KR950009364B1 - 광학 활성 2-옥소이미다졸리딘 유도체의 제조 방법 - Google Patents
광학 활성 2-옥소이미다졸리딘 유도체의 제조 방법 Download PDFInfo
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- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
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Abstract
내용 없음.
Description
[발명의 명칭]
광학 활성 2-옥소이미다졸리딘 유도체의 제조 방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 제약 화합물로서 유용한 광학 활성 2-옥소이미다졸리딘 유도체의 신규한 제조방법에 관한 것이다.
또한 본 발명은 상기 2-옥소이미다졸리딘 유도체의 신규한 중간체에 관한 것이다.
하기 일반식으로 표시되는 2-옥소이미다졸리딘 유도체는 우수한 안지오텐신 변환 효소(ACE)의 억제 활성을 갖는 혈압 강하제로서 유용한 제약 화합물이다.
상기식에서, R1은 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내고, *은 부제 탄소원자를 나타낸다.
2-옥소이미다졸리딘 유도체는 분자내에 3개의 부제(不薺) 탄소원자를 가지며, 그의 절대 배열은 활성에 상당한 영향을 미치며, 3개의 부제 탄소원자의 절대 배열이 모두 (S)배열인 (S, S, S)배열의 화합물이 가장 바람직한 것으로 당 업계에 공지되어 있다(일본국 특허공보 제58233/1985호).
상기 (S, S, S)배열을 갖는 화합물의 제조방법으로서 상기 특허공보에 기재된 방법은 (1) (4S)-1-메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-카르복실산 에스테르를 염화 2-브로모 프로피온산과 반응시켜 (4S)-1-메틸-3-(2-브로모프로피오닐)-2-옥소이미다졸리딘-4-카르복실산 에스테르를 생성하고, (2) 이 생성물을 (2S)-2-아미노-4-페닐부티르산 에스테르와 반응시키고, 이어서 생성물로부터 (S, S, S)배열의 화합물을 분리하고, 계속해서 (3) 에스테르 잔기를 제거하는 것으로 되어 있다.
그러나, 상기의 공지된 방법에 의하면, 단계(2)의 축합반응에서는 (S, S, S)배열의 화합물과 (S, R, S)배열의 화합물이 생성되며, 또한 부분입체이성질체 선택성은 (S, R, S)배열의 화합물을 주생성물로 제공하는 것으로 나타났다. 이런 이유로, (S, R, S)배열의 화합물로부터 (S, S, S)배열의 화합물의 분리는 (S, S, S)배열의 화합물의 단리를 필요로 하고, 또한, (S, S, S)이성체의 단리 수율이 낮은 단점이 있다.
또한, 상기 공지 방법에서는, 염화 2-브로모프로피온산을 (S)배열 또는 (R)배열의 화합물로 대치할 경우 단계 (2)의 반응에서 라세미화 및 부분입체이성질체 선택성이 발생하여 (S, S, S)배열 및 (S, R, S)배열의 화합물을 생성하고, 또한, 주생성물로서 (S, R, S)배열의 화합물을 제공하며, 따라서 상기와 동일한 문제점을 갖게 된다.
상기와 같은 당 업계의 상황에 비추어, 본 발명자들은 다양한 연구 결과, 유력한 활성을 갖는 (S, S, S)배열의 2-옥소이미다졸리딘 유도체를 공업적으로 유리하게 제조할 수 있는 방법을 확립하고, 상기 공지 방법에서, 2-브로모프로피온산 대신에 (2R)-2-저급 알킬술포닐옥시(또는 아릴술포닐옥시)프로피온산의 카르복실기를 반응 유도체로 사용함으로써 반응 과정에서 라세미화가 발생하지 않도록 하고, 또한 (2S)-2-아미노-4-페닐부티르산 에스테르와의 축합 반응으로 상기 (R)배열을 (S)배열로 전환하여 입체 선택적 및 높은 수율로 (S, S, S)배열을 갖는 2-옥소이미다졸리딘-4-카르복실산 유도체를 얻는 것을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 (S, S, S)배열의, 2-옥소이미다졸리딘 유도체의 신규 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 2-옥소이미다졸리딘 유도체의 신규 중간체를 제공하는 것이다.
