FI97133C - Menetelmä optisesti aktiivisten 2-oksoimidatsolidiinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä optisesti aktiivisten 2-oksoimidatsolidiinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI97133C FI97133C FI895795A FI895795A FI97133C FI 97133 C FI97133 C FI 97133C FI 895795 A FI895795 A FI 895795A FI 895795 A FI895795 A FI 895795A FI 97133 C FI97133 C FI 97133C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- oxoimidazolidine
- configuration
- group
- following formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-one Chemical class O=C1NCCN1 YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 35
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- -1 propionic acid compound Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 7
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 5
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KZKRPYCBSZIQKN-UHFFFAOYSA-N 2-Imidazolidone-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CNC(=O)N1 KZKRPYCBSZIQKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 1
- VFAVNRVDTAPBNR-UBHSHLNASA-N imidaprilat Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1C(N(C)C[C@H]1C(O)=O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VFAVNRVDTAPBNR-UBHSHLNASA-N 0.000 claims 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 229930182843 D-Lactic acid Natural products 0.000 description 5
- JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N D-lactic acid Chemical compound C[C@@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 5
- 229940022769 d- lactic acid Drugs 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- MONMFXREYOKQTI-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropanoic acid Chemical compound CC(Br)C(O)=O MONMFXREYOKQTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- SXTMXSXWPZPIFG-JTQLQIEISA-N benzyl (4s)-1-methyl-2-oxoimidazolidine-4-carboxylate Chemical compound N1C(=O)N(C)C[C@H]1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SXTMXSXWPZPIFG-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- WFLQXECQLHZKMV-NSHDSACASA-N ethyl (2s)-2-amino-4-phenylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](N)CCC1=CC=CC=C1 WFLQXECQLHZKMV-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- JHSLVEQWBDYFQN-LURJTMIESA-N tert-butyl (4s)-1-methyl-2-oxoimidazolidine-4-carboxylate Chemical compound CN1C[C@@H](C(=O)OC(C)(C)C)NC1=O JHSLVEQWBDYFQN-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXYOROBKCZWFKK-MRVPVSSYSA-N (2r)-2-(4-methylphenyl)sulfonyloxypropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 QXYOROBKCZWFKK-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- LFMBKSRGQHUJKP-GSVOUGTGSA-N (2r)-2-methylsulfonyloxypropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)OS(C)(=O)=O LFMBKSRGQHUJKP-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- AEDVCQIVTIIFMO-VKHMYHEASA-N (4s)-1-methyl-2-oxoimidazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound CN1C[C@@H](C(O)=O)NC1=O AEDVCQIVTIIFMO-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- SMHIZTOYZYYLCU-AKGZTFGVSA-N (4s)-3-(2-bromopropanoyl)-1-methyl-2-oxoimidazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound CC(Br)C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CN(C)C1=O SMHIZTOYZYYLCU-AKGZTFGVSA-N 0.000 description 1
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZGMODDEIHYPRY-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropanoyl chloride Chemical compound CC(Br)C(Cl)=O OZGMODDEIHYPRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-M 4-phenylbutyrate Chemical compound [O-]C(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100328518 Caenorhabditis elegans cnt-1 gene Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSLQGMMMRMDXHN-GEUPQXMHSA-N Imidapril hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1C(N(C)C[C@H]1C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 LSLQGMMMRMDXHN-GEUPQXMHSA-N 0.000 description 1
- JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N L-homophenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC1=CC=CC=C1 JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- VYEIIPLQOBKTAZ-INIZCTEOSA-N benzyl (2s)-2-amino-4-phenylbutanoate Chemical compound C([C@H](N)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 VYEIIPLQOBKTAZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- MYLWJZSZWFAULT-APWZRJJASA-N benzyl (4s)-1-methyl-3-[(2r)-2-(4-methylphenyl)sulfonyloxypropanoyl]-2-oxoimidazolidine-4-carboxylate Chemical compound O([C@H](C)C(=O)N1C(N(C)C[C@H]1C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)=O)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 MYLWJZSZWFAULT-APWZRJJASA-N 0.000 description 1
- GVDNSSMZVYGUMQ-YPMHNXCESA-N benzyl (4s)-1-methyl-3-[(2r)-2-methylsulfonyloxypropanoyl]-2-oxoimidazolidine-4-carboxylate Chemical compound C1N(C)C(=O)N(C(=O)[C@H](OS(C)(=O)=O)C)[C@@H]1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 GVDNSSMZVYGUMQ-YPMHNXCESA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- PTFKZMFFSIYCOV-MERQFXBCSA-N ethyl (2s)-2-amino-4-phenylbutanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)[C@@H](N)CCC1=CC=CC=C1 PTFKZMFFSIYCOV-MERQFXBCSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N gamma-phenylbutyric acid Natural products OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- JSROFURYAHZGNA-OYDLWJJNSA-N tert-butyl (4s)-1-methyl-2-oxo-3-[(2s)-2-[[(2s)-1-oxo-4-phenyl-1-phenylmethoxybutan-2-yl]amino]propanoyl]imidazolidine-4-carboxylate Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1C(N(C)C[C@H]1C(=O)OC(C)(C)C)=O)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 JSROFURYAHZGNA-OYDLWJJNSA-N 0.000 description 1
- PNFSPJGLVSAITF-HIFRSBDPSA-N tert-butyl (4s)-1-methyl-3-[(2r)-2-(4-methylphenyl)sulfonyloxypropanoyl]-2-oxoimidazolidine-4-carboxylate Chemical compound O([C@H](C)C(=O)N1C(N(C)C[C@H]1C(=O)OC(C)(C)C)=O)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 PNFSPJGLVSAITF-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- YCHKNKZKPFFKEV-WDSOQIARSA-N tert-butyl (4s)-3-[(2s)-2-[[(2s)-1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]amino]propanoyl]-1-methyl-2-oxoimidazolidine-4-carboxylate Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1C(N(C)C[C@H]1C(=O)OC(C)(C)C)=O)CC1=CC=CC=C1 YCHKNKZKPFFKEV-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
- C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
- C07D233/32—One oxygen atom
- C07D233/38—One oxygen atom with acyl radicals or hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Description
97133
MENETELMÄ OPTISESTI AKTIIVISTEN 2-OKSOIMIDATSOLIDIINIJOHDANNAIS-TEN VALMISTAMISEKSI
Keksinnön tausta Tämä keksintö koskee uutta menetelmää optisesti aktiivisten 2-oksoimidatsolidiinijohdannaisten valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia farmaseuttisina yhdisteinä.
