JP3079549B2 - ピリミドインドール誘導体およびその製造法 - Google Patents
ピリミドインドール誘導体およびその製造法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は新規ピリミドインドール誘導体およびその
塩に関する。さらに詳細には、この発明は５−ヒドロキ
シトリプタミン（５−HT）拮抗作用等のような薬理作用
を有する新規ピリミドインドール誘導体およびその塩、
その製造法、ならびにそれを有効成分とする５−HT拮抗
剤に関する。
塩に関する。さらに詳細には、この発明は５−ヒドロキ
シトリプタミン（５−HT）拮抗作用等のような薬理作用
を有する新規ピリミドインドール誘導体およびその塩、
その製造法、ならびにそれを有効成分とする５−HT拮抗
剤に関する。
［発明の目的］ すなわち、この発明の一つの目的は、５−HT受容体の
強力な選択的な拮抗剤として有用な新規ピリミドインド
ール誘導体およびその塩を提供することである。
強力な選択的な拮抗剤として有用な新規ピリミドインド
ール誘導体およびその塩を提供することである。
この発明のもう一つの目的は、前記ピリミドインドー
ル誘導体またはその塩の製造法を提供することである。
ル誘導体またはその塩の製造法を提供することである。
この発明のさらにもう一つの目的は、有効成分として
前記ピリミドインドール誘導体またはその塩を含有する
人または動物の、５−HT介在性疾患、例えば精神分裂
病、躁病等の精神病、不安およびうつ病のような中枢神
経系（CNS）障害；例えば片頭痛、群発性頭痛、血管性
頭痛等の頭痛および例えば三叉神経痛等の神経痛のよう
な痛みまたは疼痛；例えば消化不良、消化性潰瘍、逆流
性食道炎および鼓脹によって起るような胃腸機能不全の
症状および過敏性腸症候群（IBS）のような胃腸障害；
癌治療に伴う悪心または嘔吐；動揺病等、とりわけ悪心
および嘔吐の治療または予防に有用な５−HT拮抗剤を提
供することである。
前記ピリミドインドール誘導体またはその塩を含有する
人または動物の、５−HT介在性疾患、例えば精神分裂
病、躁病等の精神病、不安およびうつ病のような中枢神
経系（CNS）障害；例えば片頭痛、群発性頭痛、血管性
頭痛等の頭痛および例えば三叉神経痛等の神経痛のよう
な痛みまたは疼痛；例えば消化不良、消化性潰瘍、逆流
性食道炎および鼓脹によって起るような胃腸機能不全の
症状および過敏性腸症候群（IBS）のような胃腸障害；
癌治療に伴う悪心または嘔吐；動揺病等、とりわけ悪心
および嘔吐の治療または予防に有用な５−HT拮抗剤を提
供することである。
［従来の技術］ この分野の技術の現状に関しては、例えば、下記化合
物が公知である。
物が公知である。
［発明の構成］ 鋭意研究の結果、この発明の発明者等は強い薬理作用
を有するピリミドインドール誘導体を得ることができ
た。
を有するピリミドインドール誘導体を得ることができ
た。
この発明のピリミドインドール誘導体は新規であり、
下記式（Ｉ）で示すことができる。
下記式（Ｉ）で示すことができる。
［式中、R1、R2およびR3はそれぞれ水素、低級アルキル
基、低級アルケニル基、アリール基またはアル（低級）
アルキル基、 R4は適当な置換基を有していてもよいイミダゾリル基ま
たはピリジル基、 Ａは低級アルキレン基、 単結合または二重結合を意味する］。
基、低級アルケニル基、アリール基またはアル（低級）
アルキル基、 R4は適当な置換基を有していてもよいイミダゾリル基ま
たはピリジル基、 Ａは低級アルキレン基、 単結合または二重結合を意味する］。
この発明の化合物に関しては、不斉炭素原子１個以上
の存在に基づく光学異性体対１個以上が存在することが
あるが、これらの異性体またはそれらの混合物もこの発
明の化合物（Ｉ）の範囲内に包含されるものとする。
の存在に基づく光学異性体対１個以上が存在することが
あるが、これらの異性体またはそれらの混合物もこの発
明の化合物（Ｉ）の範囲内に包含されるものとする。
この発明に従って、目的化合物（Ｉ）は下記製造法に
よって製造することができる。
よって製造することができる。
（式中、R1、R2、R3、R4、Ａおよび はそれぞれ前と同じ意味であり、 R5はイミノ保護基、 R6は水素または低級アルキル基、 R7は低級アルキル基、 X1およびX2はそれぞれ酸残基を意味する）。
化合物（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−
ｃ）、（III）、（IV）および（Ｖ）の好適な塩は常用
の無毒性の塩であり、無機塩基との塩、その例として、
例えばナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩等のアル
カリ金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等の
アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩；有機塩基との
塩、その例として、例えばトリエチルアミン塩、ピリジ
ン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノー
ルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N′−ジベ
ンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩等；例えば
塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸付
加塩；例えばギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マ
レイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等の有機カル
ボン酸付加塩または有機スルホン酸付加塩；例えばアル
ギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の塩基性アミ
ノ酸または酸性アミノ酸との塩等のような塩基との塩ま
たは酸付加塩が挙げられるが、それらの好ましい例は酸
付加塩である。
ｃ）、（III）、（IV）および（Ｖ）の好適な塩は常用
の無毒性の塩であり、無機塩基との塩、その例として、
例えばナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩等のアル
カリ金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等の
アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩；有機塩基との
塩、その例として、例えばトリエチルアミン塩、ピリジ
ン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノー
ルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N′−ジベ
ンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩等；例えば
塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸付
加塩；例えばギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マ
レイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等の有機カル
ボン酸付加塩または有機スルホン酸付加塩；例えばアル
ギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の塩基性アミ
ノ酸または酸性アミノ酸との塩等のような塩基との塩ま
たは酸付加塩が挙げられるが、それらの好ましい例は酸
付加塩である。
この明細書の以上および以下の記載において、この発
明の範囲内に包含される種々の定義の好適な例および説
明を以下詳細に述べる。
明の範囲内に包含される種々の定義の好適な例および説
明を以下詳細に述べる。
「低級」とは、特に指示がなければ、炭素原子１個な
いし６個、好ましくは１個ないし４個を意味するものと
する。
いし６個、好ましくは１個ないし４個を意味するものと
する。
好適な「低級アルキル基」としては、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第三級ブチル、
ペンチル、ヘキシルのような炭素原子１個ないし６個、
好ましくは炭素原子１個ないし４個を有する直鎖または
分枝鎖アルキル基等が挙げられるが、最も好ましいもの
はメチル基、エチル基またはプロピル基である。
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第三級ブチル、
ペンチル、ヘキシルのような炭素原子１個ないし６個、
好ましくは炭素原子１個ないし４個を有する直鎖または
分枝鎖アルキル基等が挙げられるが、最も好ましいもの
はメチル基、エチル基またはプロピル基である。
好適な「低級アルケニル基」としてはビニル、１−プ
ロペニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、２−
ペンテニル等、好ましいものとしては炭素原子２個ない
し４個を有するものが挙げられるが、最も好ましいもの
はアリル基である。
ロペニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、２−
ペンテニル等、好ましいものとしては炭素原子２個ない
し４個を有するものが挙げられるが、最も好ましいもの
はアリル基である。
好適な「アリール基」としては、フェニル、トリル、
キシリル、メシチル、クメニル、ナフチル等が挙げら
れ、それらの中で好ましいものはC6−C10アリール基で
あり、最も好ましいものはフェニル基である。
キシリル、メシチル、クメニル、ナフチル等が挙げら
れ、それらの中で好ましいものはC6−C10アリール基で
あり、最も好ましいものはフェニル基である。
好適な「アル（低級）アルキル基」としては、トリチ
ル、ベンズヒドリル、ベンジル、フェネチル等のような
モノ−（またはジ−またはトリ−）フェニル（低級）ア
ルキル基が挙げられ、それらの中で好ましいものはC6−
C10アル（C1−C6）アルキル基であり、最も好ましいも
のはベンジル基である。
ル、ベンズヒドリル、ベンジル、フェネチル等のような
モノ−（またはジ−またはトリ−）フェニル（低級）ア
ルキル基が挙げられ、それらの中で好ましいものはC6−
C10アル（C1−C6）アルキル基であり、最も好ましいも
のはベンジル基である。
好適な「イミダゾリル基」とは、1H−イミダゾール−
１−イル、1H−イミダゾール−２−イル、1H−イミダゾ
ール−４−イルおよび1H−イミダゾール−５−イルを意
味する。
１−イル、1H−イミダゾール−２−イル、1H−イミダゾ
ール−４−イルおよび1H−イミダゾール−５−イルを意
味する。
「適当な置換基を有していてもよいイミダゾリル基」
の好適な置換基は医薬分野で使用される常用のものであ
り、前記低級アルキル基、後述のイミノ保護基等が挙げ
られる。
の好適な置換基は医薬分野で使用される常用のものであ
り、前記低級アルキル基、後述のイミノ保護基等が挙げ
られる。
好適な「ピリジル基」とは、２−ピリジル、３−ピリ
ジルおよび４−ピリジルを意味する。
ジルおよび４−ピリジルを意味する。
好適な「イミノ保護基」としては常用のものが挙げら
れ、その好ましい例は、例えばベンジル、ベンズヒドリ
ル、トリチル等のモノ−（またはジ−またはトリ−）フ
ェニル（低級）アルキル基のようなアル（低級）アルキ
ル基、例えばN,N−ジメチルスルハモイル等のN,N−ジ
（低級）アルキルスルハモイル基、例えばメシル等の低
級アルカンスルホニル基、例えばトシル等のアレーンス
ルホニル基のようなアシル基等であり、それらの中で最
も好ましいものはトリチル基、ベンジル基またはN,N−
ジメチルスルハモイル基である。
れ、その好ましい例は、例えばベンジル、ベンズヒドリ
ル、トリチル等のモノ−（またはジ−またはトリ−）フ
ェニル（低級）アルキル基のようなアル（低級）アルキ
ル基、例えばN,N−ジメチルスルハモイル等のN,N−ジ
（低級）アルキルスルハモイル基、例えばメシル等の低
級アルカンスルホニル基、例えばトシル等のアレーンス
ルホニル基のようなアシル基等であり、それらの中で最
も好ましいものはトリチル基、ベンジル基またはN,N−
ジメチルスルハモイル基である。
好適な「低級アルキレン基」としては、メチレン、メ
チルメチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、
テトラメチレン等のような炭素原子１個ないし６個を有
する直鎖または分枝鎖アルキレン基が挙げられ、それら
の中で最も好ましいものはメチルメチレン基である。
チルメチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、
テトラメチレン等のような炭素原子１個ないし６個を有
する直鎖または分枝鎖アルキレン基が挙げられ、それら
の中で最も好ましいものはメチルメチレン基である。
好適な「酸残基」としてはフルオロ、クロロ、ブロモ
およびヨウドのようなハロゲン等が挙げられる。
およびヨウドのようなハロゲン等が挙げられる。
R1、R2、R3、R4および のとりわけ好ましい実施態様は下記のとおりである。
R1は水素；例えばメチル、エチル、イソプロピル等の低
級アルキル等；例えばアリル等の低級アルケニル基；例
えばフェニル等のアリール基；または例えばベンジル等
のモノ−またはジ−またはトリフェニル（低級）アルキ
ル基のようなアル（低級）アルキル基； R2は水素；または例えばメチル等の低級アルキル基； R3は水素；または例えばメチル等の低級アルキル基； R4は低級アルキル基およびイミノ保護基よりなる群から
選択された置換基１個ないし３個を有していてもよいイ
ミダゾリル基、その例として、1H−イミダゾール−４−
イル基、例えば５−メチル−1H−イミダゾール−４−イ
ル、５−エチル−1H−イミダゾール−４−イル等の５−
低級アルキル−1H−イミダゾール−４−イル基、例えば
１−トリチル−５−メチル−1H−イミダゾール−４−イ
ル、１−トリチル−５−エチル−1H−イミダゾール−４
−イル等の１−モノ−またはジ−またはトリフェニル
（低級）アルキル−５−低級アルキル−1H−イミダゾー
ル−４−イル基のような１−アル（低級）アルキル−５
−低級アルキル−1H−イミダゾール−４−イル基、例え
ば１−トリチル−1H−イミダゾール−４−イル等の１−
モノ−またはジ−またはトリフェニル（低級）アルキル
−1H−イミダゾール−４−イル基のような１−アル（低
級）アルキル−1H−イミダゾール−４−イル基、例えば
１−メチル−５−メチル−1H−イミダゾール−４−イル
等の１−低級アルキル−５−低級アルキル−1H−イミダ
ゾール−４−イル基；例えば４−ピリジル等のピリジル
基； Ａは例えばメチレン、メチルメチレン等の低級アルキレ
ン基； は単結合または二重結合である。
級アルキル等；例えばアリル等の低級アルケニル基；例
えばフェニル等のアリール基；または例えばベンジル等
のモノ−またはジ−またはトリフェニル（低級）アルキ
ル基のようなアル（低級）アルキル基； R2は水素；または例えばメチル等の低級アルキル基； R3は水素；または例えばメチル等の低級アルキル基； R4は低級アルキル基およびイミノ保護基よりなる群から
選択された置換基１個ないし３個を有していてもよいイ
ミダゾリル基、その例として、1H−イミダゾール−４−
イル基、例えば５−メチル−1H−イミダゾール−４−イ
ル、５−エチル−1H−イミダゾール−４−イル等の５−
低級アルキル−1H−イミダゾール−４−イル基、例えば
１−トリチル−５−メチル−1H−イミダゾール−４−イ
ル、１−トリチル−５−エチル−1H−イミダゾール−４
−イル等の１−モノ−またはジ−またはトリフェニル
（低級）アルキル−５−低級アルキル−1H−イミダゾー
ル−４−イル基のような１−アル（低級）アルキル−５
−低級アルキル−1H−イミダゾール−４−イル基、例え
ば１−トリチル−1H−イミダゾール−４−イル等の１−
モノ−またはジ−またはトリフェニル（低級）アルキル
−1H−イミダゾール−４−イル基のような１−アル（低
級）アルキル−1H−イミダゾール−４−イル基、例えば
１−メチル−５−メチル−1H−イミダゾール−４−イル
等の１−低級アルキル−５−低級アルキル−1H−イミダ
ゾール−４−イル基；例えば４−ピリジル等のピリジル
基； Ａは例えばメチレン、メチルメチレン等の低級アルキレ
ン基； は単結合または二重結合である。
この発明の目的化合物（Ｉ）の製造法１ないし４を以
下詳細に説明する。
下詳細に説明する。
製造法１ 目的化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（II）を化
合物（III）またはその塩と反応させることにより製造
することができる。
合物（III）またはその塩と反応させることにより製造
することができる。
この反応は通常、例えばｎ−ブチルリチウム等のアル
キルリチウム、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウ
ム等のアルカリ金属水素化物等のような塩基の存在下に
行われる。
キルリチウム、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウ
ム等のアルカリ金属水素化物等のような塩基の存在下に
行われる。
この反応は通常、ジオキサン、ジメチルスルホキシ
ド、ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド、ベンゼン、ヘキサン、テトラヒド
ロフランのような溶媒中で行われるが、反応に悪影響を
及ぼさない溶媒であれば、その他のいかなる溶媒中でも
反応を行うことができる。
ド、ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド、ベンゼン、ヘキサン、テトラヒド
