テルで６回洗浄した。油ポンプ真空中で乾燥後に、白色
粉末513mg（98％）が得られた。
融点:164〜165℃ DC（RP）:CH3CN/H2O1:1,1％TFA Rf＝0,61 FT−IR（KBr）:3435w（Ｎ−Ｈ）;3049w（Ｃ−Ｈ）;1740
w（Ｃ＝Ｏ）;1676s（CONH）;1420m（Ｃ−Ｈ）;1205m,11
35s（Ｃ−Ｏ）；1 H−NMR（DMSO−d6,270MHz）:1,2−2,05（m,10,3CH2−L
ys＋4Pip）;2,7−3,15（m,5,ε−CH2−Lys＋Ｈ−C3−In
d＋2Pip）;3,55−3,7（m,3,COOMe）;4,1−4,25（m,1,C3
−Ind）:5,15（d,1,H−C2−Ind）;6,95（m,1,Ar−In
d）;7,1−7,3（m,2,Ar−Ind）;7,7−7,85（s,3,NH3 +）;
8,1（d,1,Ar−Ind）;8,7−8,9（m,2,NH2 +）． MS:（ESI＋）：計算値418,2実測値:417,3及び209,1m/2
に関して HPLC:2ピーク11,54及び12,65分 例5: Ｎ−［１−Boc−インドリン−２−（R,S）−カルボニ
ル］−インドリン−２−（R,S）−カルボン酸−［Ｓ−
（Ｎ−ε−Ｚ）−リジン−メチルエステル］−アミドの
合成 Ｎ−［１−Boc−インドリン−２−（R,S）−カルボニ
ル］−インドリン−２−（R,S）−カルボン酸2.5g（6.1
3ミリモル）及びＮ−ε−Ｚ−リジンメチルエステル×H
Cl2.03g（6.13ミリモル）をCH2Cl220ml中に溶解させ、3
0分間かかって室温でCH2Cl230ml中の２−クロル−１−
メチルピリジニウムヨージド2.35g（9.2ミリモル）及び
トリエチルアミン2.13ml（15ミリモル）の懸濁液に滴加
した。引き続き、還流下で８時間沸騰させた。溶剤を真
空中、回転蒸発器で除去し、残分を酢酸エステル200ml
中に入れ、有機相を水で１回、半飽和KHSO4水溶液で２
回、2NのNaOH水溶液で２回、飽和NaCl水溶液で１回洗浄
した。溶剤を真空中、回転蒸発器で除去し、残分をシリ
カゲル400gでCH2Cl2/MeOH95:5を用いてクロマトグラフ
ィーにより精製した。溶剤を真空中、回転蒸発器で除去
し、油ポンプ真空中で乾燥させた後に、褐色粉末2.57g
（61％）が得られた。
融点:68゜ DC:CH2Cl2/MeOH95:5 Ｒ ＝0,48 FT−IR（KBr）:3329w（Ｎ−Ｈ）;2935w（Ｃ−Ｈ）;1701
s（Ｃ＝Ｏ）;1485s（Ｃ−Ｈ）;1260m（Ｃ−Ｏ）;1149m,
1020m（Ｃ−Ｏ）;753m（Ｃ＝Ｃ）； MS:（ESl＋）計算値:684,5,実測値:685,4 EA（C38H44N4O8（684,5）に関する計算値:C66,67;H6,4
3;N8,19 実測値:C64,15;H6,5;N7,88; 例6: １−Boc−インドリン−２−（R,S）−カルボン酸−（Ｓ
−（Ｎ−ε−Ｚ）−リジン−メチルエステル）−アミド
の合成 １−Boc−インドリン−２−（R,S）−カルボン酸6.36
g（0.0242モル）及びＮ−ε−Ｚ−リジンメチルエステ
ル×HCl8.0g（24.2ミリモル）をCH2Cl270ml中に溶解さ
せ、30分間かかって室温でCH2Cl260ml中の２−クロル−
１−メチルピリジニウムヨージド9.27g（36.3ミリモ
ル）及びトリエチルアミン8.41ml（60.4ミリモル）の懸
濁液に滴加した。引き続き、還流下で８時間沸騰させ
た。溶剤を真空中、回転蒸発器で除去し、残分を酢酸エ
ステル200ml中に入れ、有機相を水で１回、半飽和KHSO4
水溶液で２回、2NのNaOH水溶液で２回、飽和NaCl水溶液
で１回洗浄した。溶剤を真空中、回転蒸発器で除去し、
