CN1214690A - 作为抗哮喘药和免疫抑制剂的特异性亲免蛋白配体 - Google Patents

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Abstract

通式Ⅰ的新的特异性亲免蛋白配体具有抗哮喘和免疫抑制作用并适于制药。

Description

作为抗哮喘药和免疫抑制剂的特异性亲免蛋白配体
本发明涉及新的特异性亲免蛋白配体，其结构式如下：
Figure A9719325600081
基团R1、R2、R3、R4、X、Y、A、B和D定义如下：
R1是氢原子、C1-C12烷基或C2-C6烷氧基，其中烷基是直链或支链的，并可被一个含1-4个杂原子、优选N、S或O的单环-或二环杂芳基取代，该杂芳基如吗啉、哌嗪、哌啶、吲哚、吲唑、2,3-二氮杂萘、噻吩、呋喃或咪唑基，上述烷基也可被苯环单取代或多取代。该苯环本身可被卤原子、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、羧基、被直链或支链C1-C6烷醇酯化的羧基、氨基甲酰基、三氟甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、苄氧基或氨基一次或多次取代，而上述取代基本身可被苄基、苯甲酰基或乙酰基取代，
R1还可以是下列氨基酸甲酯的胺部分：组氨酸、亮氨酸、缬氨酸、丝氨酸(Bzl)、苏氨酸、2-哌啶酸、哌啶-4-羧酸，哌啶-3-羧酸、ε-NH2-赖氨酸、ε-Z-NH-赖氨酸、ε-(2Cl-Z)-NH-赖氨酸、2-吡啶基丙氨酸、苯丙胺酸、色氨酸、谷氨酸、精氨酸(Tos)、天冬氨酸、瓜氨酸、高瓜氨酸、鸟氨酸、脯氨酸、二氢吲哚-2-羧酸、八氢吲哚(octahydroindoline)羧酸、四氢异喹啉羧酸、5-氨基戊酸和8-氨基辛酸，
R2是氢原子、C1-C12烷基或C2-C6烷氧基，其中烷基是直链或支链的，并可被含1-4个杂原子、优选N、S或O的单环或二环杂芳基取代，该杂芳基如吗啉、哌嗪、哌啶、吲哚、吲唑、2,3-二氮杂萘、噻吩、呋喃或咪唑基，上述烷基也可被苯环单取代或多取代。该苯环本身可被卤原子、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、羧基、被直链或支链C1-C6烷醇酯化的羧基、氨基甲酰基、三氟甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、苄氧基或氨基一次或多次取代，而上述取代基本身又可被苄基、苯甲酰基或乙酰基取代，
R3是氢原子，丁氧羰基，羧苄基，单、二或三环羰基芳基或含1-4个杂原子、优选N、S或O的杂芳基，其中该芳基或杂芳基本身又可被卤原子、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、羧基、被直链或支链C1-C6烷醇酯化的羧基、氨基甲酰基、三氟甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、苄氧基或氨基取代一次或多次，而上述取代基本身又可被苄基、苯甲酰基或乙酰基取代。R3也可以是羧基-C1-C6烷基，其中烷基是直链或支链的，并可被含1-4个杂原子、优选N、S或O的单环或二环杂芳基取代，该杂芳基如吗啉、哌嗪、哌啶、吲哚、吲唑、2,3-二氮杂萘、噻吩、呋喃或咪唑基，上述烷基也可被苯环单取代或多取代，该苯环本身可被卤原子、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、羧基、被直链或支链C1-C6烷醇酯化的羧基、氨基甲酰基、三氟甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、苄氧基或氨基取代一次或多次，而上述取代基本身又可被苄基、苯甲酰基或乙酰基取代，
R3还可以是下列氨基酸的羧基：组氨酸、亮氨酸、缬氨酸、丝氨酸(Bzl)、苏氨酸、2-哌啶酸、哌啶-4-羧酸，哌啶-3-羧酸、ε-NH2-赖氨酸、ε-Z-NH-赖氨酸、ε-(2Cl-Z)-NH-赖氨酸、2-吡啶基丙氨酸、苯丙胺酸、色氨酸、谷氨酸、精氨酸(Tos)、天冬氨酸、瓜氨酸、高瓜氨酸、鸟氨酸、脯氨酸、二氢吲哚-2-羧酸、八氢吲哚(octahydroindoline)羧酸、四氢异喹啉羧酸、5-氨基戊酸和8-氨基辛酸，其中氨基酸的N末端可被丁氧羰基、羧苄基取代或被单、二或三环芳基羧酸或含1-4个杂原子、优选N、S或O的杂芳基羧酸的羧基取代，例如甲氧基苯乙酸、萘基乙酸、吡啶基乙酸、喹唑啉基乙酸、吲唑基乙酸、吲哚基乙醛酸、苯基乙醛酸、吲哚基乙醛酸和2-氨基-噻唑基-4-乙醛酸，或者被羧基-(C1-C12)烷基、羧基环戊烷、羧基环己烷或苯甲酰基取代，该取代基可被卤原子、甲氧基、氨基、氨基甲酰基、三氟甲基、羧基或被直链或支链C1-C6烷醇酯化的羧基单-或多次取代，
R4是H、F或OR5，
R5是氢原子、C3-C7环烷基、C1-C6烷基或羧基-C1-C6烷基，其中烷基是直链或支链的，并可被单、二或三环羰基芳基或含1-4个杂原子、优选N、S或O的单环或二环羰基杂芳基取代，其中芳基或杂芳基本身可被卤原子、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、羧基、被直链或支链C1-C6烷醇酯化的羧基、氨基甲酰基、三氟甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、苄氧基或氨基取代一次或多次，而上述氨基本身又可被苄基、苯甲酰基或乙酰基取代，
A是芳族、非芳族的，为含1-2个杂原子的芳族杂环，该杂原子优选N、S或O，或者是含1-2个杂原子的非芳族杂环，该杂原子优选N,S或O，
B是CH2，
D是CH，
B-D是CH=C，
X是O、S或H2，
Y是C或单键。
本发明还涉及式Ⅰ化合物的生物相容盐，涉及式Ⅰ化合物的制备方法及其在制药方面的用途。
环孢菌素A(CsA)和Fk506是得自真菌的天然免疫抑制物质，它们抑制一些类型细胞的、依靠钙离子的信号传递路径。在T细胞中，这两种试剂都可抑制包括IL-2基因在内的一些基因的转录，该基因通过T细胞受体(TCR)刺激而活化。FK506和CsA对可溶性受体蛋白都具有高度亲和性(G.Fisher等，自然，337,476-478,1989；M.W.Harding等，自然，341,755-760,1989)。FK506受体和CsA受体被分别称为FKBP和亲环蛋白(Cyp)。这两种蛋白都能对肽的旋转异构体的顺、反酰胺键的异构反应起催化作用，并也常被称为亲免蛋白。
CsA-Cyp或FK506-FKBP大分子结合钙调磷酸酶(CN)并抑制其磷酸化活性。已确认转录因子NF-AT的胞质磷酸化成分是CN的细胞靶分子；如果CN活性丧失，所述分子在细胞核作用中不能去磷酸化，故在IL-2启动子上的活性转录复合物不能启动(M.K.Rosen,Fisher，应用化学，106(1994),1479-1501)。
过敏性哮喘由T细胞和其介体控制的炎性反应引起。皮质类固醇仍是治疗多种过敏性疾病的优选药物。动物实验和临床研究也证明，CsA和FK506是支气管哮喘和伴发炎症的有效的治疗剂。在动物实验中，可显示对多种细胞因子例如IL-2、IL-4和IL-5的阻断，这些因子引起过敏性炎性反应。
尽管为确定新的有活性的亲免蛋白抑制剂进行了多方努力，至今尚不能制备或分离比CsA、FK506、雷怕霉素或这些天然物质的衍生物更具活性的结构。但是，CsA、FK506及其雷怕霉素的高抑制能力因其成倍加重的副作用、特别是对肾和神经毒性而大打折扣(N.H.Sigal等，实验药理学杂志173,619-628,1991)。其原因是亲免蛋白配体和细胞特异性结合蛋白之间非特异性的作用。这就从本质上限制了这些免疫抑制剂的已知药物治疗作用。该化合物选择性的缺乏在长期治疗中还带来了其它问题。
本发明的目的是，寻找具备药用价值的新的化合物并用特定的方法制备该化合物。
本发明的式Ⅰ化合物代表了一类崭新的物质，该物质具有惊人的结合亲免蛋白的特异性并惊人地抑制IL-2的繁殖。此类化合物及其药用盐对亲免蛋白如CypA、CypB、CypC和FKBP12具有高度亲和性。
式Ⅰ化合物含不对称碳原子，因此一般以外消旋混合物的形式存在，可通过本领域已知方式如用光学活性酸将其拆分为光学活性异构体。但是，反应开始时也可用光学活性的起始物质，这时相应光学活性或非对映异构体即终产物。
因此，本发明包括含一个不对称碳原子的式Ⅰ化合物的R型、S型及R、S-混合物，及含若干个不对称碳原子时的非对映异构体形式。
根据制备条件和起始物，可得到式Ⅰ化合物的游离化合物或其盐。以本领域已知方法，例如用酸、碱或离子交换剂，可将所得盐转化为游离碱或酸。