ロフランのような溶媒中で行われるが、反応に悪影響を
及ぼさない溶媒であれば、その他のいかなる溶媒中でも
反応を行うことができる。
反応温度は特に限定されず、通常冷却下、常温または
加熱下に反応が行われる。
加熱下に反応が行われる。
製造法２ 目的化合物（Ｉ−ｂ）またはその塩は、化合物（Ｉ−
ａ）またはその塩をイミノ保護基の脱離反応に付すこと
により製造することができる。
ａ）またはその塩をイミノ保護基の脱離反応に付すこと
により製造することができる。
この脱離の好適な方法としては加水分解、還元等のよ
うな常法が挙げられる。加水分解は塩基または酸の存在
下に行うのが好ましい。
うな常法が挙げられる。加水分解は塩基または酸の存在
下に行うのが好ましい。
好適な塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化マ
グネシウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水
酸化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアル
カリ金属炭酸塩、例えば炭酸マグネシウム、炭酸カルシ
ウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸水素ナト
リウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素
塩、例えば酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のアルカリ
金属酢酸塩、例えばリン酸マグネシウム、リン酸カルシ
ウム等のアルカリ土類金属リン酸塩、例えばリン酸水素
二ナトリウム、リン酸水素二カリウム等のアルカリ金属
リン酸水素塩等のような無機塩基、例えばトリメチルア
ミン、トリエチルアミン等のトリアルキルアミン、ピコ
リン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、
1,5−ジアザビシクロ［4.3.0］ノン−５−エン、1,4−
ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン、1,5−ジアザビシク
ロ［5.4.0］ウンデセン−５等のような有機塩基がその
例として挙げられる。
化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化マ
グネシウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水
酸化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアル
カリ金属炭酸塩、例えば炭酸マグネシウム、炭酸カルシ
ウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸水素ナト
リウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素
塩、例えば酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のアルカリ
金属酢酸塩、例えばリン酸マグネシウム、リン酸カルシ
ウム等のアルカリ土類金属リン酸塩、例えばリン酸水素
二ナトリウム、リン酸水素二カリウム等のアルカリ金属
リン酸水素塩等のような無機塩基、例えばトリメチルア
ミン、トリエチルアミン等のトリアルキルアミン、ピコ
リン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、
1,5−ジアザビシクロ［4.3.0］ノン−５−エン、1,4−
ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン、1,5−ジアザビシク
ロ［5.4.0］ウンデセン−５等のような有機塩基がその
例として挙げられる。
塩基を使用する加水分解はしばしば水または親水性有
機溶媒またはそれらの混合溶媒中で行われる。
機溶媒またはそれらの混合溶媒中で行われる。
好適な酸としては、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸
等の有機酸および例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無
機酸が挙げられる。
等の有機酸および例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無
機酸が挙げられる。
この加水分解は通常、有機溶媒、水またはそれらの混
合溶媒中で行われる。
合溶媒中で行われる。
反応温度は特に限定されないが、通常は常温、加温下
または加熱下に反応が行われる。
または加熱下に反応が行われる。
製造法３ 目的化合物（Ｉ−ｃ）またはその塩は、化合物（Ｉ−
ｂ）またはその塩を化合物（IV）またはその塩と反応さ
せることにより製造することができる。
ｂ）またはその塩を化合物（IV）またはその塩と反応さ
せることにより製造することができる。
この反応は通常、例えばｎ−ブチルリチウム等のアル
キルリチウム、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウ
ム等のアルカリ金属水素化物、例えばジイソプロピルア
ミン等のジ（低級）アルキルアミン、例えばトリメチル
アミン、トリエチルアミン等のトリ（低級）アルキルア
ミン、ピリジンまたは例えばピコリン、ルチジン、４−
ジメチルアミノピリジン等のその誘導体等のような塩基
の存在下に行われる。
キルリチウム、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウ
ム等のアルカリ金属水素化物、例えばジイソプロピルア
ミン等のジ（低級）アルキルアミン、例えばトリメチル
アミン、トリエチルアミン等のトリ（低級）アルキルア
ミン、ピリジンまたは例えばピコリン、ルチジン、４−
ジメチルアミノピリジン等のその誘導体等のような塩基
の存在下に行われる。
この反応は通常、ジオキサン、ジメチルスルホキシ
ド、ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド、ベンゼン、テトラヒドロフランの
ような溶媒中で行われるが、反応に悪影響を及ぼさない
溶媒であれば、その他のいかなる溶媒中でも反応を行う
ことができる。使用する塩基が液体である場合には、そ
れを溶媒として使用することもできる。
ド、ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド、ベンゼン、テトラヒドロフランの
ような溶媒中で行われるが、反応に悪影響を及ぼさない
溶媒であれば、その他のいかなる溶媒中でも反応を行う
ことができる。使用する塩基が液体である場合には、そ
れを溶媒として使用することもできる。
反応温度は特に限定されず、通常冷却下、常温または
加熱下に反応が行われる。
加熱下に反応が行われる。
製造法４ 目的化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（Ｖ）をア
ミド化反応に付すことにより製造することができる。
ミド化反応に付すことにより製造することができる。
この反応は通常、N,N′−カルボニルジイミダゾール
等の慣用の縮合剤の存在下に行われる。
等の慣用の縮合剤の存在下に行われる。
この反応は通常、1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］−７
−ウンデセンおよび製造法２で述べたような塩基の存在
下に行われる。
−ウンデセンおよび製造法２で述べたような塩基の存在
下に行われる。
この反応は通常、ジオキサン、ジメチルスルホキシ
ド、ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド、ベンゼン、テトラヒドロフランの
ような溶媒中で行われるが、反応に悪影響を及ぼさない
溶媒であれば、その他のいかなる溶媒中でも反応を行う
ことができる。使用する塩基が液体である場合には、そ
れを溶媒として使用することもできる。
ド、ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド、ベンゼン、テトラヒドロフランの
ような溶媒中で行われるが、反応に悪影響を及ぼさない
溶媒であれば、その他のいかなる溶媒中でも反応を行う
ことができる。使用する塩基が液体である場合には、そ
れを溶媒として使用することもできる。
反応温度は特に限定されず、通常冷却下、常温または
加熱下に反応が行われる。
加熱下に反応が行われる。
原料化合物（II）、（III）、（IV）および（Ｖ）
中、それらのあるものは新規であり、そのような化合物
は後述の製造例の方法によって製造することができる。
中、それらのあるものは新規であり、そのような化合物
は後述の製造例の方法によって製造することができる。
この発明の目的化合物（Ｉ）は、例えば抽出、沈殿、
分別晶出、再結晶、クロマトグラフィー等の常法で単
離、精製することができる。
分別晶出、再結晶、クロマトグラフィー等の常法で単
離、精製することができる。
このようにして得られる目的化合物（Ｉ）は常法によ
りその塩に変化させることができる。
りその塩に変化させることができる。
目的化合物（Ｉ）の光学活性異性体は、異性体混合物
を光学活性試薬と反応させることによる分割のような常
法により分割することができる。そのような試薬として
は例えばベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラ
ニン、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸等の光学活性酸、また
は例えば塩化ｌ−メントキシアセチル等の酸塩化物のよ
うな酸誘導体または酸無水物等が挙げられる。
を光学活性試薬と反応させることによる分割のような常
法により分割することができる。そのような試薬として
は例えばベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラ
ニン、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸等の光学活性酸、また
は例えば塩化ｌ−メントキシアセチル等の酸塩化物のよ
うな酸誘導体または酸無水物等が挙げられる。
この発明の目的化合物（Ｉ）は新規であり、５−HT拮
抗作用、とりわけ５−HT3拮抗作用等のような薬理作用
を発揮し、従って５−HT拮抗剤として、５−HT介在性疾
患、例えば精神分裂病、躁病等の精神病、不安およびう
つ病のような中枢神経系（CNS）障害；例えば片頭痛、
群発性頭痛、血管性頭痛等の頭痛および例えば三叉神経
痛等の神経痛のような痛みまたは疼痛；例えば消化不
良、消化性潰瘍、逆流性食道炎および鼓脹によって起る
ような胃腸機能不全の症状および過敏性腸症候群（IB
S）のような胃腸障害；癌治療に伴う悪心または嘔吐；
動揺病等の治療または予防に有用である。
抗作用、とりわけ５−HT3拮抗作用等のような薬理作用
を発揮し、従って５−HT拮抗剤として、５−HT介在性疾
患、例えば精神分裂病、躁病等の精神病、不安およびう
つ病のような中枢神経系（CNS）障害；例えば片頭痛、
群発性頭痛、血管性頭痛等の頭痛および例えば三叉神経
痛等の神経痛のような痛みまたは疼痛；例えば消化不
良、消化性潰瘍、逆流性食道炎および鼓脹によって起る
ような胃腸機能不全の症状および過敏性腸症候群（IB
S）のような胃腸障害；癌治療に伴う悪心または嘔吐；
動揺病等の治療または予防に有用である。
さらに、この発明の目的化合物（Ｉ）は肥満症；肺塞
栓症；不整脈；薬剤または物質の乱用に由来する禁断症
候群；ストレス関連精神障害；鼻炎；およびセロトニン
誘発鼻障害等の治療薬および／または予防薬として有用
であると期待される。
栓症；不整脈；薬剤または物質の乱用に由来する禁断症
候群；ストレス関連精神障害；鼻炎；およびセロトニン
誘発鼻障害等の治療薬および／または予防薬として有用
であると期待される。
目的化合物（Ｉ）の有用性を説明するために、この発
明の代表的化合物の薬理作用を以下に示す。
明の代表的化合物の薬理作用を以下に示す。
［１］試験化合物 （１）3,4−ジヒドロ−５−メチル−２−［（５−メチ
ル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル］ピリミド
［1,6−ａ］インドール−１（2H）−オン・塩酸塩（以
下化合物と略称） （２）3,4−ジヒドロ−５−メチル−２−［１−（５−
メチル−1H−イミダゾール−４−イル）エチル］ピリミ
ド［1,6−ａ］インドール−１（2H）−オン・塩酸塩
（以下化合物と略称） ［２］試験 ベツォルト−ヤーリッシュ反射の阻止 試験法 体重260−350gのスプラグ・ドウリー系雄ラットをウ
レンタン1.25g/kgの腹腔内注射により麻酔した。
ル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル］ピリミド
［1,6−ａ］インドール−１（2H）−オン・塩酸塩（以
下化合物と略称） （２）3,4−ジヒドロ−５−メチル−２−［１−（５−
メチル−1H−イミダゾール−４−イル）エチル］ピリミ
ド［1,6−ａ］インドール−１（2H）−オン・塩酸塩
（以下化合物と略称） ［２］試験 ベツォルト−ヤーリッシュ反射の阻止 試験法 体重260−350gのスプラグ・ドウリー系雄ラットをウ
レンタン1.25g/kgの腹腔内注射により麻酔した。
血圧および心拍数を左総頸動脈から圧トランスデュサ
ーで連続的に監視した。右大腿静脈に薬物静脈内注射
（iv）のためのカニューレを挿入した。呼吸を容易にす
るために気管にもカニューレを挿入した。
ーで連続的に監視した。右大腿静脈に薬物静脈内注射
（iv）のためのカニューレを挿入した。呼吸を容易にす
るために気管にもカニューレを挿入した。
ラットに基準（対照）徐脈反応を確立するために、２
−メチル−５−ヒドロキシトリプタミン（32μg/kg、i
v）を迅速に一時に注射した。一旦心拍数が基準値に戻
ると同時に、ラットに試験化合物を投与（iv）し、次い
で５分間隔を置いてさらに２−メチル−５−ヒドロキシ
トリプタミン（32μg/kg、iv）を一時に注射した。
−メチル−５−ヒドロキシトリプタミン（32μg/kg、i
v）を迅速に一時に注射した。一旦心拍数が基準値に戻
ると同時に、ラットに試験化合物を投与（iv）し、次い
で５分間隔を置いてさらに２−メチル−５−ヒドロキシ
トリプタミン（32μg/kg、iv）を一時に注射した。
試験結果 治療または予防用として投与するために、この発明の
目的化合物（Ｉ）は経口、非経口および外用投与に適し
た有機もしくは無機固体または液体賦形剤のような医薬
として許容される担体と混合して、前記化合物を有効成
分として含有する常用の医薬製剤の形として使用され
る。医薬製剤は錠剤、顆粒、粉剤、カプセルのような固
体の形、または溶液、懸濁液、シロップ、エマルジョ
ン、レモネードのような液体の形等とすればよい。
目的化合物（Ｉ）は経口、非経口および外用投与に適し
た有機もしくは無機固体または液体賦形剤のような医薬
として許容される担体と混合して、前記化合物を有効成
分として含有する常用の医薬製剤の形として使用され
る。医薬製剤は錠剤、顆粒、粉剤、カプセルのような固
体の形、または溶液、懸濁液、シロップ、エマルジョ
ン、レモネードのような液体の形等とすればよい。
必要に応じて上記製剤中に助剤、安定剤、湿潤剤、お
よびその他乳糖、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、ス
テアリン酸マグネシウム、白土、しょ糖、トウモロコシ
デンプン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、落花生
油、オリーブ油、カカオ脂、エチレングリコール等のよ
うな通常使用される添加剤が含まれていてもよい。
よびその他乳糖、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、ス
テアリン酸マグネシウム、白土、しょ糖、トウモロコシ
デンプン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、落花生
油、オリーブ油、カカオ脂、エチレングリコール等のよ
うな通常使用される添加剤が含まれていてもよい。
化合物（Ｉ）の投与量は患者の年齢、条件、疾患また
は条件の種類、適用する化合物の種類等によって変化す
る。一般的には１日当り0.01mgと約500mgとの間の量ま
たはそれ以上を患者に投与してもよい。この発明の目的
化合物（Ｉ）は平均１回投与量約0.05mg、0.1mg、0.25m
g、0.5mg、1mg、20mg、50mg、100mgを疾患の治療に使用
すればよい。
は条件の種類、適用する化合物の種類等によって変化す
る。一般的には１日当り0.01mgと約500mgとの間の量ま
たはそれ以上を患者に投与してもよい。この発明の目的
化合物（Ｉ）は平均１回投与量約0.05mg、0.1mg、0.25m
g、0.5mg、1mg、20mg、50mg、100mgを疾患の治療に使用
すればよい。
以下製造例および実施例に従ってこの発明を説明す
る。
る。
製造例１ ２−（３−メチルインドール−２−イル）エチルアミ
ン（1.74g）のテトラヒドロフラン（200ml）溶液に、1,
1′−カルボニルジイミダゾール（1.6g）を室温で少量
ずつ加える。１時間攪拌後、反応混合物の溶媒を減圧下
に留去する。残渣をトルエンに溶解し、溶媒を減圧下に
留去する。得られる油状物を100℃に40分間加熱し、次
いで冷却する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム）で精製して、3,4−ジヒドロ−５
−メチルピリミド［1,6−ａ］インドール−１（2H）−
オン（0.8g）を得る。
ン（1.74g）のテトラヒドロフラン（200ml）溶液に、1,
1′−カルボニルジイミダゾール（1.6g）を室温で少量