본 발명에 의하면, 하기 일반식(Ⅰ)의 (S, S, S)배열을 갖는 광학 활성 2-옥소이미다졸리딘 유도체는 하기 일반식(Ⅱ)의 (S)배열을 갖는 2-옥소이미다졸리딘-4-카르복실산 에스테르 유도체를 하기 일반식(Ⅲ)의 (R)배열을 갖는 프로피온산 화합물의 카르복실기에서의 반응성 유도체와 반응시켜 하기 일반식(Ⅳ)의 (S, R)배열을 갖는 3-아실-2-옥소이미다졸리딘-4-카르복실산 에스테르 유도체를 형성하고, 이를 하기 일반식(Ⅴ)의 (S)배열을 갖는 아미노산 에스테르 유도체와 반응시켜 하기 일반식(Ⅵ)의 (S, S, S)배열을 갖는 2-옥소이미다졸리딘 디에스테르 유도체를 형성하고, 계속해서 이 화합물로부터 R2를 제거하고, 또한 R4가 벤질기일때 추가로 벤질기를 제거함으로써 제조될 수 있다.
(상기식에서,1은 수소원자 또는 저급 알킬기임)
(상기식에서, R2는 tert-부틸기 또는 벤질기임)
(상기식에서, R3는 저급 알킬기 또는 아릴기임)
(상기식에서, R2및 R3는 상기 정의한 바와 동일함)
(상기식에서, R4는 저급 알킬기 또는 벤질기임)
상기식에서, R2및 R4는 상기 정의한 바와 동일함).
(S)배열의 2-옥소이미다졸리딘-4-카르복실산 에스테르(Ⅱ)와 (R)배열의 프로피온산 화합물(Ⅲ)의 카르복실시에서의 반응 유도체와의 축합 반응은 적당한 용매중에서 탈산제(脫酸劑) 존재하에 바람직하게 수행할 수 있다. 화합물(Ⅲ)에서 R3로 나타낸 기로서는 저급 알킬기(예, 메틸, 에틸등) 및 아릴기(페닐, p-메틸페닐등)가 포함될 수 있고, 화합물(Ⅲ)의 카르복실기에서의 반응 유도체로서는, 예를 들면 N-히드록시숙신산 이미드와의 활성 에스테르 또는 산 할로겐화물(예, 산 염화물 및 산 브롬화물)이 포함될 수 있다. 탈산제로서는, 예를 들면, t-부톡시화 칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨등이 바람직하게 사용될 수 있고, 용매로서는 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드등이 바람직하게 사용될 수 있다. 상기 축합 반응은 실온까지 냉각시키면서 수행하는 것이 바람직하다.
이와 같이하여 제조된 (S, R)배열의 화합물(Ⅳ)는 신규한 화합물이다.
상기 제조된 (S, R)배열의 화합물(Ⅳ)와 (S)배열의 아미노산 에스테르(V)와의 축합반응은 적당한 용매중에서 또는 탈산제의 존재하에 용매없이 실시하는 것이 바람직하다. 탈산제로는, 예를 들면, 알칼리 금속 탄산염(예, 탄산칼륨, 탄산나트륨) 또는 유기 삼급아민(예, 트리부틸아민, 트리부틸아민, N-메틸모르폴린 등)을 사용하는 것이 바람직하고, 또는 별법으로 탈산제 대신에 화합물(Ⅴ)을 과량으로 사용할 수 있다. 용매로는, 예를 들면, 술폭시화디메틸, 헥사메틸포스포릴아미드, 디메틸모름아미드등이 바람직하게 사용될 수 있다.
상기 반응은 실온 내지 가열하에 진행하는 것이 바람직하고, (S, S, S)배열 이성체만이 입체선택적이고 양호한 수율로 생성된다.
이와 같이 제조된 (S, S, S)배열의 2-옥소이미다졸리딘 디에스테르 유도체(Ⅵ)로부터 tert-부틸기 및(또는) 벤질기의 제거는 통상적인 방법에 따라서 수행된다. 예를 들면, tert-부틸기의 제거는 산 처리에 의해 이루어지고, 반면에 벤질기의 제거는 촉매 환원에 의해 바람직하게 실시할 수 있다.
상기 본 발명의 방법에 의하면, 강한 안지오텐신 변환 효소(ACE)의 억제 활성을 나타내는 (S, S, S)배열의 광학 활성 2-옥소이미다졸리딘 유도체만을 입체 선택적으로 바람직한 수율로서 제조할 수 있고, 따라서, 본 발명의 방법은 공업적으로 매우 유용한 방법이다.
