HU203730B - Process for producing optically active 2-oxo-imidazolidine derivatives - Google Patents

Process for producing optically active 2-oxo-imidazolidine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU203730B
HU203730B HU896640A HU664089A HU203730B HU 203730 B HU203730 B HU 203730B HU 896640 A HU896640 A HU 896640A HU 664089 A HU664089 A HU 664089A HU 203730 B HU203730 B HU 203730B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
acid
compounds
process according
oxo
Prior art date
Application number
HU896640A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT52064A (en
HU896640D0 (en
Inventor
Kimiaki Hayashi
Hitoshi Kubota
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tanabe Seiyaku Co filed Critical Tanabe Seiyaku Co
Publication of HU896640D0 publication Critical patent/HU896640D0/hu
Publication of HUT52064A publication Critical patent/HUT52064A/hu
Publication of HU203730B publication Critical patent/HU203730B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C07D233/38—One oxygen atom with acyl radicals or hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

A találmány tárgya új eljárás optikailag aktív, gyógyászati hatású 2-oxo-imidazolidin-származékok előállítására. Az eljárás végrehajtása során új köztitermékeket hasznosítunk.
Ismeretes, hogy a (VII) általános képletű 2-oxo-imidazolidin-származékok — a képletben Rl jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport és a * aszimmetrikus szénatomra utal — gyógyhatású vegyületek, közelebbről a magas vérnyomást csökkentik azáltal, hogy az angiotenzint konvertáló enzimre (ACE) erős gátló hatást fejtenek ki.
A (VII) általános képletű 2-oxo-imidazolidin-származékoknak tehát három aszimmetrikus szénatomjuk van molekulájukban, ugyanakkor abszolút konfigurációjuk nagy mértékben befolyásolja aktivitásukat. Az is ismertté vált az 58233/1985 számú japán közrebocsátási iratból, hogy az (S,S,S)-konfigurációjú vegyületek — amelyekben tehát mindhárom aszimmetrikus szénatom abszolút konfigurációja (S)-konfigurációjú — előnyösek.
Ami ezeknek az (S,S,S)-konfigurációjú vegyületeknek az előállítását illeti, az előző bekezdésben említett közrebocsátási iratban ismertetett eljárás lényege az, hogy (1) lépésként egy (4S)-l-metil-2-oxo-imidazolidin-4-karbonsav-észtert 2-bróm-propionsav-kloriddal reagáltatnak, (2) lépésként egy így kapott (4S)-1metil-3-(2-bróm-propionil)-2-oxo-imidazolidin-4-k arbonsav-észtert (2S)-2-amino-4-fenil-vajsav-észterrel reagáltatnak, ezután a kapott termékelegyből az (5.5.5) -konfigurációjú vegyületet elkülönítik és (3) lépésként az észter-maradékot eltávolítják.
Ennél az ismertetett módszernél azonban a (2) lépésben végrehajtott kondenzációs reakció sorit termékként egyrészt az (S,S,S)-konfigurációjú vegyület, másrészt az (SR,S)-konfigurációjú vegyület képződik, ugyanakkor diasztereo-szelektivitás is fellép fő termékként az (SR.S)-konfigurációjú vegyületet adva. Ennek következtében az a hátrány lép fel, hogy egyrészt el kell különíteni az (S,R,S)-konfigurációjú vegyülettől az (S,S,S)-konfigurációjú vegyületet, másrészt ennek az elkülönítési lépésnek a hozama az (5.5.5) -izomer vonatkozásában alacsony.
Ugyanakkor ennél az ismert módszernél még akkor is racemizálódás és diasztereoszelektivitás lép fel a (2) lépésben, ha a 2-bróm-propionsav-kloridot helyettesítjük egy megfelelő (S)-konfigurációjú vagy (R)-konfigurációjú termékkel. így megint csak az (S,S,S)-konfigurációjú és (SJ?,S)-konfigurációjú vegyületek elegyét kapjuk, ráadásul fő termékként az (S,R,S)-konfigurációjú termék képződik, vagyis a korábban említett hátrányok megmaradnak.
A 95 163 sz. európai szabadalmi leírásban olyan eljárást ismertetnek a találmány szerinti vegyületek előállítására, amelynek során egy megfelelő oxo-imidazolidin-karbonsav-származékot egy karboxi-metilamino-ecetsav-származékkal reagáltatnak egy lépésben. Az utóbbi vegyület azonban csak igen kis hozammal állítható elő, így ezzel az eljárással a kívánt (5.5.5) -konfigurációjú tennék hozama mindössze 721%.