ずつ加える。１時間攪拌後、反応混合物の溶媒を減圧下
に留去する。残渣をトルエンに溶解し、溶媒を減圧下に
留去する。得られる油状物を100℃に40分間加熱し、次
いで冷却する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム）で精製して、3,4−ジヒドロ−５
−メチルピリミド［1,6−ａ］インドール−１（2H）−
オン（0.8g）を得る。
mp:185−189℃ IR（ヌジョール）:3200,3100,1685,1620,1335cm-1 NMR（CDCl3,δ）:2.20（3H,s）,3.03（2H,t,J＝6Hz）,
3.53（2H,dt,J＝2.5,6Hz）,5.86（1H,s）,7.29（2H,
m）,7.46（1H,m）,8.31（1H,d,J＝6Hz） 製造例２ 製造例１と同様にして、3,4−ジヒドロピリミド［1,6
−ａ］インドール−１（2H）−オンを得る。
3.53（2H,dt,J＝2.5,6Hz）,5.86（1H,s）,7.29（2H,
m）,7.46（1H,m）,8.31（1H,d,J＝6Hz） 製造例２ 製造例１と同様にして、3,4−ジヒドロピリミド［1,6
−ａ］インドール−１（2H）−オンを得る。
mp:197−199℃ IR（ヌジョール）:3200,1690,1675,1600cm-1 NMR（CDCl3,δ）:3.10（2H,t,J＝5.86Hz）,3.5−3.6（2
H,m）,6.20（1H,br s）,6.33（1H,s）,7.0−7.3（2H,
m）,7.49（1H,dd,J＝2.06Hz,6.96Hz）,8.32（1H,dd,J＝
1.17Hz,8.75Hz） MS（m/e）:186（M+） 製造例３ ２−（３−メチルインドール−２−イル）エチルアミ
ン（2.5g）の酢酸（25ml）溶液に、水素化シアノホウ素
ナトリウム（1.62g）を15℃で一挙に加える。溶液を室
温で攪拌する。３時間後、水酸化シアノホウ素ナトリウ
ム（1.0g）を加え、混合物を室温で12時間攪拌する。氷
水で希釈後、反応混合物を水酸化ナトリウムペレットで
塩基性にしてエーテルで３回抽出する。エーテル層を水
および食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
溶媒を減圧下に留去して、２−（2,3−ジヒドロ−３−
メチルインドール−２−イル）エチルアミン（1.80g）
を油状物として得る。油状物をさらに精製せずに次の反
応に使用する。
H,m）,6.20（1H,br s）,6.33（1H,s）,7.0−7.3（2H,
m）,7.49（1H,dd,J＝2.06Hz,6.96Hz）,8.32（1H,dd,J＝
1.17Hz,8.75Hz） MS（m/e）:186（M+） 製造例３ ２−（３−メチルインドール−２−イル）エチルアミ
ン（2.5g）の酢酸（25ml）溶液に、水素化シアノホウ素
ナトリウム（1.62g）を15℃で一挙に加える。溶液を室
温で攪拌する。３時間後、水酸化シアノホウ素ナトリウ
ム（1.0g）を加え、混合物を室温で12時間攪拌する。氷
水で希釈後、反応混合物を水酸化ナトリウムペレットで
塩基性にしてエーテルで３回抽出する。エーテル層を水
および食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
溶媒を減圧下に留去して、２−（2,3−ジヒドロ−３−
メチルインドール−２−イル）エチルアミン（1.80g）
を油状物として得る。油状物をさらに精製せずに次の反
応に使用する。
IR（フィルム）:3300,1605,1240cm-1 製造例４ 粗製２−（2,3−ジヒドロ−３−メチルインドール−
２−イル）エチルアミン（1.75g）のテトラヒドロフラ
ン（12ml）溶液に、1,1′−カルボニルジイミダゾール
（1.1g）を室温で少量ずつ加える。２時間攪拌後、反応
混合物の溶媒を減圧下に留去する。得られる油状物をト
ルエン（25ml）に溶解し、溶液を110℃に1.5時間加熱す
る。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（１％メタノール−クロロホルム）で精製して
結晶を得る。クロロホルム−酢酸エチル−ヘキサンから
再結晶して、3,4,4a,5−テトラヒドロ−５−メチルピリ
ミド［1,6−ａ］インドール−１（2H）−オン（0.65g）
を得る。
２−イル）エチルアミン（1.75g）のテトラヒドロフラ
ン（12ml）溶液に、1,1′−カルボニルジイミダゾール
（1.1g）を室温で少量ずつ加える。２時間攪拌後、反応
混合物の溶媒を減圧下に留去する。得られる油状物をト
ルエン（25ml）に溶解し、溶液を110℃に1.5時間加熱す
る。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（１％メタノール−クロロホルム）で精製して
結晶を得る。クロロホルム−酢酸エチル−ヘキサンから
再結晶して、3,4,4a,5−テトラヒドロ−５−メチルピリ
ミド［1,6−ａ］インドール−１（2H）−オン（0.65g）
を得る。
mp:204−207℃ IR（ヌジョール）:3180,1670,1595,1300cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.34（3H,d,J＝7Hz）,1.80（1H,
m）,2.26（1H,m）,3.03−3.30（3H,m）,3.71（1H,dt,J
＝3,11Hz）,6.68（1H,br s）,6.87（1H,t,J＝7Hz）,7.0
0−7.20（2H,m）,7.71（1H,d,J＝7Hz） 製造例５ ジイソプロピルアミン（809mg）のテトラヒドロフラ
ン（20ml）溶液に、ヘキサン中1.64Mブチルリチウム
（5.33ml）を窒素雰囲気中−30℃で加える。同温で30分
間攪拌後、混合物をインドール−２−イルアセトニトリ
ル（1.25g）のテトラヒドロフラン（10ml）溶液で、−6
0℃で15分間処理する。混合物を同温で１時間攪拌し、
沃化メチル（1.14g）のテトラヒドロフラン（10ml）溶
液を１時間かけて滴下する。混合物を−60℃で１時間、
常温で２時間攪拌後、混合物を冷水で希釈して酢酸エチ
ルで２回抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥して溶媒を減圧下に留去する。残渣をア
ルミナカラムクロマトグラフィー（10％酢酸エチル−ト
ルエン）により精製して、２−（インドール−２−イ
ル）−２−メチルプロピオノニトリル（354mg）を得
る。
m）,2.26（1H,m）,3.03−3.30（3H,m）,3.71（1H,dt,J
＝3,11Hz）,6.68（1H,br s）,6.87（1H,t,J＝7Hz）,7.0
0−7.20（2H,m）,7.71（1H,d,J＝7Hz） 製造例５ ジイソプロピルアミン（809mg）のテトラヒドロフラ
ン（20ml）溶液に、ヘキサン中1.64Mブチルリチウム
（5.33ml）を窒素雰囲気中−30℃で加える。同温で30分
間攪拌後、混合物をインドール−２−イルアセトニトリ
ル（1.25g）のテトラヒドロフラン（10ml）溶液で、−6
0℃で15分間処理する。混合物を同温で１時間攪拌し、
沃化メチル（1.14g）のテトラヒドロフラン（10ml）溶
液を１時間かけて滴下する。混合物を−60℃で１時間、
常温で２時間攪拌後、混合物を冷水で希釈して酢酸エチ
ルで２回抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥して溶媒を減圧下に留去する。残渣をア
ルミナカラムクロマトグラフィー（10％酢酸エチル−ト
ルエン）により精製して、２−（インドール−２−イ
ル）−２−メチルプロピオノニトリル（354mg）を得
る。
mp:76−78℃ IR（ヌジョール）:3250,2240,1660,1615cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.81（6H,s）,,6.4−6.5（1H,m）,7.0
−7.6（4H,m）,8.34（1H,s） MS（m/e）:184（M+） 製造例６ ２−オキソ−５−ヘキセン酸メチル（19.5g）、フェ
ニルヒドラジン（14.8g）および無水トルエンスルホン
酸（0.5g）の乾燥ベンゼン溶液を0.5時間還流する。こ
の溶液に無水ｐ−トルエンスルホン酸（35.3g）の乾燥
ベンゼン（150ml）溶液を50℃で５分間かけて加える。5
0−60℃で１時間攪拌後、混合物を２時間還流する。冷
後、反応混合物を冷水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出
する。有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥して溶媒を減圧下に留去する。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（10％酢酸エチル−
トルエン）で精製して、３−アリル−２−インドールカ
ルボン酸メチルエステル（13.6g）を結晶として得る。
−7.6（4H,m）,8.34（1H,s） MS（m/e）:184（M+） 製造例６ ２−オキソ−５−ヘキセン酸メチル（19.5g）、フェ
ニルヒドラジン（14.8g）および無水トルエンスルホン
酸（0.5g）の乾燥ベンゼン溶液を0.5時間還流する。こ
の溶液に無水ｐ−トルエンスルホン酸（35.3g）の乾燥
ベンゼン（150ml）溶液を50℃で５分間かけて加える。5
0−60℃で１時間攪拌後、混合物を２時間還流する。冷
後、反応混合物を冷水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出
する。有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥して溶媒を減圧下に留去する。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（10％酢酸エチル−
トルエン）で精製して、３−アリル−２−インドールカ
ルボン酸メチルエステル（13.6g）を結晶として得る。
mp:79−82℃ IR（ヌジョール）:3320,1680cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:3.84（2H,d,J＝6.33Hz）,3.88（3
H,s）,4.9−5.2（2H,m）,5.8−6.1（1H,m）,7.0−7.3
（2H,m）,7.43（1H,d,J＝8.24Hz）,7.66（1H,d,J＝7.95
Hz）,11.63（1H,s） 製造例７ 製造例６と同様にして下記化合物を得る。
H,s）,4.9−5.2（2H,m）,5.8−6.1（1H,m）,7.0−7.3
（2H,m）,7.43（1H,d,J＝8.24Hz）,7.66（1H,d,J＝7.95
Hz）,11.63（1H,s） 製造例７ 製造例６と同様にして下記化合物を得る。
（１）３−エチル−２−インドールカルボン酸メチルエ
ステル。
ステル。
mp:114−116℃ IR（ヌジョール）:3310,1670,1530cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.21（3H,t,J＝7.41Hz）,3.07（2
H,q,J＝7.41Hz）,3.89（3H,s）,7.0−7.8（4H,m）,11.5
4（1H,s） （２）３−イソプロピル−２−インドールカルボン酸メ
チルエステル。
H,q,J＝7.41Hz）,3.89（3H,s）,7.0−7.8（4H,m）,11.5
4（1H,s） （２）３−イソプロピル−２−インドールカルボン酸メ
チルエステル。
mp:82−85℃ IR（ヌジョール）:3330,1670,1530cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.40（6H,d,J＝7.10Hz）,3.88（3
H,s）,3.9−4.3（1H,m）,6.9−7.9（4H,m）,11.48（1H,
s） 製造例８ ３−アリル−２−インドールカルボン酸メチルエステ
ル（13.1g）および水素化ホウ素リチウム（2.65g）のテ
トラヒドロフラン（100ml）中混合物を３時間還流す
る。冷後、反応混合物を冷水で希釈し、2N塩酸で酸性に
する。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢
酸エチルで２回抽出する。有機層を食塩水で洗浄して無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去し
て、３−アリル−２−ヒドロキシメチルインドール（1
1.2g）を油状物として得る。油状物をさらに精製せずに
次の反応に使用する。
H,s）,3.9−4.3（1H,m）,6.9−7.9（4H,m）,11.48（1H,
s） 製造例８ ３−アリル−２−インドールカルボン酸メチルエステ
ル（13.1g）および水素化ホウ素リチウム（2.65g）のテ
トラヒドロフラン（100ml）中混合物を３時間還流す
る。冷後、反応混合物を冷水で希釈し、2N塩酸で酸性に
する。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢
酸エチルで２回抽出する。有機層を食塩水で洗浄して無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去し
て、３−アリル−２−ヒドロキシメチルインドール（1
1.2g）を油状物として得る。油状物をさらに精製せずに
次の反応に使用する。
IR（フィルム）:3400,1700,1630cm-1 NMR（CDCl3,δ）:3.50（2H,d,J＝6.04Hz）,4.80（1H,
s）,4.9−5.2（2H,m）,5.9−6.2（1H,m）,7.0−7.6（4
H,m）,8.20（1H,s） 製造例９ 水素化アルミニウムリチウム（4.15g）のテトラヒド
ロフラン（41ml）中懸濁液に、テトラヒドロフラン中３
−エチル−２−インドールカルボン酸メチルエステル
（22.2g）を窒素雰囲気中15−30℃で45分間かけて滴下
する。混合物を室温で１時間攪拌後、酢酸エチル（200m
l）を20−30℃で滴下し次いでメタノール（10ml）を同
温で加える。反応混合物を酒石酸カリウムナトリウム飽
和水溶液（150ml）で処理する。有機層を分離して無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（10％酢酸
エチル−ｎ−ヘキサン）により精製して、３−エチル−
２−ヒドロキシメチルインドール（14.0g）を結晶とし
て得る。
s）,4.9−5.2（2H,m）,5.9−6.2（1H,m）,7.0−7.6（4
H,m）,8.20（1H,s） 製造例９ 水素化アルミニウムリチウム（4.15g）のテトラヒド
ロフラン（41ml）中懸濁液に、テトラヒドロフラン中３
−エチル−２−インドールカルボン酸メチルエステル
（22.2g）を窒素雰囲気中15−30℃で45分間かけて滴下
する。混合物を室温で１時間攪拌後、酢酸エチル（200m
l）を20−30℃で滴下し次いでメタノール（10ml）を同
温で加える。反応混合物を酒石酸カリウムナトリウム飽
和水溶液（150ml）で処理する。有機層を分離して無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（10％酢酸
エチル−ｎ−ヘキサン）により精製して、３−エチル−
２−ヒドロキシメチルインドール（14.0g）を結晶とし
て得る。
mp:160−161℃ IR（ヌジョール）:3350,1600cm-1 製造例10 製造例８と同様にして下記化合物を得る。
３−ベンジル−２−ヒドロキシメチルインドール。
mp:100−106℃ IR（ヌジョール）:3400,1600cm-1 NMR（CDCl3,δ）:4.04（2H,s）,4.63（2H,s）,6.9−7.5
（9H,m）,8.3（1H,s） 製造例11 製造例９と同様にして下記化合物を得る。
（9H,m）,8.3（1H,s） 製造例11 製造例９と同様にして下記化合物を得る。
３−イソプロピル−２−ヒドロキシメチルインドー
ル。
ル。
mp:102−103℃ IR（ヌジョール）:3400,1615cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.39（6H,d,J＝7.0Hz）,3.0−3.3（1
H,m）,4.69（2H,s）,7.0−7.3（3H,m）,7.6−7.8（1H,
m）,8.18（1H,s） 製造例12 ３−イソプロピル−２−ヒドロキシメチルインドール
（29g）および二酸化マンガン（66.7g）の酢酸エチル
（435ml）中混合物を２時間還流する。不溶物を濾過
後、濾液の溶媒を減圧下に留去する。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（10％酢酸エチル−トルエ
ン）で精製して、３−イソプロピル−２−インドールカ
ルバルデヒド（24.2g）を結晶として得る。
H,m）,4.69（2H,s）,7.0−7.3（3H,m）,7.6−7.8（1H,
m）,8.18（1H,s） 製造例12 ３−イソプロピル−２−ヒドロキシメチルインドール
（29g）および二酸化マンガン（66.7g）の酢酸エチル
（435ml）中混合物を２時間還流する。不溶物を濾過
後、濾液の溶媒を減圧下に留去する。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（10％酢酸エチル−トルエ
ン）で精製して、３−イソプロピル−２−インドールカ
ルバルデヒド（24.2g）を結晶として得る。
mp:63−65℃ IR（ヌジョール）:3300,3150,1645,1620,1610cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.47（6H,d,J＝7.04Hz）,3.7−3.9
（1H,m）,7.0−7.1（1H,m）,7.2−7.4（1H,m）,7.44（1
H,d.J＝8.3Hz）,7.86（1H,d,J＝8.14Hz）,10.12（1H,
