CN1032308C - 制备旋光性2-氧代咪唑烷衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

制备旋光性2-氧代咪唑烷衍生物的方法
本发明揭示一种根据说明书中描述制备式(I)旋光性2-氧代咪唑衍生物的方法，
其中R1代表氢原子或低级烷基，
以及下式(S，R)构型的3-酰基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸酯衍生物。
其中R2代表叔丁基或苄基，以及R3代表低级烷基或芳基。

Description

制备旋光性2-氧代咪唑烷衍生物的方法
本发明涉及一种制备在药学上有用的旋光性2-氧代咪唑烷衍生物的新方法。本发明还涉及所述2-氧代咪唑烷衍生物的新颖中间体。
由下式表示的2-氧代咪唑烷衍生物为药物化合物，用作降压药，具有极好的血管紧张肽转化酶(ACE)的抑制活性。
Figure C8910917500051
其中R代表氢原子或低级烷基，X代表不对称碳原子。
2-氧代咪唑烷衍生物在分子中有三个不对称碳原子，它们的绝对构型对活性影响很大。对本技术领域的人来说，都知道具(S，S，S)构型的化合物，即三个不对称碳原子的绝对构型都为(S)构型的化合物为最优选的。(日本专利出版物，第58233/1985)
作为一种制备具(S，S，S)构型的化合物的方法，在上述的专利说明书中，公开了一种方法，它包括以下步骤：
(1)(4S)-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸酯与2-溴丙酰氯反应，生成(4S)-1-甲基-3-(2-溴丙酰)-2-氧代咪唑烷-4-羧酸酯；
(2)此产物与(2S)-2-氨基-4-苯基丁酸酯反应，然后从产物中分离(S，S，S)构型的化合物，随后；
(3)去除酯残基。
但是，根据上述公开方法，在步骤(2)缩合反应中，生成(S，S，S)构型和(S，R，S)构型的化合物，而且呈现了非对映选择性，生成的主要产物为(S，R，S，)构型的化合物。因此，为了离析有要求将(S，S，S)构型的化合物与(S，R，S)构型的化合物分离开的缺陷，而且(S，S，S)异构体的分离收率低。
而且，在上述已知方法中，即使2-溴丙酰氯可由(S)构型或(R)构型的化合物替代，在反应步骤(2)中会出现外消旋作用及非对映选择性，产生(S，S，S)构型和(S，R，S)构型的化合物，也产生(S，R，S)构型的化合物作为主要产品，因此也含有上面所提到的缺陷。
本发明的发明人，参考到以上所述的本技术现状，进行了各种研究以创建一方法，它能制备工业上有利的(S，S，S)构型，具潜在活性的2-氧代咪唑烷衍生物，随后发现通过使用(2R)-2-低级烷基磺酰氧基(或苄基磺酰氧基)丙酸的羧基端活性衍生物以替代已知方法中的2-溴丙酸，在反应中不出现外消旋作用，而上述(R)构型在和(2S)-2-氨基-4-苯基丁酸酯缩合反应中转化成(S)构型，产生所需的2-氧代咪唑烷-4-羧酸衍生物，具(S，S，S)构型，立体选择地和高收率地完成本发明。
因此，本发明的一个目的在于提供一种制备(S，S，S)构型的2-氧代咪唑烷衍生物的新方法。本发明的另一个目的在于提供所述2-氧代咪唑烷衍生物的新颖中间体。
根据本发明，旋光性2-氧代咪唑烷衍生物具(S，S，S)构型如下式：
Figure C8910917500061
其中R1代表氢原子或低级烷基可通过将式(II)具(S)构型的2-氧代咪唑烷-4-羧酸酯衍生物：
Figure C8910917500071
其中R2代表叔丁基或苄基，与式(III)具(R)构型的丙酸化合物的羧基端活性衍生物反应，
Figure C8910917500072
其中R3代表低级烷基或苄基，生成式(IV)具(S，R)构型的3-酰基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸酯衍生物，
Figure C8910917500073
其中R2和R3前所定义，然后将所述化合物与式(V)具(S)构型的氨基酸酯衍生物反应：其中R4代表低级烷基或苄基；生成式(VI)具(S，S，S)构型的2-氧代咪唑烷二酯衍生物，
Figure C8910917500081
其中R2和R4如前所定义随后从所述化合物中去除R2，且当R4为苄基时，进一步去除该苄基。
