JP4030583B2 - ２―置換コハク酸誘導体の立体選択的製法 - Google Patents

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Description

発明の技術分野
本発明は、レニン阻害化合物、特に、レニン阻害化合物の合成における有用な中間体である、高エナンチオマー純度を有する化合物の調製法、及びその方法で調製された高エナンチオマー純度を有する化合物に関する。
発明の背景
酵素レニン、即ちアンジオテンシノーゲンをＡＩに分解するアスパルチルプロテアーゼを阻害する化合物は、近年、多くの研究興味の対象になっており、多くの努力が、天然レニン基質アンジオテンシノーゲンを模倣するレニン阻害剤のデザインに向けられている。この努力の多くは、ヒトのアンジオテンシノーゲンのレニン解裂部位（即ち、Leu-Val）の非解裂擬態（即ち、遷移部位類似体）を導入した類似基質のデザインに集中されている。その結果、数多くの潜在的レニン阻害剤が、研究室で同定されており、血圧を下げ、血漿のレニン活性を低下させるレニン阻害剤の能力は、臨床的に証明されている（レニン阻害剤についての最近の評論として、W．J．Greenlee、Medical Research Reviews、10、173頁、1990年を参照）。特別な興味を持って発見されたレニン阻害化合物は、式Ｉで示される化合物である。
Figure 0004030583
式中、Ｒ1aはＡ−ＮＲ3であり、Ａは、Ｒ4Ｒ5ＮＣ（Ｏ）ＣＨ2、例えばＲ4は水素又はアルキル、Ｒ5は水素、アルキル、又は２−（２−ピリジニル）エチルのような置換アルキル、又はＲ4及びＲ5は、これらが結合している窒素原子と共に、ピロリジノ、ピペリジノ、モルフォリノ又はチオモルフォリノを形成し、Ｒ3は、例えば、ベンジル、アルキル又はシクロヘキシルメチルのような置換アルキルであり、Ｒ2aは、例えば、アルキル、シクロアルキル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、４−チアゾリル又は２−アミノ−４−チアゾリルであり、Ｑは、レニン基質遷移状態の類似体であり、例えば、１（Ｓ）−（２−メチルプロピル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５−メチルヘキシルアミノ、１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５−メチルヘキシルアミノ、１（Ｓ）−｛（４−メトキシルフェニル）メチル｝−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５−メチルヘキシルアミノ、１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−メチルペンチルアミノ、１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−シクロプロピルプロピルアミノ、１（Ｓ）−（２−メチルプロピル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシルアミノ、１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシルアミノ、１（Ｓ）−｛（４−メトキシフェニル）メチル｝−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシルアミノ、１（Ｓ）−（２−メチルプロピル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−３−シクロプロピルプロピルアミノ、１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−３−シクロプロピルプロピルアミノ、１（Ｓ）−（フェニルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−３−シクロプロピルプロピルアミノ、１（Ｓ）−｛（４−メトキシフェニル）メチル｝−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−３−シクロプロピルプロピルアミノ、１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−３−（１−メチルエトキシ）−３−オキソプロピルアミノ、１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−２−（1,5,5−トリメチル−２−オキソピロリジン−３（Ｓ）−イル）エチルアミノ、又はこれらの治療的に許容性の酸付加塩である。
最も興味のあるレニン阻害化合物は、式Iaで示される化合物である。
Figure 0004030583
これらレニン阻害化合物の中央部は、（Ｒ）−立体配置を有するキラルなスクシノイル誘導体である。式Ｉ及びIaの化合物の本来の合成は、キラル中心を適切な立体配置に導くためのエバンスのキラル補助化学（Chiral auxiliary chemistry）を利用した、不斉合成に由来するスクシノイル中間体を使用した（Lavalleeら、欧州特許出願EP第589445号、1994年３月30日公開）。この方法は、高価なキラル補助剤並びにいくつかの極低温工程を使用するための最終操作がこれらの化合物の大規模生産を困難にしている。従って、スケールアップできる効率的で安価な方法は、式Ｉ及びIaの化合物の調製のために有用な中間体の調製に必要である。
高エナンチオマー純度を有する化合物の調製は、既に報告されており、例えば、以下の通りである。
R．W．Dugger、国際特許出願WO 95/04043、1995年２月９日公開、
D．A．Dickmanら、米国特許第5275950号明細書、1995年１月４日特許発行、
P．Zaderenkoら、Tetrahedron:Asymmetry、６、381頁、1995年、
L．Blancoら、Tetrahedron:Asymmetry、４、783頁、1993年、
H．Jendrallaら、SYNLETT、155頁、1993年、
M．R．Leannaら、Tetrahedron Letters、34、4485頁、1993年、
H．Mazdiyasniら、Tetrahedron Letters、34、435頁、1993年、
L．Shaoら、J.CHEM．SOC．PERKIN TRANS．、１、1441頁、1990年、
S．G．Cohenら、J．Am．Chem．Soc．、90、3495頁、1968年
本工程及び本工程によって調製される化合物は、先行技術とは容易に区別できる。本工程によって調製される化合物は、先行技術にあるものとは異なる化学構造を有し、式Ｉ及びIaのレニン阻害化合物の調製における中間体として使用される。
発明の概要
本発明に従って、式Ｉ及びIaのレニン阻害化合物の調製に有用な中間体と同様に、式Ｉ及びIaのレニン阻害化合物の調製の工程をここに開示する。
特に、本発明は、式IIに示す、高エナンチオマー純度を有する化合物の調製工程に関する。
Figure 0004030583
式中、Ｒ1は低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ又はＲ1はＡ−ＮＲ3であり、Ａは、Ｒ4Ｒ5ＮＣ（Ｏ）ＣＨ2であり、
(a)Ｒ4は、水素又は低級アルキルであり、Ｒ5は水素、低級アルキル又は低級シクロアルキル、フェニル、又は非置換、モノ置換又は二置換の５又は６員環で、Ｎ、Ｏ、Ｓからなるグループから選ばれた１又は２つのヘテロ原子を有する複素環（以下、「Ｈｅｔ」と称する）でモノ置換した低級アルキルであり、ここで各置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、アミノ又は低級アルキルアミノからなる群から独立的に選ばれ；又は、
(b)Ｒ4は低級アルキルであり、Ｒ5はＲ6Ｒ7Ｎ−Ａｌｋであり、ここでＲ6及びＲ7は、それぞれ水素又は低級アルキルであり、Ａｌｋは、１から６の炭素原子を含む直鎖又は枝分れの炭化水素の２つの水素原子を除いて誘導した２価のアルキル基であり；又は、
(c)Ｒ4は低級アルキルであり、Ｒ5は低級アルコキシであり；又は、
（d）Ｒ4及びＲ5は、これらが結合している窒素原子と共に、ピロリジノ、ピペリジノ、４−｛（低級アルコキシ）−（低級アルコキシ）｝−１−ピペリジニル、モルフォリノ又はチオモルフォリノを形成し；
Ｒ3は低級アルキル又は低級シクロアルキル、フェニル、４−（低級アルキル）フェニル、４−（低級アルコキシ）フェニル、４−ハロフェニル、3,4−メチレンジオキシフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル又はＨｅｔ（Ｈｅｔは、前記定義したとおりである）でモノ置換した低級アルキルであり；及び、
Ｒ2は、低級アルキル、ＣＣｌ＝ＣＨ2、ＣＢｒ＝ＣＨ2、低級シクロアルキル、２−アミノ−４−チアゾリル、２−（アミノ保護基）アミノ−４−チアゾリル又はＨｅｔ（Ｈｅｔは、前記定義したとおりである）であり、当該工程は、以下の工程を含む。
(i)式IIIに示すエステルのラセミ混合物の一方のエナンチオマーの選択的加水分解。
Figure 0004030583
式中、Ｒ1は先に定義されたものであり、Ｒ2は先に定義されたものであり、及びＢは、低級アルキルであって、サブチリシンカールスバーグ又はα−キモトプリシンから選ばれたエステラーゼの効果的な量を含み、反応の中間にＨ2Ｏ又はＨ2ＯとＨ2Ｏ混和性の不活性有機溶媒の混合物を含み、約7.0〜8.5の中間のｐＨに維持するための水酸化アルカリ金属存在下で、式II（アルキル金属塩として）及び式IIIaに示す化合物を含む反応混合物を生成する。
