JPH072787A - 光学活性３−アシル−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸誘導体及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 一般式〔ＩＶ〕で示される（Ｓ，Ｒ）配置の
３−アシル−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン
酸誘導体、ならびにその製造方法。 （但し、Ｒ² は第３級ブチル基またはベンジル基を表
し、Ｒ³ は低級アルキル基又はアリール基を表す） 【効果】 本化合物は医薬化合物の合成中間体として有
用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、医薬化合物の合成中間
体として有用な光学活性３−アシル−２−オキソイミダ
ゾリジン−４−カルボン酸誘導体及びその製法に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】一般式

【０００３】

【化５】

【０００４】（但し、Ｒ¹ は水素原子又は低級アルキル
基を表し、＊は不斉炭素原子を表す。

【０００５】）で示される２−オキソイミダゾリジン誘
導体は、優れたアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻
害活性を有する血圧降下剤として有用な医薬化合物であ
る。

【０００６】この２−オキソイミダゾリジン誘導体は分
子内に３ヶの不斉炭素原子を有しているが、その絶対配
置が活性に大きな影響を与え、３ヶの不斉炭素原子の絶
対配置が全て（Ｓ）配置である（Ｓ，Ｓ，Ｓ）配置の化
合物が最も好ましいことが知られている（特公昭６０−
５８２３３）。

【０００７】かかる（Ｓ，Ｓ，Ｓ）配置の化合物を製造
する方法として、上記特許公報には、（１）（４Ｓ）−
１−メチル−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン
酸エステルと２−ブロモプロピオン酸クロリドとを反応
させて（４Ｓ）−１−メチル−３−（２−ブロモプロピ
オニル）−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸
エステルとし、（２）これを（２Ｓ）−２−アミノ−４
−フェニル酪酸エステルと反応させたのち、生成物より
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）配置の化合物を分離し、次いで（３）エ
ステル残基を除去する方法が開示されている。

【０００８】しかしながら、上記公知方法では、第２工
程の縮合反応において（Ｓ，Ｓ，Ｓ）配置の化合物と
（Ｓ，Ｒ，Ｓ）配置の化合物が生成すると共に、ジアス
テレオ選択性が出て（Ｓ，Ｒ，Ｓ）配置の化合物が主成
積体となる。このため、（Ｓ，Ｓ，Ｓ）配置の化合物を
単離するためには、（Ｓ，Ｒ，Ｓ）配置の化合物との分
離が必要であり、また（Ｓ，Ｓ，Ｓ）体の単離収率も低
いという難点があった。

【０００９】また、上記公知方法において、２−ブロモ
プロピオン酸クロリドの代わりに、その（Ｓ）配置又は
（Ｒ）配置の化合物を用いても、第２工程の反応でラセ
ミ化とジアステレオ選択性が起こって、（Ｓ，Ｓ，Ｓ）
配置と（Ｓ，Ｒ，Ｓ）配置の化合物が生成すると共に
（Ｓ，Ｒ，Ｓ）配置の化合物が主成積体となるため、前
記と同様の難点があった。

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、優れたＡＣ
Ｅ阻害活性を有する医薬化合物の立体選択的合成に有用
な合成中間体である新規３−アシル−２−オキソイミダ
ゾリジン−４−カルボン酸誘導体及びその製法を提供す
るものである。

【００１１】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、活性の強
い（Ｓ，Ｓ，Ｓ）配置の２−オキソイミダゾリジン誘導
体を工業的に有利に製造しうる方法を確立すべく種々研
究を重ねた結果、上記公知方法において２−ブロモプロ
ピオン酸クロリドの代わりに、（２Ｒ）−２−低級アル
キルスルホニルオキシ（又はアリールスルホニルオキ
シ）プロピオン酸のカルボキシル基における反応性誘導
体を用いれば、反応途中でラセミ化せず（Ｓ，Ｒ）配置
の３−アシル−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボ
ン酸誘導体が得られ、続く（２Ｓ）−２−アミノ−４−
フェニル酪酸エステルとの縮合反応で、上記（Ｒ）配置
が反転して（Ｓ）配置となり、目的とする（Ｓ，Ｓ，
Ｓ）配置の２−オキソイミダゾリジン誘導体が立体選択
的にかつ高収率で得られることを見い出し、本発明を完
成するに至った。