Felismertük, hogy a gyógyászatilag igen hatékony (S ,S ,S)-konfigurációjú 2-oxo-imidazoiidin-származékok ipari méretekben előnyösen előállíthatók akkor, ha a fentiekben ismertetett eljárás során 2-bróm-propionsav helyett a (2R)-2-(rövidszénláncú alkil-szulfonil-oxi- vagy aril-szulfonü-oxi)-propionsavak valamelyik, a karboxilcsoporton reakcióképes származékát hasznosítjuk. Ekkor a reagáltatás során nem játszódik le racemizálódás, sót az említett (R)-konfigráció invertálódik (S)-konfigurációvá a (2S)-2-amino-4-fenilvajsavval végrehajtott kondenzációs reakció során, így sztereoszelektív módon magas hozammal a kívánt (S ,S ,S)-konfigurációjú 2-oxo-imidazolidin-4-karbonsav-származékok állíthatók elő.
A fentiek alapján a találmány tárgya új eljárás (S ,S ,S)-konfigurációj ú 2-oxo-imidazolidin-származékok előállítására. A találmány értelmében az (I) általános képletű (S,S,S)-konfigurációjú 2-oxo-imidazolidin-szánnazékok — a képletben Rl jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport — úgy állíthatók elő, hogy valamely (II) általános képletű (S)konfigurációjú 2-oxo-imidazolidin-4-karbonsav-észter-származékot — a képletben R2 jelentése terc-butil- vagy benzilcsoport — valamely (ΠΙ) általános képletű (R)-konfigurációjú propionsavnak — a képletben R3 jelentése 1-7 szénatomos alkil- vagy arilcsoport — a karboxilcsoporton reakcióképes származékával reagáltatunk, majd egy így kapott (IV) általános képletű (S,R)-konfigurációjú 3-acil-2-oxo-imidazolidin-4karbonsav-észter-származékot — a képletben R2 és R3 jelentése a korábban megadott—valamely (V) általános képletű (S)-konfigurációjú aminosav-észterszármazékkal — a képletben R4 jelentése 1-7 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport — reagáltatunk, ezt követően pedig egy így kapott (VI) általános képletű (S,S,S)-konfigurációjú 2-oxo-imidazolidin-diészterszrámazékból — a képletben R2 és R4 jelentése a korábban megadott — az R2 helyettesítőt eltávolítjuk és — ha R4 jelentése benzilcsoport — a benzilcsoportot is eltávolítjuk.
A találmány szerinti eljárás gyakorlati végrehajtásakor a következőképpen járunk el.
A (II) általános képletű (S)-konfigurációjú 2-oxoimidazolidin-4-karbonsav-észterek és a (ΠΙ) általános képletű (R)-konfigurációjú propionsav-származékoknak a karboxilcsoporton képzett reakcióképes származékai között kondenzációs reakciót előnyösen egy alkalmas oldószerben, savmegkötőanyag jelenlétében hajtjuk végre. A (III) általános képletű vegyületeknél R3 rövidszénláncú alkilcsoportként jelenthet például metil- vagy etilcsoportot, míg árucsoportként például fenil- vagy 4-metil-fenilcsoportoL A (III) általános képletű vegyületeknek a karboxilcsoporton reakcióképes származékaiként megemlíthetjük például az Nhidroxi-szukcinimiddel képzett reakcióképes észtereket vagy a megfelelő savhalogenideket, így például savkloridokat és savbromidokat. Savmegkötőanyagként használhatunk például kálium-terc-butilátot, nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot, míg oldószerként használhatunk például előnyösen tetra-21
HU 203 730 Β hidrofuránt, dioxánt vagy dimetil-formamidot. A reagáltatást előnyösen -60 ’C és +30 ’C közötti hőmérsékleteken hajtjuk végre.
E kondenzációs reakció eredményeképpen a (SJR)konfigurációjú (IV) általános képletű vegyületeket kapjuk, amely vegyületek új vegyületek.
