FI113048B - Karboliini- ja karbatsolijohdannaisia, menetelmä niiden valmistamiseksi ja menetelmässä käytettäviä välituotteita - Google Patents

Description

113048

Karboliini- ja karbatsolijohdannaisia, menetelmä niiden valmistamiseksi ja menetelmässä käytettäviä välituotteita

Esillä oleva keksintö koskee karboliini- ja karbat-5 solijohdannaisia, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niiden käyttöä lääkeaineissa, erityisesti ateroskleroosin vastaisina lääkeaineina, ja välituotteita.

On tunnettua, että triglyseridien (hypertriglyseri-demia) ja kolesterolin (hyperkolesterinemia) kohotettu ve-10 renkuvio liittyy ateroskleroottisten seinämämuutosten sekä koronaaristen sydäntautien syntymiseen.

Ilmeisesti kohonnut riski koronaaristen sydäntautien kehittymiseen esiintyy lisäksi kun nämä molemmat riskitekijät esiintyvät yhdessä, mikä taas johtuu apoliprote-15 iinin B-100 ylituotannosta. Siten on edelleen olemassa suuri tarve asettaa käyttöön tehokkaita lääkeaineita ateroskleroosin sekä koronaaristen sydäntautien torjuntaan.

Esillä oleva keksintö koskee karboliini- tai karbatsoli j ohdannainen, jonka kaava on

Cjb]1 “J|a) r5 N χ ^ (I), '; d : : : 2 0

> · I

jossa rengas A on fenyyli- tai pyridyylirengas tai * I · ’!!.* rengas, jonka kaava on ti' CX* 25 0 • · jossa :1 ’: e R tarkoittaa vetyä tai alkyylia, jossa on enm- : tään 4 hiiliatomia, 113048 2 rengas B on fenyylirengas tai 4 - 8-jäseninen syk-loalkeenirengas, jolloin rengas B voi olla mono- tai disubstituoitu metyylillä tai metoksilla, ja rengas A voi olla mono- tai 5 disubstituoitu metyylillä tai trifluorimetyylillä tai mo-nosubstituoitu alkoksikarbonyylillä, jossa on enintään 6 hiiliatomia, D on sykloalkyyli, jossa on 5 - 8 hiiliatomia, tai alkyyli, jossa on 1 - 5 hiiliatomia, 10 E tarkoittaa -CO- tai -CS-ryhmää, L tarkoittaa happi- tai rikkiatomia tai ryhmää, 9 jonka kaava on -NR , jossa 9 R tarkoittaa vetyä tai alkyyliä, jossa on enin-15 tään 6 hiiliatomia, joka mahdollisesti on substituoitu hydroksilla tai fenyylillä, 5 R on fenyyli, joka voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella substituentilla ryhmästä hydroksi, amino, alkyyli, halogeeni, karboksi, hydroksimetyyli ja asetamido, 2 0 tai R5 on pyridyyli tai tienyyli, RS on -CH2OH tai -CH2-0-C0-R15, jossa , ,,: is ’ * R on fenyyli, joka voi olla substituoitu enintään kolmella substituentilla ryhmästä halogeeni, hydroksi ja alkyyli, jossa on enintään 5 hiiliatomia, tai R15 on ‘i* 25 alkyyli tai alkenyyliryhmä, jossa on enintään 22 • hiiliatomia, ja joka voi olla substituoitu ryhmällä, jonka ' “ * 16 kaava on -OR , jossa 16 ;v, R tarkoittaa vetyä, bentsyyliä, trifenyylimetyy- 30 liä tai suoraketjuista tai haarautunutta asyylia, jossa on » ♦ '1* enintään 6 hiiliatomia, .... * 7 * ·' R on vety tai . 6 7 R ja R yhdessä tarkoittavat ryhmää =0, ;·, ja niiden isomeerit ja suolat.

♦ » » > * f » 113048 3

Keksinnön mukaiset johdannaiset voivat myös esiintyä suolojensa muodossa. Tässä yhteydessä mainittakoon yleensä orgaanisten tai epäorgaanisten emästen tai happojen suolat.

5 Esillä olevan keksinnön piirissä ovat fysiologises ti hyväksyttävät suolat edullisia. Keksinnön mukaisten yhdisteiden fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja voivat olla keksinnön mukaisten yhdisteiden suolat mineraalihappojen, karboksyylihappojen tai sulfonihappojen kanssa. Erityisen 10 edullisia ovat esim. suolat kloorivetyhapon, bromivetyha-pon, rikkihapon, fosforihapon, metaanisulfonihapon, etaani-sulfonihapon, tolueenisulfonihapon, bentseenisulfonihapon, naftaleenidisulfonihapon, etikkahapon, propionihapon, maitohapon, viinihapon, sitruunahapon, fumaarihapon, male-15 iinihapon tai bentsoehapon kanssa.

Fysiologisesti vaarattomia suoloja voivat myös olla niiden keksinnön mukaisten yhdisteiden, joissa on yksi vapaa karboksyyliryhmä, metalli- tai ammoniumsuolat. Erityisen edullisia ovat muun muuassa natrium-, kalium-, magnesi-20 um- tai kalsiumsuolat sekä ammoniumsuolat, jotka ovat peräisin ammoniakista tai orgaanisista amiineista kuten esi-* merkiksi etyyliamiinista, di- tai trietyyliamiinista, di- ‘ / tai trietanoliamiinista, disykloheksyyliamiinistä, dimetyy- > l liaminoetanolista, arginiinista, lysiinista, etyleenidiami- ,’· 25 nista tai 2-fenyylietyyliamiinista.

| h Kaavan (I) mukaisessa yhdisteryhmässä rengas B on I * > » fenyylirengas tai 4 - 8-jäseninen, edullisesti 5 - 8- jäseninen sykloalkeenirengas, kuten syklobuteeni-, syklo-·'·'' penteeni-, syklohekseeni-, syklohepteeni- tai syklo- 30 okteenirengas. Edullisia ovat syklopenteeni-, sykloheksee- ni-, syklo-okteeni- ja syklohepteeni tähteet.

Keksinnön mukaiset yhdisteet voivat esiintyä ste-reoisomeerisinä muotoina, jotka joko ovat kuten kuva ja peilikuva (enantiomeerit) tai eivät ole kuten kuva ja pei- * t · ’. . 35 likuva (diastereomeerit). Keksintö koskee sekä enantiomee- ' ' reja että diastereomeereja tai niiden kulloisia seoksia.

113048 4 Nämä enantiomeerien ja diastereomeerien seokset voidaan tunnetuilla menetelmillä jakaa stereoisomeerisesti yhtenäisiksi aineosiksi.

Edullisia ovat yleisen kaavan (I) mukaiset yhdis-5 teet, joissa rengas A on fenyyli- tai pyridyylirengas tai rengas, jonka kaava on

O

10 jossa R8 tarkoittaa vetyä tai suoraketjuista tai haarautunutta alkyyliä, jossa on enintään 3 hiiliatomia, rengas B on fenyylirengas tai syklopenteeni-, syk-lohekseeni-, syklohepteeni- tai syklo-okteenirengas, 15 jolloin rengas B voi olla mono- tai disubstituoitu metyylillä tai nietoksilla, ja rengas A voi olla mono- tai disubstituoitu metyylillä tai trifluorimetyylillä tai mo-nosubstituoitu alkoksikarbonyylillä, jossa on enintään 6 hiiliatomia, ; 20 D tarkoittaa syklopentyyliä, sykloheksyyliä, syklo- t » . heptyyliä tai syklo-oktyyliä tai suoraket juista tai haarau- tunutta alkyyliä, jossa on enintään 5 hiiliatomia, E tarkoittaa -CO- tai -CS-ryhmää,

* I I

L tarkoittaa happi- tai rikkiatomia tai ryhmää, • · · * 25 jonka kaava on -NR9, jossa : R9 tarkoittaa vetyä tai suoraketjuista tai haarau- tunutta alkyyliä, jossa on enintään 5 hiiliatomia, joka mahdollisesti on substituoitu hydroksilla tai fenyylillä, 30 R5 tarkoittaa fenyyliä, joka voi olla substituoitu • · • yhdellä tai kahdella substituentilla ryhmästä fluori, kloo- .* ** ri ja bromi, tai R5 tarkoittaa pyridyyliä tai tienyyliä, • »

Erityisen edullisia ovat kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa 113048 5 rengas A on fenyyli- tai pyridyylirengas tai rengas, jonka kaava on ςι„

5 O

jossa R8 tarkoittaa vetyä tai metyyliä, 10 rengas B on fenyylirengas tai syklopenteeni-, syk- lohekseeni-, syklohepteeni-, syklo-okteenirengas, jolloin rengas B voi olla mono- tai disubstituoitu metyylillä tai nietoksilla, ja rengas A voi olla mono- tai disubstituoitu metyylillä tai trifluorimetyylillä tai mo-15 nosubstituoitu suoraketjuisella tai haarautuneella alkoksi-karbonyylillä, jossa on enintään 3 hiiliatomia, D tarkoittaa syklopentyyliä, sykloheksyyliä, syklo-heptyyliä tai syklo-oktyyliä, ·; ·; E tarkoittaa -CO- tai -CS-ryhmää, .**. 2 0 L tarkoittaa happi- tai rikkiatomia tai ryhmää, • * . ·, jonka kaava on -NR9, * ♦ jossa !"! R9 tarkoittaa vetyä tai suoraketjuista tai haarau- < · tunutta alkyyliä, jossa on enintään 4 hiiliatomia ja joka

I I I

’·’ 25 mahdollisesti on substituoitu hydroksilla tai fenyylillä, R5 tarkoittaa fenyyliä, joka on mahdollisesti sub- : .· stituoitu yhdellä tai kahdella substituentilla ryhmästä, • · ♦ karboksi, fluori, kloori, bromi ja syaani, R6 on -CH2OH tai -CH2-0-C0-R15, jossa t * 3 0 R15 tarkoittaa fenyyliä, joka on mahdollisesti sub- • stituoitu enintään kolmella suoraketjuisella tai haarautu- : ” neella alkyylillä, jossa on enintään 3 hiiliatomia, tai » t suoraket juista tai haarautunutta alkyyliä tai alkenyyliä, 113048 6 jossa kulloinkin on enintään 19 hiiliatomia ja joka mahdollisesti on substituoitu ryhmällä, jonka kaava on -OR16, jossa R16 tarkoittaa vetyä, bentsyyliä, trifenyylimetyy-5 liä tai suoraketjuista tai haarautunutta asyylia, jossa on enintään 4 hiiliatomia, •j R tarkoittaa vetyä, tai 6 7 R ja R yhdessä tarkoittavat ryhmää, jonka kaava on =0, 10 mahdollisesti isomeerisena muotona, ja niiden suo loina .

Keksintö koskee myös menetelmää yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi.

Menetelmän mukaan karboksyylihappo, jonka kaava on 15 csn©

SN

—{3υ°°2Η D (II) · jossa A, B ja D tarkoittavat samaa kuin edellä, amidoi-20 daan yhdisteellä, jonka kaava on ; λ r5 : ' «6

k2n 7 R

.. . K (III) » I I • * • · ·;·* jossa ‘Oh 25 R5, R6 ja R7 tarkoittavat samaa kuin edellä, iner- ·:··: tissä liuottimessa ja emästen ja/tai apuaineiden länsäol- ./ lessa, ja mahdollisesti muunnellaan funktionaaliset ryhmät * · · \ . hydrolyysin, esteröinnin tai pelkistyksen avulla.

* · » i · 113048 7

Keksinnön mukaista menetelmää voidaan havainnollistaa esimerkiksi seuraavan kaavion avulla: CH, ooX, o

Y"i| * NiN^0H

ό dikloorimetaani/ l trletyyliamiini N N CH, 1-hydroksi-lH-bentso- ?

15 triatsoli ja N'-(3-dime-y CO—nh‘^N/°H

tyyliamlnopropyyli)- / \

N-etyylikarbodi- y/u)iastereo-\ JL

imldihydrokloridi / meerien \ \ y CH, / erotus 20 oA, o Crti

,-i Y"i| Λ OH V", Y

vn. Jk. .CO— NH I OH

NH

;:i: 25 . O 6 • * · * * · ... Amidoinnin liuottimiksi soveltuvat tällöin kaikki * * · * · *,,* 30 inertit orgaaniset liuottimet, jotka eivät muutu reaktio- ·;*’ olosuhteissa. Näihin kuuluvat eetterit kuten dietyylieette- ri tai tetrahydrofuraani, halogeenihiilivedyt kuten dikloo-·;·** rimetaani, trikloorimetaani, tetrakloorimetaani, 1,2- dikloorietaani, trikloorietaani, tetrakloorietaani, 1,2- . 35 dikloorietaani tai trikloorietyleeni, hiilivedyt kuten * * bentseeni, ksyleeni, tolueeni, heksaani, sykloheksaani tai β 113048 maaöljyfraktiot, nitrometaani, dimetyyliformamidi, asetoni, asetonitriili tai heksametyylifosforihappotriamidi. Liuottimien seoksia on myös mahdollista käyttää. Erityisen edullisia ovat dikloorimetaani, tetrahydrofuraani, asetoni tai 5 dimetyyliformamidi.

Emäksinä voidaan keksinnön mukaisessa menetelmässä yleensä käyttää epäorgaanisia tai orgaanisia emäksiä. Näihin kuuluvat edullisesti alkalimetallihydroksidit kuten esim. natriumhydroksidi tai kaliumhydroksidi, maa-10 alkalimetallihydroksidit kuten bariumhydroksidi, alkalikar- bonaatit kuten natriumkarbonaatti tai kaliumkarbonaatti, maa-alkalimetallikarbonaatit kuten kalsiumkarbonaatti, tai alkalimetalli- tai maa-alkalimetallialkoholaatit kuten natrium- tai kaliummetanolaatti, natrium- tai kaliumetanolaat-15 ti tai kalium-tertbutylaatti, tai orgaaniset amiinit (trialkyyli-(Ci-δ) amiinit) kuten trietyyliamiini, tai hete-rosyklit kuten 1,4-diatsabisyklo[2.2.2]oktaani (DABCO), 1,8-diatsabisyklo [5,4,0]undek-7-eeni (DBU), pyridiini, dia-minopyridiini, metyylipyridiini tai morfoliini. On myös 20 mahdollista käyttää emäksinä alkalimetalleja kuten natriumia ja niiden hydridejä kuten natriumhydridiä. Natrium- ja * ' kaliumkarbonaatti ja trietyyliamiini ovat edullisia.

Yleensä käytetään 1-5 moolia emästä, edullisesti 1-3 moolia, 1 moolia kaavan (II) mukaista yhdistettä koh-25 ti.

• Keksinnön mukainen menetelmä suoritetaan yleensä lämpötilavälillä 0 - +150 °C, edullisesti +20 - +110 °C:ssa.

;v Keksinnön mukainen menetelmä suoritetaan normaali-, 30 ali- tai ylipaineessa (esimerkiksi 0,5 - 5 bar) . Yleensä käytetään normaalipainetta.

Amidointi voidaan mahdollisesti suorittaa happoklo- *:*: ridin avulla, joka on valmistettavissa saattamalla vastaava happo reagoimaan tionyylikloridin, fosforitrikloridin, fos- » » · \ . 35 foripentakloridin, fosforitribromidin tai oksalyylikloridin * * » ’ * kanssa.

113048 9

Edellä mainitut emäkset voidaan mahdollisesti myös käyttää amidoinnin happoa sitovina apuaineina.

Apuaineina voidaan myös käyttää dehydratointi-reagensseja. Näihin kuuluvat esimerkiksi karbodi-imidejä 5 kuten di-isopropyylikarbodi-imidi, disykloheksyylikarbodi-imidi tai karbonyyliyhdisteitä kuten karbonyylidi-imidatsoli tai 1,2-oksatsoliumyhdisteitä kuten 2-etyyli-5-fenyyli-1,2-oksatsolium-3-sulfonaatti tai propaanifosfori-happoanhydridi tai isobutyyliklooriformiaatti tai bentsot-10 riatsolyylioksi-tris- (dimetyyliamino)fosfoniumheksyylifluorifosfatti tai fosfo-rihappodifenyyliesteriamidi tai metaanisulfoonihappoklori-di, mahdollisesti emästen kuten trietyyliamiinin tai N-etyylimorfoliinin tai N-metyylipiperidiinin tai disyklohek- 15 syylikarbodi-imidin ja hydroksisukkinimidin läsnäollessa.

Happoa sitovia apuaineita ja dehydratointireagens-seja käytetään yleensä 0,5 - 3 moolia, edullisesti 1 - 1,5 moolia, 1 moolia vastaavaa karboksyylihappoa kohti.

Funktionaalisten ryhmien muuttaminen kuten hydro-20 lyysi, esteröinti ja pelkistys sekä isomeerien erottaminen ja suolojen muodostus tapahtuu tunnettuja menetelmiä käyt-' ’ täen.

V,: Yleisen kaavan (II) mukaiset karboksyylihapot ovat uusia ja niitä voidaan valmistaa siten että saatetaan ylei- I1 25 sen kaavan (IV) mukaiset yhdisteet, l!x^L.C02R,e (IV),

:1 30 D

• ·

• I

• · · joissa ·:**: D tarkoittaa samaa kuin edellä, ..j T tarkoittaa tavanomaista lähtevää ryhmää kuten • » · . 35 esimerkiksi klooria, bromia, jodia, tosylaattia tai mesy-

t t I

laattia, edullisesti bromia, 10 1 13048 ja R18 tarkoittaa (Ci_4) -alkyyliä, reagoimaan yleisen kaavan (V) mukaisten yhdisteiden kanssa 5 0 iK) M·

ίο H

j ossa A ja B tarkoittavat samaa kuin edellä, inertissä liuottimessa, mahdollisesti emäksen läsnä ollessa.

15 Liuottimiksi soveltuvat tällöin kaikki tavanomaiset orgaaniset liuottimet, jotka eivät muutu reaktio-olosuhteissa. Näihin kuuluvat edullisesti eetterit kuten esim. dietyylieetteri, dioksaani, tetrahydrofuraani, gly-koolidimetyylieetteri tai hiilivedyt kuten bentseeni, tolu- 20 eeni, ksyleeni, heksaani, sykloheksaani tai maaöljyfrakti-ot, tai halogeenihiilivedyt kuten dikloorimetaani, trikloo-• * rimetaani, tetrakloorimetaani, dikloorietyleeni, trikloo- V.· rietyleeni tai klooribentseeni, tai etyyliasetaatti, tri- etyyliamiini, pyridiini, dimetyylisulfoksidi, dimetyylifor-·.’· 25 mamidi, heksametyylifosforihappotriamidi, asetonitriili, • ;*j asetoni tai nitrometaani. On myös mahdollista käyttää mai- nittujen liuottimien seoksia. Edullisia ovat dimetyylifor-mamidi ja tetrahydrofuraani.

.. . Emäksinä voidaan keksinnön mukaisessa menetelmässä • · · • · 30 yleensä käyttää epäorgaanisia tai orgaanisia emäksiä. Näi-"* hin kuuluvat edullisesti alkalimetallihydroksidit kuten esim. natriumhydroksidi tai kaliumhydroksidi, maa-alkali- • > • » * » • » * • * · • · 113048 11 metallihydroksidit kuten bariumhydroksidi, alkalikarbonaa-tit kuten natriumkarbonaatti tai kaliumkarbonaatti, maa-alkalimetallikarbonaatit kuten kalsiumkarbonaatti, tai alkalimetalli- tai maa-alkalimetallialkoholaatit kuten 5 natrium- tai kaliummetanolaatti, natrium- tai kaliumetano-laatti tai kalium-tertbutylaatti, tai orgaaniset amiinit (trialkyyli-( )-amiinit) kuten trietyyliamiini, tai hete- rosyklit kuten l,4-diatsabisyklo[2.2.2]oktaani (DABCO), 1,8-diatsabisyklo[5,4,0]undek-7-eeni (DBU), pyridiini, 10 diaminopyridiini, metyylipiperidiini tai morfOliini. On myös mahdollista käyttää emäksinä alkalimetalleja kuten natriumia ja niiden hydridejä kuten natriumhydridiä. Nat-riumhydridi, kaliumkarbonaatti, trietyyliamiini, pyridiini ja kalium-tertbutylaatti, DBU tai DABCO ovat edullisia.

15 Yleensä käytetään 0,05 - 10 moolia emästä, edulli sesti 1-2 moolia, 1 moolia kaavan (IV) mukaista yhdistettä kohti.

Keksinnön mukainen menetelmä suoritetaan yleensä lämpötilavälillä -30 - +100 °C, edullisesti -10 20 +60 °C:ssa.

Keksinnön mukainen menetelmä suoritetaan yleensä Ί ·· normaalipaineessa. On kuitenkin mahdollista käyttää mene- telmää ylipaineessa tai alipaineessa (esim. välillä 0,5 -. 5 bar).

• i * 25 Yleisen kaavan (III) mukaiset yhdisteet ovat sinän- sä tunnettuja.