这样得到的式Ⅰ的游离化合物与无机或有机酸或碱反应，可转化为适当的生物相容酸加成盐。
游离碱及其盐都有生物活性。式Ⅰ化合物可以以游离方式或以与生物相容酸或碱形成的盐使用。可通过口服、非肠道、静脉内、透皮或吸入给药。
本发明还涉及含至少一种式Ⅰ化合物或其与生物相容的无机或有机酸或碱形成的盐，及选择性存在的药用赋形剂和辅剂的药物制剂。
给药剂型的适当实例为片剂或包衣片剂、胶囊、溶液剂或安瓿、栓剂、硬膏或吸入剂用散剂。
上述药物制剂的剂量依赖于患者的情况和给药形式。活性物质的日剂量为每千克体重每天0.01至100mg。
例如，通过R.B.Merrifield的固相合成法制备式Ⅰ表示的化合物，该方法优选在不溶性聚合物如聚苯乙烯树脂(如聚苯乙烯和1％二乙烯基苯的共聚物)珠上进行，该树脂珠在有机溶剂中是可膨胀的，使用固相肽合成的标准肽偶联方法。
通过如下方法制备通式Ⅰ的化合物：首先，两个官能团(α-氨基或ε-氨基和α-羧基)被保护基保护，然后游离的第三官能团以适当的方式反应。另外一种更好的方式，在第一步中向中间体中引入保护基，并在第二步后将保护基换为所需基团。适宜的保护基及其引入方法是本领域已知的。保护基的实例描述于《肽合成原理》，Springer出版社1984；J.M.Stewart和J.D.Young所著《固相肽合成》，Pierce化学公司，Rockford,第11版，1984；及G.Barany和R.B.Merrifield所著《肽》，第1章，1-285页，1979，科学出版公司。
例如，通过如下方法进行逐步合成：首先使其α-氨基被保护的羧基末端氨基酸与常用的不溶性载体共价结合，将此氨基酸的α-保护基裂解，将下一个被保护的氨基酸通过其羧基结合至如上得到的现已游离的氨基上，所要合成肽中的其余氨基酸以此方式以正确的顺序逐步偶联，并必要时将存在的其它侧链功能保护基都裂解掉，当所有氨基酸偶合完毕后，测定作为固定化合物的完成的配体以检测Cyp或FKBP的结合。该逐步缩合反应以常规方式实现，由适当的、常规保护的氨基酸合成。还可以用自动肽合成仪，例如Bachen,Switzerland的Labortec SP 650型，使用市售的保护了的氨基酸。
下面是式Ⅰ化合物的实施例：实施例1  N-[1-Boc-哌啶基-4-羰基]二氢吲哚-2-(R,S)-羧酸[S-(N-ε-Boc)赖
     氨酸甲酯]酰胺实施例2  N-[哌啶基-4-羰基]二氢吲哚-2-(R,S)-羧酸[S-(ε-NH2)赖氨酸甲
     酯]酰胺实施例3  N-[1-Boc-二氢吲哚-2-(R,S)-羰基]二氢吲哚-2-(R,S)-羧酸[S-(N-
     ε-Boc)赖氨酸甲酯]酰胺实施例4  N-[二氢吲哚-2-(R,S)-羰基]二氢吲哚-2-(R,S)-羧酸[S-(ε-NH2)赖
     氨酸甲酯]酰胺实施例5  N-[1-Boc-二氢吲哚-2-(R,S)-羰基]二氢吲哚-2-(R,S)-羧酸[S-(N-
     ε-Z)赖氨酸甲酯]酰胺实施例6  1-Boc-二氢吲哚-2-(R,S)-羧酸[S-(N-ε-Z)赖氨酸甲酯]酰胺实施例7  1-Boc-二氢吲哚-2-(R,S)-羧酸(S-苯丙胺酸甲酯)酰胺实施例8  N-[N’-(4-甲氧基苯基乙酰基)哌啶基-4-羰基]二氢吲哚-2-(R,S)-
     羧酸甲酯
     (作为制备通式Ⅰ酰胺的前体)实施例9  N-(4-甲氧基苯基乙酰基)二氢吲哚-2-(R,S)-羧酸甲酯
     (作为制备通式Ⅰ酰胺的前体)实施例10 N-Boc-二氢吲哚-2-(R,S)-羧酸4-哌啶基酰胺实施例11 N-Boc-二氢吲哚-2-(R,S)-羧酸(哌嗪子基乙酰吗啉)酰胺实施例12 N-[1-Boc-哌啶基-4-羰基]二氢吲哚-2-(R,S)-羧酸(哌嗪子基乙
     酰吗啉)酰胺实施例13 N-[N’-(4-甲氧基苯基乙酰基)哌啶基-4-羰基]二氢吲哚-2-
     (R,S)-羧酸[S-(N-ε-Z)赖氨酸甲酯]酰胺
按照本发明，式Ⅰ的化合物还可通过下列方法制备：
Figure A9719325600141
按照本发明，通过R4、A、B、D、X和Y定义如上的式Ⅱ吲哚衍生物与链长为C1-C12的烷醇Ⅲ反应，制备R4、A、B、D、X和Y定义如上的吲哚衍生物的烷基酯Ⅳ，随后此酯Ⅳ与R3、X和Y定义如上的化合物Ⅴ反应，得到R3、R4、A、B、D、X和Y定义如上的化合物Ⅵ，然后将此化合物Ⅵ皂化，得到R3、R4、A、B、D、X和Y定义如上的化合物Ⅶ，然后化合物Ⅶ与R1和R2定义如上的化合物Ⅷ反应，得到目的化合物Ⅰ，即R1、R2、R3、R4、A、B、D、X、Y定义如上的式Ⅰ化合物。
为制备生物相容盐，式Ⅰ化合物以已知方式与无机或有机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、乙酸、酒石酸、枸橼酸、富马酸、马来酸、乳酸或双羟萘酸，或者与无机或有机碱反应。
药物制剂含至少一种通式Ⅰ化合物或其与生物相容的无机或有机酸或碱形成的盐，及选择性存在的药用赋形剂和辅剂。
给药剂型的实例为片剂或包衣片剂、胶囊、溶液剂或安瓿、栓剂、硬膏或吸入用散剂。
上述药物制剂的剂量依赖于患者的情况和给药形式。活性物质的日剂量为每千克体重每天0.01至100mg。
通过结合亲免蛋白及抑制其异构酶活性来识别本发明的式(Ⅰ)化合物。通过世界通用的常规酶实验：G.Fisher,H.Bang,A.Schellinberger,生物化学与生物物理学，791,87-97,1984；D.H.Rich等，药物化学杂志38,4164-4170,1995测定此脯氨酰基异构酶活性。
虽然，亲免蛋白的肽基顺/反异构酶活性不是每时每刻起作用，但是这些化合物以惊人的特异性抑制肥大细胞、巨噬细胞和活化的T细胞产生IL-2。与环孢菌素A(Sandimmun,CsA)、FK506或雷怕霉素(Tacrolimus)一样，本发明的化合物可用作免疫抑制剂(R.Y.Calne等,英国药物学杂志282,934-936,1981)，用于治疗自身免疫性疾病(R.H.Wiener等，肝病学7,1025，摘要.9,1987；L.Fry，自动免疫学杂志，5,183-195,1992；EP610743)，免疫性炎症(P.Zabel等，Lancet343,1984)，哮喘(C.Bachert，呼吸道-肺疾病20,59,1994)，胰岛素依赖性糖尿病(C.R.Stiller,科学，223,1362-1367,1984)和脓毒症，并也可与已知亲免蛋白配体如CsA、FK506或雷怕霉素合用(M.J.Wyvratt,N.H.Sigal，药物开发和设计中的构想(Perpspectives in DrugDiscovery and Design)，免疫抑制，2,1,1994；WO92/21313；US5330993)。
以实施例的方式对本发明详加阐述，其中使用了如下缩略语：
AcOEt               酸乙酯
Boc                 叔丁氧羰基
(Boc)2O            叔丁氧羰基酸酐
CN                  钙调磷酸酶
CsA                 环孢菌素A
Cyp                 亲环蛋白
DMAP                N,N-二甲基氨基吡啶
EA                  元素分析
FKBP                FK506结合蛋白
HPLC                高压液相色谱
i.PV              在油泵真空中
Lsg.                溶剂
MeOH                甲醇
PPlase              肽基-脯氨酸顺/反异构酶
i.RV.               在旋转蒸发器中
i.V.                在真空中
RT                  室温下
rac.                消旋混合的
ent.                对抗/对映
TFA                 三氟乙酸
Z                   苄氧羰基
                   实施例1：
N-[1-Boc-哌啶基-4-羰基]二氢吲哚-2-(R,S)-羧酸[S-(N-ε-Boc)赖氨酸甲酯]酰胺的合成
步骤1：(R,S)-二氢吲哚-2-羧酸甲酯盐酸盐
在100ml三颈烧瓶中，将5.3g(32.5mmol)(R,S)-二氢吲哚-2-羧酸溶解于70ml无水甲醇中，室温下加入4.25g(35.75mmol)亚硫酰氯。将此黄色反应混合物回流5小时，冷却后，在旋转蒸发器中真空除去溶剂。在油泵真空中干燥后，得到结晶固体形式的粗品，将其用乙醚搅拌并抽滤。