Tämä keksintö koskee myös mainitun 2-oksoimidatsolidiinijohdannaisen uutta välituotetta.
Seuraavan kaavan mukaiset 2-oksoimidatsolidiinijohdannaiset: CH3—N-
A A
Cl' N COOH
/c\* * 1 0 CH—NH—CH—COOR
ch3 ch2ch2-Q
• # · jossa R1 esittää vetyatomia tai alempaa alkyyliryhmää ja * merkitsee asymmetristä hiiliatomia, ovat farmaseuttisia yhdisteitä, .···. jotka ovat käyttökelpoisia verenpaineen alentajina, joilla on erinomainen verisuonten supistajaa muuttavaa entsyymiä (ACE) ’· · inhiboiva vaikutus.
2-Oksoimidatsolidiinijohdannaisilla on kolme asymmetristä hiili-atomia molekyylissään, ja niiden absoluuttiset konfiguraatiot '· vaikuttavat suuresti aktiivisuuteen, ja alalla tiedetään, että yhdisteet, joilla on (S,S,S)-konfiguraatio, jossa kolmen asymmetrisen hiiliatomin absoluuttiset konfiguraatiot ovat kaikki 2 97133 (S)-konfiguraatioita, ovat kaikkein edullisimpia (japanilainen patenttijulkaisu nro 58233/1985).
Menetelmänä tällaisten (S,S,S)-konfiguraation omaavien yhdisteiden valmistamiseksi edellämainitussa patenttijulkaisussa esitetään menetelmä, jossa (1) annetaan (4S)-l-metyyli-2-oksoimidat-solidiini-4-karboksyylihappoesterin reagoida 2-bromipropionihap-pokloridin kanssa, jolloin syntyy (4S)-l-metyyli-3-(2-bromipro-pionyyli)-2-oksoimidatsolidiini-4-karboksyylihappoesteri, (2) annetaan tämän tuotteen reagoida (2S)-2-amino-4-fenyylibutyyri-happoesterin kanssa, ja erotetaan sitten (S,S,S)-konfiguraation omaava yhdiste tuotteesta, ja sen jälkeen (3) eliminoidaan esteri jäännös .
Tämän tunnetun menetelmän mukaan vaiheen (2) kondensointireak-tiossa kuitenkin syntyy yhdiste, jolla on (S,S,S)-konfiguraatio sekä yhdiste, jolla on (S,R,S)-konfiguraatio, ja myöskin dias-tereo-selektiivisyyttä esiintyy antaen pääasialliseksi tuotteeksi yhdisteen, jolla on (S,R,S)-konfiguraatio. Tästä syystä menetelmässä on sellaisia haittapuolia, että (S,S,S)-konfiguraation omaavan yhdisteen erottamista (S,R,S)-konfiguraation omaavasta tuotteesta tarvitaan niiden eristämiseksi, ja myös että (S,S,S)-isomeerin erotussaanto on alhainen.
Edellä mainitussa tunnetussa menetelmässä, jopa silloin kun 2-bromipropionihappo saattaa olla korvattu yhdisteellä, jolla on ; (S)-konfiguraatio tai (R)-konfiguraatio, tapahtuu myös rasemi- : : soituminen ja diastereoselektiivisyys vaiheen (2) reaktiossa, jolloin syntyvät yhdisteet, joilla on (S,S,S)-konfiguraatio ja (S,R,S)-konfiguraatio, ja pääasiallisena tuotteena myös syntyy yhdiste, jolla on (S,R,S)-konfiguraatio, jolloin kyseessä ovat .··. samat haittapuolet, jotka edellä mainittiin.
• · · « · « • · · • · · . Keksinnön yhteenveto Tämän keksinnön tekijät ovat, ottaen huomioon edellä kuvatun V tekniikan tason tilan, tehneet erilaisia tutkimuksia tarkoituk senaan saada aikaan menetelmä, jolla voidaan valmistaa teollisesti edullisesti 2-oksoimidatsolidinijohdannaisia, joilla on (S,S,S)-konfiguraatio, ja jolla on voimakas vaikutus, ja sen 3 97133 jälkeen todenneet, että käyttämällä reaktiivista johdannaista (2R)-2-alempi alkyylisulfonyylioksi- (tai aryylisulfonyyliok-si)propionihapon karboksyyliryhmässä 2-bromipropionihapon sijasta, jota käytettiin edelläolevassa tunnetussa menetelmässä, ei tapahdu rasemisoitumista reaktion kuluessa, ja myös ylläoleva (R)-konfiguraatio kääntyy (S)-konfiguraatioksi kondensaatioreak-tiossa (2S)-2-amino-4-fenyylibutyyrihapon esterin kanssa, jolloin saadaan haluttu 2-oksoimidatsolidiini-4-karboksyylihappo-johdannainen, jolla on (S,S,S)-konfiguraatio, stereoselektiivi-sesti ja suurella saannolla, jolloin tämä keksintö toteutuu.*
Niinpä tämän keksinnön tarkoituksena on tuoda käyttöön uusi menetelmä 2-oksoimidatsolidiinijohdannaisen valmistamiseksi, jolla on (S,S,S)-konfiguraatio. Toinen tämän keksinnön tarkoitus on tuoda käyttöön mainitun 2-oksoimidatsolidiinijohdannaisen uusi välituote.
