JP3298885B2 - ドーパミン作働性活性を有するインドールテトラリン類 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、新規な6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ベン
ズ（ｅ）インドールアミン誘導体、その治療上許容され
る酸付加塩、その製造方法、およびそれに用いる中間体
ならびにその中間体の製造方法、その誘導体の使用法、
およびその誘導体の医薬組成物に関する。これらの誘導
体は、哺乳動物においてドーパミン受容体刺激活性を示
す。よって、それらは過プロラクチン血症、乳汁漏出
症、無月経、インポテンス、精神分裂症、パーキンソン
氏病、糖尿病、先端巨大症、高血圧、およびドーパミン
受容体刺激に応答する他の中枢神経系疾患の治療に有益
である可能性がある。

多くの6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ベンズ（ｅ）イ
ンドールアミン誘導体が知られており、例えば、キム・
ゲテロチクル・ソエディン（Khim.Geterotsikl.Soedi
n.）、（３）、360、（1979年）に対応する、エル・ビ
ー・シャガロフ（L.B.Shagalov）ら、ケミカル・アブス
トラクト（Chem.Abstr.）、第91巻、56747v（1979
年）、キム・ゲテロチクル・ソエディン（Khim.Geterot
sikl.Soedin.）、（５）、634、（1978年）に対応す
る、エル・ビー・シャガロフ（L.B.Shagalov）ら、ケミ
カル・アブストラクト（Chem.Abstr.）、第89巻、14670
3r（1978年）、1973年６月30日に公開されたオランダ特
許第7,300,871号に対応するダーウェント・パブリケー
ションズ・リミティド（Derwent Publications Lt
d.）、ファームドック（Farmdoc）46000U、および1979
年３月22日に公開されたドイツ公開公報第2,740,836号
に対応するダーウェント・パブリケーションズ・リミテ
ィド（Derwent Publications Ltd.）、ファームドック
（Farmdoc）24087Bに記載されている。報告された化合
物は、本発明化合物の特徴であるインドール環システム
上の特定の置換基ならびにインドール環構造の種々の置
換基を欠いている。エヌ・ジェイ・バック（N.J.Bach）
およびイー・シー・コーンフェルド（E.C.Kornfeld）、
1978年８月29日付与の米国特許第4,110,339号は、ドー
パミンアゴニストである三環式テトラヒドロ−2H−ベン
ゾ（ｃ）ピロール類を開示している。これら後者の化合
物は、過縮合三環式の環システムを有することにより、
本発明の化合物と最も容易に区別される。

ヨーロッパ特許第0055043−B1号は、6,7,8,9−テトラ
ヒドロ−3H−ベンズ（ｅ）インドール化合物を開示して
いる（米国特許第4,510,157号ならびに第4,470,990号も
参照）が、それらは本発明のインドールおよび／あるい
は第三アミン構造を欠いている。そのインドール環の別
の置換は、この文献には開示されていない。

発明の概要 一つの態様において、本発明は、式I: ［式中、ＺはR₃であって、ＸおよびＹは（ａ）を形成す
るか、あるいはＸはR₃であって、ＹおよびＺは（ａ）、
（ｂ）または（ｃ）を形成し； R₁およびR₂は、独立して、水素、C_1-6アルキル、C_3-7シ
クロアルキル、−CH₂−C_3-7シクロアルキル、フェニル
（所望によりハロゲンまたはC_1-6アルキルで置換されて
いてもよい）、−チオフェニル（所望によりハロゲンま
たはC_1-6アルキルで置換されていてもよい）、またはC
_1-6アルキルフェニル； R₃は、独立して、水素、ハロゲン、−Ｏ−C_1-6アルキ
ル、またはC_1-6アルキル； R₄は結合手、CH₂、または酸素； R₅ならびにR₆は、独立して、水素、イオウ、−Ｓ−C_1-6
アルキル、ハロゲン、CON（R₃）_２、−COCF₃、−CO−C
_1-6アルキル、−COフェニル、酸素、−CHO、−CNであ
る、但し、ＹおよびＺが（ｂ）を形成し、R₁およびR₂が
水素またはC_1-6アルキルであって、R₃は水素である場合
には、R₅およびR₆の少なくとも一つは、水素あるいは酸
素以外ものでなければならない。］ で示される化合物およびその医薬上許容される塩に指向
される。これらの化合物およびその誘導体は、哺乳動物
においてドパミン受容体刺激活性を優勢に示す。

発明の詳細な説明 本発明化合物は、上記の式Ｉまたはその医薬上許容さ
れる塩により示される。該化合物は、式Ｉの治療上有効
量を投与することにより、ドーパミンにより生じる中枢
神経系の疾患で苦しんでいる哺乳動物、特にヒトを治療
する方法を提供する。

構造式Ｉで、様々な炭化水素含有基の炭素含有量は、
当該基の最小および最多数の炭素原子を表す接頭辞によ
って示され、例えば、接頭辞C_i−C_jは、「ｉ」ないし
「ｊ」までの数を含む炭素原子数を定義する。かくし
て、C₁−C₆アルキルとは、１ないし６個の炭素原子を含
む直鎖および分枝アルキルをいい、メチル、プロピル、
エチル、およびイソプロピルのごとき、その異性体を包
含する。

シクロアルキルとは、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルのごとき、
３ないし７の炭素原子である。

「ハロゲン」なる語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、
およびヨードを含む。

医薬上許容される塩は、本発明化合物の投与のために
有用な塩、またはその化合物のインビトロならびにイン
ビボで採り得る有用な形態を意味し、カリウム塩、ナト
リウム塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫
酸塩、リン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、メ
シラート、マレイン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、酒
石酸塩、クンエン酸塩等を包含する。これらの塩は、水
和形態であってもよい。

医薬組成物は、式Ｉの化合物、または治療上許容され
るその酸付加塩を医薬上許容される担体と混合すること
により提供される。

正確な投与量および投与頻度は、当業者によく知られ
ているごとく、個々の患者の個々の治療されるべき症
状、治療されるべき症状の重篤性、年齢、体重、全身の
状態、当該患者が服用しているかもしれない他の薬物に
依存する。

かくして、主題の化合物は、医薬上許容される担体、
希釈剤、または緩衝液と共に、診断された生理学的状態
に応じて中枢神経系疾患を緩和すのに治療上または薬理
学上有効な量を投与することができる。その化合物は、
ヒトまたは他の脊椎動物に、静脈内投与、筋肉内投与、
局所投与、皮膚パッチによるごとき経皮投与、バッカル
投与、あるいは経口投与することができる。

本発明の組成物は、適当量の該化合物を含有する錠
剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、滅菌非経口用液
剤または懸濁剤、経口用液剤または懸濁液、水中油型お
よび油中水型エマルジョン、坐薬、ならびに流体懸濁液
または溶液のごとき剤型で、ヒトおよび他の脊椎動物に
投与することができる。

経口投与用には、固体または液体のいずれの剤型であ
っても調製することができる。錠剤のごとき固体の組成
物を調製するために、該化合物を、タルク、ステアリン
酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、ケイ酸マグネシ
ウムアルミニウム、硫酸カルシウム、デンプン、ラクト
ース、アラビアゴム、メチルセルロース、および医薬希
釈剤または担体に機能的に類似の物質のごとき慣用的成
分と混合することができる。カプセル剤は、その化合物
を不活性な医薬希釈剤と混合し、その混合物を適当な大
きさの硬質ゼラチンカプセルに充填することにより調製
される。軟質ゼラチンカプセルは、その化合物と、許容
される植物油、軽質液体ペトロラタム、または他の不活
性油とのスラリーを機械的にプセル充填することにより
調製される。

シロップ、エリキシル、および懸濁液のごき、経口投
与のための流体の剤型を調製することができる。その化
合物を、シロップを製造するための砂糖、香料、および
保存料と共に水性担体に溶解することができる。懸濁液
は、アラビアゴム、トラガカントゴム、メチルセルロー
ス等のごとき懸濁化剤の助けを借りて、水性担体を用い
て調製することができる。

非経口的投与には、その化合物および滅菌ビヒクルを
用いて、流体の剤型を調製することができる。液剤の調
製において、その化合物を注射用水に溶解し、適切なバ
イアルあるいはアンプルに充填する前に濾過滅菌し、次
いで、密封することができる。局部麻酔剤のごときアジ
ュバント、保存料、および緩衝剤をビヒクルに溶解する
ことができる。その組成物は、バイアルに充填後、凍結
し、水分を減圧除去することができる。次いで、その凍
結乾燥した粉末をバイアルに密封し、使用前に復元する
ことができる。

本発明の化合物は、ドーパミン受容体を刺激する有効
量の式Ｉの化合物あるいは治療上許容されるその酸付加
塩を哺乳動物に投与することにより、それを必要とする
哺乳動物において、ドーパミン受容体を刺激するために
使用される。本発明の化合物は、好ましくは、パーキン
ソン氏病および関連した疾病の治療に通常使用される薬
剤、特に、ブロモクリプチン、ラーゴトリル、レボドー
パ、レボドーパおよびカルビドーパの組み合わせ、Ｌ−
プロリル−Ｌ−ロイシルグリシンアミド、ならびにＬ−
プロピル−Ｎ−メチル−Ｄ−ロリシルグリシンアミドか
ら選択される有効量の薬剤との組み合わせで使用され
る。

本発明の化合物は、後述し、かつ適当なチャートに概
説された以下の方法の一つによって得られる。明確にす
るために、数字で示したチャート（１−３）に、例示す
る最終産物に至る最終ステップを記載し、一方、アルフ
ァベットで示したチャートに、最終ステップで使用され
る望ましい出発物質への経路を記載する。

実施例1: ７−ジ−ｎ−プロピルアミノ−6,7,8,9−テ
トラヒドロ−1H−ベンゾ［ｇ］インドール−2,3−ジオ
ン（2a、チャート１）（R₁R₂ ｎ−プロピル;R₃ 水素;
R₄ CH₂;YZ （ａ）;R₅R₆ Ｏ）。

５−アミノ−２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−1,2,3,4
−テトラヒドロナフチレン二塩酸（35g、0.11モル）（1
a、チャート１、スジャーンロフ（Stjernlof）ら、ヨー
ロピアン・ジャーナル・オブ・メディシナ・ケミストリ
ー（Eur.J.Med.Chem.）、1993年）の製造例参照、抱水
クロラール（19.4、0.12モル）、塩酸ヒドロキシルアミ
ン（23.6、0.34モル）および硫酸ナトリウム（119.4g、
0.84モル）の445mlの水溶液を、不活性雰囲気下で１時
間還流した。冷却後、希アンモニアを添加して塩基性化
した。その水溶液を３回抽出した（酢酸エチル）。合し
た有機抽出物を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、蒸
発させて30gの中間体オキシムが得られ、それを冷却
し、冷凍室で90％の冷硫酸（510ml）に溶解した。得ら
れた溶液を、不活性雰囲気下で0.5時間、室温で攪拌
し、次いで、80℃で0.5時間加熱した。その溶液を１時
間以内に室温にし、次いで、砕いた氷に注いだ。酢酸エ
チルおよび希アンモニア（pH8−９）を添加し、その混
合物を振盪した。水性層を４回抽出し（酢酸エチル）、
合した有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、
蒸発させて23.5g（71％）の赤味がかった油状物質が得
られ、それは、さらなる合成のために十分純粋であっ
た。分析および生物学的目的のために、より少量の該物
質をシリカ上のクロマトグラフィー（アセトン／メタノ
ール、20:1）に付してオレンジ色の固体を得た。融点17
3−177℃。

実施例2: ジ−ｎ−プロピル−（6,7,8,9−テトラヒド
ロ−1H−ベンゾ［ｇ］インドール−７−イル）アミン
（3a、チャート１）（R₁R₂ ｎ−プロピル;R₃ 水素;R₄
CH₂;YZ （ａ）;R₅R₆ Ｈ）。

乾ジエチルエーテル（100ml）中の７−ジ−ｎ−プロ
ピルアミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ベンゾ
［ｇ］インドール−2,3−ジオン、2a、（チャート１）
（22.0g、73.2ミリモル）の溶液を、乾ジエチルエーテ
ル（600ml）中の水素化リチウムアルミニウム（9.0g、2
37ミリモル）の懸濁液に滴下した。室温で一晩攪拌した
後、水（9.0ml）、15％水酸化ナトリウム（9ml）、次い
で、水（27ml）を順次添加した。その混合物を20分間攪
拌し、引き続いて無機物質を濾過した。その溶液を乾燥
し（硫酸ナトリウム）、濾過し、蒸発させて17gの青色
の油状物質が得られ、それをシリカ（アセトン／メタノ
ール、20:1）上で精製して7.4g（37％）の純粋な物質を
得た。分析および生物学的目的のために、そのフマル酸
塩（1/2 fum）を調製し、エタノール／ジエチルエーテ
ルから再結晶化した。融点201−205℃。

実施例3: ７−ジ−ｎ−プロピルアミノ−6,7,8,9−テ
トラヒドロ−1H−ベンゾ［ｇ］インドール−３−カルボ
アルデヒド（4a、チャート１）（R₁ ｎ−プロピル;R₂
ブチル;R₃ 水素;R₄ CH₂;YZ （ａ）;R₅ CHO;R₆
Ｈ）。

ジメチルホルムアミド（10ml）中のジ−ｎ−プロピル
−（6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ベンゾ［ｇ］インド
ール−７−イル）アミン（3a、チャート１）（0.90g、
3.33ミリモル）の溶液を、不活性雰囲気下、オキシ塩化
リン（1.2ml、0.73g、4.8ミリモル）の氷冷溶液に滴下
した。その溶液を10分間攪拌し、次いで、50℃まで加熱
した。３時間攪拌した後、その溶液を室温に戻し、一晩
攪拌し、次いで、氷上に注いだ。塩基性化した後、その
混合物を10分間で80℃まで加熱し、次いで、冷却した。
３回抽出し（ジクロロメタン）、引き続いて乾燥し（硫
酸マグネシウム）、濾過し、99％エタノールで数回蒸発
させて0.82g（82％）の物質を得た。この物質をさらに
シリカカラム（ジクロロメタン／メタノール、3:1）、
0.53g（53％）で精製して純粋な物質を油状物質として
得た。

実施例4: ７−ジ−ｎ−プロピルアミノ−1,3,6,7,8,9
−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ［ｇ］インドール−２−オ
ン（5a、チャート１）（R₁R₂ ｎ−プロピル;R₃ 水素;
R₄ CH₂;YZ （ａ）;R₅ H;R₆ Ｏ）。

酢酸（100ml）中の過臭化ピリジニウム臭化水素酸塩
（560mg、1.83ミリモル）の溶液を、ジ−ｎ−プロピル
−（6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ベンゾ［ｇ］インド
ール−７−イル）アミン（3a、チャート１）（400mg、
1.48ミリモル）の酢酸水溶液（90％）に、氷上で冷却し
ながら添加した。次いで、温度を徐々に80℃に上昇させ
た。その反応の進行をGCで追跡した。反応完了後（３時
間）、その溶液を冷却し、蒸発させて水性残渣にし、そ
れを塩基性化した（10％炭酸ナトリウム）。この懸濁液
を３回抽出した（酢酸エチル）。その合した有機層を水
で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発
させて390mg（89％）の残渣を得た。この物質をシリカ
カラムに適用し、溶出（メタノール）させて170mgの純
粋な物質が得られ、生物学的テストに先立って、それを
1/2等量のフマル酸で処理し、メタノールから再結晶化
した。融点136−139℃。

実施例5: ジ−ｎ−プロピル−（1,6,7,8−テトラヒド
ロ−９−オキサ−１−アザシクロペンタ［α］ナフチレ
ン−７−イル）アンミン（3b、チャート１）（R₁R₂ ｎ
−プロピル;R₃ 水素;R₄ O;YZ （ａ）;R₅R₆ Ｈ）。

工程Ａ Ｎ−（８−アミノクロマン−３−イル）−Ｎ−
プロピルプロピオンアミド（18a、チャートＡ）。

ニトロメタン（150ml）中の（クロマン−３−イル）
−Ｎ−プロピルプロピオンアミド5.5g（22.3ミリモル）
の氷冷溶液にニトム化用の酸の混合液（6.2容量％の硝
酸、80.6容量％の硫酸、13.2容量％の水）（13ml）を添
加した。その溶液を０℃で２時間攪拌した。上記と同じ
組成のニトロ化用酸4mlを添加し、その反応混合物を一
晩攪拌した。その反応混合物を氷上に注ぎ、その生成物
をジクロロメタンで抽出した。その有機層を水で数回洗
浄した。その有機層を分離し、乾燥し（硫酸マグネシウ
ム）、その溶媒を蒸発させて4.55g（70％）の６−ニト
ロ−３−（Ｎ−プロピオニル−Ｎ−ｎ−プロピルアミ
ノ）クロマン（17b、チャートＡ）および８−ニトロ−
３−（Ｎ−プロピオニル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−
クロマン（17a、チャートＡ）の混合物を得た。その粗
混合物を無水エタノール（300ml）に溶解し、パール（P
arr）の装置中、炭素上パラジウムで2.5時間水素化し
た。次いで、その混合物を濾過し、溶媒を蒸発させてＮ
−（６−アミノ−およびＮ−（８−アミノ−クロマン−
３−イル）−Ｎ−プロピルプロピオンアミド（それぞ
れ、18bおよび18a）を得た。その位置異性体を、最初に
エーテル、次いで、ジクロロメタン／メタノール（19:
1）で溶出するシリカカラムで分離して1.1g（17％）の1
8aを得た。

工程B: N,N−ジプロピル−クロマン−3,8−ジアミン
（1b、チャートＡおよび１）。

無水テトラヒドロフラン中のＮ−（８−アミノ−クロ
マン−３−イル）−Ｎ−プロピルプロピオンアミド、18
a、（チャートＡ）（1.1g、3.77ミリモル）の溶液に、
塩化リチウムアルミニウム（600mg、15.8ミリモル）を
添加した。その混合物を室温で1.5時間攪拌した。過剰
の水素化物を、水（0.6ml）、15％水酸化ナトリウム
（0.6ml）、および水（1.2ml）を添加することにより停
止した。その混合物を濾過し、溶媒を蒸発させて911mg
（98％）の２を油状物質として得た。その遊離塩基を、
エタノール中で飽和した塩酸溶液で二塩酸塩に転化し、
二塩酸塩として所望化合物1.2gを得た。

工程C: ジ−ｎ−プロピルアミノ−1,6,7,8−テトラヒ
ドロ−９−オキサ−１−アザシクロペンタ［α］ナフチ
レン−2,3−ジオン（2b、チャート１）。

この化合物を、化合物2aのための方法と類似の方法
で、抱水クロラール（677mg、4.10ミリモル）、塩酸ヒ
ドロキシルアミン（920mg、13.23ミリモル）および無水
硫酸ナトリウム（4.4g）で処理した、脱イオン水（24m
l）中の、N,N−ジプロピル−クロマン−3,8−ジアミン
二塩酸塩、1b（チャートＡおよび１）（1.2g、3.74ミリ
モル）から調製した。通常の仕上げ処理、および抽出
（ジクロロメタン）の後、その有機層を乾燥し、蒸発さ
せて1.04g（3.26ミリモル）の対応するオキシムが得ら
れ、それを化合物2aについて記載したごとく、氷冷した
90％硫酸（165ml）で処理した。通常の仕上げ処理後、3
80mg（34％）の所望の化合物を赤色油状物質として得
た。その粗生成物を、精製を行うことなく次の工程にお
いて使用した。

工程D: ジ−ｎ−プロピル−（1,6,7,8−テトラヒドロ
−９−オキサ−１−アザシクロペンタ［α］ナフチレン
−７−イル）アミン（３、チャート１）。

乾エーテル（50ml）中のジ−ｎ−プロピルアミノ−1,
6,7,8−テトラヒドロ−９−オキサ−１−アザシクロペ
ンタ［α］ナフチレン−2,3−ジオン、2b（チャート
１）（380mg、1.26ミリモル）の溶液に、水素化リチウ
ムアルミニウム（500mg、13.1ミリモル）を何回かに分
けて添加した。その混合物を３時間室温で攪拌した。そ
の反応を、水（0.5ml）、15％水酸化ナトリウム（0.5m
l）、および水（1.5ml）を添加することにより、停止し
た。その混合物を濾過し、溶媒を蒸発させて197mgの粗
標品５を油状物質として得た。その生成物を、ジクロロ
メタン／メタノール（19:1）を溶出液としてシリカ上で
クロマトグラフィーを行い、45mg（14％）の所望の化合
物を得た。そのアミンを、99％エタノールに溶解した10
mgのフマル酸を用いて、それの中性のフマル酸塩に転化
し、22mg（0.5フマル酸塩）を得た。

融点163−165℃（0.5フマル酸塩）。

実施例6: ６−ジ−ｎ−プロピルアミノ−5,6,7,8−テ
トラヒドロ−1H−ベンゾ［ｆ］インドール−2,3−ジオ
ン（８、チャート２）（R₁R₂ ｎ−プロピル;R₃ 水素;
R₄ CH₂;XY インドール;R₅R₆ Ｏ）。

この化合物を、７−アミノ−２−ジ−ｎ−プロピルア
ミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフチレン（６、チャー
ト２）から、化合物2a（チャート１）のための方法と同
様の方法で調製した。この中間化合物をスジェーンロフ
（Stjernlof）ら（ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・
メディシナル・ケミストリー（Eur.J.Med.Chem.）1993
年、掲載許可）に従って調製した。

実施例7: ジ−ｎ−プロピル−（5,6,7,8−テトラヒド
ロ−1H−ベンゾ［ｆ］インドール−６−イル）アミン
（11a、チャート２）（R₁R₂ ｎ−プロピル;R₃ 水素;R
₄ CH₂;XY インドール;R₅R₆ Ｈ）。

工程A: ジ−ｎ−プロピル−（6,7,8,9−テトラヒドロ
−3H−ベンゾ［ｅ］インドール−７−イル）アミン
（９、チャート２）（R₁R₂ ｎ−プロピル;R₃ 水素;R₄
CH₂;YZ （ｂ）;R₅R₆ Ｈ）。

（EPA第0055043号に開示された）この化合物を化合物
3a（チャート１）と同様の方法で、上記の混合物（7aお
よび8a、チャート２）から合成し、9aおよび11a（チャ
ート２）の異性体混合物を得た。以下で実施例９の調製
を示すために、この化合物をここで示す。シリカ（ジク
ロロメタン／メタノール、19:1）上での精製で、純粋な
異性体を得た。融点112−114℃。

工程B: 上記のステップから第２の異性体として表記化
合物を得た。

実施例8: ７−ジ−ｎ−プロピルアミノ−6,7,8,9−テ
トラヒドロ−3H−ベンゾ［ｅ］インドール−１−カルボ
アルデヒド（10a、チャート２）（R₁R₂ ｎ−プロピル;
R₃ 水素;R₄ CH₂;YZ （ｂ）;R₅ H;R₆ CHO）。

この物質を化合物4a（チャート１）のために記載した
方法と同じ方法で、ジ−ｎ−プロピル−（6,7,8,9−テ
トラヒドロ−3H−ベンゾ［ｅ］インドール−７−イル）
アミン、9a（チャート２）から調製した。

実施例9: ６−ジ−ｎ−プロピルアミノ−5,6,7,8−テ
トラヒドロ−1H−ベンゾ［ｆ］インドール−３−カルボ
アルデヒド（12a、チャート２）（R₁R₂ ｎ−プロピル;
R₃ 水素;R₄ CH₂;XY インドール;R₅ CHO;R₆ Ｈ）。