• · · 'll,’ Yleisen kaavan (IV) mukaiset yhdisteet ovat tunnet- • · · *·’ ’ tuja tai niitä voidaan valmistaa analogisesti tavanomais ten menetelmien kanssa.

: *.· 30 Yleisen kaavan (V) mukaiset yhdisteet ovat tunnet- tuja tai niitä voidaan valmistaa analogisesti tavanomais- ....: ten menetelmien kanssa.

• ·

Keksinnön mukaisilla yleisen kaavan (I) mukaisilla • » • yhdisteillä on ennalta aavistamaton arvokas farmakologinen • · ” 35 vaikutusspektri.

• · • * * » · 113048 12

Niitä voidaan sen vuoksi käyttää lääkeaineissa vähentämään verisuoniseinämien muutoksia ja hoidettaessa sepelvaltimoiden sairauksia, sydämen vajaatoimintaa, aivotoiminnan häiriöitä, verettömyydestä johtuvia aivosairauk-5 siä, aivohalvausta, verenkiertohäiriöitä, mikroverenkier-tohäiriöitä ja verisuonitukosta.

Lisäksi sileiden lihassolujen jakautuminen lisääntyminen vaikuttaa ratkaisevasti verisuonten tukkeutumiseen. Keksinnön mukaiset yhdisteet sopivat tämän lisäänty-10 misen ehkäisemiseksi ja siten valtimoita haurastavien ja kovettavien prosessien estämiseksi.

Keksinnön mukaisille yhdisteille on myös tunnusomaista, että ne alentavat ApoB-100-assosioituja lipoproteiineja (VLDL ja sen hajoamistuotteita, kuten esim. LDL), 15 ApoB-100:a, triglyseridejä ja kolesterolia. Niillä on si ten arvokkaita, tunnettuun tekniikkaan verrattuna ylivoimaisia farmakologisia ominaisuuksia.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden vaikutus ilmenee yllättävästi ensin ApoB-100-assosioitujen lipoproteiinien 20 vähentämisenä tai muodostumisen täydellisenä inhibointina ja/tai ApoB-100-assosioitujen lipoproteiinien vapauttami-, ί sena maksasoluista, mistä seuraa VLDL-plasmapeilin alentu- minen. Tämä VLDL-alentuminen liittyy ApoB-100:n, LDL:n, . triglyseridien ja kolesterolin plasmapeilin alentumiseen; 25 useat edellä mainituista riskitekijöistä, jotka liittyvät verisuoniseinämien muutoksiin, vähenevät siis samanaikai-sesti.

• * · • · · ’ Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan siten käyttää valtimon haurauskovetustaudin, liikalihavuuden, haimatu- • t » ‘ 30 lehduksen ja ummetuksen ehkäisemiseksi ja hoitamiseksi.

• · · 1. ApoB-100-assosioitujen lipoproteiinien vapautta-.misen estäminen

ApoB-100-assosioitujen lipoproteiinien vapauttami- • · sen estämisen koe suoritetaan in vitro viljellyillä maksa- : " 35 soluilla, edullisesti ihmisen HepG2 -linjan soluilla. Nämä • * · • > 113048 13 solut viljellään vakio-olosuhteissa eukarionttisten solujen väliaineessa, edullisesti RPMI 1640:ssa, jossa on 10 % vasikan sikiön seerumia. HepG2-solut syntetisoivat ja erottavat väliaineylimäärässä ApoB-100-assosioituja lipo-5 proteiinihiukkasia, joilla periaatteessa on sama rakenne kuin VLDL- tai LDL-hiukkasilla, jotka löytyvät plasmasta.

Näiden hiukkasten läsnäolo voidaan osoittaa ihmisen LDL-immuunikokeella. Tämä immuunikoe suoritetaan vasta-aineilla, jotka standardiolosuhteissa indusoidaan kaniineis-10 sa ihmisen LDL:ää vastaan. Anti-LDL-vasta-aineet (Kan-an-ti-LDL-Ak) puhdistettiin immuunisorbenssissa ihmisen LDL:llä affiniteettikromatografisesti. Nämä puhdistetut Kan-anti-LDL-Ak:t adsorboidaan muovin pintaan. Tämä adsorbointi tapahtuu tarkoituksenmukaisesti mikrotiitterilevy-15 jen muovipintaan, jossa on 96 syvennystä, edullisesti MaxiSorp-levyihin. Kun HepG2-solujen pinnassa on ApoB-100-assosioituja hiukkasia, nämä voivat sitoutua ei-solubili-soituihin Kan-anti-LDL-Ak:hin, ja syntyy immuunikompleksi, joka on sitoutunut muovipintaan. Ei-sitoutuneet proteiinit 20 poistetaan pesemällä. Muovipinnassa oleva immuunikompleksi todetaan monoklonaalisilla vasta-aineilla, jotka oli indu-I soitu ihmisen LDL vastaan ja puhdistettu standardiolosuh- teissä. Nämä vasta-aineet konjugoitiin peroksidaasientsyy-. millä. Peroksidaasi saattaa H202:n läsnä ollessa värittömän 25 substratin TMB:n reagoimaan värilliseksi tuotteeksi. Kun ; reaktioseos on saatettu happamaksi H2S04:lla, määritetään * » · spesifinen valonadsorptio 450 nm: 11a, joka on niiden ApoB-100-assosioitujen hiukkasten mitta, jotka HepG2-solut erottavat väliaineylimäärään.

t I t '· ·' 30 Yllättävästi kyllä keksinnön mukaiset yhdisteet i 1 · estävät ApoB-100-assosioitujen hiukkasten vapautumista. IC50-arvo ilmaisee, missä ainekonsentraatiossa valon ad-sorptio on estynyt 50 %:lla verrattuna kontrolliin (liuo- • · tinkontrolli ilman ainetta).

i 1 1 • 1 • · · · * · · » | t • 1 113048 14

Esim, nro_ _ 1 CSft [10 9 mol/l)_ J__28_ J__u_ 5 _31__170 _ 50 29 ______ 2. VLDL-erittymisen määritys in vivo hamsterilla

Tutkittavien aineiden vaikutus VLDL-erittymiseen 10 tutkitaan hamsterilla in vivo. Tätä varten nukutetaan kul-tahamstereita atropiinilla (83 mg/kg, s.c.) suoritetun esilääkityksen jälkeen ketavetilla (83 mg/kg, s.c.) ja nembutaalilla (50 mg/kg, i.p.). Kun eläimet ovat tulleet refleksivapaiksi, preparoidaan V. jugularis vapaaksi ja 15 kanyloidaan. Sitten annetaan 0,25 ml/kg 20-%:ista Triton WR-1339-liuosta fysiologisessa keittosuolaliuoksessa. Tämä detergentti estää lipoproteinaasin ja johtaa siten trigly-seridipeilin nousemiseen johtuen erottuneiden VLDL-hiuk-kasten poisjääneestä katabolismista. Tätä triglyseridien 20 kasvua voidaan pitää VLDL-erittymisasteen mittana. Eläimistä otetaan verta sekä tunnin että kahden tunnin kulut- > > I · tua detergentin annon jälkeen retro-orbitaalisen laskimo-V.* punoksen punktion avulla. Verta inkuboidaan kaksi tuntia ί.*,- huoneenlämmössä ja sitten yön yli 4 °C:ssa hyytymisen Ιοί · 25 pettämiseksi täydellisestä. Sitten sentrifugoidaan viisi ; minuuttia 10 000 g :11a. Näin saadussa seerumissa määrite- * · ♦ * . ‘. tään triglyseridikonsentraatio modifioidun kaupallisesti saatavissa olevan entsyymi testin avulla (Merckotest* Tri-·,·,·. glyceride Nro 14354). 100 pl:aan seerumia lisätään 96-rei- I · 30 käisissä levyissä 100 μΐ testireagenssia ja inkuboidaan 10 minuuttia huoneenlämmössä. Sitten määritetään optinen ti- » '!"> heys aallonpituudella 492 nm automaattisella levyn luku- ; ·i laitteella (SLT-Spectra). Seeruminäytteet, joissa on liian korkea triglyseridikonsentraatio, laimennetaan fysiologi- , 35 sella keittosuolaliuoksella. Näytteistä saatu triglyseri- « » *

* < I

113048 15 dikonsentraatio määritetään rinnakkaisesti määritetyn standardikäyrän avulla. Tutkittavia aineita annetaan tässä mallissa joko suonensisäisesti välittömästi ennen deter-gentin antoa tai suun kautta tai ihonalaisesti ennen nuku-5 tuksen aloittamista.

Esim. nro EDS0 [mg/kg] p.o.

2 10-15 1Q-- 5 3-6 7 10-20 3. Triglyseridiabsorption estäminen suolessa in 15 vivo (rotat)

Aineet, joita piti tutkia triglyseridiabsorptiota estävän vaikutuksen suhteen, annetaan suun kautta urospuolisille Wistar-rotille, joiden ruumiinpaino on välillä 170 - 230 g. Tätä tarkoituksenperää varten eläimet jaetaan 20 18 tuntia ennen aineiden antamista kuuden eläimen ryhmiin ja sitten niille ei enää annettu ruokaa. Juomavettä eläi- * * met saavat rajoituksetta. Kontrolliryhmissä olevat eläimet saavat vesipitoista traganttisuspensiota tai traganttisus-; : : pensiota, joka sisältää oliiviöljyä. Traganttioliiviöljy- * 25 suspensio valmistetaan Ultra-Turraxilla. Tutkittavat yh- : disteet suspendoidaan juuri ennen antoa vastaavaan tra- * t ganttioliiviöljysuspensioon myös Ultra-Turraxilla.

• » ·

Jokaisesta rotasta otetaan verta ennen nieluputken , avulla tapahtuvaa antoa retro-orbitaalisen laskimopunoksen * * » *ti)' 30 punktion avulla perusseerumitriglyseridipitoisuuden mää- '·*' rittämiseksi. Sitten annetaan hereillä oleville eläimille • : ’ : nieluputken avulla traganttisuspensio, traganttioliiviöl- ; jysuspensiot ilman ainetta (kontrollieläimet), tai aineet suspendoituneina vastaavaan traganttioliiviöljysuspensi- » | ” 35 oon. Seuraavat verenotot aterian jälkeisen seerumitrigly- * » · > < · • · 113048 16 seridikasvun määrittämiseksi suoritetaan pääasiallisesti 1, 2 ja 3 tunnin kuluttua nieluputken avulla tapahtuvan annon jälkeen.

Verikokeet sentrifugoidaan ja seerumin saannon jäl-5 keen triglyseridit määritetään fotometrisesti EPOS-analy-saattorilla (Eppendorf Gerätebau, Netheler & Hinz GmbH, Hamburg). Triglyseridien määritys tapahtuu täysentsymaat-tisesti kaupallisella UV-testillä.

Aterian jälkeinen seerumitriglyseridikasvu laske-10 taan vähentämällä jokaisen eläimen triglyseridiesiarvo sen vastaavasta aterian jälkeisestä triglyseridikonsentraati-osta (1, 2 ja 3 tunnin kuluttua annon jälkeen).

Jokaisen ajankohdan (1, 2 ja 3 tuntia) erotuksista (mmol/l:na) lasketaan keskiarvot ja aineilla käsiteltyjen 15 eläinten seerumitriglyseridikasvu (ATG) verrataan niihin eläimiin, jotka saivat vain traganttiöljysuspensiota.

Myös laskettiin niiden kontrollieläinten seerumi-triglyseridikulku, jotka saivat vain traganttia. Aineen vaikutus kunakin ajankohtana (1, 2 ja 3 tunnin kuluttua) 20 lasketaan seuraavasti ja ilmaistaan Aprosentteina öljyllä kuormitetusta kontrollista.

» * * · * · • · A ^^Gaine ”^TGtraganttikontrolli * « /\% triglyseridikasvu = —-----------------------------------------χ 100 • ,1 l ^TGöljykuormitus “ ^TGtraganttikontrolli * i * ·

Vaikutus 10 mg tutkittavaa ainetta/kg KG p.o. tri-·,! · glyseridikasvuun (Δ%) kahden tunnin kuluttua triglyseridi- ·/· l kuormituksen jälkeen hereillä olevilla rotilla. Seerumin 30 triglyseridin kasvu rasvakuormitetuilla kontrollieläimillä suhteessa traganttikontrollieläinten seerumitriglyseridi- • · peiliin vastaa 100 %. n = kuusi eläintä ryhmää kohti.

« « · t > * I a I · · • · i 113048 17

Seerumitriglyseridikasvu %:eina (24 h pp)

Triglyseridikuormitus JOO

Traganttikontrolli 0

Aine 10 mg/kg KG p.o.

Esimerkki nro 10__34__

Esimerkki nro 66 67

Esimerkki nro 54__54 _

Esimerkki nro 71 18

Esimerkki nro 5__-16

Esimerkki nro 20_ 35

Statistinen analyysi suoritetaan Studentin t-tes-15 tiliä, jolloin muuttujat on sitä ennen tutkittu homogeenisuuden suhteen.

Aineita, jotka tiettynä hetkenä vähentävät statis-tisesti merkittävästi (p < 0,05) vähintään 30 %:lla aterian jälkeisen seerumitriglyseridikasvun hoitamattomaan 20 kontrolliryhmään verrattuna, pidetään farmakologisesti vaikuttavina.

• » ’ 4. VLDL-erittymisen estäminen in vivo (rotta) .· Tutkittavien aineiden vaikutus VLDL-erittymiseen i tutkitaan myös rotalla. Tätä varten annetaan rotille ;* 25 500 mg/kg ruumiinpainoa (2,5 mg/kg) Triton WR-1339 liuo- : tettuna fysiologiseen keittosuolaliuokseen suonensisäisesti ’. ti häntälaskimoon. Triton WR-1339 inhiboi lipoproteinaasin ja johtaa siten VLDL-katabolismismin estymisen kautta tri-glyseridi- ja kolesterolipeilin kasvuun. Näitä kasvuja * ! 30 voidaan pitää VLDL-erittymisasteen mittana.

Eläimistä otetaan verta sekä tunnin että kahden ' · tunnin kuluttua detergentin annon jälkeen retro-orbitaali- '·"> sen laskimopunoksen punktion avulla. Verta inkuboidaan ; , tunnin ajan huoneenlämpötilassa hyytymistä varten ja see- ,· ; 35 rumi saadaan sentrifugoimalla 20 sekuntia 10 000 g:lla.

* I

113048 18

Sitten triglyseridit määritetään fotometrisesti kaupallisesti saatavissa olevalla kytketyllä entsyymitestillä (Sigma Diagnostics11, nro 339) aallonpituudella 540 nm. Mittaus tapahtuu myös kytketyllä entsyymitestillä (Boehringer 5 IngelheimR, nro 1 442 350) aallonpituudella 546 nm. Näytteet, joissa on triglyseridi- tai kolesterolikonsentraati-oita, jotka ylittävät menetelmien mitta-alueen, laimennetaan fysiologisella keittosuolaliuoksella. Kulloistenkin seerumikonsentraatioiden määritys suoritetaan rinnakkai-10 sesti mitattujen standardikäyrien avulla. Tutkittavia aineita annetaan välittömästi tritoniini-injektion jälkeen suun kautta, suonensisäisesti tai ihonalaisesti.

Keksintö koskee lisäksi yleisen kaavan (I) mukaisten sykloalkanoindoli- ja atsaindolijohdannaisten kombi-15 naatiota glukosidaasi- ja/tai amylaasiestäjien kanssa per- hettäisten veren runsasrasvaisuuksien, liikalihavuuden (adipositas) ja sokeritaudin hoitamiseksi. Keksinnön piiriin kuuluvia glukosidaasi- ja/tai amylaasiestäjiä ovat esim. akarbaasi, adiposiini, voglibaasi, miglitoli, emig-20 litaatti, MDL-25673, kamiglibasi (MDL-73945), tendamis- taatti, AI-3688, trestatiini, pradimiliini-Q ja salbosta-' ·' tiini.

: : Edullinen on akarbaasin, miglitolin, emiglitaatin .· tai voglibaasin kombinaatio jonkin edellä mainitun yleisen 25 kaavan (I) mukaisen keksinnön mukaisen yhdisteen kanssa.

« I « * : Uudet vaikuttavat aineet voidaan tunnetuin menetel- ·>.' min saattaa tavanomaisiksi antomuodoiksi kuten tableteik- • » · • > · si, lääkerakeiksi, pillereiksi, jyväsiksi, aerosoleiksi, siirapeiksi, emulsioiksi, suspensioiksi ja liuottimiksi • » · ·* 30 käyttämällä myrkyttömiä, farmaseuttisesti sopivia kantaja- • i * ·...· aineita ja liuottimia. Tällöin on terapeuttisesti aktiivi- nen yhdiste läsnä konsentraationa 0,5 - 90 paino-% koko-naisseoksesta, eli määränä, joka on tarpeellinen jotta * » • saavutettaisiin mainittu annostusliikkumavara.

• * · • · * » ♦ * »» * · 113048 19

Antomuodot voidaan valmistaa esim. sekoittamalla vaikuttavia aineita liuottimien ja/tai kantaja-aineiden kanssa, mahdollisesti käyttämällä emulgointi- ja/tai dis-pergointiaineita, jolloin käytettäessä vettä liuottimena 5 mahdollisesti voidaan käyttää orgaanisia liuottimia apu-liuottimina.

Anto tapahtuu tavalliseen tapaan, edullisesti suun kautta tai ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti, erityisesti kielen limakalvon läpi tai laskimonsisäisesti.

10 Käytettäessä ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti tapahtuvaa antoa voidaan käyttää vaikuttavan aineen liuoksia sopivissa nestemäisissä kantaja-aineissa.

Yleensä on osoittautunut edulliseksi käytettäessä laskimonsisäistä antoa, käyttää määriä 0,001 - 1 mg/kg, 15 edullisesti noin 0,01 - 0,5 mg/kg ruumiinpainosta tehokkaiden tulosten saavuttamiseksi, ja käytettäessä suun kautta tapahtuvaa antoa on annostus noin 0,01 - 20 mg/kg, edullisesti 0,1 - 10 mg/kg ruumiinpainosta.

Voi kuitenkin välillä olla tarpeen poiketa maini-20 tuista määristä, ja nimittäin riippuen ruumiinpainosta tai antotavasta, yksittäisestä suhtautumisesta lääkeaineeseen, • antomuodosta ja -ajasta tai aikavälistä, jolloin anto ta- : pahtuu. Siten voi joissakin tapauksissa pienempikin määrä , kuin edellä mainittu vähimmäismäärä olla riittävä ja jois- 25 sakin tapauksissa voi olla tarpeen ylittää yläraja. Annet-: taessa suurempia määriä voi olla edullista jakaa nämä päi- * t · ,«;«t vän mittaan annettaviksi pienemmiksi annoksiksi.

» i ·

Isomeerityyppien määritelmät ,, , 4 dia = neljän mahdollisen diastereomeerin seos, * * · • 30 jolloin molekyylissä on kaksi asymmetriakeskusta • · dia A = diastereomeeri, jolla on suurempi Rf-arvo *:·· dia B = diastereomeeri, jolla on pienempi Rf-arvo ent = enantiomeeri 2 ent dia = kahden enantiomeerivapaan diastereomee- : 35 rin seos * · t i · » > ·

* I

113048 20 ent dia A = enantiomeerivapaa diastereomeeri, jolla on suurempi Rf-arvo ent dia B = enantiomeerivapaa diastereomeeri, jolla on pienempi Rf-arvo 5 R = R-enantiomeeri rac = rasemaatti rac dia A = raseeminen diastereomeeri, jolla on suurempi Rf-arvo rac dia B = raseeminen diastereomeeri, jolla on 10 pienempi Rf-arvo S = S-enantiomeeri Käytetyt lyhenteet Ac = asetyyli Bn = bentsyyli 15 Bz = bentsoyyli iBu = iso-butyyli nBu = normaalibutyyli sBu = sekundäärinen butyyli tBu = tertiäärinen butyyli 20 DDQ = 2,3-dikloori-5,5-disyaani-l,4-bentsokinoni cDEc = syklodekyyli DMF = N, N-dimetyylif ormamidi DMSO = dimetyylisulfoksidi ; cDodec = syklododekyyli 25 Et = etyyli ; cHept = sykloheptyyli cHex = sykloheksyyli * HOBT = 1-hydroksi-lH-bentsotriatsoli

Me = metyyli • » · : ·' 30 Mes = mesyyli *...* cNon = syklononyyli » • :*.j cOct = syklo-oktyyli ....: cPent = syklopentyyli » · nPent = normaali pentyyli ·’ " 35 Ph = fenyyli * · * » ·

* « I

» · 113048 cPr = syklopropyli nPr = normaalipropyyli iPr = isopropyyli THF = tetrahydrofuraani 5 TMS = tetrametyylisilaani pTol = para-tolyyli pTos = para-tosyyli cUndec = sykloundekyyli

Liuotin Merkitys

10 Dikloorimetaaniimetanoii =20:1 A

Dikloorimetaaniimetanoli =50:1 B

Dikloorimetaani:etanoli =20:1 C

Dikloorimetaani:etanoli =50:1 D

Petrolieetteri:etyyliasetaatti =1:1 E

15 Dikloorimetaaniimetanoli:etikkahappo = 90:10:2 F

Petrolieetteri:etyyliasetaatti =2:1 G

Petrolieetteri:etyyliasetaatti =10:1 H

Tolueeni I

Tolueeni:etyyliasetaatti =1:1 K

20 Petrolieetteri:etyyliasetaatti =5:1 L

Dikloorimetaani M

Petrolieetteri:etyyliasetaatti =20:1 N

Dikloorimetaani imetanoli = 10:1 O

; Sykloheksaani:etyyliasetaatti = 1:1 P

25 Tolueeni: etyyliasetaatti = 9:1 Q

>

j Tolueeni:etyyliasetaatti =8:1 R

« I %

'Petrolieetteri: etyyliasetaatti = 1:2 S

* · ·

’ Dikloorimetaani:etanoli =5:1 T

Dikloorimetaani:etanoli =10:1 U

: 30 ·..* OK-eluentin BABA:n valmistusohje • ;><j 87,9 ml vesipitoista 0,06667 molaarista kaliumvety- fosfaattiliuosta ja 12,1 ml vesipitoista 0,06667 molaarista dinatriumvetyfosfaattiliuosta sekoitetaan. 60 ml näin • 35 valmistettua liuosta sekoitetaan 200 ml:n kanssa n-butyy-► · » » · • * * * t 113048 22 liasetaattia, 36 ml:n kanssa n-butanolia ja 100 ml:n kanssa jääetikkaa ja vesifaasi erotetaan. Orgaaninen faasi on eluentti BABA.