Tämän keksinnön mukaisesti seuraavan kaavan mukainen optisesti aktiivinen 2-oksoimidatsolidiinijohdannainen, jolla on (S,S,S)-konfiguraatio: CH3—N- 1 1\S) (i)
: : : rf X N ' ^ COOH
:.:: I
.*.·. (S) 1
·.·.· cf nCH—N H—CH—COOR
1 1 Π\ CHj CH2CH— & y • » · • · • · ··· ··» • · · *. . jossa R1 on vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä, : voidaan valmistaa antamalla seuraavan kaavan mukaisen 2-oksoimi- V datsolidiini-4-karboksyylihappoesterijohdannaisen, jolla on (S)- konfiguraatio: 4 97133 CH3—N-] A Λδ) 2 (II)
O N' N COOR2 H
jossa Rs esittää tert.butyyliryhmää tai bentsyyliryhmää, reagoida reaktiivisen johdannaisen kanssa seuraavan kaavan mukaisen (R)-konfiguraation omaavan propionihappoyhdisteen karbok-syy1iryhmässä: (R) 7 HOOC—CH—0SO2R (III) ch3 jossa Rs esittää alempaa alkyyliryhmää tai aryyliryhmää, jolloin syntyy 3-asyyli-2-oksoimidatsolidiini-4-karboksyylihap-poesterijohdannainen, jolla on (S,R)-konfiguraatio ja seuraava kaava: • · • · 0 • · · • · CH3—N-1 JL i»’ (IV) X COOR2 111' 1 XC\(R) 3
o CH—0SO2R
ch3 jossa R2 ja R* merkitsevät samaa kuin edellä on määritelty, ja antamalla mainitun yhdisteen reagoida seuraavan kaavan mukai sen aminohappoesterijohdannaisen kanssa, jolla on (S)-konfigu raatio: 5 97133 (S) 4
H2N—CH—COOR
ch2ch2— jossa R4 on alempi alkyyliryhmä tai bentsyyliryhmä, jolloin muodostuu seuraavan kaavan mukainen 2-oksoimidatsolidii-nidiesteri, jolla on (S,S,S)-konfiguraatio: CH3—N-1 • A /\s) (vi)
'COOR
: I
/c\<s> (S)
o CH—NH—CH—COOR
11 /"“N
. , ch3 ch2ch2—£ y ♦ · * ♦ < • · · • · jossa R2 ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä on määritelty, • · · *· · t * * 4 • « a * 2 • · ja sen jälkeen eliminoimalla R mainitusta yhdisteestä ja myös, ' ’ ' kun R4 on bentsyyliryhmä, eliminoimalla lisäksi mainittu bent- syyliryhmä.
Edullisten toteutusmuotojen kuvaus
Kondensaatioreaktio 2-oksoimidatsolidiini-4-karboksyylihappoes- 6 97133 terin (II)# jolla on (S)-konfiguraatio, ja reaktiivisen johdannaisen välillä propionihappoyhdisteen (III) karboksyyliryhmässä, jolla on (R)-konfiguraatio, voidaan edullisesti suorittaa sopivassa liuottimessa happoakseptorin läsnäollessa. Kaavan R3 esittämänä ryhmänä yhdisteessä (III) voivat olla alemmat alkyyliryh-mät, kuten metyyli, etyyli, jne., ja aryyliryhmät, kuten fenyy-li, p-metyylifenyyli, jne., ja reaktiivisena johdannaisena yhdisteen (III) karboksyyliryhmässä voivat olla esimerkiksi aktiiviset esterit N-hydroksisukkiini-imidin kanssa tai happohaloge-nidit, kuten happokloridi ja happobromidi. Happoakseptorina’voidaan edullisesti käyttää esimerkiksi kalium-t-butoksidia, nat-xiumhydroksidia, kaliumhydroksidia, jne., ja liuottimena voidaan edullisesti käyttää tetrahydrofuraania, dioksaania, dimetyyli-formamidia, jne. Tämä reaktio tulisi edullisesti suorittaa jäähdytyksen ja huoneenlämpötilan välillä.
Näin saadaan yhdiste (IV), jolla on (S,R)-konfiguraatio, ja tämä yhdiste on uusi yhdiste.
Kondensaatioreaktio edellä kuvatun yhdisteen (IV), jolla on (S,R)-konfiguraatio, ja aminohappoesterin (V) välillä, jolla on (S)-konfiguraatio, tulisi edullisesti suorittaa sopivassa liuot-: timessa tai ilman liuotinta happoakseptorin läsnäollessa. Happo- akseptorina on edullista käyttää esimerkiksi aikaiikarbonaatia, kuten kaliumkarbonaatti, natriumkarbonaatti, tai orgaanista tertiääristä amiinia, kuten trietyyliamiini, tributyyliamiini, N-··_ metyylimorfoliini, jne., tai vaihtoehtoisesti yhdistettä (V) . voidaan käyttää ylimäärin happoakseptorin sijasta. Liuottimena « I « • * voidaan edullisesti käyttää dimetyylisulfoksidia, heksametyyli- fosforyyliamidia, dimetyyliformamidia, jne.
Tämä reaktio tapahtuu edullisesti huoneenlämmön ja lämmittämisen • · · välillä ja saadaan pelkästään (S,S,S)-konfiguraatioisomeeri ste-reoselektiivisesti ja hyvällä saannolla.
Tert.butyyliryhmän ja/tai bentsyyliryhmän eliminoiminen näin ’··· saadusta 2-okso-imidatsolidiinidiesterijohdannaisesta (VI), jol- la on (S,S,S)-konfiguraatio, voidaan suorittaa tavanomaisilla tavoilla. Esimerkiksi tert.butyylin eliminointi voidaan suorittaa edullisesti happokäsittelyllä, kun taas bentsyyliryhmä pois- 7 97133 tetaan katalyyttisellä pelkistyksellä.
Tämän keksinnön menetelmän mukaan, joka on edellä kuvattu, voidaan valmistaa pelkästään optisesti aktiivinen 2-oksoimidatsoli-diinijohdannainen, jolla on (S,S,S)-konfiguraatio, ja jolla on voimakas verisuonia supistavaa tekijää muuttavaa entsyymiä (ACE) inhiboiva vaikutus, stereoselektiivisesti ja hyvällä saannolla, ja samalla tämän keksinnön prosessi on teollisesti erittäin edullinen prosessi.