s）,11.60（1H,s） 製造例13 製造例12と同様にして下記化合物を得る。
（1H,m）,7.0−7.1（1H,m）,7.2−7.4（1H,m）,7.44（1
H,d.J＝8.3Hz）,7.86（1H,d,J＝8.14Hz）,10.12（1H,
s）,11.60（1H,s） 製造例13 製造例12と同様にして下記化合物を得る。
（１）３−アリル−２−インドールカルバルデヒド。
mp:41−43℃ IR（ヌジョール）:3300,1640,1570,1530cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:3.8−4.0（2H,m）,4.9−5.2（2H,
m）,5.9−6.2（1H,m）,7.0−7.1（1H,m）,7.2−7.5（2
H,m）,7.73（1H,d.J＝8.1Hz）,10.07（1H,s）,11.73（1
H,s） （２）３−エチル−２−インドールカルバルデヒド。
m）,5.9−6.2（1H,m）,7.0−7.1（1H,m）,7.2−7.5（2
H,m）,7.73（1H,d.J＝8.1Hz）,10.07（1H,s）,11.73（1
H,s） （２）３−エチル−２−インドールカルバルデヒド。
mp:64−67℃ IR（ヌジョール）:3300,1640,1610cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.30（3H,t,J＝7.4Hz）,3.11（2H,
q,J＝7.4Hz）,7.0−7.2（1H,m）,7.3−7.4（1H,m）,7.4
4（1H,d.J＝8.08Hz）,7.75（1H,d,J＝8.08Hz）,10.07
（1H,s）,11.64（1H,s） （３）３−ベンジル−２−インドールカルバルデヒド。
q,J＝7.4Hz）,7.0−7.2（1H,m）,7.3−7.4（1H,m）,7.4
4（1H,d.J＝8.08Hz）,7.75（1H,d,J＝8.08Hz）,10.07
（1H,s）,11.64（1H,s） （３）３−ベンジル−２−インドールカルバルデヒド。
mp:121−123℃ IR（ヌジョール）:3280,1645,1570cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:4.48（2H,s）,7.0−7.5（8H,m）,
7.68（1H,d,J＝8.10Hz）,10.17（1H,s）,11.78（1H,s） 製造例14 ３−メチル−２−インドールカルバルデヒド（7.0
g）、酢酸アンモニウム（1.4g）およびニトロエタン（1
0.5ml）のメタノール（35ml）中混合物を１時間還流す
る。溶媒を留去後、残渣を酢酸エチルに溶解し、水およ
び食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を減圧下に留去する。残渣をイソプロピルエーテルで
粉砕して、３−メチル−２−（２−ニトロ−１−プロペ
ニル）インドール（4.29g）を得る。
7.68（1H,d,J＝8.10Hz）,10.17（1H,s）,11.78（1H,s） 製造例14 ３−メチル−２−インドールカルバルデヒド（7.0
g）、酢酸アンモニウム（1.4g）およびニトロエタン（1
0.5ml）のメタノール（35ml）中混合物を１時間還流す
る。溶媒を留去後、残渣を酢酸エチルに溶解し、水およ
び食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を減圧下に留去する。残渣をイソプロピルエーテルで
粉砕して、３−メチル−２−（２−ニトロ−１−プロペ
ニル）インドール（4.29g）を得る。
mp:181−184℃ IR（ヌジョール）:3420,1630,1610cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:2.40（3H,s）,2.57（3H,s）,7.1−
7.4（2H,m）,7.49（1H,d,J＝8.22Hz）,7.61（1H,d,J＝
7.96Hz）,8.16（1H,s）,10.97（1H,s） 製造例15 ３−エチル−２−インドールカルバルデヒド（4.0g）
およびニトロメタン（4.93g）のメタノール（80ml）溶
液に50％水酸化ナトリウム水溶液を０〜−５℃で１時間
かけて滴下する。同温で１時間、室温で１時間攪拌後、
混合物を冷水と12N塩酸との混合物（4:1、500ml）中に
注ぐ。沈殿を濾取、水洗、乾燥して、３−エチル−２−
（２−ニトロビニル）インドールを得る。
7.4（2H,m）,7.49（1H,d,J＝8.22Hz）,7.61（1H,d,J＝
7.96Hz）,8.16（1H,s）,10.97（1H,s） 製造例15 ３−エチル−２−インドールカルバルデヒド（4.0g）
およびニトロメタン（4.93g）のメタノール（80ml）溶
液に50％水酸化ナトリウム水溶液を０〜−５℃で１時間
かけて滴下する。同温で１時間、室温で１時間攪拌後、
混合物を冷水と12N塩酸との混合物（4:1、500ml）中に
注ぐ。沈殿を濾取、水洗、乾燥して、３−エチル−２−
（２−ニトロビニル）インドールを得る。
mp:132−134℃ IR（ヌジョール）:3320,1630,1610,1520cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.23（3H,t,J＝7.6Hz）,2.95（2H,
q,J＝7.6Hz）,7.0−7.1（1H,m）,7.2−7.5（2H,m）,7.7
1（1H,d,J＝8.0Hz）,8.02（1H,d,J＝13.2Hz）,8.14（1
H,d,J＝13.2Hz）,11.51（1H,s） 製造例16 ３−ベンジル−２−インドールカルバルデヒド（7.06
g）、酢酸アンモニウム（462mg）およびニトロメタン
（10.5ml）のメタノール（30ml）中混合物を２時間還流
する。冷後、生成する沈殿を濾取し、冷メタノール（5m
l）で２回洗浄して、３−ベンジル−２−（２−ニトロ
ビニル）インドールを得る。
q,J＝7.6Hz）,7.0−7.1（1H,m）,7.2−7.5（2H,m）,7.7
1（1H,d,J＝8.0Hz）,8.02（1H,d,J＝13.2Hz）,8.14（1
H,d,J＝13.2Hz）,11.51（1H,s） 製造例16 ３−ベンジル−２−インドールカルバルデヒド（7.06
g）、酢酸アンモニウム（462mg）およびニトロメタン
（10.5ml）のメタノール（30ml）中混合物を２時間還流
する。冷後、生成する沈殿を濾取し、冷メタノール（5m
l）で２回洗浄して、３−ベンジル−２−（２−ニトロ
ビニル）インドールを得る。
mp:171−174℃ IR（ヌジョール）:1630,1610cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:4.33（2H,s）,6.9−7.3（7H,m）,
7.41（1H,d,J＝8.24Hz）,7.59（1H,d,J＝8.02Hz）,8.06
（1H,d,J＝13.26Hz）,8.26（1H,d,J＝13.26Hz）,11.64
（1H,s） MS（m/e）:278（M+） 製造例17 製造例15と同様にして下記化合物を得る。
7.41（1H,d,J＝8.24Hz）,7.59（1H,d,J＝8.02Hz）,8.06
（1H,d,J＝13.26Hz）,8.26（1H,d,J＝13.26Hz）,11.64
（1H,s） MS（m/e）:278（M+） 製造例17 製造例15と同様にして下記化合物を得る。
３−イソプロピル−２−（２−ニトロビニル）インド
ール。
ール。
mp:190−193℃゜ IR（ヌジョール）:3320,1660,1520cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.43（6H,t,J＝7.0Hz）,3.4−3.6
（1H,m）,7.0−7.1（1H,m）,7.2−7.4（1H,m）,7.29（1
H,d,J＝8.18Hz）,7.80（1H,d,J＝8.18Hz）,8.02（1H,d,
J＝13.18Hz）,8.20（1H,d,J＝13.18Hz）,11.49（1H,s） 製造例18 製造例16と同様にして下記化合物を得る。
（1H,m）,7.0−7.1（1H,m）,7.2−7.4（1H,m）,7.29（1
H,d,J＝8.18Hz）,7.80（1H,d,J＝8.18Hz）,8.02（1H,d,
J＝13.18Hz）,8.20（1H,d,J＝13.18Hz）,11.49（1H,s） 製造例18 製造例16と同様にして下記化合物を得る。
３−アリル−２−（２−ニトロビニル）インドール。
mp:146−149℃ IR（ヌジョール）:3300,1605cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:3.73（2H,d,J＝6.16Hz）,4.9−5.2
（2H,m）,5.8−6.1（1H,m）,7.0−7.1（1H,m）,7.1−7.
5（2H,m）,7.65（1H,d,J＝8.04Hz）,8.02（1H,d,J＝13.
23Hz）,8.16（1H,d,J＝13.23Hz）,11.59（1H,s） 製造例19 ２−（インドール−２−イル）−２−メチルプロピオ
ノニトリル（300mg）および５％ロジウム−アルミナ粉
末（500mg）の10Nアンモニア−メタノール中混合物を50
−60psiで８時間水素添加する。触媒を濾過後、濾液の
溶媒を減圧下に留去して、２−（インドール−２−イ
ル）−２−メチルプロピルアミン（306mg）を結晶とし
て得る。
（2H,m）,5.8−6.1（1H,m）,7.0−7.1（1H,m）,7.1−7.
5（2H,m）,7.65（1H,d,J＝8.04Hz）,8.02（1H,d,J＝13.
23Hz）,8.16（1H,d,J＝13.23Hz）,11.59（1H,s） 製造例19 ２−（インドール−２−イル）−２−メチルプロピオ
ノニトリル（300mg）および５％ロジウム−アルミナ粉
末（500mg）の10Nアンモニア−メタノール中混合物を50
−60psiで８時間水素添加する。触媒を濾過後、濾液の
溶媒を減圧下に留去して、２−（インドール−２−イ
ル）−２−メチルプロピルアミン（306mg）を結晶とし
て得る。
mp:178−182℃ IR（ヌジョール）:3250,1580,1540cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.34（6H,s）,2.1−3.1（4H,m）,6.24
（1H,s）,7.0−7.6（4H,m）,9.54（1H,br s） 製造例20 ２−（インドール−２−イル）−２−メチルプロピル
アミン（363.2mg）のテトラヒドロフラン（10ml）溶液
に、1,1′−カルボニルジイミダゾール（340mg）を室温
で少量ずつ加える。３時間攪拌後、反応混合物の溶媒を
減圧下に留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（３％メタノール−クロロホルム）により精製
して、Ｎ−［２−（インドール−２−イル）−２−メチ
ルプロピル］−１−イミダゾールカルボキサミド（395m
g）を結晶として得る。
（1H,s）,7.0−7.6（4H,m）,9.54（1H,br s） 製造例20 ２−（インドール−２−イル）−２−メチルプロピル
アミン（363.2mg）のテトラヒドロフラン（10ml）溶液
に、1,1′−カルボニルジイミダゾール（340mg）を室温
で少量ずつ加える。３時間攪拌後、反応混合物の溶媒を
減圧下に留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（３％メタノール−クロロホルム）により精製
して、Ｎ−［２−（インドール−２−イル）−２−メチ
ルプロピル］−１−イミダゾールカルボキサミド（395m
g）を結晶として得る。
mp:133−136℃ IR（ヌジョール）:3300,3200,1720,1710,1615cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.46（6H,s）,3.60（2H,d,J＝6.14H
z）,6.29（1H,d,J＝2.11Hz）,6.9−7.6（7H,m）,8.17
（1H,s）,9.95（1H,s） 製造例21 水素化アルミニウムリチウム（4.38g）のテトラヒド
ロフラン（30ml）中懸濁液に、テトラヒドロフラン（50
ml）中３−アリル−２−（２−ニトロビニル）インドー
ル（3.77g）を窒素雰囲気中30−40℃で加える。室温で
２時間攪拌後、混合物を１時間還流する。反応混合物を
酢酸エチル（60ml）により15−30℃で処理した後、これ
にメタノール（5ml）を同温で加える。混合物を酒石酸
カリウムナトリウム飽和水溶液（100ml）で処理する。
有機層を分離して食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥して濾過する。濾液に1,1′−カルボニルジイ
ミダゾール（2.8g）を少量ずつ加える。一夜攪拌後、反
応混合物の溶媒を減圧下に留去する。残渣を酢酸エチル
に溶解して２回水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
て溶媒を減圧下に留去する。残渣をシリカゲルカラムク
ラマトグラフィー（５％メタノール−クロロホルム）に
より精製して、Ｎ−［２−（３−アリルインドール−２
−イル）エチル］−１−イミダゾールカルボキサミド
（2.60g）を結晶として得る。
z）,6.29（1H,d,J＝2.11Hz）,6.9−7.6（7H,m）,8.17
（1H,s）,9.95（1H,s） 製造例21 水素化アルミニウムリチウム（4.38g）のテトラヒド
ロフラン（30ml）中懸濁液に、テトラヒドロフラン（50
ml）中３−アリル−２−（２−ニトロビニル）インドー
ル（3.77g）を窒素雰囲気中30−40℃で加える。室温で
２時間攪拌後、混合物を１時間還流する。反応混合物を
酢酸エチル（60ml）により15−30℃で処理した後、これ
にメタノール（5ml）を同温で加える。混合物を酒石酸
カリウムナトリウム飽和水溶液（100ml）で処理する。
有機層を分離して食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥して濾過する。濾液に1,1′−カルボニルジイ
ミダゾール（2.8g）を少量ずつ加える。一夜攪拌後、反
応混合物の溶媒を減圧下に留去する。残渣を酢酸エチル
に溶解して２回水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
て溶媒を減圧下に留去する。残渣をシリカゲルカラムク
ラマトグラフィー（５％メタノール−クロロホルム）に
より精製して、Ｎ−［２−（３−アリルインドール−２
−イル）エチル］−１−イミダゾールカルボキサミド
（2.60g）を結晶として得る。
mp:113−117℃ IR（ヌジョール）:1720,1690cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:3.04（2H,t,J＝6.44Hz）,3.43（2
H,d,J＝5.97Hz）,3.5−3.7（2H,m）,4.8−5.1（2H,m）,
5.8−6.1（1H,m）,6.91（1H,s）,7.0−7.5（5H,m）,7.8
2（1H,s） 製造例22 製造例21と同様にして下記化合物を得る。
H,d,J＝5.97Hz）,3.5−3.7（2H,m）,4.8−5.1（2H,m）,
5.8−6.1（1H,m）,6.91（1H,s）,7.0−7.5（5H,m）,7.8
2（1H,s） 製造例22 製造例21と同様にして下記化合物を得る。
（１）Ｎ−［１−メチル−２−（３−メチルインドール
−２−イル）エチル］−１−イミダゾールカルボキサミ
ド。
−２−イル）エチル］−１−イミダゾールカルボキサミ
ド。
mp:114−118℃ IR（ヌジョール）:3300,1700,1655cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.20（3H,d,J＝6.69Hz）,2.18（3
H,s）,2.8−3.2（2H,m）,2.37（1H,br s）,4.1−4.3（1
H,m）,6.6−7.7（5H,m）,8.2−8.4（2H,m）,10.7（1H,
s） （２）Ｎ−［２−（３−エチルインドール−２−イル）
エチル］−１−イミダゾールカルボキサミド。
H,s）,2.8−3.2（2H,m）,2.37（1H,br s）,4.1−4.3（1
H,m）,6.6−7.7（5H,m）,8.2−8.4（2H,m）,10.7（1H,
s） （２）Ｎ−［２−（３−エチルインドール−２−イル）
エチル］−１−イミダゾールカルボキサミド。
mp:67−73℃ IR（CHCl3−溶液）:3300,1720,1710,1660cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.23（3H,t,J＝7.3Hz）,2.69（2H,q,J
＝7.3Hz）,3.07（2H,t,J＝6.75Hz）,3.5−3.8（2H,m）,
6.7−8.7（8H,m） （３）Ｎ−［２−（３−ベンジルインドール−２−イ
ル）エチル］−１−イミダゾールカルボキサミド。
＝7.3Hz）,3.07（2H,t,J＝6.75Hz）,3.5−3.8（2H,m）,
6.7−8.7（8H,m） （３）Ｎ−［２−（３−ベンジルインドール−２−イ
ル）エチル］−１−イミダゾールカルボキサミド。
mp:71−74℃ IR（ヌジョール）:3350,1690cm-1 NMR（CDCl3,δ）:3.04（2H,t,J＝6.46Hz）,3.55（2H,t,
J＝6.46Hz）,4.06（2H,s）,6.67（1H,t,J＝5.72Hz）,6.
9−7.5（11H,m）,7.19（1H,s）,8.68（1H,s） （４）Ｎ−［２−（３−イソプロピルインドール−２−
イル）エチル］−１−イミダゾールカルボキサミド。
J＝6.46Hz）,4.06（2H,s）,6.67（1H,t,J＝5.72Hz）,6.