Lähtöaineyhdisteet 5 Esimerkki I

l-allyylioksi-2-kloorimetyylibentseeni

Cl 11,5 g:aan (70 mmol) l-allyylioksi-2-hydroksimetyy-libentseeniä 110 ml:ssa dikloorimetaania, lisätään 15 0 °C:ssa 11,6 ml (88,4 nunol) trietyyliamiinia ja saatetaan sitten hitaasti reagoimaan 5,4 ml:n (70 mmol) kanssa me-taanisulfonihappokloridia. Neljän tunnin kuluttua seos uutetaan useita kertoja vedellä, orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännösliuotin 20 poistetaan suurvakuumissa.

Saanto: 8,5 g

Rf = 0,23 (dikloorimetaani:etanoli = 20:1)

Esimerkki II

·*,·,·’ (2-allyylioksibentsyyli) amiini :· 25 I Cl ^

H2nT

30 • · • · *;* 3,0 g (16,4 mmol) esimerkin I mukaista yhdistettä t * ϊ * * ϊ refluksoidaan 17 tuntia 250 ml:ssa kyllästettyä ammoniakin •: ‘ : metanoliliuosta. Reaktioseos haihdutetaan vakuumissa, ;·[ liuotetaan metanoliin ja haihdutetaan uudelleen; tämä me- • »· . 35 nettelytapa toistetaan muutamia kertoja. Raakatuote liuo- ♦ * » * · * 113048 23 tetaan dikloorimetaaniin ja uutetaan useita kertoja vedellä. Vesifaasi haihdutetaan mahdollisimman täydellisesti, jolloin saadaan öljy, joka kiteytyy seistessään.

Saanto: 0,454 g (raaka).

5 Tuote saatetaan edelleen reagoimaan ilman eri puh distusta.

Rf = 0,41 (eluentti BABA)

Esimerkki III

6-kloori-2,4-lutidiini 10 CH3 C.^i^CH3 15 3

Otsikon mukaisen yhdisteen [US 3 632 807] valmistamiseksi liuotetaan 600 g (4,91 mol) 6-amino-2,4-lutidiinia 2 Iraan metanolia ja liuos kyllästetään noin 0 °C:ssa kloorivetykaasulla. Sisälämpötilassa alle 10 °C lisätään 20 tipoittain (noin 2,5 tunnin aikana) 1,307 1 (9,82 mol) , isopentyylinitriittiä ja seos jätetään 15 tunnin ajaksi lämpenemään huoneenlämpötilaan. Liuotin haihdutetaan va- * * '* ** kuumissa suurimmaksi osaksi liuoksesta, minkä jälkeen li- *.!.* sätään 3 litraa dikloorimetaania ja 1,5 litraa vettä ja 25 samalla jäähdyttäen (< 20 °C) säädetään konsentroidulla * » |,|j vesipitoisella ammoniakkiliuoksella arvoon pH = 9,5. Ero- tettu orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla, haih-dutetaann ensin rotavaporilla vakuumissa ja tislataan sit-ten Vigreux-kolonnilla.

• · 30 Fraktio 1) Kp. = 47 - 49 °C (12 torr), 603 g, • i

Fraktio 2) Kp. = 82 - 85 "C (12 torr), 612 g (noin 88 % ·' ’ raakana)

Rf = 0,39 (petroolieetteri:etyyliasetaatti=10:1) :H-NMR (CDCl,, 200 MHz, TMS): δ = 2,28 (s, 3H), 2,47 (s, !·. ; 35 3H), 6,88 (s, 1H), 6,96 (s, 1H) ppm.

• » » 113048 24

Raakatuote, joka voi sisältää pieniä määriä 6-me-toksi-2,4-lutidiinia saatetaan edelleen reagoimaan ilman eri puhdistusta.

Esimerkki IV

5 6-hydratsino-2,4-lutidiini(4,6-dimetyyli-2-hydrat- sinopyridiini) CH,

A

h2n-hn^n^ch3 580 g (4,10 mol) esimerkin III mukaista yhdistettä liuotetaan 800 mitään dietyleeniglykolia ja sekoitetaan 48 15 tuntia haudelämpötilassa noin 140 °C 1 050 ml tn kanssa hydratsiinihydraattia. Jäähdytetty seos kaadetaan 4,5 ltaan eetteriä ja 4,5 ltaan vettä ja orgaaninen faasi uutetaan kahdesti 2,3 ltlla dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdu-20 tetaan vakuumissa. Muodustuu 784 g liuotinpitoista raaka-tuotetta, joka ilman käsittelyä saatetaan edelleen reagoi-• '· maan.

I,· Rf = 0,37 (dikloorimetaanitmetanoli = 10tl) : ^-NMR (d6-DMS0, 250 MHz, TMS) t 6 = 2,13 (s, 3H), 2,22 (s, :· 25 3H), 4,02 (s, 2H), 6,26 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 7,11 (s, • « · · : 1H) ppm.

Esimerkki V

* · · 2-hydratsino-4-pikoliini-(2-hydratsino-4-metyyli-pyridiini) 30 CH3 * » I 1 ::: & NH-NH2 I ! * S · » ’ 1 · * 1 1 ' 113048 25

Analogisesti esimerkin IV mukaisen ohjeen kanssa valmistetaan 2-hydratsino-4-pikolinii 2-kloori-4-pikolii-nista.

Rf = 0,06 (dikloorimetaani:metanoli = 10:1)

5 Esimerkki VI

2,4-dimetyyli-5,6,7,8-tetrahydro-a-karboliini CH,

10 CCluL

I 3

H

78 g (maks 0,49 mol) raakaa esimerkin IV mukaista 15 yhdistettä saatetaan huoneenlämpötilassa (noin 25 °C) reagoimaan 59 ml:n (0,56 mol) kanssa sykloheksanonia, jolloin sisälämpötila nousee. Kahden tunnin kuluttua lähtöaine on hävinnyt. (OK-kontrolli; dikloorimetaani:metanoli = 10:1). Seos liuotetaan 40 ml:aan dietyleeniglykolia ja saatetaan 20 refluksoimalla reagoimaan, tällöin poistetaan tislaamalla (vedenerotin) liuotinta alemmalla kiehuvat aineosat (esi- · ’ merkiksi reaktiovesi ja ylimääräinen sykloheksanoni). Kol- men tunnin kuluttua on välituotteena esiintyvä hydratsoni » •,.,ί hävinnyt (OK-kontrolli; petrolieetteri: etyyliasetaatti = :· 25 1:1); reaktioseos jäähdytetään huoneenlämpötilaan ja se- * koitetaan asetonin kanssa. Muodustuva saoustuma imusuoda- . tetaan talteen, pestään asetonilla ja kuivataan vakuumissa (34,4 g). Liuottimesta pitkälti vapautetut emäliuokset . käsitellään asetonilla, jolloin edelleen saoustuu 9,3 g • * 30 tuotetta (kokonaissaanto kolmelle vaiheelle: 43,7 g/0,22 mol/47 %) ':": Sp.: 248 °C (korjaamaton) :* *: Rf = 0,41 (dikloorimetaani:metanoli = 20:1) < » * ti ' i t > » 113048 26 XH-NMR (d6-DMSO, 250 MHz, TMS): δ = 1,78 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,64 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 6,57 (s, 1H), 10,84 (s, 1H) ppm.

Taulukon I mukaiset yhdisteet valmistetaan analo-5 gisesti esimerkin VI mukaisen ohjeen kanssa: » 1 • · « · • · * 1 · » ·

Taulukko I

27 113048

Esim. nro Rf(liuotin) Lähtöaine (hydratsiini *)

5 VII CH3 0.59 (A) Esim. nro IV

N^^N'^hT^CH3 I 3 __H___

10 VIII CH3 0,36 (E) Esim. nro IV

OrfS

__H___ 15 IX CF3 0.45 (G)

OcXjL

I 3 __H___ 20 X °·46 <E> I 3 : , :__H___ XI CH3 0,06 (L) r - ” oöx, ““ ... , itii.__H___

Mn /-x ^ °-4o(e) Γ·..

. . 35 I 3 ; ·.:__H___

Taulukko I (jatkoa) 28 113048

Esim. nro Rf (liuotin) Lähtöaine ____(hydratsiini *)

• ” CgQ

__H___ XV r0,34 (E)

(XO

i __H___ XVI CH3 0.42 (E) 15 \ / -' I 3 __H___ XVII CF3 0,59 (G)

Ort^L

20 N N CH3 __H___ 'j XVIII CF3 0.85 (G)

Onul I 3 : Il I H 11

Esimerkki XIX

2,4-dimetyyli-a-karboliini : 30 ^Η3

' * I

h * * · 113048 29 100 g (499 mmol) esimerkin VI mukaista yhdistettä saatetaan 700 mlrssa dietyleeniglykolia refluksoimalla reagoimaan 164 ml:n (1 mol) kanssa fumaarihappodietyylies-teriä käyttäen 52 g palladiumia (5 % hiilellä). Korkeassa 5 sisälämpötilassa tislautuu pieni määrä etanolia pois (mahdollisesti käyttäen vedenerotinta). Noin kahdeksan tunnin kuluttua lähtöaine on hävinnyt. (OK-kontrolli; petrolieet-teri:etyyliasetaatti = 1:1, detektio jodikammiossa). Jäähdytettyyn seokseen lisätään 3 1 asetonia, kiehautetaan ja 10 imusuodatetaan kuumana kirkastussuodattimella (yhtiö Seitz) ja pestään 1 1:11a kuumaa asetonia. Jäähdyttäessä saostuu saostuma, josta imusuodattamalla, huuhtelemalla kylmällä asetonilla ja kuivaamalla vakuumissa saadaan 58,3 g tuotetta. Emäliuoksesta poistetaan vakuumissa suu-15 rin osa asetonista, jolloin saostuva saostuma käsitellään kuten edellä (9,4 g). Suodoksesta poistetaan taas asetoni; n-pentaanin lisäyksen jälkeen saostuu vielä kerran tuotetta (3,1 g/käsittely kts. ed.); kokonaissaanto: 72 %.

Sp.: 220 - 221 °C (korjaamaton) 20 Rf = 0,47 (petrolieetteri:etyyliasetaatti = 1:1) 1H-NMR (d6-DMSO, 200 MHz, TMS): δ = 2,54 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 6,89 (s, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,48 (dd, VV 1H), 8,05 (dd, 1H), 11,61 (s, 1H) ppm.

::: Esimerkki XX

·;* 25 4-metyylifenyylietikkahappo-tert-butyyliesteri ! "Ά 30 C02C(CH3)3 * · • » » · · 450 g (3 mol) 4-metyylifenyylietikkahappoa ·;··· (Aldrich), 1,13 1 (12 mol) tert-butanolia ja 90 g (0,74 mol) 4-(N,N-dimetyyliamino)pyridiiniä liuotetaan 2 l:aan • · · . 35 dikloorimetaania. Kun on lisätty 680 g (3,3 mol) disyklo- » · 113048 30 heksyylikarbodi-imidiä liuotettuna 400 ml:aan dikloorime-taania, sekoitetaan 20 tuntia 25 eC:ssa, saostunut virtsa-aine imusuodatetaan pois, pestään 200 ml:11a dikloorime-taania ja orgaaninen faasi pestään kaksi kertaa 500 ml:11a 5 2 M suolahappoa ja vettä. Orgaaninen faasi väkevöidään ja tislataan.

Saanto: 408 g (66 % teoreettisesta)

Kiehumispiste: 73 - 78 °C/0,2 mm Esimerkki XXI

10 2-syklopentyyli-2-(4-metyylifenyyli)etikkahappo- tert-butyyliesteri raseeminen C02C(CH3)3 33,5 g (0,3 mol) kalium-tert-butylaattia lisätään 100 ml:aan vedetöntä DMF:ää 0 °C:ssa ja 51,6 g (0,25 mol) 20 esimerkin XX mukaista yhdistettä 250 ml:ssa vedetöntä DMF:ää lisätään tipoittain. Seosta sekoitetaan 30 mi- • * nuuttia 0 °C:ssa ja 32,2 ml (0,3 mol) syklopentyylibro- :,V midia 150 ml:ssa vedetöntä DMF:ää lisätään tipottain 5 - : : : 15 °C:ssa ja seosta sekoitetaan 20 tuntia 25 eC:ssa. Väke- ··· 25 vöinnin jälkeen jäännös jaetaan veden ja dietyylieetterin « * * * : välillä, eetterifaasi kuivataan natriumsulfaatilla ja vä- • · · · kevöidään. Tuote kiteytyy.

• · ·

Saanto: 67 g (97,5 % teoreettisesta)

.. . Jähmettymispiste: 51 - 53 °C

• · · • · 30 Taulukon II mukaiset yhdisteet valmistetaan analo- gisesti esimerkin XXI mukaisen ohjeen kanssa: • · » | • *9 • I 1 * · » ·

Taulukko II

31 113048 5 li^AxOO-R“

raseeminen I

D

Il I 10 I

Esim. nro D R‘ Rj. (liuotin) Lähtöaine * 10------

XXII cHex tBu 0,71 (I) I Esim. nro XX II

XXIII cHept tBu 0,32 (I) Esim. nro XX

XXIV iPr CH3 0,86 (Q) Sigma

XXV iBu tBu 0,84 (R) Esim. nro XX

XXVI cPent CH3 0,59 (H) Sigma XXVII cHept CH3 0,57 (I) Sigma

20 Esimerkki XXVIII

. 2- (4-bromimetyylifenyyli) -2-syklopentyylietikkahap- • j · ’ ’ po-tert-butyyliesteri * * * * * » : i βγ"ύ^ n ···! ^5 raseeminen co2c(ch3)2 27,4 g (0,1 mol) esimerkin XXI mukaista yhdistettä liuotetaan 200 ml:aan tetrakloorimetaania ja seos kuumen-30 netaan kiehuvaksi. Kun seokseen on lisätty 0,82 g atsobis- > f isobutyronitriiliä, lisätään annoksittain 18,7 g (0,105 ’· mol) N-bromisukkinimidiä ja sitten refluksoidaan tunnin ‘i": ajan, jäähdytetään 0 °C:seen ja suodatetaan sukkinimidi ;·. pois. Suodoksen väkevöinnin jälkeen tuote saostuu. Se pes- » I · . 35 tään petrolieetterillä (40/60) ja kuivataan.

• tl i t 32 113048

Saanto: 20 g (57 % teoreettisesti)

Sulamispiste: 73 - 76 "C

Taulukon III mukaiset yhdisteet valmistetaan analogisesti esimerkin XXVIII mukaisen ohjeen kanssa: 5

Takulukko III Br 10 li^^Js^COO-R19 raseeminen [

D

Esim. nro D R1® Rt (liuotin) Lähtöaine (valm. esim. namein ___ rosta)

XXIX cHex tBu 0,58 (H) Esim. nro XXII

XXX cHept tBu 0,84 (M) Esim. nro XXIII

XXXI iPr CH3 0,78 (M) Esim. nro XXIV

20-----

XXX3I iBu tBu 0,86 (M) Esim. nro XXV

/ XXXIII cPent CH3 0,63 (H) Esim. nro XXVI

• · “111 .......— .».Il

XXXIV cHept CH3 0,59 (1) Esim. nro XXVII

25

: Esimerkki XXXV

* t · » 2-(R,S) -2-syklopentyyli-2- [4 - (2,4-dimetyyli-a-kar- » * · bolin-9-yyli) metyyli] fenyylietikkahappo-tert-butyyliesteri äo ch3

H OoX

35 I

113048 33 73,6 g (375 mmol) esimerkin XIX mukaista yhdistettä saatetaan 25 °C:ssa 700 mlrssa vedetöntä N, N-dimetyylifor-mamidia reagoimaan 42,13 g:n (375 mmol) kanssa kalium-tert-butanolaattia 30 minuutin ajan ja sen jälkeen siihen 5 lisätään 161,7 g (375 mmol) esimerkin XXVIII mukaista yhdistettä liuotettuna 680 ml:aan vedetöntä N,N-dimetyyli-formamidia. Tunnin kuluttua reaktio on päättynyt (OK-kont-rolli; petrolieetteri:etyyliasetaatti = 10:1). Tuotteen jälkikäsittelyä varten lisätään 2 1 puskuriliuosta (pH = 10 4/yhtiö Merck) ja 2 1 vettä, muodustuva saoustuma imusuo-datetaan talteen, pestään vedellä ja imusuodatetaan taas huoleellisesti talteen. Kohtuullisesti märkä kiintoaine sekoitetaan nyt peräkkäin petrolieetterin ja metanolin kanssa ja imusuodatetaan talteen. Vakuumikuivaamalla fos-15 foripentoksidilla saadaan 139,8 g (298 mmol/79 %) tuotetta.

Sp.: 160 - 161 °C (korjaamaton)

Rf = 0,39 (petrolieetteri:etyyliasetaatti = 10:1) 1H-NMR (CDC13, 250 MHz, TMS): δ = 0,91 (m, 1H), 1,18 - 1,68 20 (m, 6H), 1,87 (m, 1H), 1,47 (s, 9H), 2,42 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 3,09 (d, 1H), 5,67 (s, 2H), 6,88 : (s, 1H), 7,13 - 7,41 (m, 7H), 8,09 (d, 1H) ppm.

Taulukoiden IV ja V mukaiset yhdisteet valmistetaan : analogisesti esimerkin XXXV mukaisen ohjeen kanssa: < 1 » * » 1 ·

t I

• · · * 1 I < < » · * 1 1 » » · * I I I t · ♦

t I

t I

* > 1 1 » · * t

I I t II

t I ·

Taulukko IV

34 113048

Z

5

raseeminen D

Esim. Z D Rf Lähtöaine (valm. T| nro____(liuotin) esim, numerosta) ιη XXX VI CH3 cPent 0.28(H) Bentsyylibromidi:

I esim. nro XXVIII

heterosykli:

|| I esim. nro VI

l_;____ XXXVII CH3 cHept 0,47 (H) Bentsyylibromidi:

15 I esim. nro XXX

heterosykli:

| 1 esim. nro XIX

N^Nr^CH:, I_________ XXXVIII CH3 cHept 0,54 (L) Bentsyylibromidi:

20 esim. nro XXX

-heterosykli:

|| esim. nro VII

N CH3 v:;__I____ XXXIX CH3 cHept 0.27(H) Bentsyylibromidi:

25 I esim. nro XXX

"" heterosykli:

' ' 1 f Tj II I esim. nro VI

;!·; U/Λοη, ___!_;____ XL CH3 cPent 0.59(D) Bentsyylibromidi:

• ·* I esim. nro XXVIII

NS-1^^) heterosykli:

‘1* \ Il II I esim. nro VIII

__I_L__ . XLI CH3 cHept 0,29 (H) Bentsyylibromidi:

JL esim. nro XXX

. 35 / f;-heterosykli:

\ I II I esim. nro VIII

. 1 i_11 _ 35 1 13048

Taulukko IV (jatkoa)

Esim. nro Z D Kr Lähtöaine (valm.

____(liuotin) esim, numerosta) XLII CF3 cPent 0,70 (M) Bentsyylibromidi:

5 I esim. nro XXVIII

_heterosykli:

jM I esim. nro IX

χν^ν^χη3 i_;____ XLIII CF3 cHept 0.36(H) Bentsyylibromidi:

m I esim. nro XXX

_heterosykli:

| | esim. nro IX

i_;____ XLIV CH3 cHept 0.48 (L) Bentsyylibromidi:

I esim. nro XXX

o^6 __!____ XLV cPenl 0.49(C) Bentsyylibromidi:

K -h esim. nro XXVIII

·: ·: ___!____ ;V: XLVI N. cPent 0.51(C) Bentsyylibromidi:

! “j | esim. nro XXVIII

25

:··: I

• « · ~v'‘ ^ ' ........ '' *1],* XLVII _.~^C02C2H5 cPent 0.54(C) Bentsyylibromidi:

• ! ϊ I f] f| I esim. nro XXVIII

^ A.