具(S)构型的2-氧代咪唑烷-4-羧酸酯(II)与具(R)构型的丙酸化合物的羧基端活性衍生物(III)之间的缩合反应能优先地在酸性接受体存在下在合适的溶剂中进行。在化合物(III)中以R3表示的基团可为低级烷基如甲基、乙基等，也可为芳基，如苯基，P-甲基苯基等；化合物(III)的羧基端活性衍生物，可以是例如活性酯带有N-羟基琥珀酰亚胺，或者酰基卤如酰基氯和酰基溴。至于酸性接受体，优先选用的例如为t-丁氧钾，氢氧化钠、氢氧化钾等，溶剂优先选用的为四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲基甲酰胺等。此反应优先地在冷却至室温时进行。
由此，获得了具(S，R)构型的化合物(IV)，为新颖化合物。
上述获得的具(S，R)构型的化合物(IV)与具(S)构型的氨基酸酯(V)之间的缩合反应优先地应在合适溶剂中或无溶剂且在酸性接受体存在下进行。酸性接受体优先选用碱金属碳酸盐，例如碳酸钾、碳酸钠，或者有机叔胺如三乙胺，三丁胺，N-甲基吗啉等，或者两者挑一的，超量使用化合物(V)来代替酸性接受体。溶剂可优先选用二甲亚砜，六甲基磷酰胺，二甲基甲酰胺等。
这反应优先地在室温至自热温度下进行，只立体选择性地产生(S，S，S)构型异构体，并且收率好。
去除这样获得的具(S，S，S)构型的2-氧代咪唑烷二酯衍生物(VI)中的叔丁基和/或苄基可按照传统方法进行。例如，叔丁基的去除可优先地用酸处理来实现，而苄基用催化还原去除。
根据上述的本发明方法，能立体选择地制备具(S，S，S)构型的旋光性2-氧代咪唑烷衍生物；且收率良好，此衍生物具血管紧张肽转化酶(ACE)的有效的抑制活性。因此，本发明的方法为在工业上很有利的方法。
实施例1
(1)向D-乳酸-O-甲苯磺酸酯的溶液，即在含1.15克(2R)-2-(P-甲苯磺酰氧基)丙酸的5毫升氯仿中加入0.69毫升亚硫酰氯，混合物回流加热3小时。在反应混合物经减压浓缩后，向残余物中加入氯仿，然后再次浓缩得酰基氯(残余物A)。另一方面，将1.08克(4S)-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸叔丁酯溶于12毫升四氢呋喃中，冷却到-50℃，加入607毫克t-丁氧钾，搅拌混合物20分钟。在同样温度下于溶液中加入含上述酰基氯(残余物A)的2毫升四氢呋喃溶液，接着搅拌20分钟。在反应混合物中加入6毫升乙酸乙酯、32D毫克乙酸与6毫升饱和氯化钠水溶液的混合液。分离有机相，依次用饱和氯化钠水溶液、5％碳酸钾水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，然后干燥。蒸发溶剂，用硅胶色谱法(氯仿∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化残余物，在正己烷中结晶，得1.48克(4S)-1-甲基-3-[(2R)-2-(P-甲苯磺酰氧基)丙酰]-2-氧代咪唑烷-4-羧酸叔丁酯。收率：74％。熔点：78—80℃。
     (α)D 25：-3.0°(C＝1， 氯仿)
           Nujol
     IR νmax(cm-1)：1750，1735，1690
     NMR(CDCl3)δ：1.46(9H，s)，1.47(3H，d，J＝7Hz)，
                    2.41(3H，s)，2.87(3H，s)，3.31(1H，
                    dd，J＝4，9Hz)，3.70(1H，t，J＝9Hz)，
                    4.50(1H，dd，J＝4，9Hz)，6.26(1H，q，
                    J＝7Hz)，7.29，7.80(2H每个A2B2，J＝7Hz)
(2)向(2S)2-氨基-4-苯基-丁酸乙酯(从0.86克它的盐酸化物制备)中加入1毫升二甲亚砜、0.65毫升三乙胺与1.0克上述(1)的产物，混合物在搅拌下于80℃加热24小时。在反应混合物中加入3毫升饱和氯化钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用氯化钠水溶液洗涤，随后干燥。蒸发溶剂，用硅胶色谱法(氯仿∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化残余物，得到950毫克无色浆状(4S)-1-甲基-3{(2S)-2-[N-[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基)氨基]丙酰}-2-氧代咪唑烷-4-羧酸叔丁酯。收率：87.8％。
        Nujol
   IR νmax  (cm-1)：3300，1730，1680