Figure 0004030583
及び
(ii)工程(i)から得られる混合物からの、式IIの化合物の分離。
式IIの化合物の調製に対する好ましい工程において、式IIIのエステルは、式IIaで表現される化合物の群から選択され、式中、Ｒ1は低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、又はＲ1はＡ−ＮＲ3であって、Ａは、Ｒ4Ｒ5ＮＣ（Ｏ）ＣＨ2であり、Ｒ4はメチルであり、Ｒ5は、メチル、２−（２−ピリジニル）エチル又は２−（３−ピリジニル）エチルであり；Ｒ3は、１−エチルプロピル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、１（Ｓ）−シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルメチル、フェニルメチル、１（Ｓ）−フェニルエチル、（１−メチルシクロヘキシル）メチルであり；Ｒ2は、ＣＣｌ＝ＣＨ2、ＣＢｒ＝ＣＨ2、２−アミノ−４−チアゾリル、２−（アミノ保護基）アミノ−４−チアゾリル又はＮ、Ｏ、Ｓからなるグループから選ばれた１又は２つのヘテロ原子を有する５員の複素環であり；Ｂは、メチル又はエチルである。最も好ましくは、Ｒ1は1,1-ジメチルエトキシ又は以下の１価の基であり；
Figure 0004030583
Ｒ2は、ＣＣｌ＝ＣＨ2、ＣＢｒ＝ＣＨ2、２−アミノ−４−チアゾリルであり、Ｂは、メチルである。
本発明の工程は、好ましくは20℃から55℃で行い、より好ましくは20℃から37℃で行う。本工程で使用される水酸化アルカリ金属は、好ましくは、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨから選ばれ、反応物のｐＨを約7.0〜8.5、より好ましくは7.0〜8.0に維持するために十分な量が反応混合物中に加えられる。本発明の工程は、Ｈ2Ｏ又はＨ2Ｏと０〜30％(v/v)のＨ2Ｏ混和性の不活性有機溶媒の混合物中で行われる。不活性有機溶媒は、好ましくは、アセトン又はアセトニトリルから選ばれる。
この発明は、また、Ｒ1及びＲ2が先に定義されているような、式IIの化合物に関する。本工程で調製された式IIの化合物を、Lavalleeら、欧州特許出願EP第589445号、1994年３月30日公開で公表したような標準的な転換にかけると、式Ｉ及びIaのレニン阻害化合物が調製できる。
発明の詳細な説明
総論
実例を参照すると、（Ｒ）又は（Ｓ）は、基、例えば、式Ｉの化合物のＲ2の配置を示すために使用され、この配置は、化合物の関係においてなされ、基のみの関係においてなされるのではない。
ここで使用される「ハロ」の用語は、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨードから選ばれたハロゲン基の意味である。
ここで使用される「低級アルキル」の用語は、それだけ、又は他の基との組み合わせであって、１〜４個の炭素原子を含む直鎖アルキル基、及び３〜４個の炭素原子を含む枝分かれアルキル基を意味し、メチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、1,1−ジメチルエチルを含む意味である。
ここで使用される「低級アルコキシ」の用語は、１〜４個の炭素原子を含む直鎖アルコキシ基、及び３〜４個の炭素原子を含む枝分かれアルコキシ基を意味し、及びメトキシ、エトキシ、プロポキシ、１−メチルエトキシ、ブトキシ、1,1−ジメチルエトキシを含む意味である。
ここで使用される「低級シクロアルキル」の用語は、それだけ、又は他の基との組み合わせであって、３〜７個の炭素原子を含む環状炭化水素基を意味し、及びシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルを含む意味である。
ここで使用される［Ｈｅｔ」の用語は、窒素、酸素、硫黄から選んだ１〜２個のヘテロ原子を含む、５又は６員の飽和又は不飽和複素環から、水素を除いて誘導した１価基を意味する。任意に、この複素環は、１〜２個の置換基、例えば、Ｎ−オキシド、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、アミノ、低級アルキルアミノを持つ。複素環及び任意に置換した複素環の適例は、ピロリジン、テトラヒドロフラン、チアゾリジン、ピロール、１Ｈ−イミダゾール、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール、ピラゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、２−メチルチアゾール、２−アミノチアゾール、２−（メチルアミノ）−チアゾール、ピベリジン、１−メチルピペラジン、1,4−ジオキサン、モルフォリン、ピリジン、ピリジン Ｎ−オキシド、ピリミジン、2,4−ジメチルピリミジンを含む。
ここで使用される「アミノ」の用語は、式−ＮＨ2・のアミノ基を意味する。ここで使用される「低級アルキルアミノ」の用語は、１〜６個の炭素原子を含むアルキルアミノ基を意味し、及びメチルアミノ、プロピルアミノ、（１−メチルエチル）アミノ、（２−メチルブチル）アミノを含む意味である。ここで使用される「ジ（低級アルキル）アミノ」の用語は、１〜６個の炭素原子を含む２個の低級アルキル置換基を有するアミノ基を意味し、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ等を含む意味である。
ここで使用される「アミノ保護基」の用語は、アミノ基又はアミノ酸のＮ−末端を、合成手順における望ましくない反応から保護しようとする基を意味する。一般に、使用されたアミノ保護基は、ペプチド化学の一般的な教科書に公表されていて、例えば、「The Peptides: Analysis，Synthesis，Biology」、E．Grossら、Eds．，Academic Press，New York，NY，USA、vol．１〜９、1979〜1987年、及び、M．Bodanszky、「Peptide Chemistry」、２訂版、Springer-Verlag、Berlin、Germany、1993年、がある。アミノ保護基の例は、ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル又は2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、及び1,1-ジメチルエトキシカルボニルを含む。
ここで使用される「高エナンチオマー純度」の用語は、少なくとも一方のエナンチオマーが75％エナンチオマー過剰率（以下、「ee」とする）、好ましくは、少なくとも85％ee、最も好ましくは、99％eeを有する化合物に適用する。
式Ｉの化合物の調製工程
式IIの化合物の合成に使用される式IIIの化合物のラセミ混合物は、公知方法を含んだ種々の工程で調製される。この方法の記述は、「Annual Reports In Organic Synthesis-1994」、P．M．Weintraubら、Eds．，Academic Press，Inc．，San Diego，CA，USA、1994年（及び前記年間報告）、「Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry」B．S．Furnissら、Eds．，Longman Group Limited，Essex，UK、1986年、「Comprehensive Organic Synthesis」、B．M．Trost及びI．Fleming、Eds．，Pergaman Press，Oxford，UK、vol．１〜８、1991年のような標準教科書に見られる。
式Ｉ及びIaのレニン阻害化合物の合成における有用な中間体である、式IIの高エナンチオマー純度を有する化合物の調製の一般的工程を、スキーム１に概説する。
Figure 0004030583
スキーム１に従い、Ｂが低級アルキルであるマロン酸エステル（１）の混合物と、Ｘ1及びＸ2がＢｒ、Ｃｌ、Ｉから選ばれる2,3−二置換プロペン（２）は、温度約０℃〜100℃の不活性溶媒（例えば、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ等）中において、塩基（例えば、溶媒がＭｅＯＨの場合はＮａＯＭｅ、溶媒がＴＨＦの場合はＮａＨ、ＮａＨＭＤＳ又はカリウムｔ−ブトキサイド、等）で処理して、式３のモノアルキル化マロン酸エステル誘導体を与える。式３のモノアルキル化マロン酸エステル誘導体は、式４の化合物（式中、Ｘ3はＢｒ、Ｃｌ、Ｉから選ばれ、Ｒ1はここで定義されたもの）と、塩基（例えば、ＮａＯＨ、ＮａＨ、ＫＯｔＢｕ等）の存在下で反応し、対応する式５のジアルキル化マロン酸エステル誘導体を与える。式５のジアルキル化マロン酸エステルを、Ｈ2Ｏ及びＨ2Ｏ混和性の不活性溶媒（例えば、ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ／ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ等）中の水性塩基（例えば、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ等）で処理し、これに続いて酸性化し、かつトルエン等で還流して、脱炭酸化を誘導して選択的モノけん化すると、対応する式６のラセミスクシニル誘導体が得られる。式６のラセミスクシニル誘導体をエステラーゼ（例えば、サブチリシン カールスバーグ又はα−キモトプリシン等）で、Ｈ2Ｏ又はＨ2ＯとＨ2Ｏ混和性溶媒（例えば、アセトン等）の混合物中、ｐＨを約７〜8.5に維持するための水酸化アルキル金属（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ等）の存在下で処理すると、対応する式７及び８のエナンチオマーを得る。式７の未反応（Ｒ）−エステルは、式７及び８のエナンチオマー混合物から有機溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃ等）で抽出される。式７の（Ｒ）−エステルは、標準状態下でラセミ化により再生され、対応する式６のラセミスクシニル誘導体を与える。式８の（Ｓ）−酸は、水相の酸性化により再生され、その後、有機溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃ等）で抽出される。Lavalleeら（EP589445号、1994年３月30日公開）によって公表された製法を使用して、本方法で調製されたこの式８の（Ｓ）−酸は、式IIの化合物であって、式Ｉ及びIaのレニン阻害化合物の調製に直接使用される。