A (TV) általános képletű (SJR)-konfigurációjú vegyületek és az (V) általános képletű (S)-konfigurációjú aminosav-észterek közötti kondenzációs reakciót előnyösen egy alkalmas oldószerben savmegkötőanyag jelenlétében hajtjuk végre, de dolgozhatunk oldószer nélkül is. Savmegkötőanyagként előnyös például az alkálifém-karbonátok, így például kálium-karbonát vagy nátrium-karbonát, illetve szerves tercier aminok, így például trietil-amin, tributil-amin vagy N-metilmorfolin használata, de alternatív módon használhatunk valamely (V) általános képletű vegyületet fölöslegben is a savmegkötő anyag helyett Oldószerként használhatunk például előnyösen (hmetil-szulfoxidot, hexametil-foszforsav-triamidot vagy dimetil-formamidot.
Ezt a reagáltatást előnyösen 25 ‘C és 90 *C közötti hőmérsékleteken hajtjuk végre, és a reakció során sztereoszelektív módon jó hozammal csak az (S,S,S)konfigurációjú izomer képződik.
Az így kapott (S,S,S)-konfígurációjú (VI) általános képletű 2-oxo-imidazolidin-diészter-származékokból a terc-butilcsoport és/vagy benzilcsoport eltávolítása hagyományos módszerekkel történhet így például a terc-butilcsoportot eltávolíthatjuk előnyösen savas kezeléssel, míg a benzilcsoportot katalitikus redukálással.
összefoglalóan megállapíthatjuk, hogy a találmány szerinti eljárás ipari szempontból rendkívül előnyös eljárás, hiszen alkalmazásával az ACE vonatkozásában kiváló gátló hatással rendelkező (S,S,S)-konfigurációjú 2-oxo-imidazolidin-származékok sztereoszelektíven jó hozammal állíthatók elő.
A találmány szerinti eljárást a kövektező példákkal kívánjuk közelebbről megvilágítani.
1. példa (1)1,15 g D-tejsav-O-tozilát, azaz (2R)-2-(p-toluolszulfonil-oxi)-propionsav 5 ml kloroformmal készült oldatához hozzáadunk 0,69 ml tionil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk. A reakcióelegyet ezt követően csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékhoz kloroformot adunk. Ezután ismételt bepárlást végzünk, amikor a megfelelő savkloridot (A. maradék) kapjuk. Másrészt 12 ml tetrahidrofuránban feloldunk 1,08 g (4S)-l-metil2-oxo-imidazolidin-4-karbonsav-terc-butil-észter t, majd az így kapott oldathoz -50 ’C-ra történt lehűtése után hozzáadunk 607 mg kálium-tere -butilátot. Az így kapott reakcióelegyet 20 percen át keverjük, majd hozzáadjuk a fenti A. maradék 2 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát az említett hőmérsékleten. Ezután 20 percen át keverést végzünk, majd a reakcióelegyhez hozzáadjuk 6 ml etil-acetát, 320 mg ecetsav és 6 ml telített vizes nátriumklorid-oldat elegyét. Ezt követően a szerves fázist elválasztjuk, egymás után telített vizes nátriumklorid-oldattal, 5 tömeg%-os vizes kálium-karbonát-oldattal és végül telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálósrörként kloroform és etil-acetát 2:1 téifogatarányú elegyét használva. Az eluátum bepárlásakor kapott maradékot n-hexánból kristályosítjuk. így 1,48 g (74%) mennyiségben a 78-80 ’C olvadáspontú (4S)l-metil-3-[(2R)-2-(p-toluol-szulfonil-oxi)-propio nil]-2-oxo-imidazolidin-4-karbonsav-terc-butilésztert kapjuk.
[a]25D=-3,0’ (c= 1, kloroform)
IR-spektrum vNujolmax (cm-1): 1750,1735,1690 NMR-spektrum (CDC13) delta: 1,46 (9H, s), 1,47 (3H, d, J=7Hz), 2,41 (3H, s), 2,87 (3H, s), 3,31 (1H, dd, J=4,9Hz), 3,70 (1H, t, J=9Hz), 4,50 (1H, dd, J=4,9Hz), 6,26 (1H, q, J=7Hz), 729,7,80 (mindegyik 2H, A2B2, J=7Hz).
(2) 0,86 g megfelelő hidrokloridsóból előállított (2S)-2amino-4-fenil-vajsav-etil-észterhez hozzáadunk 1 ml dimetil-szuífoxidot, 0,65 ml trietil-amint és a fenti (1) lépésben kapott termékből 1,0 g-ot. Az így kapott reakcióelegyet 80 ’C-on 24 órán át keverjük, majd 3 ml telített vizes nátrium-klorid-oldatot adunk hozzá. Ezt követően a reakcióelegyet etilacetáttal extraháljuk, majd az extraktumot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatogTáfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyét használva. így 950 mg (87,8%) mennyiségben színtelen szirup formájában (4S)-1metil-3-{(2S)-2-[N-((lS)-l-(etoxi-karboml)-3-fen il-propil)-amino] -propionil} -2-oxo-imidazolidin4-kaibonsav-terc-butü-észtert kapunk. , IR-spektrum vNujolmax (cm-1): 3300,1730,1680 MS(m/e):461(M+).