この物質を化合物4a（チャート１）のために記載した
方法と同じ方法で、７−ジ−ｎ−プロピルアミノ−6,7,
8,9−テトラヒドロ−3H−ベンゾ［ｅ］インドール−１
−カルボアルデヒド、10a、（チャート２）から調製し
た。

実施例10: ７−ジ−ｎ−プロピルアミノ−6,7,8,9−テ
トラヒドロ−3H−ベンゾ［ｅ］インドール−１−カルボ
ニトリル（10b、チャート２）（R₁R₂ ｎ−プロピル;R₃
水素;R₄ CH₂;XY （ｂ）;R₅ H;R₆ CN）。

アセトニトリル（5ml）中のジ−ｎ−プロピル−（6,
7,8,9−テトラヒドロ−3H−ベンゾ［ｅ］インドール−
７−イル）アミン、9a（チャート２）（180mg、0.67ミ
リモル）の氷冷溶液に、アセトニトリル（1ml）中のイ
ソシアン酸クロロスルホニル（60ml、0.68ミリモル）の
溶液を、10分間にわたって滴下した。１時間攪拌後、ジ
メチルホルムアミド（100ml）を添加し、その反応液を
さらに２時間攪拌した。水を添加し、抽出し（ジクロロ
メタン）、次いで、その合した有機抽出物を蒸発させて
170mg（86％）の粗生成物を得た。シリカカラム上で精
製し（ヘキサン／酢酸エチル／メタノール）、45mg（23
％）の純粋な物質を得た。

実施例11: ７−［（1R−フェニル−エチル）−プロピ
ル−アミノ］−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ベンゾ
［ｅ］インドール−1,2−ジオン（7b:2、チャート２）
（R₁ ｎ−プロピル;R₂ エチルフェニル;R₃ 水素;R₄
CH₂;YZ （ｂ）;R₅R₆ Ｏ）、および、６−［（1R−
フェニル−エチル）−プロピル−アミノ］−5,6,7,8−1
H−ベンゾ［ｆ］インドール−2,3−ジオン（8b:2、チャ
ート２）（R₁ ｎ−プロピル;R₂ エチルフェニル;R₃
水素;R₄ CH₂;XY インドール;R₅R₆ Ｏ）。

工程A: ［４−（1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソ
インドール−２−イル）−フェニル］酢酸（19、チャー
トＢ）。

無水フタル酸（15.1g、102ミリモル）、および４−ア
ミノフェニル酢酸（15.2g、102ミリモル）を酢酸に溶解
し、１時間加熱還流した。氷水中で冷却し、生成物を結
晶化させた。固形物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で一
晩乾燥した。24.1g（86％）の標記化合物を、わずかに
灰色かがった白色の固体として得た。

¹H NMR（300MHz、アセトン−d₆）d3.75（ｓ、2H）、
7.52（sb、4H）、7.95（ｍ、4H）。

工程B: ［４−（1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソ
インドール−２−イル）−フェニル］アセチルクロリド
（20、チャートＢ）。

ジクロロメタン（300ml）中の［４−（1,3−ジオキソ
−1,3−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−フェ
ニル］酢酸（19、チャートＢ）（24.0g、85.4ミリモ
ル）のスラリーを塩化チオニル（12.4ml、170ミリモ
ル）で処理した。還流温度で3.5時間加熱した後、その
溶媒および余剰の試薬を蒸発させて除去し、十分に純粋
な生成物（25.4g、99％）を得た。

¹H NMR（300MHz、CDCl₃）d4.22（ｓ、2H）、7.48
（ｍ、4H）、7.82（ｍ、2H）、7.98（ｍ、2H）。

工程C: ２−（６−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−
ナフチレン−２−イル）−イソインドール−1,3−ジオ
ン（21、チャートＢ） ジクロロメタン（380ml）中の［４−（1,3−ジオキソ
−1,3−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−フェ
ニル］アセチルクロリド（20、チャートＢ）25.4g（85.
4ミリモル）のスラリーを氷水中で冷却した。攪拌した
スラリーに塩化アルミニウム23.7g（178ミリモル）を添
加し、エテンガスをその混合物に５時間吹き込んだ。次
いで、その反応フラスコの内容物を、水（100ml）、砕
いた氷（100g）、および固体の炭酸ナトリウム（20g）
の混合物中に注いだ。酢酸（50ml）を添加し、ジクロロ
メタン層を分離した。その水性層を同じ溶媒で抽出し
た。その合した抽出物を水、飽和炭酸水素ナトリウムお
よびブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した
後、その溶媒を除去し、23.7g（95％）のわずかに灰色
がかった白色の固体を得た。その純度は97％（GC）を超
えた。

¹H NMR（300MHz、CDCl₃）d2.57（ｔ、2H）、3.12
（ｔ、2H）、3.62（ｓ、2H）、7.30（ｍ、3H）、7.80
（ｍ、2H）、7.95（ｍ、2H）;¹³C NMR（75.4MHz、CDC
l₃）d28.4、37.8、44.8、123.9、125.3、125.9、129.
0、130.2、131.7、133.6、134.5、137.7、167.4、209.
8;MS（EI）m/e291（M⁺、100）、249（91）、115（6
8）、76（61）、104（37）、117（33）、263（28）、77
（20）。

工程D: ２−［６−（1R−フェニル−エチルアミノ）−
5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフチレン−２−イル］−イ
ソインドール−1,3−ジオン（22、チャートＢ）。

1,2−ジクロロエタン（350ml）中の２−（６−オキソ
−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフチレン−２−イル）−
イソインドール−1,3−ジオン、21（チャートＢ）（19.
8g、68ミリモル）、およびＲ−（＋）−ａ−メチルベン
ジルアミン（8.5g、70ミリモル）の攪拌溶液を、酢酸
（5ml）で処理し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリ
ウム（16.0g、75ミリモル）を何回かに分けて添加し
た。室温で６時間攪拌した後、その反応混合物に飽和炭
酸ナトリウムを添加して、反応を停止した。その有機層
を分離し、水性層を1,2−ジクロロエタン、およびジエ
チルエーテルで抽出した。その合した有機層を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、その溶媒を除去した。その残渣に
エタノール（200ml）を添加し、引き続いて、塩酸飽和
エタノールを添加した。その沈澱を濾過し、エタノー
ル、およびジエチルエーテルで洗浄した。減圧下で乾燥
し、20.0gの塩酸塩を得た。さらに母液から1.8gを回収
して合計21.8gを得た。（化合物22（チャートＢ）のジ
アステレオマーは、化合物9a:1および9a:2、チャート２
の合成につながる。） ジステレオマーの混合物として（74％）。以下のGC/M
Sデータはその遊離塩基のジアステレオマー混合物の分
析に言及する。より少量の残存しているジアステレオマ
ーのMS（EI）： m/e396（M⁺、４）、105（100）、288（31）、79（2
4）、77（23）、130（22）、392（22）、277（18） より大量に残存しているジアステレオマーのMS（EI）:3
96（M⁺、２）、105（100）、288（32）、392（22）、77
（22）、76（20）、104（20）、130（19）。

工程E: Ｎ−［６−（1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−
イソインドール−２−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロ
−ナフチレン−２−イル］−Ｎ−（1R−フェニル−エチ
ル）−プロピオンアミド（23:1および23:2、チャート
Ｂ）。

ジクロロメタン（250ml）中の２−［６−（1R−フェ
ニル−エチルアミノ）−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフ
チレン−２−イル］−イソインドール−1,3−ジオン塩
酸塩、22（チャートＢ）（17.3、40ミリモル）の攪拌ス
ラリーに、トリエチルアミン（11.7ml、84ミリモル）お
よび塩化プロピオニル（4.90ml、56ミリモル）を添加し
た。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、10
％炭酸ナトリウム（75ml）を添加し、引き続いて、0.5
時間攪拌することによって反応を停止した。次いで、ジ
クロロメタン層を分離し、10％リン酸二水素ナトリウ
ム、および水で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で
乾燥した。その溶媒を除去し、黄色味がかった泡状物質
として、17.1g（95％）の生成物を得た。次いで、その
ジアステレオマー混合物を、分取用HPLCカラム（順相Si
O₂）を用いて分離し、酢酸エチル／ヘキサン30/70で溶
出した。最初に溶出した異性体（22:1）の収量は7.28g
で、後で溶出した異性体（22:2）の収量は7.85gであ
り、どちらも黄色味がかった泡状物質として得られた。
分析用HPLCカラムで測定すると、これらの物質の異性体
の純度は、それぞれ99％および98％であった。（ジアス
テレオマー23:1は化合物9a:1、チャート２の合成につづ
き、および23:2は化合物9a:2、チャート２の合成につづ
く。） （23:1）： ¹³C NMR（75.4MHz、CDCl₃）d9.6、17.7、26.7、28.
3、29.7、33.0、52.7、54.8、123.6、123.8、126.5、12
7.0、127.6、128.4、128.9、129.5、131.7、134.2、13
7.0、137.3、140.1、167.3、173.3。

（23:2）： ¹³C NMR（75.4MHz、CDCl₃）d9.6、17.8、27.5、28.
5、29.7、31.8、52.6、54.6、123.6、123.8、126.4、12
6.9、127.6、128.5、128.8、129.5、131.7、134.2、13
7.1、140.1、167.3、173.4。

工程F: Ｎ−（６−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−
ナフチレン−２−イル）−Ｎ−（1R−フェニル−エチ
ル）−プロピオンアミド（24:2、チャートＢ）。

Ｎ−［６−（1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソイ
ンドール−２−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフ
チレン−２−イル］−Ｎ−（1R−フェニル−エチル）−
プロピオンアミド、23:2（チャートＢ）（7.0g、15.5ミ
リモル）の溶液を300mlのエタノールに溶解した。この
溶液をヒドラジン水和物（0.85ml、17ミリモル）で処理
し、１時間で50℃まで加熱した。次いで、その溶媒およ
び余剰の試薬を減圧下蒸発させ除去した。その残渣を１
％塩酸（200ml）中に採った。この溶液をセライトパッ
トを通して濾過し、塩基性化し（炭酸ナトリウム）、ジ
クロロメタンで抽出した。ジクロロメタンでの抽出によ
り、セライトからさらに物質を回収した。後半の抽出物
を炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、前半の物と合した。硫
酸マグネシウム上で乾燥し、その溶媒を除去して茶色が
かった油状物質として5.39g（106％）が得られ、それは
GCによると96％を超えて純粋であった。（ジアステレオ
マー24:2は化合物9a:2、チャート２の合成につづく。） ¹³C NMR（75.4MHz、CDCl₃）d9.7、18.1、27.9、28.
6、29.9、31.1、53.0、54.1、113.2、114.7、126.8、12
7.4、128.1、128.4、129.6、136.7、140.4、143.7、17
3.6;MS（EI）6/e322（M⁺、0.2）、145（100）、144（2
4）、146（13）、105（10）、130（８）、119（６）、7
7（５）。

工程G: Ｎ−（６−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−
ナフチレン−２−イル）−Ｎ−（1R−フェニル−エチ
ル）−プロピオンアミド（24:1、チャートＢ）。

この化合物を上記の24:2について記載したごとく、2
3:1から調製した。（ジアステレオマー24:1は化合物9a:
1、チャート２の合成につづく。） ¹³C NMR（75.4MHz、CDCl₃）d9.7、18.1、27.2、28.
6、29.9、32.4、53.4、54.7、113.2、114.8、126.6、12
7.1、127.5、128.4、129.7、137.2、140.6、144.1、17
3.4;MS（EI）m/e322（M⁺、0.1）、145（100）、144（2
5）、146（13）、130（９）、105（８）、119（５）、7
7（３）。

工程H: Ｎ−２−（1R−フェニル−エチル）−Ｎ−２−
プロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフチレン−2,6−
ジアミン（6b:2、チャートＢおよび２）。

乾テトラヒドロフラン（THF）（300ml）中の水素化リ
チウムアルミニウム（2.5g、66ミリモル）の攪拌スラリ
ーに、THF（100ml）中のＮ−（６−アミノ−1,2,3,4−
テトラヒドロ−ナフチレン−２−イル）−Ｎ−（1R−フ
ェニル−エチル）−プロピオンアミド、24:2（チャート
Ｂ）（5.0g、15.5ミリモル）の溶液を滴下した。その混
合物を一晩、室温で攪拌し、次いで、水（2.5ml）、15
％水酸化ナトリウム（2.5ml）、および水（15ml）を順
次添加することにより反応を停止した。その溶液をセラ
イトパッドを通して濾過し、その溶媒を除去して4.96
（104％）の茶色がかった油状物質が得られ、さらに精
製を行うことなく、それを以下の工程において用いた。

¹H NMR（300MHz、CDCl₃）0.85（ｔ、3H）、1.40
（ｄ、3H）、1.45（ｍ、2H）、1.68（ｍ、1H）、1.95
（ｍ、1H）、2.50−2.85（ｍ、6H）、2.95（ｍ、1H）、
3.22（sb、2H）、4.08（ｑ、1H）、6.38（ｄ、1H）、6.
45（dd、1H）、6.81（ｄ、1H）、7.15−7.50（ｍ、5
H）;¹³C NMR（75.4MHz、CDCl₃）d11.9、17.9、24.0、2
7.8、30.2、33.0、47.8、54.5、57.5、113.2、114.8、1
26.3、127.2、127.6、128.0、130.1、137.3、143.9、14
5.7;MS（EI）m/e308（M⁺、21）、146（100）、105（7
7）、119（44）、145（39）、188（30）、175（29）、1
44（29）、203（25）、130（22）。

工程I: Ｎ−２−（1R−フェニル−エチル）−Ｎ−２−
プロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフチレン−2,6−
ジアミン（6b:1、チャートＢおよび２）。

この化合物を上記の6b:2について記載したごく、23:1
から調製した。

¹H NMR（300MHz、CDCl₃）d0.80（ｔ、3H）、1.40
（ｄ、3H）、1.50（ｍ、3H）、1.68（ｍ、1H）、2.40−
2.75（ｍ、6H）、2.95（ｍ、1H）、3.33（sb、2H）、3.
98（ｑ、1H）、6.32（ｓ、1H）、6.42（ｄ、1H）、6.83
（ｄ、1H）、7.15（ｍ、1H）、7.25（ｍ、2H）、7.37
（ｄ、2H）;¹³C NMR（75.4MHz、CDCl₃）d11.8、19.4、2
4.2、26.9、30.1、33.4、48.2、54.7、58.3、113.2、11
2.8、126.4、127.0、127.5、128.0、130.1、137.3、14
4.0、145.9;MS（EI）m/e308（M⁺、30）、146（100）、1
05（81）、119（55）、145（44）、175（39）、188（3
6）、203（35）、144（30）、130（26）。

工程J: ７−［（1R−フェニル−エチル）−プロピル−
アミノ］−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ベンゾ［ｅ］
インドール−1,2−ジオン（7b:2、チャート２）、およ
び、６−［（1R−フェニル−エチル）−プロピル−アミ
ノ］−5,6,7,8−1H−ベンゾ［ｆ］インドール−2,3−ジ
オン（8b:2、チャート２）。

その二塩酸塩としてのＮ−２−（1R−フェニル−エチ
ル）−Ｎ−２−プロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナ
フチレン−2,6−ジアミン、6b:2（チャートＢおよび
２）（6.13g、16.1ミリモル）、抱水クロラール（29.2
g、17.7ミリモル）、塩酸ヒドロキシルアミン（3.54g、
50.9ミリモル）、および無水硫酸ナトリウム（17.99g）
の混合物を、水中にて（67ml）、窒素ガス存在下、還流
温度で１時間加熱した。室温に冷却後、その混合物を10
％水酸化アンモニウム溶液（110ml）で塩基性化した。
次いで、その水性層を酢酸エチルで数回に分けて抽出し
た。その溶媒を除去し、得られた茶色の油状物質（5.5
g）を90％の氷冷硫酸（100ml）で処理した。この混合物
を−30℃で１時間攪拌し、次いで、徐々に80℃まで温
め、そこで0.5時間保持した。次いで、熱をさまし、室
温で１時間攪拌を続けた。次いで、その反応フラスコの
内容物を氷上に（1000g）注ぎ、濃水酸化アンモニウム
でそのpHを８ないし９に調整し、引き続いてその塩基性
水溶液を酢酸エチルで数回に分けて抽出した。硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、その溶媒を除去して3.80g（65
％）の赤色油状物質を得た。この粗物質の¹H NMR解析
は、（8b:2）に対する（7b:2）の位置異性体組成物が約
4:1であることを示した。この物質を、異性体の分離を
試みずに以下のステップで用いた。

実施例11の立体異性体： ７−［（1R−フェニル−エチ
ル）−プロピル−アミノ］−6,7,8,9−テトラヒドロ−3
H−ベンゾ［ｅ］インドール−1,2−ジオン（7b:1、チャ
ート２）、および、６−［（1R−フェニル−エチル）−
プロピル−アミノ］−5,6,7,8−1H−ベンゾ［ｆ］イン
ドール−2,3−ジオン（8b:1、チャート２）。

標記化合物の混合物の合成を、上記の方法6b:1に従っ
て行い、同様の割合の位置異性体混合物を得た。

実施例12: （1R−フェニル−エチル）−プロピル−
（6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ベンゾ［ｅ］インドー
ル−７−イル）−アミン（9b:2、チャート２）（R₁ ｎ
−プロピル;R₂ エチルフェニル;R₃ 水素;R₄ CH₂;YZ
（ｂ）;R₅R₆ Ｈ）。

乾ジエチルエーテル（200ml）中の水素化リチウムア
ルミニウム（3.0g、79ミリモル）の攪拌懸濁液に、1:1
のテトラヒドロフラン／ジエチルエーテル混合物（100m
l）中の、７−［（1R−フェニル−エチル）−プロピル
−アミノ］−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ベンゾ
［ｅ］インドール−1,2−ジオン、7b:2（チャート
２）、および、６−［（1R−フェニル−エチル）−プロ
ピル−アミノ］−5,6,7,8−1H−ベンゾ［ｆ］インドー
ル−2,3−ジオン、8b:2（チャート２）（3.8g、10.5ミ
リモル）の4:1混合液を滴加した。添加完了後、室温で
２時間攪拌を続けた。（6b:2、チャートＢおよび２）に
ついて記載したごとく仕上げ処理をして3.2gの青色の油
状物質が得られ、それをシリカカラム上のクロマトグラ
フィーに付した。純粋な標記化合物の収量は、油状物質
として0.66gであった（出発物質における（7b:2）の含
量を基準として、24％）。

¹H NMR（300MHz、CDCl₃）d0.83（ｔ、3H）、1.42
（ｄ、3H）、1.50（ｍ、2H）、1.85（ｍ、1H）、2.10
（ｍ、1H）、2.45−3.10（ｍ、7H）、4.10（ｑ、1H）、
6.42（ｍ、1H）、6.83（ｄ、1H）、7.10−7.35（ｍ、6
H）、7.42（ｄ、2H）、7.95（sb、1H）;¹³C NMR（75.4M
Hz、CDCl₃）d11.8、18.0、24.0、27.1、27.5、33.7、4
7.8、54.7、57.5、100.4、108.6、123.4、123.9、126.
2、126.8、127.5、127.6、127.7、127.9、133.5、146.
1;MS（EI）m/e332（M⁺、18）、170（100）、105（7
5）、143（61）、169（48）、168（44）、188（39）、1
99（32）、154（23）、227（23）、155（18）、303（1
5）。

実施例12の立体異性体： （1R−フェニル−エチル）−
プロピル−（6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ベンゾ
［ｅ］インドール−７−イル）−アミン（9b:1、チャー
ト２）。

上記の9b:2の調整について記載したごとく、7b:1およ
び8b:1の混合物を処理し、標記化合物を得た。¹ H NMR（300MHz、CDCl₃）d0.86（ｔ、3H）、1.45（ｄ、
3H）、1.50（ｍ、2H）、1.68（ｍ、1H）、1.85（ｍ、1
H）、2.58（ｍ、2H）、2.70−3.20（ｍ、5H）、4.10
（ｑ、1H）、6.45（ｍ、1H）、6.92（ｄ、1H）、7.10−
7.32（ｍ、6H）、7.42（ｍ、2H）、8.08（sb、1H）;MS
（EI）m/e332（M⁺、20）、170（100）、105（65）、143
（46）、199（38）、169（37）、188（37）、168（3
6）、227（27）、162（20）、154（17）、303（17）。

実施例13: （＋）−７−ジプロピルアミノ−6,7,8,9−
テトラヒドロ−3H−ベンゾ［ｅ］インドール−１−カル
ボアルデヒド（10a:2、チャート２）（R₁R₂ ｎ−プロ
ピル;R₃ 水素;R₄ CH₂;YZ （ｂ）;R₅ H;R₆ CHO）。

工程A: （＋）−プロピル−（6,7,8,9−テトラヒドロ
−3H−ベンゾ［ｅ］インドール−７−イル）−アミン
（9e:2、チャート２）−− 本発明の化合物でない −
−（R₁ H;R₂ ｎ−プロピル;R₃ 水素;R₄ CH₂;YZ
（ｂ）;R₅R₆ Ｈ）。

エタノール中の（1R−フェニル−エチル）−プロピル
−（6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ベンゾ［ｅ］インド
ール−７−イル）−アミン、9b:2（チャート２）（0.60
g、1.8ミリモル）の攪拌溶液に、炭素上パラジウム（0.
4g、10％）および1.0gギ酸アンモニウムを添加した。そ
の混合物を室温で1.5時間攪拌し、次いで、セライトパ
ッドを通して濾過した。その溶媒を除去し、その残渣に
10％炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチルを添加した。
有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した。合し
た抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、その溶媒を除
去して無色の油状物質として0.39g（89％）の標記化合
物を得た。この方法を、実施例17への経路を提供するた
めに示す。

¹H NMR（300MHz、CDCl₃）d0.95（ｔ、3H）、1.57
（ｑ、2H）、1.72（ｍ、1H）、2.20（ｍ、1H）、2.73
（ｍ、3H）、2.90−3.22（ｍ、4H）、6.50（ｍ、1H）、
6.94（ｄ、1H）、7.17（ｍ、2H）、8.48（sb、1H）;¹³C
NMR（75.4MHz、CDCl₃）d11.9、23.5、25.4、29.5、36.
6、49.0、54.0、100.3、108.9、123.6、123.9、125.6、
126.9、127.6、133.8;MS（EI）m/e228（M⁺、30）、143
（100）、168（46）、169（42）、170（34）、144（2
2）、154（19）、115（15）、167（15）、199（12）、1
55（10）、197（７）；［ａ］^D20＋77.7゜（ｃ＝1.0、M
eOH）。

工程Ａの立体異性体： （−）−プロピル−（6,7,8,
9−テトラヒドロ−3H−ベンゾ［ｅ］インドール−７−
イル）−アミン（9e:1、チャート２）。

この化合物を、上記の9e:2について記載したごとく9
b:1から調製した。

¹H NMR（300MHz、CDCl₃）d0.95（ｔ、3H）、1.60
（ｑ、2H）、1.75（ｍ、1H）、2.22（ｍ、1H）、2.77
（ｍ、3H）、2.90−3.22（ｍ、4H）、6.50（ｍ、1H）、
6.92（ｄ、1H）、7.17（ｍ、2H）、8.48（sb、1H）;¹³C
NMR（75.4MHz、CDCl₃）d11.9、23.3、25.3、29.2、26.
3、48.9、54.0、100.3、109.0、123.7、123.8、125.3、
126.9、127.5、133.8;MS（EI）m/e228（M⁺、45）、143
（100）、168（50）、169（45）、170（37）、144（2
1）、154（19）、199（16）、115（16）、167（15）、1
97（13）。