残分をシリカゲル400gでCH2Cl2/MeOH95:5を用いてクロ
マトグラフィーにより精製した。溶剤を真空中、回転蒸
発器で除去し、油ポンプ真空中で乾燥させた後に、淡褐
色粉末10.91g（84％）が得られた。
DC:CH2Cl2/MeOH95:5 Rf＝0,741 H−NMR（DMSO−d6,270MHz）:1,3−1,75（m,15,9Boc＋6
CH2−Lys）;2,8−3,0（m,3,CH2−Lys＋Ｈ−C3−Ind）;
3,4−3,55（m,1,H−C3′−Ind）;3,65（s,3,COOCH3）;
4,2（m,1,Hα−Ｃ−Lys）;4,8（m,1,H−C2−Ind）;5,0
（s,2,CH2−Ｚ）;6,85（m,1,Ar−Ind）;7,15（t,2,Ar−
Ind）;7,2−7,4（m,5,Ph−Ｚ）;7,7（m,1,NHCO）;8,4
（m,1,Ar−Ind） EA:C29H37N3O7（539,4）に関する計算値C64,56;H6,86;N
7,79 実測値:C64,61;H7,06,N7,67; MS:（ESl＋）計算値:539,4,実測値:540,3 例7: １−Boc−インドリン−２−（R,S）−カルボン酸−（Ｓ
−フェニルアラニンメチルエステル）−アミドの合成 第１工程:S−フェニルアラニンメチルエステル×HCl 内容100mlの一首フラスコ中でMeOH50ml中のＳ−フェ
ニルアラニン8.0g（48.4ミリモル）の懸濁液に、30分間
かかって室温で塩化チオニル5.3ml（72.6ミリモル）を
滴加した。引き続き還流下に３時間加熱した。メタノー
ル及び過剰の塩化チオニルを先ず水流真空で、次いで回
転蒸発器で留去した。残分をMeOH50ml中に溶解させ、ジ
エチルエーテル800mlを加えた。白色沈澱が沈澱した。
溶剤をフリットを用いて吸引濾過し、白色粉末7.93g（7
5％）が得られた。1 H−NMR（DMSO−d6,270MHz）:3,0−3,2（m,2,CH2）;3,6
5（s,3,COOMe）;4,35（m,1,Hα−Ｃ）;7,2−7,4（m,5,P
h）;8,5−8,7（m,3,NH3 +） 第２工程:N−［１−Boc−インドリン−２−（R,S）−カ
ルボニル］−（Ｓ−フェニルアラニンメチルエステル）
アミド Ｓ−フェニルアラニンメチルエステル−ヒドロクロリ
ド3.5g（16.2ミリモル）及び4.27g（16.2ミリモル）をC
H2Cl270ml中に溶解させ、30分かかって室温でCH2Cl260m
l中の２−クロル−１−メチル−ピリジニウムヨージド
6.21g（24.3ミリモル）及びトリエチルアミン5.32ml（4
0.5ミリモル）の懸濁液に滴加した。引き続き反応混合
物を８時間還流下で加熱した。溶剤を真空中、回転蒸発
器で除去し、残分を酢酸エステル200ml中に入れ、有機
相を水で１回、半飽和KHSO4水溶液で２回、2NのNaOH水
溶液で２回、飽和NaCl水溶液で１回洗浄した。溶剤を真
空中、回転蒸発器で除去し、残分をシリカゲル400gでCH
2Cl2/MeOH95:5を用いてクロマトグラフィーにより精製
した。溶剤を真空中、回転蒸発器で除去し、油ポンプ真
空中で乾燥させた後に、淡褐色粉末7.71g（62％）が得
られた。
DC:CH2Cl2/MeOH95:5 Rf＝0,871 H−NMR（DMSO−d6,270MHz）:1,2−1,5（m,9,Boc）;2,3
−2,45（m,0,5,H−C3−Ind）;2,8−3,5（m,3,5,C3−Ind
＋CH2）;3,65（d,3,COOMe）;4,4−4,65（m,1,C2−In
d）;4,8（m,1,Hα−Ｃ）;6,8−7,3（m,8,5Ph＋3Ar−In