E vegyület maieinsawal alkotott sójának olvadáspontja 122-124 'C (bomlik).
[a]25D= -58,2 (c= 1, etanol).
(3) A (2) lépésben kapott termékből 500 mg-hoz hozzáadunk 20 ml 15%-os, dioxánnal készült sósavoldatot, majd az így kapott reakcióelegyet 1 éjszakán át keverjük. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd dietil-éterrel mossuk. így 455 mg (95%) mennyiségben a 214-216 ‘C (bomlik) olvadáspontú (4S)-1 -metil-3- {(2S)-2-[N-((lS)-l-(etoxi-katbonil )-3-fenil-propil)-amino]-propionil} -2-oxo-in idaz olidin-4-karbonsav-hidrokloridot kapjuk.
[a]25D= -64,1’ (c= 1, etanol)
IR-spektrum vNujolmax (cm-1): 1720,16 ί í, 1640,
1610.
MS(m/e):405(M+).
2. példa (1 )4,59 g D-tejsav-O-tozilát 50 ml tetrahid»furánnal
HU 203 730 Β készült oldatához hozzáadunk 2,21 g N-hidroxiszukcinimidet, majd hűtés után 3,96 g diciklohexilkarbodiimidet adagolunk. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd az oldhatatlan részt kiszűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. Ekkor olajos maradékként reakcióképes észtert (B. maradék) kapunk. Ugyanakkor 37 ml tetrahidrofuránban feloldunk 4,14 g (4S)-l-metil-2-oxo-imidazolidin-4karbonsav-terc-butil-észtert, majd -50 ‘C-ra való lehűtése után az oldathoz 2,32 g kálium-terc-butilátot adagolunk. 20 percen át tartó keverést követően -50 ’C-on az oldathoz hozzáadjuk a fenti B. maradék 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 15 percen át keveijíik. Ezután a reakcióelegyhez hozzáadjuk 24 ml etil-acetát, 1,24 g ecetsav és 24 ml telített vizes nátrium-klorid-oldat elegyét. A szerves fázist elválasztjuk, egymás után telített vizes nátrium-kloridoldattal, 5 tömeg%-os vizes kálium-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezután szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószeiként toluol és etilacetát 2:1 térfogatarányú elegyét használva. Az eluátum bepárlásakor kapott maradékot n-hexánból kristályosítjuk. így 5,17 g (64,5%) mennyiségben (4S)-l-metil-3-[(2R)-2-(p-toluol-szulfonil-oxi)-pr opionil]-2-oxo-imidazolidin-4-karbonsav-terc-bu til-észtert kapunk.
E termék fiziko-kémiai jellemzői azonosak az 1. példa (1) lépésében kapott termékével.
3. példa (1) Az 1. példa (1) lépésében ismertetett módon 2,5 g D-tejsav-O-mezilátot, azaz (2R)-2-(metán-szulfonil-oxi)-propionsavat 3,42 g (4S)-l-metil-2-oxoimidazolidin-4-karbonsav-terc-butil-észteirel reagáltatunk, majd a kapott nyers terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és etil-acetát 1:2 térfogatarányú elegyét használva, az eluátum bepárlásakor kapott maradékot n-hexánból kristályosítjuk, így 3,95 g(75,8%)mennyiségben a97-100 ‘C olvadáspontú (4S)-1 -metil-3-[(2R)-2-(metán-szulfoniloxi)-propionil]-2-oxo-imidazolidin-4-karbonsavterc-butil-észtert kapjuk.
[a]25D= -3,2’ (c= 2, kloroform).
IR-spektrum vNujolmax (cm-1): 1740,1700 NMR-spektrum (CDC13) delta: 1,46 (9H,s), 1,61 (3H, d, J=7Hz), 2,89 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,35 (1H, dd, J=4,10Hz), 3,74 (1H, t, J=10Hz), 4,58 (1H, dd, J=4,10Hz), 6,35 (1H, q, J=7Hz).