工程B: （＋）−ジプロピル−（6,7,8,9−テトラヒド
ロ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−イル）−アミン（9
a:2、チャート２）−− 本発明の化合物でない −−
（R₁R₂ ｎ−プロピル;R₃ 水素;R₄ CH₂;YZ （ｂ）;R
₅R₆ Ｈ）。

1,2−ジクロロエタン（20ml）中の（＋）−プロピル
−（6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ベンゾ［ｅ］インド
ール−７−イル）−アミン（9e:2、チャート２）（0.35
g、1.53ミリモル）の攪拌溶液に、トリアセトキシ水素
化ホウ素ナトリウム（0.39g、1.83ミリモル）、プロピ
オンアルデヒド（0.20ml、2.8ミリモル）、および２滴
の酢酸を添加した。その溶液を室温で２時間攪拌した。
次いで、溶媒を除去し、その残渣を水中に採り、塩基性
化した（10％水酸化ナトリウム）。その遊離したアミン
をジエチルエーテルで数回に分けて抽出し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、その溶媒を除去して油状物質を得
た。その油状物質をシリカカラム上でクロマトグラフィ
ーを行い、メタノールで溶出して0.35g（85％）のわず
かに灰色がかった固体を得た。

¹H NMR（300MHz、CDCl₃）d0.90（ｔ、6H）、1.50
（ｍ、4H）、1.73（ｍ、1H）、2.14（ｍ、1H）、2.55
（ｍ、4H）、2.80−3.15（ｍ、4H）、3.20（dd、1H）、
6.49（ｍ、1H）、6.87（ｄ、1H）、7.17（ｍ、2H）、8.
17（sb、1H）;¹³C NMR（75.4MHz、CDCl₃）d11.9、22.
2、25.8、27.1、31.8、52.7、57.2、100.5、108.7、12
3.5、124.1、126.9、127.0、127.8、133.6;MS（EI）m/e
270（M⁺、９）、170（100）、143（47）、168（30）、1
69（26）、241（24）、154（19）、171（14）、155（1
4）、144（14）、115（10）；［ａ］^D20＋64.7゜（ｃ＝
1.0、MeOH）。

工程Ｂの立体異性体： （−）−ジプロピル−（6,7,8,
9−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−イ
ル）−アミン（9a:1、チャート２）。この化合物を、上
記の9a:2について記載したごとく9e:1から調製した。¹H
NMR（300MHz、CDCl₃）d0.91（ｔ、6H）、1.52（ｍ、4
H）、1.72（ｍ、1H）、2.15（ｍ、1H）、2.55（ｍ、4
H）、2.80−3.15（ｍ、4H）、2.22（dd、1H）、6.51
（ｍ、1H）、6.88（ｄ、1H）、7.18（ｍ、2H）、8.20
（sb、1H）;¹³C NMR（75.4MHz、CDCl₃）d12.0、22.2、2
5.9、27.1、31.8、52.7、57.2、100.5、108.7、123.5、
124.1、126.9、127.0、127.8、133.6;MS（EI）m/e270
（M⁺、17）、170（100）、143（42）、241（33）、168
（21）、154（14）、171（14）、144（12）、155（1
2）、167（９）、155（８）；［ａ］^D20−62.9゜（ｃ＝
0.17、MeOH）。

工程C: （＋）−７−ジプロピルアミノ−6,7,8,9−テ
トラヒドロ−3H−ベンゾ［ｅ］インドール−１−カルボ
アルデヒド（10a:2、チャート２）（R₁R₂ ｎ−プロピ
ル;R₃ 水素;R₄ CH₂;YZ （ｂ）;R₅ H;R₆ CHO）。

この化合物を、化合物4a（チャート１）のための方法
に従って9a:2から合成した。

¹H NMR（300MHz、CDCl₃）d0.89（ｔ、6H）、1.50
（ｍ、4H）、1.68（ｍ、1H）、2.18（ｍ、1H）、2.55
（ｍ、4H）、2.80−3.10（ｍ、3H）、3.20（ｍ、1H）、
3.60（ｍ、1H）、7.02（ｄ、1H）、7.19（ｄ、1H）、7.
89（ｓ、1H）、9.97（sb、1H）10.12（ｓ、1H）;¹³C NM
R（75.4MHz、CDCl₃）d11.7、21.6、25.5、29.9、32.8、
52.4、56.4、109.5、120.7、123.6、125.9、129.8、13
0.7、134.7、135.3、185.4;MS（EI）m/e298（M⁺、4
2）、199（100）、198（97）、269（79）、170（50）、
100（24）；［ａ］^D20＋59.4゜（ｃ＝1.0、MeOH）。

実施例14: シス−７−ジプロピルアミノ−６−メチル
−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ベンゾ［ｅ］インドー
ル−1,2−ジオン（R₁R₂ ｎ−プロピル;R₃ CH₃;R₄ CH
₂;YZ（ｂ）;R₅R₆ Ｏ）、および、シス−６−ジプロピ
ルアミノ−５−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1H−
ベンゾ［ｆ］インドール−2,3−ジオン（7dおよび8d、
チャート２）（R₁R₂ ｎ−プロピル;R₃ CH₃;R₄ CH₂;X
₁Y インドール;R₅R₆ Ｏ）。

工程A: 塩化４−ブロモ−フェニル酢酸（25、チャート
Ｃ）。

ジクロロメタン（250ml）中の４−ブロモ−フェニル
酢酸（25g、116ミリモル）の攪拌溶液に、塩化チオニル
（13ml、170ミリモル）を添加した。その混合物を還流
しながら24時間加熱し、次いで、その溶媒および余剰の
試薬を除去した。その残渣を減圧下で蒸留（110℃/2mmH
g）して19.8g（73％）の標記化合物を得た。

¹H NMR（300MHz、CDCl₃）d4.08（ｓ、2H）、7.12
（ｄ、2H）、7.49（ｄ、2H）。

工程B: ６−ブロモ−3,4−ジヒドロ−２（1H）−ナフ
チレンオン（26、チャートＣ）。

ジクロロメタン中の塩化４−ブロモ−フェニル酢酸、
25（チャートＣ）（19.8、85ミリモル）の溶液を氷浴上
で冷却した。次いで、その攪拌した溶液をエテンガスで
飽和し、三塩化アルミニウム（22.0g、165ミリモル）を
何回かに分けて添加した。エテンの吹き込みを５時間続
けた。次いで、その混合物を、氷および10％塩酸の混合
物に注ぎ、有機層を分離した。水性層をジクロロメタン
で抽出し、合した抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し
た。溶媒を除去し、残渣をヘキサンで抽出し、固形物を
濾去した。固形物の第２収量を沈澱させるために、その
ヘキサンを冷所に置いた。十分に純粋な生成物（GCによ
り96％を超える）を、わずかに灰色がかった白色の固体
として11.0g（58％）得た。

¹H NMR（300MHz、CDCl₃）d2.55（ｔ、2H）、3.05
（ｔ、2H）、3.51（ｓ、2H）、7.00（ｄ、1H）、7.36
（ｄ、1H）、7.39（ｓ、1H）;MS（EI）m/e326/324
（M⁺、61/59）、182（100）、184（95）、115（48）、1
03（41）、117（37）、116（26）、77（20）。

工程C: ６−ブロモ−１−メチル−3,4−ジヒドロ−1H
−ナフチレン−２−オン（27、チャートＣ）。

ベンゼン（75ml）中の、６−ブロモ−3,4−ジヒドロ
−２（1H）−ナフチレンオン、26（チャートＣ）（3.83
g、17.0ミリモル）およびピロリジン（2.2ml、26ミリモ
ル）の溶液を還流温度で２時間加熱した（その時点で、
GCによるとエナミンの形成が完了したと判断された。そ
のベンゼンおよび余剰のピロリジンを除去し、その残渣
をジオキサン（25ml）に再溶解した。次いで、そのジオ
キサン溶液にヨウ化メチル（8.0ml、128ミリモル）を添
加し、その混合物を還流温度で18時間加熱した。次い
で、この混合物に５％酢酸（25ml）を添加し、４時間加
熱を継続し、引き続いてその溶媒を減圧下（1mmHg）蒸
発させた。その残渣をジエチルエーテル中に採り、水で
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。自動酸化を防
ぐために、この溶液に少量の（2,6−ジ−tert−ブチル
−４−メチルフェノール［BHT］を添加した。その溶媒
を蒸発させて4.1g（100％）の油状物質が得られ、これ
はGC分析によると85％の純度であり、残存物は未反応の
出発物質であった。これを、さらに精製を行うことなく
以下の工程で使用した。

¹H NMR（300MHz、CDCl₃）d1.45（ｄ、3H）、2.40−2.
60（ｍ、2H）、2.95−3.15（ｍ、2H）、3.45（ｑ、1
H）、7.07（ｄ、1H）、7.38（ｍ、2H）;MS（EI）m/e240
/238（M⁺、23/24）、116（100）、115（88）、117（5
6）、196（54）、198（54）、197（26）、195（22）、9
1（21）。

工程D: シス−（６−ブロモ−１−メチル−6,7,8,9−
テトラヒドロ−ナフチレン−２−イル）−プロピルアミ
ン（28、チャートＣ）。

テトラヒドロフラン（THF）（50ml）中の、６−ブロ
モ−１−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ナフチレン−２
−オン、27（チャートＣ）（4.1g、17ミリモル）、プロ
ピルアミン（1.5ml、18ミリモル）および0.5gのBHTの攪
拌溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（4.
5g、21ミリモル）を何回かに分けて添加した。その混合
物を一晩攪拌し、空気中の酸素から厳密に保護した。次
いで、10％塩酸（50ml）を添加し、大部分のTHFを除去
した。残存する水性層をジエチルエーテルで洗浄し、塩
基性化し、エーテルで抽出した。硫酸マグネシウム上で
乾燥して2.4gの油状物質が得られ、シリカカラム上での
クロマトグラフィーにより精製した。その標記化合物の
無色油状物質としての収量は1.56gであった（出発物質
における（27）の含量を基準として、38％）。

¹H NMR（300MHz、CDCl₃）d0.94（ｔ、3H）、1.12
（ｄ、3H）、1.53（ｍ、2H）、1.74（ｍ、2H）、2.61
（ｍ、2H）、2.81（ｍ、2H）、2.90（ｍ、1H）、3.02
（ｍ、1H）、6.97（ｄ、1H）、7.20（ｍ、2H）;MS（E
I）m/e283/281（M⁺、39/40）、144（100）、115（9
6）、128（92）、254（85）、252（85）、117（83）、2
23（78）、225（76）。

工程E: シス−（６−ブロモ−１−メチル−6,7,8,9−
テトラヒドロ−ナフチレン−２−イル）−ジプロピルア
ミン（29、チャートＣ）。

THF中の、シス−（６−ブロモ−１−メチル−6,7,8,9
−テトラヒドロ−ナフチレン−２−イル）−プロピルア
ミン、28（チャートＣ）（1.56g、5.55ミリモル）、プ
ロピオンアルデヒド（0.78g、13ミリモル）およびBHT
（0.20g）の攪拌溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素
ナトリウム（3.0g、14ミリモル）を何回かに分けて添加
した。その混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、その
溶媒を除去した。その残渣を10％塩酸（50ml）に溶解
し、その溶液をジエチルエーテルで洗浄し、15％水酸化
ナトリウムで塩基性化した。ジエチルエーテルで抽出
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を除去して、1.
55g（91％）の生成物を無色の油状物質として得た。GC
によって測定したその純度は98％を超え、その残りはBH
Tであった。

¹H NMR（300MHz、CDCl₃）d0.88（ｔ、6H）、1.18
（ｄ、3H）、1.46（ｍ、4H）、1.77（ｍ、1H）、1.91
（ｍ、1H）、2.56（ｍ、4H）、2.75−2.95（ｍ、3H）、
3.05（ｍ、1H）、6.97（ｄ、1H）、7.22（ｍ、2H）;¹³C
NMR（75.4MHz）d11.9、18.1、20.8、20.9、29.6、36.
6、52.8、59.4、119.2、128.7、131.0、131.2、137.9、
141.9;MS（EI）m/e325/323（M⁺、14/15）、294（10
0）、296（98）、144（97）、223（75）、225（73）、1
43（25）。

工程F: シス−６−ジプロピルアミノ−５−メチル−5,
6,7,8−テトラヒドロ−ナフチレン−２−カルボン酸メ
チルエステル（30、チャートＣ）。

ジメチルスルホキシド（DMSO）（15ml）中の、シス−
（６−ブロモ−１−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−
ナフチレン−２−イル）−ジプロピルアミン、29（チャ
ートＣ）（1.55g、4.78ミリモル）、トリエチルアミン
（1.06g、10.5ミリモル）およびメタノール（10ml）の
混合物を、室温で20分間攪拌した。次いで、酢酸パラジ
ウム（0.107g、0.48ミリモル）および1,3−ビス−（ジ
フェニルホスフィノ）プロパン（0.196g、0.478ミリモ
ル）を添加し、一酸化炭素（CO）をその溶液に通した。
その混合物をCO雰囲気下で放置し、さらにトリエチルア
ミン（1.06g、10.5ミリモル）およびメタノール（5ml）
を添加して、80℃で２時間加熱した。6.5時間後、反応
は完了していると判断され、その混合物を室温に冷却し
た。DMSOを減圧蒸発により除去し、その残渣を10％炭酸
ナトリウムで処理した。水性層を数回に分けてジエチル
エーテルで抽出し、その合した抽出物を水で洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥した。その溶媒を除去して1.24
g（86％）の生成物を黄色の油状物質として得た。この
物質を、さらに精製を行うことなく使用した。

¹H NMR（300MHz、CDCl₃）d0.86（ｔ、6H）、1.17
（ｄ、3H）、1.45（ｍ、4H）、1.78（ｍ、1H）、1.94
（ｍ、1H）、2.55（ｍ、4H）、2.75−3.00（ｍ、3H）、
3.12（ｍ、1H）、3.88（３、ｓ）、7.16（ｄ、1H）、7.
77（ｍ、2H）;¹³C NMR（75.4MHz、CDCl₃）d11.9、17.
9、20.7、21.0、29.6、37.2、51.9、52.8、59.2、126.
6、127.5、129.4、129.9、135.7、148.5、167.3;MS（E
I）m/e303（M⁺、13）、274（100）、203（82）、126（5
5）、128（52）、115（45）、171（43）、129（42）、9
8（27）、200（27）、143（26）。

工程G: シス−５−メチル−Ｎ−,N−ジプロピル−5,6,
7,8−テトラヒドロ−ナフチレン−2,6−ジアミン（6d、
チャートＣおよび２）。

ジクロロメタン（60ml）中のシス−６−ジプロピルア
ミノ−５−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフチレ
ン−２−カルボン酸メチルエステル、30（チャートＣ）
（1.20g、3.96ミリモル）の攪拌溶液に、濃硫酸（25m
l）を添加し、アジ化ナトリウム（3.50、53.8ミリモ
ル）を何回かに分けて添加した（泡立ちに注意）。次い
で、その混合物を還流温度で一晩加熱した。冷却した
後、その混合物を15％水酸化ナトリウムで塩基性化し、
その有機層を分離した。その水性層をジクロロメタンで
抽出した。その合した抽出物を硫酸マグネシウム上で乾
燥し、溶媒を除去して、明るい茶色の油状物質として1.
02g（99％）を得た。GC分析によるとその純度は95％を
超えた。

¹H NMR（300MHz、CDCl₃）d0.85（ｔ、6H）、1.22
（ｄ、3H）、1.45（ｍ、4H）、1.75（ｍ、1H）、1.83
（ｍ、1H）、2.55（ｍ、4H）、2.76（ｍ、2H）、2.86
（ｍ、1H）、3.02（ｍ、1H）、3.48（sb、2H）、6.62
（ｄ、1H）、6.52（dd、1H）、6.88（ｄ、1H）;¹³C NMR
（75.4MHz、CDCl₃）d11.9、18.5、20.8、21.2、30.0、3
6.1、52.8、59.9、113.5、114.6、130.3、133.3、136.
4、144.1;MS（EI）m/e260（M⁺、６）、133（100）、160
（64）、144（14）、130（130）、231（13）、161
（８）、117（７）。

工程H: シス−７−ジプロピルアミノ−６−メチル−6,
7,8,9−テトラヒドロ−3H−ベンゾ［ｅ］インドール−
1,2−ジオン、およびシス−６−ジプロピルアミノ−５
−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1H−ベンゾ［ｆ］
インドール−2,3−ジオン（7d、および8d、チャート
２） これらの化合物の位置異性体混合物を、7b:2および8
b:2の混合物について記載したごとく調製した。ここ
で、¹H NMRにより測定した7dの8dに対する割合は、約6:
1であった。この混合物を位置異性体の分離を試みるこ
となく以下の工程で使用した。

実施例15: シス−（６−メチル−6,7,8,9−テトラヒド
ロ−3H−ベンゾ［ｅ］インドール−７−イル）−ジプロ
ピルアミン（9d、チャート２）（R₁R₂ ｎ−プロピル;R
₃ CH₃;R₄ CH₂;YZ （ｂ）;R₅R₆ Ｈ）、およびシス−
（５−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1H−ベンゾ
［ｆ］インドール−６−イル）−ジプロピルアミン（R₁
R₂ ｎ−プロピル;R₃ CH₃;R₄ CH₂;XY インドール;R₅
R₆ Ｈ）。

この生成物を、（9b:2）について記載した方法と同じ
方法を用いて調製した。ここでは、シス−７−ジプロピ
ルアミノ−６−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−
ベンゾ［ｅ］インドール−1,2−ジオン、およびシス−
６−ジプロピルアミノ−５−メチル−5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−1H−ベンゾ［ｆ］インドール−2,3−ジオン、7
d、および8d（チャート２）の6:1の混合物（1.1g、35ミ
リモル）を使用し、その粗生成物のクロマトグラフィー
後、0.25gの純粋な標記化合物を得た。

¹H NMR（300MHz、CDCl₃）d0.98（ｔ、6H）、1.32
（ｄ、3H）、1.58（ｍ、4H）、2.02（ｍ、1H）、2.10
（ｍ、1H）、2.71（ｍ、4H）、2.98−3.15（ｍ、2H）、
3.20−3.35（ｍ、2H）、6.56（ｍ、1H）、7.04（ｄ、1
H）、7.17（ｔ、1H）、7.22（ｄ、1H）、8.30（sb、1
H）;¹³C NMR（75.4MHz、CDCl₃）d12.0、18.7、20.7、2
0.9、27.2、36.7、52.9、59.9、100.4、109.0、123.6、
124.1、126.7、126.8、133.48、133.51.m/e284（M⁺、4
1）、157（100）、184（66）、156（35）、168（19）、
129（10）。

上記クロマトグラフィーの残りの画分は、シス−（５
−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1H−ベンゾ［ｆ］
インドール−６−イル）−ジプロピルアミン（11d、チ
ャート２）を含有した。MS（EI）m/e284（M⁺、52）、18
4（100）、255（63）、157（63）、156（35）、168（2
2）、129（11）。

実施例16: シス−７−ジプロピルアミノ−６−メチル
−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ベンゾ［ｅ］インドー
ル−１−カルボアルデヒド（10d、チャート２）（R₁R₂
ｎ−プロピル;R₃ CH₃;R₄ CH₂;YZ （ｂ）;R₅ H;R₆
CHO）。

この化合物を（4a）（チャート１）について記載した
方法に従って調製した。

¹H NMR（300MHz、CDCl₃）d0.88、（ｔ、6H）、1.23
（ｄ、3H）、1.51（ｍ、4H）、1.90（ｍ、1H）、2.12
（ｍ、1H）、2.64（ｍ、4H）、2.98（ｍ、1H）、3.22
（ｍ、1H）、3.61（dd、1H）、7.05（ｄ、1H）、7.26
（ｄ、1H）、7.93（ｓ、1H）、10.13（ｓ、1H）、10.22
（sb、1H）;¹³C NMR（75.4MHz、CDCl₃）d12.0、18.5、2
0.3、20.9、30.3、37.2、52.6、59.4、110.1、121.1、1
23.7、126.4、129.1、135.3、135.6、137.3、185.9;MS
（EI）m/e312（M⁺、８）、213（100）、212（25）、184
（23）、100（15）、156（15）、198（14）、255（1
2）。

実施例17: ジ−ｎ−プロピル−（6,7,8,9−テトラヒド
ロナフト［1,2−ｂ］フラン−イル）−アミン（15a、チ
ャート３）（R₁R₂ ｎ−プロピル;R₃ 水素;R₄ CH₂;YZ
（ｃ）;R₅R₆ Ｈ）。

工程A: ６−ジ−ｎ−プロピルアミノ−5,6,7,8−テト
ラヒドロナフチレン−１−オール（13a、チャート３） この化合物をハックスウェル（Hackwsell）ら、（ジ
ャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J.Med.
Chem.）、第22巻、1469頁、1979年）に従って調製し
た。

工程B: ［５−（2,2−ジエトキシ−エトキシ）−1,2,
3,4−テトラヒドロナフチレン−２−イル］−ジプロピ
ル−１−アミン（14a、チャート３）。

20mlのアセトニトリル中の、６−ジ−ｎ−プロピルア
ミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフチレン−１−オー
ル、13a（チャート３）（123mg、0.52ミリモル）の溶液
を水素化ナトリウム（油状物質中55％）（50mg、1.12ミ
リモル）で処理した。5mlアセトニトリル中のブロモア
セトアルデヒドジエチルアセタール（112mg、0.57ミリ
モル）の溶液を添加し、その混合物を３日間還流した。
冷却後、その反応溶液を蒸発させて残渣が得られ、それ
を水／酢酸エチルに溶解した。さらに２回抽出した後、
その合した有機抽出物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、
濾過し、蒸発させて、未精製の残渣（210mg、110％）を
油状物質として得た。この物質を、さらに精製を行うこ
となく次の工程で使用した。

MS（EI）m/e363（M⁺、15）、145（100）、334（87）、1
03（74）、73（65）、126（58）、171（55）、218（4
5）。

工程C: ジ−ｎ−プロピル−（6,7,8,9−テトラヒドロ
ナフト［1,2−ｂ］フラン−７−イル）−アミン（15a、
チャート３）。

ジクロロメタン（20ml）中の、［５−（2,2−ジエト
キシ−エトキシ）−1,2,3,4−テトラヒドロナフチレン
−２−イル］−ジプロピル−１−アミン、14a（チャー
ト３）（210mg、0.57ミリモル）の溶液を1.2等量の酢酸
で処理し、三フッ化ほう素エーテレート（330mg、2.4ミ
リモル）で処理した。その反応混合物を室温で２日間攪
拌し、次いで、その溶媒を蒸発させた。水を添加し、得
られた懸濁液を塩基性化した（5M 水酸化ナトリウ
ム）。抽出後（酢酸エチルで３回）、溶液を乾燥し（硫
酸マグネシウム）、濾過し、蒸発させて160mg（100％）
の粗生成物が得られ、それをシリカ上で精製し（ジクロ
ロメタン／メタノール、19:1）、25mg（16％）の純粋な
化合物を無色の油状物質として得た。

¹H NMR（200MHz、CDCl₃）d0.90（ｔ、6H）、1.50（si
xt、4H）、170（oct、1H）、2.2（br.d、1H）、2.55
（ｔ、4H）、2.8−3.2（m's、4H）、3.3（ｄのｄ、1
H）、6.70（ｄ、Ｊ＝2.1Hz、1H）、6.98（ｄ、Ｊ＝8.1H
z、1H）、7.34（ｄ、Ｊ＝8.0、1H）、7.56（ｄ、Ｊ＝2.
2Hz、1H）;¹³C NMR（75.4MHz、CDCl₃）d11.8（CH₃）、2
1.7（CH₂）、23.4（CH₂）、25.0（CH₂）、31.5（C
H₂）、52.6（CH₂）、57.1（CH）、106.6（CH）、118.3
（CH）、120.2（Ｃ）、124.3（CH）、124.4（Ｃ）、13
2.5（Ｃ）、144.1（CH）、153.4（Ｃ）;MS（EI）m/e271
（M⁺、９）、171（100）、242（45）、128（26）、115
（18）、141（18）145（15）。