d）;7,7（m,1,Ar−Ind）;8,55（m,1,NH）． EA:C24H28N2O5（424,3）に関する計算値C67,92;H6,6;N
6,6 実測値:C67,94;H6,79;N6,59 MS:（ESI＋）：計算値:424,4実測値:425,2 例8: Ｎ−［Ｎ′−（４−メトキシフェニルアセチル）−ピペ
リジル−４−カルボニル］−インドリン−２−（R,S）
−カルボン酸メチルエステルの合成 （この化合物は一般式Ｉのアミドを製造するための前駆
物質として使用することができる） Ｎ−［１−Boc−ピペリジル−４−カルボニル］−イ
ンドリン−２−（R,S）−カルボン酸−メチルエステル
1.2g（3.0ミリモル）を室温でCH2Cl230ml中に溶解さ
せ、TFA1.14g（10ミリモル）を加え、24時間攪拌した。
反応混合物を真空中、回転蒸発器で濃縮し、酢酸エステ
ル100ml中に入れ、飽和NaHCO3水溶液で３回、飽和NaCL
水溶液で１回洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、
溶剤を真空中、回転蒸発器で除去した。残分をCH2Cl230
ml中に溶解させ、トリエチルアミン1.01g（10ミリモ
ル）、４−ジメチルアミノピリジン366mg（3.0ミリモ
ル）を加え、０℃に冷却し、CH2Cl210ml中の４−メトキ
シフェニルアセチルクロリド606mg（3.3ミリモル）の溶
液を加えた。24時間攪拌後、反応混合物から真空中、回
転蒸発器で溶剤を除去し、酢酸エステル100ml中に入
れ、1NのHCl溶液で２回、飽和NaHCO3水溶液で２回、飽
和NaCl水溶液で１回洗浄した。溶剤を真空中、回転蒸発
器で留去後、残分をフラッシュゲル80gでｎ−ヘキサン
／酢酸エステルを用いてクロマトグラフィーにかけた。
相応するフラクションを集め、真空中、回転蒸発器で溶
剤を除去し、油ポンプ真空中で乾燥させた。生成物1.1g
が白色泡状物として得られた。
DC:AcOEt,Rf＝0,221 H−NMR（DMSO−d6,270MHz）:1,35−1,85（m,13,Boc,4P
ip）;2,7−2,8（m,4,H−Ｃ（３）,H−Ｃ（５））;3,25
（m,1,H−Ｃ（３）−Ind）;3,65（m,1,H−Ｃ（３′）−
Ind）;3,8（s,3,COOCH3）;3,95（m,1,H−Ｃ（４）−Pi
p）;5,45（d,1,H−Ｃ（２）−Ind）;7,05（m,1,Ar）;7,
1−7,3（m,2,Ar）;8,1（d,1,Ar）． EA:C25H28N2O5（436.51）に関する計算値C68.70;H6,47;
N6,42 実測値:C69.97;H6,98;N5.27. 例9: Ｎ−（４−メトキシフェニルアセチル）−インドリン−
２−（R,S）−カルボン酸メチルエステルの合成 （この化合物は一般式Ｉのアミドを製造するための前駆
物質として使用することができる） 隔膜付きの内容100mlの一首フラスコ中に、無水CH2Cl
225ml中の（R,S）−インドリン−２−カルボン酸メチル
エステル×HCl1g及びDMAP1.14g（9.36ミリモル）を前装
入した。０℃で攪拌下に30分間かかって、４−メトキシ
フェニルアセチルクロリド1.04g（856μｌ）を注射器で
滴加した。引き続き室温で３時間攪拌した。溶剤を真空
中、回転蒸発器で除去し、残分をフラッシュ−シリカゲ
ル150g（CH2Cl2/MeOH9:1）でフラッシュ−クロマトグラ
フィーにより精製した。溶剤を真空中、回転蒸発器で蒸
発後に、淡褐色粉末830mg（59％）が得られた。
DC:CH2Cl2;Rf＝0,311 H−NMR（DMSO−d6,270MHz）:3,15−3,3（m,1,H−Ｃ
（３）−Ind）;3,5−3,7（m,3,CH2＋Ｈ−Ｃ（３′）−I