Esimerkki 1 (1) D-maitohappo-O-tosylaattiliuokseen, nimittäin (2R)-2-(p-to-lueenisulfonyylioksi)propionihapon (1,15 g) liuokseen kloroformissa (5 ml) lisättiin tionyylikloridia (0,69 ml), ja seosta kuumennettiin palautusjäähdytyksessä 3 tuntia. Sen jälkeen kun reaktioseos oli konsentroitu alipaineessa, kloroformia lisättiin jäännökseen, jonka jälkeen konsentroitiin uudelleen happoklori-din saamiseksi (jäännös A). Toisaalta (4S)-l-metyyli-2-oksoimi-datsolidiini-4-karboksyylihapon t-butyyliesteriä (1,08 g) liuotettiin tetrahydrofuraaniin (12 ml), ja siihen lisättiin kalium-t-butoksidia (607 mg) jäähdyttäen -50eC:ssa, ja seosta sekoitettiin 20 minuuttia. Liuokseen lisättiin edelläoleva happokloridi-liuos (jäännös A) tetrahydrofuraanissa (2 ml) samassa lämpöti-lassa, jonka jälkeen sekoitettiin 20 minuuttia. Reaktioseokseen lisättiin sekoitettu liuos, jossa oli etyyliasetaattia (6 ml), ... etikkahappoa (320 mg) ja kyllästettyä natariumkloridia (6 ml).
I . Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin peräkkäin kyllästetyllä • · · « · · * * natriumkloridin vesiliuoksella, 5% kaliumkarbonaatin vesiliuok sella, kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella, ja kuivattiin sitten. Haihduttamalla liuotin, puhdistamalla jäännös sili-kageelikromatografiällä (kloroformi:etyyliasetaatti=2:1) ja ki- • · · teyttämällä n-heksaanista saatiin t-butyyli-(4S)-l-metyyli-3-[ (2R) -2- (p-tolueenisulfonyylioksi)propionyyli ] -2-oksoimidatsoli-V diini-4-karboksylaatti (1,48 g). Saanto: 74%, s.p. 78-80°C.
• " · 25 '··. [a]D : - 3.0* (C=l, kloroformi) · IR (cm"1) : 1750, 1735, 1690 . ΙΙΙαΛ β 97133 NMR (CDCI3) δ: 1.46 (9H,s), 1.47 (3H,d,J=7Hz), 2.41 (3H,s), 2.87 (3H,s), 3.31 (XH,dd, J=4, 9Hz) , 3.70 (1H,t,J=9Hz), 4.50 (lH,dd,J=4,9Hz), 6.26 (lH,q,J=7Hz), 7.29, 7.80 (2H mol., A2B2,J=7Hz).
(2) Etyyli-(2S)-2-amino-4-fenyylibutyraattiin (valmistettu (1,86 g:sta hydrokloridiaan) lisättiin dimetyylisulfoksidia (1 ml), trietyy1iamiinia (0,65 ml) ja ylläolevaa tuotetta (1) (1,0 g), ja seosta kuumennettiin sekoittaen 80°C:ssa 24 tuntia. Reaktio-seokseen lisättiin kyllästettyä natriumkloridin vesiliuosta (3 ml), jonka jälkeen uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin. Haihduttamalla liuotin ja puhdistamalla jäännös silikageelikromatografiällä (kloroformi:etyyliasetaatti=2:l) saatiin t-butyyli-(4S)-l-metyy-li-3-{(2S)-2-[N-((lS)-1-etoks ikarbonyy1i-3-fenyylipropyy1i)-amino]propionyyli}-2-oksoimidatsolidiini-4-karboksylaattia (950 mg) värittömänä siirappina. Saanto: 87,8%.
IR Vmax0l(cm_1) : 3300' 1730' 1680 : ·· MS m/e: 4 61 (M+) Tämän tuotteen maleiinihapposuola: S*P· : 122 - 124 'C (liu.j . ) [a]p^: - 58.2' (C=l,etanoli ) ··· • · • · · • · · • · · ‘•’I (3) Tähän tuotteeseen (500 mg) lisättiin 15% vetykloridihappo- : dioksaaniliuosta (20 ml), ja seosta sekoitettiin yön yli. Saos- tuneet kiteet kerättiin suodattamalla, pestiin eetterillä, jolloin saatiin (4S)-l-metyyli-3-{(2S)—2—[N—((lS)-l-etoksikarbonyy-’ li-3-fenyylipropyyli)amino]propionyyli)-2-oksoimidatsolidiini-4- karboksyylihappohydrokloridia (455 mg). Saanto: 95%, s.p. 214-216°C (haj.).
25 9 97133 [CX] D : - 64.1' (C=l, etanoli; IR iax0l(crl) : 1720' 1695, 1640, 1610 MS m/e: 405 (M+)
Esimerkki 2 (1) D-maitohappo-O-tosylaatin (4,59 g) liuokseen tetrahydrofu-raanissa (50 ml) lisättiin N-hydroksisukkiini-imidiä (2,21 g). Sitten lisättiin jäähdyttäen disykloheksyylikarbodi-imidiä (3,96 g), ja seosta sekoitettiin huoneenlämmössä yön yli. Liukenemattomat aineet suodatettiin pois ja liuotin haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin aktiivinen esteri (jäännös B) öljymäise-nä aineena. Toisaalta liuotettiin t-butyyli-(4S)-l-metyyli-2-oksoimidatsolidiini-4-karboksylaattia (4,14 g) tetrahydrofuraa-niin (37 ml), ja jäähdyttäen -50°C:ssa lisättiin kalium-t-butok-sidia (2,32 g), jonka jälkeen sekoitettiin 20 minuuttia. Edelleen jäähdyttäen -50°C:ssa lisättiin ylläolevan aktiivisen esterin (jäännös B) liuos tetrahydrofuraanissa (10 ml), ja seosta sekoitettiin 15 minuuttia. Reaktioseokseen lisättiin sekoitettu liuos, jossa oli etyyliasetaattia (24 ml), etikkahappoa (1,24 g) ja natriumkloridin kyllästettyä vesiliuosta (24 ml). Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin peräkkäin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, 5% kaliumkarbonaatin vesiliuoksella ja • · ·.·.* natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, ja kuivattiin sitten. Haihduttamalla liuotin, puhdistamalla jäännös silikageeli-kromatografiällä (tolueeni:etyyliasetaatti=2:1) ja kiteyttämällä n-heksaanista saatiin t-butyyli-(4S)-l-metyyli-3-[(2R)-2-(p-to-.···. lueenisulfonyylioksi)propionyyli] -2-oksoimidatsolidiini-4-kar- .···, boksylaattia (5,17 g). Saanto: 64,5%.