式IIの化合物の他の一般的な製法を、スキーム２に概説する。
Figure 0004030583
スキーム２に従い、スキーム１で調製された式６のスクシニル誘導体は、対応する式10の２−アミノチアゾリル誘導体（式中、Ｒ2bは、２−アミノ−４−チアゾリル、２−（1,1−ジメチルエチルオキシカルボニル）アミノ−４−チアゾリル又は２−（アミノ保護基）アミノ−４−チアゾリル）に、Hsaioら、（Synthetic Comm．、20、33507頁、1990年）及びMortonら、（Tetrahedron Letters、34、4481頁、1993年）の方法に従って転化される。即ち、式６のハロゲン化ビニル体は、式６の化合物とＮ−ブロモスクシンイミド又はＮ−クロロスクシンイミド等との、Ｈ2Ｏと不活性溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃ／Ｈ2Ｏ、アセトニトリル／Ｈ2Ｏ、等）の混合物中での反応で、α−ハロケトン体に転化される。この後者のα−ハロケトン誘導体をチオ尿素で処理すると、さらに標準的手法で２−（アミノ保護基）アミノ−４−チアゾリルに合成されるような、対応する２−アミノチアゾリル誘導体が得られる。式10の２−アミノチアゾール誘導体を、エステラーゼ（例えば、サブチリシン カールスバーグ又はα−キモトプリシン等）で、Ｈ2Ｏ又はＨ2ＯとＨ2Ｏ混和性溶媒（例えば、アセトン等）の混合物中、約ｐＨ７〜8.5で処理すると、スキーム１で記述したように分離されるような、式12の（Ｒ）−酸と式11の（Ｓ）−エステルの混合物を与える。式11の（Ｓ）−エステルは、標準状態下のラセミ化によって再生され、式10のアミノチアゾール誘導体を与える。Lavalleeら（欧州特許出願EP第589445号、1994年３月30日公開）が公表したような製法を使用して、この方法で調製された式12の（Ｒ）−酸である式IIの化合物は、式Ｉ及びIaのレニン阻害化合物の調製に直接使用される。式IIの化合物の調製の他の一般的製法を、スキーム３に概説する。
Figure 0004030583
スキーム３の出発物質は、ラセミ化合物６ａであり、式中、Ｒ1b及びＢは、スキーム１に従って（スキーム１のＲ1が低級アルコキシである場合）調製された低級アルキルである。置換基Ｒ1b及びＢは、Ｒ1bが化合物６ａから選択的に除去されるように選ばれる。例えば、Ｒ1bが、1,1−ジメチルエチル及びＢがメチル、である場合、６ａの酸加水分解（例えば、ＨＣｌ、ＴＦＡ等）は、Ｒ1bを選択的に除去して、式20の遊離カルボン酸誘導体を与える。式20の遊離カルボン酸誘導体は、Ｒ1cが、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、１価基Ａ−ＮＲ3（Ａ及びＲ3はここで定義されたもの）から選ばれた、式21の化合物と結合して、式22のラセミアミド誘導体を与える。式20のカルボン酸誘導体と式21のアミン誘導体の結合は、一方の反応物の遊離カルボキシル基ともう一方の反応物のアミノ基が、アミド結合を作るためのカップリング剤の存在下で典型的な脱水結合で行われる。そのようなカップリング剤の記述は、ペプチド化学の一般的な教科書；例えば、M．Bodanszky、「Peptide Chemistry」、２訂版、Springer-Verlag、Berlin、Germany、1993年、がある。適当なカップリング剤の例として、N,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下の１−ヒドロキシベンゾチアゾール、Ｎ−エチル−N'−［（３−ジメチルアミノ）プロピル］−カルボジイミド等がある。式22のラセミアミド誘導体をスキーム１又は２のようにエステラーゼ処理すると、スキーム１の記述のように分離されるように、式24の（Ｓ）−酸と式23の（Ｒ）−エステルの混合物を結果として生ずる。式23の（Ｒ）−エステルは、標準状態でラセミ化によって再生されて、式22のアミド誘導体を与える。Lavalleeら、（欧州特許出願EP第589445号、1994年３月30日公開）で公表したような製法を使用して、式IIの化合物である、この方法で調製された式12の（Ｓ）−酸は、式Ｉ及びIaのレニン阻害化合物の調製に直接使用される。
前記工程の他の出発物質は、公知又は公知出発物質から容易に調製される。上記化学反応は、本発明の化合物の調製法を、この反応の最も広い適用に置き換えて一般的に開示される。時には、この反応を、開示された範囲に含まれる各化合物に、記述通りに適用できないことがある。これが起こる化合物は、当該技術分野の当業者に容易に認識できるだろう。すべての場合、この反応は、当該技術分野でよく知られた通常の変更、例えば、干渉基の適切な保護、代わりの通常反応物との変更、反応条件の決まりきった修正、ここで説明する実施例の修正によっても、成功裡に行われる。
以下の実施例は、更に本発明を説明する。温度は、摂氏度で与える。溶液の％又は比は、他に断りがない限り、体積と体積の比で表現する。核磁気共鳴スペクトルを、Bruker 200又は400MHz分光計で記録し；化学シフト（δ）を、ppmで報告する。旋光度に対する濃度を、溶液100mlに対する化合物のグラムで表現する。エナンチオマー純度を、化学HPLCカラムを使用して測定し、条件Ａは、Chiralpak▲Ｒ▼AS 25cmカラム、ヘキサン中0.25％のエタノール、0.5ml/min、アイソクラティック；また、条件Ｂは、Chiralcel▲Ｒ▼OD-H 15cm+25cmカラム、ヘキサン中２％エタノール、0.5ml/min、アイソクラティック、で示す。実施例で使用する略語や記号は、DBU:1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデカ−７−エン、DCC:ジシクロヘキシルカルボジイミド、DCU:ジシクロヘキシル尿素、DMF:ジメチルホルムアミド、EtOH: エタノール、EtOAc:エチルアセテート、Et2O: ジエチルエーテル、Hex:ヘキサン、HOBt: 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、MeOH: メタノール、NMM:Ｎ−メチルモルホリン、THF:テトラヒドロフランが含まれる。
実施例１
２（Ｓ）−（２−ブロモ−２−プロペニル）−1,4−ブタン二酸 ４−（1,1−ジメチルエチル）エステル
実施例１Ａ
２−（２−ブロモ−２−プロペニル）−1,3−プロパン二酸 ジメチルエステル窒素雰囲気のフラスコにＭｅＯＨ（67ml）を加え、金属ナトリウム（1.15g、0.05g原子）を、30分にわたって少しずつ加えた。得られるマロン酸ジメチル（13.2g、0.1mol）のＭｅＯＨ溶液（10ml）を、30分にわたって滴下漏斗から加えた。溶液を０℃に冷却し，ＭｅＯＨ（15ml）中、2,3−ジブロモプロペン（12g、0.05mol）を、40分にわたって加えた。更にその後45分間０℃にし、混合物のｐＨを、リトマス紙で中性にした。その後、反応媒体を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（100ml）中に溶解し、得られる溶液は、蒸留水（100ml）で洗浄した。水相を、Ｅｔ2Ｏで再抽出し（100ml）、併用した有機相を塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮し、蒸留して精製し（82-84°/1 Torr）、表題化合物（8.3g、収率66％）を無色の液体として得た。：1H ＮＭＲ（400MHz、CDCl3）δ5.69（m、1H、olefinic）、5.48（d、J=1.9Hz、1H、olefinic）、3.81（t、J=7.63Hz、1H）、3.75（s、6H）、3.02（dd、J=0.95; 7.63Hz、2H）；13C ＮＭＲ（100MHz、CDCl3）δ168.30、129.18、119.68、52.59、50.28、40.36
実施例１Ｂ
２−（２−ブロモ−２−プロペニル）−２−（メトキシカルボニル）−1,4−ブタン二酸 ４−（1,1−ジメチルエチル）１−メチルエステル