9−7.5（11H,m）,7.19（1H,s）,8.68（1H,s） （４）Ｎ−［２−（３−イソプロピルインドール−２−
イル）エチル］−１−イミダゾールカルボキサミド。
mp:59−63℃ IR（ヌジョール）:3350,3250,1705,1650cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.29（6H,d,J＝7.02Hz）,2.98（2
H,t,J＝6.92Hz）,3.0−3.2（1H,m）,3.4−3.6（2H,m）,
6.8−7.0（3H,m）,7.26（1H,d,J＝7.56Hz）,7.55（1H,
d,J＝7.56Hz）,7.60（1H,s）,8.23（1H,s）,8.65（1H,
t,J＝5.49Hz）,10.75（1H,s） （５）Ｎ−［２−（３−フェニルインドール−２−イ
ル）エチル］−１−イミダゾールカルボキサミド。
H,t,J＝6.92Hz）,3.0−3.2（1H,m）,3.4−3.6（2H,m）,
6.8−7.0（3H,m）,7.26（1H,d,J＝7.56Hz）,7.55（1H,
d,J＝7.56Hz）,7.60（1H,s）,8.23（1H,s）,8.65（1H,
t,J＝5.49Hz）,10.75（1H,s） （５）Ｎ−［２−（３−フェニルインドール−２−イ
ル）エチル］−１−イミダゾールカルボキサミド。
mp:85−88℃ IR（ヌジョール）:1700cm-1 製造例23 ２−（インドール−２−イル）エチルアミン（2.7g）
の酢酸（25ml）溶液に、水素化シアノホウ素ナトリウム
（2.22g）を15℃で一挙に加える。溶液を室温で15時間
攪拌し、冷水で希釈する。混合物を水酸化ナトリウムペ
レットで塩基性にし、エーテルで３回抽出する。エーテ
ル層を食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧下に留去して、２−（2,3−ジヒドロイ
ンドール−２−イル）エチルアミン（1.41g）を油状物
として得る。油状物をテトラヒドロフラン（50ml）に溶
解し、1,1′−カルボニルジイミダゾール（1.13g）によ
り室温で処理する。混合物を室温で30分間攪拌する。反
応混合物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥して溶媒を減圧下に留去する。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（30％酢酸エチル−クロロホル
ム）により精製して結晶を得る。結晶をエーテルで洗浄
して、3,4,4a,5−テトラヒドロピリミド［1,6−ａ］イ
ンドール−１（2H）−オン（0.74g）を得る。
の酢酸（25ml）溶液に、水素化シアノホウ素ナトリウム
（2.22g）を15℃で一挙に加える。溶液を室温で15時間
攪拌し、冷水で希釈する。混合物を水酸化ナトリウムペ
レットで塩基性にし、エーテルで３回抽出する。エーテ
ル層を食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧下に留去して、２−（2,3−ジヒドロイ
ンドール−２−イル）エチルアミン（1.41g）を油状物
として得る。油状物をテトラヒドロフラン（50ml）に溶
解し、1,1′−カルボニルジイミダゾール（1.13g）によ
り室温で処理する。混合物を室温で30分間攪拌する。反
応混合物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥して溶媒を減圧下に留去する。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（30％酢酸エチル−クロロホル
ム）により精製して結晶を得る。結晶をエーテルで洗浄
して、3,4,4a,5−テトラヒドロピリミド［1,6−ａ］イ
ンドール−１（2H）−オン（0.74g）を得る。
mp:195−196℃ IR（ヌジョール）:3320,1650,1600cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.6−1.9（1H,m）,2.20（1H,dd,J
＝2.95,12.37Hz）,2.85（1H,dd,J＝10.70,15.65Hz）,3.
1−3.3（3H,m）,4.1−4.3（1H,m）,6.68（1H,s）,6.7−
6.9（1H,m）,7.09（2H,dd,J＝7.85,17.38Hz）,0.72（1
H,d,J＝7.85Hz） MS（m/e）:188（M+） 製造例24 Ｎ−［２−（３−エチルインドール−２−イル）エチ
ル］−１−イミダゾールカルボキサミド（2.2g）のトル
エン（50ml）溶液を３時間還流する。混合物の溶媒を減
圧下に留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（５％メタノール−クロロホルム）により精製
して、５−エチル−3,4−ジヒドロピリミド［1,6−ａ］
インドール−１（2H）−オン（0.15g）を得る。
＝2.95,12.37Hz）,2.85（1H,dd,J＝10.70,15.65Hz）,3.
1−3.3（3H,m）,4.1−4.3（1H,m）,6.68（1H,s）,6.7−
6.9（1H,m）,7.09（2H,dd,J＝7.85,17.38Hz）,0.72（1
H,d,J＝7.85Hz） MS（m/e）:188（M+） 製造例24 Ｎ−［２−（３−エチルインドール−２−イル）エチ
ル］−１−イミダゾールカルボキサミド（2.2g）のトル
エン（50ml）溶液を３時間還流する。混合物の溶媒を減
圧下に留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（５％メタノール−クロロホルム）により精製
して、５−エチル−3,4−ジヒドロピリミド［1,6−ａ］
インドール−１（2H）−オン（0.15g）を得る。
mp:129−131℃ IR（ヌジョール）:1700,1620cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.17（3H,t,J＝7.41Hz）,2.65（2
H,q,J＝7.41Hz）,2.98（2H,t,J＝6.17Hz）,3.35（2H,t,
J＝6.17Hz）,7.1−7.6（3H,m）,7.79（1H,s）,8.1−8.3
（1H,m） 製造例25 Ｎ−［２−（３−ベンジルインドール−２−イル）エ
チル］−１−イミダゾールカルボキサミド（2.4g）のキ
シレン（50ml）溶液を３時間還流する。冷後、混合物を
水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
して溶媒を減圧下に留去する。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（５％メタノール−クロロホルム）
により精製して結晶性生成物を得る。生成物をｎ−ヘキ
サンで粉砕して、５−ベンジル−3,4−ジヒドロピリミ
ド［1,6−ａ］インドール−１（2H）−オン（1.2g）を
得る。
H,q,J＝7.41Hz）,2.98（2H,t,J＝6.17Hz）,3.35（2H,t,
J＝6.17Hz）,7.1−7.6（3H,m）,7.79（1H,s）,8.1−8.3
（1H,m） 製造例25 Ｎ−［２−（３−ベンジルインドール−２−イル）エ
チル］−１−イミダゾールカルボキサミド（2.4g）のキ
シレン（50ml）溶液を３時間還流する。冷後、混合物を
水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
して溶媒を減圧下に留去する。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（５％メタノール−クロロホルム）
により精製して結晶性生成物を得る。生成物をｎ−ヘキ
サンで粉砕して、５−ベンジル−3,4−ジヒドロピリミ
ド［1,6−ａ］インドール−１（2H）−オン（1.2g）を
得る。
mp:174−177℃ IR（ヌジョール）:3200,1690,1630cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:3.06（2H,t,J＝6.20Hz）,3.39（2
H,t,J＝6.20Hz）,4.00（2H,s）,7.0−7.3（7H,m）,7.39
（1H,dd,J＝0.79Hz,6.40Hz）,7.86（1H,s）,8.19（1H,
d,J＝7.54Hz） MS（m/e）:276（M+） 製造例26 Ｎ−［２−（３−イソプロピルインドール−２−イ
ル）エチル］−１−イミダゾールカルボキサミド（2.0
g）、1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデス−７−エ
ン（1g）およびトルエン（100ml）の混合物を１時間還
流する。冷後、混合物を水および食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧下に留去する。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％メタ
ノール−クロロホルム）により精製して、3,4−ジヒド
ロ−５−イソプロピルピリミド［1,6−ａ］インドール
−１（2H）−オン（0.52g）を得る。
H,t,J＝6.20Hz）,4.00（2H,s）,7.0−7.3（7H,m）,7.39
（1H,dd,J＝0.79Hz,6.40Hz）,7.86（1H,s）,8.19（1H,
d,J＝7.54Hz） MS（m/e）:276（M+） 製造例26 Ｎ−［２−（３−イソプロピルインドール−２−イ
ル）エチル］−１−イミダゾールカルボキサミド（2.0
g）、1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデス−７−エ
ン（1g）およびトルエン（100ml）の混合物を１時間還
流する。冷後、混合物を水および食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧下に留去する。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％メタ
ノール−クロロホルム）により精製して、3,4−ジヒド
ロ−５−イソプロピルピリミド［1,6−ａ］インドール
−１（2H）−オン（0.52g）を得る。
mp:121−123℃ IR（ヌジョール）:3200,1695,1610cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.40（6H,d,J＝7.07Hz）,3.0−3.3（3
H,m）,3.4−3.6（2H,m）,6.04（1H,s）,7.1−7.3（2H,
m）,7.5−7.7（1H,m）,8.36（1H,dd,J＝1.45Hz,6.45H
z） 製造例27 製造例24と同様にして下記化合物を得る。
H,m）,3.4−3.6（2H,m）,6.04（1H,s）,7.1−7.3（2H,
m）,7.5−7.7（1H,m）,8.36（1H,dd,J＝1.45Hz,6.45H
z） 製造例27 製造例24と同様にして下記化合物を得る。
（１）3,4−ジヒドロ−3,5−ジメチルピリミド［1,6−
ａ］インドール−１（2H）−オン。
ａ］インドール−１（2H）−オン。
mp:146−149℃ IR（ヌジョール）:3200,1695,1620cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.35（3H,d,J＝6.38Hz）,2.19（3H,
s）,2.6−3.3（2H,m）,3.7−3.9（1H,m）,5.49（1H,br
s）,7.0−7.6（3H,m）,8.2−8.4（1H,m） MS（m/e）:214（M+） （２）3,4−ジヒドロ−５−フェニルピリミド［1,6−
ａ］インドール−１（2H）−オン。
s）,2.6−3.3（2H,m）,3.7−3.9（1H,m）,5.49（1H,br
s）,7.0−7.6（3H,m）,8.2−8.4（1H,m） MS（m/e）:214（M+） （２）3,4−ジヒドロ−５−フェニルピリミド［1,6−
ａ］インドール−１（2H）−オン。
mp:237−240℃ IR（ヌジョール）:3200,3100,1705,1605cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:3.12（2H,t,J＝6.10Hz）,3.3−3.5
（2H,m）,7.1−7.7（8H,m）,8.31（1H,J＝7.39Hz）,7.9
9（1H,s） 製造例28 製造例25と同様にして下記化合物を得る。
（2H,m）,7.1−7.7（8H,m）,8.31（1H,J＝7.39Hz）,7.9
9（1H,s） 製造例28 製造例25と同様にして下記化合物を得る。
（１）3,4−ジヒドロ−4,4−ジメチルピリミド［1,6−
ａ］インドール−１（2H）−オン。
ａ］インドール−１（2H）−オン。
mp:144−147℃ IR（ヌジョール）:3250,1700,1590cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.47（6H,s）,3.27（2H,d,J＝2.81H
z）,5.68（1H,s）,6.33（1H,s）,7.1−7.6（3H,m）,8.3
6（1H,d,J＝7.76Hz） MS（m/e）:214（M+） （２）５−アリル−3,4−ジヒドロピリミド［1,6−ａ］
インドール−１（2H）−オン。
z）,5.68（1H,s）,6.33（1H,s）,7.1−7.6（3H,m）,8.3
6（1H,d,J＝7.76Hz） MS（m/e）:214（M+） （２）５−アリル−3,4−ジヒドロピリミド［1,6−ａ］
インドール−１（2H）−オン。
mp:144−145℃ IR（ヌジョール）:3200,1700,1615cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:2.98（2H,t,J＝6.29Hz）,3.3−3.5
（4H,m）,4.9−5.2（2H,m）,5.8−6.1（1H,m）,7.1−7.
3（2H,m）,7.4−7.6（1H,m）,7.84（1H,s）,8.1−8.3
（1H,m） 製造例29 1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン（7.10g）のテ
トラヒドロフラン（30ml）溶液に、ヘキサン中1.56Mブ
チルリチウム（28.2ml）を窒素雰囲気中０℃で加える。
溶液を室温で15分間さらに０℃で20分間攪拌する。上記
で得られたリチウムビス（トリメチルシリル）アミン溶
液を５−メチル−１−トリチル−1H−イミダゾール−４
−カルバルデヒド（14.1g）のテトラヒドロフラン（140
ml）溶液に窒素雰囲気中−70℃で８分間かけて加える。
−70℃で25分間攪拌した後、エーテル中1.05Mメチルリ
チウム（52ml）を混合物に同温で８分間かけて加える。
混合物を−70℃で２時間および20分間攪拌し、水で希釈
してエーテルで２回抽出する。有機層を水および食塩水
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧下に留
去する。油状残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム中20％メタノール）で精製して、４−
（１−アミノエチル）−５−メチル−１−トリチル−1H
−イミダゾール（9.7g）を結晶として得る。
（4H,m）,4.9−5.2（2H,m）,5.8−6.1（1H,m）,7.1−7.
3（2H,m）,7.4−7.6（1H,m）,7.84（1H,s）,8.1−8.3
（1H,m） 製造例29 1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン（7.10g）のテ
トラヒドロフラン（30ml）溶液に、ヘキサン中1.56Mブ
チルリチウム（28.2ml）を窒素雰囲気中０℃で加える。
溶液を室温で15分間さらに０℃で20分間攪拌する。上記
で得られたリチウムビス（トリメチルシリル）アミン溶
液を５−メチル−１−トリチル−1H−イミダゾール−４
−カルバルデヒド（14.1g）のテトラヒドロフラン（140
ml）溶液に窒素雰囲気中−70℃で８分間かけて加える。
−70℃で25分間攪拌した後、エーテル中1.05Mメチルリ
チウム（52ml）を混合物に同温で８分間かけて加える。
混合物を−70℃で２時間および20分間攪拌し、水で希釈
してエーテルで２回抽出する。有機層を水および食塩水
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧下に留
去する。油状残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム中20％メタノール）で精製して、４−
（１−アミノエチル）−５−メチル−１−トリチル−1H
−イミダゾール（9.7g）を結晶として得る。
mp:150−152℃ IR（フィルム）:3300,1590,1485,1440cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.24（3H,d,J＝6.6Hz）,1.37（3H,
s）,3.15（2H,br s）,3.86（1H,q,J＝6.6Hz）,7.05−7.
78（16H,m） 製造例30 ジイソプロピルアミン（1.11g）のテトラヒドロフラ
ン溶液およびヘキサン中1.61M n−ブチルリチウム（7.0
ml）を窒素雰囲気中−70℃で攪拌して得たリチウムジイ
ソプロピルアミド溶液に３−メチル−１−フェニルスル
ホニルインドール（2.71g）のテトラヒドロフラン（20m
l）溶液を20分間かけて滴下して加える。混合物を−70
℃以下で１時間攪拌し、１時間以上かけて０℃にまで徐
々に加温する。反応溶液を−70℃に冷却し、エチレンオ
キシド（484mg）の乾燥テトラヒドロフラン（5ml）溶液
で処理する。混合物を−70℃以下で１時間攪拌した後、
３時間以上かけて室温にまで徐々に加温する。一夜攪拌
後、反応混合物を冷水で処理して酢酸エチルで抽出す
る。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
して溶媒を減圧下に留去する。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（５％酢酸エチル−トルエン）によ
り精製して、２−［３−メチル−１−（フェニルスルホ
ニル）インドール−２−イル］エタノール（1.19g）を
得る。
s）,3.15（2H,br s）,3.86（1H,q,J＝6.6Hz）,7.05−7.