__I____ *,.) 30 XLVII1 CH3 cPent 0,37 (N) Bentsyylibromidi:

·,,,* I esim. nro XXVIII

• # ✓"'NN heterosykli:

I || l| I esim. nro XI

:··· * ” 35 IL CH3 cHept 0.56(H) Bentsyylibromidi:

I esim. nro XXX

-.^"'vN heterosykli:

| esim. nro XI

1 i_ Il _ 113048 36

Esim. Z D Rf Lähtöaine (valm.

nro_____(1 juntin) esim, numerosta) 5 L cPenl 0,57 (C Bentsyylibromidi:

γ Jj-U esim. nro XXVIII

H3C ON

__* CH3____ LI CH3 cHex 0,35(13) Bentsyylibromidi:

10 esim. nro XXIX

_heterosykli:

|| | esim. nro VI

N^NT^CH, i_;____ LII CH3 cHex 0,57 (B) Bentsyylibromidi:

15 I esim. nro XXIX

-heterosykli:

| esim. nro XIX

N^InT'CHj I_]____ LIU cPenl sp.= 189- Bentsyylibromidi:

9n -C 190°C esim. nro XXVIII

L·. ]l heterosykli: , N^CH3 a) C. Herdeis et ai..

’· ' I II Heterocycles 22, __°___ 2277 Π984) » · * • *" LIV CH, iBu 0,49 (M) Bentsyylibromidi:

αÄ sp.: 142°C c) esim. nro XXXII

MS heterosykli:

457¾%) C) eSim· nr° XTX

CH3 ;;;·; il i I 111 t» i * * * * · * » * · j 11 37 113048

Taulukko V Z

5 \j^\/C02CH3 raseeminen j

D

Esim. nro Z D Rr Lähtöaine (liuotin) (valm. esim. nume- MS/sp. rosta) io------ LV CH3 iPr 0,39 (M) Bentsyylibromidi:

I sp.= 159°C esim. nro XXXI

MS(CI/MIL): heterosykli:

I (JT Jl 1 401 (100%) esim. nro XIX

__!_;____ LVI CHj cPcnt 0,76(13) Bentsyylibromidi:

I esim. nro XXXIII

{s' -η heterosykli:

Jl A esim. nro XIX

N CH, __i_;______ LVII CHj cHept 0.26(H) Bentsyylibromidi:

20 JL esim. nro XXXIV

f heterosykli:

1 1' JL* J esim. nro VI

,__!_;____ 1 LVIII cHept 0,64 (K) Bentsyylibromidi:

: | jj-fj ^ esim. nro XXXIV

25 * t t · 1 ' ™ 1 1 11 " ;‘!‘i LIX cHept 0.29(H) Bentsyylibromidi:

' | jj U | esim. nro XXXIV

heterosykli:

;· ·. | N esim. nro X

* 30--!---- : : LX CH3 cHept 0.30(H) Bentsyylibromidi:

esim. nro XXXIV

>;··· I tl-fi 'l heterosykli:

• JL JL A esim. nro XIX

*:*·: ^^ N N CH, __!_______ LI 35 * * ♦ 113048 38

Esimerkki LXI

2-(R,S)-2-syklopentyyli-2-[4-(2,4-dimetyyli-a-kar-bolin-9-yyli)metyyli]fenyylietikkahappohydrokloridi 5 CH3

ocA

xHCl

1^1 COOH

15 139,8 g (298 mmol) esimerkin XXXV mukaista yhdis tettä liuotetaan 1 l:aan 1,4-dioksaania ja sekoitetaan kolme tuntia 70 °C:ssa 240 ml:n kanssa konsentroitua suolahappoa (37-%:ista). Reaktion päättymisen jälkeen (OK-kontrolli; petrolieetteri:etyyliasetaatti = 10:1) jäähdy-20 tetään reaktioseos noin 15 °C:een ja se kaadetaan sitten annoksittain 5 l:aan vettä. pH-arvo säädetään 2 M vesipi-| toisella natriumhydroksidiliuoksella arvoon 2,8, muodostu- , nut saostuma imusuodatetaan suodatinpaperilla ja pestään , vedellä niin monta kertaa kunnes pesuveden pH-arvo on > 4.

’ 25 Huoleellisesti imusuodatettu kiintoaine sekoitetaan 1 l:n "kanssa petrolieetteriä (kiehumisalue 60 - 80 °C), imusuo- f < · *);,1 datetaan taas ja kuivataan vakuumissa fosforipentoksidil- la.

Saanto: 130,3 g (290 mmol/97 %) • ',· 30 Sulamispiste: 260 - 262 °C (korjaamaton) : Rf = 0,51 (dikloorimetaani:etanoli = 20:1) 1H-NMR (d6-DMS0, 200 MHz, TMS): 6 = 0,88 (m, 1H), 1,09 -! 1,67 (m, 6H), 1,79 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 3,16 (d, 1H), 4,7 - 5,9 (1H), 5,80 (s, 2H), • i • · · · · * » 1 • · 113048 39 7,12 - 7,26 (m, 5H), 7,32 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,59 (d, 1H), 8,17 (d, 1H) ppm.

Taulukon VI mukaiset yhdisteet valmistetaan analogisesti esimerkin LXI mukaisen ohjeen kanssa: li* » * > * * · * · * » * · * I · I l « «ci * t t « * * · I * · i · » > · i i * • · * « · * · 111«· • ·

< I

t · · *

' * I

1 < · * · 113048 40

Taulukko VI

Z

5

raseeminen D

Esim. Z D Rf Lähtöaine (valm.

nro (liuotin) esim. numerosta) 10------

LX11 CH3 cPent 0,37 (A) Esim. nro XXXVI

15

LX111 CH3 cHept 0,23 (O) Esim. nro XXXVII

20 OcA

N N CH, ,·; l » * ·

> I

* * ·

·· 25 LXIV CH3 cHept 0.30(E) Esim. nro XXXVIII

•t! OtA

N N CH, 3o

LXV CHj cHept 0,27 (D) Esim. nro XXXIX

:t OTA

35 N CH3 » · * i » « 41 113048

Esim. Z D Rf Lähtöaine (valm.

(liuotin) esim. numerosta)

LXVI CH3 cPent 0,37 (C) Esim. nro XL

OouL

10_______

LXVII CH3 cHept 0,15 (C) Esim. nro XLI

OduL

15 1

LXVIII CF3 cPent 0,43 (A) Esim. nro XLII

ΓτΛ k^/AxN'^N'^CH3

.. : I

* *

• I

·:· 25 LXIX CF3 cHepl 0.27(C) Esim. nro XLIII

0c6.

N N CH, 3o

·:·** LXX CH3 cHept 0.17(E) Esim. nro XLIV

Coib • ·· 35 42 1 13048

Esim. Z I) Uf Lähtöaine (valm.

nro (liuotin) esim. numerosta)

ς LXX1 cFent °*07 (c) Esim. nro XLV

J X il—fi ^ 10

LXXII cPent 0,26 (C) Esim. nro XLVI

15 ΟττΟ 20 < · * * • » _

·.:,·* LXXIII CC?2C2HS cPent 0.39(C) Esim. nro XLVI I

.:. 25 Γ jr-jr T

g: f

• I I

LXXIV CH3 cPent 0.46(C) Esim. nro XLVIII

s 31 cxA, • · 35__ 113048 43

Esim. Z D Kr Lähtöaine (valm.

nro (liuotin) esim. numerosta)

LXXV CH3 cHept 0,68 (E) Esim. nro IL

oA

10

LXXV1 cPent 0,44 (C) Esim. nro L

,οοΧΧν I ch3 15

LXXVII CH3 cHex 0,44 (C) Esim. nro LI

n—(S

» i

LXXVIII CH3 cHex 0.55(C) Esim. nro LII

·:· 25 I

i.ii fi Xl :T: ‘'^»AiAch, 30

’·’ LXXIX cPent sp. 204- Esim. nro LIU

·:;! Wp,CH, ^ !·. · 35 * * · • · 44 113048

Esim. Z D Rf Lähtöaine (valm.

nro (liuotin) esim. numerosta) 5-----

LXXX CH3 iBu 0,36 (A) Esim. nro LIV

JL sp. 156®C

\ |l (| I MS(FAB): 1^NANACH3 40,(100%) I 3 154 (90%) 10 15 | __

Esimerkki LXXXI

2- (R, S) -2- [4- (2-metyyli-5,6,7, 8-tetrahydro-a-karbo-lin-9-yyli)metyy1i fenyy1i]-2-syloheptyy1ietikkahappo 20 OOul 25 ΙιΊ

I \^\/COOH

• * · 30 '—'

1,5 g (3,37 mmol) esimerkin LIX mukaista yhdistettä ·:*: saatetaan 48 tunnin aikana reagoimaan 20 ml:n kanssa 1 M

;·[ metanolipitoista natriumhydroksidia. Sen jälkeen lisätään \ . 35 vettä ja metanoliosa haihdutetaan. Emäksinen vesipitoinen • 113048 45 faasi uutetaan useita kertoja eetterillä, jäljellä olevat orgaaniset liuotinjäänteet poistetaan vakuumissa ja pH-arvo säädetään vesipitoisella 1 M suolahapolla 0 5 °C:ssa arvoon noin 2. Tällöin muodostunut saostuma imu-5 suodatetaan pois, pestään perusteellisesti vedellä ja kuivataan suurvakuumissa fosforipentoksidilla.

Saanto: 1,18 g Käyttämällä kaliumhydroksidia natriumhydroksidin sijaan ja lisäämällä 1,4,7,10,13,16-heksaoksosyklo-oktade-10 kaania on mahdollista nopeuttaa reaktio.

Rf = 0,39 (petrolieetteri:etyyliasetaatti = 2:1)

Taulukon VII mukaiset yhdisteet valmistetaan analogisesti esimerkin LXXXI mukaisen ohjeen kanssa: • ·

• I

• f · t ( · • · · i • I » • » » « t i · • · · • · · a * · · » 1

I i I

I > .

• • t I M ft · ft 1 t » • · ft » « » 1 • I · 4 6 113048

Taulukko VII

Z

li i c°oH

5 Y

raseeminen I

D

Esim. Z D 1 Rr Lähtöaine (valm.

nro (liuotin) esim. numerosta) ______MS/sp.__

10 LXXXII CH3 iPr rac 0.28(A) Esim. nro LV

.Λ, I sp.=225°C

mene tel MSfFABV.

mä 1 I H-N I 387 U. Jk Jk Jk (100%), N N CH3 154 (80%)

LXXXIII CH, cHept rac 0,05 (L) Esim. nro LVII

15 | 3 .

C\~xX

N CH3 __!_;_____,_

LXXXIV cHept rac 0.11 (K) Esim. nro LVIII

Cw __!_____

; LXXXV CH3 cHept rac 0.23(G) Esim. nro LX

j 25 OduL

lii__!_]_____

V ·’ LXXXVI CH3 cPent rac 0.51(C) Esim. nro LVI

so CkjkkHs

111 III 1 I

·;·; Esimerkin LXXXII mukainen tuote voidaan myös val- mistaa seuraavan menetelmän 2 mukaisesti: i i » * · 113048 47 2- [4- (2,4-diraetyyli-a-karbolin-9-yyli)raetyylifenyy-li]-2-(prop-2-yyli)etikkahappo

Me cgfr.

raseeminen ({^l^cOOH

iPr 1,11 g (2,77 mmol) esimerkin LV mukaista yhdistettä refluksoidaan 18 tuntia 45 ml:ssa metanolia ja 3 ml:ssa 2 M vesipitoista natriumhydroksidia. Koska reaktio OK-ana-15 lyysin (dikloorimetaani:metanoli = 20:1) mukaan on keskeneräinen, lisätään 30 ml tetrahydrofurania ja vielä 3 ml 2 M vesipitoista natriumhydroksida, jolloin saadaan kirkas liuos. Neljän tunnin refluksoinnin jälkeen (OK, kts. ed.) reaktio on mennyt loppuun. Reaktioseos jäähdytetään, lai-20 mennetaan vedellä ja neutralisoidaan 2 M vesipitoisella suolahapolla. Tällöin muodostunut saostuma imusuodatetaan * · talteen, pestään vedellä ja kuivataan vakuumissa fosfori- • · ’· v pentoksidilla.

Saanto: 0,597 g 25 Sp.: 225 °C

• Rf = 0,28 (dikloorimetaani:metanoli = 20:1) • 1 1. Taulukon VIII mukaiset yhdisteet valmistetaan ana- logisesti esimerkin XXXV mukaisen ohjeen kanssa: I I » • » · • · • > • » · * · • · I » · * » » 1 1 · • · » > · I · » · t · • 1 · ·

» « I

* »· * · 48 1 13048

Taulukko VIII Z

5 \^>^\/C02IBu raseeminen /n.

10 Esim. nro -Z sp. (°C) Lähtöaine 1 LXXXVII 164-165 OCVh 1 o 15 LXXXVIII CH3 201-202 jÖrXi 20 I o » · « * 1 · • ! · • 1 · • 1 ·

·· 25 1 Bentsyylibromidi:na käytettiin esim. nro XXVIII

t · 1 · m · • · · • 1 · • « · ·

Taulukon IX mukaiset yhdisteet valmistetaan analo- t · » gisesti esimerkin LXI mukaisen ohjeen kanssa: • » · • · • · • · • · • i · » • · »

i I

• ti » » · · » M • · i 49 -1 13048

Taulukko IX

Z

j raseeminen I

Esim. nro -Z sp.(°C) Lähtöaine esim. numerosta

L XXXIX 262-263 LXXXVII

CXv I o 15

XC ?H> 279-280 LXXXVIII

xIttO

η,ρΛΛηΛ,νη

20 | J

: Esimerkki XCI

·!· 25 2-hydratsino-5-trifluorimetyylipyridiini ii:s rr^ Γ·':

• * 30 N N

H

I « t 2-hydratsino-5-trifluorimetyylipyridiini valmis-·;··: tetaan 2-kloori-5-trifluorimetyylipyridiinistä analogisesti ti esimerkin IV mukaisen ohjeen kanssa.

. 35 Rf = 0,37 (BABA) • * · t · so 113048

Esimerkki XCII

5-okso-5,6,7-tetrahydro-a-karboliini

H

3,3 g (19,2 mmol) 5,6,7,8-tetrahydro-a-karboliinia 10 (kirjallisuus: S. Okuda ja M. M. Robinson, J. Am. Chem. Soc. 81_, 740 (1959)) sekoitetaan samalla sekoittaen 43 ml:aan tetrahydrofuraania 0 °C:ssa ja siihen lisätään tipottain liuos, jossa on 15,5 g (68,2 mmol) DDQ:ta, 277 ml:ssa tetrahydrofuraania ja 31 ml vettä. Reaktioseos-15 ta sekoitetaan viisi minuuttia 0 eC:ssa ja sitten kaksi tuntia 20 °C:ssa, sitten lisätään puskuri, jonka pH = 10 (Merck) ja uutetaan dietyylieetterillä. Haihdutetusta orgaanisesta faasista saadaan raakatuote, joka puhdistetaan kromatografisesti (Kieselgel 60, Merck, ensin petrolieet-20 teri:etyyliasetaatti = 1:1, sen jälkeen dikloorimetaani: metanoli = 20:1). Näin saadut fraktiot hämmenetään aseto- • · nilla, imusuodatetaan ja liuottimet poistetaan vakuumissa.

V,! Saanto: 0,92 g : : : Rf = 0,17 (petrolieetteri:etyyliasetaatti = 1:4) ;· 25 Taulukon X mukaiset yhdisteet valmistetaan analogi-

t « « I

• sesti esimerkin VI mukaisen ohjeen kanssa: • · * · i » * « · · • * ·

Taulukko X

• · · ^__ — _ _ # · * ^^η *<tj 30 Esim. nro -Z- sp.(°C) MS (EI) Lähtöaine ; :_____Rf (liuotin)__esim, numerosta

* . XCIII Me 0.27 (E) V

*. . 35 H

_________

XdV ^CF, 0,46 (G) 240 (52%) XCI

Γ ΊΤ~ϊΓ J 212(100%)

H

51 113048

Taulukon XI mukaiset yhdisteet valmistetaan analogisesti esimerkin XIX mukaisen ohjeen kanssa:

Taulukko XI

5 -

Esim. -Zt- C) . . MS (EI) Lähtöaine nro__Rf (liuotin)_ esim, numerosta

XCV CF3 0,39 (0) 250(100%) IX

OrlV

10

H

XCVI 0,45 (G) X

15 H

XCVII 0,48 (G) 236 (100%) XCIV

H

20-----

XCVII1 Me 0,3 (E) XCIII

*> og6 4 1·

H

25 I III

t f • « · * I » * * f ·

Taulukon XII mukaiset yhdisteet valmistetaan analo- * » · gisesti esimerkin XXXV mukaisen ohjeen kanssa: • * · * ·

• I

• ·

• I

Min • · » » * « * » I » * * · i 113048 52

Taulukko Xll U.

5 l!^Js*^C02iBu * raseeminen '

D

Esi“· z D Rj (liuotin) Lähtöaine nro t esim. numerosta 10----- IC cPent 0,73 (C) Bentsyylibromidi; OTA 5 mm"" C CF3 cPent 0,63 (H) Bentsyylibromidi:

Esim. nro XXVIII

, e heterosykli:

[I I II I esim. nro XCV

____________ CI cPent 0,27 (H) Bentsyylibromidi:

|| || j Esim. nro XXVIII

k. heterosykli:

__Nv~^ N N Me____Esim, nro XCVI

on CII cPent 0.33(H) Bentsyylibromidi:

I || *1^ Esim. nro XXVIII

Λ..&* heterosykli:

• N N Esim. nro XCI

i · ' i- — " ' — — 11 ' i ——^ CIII /-s. ^CF, cPent 0.41(H) Bentsyylibromidi:

; |j |j Esim. nro XXVIII

; l* JL 1* Λ heterosykli:

: ; : N Esim. nro XCVII

;· 25 CIV Me cPent 0.18(H) Bentsyylibromidi:

!"* j 'Esim. nro XXVIII

·,; · heterosykli:

| I || | Esim. nro XCVIII

, Taulukon XIII mukaiset yhdisteet valmistetaan ana- « · >ti* 30 logisesti esimerkin LXI mukaisen ohjeen kanssa: • · » · > I t | | * · » I » * 113048 53

Taulukko XIII

Z

5 COOH

* raseeminen I

D

. rw tv sp. (0°) Lähtöaine esim. numeros-

Esim· Λ ϋ R, (liuotin) ta nro 1

10 CV cPent 0,27 (C) IC

______

CVI CF3 cPent 0,49 (C) C

15 iJTA X

__N N Me____

CVII cPent 0,38 (C) CI

fi I—fl I

______

CVIII .^.CF, cPent 0,35 (C) CU

" _007____ *: ·: cix cPent 0.43(C) cm ______

V.: · CX Me cPent 0.29(C) CIV

25 Ϊ ** ’ —|Λ) * » · 1·ι.·ι ^ > · • ! I » • » 1 1 « 1 * ·

MIU

* * 1

i I

f · 4 · > · 113048 54

Esimerkki CXI

1-(R,S)-l-fenyyli-2-trifenyylimetyylioksietanoli 9d ηοΛ^' 10 13 g (94 mmol) l-(R,S)-l-fenyyli-2-hydroksietanolia saatetaan 20 °C:ssa reagoimaan 15,6 ml:n (113 mmol) kanssa trietyyliamiinia ja 23,6 g:n (84,6 mmol) kanssa trifenyy-15 limetyylikloridia 200 ml:ssa dimetyyliformamidia. 20 tunnin kuluttua seos kaadetaan puskuriin, jonka pH = 4 (Merck), erotetaan faasit, kuivataan orgaaninen faasi magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Raakatuote puhdistetaan kromatografisesti Kieselgel 60:11a (Merck/petro-20 lieetteri:etyyliasetaatti = 20:1, myöhemmin 10:1).