• · · ♦ • · • · Tämän tuotteen fysikokemialliset ominaisuudet ovat identtiset esimerkissä 1-(1) saadun tuotteen ominaisuuksien kanssa.
« 97133
Esimerkki 3 (1) D-maitohappo-O-mesylaattia, nimittäin (2R)-2-(metaanisulfo-nyylioksi)propionihappoa (2f5 g) ja t-butyyli-(4S)-l-metyyli-2-oksoimidatsolidiini-4-karboksylaattia (3,42 g) käsiteltiin samoin kuin esimerkissä 1-(1), ja epäpuhdas tuote puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (kloroformi:etyyliasetaatti^: 2) ja kiteytettiin n-heksaanista, jolloin saatiin t-butyy-1i—(4S)-l-metyyli-3-[(2R)-2-(metaanisulfonyylioksi)propionyyli]-2-oksoimidatsolidiini-4-karboksylaattia (3,95 g). Saanto: 75',8%, s.p. 97-100eC.
25 [a]D : - 3.2* (C—2, kloroformi) IR ΐχ01*0"1'1^ 1740, 1700 NMR (CDCI3) 6: 1.46 (9H,s), 1.61 (3H,d,J=7Hz) 2.89 (3R,s), 3.02 (3Hrs), 3.35 (1H,dd,J=4,10Hz) , 3.74(1H,t,J=10Hz), 4.58 (1H,dd,J=4,10Hz), 6.35 (1H,q,J=7Hz) (2) Tätä tuotetta (1 g) ja etyyli-(2S)-2-amino-4-fenyylibuty- v · raattia (0,89 g) käsiteltiin samoin kuin esimerkissä 1-(2), jol-loin saatiin t-butyyli-(4S)-l-metyyli-3-{(2S)-2-[N-((lS)-l-etok-sikarbonyyli-3-fenyylipropyyli) amino ]propionyyli}-2-oksoimidat-solidiini-4-karboksylaattia (1,2 g) siirappina. Saanto: 91,1%.
,···. Tämän tuotteen fysikokemialliset ominaisuudet ovat identtiset § » VV. esimerkissä l-(2) saadun tuotteen ominaisuuksien kanssa.
*· · · « · • Esimerkki 4 ’·* (1) D-maitohappo-O-mesylaattia (1,97 g) ja bentsyyli-(4S)-1-me- tyyli-2-oksoimidatsolidiini-4-karboksylaattia (2,27 g) käsiteltiin samoin kuin esimerkissä 1-(1), ja epäpuhdas tuote puhdistettiin silikageelikromatografialla (etyyliasetaatti) ja kitey- 11 97133 tettiin isopropyylieetteristä, jolloin saatiin bentsyyli-(4S)-l-metyyli-3-[(2R)-2-(metaanisulfonylioksi)propionyyli]-2-oksoimi-datsolidini-4-karboksylaattia (3,01 g). Saanto: 80,8%, s.p. 98-102 eC.
[a]p5: - 5.0’ (C=2, kloroformi) IR ^^(cnT1) : 1765, 1730, 1715, 1700 NMR (CDC13) 5: 1.61 (3H,d,J=7Hz), 2.86 (3H,s), 2.91 (3H,s), 3.36 (lH,dd,J=4,10Hz), 3.73 (1H,t,J=10Hz), 4.77 (1H,dd,J=4,10Hz), 5.20 (2H,s), 6.35 (1H,q,J=7Hz), 7.33 (5H,s) MS m/z: 384 (M+) (2) Tätä tuotetta (1 g) ja etyyli-(2S)-2-amino-4-fenyylibuty-raattihydrokloridia (950 mg) käsiteltiin samoin kuin esimerkissä 1-(2), epäpuhdas tuote puhdistettiin silikageelikromatografiällä, jolloin saatiin bentsyyli-(4S)-l-metyyli-3-{(2S)-2-[N-((IS)-1-etoksikarbonyy1i-3-fenyy1ipropyy1i) amino]-propionyy1i}-2-ok-soimidatsolidiini-4-karboksylaattia (850 mg) värittömänä siirappina. Saanto: 65,9%.
• · » • · · • · · • . Tämän tuotteen maleiinihapposuola: S.p. 84-86 °C (uudelleenkiteytetty etyyliasetaatin ja isopropyy-lieetterin seoksesta) [a]p5: - 49.8* (C=l, etanoli) • · · • · .·;·. (3) Tämä tuote (1 g) liuotettiin etanoliin (30 ml), ja pelkis tettiin katalyyttisesti lisäämällä 10% palladiumhiiltä (200 mg) normaalissa lämpötilassa ja normaalissa paineessa 3 tunnin ajan. Katalyytti suodatettiin pois ja liuotin haihdutettiin. Kiteiseen ··· jäännökseen lisättiin eetteriä, ja tuote kerättiin talteen suo-dattamalla, jolloin saatiin (4S)-l-metyyli-3-{ (2S)-2-[N-( (1S)-1-etoks ikarbonyy1i-3-fenyylipropyy1i)amino]propionyyli >-2-oksoimi- 12 97133 datsolidiini-4-karboksyylihappoa (780 mg). Saanto: 95,4%, s.p.
140 eC.