78（16H,m） 製造例30 ジイソプロピルアミン（1.11g）のテトラヒドロフラ
ン溶液およびヘキサン中1.61M n−ブチルリチウム（7.0
ml）を窒素雰囲気中−70℃で攪拌して得たリチウムジイ
ソプロピルアミド溶液に３−メチル−１−フェニルスル
ホニルインドール（2.71g）のテトラヒドロフラン（20m
l）溶液を20分間かけて滴下して加える。混合物を−70
℃以下で１時間攪拌し、１時間以上かけて０℃にまで徐
々に加温する。反応溶液を−70℃に冷却し、エチレンオ
キシド（484mg）の乾燥テトラヒドロフラン（5ml）溶液
で処理する。混合物を−70℃以下で１時間攪拌した後、
３時間以上かけて室温にまで徐々に加温する。一夜攪拌
後、反応混合物を冷水で処理して酢酸エチルで抽出す
る。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
して溶媒を減圧下に留去する。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（５％酢酸エチル−トルエン）によ
り精製して、２−［３−メチル−１−（フェニルスルホ
ニル）インドール−２−イル］エタノール（1.19g）を
得る。
IR（フィルム）:3300,1450,1360,1230,1170cm-1 NMR（CDCl3,δ）:2.19（3H,s）,1.76（1H,br s）,3.27
（2H,t,J＝6.44Hz）,3.94（2H,m）,7.1−7.5（6H,m）,
7.6−7.7（2H,m）,8.1−8.2（1H,m） 製造例31 三酸化クロム（1.2g）およびピリジン（1.9g）のジク
ロロメタン混合物を常温で15分間攪拌し、２−［３−メ
チル−１−（フェニルスルホニル）インドール−２−イ
ル］エタノール（630mg）のジクロロメタン（2ml）を加
える。反応混合物を室温で15分間攪拌する。分離した有
機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥して溶媒を減圧下に留去する。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル−トルエ
ン）により精製して、３−メチル−１−（フェニルスル
ホニル）−２−インドールアセトアルデヒド（423mg）
を得る。
（2H,t,J＝6.44Hz）,3.94（2H,m）,7.1−7.5（6H,m）,
7.6−7.7（2H,m）,8.1−8.2（1H,m） 製造例31 三酸化クロム（1.2g）およびピリジン（1.9g）のジク
ロロメタン混合物を常温で15分間攪拌し、２−［３−メ
チル−１−（フェニルスルホニル）インドール−２−イ
ル］エタノール（630mg）のジクロロメタン（2ml）を加
える。反応混合物を室温で15分間攪拌する。分離した有
機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥して溶媒を減圧下に留去する。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル−トルエ
ン）により精製して、３−メチル−１−（フェニルスル
ホニル）−２−インドールアセトアルデヒド（423mg）
を得る。
mp:81−84℃ IR（フィルム）:1725,1670,1450cm-1 NMR（CDCl3,δ）:2.16（3H,s）,4.10（2H,s）,7.1−8.1
（4H,m）,9.77（1H,s） 製造例32 ４−（１−アミノエチル）−５−メチル−１−トリチ
ル−1H−イミダゾール（735mg）、３−メチル−１−
（フェニルスルフォニル）−２−インドールアセトアル
デヒド（626mg）およびモレキュラー シーブ 3A（100
mg）の乾燥メタノール混合物を30分間室温で攪拌する。
酢酸および水素化シアノホウ素ナトリウム（126mg）を
加えてその反応混合物を室温で２時間攪拌する。その反
応混合物を冷水で処理し、酢酸エチルで２度抽出し、そ
の抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。溶媒を留去した後、その残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム中３％メタノー
ル）で精製して、３−メチル−２−［２−［［１−（５
−メチル−１−トリチル−1H−イミダゾール−４−イ
ル）エチル］アミノ］エチル］−１−フェニルスルフォ
ニルインドール（947mg）を無定形粉末として得る。
（4H,m）,9.77（1H,s） 製造例32 ４−（１−アミノエチル）−５−メチル−１−トリチ
ル−1H−イミダゾール（735mg）、３−メチル−１−
（フェニルスルフォニル）−２−インドールアセトアル
デヒド（626mg）およびモレキュラー シーブ 3A（100
mg）の乾燥メタノール混合物を30分間室温で攪拌する。
酢酸および水素化シアノホウ素ナトリウム（126mg）を
加えてその反応混合物を室温で２時間攪拌する。その反
応混合物を冷水で処理し、酢酸エチルで２度抽出し、そ
の抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。溶媒を留去した後、その残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム中３％メタノー
ル）で精製して、３−メチル−２−［２−［［１−（５
−メチル−１−トリチル−1H−イミダゾール−４−イ
ル）エチル］アミノ］エチル］−１−フェニルスルフォ
ニルインドール（947mg）を無定形粉末として得る。
IR（ヌジョール）:1630,1590,1230cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.42（3H,s）,1.61（3H,d,J＝6.70H
z）,2.18（3H,s）,2.9−3.1（2H,m）,3.2−3.5（2H,
m）,4.11（1H,q,J＝6.70Hz）,7.0−7.8（24H,m）,8.1−
8.2（1H,m） 製造例33 ３−メチル−２−［２−［［１−（５−メチル−１−
トリチル−1H−イミダゾール−４−イル）エチル］アミ
ノ］エチル］−１−フェニルスルフォニルインドール
（970mg）と水酸化カリウムの粉末のジメチルスルホキ
シド（10ml）の混合物を１時間70℃で攪拌する。反応混
合物を冷水で希釈して、酢酸エチル中30％テトラヒドロ
フランで２度抽出する。その抽出液を食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を減圧下留去す
る。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム中５％メタノール）で精製して、３−メ
チル−２−［２−［［１−（５−メチル−１−トリチル
−1H−イミダゾール−４−イル）エチル］アミノ］エチ
ル］インドール（611.3mg）を無定形粉末として得る。
z）,2.18（3H,s）,2.9−3.1（2H,m）,3.2−3.5（2H,
m）,4.11（1H,q,J＝6.70Hz）,7.0−7.8（24H,m）,8.1−
8.2（1H,m） 製造例33 ３−メチル−２−［２−［［１−（５−メチル−１−
トリチル−1H−イミダゾール−４−イル）エチル］アミ
ノ］エチル］−１−フェニルスルフォニルインドール
（970mg）と水酸化カリウムの粉末のジメチルスルホキ
シド（10ml）の混合物を１時間70℃で攪拌する。反応混
合物を冷水で希釈して、酢酸エチル中30％テトラヒドロ
フランで２度抽出する。その抽出液を食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を減圧下留去す
る。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム中５％メタノール）で精製して、３−メ
チル−２−［２−［［１−（５−メチル−１−トリチル
−1H−イミダゾール−４−イル）エチル］アミノ］エチ
ル］インドール（611.3mg）を無定形粉末として得る。
IR（ヌジョール）:2940,1460,1370,1230cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.2−1.4（6H,m）,2.12（3H,s）,
2.4−2.8（4H,m）,3.4（2H,br s）,3.77（1H,q,J＝6.7H
z）,6.8−7.4（20H,m） 実施例１ 3,4−ジヒドロ−５−メチルピリミド［1,6−ａ］イン
ドール−１（2H）−オン（0.67g）のN,N−ジメチルホル
ムアミド（8ml）溶液に、水酸化ナトリウム（鉱油中60
％、0.16g）を５℃で加える。混合物を５℃で40分間、
次いで室温で15分間攪拌し、再び５℃に冷却する。この
溶液に４−クロロメチル−５−メチル−１−トリチル−
1H−イミダゾール（1.50g）を少量ずつ２分間かけて加
える。５℃で２時間攪拌後、反応混合物を冷水で希釈し
て沈殿を得る。濾取した沈殿をジクロロメタンに溶解す
る。有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥して溶媒を減圧下に留去する。残渣をカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液としてクロ
ロホルム中0.5％エタノール）に付し、次いでトルエン
−ヘキサンから再結晶して、3,4−ジヒドロ−５−メチ
ル−２−［（５−メチル−１−トリチル−1H−イミダゾ
ール−４−イル）メチル］ピリミド［1,6−ａ］インド
ール−１（2H）−オン（1.16g）を得る。
2.4−2.8（4H,m）,3.4（2H,br s）,3.77（1H,q,J＝6.7H
z）,6.8−7.4（20H,m） 実施例１ 3,4−ジヒドロ−５−メチルピリミド［1,6−ａ］イン
ドール−１（2H）−オン（0.67g）のN,N−ジメチルホル
ムアミド（8ml）溶液に、水酸化ナトリウム（鉱油中60
％、0.16g）を５℃で加える。混合物を５℃で40分間、
次いで室温で15分間攪拌し、再び５℃に冷却する。この
溶液に４−クロロメチル−５−メチル−１−トリチル−
1H−イミダゾール（1.50g）を少量ずつ２分間かけて加
える。５℃で２時間攪拌後、反応混合物を冷水で希釈し
て沈殿を得る。濾取した沈殿をジクロロメタンに溶解す
る。有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥して溶媒を減圧下に留去する。残渣をカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液としてクロ
ロホルム中0.5％エタノール）に付し、次いでトルエン
−ヘキサンから再結晶して、3,4−ジヒドロ−５−メチ
ル−２−［（５−メチル−１−トリチル−1H−イミダゾ
ール−４−イル）メチル］ピリミド［1,6−ａ］インド
ール−１（2H）−オン（1.16g）を得る。
mp:210−220℃ IR（ヌジョール）:1680,1620,1330cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.52（3H,s）,2.17（3H,s）,2.94（2
H,t,J＝6Hz）,3.64（2H,t,J＝6Hz）,4.67（2H,s）,7.10
−7.52（19H,m）,8.33（1H,d,J＝6.5Hz） 実施例２ 3,4−ジヒドロ−５−メチル−２−［（５−メチル−
１−トリチル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル］
ピリミド［1,6−ａ］インドール−１（2H）−オン（0.9
g）の酢酸と水との混合物（4:1、30ml）溶液を65℃に3.
5時間加熱する。溶媒を留去した後、残渣を炭酸水素ナ
トリウム水溶液で中和し、クロロホルムで３回抽出す
る。クロロホルム層を水および食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧下に留去する。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％メタノ
ールクロロホルム）により精製して、3,4−ジヒドロ−
５−メチル−２−［（５−メチル−1H−イミダゾール−
４−イル）メチル］ピリミド［1,6−ａ］インドール−
１（2H）−オン（0.447g）を粉末として得る。この粉末
をメタノール（40ml）と12N塩酸（0.3ml）との混合物に
溶解する。溶液の溶媒を4mlまで留去し、次いでエーテ
ルで希釈する。溶液を室温で放置して、3,4−ジヒドロ
−５−メチル−２−［（５−メチル−1H−イミダゾール
−４−イル）メチル］ピリミド［1,6−ａ］インドール
−１（2H）−オン・塩酸塩（387mg）を得る。
H,t,J＝6Hz）,3.64（2H,t,J＝6Hz）,4.67（2H,s）,7.10
−7.52（19H,m）,8.33（1H,d,J＝6.5Hz） 実施例２ 3,4−ジヒドロ−５−メチル−２−［（５−メチル−
１−トリチル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル］
ピリミド［1,6−ａ］インドール−１（2H）−オン（0.9
g）の酢酸と水との混合物（4:1、30ml）溶液を65℃に3.
5時間加熱する。溶媒を留去した後、残渣を炭酸水素ナ
トリウム水溶液で中和し、クロロホルムで３回抽出す
る。クロロホルム層を水および食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧下に留去する。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％メタノ
ールクロロホルム）により精製して、3,4−ジヒドロ−
５−メチル−２−［（５−メチル−1H−イミダゾール−
４−イル）メチル］ピリミド［1,6−ａ］インドール−
１（2H）−オン（0.447g）を粉末として得る。この粉末
をメタノール（40ml）と12N塩酸（0.3ml）との混合物に
溶解する。溶液の溶媒を4mlまで留去し、次いでエーテ
ルで希釈する。溶液を室温で放置して、3,4−ジヒドロ
−５−メチル−２−［（５−メチル−1H−イミダゾール
−４−イル）メチル］ピリミド［1,6−ａ］インドール
−１（2H）−オン・塩酸塩（387mg）を得る。
mp:＞250℃ IR（ヌジョール）:1685,1630,1345cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:2.15（3H,s）,2.37（3H,s）,3.06
（2H,t,J＝6Hz）,3.63（2H,t,J＝6Hz）,4.72（2H,s）,
7.22（2H,m）,7.47（1H,m）,8.19（1H,m）,9.00（1H,
s） 実施例３ 実施例１と同様にして下記化合物を得る。
（2H,t,J＝6Hz）,3.63（2H,t,J＝6Hz）,4.72（2H,s）,
7.22（2H,m）,7.47（1H,m）,8.19（1H,m）,9.00（1H,
s） 実施例３ 実施例１と同様にして下記化合物を得る。
（１）3,4−ジヒドロ−２−［（５−メチル−１−トリ
チル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル］ピリミド
［1,6−ａ］インドール−１（2H）−オン。
チル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル］ピリミド
［1,6−ａ］インドール−１（2H）−オン。
mp:128−131℃ IR（ヌジョール）:1680,1595cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.55（3H,s）,3.02（2H,t,J＝6.2H
z）,3.66（2H,t,J＝6.2Hz）,4.66（2H,s）,6.23（1H,
s）,7.0−7.6（19H,m）,8.32（1H,d,J＝8Hz） MS（m/e）:522（M+） （２）3,4,4a,5−テトラヒドロ−５−メチル−２−
［（５−メチル−１−トリチル−1H−イミダゾール−４
−イル）メチル］ピリミド［1,6−ａ］インドール−１
（2H）−オン。
z）,3.66（2H,t,J＝6.2Hz）,4.66（2H,s）,6.23（1H,
s）,7.0−7.6（19H,m）,8.32（1H,d,J＝8Hz） MS（m/e）:522（M+） （２）3,4,4a,5−テトラヒドロ−５−メチル−２−
［（５−メチル−１−トリチル−1H−イミダゾール−４
−イル）メチル］ピリミド［1,6−ａ］インドール−１
（2H）−オン。
IR（ヌジョール）:1635,1595,1295,1220cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.32（3H,d,J＝6.5Hz）,1.39（3H,
s）,1.76（1H,m）,2.30（1H,m）,3.12（1H,m）,3.20−
3.40（2H,m）,3.70（1H,dt,J＝3,10Hz）,4.40（2H,dd,J
＝14,20Hz）,6.84−7.50（19H,m）,7.75（1H,d,J＝8H
z） （３）3,4,4a,5−テトラヒドロ−２−［（５−メチル−
１−トリチル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル］
ピリミド［1,6−ａ］インドール−１（2H）−オン。
s）,1.76（1H,m）,2.30（1H,m）,3.12（1H,m）,3.20−
3.40（2H,m）,3.70（1H,dt,J＝3,10Hz）,4.40（2H,dd,J
＝14,20Hz）,6.84−7.50（19H,m）,7.75（1H,d,J＝8H
z） （３）3,4,4a,5−テトラヒドロ−２−［（５−メチル−
１−トリチル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル］
ピリミド［1,6−ａ］インドール−１（2H）−オン。
mp:213−217℃（分解） IR（ヌジョール）:1640,1630,1590cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.39（3H,s）,1.7−1.9（1H,m）,
2.2−2.3（1H,m）,2.7−2.9（1H,m）,3.2−3.4（3H,
m）,4.1−4.3（1H,m）,4.40（2H,s）,6.83（1H,t,J＝7.
02Hz）,7.0−7.5（18H,m）,7.75（1H,d,J＝7.93Hz） MS（m/e）:524（M+） （４）3,4−ジヒドロ−3,5−ジメチル−２−［（５−メ
チル−１−トリチル−1H−イミダゾール−４−イル）メ
チル］ピリミド［1,6−ａ］インドール−１（2H）−オ
ン。
2.2−2.3（1H,m）,2.7−2.9（1H,m）,3.2−3.4（3H,
m）,4.1−4.3（1H,m）,4.40（2H,s）,6.83（1H,t,J＝7.