Saanto: 27 g * · Rf = 0,36 (petrolieetteri:etyyliasetaatti = 5:1)

*,*,· Esimerkki CXII

! 6-kloori-5-metyyli-3-nitro-2-(2-oksosykloheksyyli)- ' · 25 pyridiini & CCv :v: o2N'^^/VMe 30 2 ·;· 20 g (95,7 mmol) 2,6-dikloori-5-metyyli-3-nitropy- ·:··: ridiiniä saatetaan reagoimaan käyttäen argonia suojakaasu- *:*: na 20 °C:ssa 200 mlrssa DMF:ää 13,3 ml:n (95,7 mmol) kans- sa trietyyliamiinia ja 14,5 g:n (95,7 mmol) kanssa vasta- • * · \ , 35 tislattua 1-pyrrolidinosyklopenteeniä. Kun lähtöaineet I * * * t t * · 113048 55 ovat ohutkerroskromatografiän perusteella (silikageeli/ petrolieetteri:etyyliasetaatti = 4:1) hävinneet, lisätään 200 ml 1 M suolahappoa ja laimennetaan 600 ml:11a vettä. Saostuva saostuma imusuodatetaan talteen, kuivataan suur-5 vakuumissa fosforipentoksidilla ja puhdistetaan kromatografisesta (Kieselgel 60/Merck/petrolieetteri:etyyliasetaatti = 2:1)

Rf = 0,69 (petrolieetteri:etyyliasetaatti = 4:1)

Esimerkki CXIII

10 2-metyyli-5,6,7,8-tetrahydro-ö-karboliini

QiX.

NH

15 2,8 g (10,4 mmol) esimerkin CXII mukaista yhdistettä saatetaan reagoimaan 30 ml:ssa tetrahydrofuraania 0,5 g:n kanssa palladiumia (5 %)/hiiltä 3 baarin vetypai-neessa 18 tunnin aikana. Sitten katalysaattori imusuodate-20 taan pois ja pestään useita kertoja metanolilla ja dikloo-rimetaanilla. Suodos haihdutetaan ja kuivataan suurvakuu- » 1 » i · ' ' missä.

* » \V Saanto: 2,1 g :,1,ί Rf = 0,53 (dikloorimetaani:etanoli = 5:1)

25 Esimerkki CXIV

Mil 3-metyyli-5,6,7,8-tetrahydro-a-karboliinihydroklo- ridi • · »

Me 30 Q^0 Ν-Λ'ΝΗ^'Ν ;·1; ä 13,0 g (120,2 mmol) 2-amino-5-metyylipyridiiniä • liuotetaan 150 ml:aan etanolia, sekoitetaan 60 ml:n kanssa ', , 35 2 M suolahappoa, haihdutetaan kuiviin ja kuivataan lopuksi • · » • · · » · 113048 56 suurvakuumissa natriumhydroksidilla ja fosforipentoksidil-la. Näin saatu tuote refluksoidaan käyttäen vedenerotinta kuusi tuntia 120 ml:ssa 1,2-diklooribentseeniä 2,2 g:n (20,1 mmol) kanssa 2-amino-5-metyylipyridiiniä ja 11,4 g:n 5 (50,0 mmol) kanssa 2-hydroksisykloheksanonidimeeriä. Sit ten lisätään taas 11,4 g (50,0 mmol) 2-hydroksisyklohek-sanondimeeriä ja refluksoidaan vielä kolme tuntia. Jäähdytettäessä saostuu 20 °C:ssa saostuma. Lisätään 150 ml asetonia, jäähdytetään samalla sekoittaen 0-5 °C:seen, imu-10 suodatetaan saostuma pois ja pestään kylmällä eetterillä. Saatu tuote kuivataan suurvakuumissa fosforipentoksidilla. Saanto 18 g R£ = 0,29 (dikloorimetaani:etanoli «= 20:1)

Seuraavan taulukon XIV mukaiset yhdisteet saadaan 15 analogisesti esimerkin XIX mukaisen ohjeen kanssa:

Taulukko XIV

Esim. nro Heterosykli Rf (liuotin) Lähtöaine 20 ;··; CXV M· 0.16(C) ««'OrOn • · · NH \\

. J. ’ O

25

cxvi 0.37(c) es im. nro II

0X111 m 30 CXVI1 0.17(D) Esim. nro

** k tl—u ) CXIV

NH N

I M M 1 · · * · * · · * · · * · 57 113 0 4 8

Esimerkki CXVIII

l-kloori-5,7-dimetyyli-B-karboliini

Me

O

NH \

Cl 10,2 g (49 mmol) esimerkin CXV mukaista yhdistettä 10 saatetaan reagoimaan 222 ml:n (2,4 mol) kanssa fosforiok-sikloridia ja 155 μ1:η kanssa N,N-dimetyylianiliinia 24 tunnin aikana 125 °C:ssa. Jäähdytyksen jälkeen reaktioseos kaadetaan 1 Iraan jäävettä, neutralisoidaan sitten vesipitoisella natriumkarbonaattiliuoksella ja uutetaan useita 15 kertoja etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla, haihdutetaan ja vapautetaan jäännösliu-ottimesta suurvakuumissa. Raakatuote puhdistetaan kromato-grafisesti Kieselgel 60:11a (Merck/dikloorimetaani). Saanto: 4,3 g 20 Rf = 0,39 (dikloorimetaani:etanoli = 20:1)

Esimerkki CX1X

5,7-dimetyyli-B-karboliini * *

Me 25

1 1. /1 \\ . N

: NH

3,8 g (16,5 mmol) esimerkin CXVIII mukaista yhdis- » · 30 tettä saatetaan 10 päivän ajaksi reagoimaan 40 ml:ssa tet-rahydrofurania 1,3 g: n kanssa natriumvetykarbonaattia • · käyttäen palladiumia (10 %)/hiilellä 3 baarin vetypainees- sa 20 °C:ssa, jolloin lisätään joka toinen päivä 300 mg palladiumia (10 %)/hiilellä ja 5 ml metanolia. Sen jälkeen * »9 ,·, ; 35 imusuodatetaan katalysaattori pois käyttäen piimaata, pes- * · 58 113048 tään THF:llä, kiehautetaan metanolissa ja dikloorimetaa-nissa ja imusuodatetaan taas. Yhdistetyt orgaaniset liuokset haihdutetaan, jäännös sekoitetaan eetterin kanssa ja imusuodatetaan. Vakuumikuivauksen jälkeen saostuu 3 g tuo-5 tetta.

Rf = 0,13 (dikloorimetaani:etanoli = 20:1)

Esimerkki CXX

5,6-dimetyyli-l-(pyrid-2-yyli)-lH-bentsotriatsoli 10 Me 15 Νό 14,85 g (103 mmol) 5,6-dimetyyli-lH-bentsotriatso-lia liuotetaan 150 ml:aan vedetöntä DMS0:ta, saatetaan reagoimaan 5 g:n (104 mmol) kanssa 50-%:ista natriumhyd-20 ridiä (+ 40 % paraffiiniöljyä) 20 °C:ssa kunnes vedynkehi-tys on päättynyt, seokseen lisätään 10 g (103 mmol) 2-fluoripyridiiniä ja refluksoidaan 18 tuntia. Kun seos on 1 ’ jäähdytetty 20 °C:een, täydennetään vedellä noin 1 l:aan, ’*!>' syntynyt saostuma imusuodatetaan talteen ja pestään vedel- 25 lä. Suurvakuumissa fosforipentoksidilla kuivattu aine puh-·,; · distetaan kromatografisesti Kieselgel 60:11a (Merck/di- : : kloorimetaani - dikloorimetaani:etanoli = 100:1).

Saanto: 10,6 g jv; Rf = 0,38 (dikloorimetaani:etanoli = 50:1)

30 Esimerkki CXXI

• · • 6,7-dimetyyli-a-karboliini ·:*·: Me

N

35 113048 59 8,9 g (39,7 mmol) esimerkin CXX mukaista yhdistettä lämmitetään 140 g:ssa polyfosforihappoa argonin alla hitaasti 165 °C:een, jolloin jo ennen lähtöaineiden häviämistä (OK-kontrolli; dikloorimetaani:etanoli = 20:1) kaa-5 detaan 1,5 Iraan vettä ja säädetään 1 M vesipitoisella natriumhydroksidiliuoksella pH arvoon 6-7. Muodostuva saostuma imusuodatetaan talteen, pestään petrolieetterillä ja imusuodatetaan taas talteen. Vakuumikuivauksen jälkeen saadaan 1,8 g tuotetta.

10 Rf = 0,32 (dikloorimetaani:etanoli = 20:1) t · > > t i » » , • » · • 1

• I I

• 1 · I « 1 · I | I * » # • · 1 • · k * 1 · • · • »

• · I

• · < » · • ·

It··» • t t · » » · • · · * » · - 113048 60

Taulukon XV mukaiset yhdisteet valmistetaan analogisesti esimerkin XXI mukaisen ohjeen kanssa:

Taulukko XV

5

Esim. nro ^(liuotin) CXXII Me 0,56 (H) 10 Qt CXXIII Me OJ-.

__Me Me___ CXXIV Me 20 I Π ° 25 Me f i t * 1 · • · · t 1 1 I · · • t • 1 1 • 9 * 1 * » · I · ' * 1 1 113048 61

Taulukon XVI mukaiset yhdisteet valmistetaan analogisesti esimerkin XXVIII mukaisen ohjeen kanssa:

Taulukko XVI

5 "" “

Esim. nro R^-(liuotin) Lähtöaine (esim. nro)

CXXV Br 0,40 (H) CXXII

0UL

15

CXXVI Br CXXIII

'i Me Me • · • · • « · • « · 25 cxxvii * cxxiv * * * k M : o 30 r : ; Me » • « * > · » ·

Mill • ·

Taulukon XVII mukaiset yhdisteet valmistetaan ana-; 35 logisesti esimerkin XXXV mukaisen ohjeen kanssa: • i · 113048 62 o

<D U G G •H

CO · ;o a a 4J -H a

X η m X

:ii s) □ X

►J ' χ X

/—·* vp o'

O

O

»—4 . . V_^ oo Γ) O' 2 Q m S s W On r ^ v* äo o 2 4> 4> * S_ 2 3 Q K %

O

T" : od • f o ^ o (P) ä

o q w S

... --- ,;. E o. d a "o.

Γ ·. o «όΐ ; \—j «·_ o.

,* /T\ ,,, ^d· W_ 2 _ „ o o

* M

> - ~ " 1 - — ------- ·

* »I »» KN O

• · u . o G ~

3 s £ K

: ·.: 3 w o o • * EH 1U = — — 1- 63 113048

•H *H

G -t-> «d co _ „

cd o) *—* O

S M ^ p> K? Q

G ·Η :cd K-4 ϋ m h ui w n π υ

<UO J3 H M M rS f*S

C h ^ ci ffl tI (J <d •H G O, -H X! td -n G M G > O Λ ·π

:θ · M G G -H -i—i S

u S H Gi U> G .. > > ,G -rt *xj cd Ό rS C< V· :(«W « B «H O Γ} Π i-4W ^ o m < u ?s

CO

2

/—N

Ö

*H

U

O

O /-n /-s rs 3 b a ö W <N »O r-,

H-l CNl CO CN

Pi o" o" θ'

Su O u G

oi 2 2 2 0

S S SS

; Q % % % %

• * * (^) ä u o U

·,:,* w g g g g I » * * rs • t > G S Cu ,,, . g

... a) ·> -H

; ; : w o g - . <; ^ u ex U cu cu ;: . O o 5" P, ^ ^ i—i

W G U U C_> U

64 113048 £ a

ς- χ S

QJ O U

.5 ö to Π) 5 . ·"» SO 0 *—* t—( *J -H ^ ^ ^

i W

; s I ._, , _...Ί _ " 1 —— - - -.— - - —. -- rs

G

*H

4J

O

•H O -~- rH β β W m ΟΊ aT Ί * Ä O o 2 5 G ϋ 3 _o4_ 9 9 S 9 c c q *» u ö

.. ,: o %__%_ % S

!.0 Θ g g g g

• * /^N

• i · cQ 0 P«

• » * S

* * * · S * *H

* * » tf> O (0 * * * ^5 v—' ~ • CU CU Cl p, 8 b ft- ft ‘ft ;i „ o 'ft q ft W ö O CJ CJ q 113048 65

£ F

<u ° b n

CU ?s rS

•h a u d

cO

:o cO cO

+j 0 I-) O

Λ -H ^ ^ ^ en 2 /—s e

•H

U

O

P o a e

f—I

•r Λ P4 o 2 3 pi ζ9 (2 (2 2

_g__a_J__~G

I ♦ *, .' C-) ä ϋ u , w s g s I » - —__ » i * 4 * i,.: : cd e ex ,,, s

« » · Q) * *H

* # ♦ 03 O t0 * <1 s—' x» _ p. o.

... * » «.

... 2 S S

y *-ö· «-ö· <-d· i! „ o o o" I I · t t ä ►—< o Q 8

en h Π rN X

W (3 U O O

I 66 113C48 β 0)

•M

M

--S (Λ o

SM

•m u 0

:2 to ei »—I

6 -M · X S

1-1 s g x y <u n -h ö n *-* rt ui O; r\

rt {> qj ·-< ·—I

β --- <u 0 '— rt o

, β M

| 2* »

irt to y M

14 w u u M____

H

*v

H

X

H

β «o S 2 M -—--- 0) s 1

•H O

10 S £> o·

a> -h O O

r—i ✓—s ' * ^ •H '— β Ό Ti· M »i ·Η «Λ »** te Oi -M O o' 0) to --—---

•H

öO

o

. . I «3 S

fc 5 Q X % ... £ — » td cd —

... 4J -L

M -* QJ O ' _ « o Θ s •H o Q W 2 ^ nyx —5--- : ; : « γ m .... > M) > . E a- • . m “__. rt g

* a> /T^\ B

rt Λ // \\ rt ·> M O ( ) 10 Ofx tort \ / - p, C1· o, •H W \ - /---- ... rt ίο )- ; y f. s n-/ * f\.

• s ^fy W

•h <v \=y ' rt -o \ Z— · 0<i X! 2— /

? * i » . O O

; > to > -------- x x * « 3 ... β g o , ·; o x

r^ä ΓΟ X

3 Γ" 3 g H H *H O H (—1

. 3 -H p MH X X

rt rt rt W β υ U

HM H ______

67 1 1304P

1 I 3 3 M β ifl · 3 e W ·Η w ta •H <U rp — r-; h c 2 δ 5 y _ >u B 3 2 2 2 « o β β •H β Π) *_ I !° Θ ~ ββ ββ ^ w u u ο α

LO

2 ί o 2 ^ "—N ν •η p, d p υ

f—I v^~\ ^ ^ e- -W

w β O o TT

M-t-H tn — — (Λ

C*ä w o" o' o cT

Ή c ss o o o o C^T? C·» CL.

O O (JO

. ,'. (*~) u o o o ·.:.· ^ 5 2 e ε • ·«* ^ : cd 0 p, • * * s ‘ 5 * ä <U * ·Η • * · co o cd : : ; -p Λ ~

s — ft* ^ 5“ftT

_ö 5" 8" H

«* 2 ^ >< i> ^ w β O o o u 68 11Ξ O 4 8

G

αι u

G

X

! W O

3 G w G

! CO

g I g g r r

J> <u I—1 (-J *-J _J

0) O

G G

•H G _ ^ ί> _ t* ^w i I u o m 2 o

P >-N

-rj a ^~s '— ^ G <n _^u__o" o c c

4> 4> S

PA^ Ai ft, «—» υ o o P4 Θο o o a 2 2 2 2 , »H "" ™ _ ~ ~ _ " - - - ..

* cd ,,,; u : . 2 a ;,: · s * 0) λ 1 ' ’ (Λ o l l I <j 'w' ex, Oi ex, ft, (¾ ::::: b ft. *-$ <-$ ::::: . o *~ft 8" o • . »—i »* * * S *—* f~* · ·: m S £ 5? d ^

W G c_> CJ o CJ

113048 69 a <υ u 3

X

to o 3 n a

tO J-J

B B M X X

η ·η c> Q O

to οι n n ^ p. (U >-H >—1 i-l 0) o

•H C H

'2 S Ö O

Λ -H PS X d

:cd to X X X

μ) W D (J U

! in 2 o 3 rH /—\ ^ Ö __ 0) a .: Q i__*§_ s » : : ^ o o W s S fi *

» · · /—N

M j cd S Ä

it· <tf - *H

. . e/) o cd ’ <i w *j (¾ Cl, p,

, I I I

;.,; I_^=<z l_^<z ';·! o q o '·,' i b _ •h o _ 3:

to μ J J

w e u u o 113048

Valmistusesimerkit

Esimerkit 1, 2 ja 3 2-(S)- ja 2-(R)-2-[4-(2,4-dimetyyli-5,6,7,8-tetra-hydro-a-karbolin-9-yyli) metyyli f enyyli] -2-syklopentyyli-5 etikkahappo-N-[(R)-fenyyliglysinoliamidi] CH3

Orrirbi

10 J

-NH

15 (j 3,00 g (7,2 mmol) esimerkin LXI1 mukaista yhdistettä ja 0,99 g (7,2 mmol) (R)-fenyyliglysinolia (Aldrich) liuotetaan 70 ml:aan dikloorimetaania, seokseen lisätään 20 0 °C:ssa peräkkäin 1,07 g (7,9 mmol) 1-hydroksi-lH-bentso- triatsolihydraattia (Aldrich), 1,58 g (8,3 mmol) N'-(3-* dimetyyliaminopropyyli )-N-etyylikarbodi-imidihydrokloridia ·, · (Aldrich) ja 2 ml trietyyliamiinia ja sitä sekoltaan vielä 20 tuntia huoneenlämpötilassa. Orgaaninen liuos uutetaan _ ' · 25 vesipitoisella ammoniumkloridiliuoksella, vesipitoisella • ; ; natriumvetykarbonaattiliuoksella ja puskurilla, jonka pH = 4 (käyttövalmis puskuriliuos, E. Merck, Darmstadt), kuiva-taan kiinteällä, vedettömällä natriumsulfaatilla ja haih-dutetaan kuiviin.

30 Diastereomeeriseoksen saanto: 3,50 (esimerkki 1).

Ί* Tuoteseos erotetaan kromatografisesti (silikageeli, di- kloorimetaani: etanoli = 50:1).

’i"! Esimerkki nro 2: ;·[ Diastereomeeri A [2( S)-diastereomeeri] : 1,23 g *, . 35 Rf = 0,18 (dikloorimetaani:etanoli = 50:1) » I i 113048 1H-NMR (d6-DMSO, 250 MHz, TMS): δ = 0,87 (m, 1H), 1,19 - 1,63 (m, 6H), 1,72 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 3,26 (d, 1H), 3,44 - 3,53 (m, 2H), 4,21 - 4,31 (m, 2H), 5,63 (s, 2H), 6,97 - 7,11 (m, 8H), 7,20 - 5 7,28 (m, 3H), 7,41 (m, 1H), 7,54 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8.24 (d, 1H) ppm.

Esimerkki nro 3:

Diastereomeeri B [2(R)-diastereomeeri]: 1,12 g Rf = 0,16 (dikloorimetaani:etanoli = 50:1) 10 XH-NMR (d6-DMS0, 250 MHz, TMS): δ = 0,84 (m, 1H), 1,07 - 1,59 (m, 7H), 2,34 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 3.25 (d, 1H), 3,43 (m, 2H), 4,63 - 4,72 (m, 2H), 5,66 (s, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,13 (m, 2H), 7,20 - 7,30 (m, 8H), 7,43 (m, 1H), 7,57 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,36 (d, 1H) ppm.

15 Enantiomeeripuhtaiden karboksyylihappojen 2-(S)- ja 2-(R)-2-{4-[ (kinolin-2-yyli )metoksi] fenyyli}-2-yklopentyy-lietikkahappojen [vrt. EP 509 359] absoluuttinen konfiguraatio on tunnettu, joten niistä esimerkkien 1 ja 2 ohjeiden mukaisesti valmistettujen amidien esim. nro Cl ja 20 esim. nro C2 absoluuttiset konfiguraatiot voidaan johtaa niistä. Molempien diastereomeeristen tuotteiden 1H-NMR-*! spektreillä (200 MHz, d6-DMSO, TMS esim. nro: 11a Cl ja 250 :Y: MHz, d6-DMS0, TMS esim. nro:11a C2/kuva 1) esiintyy merkit- : täviä eroja: esim. nro Cl:n fenyylitähteen H-signaalit 25 esiintyvät noin 7,1 ppm:llä (3H) ja 7,3 ppm:llä (2H) esim.

; nro C2:n noin 7,3 ppm:llä (5H). Tämä löydös on siirrettä- • » i Y,‘ vissä esimerkkien 2 ja 3 mukaisiin yhdisteisiin (kuva 2) * » · sekä moneen muuhun tämän tyyppiseen johdannaiseen.