実施例18: Ｓ−（−）−７−ジプロピルアミノ−6,7,
8,9−テトラヒドロ−3H−ベンゾ［ｅ］インドール−１
−カルボアルデヒド（10a:1、チャート２） この化合物を、化合物4a（チャート１）のための方法
に従って、9a:1から合成した。

¹H NMR（300MHz、CDCl₃）δ0.90（ｔ、6H）、1.50
（ｍ、4H）、1.70（ｍ、1H）、2.21（ｍ、1H）、2.55
（ｍ、4H）、2.80−3.10（ｍ、3H）、3.20（ｍ、1H）、
3.60（ｍ、1H）、7.04（ｄ、1H）、7.18（ｄ、1H）、7.
90（ｓ、1H）、9.12（br s、1H）、10.15（ｓ、1H）;¹³
C NMR（75.4MHz、CDCl₃）δ12.0、22.0、25.8、30.2、3
3.1、52.7、56.6、109.5、121.2、123.8、126.3、130.
2、131.1、134.3、135.7、185.5.;MS m/z（相対強度、7
0eV）298（M⁺、43）、199（100）、198（91）、269（8
1）、170（45）、100（18）。［α］_D ²⁰−58.5゜（ｃ＝
1.0、MeOH） 実施例19: ジ−ｎ−プロピル−（6,7,8,9−テトラヒド
ロナフト［2,1−ｂ］フラン−７−イル）−アミン（15
b、チャート３）、および−ｎ−プロピル−（5,6,7,8−
テトラヒドロナフト［2,3−ｂ］フラン−６−イル）−
アミン（15c、チャート３） 工程A: ［６−（2,2−ジエトキシ−エトキシ）−1,2,
3,4−テトラヒドロナフチレン−２−イル］−ジプロピ
ル−１−アミン（14b、チャート３）。

水素化ナトリウム（244mg、油状物質中55−60％、5.8
ミリモル）をヘキサンで２回洗浄し、次いで、アセトニ
トリル（20ml）でスラリーにした。ジプロピル−（６−
ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフチレン−２−
イル）−アンミン（1.26mg、5.1ミリモル）を添加し、
引き続いて２−ブロモ−アセトアルデヒドジエチルアセ
タール1.1g、5.6ミリモル）を添加した。その混合物を
２日間還流し、蒸発させ、水／策さエチルに再溶解し
た。その有機溶液を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過
し、蒸発させて1.86g（100％）の所望の化合物を得た。

工程B: ジ−ｎ−プロピル−（6,7,8,9−テトラヒドロ
ナフト［2,1−ｂ］フラン−７−イル）−アミン（15b、
チャート３）、およびジ−ｎ−プロピル−（5,6,7,8−
テトラヒドロナフト［2,3−ｂ］フラン−６−イル）−
アミン（15c、チャート３）。

ジクロロメタン（100ml）中の、［６−（2,2−ジエト
キシ−エトキシ）−1,2,3,4−テトラヒドロナフチレン
−２−イル］−ジプロピル−１−アミン（14b、チャー
ト３）（1.86g、5.1ミリモル）および酢酸（250μｌ）
の溶液に、三フッ化ホウ素エーテレート（2.91g、2.51m
l、20.4ミリモル）を添加した。得られた混合物を一晩
攪拌し、蒸発させた。水酸化ナトリウム（5M）および酢
酸エチルを添加し、その混合物を振盪した。その水性層
を酢酸エチルを用い、さらに２回抽出した。合した有機
抽出物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発さ
せて1.4gの残渣にし、それをシリカ上でさらに精製し、
220mg（16％）の２つの異性体を得た。:MS m/z（相対強
度、70eV）271（M⁺、28）、171（100）、242（79）、12
8（19）。

実施例20: シス−（6S−メチル−6,7,8,9−テトラヒド
ロ−ナフト［1,2−ｂ］フラン−7R−イル）−ジプロピ
ル−アミン（15d、チャート３）。

工程A: シス−［５−（2,2−ジエトキシ−エトキシ）
−1S−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフチレン−2R
−イル］−ジプロピル−アミン（14c、チャート３）。

この化合物を14aについて記載したごとく、シス−
（＋）−（５−ヒドロキシ−1S−メチル＝1,2,3,4−テ
トラヒドロ−ナフチレン−2R−イル）−ジプロピル−ア
ミン（450mg、1.72ミリモル、調製には、ヨハンソン（J
ohansson）ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミ
ストリー（J.Med.Chem.）、1987年、第30巻、602−611
頁を参照）から調製した。その残渣を、さらに精製を行
うことなく使用した。;MS m/z（相対強度,70eV）377（M
⁺、34）、348.5（100）、232（80）、185（23）、159
（51）。

工程B:シス−（6S−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−
ナフト［1,2−ｂ］フラン−7R−イル）−ジプロピル−
アミン（15d、チャート３）。

この化合物を15aについて記載したごとく、シス−
［５−（2,2−ジエトキシ−エトキシ）−1S−メチル−
1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフチレン−2R−イル］−ジ
プロピル−アミン（648m、1.72ミリモル）から調製し
た。粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィーで精
製することによって（CH₂Cl₂/MeOH、9/1（v/v））、65.
8mg（13.4％）の純粋な16dを油状物質として得た。； ¹H NMR（300MHz、CDCl₃）δ0.9、（ｔ、6H）、1.2
（ｄ、3H）、1.5（ｍ、4H）、1.9（ｍ、1H）、2.55−2.
75（ｍ、4H）、2.8−3.1（ｍ、3H）、3.25（ｍ、2H）、
6.72（ｄ、Ｊ＝2.2Hz、1H）、7.0（ｄ、Ｊ＝8Hz、1
H）、7.4（ｄ、Ｊ＝8Hz、1H）、7.6（ｄ、Ｊ＝2Hz、1
H）;MS m/z（相対強度、70eV）285（M⁺、36）、256（10
0）、185（96）、158（36）、128（16）。

実施例21: （7,8−ジヒドロ−6H−１−オキサ−アズ−
インダセン−７−イル）−ジプロピル−アミン（15e、
チャート３） 工程A: ［４−（2,2−ジエトキシ−エトキシ）−イン
ダン−２−イル］−ジプロピル−アミン（14d、チャー
ト３） この化合物を、14aについて記載したごとく、（４−
ヒドロキシ−インダン−２−イル）−ジプロピル−アミ
ン（220mg、1.05ミリモル）から調製した。その残渣を
さらに精製以外に使用した。;MS m/z（相対強度、70e
V）349.5（M6）、321（22）、320（100）、103（10.
5）、72（10）。

工程B: （7,8−ジヒドロ−6H−１−オキサ−アズ−イ
ンダセン−７−イル）−ジプロピル−アミン（15e、チ
ャート３） この化合物を15aについて記載したごとく、［４−
（2,2−ジエトキシ−エトキシ）−インダン−２−イ
ル］−ジプロピル−アミン（340mg）から調製した。MS
m/z（相対強度、70eV）257（M⁺ 14）、228（100）、20
4（21）、157（49）、128（19.6）。

実施例22: （7,8−ジヒドロ−6H−３−オキサ−アズ−
インダセン−７−イル）−ジプロピル−アミン（15f、
チャート３）、および（6,7−ジヒドロ−5H−１−オキ
サ−ｓ−インダセン−６ピル）−ジプロピル−アミン
（15g、チャート３） 工程A: ［５−（2,2−ジエトキシ−エトキシ）−イン
ダン−２−イル］−ジプロピル−アミン（14e、チャー
ト３） この化合物を、14aについて記載したごとく、（５−
ヒドロキシ−インダン−２−イル）−ジプロピル−アミ
ン（220mg、1.05ミリモル）から調製した。その残渣
を、さらに精製を行うことなく使用した（330mg）。;MS
m/z（相対強度、70eV）349.5（Ｍ 6.8）、321（2
2）、320（100）、133（28）、103（10.8）、61（8.
8）。

工程B: （7,8−ジヒドロ−6H−３−オキサ−アズ−イ
ンダセン−７−イル）−ジプロピル−アミン（15f、チ
ャート３）、および（6,7−ジヒドロ−5H−１−オキサ
−ｓ−インダセン−６−イル）−ジプロピル−アミン
（15g、チャート３） この化合物を、15gについて記載したごとく、［５−
（2,2−ジエトキシ−エトキシ）−インダン−２−イ
ル］−ジプロピル−アミン（340mg）から調製した。２
つの位置異性体の混合物を、GC/MSによると1:3の割合で
得た。その粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製し（ジクロロメタン／メタノール、9/1（v
/v））、純粋な混合物を油状物質として11mg（13.4％）
得た。;MS m/z（相対強度、70eV）257（M⁺ 9.2）、228
（100）、157（53）、129（19）、128（18.6）。

実施例23: ７−ジ−プロピルアミノ−1,6,7,8−テトラ
ヒドロ−９−オキサ−１−アザシクロペンタ［α］ナフ
チレン−３−カルボアルデヒド（4b、チャート１）。

乾N,N−ジメチルホルムアミド（6.5ml）に、０℃で、
オキシ塩化リン（0.24ml、2.64ミリモル）を添加した。
その溶液を氷中で10分間攪拌した。その後、乾ジメチル
ホルムアミド（6.5ml）に溶解した、ジプロピル−（1,
6,7,8−テトラヒドロ−９−オキサ−１−アザシクロペ
ンタ［α］ナフチレン−７−イル］−アミン（144mg、5
2.9ミリモル）を添加した。その溶液を10分間０℃で攪
拌し、さらに室温で30分間攪拌した。その反応混合物を
油浴に入れ、50℃で２時間窒素ガス下で攪拌した。その
溶液を室温に戻した。水酸化ナトリウム水溶液を添加し
（30ml、５％）、その混合物を50℃で30分間攪拌した。
さらに水（25ml）を添加し、その混合物をジクロロメタ
ンで抽出した。相分離を行い、その有機層を乾燥し（硫
酸ナトリウム）、蒸発させた。その粗生成物を、シリカ
カラムクロマトグラフィーを用い、ジクロロメタン／メ
タノール（30:1）を溶出液として精製し、60mg（38％）
の純粋な７−ジ−プロピルアミノ−1,6,7,8−テトラヒ
ドロ−９−オキサ−１−アザシクロペンタ［α］ナフチ
レン−３−カルボアルデヒドを得た。： ¹H NMR（300MHz、CDCl₃）δ0.91、（ｔ、6H）、1.46
（ｍ、4H）、2.53（ｍ、4H）、2.96（ｄ、2H）、3.27
（ｍ、1H）、3.93（ｔ、1H）、4.42（ｄのｄ、1H）、6.
96（ｄ、Ｊ＝8Hz、1H）、7.69−7.80（ｍ、2H）、9.1
（ｓ、1H）、10.0（ｓ、1H）;¹³C NMR（75.4MHz、CDC
l₃）δ11.7、21.8、27.5、52.8、53.6、68.5、113.7、1
16.0、120.1、124.2、125.1、126.5、134.4、140.3、18
5.3;MS m/z（相対強度、70eV）300（M⁺、71）、98（10
0）、70（74）、200（64）、127（55）。

実施例24: （＋）−プロピル−（6,7,8,9−テトラヒド
ロ−3H−ベンゾ［３］インドール−７−イル）−アミン
（9e、チャート２）。

この化合物を、２−［６−（１−フェニル−エチルア
ミノ）−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフチレン−２−イ
ル］イソインドール−1,3−ジオン（8.69g、21.9ミリモ
ル）のジアステレオマー混合物から、光学的に活性なカ
ウンターパートについて上記した同じ反応経路を用いて
調製した。シリカカラム上でのクロマトグラフィーの
後、標記化合物を1.11g得た。： ¹H NMR（300MHz、CDCl₃）δ0.95、（ｔ、3H）、1.57
（ｑ、2H）、1.72（ｍ、1H）、2.20（ｍ、1H）、2.73
（ｍ、3H）、2.90−3.22（ｍ、4H）、6.50（ｍ、1H）、
6.94（ｄ、1H）、7.17（ｍ、2H）、8.48（sb、1H）;¹³C
NMR（75.4MHz、CDCl₃）δ11.9、23.5、25.4、29.5、3
6.6、49.0、54.0、100.3、108.9、123.6、123.9、125.
6、126.9、127.6、133.8;MS m/z（相対強度、70eV）228
（M⁺、30）、143（100）、168（46）、169（42）、170
（34）、144（22）、154（19）、155（15）、1678（1
5）、199（12）、155（10）、197（７）。

実施例25: メチル−プロピル−（6,7,8,9−テトラヒド
ロ−3H−ベンゾ［ｅ］インドール−７−イル）−アミン
（9f、チャート２）。

テトラヒドロフラン（10ml）中の、プロピル−（6,7,
8,9−テトラヒドロ−3H−ベンゾ［３］インドール−７
−イル）−アミン（125mg、0.54ミリモル）およびホル
ムアルデヒド（0.5ml、水中37％）の溶液に、トリアセ
トキシ水素化ホウ素ナトリウム（220mg、1.03ミリモ
ル）を添加した。室温で1.5時間攪拌後、水およびジエ
チルエーテルを添加し、続いて、水性層を塩基性化する
ために3M水酸化ナトリウムを添加した。振盪および分離
後、水性層をジエチルエーテルでさらに２回抽出した。
その合した有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過
し、蒸発させて108mg（83％）の純粋な生成物を油状物
質として得た。： ¹H NMR（300MHz、CDCl₃）δ0.95、（ｔ、3H）、1.62.
sxt（２）、1.75（oct、1H）、2.2（brd、1H）、2.42
（ｓ、3H）、2.60（ｔ、2H）、2.8−3.1（ｍ、4H）、3.
2（ｄのｄ、1H）、6.50（ｓ、1H）、6.92（ｄ、Ｊ＝8.3
Hz、1H）、7.16（ｍ、1H）、7.18（ｄ、Ｊ＝8.3Hz、1
H）、8.90（brs、1H）;¹³C NMR（75.4MHz、CDCl₃）δ1
1.9、20.5、25.5、26.8、30.8、37.5、55.6、59.7、10
0.1、109.0、123.6、123.8、125.9、126.8、127.4、13
3.8;MS m/z（相対強度、70eV）242（Ｍ、65）、170（10
0）、143（97）、213（50）、168（32）、115（17）。

実施例26: メチル−（１−メチルスルファニル−6,7,
8,9−テトラヒドロ−3H−ベンゾ［ｅ］インドール−７
−イル）−プロピルアミン（10e、チャート２）。

０℃のジクロロメタン（3ml）中の二硫化ジメチル（1
2.4μｌ、20.8mg、0.15ミリモル）の溶液に、塩化スル
フリル（14.0μｌ、14.5mg、0.15ミリモル）を添加し
た。15分間攪拌後、この溶液を、ジクロロメタン（10m
l）中のメチル−プロピル−（6,7,8,9−テトラヒドロ−
3H−ベンゾ［３］インドール−７−イル）アミンの氷冷
溶液に添加した。得られた溶液を室温で２時間攪拌し
た。水、続いて3M水酸化ナトリウムを添加し、濾過し、
蒸発させて55mg（86％）の残渣を得た。

MS m/z（相対強度、70eV）288（Ｍ、100）、216（9
4）、259（58）、207（58）、174（37）。

実施例27: プロピル−（6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−
ベンゾ［ｅ］インドール−７−イル）−（２−チオフェ
ン−２−イル−エチル）−アミン（9g、チャート２）。

工程A: Ｎ−プロピル−Ｎ−（6,7,8,9−テトラヒドロ
−3H−ベンゾ［ｅ］インドール−７−イル）−２−チオ
フェン−２−イル−アセタミド ジクロロメタン（15ml）中の、プロピル−（6,7,8,9
−テトラヒドロ−3H−ベンゾ［ｅ］インドール−７−イ
ル）アミン（99mg、0.43ミリモル）、トリエチルアミン
（200μｌ）、およびチオフェン−２−アセチルクロリ
ド（94μｌ、121mg、0.75ミリモル）の混合物を２日間
攪拌した。水を添加し、その混合物を振盪した。その有
機層を洗浄し（10％炭酸ナトリウム）、乾燥し（硫酸マ
グネシウム）、濾過し、蒸発させた。： MS m/z（相対強度、70eV）169（M⁺−Ｎ−プロピル−
２−チオフェンアセタミド、100）、（143（８）、154
（７）、97（６）、207（１）。

工程B: プロピル−（6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ベ
ンゾ［ｅ］インドール−７−イル）−（２−チオフェン
−２−イル−エチル）−アミン（9g、チャート２）。

この物質をジエチルエーテル中で（50ml）スラリーにし
た。水素化リチウムアルミニウム（110mg、2.9ミリモ
ル）を数回に分けて添加した。次いで、その混合物を３
時間攪拌した。その生成物は、アミドとは対照的に、完
全にジエチルエーテルに可溶であった。水（110μｌ）
に続いて15％水酸化ナトリウム（110μｌ）、さらに水
（330μｌ）を添加した。30分間攪拌した後、その固形
物を濾過し、得られたエーテル性溶液を蒸発させて135m
g（99％）の生成物を油状物質として得た。

MS m/z（相対強度、70eV）241（M⁺−チオフェンメチ
レン、68）、170（100）、154（11）。

実施例28: ７−［プロピル−（２−チオフェン−２−
イル−エチル）−アミノ］−6,7,8,9−テトラヒドロ−3
H−ベンゾ［ｅ］インドール−１−カルボアルデヒド（1
0f、チャート２） N,N−ジメチルホルムアミド（3ml）中のプロピル−
（6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ベンゾ［ｅ］インドー
ル−７−イル）−（２−チオフェン−２−イル−エチ
ル）−アミン（9g、チャート２）（94mg、0.28ミリモ
ル）の冷（−５℃）溶液を、N,N−ジメチルホルムアミ
ド（3ml）中のオキシ塩化リンの冷（−５℃）溶液に添
加した。その混合物を室温で0.5時間攪拌し、次いで、5
0℃で２時間加熱した。冷却後、15％水酸化ナトリウム
を添加し、その混合物を50℃で15分間加熱し、次いで、
冷却した。その水性混合物を酢酸エチルで抽出し、その
有機溶液を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発
させて84mg（82％）の所望の物質の残渣を得た。

MS m/z（相対強度、70eV）269（M⁺−チオフェンメチ
レン、100）、198（77）、170（23）、270（20）、155
（11）。

実施例29: シクロブチルメチル−プロピル−（6,7,8,9
−テトラヒドロ−3H−ベンゾ［ｅ］インドール−７−イ
ル）アミン（9h、チャート２） 工程A: シクロブタンカルボン酸 プロピル−（6,7,8,
9−テトラヒドロ−3H−ベンゾ［ｅ］インドール−７−
イル）−アミド。

ジクロロメタン中の、プロピル−（6,7,8,9−テトラ
ヒドロ−3H−ベンゾ［ｅ］インドール−７−イル）アミ
ン（100mg、0.44ミリモル）、トリエチルアミンおよび
シクロブタンカルボン酸（60mg、50ミリモル）の溶液を
室温で１時間攪拌した。水を添加し、その混合物を振盪
した。その有機層を洗浄し（10％炭酸ナトリウム）、乾
燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発させて134mg
（100％）の標記化合物を得た。： MS m/z（相対強度、70eV）310（M⁺、＜１）、169（10
0）、55（10）、143（８）。

工程B:シクロブチルメチル−プロピル−（6,7,8,9−テ
トラヒドロ−3H−ベンゾ［ｅ］インドール−７−イル）
アミン（9h、チャート２）。

シクロブタンカルボン酸 プロピル−（6,7,8,9−テ
トラヒドロ−3H−ベンゾ［ｅ］インドール−７−イル）
−アミド（134mg、0.44ミリモル）をジエチルエーテル
（20ml）に溶解した。この溶液に、水素化リチウムアル
ミニウム（100mg、2.6ミリモル）を数回に分けて添加し
た。その混合物を２時間攪拌した。その生成物は、アミ
ドとは対照的に、完全にジエチルエーテルに可溶であっ
た。水（100μｌ）、15％水酸化ナトリウム（100μ
ｌ）、および水（300μｌ）を順次添加した。15分間攪
拌し、その固形物質を濾過し、得られたエーテル性溶液
を蒸発させて生成物108mg（83％）を油状物質として得
た。： MS m/z（相対強度、70eV）296（M⁺、43）、170（10
0）、241（50）、267（36）、143（28）。

実施例30: （１−クロロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H
−ベンゾ［ｅ］インドール−７−イル）シクロブチルメ
チル−プロピルアミン（10g、チャート２）。

テトラヒドロフラン（5ml）中の、シクロブチルメチ
ル−プロピル−（6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ベンゾ
［ｅ］インドール−７−イル）アミン（48mg、0.16ミリ
モル）、およびＮ−クロロサクシンイミド（35mg、0.26
ミリモル）の溶液を室温で１日間攪拌した。その反応混
合物を水中に注いだ後、抽出し（ジエチルエーテル）、
乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発させて所望
の化合物43mg（80％）を得た。： MS m/z（相対強度、70eV）330（M⁺、36）、330（M⁺＋
２、12）、204（100）、275（65）、169（408）、301
（39）。

実施例31: ジプロピルアミノ−1,3,6,7,8−ヘキサヒド
ロ−ベンゾ［ｅ］インドール−２−オン（10h、チャー
ト２）。

酢酸（50ml）中の、ジプロピル−（6,7,8,9−テトラ
ヒドロ−3H−ベンゾ［ｅ］インドール−７−イル）−ア
ミン（200mg、0.74ミリモル）、および水（5ml）の溶液
に、酢酸（100ml）中の過臭化ピリジニウム臭化水素酸
塩（310mg、0.91ミリモル）の溶液を滴下した。その溶
液を80℃に加熱し、一晩攪拌した。冷却後、その溶液を
蒸発させて水性残渣にし、それを塩基性化し（10％水酸
化ナトリウム）、エチルエーテルで３回抽出した。その
有機抽出物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸
発させて210mg（100％）の物質を得た。： MS m/z（相対強度、70eV）286（M⁺、25）、186（10
0）、257（81）、207（11）。

実施例32: １−（７−ジプロピルアミノ−6,7,8,9−テ
トラヒドロ−ベンゾ［ｅ］インドール−１−イル）−2,
2,2−トリフルオロ−エタンオン（10i、チャート２）。

ジメチルホルムアミド（5ml）中の、ジプロピル−
（6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ベンゾ［ｅ］インドー
ル−７−イル）アミン（150mg、0.56ミリモル）の氷冷
溶液に、不活性雰囲気中で無水トリフルオロ酢酸（300
μｌ、447mg、2.12ミリモル）を添加し、引き続いてそ
の混合物を室温で一晩攪拌した。水を添加し、その溶液
をジエチルエーテルで洗浄した。塩基性化した後（５％
水酸化ナトリウム）、その水溶液をジエチルエーテルで
２回、酢酸エチルで１回抽出した。その合した有機抽出
物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発させて
残渣が得られ、それをシリカでメタノールを溶出液とし
て用いて精製した。その純粋な画分を集め、蒸発させて
130mg（63％）の純粋な物質を得た。