产率：5.4g(78％)。
步骤2：Boc-哌啶-4-羧酸
在250ml单颈烧瓶中，将7g(54mmol)哌啶-4-羧酸溶解于50ml二噁烷和40.5ml 2N氢氧化钠中，并将此溶液冷却至0℃。在30分钟内，滴加12.99g(59.4mmol)(Boc)2O的30ml二噁烷溶液。然后将此化合物室温下搅拌24小时。形成白色沉淀。在旋转蒸发器中除去二噁烷并用硫酸氢钾溶液回收此残余物。用乙酸乙酯两次萃取水相。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相一次并用硫酸镁干燥。在旋转蒸发器中真空除去溶剂后，得到11.93g(96％)白色粉末。1H NMR(DMSO-d6,270MHz):1.25-1.5(m,11,Boc,2-pip)；1.8(m,2-pip)；2.4(m,1,H-C4)；2.8(t,2,H-C3,H-C5)；3.8(d,2,H-C2,H-C6)；12.25(s,1,COOH).EA：计算值  C11H19N1O4(229.1):C57.62；H8.29；
N6.11
实测值：C57.89；H8.36；N5.86
步骤3:N-[1-Boc-哌啶基-4-羰基]二氢吲哚-2-(R,S)-羧酸甲酯
将(R,S)-二氢吲哚-2-羧酸甲酯盐酸盐4.6g(22mmol)和Boc-哌啶-4-羧酸7.4g(32mmol)溶解于50ml二氯甲烷中并在30分钟内将此溶液室温下滴加于9.27g(36mmol)2-氯-1-甲基吡啶碘和8.06ml(58mmol)三乙胺的40ml二氯甲烷悬浮液中。然后将此混合物回流8小时。在旋转蒸发器中真空除去溶剂，用200ml乙酸乙酯回收此残余物并用水洗涤有机相一次，用半饱和硫酸氢钾洗涤两次，用2N氢氧化钠水溶液洗涤两次，并用饱和氯化钠溶液洗涤一次。在旋转蒸发器中真空除去溶剂并通过在400g硅胶色谱上、用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脱纯化此残余物。在旋转蒸发器中真空除去溶剂后，在油泵真空条件下干燥，得到4.61g(54％)淡棕色粉末。M.p.:54-56°TLC:CH2Cl2/MeOH 95∶5；Rf=O.611H NMR(DMSO-d6,270MHz):1.35-1.85(m,15,Boc,6-pip)；2.7-2.8(m,2,H-C3,H-C5)；3.25(m,1,H-C3-ind)；3.65(m,1,H-C3′-ind)；3.8(s,3,COOCH3)；3.95(m,2,H-C6-pip)；5.45(d,1,H-C2-ind)；7.05(m,1,Ar)；7.1-7.3(m,2,Ar)；8.1(d,1,Ar).EA:计算值C21H28N2O5(388.47):C64.92；H7.27；
N 7.21
实测值：C65.20；H7.49；N7.38Ms:(ESI+)：计算值：388.3；实测值：389.2
步骤4:N-[1-Boc-哌啶基-4-羰基]二氢吲哚-2-(R,S)-羧酸
在50ml三颈烧瓶中，将3.3g(8.51mmol)N-[1-Boc-哌啶基-4-羰基]二氢吲哚-2-(R,S)-羧酸甲酯溶解于25ml甲醇中，加入2.14g(51mmol)单水氢氧化锂，并将此混合物室温下搅拌2.5小时。用半饱和硫酸氢钾水溶液将此溶液酸化至pH=5，并用乙酸乙酯萃取两次。用氯化钠饱和溶液将有机相洗涤一次，用硫酸镁干燥并在旋转蒸发器中真空除去溶剂。在油泵真空条件下干燥，得到3.09g(97％)淡棕色粉末。M.p.:118-119°TLC:CH2Cl2/MeOH 95∶5；Rf=0.141H NMR(DMSO-d6,270MHz):1.35-1.85(m,15,BOC,6-pip)；2.7-2.85(m,2,H-C3,H-C5)；3.2(m,1,H-C3-ind)；3.65(m,1,H-C3′-ind)；3.95(m,2,H-C6-pip)；5.45(d,1,H-C2-ind)；7.05(m,1,Ar)；7.1-7.3(m,2,Ar)；8.1(d,1,Ar)；13.0-13.3(s,1,COOH).Ms:(EsI+)：计算值：374.3；实测值：375.1
步骤5:N-[1-Boc-哌啶基-4-羰基]二氢吲哚-2-(R,S)-羧酸[S-(N-ε-Boc)赖氨酸甲酯]酰胺
将2g(5.35mmol)N-[1-Boc-哌啶基-4-羰基]二氢吲哚-2-(R,S)-羧酸和1.59g(5.35mmol)N-ε-Boc-赖氨酸甲酯盐酸盐溶解于20ml二氯甲烷中，并在30分钟内室温下将此溶液滴加于2.81g(11mmol,2.73g)2-氯-1-甲基吡啶碘和1.62g(16mmol)三乙胺的30ml二氯甲烷悬浮液中。然后将此混合物回流8小时。在旋转蒸发器中真空除去溶剂，用200ml乙酸乙酯回收此残余物，并用水洗涤有机相一次，用半饱和硫酸氢钾洗涤两次，用2N氢氧化钠水溶液洗涤两次，并用饱和氯化钠溶液洗涤一次。在旋转蒸发器中真空除去溶剂，并通过在400g硅胶色谱上用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脱纯化此残余物。在旋转蒸发器中真空除去溶剂后，在油泵真空条件下干燥，得到2.61g(79％)淡棕色粉末。M.p.:83-84°TLC:CH2Cl2/MeOH 95∶5；Rf=0.48FT-IR(KBr):3365w(N-H)；2976w(C-H)；1744m(C=O)；1684s(CONH)；1540w(C-O)；1407m(C-H)；1170s(C-O)；755m(C=C).1H NMR(DMSO-d6,270MHz):1.25-1.9(m,28,18Boc+3CH2-lys+4-pip)；2.7-3.05(m,5,ε-CH2-lys+H-C3-ind+2-pip)；3.55-3.7(m,3,COOMe)；3.9-4.1(m,2,pip)；4.15-4.3(m,1,H-C3-ind)；5.15(m,1,H-C2-ind)；6.8(m,1,Ar-ind)；7.0(m,1,Ar-ind)；7.1-7.3(m,2,Ar-ind+α-NHCO)；8.1(d,1,Ar-ind)；8.7-8.9(dd,1,NHCO-Boc).Ms:(ESI+)：计算值：616.4；实测值：617.5HPLC:2峰在24.25和24.63minEA：计算值C32H48N4O8(616.4):C62.34；H7.47；
N9.09
实测值：C62.08；H7.67；N8.86
                          实施例2：
N-[1-哌啶基-4-羰基]二氢吲哚-2-(R,S)-羧酸[S-(ε-NH2)赖氨酸甲酯]酰胺的合成
在25ml单颈烧瓶中，将500mg(0.812mmol)N-[1-Boc-哌啶基-4-羰基]二氢吲哚-2-(R,S)-羧酸[S-(N-ε-Boc)赖氨酸甲酯]酰胺溶解于2.8mml二氯甲烷中，加入15当量(0.0122mol,0.93ml)的三氟乙酸并将此混合物室温下搅拌2小时。向此溶液中加入10ml乙醚并抽滤出形成的白色沉淀，并用乙醚洗涤6次。在油泵真空条件下干燥后，得到513mg(98％)白色粉末。M.p.:164-165°TLC(RP):CH3CN/H2O 1∶1,1％TFA；Rf=0.61FT-IR(KBr):3435w(N-H)；3049w(C-H)；1740w(C=O)；1676s(CONH)；1420m(C-H)；1205m,1135s(C-O).1H NMR(DMSO-d6,270MHz):1.2-2.05(m,10,3CH2-lys+4-pip)；2.7-3.15(m,5,ε-CH2-lys+H-C3-ind+2-pip)；3.55-3.7(m,3,COOMe)；4.1-4.25(m,1,C3-ind)；5.15(d,1,H-C2-ind)； 6.95(m,1,Ar-ind)；7.1-7.3(m,2,Ar-ind)；7.7-7.85(s,3,NH3 +)；8.1(d,1,Ar-ind)；8.7-8.9(m,2,NH2 +).MS:(ESI+): 计算值：418.2；实测值：417.3和209.1为m/2HPLC:2     峰在11.54在12.65分钟
                      实施例3：
N-[1-Boc-二氢吲哚-2-(R,S)-羰基]二氢吲哚-2-(R,S)-羧酸[S-(N-ε-Boc)赖氨酸甲酯]酰胺的合成
步骤1:Boc-(R,S)-二氢吲哚-2-羧酸