(2) Az 1. példa (2) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon a fenti (1) lépésben kapott termékből 1 g-ot 0,89 g (2S)-2-amino-4-fenil-vajsav-etilészterrel reagáltatunk, amikor 1,2 g (91,1%) menynyiségben szirup formájában (4S)-l-metil-2-{(2S)2- [N- ((1S)-1 -(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil)-ami no] -propionil} -2-oxo-imidazolidin-4-karbonsavterc-butil-észtert kapunk.
E termék fiziko-kémiai jellemzői azonosak az 1.
példa (2) lépésében kapott termékével.
4. példa (1) Az 1. példa (1) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon 1,97 g D-tejsav-O-mezilátot 2,27 g (4S)-l-metil-2-oxo-imidazoUdin-4-karbonsav-be nzil-észterrel reagáltatunk, majd a kapott nyers terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetátot használva. Az eluátum bepárlásakor kapott maradékot diizopropil-éterből kristályosítjuk. így 3,01 g (80,8%) mennyiségben a 98-102 ’C olvadáspontú (4S)-1metil-3-[(2R)-2-(metán-szulfonil-oxi)-propionil]2-oxo-imidazolidin-4-karbonsav-benzil-észtert kapjuk.
[a]25D=-5,0° (c= 2, kloroform)
IR-spektrum vNujolmax (cm-1): 1765,1730,1715,
1700
NMR-spektrum (CDC13) delta: 1,61 (3H, d, J=7Hz),
2,86 (3H, s), 2,91 (3H, s), 3,36 (1H, dd, J=4,10 Hz), 3,73 (1H, t, J=10Hz), 4,77 (1H, dd, J=4,10Hz), 5,20 (2H, s), 6,35 (1H, q, J=7Hz), 7,33 (5H, s)
MS (m/z): 384 (M+).
(2) Az 1. példa (2) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon a fenti (1) lépésben kapott termékből 1 g-ot 950 mg (2S)-2-amino-4-fenil-vajsav-etilészter-hidrokloridsóval reagáltatunk, majd az így kapott nyers terméket szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként n-hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használva. Ekkor 850 mg (65,9%) mennyiségben színtelen szirup formájában (4S)-1 -metil-3- {(2S)-2-[N-((l S)-1 -(etoxikarbonil)-3-fenil-propil)-amino]-propionil]-2-oxo -imidazolidin-4-karbonsav-benzil-észtert kapunk.
E vegyület maleinsavval alkotott sójának olvadáspontja 84-86 ‘C etil-acetát és diizopropil-éter elegyéből végzett átkristályosítás után.
[a]25D=-49,8’(c= l.etanol).
(3) A fenti (2) lépésben kapott termékből 1 g-ot feloldunk 30 ml etanolban, majd az oldatot 200 mg 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor adagolása után katalitikus redukálásnak vetjük alá szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson 3 órán át. Ezután a katalizátort kiszűrjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A kristályos maradékhoz dietil-étert adunk, majd a terméket szűréssel elkülönítjük, így 780 mg (95,4%) mennyiségben a 140 ’C olvadáspontú (4S)-1-metil-3-{(2S)-2[N-(( 1S)-1 -(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil)-amino ] -propionil} -2-oxo-imidazolidin-4-kaibonsavat kapjuk.
[a]24D= -71,9’ (c= 0,5, etanol).
5. példa (l)Az 1. példa (1) lépésében ismertetett módon előállított (4S)-l-metil-3-[(2R)-2-(p-toIuol-szulfoniloxi)-propionil]-2-oxo-imidazolidin-4-karbonsavterc-butil-észterből 1 g-ot az 1. példa (2) lépésében
HU 203 730 Β ismertetett módszerhez hasonló módon 1,55 g (2S)2-amino-4-fenil-vajsav-benzil-észterreI reagáltatunk, amikor 1,01 g (82,3%) mennyiségben színtelen szirup formájában (4S)-l-metil-3-{(2S)-2-[N((1S)-1 -(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil)-amino]-p ropionil} -2-oxo-imidazolidin-4-karbonsav-tercbutil-észtert kapunk.
E vegyület maleinsavval alkotott sójának olvadáspontja 108-112’C.
[a]25D= -57,4’ (c= 1, etanol).
