DK174701B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af optisk aktive 2-oxoimidazolidinderivater og 3-acyl-2-oxoimidazolidinmellemprodukt - Google Patents

Fremgangsmåde til fremstilling af optisk aktive 2-oxoimidazolidinderivater og 3-acyl-2-oxoimidazolidinmellemprodukt Download PDF

Info

Publication number
DK174701B1
DK174701B1 DK198906382A DK638289A DK174701B1 DK 174701 B1 DK174701 B1 DK 174701B1 DK 198906382 A DK198906382 A DK 198906382A DK 638289 A DK638289 A DK 638289A DK 174701 B1 DK174701 B1 DK 174701B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compound
group
oxoimidazolidine
configuration
formula
Prior art date
Application number
DK198906382A
Other languages
English (en)
Other versions
DK638289D0 (da
DK638289A (da
Inventor
Kimiaki Hayashi
Hitoshi Kubota
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tanabe Seiyaku Co filed Critical Tanabe Seiyaku Co
Publication of DK638289D0 publication Critical patent/DK638289D0/da
Publication of DK638289A publication Critical patent/DK638289A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK174701B1 publication Critical patent/DK174701B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C07D233/38—One oxygen atom with acyl radicals or hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

DK 174701 B1
Opfindelsen angår en ny fremgangsmåde ti! fremstilling af optisk aktive 2-oxoimidazolidinderivater, der er nyttige som farmaceutiske forbindelser.
Opfindelsen angår også et hidtil ukendt mellemprodukt for ovennævnte 2-5 oxoimidazolidinderivater.
2-oxoimidazolidinderivater repræsenteret ved formlen: CH3—N-1 10
Q' N ' X COOH
/^\ * * i
N CH—NH—CH—COOR
v i i _r\ CH] CH]CH2—<Ly 15 hvor R1 betegner et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, og * betegner et asymmetrisk carbonatom, er farmaceutiske forbindelser, der er nyttige som hypotensorer med fremragende angiotensinkonverteringsenzym-(ACE)-inhiberende 20 aktivitet.
2-oxoimidazolidinderivaterne har tre asymmetriske carbonatomer i molekylet, og deres absolutte konfigurationer påvirker i høj grad aktiviteten, og det har været kendt i teknikken, at forbindelser med (S, S, S)-konfiguration, hvor de absolutte 25 konfigurationer af de tre carbonatomer alle er (S)-konfigurationer, er de mest foretrukne (japansk patentskrift nr. 58233/1985 svarende til EP-A-0 095 163).
Forbindelserne ifølge EP-A-0 095 163 har også inhibitorisk aktivitet over for ACE og er nyttige til reduktion eller linding af angiotensionbeslægtet hypertension. De herfra 30 kendte forbindelser er dem med formlen: „ ΓΤ"
R -N N-CO-CH-NH-CH-COOR
\/ Ij l3
35 Ti R R
DK 174701 B1 2 hvor R1 er lavere alkyl eller phenyl-lavere alkyl, R2 er lavere alkyl, R3 er alkyl med 1-12 carbonatomer eller phenyl-lavere alkyl, og R4 er hydrogen eller lavere alkyl, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf. De lavere alkylgrupper som beskrevet i den kendte beskrivelse kan have 1, 2, 3 eller 4 carbonatomer.
5
Som en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser, der har en sådan (S, S, S)-konfiguration, beskrives der i ovennævnte patentskrift en fremgangsmåde, som omfatter (1) omsætning af en (4S)-1 -methyl*2-oxoimidazolidin-4-carboxylsyreester med 2-brompropionsyrechlorid til dannelse af (4S)-1-methyl-3-(2-brompropionyl)-2-10 oxoimidazolidin-4-carboxylsyreester, (2) omsætning af dette produkt med en (2S)-2-aminO'4-phenylsmørsyreester, derpå separering af forbindelsen med (S, S, S)-konfiguration fra produktet og derpå (3) eliminering af esterresten.
Ifølge ovennævnte fremgangsmåde dannes imidlertid ved kondenseringsreaktionen i 15 trin (2) forbindelsen med (S, S, S)-konfiguration og forbindelsen med (S, R, S)- konfiguration, og ligeledes udvises diastereoselektivitet, hvilket giver forbindelsen med (S, R, S)-konfiguration som hovedproduktet. Af denne grund har det medført den ulempe at nødvendiggøre separation af forbindelsen med (S, S, S)-konfiguration fra forbindelsen med (S, R, S)-konfiguration med henblik på isolering deraf, og ligeledes 20 at isoleringsudbyttet af (S, S, S)-isomeren er lavt.