02Hz）,7.0−7.5（18H,m）,7.75（1H,d,J＝7.93Hz） MS（m/e）:524（M+） （４）3,4−ジヒドロ−3,5−ジメチル−２−［（５−メ
チル−１−トリチル−1H−イミダゾール−４−イル）メ
チル］ピリミド［1,6−ａ］インドール−１（2H）−オ
ン。
mp:94−108℃ IR（ヌジョール）:1680,1620cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:0.99（3H,d,J＝6.48Hz）,1.43（3
H,s）,2.16（3H,s）,2.7−3.2（2H,m）,3.7−3.9（1H,
m）,4.38,4.85（2H,ABq,J＝14.8Hz）,6.9−7.5（19H,
m）,8.1−8.2（1H,m） MS（m/e）:550（M+） 実施例４ 実施例２の前半と同様にして下記化合物を得る。
H,s）,2.16（3H,s）,2.7−3.2（2H,m）,3.7−3.9（1H,
m）,4.38,4.85（2H,ABq,J＝14.8Hz）,6.9−7.5（19H,
m）,8.1−8.2（1H,m） MS（m/e）:550（M+） 実施例４ 実施例２の前半と同様にして下記化合物を得る。
（１）3,4−ジヒドロ−２−［（５−メチル−1H−イミ
ダゾール−４−イル）メチル］ピリミド［1,6−ａ］イ
ンドール−１（2H）−オン。
ダゾール−４−イル）メチル］ピリミド［1,6−ａ］イ
ンドール−１（2H）−オン。
mp:228−230℃ IR（ヌジョール）:1785,1590cm-1 NMR（CDCl3＋CD3OD,δ）:2.29（3H,s）,3.04（2H,t,J＝
6.28Hz）,3.55（2H,t,J＝6.28Hz）,3.9（1H,br s）,4.6
2（2H,s）,6.25（1H,s）,7.1−7.3（2H,m）,7.44（1H,
s）,7.4−7.5（1H,m）,8.31（1H,d,J＝8.64Hz） MS（m/e）:280（M+） （２）3,4,4a,5−テトラヒドロ−２−［（５−メチル−
1H−イミダゾール−４−イル）メチル］ピリミド［1,6
−ａ］インドール−１（2H）−オン。
6.28Hz）,3.55（2H,t,J＝6.28Hz）,3.9（1H,br s）,4.6
2（2H,s）,6.25（1H,s）,7.1−7.3（2H,m）,7.44（1H,
s）,7.4−7.5（1H,m）,8.31（1H,d,J＝8.64Hz） MS（m/e）:280（M+） （２）3,4,4a,5−テトラヒドロ−２−［（５−メチル−
1H−イミダゾール−４−イル）メチル］ピリミド［1,6
−ａ］インドール−１（2H）−オン。
mp:225−227℃ IR（ヌジョール）:1640,1595cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.6−2.3（2H,m）,2.17（3H,s）,
2.4−3.4（4H,m）,4.1−4.3（1H,m）,4.39（2H,m）,6.7
−6.9（1H,m）,7.0−7.2（2H,m）,7.41（1H,s）,7.79
（1H,d,J＝7.81Hz）,11.71（1H,br s） MS（m/e）:282（M+） 実施例５ 実施例２と同様にして下記化合物を得る。
2.4−3.4（4H,m）,4.1−4.3（1H,m）,4.39（2H,m）,6.7
−6.9（1H,m）,7.0−7.2（2H,m）,7.41（1H,s）,7.79
（1H,d,J＝7.81Hz）,11.71（1H,br s） MS（m/e）:282（M+） 実施例５ 実施例２と同様にして下記化合物を得る。
（１）3,4,4a,5−テトラヒドロ−５−メチル−２−
［（５−メチル−1H−イミダゾール−４−イル）メチ
ル］ピリミド［1,6−ａ］インドール−１（2H）−オン
・塩酸塩。
［（５−メチル−1H−イミダゾール−４−イル）メチ
ル］ピリミド［1,6−ａ］インドール−１（2H）−オン
・塩酸塩。
mp:＞255℃ IR（ヌジョール）:2740,2640,1645,1595,1300cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.32（3H,d,J＝7Hz）,1.95（1H,
m）,2.30（1H,m）,2.32（3H,s）,3.13（1H,m）,3.40（2
H,m）,3.78（1H,dd,J＝2,11Hz）,4.57（2H,dd,J＝15,18
Hz）,6.91（1H,t,J＝7Hz）,7.15（2H,m）,7.77（1H,d,J
＝7Hz）,8.96（1H,s） （２）3,4−ジヒドロ−3,5−ジメチル−２−［（５−メ
チル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル］ピリミド
［1,6−ａ］インドール−１（2H）−オン・塩酸塩。
m）,2.30（1H,m）,2.32（3H,s）,3.13（1H,m）,3.40（2
H,m）,3.78（1H,dd,J＝2,11Hz）,4.57（2H,dd,J＝15,18
Hz）,6.91（1H,t,J＝7Hz）,7.15（2H,m）,7.77（1H,d,J
＝7Hz）,8.96（1H,s） （２）3,4−ジヒドロ−3,5−ジメチル−２−［（５−メ
チル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル］ピリミド
［1,6−ａ］インドール−１（2H）−オン・塩酸塩。
mp:262−264℃（分解） IR（ヌジョール）:1675,1625cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.07（3H,d,J＝6.50Hz）,2.16（3
H,s）,2.37（3H,s）,2.9−3.2（2H,m）,4.0−4.1（1H,
m）,4.06,4.98（2H,ABq,J＝15.70Hz）,7.1−7.3（2H,
m）,7.4−7.5（1H,m）,8.1−8.2（1H,m）,9.00（1H,
s）,14.62（1H,br s） MS（m/e）:308（M+） 実施例６ 順次実施例１および実施例２の前半と同様にして下記
化合物を得る。
H,s）,2.37（3H,s）,2.9−3.2（2H,m）,4.0−4.1（1H,
m）,4.06,4.98（2H,ABq,J＝15.70Hz）,7.1−7.3（2H,
m）,7.4−7.5（1H,m）,8.1−8.2（1H,m）,9.00（1H,
s）,14.62（1H,br s） MS（m/e）:308（M+） 実施例６ 順次実施例１および実施例２の前半と同様にして下記
化合物を得る。
５−ベンジル−3,4−ジヒドロ−２−［（５−メチル
−1H−イミダゾール−４−イル）メチル］ピリミド［1,
6−ａ］インドール−１（2H）−オン。
−1H−イミダゾール−４−イル）メチル］ピリミド［1,
6−ａ］インドール−１（2H）−オン。
mp:241−245℃ IR（ヌジョール）:1685,1610cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:2.21（3H,s）,3.06（2H,t,J＝6.27
Hz）,3.54（2H,t,J＝6.27Hz）,3.98（2H,s）,4.55（2H,
s）,7.0−7.3（7H,m）,7.40（1H,d,J＝6.63Hz）,7.45
（1H,s）,8.21（1H,d,J＝7.51Hz）,11.8（1H,br s） MS（m/e）:370（M+） 実施例７ 順次実施例１および実施例２と同様にして下記化合物
を得る。
Hz）,3.54（2H,t,J＝6.27Hz）,3.98（2H,s）,4.55（2H,
s）,7.0−7.3（7H,m）,7.40（1H,d,J＝6.63Hz）,7.45
（1H,s）,8.21（1H,d,J＝7.51Hz）,11.8（1H,br s） MS（m/e）:370（M+） 実施例７ 順次実施例１および実施例２と同様にして下記化合物
を得る。
（１）3,4−ジヒドロ−4,4−ジメチル−２−［（５−メ
チル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル］ピリミド
［1,6−ａ］インドール−１（2H）−オン・塩酸塩。
チル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル］ピリミド
［1,6−ａ］インドール−１（2H）−オン・塩酸塩。
mp:255−262℃（分解） IR（ヌジョール）:1685,1635cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.28（6H,s）,2.39（3H,s）,3.45
（2H,s）,4.76（2H,s）,6.44（1H,s）,7.1−7.6（3H,
m）,8.24（1H,d,J＝7.1Hz）,9.01（1H,s）,14.7（1H,br
s） MS（m/e）:308（M+） （２）５−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−２−［（５
−メチル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル］ピリ
ミド［1,6−ａ］インドール−１（2H）−オン・塩酸
塩。
（2H,s）,4.76（2H,s）,6.44（1H,s）,7.1−7.6（3H,
m）,8.24（1H,d,J＝7.1Hz）,9.01（1H,s）,14.7（1H,br
s） MS（m/e）:308（M+） （２）５−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−２−［（５
−メチル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル］ピリ
ミド［1,6−ａ］インドール−１（2H）−オン・塩酸
塩。
mp:258−260℃（分解） IR（ヌジョール）:3090,1690,1630,1615cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.33（6H,d,J＝7.01Hz）,2.38（3
H,s）,3.0−3.2（3H,m）,3.65（2H,t,J＝6.21Hz）,4.73
（2H,s）,7.1−7.3（2H,m）,7.6−7.7（1H,m）,8.2−8.
3（1H,m）,9.02（1H,s）,14.76（2H,br s） MS（m/e）:322（M+） （３）５−アリル−3,4−ジヒドロ−２−［（５−メチ
ル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル］ピリミド
［1,6−ａ］インドール−１（2H）−オン・塩酸塩。
H,s）,3.0−3.2（3H,m）,3.65（2H,t,J＝6.21Hz）,4.73
（2H,s）,7.1−7.3（2H,m）,7.6−7.7（1H,m）,8.2−8.
3（1H,m）,9.02（1H,s）,14.76（2H,br s） MS（m/e）:322（M+） （３）５−アリル−3,4−ジヒドロ−２−［（５−メチ
ル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル］ピリミド
［1,6−ａ］インドール−１（2H）−オン・塩酸塩。
mp:192−194℃ IR（ヌジョール）:1690,1630cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:2.37（3H,s）,3.07（2H,t,J＝6.17
Hz）,3.40（2H,d,J＝6.17Hz）,4.72（2H,s）,5.0−5.2
（2H,m）,5.8−6.1（1H,m）,7.1−7.3（2H,m）,7.4−7.
6（1H,m）,8.1−8.3（1H,m）,9.01（1H,s）,14.7（1H,b
r s） （４）3,4−ジヒドロ−５−メチル−２−［（1H−イミ
ダゾール−４−イル）メチル］ピリミド［1,6−ａ］イ
ンドール−１（2H）−オン・塩酸塩。
Hz）,3.40（2H,d,J＝6.17Hz）,4.72（2H,s）,5.0−5.2
（2H,m）,5.8−6.1（1H,m）,7.1−7.3（2H,m）,7.4−7.
6（1H,m）,8.1−8.3（1H,m）,9.01（1H,s）,14.7（1H,b
r s） （４）3,4−ジヒドロ−５−メチル−２−［（1H−イミ
ダゾール−４−イル）メチル］ピリミド［1,6−ａ］イ
ンドール−１（2H）−オン・塩酸塩。
mp:266−269℃ IR（ヌジョール）:3450,1680,1610cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:2.16（3H,s）,3.09（2H,t,J＝6.12
Hz）,3.63（2H,t,J＝6.12Hz）,4.77（2H,s）,7.1−7.3
（2H,m）,7.4−7.5（1H,m）,7.68（1H,s）,8.1−8.3（1
H,m）,9.09（1H,d,J＝1.26Hz） MS（m/e）:280（M+） （５）５−エチル−3,4−ジヒドロ−２−［（５−メチ
ル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル］ピリミド
［1,6−ａ］インドール−１（2H）−オン・塩酸塩。
Hz）,3.63（2H,t,J＝6.12Hz）,4.77（2H,s）,7.1−7.3
（2H,m）,7.4−7.5（1H,m）,7.68（1H,s）,8.1−8.3（1
H,m）,9.09（1H,d,J＝1.26Hz） MS（m/e）:280（M+） （５）５−エチル−3,4−ジヒドロ−２−［（５−メチ
ル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル］ピリミド
［1,6−ａ］インドール−１（2H）−オン・塩酸塩。
mp:264−266℃（分解） IR（ヌジョール）:3110,2750,2650,1693,1630cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.16（3H,t,J＝7.4Hz）,2.37（3H,
s）,2.64（2H,q,J＝7.4Hz）,3.07（2H,t,J＝6.3Hz）,3.
63（2H,t,J＝6.3Hz）,4.72（2H,s）,7.1−7.3（2H,m）,
7.4−7.6（1H,m）,8.1−8.3（1H,m）,9.00（1H,s）,14.
6（1H,br s） MS（m/e）:308（M+） （６）3,4−ジヒドロ−２−［（５−メチル−1H−イミ
ダゾール−４−イル）メチル］−５−フェニルピリミド
［1,6−ａ］インドール−１（2H）−オン・塩酸塩。
s）,2.64（2H,q,J＝7.4Hz）,3.07（2H,t,J＝6.3Hz）,3.
63（2H,t,J＝6.3Hz）,4.72（2H,s）,7.1−7.3（2H,m）,
7.4−7.6（1H,m）,8.1−8.3（1H,m）,9.00（1H,s）,14.