nd）;5,0（m,1,H−Ｃ（２）−Ind）;6,85（m,2,Ar−In
d）;7,0（m,1,Ar−Ind）;7,1−7,3（m,4,フェニル）;8,
25（d,1,Ar−Ind） EA:C19H19N1O4（325,3）に関する計算値:C70,15;H5,85;
N4,31 実測値:C70,34;H5,78;N4,22 MS:（ESI＋）計算値:325,3,実測値:326,1 例10: Ｎ−Boc−インドリン−２−（R,S）−カルボン酸−４−
ピペリジルアミドの合成 内容100mlの一首フラスコ中に、１−Boc−（R,S）−
インドリン−２−カルボン酸2.63g（10.0ミリモル）を
４−アミノピリジン1.13g（12.0ミリモル）、４−ジメ
チルアミノピリジン1.47g（12.0ミリモル）と一緒にCH2
Cl230ml中に０℃で前装入し、CH2Cl25ml中のジシクロヘ
キシルカルボジイミド2.48g（12.0ミリモル）の溶液を
加えた。48時間後に、反応混合物をセライトを用いて濾
過し、真空中、回転蒸発器で溶剤を除去し、残分を酢酸
エステル100ml中に入れ、10％HCl水溶液で２回、飽和Na
HCO3水溶液で２回、飽和NaCl水溶液で１回洗浄した。溶
剤を真空中、回転蒸発器で留去後、残分をフラシュゲル
50gでｎ−ヘキサン／酢酸エステルを用いてクロマトグ
ラフィーにかけた。溶剤を真空中、回転蒸発器で除去後
に、残分を酢酸エステル／エーテルから晶出させると、
その際に、生成物2.4gが得られた。
DC:CH2Cl2/MeOH＝95/5;Rf＝0,191 H−NMR（CDCl3,270MHz）:1,58（s,9H,Boc）;3,43−3,5
4（m,2H,H−Ｃ（３）−Ind）;5,0（m,1,H−C2−Ind）;
7,02（m,1H,H−Ｃ（７）−Ind）;7,17−7,26（m,3H,H−
Ｃ（６）,H−Ｃ（５）,H−Ｃ（４）−Ind）;7,45（q,2
H,H−Ｃ（３）,H−Ｃ（５）−Py）;7,57（NH）;8,47
（q,2H,H−Ｃ（２）,H−Ｃ（６）−Py）． EA:C19H21N3O3（339.40）に関する計算値:C67.84;H6.2
9;N12.49; 実測値:C67.75;H6.33;N12.53. 例11: Ｎ−Boc−インドリン−２−（R,S）−カルボン酸−［ピ
ペリジノ酢酸モルホリド］−アミドの合成 内容100mlの一首フラスコ中に、１−Boc−（R,S）−
インドリン−２−カルボン酸2.63g（10.0ミリモル）を
ピペラジノ酢酸モルホリド2.56g（12.0ミリモル）、４
−ジメチルアミノピリジン1.47g（12.0ミリモル）と一
緒にCH2Cl230ml中で０℃で前装入し、CH2Cl25ml中のジ
シクロヘキシルカルボジイミド2.48g（12.0ミリモル）
からの溶液を加えた。48時間後に、反応混合物をセライ
トを通して濾過し、真空中、回転蒸発器で溶剤を除去
し、残分を酢酸エステル100ml中に入れ、10％HCl水溶液
で２回、飽和NaHCO3水溶液で２回、飽和NaCl水溶液で１
回洗浄した。溶剤を真空中、回転蒸発器で留去後に、残
分をフラシュゲル50gでｎ−ヘキサン／酢酸エステルを
用いてクロマトグラフィーにかけた。溶剤を真空中、回
転蒸発器で除去後、残分を酢酸エステル／エーテルから
晶出させると、その際、生成物2.4gが得られた。
DC:CH2Cl2/MeOH＝95/5;Rf＝0,191 H−NMR（CDCl3,270MHz）:1.48−1.58（d,9H,Boc）;3,2
1（s,2H,H−Ｃ（２″））;3,42−3,69（m,16H）;5,1（b
r,2H,H−Ｃ（３）−Ind）;6,48（q,1H）;6,90（q,1H）;
7,14（m,1H）,8,22（q,1H）． EA:C24H34N4O5（458.56）に関する計算値:C62.86;H7.4