ＴＨＦ（20ml）に溶解した実施例１Ａの表題化合物（0.5g、2mmol）の窒素雰囲気下、０℃に冷却した。カリウムｔ−ブトキサイド（0.25g、2.2mmol）を、一度に加えた。更にその20分後、ｔ−ブチル臭化アセテート（0.39g、2.2mmol）を注射器から滴下して加えた。反応混合物を、16時間、室温で攪拌した。過剰塩基を、湿性ＴＨＦ（2ml）を添加し、その後にＨ2Ｏ（40ml）及びＥｔＯＡｃ（40ml）を添加して消失（destroy）した。有機相を、乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮した。粗製の油状物をカラムクロマトグラフィ（SiO2）で精製して、表題化合物（0.619g、収率85％）を無色油状物として得た。：1H ＮＭＲ（400MHz、CDCl3）δ5.64（broad s、1H）、5.59（broad s、1H、）、3.75（s、6H）、3.35（s、2H）、3.07（s、2H）、1.43（s、9H）；13C ＮＭＲ（100MHz、CDCl3）δ169.42、168.43、127.16、122.35、81.29、54.64、52.91、43.53、37.25、27.92
実施例１Ｃ
２（R,S）−（２−ブロモ−２−プロペニル）−1,4−ブタン二酸 ４−（1,1−ジメチルエチル）１−メチルエステル
ＬｉＢｒ（12.51g、0.144mol）水（5.2ml）及びＤＭＦ（20ml）溶液に、ＤＭＦ（20ml）中の実施例１Ｂの化合物（52.6g、0.144mol）を加えた。この溶液を６時間加熱した。その後、ＤＭＦを減圧下で除去し、得られる残留物を、Ｈ2Ｏ（60ml）で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回（2×60ml）、Ｅｔ2Ｏで２回（2×50ml）抽出した。併用した有機相を塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮して、薄黄色の油状物（27.6g、収率62％）を得た。この物質のサンプル（9.55g）を、更にフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、溶出剤：５％ EtOAc/Hex）で精製して、表題化合物を無色透明油状物（6.8g）として得、これを、以下の実施例１Ｄ及び１Ｅで使用した。キラルカラム（条件Ａ：（Ｒ）−異性体、ｔR9.2分、（Ｓ）−異性体、ｔR9.9分）を使用したHPLC分析は、このサンプルが（Ｒ）−と（Ｓ）−のエナンチオマーの比が１：１であることを示した。：1H ＮＭＲ（400MHz、CDCl3）δ5.64（s、1H）、5.48（d、J=1.6Hz、1H、）、3.71（s、3H）、3.14（m、1H）、2.85（dd、J=6.4，14.6Hz、1H）、2.61（dd、J=8.3，14.6Hz、1H）、2.57（dd、J=8.6，16.5Hz、1H）、2.48（dd、J=5.4，16.5Hz、1H）、1.44（s、9H）；13C ＮＭＲ（100MHz、CDCl3）δ173.90、170.38、130.46、119.55、80.91、51.87、42.75、39.75、35.82、27.96
実施例１Ｄ
α−キモトリプシンを使用した、２（R,S）−（２−ブロモ−２−プロペニル）−1,4−ブタン二酸 ４−（1,1−ジメチルエチル）１−メチルエステルの速度論的分解
精製した実施例１Ｃの表題化合物（0.513g、1.67mmol）をアセトン（2ml）に溶解し、蒸留水（5ml）で希釈する。この速やかに攪拌した溶液に、α−キモトリプシン（5mg）（牛の膵臓からのタイプI-S、結晶化３回、Sigma Chemical Co.から入手）を加えた。ビュレットから滴下して加えた水性ＮａＯＨ（0.1N）を、反応をｐＨ８〜９に維持するために使用した。ＮａＯＨ溶液の取り込みを、非常にゆっくり行い（１時間にＮａＯＨを２滴未満）、その１時間後、ＫＣｌ塩（500mg）を加え、同様にα−キモトリプシンを15mg余分に加えた。この特異的反応において、ｐＨは、８〜９に維持され、４日後、反応は、それ以上進んでいなかった（ｐＨは８で安定）。この時、反応混合物を、蒸留水（15ml）で希釈し、ＮａＨＣＯ3水溶液（2ml）で飽和し、塩化メチレンで２回抽出し（2×25ml）、乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮して、未反応のエステル（300mg）を得た。このエステルは、キラルカラム（条件Ａ）を使用したHPLC分析で、（Ｒ）−と（Ｓ）−のエナンチオマーの比が1.4：１の混合物であることを示した。
塩基性の水相を、10％(w/v)水性クエン酸（〜10ml）を添加して酸性にし（ｐＨ５）、塩化メチレンで３回抽出した（3×30ml）。塩化メチレン相を、乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮して、２（Ｓ）−（２−ブロモ−２−プロペニル）−1,4−ブタン二酸 ４−（1,1−ジメチルエチル）エステル（66mg、収率28％）を得た。この物質の一定分量は、ジアゾメタンと反応して、対応するメチルエステルを与え,キラルカラム（条件Ａ）を使用してHPLCで分析し、（Ｓ）−と（Ｒ）−のエナンチオマー（79％ee）の比の8.4：１を示した。
実施例１Ｅ
サブチリシン カールスバーグを使用した、２（R,S）−（２−ブロモ−２−プロペニル）−1,4−ブタン二酸 ４−（1,1−ジメチルエチル）１−メチルエステルの速度論的分解
実施例１Ｃの表題化合物（5.01g、16.3mmol）を、アセトン（10ml）に溶解し、脱イオン水（30ml）で希釈する。装置は、自動ｐＨ滴定装置及び0.4MＮａＯＨ水溶液を取り付けた蠕動ポンプが備えられていた。懸濁液のｐＨを7.8に調節した。サブチリシン カールスバーグの粗製の製剤（Alcalase▲Ｒ▼2.41「食品用」酵素製剤、Novo Nordisk Bioindustrials，USA）を加え（0.2g）、自動滴定装置をｐＨ7.2にセットして動かした。ｐＨ7.2で12時間後、自動滴定装置のｐＨを、7.5にリセットし、反応は、ｐＨが安定化するまで続けた。アセトンを減圧下で除去し、ＮａＨＣＯ3飽和水（10ml）を、水相に加えた。水相を、ＥｔＯＡｃ（2×80ml）で２回抽出した。併用した有機相を、乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮して、未反応のエステル（2.67g）を得た。このエステルは、キラルカラム（条件Ａ）を使用したHPLC分析で、（Ｒ）−と（Ｓ）−のエナンチオマー（>97％ee）の比が68：１の混合物であることを示した。この物質を蓄えて、ラセミ化と再生に使用した（実施例１Ｆ）。
上記抽出の水相は、10％ＨＣｌ水（20ml）の添加して酸性にし、この時にＥｔＯＡｃ／Ｅｔ2Ｏの１：１混合物で２回抽出した（2×80ml）。後者の抽出物を、塩水で洗浄し、乾燥した（MgSO4）。溶媒を減圧下で除去し、残留物を真空下で乾燥して、２（Ｓ）−（２−ブロモ−２−プロペニル）−1,4−ブタン二酸 ４−（1,1−ジメチルエチル）エステル（2.246mg、収率47％）を得た。この物質の一定分量は、ジアゾメタンと反応して対応するメチルエステルを与え、キラルカラム（条件Ａ）を使用してHPLCで分析し、（Ｓ）−と（Ｒ）−のエナンチオマー（>99％ee）の比は214：１を示した。
実施例１Ｆ
２（Ｒ）−（２−ブロモ−２−プロペニル）−1,4−ブタン二酸 ４−（1,1−ジメチルエチル）１−メチルエステルのラセミ化
（Ｒ）−と（Ｓ）−のエナンチオマー（>99％ee）の比が68：１を示す、実施例１Ｅの未反応エステル（1.64g、5.34mmol）に、トルエン（15ml）及びＤＢＵ（0.85ml）を添加した。この混合物を、18時間、加熱還流し、Ｈ2Ｏで希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、５％ＨＣｌ水及び塩水で連続的に洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮して、実施例１Ｃで得られたものと同じ物質を得た（1.57g、収率96％）。この物質は、キラルカラム（条件Ａ）を使用したHPLC分析で、（Ｒ）−と（Ｓ）−のエナンチオマーの比が1.1：１の混合物であることを示した。
実施例２
Ｎ4−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ4−｛２−｛メチル｛２−（２−ピリジニル）エチル｝−アミノ｝−２−オキソエチル｝−Ｎ1−｛１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル｝−２（Ｒ）−｛（２−アミノ−４−チアゾリル）メチル｝ブタンジアミド
実施例２Ａ
２−（２−クロロ−２−プロペニル）−1,3−プロパン二酸 ジメチルエステル
ジメチルマロン酸エステル（2381g、18.02mol）のＭｅＯＨ溶液（500ml）を、ＭｅＯＨ（1071g、4.95mol）中、25％(w/w)のＮａＯＭｅとＭｅＯＨ（500ml）の攪拌溶液に加えた。この混合物を、内部温度70℃で加熱した。ＭｅＯＨ（500ml）中の2,3−ジクロロプロペン（511g、4.60mol）を、12時間にわたって滴下した。その後、この混合物を70℃で８時間攪拌した。ＭｅＯＨを減圧下で除去した。残留物をＥｔ2Ｏ（2l）とＨ2Ｏ（2l）とに分割した。有機相を分離し、水相をＥｔ2Ｏの２回追加分で抽出した（2×1l）。併用した有機相を、1NＨＣｌ水（500ml）、Ｈ2Ｏ（2×1l）、塩水（2×500ml）で連続的に洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮して、未反応のマロン酸エステル、所望のモノアルキル化生成物及びいくつかの対応するジアルキル化物質を含む暗橙色油状物を得た。多くの未反応のマロン酸ジメチルを、高真空（１Torr）下、浴の温度70℃で回転蒸発（rotary evaporation）して除去した。６％のモノアルキル化生成物（1H ＮＭＲで）が混入したマロン酸ジメチル（1381g）を回収し、以下の実験に使用した。残留物質（800g）を、真空下で分留して蒸発し、以下の表に示したように数多くの画分が得られた。