[a]p4: - 71.9' (C=0.5, etanoli)
Esimerkki 5 (1) t-Butyyli-(4S)-l-metyyli-3-[(2R)-2-(p-tolueenisulfonyyliok-si)-propionyyli]-2-oksoimidatsolidini-4-karboksylaattia (1 g), joka oli saatu esimerkissä 1-(1), ja bentsyyli-(2S)-2-amino-=4-fenyylibutyraattia (1,55 g) käsiteltiin samoin kuin esimerkissä 1-(2), jolloin saatiin t-butyyli-(4S)-l-metyyli-3-{(2S)-2-[N- ((IS)-l-bentsyylioksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)amino]propion-yyli}-2-oksoimidatsolidiini-4-karboksylaattia (1,01 g) värittömänä siirappina. Saanto: 82,3%.
Tämän tuotteen maleiinihapposuola:
S.p.: 108-112 °C
(a]p5; - 57.4* (C=l, etanoli) (2) Tämä tuote (1,05 g) liuotettiin metanoliin (30 ml), ja pelkistettiin katalyyttisesti lisäämällä 10% palladiumhiiltä (300 mg) normaalissa lämpötilassa ja normaalissa paineessa 3 tunnin ajan. Katalyytti suodatettiin pois ja suodos konsentroitiin alipaineessa. Saostuneet kiteet kerättiin talteen suodattamalla ja pestiin eetterillä. Sen jälkeen tämä tuote suspendoitiin diok- • · · ·.* · saaniin (10 ml) ja siihen lisättiin 25% vetykloridihappo-diok- saaniliusta (10 ml), jonka jälkeen sekoitettiin huoneenlämmössä yön yli. Saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla, liuotettiin veteen ja pH säädettiin arvoon 6 natriumvetykarbonaatilla. Saostuneet kiteet kerättiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä .···. ja kuivattiin, jolloin saatiin (4S)-l-metyyli-3-{ (2S)-2-[N-.···. ((IS)-l-karboksi-3-fenyylipropyyli)amino]propionyyli}-2-oksoimi- datsolidiini-4-karboksyylihappoa (664 mg). Saanto: 88%.
·_ '· S.p.: 240°C (haj.) * 25 ·· £ ot) D : - 89‘ (C=l, 5 % natriumvetykarbonaatin •; · · · vesiliuos)
, . riU <- l lli I i i M
13 97133
Esimerkki 6 (1) D-maitohappo-O-tosylaatin (2 g) liuokseen kloroformissa (20 ml) lisättiin tionyylikloridia (2,39 ml), ja seosta kuumennettiin palautusjäähdytyksessä 3 tuntia. Reaktioseos konsentroitiin alipaineessa, konsentroitiin sitten uudelleen lisäämällä kloroformia, jolloin saatiin happokloridi (jäännös C). Toisaalta bentsyyli-(4S)-l-metyyli-2-oksoimidatsolidini-4-karboksylaatti (2,21 g) liuotettiin tetrahydrofuraaniin (25 ml), ja jäähdyttäen -50°C:ssa lisättiin kalium-t-butoksidia (1,06 g) typpikaasuvir-rassa, jonka jälkeen sekoitettiin 20 minuuttia. Tähän liuokseen lisättiin samassa lämpötilassa edelläolevan happokloridin (jäännös C) liuos tetrahydrofuraanissa (4 ml), jonka jälkeen sekoitettiin 20 minuuttia. Reaktioseokseen lisättiin sekoitettu liuos, jossa oli etyyliasetaattia (15 ml), etikkahappoa (0,57 g) ja kyllästettyä natriumkloridin vesiliuosta (15 ml). Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin peräkkäin kyllästetyllä natriumklori-diliuoksella, 5% kaliumkarbonaatilla, kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin. Haihduttamalla liuotin ja uudelleenkiteyttämällä jäännös etyyliasetaatista saatiin bentsyyli- (4S)-l-metyyli-3-[(2R)-2-(p-tolueenisulfonyylioksi)propio-nyyli]-2-oksoimidatsolidiini-4-karboksylaattia (3,1 g). Saanto: 82,8%, s.p.: 153-155°C.
r ,25 · + 2.5 (C—2, kloroformi) IR : 1740, 1730, 1695 • « « » · « NMR (CDC13) δ: 1.48 (3H,d,J=7Hz), 2.40 (3H,s), 2.82 φ « · (3H,s), 3.28 (lH,dd,J=4.10Hz), 3.68 (lH,t,J=10Hz), 4.66 (1H, dd,J=4,10Hz), 5.10, 5.26 (1Hx2,AB,J=12Hz), 6.24 (1H,q,J=7Hz), 7.32 (5H,s), 7.25, 7.77 (2H mol . ,A2B2, J=8Hz) • · · * MS m/z: 460 (M+) (2) Tämä tuote (1 g) ja bentsyyli-(2S)-2-amino-4-fenyylibuty-raatti (1,44 g) käsiteltiin samalla tavalla kuin esimerkissä 1- (2), ja epäpuhdas tuote puhdistettiin silikageelikromatografial-
Claims (10)
1. Menetelmä seuraavan kaavan mukaisen optisesti aktiivisen 2-oksoimidatsolidiinijohdannaisen valmistamiseksi: i · » • · * :Y: CH3—N-1 <i! o I X C00H ^C\(S) (S) .···. o CH—NH—CH—COOR | | /=\ :Ί: ch3 ch2ch2—y jossa Rl on vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä, ,g i-H-i i i j *» . i ! 15 97133 tunnettu siitä, että annetaan seuraavan kaavan mukaisen 2-oksoimidatsolidiini-4-karboksyylihappoesterijohdannaisen, jolla on (S)-konfiguraatio: CH3—N- Λ Λ8’ . (II)
0 NX N COOR H jossa Rs on tert.butyyliryhmä tai bentsyyliryhmä, reagoida seuraavan kaavan mukaisen (R)-konfiguraation omaavan propionihappoyhdisteen karboksyyliryhmässä olevan reaktiivisen johdannaisen kanssa: (R) HOOC—CH—0S02R (III) ch3 jossa R3 esittää alempaa alkyyliryhmää tai aryyliryhmää, jolloin muodostuu seuraavan kaavan mukainen 3-asyyli-2-oksoimi-· datsolidiini-4-karboksyylihappoesterijohdannainen, jolla on • · ί.ί.ί (S, R)-konfiguraatio: CH3T-N-1 j\ /\S)