7;N12.21; 実測値:C63.21;H7.48;N13.61. 例12: Ｎ−［１−Boc−ピペリジル−４−カルボニル］−イン
ドリン−２−（R,S）−カルボン酸−［ピペラジノ酢酸
−モルホリド］−アミドの合成 １−Bco−インドリン−２−（R,S）−カルボン酸−
［ピペラジノ酢酸モルホリド］−アミド458.56mg（1.0
ミリモル）を室温でCH2Cl220ml中に溶解させ、TFA1.14g
（10ミリモル）を加え、24時間攪拌した。反応混合物を
真空中、回転蒸発器で濃縮させ、酢酸エステル10ml中に
入れ、飽和NaHCO3水溶液で２回、飽和NaCl水溶液で１回
洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、溶剤を真空
中、回転蒸発器で除去した。残分をCH2Cl210ml中に溶解
させ、トリエチルアミン505mg（５ミリモル）、４−Boc
−ピペリジンカルボン酸320.7mg（1.4ミリモル）及び２
−クロル−１−メチル−ピリジニウムヒドロクロリド35
7.7mg（1.4ミリモル）を加え、８時間還流温度に加熱し
た。反応混合物から真空中、回転蒸発器で溶剤を除去
し、酢酸エステル100ml中に入れ、水で２回、10％HCl水
溶液で２回、飽和NaHCO3水溶液で２回、飽和NaCl水溶液
で１回洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶剤を真空中、
回転蒸発器で留去後、残分を酢酸エステル／イソプロパ
ノールから晶出させた。
EA:C25H28N2O5（557.70）に関する計算値:C62.46;H7.7
7;N12.56 実測値:C61.56;H7.62;N11.96. 例13: Ｎ−［Ｎ′−（４−メトキシフェニルアセチル）ピペリ
ジル−４−カルボニル］−インドリン−２−（R,S）−
カルボン酸−［Ｓ−（Ｎ−ε−Ｚ）−リジン−メチルエ
ステル］−アミドの合成 第１工程:N−［１−Boc−ピペリジル−４−カルボニ
ル］−インドリン−２−（R,S）−カルボン酸−［Ｓ−
（Ｎ−ε−Ｚ）−リジン−メチルエステル］−アミド Ｎ−［１−Boc−ピペリジル−４−カルボニル］−イ
ンドリン−２−（R,S）−カルボン酸3.74g（10ミリモ
ル）及びＮ−ε−Ｚ−リジンメチルエステル×HCl3.31g
（10ミリモル）をCH2Cl220ml中に溶解させ、30分かかっ
て室温でCH2Cl230ml中の２−クロル−１−メチルピリジ
ニウムヨージド5.11g（20ミリモル）及びトリエチルア
ミン4.04g（40ミリモル）の懸濁液に滴加した。反応混
合物を８時間真空中、回転蒸発器で還流して、溶剤を除
去した。残分を酢酸エステル200ml中に入れ、有機相を
水で１回、半飽和KHSO4水溶液で２回、2NのNaOH水溶液
で２回、飽和NaCl水溶液で１回洗浄した。MgSO4上で乾
燥後、溶剤を真空中、回転蒸発器で除去し、残分をシリ
カゲル400gでCH2Cl2/MeOH95:5を用いてクロマトグラフ
ィーにより精製した。相応するフラクションを集め、溶
剤を真空中、回転蒸発器で除去した。油ポンプ真空中で
乾燥させた後に、淡褐色粉末4.2gが得られた。
DC:CH2Cl2/MeOH95:5 Rf＝0,41 EA:（C32H48N4O8:650,78）に関する計算値:C64.60;H7.1
3;N8.61; 実測値:C64.73;H7.01;N8.64. 第２工程:N−［Ｎ′−（４−メトキシフェニルアセチ
ル）−ピペリジル−４−カルボニル］−インドリン−２
−（R,S）−カルボン酸−［Ｓ−（Ｎ−ε−Ｚ）−リジ
ン−メチルエステル］−アミド Ｎ−［１−Boc−ピペリジル−４−カルボニル］−イ