Figure 0004030583
表題化合物の収率は、651g（97％HPLCで精製、2,3−ジクロロプロペン基準の収率68％）だった。：1H ＮＭＲ（400MHz、CDCl3）δ5.24（m、2H）、3.81（t、J=7.6Hz、1H）、3.76（s、6H）、2.95（m、2H）；ＩＲ（neat）ν1740、1635cm-1
実施例２Ｂ
２−（２−クロロ−２−プロペニル）−２−（メトキシカルボニル）−1,4−ブタン二酸 ４−（1,1−ジメチルエチル） １−メチルエステル
実施例２Ａの表題化合物（519.6g、2.564mol）と、ｔ−ブチルブロモアセテート（500g、2.564mol）の混合物を、10N ＮａＯＨ水（2.561、25.6mol）と塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（2.56g、11.2mol）の攪拌混合物に、10℃で30分にわたって滴下して加えた。反応混合物を、室温で２時間攪拌した後、Hex（750ml）で希釈した。有機相を分離し、Ｈ2Ｏ（100ml）、塩水（2×100ml）で連続的に洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮して、表題化合物（822g、収率100％）を得た。この化合物を、更に精製することなく、次の工程（実施例２Ｃ）で使用した。：1H ＮＭＲ（400MHz、CDCl3）δ5.32（d、J=1.4H、1H）、5.20（broad s、1H）、3.75（s、6H）、3.25（broad s、2H）、3.06（s、2H）、1.43（s、9H）。ＭＳ（FAB）m/z 321（MH+）。
実施例２Ｃ
２（R,S）−（２−クロロ−プロペニル）−1,4−ブタン二酸 ４−（1,1−メチルエチル） １−メチルエステル
実施例２Ｂの表題化合物（1502g、4.18mol）を、ＭｅＯＨ（2650ml）に溶解した。その後の混合のために、30℃又はそれ以下の温度に維持している間、冷ＫＯＨ（329g、5.85mol）水溶液（1335ml）を、20分にわたって滴下して加えた。この混合物を２４時間勢いよく攪拌した。その後、ＭｅＯＨを減圧下で蒸留した。得られる水相を、最初にHexで抽出し（3×750ml）、濃ＨＣｌ（〜500ml）を加えて酸性とし（ｐＨ１）、その後トルエンで抽出した（3×1l）。後者の抽出物を、乾燥（MgSO4）した後に24時間加熱還流して脱炭酸した。この期間の満了時、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を減圧下で蒸留し（128〜132°／0.75Torr）、表題化合物を無色の液体として得た（867g、収率79％）。：1H ＮＭＲ（400MHz、CDCl3）δ5.25（d、J=1.3Hz、1H）、5.20（broad s、1H）、3.71（s、3H）、3.14（m、1H）、2.76（ddd、J=14.3，6.4，1.0Hz、1H）、2.59（ddd、J=16.5，8.3Hz、1H）、2.53（dd、J=14.9，8.4Hz、1H）、2.48（dd、J=16.5，5.1Hz、1H）、1.44（s、9H）；13C ＮＭＲ（100MHz、CDCl3）δ173.9、170.4、139.1、114.9、80.8、51.8、40.6、39.1、35.9、27.9。ＭＳ（FAB）m/z 263（MH+）。
実施例２Ｄ
サブチリシン カールスバーグを使用した、２（R,S）−（２−クロロ−２−プロペニル）−1,4−ブタン二酸 ４−（1,1−ジメチルエチル） １−メチルエステルの速度論的分解
実施例２Ｃの表題化合物（860.00g、3.273mol）を、5lフラスコ中に入れ、アセトン（15ml）及び脱イオン水（1.5l）中に懸濁した。系には、自動ｐＨ滴定装置及び3NＮａＯＨ水溶液（550ml、±0.5当量）を取り付けた蠕動ポンプが備えられていた。懸濁液のｐＨを、7.5に調節した。サブチリシン カールスバーグの粗製の製剤（Alcalase▲Ｒ▼2.4l「食品用」酵素製剤、Novo Nordisk Bioindustrials，USA）を加え（10g）、自動滴定装置をｐＨ7.5にセットして動かした。ｐＨ7.5で22時間後、自動滴定装置のｐＨを、8.0にリセットし、反応を、更に96時間続けた。未反応（Ｒ）−エステルをＥｔＯＡｃで抽出し（3×700ml）、Ｈ2Ｏと塩水で連続的に洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮して、無色の油状物（442g）を得た。この油状物は、キラルカラム（条件Ａ）を使用したHPLC分析で、（Ｒ）−と（Ｓ）−のエナンチオマーの比が21：１の混合物であることを示した。この物質を、ラセミ化と再生に使用するために蓄えた。
上記抽出の水相は、6NＨＣｌ水（〜800ml）の添加して酸性にし（ｐＨ１）、ＥｔＯＡｃで抽出した（3×1l）。後者の抽出物を、Ｈ2Ｏと塩水で連続洗浄し、乾燥した（MgSO4）。溶媒を減圧下で除去し、残留物を真空下で乾燥して、HPLCで＞96％均質な２（Ｓ）−（２−クロロ−２−プロペニル）−1,4−ブタン二酸 ４−（1,1−ジメチルエチル）エステル（390g、理論量96％）を得た。この物質の一定分量を、ジアゾメタンと反応させて対応するメチルエステルとし、キラルカラム（条件Ａ）を使用してHPLCで分析した。（Ｓ）−と（Ｒ）−のエナンチオマー（99％ee）の比は109：１であった。［α］D 25-4.58°（c1、MeOH）、［α］Hg436 25-6.11°（c1、MeOH）；1H ＮＭＲ（400MHz、CDCl3）δ11.5（broad s、1H）、5.27（d、J=1.3Hz、1H）、5.22（broad s、1H）、3.16（m、1H）、2.81（dd、J=14.3，6.0Hz,1H）、2.63〜2.49(m、3H）、1.47（s、9H）；13C ＮＭＲ（100MHz、CDCl3）δ179.9、170.4、138.9、115.3、81.2、40.2、39.1、35.5、27.9、ＭＳ（FAB）m/z 249（MH+）。この粗製物質は、更に精製せずに実施例２Ｅ及び２Ｆのカップリング反応に使用するのに十分な純度である。
実施例２Ｅ
サブチリシン カールスバーグを使用した、２（R,S）−（２−クロロ−２−プロペニル）−1,4−ブタン二酸 ４−（1,1−ジメチルエチル） １−メチルエステルの別の速度論的分解
本実施例において、実施例２Ｃの表題化合物の酵素の加水分解は、共溶媒としてのアセトンなしで行われる。
実施例２Ｃの表題の化合物（0.505g、1.92mmol）を、Ｈ2Ｏ（6ml）に懸濁し、速やかに攪拌した。系には、自動ｐＨ滴定装置及び0.1NＮａＯＨ水溶液を取り付けた蠕動ポンプが備えられていた。二相の溶液のｐＨを、7.6に調節し、サブチリシン カールスバーグの粗製の製剤（Alcalase▲Ｒ▼2.4l「食品用」酵素製剤、Novo Nordisk Bioindustrials，USA）を加え（0.112g）、自動滴定装置をｐＨ7.5にセットして動かした。３時間後、反応混合物を、5ml ＮａＨＣＯ3飽和水、ＥｔＯＡｃ（40ml）、Ｈ2Ｏ（20ml）で希釈した。この有機相を分離し、乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮して、（Ｒ）−エステル（0.25g、収率50％）を得た。キラルカラム（条件Ａ）を使用したHPLC分析で、（Ｒ）−エナンチオマーの光学純度が、＞98％eeを示した。
上記抽出の水相は、5%ＨＣｌ水を添加して酸性にし（ｐＨ３）、ＥｔＯＡｃで抽出した（50ml）。有機相を乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮し、２（Ｓ）−（２−クロロ−２−プロペニル）−1,4−ブタン二酸 ４−（1,1−ジメチルエチル）エステル（0.215g、収率45％）を得た。この物質の一定分量を、ジアゾメタンと反応させて対応するメチルエステルとし、キラルカラム（条件Ａ）を使用してHPLCで分析した。（Ｓ）−エナンチオマーの光学純度は、97.5％eeだった。
実施例２Ｆ
４−｛｛１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル｝アミノ｝−３（Ｓ）−（２−クロロ−２−プロペニル）−４−オキソ−ブタン二酸 （1,1−ジメチルエチル）エステル