[실시예 Ⅰ]
(1) 클로로포름(5㎖)중의 D-락트살 O-토실레이트 즉, (2R)-2-(p-톨루엔술포닐옥시)프로피온산(1.15g)의 용액에 염화티오닐(0.69㎖)을 첨가하고, 혼합물을 환류하에서 3시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시킨 후, 잔류물에 클로로포름을 첨가하고, 이어서 재농축시킴으로서 산 염화물(잔류물 A)을 얻었다.
한편, (4S)-1-메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-카르복실산 t-부틸 에스테르(1.08g)을 테트라히드로푸란(12㎖)중에 용해시키고, 여기에 -50℃로 냉각시키면서 t-부톡시화칼륨(607㎎)을 첨가하고, 혼합물을 20분간 교반하였다. 실온에서, 이 용액에 테트라히드로푸란(2㎖)중의 상기 산 염화물(잔류량 A)의 용액을 첨가하고, 이어서 20분간 교반시켰다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트(6㎖), 아세트산(320㎎) 및 포화 염화나트륨 수용액(6㎖)의 혼합 용액을 첨가하였다. 유기층을 분취하고 포화 염화나트륨 수용액, 5% 탄산칼륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액의 순서로 계속해서 세정한 후, 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름 : 에틸 아세테이트=2 : 1)에 의해 잔류물을 정제시키고, n-헥산으로 결정화시킴으로써 t-부틸 (4S)-1-메틸-3-[(2R)-2-(p-톨루엔술포닐옥시)프로피오닐]-2-옥소아미다졸리딘-4-카르복실레이트(1.48g)를 얻었다. 수율 : 75%, 융점 : 78-80℃
NMR(CDCl3) δ : 1.46(9H, s), 1.47(3H, d, J=7Hz), 2.41(3H, s), 2.87(3H, s), 3.31(1H, dd, J=4.9Hz), 3.70(1H, t, J=9Hz), 4.50(1H, dd, J=4.9Hz), 6.26(1H, q, J=7Hz), 7.29, 7.80(각각 2H, A2. B2, J=7Hz)
(2) (2S)-2-아미노-4-페닐부티르산에틸(그의 염산염 0.86g으로 제조함)에 디메틸술폭시드(1㎖), 트리에틸아민(0.65㎖) 및 상기 (1)의 생성물(1.0g)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 교반하에 가열하였다. 반응 혼합물에 포화 염화나트륨 수용액(3㎖)를 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 추출물을 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름 : 에틸 아세테이트=2 : 1)에 의해 잔류물을 정제시킴으로써 무색 시럽으로서 t-부틸 (4S)-1-메틸-3{(2S)-2-[N-((1S)-1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-아미노]프로피오닐}-2-옥소이미다졸리딘-4-카르복실레이트(950㎎)을 얻었다. 수율 : 87.8%
MS m/e : 461(M+)
상기 생성물의 말레산염
융점 : 122-124℃(분해)
(3) 상기 생성물(500㎎)에 15% 염산-디옥산 용액(20㎖)을 첨가하고 혼합물을 철야 교반하였다. 석출된 결정을 여취하고, 에테르로 세척하여 4(S)-1-메틸-3-{(2S)-2-[N-((1S)-1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)아미노]-프로피오닐}-2-옥소이미다졸리딘-4-카르복실산염산염(455㎎)을 얻었다. 수율 : 95%, 융점 : 214-216℃(분해)
MS m/e : 405(M+)
[실시예 2]
(1) 테트라히드로푸란(50㎖)중의 D-락트산 O-토실레이트(4.59g)의 용액에 N-히드록시숙신산이미드(2.21g)를 첨가하였다. 이어서, 냉각하에, 디시클로헥실카르보디미이드(3.96g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 철야 교반하였다. 불용물을 여과하여 제거하고, 용매를 감압하에서 증발시켜 유상물로서 활성 에스테르(잔류물 B)를 얻었다. 한편, t-부틸 (4S)-1-메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-카르복실레이트(4.14g)을 -50℃로 냉각시키면서 테트라히드로푸란(37㎖)중에 용해시키고, t-부톡시화칼륨(2.32g)을 첨가하고, 이어서 20분간 교반시켰다. 추가로 -50℃로 냉각시키면서 테트라히드로푸란(10㎖)중의 상기 활성 에스테르(잔류물 B)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 15분간 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트(24㎖), 아세트산(1.24g) 및 포화 염화나트륨 수용액(24㎖)의 혼합 용액을 첨가하였다. 유기층을 분리하고 포화 염화나트륨 수용액, 5% 탄산칼륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 계속해서 세척한 후, 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(톨루엔 : 에틸 아세테이트=2 : 1)에 의해 정제시키고, n-헥산으로 결정화시킴으로써 t-부틸 (4S)-1-메틸-3-[(2R)-2-(p-톨루엔술포닐옥시)프로피오닐-2-옥소이미다졸리딘-4-카르복실레이트(5.17g)를 얻었다. 수율 : 64.5%
상기 생성물의 물리화학적 성질은 실시예 1-(1)에서 얻은 생성물의 성질과 일치하였다.