ンドリン−２−（R,S）−カルボン酸−［Ｓ−（Ｎ−ε
−Ｚ）−リジン−メチルエステル］−アミド3.25g（5.0
ミリモル）を室温でCH2Cl250ml中に溶解させ、TFA2.28g
（20ミリモル）を加え、４時間攪拌した。反応混合物を
真空中、回転蒸発器で濃縮させ、酢酸エステル100ml中
に入れ、飽和NaHCO3水溶液で２回、飽和NaCl水溶液で１
回洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、溶剤を真空
中、回転蒸発器で除去した。残分をCH2Cl230ml中に溶解
させ、トリエチルアミン1.01g（10ミリモル）、４−ジ
メチルアミノピリジン366mg（3.0ミリモル）を加え、０
℃に冷却し、CH2Cl210ml中の４−メトキシフェニルアセ
チルクロリド1.01g（5.5ミリモル）の溶液を加えた。24
時間攪拌後、反応混合物から真空中、回転蒸発器で溶剤
を除去し、酢酸エステル100ml中に入れ、1NのHCl水溶液
で２回、飽和NaHCO3水溶液で２回、飽和NaCl水溶液で１
回洗浄した。溶剤を真空中、回転蒸発器で留去後、残分
をフラッシュゲル80gでｎ−ヘキサン／酢酸エステルを
用いてクロマトグラフィーにかけた。相応するスラクシ
ョンを集め、真空中、回転蒸発器で溶剤を除去し、油ポ
ンプ真空中で乾燥させると、その際、生成物が白色泡状
物として残留した。
EA:C39H46N4O8xH2O（716.84）に関する計算値:C65.35;H
6.75;N7.82; 実測値:C65.47;H6.89;N7.81. 記載の実施例１から７及び10から13は、意外にも、担
体固定形として好適であり、液体、特に体液からの病原
作用を有するイムノフィリンを結合することができる、
強力な結合作用を有するイムノフィリン−モジュレータ
ーであると実証された。
強力な結合作用を有する式ＩのCypB又はFKBP−リガン
ドを見出すために、不動態化されたリガンドに細胞ホモ
ジェネートを用いるSDS−PAGE（第１図）を行った。イ
ムノフィリンに対する特別な親和性を有する担体固定リ
ガンドは、これと特異的に、CsA又はFK506より高い親和
性で結合する。式Ｉで表わされる担体固定リガンドのイ
ムノフィリンに対する高い親和性は、SDS−PAGEで実証
することができる。
1/1の図を参照下さい。
SDS−PAGEの説明 ａ）細胞ホモジェネート ｂ）一般式Ｉの担体固定リガンドを用いる平衡化後の細
胞ホモジェネート溶出液 ｃ）SDSを用いる25℃でｂ）に記載の基質からのサイク
ロフィリンＢの溶出分離 ｄ）SDS−対照 ｅ）SDSを用いる95℃でｂ）に記載の基質からのサイク
ロフィリンＢの溶出分離 ｆ）蛋白質標準物質（シグマ:12kDa、18kDa、25kDa、45
kDa、66kDa） ｇ）不動態化されたCsAを用いる平衡化後の細胞ホモジ
ェネート溶出液 ｈ）SDSを用いる25℃でｇ）に記載のCsA−基質からのサ
イクロフィリンＢの溶出分離 ｉ）SDSを用いる95℃でｇ）に記載のCsA−基質からのシ
クロフィリンＢの溶出分離 ｋ）SDS−対照 本発明による式（Ｉ）の化合物は、意外にもイムノフ
ィリン−結合を特徴としており、そのペプチジル−プロ
リル−シス−トランス−イソメラーゼ（PPlase）−活性
を抑制する。最初のスクリーニング（１μモル／物質
ｌ）のために、ヒトのサイクロフィリンＢの抑制をPPla
se−試験で調べる。
このPPlase活性を、世界的に慣用の酵素試験により調
べる:G.フィッシャー（Fischer）、H.バング（Bang）、
C.メック（Mech）、Biomed.Biochim.Acta.43、1101〜11
11;G.フィッシャー（Fischer）、H.バング（Bang）、A.