   MS m/e：461(M+)此产物的顺式丁烯二酸盐：
熔点：122—124℃(分解)。
[α]D 25：-58.2°(C＝1，乙醇)
(3)向500毫克此产物中加入20毫升15％盐酸-二氧杂环己烷溶液，混合物搅拌过夜。过滤收集沉淀下来的结晶，用醚洗涤，得455毫克(4S)-1-甲基-3-{(2S)-2-[N(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基)氨基]-丙酰}-2-氧代咪唑烷-4-羧酸氢氯化物。收率：95％。熔点：214—216℃(分解)。
[α]D 25：-64.1°(C＝1，乙醇)
            Nujol
         IR νmax  (cm-1)：1720，1695，1640，1610
         MS m/c：405(M+)
实施例2：
(1)向含4.59克D-乳酸-O-甲苯磺酸酯的50毫升四氢呋喃溶液中加入2.21克N-羟基琥珀酰亚胺。然后，在冷却条件下，加入3.96克二环己基碳化二亚胺，以及在室温下搅拌混合物过夜。过滤去除不溶物，在减压下蒸发去除溶剂得到油状活性酯(残余物B)。另一方面，4.14克(4S)-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸叔丁酯溶解于37毫升四氢呋喃中，在冷却到-50℃时，加入2.32克t-丁基钾，接着搅拌20分钟。随后，在冷却到-50℃时，加入10毫升含上述活性酯(残余物B)的四氢呋喃溶液，搅拌混合物15分钟。在反应混合物中加入24毫升乙酸乙酯，1.24克乙酸和24毫升饱和氯化钠水溶液的混合液。分离有机相，依次用饱和氯化钠水溶液、5％碳酸钾水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，随后干燥。蒸发溶剂，用硅胶色谱法(甲苯∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化残余物，在正己烷中结晶；得5.17克(4S)-1-甲基-3[(2R)-2-(P-甲苯磺酰氧基)丙酰]-2-氧代咪唑烷-4-羧酸叔丁酯。收率：64.5％。
此产物的物理化学性质与实施例1—(1)中得到的产物一致。
实施例3
(1)2.5克D-乳酸-O-甲磺酸酯，即(2R)-2-(甲磺酰氧基)丙酸和3.42克(4S)-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸叔丁酯用与实施1—(1)中相似的方法处理，以及粗产物用硅胶色谱法(氯仿∶乙酸乙酯＝1∶2)纯化，在正己烷中结晶后，得3.95克(4S)-1-甲基-3-[(2R)-2-(甲磺酰氧基)-丙酰]-2-氧代咪唑烷-4-羧酸叔丁酯。收率：75.8％。熔点：97—100℃。
    [α]D 25：-3.2°(C＝2，氯仿)Nujol
    IRνmax(cm-1)：1740，1700
    NMR(CDCl3)δ：1.46(9H，s)，1.6l(3H，d，J＝7Hz)
                  2.89(3H，s)，3.02(3H，s)， 3.35(1H，
                  dd，J＝4，10Hz)，3.74(1H，t；J＝10Hz)，
                  4.58(1H，dd，J＝4，10Hz)，6.35(1H，q，
                  J＝7Hz)
(2)1克此产物与0.89克(2S)-2-氨基-4-苯基-丁酸乙酯如实施例1-(2)那样相似地进行处理，得1.2克浆状(4S)-1-甲基-3-[(2S)-2-[N-(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基)氨基]丙酰)-2-氧代咪唑烷-4-羧酸叔丁酯。收率：91％。
此产物的物理化学性质与实施例1-(2)中所得产物一致。
实施例4
(1)1.97克D-乳酸-O-甲磺酸酯与2.27克(4S)-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羰酸苄酯如实施例1-(1)那样相似地进行处理，粗产物用硅胶色谱法(乙酸乙酯)纯化，从异丙醚中结晶后，得3.01克(4S)-1-甲基-3-[(2R)-2-甲磺酰氧基)丙酰]-2-氧代咪唑烷-4-羧酸苄酯。收率：80.8％。熔点：98—102℃。
[α]D 25：-5.0°(C＝2，氯仿)
        Nujol