¹H NMR（300MHz、CDCl₃）δ0.90、（ｔ、6H）、1.50
（sxt、4H）、1.6（ｍ、1H）、2.15（brd、1H）、2.55
（ｔ、4H）、2.8−3.1（ｍ、3H）、3.3（ｍ、1H）、3.5
5（br ｄ、1H）、7.09（ｄ、Ｊ＝8.4Hz、1H）、7.20
（ｄ、Ｊ＝8.4Hz、1H）、8.05（ｄ、Ｊ＝1.8Hz、1H）、
9.5（br ｓ、1H）;¹³C NMR（75.4MHz、CDCl₃）δ12.
0、21.8、257.7、29.8、33.5、52.6、56.4、109.4、11
2.1、117.5（ｑ）、124.4、127.5、131.6、132.1、135.
2、135.5、174.8（ｑ）;MS m/z（相対強度、70eV）366
（Ｍ、33）、337（100）、266（92）、169（38）。

実施例33: １−（７−ジプロピルアミノ−6,7,8,9−テ
トラヒドロ−ベンゾ［ｅ］インドール−１−イル）プロ
パン−１−オン（10j、チャート２）。

N,N−ジメチルプロピオンアミド（250μｌ）中の、ジ
プロピル−（6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ベンゾ
［ｅ］インドール−７−イル）アミン（70mg、0.26ミリ
モル）およびオキシ塩化リン（48μｌ、80mg、0.52ミリ
モル）の混合物を80℃で６時間加熱した。冷却後、5M水
酸化ナトリウムを添加し、その混合物を再び0.5時間加
熱した。冷却後、その混合物を酢酸エチルで３回抽出
し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発させて
残渣が得られ、それに99％エタノールを添加した。次い
で、これを乾燥するまで蒸発させた。最後の手順を数回
繰り返し、86mg（100％）の生成物の残渣を得た。： MS m/z（相対強度、70eV）326（Ｍ、57）、297（10
0）、226（92）、170（42）、196（22）。

実施例34: １−（７−ジプロピルアミノ−6,7,8,9−テ
トラヒドロ−3H−ベンゾ［ｅ］インドール−１−イル）
エタノン（10k、チャート２）。

N,N−ジメチルアセタミド（200μｌ）中の、ジプロピ
ル−（6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ベンゾ［ｅ］イン
ドール−７−イル）アミン（55mg、0.20ミリモル）およ
びオキシ塩化リン（130μｌ、213mg、1.39ミリモル）の
混合物を80℃で４時間加熱した。冷却後、5M水酸化ナト
リウムを添加し、その混合物を再び0.5時間加熱した。
冷却後、その混合物を酢酸エチルで３回抽出し、乾燥し
（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発させて残渣が得ら
れ、それに99％エタノールを添加した。次いで、これを
蒸発乾固させた。最後の方法を数回繰り返して56mg（89
％）の生成物の残渣が得られ、溶出液としてメタノール
を用いてシリカ上でさらに精製し、純粋な物質を固体と
して得た。： 融点196−197。（遊離塩基）;¹H NMR（300MHz、CDC
l₃）δ0.90、（ｔ、6H）、1.50（sxt、4H）、1.55
（ｍ、1H）、2.15（br ｄ、1H）、2.5（ｔ、4H）、2.5
5（ｓ、3H）、2.8−3.1（ｍ、3H）、3.3（ｍ、1H）、3.
55（brd、1H）、7.02（ｄ、Ｊ＝8.3Hz、1H）、7.14
（ｄ、Ｊ＝8.3Hz、1H）、7.77（ｄ、Ｊ＝2.7Hz、1H）、
8.9（br ｓ、1H）;¹³C NMR（75.4MHz、CDCl₃）δ12.0
（CH₃）、22.0（CH₂）、25.9（CH₂）、28.9（CH₃）、3
0.0（CH₂）、33.5（CH₂）、52.7（CH₂）、56.7（CH）、
109.0（CH）、120.5（Ｃ）、123.7（Ｃ）、126.5（C
H）、130.7（Ｃ）、131.4（Ｃ）、132.4（CH）、135.5
（Ｃ）193.1（Ｃ）;MS m/z（相対強度、70eV）312
（M⁺、62）、283（100）、212（93）、170（48）。

実施例35: ６−ジプロピルアミノ−1,3,5,6,7,8−ヘキ
サヒドロ−ベンゾ［ｆ］インドール−２−オン（12b、
チャート２）。

酢酸（10ml）中の、ジ−ｎ−プロピル−（5,6,7,8−
テトラヒドロ−1H−ベンゾ［ｆ］インドール−６−イ
ル）アミン（30mg、0.11ミリモル）、および水（1ml）
の溶液に、室温で、酢酸（100ml）中の過臭化ピリジニ
ム臭化水素酸塩（40mg、0.12ミリモル）の溶液を添加し
た。得られた混合物を80℃で一晩加熱した。冷却後、そ
の溶液を蒸発させて水性残渣にし、それを3M水酸化ナト
リウムを用いて塩基性化した。抽出し（エチルエーテ
ル）、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発させ
て26mg（83％）の所望の化合物を得た。： MS m/z（相対強度、70eV）286（M⁺、32）、186（10
0）、257（74）、158（12）。

実施例36: １−（６−ジプロピルアミノ−5,6,7,8−テ
トラヒドロ−1H−ベンゾ［ｆ］インドール−３−イル）
プロパン−１−オン（12c、チャート２）。

ジメチルプロピオンアミド（200μｌ）中の、ジプロ
ピル−（6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ベンゾ［ｅ］イ
ンドール−７−イル）アミン（60mg、0.22ミリモル）お
よびオキシ塩化リン（41μｌ、68mg、0.44ミリモル）の
混合物を80℃で２時間加熱した。冷却後、5M水酸化ナト
リウム（7ml）を添加し、その混合物を80℃で再び15分
間加熱した。冷却後、その混合物を酢酸エチルで３回抽
出し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発させ
て残渣が得られ、それに99％エタノールを添加した。次
いで、これを蒸発乾固させた。最後の手順を数回繰り返
して55mg（77％）の生成物の残渣を得た。： MS m/z（相対強度、70eV）326（M⁺、43）、226（10
0）、297（92）、170（25）。

実施例37: ９−ブロモ−６−ジプロピルアミノ−5,6,
7,8−テトラヒドロ−1H−ベンゾ［ｆ］インドール−1,2
−ジオン（8e、チャート２）および４−ブロモ−７−ジ
プロピルアミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ベンゾ
［ｅ］インドール−1,2−ジオン（7e、チャート２）。

工程A: Ｎ−（６−ジプロピルアミノ−5,6,7,8−テト
ラヒドロ−ナフチレン−２−イル）−アセトアミド。

ジクロロメタン（5ml）中の、N,N−ジプロピル−1,2,
3,4−テトラヒドロナフチレン−2,6−ジアミン（226m
g、0.92ミリモル）の冷却し攪拌した溶液（約０℃）
に、塩化アセチル（100μｌ、1.37ミリモル）、トリエ
チルアミン（220μｌ、1.57ミリモル）を順次添加し
た。次いで、この混合物を室温にし、さらに３分間攪拌
した。その溶媒を減圧下で除去し、その残渣を希塩酸
（10ml）に溶解した。その水溶液を酢酸エチル（2x10m
l）で洗浄し、次いで、15％水酸化ナトリウム溶液で塩
基性化した。酢酸エチルで抽出物し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を除去して薄黄色の固体（220mg、83
％）を得た。この物質をさらに精製を行うことなく以下
の工程で使用した。： MS m/z（相対強度、70eV）228（M⁺、37）、259（10
0）、188（72）、146（44）、144（16）、126（14）。

工程B:5−ブロモ−N,N−ジプロピル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−ナフチレン−2,6−ジアミン（6e、チャート
２）、および７−ブロモ−N,N−ジプロピル−1,2,3,4−
テトラヒドロナフチレン−2,6−ジアミン（6f、チャー
ト２）。

酢酸（10ml）中の、Ｎ−（６−ジプロピルアミノ−5,
6,7,8−テトラヒドロ−ナフチレン−２−イル）−アセ
トアミド（450mg、1.56ミリモル）の攪拌した溶液を90
℃に加熱した。次いで、純臭素（1.1g、6.88ミリモル）
を何回かに分けて添加した。添加後、２分間攪拌し続
け、次いで、その混合物を冷却した。飽和重亜硫酸ナト
リウム水溶液（10ml）、5M水酸化ナトリウム（50ml）を
順次添加した。その水溶液を酢酸エチル（2x20ml）で抽
出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させて中間体
Ｎ−（３−ブロモ−６−ジプロピルアミノ−5,6,7,8−
テトラヒドロ−ナフチレン−２−イル）−アセトアミ
ド、およびＮ−（１−ブロモ−６−ジプロピルアミノ−
5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフチレン−２−イル）アセ
トアミドの4:1の混合物を油状物質として得た（500m
g）。そのブロモアセトアミドの混合物を6M塩酸に溶解
し、還流温度で１時間加熱した。冷却後、その酸性溶液
を5M水酸化ナトリウムの添加により塩基性化した。次い
で、その溶液を酢酸エチル（3x20ml）で抽出し、その合
した抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、その溶媒を減圧下除去した。得られた暗色の油は、
７−および５−ブロモアニリンの4:1の割合の異性体混
合物からなっていた（370mg、73％）。これらの異性体
を分離する全ての試みは失敗に終わり、その混合物をさ
らなる精製以外の以下の工程で使用した。： （6e、チャート２）¹H NMR（300MHz、CDCl₃）δ0.880
t、6H）、1.45（ｍ、4H）、2.05（ｍ、1H）、2.45
（ｍ、4H）、2.6−2.8（ｍ、3H）、2.88（ｍ、1H）、3.
02（ｍ、1H）、4.00（sb、2H）、6.59（ｄ、1H）、6.85
（ｄ、1H）;MS（EI）m/z（相対強度、70eV）324（M⁺、4
2）、326（M⁺ ＋２、41）、224（100）、226（96）、2
95（88）、297（86）、145（58）、144（38）、130（2
0）、199（12）。

（6f、チャート２）¹H NMR（300MHz、CDCl₃）δ0.88
（ｔ、6H）、1.45（ｍ、4H）、2.05（ｍ、1H）、2.45
（ｍ、4H）、2.6−2.8（ｍ、3H）、2.88（ｍ、1H）、3.
02（ｍ、1H）、3.87（sb、2H）、6.49（ｓ、1H）、7.13
（ｓ、1H）;MS（EI）m/z（相対強度、70eV）324（M⁺、4
2）、326（M⁺、＋２、41）、224（100）、226（96）、2
95（88）、297（86）、145（58）、144（38）、130（2
0）、199（12）。

工程C: ９−ブロモ−６−ジプロピルアミノ−5,6,7,8
−テトラヒドロ−1H−ベンゾ［ｆ］インドール−1,2−
ジオン（8e、チャート２）および４−ブロモ−７−ジプ
ロピルアミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ベンゾ
［ｅ］インドール−1,2−ジオン（7e、チャート
２）。： ７−ブロモ−N,N−ジプロピル−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−ナフチレン−2,6−ジアミン、および５−ブロモ−
N,N−ジプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフチレン
−2,6−ジアミン（4.0g、12.3ミリモル）の4:1の混合物
をエタノール性塩酸で処理することによりそ塩酸塩に転
化し、引き続いて溶媒を蒸発させた。得られた塩を水
（51ml）に溶解した。この溶液に抱水クロラール（2.23
g、13.5ミリモル）、塩化ヒドロキシルアンモニウム
（2.71g、39ミリモル）および無水硫酸ナトリウム（13.
7g）を添加した。次いで、その溶液を還流温度で１時間
加熱した。冷却後、水酸化アンモニウム（72ml、3.2
％）を添加し、その水性層を酢酸エチルで数回に分けて
抽出した。硫酸マグネシウム上で乾燥し、その溶媒を減
圧除去してＮ−（１−ブロモ−６−ジプロピルアミノ−
5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフチレン−２−イル）−２
−ヒドロキシイミノ−アセトアミド、およびＮ−（３−
ブロモ−６−ジプロピルアミノ−5,6,7,8−テトラヒド
ロ−ナフチレン−２−イル）−２−ヒドロキシイミノ−
アセトアミドの混合物を暗色の油状物質として4.0g得
た。この油を氷冷硫酸（61ml）および水（6ml）の混合
液に溶解した。その混合物を室温で30分間攪拌し、次い
で、80℃でさらに30分間加熱した。冷却後、その反応混
合物を砕氷水（750ml）中へ注ぎ、濃水酸化アンモニウ
ムでpH＝９になるまで処理した。その水性層を酢酸エチ
ルで数回に分けて抽出し、乾燥した。その溶媒を蒸発さ
せて９−ブロモ−６−ジプロピルアミノ−5,6,7,8−テ
トラヒドロ−1H−ベンゾ［ｆ］インドール−1,2−ジオ
ン、および４−ブロモ−７−ジプロピルアミノ−6,7,8,
9−テトラヒドロ−3H−ベンゾ［ｅ］インドール−1,2−
ジオンの混合物3.5g（75％）を赤色の油状物質として得
た。

実施例38: （９−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1H
−ベンゾ［ｆ］インドール−６−イル）−ジプロピルア
ミン（11b、チャート２）、および４−ブロモ−6,7,8,9
−テトラヒドロ−3H−ベンゾ［ｅ］インドール−７−イ
ル−ジプロピルアミン（9i、チャート２）。

９−ブロモ−６−ジプロピルアミノ−5,6,7,8−テト
ラヒドロ−1H−ベンゾ［ｆ］インドール−1,2−ジオ
ン、および４−ブロモ−７−ジプロピルアミノ−6,7,8,
9−テトラヒドロ−3H−ベンゾ［ｅ］インドール−1,2−
ジオン（3.5g、9.3ミリモル）の混合物のジエチルエー
テル溶液（50ml）を、乾ジエチルエーテル（100ml）中
の水素化リチウムアルミニウム（3.0g）の攪拌した懸濁
液に滴下した。添加終了後、室温で攪拌を２時間続け
た。次いで、水（3.0ml）、15％水酸化ナトリウム（3.0
ml）、および水（9.0ml）を順次添加することによりそ
の反応を停止した。その固形物をセライトパッドを通し
て濾過し、その溶媒を減圧蒸発により除去して青色の油
を得た。その油をシリカカラムクロマトグラフィーに適
用して400mgの純粋な（９−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−1H−ベンゾ［ｆ］インドール−６−イル）−ジプ
ロピルアミンを得た。その残渣画分を濃縮し、分取用HP
LCシステムでクロマトグラフィーを行い、少量の純粋な
４−ブロモ−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ベンゾ
［ｅ］インドール−７−イル−ジプロピルアミンを得
た。： （11b、チャート２）¹H NMR（300MHz、CDCl₃）δ0.90
（ｔ、6H）、1.45（ｍ、4H）、1.65（ｍ、1H）、2.10
（ｍ、1H）、2.47（ｍ、4H）、2.7−3.0（ｍ、4H）、3.
17（ｍ、1H）6.5（dd、1H）、7.16（dd、1H）、7.33
（ｓ、1H）、8.18（sb、1H）； ¹³C NMR（75.4MHz、CD
Cl₃）d11.9、22.1、26.4、30.3、32.9、52.7、56.8、10
2.9、106.4、119.7、124.4、126.8、129.3、130.4、13
4.0;MS（EI）m/z（相対強度、70eV）348（M⁺、）、350
（M⁺ ＋２）、321（100）、319（100）、248（77）、2
50（71）、169（69）、168（56）、167（37）、154（2
3）。

（9i、チャート２）¹H NMR（300MHz、CDCl₃）δ0.90
（ｔ、6H）、1.50（ｍ、4H）、1.65（ｍ、1H）、2.12
（ｍ、1H）、2.50（ｍ、4H）、2.8−3.2（ｍ、5H）、6.
56（ｍ、1H）、7.10（ｓ、1H）、7.22（ｍ、1H）、8.26
（sb、1H）;MS（EI）m/z（相対強度、70eV）3484（M⁺、
51）、350（M⁺ ＋２、49）、321（100）、319（98）、
248（76）、250（72）、169（48）、168（45）、167（3
2）、154（18）、223（17）。

実施例39: ９−ブロモ−６−ジプロピルアミノ−5,6,
7,8−テトラヒドロ−1H−ベンゾ［ｆ］インドール−３
−カルボアルデヒド（12d、チャート２）。

N,N−ジメチルホルムアミド（3ml）中の（９−ブロモ
−5,6,7,8−テトラヒドロ−1H−ベンゾ［ｆ］インドー
ル−６−イル）−ジプロピルアミン（50mg、0.14ミリモ
ル）の溶液を０℃に冷却した。この溶液に、使用20分前
に調製したN,N−ジメチルホルムアミド（1ml）中のオキ
シ塩化リン（26μｌ、0.28ミリモル）の冷却した溶液を
添加した。その混合物を室温で30分間攪拌し、次いで、
50℃でさらに30分間攪拌した。次いで、その反応混合物
を水酸化ナトリウム（5ml）で処理し、加熱しながらさ
らに１時間攪拌した。冷却後、その溶液を水（25ml）で
希釈し、ジエチルエーテルで数回に分けて抽出した。そ
の合したエーテル性抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥し、その溶媒を蒸発させた。そ
の残渣を、メタノールを溶出液としてシリカカラム上で
クロマトグラフィーを行った。次いで、溶出液をジエチ
ルエーテルにしてこれを繰り返した。純粋な標記化合物
50mg（95％）を得た。： ¹H NMR（300MHz、CDCl₃）δ0.87（ｔ、6H）、1.46
（ｍ、4H）、1.68（ｍ、1H）、2.10（ｍ、1H）、2.48
（ｍ、4H）、2.7−3.2（ｍ、5H）、7.80（ｓ、1H）、7.
97（ｓ、1H）、9.09（sb、1H）、9.98（ｓ、1H）;¹³C N
MR（75.4MHz、CDCl₃）d11.9、21.8、26.4、30.2、32.
8、52.6、56.5、106.6、120.0、121.1、123.2、132.1、
134.0、134.7、135.5、185.3;MS（EI）m/z（相対強度、
70eV）3768（M⁺、22）、378（M⁺ ＋２、22）、347（10
0）、349（94）、276（70）、278（65）、197（44）、1
68（30）、25（13）。

実施例40: ６−ジプロピル−アミノ−1,5,6,7−テトラ
ヒドロ−１−アザ−ｓ−インダセン−2,3−ジオン（8
f、チャート２）、および７−ジプロピル−アミノ−3,
6,7,8−テトラヒドロ−１−アザ−as−インダセン−1,2
−ジオン（7f、チャート２）。

工程A: インダン−２−イル−プロピル−アミン（31、
チャートＤ）。２−インダノン（11.0g、92ミリモ
ル）、プロピルアミン（12ml、146ミリモル）、トリア
セトキシ水素化ホウ素ナトリウム（35.0g、165ミリモ
ル）、および酢酸（5ml）のテトラヒドロフラン（5ml）
を室温で１時間攪拌した。次いで、その溶液を還流温度
で２時間加熱した。冷却後、その溶媒を蒸発させ、その
残渣を濃塩酸（40ml）に溶解した。その酸性溶液をジエ
チルエーテルで洗浄し、次いで、塩基性化した（10M水
酸化ナトリウム）。その水層をエーテルで抽出し、無水
炭酸ナトリウムで乾燥し、その溶媒を除去して黄色の油
状物質として標記化合物を10.9g（75％）得た。： ¹H NMR（300MHz、CDCl₃）δ0.92（ｔ、3H）、1.55
（ｍ、2H）、2.65（ｔ、2H）、2.76（dd、2H）、3.18
（dd、2H）、3.62（ｍ、1H）、7.14（ｍ、4H）;¹³C NMR
（75.4MHz、CDCl₃）d11.9、23.4、40.0、50.2、59.6、1
24.6、126.3、141.8;MS（EI）m/z（相対強度、70eV）17
5（M⁺、212）、117（100）、146（92）、115（49）、11
6（21）、91（19）、130（17）、131（15）、7712。

工程B: Ｎ−インダン−２−イル−プロピル−プロピオ
ンアミド（32、チャート２）。

塩化プロピオン酸（2ml、2.1g、23ミリモル）を、ジ
クロロメタン（50ml）中のインダン−２−イル−プロピ
ル−アミン（4.0g、23ミリモル）、およびトリエチルア
ミンの溶液に滴下した。その反応混合物を室温で２時間
攪拌した。炭酸ナトリウム水溶液（10％）を添加し、そ
の混合物を振盪した。その有機層を乾燥し（硫酸マグネ
シウム）、濾過し、蒸発させて4.5g（85％）の標記化合
物を油状物質として得た。： MS（EI）m/z（相対強度、70eV）231（M⁺、２）、116
（100）、146（８）。

工程C: Ｎ−（５−ニトロ−インダン−２−イル）−Ｎ
−プロピルプロピオンアミド（34、チャートＤ）、およ
びＮ−（４−ニトロ−インダン−２−イル）−Ｎ−プロ
ピルプロピオンアミド（33、チャートＤ）。

ニトロメタン中のＮ−インダン−２−イル−プロピル
−プロピオンアミド（4.5g、19.4ミリモル）の氷冷溶液
に、ニトロ化用酸（20.2ml、上記のニトロ化参照）を添
加した。次いで、その混合物を室温で一晩攪拌した。氷
水を添加し、その混合物を３回抽出した（ジエチルエー
テル）。その合した有機層を乾燥し（硫酸マグネシウ
ム）、濾過し、蒸発させて２つの位置異性体を含む残渣
（5.34g、99％）を得た。この物質を異性体の分離を行
うことなく次の工程で直接使用した。： 工程D: Ｎ−（５−アミノ−インダン−２−イル）−Ｎ
−プロピルプロピオンアミド（36、チャートＤ）、およ
びＮ−（４−アミノ−インダン−２−イル）−Ｎ−プロ
ピルプロピオンアミド（35、チャートＤ）。

Ｎ−（４−および５−ニトロ−インダン−２−イル）
−Ｎ−プロピルプロピオンアミド（5.3g、19.3ミリモ
ル）の異性体混合物の溶液に、ギ酸アンモニウム（33
g）を炭素上パラジウム存在下、不活性雰囲気下で添加
した。その混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、セライ
トパッドを通して濾過した。その溶液を蒸発させ、水／
ジエチルエーテルに再溶解した。その水性層をジエチル
エーテルでさらに２回抽出した。その合した有機層を乾
燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発させて２つの
異性体を含む3.6g（76％）の残渣を得た。その異性体
を、溶出液としてジエチルエーテルを用い、シリカ上で
分離して3.0gのＮ−（５−アミノ−インダン−２−イ
ル）−Ｎ−プロピルプロピオンアミド、および0.5gのＮ
−（４−アミノ−インダン−２−イル）−Ｎ−プロピル
プロピオンアミドを得た。： （36、チャートＤ）¹H NMR（300MHz、CDCl₃）δ0.82
（ｔ、3H）、1.15（ｔ、3H）、1.55（sept、2H）、2.4
（two ｑ、2H）、2.9（ｍ、4H）、3.15（ｍ、2H）、3.
6（br ｄ、2H）、4.65（ｑ、0.6H）、5.18（ｑ、0.4
H）、6.5（ｍ、2H）、6.95（ｍ、1H）;¹³C NMR（75.4MH
z、CDCl₃）d9.6、11.2、11.4、22.2、24.0、26.7、26.
9、35.6、36.0、36.6、37.0、44.2、46.7、55.4、57.
8、111.0、111.1、113.6、113.8、124.7、124.9、129.
8、130.9、141.4、142.3、145.2、145.5、173.3、173.
8;MS m/z（相対強度、70eV）246（M⁺、0.2）、131（10
0）。（35、チャートＤ）¹H NMR（300MHz、CDCl₃）δ0.
825（ｔ、3H）、1.15（ｔ、3H）、1.60（sept、2H）、
2.4（two ｑ、2H）、2.7−3.3（m:s、6H）、3.6（br
ｓ、2H）、4.75（ｑ、0.5H）、5.20（ｑ、0.5H）、6.5
（ｔ、1H）、6.64（ｄ、1H）;¹³C NMR（75.4MHz、CDC
l₃）δ9.6、11.2、11.5、22.2、23.9、26.8、27.0、33.
3、33.4、36.7、37.1、44.3、47.0、55.1、57.4、112.
6、112.9、114.4、124.6、125.7、127.6、128.0、141.
4、142.3、142.4、173.3、173.9;MS m/z（相対強度、70
eV）246（M⁺、0.2）、131（100）。