【００１２】即ち本発明は、一般式〔ＩＶ〕

【００１３】

【化６】

【００１４】（但し、Ｒ² は第３級ブチル基またはベン
ジル基を表し、Ｒ³ は低級アルキル基又はアリ−ル基を
表す。）で示される（Ｓ，Ｒ）配置の３−アシル−２−
オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸誘導体に関す
る。

【００１５】化合物〔ＩＶ〕としては、例えばＲ² が第
３級ブチル基またはベンジル基であり、Ｒ³ がメチル
基、エチル基等の低級アルキル基又はフェニル基、ｐ−
メチルフェニル基等のアリ−ル基である化合物があげら
れる。これらのうち好ましい化合物としてＲ³ がメチル
基又はｐ−メチルフェニル基である化合物があげられ
る。

【００１６】本発明化合物〔ＩＶ〕は、一般式〔ＩＩ〕

【００１７】

【化７】

【００１８】（但し、Ｒ² は前記と同一意味を表す。）
で示される（Ｓ）配置の２−オキソイミダゾリジン−４
−カルボン酸エステル誘導体を、一般式〔ＩＩＩ〕

【００１９】

【化８】

【００２０】（但し、Ｒ³ は前記と同一意味を表す。）
で示される（Ｒ）配置のプロピオン酸化合物のカルボキ
シル基における反応性誘導体と反応させることにより製
造することができる。

【００２１】（Ｓ）配置の２−オキソイミダゾリジン−
４−カルボン酸エステル誘導体〔ＩＩ〕と（Ｒ）配置の
プロピオン酸化合物〔ＩＩＩ〕のカルボキシル基におけ
る反応性誘導体との縮合反応は、適当な溶媒中、脱酸剤
の存在下に好適に実施することができる。化合物〔ＩＩ
Ｉ〕のカルボキシル基における反応性誘導体としては、
例えばＮ−ヒドロキシコハク酸イミドとの活性エステル
或いは酸クロリド、酸ブロミドの如き酸ハライドがあげ
られる。脱酸剤としては、例えばｔ−ブトキシカリウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を好適に使用
することができ、溶媒としては、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ジメチルホルムアミド等を好適に使用する
ことができる。本反応は冷却〜室温下で実施するのが好
ましい。

【００２２】かくして得られる（Ｓ，Ｒ）配置の化合物
〔ＩＶ〕は、一般式〔Ｖ〕

【００２３】

【化９】

【００２４】（但し、Ｒ⁴ は低級アルキル基又はベンジ
ル基を表す。)で示される（Ｓ）配置のアミノ酸エステ
ル誘導体と反応させて、一般式〔ＶＩ〕

【００２５】

【化１０】

【００２６】（但し、Ｒ² 及びＲ⁴ は前記と同一意味を
表す。)で示される（Ｓ，Ｓ，Ｓ）配置の２−オキソイ
ミダゾリジンジエステル誘導体とし、次いで該化合物よ
りＲ² を除去すると共にＲ⁴ がベンジル基である場合は
該ベンジル基を除去することにより、一般式〔Ｉ〕

【００２７】

【化１１】

【００２８】（但し、Ｒ¹ は前記と同一意味を表す。)
で示される優れたＡＣＥ阻害活性を有する（Ｓ，Ｓ，
Ｓ）配置の光学活性２−オキソイミダゾリジン誘導体を
製造することができる。