[실시예 3]
(1) D-락트산 O-메실레이트, 즉 (2R)-2-(메탄술포닐옥시)프로피온산(2.5g) 및 t-부틸 (4S)-1-메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-카르복시레이트(3.42g)를 실시예 1-(1)에서와 동일하게 처리하고, 조생성물을 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름 : 에틸 아세테이트=1 : 2)에 의해 정제시키고, n-헥산으로 결정화시킴으로써 t-부틸 (4S)-1-메틸-3-[(2R)-2-(메탄술포닐옥시)프로피오닐]-2-옥소이미다졸리딘-4-카르복실레이트(3.95g)을 얻었다. 수율 : 75.8%, 융점 : 97-100℃
NMR(CDCl3) δ : 1.46(9H, s), 1.61(3H, d, J=7Hz), 2.89(3H, s), 3.02(3H, s), 3.35(1H, dd, J=4, 10Hz), 3.74(1H, t, J=10Hz), 4.58(1H, dd, J=4.10Hz), 6.35(1H, q, J=7Hz).
(2) 상기 생성물(1g) 및 에틸(2S)-2-아미노-4-페닐부티레이트(0.89g)을 실시예 1-(2)에서와 동일하게 처리하여 시럽으로서 t-부틸 (4S)-1-메틸-3-{(2S)-2-[N-(1S)-1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)아미노] 프로피오닐}-2-옥소이미다졸리딘-4-카르복실레이트(1.2g)를 얻었다. 수율 : 91.1%.
이 생성물의 물리화학적 성질은 실시예 1-(2)에서 얻은 생성물의 성질과 일치하였다.
[실시예 4]
(1) D-락트산 O-메실레이트(1.97g) 및 벤질 (4S)-1-메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-카르복실레이트(2.27g)을 실시예 1-(1)에서와 동일하게 처리하고, 조생성물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트)에 의해 정제하고, 이소프로필 에테르로 결정화시킴으로써 벤질 (4S)-1-메틸-3-[(2R)-(2-메탄술포닐옥시)프로피오닐]-2-옥소이미다졸리딘-4-카르복실레이트(3.01g)을 얻었다. 수율 : 80.8%, 융점 : 98-102℃.