6（1H,br s） MS（m/e）:308（M+） （６）3,4−ジヒドロ−２−［（５−メチル−1H−イミ
ダゾール−４−イル）メチル］−５−フェニルピリミド
［1,6−ａ］インドール−１（2H）−オン・塩酸塩。
mp:257−260℃（分解） IR（ヌジョール）:3300,1675,1540cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:2.39（3H,s）,3.21（2H,t,J＝6.0H
z）,3.67（2H,t,J＝6.0Hz）,4.77（2H,s）,7.2−7.7（8
H,m）,8.34（1H,d,J＝7.16Hz）,9.03（1H,s）,14.7（1
H,br s） MS（m/e）:356（M+） （７）２−［（５−エチル−1H−イミダゾール−４−イ
ル）メチル］−3,4−ジヒドロ−５−メチルピリミド
［1,6−ａ］インドール−１（2H）−オン・塩酸塩。
z）,3.67（2H,t,J＝6.0Hz）,4.77（2H,s）,7.2−7.7（8
H,m）,8.34（1H,d,J＝7.16Hz）,9.03（1H,s）,14.7（1
H,br s） MS（m/e）:356（M+） （７）２−［（５−エチル−1H−イミダゾール−４−イ
ル）メチル］−3,4−ジヒドロ−５−メチルピリミド
［1,6−ａ］インドール−１（2H）−オン・塩酸塩。
mp:241−244℃（分解） IR（ヌジョール）:1680,1600cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.22（3H,t,J＝7.4Hz）,2.15（3H,
s）,2.79（2H,q,J＝7.4Hz）,3.06（2H,t,J＝7.54Hz）,
3.63（2H,t,J＝7.54Hz）,4.74（2H,s）,7.1−7.3（2H,
m）,7.4−7.5（1H,m）,8.1−8.3（1H,m）,9.05（1H,
s）,14.7（1H,s） MS（m/e）:308（M+） 実施例８ 3,4−ジヒドロ−５−メチルピリミド［1,6−ａ］イン
ドール−１（2H）−オン（1.88g）のN,N−ジメチルホル
ムアミド（30ml）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中60
％、1.12g）を５℃で加える。５℃で30分間攪拌後、N,N
−ジメチルホルムアミド（30ml）中４−（２−クロロエ
チル）−５−メチル−1H−イミダゾール・塩酸塩（2.17
g）を20分間かけて滴下する。混合物を５℃で30分間、
常温で16時間攪拌する。反応混合物を冷水で希釈し、酢
酸エチルとテトラヒドロフランとの混合物（2:1、30m
l）で２回抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧下に留去する。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％メタノ
ール−クロロホルム）により精製して、3,4−ジヒドロ
−５−メチル−２−［１−（５−メチル−1H−イミダゾ
ール−４−イル）エチル］ピリミド［1,6−ａ］インド
ール−１（2H）−オンを粉末として得る。粉末を酢酸エ
チルに溶解し、エタノール中塩化水素で処理して、3,4
−ジヒドロ−５−メチル−２−［１−（５−メチル−1H
−イミダゾール−４−イル）エチル］ピリミド［1,6−
ａ］インドール−１（2H）−オン・塩酸塩（72mg）を得
る。
s）,2.79（2H,q,J＝7.4Hz）,3.06（2H,t,J＝7.54Hz）,
3.63（2H,t,J＝7.54Hz）,4.74（2H,s）,7.1−7.3（2H,
m）,7.4−7.5（1H,m）,8.1−8.3（1H,m）,9.05（1H,
s）,14.7（1H,s） MS（m/e）:308（M+） 実施例８ 3,4−ジヒドロ−５−メチルピリミド［1,6−ａ］イン
ドール−１（2H）−オン（1.88g）のN,N−ジメチルホル
ムアミド（30ml）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中60
％、1.12g）を５℃で加える。５℃で30分間攪拌後、N,N
−ジメチルホルムアミド（30ml）中４−（２−クロロエ
チル）−５−メチル−1H−イミダゾール・塩酸塩（2.17
g）を20分間かけて滴下する。混合物を５℃で30分間、
常温で16時間攪拌する。反応混合物を冷水で希釈し、酢
酸エチルとテトラヒドロフランとの混合物（2:1、30m
l）で２回抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧下に留去する。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％メタノ
ール−クロロホルム）により精製して、3,4−ジヒドロ
−５−メチル−２−［１−（５−メチル−1H−イミダゾ
ール−４−イル）エチル］ピリミド［1,6−ａ］インド
ール−１（2H）−オンを粉末として得る。粉末を酢酸エ
チルに溶解し、エタノール中塩化水素で処理して、3,4
−ジヒドロ−５−メチル−２−［１−（５−メチル−1H
−イミダゾール−４−イル）エチル］ピリミド［1,6−
ａ］インドール−１（2H）−オン・塩酸塩（72mg）を得
る。
mp:230−237℃（分解） IR（ヌジョール）:1675,1635,1625cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.51（3H,d,J＝7.08Hz）,2.12（3
H,s）,2.17（3H,s）,2.8−3.6（4H,m）,5.75（1H,q,J＝
7.08Hz）,7.1−7.3（2H,m）,7.4−7.5（1H,m）,7.60（1
H,s）,8.1−8.3（1H,m） MS（m/e）:308（M+） 実施例９ 3,4−ジヒドロ−５−メチルピリミド［1,6−ａ］イン
ドール−１（2H）−オン（188mg）のN,N−ジメチルホル
ムアミド（3ml）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中60
％、88mg）を５℃で加える。混合物を同温で20分間攪拌
する。４−クロロメチルピリジン・塩酸塩のN,N−ジメ
チルホルムアミド（3ml）溶液を５℃で５分間かけて滴
下する。反応混合物を同温で30分間、室温で３時間攪拌
する。反応混合物を冷水で希釈し、５％メタノール−ク
ロロホルムで２回抽出する。抽出液を２回水洗し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧下に留去する。
残渣を1N塩酸（10ml）に溶解して溶媒を減圧下に留去す
る。残渣をアセトンで粉砕して、3,4−ジヒドロ−５−
メチル−２−（４−ピリジルメチル）ピリミド［1,6−
ａ］インドール−１（2H）−オン・塩酸塩（160mg）を
得る。
H,s）,2.17（3H,s）,2.8−3.6（4H,m）,5.75（1H,q,J＝
7.08Hz）,7.1−7.3（2H,m）,7.4−7.5（1H,m）,7.60（1
H,s）,8.1−8.3（1H,m） MS（m/e）:308（M+） 実施例９ 3,4−ジヒドロ−５−メチルピリミド［1,6−ａ］イン
ドール−１（2H）−オン（188mg）のN,N−ジメチルホル
ムアミド（3ml）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中60
％、88mg）を５℃で加える。混合物を同温で20分間攪拌
する。４−クロロメチルピリジン・塩酸塩のN,N−ジメ
チルホルムアミド（3ml）溶液を５℃で５分間かけて滴
下する。反応混合物を同温で30分間、室温で３時間攪拌
する。反応混合物を冷水で希釈し、５％メタノール−ク
ロロホルムで２回抽出する。抽出液を２回水洗し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧下に留去する。
残渣を1N塩酸（10ml）に溶解して溶媒を減圧下に留去す
る。残渣をアセトンで粉砕して、3,4−ジヒドロ−５−
メチル−２−（４−ピリジルメチル）ピリミド［1,6−
ａ］インドール−１（2H）−オン・塩酸塩（160mg）を
得る。
mp:198−203℃ IR（ヌジョール）:3170,1675,1525cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:2.19（3H,s）,3.17（2H,t,J＝6.31
Hz）,3.69（2H,t,J＝6.31Hz）,4.99（2H,s）,7.1−7.3
（2H,m）,7.4−7.6（1H,m）,8.04,8.87（4H,ABq,J＝6.2
9Hz）,8.1−8.2（1H,m） MS（m/e）:291（M+） 実施例10 3,4−ジヒドロ−５−メチル−２−［（５−メチル−1
H−イミダゾール−４−イル）メチル］ピリミド［1,6−
ａ］インドール−１（2H）−オン（343mg）のN,N−ジメ
チルホルムアミド（20ml）溶液に、水素化ナトリウム
（鉱油中60％、51.3mg）を５℃で加え、混合物を同温で
30分間攪拌する。この溶液にN,N−ジメチルホルムアミ
ド（10ml）中沃化メチル（182mg）を５℃で２時間かけ
て滴下する。同温で30分間攪拌後、反応混合物の溶媒を
減圧下に留去する。残渣をテトラヒドロフランと酢酸エ
チルとの混合物（1:3、20ml）で希釈し、食塩水で洗浄
して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留
去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（３％メタノール−クロロホルム）で精製して、3,4−
ジヒドロ−５−メチル−２−［（1,5−ジメチルイミダ
ゾール−４−イル）メチル］ピリミド［1,6−ａ］イン
ドール−１（2H）−オンを結晶として得る。結晶を2N塩
酸（2ml）に溶解し、溶媒を減圧下に留去する。結晶性
残渣をアセトンで洗浄して、3,4−ジヒドロ−５−メチ
ル−２−［（1,5−ジメチルイミダゾール−４−イル）
メチル］ピリミド［1,6−ａ］インドール−１（2H）−
オン・塩酸塩（0.2g）を得る。
Hz）,3.69（2H,t,J＝6.31Hz）,4.99（2H,s）,7.1−7.3
（2H,m）,7.4−7.6（1H,m）,8.04,8.87（4H,ABq,J＝6.2
9Hz）,8.1−8.2（1H,m） MS（m/e）:291（M+） 実施例10 3,4−ジヒドロ−５−メチル−２−［（５−メチル−1
H−イミダゾール−４−イル）メチル］ピリミド［1,6−
ａ］インドール−１（2H）−オン（343mg）のN,N−ジメ
チルホルムアミド（20ml）溶液に、水素化ナトリウム
（鉱油中60％、51.3mg）を５℃で加え、混合物を同温で
30分間攪拌する。この溶液にN,N−ジメチルホルムアミ
ド（10ml）中沃化メチル（182mg）を５℃で２時間かけ
て滴下する。同温で30分間攪拌後、反応混合物の溶媒を
減圧下に留去する。残渣をテトラヒドロフランと酢酸エ
チルとの混合物（1:3、20ml）で希釈し、食塩水で洗浄
して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留
去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（３％メタノール−クロロホルム）で精製して、3,4−
ジヒドロ−５−メチル−２−［（1,5−ジメチルイミダ
ゾール−４−イル）メチル］ピリミド［1,6−ａ］イン
ドール−１（2H）−オンを結晶として得る。結晶を2N塩
酸（2ml）に溶解し、溶媒を減圧下に留去する。結晶性
残渣をアセトンで洗浄して、3,4−ジヒドロ−５−メチ
ル−２−［（1,5−ジメチルイミダゾール−４−イル）
メチル］ピリミド［1,6−ａ］インドール−１（2H）−
オン・塩酸塩（0.2g）を得る。
mp:221−225℃ IR（ヌジョール）:1670,1625cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:2.13（3H,s）,2.20（3H,s）,2.96
（2H,t,J＝6.22Hz）,3.50（3H,s）,3.52（2H,t,J＝6.22
Hz）,4.50（2H,s）,7.1−7.3（2H,m）,7.4−7.5（1H,
m）,7.47（1H,s）,8.1−8.3（1H,m） MS（m/e）:308（M+） 実施例11 ３−メチル−２−［２−［［１−（５−メチル−トリ
チル−1H−イミダゾール−４−イル）エチル］アミノ］
エチル］インドール（262mg）、N,N′−カルボニルジイ
ミダゾール（210mg）、1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］
−７−ウンデセン（84mg）およびモレキュラー シーブ
（100mg）の乾燥テトラヒドロフラン（3ml）混合物を２
時間攪拌しながら還流する。反応混合物を酢酸エチルで
希釈し、水と食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥して、溶媒を減圧下で留去する。その残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム中５％メ
タノール）で精製して、3,4−ジヒドロ−５−メチル−
２−［１−（５−メチル−１−トリチル−1H−イミダゾ
ール−４−イル）エチル］ピリミド［1,6−ａ］インド
ール−１（2H）−オン（208mg）をガラス状の固体とし
て得る。
（2H,t,J＝6.22Hz）,3.50（3H,s）,3.52（2H,t,J＝6.22
Hz）,4.50（2H,s）,7.1−7.3（2H,m）,7.4−7.5（1H,
m）,7.47（1H,s）,8.1−8.3（1H,m） MS（m/e）:308（M+） 実施例11 ３−メチル−２−［２−［［１−（５−メチル−トリ
チル−1H−イミダゾール−４−イル）エチル］アミノ］
エチル］インドール（262mg）、N,N′−カルボニルジイ
ミダゾール（210mg）、1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］
−７−ウンデセン（84mg）およびモレキュラー シーブ
（100mg）の乾燥テトラヒドロフラン（3ml）混合物を２
時間攪拌しながら還流する。反応混合物を酢酸エチルで
希釈し、水と食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥して、溶媒を減圧下で留去する。その残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム中５％メ
タノール）で精製して、3,4−ジヒドロ−５−メチル−
２−［１−（５−メチル−１−トリチル−1H−イミダゾ
ール−４−イル）エチル］ピリミド［1,6−ａ］インド
ール−１（2H）−オン（208mg）をガラス状の固体とし
て得る。
mp:71−76℃ IR（CHCl3）:1670,1620cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.39（3H,s）,1.52（3H,d,J＝7.0H
z）,2.15（3H,s）,2.5−3.5（4H,m）,5.68（1H,q,J＝7.
0Hz）,7.0−7.5（18H,m）,8.1−8.2（1H,m） 実施例12 3,4−ジヒドロ−５−メチル−２−［１−（５−メチ
ル−１−トリチル−1H−イミダゾール−４−イル）エチ
ル］ピリミド［1,6−ａ］インドール−１（2H）−オン
（60mg）と水中70％酢酸との混合物を２時間60℃で攪拌
する。その溶媒を留去した後、その残渣をクロロホルム
中10％メタノールに溶かす。その混合物を炭酸水素ナト
リウム水溶液および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥して減圧下溶媒を留去する。その残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム中10％メ
タノール）で精製して3,4−ジヒドロ−５−メチル−２
−［１−（５−メチル−1H−イミダゾール−４−イル）
エチル］ピリミド［1,6−ａ］−インドール−１（2H）
−オンを粉末として得た。その粉末を、9N塩化水素−エ
タノール溶液（1ml）に溶かし、減圧下で溶媒を留去す
る。その残渣をエーテルでこすって3,4−ジヒドロ−５
−メチル−２−［１−（５−メチル−1H−イミダゾール
−４−イル）−エチル］ピリミド［1,6−ａ］インドー
ル−１（2H）−オン塩酸塩（36.8mg）を得る。
z）,2.15（3H,s）,2.5−3.5（4H,m）,5.68（1H,q,J＝7.
0Hz）,7.0−7.5（18H,m）,8.1−8.2（1H,m） 実施例12 3,4−ジヒドロ−５−メチル−２−［１−（５−メチ
ル−１−トリチル−1H−イミダゾール−４−イル）エチ
ル］ピリミド［1,6−ａ］インドール−１（2H）−オン
（60mg）と水中70％酢酸との混合物を２時間60℃で攪拌
する。その溶媒を留去した後、その残渣をクロロホルム
中10％メタノールに溶かす。その混合物を炭酸水素ナト
リウム水溶液および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥して減圧下溶媒を留去する。その残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム中10％メ
タノール）で精製して3,4−ジヒドロ−５−メチル−２
−［１−（５−メチル−1H−イミダゾール−４−イル）
エチル］ピリミド［1,6−ａ］−インドール−１（2H）
−オンを粉末として得た。その粉末を、9N塩化水素−エ
タノール溶液（1ml）に溶かし、減圧下で溶媒を留去す
る。その残渣をエーテルでこすって3,4−ジヒドロ−５
−メチル−２−［１−（５−メチル−1H−イミダゾール
−４−イル）−エチル］ピリミド［1,6−ａ］インドー
ル−１（2H）−オン塩酸塩（36.8mg）を得る。
mp:239−241℃ IR（ヌジョール）:1675,1640,1630cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.66（3H,d,J＝7.24Hz）,2.14（3
H,s）,2.35（3H,s）,2.9−3.1（2H,m）,3.3−3.7（2H,
m）,5.82（1H,q,J＝7.24Hz）,7.1−7.3（2H,m）,7.4−
7.5（1H,m）,8.1−8.2（1H,m）,9.04（1H,s）,14.6（2
H,bs）
H,s）,2.35（3H,s）,2.9−3.1（2H,m）,3.3−3.7（2H,
m）,5.82（1H,q,J＝7.24Hz）,7.1−7.3（2H,m）,7.4−
7.5（1H,m）,8.1−8.2（1H,m）,9.04（1H,s）,14.6（2
H,bs）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 25/18 Ａ６１Ｐ 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 43/00 １１４ 43/00 １１４ (72)発明者 高杉 壽 大阪府大阪市住之江区浜口西１―14―33 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 487/04 A61K 31/519 A61P 1/00,25/04,25/06 A61P 25/18,25/22,25/24 A61P 43/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (8)
- 【請求項１】式： ［式中、R1、R2およびR3はそれぞれ水素、低級アルキル
基、低級アルケニル基、アリール基またはアル（低級）
アルキル基、 R4は適当な置換基を有していてもよいイミダゾリル基ま
たはピリジル基、 Ａは低級アルキレン基、 は単結合または二重結合を意味する］で示される化合物
およびその塩類。 - 【請求項２】R4が低級アルキル基およびイミノ保護基よ
りなる群から選択された置換基１個ないし３個を有して
いてもよいイミダゾリル基またはピリジル基である請求
項１）記載の化合物。 - 【請求項３】R4が1H−イミダゾール−４−イル基、５−
低級アルキル−1H−イミダゾール−４−イル基、１−ア
ル（低級）アルキル−５−低級アルキル−1H−イミダゾ
ール−４−イル基、１−アル（低級）アルキル−1H−イ
ミダゾール−４−イル基、１−低級アルキル−５−低級
アルキル−1H−イミダゾール−４−イル基または４−ピ
リジル基である請求項２）記載の化合物。 - 【請求項４】R1、R2およびR3がそれぞ水素、低級アルキ
ル基、低級アルケニル基、フェニル基、またはモノ−ま
たはジ−またはトリフェニル（低級）アルキル基、R4が
1H−イミダゾール−４−イル基、５−低級アルキル−1H
−イミダゾール−４−イル基、１−モノ−またはジ−ま
たはトリフェニル（低級）アルキル−５−低級アルキル
−1H−イミダゾール−４−イル基、１−モノ−またはジ
−またはトリフェニル（低級）アルキル−1H−イミダゾ
ール−４−イル基、１−低級アルキル−５−低級アルキ
ル−1H−イミダゾール−４−イル基また４−ピリジル基
である請求項３）記載の化合物。 - 【請求項５】R1が低級アルキル基、 R2およびR3がそれぞれ水素、 R4が５−低級アルキル−1H−イミダゾール−４−イル
基、 が二重結合である請求項４）記載の化合物。 - 【請求項６】3,4−ジヒドロ−５−メチル−２−［１−
（５−メチル−1H−イミダゾール−４−イル）エチル］
ピリミド［1,6−ａ］インドール−１（2H）−オンまた
はその酸付加塩である請求項５）記載の化合物。 - 【請求項７】式： （式中、R1、R2およびR3はそれぞれ水素、低級アルキル
基、低級アルケニル基、アリール基またはアル（低級）
アルキル基、 R4は適当な置換基を有していてもよいイミダゾリル基ま
たはピリジル基、 Ａは低級アルキレン基、 は単結合または二重結合を意味する）で示される化合物
を、アミド化反応に付して、式 （式中、R1、R2、R3、R4、Ａおよび はそれぞれ前と同じ意味）で示される化合物またはその
塩を得ることを特徴とする式： （式中、R1、R2、R3、R4、Ａおよび はそれぞれ前と同じ意味）で示される化合物またはその
塩の製造法。 - 【請求項８】式： ［式中、R1、R2およびR3はそれぞれ水素、低級アルキル
基、低級アルケニル基、アリール基またはアル（低級）
アルキル基、 R4は適当な置換基を有していてもよいイミダゾリル基ま
たはピリジル基、 Ａは低級アルキレン基、 は単結合または二重結合を意味する］で示される化合物
およびその塩類を有効成分とする５−ヒドロキシトリプ
タミン拮抗剤。
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