在250ml单颈烧瓶中，将5g(30.8mmol)(R,S)-二氢吲哚-22-羧酸溶解于30ml二噁烷和23ml 2N氢氧化钠中，并将此溶液冷却至0℃。在30分钟内，滴加7.39g(33.9mmol)(Boc)2O的20ml二噁烷溶液，然后将此化合物室温下搅拌24小时。形成白色沉淀。在旋转蒸发器中除去二噁烷并用硫酸氢钾溶液回收此残余物，并用乙酸乙酯两次萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相一次并用硫酸镁干燥。在旋转蒸发器中真空除去溶剂后，在油泵真空条件下干燥，得到7.76g(96％)白色粉末。TLC:CH2Cl2/MeOH 95∶5+1％NEt3；Rf=0.911H NMR(DMSO-d6,270MHz):1.4-1.7(s,9,Boc)；3.1(m,1,H-C3)；3.5(m,1,H-C3′)；4.9(m,1,H-C2)；7.0(m,1,Ar)；7.1-7.3(m,2,Ar)；7.5-7.9(m,1,Ar)；11.5(m,1,COOH).EA：计算值  C14H17N104(263.2):C63.88；H6.46；
N5.32
实测值：C64.05；H6.53；N5.41
步骤2:N-[1-Boc-二氢吲哚-2-(R,S)-羰基]二氢吲哚-2-(R,S)-羧酸甲酯
将5g(0.023mol)(R,S)-二氢吲哚-2-羧酸甲酯盐酸盐和12.11g(46mmol)Boc-二氢吲哚-2-(R,S)-羧酸溶解于40ml二氯甲烷中，并在30分钟内将此溶液室温下滴加于12.92g(51mmol)2-氯-1-甲基吡啶碘和10.23ml(74mmol)三乙胺的40ml二氯甲烷悬浮液中。然后将此混合物回流8小时。在旋转蒸发器中真空除去溶剂，用200ml乙酸乙酯回收此残余物并用水洗涤有机相一次，用半饱和硫酸氢钾洗涤两次，用2N氢氧化钠水溶液洗涤两次，并用饱和氯化钠溶液洗涤一次。在旋转蒸发器中真空除去溶剂，并通过在400g硅胶色谱上用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脱纯化此残余物。在旋转蒸发器中真空除去溶剂后，在油泵真空条件下干燥，得到5.01g(51％)深棕色粉末。M.p.:86℃TLC:CH2Cl2/MeOH 95∶5；Rf=0.67和0.7FT-IR(KBr):3448w(N-H)；2976w(C-H)；1751s,1707s(C=O)；1680s(CONH)；1485s(C-H)；1168m(C-O)；1020m(C-O)；752s(C=C).Ms:(EsI+)：计算值：422.4；实测值：423.3EA：计算值C24H26N2O5(422.4):C68.25；H6.16；
N6.64
实测值：C67.96；H6.17；N6.4
步骤3:N-[1-Boc-二氢吲哚-2-(R,S)-羰基]二氢吲哚-2-(R,S)-羧酸
在50ml单颈烧瓶中，将2.84g(6.77mmol)N-[1-Boc-二氢吲哚-2-(R,S)-羰基]二氢吲哚-2-(R,S)-羧酸甲酯溶解于20ml甲醇中。加入1.71g(41mmol)单水氢氧化锂并将此混合物室温下搅拌2.5小时。用半饱和硫酸氢钾水溶液将此溶液酸化至pH=5并用乙酸乙酯萃取两次。用氯化钠饱和溶液将有机相洗涤一次，用硫酸镁干燥并在旋转蒸发器中真空除去溶剂。在油泵真空条件下干燥，得到2.71g(98％)深棕色粉末。M.p.:118-119°TLC:CH2Cl2/MeOH 95∶5；Rf=0.14Ms:(EsI+)：计算值：408.2；实测值：409.3
步骤4:N-[1-Boc-二氢吲哚-2-(R,S)-羰基]二氢吲哚-2-(R,S)-羧酸[S-(N-ε-Boc)赖氨酸甲酯]酰胺
将2g(4.9mmol)N-[1-Boc-二氢吲哚-2-(R,S)-羰基]二氢吲哚-2-(R,S)-羧酸和1.45g(4.9mmol)N-ε-Boc-赖氨酸甲酯盐酸盐溶解于20ml二氯甲烷中，并在30分钟内室温下将此溶液滴加于2.51g(9.8mmol)2-氯-1-甲基吡啶碘和2.04g(14.7mmol)三乙胺的30ml二氯甲烷悬浮液中。然后将此混合物回流8小时。在旋转蒸发器中真空除去溶剂，用200ml乙酸乙酯回收此残余物并用水洗涤有机相一次，用半饱和硫酸氢钾洗涤两次，用2N氢氧化钠水溶液洗涤两次，并用饱和氯化钠溶液洗涤一次。在旋转蒸发器中真空除去溶剂并通过在400g硅胶色谱上用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脱纯化此残余物。在旋转蒸发器中真空除去溶剂后，在油泵真空条件下干燥，得到2.21g(69％)棕色粉末。M.p.:78-80°TLC:CH2Cl2/MeOH 95∶5；Rf=0.51FT-IR(KBr):3504w(N-H)；2975w(C-H)；1749s,1690s(CONH,C=O)；1490s(C-H)；1407m(C-H)；1170s(C-O)；757m(C=C).1H NMR(DMSO-d6,270MHz):1.2-1.8(m,24,18Boc,3CH2-lys)；2.8-3.0(m,3,ε-CH2-lys,H-C3-ind)；3.0-3.2(m,1,H-C3-ind)；3.4-3.5(m,1,H-C3-ind)；3.5-3.7(m,3,COOMe)；4.2-4.3(m,1,H-C3-ind)；4.7-4.9(m,1,H-C2-ind)；5.0-5.5(m,1,H-C2-ind)；6.7-6.8(m,1,Ar-ind)；6.85-7.3(m,6,Ar-ind)；7.7-8.9(m,3,NHCO,Ar-ind,α-NHCO).Ms:(ESI+)：计算值：650.2；实测值：651.4HPLC:4     峰在24.82分钟，29.9分钟，30.3分钟和31.2分钟
                          实施例4：
N-[二氢吲哚-2-(R,S)-羰基]二氢吲哚-2-(R,S)-羧酸[S-(N-ε-NH2)赖氨酸甲酯]酰胺的合成
在25ml单颈烧瓶中，将500mg(0.812mmol)N-[1-Boc-二氢吲哚-2-(R,S)-羰基]二氢吲哚-2-(R,S)-羧酸[S-(N-ε-Boc)赖氨酸甲酯]酰胺溶解于2.8mml二氯甲烷中，加入15当量(0.0122mol,0.93ml)三氟乙酸，并将此混合物室温下搅拌2小时。向此溶液中加入10ml乙醚，抽滤出形成的白色沉淀并用乙醚洗涤6次。在油泵真空条件下干燥后，得到513mg(98％)白色粉末。M.p.:164-165°TLC(RP):CH3CN/H20 1∶1,1％TFA；Rf=0.61FT-IR(KBr):3435w(N-H)；3049w(C-H)；1740w(C=O)；1676s(CONH)；1420m(C-H)；1205m,1135s(C-O).1H NMR(DMSO-d6,270MHz):1.2-2.05(m,10,3CH2-lys+4-pip)；2.7-3.15(m,5,ε-CH2-lys+H-C3-ind+2-pip)；3.55-3.7(m,3,COOMe)；4.1-4.25(m,1,C3-ind)；5.15(d,1,H-C2-ind)；6.95(m,1,Ar-ind)；7.1-7.3(m,2,Ar-ind)；7.7-7.85(s,3,NH3 +)；8.1(d,1,Ar-ind)；8.7-8.9(m,2,NH2 +).Ms:(EsI+)：计算值：418.2；实测值417.3和209.1为m/2HPLC:2     峰在11.54和12.65分钟
                         实施例5：
N-[1-Boc-二氢吲哚-2-(R,S)-羰基]二氢吲哚-2-(R,S)-羧酸[S-(N-ε-Z)赖氨酸甲酯]酰胺的合成
将2.5g(6.13mmol)N-[1-Boc-二氢吲哚-2-(R,S)-羰基]二氢吲哚-2-(R,S)-羧酸和2.03g(6.13mmol)N-ε-Z-赖氨酸甲酯盐酸盐溶解于20ml二氯甲烷中，并在30分钟内室温下将此溶液滴加于2.35g(9.2mmol)2-氯-1-甲基吡啶碘和2.13ml(15mmol)三乙胺的30ml二氯甲烷悬浮液中。然后将此混合物回流8小时。在旋转蒸发器中真空除去溶剂，用200ml乙酸乙酯回收此残余物并用水洗涤有机相一次，用半饱和硫酸氢钾洗涤两次，用2N氢氧化钠水溶液洗涤两次，并用饱和氯化钠溶液洗涤一次。在旋转蒸发器中真空除去溶剂，并通过在400g硅胶色谱上用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脱纯化此残余物。在旋转蒸发器中真空除去溶剂后，在油泵真空条件下干燥，得到2.57g(61％)棕色粉末。M.p.:68°TLC:CH2Cl2/MeOH 95∶5；Rf=0.48FT-IR(KBr):3329w(N-H)；2935w(C-H)；1701s(C=O)；1485s(C-H)；1260m(C-O)；1149m,1020m(C-O)；753m(C=C).Ms:(EsI+)：计算值：684.5；实测值：685.4EA：计算值C38H44N4O8(684.5):C66.67；H6.43；