Taulukoiden 1, 2 ja 3 mukaiset yhdisteet valmiste- • 30 taan analogisesti esimerkkien 1, 2 ja 3 mukaisten ohjeiden kanssa: • * ♦ * » • Mm * · t i * * * * »1 113048 72

Taulukko 1

f O

5 t o Sr

D H

Esim. Z Dl R, Lähtöaine 10 ' nro (liuotin) * (esim. nro)

4 CH3 cPent rac 0,41 / 0,46 LXI

o-rS

15 I

5 CH3 cPent S 0,46 (E) LXI

20 rrVl

i I

* * - — —-

:· 6 CH3 cPent R 0.41(E) LXI

I:!-! nrxS

: 30 * ♦ > • » t * >111* » »

» I

1 1 > » » 113048 73

Esim. Z D I Rr Lähtöaine nro (liuotin) * (esim. nro)

i 7 CH3 cHept rae 0,26 / 0,29 LXIII

1 ' coX " ίο-------

8 CH3 cHept S 0,29 (D) LXIII

! Onui ; N N CH, 15

9 CH3 cHept R 0,26 (D) LXIII

20 Oc0l N N CH, » »

’-** 10 CH, cHept rac 0,20/0,24 LXIV

25 JC (E) !.:‘i ΟΟίΧ : 30

11 CH3 cHept S 0,24 (E) LXIV

<xA

: 35 I

s »

Esim. Z D 1 Rf Lähtöaine nro (liuotin) *(esim. nro) 113048 ί l

12 CH3 cHept R 0,20 (E) LXIV

ODuL

10_________

13 CH3 cHept rac 0,35 (C) LXV

! 15

14 CH3 cHept S 0,35 (C) LXV

2° QcibL

i » f · .1 m· .11 - - — -- * I * * * —

25 15 CH3 cHept R 0,35 (C) LXV

h Crib.

:>1;’ 30 I ( * . 16 CH3 cPent rac 0,33 / 0,37 LXV1 ::i oA.

\ i 35 I

• i » *

Esim. Z I) 1 i(f Lähtöaine nro (liuotin) * (esim. nro) 75 113048

17 CH3 cHepl rac 0,25/0,38 LXV1I

OrÄ

10 18 CH3 cHept S 0,38 (C) LXVII

ΓΥ-Λ

'"--/''‘N '^'N

! 15

19 CH3 cHept R 0,25 (C) LXVII

O-Λ

20 I

; ’; : 20 CF3 cPenl rac 0,29 (A) LXVIII

: 25 Γχ-Λ " ' ks'^^N''Xs'N/XH3 ;:i; 1

ί 30 21 CF3 cHept rac 0,23 /0,28 LX1X

:: Crti | \ " 35 113048 76

Esim. Z D i Rf Lähtöaine ηΓΟ (liuotin) * (esim. nro)

! 22 CF3 cHept S 0,28 (D) LX1X

Odul N ^ N CH3 l S 10-----—-

23 CF3 cHept R 0,23 (D) LXIX

15

24 CH3 cHept rac 0,10/0,18 LXX

* » ♦

; : 25 CH3 cHept S 0.18(E) LXX

25 I

s : V 30 » * — 1 ' — » I I» I - —— I I. - — — - — —— _

T 26 CH3 cHept R 0.10(E) LXX

Ou6 • *· 35 | i t ·

Esim. Z D 1 Rf Lähtöaine nro (liuotin) * (esim. nro) 113048 77

27 cHepl rac 0,i7/0,23 LXXXI

5 ϋΓΧΛ N N CH3

28 cHept rac 0,12/0,15 LXXX1Y

10 f ]j \\ Ί (B) , c 29 cPenl rac 0,28 (E) LXX1 is v.-y ^n 20 30 ri^xX___/N'^ cPent rac 0,29 LXXI1

0·· I

• * t ( * 25------ ; ,>, 31 ^-^^C02C2Hs cPent rac 0.24(C) LXX1II.

N

: 30 ‘ = ·-

32 CH3 cPent rac 0,39/0,48 LXX1V

S (Χώ, e !·. : 35 » I I • t

Esim. Z D 1 Rf Lähtöaine nro (liuotin) * (esim. nro) 78 113048

33 CH3 cPent S 0,48 (C) LXXIV

coX

10--------

34 CH3 cPent R 0,39 (C) LXXIV

15

35 CH3 cHept rac 0,23 / 0,29 LXXV

. oA

N A H,

’ : ‘ 36 cPent rac °-26(A) LXXVI

if; Η,οΧΧν :T: * ch3 • · ‘ 30 37 CH3 cllex rac 0,28 / 0,30 LXXV11

3 CrA

| 35 * » # * » » Il ____

Esim. Z D 1 Rf Lähtöaine nro (liuotin) * (esim. nro) 113048 79

38 CH, cHex rac 0,21/0,23 LXXV1II

CrÄ 10 * (R)-phenyliglysinolia on saatavissa Aldrichilta > » • · » * » » t * » · 1 ·

» I

I · » » 1 I > • »

Bn 113048 80

Taulukko 2

Vx 2

CO - 0H

10 , - - -

Esim, Z l Rf Lähtöaine nro (liuotin) 1 (esim. nro)

39 CHj rac 0,42 (C) LXI

15 Orll

20 40 CH3 R 0,42 (C) LXI

cca, χ > 1 \j. 25________

41 CH3 S 0.42(C) LXI

• 1 · J · \ /

;x Q- fS

NNCH3

:v. I

: .· 30 * · 1 * 1 *

Mill * (R)-phenyliglysinolia on saatavissa Aldrichilta t » 1 1 113048 81

Taulukko 3 Z

s \Λ;Α T I T l~x A H ^

Esim. Z D X 1 Rr Lähtöaine nro 0-iuotin) (esim. nro) 42 CH, cHept H rac 0,39 (C) Karboksyy- I lihappo: -esim. nro H I LXIII amiini N^'^N'^CHj Aldrichilta 15--!------ 43. CHj cHept H rac 0,78 (E) Karboksyy- ai lihappo: fT esim. nro J1 LXIV amiini , N N CH3 Aldrichilta 20 44 OH, cPenl H rac 0,34 (D) Karboksyy- aJL lihappo: -fT ^ esim. nro

Ji JL LXII amiini ·, NN CHj Aldrichilta 25 » I i * * » ^-- | .. - - — | , . .11». . — .1 45 CHj cPent H (-)-ent 0,34 (D) Karboksyy- al * lihappo: -h "^l esim. nro A A LXII amiini N N CHj Aldrichilta • " 1 "" " ~ • · 46 CHj cPenl H (+)-ent 0,34 (D) Karboksyy- CX * lihappo: il fj ^ esim. nro ^nAnAch LXI1 amiini ; 3b NN CHj Aldrichilta » · ·__· _ · * * » 11 1 ” • · 113048 82

Esim. £ D X 1 R|* Lähtöaine nro (liuotin) (esim. nro) 47 CH3 cHept H rac 0,25 (C) Karboksyylihappo:

I esim. nro LXV

a amiini j| 1 Aldrichilta i_;______

48 CHj cHept H rac 0,42 (C) I Karboksyylihappo:IJ

I esim. nroLXVII

\amiini / ΠI) I Aldrichilta 10 '--- __I______ 49 OF, cHept H rac 0,45 (C) J Karboksyylihappo: Il

I esim. nro LX1X

/\_/V, amiini f |j j| j Aldrichilta N^ ΪΓ' CH, 15--!------ 50 CH3 cHept H rac 0,71 (E) IlCarboksyylihappo: Il

ai esim. nro LXX

-A. amiini -f Aldrichilta 20 |_|_!______ 51 cHept H rac 0,59 (B) jKarboksyylihappo: Il

[ Tl esim. nro LXXXI

• IMMI amiini I Aldrichilta .__j_;______ 52 cHept H rac 0,40 (B) jKarboksyylihappo: ||

! ’. ! f X-f '''X esim. nro LXXXIV

25 I I amiini l JJL JL! Λ Aldrichilta

N N

__!______ : 53 CH, cHept 3-OH rac 0.45(D) |Karboksyylihappo:||

I esim. nro LXV

amiini: kirj .: , , Γ II f| I US 4 388 250 __i_|_______ [ . 54 CH, cHept 4-OH rac 0.39(A) Karboksyylihappo:

I esim. nro LXV

, /X amiini: kirj.: I il li | C. Hartmann ja I Jl 1} Λ J.r. Klinman, f! N N CH, Biochemistry, 30 : 35 | 4605 (1991).

t * , > · 83 113048

Esim. "Zj D X 1 Rj- Lähtöaine (liuotin) (esim. nro) 55 CH3 cHept : 2-OCH3 rae 0.15(B) IKarboksyylihappo:|

a| esim. nro LXV

amiini || J Aldrichilta N'^hT'CHj 1_!______ 56 CHj cHept 3-OCH3 rac 0.37(D) iKarboksyylihappo: Il

I esim. nro LXV

/X, amiini I |l || I Lancasterilta 10 __!_;______ 57 CHj cHept 4-OCH3 rac 0,24 (B) Karboksyylihappo:

I esim. nro LXV

amiini I ij II | Aldrichilta 15__!_______ 58 CH* cHept 2-0-CH9- rac 0.51 (C) Karboksyylihappo:

Ϊ CH*=Cl£ «im. nvo LXV

amiini: esim. nro ccuCH, __!_I______ 20 59 CHj cHept 3'C02CH3 rac 0,73 (C) Karboksyylihappo:

I esim. nro LXV

amiini: kirj.': Γ || M I F.M Markwardc et ! L li ii ai., Pharmazie22, ^5 (1967) i 25 00 CHj cHept 4-C02CH3 rac 0,33 (B) Karboksyylihappo:

‘ i * I esim. nro LXV

j"! amiini: kir j.: ; ; j f |j T| I M,G. Nair ja C.M.

' ‘ · . I Baugh, J. Org.

SCH, Chem. 38. 2185 '.· * | (1973).

: * : 30 61 CHj cHept 3-CH3 rac 0.19(B) I Karboksyylihappo :||

* i ( * I esim. nro LXV

• * amiini ’ * * Γ M Ij I Aldrichilta ;**; ^^N^hr^CH, I_______ - I ) * I —— —I I ——————<— - I m ——— I —I· i^—<— —»M·— i » , 62 CHj cHept 2-N02 rac 0,39 (B) Karboksyylihappo:

I esim. nro LXV

• 35 _/Ss amlinl: kirJ··· ΟΓλΙ l i_11 111_ 113048 84

Esim. Z DX 1 Rf I Lähtöaine II

nro (liuotin) (esim. nro) 63 CH, cHept 3-N02 rac 0,28 (B) I Karboksyylihappo ;||

c I esim. nro LXV

amilnl Γ || || 1 Aldrichilta N^ NT" CH, __!_;______ 64 CH, cHept 4-N02 rac 0,21 (B) I Karboksyyllhappo:||

I esim. nro LXV

amiini 10 Γ (1 || I Aldrichilta __!_;______

65 CH, cHept 2-C1 rac 0,75 (D) lKarboksyylihappo:H

I esim. nro LXV

_/V amiini f || Il | Aldrichilta 15 \^N^N^CH, __!_;______ 66 CH, cHept 3-C1 rac 0,71 (D) lKarboksyylihappo: Il

I esim. nro LXV

amiini | || Il I Lancasterilta ^'-''^N^tT'CH, 20__I______ 67 CH, cHept 4-C1 rac 0,61 (D) I Karboksyylihappo J|

I esim. nro LXV

. · /ix amiini Γ H il ] Aldrichilta . j_!______ 25 68 CH, cPent H rac 0,28 (D) I Karboksyylihappo :||

,,,ί I esim. nro LXI

• > amiini • ' · f M f| I Aldrichilta :T: ^^^'n'^n^^ch, I',*, * Enantiomeerien erotus onnistuu HPLC:llä (Chiralpak Ab, pituus 250 mm, läpimitta 4,6 mm, hiukkaskoko ! 30 10 fu, eluentti: 95 Z n-heptaania + 5 Z etanolia (viimeksi mainitussa 1 Z vettä Ja 0,2 Z trifluori- etikkahappoa)) I « I · · t t • > · 35 1 13 0 4 8

Esimerkki 69 2- (R, S)-2-[4-(2,4-dimetyyli-5,6,7,8-tetrahydro-a-karbolin-9-yyli)metyylifenyyli]-2-sykloheptyylietikkahap-po-N-(2-hydroksibentsyyli)amidi 5 CH3 Οζί!χ„, ri L y^oh

10 Y^i J

15 ^' 0,60 g esimerkin 58 mukaista yhdistettä refluksoi- daan 22 tuntia 3 ml:ssa metanolia ja 0,6 ml:ssa vettä käyttäen argonia suojakaasuna 33 mg:n kanssa palladiumia (10 % eläinhiilellä) ja 33 mg:n kanssa para-tolueenisulfo- 20 nihappomonohydraattia. Kun reaktio ei ole mennyt loppuun (OK-kontrolli; dikloorimetaani:etanoli = 50:1), lisätään : : vielä 33 mg palladiumia (10 % eläinhiilellä) ja 33 mg ; para-tolueenisulfonihappomonohydraattia ja refluksoidaan ; ; . vielä 24 tuntia. Katalysaattori imusuodatetaan kuumana, # < + 25 pestään suurella määrällä kuumaa metanolia ja suodos haih-; t , dutetaan kuiviin. Kun on kuivattu suurvakuumissa fosfori- pentoksidilla saadaan 0,52 g tuotetta.

Iti * Rf = 0,33 (dikloorimetaani:etanoli = 50:1) > t » * f » · * » lllll I I * » · » * I · 86 113 0 4 8

Esimerkki 70 2-(R,S)-2-[4-( 3-hydroksimetyyli-B-karbolin-9-yyli) -metyylifenyyli]-2-syklopentyylietikkahappo-N-(R)-fenyyli-glysinoliamidi 5 vC 0 io 11 | 15 500 mg:aan (0,868 mmol) esimerkin 31 mukaista yh distettä 5 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania lisätään argonin alla 0 eC:ssa tipoittain 1,737 ml (1,737 mmol) 1 M litiumalanaattiliuosta tetrahydrofuraanissa ja seosta sekoitetaan neljä tuntia noin 20 °C:ssa. Reaktioseokseen 20 lisätään varovasti 5 ml vettä ja sen pH saatetaan 2 M vesipitoisella suolahapolla arvoon noin 2. Vesifaasi uute-"’·1 taan useita kertoja dietyylieetterillä ja dikloorimetaa- ;Y: nilla, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kui- viin. Raakatuote puhdistetaan kromatografisesti Kieselgel 25 60:11a (Merck/dikloorimetaani - dikloorimetaani:metanoli = Γ.:. 50:1).

Y | Saanto: 0,12 g • · 1

Rf = 0,26 (dikloorimetaani:etanoli = 20:1) .. , Taulukon 4 mukaiset yhdisteet valmistetaan analogi- 30 sesti esimerkin 70 mukaisen ohjeen kanssa: * • · * ♦ i # » » · » » · · * » · • · · • · s’ 113048

Taulukko 4 CH3 5 ψ., 10

Esim, nro Y__1__Rf(liuotin)__Lähtöaine_ 15 _71__4-CH?OH__rac 0,47 (C)_ Esim. nro 60 72 3-CH?OH_ rac 0,26 (C) Esim. nro 59

Esimerkki 73 2-(R,S)-2-[4-(2,4-dimetyyli-5,6,7,8-tetrahydro-a-20 karbolin-9-yyli)metyylifenyyli]-2-sykloheptyylietikkahap-po-N-(4-karboksibentsyyli)amidi 1 . CH3 ΐ, oA λ

— : N N CH, I

V, X

—NH

30 I · *·»| 0,325 g (0,55 nunol) esimerkin 60 mukaista yhdis- tettä saatetaan 18 tunnin aikana reagoimaan 0,5 ml:n kans- \ 35 sa vesipitoista 2 M natriumhydroksidia 3 ml:ssa metanolia » · · » Il 113048 88 60 °C:ssa. Mikäli reaktio ohukerrosanalyysin mukaan (liuotin F) ei vielä ole mennyt loppuun, lisätään vielä 0,5 ml vesipitoista 2 M natriumhydroksidia 1 ml:ssa metanolia ja refluksoidaan nyt 24 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään, sen 5 pH saatetaan 1 M suolahapolla arvoon noin 4 ja saostuva saostuma imusuodatetaan talteen, pestään vedellä ja petro-lieetteri:etyyliasetaatti = 5:l:llä ja vapautetaan jään-nösliuottimesta suurvakuumissa fosforipentoksidilla. Saanto: 0,154 g 10 Rf = 0,50 (dikloorimetaani;metanoli:etikkahappo = 90:10:2) Esimerkki 74 2-(R,S)-2-[4-(2,4-dimetyyli-5,6,7,8-tetrahydro-a-karbolin-9-yyli)metyylifenyyli]-2-sykloheptyylietikkahap-po-N-(3-karboksibentsyyli)amidi 15 ch3 ^wcooh

\^N^N^CH3 (Γ T

20 L

Vi J

: NH

25 \_/ , Otsikon mukainen yhdiste voidaan valmistaa analogi sesti esimerkin 73 mukaisen ohjeen kanssa lähtien esimer- , kin 59 mukaisesta yhdisteestä.

* 1 · 30 Rf = 0,27 (dikloorimetaani:etanoli = 20:1)

Taulukoissa 5, 6, 7, 8, 9 ja 10 esitetyt yhdisteet ·:·1: valmistetaan analogisesti esimerkin 1 mukaisen ohjeen ·;··· kanssa: • » • 1 · » · 1 ' * » 1 * ·

Taulukko 5 89 113048 CH3

5 I H-Y

Vl. T

co—nh 10 \ /

Esim. Y 1 sp. Lähtöaine nro____fC)___ 75 3-OH rac 177-178 Karboksyylihappo: esim. nro 15 LXII amiini: US 4 388 250.

} I ——————— ————— ———. I " ' “ “ -I 1 1 - 76 4-OH rac 183-184 Karboksyylihappo: esim. nro LXII amiini: kirj.: C Hartmann ja J.P. Klinman, Biochemistry I 30, 4605 (1991).

20 =______ s · > · • * » · I » * » » · · * · 90 1 13 0 4 8

Taulukko 6

CK

ΟτΑ 5 \^N^N^CH3 L r5

τ; ° J

llJL-ji—ftr 10 * raseeminen / \

Esim. nro R5 Rf (liuotin) Lähtöaine 25 77 N—v 0,20 (C) Karboksyylihappo: esim.

-ft nro LXV amiini \ — / Aldrichilta 78 /—N 0,12 (C) Karboksyylihappo: esim.

-ft nro LXV amiini 2q \ — / Aldrichilta *· 79 / λ 0,19 (C) Karboksyylihappo: esim.

, , -ft 'n nro LXV amiini , \ — / Aldrichilta ! 1 · ^ 80 S 0,24 (D) Karboksyylihappo: esim.

. . YT nro LXV amiini : , V_J Aldrichilta 1 · « · i 1 '>11» t 1

* I

; · 91 11304?

Taulukko 7

D O

CO-NH-R20 10

Esim. nro 1 -R20 Rf (liuotin) Lähtöaine 81 rac C6H5 0,10 (P) Happo: esim. nro

15 τ oh LXXIX

amiini Aldrichilta 82 rac C6HS 0,28 (P) Happo: esim. nro

J LXXIX

amiini Aldrichilta 20 i > · * t · ·· ( · • > · t t « * f · • · • · • · » » I t · · • · » » * » · * * · I · · * ·

Taulukko 8 92 113048 CH3

Hi-v

CO —NH

10 ('l

Esim. IX Y sp.(°C) MS (FAB) Lähtöaine nro Hj- a) kirjallisuus ^5 (liuotin) b) myyvä yritys c) valmistettu esim. numeros- _______ta_ 83 rac 3-OCH3 . 4-OCH3 179 562 (100%) Karboksyylihappo:

0.50(A) 154 (80%) c) esim. nro LXI

amiini Aldrichilta 20------- 84 rac 3-CH3 5-CH3 212 530 (100%) Karboksyylihappo:

. 0.60(B) c) esim. nro LXI

amiini Emka- l : Ϊ Chemielta.

85 rac 3-C1 5-C1 212 570 (100%) Karboksyylihappo:

25 0.18 (M) 196 (50%) c) esim. nro LXI

; ,*. amiini ; _______Maybridgelta._ : l : 86 rac 3-OH 4-OH 137 534 (100%) Karboksyylihappo:

0,39 (A) 307 (60%) c) esim. nro LXI

amiini ______Aldrichilta._ : .· 30 t."t 87 rac 3-OCH3 4-OH 135 548 (80%) Karboksyylihappo:

0.65(A) 154 (100%) c) esim. nro LXI

amiini Aldrichilta i · » * · » ·

i * I

93 11304a

Taulukko 9 ch3 Ον^ζ^-CH, (Q) III 1 A^oh

10 D

Esim. 1 D Fp. (eC) MS (FAB) I Lähtöaine | nro Rf (liuotin) a) kirjallisuus b) myyvä yritys ¢) valmistettu esim.

15______numerosta_ 88 rae iPr 210 506 (100%) Karboksyylihappo:

0.37/0.31 (A) 154 (60%) esim. nro LXXXII

89 rac iBu - 520 (100%) Karboksyylihappo:

20 0.30(A) 154 (50%) esim. nro LXXX

: 1 (R)-phenyyliglysinolia on saatavissa Aldrichilta • 1 · • 1 1 · • 1 # • · • · · 1 · * · * 1 1 • » 1 94 1 13048

Taulukko 10

Z

[l j * 21

5 k.^^V/CO-NH-R

* raseeminen I

10 r- - - ----

Eslm* Z *r2‘ sp.(°C) Lähtöaine nro Rf (liuotin) esim. numerosta

90 C6H5 188-189 LXXXIX

ΟΧ1- -1 ' o

91 C6H5 0,024 (P) LXXXIX

^OH

: I o

92 CHj C6H5 207-208 XC

; ΐ “ ÄXi :J : ' o

30 93 CH, CgHc 211-212 XC

ÄiOl ^ *: · : o 35 ===================___

Taulukon 11 mukaiset yhdisteet valmistetaan analo gisesti esimerkkien 1, 2 ja 3 mukaisten ohjeiden kanssa: 95 113048

Taulukko 11 f 0 Π o -

10 D

Eslm* 2· D r\ SP. 10°| MS (FAB) Lähtöaine nro W Rf esim. nu- (liuotin) merosta 15 94 cHept S 0,23 (B) 27 N N M.