    IRνmax(cm-1)：1765，1730，1715，1700
    NMR(CDCl3)δ：1.61(3H，d，J＝7Hz)，2.86(3H，s)，
                  2.91(3H，s)，3.36(1H，dd，J＝4，10Hz)，
                  3.73(1H，t，J＝10Hz)，4.77(1H，dd，
                  J＝4，10Hz)，5.20(2H，s)，6.35(1H，q，
                  J＝7Hz)，7.33(5H，s)
    MS m/z：384(M+)
(2)1克此产物与950毫克(2S)-2-氨基-4-苯基一丁酸乙酯氢氯化物如实施例1-(2)那样相似地进行处理，粗产物用硅胶色谱法纯化，得850毫克无色浆状(4S)-1-甲基-3-{(2S)-2-[N-(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基)氨基]-丙酰]-2-氧代咪唑烷-4-羧酸苄酯。收率：65.9％。
该产物的顺丁烯二酸盐：
熔点：84—86℃(在乙酸乙酯-异丙醚中再结晶)
[α]D 25：-49.8°(C＝1，乙醇)
(3)将1克此产物溶解于30毫升乙醇中，加入200毫克10％钯-碳，在常温常压下进行3小时催化还原反应。过滤去除催化剂，蒸发去除溶剂。在结晶残余物中加入醚，过滤收集产物，得780毫克(4S)-1-甲基-3-{(2S)-2-[N-(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基)氨基]丙酰}-2-氧代咪唑烷-4-羧酸。收率：95.4％。熔点：140℃。
[α]D 24：-71.9°(C＝0.5，乙醇)
实施例5：
(1)在实施例1-(1)中得到1克(4S)-1-甲基-3-[(2R)-2-(P-甲苯磺酰氧基)丙酰]-2-氧代咪唑烷-4-羧酸叔丁酯与1.55克(2S)-2-氨基-4-苯基丁酸苄酯如实施例1-(2)那样相似地进行处理，得1.01克无色浆状(4S)-1-甲基-3-{(2S)-2-[N-(1S)-1-苄氧基羰基-3-苯丙基)氨基]丙酰}-2-氧代咪唑烷-4-羧酸叔丁酯。收率：82.3％。
此产物的顺丁烯二酸盐：
熔点：108—112℃
[α]D 25：-57.4°(C＝1，乙醇)
(2)1.05克此产物溶解于30毫升甲醇中，加300毫克10％钯一碳在常温常压下进行催化还原反应3小时。过滤去除催化剂，滤液在减压下浓缩。过滤收集沉淀的结晶，用醚洗涤。随后，将此产物悬浮在10毫升二氧杂环己烷中，再加入10毫升盐酸-二氧杂环己烷溶液，接着在室温下搅拌过夜。过滤收集沉淀的结晶，使之溶解于水，用碳酸氢钠调节至pH6。过滤收集沉淀的结晶，用水洗涤，干燥，得664毫克(4S)-1-甲基-3-{(2S)-2-[N-(1S)-1-羧基-3-苯丙基)氨基]丙酰}-2-氧代咪唑烷-4-羧酸。收率：88％。
熔点：240℃(分解)
[α]D 25：-89°(C＝1，5％碳酸氢钠水溶液)
实施例6
(1)向含2克D-乳酸-O-甲苯磺酸酯的20毫升氯仿中，加入2.39毫升亚硫酰氯，混合回流加热3小时。反应混合物在减压下浓缩，然后加氯仿再次浓缩，得酰基氯(残余物C)。另一方面，2.21克(4S)-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸苄酯溶解于25毫升四氢呋喃中，在冷却至-50℃时，于氮气流下加入1.06克t-丁氧钾，接着搅拌20分钟。向此溶液中在同样温度下加入在4毫升四氢呋喃中的上述酰基氯(残余物C)溶液，接着搅拌20分钟。在反应混合物中加入15毫升乙酸乙酯。0.57克乙酸和15毫升饱和氯化钠水溶液的混合液。分离有机相，依次用饱和氯化钠水溶液、5％碳酸钾水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后干燥。蒸发去除溶剂，残余物在乙酸乙酯中再结晶得到3.1克(4S)-1-甲基-3-[(2R)-2-(P-甲苯磺酰氧基)-丙酰]-2-氧代咪唑烷-4-羧酸苄酯。收率：82.8％。熔点：153—155℃。
[α]D 25：+2.5°(C＝2，氯仿)
     Nujol
IR νmax(cm-1)：1740，1730，1695
NMR(CDCl3)δ：1.48(3H，d，J＝7Hz)，2.40(3H，s)，2.82
              (3H，s)，3.28(1H，dd，J＝4.10Hz)，3.68