N8.19
实测值：C64.15；H6.5；N7.88
                        实施例6：
1-Boc-二氢吲哚-2-(R,S)-羧酸[S-(N-ε-Z)赖氨酸甲酯]酰胺的合成
将6.36g(0.0242mol)1-Boc-二氢吲哚-2-(R,S)-羧酸和8.0g(24.2mmol)N-ε-Z-赖氨酸甲酯盐酸盐溶解于70ml二氯甲烷中，并在30分钟内室温下将此溶液滴加于9.27g(36.3mmol)2-氯-1-甲基吡啶碘和8.41ml(60.4mmol)三乙胺的60ml二氯甲烷悬浮液中。然后将此混合物回流8小时。在旋转蒸发器中真空除去溶剂，用200ml乙酸乙酯回收此残余物并用水洗涤有机相一次，用半饱和硫酸氢钾洗涤两次，用2N氢氧化钠水溶液洗涤两次，并用饱和氯化钠溶液洗涤一次。在旋转蒸发器中真空除去溶剂，并通过在400g硅胶色谱上用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脱纯化此残余物。在旋转蒸发器中真空除去溶剂后，在油泵真空条件下干燥，得到10.91g(84％)淡棕色粉末。TLC:CH2Cl2/MeOH 95∶5；Rf=0.741H NMR(DMSO-d6,270MHz):1.3-1.75(m,15,9Boc+6CH2-lys)；2.8-3.0(m,3,CH2-lys+H-C3-ind)；3.4-3.55(m,1,H-C3′-ind)；3.65(s,3,COOCH3)；4.2(m,1,Hα-C-lys)；4.8(m,1,H-C2-ind)；5.0(s,2,CH2-Z)；6.85(m,1,Ar-ind)；7.15(t,2,Ar-ind)；7.2-7.4(m,5,Ph-Z)；7.7(m,1,NHCO)；8.4(m,1,Ar-ind).EA：计算值C29H37N307(539.4):C64.56；H6.86；
N7.79
实测值：C64.61；H7.06；N7.67Ms:(EsI+)：计算值：539.4；实测值：540.3
                     实施例7：1-Boc-二氢吲哚-2-(R,S)-羧酸(S-苯丙胺酸甲酯)酰胺的合成
步骤1:S-苯丙胺酸甲酯盐酸盐
在100ml三颈烧瓶中，在30分钟内室温下将5.3ml(72.6mmol)亚硫酰氯滴加于8.0g(48.4mmol)S-苯丙胺酸的50ml甲醇悬浮液中。将此混合物回流3小时。先用喷水真空泵并然后用旋转蒸发器，蒸除甲醇和过量的亚硫酰氯。将此残余物溶解于50ml甲醇中并加入800ml乙醚。形成白色沉淀。用过滤板抽滤掉溶剂，得到7.93g(75％)白色粉末。1H NMR(DMSO-d6,270MHz):3.0-3.2(m,2,CH2)；3.65(5,3,COOMe)；4.35(m,1,Hα-C)；7.2-7.4(m,5,Ph)；8.5-8.7(m,3,NH3 +).
步骤2:N-[1-Boc-二氢吲哚-2(R,S)-羰基]-(S-苯丙胺酸甲酯)酰胺
将3.5g(16.2mmol)S-苯丙胺酸甲酯盐酸盐和4.27g(16.2mmol)1-Boc-二氢吲哚-2-(R,S)-羧酸溶解于70ml二氯甲烷中，并在30分钟内将此溶液室温下滴加于6.21g(24.3mmol)2-氯-1-甲基吡啶碘和5.32ml(40.5mmol)三乙胺的60ml二氯甲烷悬浮液中。然后将此混合物回流8小时。在旋转蒸发器中真空除去溶剂，用200ml乙酸乙酯回收此残余物，并用水洗涤有机相一次，用半饱和硫酸氢钾洗涤两次，用2N氢氧化钠水溶液洗涤两次，并用饱和氯化钠溶液洗涤一次。在旋转蒸发器中真空除去溶剂，并通过在400g硅胶色谱上用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脱纯化此残余物。在旋转蒸发器中真空除去溶剂后，在油泵真空条件下干燥，得到7.71g(62％)淡黄色粉末。TLC:CH2Cl2/MeOH 95∶5；Rf=0.871H NMR(DMSO-d6,270MHz):1.2-1.5(m,9,Boc)；2.3-2.45(m,0.5,H-C3-ind)；2.8-3.5(m,3.5,C3-ind+CH2)；3.65(d,3,COOMe)；4.4-4.65(m,1,C2-ind)；4.8(m,1,Hα-C)；6.8-7.3(m,8,5Ph+3Ar-ind)；7.7(m,1,Ar-ind)；8.55(m,1,NH).EA：计算值C24H28N2O5(424.3):C67.92；H6.6；
N6.6
实测值：C67.94；H6.79；N6.59Ms:(EsI+):cal计算值：424.4；实测值：425.2
                        实施例8：
N-[N’-(4-甲氧基苯基乙酰基)哌啶基-4-羰基]二氢吲哚-2-(R,S)-羧酸甲酯的合成(此化合物可作为制备通式Ⅰ酰胺的前体)
室温下将1.2g(3.0mmol)N-[1-Boc-哌啶基-4-羰基]二氢吲哚-2-(R,S)-羧酸甲酯溶于30ml二氯甲烷中，加入1.14g(10mmol)TFA并将此反应混合物搅拌24小时。在旋转蒸发器中真空浓缩，用100ml乙酸乙酯回收，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤3次并用饱和氯化钠水溶液洗涤1次。用硫酸镁干燥有机相并在旋转蒸发器中真空除去溶剂。将此残余物溶解于30ml二氯甲烷中，加入1.01g(10mmol)三乙胺和366mg(3.0mmol)4-二甲基氨基吡啶，将此混合物冷却至0℃并加入606mg(3.3mmol)4-甲氧基苯基乙酰氯的10ml二氯甲烷溶液。搅拌24小时后，在旋转蒸发器中真空将反应混合物的溶剂除去，并用100ml乙酸乙酯回收此残余物，用1N盐酸洗涤1次，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次，用饱和氯化钠水溶液洗涤1次。在旋转蒸发器中将溶剂真空蒸除后，在80g闪蒸硅胶柱上用正己烷/乙酸乙酯作洗脱剂将此残余物色谱纯化。收集适当的馏份，在旋转蒸发器中真空除去溶剂，并在油泵真空条件下干燥，得到1.1g白色泡沫状产物。TLC:AcOEt；Rf=0.221H NMR(DMSO-d6,270MHz):1.35-1.85(m,13,Boc,4-pip)；2.7-2.8(m,4,H-C(3),H-C(5))；3.25(m,1,H-C(3)-ind)；3.65(m,1,H-C(3′)-ind)；3.8(s,3,COOCH3)；3.95(m,1,H-C(4)-pip)；5.45(d,1,H-C(2)-ind)；7.05(m,1,Ar)；7.1-7.3(m,2,Ar)；8.1(d,1,Ar).EA：计算值C25H28N2O5(436.51):C68.70；H6.47；
N6.42
实测值：C69.97；H6.98；N5.27
                           实施例9
N-(4-甲氧基苯基乙酰基)二氢吲哚-2-(R,S)-羧酸甲酯的合成(该化合物作为制备通式Ⅰ酰胺的前体)
将存在于25ml干燥的二氯甲烷中的1g(R,S)-二氢吲哚-2-羧酸甲酯盐酸盐和1.14g(9.36mmol)DMAP置于100ml带有隔挡的单颈烧瓶中。在0℃，搅拌下，在30分钟内用加液器滴加1.04g(856μl)的4-甲氧基苯乙酰氯。然后将此混合物室温下搅拌3小时。在旋转蒸发器中真空除去溶剂，并通过闪蒸色谱在150g闪式硅胶上用二氯甲烷/甲醇(9∶1)洗脱纯化此残余物。在旋转蒸发器中真空除去溶剂后，得到830mg(59％)淡灰色粉末。TLC:CH2Cl2；Rf=0.311H NMR(DMSO-d6,270MHz):3.15-3.3(m,1,H-C(3)-ind)；3.5-3.7(m,3,CH2+H-C(3′)-ind)；5.0(m,1,H-C(2)-ind)；6.85(m,2,Ar-ind)；7.0(m,1,Ar-ind)；7.1-7.3(m,4,phenyl)；8.25(d,1,Ar-ind).EA：计算值C19H19N1O4(325.3):C70.15；H5.85；
N4.31
实测值：C70.34； H5.7 8；N4.22Ms:(ESI+)：计算值：325.3；实测值：326.1