実施例２Ｄの表題化合物（41.69g、167.6mmol）、２（Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−６−メチル−３（Ｒ），４（Ｓ）−ヘプタンジオール（40.00g、164.4mmol）（J.R．Lulyら、J．Org．Chem．、53、6109頁、1988年）、ＨＯＢｔ（25.92g、169.3mmol）、Ｎ−メチルモルフォリン（16.29g、161.1mmol）を、ＴＨＦ（450ml）中に溶解し、この溶液は、氷水浴中で冷却した。ＴＨＦ（50ml）中のＤＣＣ（34.59g、167.6mmol）を加え、この混合物を30分間５℃で攪拌し、その後更に17時間室温で攪拌した。沈殿固形物をろ過して除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（1l）に溶解し、懸濁液をろ過して沈殿したＤＣＵを除去し、ろ液は1NＨＣｌ水（3×300ml）、Ｈ2Ｏ（250ml）、3NＮａＯＨ水（3×300ml）及び塩水で連続洗浄した。乾燥（MgSO4）後、溶媒を減圧下で除去して、白色固体を得た。ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘからの再結晶すると、白色固体の表題化合物（HPLCで99.3％均質）が得られた（77.91g、収率71％）。融点144〜146℃；［α］D 25-41.39°（c1、MeOH）；1H ＮＭＲ（400MHz、CDCl3）δ5.91（broad d、J=8.6Hz、1H）、5.27（m、2H）、4.29（dt、J=9.0,4.7Hz 1H）、4.19（m、1H）、3.21（m、2H）、3.04（m、1H）、2.73（dd、J=14.0，8.9Hz、1H）、2.63（dd、J=17.2，9.4Hz、1H）、2.43（dd、J=14.3，6.0Hz、1H）、2.38（dd、J=17.1，4.2Hz、1H）、1.89（m、1H）、1.8〜1.1（m、15H）、1.46（s、9H）、1.0〜0.77（m、2H）、0.94（d、J=6.7Hz、3H）、0.87（d、J=6.4Hz、3H）；13C ＮＭＲ（100MHz、CDCl3）δ175.0、171.4、139.4、115.6、81.5、77.7、69.8、47.5、42.8、41.7、40.8、39.7、37.2、34.1、33.9、32.8、28.3、26.6、26.3、26.2、24.8、24.1、22.0。ＭＳ（FAB）m/z 474（MH+）。Ｃ25Ｈ44ＣｌＮＯ5の分析計算値：Ｃ、63.34；Ｈ、9.35；Ｎ、2.95、実測値：Ｃ、63.50；Ｈ、9.62；Ｎ、3.00
実施例２Ｇ
４−｛｛１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル｝アミノ｝−３（ｓ）−（２−クロロ−２−プロペニル）−４−オキソ−ブタン二酸
実施例２Ｆの表題化合物（34.20g、72.1mmol）を、ＴＦＡ（100ml）中に加え、この混合物は、24時間室温で攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物をＭｅＯＨ（100ml）で２回共蒸発（coevaporate）させた。残留物をＭｅＯＨ（100ml）に溶解し、3NＮａＯＨ水（100ml）を加えた。混合物を４時間室温で攪拌した。ＭｅＯＨを減圧下で除去し、残留物を濃ＨＣｌで酸性にした（ｐＨ１）。沈殿生成物をろ過して集め、水洗し、乾燥して、表題化合物を得た（29.36g、収率97％）。融点193〜196℃；［α］D 25-49.2°（c1、MeOH）；1H ＮＭＲ（400MHz、DMSO-d6）δ7.83（d、J=8.7Hz、1H）、5.34（s、1H）、5.20（s、1H）、4.61（broad d、J=5.7Hz、1H）、4.48（broad s、1H）、4.09（m、1H）、3.07（t、J=7.2Hz、2H）、2.90（broad m、1H）、2.65（dd、J=14.7，7.6Hz、1H）、2.48（dd、J=15.4，7.0Hz、1H）、2.42（dd、J=14.7，6.6Hz、1H）、2.48（dd、J=16.6，5.8Hz、1H）、1.77（m、1H）、1.7〜1.5（m、6H）、1.45（m、1H）、1.38〜1.03（m、6H）、0.96〜0.7（m、2H）、0.87（d、J=6.6Hz、3H）、0.70（d、J=6.6Hz、3H）；ＭＳ（FAB）m/z 418（MH+）。Ｃ21Ｈ36ＣｌＮＯ5の分析計算値：Ｃ、60.35；Ｈ、8.68；Ｎ、3.35、実測値：Ｃ、60.15；Ｈ、8.79；Ｎ、3.40
実施例２Ｈ
Ｎ4−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ4−｛２−｛メチル｛２−（２−ピリジニル）エチル｝アミノ｝−２−オキソエチル｝−Ｎ1−｛１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル｝−２（Ｒ）−（２−クロロ−２−プロペニル）ブタンジアミド
実施例２Ｇの表題化合物（10.00g、23.92mmol）及びＮ−メチルモルホリン（5.8ml、52.6mmol）を、冷却（5℃）ＴＨＦ（75ml）中に懸濁し、この混合物は、すべての固体が溶解するまで攪拌した。塩化ピバロイル（2.94ml、23.92mol）を加え、この混合物を10分間氷水浴で攪拌した。ＴＨＦ（15ml）中、Ｎ−｛２−（２−ピリジニル）エチル｝−Ｎ−メチル−２−｛（シクロヘキシルメチル）アミノ｝アセトアミド（8.00ml、27.5mmol）（Lavalleeら、欧州特許出願EP第589445号、1994年３月30日公開）を加えて、冷却浴を取り除いた。混合物を室温で２時間攪拌した。反応をＨ2Ｏ（50ml）で停止し、ＴＨＦを減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を1NＮａＯＨ水及びＨ2Ｏで連続的に洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮し、残留物を熱ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで２回結晶化した。表題化合物を白色固体として得た（12.25g、収率74％、RP-HPLCで>97％均質）。Ｒf0.49（9:1 CHCl3/MeOH）；融点139.5〜140.5℃；［α］D 23-32.3°（c1、MeOH）；1H ＮＭＲ（400MHz、CDCl3）回転異性体の混合物として存在：δ8.60，8.57，8.52（broad d、J=4.8Hz、total 1H）、7.62（m、1H）、7.25（m、1H）、7.16（m、1H）、6.78，6.62，6.57（d、J=8.3Hz、total 1H）、5.26（m、2H）、4.33（m、2H）、4.11（m、1H）、4.05〜3.6（m、3H）、3.3〜2.8（m、9H）、2.94（s、3H）、2.69〜2.4（m、3H）、1.90（m、1H）、1.8〜1.1（m、25H）、1〜0.8（m、10H）；ＭＳ（FAB）m/z 689（MH+）。Ｃ38Ｈ61ＣｌＮ4Ｏ5の分析計算値：Ｃ、66.21；Ｈ、8.92；Ｎ、8.13、実測値：Ｃ、66.07；Ｈ、9.06；Ｎ、8.10
実施例２Ｉ
Ｎ4−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ4−｛２−｛メチル｛２−（２−ピリジニル）エチル｝アミノ｝−２−オキソエチル｝−Ｎ1−｛１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ），３（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル｝−２（Ｒ）−｛（２−アミノ−４−チアゾリル）メチル｝ブタンジアミド
実施例２Ｈの表題化合物（1.069g、1.55mmol）を、ジクロロメタン（30ml）中に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（0.019g、0.1mmol）を加え、この後に２−メトキシプロペン（0.745ml、7.75mmol）を加えた。この混合物を、60分間室温で攪拌した。揮発物を、減圧下で除去し、残留物を２：１のＥｔＯＡｃ：Ｈ2Ｏの混合物（60ml）に溶解した。氷水浴で冷却した後、Ｎ−ブロモスクシンイミド（0.329g、1.8mmol）を加え、混合物を３時間５℃で、更に３時間室温で攪拌した。チオ尿素（0.142g、1.86mmol）を加え、反応混合物を予熱した70℃の油浴に浸した。１時間後、反応をRP-HPLCで終了を判断した。懸濁液を、3NＮａＯＨ水を加えて塩基性にし（ｐＨ11）、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を1NＮａＯＨ水及びＨ2Ｏで連続的に洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮した。残留物を少量のＥｔＯＡＣで溶解し、生成物は、Ｈｅｘを加えて沈殿させた。クリーム色の沈殿物を集めてＨｅｘで洗浄し、減圧下で乾燥した（0.95g、収率84％、RP-HPLCで96％均質）。分析用サンプルを、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンからの２回目の沈殿から得て、前記キラル補助ルートで調製された物質とすべての点で同一の表題化合物の97％均質な製剤を得た（Lavalleeら、欧州特許出願EP第589445号）。：Ｒf0.21（9:1 CHCl3／MeOH）；融点84〜90℃（あまり明確でない）；ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏからの沈殿サンプル：［α］D 25-21.6°（c1、MeOH）；1H ＮＭＲ（400MHz、DMSO-d6）回転異性体の混合物として存在：δ8.3（m、1H）、7.69（m、1H）、7.52（m、1H）、7.3〜7.18（m、2H）、6.73（broad s、1H）、6.69（s、1H）、6.16，6.15，6.09，6.04（s、total 1H）、4.62（m、1H）、4.5（m、1H）、4.2〜4.0（m、2H）、3.85（t、J=17.4Hz、0.7H）、3.7〜3.5（m、2.3H）、3.1〜2.6（m、11H）、2.5〜2.0（m、2.7H）、1.8〜1.0（m、24H）、0.9〜0.7（m、4H）0.86（d、J=6.6Hz、3H）、0.78（d、J=6.3Hz、3H）、；ＭＳ（FAB）m/z 727（MH+）。Ｃ39Ｈ62Ｎ6Ｏ5Ｓの分析計算値：Ｃ、64.43；Ｈ、8.60；Ｎ、11.56、実測値：Ｃ、64.04；Ｈ、8.76；Ｎ、11.35