工程E: N,N−ジプロピル−インダン−2,5−ジアミン
（6g、チャートＤ、チャート２）。

乾ジエチルエーテル（50ml）中のＮ−（５−アミノ−
インダン−２−イル）−Ｎ−プロピルプロピオンアミド
（2.6g、10.5ミリモル）の溶液を、ジエチルエーテル
（150ml）中の水素化リチウムアルミニウム（1.0g、26
ミリモル）のスラリーに室温で添加した。1.5時間攪拌
した後、水（1.0ml）、15％水酸化ナトリウム（1.0m
l）、および水（3.0ml）を順次添加した。10分間攪拌
後、その無機物質を濾過し、その結果得られた溶液を蒸
発させて2.2g（90％）の所望の生成物を油状物質として
得た。： MS m/z（相対強度、70eV）232（M⁺、18）、132（10
0）、203（95）、117（12）。

工程F: ６−ジプロピル−アミノ−1,5,6,7−テトラヒ
ドロ−１−アザ−ｓ−インダセン−2,3−ジオン（8f、
チャート２）、および７−ジプロピル−アミノ−3,6,7,
8−テトラヒドロ−１−アザ−as−インダセン−1,2−ジ
オン（7f、チャート２）。

N,N−ジプロピル−インダン−2,5−ジアミンをその塩
酸塩に転化し（2.87g、9.5ミリモル）、次いで、それを
水（39ml）に溶解した。抱水クロラール（1.72g、10.3
ミリモル）、塩酸ヒドロキシルアミン（2.08、30ミリモ
ル）および無水硫酸ナトリウム（10.5g）を添加した。
その混合物を１時間還流した。冷却後、塩基性化するた
めに希アンモニアを添加した。その水性混合物を酢酸エ
チルで３回抽出し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過
し、蒸発させた。その物質を冷却し、それに冷却した
「湿硫酸」（65mlの、1:9 水／濃硫酸）を添加した。そ
の結果得られた混合物を0.5時間室温で攪拌し、次い
で、80℃で１時間加熱した。冷却後、その混合物を氷上
に注ぎ、濃アンモニア水を用いて塩基性化した。その水
性層をエチルエーテルで数回抽出し、得られた有機層を
乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発させて2.47
g（93％）の異性体混合物を得た。

実施例41: ジプロピル−（1,5,6,7−テトラヒドロ−１
−アザ−ｓ−インダセン−６−イル）アミン（11e、チ
ャート２）、およびジプロピル−（3,6,7,8−テトラヒ
ドロ−３−アザ−as−インダセン−７−イル）アミン
（9j、チャート２）。

６−ジプロピル−アミノ−1,5,6,7−テトラヒドロ−
１−アザ−ｓ−インダセン−2,3−ジオン、および７−
ジプロピル−アミノ−3,6,7,8−テトラヒドロ−１−ア
ザ−as−インダセン−1,2−ジオン（1.38g、4.8ミリモ
ル）の異性体混合物をジエチルエーテル（50ml）に溶解
し、ジエチルエーテル（100ml）中の水素化リチウムア
ルミニウム（1.0g、26.4ミリモル）のスラリーに滴下
し、その混合物を室温で１時間攪拌した。水（1.0m
l）、15％水酸化ナトリウム（1.0ml）、および水（3.0m
l）を順次添加し、10分間攪拌した。その固形物を濾過
し、その有機溶液を蒸発させて２つの位置異性体を含む
残渣（1.17g、95％）を得た。この物質をシリカカラム
クロマトグラフィーに適用し、ジイソプロピルエーテル
／エタノール（96:4）で溶出した。ジプロピル−（3,6,
7,8−テトラヒドロ−３−アザ−as−インダセン−７−
イル）アミン（118mg）を最初に集め、続いて混合画
分、およびジプロピル−（1,5,6,7−テトラヒドロ−１
−アザ−ｓ−インダセン−６−イル）アミン（535mg）
が得られ、全体の収率は829mg（67％）であった。： （11e、チャート２）融点110−112。（遊離塩基）;¹H N
MR（300MHz、CDCl₃）δ0.90（ｔ、4H）、1.50（sxt、4
H）、2.52（ｔ、4H）、2.9（ｍ、2H）、3.1（２つの
ｄ、2H）、3.7（ｍ、1H）、6.44（ｍ、1H）、7.10
（ｍ、1H）、7.18（s.1）、7.40（ｓ、1H）、8.06（br
ｓ、1H）;¹³C NMR（75.4MHz、CDCl₃）d12.1、20.0、3
6.5、37.0、53.6、64.2、102.2、106.5、115.6、123.
5、127.0、134.0、135.3、136.70.9、141.4、142.3、14
5.2、145.5、173.3、17;MS m/z（相対強度、70eV）256
（M⁺、19）、227（100）、156（89）、129（19）。

（9j、チャート２）融点105−107℃（遊離塩基）;¹H NM
R（300MHz、CDCl₃）δ0.94（ｔ、6H）、1.58（sxt、4
H）、2.58（ｔ、4H）、3.1（ｍ、3H）、3.3（２つの
ｄ、1H）、3.9（pent、1H）、6.44（ｍ、1H）、7.05
（ｄ、Ｊ＝8.1Hz、1H）、7.2（m.2）、8.5（br ｓ、1
H）;MS m/z（相対強度、70eV）256（M⁺、20）、227（10
0）、156（78）、129（17）。

実施例42: ６−ジプロピル−アミノ−1,5,6,7−テトラ
ヒドロ−１−アザ−ｓ−インダセン−３−カルボアルデ
ヒド（12e、チャート２）。

ジエチルホルムアミド（5ml）中の、ジプロピル−
（1,5,6,7−テトラヒドロ−１−アザ−ｓ−インダセン
−６−イル）アミン（100mg、0.39ミリモル）の溶液
を、ジメチルホルムアミド（5ml）中のオキシ塩化リン
（200μｌ、329mg、2.14ミリモル）の溶液に−５℃で添
加した。その混合物を50℃で２時間加熱し、氷上に注
ぎ、5M水酸化ナトリウムで処理し、再び20分間加熱し
た。冷却後、その混合物をジクロロメタンを用いて抽出
した。その合した有機抽出物を乾燥し（硫酸マグネシウ
ム）、濾過し、蒸発させて70mgの残渣が得られ、それを
シリカ上で溶出液としてメタノールを用いて精製し、33
mg（30％）の純粋な化合物を油状物質として得た。： ¹H NMR（300MHz、CDCl₃）δ0.90（ｔ、6H）、1.5
（ｍ、4H）、2.55（ｔ、2H）、2.8−3.3（m:s、4H）、
3.65（ｍ、1H）、7.20（ｓ、1H）、7.75（ｓ、1H）、8.
1（ｓ、1H）、9.55（ｓ、1H）、10.0（ｓ、1H）;¹³C NM
R（75.4MHz、CDCl₃）δ12.0、19.9、36.4、37.1、53.
4、107.2、117.0、119.3、135.4、119.3、123.5、135.
4、136.3、137.4、139.0、185.2;MS m/z（相対強度、70
eV）284（M⁺、11）、255（100）、184（40）、156（1
8）。

実施例43: １−（６−ジプロピルアミノ−（1,5,6,7−
テトラヒドロ−１−アザ−ｓ−インダセン−３−イル）
プロパン−１−オン（12f、チャート２）。

N,N−ジメチルプロピオンアミド（200μｌ）中のジプ
ロピル−（1,5,6,7−テトラヒドロ−１−アザ−ｓ−イ
ンダセン−６−イル）アミン（53mg、0.21ミリモル）の
溶液をオキシ塩化リン（41μｌ、66mg、0.44ミリモル）
で処理し、その後80℃で２時間加熱した。冷却後、3M水
酸化ナトリウム（7ml）を添加した。得られた混合物を
再び80度で15分間加熱し、次いで、冷却した。その水性
混合物を酢酸エチルで３回抽出した。その合した有機抽
出物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発させ
て残渣が得られ、それを99％エタノールに溶解し、蒸発
させて残渣にすることを繰り返し、一定重量、65mg（99
％）の所望の化合物を得た。： MS m/z（相対強度、70eV）326（M⁺、42）、226（10
0）、207（43）、170（25）、196（20）。

実施例43: １−（６−ジプロピルアミノ−（1,5,6,7−
テトラヒドロ−１−アザ−ｓ−インダセン−３−イル）
プロパン−１−オン（12f、チャート２）。

N,N−ジメチルプロピオンアミド（200μｌ）中の、ジ
プロピル−（1,5,6,7−テトラヒドロ−１−アザ−ｓ−
インダセン−６−イル）アミン（53mg、0.21ミリモル）
の溶液をオキシ塩化リン（41μｌ、66mg、0.44ミリモ
ル）で処理し、その後80℃で２時間加熱した。冷却後、
3M水酸化ナトリウム（7ml）を添加した。得られた混合
物を再び80度で15分間加熱し、次いで、冷却した。その
水性混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合した有機抽
出物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発させ
て残渣が得られ、それを99％エタノールに溶解し、蒸発
させて残渣にすることを繰り返し、一定重量、65mg（99
％）の所望の化合物を得た。： MS m/z（相対強度、70eV）326（M⁺、42）、226（10
0）、207（43）、170（25）、196（20）。

実施例44: （６−ジプロピルアミノ−1,5,6,7−テトラ
ヒドロ−１−アザ−ｓ−インダセン−３−イル）−フェ
ニルメタノン（12g、チャート２）。

ジプロピル−（1,5,6,7−テトラヒドロ−−１−アザ
−ｓ−インダセン−６−イル）アミン（31mg、0.12ミリ
モル）、N,N−ジメチルベンツアミド（36mg、0.24ミリ
モル）、およびオキシ塩化リン（14μｌ、23mg、0.15ミ
リモル）の混合物を85℃で一晩加熱した。冷却後、3M水
酸化ナトリウム（4ml）を添加し、得られた混合物を85
℃で１時間加熱した。その混合物を冷却し、３回抽出
（酢酸エチル）した。その有機溶液を乾燥し（硫酸マグ
ネシウム）、濾過し、蒸発させて46mg（100％）の所望
の物質を得た。： MS m/z（相対強度、70eV）360（M⁺、12）、331（10
0）、105（38）、260（31）。

実施例45: ７−ジプロピルアミノ−（1,6,7,8−テトラ
ヒドロ−１−アザ−as−インダセン−2,3−ジオン（2
c、チャート１）。

工程A: N,N−ジプロピル−インダン−2,4−ジアミン
（1a、チャート１、チャートＤ）。

乾ジエチルエーテル（10ml）中の、Ｎ−（４−アミノ
−インダン−２−イル）−Ｎ−プロピルプロピオンアミ
ド（0.5g、2.0ミリモル）を、ジエチルエーテル（50m
l）中の水素化リチウムアルミニウム（0.2g、5.4ミリモ
ル）のスラリーに室温で添加した。1.5時間攪拌した
後、水（0.2ml）、15％水酸化ナトリウム（0.2ml）、お
よび水（0.6ml）を順次添加した。10分間攪拌後、その
無機物質を濾過し、得られた溶液を蒸発させて0.42g（9
0％）の所望の生成物を油状物質として得た。： MS m/z（相対強度、70eV）232（M⁺、14）、203（10
0）、132（80）、72（17）。

工程B: ７−ジプロピルアミノ−1,6,7,8−テトラヒド
ロ−１−アザ−as−インダセン−2,3−ジオン（2c、チ
ャート１）。

N,N−ジプロピル−インダン−2,4−ジアミンをその塩
酸塩に転化し（0.52g、1.72ミリモル）、水（7ml）に溶
解した。抱水クロラール（312mg、1.88ミリモル）、塩
酸ヒドロキシルアミン（378mg、5.4ミリモル）および無
水硫酸ナトリウム（1.91g）を添加した。その混合物を
１時間還流いた。冷却後、塩基性化するために希アンモ
ニアを添加した。その水性混合物を酢酸エチルで３回抽
出し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発させ
た。その物質を冷却し、それに冷却した「湿硫酸」（12
mlの1:9 水／濃硫酸）を添加した。得られた混合物を0.
5時間室温で攪拌し、80℃で１時間加熱した。冷却後、
その混合物を氷上に注ぎ、濃アンモニア水を用いて塩基
性化した。その水性層を酢酸エチルで数回抽出し、得ら
れた有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸
発させて0.43g（83％）を得た。： 実施例46: ジプロピル−（1,6,7,8−テトラヒドロ−１
−アザ−as−インダセン−７−イル）アミン（3c、チャ
ート１）。

７−ジプロピルアミノ−1,6,7,8−テトラヒドロ−１
−アザ−as−インダセン−2,3−ジオン（0.42mg、1.46
ミリモル）を乾ジエチルエーテル（20ml）に溶解し、乾
ジエチルエーテル（50ml）中の水素化リチウムアルミニ
ウム（300mg、7.9ミリモル）のスラリーに滴下した。そ
の混合物を室温で１時間攪拌した。水（300μｌ）、15
％水酸化ナトリウム（300μｌ）、および水（900μｌ）
を順次添加し、その混合物を10分間攪拌した。その固形
物質を濾過し、有機溶液を蒸発させて380mgの残渣が得
られ、それをシリカカラム上で、ジイソプロピルエーテ
ル／エタノール（96:4）を溶出液としてクロマトグラフ
ィーを行い、175mg（47％）の純粋な物質を得た。その
フマル酸塩を調製し、エタノールから再結晶化した。： 融点178−183。（フマル酸塩）;¹H NMR（300MHz、CDC
l₃）δ0.90（ｔ、6H）、1.53（sxt、4H）、3.0（ｍ、2
H）、3.1（ｍ、2H）、3.9（pent、1H）、6.55（ｔ、1
H）、6.99（ｄ、1H）、7.15（ｔ、1H）、7.53（ｄ、1
H）、7.95（br ｓ、1H）;¹³C NMR（75.4MHz、CDCl₃）
δ12.0、20.5、33.3、36.5、53.5、63.4、103.2、116.
8、118.9、123.2、123.3、126.5、132.7、136.1;MS m/z
（相対強度、70eV）256（M⁺、22）、227（100）、156
（68）、129（14）。

実施例47: ベンジル−プロピル−（1,5,6,7−テトラヒ
ドロ−１−アザ−ｓ−インダセン−６−イル）アミン
（11f、チャート２）およびベンジル−プロピル−（3,
6,7,8−テトラヒドロ−３−アザ−as−インダセン−７
−イル）アミン（9k、チャート２）。

工程A: Ｎ−インダン−２−イル−Ｎ−プロピル−ベン
ツアミド（39、チャートＤ）。

ジクロロメタン（200ml）中のインダン−２−イル−
プロピル−アミン（20.0g、114ミリモル）の攪拌した溶
液に、トリエチルアミン（17.4ml、125ミリモル）を添
加した。次いで、この溶液に塩化ベンゾイル（17.6g、1
25ミリモル）滴下し、室温で２時間攪拌した。最終的に
希塩酸（50ml、10％HCl）を添加することにより、その
反応を停止した。その有機層を分離し、水で洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥した。その溶媒を蒸発させて3
1.5g、（99％）の標記化合物を暗色の油状物質として得
た。： MS（EI）m/z（相対強度、70eV）279（M⁺、４）、116（1
00）、164（89）、105（83）、77（52）、115（20）、1
17（15）、165（11）。

工程B: Ｎ−（５−ニトロ−インダン−２−イル）−Ｎ
−プロピルベンツアミド（40、チャートＤ）、およびＮ
−（４−ニトロ−インダン−２−イル）−Ｎ−プロピル
ベンツアミド（41、チャートＤ）。

ニトロメタン（250ml）中のＮ−インダン−２−イル
−Ｎ−プロピル−ベンツアミド（16.5g、59ミリモル）
の氷冷した溶液に、「ニトロ化酸」（80ml;6.6％硝酸、
80.3％硫酸、および13.1％水）を静かに滴下した。得ら
れた混合物を４時間攪拌し、氷水に注いだ。その混合物
を振盪し、その有機溶液を乾燥し（硫酸マグネシウ
ム）、濾過し、蒸発させて17.6g（92％）の２種の異性
体、Ｎ−（５−ニトロ−インダン−２−イル）−Ｎ−プ
ロピルベンツアミド、およびＮ−（４−ニトロ−インダ
ン−２−イル）−Ｎ−プロピルベンツアミドを5:1の割
合で含有する混合物を得た。： 工程C: Ｎ−（５−アミノ−インダン−２−イル）−Ｎ
−プロピルベンツアミド（42、チャートＤ）、およびＮ
−（４−アミノ−インダン−２−イル）−Ｎ−プロピル
ベンツアミド（43、チャートＤ）。

Ｎ−（５−ニトロ−インダン−２−イル）−Ｎ−プロ
ピルベンツアミド、およびＮ−（４−ニトロ−インダン
−２−イル）−Ｎ−プロピルベンツアミド（17.3g、53
ミリモル）を含む異性体混合物を、エタノール（300m
l）中のギ酸アンモニウム（30g、470ミリモル）と混合
した。不活性雰囲気下、2.5gの炭素上パラジウムを添加
し、その反応混合物を室温で攪拌し、次いで、セライト
パッドを通して濾過した。その溶液を蒸発させ、ジエチ
ルエーテル／水に再溶解し、振盪し、その水層をさらに
２回抽出した。合した有機層を乾燥し（硫酸マグネシウ
ム）、濾過し、蒸発させ、２つの異性体を含む15gの残
渣を得た。この物質をシリカゲル上で、溶出液としてジ
エチルエーテルを用いて大まかに精製し、9.1g（58％）
の２つの異性体を得た。さらにこの物質のうち4.3gを、
ジエチルエーテル／ヘキサン（3:1）を溶出液として、
シリカクロマトグラフィーを行い、3.1gのＮ−（５−ニ
トロ−インダン−２−イル）−Ｎ−プロピルベンツアミ
ド、および1.3gの２つの異性体の混合物を得た。： MS m/z（相対強度、70eV）297（M⁺、0.1）、131（10
0）、77（18）、105（16）。

工程D: Ｎ−ベンジル−Ｎ−プロピル−インダン−2,5
−ジアミン（63、チャート２、チャートＤ）。

ジエチルエーテル（50ml）中のＮ−（５−アミノ−イ
ンダン−２−イル）−Ｎ−プロピルベンツアミド（3.0
g、10.2ミリモル）の溶液を、ジエチルエーテル（60m
l）中の水素化リチウムアルミニウム（1.4g、36.9ミリ
モル）のスラリーに添加した。一晩攪拌後、水（1.4m
l）、15％水酸化ナトリウム（1.4ml）、および水（4.2m
l）を順次添加した。その混合物を0.5時間攪拌し、次い
で、セライトパッドを通して濾過した。吹き続いて、蒸
発させて2.6g（91％）の所望の物水を得た。： ¹H NMR（300MHz、CDCl₃）δ0.86（ｔ、3H）、1.50（s
xt、2H）、2.48（ｔ、2H）、2.8−3.05（m:s、4H）、3.
52（br ｓ、2H）、3.65（ｓ、2H）、3.72（pent、1
H）、6.50（ｄ、Ｊ＝7.9Hz、1H）、6.56（ｓ、1H）、6.
97（ｄ、Ｊ＝7.9Hz、1H）、7.2−7.5（ｍ、5H）;¹³C NM
R（75.4MHz、CDCl₃）δ11.8、20.0、34.9、36.0、52.
9、55.3、62.3、111.3、113.4、124.8、126.5、128.0、
128.5、132.0、140.6、143.2、144.8;MS m/z（相対強
度、70eV）280（M⁺、21）、251（100）、91（48）、132
（42）、222（22）、120（17）。

工程E: ６−（ベンジル−プロピル−アミノ）−1,5,6,
7−テトラヒドロ−１−アザ−ｓ−インダセン−2,3−ジ
オン（8g、チャート２）、および７−（ベンジル−プロ
ピル−アミノ）−3,6,7,8−テトラヒドロ−１−アザ−a
s−インダセン−1,2−ジオン（7g、チャート２）。

塩酸Ｎ−ベンジル−Ｎ−プロピル−インダン−2,5−
ジアミン（3.5g、9.9ミリモル）、抱水クロラール（1.8
g、11ミリモル）、塩酸ヒドロキシルアミン（2.2g、32
ミリモル）および無水硫酸ナトリウム（11g）の混合物
を1.5時間還流した。冷却後、その混合物を、希アンモ
ニアを用いて塩基性化した。得られた混合物を抽出し
（酢酸エチル）、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過
し、蒸発させて3.9gの残渣を得た。この物質を冷却し、
冷却した濃硫酸（63ml）中の水（7ml）で処理した。得
られた混合物を45分間80℃で加熱した。冷却後、その混
合物を氷上に注ぎ、濃アンモニア水を用いて塩基性化し
た。抽出し（酢酸エチル）、乾燥し（硫酸マグネシウ
ム）、濾過し、蒸発させて3.17g（96％）の所望の位置
異性体を得た。： 工程F: 乾ジエチルエーテル（50ml）中の６−（ベンジ
ル−プロピル−アミノ）−1,5,6,7−テトラヒドロ−１
−アザ−ｓ−インダセン−2,3−ジオン、および７−
（ベンジル−プロピル−アミノ）−3,6,7,8−テトラヒ
ドロ−１−アザ−as−インダセン−1,2−ジオン（3.17
g、9.5ミリモル）の異性体混合物を、乾ジエチルエーテ
ル（150ml）中の水素化リチウムアルミニウム（300mg、
7.9ミリモル）のスラリーに、20分間以上かけて滴下
し、室温で一晩攪拌した。水（2ml）、15％水酸化ナト
リウム（2ml）、および水（6ml）を順次添加し、その混
合物を２時間攪拌した。固形物質を濾過し、有機溶液を
蒸発させ、2.75gの残渣を得た。この物質をシリカカラ
ムクロマトグラフィーに適用してヘキサン画分／ジエチ
ルエーテル（3:1）で溶出した。純粋なベンジル−プロ
ピル−（3,6,7,8−テトラヒドロ−３−アザ−as−イン
ダセン−７−イル）アミン（250mg）、引き続いて混合
画分（110mg）、およびベンジル−プロピル−（1,5,6,7
−テトラヒドロ−１−アザ−as−インダセン−６−イ
ル）アミン（920mg）を油状物質として集め、全収率は
1.28g（44％）であった。： （11f、チャート２）¹H NMR（300MHz、CDCl₃）δ0.85
（ｔ、6H）、1.51（sxt、4H）、2.50（ｔ、4H）、2.95
−3.2（ｍ、4H）、3.70（ｓ、2H）、3.75（pent、1
H）、6.55（ｍ、1H）、7.10（ｔ、1H）、7.15−7.45
（ｍ、7H）、8.0（br ｓ、1H）;¹ ₃C NMR（75.4MHz、CD
Cl₃）δ11.9、20.0、35.7、36.2、53.1、55.5、63.1、1
02.2、106.5、115.6、123.5、126.5、127.0、128.1、12
8.6、134.1、135.3、136.8、140.8;MS m/z（相対強度、
70eV）304（M⁺、26）、275（100）、156（39）、246（3
1）、91（32）。