                   实施例10
N-Boc-二氢吲哚-2-(R,S)-羧酸4-哌啶基酰胺的合成
在0℃，将存在于30ml二氯甲烷中的2.63(10.0mmol)1-Boc-(R,S)-二氢吲哚-2-羧酸、1.13g(12.0mmol)4-氨基吡啶和1.47g(12.0mmol)4-二甲基氨基吡啶加入到100ml单颈烧瓶中，并加入2.48g(12.0mmol)二环己基碳二亚胺的5ml二氯甲烷溶液。48小时后用硅藻土板将此反应混合物过滤，在旋转蒸发器中真空除去溶剂并用100ml乙酸乙酯回收此残余物，并用10％盐酸水溶液洗涤两次，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，用饱和氯化钠水溶液洗涤一次。在旋转蒸发器中真空蒸除溶剂后，在50g闪蒸硅胶柱上用正己烷/乙酸乙酯洗脱将此残余物色谱纯化。在旋转蒸发器中真空除去溶剂后，用乙酸乙酯/乙醚将此残余物重结晶，得到2.4g产物。TLC:CH2Cl2/MeOH=95/5；Rf=0.191H NMR(CDCl3,270MHz):1.58(s,9H,Boc)；3.43-3.54(m,2H,H-C(3)-ind)；5.0(m,1,H-C2-ind)；7.02(m,1H,H-C(7)-ind)；7.17-7.26(m,3H,H-C(6),H-C(5),H-C(4)-ind)；7.45(q,2H,H-C(3),H-C(5)-py)；7.57(NH)；8.47(q,2H,H-C(2),H-C(6)-py).EA：计算值C19H21N3O3(339.40):C67.84；H6.29；
N12.49
实测值：C67.75；H6.33；N12.53
                      实施例11
N-Boc-二氢吲哚-2-(R,S)-羧酸(哌嗪子基乙酰吗啉)酰胺的合成
在0℃，将存在于30ml二氯甲烷中的2.63(10.0mmol)1-Boc-(R,S)-二氢吲哚-2-羧酸、2.56g(12.0mmol)哌嗪子基乙酰吗啉和1.479(12.0mmol)4-二甲基氨基吡啶加入到100ml单颈烧瓶中，并加入2.489(12.0mmol)二环己基碳二亚胺的5ml二氯甲烷溶液。48小时后用硅藻土板将此反应混合物过滤，在旋转蒸发器中真空除去溶剂，并用100ml乙酸乙酯回收此残余物并用10％盐酸水溶液洗涤两次，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，用饱和氯化钠水溶液洗涤一次。在旋转蒸发器中真空蒸除溶剂后，在50g闪蒸硅胶柱上用正己烷/乙酸乙酯洗脱，将此残余物色谱纯化。在旋转蒸发器中真空除去溶剂后，用乙酸乙酯/乙醚将此残余物重结晶，得到2.4g产物。TLC:CH2Cl2/MeOH=95/5；Rf=0.191H NMR(CDCl3,270MHz):1.48-1.58(d,9H,Boc)；3.21(s,2H,H-C(2″))； 3.42-3.69(m,16H)；5.1(br,2H,H-C(3)-ind)；6.48(q,1H)；6.90(q,1H)；7.14(m,1H)；8.22(q,1H).EA：计算值C24H34N4O5(458.56):C62.86；H7.47；
N12.21
实测值：C63.21；H7.48；N13.61
                     实施例12
N-[1-Boc-哌啶基-4-羰基]二氢吲哚-2-(R,S)-羧酸(哌嗪子基乙酰吗啉)酰胺的合成
室温下将458.56mg(1.0mmol)1-Boc-二氢吲哚-2-(R,S)-羧酸(哌嗪子基乙酰吗啉)酰胺溶解于20ml二氯甲烷中，加入1.14g(10mmol)TFA并将此反应混合物搅拌24小时。在旋转蒸发器中真空浓缩，用乙酸乙酯10ml回收并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，用饱和氯化钠水溶液洗涤一次。用硫酸镁干燥有机相并在旋转蒸发器中真空除去溶剂。将残余物溶解于10ml二氯甲烷中，加入505mg(5mmol)三乙胺、320.7mg(1.4mmol)4-Boc-哌啶羧酸和357.7mg(1.4mmol)2-氯-1-甲基吡啶盐酸盐，并将此反应混合物回流8小时。在旋转蒸发器中真空除去溶剂，用100ml乙酸乙酯回收此残余物，用水洗涤两次，用10％盐酸洗涤一次，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥。在旋转蒸发器中真空蒸除溶剂后，残余物用乙酸乙酯/异丙醇重结晶。EA：计算值C25H28N2O5(557.70):C62.46；H7.77；
N12.56
实测值：C61.56；H7.62；N11.96
                       实施例13
N-[N’-(4-甲氧基苯基乙酰基)哌啶基-4-羰基]二氢吲哚-2-(R,S)-羧酸[S-(N-ε-Z)赖氨酸甲酯]酰胺的合成
步骤1:N-[1-Boc-哌啶基-4-羰基]二氢吲哚-2-(R,S)-羧酸[S-(N-ε-Z)赖氨酸甲酯]酰胺
将3.74g(10mmol)N-[1-Boc-哌啶基-4-羰基]二氢吲哚-2-(R,S)-羧酸和3.31g(10mmol)N-ε-Z-赖氨酸甲酯盐酸盐溶解于20ml二氯甲烷中，并在30分钟内室温下将此溶液滴加于5.11g(20mmol)2-氯-1-甲基吡啶碘和4.04g(40mmol)三乙胺的30ml二氯甲烷悬浮液中。然后将此混合物回流8小时。在旋转蒸发器中真空除去溶剂，用200ml乙酸乙酯回收此残余物并用水洗涤有机相一次，用半饱和硫酸氢钾洗涤两次，用2N氢氧化钠水溶液洗涤两次，并用饱和氯化钠溶液洗涤一次。在旋转蒸发器中真空除去溶剂，并通过在400g硅胶色谱上用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脱纯化此残余物。合并适当的馏份并在旋转蒸发器中真空除去溶剂。在油泵真空条件下干燥后，得到4.2g淡棕色粉末。TLC:CH2Cl2/MeOH 95∶5；Rf=0.41EA：计算值C32H48N4O8(650.78):C64.60；H7.13；
N8.61
实测值：C64.73；H7.01；N8.64
步骤2:N-[N’-(4-甲氧基苯基乙酰基)哌啶基-4-羰基]二氢吲哚-2-(R,S)-羧酸[S-(N-ε-Z)赖氨酸甲酯]酰胺
室温下将3.25g(5.0mmol)N-[1-Boc-哌啶基-4-羰基]二氢吲哚-2-(R,S)-羧酸[S-(N-ε-Z)赖氨酸甲酯]酰胺溶解于50ml二氯甲烷中，加入2.28g(20mmol)TFA并将此混合物搅拌4小时。在旋转蒸发器中真空浓缩，用100ml乙酸乙酯回收并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤三次，用饱和氯化钠水溶液洗涤一次。用硫酸镁干燥有机相，并在旋转蒸发器中真空蒸除溶剂。将此残余物溶解于30ml二氯甲烷中，加入1.01g(10mmol)三乙胺和366mg(3.0mmol)4-二甲基氨基吡啶，将此混合物冷却至0℃并加入1.01g(5.5mmol)4-甲氧基苯乙酰氯在10ml二氯甲烷中的溶液。搅拌24小时后，在旋转蒸发器中真空除去反应混合物中的溶剂，并用100ml乙酸乙酯回收此残余物，用1N氯化氢水溶液洗涤两次，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，用饱和氯化钠水溶液洗涤一次。在旋转蒸发器中真空蒸除溶剂后，将此残余物在80g闪蒸硅胶柱上用正己烷/乙酸乙酯洗脱，进行色谱纯化。收集适当的馏份，在旋转蒸发器中真空除去溶剂，并在油泵真空条件下干燥此残余物，得到白色泡沫形式的产物。EA：计算值C39H46N4O8×H2O(716.84):C65.35；
H6.75；N7.82
实测值：C65.47；H6.89；N7.81
令人惊奇的是，发现上述实施例1-7和10-13的化合物是强亲免蛋白调节剂，它们适用于载体固定的形式，并能由流体、特别是体液中结合有病理活性的亲免蛋白。
为了寻找式Ⅰ的强结合的Cyp B或FKBP配体，将固定化的配体与细胞均浆一起进行SDS-PAGE(图1)。对亲免蛋白有特异性亲和力的载体固定的配体与亲免蛋白特异性结合，其亲和力比CsA或FK506高。式Ⅰ表示的载体固定配体对亲免蛋白的高亲和力可通过SDS-PAGE表明。SDS-PAGE的解释a)细胞均浆b)与载体固定的通式Ⅰ配体平衡后的细胞洗脱物c)在25℃，用SDS从上述b)的基质中分离亲环蛋白Bd)SDS对照e)在95℃，用SDS从上述b)的基质中分离亲环蛋白Bf)蛋白标准物(Sigma:12kDa,18kDa,25kDa,45kDa,66kDa)g)用固定化的CsA平衡后的细胞洗脱物h)在25℃，用SDS从上述g)的CsA基质中分离亲环蛋白Bi)在95℃，用SDS从上述g)的CsA基质中分离亲环蛋白Bk)SDS对照