(2)A fenti (1) lépésben kapott termékből 1,05 g-ot feloldunk 30 ml metanolban, majd a kapott oldathoz 300 mg 10 tűmeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adagolunk. Ezután katalitikus redukálást végzünk atmoszférikus nyomáson és szobahőmérsékleten 3 órán át. Ezt követően a katalizátort kiszűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kicsapódott kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd dietil-éterrel mossuk. Ezt követően a terméket 10 ml dioxánban szuszpendáljuk, majd hozzáadunk 10 ml 25%-os, dioxánnal készült sósavoldatot. Ezután szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverést végzünk, majd a kicsapódott kristályokat szűréssel elkülönítjük és vízben feloldjuk. A kapott vizes oldat pH-értékét 6-ra beállítjuk, nátrium-hidrogén-karbonáttal. A kicsapódott kristályokat szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. így 664 mg (88%) mennyiségben a 240 ’C olvadáspontú (bomlik) (4S)-l-metil-3-{(2S)-2-[N((lS)-l-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil)-amino]propionil} -2-oxo-imidazolidin-4-karbonsavat kapjuk.
[a]25D= -89* (c= 1, 5 tömeg%-os vizes nátrium hidrogén-karbonát-oldat).
6. példa (1)2 g D-tejsav-O-tozilát 20 ml kloroformmal készült oldatához hozzáadunk 2,39 ml tionil-kloridot, majd az így kapott elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd kloroformot adunk hozzá és ismételt bepárlást végzünk. Az ekkor kapott savklorid a C. maradék. Ugyanakkor 25 ml tetrahidrofuránban feloldunk 2,21 g (4S)1 -metil-2-oxo-imidazolidin-4-karbonsav-benzilésztert, majd az így kapott oldathoz -50 ’C-ra lehűtése után nitrogéngáz-áramban hozzáadunk 1,06 g káhum-terc-butilátot Ezután 20 percen át keverést végzünk, majd az oldathoz ugyanezen a hőmérsékleten hozzáadjuk a fenti C. maradék 4 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát Újabb 20 percen át keverést végzünk, majd a reakcióelegyhez hozzáadjuk 15 ml etil-acetát, 0,57 g ecetsav és 15 ml telített vizes nátrium-klorid-oldat elegyét. A szerves fázist elválasztjuk, egymás után telített vizes nátrum-klorid-oldattal, 5 tömeg%-os vizes kálium-karbonátoldattal és végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezután szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. így 3,1 g (82,8%) mennyiségben a 153155 ’C olvadáspontú (4S)-l-metil-3-[(2R)-2-(p-toluol-szulfonil-oxi)-propionil]-2-oxo-imidazolidin -4-karbonsav-benzü-észtert kapjuk.
[a]25D= +2,5’ (c= 2, kloroform)
IR-spektrum vNujolmax (cm-1): 1740,1730,1695
NMR-spektrum (CDC13) delta: 1,48 (3H, d, J=7Hz), 2,40 (3H, s), 2,82 (3H, s), 3,28 (1H, dd, J=4,10), 3,68 (1H, t, J=10Hz), 4,66 (1H, dd, J=4,10Hz), 5,10, 5,26 (!Hx2, AB, J=12Hz), 6,24 (1H, q, J=7Hz), 7,32 (5H, s), 7,25,7,77 (mindegyik 2H, A2B2, J=8Hz).
MS(m/z):460(M+).
(2)A fenti (1) lépésben kapott termékből 1 g-ot az 1. példa (2) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon 1,44 g (2S)-2-amino-4-fenil-vajsav-benzilészterrel reagáltatunk, majd a kapott nyers terméket szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,82 g (67,7%) mennyiségben színtelen szirup formájában (4S)-1metü-3-{(2S)-2-[N-((lS)-l-(benzü-oxi-kaiboiiü)3-fenil-propil)-amino]-propionil} -2-oxo-imidazol idin-4-karbonsav-benzü-észtert kapunk.
E termék maleinsavval alkotott sójának olvadáspontja 111-115 ’C (bomlik).
[a]25D=-51,6‘ (c= 1, etanol).
(3 A fenti (2) lépésben kapott termékből 0,5 g-ot feloldunk 50 ml metanolban, majd a kapott oldatot 50 mg palládiumkorom adagolása után katalitikus redukálásnak vetjük alá atmoszférikus nyomáson és szobahőmérsékleten 3 órán át. A katalizátort kiszűrjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A kristályos maradékhoz dietil-étert adunk, majd a termáét szűréssel elkülönítjük. így (4S)-l-metíl-3{(2S)-2-[N-(( 1S)-1 -karboxi-3-fenil-propil)-amino ]-propionil} -2-oxo-imidazolidin-4-karbonsavat kapunk.