（9k、チャート２）¹H NMR（300MHz、CDCl₃）δ0.90
（ｔ、6H）、1.56（sxt、4H）、2.56（ｔ、4H）、3.05
−3.35（ｍ、4H）、3.70（ｓ、2H）、3.95（pent、1
H）、6.48（ｓ、1H）、7.06（ｄ、Ｊ＝8.3Hz、1H）、7.
15−7.50（ｍ、7H）、8.18（br ｓ、1H）;¹³C NMR（7
5.4MHz、CDCl₃）δ12.0、20.3、34.4、36.0、53.0、55.
4、62.3、100.6、109.2、118.6、124.2、124.7、126.
6、128.1、128.6、132.7、133.2、135.0、140.8;MS m/z
（相対強度、70eV）304（M⁺、22）、275（100）、156
（40）、207（37）、246（31）、91（30）。

実施例48: プロピル−（1,5,6,7−テトラヒドロ−１−
アザ− ｓ−インダセン−６−イル）−アミン（11g、
チャート２）。

エタノール（50ml）中の、ベンジル−プロピル−（3,
6,7,8−テトラヒドロ−１−アザ−as−インダセン−７
−イル）アミン（9k、チャート２）（0.87g、2.86ミリ
モル）の溶液に、炭素上パラジウム（0.5g、不活性雰囲
気）およびギ酸アンモニウム（1.5g、24ミリモル）を添
加した。その混合物を50℃で30分間加熱し、冷却し、セ
ライトパッドを通して濾過した。その有機溶液を蒸発さ
せ、その残渣を水に再溶解し、塩基性化した（10％炭酸
ナトリウム）。ジエチルエーテルで抽出し、乾燥し（硫
酸マグネシウム）、濾過し、蒸発させて0.45g（74％）
の標記化合物を得た。。

¹H NMR（300MHz、CDCl₃）δ0.95（ｔ、3H）、1.4（br
ｓ、1H）、1.55（sxt、2H）、2.67（ｔ、2H）、2.83
（ｍ、2H）、3.25（ｍ、2H）、3.65（pent、1H）、6.45
（ｍ、1H）、7.11（ｍ、1H）、7.18（ｓ、1H）、7.43
（ｓ、1H）、8.3（br ｓ、1H）;¹³C NMR（75.4MHz、CD
Cl₃）δ11.9、23.5、39.5、40.0、50.2、60.6、102.1、
106.8、115.9、123.6、127.1、133.8、135.4、136.4; MS m/z（相対強度、70eV）214（M⁺、100）、145（9
7）、156（91）、185（77）、155（71）、130（59）。

実施例49: スクロプロピルメチル−プロピル−（1,5,
6,7−テトラヒドロ−１−アザ−ｓ−インダセン−６−
イル）−アミド（11h、チャート２）。

工程A:シクロプロパンカルボン酸プロピル−（1,5,6,7
−テトラヒドロ−１−アザ−ｓ−インダセン−６−イ
ル）−アミン。

ジクロロメタン（5ml）中のプロピル−（1,5,6,7−テ
トラヒドロ−１−アザ−ｓ−インダセン−６−イル）−
アミン（11g、チャート２）（75mg、0.35ミリモル）の
攪拌した溶液に、トリエチルアミン（0.1ml）を添加
し、引き続いてシクロプロパンカルボニルクロリド（40
μｌ、46mg、0.44ミリモル）を添加した。その混合物を
室温で２時間攪拌した。10％炭酸ナトリウム水溶液を添
加して、その反応を停止し、その混合物を攪拌した。有
機層を希塩酸で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、
濃縮して100mg（100％）の所望の化合物を得た。

工程B: 乾ジエチルエーテル中のシクロプロピルメチル
−プロピル−（1,5,6,7−テトラヒドロ−１−アザ−ｓ
−インダセン−６−イル）アミド（100mg、0.35ミリモ
ル）を水素化リチウムアルミニウム（90mg、2.37ミリモ
ル）に何回かに分けて添加した。その反応混合物を一晩
攪拌し、次いで、水（90mμｌ）、15％水酸化ナトリウ
ム（90μｌ）、水（270μｌ）を順次添加することによ
り反応を停止した。15分間攪拌後、その固形物質を濾過
し、溶媒を減圧除去して78mg（83％）の標記化合物の残
渣を得た。

MS m/z（相対強度、70eV）268（M⁺、30）、239（10
0）、156（42）、155（23）、210（20）、192（９）。

実施例50: １−［６−（シクロプロピルメチル−プロ
ピル−アミノ）−1,5,6,7−テトラヒドロ−１−アザ−
ｓ−インダセン−３−イル］−プロパン−１−オン（12
h、チャート２）。

N,N−ジメチルプロピオンアミド（200μｌ）中の、シ
クロプロピルメチル−プロピル−（1,5,6,7−テトラヒ
ドロ−１−アザ−ｓ−インダセン−６−イル）−アミン
（11h、チャート２）（62mg、0.23ミリモル）の溶液に
オキシ塩化リン（40μｌ、66mg、0.43ミリモル）を添加
した。その混合物を80℃で１時間加熱した。次いで、15
％水酸化ナトリウム（7ml）を添加し、その混合物をさ
らに15分間加熱した。冷却後、水性混合物を酢酸エチル
で抽出した。その有機抽出物を乾燥し（硫酸マグネシウ
ム）、濃縮して74mg（100％）の所望の物質を得た。

MS m/z（相対強度、70eV）324（M⁺、20）、295（10
0）、212（24）、253（16）、182（15）、154（９）。

実施例51: シクロプロピルメチル−プロピル−（３−
プロピル−1,5,6,7−テトラヒドロ−１−アザ−ｓ−イ
ンダセン−６−イル）−アミン（12i、チャート２）。

乾ジエチルエーテル（4ml）中の１−［６−（シクロ
プロピルメチル−プロピル−アミノ）−1,5,6,7−テト
ラヒドロ−１−アザ−ｓ−インダセン−３−イル］−プ
ロパン−１−オン（12h、チャート２）（58mg、0.18ミ
リモル）を何回かに分けて水素化リチウムアルミニウム
（40mg、1.06ミリモル）に添加した。その反応混合物を
一晩攪拌し、次いで、水（40μｌ）、15％水酸化ナトリ
ウム（40μｌ）、水（120μｌ）を順次添加することに
より反応を停止した。15分間攪拌後、固形物質を濾過
し、溶媒を減圧除去して28mg（50％）の標記化合物の残
渣を得た。

MS m/z（相対強度、70eV）310（M⁺、27）、281（10
0）、198（33）、168（219）、252（15）、155（８）。

実施例52: ［２−（４−フルオロフェニル）−エチ
ル］プロピル−（1,5,6,7−テトラヒドロ−１−アザ−
ｓ−インダセン−６−イル）−アミン（11i、チャート
２） ジクロロメタン（5ml）中のプロピル−（1,5,6,7−テ
トラヒドロ−１−アザ−ｓ−インダセン−６−イル）−
アミン（11g、チャート２）（90mg、0.42ミリモル）の
攪拌した溶液に、トリエチルアミン（0.1ml）を添加
し、引き続いて４−フルオロ−フェニル−アセチルクロ
リド（75mg、0.43ミリモル）を添加した。混合物を室温
で２時間攪拌した。10％炭酸ナトリウム水溶液を添加し
て、反応を停止し、混合物を攪拌した。有機層を希塩酸
で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮して140m
g（96％）の所望の化合物を得た。

MS m/z（相対強度、70eV）3480（M⁺、0.2）、155（10
0）、109（８）、129（３）。

工程B: ［２−（４−フルオロフェニル）−エチル］プ
ロピル−（1,5,6,7−テトラヒドロ−１−アザ−ｓ−イ
ンダセン−６−イル）−アミン（11i、チャート２）。

乾ジエチルエーテル（4ml）中の［２−（４−フルオ
ロ−フェニル）−エチル］プロピル−（1,5,6,7−テト
ラヒドロ−１−アザ−ｓ−インダセン−６−イル）−ア
セタミド（140mg、0.40ミリモル）の攪拌溶液に、水素
化リチウムアルミニウム（150mg、3.95ミリモル）を何
回かに分けて添加した。その反応混合物を２時間攪拌
し、次いで、水（150μｌ）、15％水酸化ナトリウム（1
50μｌ）、水（450μｌ）を順次添加することにより反
応を停止した。15分間攪拌後、固形物質を濾過し、溶媒
を減圧除去して108mg（81％）の標記化合物の残渣を得
た。

MS m/z（相対強度、70eV）334（M⁺、２）、227（10
0）、156（58）、228（17）、155（16）、129（13）。

実施例53: N,N−ジエチル−２−（６−｛［２−（４−
フルオロ−フェニル）−エチル］プロピルアミノ｝−1,
5,6,7−テトラヒドロ−１−アザ−ｓ−インダセン−３
−イル）−２−オキオ−アセトアミド（12j、チャート
２）。

乾ジエチルエーテル（1ml）中の［２−（４−フルオ
ロフェニル）−エチル］プロピル−（1,5,6,7−テトラ
ヒドロ−１−アザ−ｓ−インダセン−６−イル）−アミ
ン（11i、チャート２）（100mg、0.30ミリモル）の氷冷
溶液を、塩化オキサリル（76μｌ、110mg、0.87ミリモ
ル）で滴下処理した。沈澱が形成され、攪拌を容易にす
るためにさらにジエチルエーテル（1ml）を添加し、攪
拌を0.5時間続けた。次いで、乾ジエチルエーテル（0.5
ml）中のジエチルアミン（300μｌ、218mg、3.0ミリモ
ル）の溶液を添加した。室温で２時間撹拌を続けた。最
後に飽和炭酸水素ナトリウムを添加し、有機層を分離し
た。水層を酢酸エチルで抽出した。合した有機層を乾燥
し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発させて標記化合
物を主に含む粗物質の残渣（67mg）を得た。

MS m/z（相対強度、70eV）461（M⁺、２）、354（10
0）、283（28）、182（26）、355（25）、154（13）、7
2（10）。

調製例１ トランス−４−ベンジル−2,3,4,5,6,7,10,1
7−オクタヒドロ−1H−4,17−ジアザ−シクロペンタ
［ａ］フェナンスレン−16−カルボン酸メチルエステル
（54、チャートＥ）。

工程A: トランス−トリフルオロ−メタンスルホン酸４
−ベンジル−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベン
ゾ［ｆ］キノリン−７−イルエステル（44、チャート
Ｅ）。

300mlのジクロロメタン中のトランス−７−ヒドロキ
シ−４−ベンジル−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ
−ベンゾ［ｆ］キノリン（3.3g、13.47ミリモル、（調
製には、ウィックストレーム（Wikstrom）ら、ジャーナ
ル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J.Med.Che
m.）、1982年、第25巻、925−931頁、参照）、およびト
リエチルアミン（2.04g、20.2ミリモル）の溶液を−30
℃に冷却した。次いで、ジクロロメタン中の無水トリフ
リック（triflick）（5.7g、20.2ミリモル）を滴下し
た。その反応混合物を室温にし、次いで、25℃で２時間
攪拌した。その混合物の反応を冷水で停止し、その有機
層を分離し、冷５％塩酸溶液で２回洗浄した。有機部分
のブラインによる洗浄後、乾燥し（硫酸マグネシウ
ム）、その溶媒を減圧蒸発させ、その残渣をシリカカラ
ム上で、メタノール：ジクロロメタン（1:19（v/v））
を溶出液としてクロマトグラフィーを行った。集めた純
粋な44を含む画分から溶媒を蒸発させて薄色の油状物質
4.87g（85％）を得た。

MS m/z（相対強度、70eV）425（M⁺、42）、292（7
8）、264（21）、91（100）。

工程B: トランス−４−ベンジル−1,2,3,4,4a,5,6,10b
−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン−７−カルボン
酸メチルエステル（46、チャートＥ）。

ジメチルスルホキシド（25ml）中の化合物トランス−
トリフルオロ−メタンスルホン酸４−ベンジル−1,2,3,
4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン−
７−イルエステル（3.1g、7.3ミリモル）、トリエチル
アミン（2ml、14.6ミリモル）、ペンタノール（12.3m
l、0.28ミリモル）、酢酸パラジウム（50mg、0.22ミリ
モル）、1,3−ビス−（ジフェニルホスフィノ）プロパ
ン（90mg、0.22ミリモル）の混合物を室温で15分間、あ
るいはすべての粒子が溶解するまで攪拌した（ドール
（Dolle）ら、ジェイ・ケミ・ソサ・ケミ・コミュン
（J.Chem.Soc.Chem.Commum.）、1987年、904−905
頁）。その溶液にCO（ｇ）気流を４−５分間通し、次い
で、その反応フラスコを、わずかに正圧の一酸化炭素ガ
ス（ｇ）（1atm）の下に置いた。温度を70℃まで上昇さ
せた（油浴）。６時間後、GC解析により出発物質のトリ
フレートは完全に消失したことが明らかになり、トラン
ス−４−ベンジル−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ
−ベンゾ［ｆ］キノリン−７−カルボン酸メチルエステ
ルが主生成物として示された。その反応混合物を室温ま
で冷却した。次いで、水（200ml）を添加し、その水溶
液をジエチルエーテルで５回抽出した。その合した有機
層を水で中性になるまで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシ
ウム）、蒸発させた。その残渣をシリカカラム上で、メ
タノール：ジクロロメタン（1:19（v/v））を溶出液と
してクロマトグラフィーを行った。集めた純粋な46を含
む画分から溶媒を蒸発させて1.9g（78％）を得た。

MS m/z（相対強度、70eV）335（M⁺、100）、258（2
0）、244（23）、91（50）。

工程C: トランス−（４−ベンジル−1,2,3,4,4a,5,6,1
0b−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン−７−イル）
−メタノール（48、チャートＥ）。

50mlの乾ジエチルエーテル中の、トランス−４−ベン
ジル−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ
［ｆ］キノリン−７−カルボン酸メチルエステル（1.9
g、5.67ミリモル）の溶液を０℃に冷却した。次いで、
固体の水素化リチウムアルミニウム（1.5g、39.5ミリモ
ル）を何回かに分けて添加した。その混合物を１時間０
℃で攪拌した。次いで、水（1ml）、15％水酸化ナトリ
ウム（1ml）、水（3ml）を順次添加することにより反応
を停止した。その結果得られた混合物をセライトパッド
を通して濾過し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発乾
固させた。その残渣をシリカカラム上で、メタノール：
ジクロロメタン（1:19（v/v））を溶出液として、クロ
マトグラフィーを行った。集めた純粋な48を含む画分よ
り溶媒を蒸発させ、1.5g（86％）を油状物質として得
た。

MS m/z（相対強度、70eV）307（M⁺、100）、230（1
0）、158（15）、91（47）。

工程D: トランス−４−ベンジル−1,2,3,4,4a,5,6,10b
−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン−７−カルボア
ルデヒド（50、チャートＥ）。

80mlのジクロロメタン中の、トランス−（４−ベンジ
ル−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］
キノリン−７−イル）−メタノール（1.5g、4.88ミリモ
ル）の溶液に、クロロクロム酸ピリジニウム（1.5g、7.
44ミリモル）を何回かに分けて添加した。その混合物を
１時間室温で攪拌し、次いで、冷炭酸ナトリウム溶液
（50ml）添加して反応を停止し、層分離させ、水層をジ
クロロメタン（100ml）で２回に分けて抽出した。その
合した有機層を乾燥し（乾燥硫酸マグネシウム）、その
溶媒を減圧下で除去した。その残渣をシリカカラム上で
メタノール：ジクロロメタン（1:19（v/v））を溶出液
としてクロマトグラフィーを行った。集めた純粋な50を
含む画分から溶媒を蒸発させて1.2g（80％）を油状物質
として得た。

MS m/z（相対強度、70eV）305（M⁺、100）、214（1
6）、159（20）、129（17）、91（61）。

工程E: トランス−２−アジドメチル−３−（４−ベン
ジル−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ
［ｆ］キノリン−７−イル）−アクリル酸メチルエステ
ル（52、チャートＥ）。

トランス−４−ベンジル−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オク
タヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン−７−カルボアルデヒ
ド（1.4g、4.59ミリモル）、アジド酢酸エチル（2.7g、
20.9ミリモル）、ジエチルエーテル（10ml）およびメタ
ノール（30ml）を−５℃まで冷却した（ヘン（Henn）
ら、ジェイ・ケミ・ソサ・パーキン・トランス（J.Che
m.Soc.Perkin Trans.）、第Ｉ巻、1984年、2189−2196
頁）。ナトリウムメトキシド（3.89ml、18.4ミリモル、
エタノール中の25％w/w溶液）を徐々に添加した。その
混合物を室温にし、１時間攪拌した。その混合物を０℃
まで冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液を添加した。そ
の反応を迅速にエーテルおよび10％炭酸ナトリウム水溶
液の間に分離した。そのエーテル層を水およびブライン
で洗浄し、得られた有機層を乾燥し（硫酸マグネシウ
ム）、蒸発乾固させた。その残渣をさらに精製すること
なく使用した（1.85g、100％）。

工程F: トランス−４−ベンジル−1,2,3,4,5,6,7,10,1
7−オクタヒドロ−1H−4,17−ジアザ−シクロペンタ
［ａ］フェナンスレン−16−カルボン酸メチルエステル
（54、チャートＥ）。

トランス−２−アジドメチル−３−（４−ベンジル−
1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノ
リン−７−イル）−アクリル酸メチルエステル（1.85
g）、およびトルエン（30ml）を２時間還流した。その
溶液を冷却し、溶媒を蒸発乾固させた。フラッシュクロ
マトグラフィー（トルエン：酢酸エチル、4/1（v/v））
による粗反応混合物の精製により、純粋な54を油状物質
として0.8g（46％）得た。

MS m/z（相対強度、70eV）374（M⁺、100）、342
（９）、224（８）、159（７）、91（13）。

調製例２ シス−４−ベンジル−2,3,4,5,6,7,10,17−
オクタヒドロ−1H−4,17−ジアザ−シクロペンタ［ａ］
フェナンスレン−16−カルボン酸メチルエステル（55、
チャートＥ）。

工程A: シス−トリフルオロ−メタンスルホン酸４−ベ
ンジル−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ
［ｆ］キノリン−７−イルエステル（45、チャート
Ｅ）。

この化合物を、シス−７−ヒドロキシ−４−ベンジル
−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キ
ノリン（6.45g、22ミリモル、調製については、ウィッ
クストレーム（Wikstrom）ら、ジャーナル・オブ・メデ
ィシナル・ケミストリー（J.Med.Chem.）1982年、第25
巻、925−931頁、参照）に関して記載したごとく調製し
た。粗反応混合物のフラッシュクロマトグラフィー（ジ
クロロメタン／メタノール、19:1（v/v））による精製
により、7.8g（83％）の純粋な45を油状物質として得
た。

MS m/z（相対強度、70eV）425（M⁺、18）、292（9
1）、264（13）、91（100）。

工程B: シス−４−ベンジル−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オ
クタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン−７−カルボン酸メ
チルエステル（47、チャートＥ）。

この化合物を、シス−トリフルオロ−メタンスルホン
酸４−ベンジル−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−
ベンゾ［ｆ］キノリン−７−イルエステル（3.7g、8.7
ミリモル）から46について記載したごとく調製した。粗
反応混合物のフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロ
メタン／メタノール、19:1（v/v））による精製によ
り、2.0g（69％）の純粋な47を油状物質として得た。

MS m/z（相対強度、70eV）324（M⁺、100）、258（2
0）、244（23）、91（79）。

工程C: シス−（４−ベンジル−1,2,3,4,4a,5,6,10b−
オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン−７−イル）−メ
タノール（49、チャートＥ）。

この化合物を、トランス−４−ベンジル−1,2,3,4,4
a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン−７
−カルボン酸メチルエステル（1.75g、5.22ミリモル）
から48について記載したごとく調製した。粗反応混合物
のフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メ
タノール、19:1（v/v））による精製により、1.4g（88
％）の純粋な49を油状物質として得た。

MS m/z（相対強度、70eV）307（M⁺、100）、230（1
4）、158（12）、91（47）。

工程D: シス−４−ベンジル−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オ
クタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン−７−カルボアルデ
ヒド（51、チャートＥ）。

この化合物を、シス−（４−ベンジル−1,2,3,4,4a,
5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン−７−
イル）−メタノール（1.6g、5.21ミリモル）から、50に
ついて記載したごとく調製した。粗反応混合物のフラッ
シュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノー
ル、19:1（v/v））による精製により、1.45g（92％）の
純粋な51を油状物質として得た。

MS m/z（相対強度、70eV）305（M⁺、100）、214（1
8）、159（19）、129（17）、91（58）。

工程E: シス−２−アジドメチル−３−（４−ベンジル
−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キ
ノリン−７−イル）−アクリル酸メチルエステル（53、
チャートＥ）。

この化合物を、シス−４−ベンジル−1,2,3,4,4a,5,
6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン−７−カ
ルボアルデヒド（1.2g、3.93ミリモル）から、52につい
て記載したごとく調製した。その残渣をさらに精製を行
うことなく使用した（1.56g、99％）。

工程F: シス−４−ベンジル−2,3,4,5,6,7,10,17−オ
クタヒドロ−1H−4,17−ジアザ−シクロペンタ［ａ］フ
ェナンスレン−16−カルボン酸メチルエステル（55、チ
ャートＥ）。

この化合物を、シス−２−アジドメチル−３−（４−
ベンジル−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ
［ｆ］キノリン−７−イル）−アクリル酸メチルエステ
ル（1.56g）から、54について記載したごとく調製し
た。その残渣をさらに精製を行うことなく使用した（1.
35g、91％）； MS m/z（相対強度、70eV）374（M⁺、100）、342（1
4）、224（８）、159（６）、91（13）。

調製例３ トランス−2,3,4,5,6,7,10,17−オクタヒド
ロ−1H−4,17−ジアザ−シクロペンタ［ａ］フェナンス
レン−16−カルボン酸メチルエステル（56、チャート
Ｅ）。

メタノール（15ml、数滴のトルエンを含む）中のトラ
ンス−４−ベンジル−2,3,4,5,6,7,10,17−オクタヒド
ロ−1H−4,17−ジアザ−シクロペンタ［ａ］フェナンス
レン−16−カルボン酸メチルエステル（0.8g、2.13ミリ
モル）の溶液に、ギ酸アンモニウム（0.84g、8.52ミリ
モル）、および炭素上パラジウム（125mg）をアルゴン
ガス存在下添加した。その混合物を1.5時間還流し、次
いで、セライトパッドを通して濾過した。溶媒を減圧蒸
発させ、その残渣をジクロロメタン（50ml）に再溶解し
た。その有機混合物を10％炭酸ナトリウム水溶液で数回
洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発乾固させた
（630mg）。残渣をさらに精製することなく使用し
た。： MS m/z（相対強度、70eV）384（M⁺、100、283（2
1）、252（15）、241（30）、209（18）。

調製例４ シス−2,3,4,5,6,7,10,17−オクタヒドロ−1
H−4,17−ジアザ−シクロペンタ［ａ］フェナンスレン
−16−カルボン酸メチルエステル（57、チャートＥ）。

この化合物を、シス−４−ベンジル−2,3,4,5,6,7,1
0,17−オクタヒドロ−1H−4,17−ジアザ−シクロペンタ
［ａ］フェナンスレン−16−カルボン酸メチルエステル
（0.8g）から、56について記載したごとく調製した。そ
の残渣をさらに精製を行うことなく使用した。： MS m/z（相対強度、70eV）284（M⁺、100）、241（2
8）、227（36）、207（43）、195（31）。