令人惊奇的是，本发明的式(Ⅰ)化合物出色地结合亲免蛋白并抑制其肽基-脯氨酸顺/反异构酶(PPlase)的活性。在起初的筛选(1μmol/l物质)中，用PPlase试验测定人亲环蛋白B的抑制。此PPlase活性是通过常用的酶试验测定的，见G.Fisher,H.Bang,C.Mech，生物药物生物化学，43,1101-1111；G.Fisher,H.Bang,A.Schellenberger,生物化学生物物理学，791,87-97,1984；D.H.Rich等，药物化学杂志，38,4164-4170,1995。
本发明的通式Ⅰ的化合物与10nmol的Cyp B在4℃预孵育15分钟。加入糜蛋白酶和HEPES缓冲液后，用试验肽Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-Nan进行酶反应。然后监测并评价在390nm的消光变化。通过分光法测定的消光变化由两个反应产生：a)反式肽的快速糜蛋白酶裂解；和b)亲环蛋白催化的非酶顺/反异构反应。本发明的通式Ⅰ化合物的相应的PPlase活性见表1：表1：
                         化合物(10μmol)  抑制(％)
实施例1  N-[1-Boc-哌啶基-4-羰基]二氢吲哚-2-(R,S)-羧酸[S-(N-ε-Boc)赖氨酸甲酯]酰胺    0-20
实施例2  N-[哌啶基-4-羰基]二氢吲哚-2-(R,S)-羧酸[S-(ε-NH2)赖氨酸甲酯]酰胺    0-20
实施例3  N-[1-Boc-二氢吲哚-2-(R,S)-羰基]二氢吲哚-2-(R,S)-羧酸[S-(N-ε-Boc)赖氨酸甲酯]酰胺    0-20
实施例4  N-[二氢吲哚-2-(R,S)-羰基]二氢吲哚-2-(R,S)-羧酸[S-(ε-NH2)赖氨酸甲酯]酰胺    0-20
实施例5  N-[1-Boc-二氢吲哚-2-(R,S)-羰基]二氢吲哚-2-(R,S)-羧酸[S-(N-ε-Z)赖氨酸甲酯]酰胺    0-20
实施例6  1-Boc-二氢吲哚-2-(R,S)-羧酸[S-(N-ε-Z)赖氨酸甲酯]酰胺   20-40
实施例7  1-Boc-二氢吲哚-2-(R,S)-羧酸(S-苯丙胺酸甲酯)酰胺    0-20
实施例8  N-[N’-(4-甲氧基苯基乙酰基)哌啶基-4-羰基]二氢吲哚-2-(R,S)-羧酸甲酯    0-20
实施例9  N-(4-甲氧基苯基乙酰基)二氢吲哚-2-(R,S)-羧酸甲酯    0-20
实施例10 N-Boc-二氢吲哚-2-(R,S)-羧酸4-哌啶基酰胺    0-20
实施例11 N-Boc-二氢吲哚-2-(R,S)-羧酸(哌嗪子基乙酰吗啉)酰胺    0-20
实施例12 N-[1-Boc-哌啶基-4-羰基]二氢吲哚-2-(R,S)-羧酸(哌嗪子基乙酰吗啉)酰胺    0-20
实施例13 N-[N’-(4-甲氧基苯基乙酰基)哌啶基-4-羰基]二氢吲哚-2-(R,S)-羧酸[S-(N-ε-Z)赖氨酸甲酯]酰胺    0-20
由CsA-Cyp B-钙调磷酸酶(Ca2+-依赖性磷酸酶)形成的大分子似乎造成了CsA的已知免疫抑制作用。为了研究与由CsA-Cyp B或CsA-CypB-钙调磷酸酶形成的大分子的相互作用，将本发明的通式Ⅰ的化合物与含3H-CsA(100nmol)的人T细胞系的细胞均浆一起孵育。在Superose12上凝胶过滤后，测定洗脱馏份的放射性并与未处理的对照组比较。通过本发明的通式Ⅰ的化合物由大分子CsA-Cyp B和CsA-Cyp B-钙调磷酸酶中对3H-CsA进行的相应置换的结果见表2。表2：
                  化合物(10μmol)   由Cyp-CsA中置换(％)   由Cyp-CsA-CN中置换(％)
实施例1  N-[1-Boc-哌啶基-4-羰基]二氢吲哚-2-(R,S)-羧酸[S-(N-ε-Boc)赖氨酸甲酯]酰胺     10     45
实施例2  N-[哌啶基-4-羰基]二氢吲哚-2-(R,S)-羧酸[S-(ε-NH2)赖氨酸甲酯]酰胺     45    -53
实施例3  N-[1-Boc-二氢吲哚-2-(R,S)-羰基]二氢吲哚-2-(R,S)-羧酸[S-(N-ε-Boc)赖氨酸甲酯]酰胺     14     22
实施例4  N-[二氢吲哚-2-(R,S)-羰基]二氢吲哚-2-(R,S)-羧酸[S-(N-ε-NH2)赖氨酸甲酯]酰胺     33    -42
实施例5  N-[1-Boc-二氢吲哚-2-(R,S)-羰基]二氢吲哚-2-(R,S)-羧酸[S-(N-ε-Z)赖氨酸甲酯]酰胺     16     20
实施例6  1-Boc-二氢吲哚-2-(R,S)-羧酸[S-(N-ε-Z)赖氨酸甲酯]酰胺     0     7
实施例7  1-Boc-二氢吲哚-2-(R,S)-羧酸(S-苯丙胺酸甲酯)酰胺     38     0
实施例8  N-[N’-(4-甲氧基苯基乙酰基)哌啶基-4-羰基]二氢吲哚-2-(R,S)-羧酸甲酯     0     8
实施例9  N-(4-甲氧基苯基乙酰基)二氢吲哚-2-(R,S)-羧酸甲酯     39     37
实施例10 N-Boc-二氢吲哚-2-(R,S)-羧酸4-哌啶基酰胺    -58     0
实施例11 N-Boc-二氢吲哚-2-(R,S)-羧酸(哌嗪子基乙酰吗啉)酰胺    -28     0
实施例12 N-[1-Boc-哌啶基-4-羰基]二氢吲哚-2-(R,S)-羧酸(哌嗪子基乙酰吗啉)酰胺     8    -25
实施例13 N-[N’-(4-甲氧基苯基乙酰基)哌啶基-4-羰基]二氢吲哚-2-(R,S)-羧酸[S-(N-ε-Z)赖氨酸甲酯]酰胺     46    -16
IL-2繁殖试验中，将3H-胸苷掺入T细胞中，该细胞用OKT-3(人抗-CD3抗体)刺激，具体方法如下：
在微量滴定板中，向每孔150μl培养基中接种100000个T细胞，通过加入OKT-3(1μg/ml)刺激并与本发明的通式Ⅰ的各一个化合物分别孵育45小时。孵育后，向每孔中加入10μl 3H-胸苷溶液(0.5μCi)。然后，在37℃、5％二氧化碳气氛下孵育6小时。收获细胞后，在B计数器中测定放射性。本发明的通式Ⅰ的化合物对CD3诱导的IL-2繁殖的抑制见表3。表3：
                        化合物(10μmol) CD3诱导的繁殖抑制(％)
实施例1  N-[1-Boc-哌啶基-4-羰基]二氢吲哚-2-(R,S)-羧酸[S-(N-ε-Boc)赖氨酸甲酯]酰胺     86
实施例2  N-[哌啶基-4-羰基]二氢吲哚-2-(R,S)-羧酸[S-(ε-NH2)赖氨酸甲酯]酰胺     40
实施例3  N-[1-Boc-二氢吲哚-2-(R,S)-羰基]二氢吲哚-2-(R,S)-羧酸[S-(N-ε-Boc)赖氨酸甲酯]酰胺     82
实施例4  N-[二氢吲哚-2-(R,S)-羰基]二氢吲哚-2-(R,S)-羧酸[S-(N-ε-NH2)赖氨酸甲酯]酰胺     38
实施例5  N-[1-Boc-二氢吲哚-2-(R,S)-羰基]二氢吲哚-2-(R,S)-羧酸[S-(N-ε-Z)赖氨酸甲酯]酰胺     92
实施例6  1-Boc-二氢吲哚2-(R,S)-羧酸[S-(N-ε-Z)赖氨酸甲酯]酰胺     84
实施例7  1-Boc-二氢吲哚-2-(R,S)-羧酸(S-苯丙胺酸甲酯)酰胺     7
实施例10 N-Boc-二氢吲哚-2-(R,S)-羧酸4-哌啶基酰胺     6
实施例11 N-Boc-二氢吲哚-2-(R,S)-羧酸(哌嗪子基乙酰吗啉)酰胺     9
实施例12 N-[1-Boc-哌啶基-4-羰基]二氢吲哚-2-(R,S)-羧酸(哌嗪子基乙酰吗啉)酰胺     5
实施例13 N-[N’-(4-甲氧基苯基乙酰基)哌啶基-4-羰基]二氢吲哚-2-(R,S)-羧酸[S-(N-ε-Z)赖氨酸甲酯]酰胺     66
在动物试验中，同CsA、FK506和雷怕霉素一样，本发明的通式Ⅰ的化合物表现出阻断细胞因子如IL-2、IL-4和IL-5的作用，这些细胞因子引起患者的过敏性炎症反应。
为了测定本发明的通式Ⅰ的化合物对细胞分裂的抑制，在本发明的通式Ⅰ化合物的存在下，将50000个人类肿瘤细胞培养48小时，加入10μl黄色四唑鎓盐溶液(MTT)并在37℃、二氧化碳气氛下再培养4小时。通过分光光度法在570nm分析所得的紫色。向每个中加入100μl SDS溶液后，通过分光光度法测定颜色。本发明的通式Ⅰ的化合物无一般的细胞毒性。