【００２９】化合物〔ＩＶ〕と（Ｓ）配置のアミノ酸エ
ステル〔Ｖ〕との縮合反応は、適当な溶媒中或いは無溶
媒で、脱酸剤の存在下に実施するのが好ましい。脱酸剤
としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムの如
き炭酸アルカリ、又はトリエチルアミン、トリブチルア
ミン、Ｎ−メチルモルホリンの如き有機３級アミンを用
いるのが好ましく、化合物〔Ｖ〕を過剰に用いることに
より脱酸剤の代用をすることもできる。溶媒としては、
例えばジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリル
アミド、ジメチルホルムアミドなどを好適に用いること
ができる。

【００３０】本反応は室温〜加熱下で好適に進行し、
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）配置異性体のみの化合物〔ＶＩ〕が立体
選択的にかつ収率よく生成する。

【００３１】かくして得られる（Ｓ，Ｓ，Ｓ）配置の２
−オキソイミダゾリジンジエステル誘導体〔ＶＩ〕から
第３級ブチル基および／又はベンジル基の除去は常法に
よって実施することができ、例えば、第３級ブチル基の
除去は酸処理により、またベンジル基の除去は接触還元
により好適に実施することができる。

【００３２】

【実施例】

実施例１ Ｄ−乳酸Ｏ−トシレート即ち、（２Ｒ）−２−（ｐ−ト
ルエンスルホニルオキシ）プロピオン酸（１．１５ｇ）
のクロロホルム（５ｍｌ）溶液に塩化チオニル（０．６
９ｍｌ）を加え、３時間加熱還流する。反応液を減圧濃
縮後、クロロホルムを加え再濃縮し、酸クロリド（残査
Ａ）を得る。一方、（４Ｓ）−１−メチル−２−オキソ
イミダゾリジン−４−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
（１．０８ｇ）をテトラヒドロフラン（１２ｍｌ）に溶
解し、−５０℃の冷却下、ｔ−ブトキシカリウム（６０
７ｍｇ）を加え、２０分攪拌する。この溶液に同温度で
上記酸クロリド（残査Ａ）のテトラヒドロフラン（２ｍ
ｌ）溶液を加え２０分撹拌する。反応液に酢酸エチル
（６ｍｌ）−酢酸（３２０ｍｇ）混液及び飽和食塩水
（６ｍｌ）を加える。有機層を分取し、飽和食塩水、５
％炭酸カリウム水、飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥す
る。溶媒を留去し、残査をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（クロロホルム：酢酸エチル＝２：１）で精製し、ｎ
−ヘキサンで結晶化することにより、（４Ｓ）−１−メ
チル−３−〔（２Ｒ）−２−（ｐ−トルエンスルホニル
オキシ）プロピオニル〕−２−オキソイミダゾリジン−
４−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．４８ｇ）を得
る。 収率：７４％ Ｍ．Ｐ．：７８〜８０℃ 〔α〕_D ²⁵：−３．０°（Ｃ＝１、クロロホルム) ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^-1：1750, 1735, 1690 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：1.46(9H,s), 1.47(3H,d,J=7H
z), 2.41(3H,s), 2.87(3H,s),3.31(1H,dd,J=4,9Hz), 3.
70(1H,t,J=9Hz),4.50(1H,dd,J=4,9Hz),6.26(1H,q,J=7H
z),7.29,7.80(2Heach,A₂B₂,J=7Hz)。