調製例５ トランス−４−プロピル−2,3,4,5,6,7,10,1
7−オクタヒドロ−1H−4,17−ジアザ−シクロペンタ
［ａ］フェナンスレン−16−カルボン酸メチルエステル
（58、チャートＥ）。

トランス−2,3,4,5,6,7,10,17−オクタヒドロ−1H−
4,17−ジアザ−シクロペンタ［ａ］フェナンスレン−16
−カルボン酸メチルエステル（0.63g）、プロピオンア
ルデヒド（0.28ml）、および酢酸（0.2ml）の混合物
を、テトラヒドロフラン（30ml）に溶解した。その混合
物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（0.74
g）を一度に添加し、その結果得られた懸濁液を室温で1
2時間攪拌した。次いで、その混合物を蒸発乾固させ、
ジクロロメタン（50ml）に再溶解し、10％炭酸ナトリウ
ム水溶液で数回洗浄した。その有機層を乾燥し（硫酸マ
グネシウム）、濾過し、蒸発乾固させた。その粗反応混
合物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン
／メタノール12/1（v/v））により精製し、0.5g（54を
基準として69％）の純粋な58を油状物質として得た。； ¹H NMR（300MHz、CDCl₃）δ0.9（ｔ、6H）、1.2
（ｍ、1H）、1.5−1.8（ｍ、4H）、2.2−3.2（ｍ、9
H）、3.95（ｓ、3H）、7.2−7.3（ｍ、3H）、9.1（ｓ、
1H）;MS m/z（相対強度、70eV）326（M⁺、35）、297（1
00）、265（16）、133（17）、84（29）;C₂₀H₂₆N₂O₂・
0.25H₂Oとして、Ｃ、72.6;H、8.1;N、8.5;実測値:C、7
2.1;H、7.6;N、8.0 調製例６ シス−４−プロピル−2,3,4,5,6,7,10,17−
オクタヒドロ−1H−4,17−ジアザ−シクロペンタ［ａ］
フェナンスレン−16−カルボン酸メチルエステル（59、
チャートＥ）。

この化合物を、58について記載したごとく、シス−2,
3,4,5,6,7,10,17−オクタヒドロ−1H−4,17−ジアザ−
シクロペンタ［ａ］フェナンスレン−16−カルボン酸メ
チルエステル（0.47g）から調製した。： MS m/z（相対強度、70eV）326（M⁺、33）、298（2
2）、297（100）、265（14）、133（10）、84（19）。

調製例７ トランス−４−プロピル−2,3,4,5,6,7,10,1
7−オクタヒドロ−1H−4,17−ジアザ−シクロペンタ
［ａ］フェナンスレン（60、チャートＥ）。

メタノール（3ml）中のトランス−４−プロピル−2,
3,4,5,6,7,10,17−オクタヒドロ−1H−4,17−ジアザ−
シクロペンタ［ａ］フェナンスレン−16−カルボン酸メ
チルエステル（180mg、0.55ミリモル）の溶液に、3N水
酸化ナトリウム（2ml）を添加した。その混合物を２時
間還流し、次いで、10％塩酸水溶液で酸性比（pH＝２）
にした。溶媒を除去し、減圧下、無水エタノールと共沸
させた。その残渣をピリジン（5ml）に再溶解し、２時
間還流し、次いで冷却した。その溶液を蒸発させ、標記
化合物および対応するカルボン酸を含む残渣（150mg）
を得た。； MS m/z（相対強度、70eV）268（M⁺、42）、240（19.
7）、239（100）、168（11）、84（32）。

実験の18時間前に動物をレセルピン（5mg/kg、皮下注
射）で前処理した。試験薬物を投与し、その後直ちにフ
ォトセル運動運（Photocell motility boxes）の中でモ
トロン（motron）活性を測定した。そのラットに脱炭酸
酵素阻害剤NSD1015（100mg/kg、皮下注射）を注射し、3
0分後に殺した。線条体、辺縁系ならびに諸領域におけ
るドーパの蓄積、および前頭葉における５−HTPの蓄積
を、それぞれDAおよび５−HTの合成速度の測定値として
得た。皮質領域におけるドーパの蓄積は、NA合成速度の
測定値として得た。DA受容体アゴニストは、フィードバ
ック機構を介してドーパ蓄積を減少させることが知られ
ており、一方、DA受容体アンタゴニストは、レセルピン
前処理動物において不活性である。同じ理論が５−HT受
容体アゴニストおよびアンタゴニストにも有効である。
用量応答曲線を各化合物についても作成し（４−５用量
レベル、ｎ＝４）、最大半減値（ED50）を計算した。

線条体におけるドーパの最大半減値は、80％であり、
皮質領域の５−HTPのそれは50％であった。Ｉ＝不活
性；最大用量（括弧で示す）で顕著な効果なし。Ｐ＝一
部減少；最大用量（括弧で示す）で最大減少に達しなか
った。対照からの減少の％も示す。NT＝テストしなかっ
た。

チャートの記号 チャート１ 1a Ｒ＝ｎ−プロピル、Ｘ−CH₂− 1b Ｒ＝ｎ−プロピル、Ｘ＝−Ｏ− 1c Ｒ＝ｎ−プロピル、Ｘ＝共有結合 2a Ｒ＝ｎ−プロピル、Ｘ−CH₂− 2b Ｒ＝ｎ−プロピル、Ｘ＝−Ｏ− 2c Ｒ＝ｎ−プロピル、Ｘ＝共有結合 3a Ｒ＝ｎ−プロピル、Ｘ−CH₂− 3b Ｒ＝ｎ−プロピル、Ｘ＝−Ｏ− 3c Ｒ＝ｎ−プロピル、Ｘ＝共有結合 4a Ｒ＝ｎ−プロピル、Ｘ−CH₂− 4b Ｒ＝ｎ−プロピル、Ｘ＝−Ｏ− 5a Ｒ＝ｎ−プロピル、Ｘ−CH₂− チャート２ 6a R₁＝R₂＝ｎ−プロピル、R₃＝Ｈ、Ｘ＝−CH₂−、Y₁
＝Ｈ、Y₂＝Ｈ 6b:1 R₁＝ｎ−プロピル、R₂＝１−Ｒ−フェニル−エチ
ル、R₃＝Ｈ、Ｘ＝−CH₂−、Y₁＝Ｈ、Y₂＝Ｈ 6b:2 R₁＝ｎ−プロピル、R₂＝１−Ｒ−フェニル−エチ
ル、R₃＝Ｈ、Ｘ＝−CH₂−、Y₁＝Ｈ、Y₂＝Ｈ 6c R₁R₂＝−（CH₂）_４−、R₃＝Ｈ、Ｘ＝−CH₂−、Y₁＝
Ｈ、Y₂＝Ｈ 6d R₁＝R₂＝ｎ−プロピル、R₃＝CH₃、Ｘ＝−CH₂−、Y₁
＝Ｈ、Y₂＝Ｈ 6e R₁＝R₂＝ｎ−プロピル、R₃＝CH₃、Ｘ＝−CH₂−、Y₁
＝Br、Y₂＝Ｈ 6f R₁＝R₂＝ｎ−プロピル、R₃＝CH₃、Ｘ＝−CH₂−、Y₁
＝Ｈ、Y₂＝Br 6g R₁＝R₂＝ｎ−プロピル、R₃＝Ｈ、Ｘ＝共有結合、Y₁
＝Ｈ、Y₂＝Ｈ 6h R₁＝ｎ−プロピル、R₂＝ベンジル、R₃＝Ｈ、Ｘ＝共
有結合、Y₁＝Ｈ、Y₂＝Ｈ 7a R₁＝R₂＝ｎ−プロピル、R₃＝Ｈ、Ｘ＝−CH₂−、Ｙ
＝Ｈ 7b:1 R₁＝ｎ−プロピル、R₂＝１−Ｒ−フェニル−エチ
ル、R₃＝Ｈ、Ｘ＝−CH₂−、Ｙ＝Ｈ、9a:1に続く 7b:2 R₁＝ｎ−プロピル、R₂＝１−Ｒ−フェニル−エチ
ル、R₃＝Ｈ、Ｘ＝−CH₂−、Ｙ＝Ｈ、9a:2に続く 7c R₁R₂＝−（CH₂）_４−、R₃＝Ｈ、Ｘ＝−CH₂−、Ｙ＝
Ｈ 7d R₁＝R₂＝ｎ−プロピル、R₃＝CH₃、Ｘ＝−CH₂−、Ｙ
＝Ｈ 7e R₁＝R₂＝ｎ−プロピル、R₃＝CH₃、Ｘ＝−CH₂−、Ｙ
＝Br 7f R₁＝R₂＝ｎ−プロピル、R₃＝CH₃、Ｘ＝−CH₂−、Ｙ
＝Ｈ 7g R₁＝ｎ−プロピル、R₂＝ベンジル、R₃＝Ｈ、Ｘ＝共
有結合、Ｙ＝Ｈ 8a R₁＝R₂＝ｎ−プロピル、R₃＝Ｈ、Ｘ＝−CH₂−、Ｙ
＝Ｈ 8b:1 R₁＝ｎ−プロピル、R₂＝１−Ｒ−フェニル−エチ
ル、R₃＝Ｈ、Ｘ＝−CH₂−、Ｙ＝Ｈ 8b:2 R₁＝ｎ−プロピル、R₂＝１−Ｒ−フェニル−エチ
ル、R₃＝Ｈ、Ｘ＝−CH₂−、Ｙ＝Ｈ 8d R₁＝R₂＝ｎ−プロピル、R₃＝CH₃、Ｘ＝−CH₂−、Ｙ
＝Ｈ 8e R₁＝R₂＝ｎ−プロピル、R₃＝CH₃、Ｘ＝−CH₂−、Ｙ
＝Br 8f R₁＝R₂＝ｎ−プロピル、R₃＝CH₃、Ｘ＝共有結合、
Ｙ＝Ｈ 8g R₁＝ｎ−プロピル、R₂＝ベンジル、R₃＝Ｈ、Ｘ＝共
有結合、Ｙ＝Ｈ 9a R₁＝R₂＝ｎ−プロピル、R₃＝Ｈ、Ｘ＝−CH₂−、Ｙ
＝Ｈ 9a:1 R₁＝R₂＝ｎ−プロピル、R₃＝Ｈ、Ｘ＝−CH₂−、
Ｙ＝Ｈ、9aの（−）−エナンチオマー 9a:2 R₁＝R₂＝ｎ−プロピル、R₃＝Ｈ、Ｘ＝−CH₂−、
Ｙ＝Ｈ、9aの（＋）−エナンチオマー 9b:1 R₁＝ｎ−プロピル、R₂＝１−Ｒ−フェニル−エチ
ル、R₃＝Ｈ、Ｘ＝−CH₂−、Ｙ＝Ｈ、9a:1に続く 9b:2 R₁＝ｎ−プロピル、R₂＝１−Ｒ−フェニル−エチ
ル、R₃＝Ｈ、Ｘ＝−CH₂−、Ｙ＝Ｈ、9a:2に続く 9c R₁R₂＝−（CH₂）_４−、R₃＝Ｈ、Ｘ＝−CH₂−、Ｙ＝
Ｈ 9d R₁＝R₂＝ｎ−プロピル、R₃＝CH₃、Ｘ＝−CH₂−、Ｙ
＝Ｈ 9e:1 R₁＝ｎ−プロピル、R₂＝R₃＝Ｈ、Ｘ＝−CH₂−、
Ｙ＝Ｈ、9a:1に続く 9e:2 R₁＝ｎ−プロピル、R₂＝R₃＝Ｈ、Ｘ＝−CH₂−、
Ｙ＝Ｈ、9a:2に続く 9f R₁＝ｎ−プロピル、R₂＝メチル、R₃＝CH₃、Ｘ＝−C
H₂−、Ｙ＝Ｈ 9g R₁＝ｎ−プロピル、R₂＝２−チオフェネチル、R₃＝
Ｈ、Ｘ＝−CH₂−、Ｙ＝Ｈ 9h R₁＝ｎ−プロピル、R₂＝シクロブチルメチル、R₃＝
Ｈ、Ｘ＝−CH₂−、Ｙ＝Ｈ 9i R₁＝R₂＝ｎ−プロピル、R₃＝Ｈ、Ｘ＝−CH₂−、Ｙ
＝Br 9j R₁＝R₂＝ｎ−プロピル、R₃＝Ｈ、Ｘ＝共有結合、Ｙ
＝Ｈ 9k R₁＝ｎ−プロピル、R₂＝ベンジル、R₃＝Ｈ、Ｘ＝共
有結合、Ｙ＝Ｈ 10a:1 R₁＝R₂＝ｎ−プロピル、R₃＝Ｈ、R₄＝CHO、R₅＝
Ｈ、Ｘ＝−CH₂−、Ｙ＝Ｈ 10a:2 R₁＝R₂＝ｎ−プロピル、R₃＝Ｈ、R₄＝CHO、R₅＝
Ｈ、Ｘ＝−CH₂−、Ｙ＝Ｈ、10aの（＋）−エナンチオマ
ー 10b R₁＝R₂＝ｎ−プロピル、R₃＝Ｈ、R₄＝CN、Ｘ＝−C
H₂−、Ｙ＝Ｈ 10d R₁＝R₂＝ｎ−プロピル、R₃＝CH₃、R₄＝CHO、Ｘ＝
−CH₂−、Ｙ＝Ｈ 10e R₁＝ｎ−プロピル、R₂＝メチル、R₃＝Ｈ、R₄＝SM
e、Ｘ＝−CH₂−、Ｙ＝Ｈ 10f R₁＝ｎ−プロピル、R₂＝２−チオフェネチル、R₃
＝Ｈ、R₄＝CHO、Ｘ＝−CH₂−、Ｙ＝Ｈ 10g R₁＝ｎ−プロピル、R₂＝シクロブチルメチル、R₃
＝Ｈ、R₄＝CHO、Ｘ＝−CH₂−、Ｙ＝Ｈ 10h R₁＝R₂＝ｎ−プロピル、R₃＝Ｈ、R₄＝Ｈ、Ｘ＝−C
H₂−、Ｙ＝Ｈ 10i R₁＝R₂＝ｎ−プロピル、R₃＝Ｈ、R₄＝COCF₃、Ｘ＝
−CH₂−、Ｙ＝Ｈ 10j R₁＝R₂＝ｎ−プロピル、R₃＝Ｈ、R₄＝COEt、Ｘ＝
−COH₂−、Ｙ＝Ｈ 10k R₁＝R₂＝ｎ−プロピル、R₃＝Ｈ、R₄＝COMe、Ｘ＝
−COH₂−、Ｙ＝Ｈ 11a R₁＝R₂＝ｎ−プロピル、R₃＝Ｈ、Ｘ＝−CH₂−、Ｙ
＝Ｈ 11b R₁＝R₂＝ｎ−プロピル、R₃＝Ｈ、Ｘ＝−CH₂−、Ｙ
＝Br 11d R₁＝R₂＝ｎ−プロピル、R₃＝CHC₃、Ｘ＝−CH₂−、
Ｙ＝Ｈ 11e R₁＝R₂＝ｎ−プロピル、R₃＝Ｈ、Ｘ＝共有結合、
Ｙ＝Ｈ 11f R₁＝ｎ−プロピル、R₂＝ベンジル、R₃＝Ｈ、Ｘ＝
共有結合、Ｙ＝Ｈ 11g R₁＝ｎ−プロピル、R₂＝Ｈ、R₃＝Ｈ、Ｘ＝共有結
合、Ｙ＝Ｈ 11h R₁＝ｎ−プロピル、R₂＝シクロプロピルメチル、R
₃＝Ｈ、Ｘ＝共有結合、Ｙ＝Ｈ 11i R₁＝ｎ−プロピル、R₂＝（４−フルオロ−フェニ
ル）エチル、R₃＝Ｈ、Ｘ＝共有結合、Ｙ＝Ｈ 12a R₁＝R₂＝ｎ−プロピル、R₃＝Ｈ、R₄＝CHO、Ｘ＝−
CH₂−、Ｙ＝Ｈ 12b R₁＝R₂＝ｎ−プロピル、R₃＝Ｈ、R₄＝H₂、R₅＝
Ｈ、Ｘ＝−CH₂−、Ｙ＝Ｈ 12c R₁＝R₂＝ｎ−プロピル、R₃＝Ｈ、R₄＝COEt、Ｘ＝
−CH₂−、Ｙ＝Ｈ 12d R₁＝R₂＝ｎ−プロピル、R₃＝Ｈ、R₄＝CHO、Ｘ＝−
CH₂−、Ｙ＝Br 12e R₁＝R₂＝ｎ−プロピル、R₃＝Ｈ、R₄＝CHO、Ｘ＝共
有結合、Ｙ＝Ｈ 12f R₁＝R₂＝ｎ−プロピル、R₃＝Ｈ、R₄＝COEt、Ｘ＝
共有結合、Ｙ＝Ｈ 12g R₁＝R₂＝ｎ−プロピル、R₃＝Ｈ、R₄＝COPh、Ｘ＝
共有結合、Ｙ＝Ｈ 12h R₁＝ｎ−プロピル、R₂＝シクロブチルメチル、R₃
＝Ｈ、R₄＝CHEt、Ｘ＝共有結合、Ｙ＝Ｈ 12i R₁＝ｎ−プロピル、R₂＝シクロブチルメチル、R₃
＝Ｈ、R₄＝ｎ−プロピル、Ｘ＝共有結合、Ｙ＝Ｈ 12j R₁＝ｎ−プロピル、R₂＝（４−フルオロ−フェニ
ル）エチル、R₃＝Ｈ、R₄＝ｎ−プロピル、Ｘ＝共有結
合、Ｙ＝Ｈ チャート３ 13a R₁＝ｎ−プロピル、R₂＝Ｈ、Ｘ＝−CH₂−、ａ＝−
Ｏ− 13b R₁＝ｎ−プロピル、R₂＝Ｈ、Ｘ＝−CH₂−、ｂ＝−
Ｏ− 13c R₁＝ｎ−プロピル、R₂＝Me、Ｘ＝−CH₂−、ａ＝−
Ｏ− 13d R₁＝ｎ−プロピル、R₂＝Me、Ｘ＝共有結合、ａ＝
−Ｏ− 13e R₁＝ｎ−プロピル、R₂＝Me、Ｘ＝共有結合、ｂ＝
−Ｏ− 14a R₁＝ｎ−プロピル、R₂＝Ｈ、Ｘ＝−CH₂−、ａ＝−
Ｏ− 14b R₁＝ｎ−プロピル、R₂＝Ｈ、Ｘ＝−CH₂−、ｂ＝−
Ｏ− 14c R₁＝ｎ−プロピル、R₂＝Me、Ｘ＝−CH₂−、ａ＝−
Ｏ− 14d R₁＝ｎ−プロピル、R₂＝Me、Ｘ＝共有結合、ａ＝
−Ｏ− 14e R₁＝ｎ−プロピル、R₂＝Me、Ｘ＝共有結合、ｂ＝
−Ｏ− 15a R₁＝ｎ−プロピル、R₂＝Ｈ、Ｘ＝−CH₂−、ａ＝−
Ｏ−、ｂ＝−Ｃ− 15b R₁＝ｎ−プロピル、R₂＝Ｈ、Ｘ＝−CH₂−、ｂ＝−
Ｏ−、ａ＝−Ｃ− 15c R₁＝ｎ−プロピル、R₂＝Ｈ、Ｘ＝−CH₂−、ｂ＝−
Ｏ−、ｃ＝−Ｃ− 15d R₁＝ｎ−プロピル、R₂＝Me、Ｘ＝−CH₂−、ａ＝−
Ｏ−、ｂ＝−Ｃ− 15e R₁＝ｎ−プロピル、R₂＝Me、Ｘ＝共有結合、ａ＝
−Ｏ−、ｂ＝−Ｃ− 15f R₁＝ｎ−プロピル、R₂＝Me、Ｘ＝共有結合、ｂ＝
−Ｏ−、ａ＝−Ｃ− 15g R₁＝ｎ−プロピル、R₂＝Me、Ｘ＝共有結合、ｂ＝
−Ｏ−、ｃ＝−Ｃ−

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 491/052 Ｃ０７Ｄ 491/052 493/04 １０６ 493/04 １０６Ｃ (72)発明者 カールソン，ペー・アービド・エーミル スウェーデン国 エス―413 19 エー テボリ、トリド・ブルフスガータン 50 番 (72)発明者 ハンソン，ラース・オローブ スウェーデン国 エス―414 64 エー テボリ、バンガータン 60番 (72)発明者 ソーネソン，クラース・オーケ スウェーデン国 エス―413 14 エー テボリ、スベアガータン 16番 (72)発明者 ストイェーンレフ，ニルス・ピーター スウェーデン国 エス―421 69 バス トラ・フロールンダ、スクラットミスガ ンゲン 44番 (72)発明者 スベンソン，チェール・アンデルス・イ バン アメリカ合衆国ミシガン州49002、ポー テイジ、スクエア・ヒース・レイン4318 番 (72)発明者 ウォーターズ，ロス・ニコラウス スウェーデン国 エス―412 52 エー テボリ、テーグナースガータン ９ベー 番 (72)発明者 ハードスマ−スベンソン，スーザン・ア ール アメリカ合衆国ミシガン州49002、ポー テイジ、スクエア・ヒース・レイン4318 番 (56)参考文献 特開 昭57−126472（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 209/60 C07D 409/12 C07D 491/052 C07D 493/04 106 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (11)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式I a: （式中、R₁およびR₂は、独立して、水素、C_1-6アルキ
   ル、C_3-7シクロアルキル、−CH₂−C_3-7シクロアルキ
   ル、（所望により、ハロゲンまたはC_1-6アルキルで置換
   されていてもよい）フェニル、（所望により、ハロゲン
   またはC_1-6アルキルで置換されていてもよい）チオフェ
   ニル、またはフェニルC_1-6アルキルであり； R₃およびＹは、独立して、水素、ハロゲン、−Ｏ−C_1-6
   アルキルまたはC_1-6アルキルであり； Ｘは結合手、CH₂または酸素であり；および R₄およびR₅は、独立して、Ｈ、CHOまたはCNであり；但
   し、それらは共にはＨではない） で示される化合物。
2. 【請求項２】ＹがＨである請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】ＸがＯである請求項１または２記載の化合
   物。
4. 【請求項４】ＸがCH₂である請求項１記載の化合物。
5. 【請求項５】R₁およびR₂が水素である請求項１記載の化
   合物。
6. 【請求項６】請求項１〜５いずれか１記載の化合物を有
   効成分として含むことを特徴とする哺乳動物においてド
   ーパミン受容体活性を刺激するための医薬組成物。
7. 【請求項７】式I b: （式中、R₁およびR₂は、独立して、水素、C_1-6アルキ
   ル、C_3-7シクロアルキル、−CH₂−C_3-7シクロアルキ
   ル、（所望により、ハロゲンまたはC_1-6アルキルで置換
   されていてもよい）フェニル、（所望により、ハロゲン
   またはC_1-6アルキルで置換されていてもよい）チオフェ
   ニル、またはフェニルC_1-6アルキルであり； R₃およびＹは、独立して、水素、ハロゲン、−Ｏ−C_1-6
   アルキルまたはC_1-6アルキルであり； Ｘは結合手、CH₂または酸素であり；および R₄およびR₅は、独立して、Ｈ、CHOまたはCNであり；但
   し、それらは共にはＨではない） で示される化合物。
8. 【請求項８】ＸがＯである請求項１記載の化合物。
9. 【請求項９】ＸがCH₂である請求項１記載の化合物。
10. 【請求項１０】R₁およびR₂が水素である請求項１記載の
    化合物。
11. 【請求項１１】請求項７〜10いずれか１記載の化合物を
    有効成分として含むことを特徴とする哺乳動物において
    ドーパミン受容体活性を刺激するための医薬組成物。