2 (IV) :***: o nn/xcoor !T: Λ« 3 .·, 0 CH—OS02R '·,.: ch3 jossa R3 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä on määritelty, 16 97133 ja antamalla kyseisen yhdisteen (IV) reagoida seuraavan kaavan mukaisen aminohappoesterin kanssa, jolla on (S)-koniiguraatio: (S) 4 H2N—CH—COOR (V) U*-Q jossa R4 esittää alempaa alkyyliryhmää tai bentsyyliryhmää, jolloin muodostuu seuraavan kaavan mukainen 2-oksoimidatsolidii-nidiesterijohdannainen, jolla on (S,S,S)-konfiguraatio: CH3—N-1 A AS| 2 (vi> o n ' X COOR1 ^•C\(S) (S) o CH—NH—CH—COOR 1 1 /“\ ch3 ch2ch2—d y 1 t « · · • * » t · f · · * * jossa R1 ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä on määritelty, ja sen jälkeen eliminoidaan R1 mainitusta yhdisteestä ja kun R4 on bentsyyliryhmä, eliminoidaan lisäksi myös tämä bentsyyliryh-; ; ; mä. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu „ 97133
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yhdisteen (III) karboksyyliryhmässä oleva reaktiivinen johdannainen on aktiivinen esteri N-hydroksisukkiini-imidin kanssa, happokloridi tai happobromidi.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yhdisteen (II) kondensointireaktio yhdisteen (III) kanssa suoritetaan happoakseptorin läsnäollessa, joka on valittu kalium-t-butoksidin, natriumhydroksidin tai kaiiumhydroksidin joukosta.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yhdisteen (II) kondensointireaktio yhdisteen (III) kanssa suoritetaan liuottimen läsnäollessa, joka on valittu tet-rahydrofuraanista, dioksaanista tai dimetyyliformamidista.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yhdisteen (II) kondensointireaktio yhdisteen (III) kanssa suoritetaan jäähdytyksen ja huoneenlämpötilan välillä.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu : siitä, että yhdisteen (IV) kondensointireaktio yhdisteen (V) kanssa suoritetaan happoakseptorin läsnäollessa, joka on valittu kaliumkarbonaatin, natriumkarbonaatin, trietyyliamiinin, tribu-tyyliamiinin tai N-metyylimorfoliinin joukosta.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yhdisteen (IV) kondensointireaktio yhdisteen (V) kanssa suoritetaan liuottimen läsnäollessa, joka on valittu di- # metyylisulfoksidin, heksametyylifosforyyliamidin tai dimetyyli- • · * ί.ί ’ formamidin joukosta.
• « • « · • · · *!!.* 9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu : : *1’ siitä, että yhdisteen (IV) kondensointireaktio yhdisteen (V) ,'·* kanssa suoritetaan huoneenlämpötilan ja kuumentamislämpötilan välillä. 1 Seuraavan kaavan mukainen 3-asyyli-2-oksoimidatsolidiini-4-karboksyylihappoesterijohdannainen, jolla on (S,R)-konfiguraatio: ie 97133 CHa—N-1 1 |(S) O^N^COOR2 /C\(R)
0 CH—0S02R ch3 jossa R2 esittää tert.butyyliryhmää tai bentsyyliryhmää, ja R3 esittää alempaa alkyyliryhmää tai aryyliryhmää.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP31874588 | 1988-12-16 | ||
| JP63318745A JPH0645603B2 (ja) | 1988-12-16 | 1988-12-16 | 光学活性２‐オキソイミダゾリジン誘導体の製法 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI895795A0 FI895795A0 (fi) | 1989-12-04 |
| FI97133B FI97133B (fi) | 1996-07-15 |
| FI97133C true FI97133C (fi) | 1996-10-25 |
Family
ID=18102470
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI895795A FI97133C (fi) | 1988-12-16 | 1989-12-04 | Menetelmä optisesti aktiivisten 2-oksoimidatsolidiinijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5013845A (fi) |
| EP (1) | EP0373881B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0645603B2 (fi) |
| KR (1) | KR950009364B1 (fi) |
| CN (1) | CN1032308C (fi) |
| AT (1) | ATE100817T1 (fi) |
| AU (1) | AU622959B2 (fi) |
| CA (1) | CA2004606C (fi) |
| DE (1) | DE68912745T2 (fi) |
| DK (1) | DK174701B1 (fi) |
| ES (1) | ES2062044T3 (fi) |
| FI (1) | FI97133C (fi) |
| HK (1) | HK34195A (fi) |
| HU (1) | HU203730B (fi) |
| IE (1) | IE64315B1 (fi) |
| IL (1) | IL92456A0 (fi) |
| SG (1) | SG4795G (fi) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104513292A (zh) * | 2013-09-29 | 2015-04-15 | 山东新时代药业有限公司 | 一种雷米普利的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5788165A (en) * | 1980-11-21 | 1982-06-01 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 2-oxoimidazolidine-4-carboxylic acid derivative and its preparation |
| JPS6058233B2 (ja) * | 1982-05-24 | 1985-12-19 | 田辺製薬株式会社 | ２−オキソイミダゾリジン誘導体及びその製法 |
| JPS6058233A (ja) * | 1983-08-11 | 1985-04-04 | ザ・アプジヨン・カンパニー | 滅菌懸濁液及び溶液の保持及び混合装置 |
-
1988
- 1988-12-16 JP JP63318745A patent/JPH0645603B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-11-27 IL IL92456A patent/IL92456A0/xx unknown
- 1989-12-04 US US07/445,060 patent/US5013845A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-04 FI FI895795A patent/FI97133C/fi active IP Right Grant
- 1989-12-05 CN CN89109175A patent/CN1032308C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-05 CA CA002004606A patent/CA2004606C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-12 AU AU46195/89A patent/AU622959B2/en not_active Expired