Selv når, i den ovenfor omtalte kendte fremgangsmåde, 2-brompropionsyrechlorid erstattes med en forbindelse med (S)-konfiguration eller (R)-konfiguration, forekommer der racemisering og diastereoselektivitet i reaktionen fra trin (2) ved fremstilling af 25 forbindelser med (S, S, S)-konfiguration og (S, R, S)-konfiguration og forbindelsen med (S, R, S)-konfiguration opnås ligeledes som hovedproduktet, hvilket medfører de samme ulemper som ovenfor omtalt.
Opfinderne af den foreliggende opfindelse har i lyset af den kendte teknik som ovenfor 30 omtalt foretaget forskellige undersøgelser med henblik på at etablere en fremgangsmåde, som kan fremstille industrielt fordelagtige 2-oxoimidazolidinderivater med (S, S, S)-konfiguration med kraftig aktivitet og har følgelig fundet, at der ved anvendelse af et reaktivt derivat ved carboxylgruppen i (2R}-2-lavere alkylsulfonyloxy (eller arylsulfonyloxy)propionsyre i stedet for 2-brompropionsyre i ovennævnte kendte 35 fremgangsmåde ikke forekommer racemisering under reaktionen, og ligeledes vendes ovennævnte (R)-konfiguration til (S)-konfigurationen i kondenseringsreaktionen med DK 174701 B1 3 (2S)-2-amino-4-phenylsmørsyreesteren til stereoselektiv dannelse af det ønskede 2-oxoimidazoiidin-4-carboxylsyrederivat med (S, S, S)-konfiguration og i højt udbytte, og den foreliggende opfindelse er baseret herpå.
5 Den foreliggende opfindelse har således som formål at tilvejebringe en ny fremgangsmåde til fremstilling af 2-oxoimidazolidinderivater med (S, S, S)-konfiguration. Et andet formål med den foreliggende opfindelse er tilvejebringelse af et nyt mellemprodukt for 2-oxoimidazolidinderivatet.
10 Ifølge den foreliggende opfindelse kan de optisk aktive 2-oxoimidazolidinderivater med (S, S, S)-konfiguration med formlen:
CHr~t—I
Λ Λ α>
15 O j* COOH
ø C v (s) (s)
rf CH—NH—CH—COOR
I I _/=\ ch3 ch2ch2—Y h 20 hvor R1 betegner et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, fremstilles ved omsætning af et 2-oxoimidazolidin-4-carboxylsyreesterderivat med (S)- konfiguration med formlen: 25 CHj—N- J\ y\S) (II)
o^' M COOR2 H
hvor R2 betegner en tert.-butylgruppe eller en benzylgruppe, 30 med et reaktivt derivat ved carboxylgruppen i en propionsyreforbindelse med (R)-konfiguration med formlen: (R) HOOC—CH—OS02R (III)
35 I
CH3 DK 174701 B1 4 hvor R3 betegner en lavere alkylgruppe eller en arylgruppe, til dannelse af et 3-acyl-2-oxoimidazolidin-4'Carboxylsyreesterderivat med (S, R)- konfiguration med formlen: 5 CH3—N- Λ Λ5) , (iv>
O N ' X COOR I
/<\(R>
q CH—OSO^R
10 ^ ch3 hvor R2 og R3 har de samme betydninger som ovenfor defineret, og omsætning af forbindelsen med et aminosyreesterderivat med (S)-konfiguration med formlen: 15 (S) H2N—CH—COOR (V) cu2ch2—^~\ 20 hvor R4 betegner en lavere alkylgruppe eller en benzylgruppe, til dannelse af et 2-oxoimidazolidindiesterderivat med (S, S, S)-konfiguration med formlen: 25 CH3—N -1 i les) (VI) N COOR2 yC\(SI <s> ,
(f X CH—HH—CH—COOR
30 ch3 ch2ch2—^ hvor R2 og R4 har de samme betydninger som ovenfor defineret, og derpå eliminering af R2 fra forbindelsen, og ligeledes, når R4 er en benzylgruppe, 35 ved yderligere eliminering af benzylgruppen.
DK 174701 B1 5
Kondensationsreaktionen mellem 2-oxoimidazolidin-4«carboxylsyreesteren (II) med (S)-konfiguration og det reaktive derivat ved carboxylgruppen i propionsyreforbindelsen (III) med (R)-konfiguration kan fortrinsvis udføres i et egnet opløsningsmiddel i nærvær af en syreacceptor. Som den ved R3 i forbindelsen (III) 5 repræsenterede gruppe kan lavere alkylgrupper såsom methyl, ethyl og arylgrupper såsom phenyl, p-methylphenyl inkluderes, og som det reaktive derivat ved carboxylgruppen i forbindelse (III) kan foreksempel en aktiv ester med N-hydroxysuccinimid eller syrehalogenider såsom et syrechlorid og et syrebromid inkluderes, Som syreacceptor kan fortrinsvis anvendes for eksempel kalium-tert.-10 butoxid, natriumhydroxid, kaliumhydroxid, og som opløsningsmiddel kan fortrinsvis anvendes tetrahydrofuran, dioxan, dimethylformamid. Denne reaktion udføres fortrinsvis under afkøling til stuetemperatur.