NMR(CDCl3) δ : 1.61(3H, d, J=7Hz), 2.86(3H, s), 2.91(3H, s), 3.36(1H, dd, J=4, 10Hz), 3.73(1H, t, J=10Hz), 4.77(1H, dd, J=4, 10Hz), 5.20(2H, s), 6.35(1H, q, J=7Hz), 7.33(5H, s)
MS m/z : 384(M+)
(2) 상기 생성물(1g) 및 에틸 (2S)-2-아미노-4-페닐부티레이트 염산염(950㎎)을 실시예 1-(2)에서와 동일하게 처리하고, 조생성물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시킴으로써 무색 시럽으로서 벤질 (4S)-1-메틸-3-{(2S)-2-[N-((1S)-1-에톡시카르보닐-3-페니프로필)아미노]프로피오닐}-2-옥소이미다졸리딘-4-카르복실레이트(850㎎)을 얻었다. 수율 : 65.9%
이 생성물의 말레산염 :
융점 84-86℃(에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로 재결정시킴)
(3) 상기 생성물(1g)을 에탄올(30㎖)중에 용해시키고, 상온 및 상압하에서 3시간동안 10% 팔라듐-탄소(200㎎)을 첨가하여 접촉 환원시켰다. 촉매를 여과하여 제거하고, 용매를 증발시켰다. 결정성 잔류물에 에테를 첨가하고, 생성물을 여취하여 (4S)-1-메틸-3-{(2S)-2-[N-((1S)-1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)아미노]프로피오닐}2-옥소이미다졸리딘-4-카르복실산(780㎎)을 얻었다. 수율 : 95.4%, 융점 : 140℃
[실시예 5]
(1) 실시예 1-(1)에서 얻은 t-부틸 (4S)-1-메틸-3-[2(R)-2-(p-톨루엔술포닐옥시프로피오닐]-2-옥소이미다졸리딘-4-카르복실레이트(1g) 및 벤질 (2S)-2-아미노-4-페닐부티레이트(1.55g)을 실시예 1-(2)에서와 동일하게 처리하여 무색 시럽으로서 t-부틸 (4S)-1-메틸-3-{(2S)-2-[N-((1S)-1-벤질옥시카르보닐-3-페닐-프로필)아미노]프로피오닐}-2-옥소이미다졸리딘-4-카르복실레이트(1.01g)을 얻었다. 수율 : 82.3%
상기 생성물의 말레산 염 :
융점 : 108-112℃
(2) 상기 생성물(1.05g)을 메탄올(30㎖)중에 용해시키고, 상온 및 상압하에서 3시간동안 10% 팔라듐-탄소(300㎎)을 첨가하여 접촉 환원시켰다. 촉매를 여과하여 제거하고, 여액을 감압하에서 농축시켰다. 석출된 결정을 여취하고, 에테르로 세척하였다. 계속해서, 상기 생성물을 디옥산(10㎖)중에 현탁시키고, 여기에 25% 염산-디옥산 용액(10㎖)를 첨가하고, 이어서 실온에서 철야 교반시켰다. 석출된 결정을 여취하고, 이를 물에 용해시키고, 탄산수소나트륨을 사용하여 pH 6으로 조정하였다. 석출된 결정을 여취하고, 물로 세척하고, 건조시켜 (4S)-1-메틸-3-{(2S)-2-[N-((1S)-1-카르복시-3-페닐프로필)아미노]프로피오닐}-2-옥소이미다졸리딘-4-카르복실산(664㎎)을 얻었다. 수율 : 88%
융점 : 240℃(분해)
[실시예 6]
(1) 클로로포름(20㎖)중의 D-락트산 O-토실레이트(2g)의 용액에 염화티오닐(2.39㎖)을 첨가하고 혼합물을 환류에서 3시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시킨후, 클로로포름을 첨가하고 재농축시켜 산 염화물(잔류물 C)을 얻었다. 한편, 벤질 (4S)-1-메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-카르복실레이트(2.21g)를 테트라히드로푸란(25㎖)중에 용해시키고, -50℃로 냉각시키면서 질소 기류하에서 t-부톡시화 칼륨(1.06g)을 첨가하고, 이어서 20분간 교반시켰다. 동일 온도에서 상기 용액에 테트라히드로푸란(4㎖)중의 상ㅇ기 산 염화물(잔류물 C)을 첨가하고, 이어서 20분간 교반시켰다. 이 반응 혼합물에 에틸 아세테이트(15㎖), 아세트산(0.57g) 및 포화 염화나트륨 수용액(15㎖)의 혼합 용액을 첨가하였다. 유기층을 분리시키고, 포화 염화나트륨 수용액, 5% 탄산칼륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 계속해서 세척한후 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 에틸 아세테이트로 잔류물을 재결정시켜 벤질 (4S)-1-메틸-3-[(2R)-2-(p-톨루엔술포닐옥시)프로피오닐]-2-옥소이미다졸리딘-4-카르복실레이트(3.1g)을 얻었다. 수율 : 82.8%, 융점 : 153-155℃
NMR(CDCl3) δ : 1.48(3H, d, J=7Hz), 2.40(3H, s), 2.82(3H, s), 3.28(1H, dd, J=4, 10Hz), 3.68(1H, t, J=10Hz), 4.66(1H, dd, J=4, 10Hz), 5.10, 5.26(1H×2, AB, J=12Hz), 6.24(1H, q, J=7Hz), 7.32(5H, s), 7.25, 7.77(각각 2H, A2B2, J=8Hz)
MS m/z : 460(M+)
(2) 상기 생성물(1g) 및 벤질 (2S)-2-아미노-4-페닐부티레이트(1.44g)을 실시예 1-(2)에서와 동일하게 처리하고, 조생성물을 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름 : 에틸 아세테이트=4 : 1)로 정제시켜 무색시럽으로서 벤질 (4S)-1-메틸-3-{(2S)-2-[N-((1S)-1-벤질옥시카르보닐-3-페닐프로필)아미노] 프로피오닐}-2-옥소이미다졸리딘-4-카르복실레이트(0.82g)를 얻었다. 수율 : 67.7%
상기 생성물의 말레산 염 :
융점 : 111-115℃(분해)
(3) 상기 생성물(0.5g)을 메탄올(50㎖)중에 용해하고, 상온 및 상압하에서 3시간 동안 팔라듐 블랙(50㎎)을 첨가하여 접촉환원시켰다. 이 촉매를 여과하여 제거하고, 용매를 증발시켰다. 결정성 잔류물에 에테르를 첨가하고, 생성물을 여과함으로써 분리시켜 (4S)-1-메틸-3-{(2S)-2-[N-((1S)-1-카르복시-3-페닐프로필)아미노]프로피오닐}-2-옥소이미다졸리딘-4-카르복실산을 얻었다.