【００３３】実施例２ Ｄ−乳酸Ｏ−トシレート（４．５９ｇ）のテトラヒドロ
フラン（５０ｍｌ）溶液にＮ−ヒドロキシコハク酸イミ
ド（２．２１ｇ）を加える。ついで氷冷下、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド（３．９６ｇ）を加え、室温で一
夜攪拌する。不溶物をろ去し、溶媒を減圧留去し、油状
物として活性エステル（残査Ｂ）を得る。一方、（４
Ｓ）−１−メチル−２−オキソイミダゾリジン−４−カ
ルボン酸ｔ−ブチルエステル（４．１４ｇ）をテトラヒ
ドロフラン（３７ｍｌ）に溶解し、−５０℃の冷却下、
ｔ−ブトキシカリウム（２．３２ｇ）を加え、２０分撹
拌する。更に、−５０℃の冷却下、上記活性エステル
（残査Ｂ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を加
え、１５分撹拌する。反応液に酢酸エチル（２４ｍ
ｌ）、酢酸（１．２４ｇ）の混合液及び飽和食塩水（２
４ｍｌ）を加える。有機層を分取し、飽和食塩水、５％
炭酸カリウム水及び飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥す
る。溶媒を留去し、残査をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（トルエン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、ｎ−ヘ
キサンで結晶化することにより、（４Ｓ）−１−メチル
−３−〔（２Ｒ）−２−（ｐ−トルエンスルホニルオキ
シ）プロピオニル〕−２−オキソイミダゾリジン−４−
カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５．１７ｇ）を得る。
収率：６４．５％ 本品の物理化学的性状は、実施例１で得たものと一致し
た。

【００３４】実施例３ Ｄ−乳酸Ｏ−メシレート即ち、（２Ｒ）−２−（メタン
スルホニルオキシ）プロピオン酸（２．５ｇ）及び（４
Ｓ）−１−メチル−２−オキソイミダゾリジン−４−カ
ルボン酸ｔ−ブチルエステル（３．４２ｇ）を実施例１
と同様に処理し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（クロロホルム：酢酸エチル＝１：２）で精製し、
ｎ−ヘキサンで結晶化することにより、（４Ｓ）−１−
メチル−３−〔（２Ｒ）−２−（メタンスルホニルオキ
シ）プロピオニル〕−２−オキソイミダゾリジン−４−
カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３．９５ｇ）を得る。
収率：７５．８％ Ｍ．Ｐ．：９７〜１００℃ 〔α〕_D ²⁵：−３．２°（Ｃ＝２、クロロホルム） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^-1：1740, 1700 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：1.46(9H,s), 1.61(3H,d,J=7H
z), 2.89(3H,s), 3.02(3H,s), 3.35(1H,dd,J=4,10Hz),
3.74(1H,t,J=10Hz), 4.58(1H,dd,J=4,10Hz), 6.35(1H,
q,J=7Hz) 。

【００３５】実施例４ Ｄ−乳酸Ｏ−メシレート（１．９７ｇ）及び（４Ｓ）−
１−メチル−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン
酸ベンジルエステル（２．２７ｇ）を実施例１と同様に
処理し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢
酸エチル）で精製し、イソプロピルエーテルで結晶化す
ることにより、（４Ｓ）−１−メチル−３−〔（２Ｒ）
−２−（メタンスルホニルオキシ）プロピオニル〕−２
−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸ベンジルエス
テル（３．０１ｇ）を得る。 収率：８０．８％ Ｍ．Ｐ．：９８〜１０２℃ 〔α〕_D ²⁵：−５．０°（Ｃ＝２、クロロホルム） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^-1：1765, 1730, 1715, 1700 NMR(CDCl₃ ）δ：1.61(3H,d,J=7Hz), 2.86(3H,s), 2.91
(3H,s), 3.36(1H,dd,J=4,10Hz), 3.73(1H,t,J=10Hz),
4.77(1H,dd,J=4,10Hz),5.20(2H,s), 6.35(1H,q,J=7Hz),
7.33(5H,s) ＭＳ（ｍ／ｚ）： 384（Ｍ⁺ ) 。