Claims (19)

1．式Ⅰ的特异性亲免蛋白配体：
Figure A9719325600021
基团R1、R2、R3、R4、X、Y、A、B和D定义如下：
R1是氢原子、C1-C12烷基或C2-C6烷氧基，其中烷基是直链或支链的，并可被一个含1-4个杂原子、优选N、S或O的单环或二环杂芳基取代，该杂芳基如吗啉、哌嗪、哌啶、吲哚、吲唑、2,3-二氮杂萘、噻吩、呋喃或咪唑基，上述烷基也可被苯环单取代或多取代，该苯环本身可被卤原子、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、羧基、被直链或支链C1-C6烷醇酯化的羧基、氨基甲酰基、三氟甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、苄氧基或氨基取代一次或多次，而上述取代基可被苄基、苯甲酰基或乙酰基取代，
R1还可以是下列氨基酸甲酯的胺部分：组氨酸、亮氨酸、缬氨酸、丝氨酸(Bzl)、苏氨酸、2-哌啶酸、哌啶-4-羧酸，哌啶-3-羧酸、ε-NH2-赖氨酸、ε-Z-NH-赖氨酸、ε-(2Cl-Z)-NH-赖氨酸、2-吡啶基丙氨酸、苯丙胺酸、色氨酸、谷氨酸、精氨酸(Tos)、天冬氨酸、瓜氨酸、高瓜氨酸、鸟氨酸、脯氨酸、二氢吲哚-2-羧酸、八氢吲哚羧酸、四氢异喹啉羧酸、5-氨基戊酸和8-氨基辛酸，
R2是氢原子、C1-C12烷基或C2-C6烷氧基，其中烷基是直链或支链的，并可被含1-4个杂原子、优选N、S或O的单环或二环杂芳基取代，该杂芳基如吗啉、哌嗪、哌啶、吲哚、吲唑、2,3-二氮杂萘、噻吩、呋喃或咪唑基，上述烷基也可被苯环单取代或多取代，该苯环本身可被卤原子、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、羧基、被直链或支链C1-C6烷醇酯化的羧基、氨基甲酰基、三氟甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、苄氧基或氨基取代一次或多次，而上述取代基本身又可被苄基、苯甲酰基或乙酰基取代，
R3是氢原子，丁氧羰基，羧苄基，单、二或三环羰基芳基或含1-4个杂原子、优选N、S或O的杂芳基，其中该芳基或杂芳基本身又可被卤原子、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、羧基、被直链或支链C1-C6烷醇酯化的羧基、氨基甲酰基、三氟甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、苄氧基或氨基取代一次或多次，而上述取代基本身又可被苄基、苯甲酰基或乙酰基取代，R3也可以是羧基-C1-C6烷基，其中烷基是直链或支链的，并可被含1-4个杂原子、优选N、S或O的单环或二环杂芳基取代，该杂芳基如吗啉、哌嗪、哌啶、吲哚、吲唑、2,3-二氮杂萘、噻吩、呋喃或咪唑基，上述烷基也可被苯环单取代或多取代，该苯环本身可被卤原子、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、羧基、被直链或支链C1-C6烷醇酯化的羧基、氨基甲酰基、三氟甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、苄氧基或氨基取代一次或多次，而上述取代基本身又可被苄基、苯甲酰基或乙酰基取代，
R3还可以是下列氨基酸的羧基：组氨酸、亮氨酸、缬氨酸、丝氨酸(Bzl)、苏氨酸、2-哌啶酸、哌啶-4-羧酸，哌啶-3-羧酸、ε-NH2-赖氨酸、ε-Z-NH-赖氨酸、ε-(2Cl-Z)-NH-赖氨酸、2-吡啶基丙氨酸、苯丙胺酸、色氨酸、谷氨酸、精氨酸(Tos)、天冬氨酸、瓜氨酸、高瓜氨酸、鸟氨酸、脯氨酸、二氢吲哚-2-羧酸、八氢吲哚羧酸、四氢异喹啉羧酸、5-氨基戊酸和8-氨基辛酸，其中氨基酸的N末端可被丁氧羰基、羧苄基取代或被单、二或三环芳基羧酸或含1-4个杂原子、优选N、S或O的杂芳基羧酸的羧基取代，例如甲氧基苯乙酸、萘基乙酸、吡啶基乙酸、喹唑啉基乙酸、吲唑基乙酸、吲哚基乙醛酸、苯基乙醛酸、吲哚基乙醛酸和2-氨基-噻唑基-4-乙醛酸，或者被羧基-(C1-C12)烷基、羧基环戊烷、羧基环己烷或苯甲酰基取代，该取代基可被卤原子、甲氧基、氨基、氨基甲酰基、三氟甲基、羧基或被直链或支链C1-C6烷醇酯化的羧基单-或多次取代，
R4是H、F或OR5，
R5是氢原子、C3-C7环烷基、C1-C6烷基或羧基-C1-C6烷基，其中烷基是直链或支链的，并可被单、二或三环羰基芳基或含1-4个杂原子、优选N、S或O的单环或二环羰基杂芳基取代，其中芳基或杂芳基本身可被卤原子、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、羧基、被直链或支链C1-C6烷醇酯化的羧基、氨基甲酰基、三氟甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、苄氧基或氨基取代一次或多次，而上述氨基本身又可被苄基、苯甲酰基或乙酰基取代，
A是芳族、非芳族的、是含1-2个杂原子的芳族杂环，该杂原子优选N、S或O，或者是含1-2个杂原子的非芳族杂环，该杂原子优选N,S或O，
B是CH2，
D是CH，
B-D是CH=C，
X是O、S或H2，
Y是C或单键。
2．N-[1-Boc-哌啶基-4-羰基]二氢吲哚-2-(R,S)-羧酸[S-(N-ε-Boc)赖氨酸甲酯]酰胺。
3．N-[哌啶基-4-羰基]二氢吲哚-2-(R,S)-羧酸[S-(ε-NH2)赖氨酸甲酯]酰胺。
4．N-[1-Boc-二氢吲哚-2-(R,S)-羰基]二氢吲哚-2-(R,S)-羧酸[S-(N-ε-Boc)赖氨酸甲酯]酰胺。
5．N-[二氢吲哚-2-(R,S)-羰基]二氢吲哚-2-(R,S)-羧酸[S-(ε-NH2)赖氨酸甲酯]酰胺。
6．N-[1-Boc-二氢吲哚-2-(R,S)-羰基]二氢吲哚-2-(R,S)-羧酸[S-(N-ε-Z)赖氨酸甲酯]酰胺。
7．1-Boc-二氢吲哚-2-(R,S)-羧酸[S-(N-ε-Z)赖氨酸甲酯]酰胺。
8．1-Boc-二氢吲哚-2-(R,S)-羧酸(S-苯丙胺酸甲酯)酰胺。
9．N-Boc-二氢吲哚-2-(R,S)-羧酸4-哌啶基酰胺。
10．N-Boc-二氢吲哚-2-(R,S)-羧酸(哌嗪子基乙酰吗啉)酰胺。
11．N-[1-Boc-哌啶基-4-羰基]二氢吲哚-2-(R,S)-羧酸(哌嗪子基乙酰吗啉)酰胺。
12．N-[N’-(4-甲氧基苯基乙酰基)哌啶基-4-羰基]二氢吲哚-2-(R,S)-羧酸[S-(N-ε-Z)赖氨酸甲酯]酰胺。
13．权利要求1至12的任一项所述化合物在制备药物中的用途。
14．权利要求13所述的化合物的用途，用于制备一种具有抗哮喘和免疫抑制作用的药物，或用于与已知抗哮喘药或免疫抑制剂制成合剂。
15．载体固定的剂型，其中含有权利要求1至12任一项所述的化合物，该剂型用于结合流体、特别是体液中有病理活性的亲免蛋白。
16．一种药物，其中含至少一种权利要求1至12任一项所述化合物，还含有常规赋形剂和/或稀释剂或辅剂。
17．一种制备药物的方法，其特征是，将权利要求1至12任一项所述的化合物与常规药物赋形剂或稀释剂或者其它辅剂一起制成药物制剂，或将其转化为可用于治疗的形式。
18．权利要求1至14、16和17所述的药物，其特征是，片剂或包衣片剂、胶囊、溶液剂或安瓿、栓剂、硬膏或可用于吸入的粉剂。
19．权利要求1所述的新的特异性亲免蛋白配体的制备方法，其中R1、R2、R3、R4、X、Y、A、B和D定义如权利要求1，其特征是吲哚衍生物Ⅱ：其中R4,A、B、D、X和Y定义如上，与链长为C1-C12的式Ⅲ烷醇反应：
AlOH    Ⅲ得到吲哚衍生物烷基酯Ⅳ：
Figure A9719325600061
其中R4、A、B、D、X和Y定义如上，该酯Ⅳ与化合物Ⅴ反应：
Figure A9719325600062
其中R3、X和Y定义如上，得到化合物Ⅵ：
Figure A9719325600063
其中R3、R4、A、B、D、X和Y定义如上，然后将此化合物Ⅵ皂化，得到化合物Ⅶ：
Figure A9719325600064
其中R3、R4、A、B、D、X和Y定义如上，化合物Ⅶ然后与化合物Ⅷ反应：
Figure A9719325600065
其中R1和R2定义如上，得到式Ⅰ化合物。
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