実施例３
４−｛（シクロヘキシルメチル）−｛２−メチル｛２−（２−ピリジニル）エチル｝アミノ｝−２−オキソエチル｝アミノ｝−２（Ｓ）−（２−クロロ−２−プロペニル）−４−オキソブタン二酸
実施例３Ａ
２（R,S）−（２−クロロ−２−プロペニル）−1,4−ブタン二酸 １−メチルエステル
実施例２Ｃの表題の化合物（607.76g、2.31mol）を、4NＨＣｌ水の氷冷ジオキサン溶液（1600ml）に加えた。この混合物を、室温まで暖め、40時間攪拌した。揮発物を真空下で除去し、エーテル（250ml）に溶解した黄色油状物を得た。Ｈｅｘを、濁るまで溶液に加えた（〜650ml）。種晶した後、生成物を室温で結晶化した。一晩５℃で冷却した後、生成物を収集し、Ｈｅｘ中10％のエーテルで洗浄し、その後Ｈｅｘで洗浄した。真空乾燥後、表題化合物を白色結晶性固体として得た（407.4g、収率85％）。；1H ＮＭＲ（400MHz、CDCl3）δ11.5（broad s、1H）、5.27（d、J=1.3Hz、1H）、5.22（broad s、1H）、3.72（s、3H）、3.24〜3.16（m、1H）、2.84〜2.71（m、2H）、2.65〜2.54（m、2H）、；13C ＮＭＲ（100MHz、CDCl3）δ177.3，173.7，138.6，115.2，52.0，40.3，38.5，33.9；ＭＳ（FAB）m/z 207（MH+）。Ｃ8Ｈ11ＣｌＯ4の分析計算値：Ｃ、46.50；Ｈ、5.37、実測値：Ｃ、46.12；Ｈ、5.35。
実施例３Ｂ
４−｛（シクロヘキシルメチル）−｛２−｛メチル｛２−（２−ピリジニル）エチル｝アミノ｝−２−オキソエチル｝アミノ｝−２（R,S）−（２−クロロ−２−プロペニル）−４−オキソブタン二酸 １−メチルエステル
実施例３Ａの表題の化合物（20.00g、96.8mmol）を、Ｎ−｛２−（２−ピリジニル）エチル｝−Ｎ−メチル−２−｛（シクロヘキシルメチル）アミノ｝アセトアミド（26.68g、92.2mol）（Lavalleeら、欧州特許出願EP第589445号、1994年３月30日公開）、ＨＯＢｔ（15.00g、98.0mmol）、ＮＭＨ（17.00g、168mmol）をＴＨＦ（150ml）中で懸濁し、混合物を室温で、すべての固体が溶解するまで攪拌した。ＴＨＦ（10ml）中のＤＣＣ（20.00g、97mmol）を加えて、この混合物を一晩室温で攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物はＥｔＯＡｃに溶解した。溶液をろ過して不溶性ＤＣＵを除去し、水（2回）、3NＮａＯＨ（3回）、水（2回）、塩水（2回）で連続的に洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、揮発物を減圧下で除去して、表題化合物を生成するために真空中で乾燥した油状橙色残留物を得た（42.28g、収率96％、粗生成物）。；1H ＮＭＲ（400MHz、CDCl3回転異性体の混合物として存在）δ8.60〜8.50（m、1H）、7.60（m、1H）、7.20〜7.10（m、2H）、5.30〜5.15（m、2H）、4.20〜3.70（m、4H）、3.70及び3.68（2つのs、3H）、3.30〜2.20（m、10H）、2.90（s、3H）、1.80〜1.40（m、4H）、1.25〜1.10（m、2H）、0.98〜0.80（m、2H）
実施例３Ｃ
４−｛（シクロヘキシルメチル）−｛２−｛メチル｛２−（２−ピリジニル）エチル｝アミノ｝−２−オキソエチル｝アミノ｝−２（Ｓ）−（２−クロロ−２−プロペニル）−４−オキソブタン二酸
実施例３Ｂの表題の化合物（196.2g、0.41mmole）を、温アセトン（150ml）に溶解し、Ｈ2Ｏ（350ml）で希釈した。溶液をＫＨＳＯ4水を添加してｐＨ７に調節し、サブチリシン カールスバーグの粗製の製剤（Alcalase▲Ｒ▼2.4l「食品用」酵素製剤、Novo Nordisk Bioindustrials，USA）を加えた（5g）。溶液を勢いよく攪拌し、溶液のｐＨを、ｐＨ滴定装置及び1NＮａＯＨ水溶液を取り付けた蠕動ポンプを使って７〜８に維持し、反応をｐＨが安定するまで続けた。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した（4×200ml）。併用した有機相をＨ2Ｏ（2×100m）、塩水（100ml）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮し、残留物を、溶離剤としてＥｔＯＡｃ（1l）を使って、シリカゲルの３cmパッド（pad）を通して部分的に精製した。溶媒を除去すると、ラセミ化及び再生を補助する（実施例３Ｄで記述）、暗茶色の（Ｒ）−エステル（103.69g、収率52％）を得た。HPLC分析を、キラルカラムを使用したこの物質の一定分量で行った（条件Ｂ：（Ｒ）−アイソマー、ｔR154.4分（98.8％）；（Ｓ）−アイソマー、ｔR170.8分（1.2％））。：1H ＮＭＲ（メチルエステル、回転異性体の混合物；400MHz、CDCl3）δ8.63〜8.50（m、1H）、7.67〜7.57（m、1H）、7.24〜7.10（m、2H）、5.27〜5.15（m、2H）、4.23〜3.67（m、6H）、3.31〜2.2（m、9H）、1.8〜1.1（m、9H）、1.0〜0.8（m、2H）；ＭＳ（FAB）m/z 478（MH+）。
上述の水相を、20％ＫＨＳＯ4で酸性にし（ｐＨ４）、ＥｔｏＡｃで抽出した（4×200ml）。併用した有機相をろ過していくらかの不溶性粒子を除去し、Ｈ2Ｏ（200ml）及び塩水（2×200ml）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮し、表題の化合物を黄茶色気泡として得た（67.35g、収率34.3％）。：1H ＮＭＲ（回転異性体の混合物；400MHz、CDCl3）δ8.63〜8.5（m、1H）、7.70〜7.63（m、1H）、7.30〜7.14（m、2H）、5.32〜5.18（m、2H）、4.08及び4.0（ABカルテット、主要回転異性体、2H）、3.80〜3.61（m、2H）、3.25〜2.5（m、12H）、1.8〜1.4（m、6H）、1.25〜1.10（m、3H）、0.98〜0.80（m、2H）；ＭＳ（FAB）m/z 464（MH+）。
一定分量をＥｔ2Ｏ中のジアゾメタンを使用してメチルエステルに転換した後、（Ｓ）−酸のエナンチオマー純度を、キラルカラム（条件Ｂ：（Ｒ）−アイソマー、ｔR157.4分（3％）；（Ｓ）−アイソマー、ｔR166.8分（97％））を使ったHPLCで測定した。：1H ＮＭＲ（メチルエステル、回転異性体の混合物；400MHz、CDCl3）δ12〜11（broad s、1H、8.63〜8.5（m、1H）、7.67〜7.57（m、1H）、7.24〜7.10（m、2H）、5.27〜5.15（m、2H）、4.23〜3.67（m、6H）、3.31〜2.2（m、9H）、1.8〜1.1（m、9H）、1.0〜0.8（m、2H）。
実施例３Ｄ
４−｛（シクロヘキシルメチル）−｛２−｛メチル｛２−（２−ピリジニル）エチル｝−アミノ｝−２−オキソエチル｝アミノ｝−２（R,S）−（２−クロロ−２−プロペニル）−４−オキソブタン二酸 １−メチルエステルのラセミ化
実施例３Ｃの最初の抽出で得られた未反応の（Ｒ）−エステルを、以下のように再生するためにラセミ化した。（Ｒ）−エステル（3.19g、6.67mmol）を、ＭｅＯＨ（10ml）に溶解し、ＭｅＯＨ中のＮａＯＭｅ（152μl、0.66mmol）の25％(w/w)溶液を加えた。反応混合物を17時間60℃で攪拌した。キラルカラム（条件Ｂ：（Ｒ）−アイソマー、ｔR163.2分（50％）；（Ｓ）−アイソマー、ｔR176.6分（50％））を使用したHPLC分析で、ラセミ化の終了を表示した。
実施例４
２（Ｓ）−（２−ブロモ−２−プロペニル）−1,4−ブタン二酸 ４−（1,1−ジメチルエチル）エステル
表題の化合物は、以下の修正を加えた実施例１の記載の製法に従って調製できる。つまり、ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨをＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ）に置き換え、マロン酸ジメチルを、マロン酸ジエチルに置き換える。
これとは別に、表題の化合物は、以下の方法によっても調製される。実施例１Ｃの表題化合物（3.0g、9.77mmol）を、ＬｉＯＨ（0.82g、19.5mmol）で処理する前にＴＨＦ（12ml）及びＨ2Ｏ（4ml）に溶解した。この混合物を、ＥｔＯＡｃ（100ml）で希釈する前に、１５時間速やかに混合し、ＮａＨＣＯ3水（30ml）で飽和した。相を分離して、水相を、6NＨＣｌ水を加えて酸性にした。その後、水相をＥｔＯＡｃ（2×80ml）で抽出した。併用した有機相を、塩水（1×60ml）で洗浄し、乾燥した（MgSO4）。減圧下で濃縮して、静置して凝固した無色油状物のカルボン酸を得た（2.34g、収率82％）。：1H ＮＭＲ（200MHz、CDCl3）δ5.7（broad d、1H）、5.55（dd、1H）、3.2（m、1H）、2.9（m、1H）；ＭＳ（FAB）m/z 293，295（M+）。正確な質量は、計算値293.0403、実測値293.0388。