シェレンベルガー（Schellenberger）、Biochim.Biophy
s.Acta.791、87〜97、1984;D.H.リッチ（Rich）その
他、J.Med.Chem.38、4164〜4170、1995）。
本発明による一般式Ｉの化合物をCypB10nモルと一緒
に４℃で15分間前培養する。酵素反応は、キモトリプシ
ン及びHEPES−緩衝剤の添加後に、試験ペプチドSuc−Al
a−Ala−Pro−Phe−Nanを用いて開始される。引き続
き、390nmで吸光変化を追跡し、評価する。測光的に測
定した吸光変化は二つの部分反応から生じる:a）トラン
ス−ペプチドの迅速なキモトリプト分解;b）サイクロフ
ィリンにより接触される非酵素的なシス−トランス−異
性体化。本発明による一般式の化合物の相応するPPlase
−活性を第１表に記載する： CsAの公知免疫抑制作用のためには、CsA−CypB−カル
シンウリンからの超分子（Ca2+−依存性ホスファター
ゼ）の生成が関与していると考えられる。本発明による
式Ｉの化合物を、CsA−CypB又はCsA−CypB−カルシンウ
リンからの超分子との相互作用について調べるために、
3H−CsA（100nモル）を有するヒトのＴ−セルラインの
細胞ホモジェネートと一緒に培養した。スペローゼ（Su
perose）12でのゲル濾過の後に、溶離したフラクション
の放射能を測定し、未処理の対照と比較した。超分子Cy
pB−CsA及びCyp−CsA−カルシンウリンからの本発明に
よる式Ｉの化合物による、3H−CsAの相応する排除を第
２表に表わす： Il−２−増殖試験は、OKT−３（ヒトの抗−CD−３−
抗体）で刺激したＴ細胞中への3H−チミジンの組み込み
に基づき、下記のように実施する： Ｔ細胞100000個をマイクロ滴定プレート中で１ウエル
当たり培地150μｌに接種し、OKT−３（１μg/ml）の添
加により刺激し、各々本発明による一般式Ｉの化合物の
１種類と一緒に45時間培養する。この培養時間後に、各
ウエル中に3H−チミジン−溶液10μｌ（0.5μCi）をピ
ペットで滴加した。その後、37℃で６時間、５％CO2−
雰囲気中で培養した。細胞を取得後、放射能をβ−カウ
ンターで定量した。本発明による一般式Ｉの相応するCD
3−誘発された増殖抑制を第３表に表わす： 本発明による一般式Ｉの化合物は、CsA、FK506又はラ
パマイシンと同様に動物実験で、病気の場合にアレルギ
ーにより誘発された炎症を惹起するサイトカイン、例え
ばIL−２、IL−４及びIL−５の遮断を示す。
本発明による一般式Ｉの化合物の細胞分割抑制を測定
するために、ヒトの腫瘍細胞50000個を本発明による一
般式Ｉの化合物の存在下に48時間培養し、黄色テトラゾ
リウム−塩−溶液（MTT）10μｌを加え、更に37℃でCO2
−雰囲気中で４時間培養した。生じた紫色着色を570nm
で測光法により分析した。SDS−溶液各100μｌの添加
後、１晩培養後の変色を測光法により定量した。本発明
による一般式Ｉの一般的な細胞毒性は確認することがで
きなかった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 11/06 Ａ６１Ｐ 37/06 37/06 Ｃ０７Ｄ 401/06 Ｃ０７Ｄ 401/06 401/12 401/12 Ｃ０７Ｆ 5/06 Ｃ０７Ｆ 5/06 Ａ６１Ｋ 37/02 (72)発明者 ホルガー バング ドイツ連邦共和国 Ｄ―91056 エアラ ンゲン キャンピングシュトラーセ ２ (72)発明者 カイ ブルーネ ドイツ連邦共和国 Ｄ―91080 マルロ フシュタイン ヴァイアーアッカーヴェ ーク 17 (72)発明者 ゲルハルト クヴィンケルト ドイツ連邦共和国 Ｄ―61479 グラス ヒュッテン １ シャウインスラント 32 (72)発明者 ハンス―ギュンター シャイブレ ドイツ連邦共和国 Ｄ―63486 ブルー フケーベル ロストッカー シュトラー セ 26 (56)参考文献 特表 平４−506083（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 209/42 C07D 401/06 C07D 401/12 C07F 5/06 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (18)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式： ［式中R3は、−Ｏ−Bt, を表し、Btはブチル基を表し、Bocはブチルオキシカル