- 1989-12-12 DE DE89312965T patent/DE68912745T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-12 ES ES89312965T patent/ES2062044T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-12 EP EP89312965A patent/EP0373881B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-12 AT AT89312965T patent/ATE100817T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-12-14 IE IE400489A patent/IE64315B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-12-15 KR KR1019890018658A patent/KR950009364B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-12-15 DK DK198906382A patent/DK174701B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-12-15 HU HU896640A patent/HU203730B/hu unknown
-
1995
- 1995-01-13 SG SG4795A patent/SG4795G/en unknown
- 1995-03-09 HK HK34195A patent/HK34195A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0373881B1 (en) | 1994-01-26 |
| IL92456A0 (en) | 1990-08-31 |
| DK174701B1 (da) | 2003-09-29 |
| HUT52064A (en) | 1990-06-28 |
| AU622959B2 (en) | 1992-04-30 |
| DE68912745D1 (de) | 1994-03-10 |
| US5013845A (en) | 1991-05-07 |
| JPH0645603B2 (ja) | 1994-06-15 |
| SG4795G (en) | 1995-06-16 |
| ES2062044T3 (es) | 1994-12-16 |
| KR950009364B1 (ko) | 1995-08-21 |
| EP0373881A3 (en) | 1990-08-16 |
| CN1032308C (zh) | 1996-07-17 |
| JPH02164869A (ja) | 1990-06-25 |
| HK34195A (en) | 1995-03-17 |
| EP0373881A2 (en) | 1990-06-20 |
| IE894004L (en) | 1990-06-16 |
| DK638289D0 (da) | 1989-12-15 |
| CN1043705A (zh) | 1990-07-11 |
| ATE100817T1 (de) | 1994-02-15 |
| KR900009603A (ko) | 1990-07-05 |
| DE68912745T2 (de) | 1994-05-11 |
| HU203730B (en) | 1991-09-30 |
| HU896640D0 (en) | 1990-02-28 |
| IE64315B1 (en) | 1995-07-26 |
| CA2004606C (en) | 1997-01-07 |
| CA2004606A1 (en) | 1990-06-16 |
| DK638289A (da) | 1990-06-17 |
| AU4619589A (en) | 1990-06-21 |
| FI895795A0 (fi) | 1989-12-04 |
| FI97133B (fi) | 1996-07-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH01110696A (ja) | ペルインドプリルの工業的製造法 | |
| US4912120A (en) | 3,5-substituted 4,5-dihydroisoxazoles as transglutaminase inhibitors | |
| AU2002328954B2 (en) | A process for the preparation of perindopril, its analgous compounds and salts thereof using 2,5 -dioxo-oxazolidine intermediate compounds | |
| US4929630A (en) | Transglutaminase inhibitors | |
| KR100607556B1 (ko) | (2Ｓ, 3ａＳ,7ａＳ)-1-[(Ｓ)-알라닐]-옥타히드로-1Ｈ-인돌-2-카르복실산유도체의 신규한 합성 방법 및 페린도프릴 합성에서의이의 용도 | |
| US4970297A (en) | Transglutaminase inhibitors | |
| CA2517205C (en) | Process for preparation of perindopril and salts thereof | |
| US5144073A (en) | Process for preparation of dipeptides | |
| KR100520700B1 (ko) | Ｎ-[(ｓ)-1-카르복시부틸]-(ｓ)-알라닌 에스테르의 합성방법 및 페린도프릴 합성에서의 용도 | |
| FI97133C (fi) | Menetelmä optisesti aktiivisten 2-oksoimidatsolidiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| SU805945A3 (ru) | Способ получени -замещенныхлАКТАМОВ | |
| FI106030B (fi) | Parannettu menetelmä [1S-(1R*,2S*,3R*)]-N-(4-morfolinyylisulfonyyli)-L-fenyylialanyyli-3-(2-amino-4-tiatsolyyli)-N-[(1-sykloheksyylimetyyli) -2,3-dihydroksi-5-metyyliheksyyli]-L-alaniiniamidin valmistamiseksi | |
| BG107234A (bg) | Нов метод за синтез на естери на n-[(s)-1-карбоксибутил]-(s)- аланин и приложението му при синтеза на периндоприл | |
| FR2467198A1 (fr) | Derives de mercaptoacyl amino-acides, substitues sur l'atome de soufre par un groupement a-amino ou a-imino a atome d'azote protege | |
| EA008626B1 (ru) | Новый способ синтеза периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей | |
| PL211506B1 (pl) | Sposób otrzymywania związków kwasu (2S, 3aS, 7aS)-1-[(S)-alanilo]-oktahydro-1H-indolo-2-karboksylowego i ich zastosowanie w syntezie perindoprilu oraz związek przejściowy | |
| US20080234493A1 (en) | Process for the Preparation of 2-[N-[{S)-1-Ethoxycarbonyl-3-Phenylpropyl]-(S)-Alanyl]-(1S,3S,5S)-2-Azabicyclo[3.3.0]Oct- an-3-Carboxylic Acid | |
| EP1551863B1 (en) | Method for synthesizing peptides comprising at least one glycine molecule | |
| JPH07121916B2 (ja) | 光学活性３−アシル−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸誘導体及びその製法 | |
| KUBOTA et al. | Studies on Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors. V. The Diastereoselective Syntheis of 2-Oxomidazolidine Derivatives | |
| MXPA06002229A (es) | Nuevo proceso para la sintesis de esteres de n-[(s)-1-carboxibutil]-(s)-alanina y aplicacion en la sintesis de perindopril. | |
| JPH06104680B2 (ja) | プロリン誘導体 | |
| 窪田均 et al. | Studies on Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors. V. The Diastereoselective Synthesis of 2-Oxoimidazolidine Derivatives. | |
| KUBOTA et al. | Studies on Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors. V.“2-Oxoimidazolidine Derivatives” | |
| JPH01104034A (ja) | Ｎ↑２−（１−カルボキシ−３−フエニルプロピル）−ｌ−リジン誘導体の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: TANABE SEIYAKU CO., LTD |
|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: TANABE SEIYAKU CO., . LTD. |