上述のカルボン酸（1.09g、3.72mmol）をアセトニトリル（15ml）中に溶解し、０℃に冷却した。ＤＢＵ（0.63ml、4.09mmol）を、その後加えて、ヨードエタン（0.36ml、4.46mmol）を加えた後に10分間温置した。反応を、濃縮する前に16時間攪拌した。残留物を、ＥｔＯＡｃ（80ml）に溶解し、ＮａＨＣＯ3飽和水（1×50ml）、５5％ＨＣｌ水（1×40ml）、飽和塩水（1×50ml）で連続的に洗浄した。有機相を乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮した。10％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘのシリカクロマトグラフィで精製して、ラセミ2（R,S−（２−ブロモ−２−プロペニル）−1.4−ブタン二酸 ４−（1,1−ジメチルエチル）１−エチルエステルを0.45g得た（収率40％）。；ＭＳ（FAB）m/z 322.8（Ｍ+）。Ｃ13Ｈ21Ｏ4Ｂｒの分析計算値：Ｃ、48.61；Ｈ、6.59、実測値：Ｃ、48.75；Ｈ、6.68。
上述のラセミ化合物を、サブチリシン カールスバーグを実施例２Ｅに従って使用した速度論的分解を提示した。表題の化合物を、75％ee（ジアゾメタンで対応するメチルエステルに一定分量を誘導化した後、キラルカラム（条件Ａ）を使用したHPLCで分析）及び収率39.5％を得た。
実施例５
２（Ｒ）−［（２−アミノ−４−チアゾリル）メチル］−1,4−ブタン二酸 ４−（1,1−ジメチルエチル）エステル
実施例２Ｃの表題化合物（5.0g、16.3mmol）を、アセトニトリル（20ml）及び脱イオン水（7ml）に溶解した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（4.06g、23mmol）を、一部分加えた。過剰のＮ−ブロモスクシンイミドが、２−メトキシプロペン（0.63ml、6.5mmol）とともに消滅する前に、混合物を、35分間攪拌した。３分後、反応混合物を、チオ尿素（1.5g、19.6mmol）で一部分処理した。反応を、減圧下で濃縮する前に、１時間攪拌した。残留物を、ＥｔＯＡｃ（150ml）に溶解して、水（100ml）及びＮａＨＣＯ3飽和水（30ml）で連続的に洗浄した。有機相を、乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮した。粗製の抽出物を、フラッシュシリカクロマトグラフィ（5％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）で精製し、ラセミ2（R,S）−［（２−アミノ−４−チアゾリル）メチル］−1,4−ブタン二酸 ４−（1,1−ジメチルエチル）１−メチルエステルを2.0g得た（収率41％）。：1H ＮＭＲ（400MHz、CDCl3）δ6.17（s、1H）、4.89（bs、2H）、3.68（s、3H）、3.2（m、1H）、2.95（m、1H）、2.55〜2.8（m、2H）、2.45（m、1H）、1.43（s、9H）；ＭＳ（FAB）m/z 301.4（MH+）；HRMS（FAB）（MH+）の計算値301.12219。実測値301.12320。
上述のラセミ化合物を、サブチリシン カールスバーグを実施例２Ｅに従って使用した速度論的分解を提示した。表題の化合物を、97％ee（ジアゾメタンで対応するメチルエステルに一定分量を誘導化した後、キラルカラム（条件Ａ）を使用したHPLCで分析）及び収率26.5％を得た。
実施例６
２（Ｒ）−｛（２−（1,1−ジメチルエトキシカルボキシル）アミノ−４−チアゾリル）メチル｝−1,4−ブタン二酸 ４−（1,1−ジメチルエチル）エステル
実施例５からの、ラセミ2（R,S）−｛（２−アミノ−４−チアゾリル）メチル｝−1,4−ブタン二酸 ４−（1,1−ジメチルエチル）１−メチルエステルのアミノ基を、（Ｂｏｃ）2Ｏ及びＴＨＦ中の適合性の塩基を使用したｔ−ブチルカルバメート基として保護した。シリカクロマトグラフィで精製して、所望のラセミ2（R,S）−｛（２−（1,1−ジメチルエチルオキシカルボニル）アミノ−４−チアゾリル）−メチル｝−1,4−ブタン二酸 ４−（1,1−ジメチルエチル）１−メチルエステルを得た。：1H ＮＭＲ（400MHz、CDCl3）δ8.85（bs、1H）、6.55（s、1H）、3.66（s、3H）、3.17（m、1H）、3.05（m、1H）、2.84（m、1H）、2.57（m、1H）、2.41（m、1H）、1.6（s、9H）、1.4（s、9H）；ＭＳ（FAB）m/z 401.1（MH+）；HRMS（FAB）（MH+）の計算値401.17462。実測値401.17570。
上述のラセミ化合物を、サブチリシン カールスバーグを実施例２Ｅに従って使用した速度論的分解を提示した。表題の化合物を、82.5％ee（ジアゾメタンで対応するメチルエステルに一定分量を誘導化した後、キラルカラム（条件Ａ）を使用したHPLCで分析）及び収率35.5％を得た。メチルエステル誘導体は、次のように特徴づけられた。：1HＮＭＲ（400MHz、CDCl3）δ8.85（bs、1H）、6.55（s、1H）、3.66（s、3H）、3.17（m、1H）、3.05（m、1H）、2.84（m、1H）、2.57（m、1H）、2.41（m、1H）、1.6（s、9H）、1.4（s、9H）；ＭＳ（FAB）m/z 401.1（MH+）。

Claims (14)

  1. 以下の工程(i)及び(ii)を含む、以下の式IIに示す化合物の調製方法。
    Figure 0004030583
    式中、Ｒ1は低級アルコキシ又は以下の１価の基であり；
    Figure 0004030583
    Ｒ2は、ＣＣｌ＝ＣＨ2、ＣＢｒ＝ＣＨ2、２−アミノ−４−チアゾリル、又は２−（1,1−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ−４−チアゾリルであり、
    ここで、「低級アルコキシ」の用語は、１〜４個の炭素原子を含む直鎖アルコキシ基、又は３〜４個の炭素原子を含む枝分かれアルコキシ基を意味し、
    工程(i)式IIIに示すエステルのラセミ混合物の一方のエナンチオマーの選択的加水分解する工程：
    Figure 0004030583
    式中、Ｒ1は前記定義されたものであり、Ｒ2は前記定義されたものであり、及びＢは、低級アルキルであって、ここで「低級アルキル」の用語は、単独又は他の基との組み合わせであって、１〜４個の炭素原子を含む直鎖アルキル基、又は３〜４個の炭素原子を含む枝分かれアルキル基を意味し、サブチリシンカールスバーグ又はα−キモトプリシンから選ばれたエステラーゼの効果的な量を含み、反応の中間にＨ2Ｏ又はＨ2ＯとＨ2Ｏの混和性の不活性有機溶媒の混合物を含み、7.0〜8.5の中間のｐＨに維持するための水酸化アルカリ金属存在下で、式II（アルキル金属塩として）及び式IIIaに示す化合物を含む反応混合物を生成する。
    Figure 0004030583
    及び
    Figure 0004030583
    工程(ii)工程(i)から得られる混合物から、式IIの化合物を分離する工程。
  2. Ｒ1が低級アルコキシであり；Ｒ2が、ＣＣｌ＝ＣＨ2、ＣＢｒ＝ＣＨ2、２−アミノ−４−チアゾリル、又は２−（1,1−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ−４−チアゾリルであり；Ｂが、メチル又はエチルである、請求項１に記載の方法。
  3. Ｒ1が1,1−ジメチルエトキシ又は以下の１価の基であり；
    Figure 0004030583
    Ｒ2が、ＣＣｌ＝ＣＨ2、ＣＢｒ＝ＣＨ2、２−アミノ−４−チアゾリル、又は２−（1,1−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ−４−チアゾリルであり、Ｂが、メチルである、請求項１に記載の方法。
  4. Ｒ2がＣＢｒ＝ＣＨ2、ＣＣｌ＝ＣＨ2又は２−アミノ−４−チアゾリルである、請求項１に記載の方法。
  5. Ｒ2がＣＢｒ＝ＣＨ2又はＣＣｌ＝ＣＨ2である、請求項４に記載の方法。
  6. エステラーゼがサブチリシンカールスバーグである、請求項１に記載の方法。
  7. 工程(i)の反応媒体が、０〜30％(v/v)のＨ2Ｏ混和性の不活性有機溶媒を含む、請求項１に記載の方法。
  8. Ｈ2Ｏ混和性の不活性有機溶媒が、アセトン又はアセトニトリルから選ばれる、請求項７に記載の方法。
  9. 水酸化アルカリ金融が、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨから選ばれる、請求項１に記載の方法。
  10. 工程(i)において、20℃から55℃の温度に維持する、請求項１に記載の方法。
  11. 工程(i)において、20℃から37℃の温度に維持する、請求項１０に記載の方法。
  12. 以下の式IIに示す化合物。
    Figure 0004030583
    式中、Ｒ1は低級アルコキシ又は以下の１価の基であり；
    Figure 0004030583
    Ｒ2は、ＣＣｌ＝ＣＨ2、ＣＢｒ＝ＣＨ2であり、
    ここで、「低級アルコキシ」の用語は、１〜４個の炭素原子を含む直鎖アルコキシ基、又は３〜４個の炭素原子を含む枝分かれアルコキシ基を意味する。
  13. Ｒ1が低級アルコキシである、請求項12に記載の化合物。
  14. Ｒ1が1,1−ジメチルエトキシ又は以下の１価の基；
    Figure 0004030583
    である、請求項12に記載の化合物。
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