Således opnås forbindelse (IV) med (S, Rekonfiguration, og denne forbindelse er en 15 hidtil ukendt forbindelse, som er omfattet af opfindelsen.
Kondensationsreaktionen mellem forbindelsen (IV) med (S, Rekonfiguration opnået som ovenfor beskrevet og aminosyreesteren (V) med (S)-konfiguration bør fortrinsvis udføres i et egnet opløsningsmiddel eller uden opløsningsmiddel i nærvær af en 20 syreacceptor. Som syreacceptor foretrækkes det fx at anvende et alkalicarbonat såsom kaliumcarbonat, natriumcarbonat eller en organisk tertiær amin såsom triethylamin, tributylamin, N-methylmorpholin, eller alternativt kan forbindelsen (V) anvendes i overskud i stedet for syreacceptoren. Som opløsningsmiddel kan fortrinsvis anvendes fx dimethylsulfoxid, hexamethylphosphorylamid, dimethylformamid.
25
Denne reaktion forløber fortrinsvis ved stuetemperatur til under opvarmning, og kun (S, S, S)-konfigurationsisomeren frembringes stereoselektivt og i godt udbytte.
Eliminering af en tert.-butylgruppe og/etler benzylgruppe fra 2-30 oxoimidazolidindiesterderivatet (VI) med (S, S, S)-konfiguration opnået således kan udføres ifølge konventionelle fremgangsmåder. Eksempelvis kan eliminering af tert.-butyl fortrinsvis udføres ved syrebehandling og af benzylgruppen ved katalytisk reduktion.
35 I overensstemmelse med fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse som ovenfor beskrevet kan alene det optisk aktive 2-oxoimidazolidinderivat med (S, S, S)- DK 174701 B1 6 konfiguration, som udviser kraftig angiotensinkonverteringsenzym-(ACE)-inhiberende aktivitet, fremstilles stereoselektivt og i godt udbytte, og fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse er derfor en industrielt meget fordelagtig fremgangsmåde.
5 EKSEMPEL 1 (1) Til en opløsning af D-mælkesyre-O-tosylat, nemlig (2R)-2-(p-toluensulfonyloxy)propionsyre {1,15 g) i chloroform (5 ml), sattes thionylchlorid (0,69 ml), og blandingen opvarmedes under tilbagesvaling i 3 timer. Efter at 10 reaktionsblandingen var koncentreret under reduceret tryk sattes chloroform til remanensen efterfulgt af rekoncentration til opnåelse af et syrechlorid (remanens A).
På den anden side opløstes (4S)-1-methyl-2-oxoimidazolidin-4-carboxylsyre-tert.-butylester (1,08 g) i tetrahydrofuran (12 ml), og kalium-tert.-butoxid (607 mg) sattes dertil under afkøling til -50°C, og blandingen omrørtes i 20 minutter. Til opløsningen 15 sattes en opløsning af ovennævnte syrechlorid (remanens A) i tetrahydrofuran (2 ml) ved samme temperatur efterfulgt af omrøring i 20 minutter. Til reaktionsblandingen sattes en blandet opløsning af ethylacetat (6 ml), eddikesyre (320 mg) og mættet vandigt natriumchlorid (6 ml). Det organiske lag opsamledes ved separation, vaskedes succesivt med mættet vandigt natriumchlorid, 5% vandigt kaliumcarbonat, mættet 20 vandigt natriumcarbonat og tørredes derpå. Afdampning af opløsningsmidlet, rensning af remanensen ved silicagelkromatografi (chlorofomrethylacetat = 2:1) og krystallisation fra n-hexan gavtert.-butyl-(4S)-1-methyl-3-[(2R)-2-(p-toluensulfonyloxy)propionyl}-2-oxoimidazolidin-4-carboxylat (1,48 g). Udbytte: 74%, smp. 78-80°C. [<x]25D = -3,0° (C=1, chloroform) 25 IR : 1750, 1735, 1690 30 NMR (CDCIs) : 1,46 (9H,s), 1.47 (3H,d,J=7Hz), 2,41 (3H,s), 2,87 (3H,s), 3,31 (1H,dd,J=4,9Hz), 3,70 (1H,t,J=9Hz), 4,50 (1H,dd,J=4,9Hz), 6,26 (1H,q,J=7Hz), 7,29, 7,80 (2H hver, A2B2,J=7Hz).