E termék fiziko-kémiai jellemzői azonosak az 5. példa (2) lépésében kapott termékével.

Claims (9)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű optikailag aktív 2oxo-imidazolidin-származékok — a képletben Rl jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű S-konfigurációjú 2-oxo-imidazolidin-4-karbonsav-észter-származékot — a képletben R2 jelentése terc-butil- vagy benzilcsoport — valamely (III) általános képletű (R)-konfigurációjú propionsavnak — a képletben R3 jelentése 1-7 szénatomos alkil- vagy arilcsoport — a karboxilcsoporton reakcióképes származékával reagáltatnak, majd egy így kapott (SJR)-konfigurációjú 3-acil-2-oxo-imidazolidin-4karbonsav-észter-származékot valamely (V) általános képletű (S)-konfigurációjú aminosav-észter-származékkal — a képletben R4 jelentése 1-7 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport — reagáltatnak, ezt követően pedig egy így kapott (VI) általános képletű (S,S,S)-konfigurációjú 2-oxo-imidazolidin-diészter-származékból—a képletben R2 és R4 jelentése a korábban meg5
    HU 203 730 Β adott — az R2 helyettesítőt eltávolítják és — ha R4 jelentése benzilcsoport — a benzilcsoportot eltávolítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan <III) általános képletű vegyületet használunk, amelyben R3 jelentése metil-, etil-, fenil- vagy
    4-metil-fenilcsoport.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (ΙΠ) általános képletű vegyület karboxilcsoporton reakcióképes származékaként N-hidroxi-szukcinimiddel alkotott reakcióképes származékaként N-hidroxi-szukcinimiddel alkotott reakcióképes észtert, savkloridot vagy savbromidot használunk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) és (ΠΙ) általános képletű vegyületek közötti kondenzációs reakciót savmegkötöanyag, előnyösen kálium-terc-butilát, nátrium-hidroxid vagy káliumhidroxid jelenlétében hajtjuk végre.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) és (ΠΙ) általános képletű vegyületek közötti kondenzációs reakciót oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban, dioxánban vagy dimetil-formamidban hajtjuk végre.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) és (ΠΙ) általános képletű vegyületek közötti kondenzációs reakciót -60 ’C és +30 ’C közötti hőmérsékleteken hajtjuk végre.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (IV) és (V) általános képletű vegyületek közötti kondenzációs reakciót savmegkötőanyag, előnyösen kálium-karbonát, nátrium-karbonát, trietil-amin, tributil-amin vagy N-metil-morfolin jelenlétében hajtjuk végre.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (IV) és (V) általános képletű vegyületek közötti kondenzációs reakciót oldószer, előnyösen dimetilszulfoxid, hexametil-foszforsav-triamid vagy dimetilformamid jelenlétében hajtjuk végre.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (TV) és a (V) általános képletű vegyületek közötti kondenzációs reakciót 25 ’C és 90 ‘C közötti hőmérsékleteken hajtjuk végre.
HU896640A 1988-12-16 1989-12-15 Process for producing optically active 2-oxo-imidazolidine derivatives HU203730B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP63318745A JPH0645603B2 (ja) 1988-12-16 1988-12-16 光学活性２‐オキソイミダゾリジン誘導体の製法

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU896640D0 HU896640D0 (en) 1990-02-28
HUT52064A HUT52064A (en) 1990-06-28
HU203730B true HU203730B (en) 1991-09-30

Family

ID=18102470

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU896640A HU203730B (en) 1988-12-16 1989-12-15 Process for producing optically active 2-oxo-imidazolidine derivatives