20 95 cHepl R 017 ^ 27 N N M« • » * ·’ : ·' 96 o7. cPent S 0,29 (A) 20 :V: Orii 25 I* M* ; i * 97 . CF. cPent R 0,29 (A) 20 .1 ttA.

: * : 1 • ; 30 * · » » * ^____ —^ 98 ¥· cHex S 0.23(D) 38 ^ 1 * » · a. _ 35 * » > - '

Taulukko 11 (jatkoa) 96 113048

Esim. Z D /'"N sp.[0°| MS (FAB) Lähtöaine nro Vl/ Rf esim.

e- /1 · . x numerosta 5 (liuotin) 99 m» cHex R 0,21 (D) 38 f^J|-[j^ 10 100 M· iPr S 208°C 506 (100 %) 88 -|p^ 154 (40 %) 15_______ 101 m· iPr R 204°C 506 (100%) 88 r^Ji-154 (40 %) 20 102 M· iBu S I82°C 89 ^ • · « · i t • t · IM . I I - I I..... I -. I—— - »I —II. I — I. — I M .—.Il ~ "f 103 V* iBu R 206°C 89

·;· 25 X

"* 111 1 Ί • * · x» /^v • . · — N N Me I i i · | i ) t I f t • * t * (

104 cPent rac 0,34 (C) CV

30 CXXNJ

* • I I < · 1 · ;·· 105 <=f, cPent rac 0.44(E) CV1 ΟΠΙΑ 0,56 > ’ I · Me

. 35 I

» « · » « * i · 97 113048

Taulukko 11 (jatkoa)

Esim. Z D /'"N sp.lO°) MS (FAB) Lähtöaine nro Rf esim.

5 (liuotin) numerosta

106 cf. cPent S 0.56(E) 586(100%) CVI

r^j]-Ah 154 (94 %) 10

107 CF. cPent R 0,44 (E) CVI

15-------

108 /v cPent rac 0,26 (E) CVII

WA.

i

109 cPent S 0,55 (C) CVII

20 ^S*AAm.

. . ·, 110 cPent R 0,57 (C) CVII

;ϊ W.

•I* 25

·* . *. 111 -^rCF| cPent rac 0,45 (C) CVIII

ϋ·: CXV

112 ^>^CF> cPent rac 0,4 C CIX

30

*...* I

t

113 Me cPent rac 0,37 C CX

^-/ss 35 98 1 13 0 4 8

Esim. L D sp.[0°l MS (FAB) Lähtö- nro Rf aine (liuotin) esim* g numeros ta

114 Me cPent S 0.37(C) CX

Π^ <ν;^Ν'Ί'Γ 10

115 Me cPent R 0.37(C) CX

[p^s-fi^ n 15 116 cPent diaA 194°C 81 ^'ν-?ίΛ''Ν^'γΝ'Μβ * o 20------- 117 ^ cPent diaB 137°C 81 '· Vs°iAvN^V'N'Me

1 O

• * · • * t · • · · • 4 # *

• I

»tl»· • · » · • »

Taulukon 12 mukaiset yhdisteet valmistetaan analo gisesti esimerkkien 1, 2 ja 3 mukaisten ohjeiden kanssa: 99

11304P

Taulukko 12 5 Me

CcX„ io Im 22 ö 15 r-

Esim. R« sp.[0°l MS (FAB) Lähtö- nr° ^ Rf aine (liuotin) esim.

numeros- ________ ta__

118 rac 0.82(C) 574 (100%) LXI

0 ; : -NH^^COjEt .X 25--------

; : 119 rac °-57 (c) 576 (100%) LXI

·;·Χ [I T °«62

X

-NH C02Me ' 30__._____,

120 rac OH 0.43(C) LXI

? £ " : " 35 -NH^COjMe 1 * ·

Taulukko 12 (jatkoa) 100 113048

Esim. x-x R21 sp.[0°| MS (FAB) Lähtö- nro Rf aine (liuotin) esim.

numeros ta

121 rac 0.52(C) LXI

10 -NH^COjjMe

122 rac OH 0.47 (C) LXI

15 A/™

X

-NH COzMe 20______

123 rac 0,17 (D) LXI

• (| ] 0.32 <v y • » »

124 rac 0.43(C) LXI

30 Y

;./! 35___

Taulukko 12 (jatkoa) 101 113048

Esim. R22 sp.[0°l MS (FAB) Lähtöaine 5 nro Vs—' Rf esim.

(liuotin) numerosta

125 rac Nh2 0,57 (C) LXI

ό -NH^COjMe

15 126 rac 0,41 (C) LXI

y 20------ 127 rac e 8 0,14 (C) 137 , ; £.

> ' H

25-------

; ’ ; 128 S OH 187°C 548 (100%) LXI

* : Jv^OMe 154 (80 %) : (I T 137 (85 %) : .·. -hf

30 H

* * » * * * ·

Taulukon 13 mukaiset yhdisteet valmistetaan analo gisesti esimerkin 73 mukaisen ohjeen kanssa: 102 113048

Taulukko 13 5

Me

o^x. (V

10 JL x

CONH^©" COOH

15 [|[[[ t

Esim. (TV X Y Z sp. [°CJ Lähtöaine nro © R. (liuotin) esim· numerosta 20 129 rac/rac H H H 0,15 (S) 118 • 130 rac/rac H OH H 0,18 (T) 119 ; . 0,24 • : 131 rac/rac H H OH 0,68 (S) 120 25 • 0,76 • 132 rac/rac OH H H 0,16 (T) 121 ; ; : 0,24 r k k • i k 1 * » » 1 1 • ·

Taulukon 14 mukaiset yhdisteet valmistetaan analo gisesti esimerkin 70 mukaisen ohjeen kanssa: 103 113048

Taulukko 14 5

Me

okx (iV

N N Me [I

10 I X

I ^ /k /OH

15 r

Esim. Q/ X Y Z sp_· [°CJ Lähtöaine nro /vD Rj, (liuotin) esim.

numerosta 20 133 rac/rac H OH H 0.30(A) 119 : 134 rac/rac H H OH 0.25(A) 120 ‘ , 135 rac/rac OH H H 0,33 (A) 121 "j. 25 136 rac/rac H OH OH 0.23(A) 122 i.; i 137 rac/rac H H NH2 0,31 (C) 125 I I · » · I · I · 1 » · 113048 104

Esimerkki 138 2-(R,S)-2-[4-(2,4-dimetyyli-a-karbolin-9-yyli)me-tyylifenyyli]-2-syklopentyylietikkahappo-N-[1-(R,S)-1-(4-asetamidofenyyli)-2-hydroksietyyli]amidi 5

Me

Ofi-. r'~

VuÄ- 15

Osa A) 0,60 g:aan (1,10 mmol) esimerkin 137 mukaista yhdistettä 10 ml:ssa dikloorimetaania lisätään 192 μΐ (3,29 mmol) trietyyliamiinia ja saatetaan sitten 0 °C:ssa 20 reagoimaan 70 μ1:η (0,99 mmol) kanssa asetyylikloridia. ,, ; Kolmen tunnin sekoitusajan jälkeen, jolloin sisälämpötila . , nousi 20 °C:seen, ravistettin peräkkäin 1 M suolahapolla, * ; 0,1 M vesipitoisella natriumhydroksidilla ja vedellä, or-• · » *·”' gaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdu- • * * ··*! 25 tettiin kuiviin.

· f.: ; Osa B) : Näin saadulla raakatuotteella esiintyi massaspekt- rissä (FAB) kaksinkertainen asetylointi (631, 57 %, M+ + j**: H/653, 6 %, M* + Na). Sitten tämä saatettiin 20 °C:ssa rea- ; 30 goimaan tunnin aikana 6 ml:ssa metanolia 2 M natriumhydro- ' . ksidiliuoksen kanssa. pH saatettiin sitten arvoon 2 käyt täen 1 M suolahappoa ja saatu seos uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestiin neutraaliksi vedellä, kui- ! vattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin va- * · * * · * * · 105 113048 kuumissa. Suurvakuumissa suoritettu kuivaus antoi 0,28 g tuotetta.

Rf = 0,17 (dikloorimetaani:etanoli = 20:1)

Esimerkki 139 5 2-(R,S)-2-[4-(2,4-dimetyyli-a-karbolin-9-yyli)me- tyylifenyyli]-2-syklopentyylietikkahappo-N-[1-(R,S)-1-(4-asetamidofenyyli)-2-asetoksietyyli]amidi

Me V\ Λ-κι Me l

VuS

15

Jos esimerkin 137 mukainen yhdiste saatetaan rea- 20 goimaan analogisesti esimerkin 138 osan A mukaisen ohjeen : kanssa, neljän trietyyliamiiniekvivalentin ja neljän ase- ,· , tyylikloridiekvivalentin kanssa, saadaan otsikon mukainen * yhdiste.

" Rf = 0,56 (dikloorimetaani:etanoli = 20:1) ·** 25 Taulukon 15 mukaiset yhdisteet valmistetaan analo- s ♦ * : gisesti esimerkin 138 mukaisen ohjeen kanssa: * * » » t

t « I

• f • • » f t · I · ft • lii*· • · I I • 1 I * · I I · I · ' -113048

Taulukko 15 106

O

Me Π ΗΝ^Έ23

CgcX Λ

CONH^©^ °H

10 1 _ - ,

Esim. (Γ)/ ^ SP· 1°C) Lähtöaine nro 'vD R (liuotin) esim.

r numerosta 140 rac/rac nBu 0,49 (A) 137 141 rac/rac Et 0,81 (U) 137 20

Esimerkki 142 ‘ 2-(S)-2-[4-(2,4-dimetyyli-a-karbolin-9-yyli)metyy- lifenyyli] -2-syklopentyylietikkahappo-N- [1- (R) -1-fenyyli- • * * 2-asetoksietyyli] amidi 25 : : : Me " Cc£h- :"· 30 L 0/ ... i ° ....: L JJL 11 O-Ac

1 ‘ NH

35 » · 113048 107 4,5 g (8,46 mmol) esimerkin 2 mukaista yhdistettä suspendoidaan 300 ml:aan dikloorimetaania, siihen lisätään 2,05 ml (25,4 mmol) pyridiiniä sekä 1,82 ml (25,4 mmol) asetyylikloridia 30 ml:ssa dikloorimetaania ja seos saate-5 taan reagoimaan 20 tuntia 20 eC:ssa. Reaktioseos uutetaan puskurilla (Merck), jonka pH = 2 ja vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Kun on sekoitettu metanolin kanssa ja kuivattu suurvakuumissa fosfori-pentoksidilla saadaan 3,6 g tuotetta.

10 Rf = 0,62 (petrolieetteri:etyyliasetaatti = 1:1)

Taulukon 16 mukaiset yhdisteet valmistetaan analogisesti esimerkin 142 mukaisen ohjeen kanssa: • t * i • * * * • * • I · • * · * · • · *

• · I

• * ·

• I

• I

» * * • · • |

Iitit * *

* I

• · • I » * » » *

* · I

113048 108

Taulukko 16 Me 5 φ

k'CXr-c°NH'^'^'°YR

ύ °

Esim. R^ sp. |°C] Lähtöaine nro esim.

^ numerosta 15 143 -Et 0,25 (D) 2 144 -CH2OAc 0,29 (D) 2 20 145 -CH2OCH2Ph 0,27 (D) 2 : 146 cis-(CH2)7-Z-CH=CH-(CH2)7 CHj 0,52 (D) 2 147 -(CH2)14-CH3 0,69 (G) 2 :· 148 -Ph 0,65 (C) 2 ;·; 25______ : 149 Me 2 mu : V Me 30 * 150 -tBu 0,38 (C) 2

Mill I I

< f · .

109 113 0 48

Esimerkki 151 2-(S)-2-[4-(2,4-dimetyyli-a-karbolin-9-yyli)raetyy-lifenyyli] -2-syklopentyylitioetikkahappo-N- [ 1- (R) -1-fenyy-li-2-asetoksietyyli]amidi 5

Me

Me

Saj.2~ o 1,5 g:aan (2,6 mmol) esimerkin 142 mukaista yhdistettä 50 ml:ssa dioksaania lisätään 1,27 g (3,13 mmol) 2,4-bis-(4-metoksifenyyli )-l, 3-ditia-2,4-difosfetaani-2,4-disulfidia (Lawessonin reagenssi) ja seosta refluksoidaan 20 viisi tuntia. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin vakuumissa ja puhdistetaan kromatografisesti silikageelillä MATREX™ Silica Si (Amicon, Grace Company/20 μΙ/MPLC-pylväs/dikloo-• f rimetaani:etanoli = 100:1).

• I t

Saanto: 665 mg.

25 Rf = 0,53 (petrolieetteri:etyyliasetaatti = 2:1) i f;' MS (FAB): m/z = 612 (4 %, [M + NaD, 590 (100 %, [M + H]*), 529 (19 %, M* - AcOH).

t » » i t * I » > I 1 I i I I » »III·

» I

» • » * ♦ · < I I I · 113048 110

Esimerkki 152 2-(S)-2-[4-(2,4-dimetyyli-a-karbolin-9-yyli)metyy-lifenyyli]-2-syklopentyylietikkahappo-N-[1-(R)-1-fenyyli-2-[(2-hydroksiaset)oksi]etyyli]amidi 5

Me

WP

15 '-' 1,45 g (2,13 mmol) esimerkin 145 mukaista yhdistettä hydrogenoidaan 100 ml:ssa THF:ää palladiumilla (5-%:ista eläinhiilellä) 20 °C:ssa ja normaalipaineessa. 18 tunnin kuluttua reaktioseos imusuodatetaan piimään lä-20 pi, pestään useita kertoja metanolilla ja dikloorimetaa- : nilla ja haihdutetaan yhdistetyt orgaaniset liuokset kui- viin. Kiinteä jäännös sekoitetaan pentaanin kanssa, imu- * t suodatetaan ja vapautetaan jäännösliuottimesta suurvakuu- * » ’ ;* missä.

* · 25 Rf = 0,31 (petrolieetteri: etyyliasetaatti = 1:1) ! · Esimerkki 153 2-(S)-2-[4-(2,4-dimetyyli-a-karbolin-9-yyli)metyy-lifenyyli] -2-syklopentyylitioetikkahappo-N-[1- (R) -1-fenyy-; li-2-hydroksietyyli] amidi : 30 Me

Cp o : 35 Vj s

Llx -a^oh

^ Y NH

113048 111

Otsikon mukainen yhdiste valmistetaan analogisesti esimerkin 73 mukaisen synteesiohjeen kanssa lähtien esimerkin 151 mukaisesta yhdisteestä käyttäen DME:tä liuottimena 20 °C:ssa.

5 Rf = 0,24 (dikloorimetaani:etanoli = 50:1)

Esimerkki 154 2- [4- (2,4-dimetyyli-a-karbolin-9-yyli) metyyli f enyy-li] -2-syklopentyylietikkahappo-N- [1- (tien-2-yyli) -1 -metok-sikarbonyylimetyyli ] amidi 10

Me Ολ^"μ· 15 Soi t Ϋ NH ^C02Me 20

Otsikon mukainen yhdiste valmistetaan analogisesti esimerkin 1, 2 ja 3 mukaisen synteesiohjeen kanssa lähtien ! esimerkin LXII mukaisesta yhdisteestä ja (R,S)-(tien-2- * t ; yyli)glysiinimetyyliesteristä.

25 Rf = 0,67 (dikloorimetaani:etanoli = 20:1) * ♦ ·

Esimerkki 155 ’ 2-[4-(2,4-dimetyyli-a-karbolin-9-yyli)metyylifenyy- li] -2-syklopentyylietikkahappo-N- [1- (tien-2-yyli ) -2-hyd-roksietyyli]amidi , · Me

Oriv^Me

1 “ WJL

113048 112

Otsikon mukainen yhdiste valmistetaan analogisesti esimerkin 70 mukaisen synteesiohjeen kanssa lähtien esimerkin 154 mukaisesta yhdisteestä.

Rf = 0,21 (dikloorimetaani:etanoli = 50:1) 5 Esimerkki 156 2-(S)-2-[4-(2,4-dimetyyli-a-karbolin-9-yyli)metyyli f enyyli ] -2-syklopentyylietikkahappo-N-[1-(R)-1-fenyyli-2-(2,4,6-trimetyylibentsoyylioksi)etyyli]amidi 10 Me 15 1ΧΧΛ. ^ ί^ΛγΛΝΗ'^°γ° φ MeY^Me 20 Me : Analogisesti esimerkin 142 mukaisen ohjeen kanssa saatetaan esimerkin 2 mukainen yhdiste reagoimaan otsikon mukaiseksi yhdisteeksi.

» t

Rf = 0,26 (eluentti D).

" 25 Esimerkki 157 ; 2-(R, S)-2-[4-(2,4-dimetyyli-a-karbolin-9-yyli)me- V ’ tyylifenyyli] -2-syklopentyylietikkahappo- [ (R, S) -1-fenyyli- 2-trifenyy1imetyylioksietyyli]esteri \: Me 113048 113 1.0 g (2,42 mmol) esimerkin LXI mukaista yhdistettä saatetaan kahden tunnin ajan -30 °C:ssa reagoimaan 30 ml:ssa DMF:ää 1 ml:n (7,27 mmol) kanssa trietyyliamii-nia ja 206 μ1:η (2,67 mmol) kanssa mesyylikloridia, sitten 5 lisätään tipoittain liuos, jossa on 1,1 g (2,9 mmol) esimerkin CXI mukaista yhdistettä ja 296 mg (2,42 mmol) DMAPitä 10 ml:ssa DMF:ää ja seosta sekoitetaan sitten noin 20 tuntia samalla kun se lämpenee 20 °C:seen. Jälkikäsittelyä varten seos sekoitetaan eetteri/vesi-seokseen, faa- 10 sit erotetaan, orgaaninen faasi uutetaan 1 M natriumhyd-roksidiliuoksella ja pestään vedellä. Orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan - lopuksi suurvakuumissa - kuiviin.

Saanto: 1,0 g 15 Rf = 0,44 (petrolieetteri:etyyliasetaatti = 5:1)

Esimerkki 158 ja 159 2-(R,S)-2-[4-(2,4-dimetyyli-a-karbolin-9-yyli)me-tyylifenyyli] -2-syklopentyylietikkahappo-[l- (R, S) -1-fenyy-li-2-trifenyylimetyylioksietyyli]esteri 20

Me ___\ ii 25 Vx» $ 1 30 1.0 g (1,29 mmol) esimerkin 157 mukaista yhdistet-

·: > I

tä sekoitetaan 48 tuntia 20 °C:ssa 10 ml:ssa THF:ää ja 5 ml:ssa vettä 5 ml:n kanssa trifluorietikkahappoa. Sit-ten reaktioseos sekoitetaan 30 ml:n kanssa eetteriä ja : 35 200 ml:n kanssa natriumvetykarbonaattiliuosta, faasit ero- 113048 114 tetaan kun hiilidioksidin kehitys on loppunut ja orgaaninen faasi uutetaan puskurilla, jonka pH = 7 (Merck) ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Kun liuotin on haihdutettu saostuu raakatuote, joka puhdistetaan kromatografisesti 5 silikageelillä (Merck/petrolieetteri:etyyliasetaatti 5:1) ja erotetaan diastereomeereiksi.

Raseeminen diastereomeeri A)

Saanto: 300 mg

Rf = 0,54 (petrolieetteri:etyyliasetaatti = 2:1) 10 Raseeminen diastereomeeri B)

Saanto: 320 mg

Rf = 0,42 (petrolieetteri:etyyliasetaatti = 2:1)

Taulukon 17 mukaiset yhdisteet valmistetaan analogisesti esimerkkien 1, 2 ja 3 mukaisten ohjeiden kanssa: * • · * » · » » f · t

* I

l · * · i I t * · * · « 1 » · · > · a MIU > · f » ( · * ♦ » I · * I ·

" > I

* a 113048 115 α> o Ö n

•rl C CO

'S s « s a

£ M S ϋ S

a <u a o o /—% v® /-n

^ VO

O * O v> S3 ^3 3s

<<5 U. Ί· U, «O

/—N

c

*H

4-»

O

^ ^ /*N /—N

y, u o f—1 ^ V w ^ o »o v> « f*\ en en

Ph O O O

s B

Q K *b % O s X · " 00 , · o---- ;· O......( :

, X CO

:. - z *-* • O s-\ cd 0 : ; ; o0q s V S o *=__P- ^ P. e. Q, , ; .