(2) Til ethyl-(2S)-2-amino-4-phenylbutyrat (fremstillet ud fra 0,86 g hydrochlorid deraf) 35 sattes dimethylsulfoxid (1 ml), triethylamin (0,65 ml) og produktet af ovennævnte (1) (1,0 g), og blandingen opvarmedes under omrøring ved 80°C i 24 timer. Til DK 174701 B1 7 reaktionsblandingen sattes mættet vandigt natriumchlorid (3 ml) efterfulgt af ekstrahering med ethylacetat. Ekstraktet vaskedes med vandigt natriumchlorid og tørredes derpå. Afdampning af opløsningsmidlet og rensning af remanensen ved silicagelkromatografi (chlorofomrethylacetat = 2:1) gav tert.-butyl-(4S)-1-methyl-3-5 {(2S)-2-[N-((1 S)-1 -ethoxy carbonyl-3-phenylpropyl)amino]propionyl}-2-oxoimidazolidin- 4-carboxylat (950 mg) som en farveløs sirup. Udbytte: 87,8%.
__ Nu jol, IR (cm : 10 3300,1730,1680. MS mle: 461 (M+)
Maleinsyresalt af dette produkt: smp. 122-124°C (dekomp.) [a]250 = -58,2° (C=1, ethanol).
15 (3) Til dette produkt (500 mg) sattes 15% saltsyre-dioxanopløsning (20 ml), og blandingen omrørtes natten over. De udfældede krystaller opsamledes ved filtrering, vaskedes med ether til opnåelse af (4S)-1-methyl-3-{(2S)-2-[N-((1S)-1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)amino]propionyl}-2-oxoimidazolidin-4-carboxylsyre,hydrochlorid (455 20 mg). Udbytte: 95%, smp. 214-216eC (dekomp.). [apo = -64,Γ (C=1, ethanol)
Nujol , i , IR Umax (cm 1): 25 1720,1695,1640,1610. MS m/e: 405 (M+).
EKSEMEEL2 30 (1) Til en opløsning af D-maelkesyre-O-tosylat (4,59 g) i tetrahydrofuran (50 ml) sattes N-hydroxysuccinimid (2,21 g). Derpå tilsattes underafkøling dicyclohexylcarbodiimid (3,96 g), og blandingen omrørtes ved stuetemperatur natten over. Uopløselige stoffer frafiltreredes, og opløsningsmidlet afdampedes under reduceret tryk til opnåelse af en aktiv ester (remanens B) som en olieagtig substans. På den anden side opløstes tert-35 butyl-(4S)-1-methyl-2-oxoimidazolidin-4-carboxylat (4,14 g) i tetrahydrofuran (37 ml), og under afkøling til -50eC tilsattes kalium-tert.-butoxid (2,32 g) efterfulgt af omrøring i DK 174701 B1 8 20 minutter. Yderligere tilsattes under afkøling til -50°C en opløsning af ovennævnte aktive ester (remanens B) i tetrahydrofuran (10 ml), og blandingen omrørtes i 15 minutter. Til reaktionsblandingen sattes en blandet opløsning af ethylacetat (24 ml), eddikesyre (1,24 g) og mættet vandigt natriumchlorid (24 ml). Det organiske lag 5 fraskiltes, vaskedes successivt med mættet vandigt natriumchlorid, 5% vandigt kaliumcarbonat og mættet vandigt natriumchlorid og tørredes derpå. Afdampning af opløsningmidlet, rensning af remanensen ved silicagelkromatografi (toluen:ethylacetat = 2:1) og krystallisation fra n-hexan gav tert.-butyl-(4S)-1-methyl-3-[(2R)-2-(p-toluensulfonyloxy)propionyl]-2-oxoimidazolidin-4-carboxylat (5,17 g). Udbytte: 64,5%.
10
De fysisk-kemiske egenskaber af dette produkt er identiske med egenskaberne af det i eksempel 1-(1) opnåede produkt.
15 EKSEMPEL 3 (1) D-mælkesyre-O-mesylat, nemlig (2R)-2-(methansulfonyloxy)propionsyre (2,5 g) og tert.-butyl-(4S)-1-methyl-2-oxoimidazolidin-4-carboxylat (3,42 g) behandledes på tilsvarende måde som i eksempel 1-(1), og det rå produkt rensedes ved silicagelkromatografi (chloroform:ethylacetat = 1:2) og krystalliseredes fra n-hexan til 20 opnåelse af t-butyl-(4S)-1-methyl-3-[(2R)-2-(methansulfonyloxy)propionyl]-2-oxoimidazo!idin-4-carboxylat (3,95 g). Udbytte: 75,8%, smp. 97-100”C.
[cc]25d = -3,2° (c=2, chloroform).
Nu jol , η 25 IR \ax (cm > : 1740,1700.
NMR (CDCIj) : 1,46 (9H,s), 1,61 (3H,d,J=7Hz), 2,89 (3Hz,s), 3,02 (3H,s), 3,35 30 (1H,dd,J=4,10Hz), 3,74 (1H,t,J=10Hz), 4,58 (1H,dd,J=4,10Hz), 6,35 (1H,q,J=7Hz).