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5013845A (hu)
EP (1) EP0373881B1 (hu)
JP (1) JPH0645603B2 (hu)
KR (1) KR950009364B1 (hu)
CN (1) CN1032308C (hu)
AT (1) ATE100817T1 (hu)
AU (1) AU622959B2 (hu)
CA (1) CA2004606C (hu)
DE (1) DE68912745T2 (hu)
DK (1) DK174701B1 (hu)
ES (1) ES2062044T3 (hu)
FI (1) FI97133C (hu)
HK (1) HK34195A (hu)
HU (1) HU203730B (hu)
IE (1) IE64315B1 (hu)
IL (1) IL92456A0 (hu)
SG (1) SG4795G (hu)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104513292A (zh) * 2013-09-29 2015-04-15 山东新时代药业有限公司 一种雷米普利的制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5788165A (en) * 1980-11-21 1982-06-01 Tanabe Seiyaku Co Ltd 2-oxoimidazolidine-4-carboxylic acid derivative and its preparation
JPS6058233B2 (ja) * 1982-05-24 1985-12-19 田辺製薬株式会社 ２−オキソイミダゾリジン誘導体及びその製法
JPS6058233A (ja) * 1983-08-11 1985-04-04 ザ・アプジヨン・カンパニー 滅菌懸濁液及び溶液の保持及び混合装置

Also Published As

Publication number Publication date
JPH02164869A (ja) 1990-06-25
FI97133B (fi) 1996-07-15
FI895795A0 (fi) 1989-12-04
CN1032308C (zh) 1996-07-17
ATE100817T1 (de) 1994-02-15
FI97133C (fi) 1996-10-25
KR950009364B1 (ko) 1995-08-21
DK638289D0 (da) 1989-12-15
EP0373881A3 (en) 1990-08-16
JPH0645603B2 (ja) 1994-06-15
DK638289A (da) 1990-06-17
DE68912745T2 (de) 1994-05-11
CA2004606A1 (en) 1990-06-16
HK34195A (en) 1995-03-17
DE68912745D1 (de) 1994-03-10
HUT52064A (en) 1990-06-28
EP0373881B1 (en) 1994-01-26
IE64315B1 (en) 1995-07-26
US5013845A (en) 1991-05-07
KR900009603A (ko) 1990-07-05
DK174701B1 (da) 2003-09-29
ES2062044T3 (es) 1994-12-16
IL92456A0 (en) 1990-08-31
SG4795G (en) 1995-06-16
AU4619589A (en) 1990-06-21
CA2004606C (en) 1997-01-07
CN1043705A (zh) 1990-07-11
IE894004L (en) 1990-06-16
EP0373881A2 (en) 1990-06-20
AU622959B2 (en) 1992-04-30
HU896640D0 (en) 1990-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8618310B2 (en) Process for preparing n-protected 4-ketoproline derivatives
JPH07304770A (ja) 新規ベンゾアゼピノン誘導体
EP1603558B1 (en) Process for preparation of perindopril and salts thereof
KR100498869B1 (ko) Ｎ-[(ｓ）-１-카르복시부틸]-（ｓ）-알라닌 에스테르 및페린도프릴의 합성에서의 용도
HU229189B1 (hu) Új eljárás N-[(S)-1-karboxibutil]-(S)-alanin-észterek elõállítására, és a perindopril szintézisnél történõ alkalmazása
JP3247696B2 (ja) 〔１ｓ−（１ｒ＊，２ｓ＊，３ｒ＊）〕−ｎ−（４−モルホリニルスルホニル）−ｌ−フェニルアラニル−３−（２−アミノ−４−チアゾリル）−ｎ−〔（１−シクロヘキシルメチル）−２，３−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−ｌ−アラニンアミドの改良された製法
US4490386A (en) Phosphate salts of 1-[2-[(1-alkoxycarbonyl-3-aralkyl)-amino]-1-oxoalkyl]octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids, preparation of, and medical compositions thereof
HU203730B (en) Process for producing optically active 2-oxo-imidazolidine derivatives
JPS6332073B2 (hu)
JPH06145148A (ja) 新規ベンズアゼピノン誘導体
HU208142B (en) Process for diastereoselective production of phosphinate esters
US6130331A (en) Chemical synthesis of a chiral 1,4-oxazin-2-one
JP2526811B2 (ja) フェネチルアミン誘導体及びその製法
JP2986464B2 (ja) キラルコハク酸誘導体の製造方法
JP3699769B2 (ja) ペプチド型化合物
US20070093664A1 (en) Process for the production of lisinopril
JP3888402B2 (ja) 光学活性Ｎ−カルボベンゾキシ−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造法
JP2001039940A (ja) α−アミノハロメチルケトン誘導体の製造方法
US7960558B2 (en) Pharmaceutical intermediate for synthesizing ACE inhibitors and the use thereof
JPH072787A (ja) 光学活性３−アシル−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸誘導体及びその製法
KR100248852B1 (ko) 3-(2-아미노-4-티아졸릴)-ｌ-알라닌ｌ-글루탐산염
US5268483A (en) Process for the preparation of an L-alanine compound
JPH06104680B2 (ja) プロリン誘導体
JPH0339078B2 (hu)
JPH01104034A (ja) Ｎ↑２−（１−カルボキシ−３−フエニルプロピル）−ｌ−リジン誘導体の製造法