    ボニル基を表し、Ｋは、 を表し、ＲはＨ又は低級アルキル基を表し、ＵはＨ、ブ
    チルオキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル
    基を表す］の化合物。
  2. 【請求項２】Ｎ−［１−Boc−ピペリジル−４−カルボ
    ニル］−インドリン−２−（R,S）−カルボン酸−［Ｓ
    −（Ｎ−ε−Boc）−リジン−メチルエステル］−アミ
    ド。
  3. 【請求項３】Ｎ−［ピペリジル−４−カルボニル］−イ
    ンドリン−２−（R,S）−カルボン酸−［Ｓ−（ε−N
    H2）−リジンメチル−エステル］−アミド。
  4. 【請求項４】Ｎ−［１−Boc−インドリン−２−（R,S）
    −カルボニル］−インドリン−２−（R,S）−カルボン
    酸−［Ｓ−（Ｎ−ε−Boc）−リジン−メチルエステ
    ル］−アミド。
  5. 【請求項５】Ｎ−［インドリン−２−（R,S）−カルボ
    ニル］−インドリン−２−（R,S）−カルボン酸−［Ｓ
    −（ε−NH2）−リジン−メチルエステル］−アミド。
  6. 【請求項６】Ｎ−［１−Boc−インドリン−２−（R,S）
    −カルボニル］−インドリン−２−（R,S）−カルボン
    酸−［Ｓ−（Ｎ−ε−Ｚ）−リジンメチルエステル）−
    アミド。
  7. 【請求項７】１−Boc−インドリン−２−（R,S）−カル
    ボン酸−（Ｓ−（Ｎ−ε−Ｚ）−リジンメチルエステ
    ル）−アミド。
  8. 【請求項８】１−Boc−インドリン−２−（R,S）−カル
    ボン酸−（Ｓ−フェニルアラニンメチルエステル）−ア
    ミド。
  9. 【請求項９】Ｎ−Boc−インドリン−２−（R,S）−カル
    ボン酸−４−ピペリジル−アミド。
  10. 【請求項１０】Ｎ−Boc−インドリン−２−（R,S）−カ
    ルボン酸［ピペラジノ−酢酸−モルホリド］−アミド。
  11. 【請求項１１】Ｎ−［１−Boc−ピペリジル−４−カル
    ボニル］−インドリン−２−（R,S）−カルボン酸−
    ［ピペラジノ−酢酸モルホリド］−アミド。
  12. 【請求項１２】Ｎ［Ｎ′−（４−メトキシフェニルアセ
    チル）−ピペリジル−４−カルボニル］−インドリン−
    ２−（R,S）−カルボン酸−［Ｓ−（Ｎ−ε−Ｚ）−リ
    ジン−メチルエステル］−アミド。
  13. 【請求項１３】請求項１から12のいずれか１項に記載の
    化合物少なくとも１種を含有する抗喘息薬。
  14. 【請求項１４】請求項１から12のずれか１項に記載の化
    合物少なくとも１種を含有する免疫抑制剤。
  15. 【請求項１５】請求項１から12のいずれか１項に記載の
    化合物少なくとも１種を担体固定された形で含有する、
    体液からの病原作用イムノフィリンを結合するために使
    用するための医薬品。
  16. 【請求項１６】常用の賦形剤及び／又は希釈剤または助
    剤と共に請求項１から12のいずれか１項に記載の化合物
    少なくとも１種を含有する、請求項13から15のいずれか
    １項に記載の医薬品。
  17. 【請求項１７】錠剤または糖衣剤、カプセル、溶液の形
    でまたはアンプル、座薬、硬膏または吸入剤中で使用可
    能な粉末製剤の形の請求項13から15のいずれか１項に記
    載の医薬品。
  18. 【請求項１８】式中のR3及びＫが請求項１に記載したも
    のを表わす、請求項１に記載の式Ｉの新規化合物を製造
    するに当たり、インドール誘導体II: を、鎖長C1〜C12のアルカノールIII: AlOH III と反応させて、インドール誘導体アルキルエステルIV: にし、このエステルIVを、式中のR3が前記のものを表わ
    す化合物V: と反応させて、式中のR3が前記のものを表わす化合物V
    I: にし、引き続き、この化合物VIを鹸化して、式中のR3が
    前記のものを表わす化合物VII: にし、その後、化合物VIIを、式中のＫが前記のものを
    表わす化合物VIII: Ｈ−Ｋ VIII と反応させて、式Ｉの目的化合物にすることを特徴とす
    る、式Ｉの新規化合物の製法。
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