              (1H，t，J＝10Hz)，4.66(1H，dd，J＝4，10Hz)，
              5.10，5.26(1Hx2，AB，J＝12Hz)，6.24(1H，
              q，J＝7Hz)，7.32(5H，s)，7.25，7.77
              (2H每个A2B2，J＝8Hz)
MS m/z：460(M+)
(2)1克此产物与1.44克(2S)-2-氨基-4-苯基丁酸苄酯如实施例1-(2)那样相似地进行处理，粗产物用硅胶色谱法(氯仿∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得0.82克无色浆状(4S)-1-甲基-3-{(2S)-2-[N-((1S)-1-苄氧基羰基-3-苯丙基)氨基]丙酰}-2-氧代咪唑烷-4-羧酸苄酯。收率：67.7％。
此产物的顺丁烯二酸盐：
熔点：111—115℃(分解)
[α]D 25：-51.6°(C＝1，乙醇)
(3)0.5克此产物溶解于50毫升甲醇中，加入50毫克钯黑，在常温常压下进行催化还原反应3小时。过滤去除催化剂，蒸发去除溶剂。在结晶残余物中加入醚，过滤分离产物，得(4S)-1-甲基-3-{(2S)-2-[N-(1S)-1-羧基-3-苯丙基)氨基]丙酰}-2-氧代咪唑烷-4-羧酸。
此产物的物理化学性质与实施例5-(2)中获得的产物一致。

Claims (9)

1.一种制备式(I)的旋光性2-氧代咪唑烷衍生物的方法：
Figure C8910917500021
其中R1代表氢原子或低级烷基，其特征在于它包括：将式(II)具(S)构型的2-氧代咪唑烷-4-羧酸酯衍生物与式(III)具(R)构型的丙酸化合物的羧基端活性衍生物
Figure C8910917500022
其中R2代表叔丁基或苄基其中R3代表低级烷基或芳基，进行反应，生成式(IV)具(S，R)构型的3-酰基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸酯衍生物，
Figure C8910917500031
其中R2、R3如前所定义，以及将所述式(IV)化合物与式(V)具(S)构型的氨基酸酯其中R4代表低级烷基或苄基，进行反应，生成式(VI)具(S，S，S)构型的2-氧代咪唑烷二酯衍生物，
Figure C8910917500033
其中R2、R4如前所定义，随后，从所述化合物去除R2，且当R4为苄基时，进一步去除所述苄基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述化合物(III)的R3为甲基、乙基、苯基或P-甲基苯基。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于式(III)化合物的羧基端活性衍生物为带有N-羟基琥珀酰亚胺、酰基氯或酰基溴的活性酯。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于化合物(II)与化合物(III)的缩合反应是在从t-丁氧钾、氢氧化钠或氢氧化钾中选出的酸性接受体的存在下实行的。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于化合物(II)与化合物(III)的缩合反应是在从四氢呋喃、二氧杂环己烷或二甲基甲酰胺中选出的溶剂存在下实行的。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于化合物(II)与化合物(III)的缩合反应是在冷却至室温时实行的。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于化合物(IV)和化合物(V)的缩合反应是在从碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、三丁胺或N-甲基吗啉中选出的酸性接受体的存在下实行的。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于化合物(IV)和化合物(V)的缩合反应是在从二甲亚砜、六甲基磷酰胺或二甲基甲酰胺中选出的溶剂存在下实行的。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于化合物(IV)和化合物(V)的缩合反应是在室温至自热温度下实行的。
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