【００３６】実施例５ Ｄ−乳酸Ｏ−トシレート（２ｇ）のクロロホルム（２０
ｍｌ）溶液に塩化チオニル（２．３９ｍｌ）を加え、３
時間加熱還流する。反応液を減圧濃縮後、クロロホルム
を加え再濃縮し、酸クロリド（残査Ｃ）を得る。一方、
（４Ｓ）−１−メチル−２−オキソイミダゾリジン−４
−カルボン酸ベンジルエステル（２．２１ｇ）をテトラ
ヒドロフラン（２５ｍｌ）に溶解し、−５０℃の冷却
下、窒素気流下でｔ−ブトキシカリウム（１．０６ｇ）
を加え、２０分撹拌する。この溶液に同温度で上記酸ク
ロリド（残査Ｃ）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）溶液
を加え２０分撹拌する。反応液に酢酸エチル（１５ｍ
ｌ）−酢酸（０．５７ｇ）混液及び飽和食塩水（１５ｍ
ｌ）を加える。有機層を分取し、飽和食塩水、５％炭酸
カリウム水、飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥する。溶媒
を留去し、残査を酢酸エチルから再結晶することによ
り、（４Ｓ）−１−メチル−３−〔（２Ｒ）−２−（ｐ
−トルエンスルホニルオキシ）プロピオニル〕−２−オ
キソイミダゾリジン−４−カルボン酸ベンジルエステル
（３．１ｇ）を得る。 収率：８２．８％ Ｍ．Ｐ．：１５３〜１５５℃ 〔α〕_D ²⁵：＋２．５°（Ｃ＝２、クロロホルム） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^-1：1740, 1730, 1695 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：1.48(3H,d,J=7Hz), 2.40(3H,
s), 2.82(3H,s), 3.28(1H,dd,J=4,10Hz), 3.68(1H,t,J=
10Hz), 4.66(1H,dd,J=4,10Hz), 5.10, 5.26(1Heach,AB,
J=12Hz), 6.24(1H,q,J=7Hz), 7.32(5H,s), 7.25, 7.77
(2Heach,A₂B_2, J=8Hz) ＭＳ（ｍ／ｚ）： 460（Ｍ⁺ ) 。

【００３７】参考例１ （１）（２Ｓ）−２−アミノ−４−フェニル酪酸エチル
エステル（該塩酸塩０．８６ｇから製した。）に、ジメ
チルスルホキシド（１ｍｌ）、トリエチルアミン（０．
６５ｍｌ）及び（４Ｓ）−１−メチル−３−〔（２Ｒ）
−２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）プロピオニ
ル〕−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸ｔ−
ブチルエステル（１．０ｇ）を加え、８０℃で、２４時
間加熱撹拌する。反応液に飽和食塩水（３ｍｌ）を加
え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を食塩水で洗浄後、
乾燥する。溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝２：１）
で精製することにより、（４Ｓ）−１−メチル−３−
｛（２Ｓ）−２−〔Ｎ−（（１Ｓ）−１−エトキシカル
ボニル−３−フェニルプロピル）アミノ〕プロピオニ
ル｝−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸ｔ−
ブチルエステル（９５０ｍｇ）を無色シロップとして得
る。 収率：８７．８％ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^-1：3300, 1730, 1680 ＭＳ（ｍ／ｅ）： 461（Ｍ⁺ ) 本品のマレイン酸塩： Ｍ．Ｐ．：１２２〜１２４℃ (分解) 〔α〕_D ²⁵：−５８．２°（Ｃ＝１、エタノール）。

【００３８】（２）本品（５００ｍｇ）に１５％塩酸−
ジオキサン溶液（２０ｍｌ）を加え一夜攪拌する。析出
する結晶をろ取し、エーテルで洗浄することにより、
（４Ｓ）−１−メチル−３−｛（２Ｓ）−２−〔Ｎ−
（（１Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプ
ロピル）アミノ〕プロピオニル｝−２−オキソイミダゾ
リジン−４−カルボン酸・塩酸塩（４５５ｍｇ）を得
る。 収率：９５％ Ｍ．Ｐ．：２１４〜２１６℃ (分解) 〔α〕_D ²⁴：−６４．１°（Ｃ＝１、エタノール） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^-1：1720, 1695, 1640, 1610 ＭＳ（ｍ／ｅ）： 405（Ｍ⁺ ) 。