(2) Dette produkt (1 g) og ethyl-(2S)-2-amino-4-phenylbutyrat (0,89 g) behandledes på tilsvarende måde som i eksempel 1-(2) til opnåelse af tert.-butyl-(4S)-1-methyl-3-{(2S)-2-[N-((1S)-1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)amino]propionyl}-2-oxoimidazolidin-4- 35 carboxylat (1,2 g) som sirup. Udbytte: 91,1%.
DK 174701 B1 9
De fysisk-kemiske egenskaber af dette produkt er identiske med egenskaberne af det i eksempel 1 -(2) opnåede produkt.
5 EKSEMPEL 4 (1) D-mælkesyre-O-mesylat (1,97 g) og benzyl-(4S)-1 -methyl--2-oxo-imidazolidin-4-carboxylat (2,27 g) behandledes på tilsvarende måde som i eksempel 1-(1), og det rå u produkt rensedes ved silicagelkromatografi (ethylacetat) og krystalliseredes fra isopropylether til opnåelse af benzyl-(4S)-1-methyl-3-[(2R)-2-10 (methansulfonyloxy)propionyl]-2-oxoimidazolidin-4-carboxylat (3,01 g). Udbytte: 80,8%, smp. 98-102°C.
[a]25o = -5,0° (C=2, chloroform).
Nujol, ., <cm > : 15 1765,1730,1715, 1700.
NMR (CDCIa) : 1,61 (3H,d,J=7Hz), 2,86 (3H,s), 2,91 (3H,s), 3,36 (1H,dd,J=4,10Hz), 3,73 (1H,t,J=10Hz), 4,77 (1H,dd,J=4,10Hz), 5,20 (2H,s), 6,35 (1H,q,J=7Hz), 7,33 20 (5H,s).
MS m/z: 384 (M+) (2) Dette produkt (1 g) og ethyl-(2S)-2-amino-4-phenylbutyrat-hydrochlorid (950 mg) behandledes på tilsvarende måde som i eksempel 1-(2), og det rå produkt rensedes 25 ved silicagelkromatografi til opnåelse af benzyl-(4S)-1 -methyl-3-{(2S)-2-[N-((1 S)-1 -ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)amino]-propionyl)-2-oxoimidazolidin-4-carboxylat (850 mg) som farveløs sirup. Udbytte: 65,9%.
Maleinsyresalt af dette produkt: smp. 84-86°C (omkrystalliseret fra ethylacetat-isopropylether) 30 [a]240 = -49,8° (C=1, ethanol) (3) Dette produkt (1 g) opløstes i ethanol (30 ml) og reduceredes katalytisk ved tilsætning af 10% palladium-på-carbon (200 mg) under normal temperatur og normalt tryk i 3 timer. Katalysatoren frafiltreredes, og opløsningsmidlet afdampedes. Til den 35 krystallinske remanens sattes ether, og produktet opsamledes ved filtrering ti! opnåelse af (4S)-1-methyl-3-{(2S)-2-[N-((1S)-1-ethoxycarbonyl-3- DK 174701 B1 10 phenyIpropyl)amino]propionyl}-2-oxoinnida2olidin-4-carboxylsyre (780 mg). Udbytte: 95,4%, smp. 140°C.
[a]24 d = -71,9° (C=0,5, ethanol).
5 EKSEMPEL 5 (1) tert.-Butyl-(4S)-1 -methyl-3-[(2R)-2-(p-toluensulfonyloxy)propionyl]-2-oxoimidazolidin-4-carboxylat (1 g) opnået i eksempel 1-(1) og benzyl-(2S)-2-amino-4-phenylbutyrat (1,55 g) behandledes på tilsvarende måde som i eksempel 1-(2) til 10 opnåelse af tert.-butyl-(4S)-1-methyl-3-{(2S)-2-[N-((1S)-1-benzyloxycarbonyl-3-phenylpropyl)amino]propionyl}-2-oxoimidazolidin^l-carboxylat (1,01 g) som farveløs sirup. Udbytte: 82,3%.
Maleinsyresalt af dette produkt: smp. 108-112°C.
15 [a]25D = -57,4° (C=1, ethanol).
(2) Dette produkt (1,05 g) opløstes i methanol (30 ml) og reduceredes katalytisk under tilsætning af 10% paltadium-på-carbon (300 mg) under normal temperatur og normalt tryk i 3 timer. Katalysatoren frafiltreredes, og filtratet koncentreredes under reduceret 20 tryk. De udfældede krystaller opsamledes ved filtrering og vaskedes med ether. Derpå suspenderedes dette produkt i dioxan (10 ml), og 25% saltsyre-dioxan-opløsning (10 ml) sattes dertil efterfulgt af omrøring ved stuetemperatur natten over. De udfældede krystaller opsamledes ved filtrering, opløstes i vand og justeredes til pH 6 med natriumhydrogencarbonat. De udfældede krystaller opsamledes ved filtrering, 25 vaskedes med vand og tørredes til opnåelse af (4S)-1 -methyl-3-{(2S)-2-[N-((1 S)-1 -carboxy-3-phenylpropyl)amino]propionyl}-2-oxoimidazolidin-4-carboxylsyre (664 mg).