이 생성물의 물리화학적 성질은 실시예 5-(2)에서 얻은 생성물의 성질과 일치하였다.
Claims (10)
- 하기 일반식(Ⅱ)의 (S)배열을 갖는 2-옥소이미다졸리딘-4-카르복실산 에스테르 유도체를 하기 일반식(Ⅲ)의 (R)배열을 갖는 프로피온산 화합물의 카르복실기에서의 반응성 유도체와 반응시켜 하기 일반식(Ⅳ)의 (S, R)배열을 갖는 3-아실-2-옥소이미다졸리딘-4-카르복실산 에스테르 유도체를 형성하고, 이 화합물(Ⅳ)를 하기 일반식(Ⅴ)의 (S)배열을 갖는 아미노산 에스테르와 반응시켜 하기 일반식(Ⅳ)의 (S, S, S)배열을 갖는 2-옥소이미다졸리딘 디에스테르 유도체를 형성하고, 계속해서 이 화합물로부터 R2을 제거하고, 또한 R4가 벤질기일 경우 추가로 이 벤질기도 제거하는 것을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)의 광학활성 2-옥소이미다졸리딘 유도체의 제조방법.
상기 각 식에서, R1은 수소원자 또는 저급 알킬기이고, R2는 tert-부틸기 또는 벤질기이며, R3는 저급 알킬기 또는 알릴기이고, R4는 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타낸다. - 제1항에 있어서, 상기 화합물(Ⅲ)에서 R3가 메틸기, 에틸기, 페닐기 또는 p-메틸페닐기인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 화합물(Ⅲ)의 카르복실기에서의 반응성 유도체가 N-히드록시숙신산 아미드, 산 염화물 또는 산 브롬화물과의 반응성 에스테르인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 화합물(Ⅱ)과 화합물(Ⅲ)의 축합 반응을 t-부톡시화칼륨, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨중에서 선택된 탈산제의 존재하에서 실시히는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 화합물(Ⅱ)과 화합물(Ⅲ)의 축합 반응을 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 디메틸포름아미드중에서 선택된 용매 존재하에서 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 화합물(Ⅱ)과 화합물(Ⅲ)의 축합 반응을 실온으로 냉각시키면서 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 화합물(Ⅳ)과 화합물(Ⅴ)의 축합 반응을 탄산칼륨, 탄산나트륨, 트리에틸아민, 트리부틸아민 또는 N-메틸모르폴린중에서 선택된 탈산제 존재하에서 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 화합물(Ⅳ)과 화합물(Ⅴ)의 축합 반응을 술폭시화디메틸, 헥사메틸포스포릴아미드 또는 디메틸포름아미드중에서 선택된 용매 존재하에서 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 화합물(Ⅳ)과 화합물(Ⅴ)의 축합 반응을 실온 내지 가열하에 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 하기 일반식의 (S, R)배열을 갖는 3-아실-2-옥소이미다졸리딘-4-카르복실산 에스테르 유도체.
상기식에서, R2는 tert-부틸기 또는 벤질기이고, R3은 저급 알킬기 또는 아릴기를 나타낸다.
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