【００３９】参考例２ （４Ｓ）−１−メチル−３−〔（２Ｒ）−２−（メタン
スルホニルオキシ）プロピオニル〕−２−オキソイミダ
ゾリジン−４−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１ｇ）
及び（２Ｓ）−２−アミノ−４−フェニル酪酸エチルエ
ステル（０．８９ｇ）を参考例１−（１）と同様に処理
することにより、（４Ｓ）−１−メチル−３−｛（２
Ｓ）−２−〔Ｎ−（（１Ｓ）−１−エトキシカルボニル
−３−フェニルプロピル）アミノ〕プロピオニル｝−２
−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸ｔ−ブチルエ
ステル（１．２ｇ）をシロップとして得る。 収率：９
１．１％ 本品の物理化学的性状は、参考例１−（１）で得たもの
と一致した。

【００４０】参考例３ （１）（４Ｓ）−１−メチル−３−〔（２Ｒ）−２−
（メタンスルホニルオキシ）プロピオニル〕−２−オキ
ソイミダゾリジン−４−カルボン酸ベンジルエステル
（１ｇ）及び（２Ｓ）−２−アミノ−４−フェニル酪酸
エチルエステル・塩酸塩（９５０ｍｇ）を参考例１−
（１）と同様に処理し、粗生成物をシリカゲルクロマト
グラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製す
ることにより、（４Ｓ）−１−メチル−３−｛（２Ｓ）
−２−〔Ｎ−（（１Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３
−フェニルプロピル）アミノ〕プロピオニル｝−２−オ
キソイミダゾリジン−４−カルボン酸ベンジルエステル
（８５０ｍｇ）を無色シロップとして得る。 収率：６
５．９％ 本品のマレイン酸塩： Ｍ．Ｐ．：８４〜８６℃( 酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶 ) 〔α〕_D ²⁵：−４９．８°（Ｃ＝１、エタノール）。

【００４１】（２）本品（１ｇ）をエタノール（３０ｍ
ｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（２００ｍｇ）を
加え、常温常圧で３時間接触還元する。触媒をろ去し、
溶媒を留去する。結晶性残査にエーテルを加え、ろ取す
ることにより、（４Ｓ）−１−メチル−３−｛（２Ｓ）
−２−〔Ｎ−（（１Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３
−フェニルプロピル）アミノ〕プロピオニル｝−２−オ
キソイミダゾリジン−４−カルボン酸（７８０ｍｇ）を
得る。収率：９５．４％ Ｍ．Ｐ．：１４０℃ 〔α〕_D ²⁴：−７１．９°（Ｃ＝０．５、エタノー
ル）。

【００４２】参考例４ （１）実施例１で得た（４Ｓ）−１−メチル−３−
〔（２Ｒ）−２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）プ
ロピオニル〕−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボ
ン酸ｔ−ブチルエステル（１ｇ）及び（２Ｓ）−２−ア
ミノ−４−フェニル酪酸ベンジルエステル（１．５５
ｇ）を参考例１−（１）と同様に処理することにより、
（４Ｓ）−１−メチル−３−｛（２Ｓ）−２−〔Ｎ−
（（１Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−フェ
ニルプロピル）アミノ〕プロピオニル｝−２−オキソイ
ミダゾリジン−４−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
（１．０１ｇ）を無色シロップとして得る。 収率：８
２．３％ 本品のマレイン酸塩: Ｍ．Ｐ．：１０８〜１１２℃ 〔α〕_D ²⁵：−５７．４°（Ｃ＝１、エタノール）。