Udbytte: 88%, smp. 240°C (dekomp.).
[a]250 = -89° (C=1, 5% vandigt natriumhydrogencarbonat) 30 EKSEMPEL 6 (1) Til en opløsning af D-mælkesyre-O-tosylat (2 g) i chloroform (20 ml) sattes thionylchlorid (2,39 ml), og blandingen opvarmedes under tilbagesvaling i 3 timer. Reaktionsblandingen koncentreredes under reduceret tryk, koncentreredes derpå igen 35 under tilsætning af chloroform til opnåelse af et syrechlorid (remanens C). På den anden side opløstes benzyl-(4S)-1-methyl-2-oxoimidazolidin-4-carboxylat (2,21 g) i DK 174701 B1 11 tetrahydrofuran (25 ml), og under afkøling til -50°C tilsattes kalium-tert-butoxid (1,06 g) under nitrogengasstrøm efterfulgt af omrøring i 20 minutter. Til denne opløsning sattes ved samme temperatur en opløsning af ovennævnte syrechlorid (remanens C) i tetrahydrofuran (4 ml) efterfulgt af omrøring i 20 minutter. Til reaktionsblandingen 5 sattes en blandet opløsning af ethylacetat (15 ml), eddikesyre (0,57 g) og mættet vandigt natriumchlorid (15 ml). Det organiske lag optoges ved separation, vaskedes successivt med mættet vandigt natriumchlorid, vandigt 5% kaiiumcarbonat, mættet i vandigt natriumchlorid og tørredes derpå. Afdampning af opløsningsmidlet, og rekrystallisation af remanensen fra ethylacetat gav benzyi-(4S)-1-methyl-3-[{2R)-2-(p-10 toluensulfonyloxypropionyl]-2-oxoimidazolidin-4-carboxylat (3,1 g). Udbytte: 82,8%, smp. 153-155°C.
[a]25o = +2,5° (C=2, chloroform).
Hu jol , i , IR Omax <Cm : 15 1740,1730,1695.
NMR (CDCI3) : 1,48 (3H,d,J=7Hz), 2,40 (3H,s), 2,82 (3H,s), 3,28 (1 H,dd,J=4,10Hz), 20 3,68 (1H,t,J=10Hz), 4,66 (1H,dd,J=4,10Hz), 5,10, 5,26 (1Hx2,AB,J=12Hz), 6,24 (1H,q,J=7Hz), 7,32 (5H,s), 7,25, 7,77 (2H hver, A2B2,J=8Hz).
MS m/z: 460 (M*).
(2) Dette produkt (1 g) og benzyl-(2S)-2-amino-4-phenylbutyrat (1,44 g) behandledes 25 på tilsvarende måde som i eksempel 1 -(2), og det rå produkt rensedes ved silicagelkromatografi (chloroform:ethylacetat = 4:1) til opnåelse af benzyl-(4S)-1 -methyl-3-{(2S)-2-[N-((1S)-1-benzyloxycarbonyl-3-phenylpropyl)amino]propionyl}-2-oxoimidazolidin-4-carboxyiat (0,82 g) som farveløs sirup. Udbytte: 67,7%.
Maleinsyresalt af dette produkt: 30 smp. 111-115°C (dekomp.).
[a]250 =-51,6° (C=1, ethanol), (3) Dette produkt (0,5 g) opløstes i methanol (50 ml) og reduceredes katalytisk under tilsætning af palladiumsort (50 mg) under normal temperatur og normalt tryk i 3 timer.
35 Katalysatoren frafiltreredes, og opløsningsmidlet afdampedes. Til den krystallinske remanens sattes ether, og produktet fraskiltes ved filtrering til opnåelse af (4S)-1- DK 174701 B1 12 methyl-3-{(2S)-2-[N-((lS)-1-carboxy-3-phenyipropyl)amino]propionyl}-2- oxoimidazolidin-4-carboxylsyre.
De fysisk-kemiske egenskaber af dette produkt er identiske med de tilsvarende 5 egenskaber af det i eksempel 5-(2) opnåede produkt.