“J ι-rt Q Q

Ά % . O öö o

Ai

Ai -HO 0 | I M C I §_ s § 113048 116 0) o G M ‘H q q S 0 g B g B > £ » £ 3 3 S § hl # u o u u u c? ^ 0s·

^ O

J__jjs___jl_ "e

•H

4J

•3 σ S o CT CT

rH V“> ^ ^ W ^ s—'' tn π«Λ On ir> r~> V O 1N. ft <t ^ « h_h o o o o o“ «H <—» <-« _« . ,.

υ υ S u S

Q ‘b % % % ¾ I t • • ¢) jj o ,· '-s & ε (¾ en s • i * ^ * ex • *ri ,: 2 m e . Ö O) *

(Λ O

, , "** ^ [X CU ex CU g ‘ · ’ "r’ ' " '"' ''' * I · • 0) 1 ö Q-ä Ö-* GhJ *-0-

:i . Q O Q Q Q

0 •H O __ rn U *t? ΜΊ νβ r-^

w e S ' 2 Ό S VO

*—H ·—« 113048 117 0) o es u •H e <0 .Ό · __ II £ £ £ 5 5 W a) o O u u u

/—N

VO

O'

O

O

a ^ U~* *n

C

*H

U

0 /“N /—N /—N /-s s q e. y ^ vo es vo es r~ », <N es es <S en P4 O* O o" o" o' S S S g g Ω % % % % % Θυ o o

S 2 S

* t «

Ps

tH

5 ‘ * CO

• . -P

co a *» a : * . oj *

, e CO O

< w

Ps ex Os Os o,

0) 0) 0) /-V

2 2 Σ ft\ o) ; Ö Ö Ö Q-b :; . 5 Q~ö K 5~ s "tn 2 00 ov O es wc-- - £ ? - 113048 118

Oi o a u •H 0 co :o · *-* v & £5 Λ -H j-4 :cO w t> ^ ^ * U O O u

O

o CO (3 rs • Hri <. m

,< Ui »O

! "c

i *H

u o ä s 0\ »r 5 s s s s O 9? ^ ^ A, (-1 O u U o '* /C^) u o

S S

• ~' 1 - — — .1 II,., - - - - - — f t J /—s , Oi

' *H

CO

, , ‘ , -M

‘ * (0 0 «1; * 4 & • » * Q) Λ

' 0) O

*** ^ o. O. p, /— 2 <u a) oj // \\ 2 2 2 /·: iS~ ^ ä~<w> ϊ_€5

:-i „ Λ O O O

|ag e s__e_§ 113048 119 <u o G G •H G rt .'O · *j a 5 m — s G3 ;rt to _ i

ι-l V U U O U

CO

s

/“"N

Ö

*H

4J

O

3 •rl r~i s-/

pT

Ti ti o *J u _p_ ¢52¾¾

y u u iS

V_/ rt rt cg S

^ t-« V-4 *χ3

. ' /'“N

O-, , fi <0 l u

cö B

t S

Q) ·> (0 o w O. O, ft, ft,

: I I I I

i-wz s_Hwz äHwz ;:i __ö O Ö Q .

a

•H O

<0 ft «> 00 Ox o W G t'- 00 • 113048 120 α> o pt ^ *Η β rt :θ · u Β —· —* —.

XI Ή >—4 ►—» β

Κ0 (Ο ι_] J J

,4 « ϋ O U CJ

Μ 2 β *Η •Ρ Ο β •Η

r*H

s»-* οΓ α) α> α>

-C5 -C

(=)¾ 5 2 2 '! 0 9 a I «s w 3 S -3 3 λ * *Η rt

4 · 4J

, ·; § β * · Q) λ (0 Ο

** ^ ο. (X (X CX

• · α> © oj m . 2 S S 5 ä-Ö *-Ö *-Ö ä-Ö-

^__O O O O

Θ

•H O

CO M ρ*| ro

w c oo . jo 00 S

-113048 121

Esimerkki 185 2- (R, S) -2- [4- (2,4-dimetyyli-a-karbolin-9-yyli )me-tyylifenyyli] -2-syklopentyylietikkahappo- [N-bentsyyli-N-bentsoyyli]amidi 5

Me XKl^Me _

N N

: 2,0 g (4,8 mmol) esimerkin LXI mukaista yhdistettä saatetaan tunnin ajan reagoimaan -30 °C:ssa 30 ml:ssa vedetöntä DMF:ää 0,74 ml:n (5,3 mmol) kanssa trietyyliamii- 20 nia ja 0,41 ml (5,3 mmol) kanssa mesyylikloridia. Sitten . lisätään -30 °C:ssa tipoittain liuos, jossa on 1,07 g (5,1 mmol) N-bentsyylibentsamidia ja 1,42 ml (10,2 mmol) trietyyliamiinia 10 ml:ssa vedetöntä DMF:ää ja seosta sekoitetaan 16 tuntia samalla kun se lämpenee 20 °C:seen.

25 Reaktioseos sekoitetaan eetterin ja veden kanssa, faasit erotetaan ja orgaaninen faasi pestään kun pH on kulloinkin säädetty arvoon 4 ja 7. Yhdistetyt orgaaniset liuokset haihdutetaan kuiviin ja puhdistetaan kromatografisesti Kieselgel 60:11a (Merck/ensin dikloorimetaani:etanoli = \ 30 60:1; sitten petrolieetteri:etyyliasetaatti = 4:1).

Rf = 0,58 (petrolieetteri:etyyliasetaatti = 2:1)

122 1 1304P

Esimerkki 186 2- (R, S)-2-[4-(2,4-dimetyyli-a-karbolin-9-yyli)me-tyylifenyyli] -2-syklopentyylietikkahappo- [N-bentsoyyli] -amidi 5

Me

10 Y, O V

9ααΛ0

Jv H 15 2,0 g (3,3 mmol) esimerkin 185 mukaista yhdistettä saatetaan noin 40 tunnin aikana reagoimaan 2 g:n kanssa palladiumia eläinhiilellä (5-%:ista) 1 baarin vetypainees-sa. Sitten imusuodatetaan Seitz-suodattimella, pestään 20 dioksaanilla ja suodos haihdutetaan kuiviin. Raakatuote . sekoitetan 60 °C:ssa metanolin kanssa ja imusuodatetaan 20 °C:ssa, pestään kylmällä metanolilla ja kuivataan va-kuumissa fosforipentoksidilla.

’ Rf = 0,49 (petrolieetteri:etyyliasetaatti = 2:1) 25 Esimerkki 187 • 2-(R,S)-2-[4-(2,4-dimetyyli-a-karbolin-9-yyli)me- : : tyylifenyyli]-2-syklopentyylietikkahappo-N-[l-(R,S)-l-fe- nyyli-l-etoksi-l-etoksikarbonyylimetyyli]amidi : 7 Me 30 ! : >^KY~Me ^ ^ Vi s 9 ^ y^NH Y "Et rN 0 123 113048

Analogisesti esimerkin 1, 2 ja 3 mukaisen ohjeen kanssa saatetaan esimerkin LXI mukainen yhdiste reagoimaan otsikon mukaiseksi yhdisteeksi.

Esimerkki 188 5 2-(R/S)-2-[4-(2,4-dimetyyli-a-karbolin-9-yyli)me- tyylifenyyli]-2-syklopentyylietikkahappo-N-[1-(R,S)-1-fe-nyyli-l-karboksimetyyli]amidi

Me N N

v-

Analogisesti esimerkin 73 mukaisen ohjeen kanssa 20 saatetaan esimerkin 187 mukainen yhdiste reagoimaan otsi kon mukaiseksi yhdisteeksi.

Esimerkki 189 2-(R,S)-2-[4-(2,4-dimetyyli-a-karbolin-9-yyli)me-’ tyylifenyyli]-2-syklopentyylitioetikkahappo-[l-(R,S)-2- 25 hydroksi-l-fenyylietyyli]esteri . *; *. Me s - u . 9

kAAsA^oH

35 \_/ 124

11304 P

1 g (2,42 mmol) esimerkin LXI mukaista yhdistettä saatetaan tunnin ajan -30 °C:ssa reagoimaan 30 mlrssa DMF:ää 1 ml: n (7,27 mmol) kanssa trietyyliamiinia ja 206 μ1:η (2,67 mmol) kanssa mesyylikloridia. Sitten lisä-5 tään tipoittain mainitussa lämpötilassa liuos, jossa on 1-(R,S)-l-fenyyli-2-hydroksitioetanolia 10 ml:ssa DMFrää ja seosta sekoitetaan vielä tunnin ajan. Jälkikäsittelyä varten reaktioseos sekoitetaan eetteriin ja vesipitoiseen natriumvetykarbonaattiliuokseen. Orgaaninen faasi pestään 10 puskurilla, jonka pH = 2, ja sitten puskurilla, jonka pH = 7, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Raakatuote, puhdistetaan Kieselgel 60:11a (Merck/petroli-eetteri:etyyliasetaatti = 5:1).

Saanto: 660 mg.

15 Rf = 0,58 (petrolieetteri:etyyliasetaatti = 2:1) l $ » ·

Claims (14)

125 113048

1. Karboliini- tai karbatsolijohdannainen, jonka kaava on (STTai r5 N „ .. (D> D 5 jossa rengas A on fenyyli- tai pyridyylirengas tai rengas, jonka kaava on 9- io Ö jossa 8 R tarkoittaa vetyä tai alkyyliä, jossa on enintään 4 hiiliatomia, rengas B on fenyylirengas tai 4 - 8-jäseninen syk-: 15 loalkeenirengas, ; ; jolloin rengas B voi olla mono- tai disubstituoitu metyylillä tai nietoksilla, ja rengas A voi olla mono- tai : *, disubstituoitu metyylillä tai trifluorimetyylillä tai mo- \ nosubstituoitu alkoksikarbonyylillä, jossa on enintään 6 • < * 20 hiiliatomia, D on sykloalkyyli, jossa on 5 - 8 hiiliatomia, tai I * · • ·’ alkyyli, jossa on 1 - 5 hiiliatomia, E tarkoittaa -CO- tai -CS-ryhmää, »;··· L tarkoittaa happi- tai rikkiatomia tai ryhmää, 9 2. lonka kaava on -NR , * ♦ ^ jossa • ' 9 • ** R tarkoittaa vetyä tai alkyyliä, jossa on enin- » » • · · *· tään 6 hiiliatomia, joka mahdollisesti on substituoitu hydroksilla tai fenyylillä, 113048 126 R5 on fenyyli, joka voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella substituentilla ryhmästä hydroksi, amino, al- kyyli, halogeeni, karboksi, hydroksimetyyli ja asetamido, tai R5 on pyridyyli tai tienyyli,

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen johdannainen 20 tunnettu siitä, että A on fenyyli- tai pyridyylirengas tai rengas, jon-i ka kaava on 3 9"' O * · * » » · jossa ( * · * 8 25. tarkoittaa vetyä tai alkyyliä, jossa on enin- .. . tään 3 hiiliatomia, • » · • i *.,! rengas B on fenyylirengas tai syklopenteeni-, syk- » · lohekseeni-, syklohepteeni- tai syklo-okteenirengas, jolloin rengas B voi olla mono- tai disubstituoitu •h*: 30 metyylillä tai metoksilla, ja rengas A voi olla mono- tai disubstituoitu alkoksikarbonyylillä, jossa on enintään 4 » * * \ . hiiliatomia, i » · » * · 113048 127 D on syklopentyyli, sykloheksyyli, sykloheptyyli, syklo-oktyyli tai alkyyli, jossa on 1 - 5 hiiliatomia, E tarkoittaa -CO- tai -CS-ryhmää, L tarkoittaa happi- tai rikkiatomia tai ryhmää, 9 5 jonka kaava on -NR , jossa 9 R tarkoittaa vetyä tai alkyyliä, jossa on enintään 5 hiiliatomia, joka mahdollisesti on substituoitu hydroksilla tai fenyylillä,

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen johdannainen • *.· 30 tunnettu siitä, että rengas A on fenyyli- tai pyridyy- ( · I : lirengas tai rengas, jonka kaava on * » t · 1! O 113048 128 jossa 8 R tarkoittaa vetyä tai metyyliä, rengas B on fenyylirengas tai syklopenteeni-, syk-lohekseeni-, syklohepteeni- tai syklo-okteenirengas, 5 jolloin rengas B voi olla mono- tai disubstituoitu metyylillä tai nietoksilla, ja rengas A voi olla mono- tai disubstituoitu metyylillä tai trifluorimetyylillä tai mo-nosubstituoitu alkoksikarbonyylillä, jossa on enintään 3 hiiliatomia, 10. on syklopentyyli, sykloheksyyli, sykloheptyyli, syklo-oktyyli tai alkyyli, jossa on 1 -5 hiiliatomia, E tarkoittaa -CO- tai -CS-ryhmää, L tarkoittaa happi- tai rikkiatomia tai ryhmää, 9 jonka kaava on -NR , 15 jossa 9 R tarkoittaa vetyä tai alkyyliä, jossa on enintään 4 hiiliatomia, joka mahdollisesti on substituoitu hydroksilla tai fenyylillä, R5 on fenyyli joka voi olla substituoitu yhdellä 20 tai kahdella substituentilla ryhmästä hydroksi, amino, alkyyli, fluori, kloori, bromi, karboksi, hydroksimetyyli ja asetamido, tai R5 on tienyyli, :V: R6 on -CH2OH tai -CH2-0-C0-R15, jossa : : ; R on fenyyli, joka voi olla substituoitu enintään ·· 25 kolmella substituentilla ryhmästä alkyyli, jossa on enin- • · I · : tään 3 hiiliatomia, tai R15 on alkyyli- tai alkenyyliryh- * * » » mä, jossa on enintään 19 hiiliatomia, ja joka voi olla V ’ 16 substituoitu ryhmällä, jonka kaava on -OR , .. . jossa • ' l 16 30. tarkoittaa vetyä, bentsyyliä, trifenyylimetyy- *·;* liä tai suoraketjuista tai haarautunutta asyylia, jossa on h·*: enintään 4 hiiliatomia, , 7 ·:·; R tarkoittaa vetyä, tai . 6 7 .. R ja R yhdessä tarkoittavat ryhmää =0, • * · *, , 35 ja sen isomeerit ja sen suolat.

’· * 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen johdannainen, tunnettu siitä, että se on 2-[4 - (2,4-dimetyyli - 5,6,7,8 - 113048 129 tetrahydro-a-karbolin-9-yyli) metyylif enyyli]-2 -syklopen-tyylietikkahappo-N-[ (R) -fenyyliglysinoliamidi], jolla on kaava CH3 5 tai sen suola.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen johdannainen, tunnettu siitä, että se on 2-[4-(2,4-dimetyyli-a-karbo1i n- 9-yy1i) -metyylit enyy 1 i] - syki open t yy 1 i e t i kkahappo -

5 R6 on -CH2OH tai -CH2-0-C0-R15, jossa R on fenyyli, joka voi olla substituoitu enintään kolmella substituentilla ryhmästä halogeeni, hydroksi ja alkyyli, jossa on enintään 5 hiiliatomia, tai R15 on alkyyli tai alkenyyliryhmä, jossa on enintään 22 10 hiiliatomia, ja joka voi olla substituoitu ryhmällä, jonka . 16 kaava on -OR , j ossa 16 R tarkoittaa vetyä, bentsyyliä, trifenyylimetyy-liä tai suoraketjuista tai haarautunutta asyylia, jossa on 15 enintään 6 hiiliatomia, 7 R on vety tai 6 7 R ja R yhdessä tarkoittavat ryhmää =0, ja sen isomeerit ja sen suolat.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen johdannainen, 15 tunnettu siitä, että se on 2-(R, S)-2-[4-(2,4-dime- . tyyli-a-karbolin-9-yyli)metyylifenyyli]-2-syklopentyyli- < · : ’* etikkahappo-[1-(R,S)-l-fenyyli-2-hydroksietyyli]esteri, » · ·’,'*· jolla on kaava 130 113048 Me Via 2. ^ΛγΑο'^0" ja sen suoloja.

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen johdannainen, tunnettu siitä, että se on 2-(R, S) -2-[4-(2,4-5 dimetyyli-a-karbolin-9-yyli)metyylifenyyli]-2-syklopen-tyylietikkahappo-[N-l- (R,S) -1-fenyyli-l-karboksimetyyli]-amidi, jolla on kaava Me p f o io '* ’ tai sen suola.

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen johdannainen, ; ,* tunnettu siitä, että se on 2 - (S) -2 - [4 - (2,4-dimetyyli - \ .· ct-karbolin-9-yyli) -metyylifenyyli] -2-syklopentyylietikka- 15 happo-N-[(R)-fenyyliglysinoliamidi], jolla on kaava I » »tl!» 1 t i t f I I > » f 1 % * 1 I * 1 I 131 113048 CH3 ΟζίίΧ, o oh [I CO—ΝΗ ό tai sen suola.

9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen johdannainen, 5 tunnettu siitä, että se on 2-(R) -2-[4-(2,4-dime tyyli- a-karbolin-9-yyli)-metyylifenyyli]-2-syklopentyylietikka-happo-N-[(R)-fenyyliglysinoliamidi], jolla on kaava CHj ΟζΛίΙ-cH, (p H CQ—NH ί O 10 tai sen suola.

10 R5, R6 ja R7 tarkoittavat samaa kuin edellä, iner- tissä liuottimessa ja emästen ja/tai apuaineiden länsäol-lessa, ja mahdollisesti muunnellaan funktionaaliset ryhmät . hydrolyysin, esteröinnin tai pelkistyksen avulla.

10. Jonkin patenttivaatimuksen 1-9 mukainen kar- • I* boliini- tai karbatsolijohdannainen käytettäviksi tera- ’··' peuttisesti.

·; · 11. Menetelmä jonkin patenttivaatimuksessa 1 mää- ...j 15 ritellyn kaavan I mukaisen karboliini- tai karbatsolijoh- dannaisen valmistamiseksi, jossa L on NH, tunnettu • " siitä, että karboksyylihappo, jonka kaava on • > * 132 113 0 4 8 G05> ^3υ“·κ D (II) j ossa A, B ja D tarkoittavat samaa kuin edellä, amidoi-5 daan yhdisteellä, jonka kaava on R5 . Π2Ν p7 R K (III) jossa

10 N-[ (R)-fenyyliglysinoliamidi], jolla on kaava CH3 lv! Q} ···; ΙιΊ _OH : H :,,,· tai sen suola.

10 R5 on fenyyli, joka voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella substituentilla ryhmästä hydroksi, amino, alkyyli, fluori, kloori, bromi, karboksi, hydroksimetyyli ja asetamido, tai R5 on pyridyyli tai tienyyli,

15 R6 on -CH20H tai -CH2-0-C0-R15, jossa 15 R on fenyyli, joka voi olla substituoitu enintään kolmella substituentilla ryhmästä fluori, kloori, bromi, hydroksi ja alkyyli, jossa on enintään 4 hiiliatomia, tai R15 on alkyyli- tai alkenyyliryhmä, jossa on enin- 20 tään 20 hiiliatomia, ja joka voi olla substituoitu ryhmäl- 16 lä, jonka kaava on -OR , | jossa , ·. R16 tarkoittaa vetyä, bentsyyliä, trifenyylimetyy- > · liä tai suoraketjuista tai haarautunutta asyylia, jossa on • ? · ”! 25 enintään 5 hiiliatomia, » · < 7 )' ; R on vety, tai : ; : 6 7 ·;;/ R ja R yhdessä tarkoittavat ryhmää =0, t 1 · * ja sen isomeeri ja sen suola.

12. Lääkeaine, tunnettu siitä, että se sisäl- ·* 15 tää vähintään yhtä jonkin patenttivaatimuksen 1-9 mu kaista karboliini- tai karbatsolijohdannaista.

13. Jonkin patenttivaatimuksen 1-9 mukaisen kar- | boliini- tai karbatsolijohdannaisen käyttö lääkeaineiden ; valmistukseen, joita käytetään valtimon haurauskovetustau- 20 din, liikalihavuuden, haimatulehduksen ja ummetuksen eh- käisemiseen ja hoitamiseen. * * -*

14. Karboksyylihapot, joiden kaava on D i:; 113048 133 jossa rengas A on fenyyli- tai pyridyylirengas tai rengas, jonka kaava on ςι, o 5 j ossa R8 tarkoittaa vetyä tai alkyyliä, jossa on enintään 4 hiiliatomia, rengas B on fenyylirengas tai 4 - 8-jäseninen syk-10 loalkeenirengas, jolloin rengas B voi olla mono- tai disubstituoitu metyylillä tai nietoksilla, ja rengas A voi olla mono- tai disubstituoitu metyylillä tai trifluorimetyylillä tai mo-nosubstituoitu alkoksikarbonyylillä, jossa on enintään 6 15 hiiliatomia, ja D on sykloalkyyli, jossa on 5 - 8 hii liatomia, tai alkyyli, jossa on 1 - 5 hiiliatomia. * · > 1 · • # I > » • 1. t I · > I 134 1 13 0 4 8