【００４３】（２）本品（１．０５ｇ）をメタノール
（３０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（３００
ｍｇ）を加え、常温常圧で３時間接触還元する。触媒を
ろ去し、ろ液を減圧濃縮する。析出する結晶をろ取し、
エーテルで洗浄する。次いで、本品をジオキサン（１０
ｍｌ）に懸濁させ、２５％塩酸−ジオキサン溶液（１０
ｍｌ）を加え、室温で一夜攪拌する。析出結晶をろ取
し、水に溶解し、炭酸水素ナトリウムでｐＨ６とする。
析出晶をろ取し、水洗、乾燥することにより、（４Ｓ）
−１−メチル−３−｛（２Ｓ）−２−〔Ｎ−（（１Ｓ）
−１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）アミノ〕プ
ロピオニル｝−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボ
ン酸（６６４ｍｇ）を得る。 収率 ８８％ Ｍ．Ｐ．：２４０℃ (分解) 〔α〕_D ²⁵：−８９°（Ｃ＝１、５％炭酸水素ナトリウ
ム水) 。

【００４４】参考例５ （１）（４Ｓ）−１−メチル−３−〔（２Ｒ）−２−
（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）プロピオニル〕−２
−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸ベンジルエス
テル（１ｇ）及び（２Ｓ）−２−アミノ−４−フェニル
酪酸ベンジルエステル（１．４４ｇ）を参考例１−
（１）と同様に処理し、粗生成物をシリカゲルクロマト
グラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝４：１）で精
製することにより、（４Ｓ）−１−メチル−３−｛（２
Ｓ）−２−〔Ｎ−（（１Ｓ）−１−ベンジルオキシカル
ボニル−３−フェニルプロピル）アミノ〕プロピオニ
ル｝−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸ベン
ジルエステル（０．８２ｇ）を無色シロップとして得
る。収率：６７．７％ 本品のマレイン酸塩： Ｍ．Ｐ．：１１１〜１１５℃ 〔α〕_D ²⁵：−５１．６°（Ｃ＝１、エタノール）。

【００４５】（２）本品（０．５ｇ）をメタノール（５
０ｍｌ）に溶解し、パラジウムブラック（５０ｍｇ）を
加え、常温常圧で３時間接触還元する。触媒をろ去し、
溶媒を留去する。結晶性残査にエーテルを加え、ろ取す
ることにより、（４Ｓ）−１−メチル−３−｛（２Ｓ）
−２−〔Ｎ−（（１Ｓ）−１−カルボキシ−３−フェニ
ルプロピル）アミノ〕プロピオニル｝−２−オキソイミ
ダゾリジン−４−カルボン酸を得る。

【００４６】本品の物理化学的性状は参考例４−（２）
で得たものと一致した。

【００４７】

【発明の効果】本発明によれば、強いアンジオテンシン
変換酵素（ＡＣＥ）阻害活性を示す（Ｓ，Ｓ，Ｓ）配置
の光学活性２−オキソイミダゾリジン誘導体〔Ｉ〕を製
造する際に、合成中間体として化合物〔ＩＩ〕を用いれ
ば、立体選択的にかつ好収率に化合物〔Ｉ〕を製造する
ことができる。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式〔ＩＶ〕 【化１】 （但し、Ｒ² は第３級ブチル基またはベンジル基を表
   し、Ｒ³ は低級アルキル基又はアリ−ル基を表す。）で
   示される（Ｓ，Ｒ）配置の３−アシル−２−オキソイミ
   ダゾリジン−４−カルボン酸誘導体。
2. 【請求項２】 一般式〔ＩＩ〕 【化２】 （但し、Ｒ² は第３級ブチル基またはベンジル基を表
   す。）で示される（Ｓ）配置の２−オキソイミダゾリジ
   ン−４−カルボン酸誘導体を、一般式〔ＩＩＩ〕 【化３】 （但し、Ｒ³ は低級アルキル基又はアリ−ル基を表
   す。）で示される（Ｒ）配置のプロピオン酸化合物のカ
   ルボキシル基における反応性誘導体と反応させることを
   特徴とする、一般式〔ＩＶ〕 【化４】 （但し、Ｒ² 及びＲ³ は前記と同一意味を表す。）で示
   される（Ｓ，Ｒ）配置の３−アシル−２−オキソイミダ
   ゾリジン−４−カルボン酸誘導体の製法。