Claims (16)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af et optisk aktivt 2-oxoimidazolidinderivat med formlen:
5 CHj—N-1
1 XS> cooh /Cv( S) (S) tf N CH—NH—CH—COOR I i n\
10 CHj CH;CH2—i y hvor R1 betegner et hydrogenatom eller en lavere alkylgriippe, kendetegnet ved omsætning af et 2OxoimidazoUdin-4-carboxyl$yreesterderivat med 15 (S)-konfiguration med formlen: CH3—N-j A Λ3) 2 (ιι) O N ' x COOR2 H 20 hvor R2 betegner en tert-butylgruppe eller en benzylgruppe, med et reaktivt derivat ved carboxylgruppen i en propionsyreforbindelse med (R). konfiguration med formlen: 25 (R) HOOC—CH—OSOjR·1 (III) ch3 30 hvor R3 betegner en lavere alkylgruppe eller en arylgruppe til dannelse af et 3-acyl-2-oxoimidazolidin-4-carboxylsyreesterderivat med.(S,. R)- konfiguration med formlen: 35 DK 174701 B1 14 CH3—N- Λ Λ51 . (IV1
0 N ^ N COOR 5 O CH—0S02R ch3 hvor R1 og R2 har de samme betydninger som ovenfor defineret, 10 og omsætning af denne forbindelse (IV) med en aminosyreester med (S)-konfiguration med formlen: (S) HjN—CH—COOR (V)
15 CH2CHz— hvor R4 betegner en lavere alkylgruppe eller en benzylgruppe, til dannelse af et 2-oxoimidazolidindiesterderivat med (S, S, S)-konfiguration med 20 formlen: CH3—N-
1 J\s> (VI) COOR1 ^C\(S) (S)
25. CH—NH—CH—COOR 1 1 /“S CH 3 CH2CH2—i h hvor R1 og R4 har de samme betydninger som ovenfor defineret, 30 og derpå eliminering af R1 fra denne forbindelse, og ligeledes, når R4 er en benzylgruppe, yderligere eliminering af benzylgruppen. 35 Fremgangsmåde ifølge krav 1, hvor R2 i forbindelse (III) er en methylgruppe, en 2 ethylgruppe, en phenylgruppe eller en p-methylphenylgruppe. DK 174701 B1 15
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1. hvor det reaktive derivat ved carboxylgruppen i forbindelse (III) er en aktiv ester med N-hydroxysuccinimid, et syrechlorid eller et syrebromid.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, hvor kondenseringsreaktionen af forbindelse (II) og forbindelse (III) udføres i nærvær af en syreacceptor valgt blandt kalium-tert.-butoxid, natriumhydroxid og kaliumhydroxid. t
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, hvor kondenseringsreaktionsen af forbindelse (II) og 10 forbindelse (III) udføres i nærvær af et opløsningsmiddel valgt blandt tetrahydrofuran, dioxan og dimethylformamid.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, hvor kondenseringsreaktionen af forbindelse (II) og forbindelse (III) udføres under afkøling til stuetemperatur. 15
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, hvor kondenseringsreaktionen af forbindelse (IV) og forbindelse (V) udføres i nærvær af en syreacceptor valgt blandt kaliumcarbonat, natriumcarbonat, triethylamin, tributylamin og N-methylmorpholin. 20 8, Fremgangsmåde ifølge krav 1, hvor kondenseringsreaktionen af forbindelse (IV) og forbindelse (V) udføres i nærvær af et opløsningsmiddel valgt blandt dimethylsulfoxid, hexamethylphosphorylamid og dimethylformamid.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 1, hvor kondenseringsreaktionen af forbindelse (IV) og 25 forbindelse (V) udføres ved stuetemperatur til under opvarmning. 10. 3-Acy!-2-oxoimidazolidin-4-carboxylsyreesterderivat med (S, Rekonfiguration med formlen:
30 Ctiy—N I l(S) (3s N //Νχ COOR2 cf ^CH—OSO2R3
35 CH3 5 16 DK 174701 B1 hvor R2 betegner en tert.-butylgruppe eller en benzylgruppe, og R3 betegner en lavere alkyigruppe eller en arylgruppe.
DK198906382A 1988-12-16 1989-12-15 Fremgangsmåde til fremstilling af optisk aktive 2-oxoimidazolidinderivater og 3-acyl-2-oxoimidazolidinmellemprodukt DK174701B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP31874588 1988-12-16
JP63318745A JPH0645603B2 (ja) 1988-12-16 1988-12-16 光学活性２‐オキソイミダゾリジン誘導体の製法

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK638289D0 DK638289D0 (da) 1989-12-15
DK638289A DK638289A (da) 1990-06-17
DK174701B1 true DK174701B1 (da) 2003-09-29

Family

ID=18102470

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK198906382A DK174701B1 (da) 1988-12-16 1989-12-15 Fremgangsmåde til fremstilling af optisk aktive 2-oxoimidazolidinderivater og 3-acyl-2-oxoimidazolidinmellemprodukt

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5013845A (da)
EP (1) EP0373881B1 (da)
JP (1) JPH0645603B2 (da)
KR (1) KR950009364B1 (da)
CN (1) CN1032308C (da)
AT (1) ATE100817T1 (da)
AU (1) AU622959B2 (da)
CA (1) CA2004606C (da)
DE (1) DE68912745T2 (da)
DK (1) DK174701B1 (da)
ES (1) ES2062044T3 (da)
FI (1) FI97133C (da)
HK (1) HK34195A (da)
HU (1) HU203730B (da)
IE (1) IE64315B1 (da)
IL (1) IL92456A0 (da)
SG (1) SG4795G (da)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104513292A (zh) * 2013-09-29 2015-04-15 山东新时代药业有限公司 一种雷米普利的制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5788165A (en) * 1980-11-21 1982-06-01 Tanabe Seiyaku Co Ltd 2-oxoimidazolidine-4-carboxylic acid derivative and its preparation
JPS6058233B2 (ja) * 1982-05-24 1985-12-19 田辺製薬株式会社 ２−オキソイミダゾリジン誘導体及びその製法
JPS6058233A (ja) * 1983-08-11 1985-04-04 ザ・アプジヨン・カンパニー 滅菌懸濁液及び溶液の保持及び混合装置

Also Published As

Publication number Publication date
JPH02164869A (ja) 1990-06-25
FI97133B (fi) 1996-07-15
FI895795A0 (fi) 1989-12-04
CN1032308C (zh) 1996-07-17
ATE100817T1 (de) 1994-02-15
FI97133C (fi) 1996-10-25
KR950009364B1 (ko) 1995-08-21
DK638289D0 (da) 1989-12-15
EP0373881A3 (en) 1990-08-16
JPH0645603B2 (ja) 1994-06-15
DK638289A (da) 1990-06-17
DE68912745T2 (de) 1994-05-11
CA2004606A1 (en) 1990-06-16
HK34195A (en) 1995-03-17
DE68912745D1 (de) 1994-03-10
HUT52064A (en) 1990-06-28
EP0373881B1 (en) 1994-01-26
IE64315B1 (en) 1995-07-26
US5013845A (en) 1991-05-07
KR900009603A (ko) 1990-07-05
HU203730B (en) 1991-09-30
ES2062044T3 (es) 1994-12-16
IL92456A0 (en) 1990-08-31
SG4795G (en) 1995-06-16
AU4619589A (en) 1990-06-21
CA2004606C (en) 1997-01-07
CN1043705A (zh) 1990-07-11
IE894004L (en) 1990-06-16
EP0373881A2 (en) 1990-06-20
AU622959B2 (en) 1992-04-30
HU896640D0 (en) 1990-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0711280B1 (fr) Derives de perhydroisoindole comme antagonistes de la substance p
FI78690C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande substituerade acylderivat av 1,2,3,4- tetrahydroisokinolin-3-karboxylsyror.
US4350704A (en) Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids
DK157851B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af en octa-hydro-1-(omega-mercaptoalkanoyl)-1h-indol-2-carboxylsyreforbindelse
DK164557B (da) Derivater af cis,endo-2-azabicyclo-oe5.3.0aa-decan-3-carboxylsyre samt laegemiddel indeholdende dem
IE51918B1 (en) Bicyclic compounds their production and use
KR100694528B1 (ko) 2,5-디옥소-옥사졸리딘 중간체 화합물을 사용한, 페린도프릴 및 이의 염의 제조방법
JPS6058233B2 (ja) ２−オキソイミダゾリジン誘導体及びその製法
KR940009528B1 (ko) 헤테로 고리 화합물의 제조 방법
NO163487B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 1,5-benzoksazepiner.
DK172005B1 (da) Fremgangsmåde til syntese af alpha-N-alkylerede aminosyrer og estere deraf
US4665055A (en) Peptide renin inhibitors
US4425355A (en) Substituted acyl derivatives of chair form of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids
US4970297A (en) Transglutaminase inhibitors
EP0105919B1 (en) 1-carboxyalkanoylperhydroindole-2-carboxylic acids and derivatives
AU2005232938A1 (en) Process for the preparation of perindopril
FR2688781A1 (fr) Imidazolines n-substituees par un groupement biphenylmethyle, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
DK174701B1 (da) Fremgangsmåde til fremstilling af optisk aktive 2-oxoimidazolidinderivater og 3-acyl-2-oxoimidazolidinmellemprodukt
EP0635002B1 (fr) Nouveaux derives de perhydroisoindole, et leur preparation
US4749698A (en) Antihypertensive derivatives
NO832601L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av et amid-derivat
DE60301774T2 (de) Verfahren zur Synthese von (2S,3aS,7aS)-1-((S)-Alanyl)-octahydro-1H-indol-2-carbonsäurederivaten und Verwendung in der Synthese von Perindopril
EA008626B1 (ru) Новый способ синтеза периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей
FR2467198A1 (fr) Derives de mercaptoacyl amino-acides, substitues sur l&#39;atome de soufre par un groupement a-amino ou a-imino a atome d&#39;azote protege
JP3102895B2 (ja) 抗喘息薬、免疫抑制薬としての特異的なイムノフィリン―リガンド

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired