JP5328371B2 - 縮合テトラヒドロキノリン誘導体及びその医薬用途 - Google Patents
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Description
本発明は、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト作用を有する縮合テトラヒドロキノリン化合物又はその医薬上許容され得る塩、及びそれらの水和物、並びに、ヒトを含む哺乳動物における脳内グルココルチコイド受容体が関与する疾患の治療剤、特にうつ病、精神病性大うつ病、双極性感情障害、心的外傷後ストレス障害、不安障害、統合失調症、アルツハイマー病等の中枢神経系疾患を治療するための前記縮合テトラヒドロキノリン化合物の使用に関する。
身体的及び心理的なストレスにより、視床下部-脳下垂体-副腎皮質系(Hypothalamus- Pituitary-Adrenal Axis :HPA axis)が亢進され、副腎皮質からグルココルチコイド(コルチゾール等)が分泌される。グルココルチコイドは、脳においてグルココルチコイド受容体(以下、「GR」と記すこともある)に結合し、うつ病等の原因に繋がる様々な症状(意欲低下、摂食抑制、海馬神経細胞脱落、ノルアドレナリン神経活動低下、セロトニン2A受容体機能亢進、ステロイド性幻覚等)を引き起こすことが知られている(非特許文献1参照)。
グルココルチコイドとGRとの結合を阻害する化合物(GRアンタゴニスト)を中枢神経系疾患の治療に用いた例として、ミフェプリストンがうつ病の症状を改善することが報告されている(非特許文献2参照)。しかしながら、ミフェプリストンは、強力なプロゲステロン受容体(以下、「PR」と記すこともある)アンタゴニスト作用を示すことも知られており、月経等に影響を与えると懸念されている。
グルココルチコイドとGRとの結合を阻害する化合物(GRアンタゴニスト)を中枢神経系疾患の治療に用いた例として、ミフェプリストンがうつ病の症状を改善することが報告されている(非特許文献2参照)。しかしながら、ミフェプリストンは、強力なプロゲステロン受容体(以下、「PR」と記すこともある)アンタゴニスト作用を示すことも知られており、月経等に影響を与えると懸念されている。
実際に、ミフェプリストンは子宮痙攣などの生殖器系の副作用を示すことが報告されている(非特許文献3参照)。
GRアンタゴニストをうつ病等の中枢神経系疾患の治療に使用するためには、他の受容体には作用せず、GR選択的に作用することが望ましい。
GRアンタゴニストとして、例えば、修飾されたピリミジン誘導体(特許文献1参照)、縮合アザデカリン誘導体(特許文献2参照)、トリフェニル誘導体(特許文献3参照)、フェナントレール誘導体(特許文献4参照)、三級アミン誘導体(特許文献5参照)、ジヒドロキノリン誘導体(特許文献6参照)、6-オキサ-2,4-ジアザクリセン誘導体(特許文献7参照)、等を挙げることができる。しかし、縮合テトラヒドロキノリン化合物のGRアンタゴニストに関する報告はなされていない。
GRアンタゴニストとして、例えば、修飾されたピリミジン誘導体(特許文献1参照)、縮合アザデカリン誘導体(特許文献2参照)、トリフェニル誘導体(特許文献3参照)、フェナントレール誘導体(特許文献4参照)、三級アミン誘導体(特許文献5参照)、ジヒドロキノリン誘導体(特許文献6参照)、6-オキサ-2,4-ジアザクリセン誘導体(特許文献7参照)、等を挙げることができる。しかし、縮合テトラヒドロキノリン化合物のGRアンタゴニストに関する報告はなされていない。
一方、縮合テトラヒドロキノリン化合物に類似した化学構造を有するテトラヒドロキノリン誘導体が報告されている(特許文献8参照)。しかし、この誘導体が中枢神経系疾患の治療に有効であるという記載も、その示唆もなされていない。
また、ジヒドロキノリンあるいはテトラヒドロキノリン誘導体のGRもしくはミネラルコルチコイドレセプター(以下、「MR」と記すこともある)への結合作用についての報告がある(特許文献9参照)。
また、ジヒドロキノリンあるいはテトラヒドロキノリン誘導体のGRもしくはミネラルコルチコイドレセプター(以下、「MR」と記すこともある)への結合作用についての報告がある(特許文献9参照)。
しかしながら、この報告において、それら異なったレセプター間の選択性は一切記載されておらず、シクロペンチル若しくは五員環ヘテロアリールが縮合したテトラヒドロキノリン化合物については記載も、その示唆もなされていない。
さらに、ステロイドレセプター調節薬として膨大な組み合わせの構造を包含する化合物が開示されている(特許文献10参照)。しかしながら、その具体例として開示された化合物は、テトラヒドロキノリン骨格を有する誘導体のみであり、シクロペンチル若しくは五員環ヘテロアリールが縮合したテトラヒドロキノリン化合物については記載も、その示唆もなされていない。
国際公開第2006/014394号パンフレット
国際公開第2005/087769号パンフレット
国際公開第2000/06137号パンフレット
米国特許6,852,719号
国際公開第2002/064550号パンフレット
国際公開第2004/018429号パンフレット
国際公開第2004/110385号パンフレット
国際公開第2003/004028号パンフレット
国際公開第2006/19716号パンフレット
国際公開第1996/019458号パンフレット
三國雅彦、神経進歩, 1998, 42(4), 656-65.
Murphy,J Psychiatry Neurosci., 1993, November; 18(5): 209-213.
Belanof, Biological Psychiatry., 2002, 52(5), 386-92.
本発明の課題は、PRやMR等の他の核内受容体への作用が少なく、GR選択的結合活性を有する化合物を提供することにある。
本発明者等は、新規縮合テトラヒドロキノリン化合物が、強いGRアンタゴニスト作用を有する一方、PRやMRに対しての作用が減弱していることを見出し、さらに、当該化合物の薬理作用を種々研究し、本発明を完成させるに至った。
さらに、それらの化合物の薬理作用を種々研究したところ、それらの化合物は強いGR結合阻害効果を有する一方、PRやMRに対しての作用が減弱し、内在性コルチゾールもしくはデキサメタゾンなどのステロイド医薬品がグルココルチコイド受容体へ結合する現象が関与する疾患の治療、特にうつ病、精神病性大うつ病、双極性感情障害、心的外傷後ストレス障害、不安障害、統合失調症、アルツハイマー病等の中枢神経系疾患の治療薬として有用であることを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明の要旨は以下の(1)ないし(13)に存する。
(1) 下記一般式(I)
(1) 下記一般式(I)
［式中、R1は置換されていてもよいC6-C10アリール、置換されていてもよい五ないし六員環ヘテロアリール、または置換されていてもよい二環性ヘテロアリールを示し、R2、およびR3は、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子またはC1-C6アルキル、1-3個のハロゲンで置換されていても良いC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニルを示し、環Qが下記式(II-a)、(II-b)または(II-c)を示し、
｛式中、m、n、およびoは、それぞれ独立して0、1または2を示し、R、R1a、およびR1bは、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C10アリール、または置換されていてもよいアリール-C1-C6アルキルを示し（ただし、oが2のとき、Rは、=Oであってもよい）、W1a、W2aおよびW3a、は、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して-CR1a=、窒素原子、硫黄原子、または酸素原子を示し、W1bおよびW2bは、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して-CHR1b-、-C(R1b-)2、-CO-、窒素原子、または酸素原子を示し、
W3bは、-CHR1b-、-CO-、窒素原子、硫黄原子、または酸素原子を示し(ただし、W1a、W2a、およびW3a、またはW1b、W2b、およびW3bの少なくとも一つは-CHR1b-を示し、かつ、少なくとも一つは炭素原子以外の基を示す。また、W1a、W2aおよびW3a、またはW1b、W2bおよびW3bが複数の窒素原子、硫黄原子または酸素原子を示すとき、それらの原子が連続して結合することはない。)｝、Xは、=CH2または酸素原子を示す。］で表される縮合テトラヒドロキノリン化合物又はその医薬上許容される塩、及びそれらの水和物、
(2) R1が、式(III-a)
W3bは、-CHR1b-、-CO-、窒素原子、硫黄原子、または酸素原子を示し(ただし、W1a、W2a、およびW3a、またはW1b、W2b、およびW3bの少なくとも一つは-CHR1b-を示し、かつ、少なくとも一つは炭素原子以外の基を示す。また、W1a、W2aおよびW3a、またはW1b、W2bおよびW3bが複数の窒素原子、硫黄原子または酸素原子を示すとき、それらの原子が連続して結合することはない。)｝、Xは、=CH2または酸素原子を示す。］で表される縮合テトラヒドロキノリン化合物又はその医薬上許容される塩、及びそれらの水和物、
(2) R1が、式(III-a)
(式中、RaはC1-C6アルキル、またはハロゲン原子を示し、A1aおよびA2aは、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して-N=または-CH=を示し、A3aは-NH-または-O-を示す。)、
式(III-b)
式(III-b)
(式中、A1bおよびA2bは、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して-NH-、-N=、または-CH=を示し、A3bは窒素原子または炭素原子を示し、A4bおよびA5bは、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して窒素原子または-CRb=を示し、Rbは水素原子、C1-C6アルキル、またはハロゲン原子を示す。ただし、A1b、A2b、A3b、A4bおよびA5bの少なくとも2つは炭素原子、-CH=、または-CRb=のいずれかを示す。)、
式(III-c)
式(III-c)
(式中、A1cおよびA4cは、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して窒素原子または炭素原子を示し、A2cは-NH-、-N=、または-CH=を示し、A3cは-N=または-CH=を示す。ただし、A1cおよびA4cが同時に窒素原子を示すことはない。)、
式(III-d)
式(III-d)
(式中、D1は、-S-、-C(Rd1)=、または-N(Rd2)-を示し、D2は、-S-、-C(Rd2)=、または-N=を示し、D3は、-O-、-S-、-C(Rd2)=、または-N=を示し、Rd1は、水素原子、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、ジ(C1-C6アルキル)アミノ、シアノまたはヒドロキシイミノメチルを示し、Rd2は、水素原子、シアノ、またはC1-C6アルキルを示す。ただし、D1、D2、およびD3のいずれかが-S-または-O-を示すとき、他の2つは、-O-または-S-を示さない。)、
式(III-e)
式(III-e)
(式中、G1は-N=または-C(Rg3)=を示し、G2およびG3は、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して-N=または-CH=を示し、Rg1は水素原子、ハロゲン原子、またはC1-C6アルキルを示し、Rg2はハロゲン原子、C1-C6アルキルまたはC1-C6アルコキシを示し、Rg3は水素原子またはハロゲン原子を示す。ただし、G1-G3の内の1つが-N=を示し、他の2つは-C(Rg3)=または-CH=を示す。)、ナフチリジン、チエノピリジン、フタラジン、キノリン、ベンゾオキサゾール、ジオキソインドリン、ヒドロキシナフタレン、3,5-ジメチルピラゾール、または、水酸基、ハロゲン原子、C1-C6アルキルおよびC1-C6アルコキシからなる群より選ばれる1ないし2個の基で置換されていてもよいフェニルである前記(1)に記載の縮合テトラヒドロキノリン化合物又はその医薬上許容される塩、及びそれらの水和物、
(3) R1が式(III-d)、ナフチリジン、チエノピリジン、またはフタラジンであり、環Qが式(II-b)である前記(1)に記載の縮合テトラヒドロキノリン化合物又はその医薬上許容される塩、及びそれらの水和物、
(4) 縮合テトラヒドロキノリン化合物が、
6-(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9,-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(3,5-ジメチル-3H-イミダゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(3,5-ジメチル-3H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(2-シアノ-3-メチルチオフェン-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(3-メチルピリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(2-クロロピリジン-3-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(2,5-ジメチルピリジン-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(1H-インドール-7-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(5-フルオロ-1H-インドール-7-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(1H-ベンゾイミダゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-7-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(1H-インダゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(キノリン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,8]ナフチリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(フタラジン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-6-([1,8]ナフチリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-6-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
6-(3,5-ジメチル-3H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
6-(3,5-ジメチル-3H-イミダゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,8]ナフチリジン-4-イル)-1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オン、または
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,8]ナフチリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オンである前記(1)に記載の縮合テトラヒドロキノリン化合物又はその医薬上許容される塩、及びそれらの水和物、
(5) 縮合テトラヒドロキノリン化合物が、
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9,-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(3,5-ジメチル-3H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(3-メチルピリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(2,5-ジメチルピリジン-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(1H-インドール-7-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-7-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(1H-インダゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(キノリン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,8]ナフチリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-6-([1,8]ナフチリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-6-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
6-(3,5-ジメチル-3H-イミダゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,8]ナフチリジン-4-イル)-1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オン、または
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,8]ナフチリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オンである前記(1)に記載の縮合テトラヒドロキノリン化合物又はその医薬上許容される塩、及びそれらの水和物、
(6) 下記一般式(I)
(3) R1が式(III-d)、ナフチリジン、チエノピリジン、またはフタラジンであり、環Qが式(II-b)である前記(1)に記載の縮合テトラヒドロキノリン化合物又はその医薬上許容される塩、及びそれらの水和物、
(4) 縮合テトラヒドロキノリン化合物が、
6-(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9,-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(3,5-ジメチル-3H-イミダゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(3,5-ジメチル-3H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(2-シアノ-3-メチルチオフェン-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(3-メチルピリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(2-クロロピリジン-3-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(2,5-ジメチルピリジン-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(1H-インドール-7-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(5-フルオロ-1H-インドール-7-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(1H-ベンゾイミダゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-7-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(1H-インダゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(キノリン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,8]ナフチリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(フタラジン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-6-([1,8]ナフチリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-6-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
6-(3,5-ジメチル-3H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
6-(3,5-ジメチル-3H-イミダゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,8]ナフチリジン-4-イル)-1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オン、または
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,8]ナフチリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オンである前記(1)に記載の縮合テトラヒドロキノリン化合物又はその医薬上許容される塩、及びそれらの水和物、
(5) 縮合テトラヒドロキノリン化合物が、
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9,-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(3,5-ジメチル-3H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(3-メチルピリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(2,5-ジメチルピリジン-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(1H-インドール-7-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-7-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(1H-インダゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(キノリン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,8]ナフチリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-6-([1,8]ナフチリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-6-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
6-(3,5-ジメチル-3H-イミダゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,8]ナフチリジン-4-イル)-1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オン、または
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,8]ナフチリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オンである前記(1)に記載の縮合テトラヒドロキノリン化合物又はその医薬上許容される塩、及びそれらの水和物、
(6) 下記一般式(I)
［式中、R1は、置換されていてもよいC6-C10アリール、置換されていてもよい五ないし六員環ヘテロアリール、または置換されていてもよい二環性ヘテロアリールを示し、R2、およびR3は、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子またはC1-C6アルキルを示し、環Qが下記式(II-a)、(II-b)または(II-c)を示し、
｛式中、m、n、およびoは、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して0または1を示し、R、R1a、およびR1bは、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C10アリール、または置換されていてもよいアリール-C1-C6アルキルを示し、W1a、W2aおよびW3a、は、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して-CR1a-、窒素原子、硫黄原子、または酸素原子を示し、W1bおよびW2bは、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して-CHR1b-、-CO-、窒素原子、または酸素原子を示し、
W3bは、-CHR1b-、-CO-、窒素原子、硫黄原子、または酸素原子を示し(ただし、W1a、W2a、およびW3a、またはW1b、W2b、およびW3bの少なくとも一つは-CH2-を示す。)｝、Xは、=CH2または酸素原子を示す。］で表される縮合テトラヒドロキノリン化合物又はその医薬上許容される塩、及びそれらの水和物、
(7) R1が、式(III-a)
W3bは、-CHR1b-、-CO-、窒素原子、硫黄原子、または酸素原子を示し(ただし、W1a、W2a、およびW3a、またはW1b、W2b、およびW3bの少なくとも一つは-CH2-を示す。)｝、Xは、=CH2または酸素原子を示す。］で表される縮合テトラヒドロキノリン化合物又はその医薬上許容される塩、及びそれらの水和物、
(7) R1が、式(III-a)
(式中、Raは、C1-C6アルキルまたはハロゲン原子を示し、A1aおよびA2aは、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して-N=または-CH=を示し、A3aは-NH-または-O-を示す。)、
式(III-b)
式(III-b)
(式中、A1bおよびA2bは、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して-NH-、-N=または-CH=を示し、A3bは窒素原子または炭素原子を示し、A4bおよびA5bは、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して窒素原子または-CRb=を示し、Rbは水素原子、C1-C6アルキル、またはハロゲン原子を示す。ただし、A1b、A2b、A3b、A4bおよびA5bの少なくとも2つは炭素原子、-CH=、または-CRb=のいずれかを示す。)、
式(III-c)
(式中、A1cおよびA4cは、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して窒素原子または炭素原子を示し、A2cは-NH-、-N=、または-CH=を示し、A3cは-N=または-CH=を示す。ただし、A1cおよびA4cが同時に窒素原子を示すことはない。)、
式(III-d)
(式中、D1は、-S-、-C(Rd1)=、または-N(Rd2)-を示し、D2は、-S-、-C(Rd2)=、または-N=を示し、D3は、-O-、-S-、-C(Rd2)=、または-N=を示し、Rd1は、水素原子またはC1-C6アルコキシを示し、Rd2は、水素原子、シアノ、またはC1-C6アルキルを示す。ただし、D1、D2、およびD3のいずれかが-S-または-O-を示すとき、他の2つは、-O-または-S-を示さない。)、
式(III-e)
(式中、G1は-N=または-C(Rg3)=を示し、G2およびG3は同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して-N=または-CH=を示し、Rg1は水素原子、ハロゲン原子またはC1-C6アルキルを示し、Rg2はハロゲン原子、C1-C6アルキルまたはC1-C6アルコキシを示し、Rg3は水素原子またはハロゲン原子を示す。ただし、G1-G3の内の2つは、-C(Rg3)=を示す。)、ナフチリジン、チエノピリジン、フタラジン、または、水酸基、ハロゲン原子、C1-C6アルキルおよびC1-C6アルコキシからなる群より選ばれる1ないし2個の基で置換されていてもよいフェニルである前記6記載の縮合テトラヒドロキノリン化合物又はその医薬上許容される塩、及びそれらの水和物、
(8) R1が式(III-d)、ナフチリジン、チエノピリジン、またはフタラジンであり、環Qが式(II-b)である前記6記載の縮合テトラヒドロキノリン化合物又はその医薬上許容される塩、及びそれらの水和物、
(9) 縮合テトラヒドロキノリン化合物が、
6-(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9,-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(3,5-ジメチル-3H-イミダゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(3,5-ジメチル-3H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(2-シアノ-3-メチルチオフェン-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(3-メチルピリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(2-クロロピリジン-3-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(2,5-ジメチルピリジン-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(1H-インドール-7-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(5-フルオロ-1H-インドール-7-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(1H-ベンゾイミダゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-7-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(1H-インダゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(キノリン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,8]ナフチリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(フタラジン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-6-([1,8]ナフチリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-6-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
6-(3,5-ジメチル-3H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、または
6-(3,5-ジメチル-3H-イミダゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリンである前記6に記載の縮合テトラヒドロキノリン化合物又はその医薬上許容される塩、及びそれらの水和物、
(10) 縮合テトラヒドロキノリン化合物が、
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9,-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(3,5-ジメチル-3H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(3-メチルピリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(2,5-ジメチルピリジン-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(1H-インドール-7-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-7-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(1H-インダゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(キノリン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,8]ナフチリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-6-([1,8]ナフチリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-6-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、または
6-(3,5-ジメチル-3H-イミダゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリンである前記6に記載の縮合テトラヒドロキノリン化合物又はその医薬上許容される塩、及びそれらの水和物、
(11) 前記1または前記6に記載の縮合テトラヒドロキノリン化合物又はその医薬上許容される塩、及びそれらの水和物、および医薬上許容される担体を含有する医薬組成物、
(12) 前記1または前記6に記載の縮合テトラヒドロキノリン化合物又はその医薬上許容される塩、及びそれらの水和物を有効成分とする中枢関連疾患の治療薬、
(13) 中枢関連疾患が、不安障害、うつ病、精神病性大うつ病、または心的外傷後ストレス障害である前記12に記載の治療薬。
(8) R1が式(III-d)、ナフチリジン、チエノピリジン、またはフタラジンであり、環Qが式(II-b)である前記6記載の縮合テトラヒドロキノリン化合物又はその医薬上許容される塩、及びそれらの水和物、
(9) 縮合テトラヒドロキノリン化合物が、
6-(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9,-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(3,5-ジメチル-3H-イミダゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(3,5-ジメチル-3H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(2-シアノ-3-メチルチオフェン-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(3-メチルピリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(2-クロロピリジン-3-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(2,5-ジメチルピリジン-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(1H-インドール-7-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(5-フルオロ-1H-インドール-7-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(1H-ベンゾイミダゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-7-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(1H-インダゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(キノリン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,8]ナフチリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(フタラジン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-6-([1,8]ナフチリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-6-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
6-(3,5-ジメチル-3H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、または
6-(3,5-ジメチル-3H-イミダゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリンである前記6に記載の縮合テトラヒドロキノリン化合物又はその医薬上許容される塩、及びそれらの水和物、
(10) 縮合テトラヒドロキノリン化合物が、
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9,-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(3,5-ジメチル-3H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(3-メチルピリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(2,5-ジメチルピリジン-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(1H-インドール-7-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-7-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(1H-インダゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(キノリン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,8]ナフチリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-6-([1,8]ナフチリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-6-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、または
6-(3,5-ジメチル-3H-イミダゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリンである前記6に記載の縮合テトラヒドロキノリン化合物又はその医薬上許容される塩、及びそれらの水和物、
(11) 前記1または前記6に記載の縮合テトラヒドロキノリン化合物又はその医薬上許容される塩、及びそれらの水和物、および医薬上許容される担体を含有する医薬組成物、
(12) 前記1または前記6に記載の縮合テトラヒドロキノリン化合物又はその医薬上許容される塩、及びそれらの水和物を有効成分とする中枢関連疾患の治療薬、
(13) 中枢関連疾患が、不安障害、うつ病、精神病性大うつ病、または心的外傷後ストレス障害である前記12に記載の治療薬。
本発明の縮合テトラヒドロキノリン化合物又はその医薬上許容され得る塩、及びそれらの水和物(以下、本発明化合物と記すこともある)は、優れたGRアンタゴニスト作用を有し、GRが関与する疾患、例えば、うつ病、精神病性大うつ病、双極性感情障害、心的外傷後ストレス障害、不安障害、統合失調症、アルツハイマー病等の治療薬として有用であり、該化合物の医薬品としての開発を促進する。
次に、本発明化合物の製造方法について説明する。
一般式(I)により表される縮合テトラヒドロキノリン化合物は、以下の製造方法1〜7で示す方法をはじめとする種々の方法により製造することができる。
一般式(I)により表される縮合テトラヒドロキノリン化合物は、以下の製造方法1〜7で示す方法をはじめとする種々の方法により製造することができる。
製造方法1
一般式(I)において、R2がメチルである化合物は、以下に示す方法により製造することができる。
一般式(I)において、R2がメチルである化合物は、以下に示す方法により製造することができる。
(式中、Qは、前記と同義である。)
スクラウプ(Scraup)反応により、一般式(2)のアニリン化合物を、一般式(3)で示される縮合ジヒドロキノリン化合物に導くことができる。ヨウ素、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム、トリフルオロメタンスルホン酸インジウム、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム、塩化インジウム等の触媒下、必要に応じて塩酸もしくはカテコール等の添加物を加え、アセトンもしくはメチルオキシドと、反応溶媒中で加熱撹拌させる(Tetrahedron Lett., 3907, 43, 2002、 J. Am. Chem. Soc., 2805, 55, 1933等)。
スクラウプ(Scraup)反応により、一般式(2)のアニリン化合物を、一般式(3)で示される縮合ジヒドロキノリン化合物に導くことができる。ヨウ素、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム、トリフルオロメタンスルホン酸インジウム、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム、塩化インジウム等の触媒下、必要に応じて塩酸もしくはカテコール等の添加物を加え、アセトンもしくはメチルオキシドと、反応溶媒中で加熱撹拌させる(Tetrahedron Lett., 3907, 43, 2002、 J. Am. Chem. Soc., 2805, 55, 1933等)。
反応溶媒は、反応を阻害しないものであれば任意であり、例えば、アセトン、N,N-ジメチルホルムアミド(以下、DMFと記す)、N,N-ジメチルアセトアミド(以下DMAと記す)、ジメチルスルホキシド(以下、DMSOと記す)、ジオキサン、テトラヒドロフラン(以下、THFと記す)、アセトニトリル、クロロホルム(以下、CHCl3と記す)、塩化メチレン(以下、CH2Cl2と記す)、ジクロロエタン、酢酸エチル、およびジメトキシエタン等が挙げられる。また、これらの混合溶媒を用いてもよい。
触媒や添加物は、反応に供する一般式(2)の化合物に応じて、適宜、その種類および使用量を定めればよい。
反応温度および反応時間は、反応に供する化合物および反応溶媒に応じて適宜定めればよい。通常は、約-78〜100℃で、数十分間〜5日間反応させればよい。
反応終了後、通常の処理を行うことにより、一般式(3)で表される化合物を得ることができる。いずれかの、又はすべての前記反応の終了後、常法により反応液から目的化合物を回収することができる。例えば、1つの適切な方法は、以下の工程を含む：反応液を水に注ぎ、有機溶媒で抽出し、有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムのような乾燥剤で乾燥し、そして溶媒を留去する。こうして得た目的化合物は、必要であれば、再結晶、再沈殿又は種々のクロマトグラフィー法(特に、カラムクロマトグラフィー)などの常法により更に精製することができる。
反応温度および反応時間は、反応に供する化合物および反応溶媒に応じて適宜定めればよい。通常は、約-78〜100℃で、数十分間〜5日間反応させればよい。
反応終了後、通常の処理を行うことにより、一般式(3)で表される化合物を得ることができる。いずれかの、又はすべての前記反応の終了後、常法により反応液から目的化合物を回収することができる。例えば、1つの適切な方法は、以下の工程を含む：反応液を水に注ぎ、有機溶媒で抽出し、有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムのような乾燥剤で乾燥し、そして溶媒を留去する。こうして得た目的化合物は、必要であれば、再結晶、再沈殿又は種々のクロマトグラフィー法(特に、カラムクロマトグラフィー)などの常法により更に精製することができる。
(式中、Qは、前記と同義である。)
縮合ジヒドロキノリン化合物(3)を、一旦、水素化ホウ素試薬にてホウ素化合物に導いた後に、塩基存在下、過酸化水素等の酸化試薬にて酸化することにより、一般式(4)で示される縮合テトラヒドロキノリノール化合物を得ることができる。
縮合ジヒドロキノリン化合物(3)を、一旦、水素化ホウ素試薬にてホウ素化合物に導いた後に、塩基存在下、過酸化水素等の酸化試薬にて酸化することにより、一般式(4)で示される縮合テトラヒドロキノリノール化合物を得ることができる。
水素化ホウ素試薬は、ボラン、ボラビシクロ[3.3.1]ノナン、カテコールボラン、テキシルボラン等から挙げられる。
塩基は、例えば、NaOHおよびKOH等の無機塩基が挙げられる。
水素化ホウ素試薬、塩基は、反応に供する一般式(3)の化合物に応じて、適宜、その種類および使用量を定めればよい。
各段階での反応溶媒は、反応を阻害しないものであれば任意であり、例えば、ジオキサン、THF、1,2-ジクロロエタン、ベンゼン、トルエンおよびジエチルエーテル等が挙げられる。
各段階での反応温度および反応時間は反応に供する化合物および反応溶媒に応じて適宜定めればよい。通常は、約0℃〜溶媒の還流温度で、数十分間〜48時間反応させればよい。
反応終了後、通常の処理を行い、一般式(4)で表される化合物を得ることができる。
塩基は、例えば、NaOHおよびKOH等の無機塩基が挙げられる。
水素化ホウ素試薬、塩基は、反応に供する一般式(3)の化合物に応じて、適宜、その種類および使用量を定めればよい。
各段階での反応溶媒は、反応を阻害しないものであれば任意であり、例えば、ジオキサン、THF、1,2-ジクロロエタン、ベンゼン、トルエンおよびジエチルエーテル等が挙げられる。
各段階での反応温度および反応時間は反応に供する化合物および反応溶媒に応じて適宜定めればよい。通常は、約0℃〜溶媒の還流温度で、数十分間〜48時間反応させればよい。
反応終了後、通常の処理を行い、一般式(4)で表される化合物を得ることができる。
(式中、Qは、前記と同義である。Yは臭素、よう素等のハロゲン置換基を示す。)
一般式(5)を得る方法は、臭素、よう素、臭化水素酸ピリジニウムパーブロミド等のハロゲン化試薬を反応溶媒中で反応させることにより得られる。
一般式(5)を得る方法は、臭素、よう素、臭化水素酸ピリジニウムパーブロミド等のハロゲン化試薬を反応溶媒中で反応させることにより得られる。
ハロゲン化試薬は、反応に供する一般式(4)の化合物に応じて、適宜、その種類および使用量を定めればよい。
反応溶媒は、反応を阻害しないものであれば任意であり、例えばDMF、DMA、 DMSO、ピリジン、ジオキサン、THF、アセトニトリル、CHCl3、CH2Cl2、ジクロロエタン、ベンゼン、酢酸エチル、ジエチルエーテルおよびジメトキシエタン等が挙げられる。また、これらの混合溶媒を用いてもよい。
反応温度および反応時間は、反応に供する化合物および反応溶媒に応じて適宜定めればよい。通常は、約-78〜100℃で、数十分間〜5日間反応させればよい。
反応終了後、通常の処理を行うことにより、一般式(5)で表される化合物を得ることができる。
反応溶媒は、反応を阻害しないものであれば任意であり、例えばDMF、DMA、 DMSO、ピリジン、ジオキサン、THF、アセトニトリル、CHCl3、CH2Cl2、ジクロロエタン、ベンゼン、酢酸エチル、ジエチルエーテルおよびジメトキシエタン等が挙げられる。また、これらの混合溶媒を用いてもよい。
反応温度および反応時間は、反応に供する化合物および反応溶媒に応じて適宜定めればよい。通常は、約-78〜100℃で、数十分間〜5日間反応させればよい。
反応終了後、通常の処理を行うことにより、一般式(5)で表される化合物を得ることができる。
(式中、各記号は、前記と同義である。PG1、PG2は保護基を示す。)
以後の反応条件下において適切な保護基(PG2)を、窒素原子に導入した一般式(8)で示される化合物を合成するため、一旦、化合物(5)の水酸基を保護基(PG1)で保護した化合物(6)を合成し、続いて窒素原子に保護基(PG2)を導入した化合物(7)を得た後、PG1を脱保護して、化合物(8)を得た。
保護基(PG2)としては、例えば、ベンジルやp-クロロベンジル、m-トリフルオロメチルベンジル、α-フェニルエチル、ベンズヒドリルおよびトリチル等の置換ベンジル；ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、ヘキサノイルおよびピバロイル等の脂肪族アシル；クロロアセチル、トリフルオロアセチル等のハロゲン置換脂肪族アシル；ベンゾイル、トルオイル、キシロイル、ナフトイル、フタロイル等の置換基を有していてもよい芳香族アシル；フェニルアセチル、3-フェニルプロピオニル、3-(p-メトキシフェニル)プロピオニル、3-(p-クロロフェニル)プロピオニル等の置換基を有していてもよいアラルキルアシル；チエニルアセチル、イミダゾリルアセチル、フリルアセチル、トリアゾリルアセチル、チアジアゾリルプロピオニル等の置換基を有していてもよい芳香族ヘテロ環脂肪族アシル；フェノキシアセチル、フェノキシプロピオニル、等の置換基を有していてもよいアリールオキシ脂肪族アシル；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等のC1-C6アルコキシカルボニル；クロロメトキシカルボニル、トリクロロエトキシカルボニル等のハロゲン置換C1-C6アルコキシカルボニル；アセトキシメトキシカルボニル、(1-アセトキシエチル)オキシカルボニル、プロピオニルオキシメトキシカルボニル、ピバロイルオキシメトキシカルボニル、ブチリルオキシメトキシカルボニル等の脂肪族アシルオキシメトキシカルボニル；アリルオキシカルボニル等のアルケニルオキシカルボニル；フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル等の置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニル；フェノキシグリオキシロイル、ナフチルグリオキシロイル等の置換基を有していてもよいアリールグリオキシロイル；ベンジルオキシカルボニルやフェネチルオキシカルボニル、p-ニトロベンジルオキシカルボニル、p-メトキシベンジルオキシカルボニル等の置換ベンジルオキシカルボニル；メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ペンチルスルホニル等のC1-C6アルキルスルホニル；トリフルオロメチルスルホニル等のハロゲン置換C1-C6アルキルスルホニル；ベンジルスルホニル、p-クロロベンジルスルホニル、フェネチルスルホニル等の置換基を有していてもよいアラルキルスルフォニル；フェニルスルホニル、p-クロロフェニルスルホニル、トリルスルホニル、ナフチルスルホニル等の置換基を有していてもよいアリールスルフォニルなどが挙げられる。
保護基(PG1)としては、例えば、tert-ブチルジメチルシリル、tert-ブチルジフェニルシリル等のシリル；テトラヒドロピラニルおよびトリメチルシリルエトキシメチルなどが挙げられる。
以後の反応条件下において適切な保護基(PG2)を、窒素原子に導入した一般式(8)で示される化合物を合成するため、一旦、化合物(5)の水酸基を保護基(PG1)で保護した化合物(6)を合成し、続いて窒素原子に保護基(PG2)を導入した化合物(7)を得た後、PG1を脱保護して、化合物(8)を得た。
保護基(PG2)としては、例えば、ベンジルやp-クロロベンジル、m-トリフルオロメチルベンジル、α-フェニルエチル、ベンズヒドリルおよびトリチル等の置換ベンジル；ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、ヘキサノイルおよびピバロイル等の脂肪族アシル；クロロアセチル、トリフルオロアセチル等のハロゲン置換脂肪族アシル；ベンゾイル、トルオイル、キシロイル、ナフトイル、フタロイル等の置換基を有していてもよい芳香族アシル；フェニルアセチル、3-フェニルプロピオニル、3-(p-メトキシフェニル)プロピオニル、3-(p-クロロフェニル)プロピオニル等の置換基を有していてもよいアラルキルアシル；チエニルアセチル、イミダゾリルアセチル、フリルアセチル、トリアゾリルアセチル、チアジアゾリルプロピオニル等の置換基を有していてもよい芳香族ヘテロ環脂肪族アシル；フェノキシアセチル、フェノキシプロピオニル、等の置換基を有していてもよいアリールオキシ脂肪族アシル；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等のC1-C6アルコキシカルボニル；クロロメトキシカルボニル、トリクロロエトキシカルボニル等のハロゲン置換C1-C6アルコキシカルボニル；アセトキシメトキシカルボニル、(1-アセトキシエチル)オキシカルボニル、プロピオニルオキシメトキシカルボニル、ピバロイルオキシメトキシカルボニル、ブチリルオキシメトキシカルボニル等の脂肪族アシルオキシメトキシカルボニル；アリルオキシカルボニル等のアルケニルオキシカルボニル；フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル等の置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニル；フェノキシグリオキシロイル、ナフチルグリオキシロイル等の置換基を有していてもよいアリールグリオキシロイル；ベンジルオキシカルボニルやフェネチルオキシカルボニル、p-ニトロベンジルオキシカルボニル、p-メトキシベンジルオキシカルボニル等の置換ベンジルオキシカルボニル；メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ペンチルスルホニル等のC1-C6アルキルスルホニル；トリフルオロメチルスルホニル等のハロゲン置換C1-C6アルキルスルホニル；ベンジルスルホニル、p-クロロベンジルスルホニル、フェネチルスルホニル等の置換基を有していてもよいアラルキルスルフォニル；フェニルスルホニル、p-クロロフェニルスルホニル、トリルスルホニル、ナフチルスルホニル等の置換基を有していてもよいアリールスルフォニルなどが挙げられる。
保護基(PG1)としては、例えば、tert-ブチルジメチルシリル、tert-ブチルジフェニルシリル等のシリル；テトラヒドロピラニルおよびトリメチルシリルエトキシメチルなどが挙げられる。
(式中、各記号は、前記と同義である。)
一般式(9)で示される縮合環テトラヒドロキノリノン化合物は、化合物(8)を反応溶媒中、酸化剤で酸化することにより得られる。
一般式(9)で示される縮合環テトラヒドロキノリノン化合物は、化合物(8)を反応溶媒中、酸化剤で酸化することにより得られる。
酸化剤としては、クロロクロム酸ピリジニウム、デスマーチン試薬、2-ヨードキシ安息香酸等が用いられる。酸化剤は、反応に供する一般式(8)の化合物に応じて、適宜、その種類および使用量を定めればよい。
反応溶媒は、反応を阻害しないものであれば任意であり、例えば、DMF、DMA、DMSO、ジオキサン、THF、アセトニトリル、CHCl3、CH2Cl2、ジクロロエタン、ベンゼン、酢酸エチル、ジエチルエーテルおよびジメトキシエタン等が挙げられる。また、これらの混合溶媒を用いてもよい。
反応温度および反応時間は、反応に供する化合物および反応溶媒に応じて適宜定めればよい。通常は、約-78〜100℃で、数十分間〜5日間反応させればよい。
反応終了後、通常の処理を行うことにより、一般式(9)で表される化合物を得ることができる。
反応溶媒は、反応を阻害しないものであれば任意であり、例えば、DMF、DMA、DMSO、ジオキサン、THF、アセトニトリル、CHCl3、CH2Cl2、ジクロロエタン、ベンゼン、酢酸エチル、ジエチルエーテルおよびジメトキシエタン等が挙げられる。また、これらの混合溶媒を用いてもよい。
反応温度および反応時間は、反応に供する化合物および反応溶媒に応じて適宜定めればよい。通常は、約-78〜100℃で、数十分間〜5日間反応させればよい。
反応終了後、通常の処理を行うことにより、一般式(9)で表される化合物を得ることができる。
(式中、各記号は、前記と同義である。Zは脱離基を示す。)
式(9)の化合物と式(10)の化合物とを、好ましくは塩基の存在下に、反応させることにより、一般式(11)で表される化合物を製造することができる。
式(9)の化合物と式(10)の化合物とを、好ましくは塩基の存在下に、反応させることにより、一般式(11)で表される化合物を製造することができる。
Zとしては、例えば、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子；メタンスルホニル、エタンスルホニルまたはベンゼンスルホニル等；メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシまたはp-トルエンスルホニルオキシ等の有機スルホニルオキシ；および1-イミダゾリルなどが挙げられる。
塩基は、例えば、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ブチルリチウム等の有機金属塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムおよび水酸化カリウム等の無機塩基が挙げられる。
ヘキサメチルフォスホルアミド、クラウンエーテル等を添加物として加えても良い。
塩基、添加物は、反応に供する一般式(9)や一般式(10)の化合物に応じて、適宜、その種類および使用量を定めればよい。一般式(9)の化合物1モルに対して、通常は1モルないし過剰モル、好ましくは1ないし10モルの塩基を用いる。
ヘキサメチルフォスホルアミド、クラウンエーテル等を添加物として加えても良い。
塩基、添加物は、反応に供する一般式(9)や一般式(10)の化合物に応じて、適宜、その種類および使用量を定めればよい。一般式(9)の化合物1モルに対して、通常は1モルないし過剰モル、好ましくは1ないし10モルの塩基を用いる。
反応溶媒は、反応を阻害しないものであれば任意であり、例えば、へキサン、石油エーテル、シクロへキサン、ジオキサン、THF、およびジエチルエーテル等が挙げられる。また、これらの混合溶媒を用いてもよい。
反応温度および反応時間は反応に供する化合物および反応溶媒に応じて適宜定めればよい。通常は、約-78〜100℃で、数十分間〜24時間反応させればよい。
反応終了後、通常の処理を行い、一般式(11)で表される化合物を得ることができる。
反応温度および反応時間は反応に供する化合物および反応溶媒に応じて適宜定めればよい。通常は、約-78〜100℃で、数十分間〜24時間反応させればよい。
反応終了後、通常の処理を行い、一般式(11)で表される化合物を得ることができる。
(式中、各記号は、前記と同義である。Zは脱離基、Vはボリルを示す)
化合物(11)と化合物(12)を通常の鈴木反応の条件(塩基、パラジウム触媒存在下)に従い反応させ、保護基PG2を除去することにより、一般式(13)で表される化合物を製造することができる。
化合物(11)と化合物(12)を通常の鈴木反応の条件(塩基、パラジウム触媒存在下)に従い反応させ、保護基PG2を除去することにより、一般式(13)で表される化合物を製造することができる。
パラジウム触媒としては、たとえばPd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、PdCl2(OAc)2、Pd2(dba)3(トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム)、PdCl2(dppf) [1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム等があげられる。
触媒は、反応に供する一般式(11)もしくは(12)の化合物に応じて、適宜、その種類および使用量を定めればよい。反応させる化合物によってはリガンド、たとえば2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル等や塩化リチウムなどの添加物を添加することができる。このリガンドや添加物は反応に供する一般式(11)もしくは(12)の化合物に応じて、適宜、その種類および使用量を定めればよい。
触媒は、反応に供する一般式(11)もしくは(12)の化合物に応じて、適宜、その種類および使用量を定めればよい。反応させる化合物によってはリガンド、たとえば2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル等や塩化リチウムなどの添加物を添加することができる。このリガンドや添加物は反応に供する一般式(11)もしくは(12)の化合物に応じて、適宜、その種類および使用量を定めればよい。
塩基はK3PO4、NaHCO3、NaOEt、Na3CO3、K2CO3、Ba(OH)3、Cs2CO3、CsF、NaOH、Ag2CO3等が挙げられる。反応溶媒は、反応を阻害しないものであれば任意であり、例えば、DMF、DMA、DMSO、ピリジン、ジオキサン、THF、アセトニトリル、CHCl3、CH2Cl2、ジクロロエタン、ベンゼン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよびジエチルエーテル等が挙げられる。また、これらの混合溶媒または水との混合系を用いてもよい。反応温度および反応時間は反応に供する化合物および反応溶媒に応じて適宜定めればよい。通常は、約0℃〜溶媒の還流温度で、数十分間〜48時間反応させればよい。
反応終了後、通常の処理を行い、一般式(13)で表される化合物を得ることができる。
反応終了後、通常の処理を行い、一般式(13)で表される化合物を得ることができる。
置換基Vは、鈴木反応等(鈴木等、Organic Synthesis via Boranes, Volume 3, Aldrich Chemical Company)に適応可能なボリルであればいずれでもよく、好ましくはピナコールボリルやジヒドロキシボリルである。
化合物(11)をボリル誘導体に変換して化合物(14)を得た後に、化合物(15)と反応させて製造することも可能である。
化合物(14)の製法としては、上述のパラジウム触媒、塩基存在下、ビス(ピナコラト)ジボロン、ビス(ネオペンチルグリコラト)ジボロン、ビス(へキシレングリコラト)ジボロン等のピナコールボリルと化合物(11)を上述の反応溶媒中で反応させることにより得られる。得られた化合物(14)と化合物(15)を、上述の鈴木反応条件下にて反応させ、保護基PG2を除去することにより、化合物(13)を得ることができる。
(式中、各記号は、前記と同義である。)
化合物(11)の保護基PG2を先に除去し、化合物(16)を得た後に、上記反応を経て化合物(13)を得ることもできる。反応試薬、反応条件、反応溶媒は、上記の各反応条件の中から選択することができる。
化合物(11)の保護基PG2を先に除去し、化合物(16)を得た後に、上記反応を経て化合物(13)を得ることもできる。反応試薬、反応条件、反応溶媒は、上記の各反応条件の中から選択することができる。
(式中、各記号は、前記と同義である。)
化合物(13)をメチルトリフェニルブロミドと塩基の存在下、ビッティヒ(wittig)反応を行うことにより、化合物(18)を得ることができる。
化合物(13)をメチルトリフェニルブロミドと塩基の存在下、ビッティヒ(wittig)反応を行うことにより、化合物(18)を得ることができる。
塩基としては、例えば、カリウム tert-ブトキシド、ナトリム tert-ブトキシド、カリウムエトキシド、ナトリムエトキシド等の有機金属塩基が挙げられる。
メチルトリフェニルブロミド及び塩基は、反応に供する一般式(13)の化合物に応じて、適宜、その種類および使用量を定めればよい。一般式(2)の化合物1モルに対して、通常は1モルないし過剰モル、好ましくは1ないし10モルの塩基を用いる。
メチルトリフェニルブロミド及び塩基は、反応に供する一般式(13)の化合物に応じて、適宜、その種類および使用量を定めればよい。一般式(2)の化合物1モルに対して、通常は1モルないし過剰モル、好ましくは1ないし10モルの塩基を用いる。
反応溶媒は、反応を阻害しないものであれば任意であり、例えば、DMF、DMA、DMSO、ピリジン、ジオキサン、THF、アセトニトリル、CHCl3、CH2Cl2、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテルおよびジメトキシエタン等が挙げられる。また、これらの混合溶媒を用いてもよい。反応温度および反応時間は、反応に供する化合物および反応溶媒に応じて適宜定めればよい。通常は、約室温〜200℃で、数十分間〜5日間反応させればよい。
反応終了後、通常の処理を行うことにより、一般式(18)で表される化合物を得ることができる。
反応終了後、通常の処理を行うことにより、一般式(18)で表される化合物を得ることができる。
一般式(I)において、R2がメチルである化合物は、以下に示すテトラヒドロキノリノン骨格を構築した後に、新たなヘテロ環を構築する方法によっても製造することができる。
（式中、W4は窒素原子、硫黄原子又は酸素原子を表す。PG3は保護基を表す。）
スクラウプ(Scraup)反応により、一般式(19)のアニリン化合物を、一般式(20)で表されるジヒドロキノリン化合物に導くことができる。
PG3は、W4に応じて、適宜、その種類を定めればよい。ヨウ素、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム、トリフルオロメタンスルホン酸インジウム、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム、塩化インジウム等の触媒下、必要に応じて塩酸、カテコール等の添加物を加え、アセトン又はメチルオキシドと反応溶媒中で加熱撹拌させる。反応溶媒は、反応を阻害しないものであれば任意であり、例えば、アセトン、DMF、DMA、DMSO、ジオキサン、THF、アセトニトリル、CHCl3、CH2Cl2、ジクロロエタン、酢酸エチル、ジメトキシエタン等が挙げられる。また、これらの混合溶媒を用いてもよい。触媒や添加物は、反応に供する一般式(19)の化合物に応じて、適宜、その種類及び使用量を定めればよい。反応温度及び反応時間は、反応に供する化合物及び反応溶媒に応じて、適宜定めればよい。通常は、約−78〜100℃で数十分間〜5日間反応させればよい。
反応終了後、通常の処理を行うことにより、一般式(20)で表される化合物を得ることができる。
反応終了後、通常の処理を行うことにより、一般式(20)で表される化合物を得ることができる。
(式中、各記号は前記と同義である。)
ジヒドロキノリン化合物(20)を、一旦、水素化ホウ素試薬にてホウ素化合物に導いた後に、塩基存在下、過酸化水素等の酸化試薬にて酸化することにより、一般式(21)で表されるテトラヒドロキノリノール化合物を得ることができる。
水素化ホウ素試薬としては、ボラン、ボラビシクロ[3.3.1]ノナン、カテコールボラン、テキシルボラン等が挙げられる。塩基としては、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウム等の無機塩基が挙げられる。水素化ホウ素試薬や塩基は、反応に供する一般式(20)の化合物に応じて、適宜、その種類および使用量を定めればよい。各段階での反応溶媒は、反応を阻害しないものであれば任意であり、例えば、ジオキサン、THF、1,2-ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル等が挙げられる。各段階での反応温度及び反応時間は、反応に供する化合物及び反応溶媒に応じて、適宜定めればよい。通常は、約0℃〜溶媒の還流温度で数十分間〜48時間反応させればよい。
反応終了後、通常の処理を行うことにより、一般式(21)で表される化合物を得ることができる。
反応終了後、通常の処理を行うことにより、一般式(21)で表される化合物を得ることができる。
(式中、PG3及びW4は前記と同義である。Y1は臭素、ヨウ素等のハロゲン置換基を示す。)
一般式(22)で表される化合物は、一般式(21)の化合物を臭素、ヨウ素、臭化水素酸ピリジニウムパーブロミド等のハロゲン化試薬と反応溶媒中で反応させることにより得られる。
ハロゲン化試薬は、反応に供する一般式(21)の化合物に応じて、適宜、その種類及び使用量を定めればよい。反応溶媒は、反応を阻害しないものであれば任意であり、例えば、DMF、DMA、DMSO、ピリジン、ジオキサン、THF、アセトニトリル、CHCl3、CH2Cl2、ジクロロエタン、ベンゼン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン等が挙げられる。また、これらの混合溶媒を用いてもよい。反応温度及び反応時間は、反応に供する化合物及び反応溶媒に応じて、適宜定めればよい。通常は、約−78〜100℃で数十分間〜5日間反応させればよい。
反応終了後、通常の処理を行うことにより、一般式(22)で表される化合物を得ることができる。
反応終了後、通常の処理を行うことにより、一般式(22)で表される化合物を得ることができる。
(式中、各記号は前記と同義である。)
適切な保護基(PG2)を窒素原子に導入した一般式(25)で表される化合物を合成するため、一旦、化合物(22)の水酸基を保護基PG1で保護した化合物(23)を合成し、続いて窒素原子に保護基PG2を導入した化合物(24)を得た後、保護基PG1を脱保護することで、化合物(25)を得ることができる。
反応溶媒は、反応を阻害しない溶媒であれば任意であり、例えば、ヘキサン、石油エーテル、シクロヘキサン、ジオキサン、THF、ベンゼン、トルエン、CH2Cl2、CHCl3、ジクロロエタン、メタノール、エタノール、DMF、DMA、DMSO、アセトニトリル、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン等が挙げられる。各段階での反応温度及び反応時間は、反応に供する化合物及び反応溶媒に応じて、適宜定めれば良い。通常は、−78℃〜100℃で数十分〜24時間反応させれば良い。
反応終了後、通常の処理を行うことにより、目的物を得ることができる。
反応終了後、通常の処理を行うことにより、目的物を得ることができる。
（式中、各記号は前記と同義である。）
一般式(26)で表されるテトラヒドロキノリン化合物は、化合物(25)を反応溶液中、酸化剤で酸化することにより得られる。
酸化剤としては、クロロクロム酸ピリジニウム、デスマーチン試薬、o‐ヨードキシ安息香酸等が用いられる。酸化剤は、反応に供する一般式(25)の化合物に応じて、適宜、その種類及び使用量を定めればよい。反応溶媒は、反応を阻害しないものであれば任意であり、例えば、DMF、DMA、DMSO、ジオキサン、THF、アセトニトリル、CH2Cl2、CHCl3、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン等が挙げられる。また、これらの混合溶媒を用いても良い。反応温度及び反応時間は、反応に供する化合物及び反応溶媒に応じて、適宜定めれば良い。通常は、約−78℃〜100℃で数十分〜5日間反応させれば良い。
反応終了後、通常の処理を行うことにより、一般式(26)で表される化合物を得ることができる。
反応終了後、通常の処理を行うことにより、一般式(26)で表される化合物を得ることができる。
（式中、各記号は前記と同義である。）
一般式(26)の化合物と一般式(10)の化合物とを、好ましくは塩基の存在下で反応させることにより、一般式(27)で表される化合物を製造することができる。
塩基としては、例えばリチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ブチルリチウム等の有機金属塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム等の無機金属塩基が挙げられる。ヘキサメチルフォスホルアミド、クラウンエーテル等を添加物として加えても良い。塩基や添加物は、反応に供する一般式(26)や(10)の化合物に応じて、適宜、その種類及び使用量を定めれば良い。通常、塩基は一般式(26)の化合物1モルに対し、1モルないし過剰モル、好ましくは1モルないし10モル用いる。反応溶媒は、反応を阻害しない溶媒であれば任意であり、例えば、ヘキサン、石油エーテル、シクロヘキサン、ジオキサン、THF、ジエチルエーテル等が挙げられる。反応温度及び反応時間は、反応に供する化合物及び反応溶媒に応じて、適宜定めれば良い。通常は、−78℃〜100℃で数十分〜24時間反応させれば良い。
反応終了後、通常の処理を行うことにより、一般式(27)で表される化合物を得ることができる。
反応終了後、通常の処理を行うことにより、一般式(27)で表される化合物を得ることができる。
（式中、各記号は前記と同義である。）
一般式(27)の化合物の保護基（PG2及びPG3）を除去することで、一般式(28)で表される化合物を得ることができる。
反応溶媒は、反応を阻害しない溶媒であれば任意であり、例えば、ヘキサン、石油エーテル、シクロヘキサン、ジオキサン、THF、ベンゼン、トルエン、CH2Cl2、CHCl3、ジクロロエタン、メタノール、エタノール、DMF、DMA、DMSO、アセトニトリル、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン等が挙げられる。各段階での反応温度及び反応時間は、反応に供する化合物及び反応溶媒に応じて、適宜定めれば良い。通常は、−78℃〜100℃で数十分〜24時間反応させれば良い。
反応終了後、通常の処理を行うことにより、目的物を得ることができる。
反応終了後、通常の処理を行うことにより、目的物を得ることができる。
（式中、各記号は前記と同義である。）
一般式(28)の化合物と一般式(29)の化合物とを、好ましくは塩基の存在下で反応させることにより、一般式(30)で表される化合物を得ることができる。
塩基としては、例えばリチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ブチルリチウム等の有機金属塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム等の無機金属塩基が挙げられる。ヘキサメチルフォスホルアミド、クラウンエーテル等を添加物として加えても良い。塩基や添加物は、反応に供する一般式(28)や(29)の化合物に応じて、適宜、その種類および使用量を定めれば良い。通常、塩基は一般式(28)の化合物1モルに対し、1モルないし過剰モル、好ましくは1モルないし10モル用いる。反応溶媒は、反応を阻害しない溶媒であれば任意であり、例えば、ヘキサン、石油エーテル、シクロヘキサン、ジオキサン、THF、ジエチルエーテル等が挙げられる。反応温度及び反応時間は、反応に供する化合物及び反応溶媒に応じて、適宜定めれば良い。通常は、−78℃〜100℃で数十分〜24時間反応させれば良い。
反応終了後、通常の処理を行うことにより、一般式(30)で表される化合物を得ることができる。
反応終了後、通常の処理を行うことにより、一般式(30)で表される化合物を得ることができる。
(式中、R3、W4及びY1は前記と同義である。Y2は臭素、ヨウ素等のハロゲン置換基を示す。)
一般式(31)で表される化合物は、一般式(30)の化合物を臭素、ヨウ素、臭化水素酸ピリジニウムパーブロミド等のハロゲン化試薬と反応溶媒中で反応させることにより得られる。
ハロゲン化試薬は、反応に供する一般式(30)の化合物に応じて、適宜、その種類及び使用量を定めればよい。反応溶媒は、反応を阻害しないものであれば任意であり、例えば、DMF、DMA、DMSO、ピリジン、ジオキサン、THF、アセトニトリル、CHCl3、CH2Cl2、ジクロロエタン、ベンゼン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン等が挙げられる。また、これらの混合溶媒を用いてもよい。反応温度及び反応時間は、反応に供する化合物及び反応溶媒に応じて適宜定めればよい。通常は、約−78〜100℃で数十分間〜5日間反応させればよい。
反応終了後、通常の処理を行うことにより、一般式(31)で表される化合物を得ることができる。
反応終了後、通常の処理を行うことにより、一般式(31)で表される化合物を得ることができる。
(式中、R3、W4、Y1及びY2は前記と同義である。Y3は臭素、ヨウ素等のハロゲン置換基を示す。)
一般式(32)で表される化合物は、一般式(31)の化合物を反応溶液中、ハロゲン化試薬にてハロゲン化することによって得られる。
ハロゲン化試薬としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等のハロゲン化水素；三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン等のハロゲン化リン；塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン；臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等のハロゲン化金属塩；塩化チオニル、四塩化炭素−トリフェニルホスフィン、四臭化炭素−トリフェニルホスフィン、N-クロロコハク酸イミド、N-ブロモコハク酸イミド等が挙げられる。さらに、ハロゲン化反応は、水酸基をメタンスルホニルクロライドなど用いて対応するメタンスルホニルオキシ基に変換した後、ヨウ化ナトリウムなどのハロゲン化試薬と反応させて行うこともできる。ハロゲン化試薬は、反応に供する一般式(31)の化合物に応じて、適宜、その種類及び使用量を定めればよい。反応溶媒は、反応を阻害しないものであれば任意であり、例えば、水、ジエチルエーテル、THF、エチレングリコールジメチルエーテル、DMF、DMA、DMSO、CHCl3、CH2Cl2、ジクロロエタン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトン、2-ブタノン等が挙げられる。また、これらの混合溶媒を用いてもよい。反応温度及び反応時間は、反応に供する化合物及び反応溶媒に応じて、適宜定めればよい。通常は、約−78〜100℃で数十分間〜24時間反応させればよい。
反応終了後、通常の処理を行うことにより、一般式(32)で表される化合物を得ることができる。
反応終了後、通常の処理を行うことにより、一般式(32)で表される化合物を得ることができる。
（式中、各記号は前記と同義である。）
一般式(33)で表される縮合テトラヒドロキノリン化合物は、一般式(32)の化合物を反応溶液中、有機金属試薬を用いて分子内アルキル化することによって得られる。
有機金属試薬としては、マグネシウム、イソプロピルマグネシウムクロライド、ブチルリチウム等が挙げられる。1,2-ジブロモエタン、エチルマグネシウムブロミド、シアン化銅−塩化リチウム等を添加物として加えても良い。有機金属試薬や添加剤は、反応に供する一般式(32)の化合物に応じて、適宜、その種類および使用量を定めれば良い。通常、有機金属試薬は一般式(32)の化合物1モルに対し、1モルないし過剰モル、好ましくは1モルないし10モル用いる。反応溶媒は、反応を阻害しない溶媒であれば任意であり、例えば、ヘキサン、ペンタン、石油エーテル、シクロヘキサン、ジオキサン、THF、ジエチルエーテル等が挙げられる。また、これらの混合溶媒を用いてもよい。反応温度及び反応時間は、反応に供する化合物及び反応溶媒に応じて、適宜定めれば良い。通常は、−78℃〜100℃で数十分〜24時間反応させれば良い。
反応終了後、通常の処理を行うことにより、一般式(33)で表される化合物を得ることができる。
反応終了後、通常の処理を行うことにより、一般式(33)で表される化合物を得ることができる。
（式中、各記号は前記と同義である。）
一般式(33)の化合物を、酸化剤で酸化することにより一般式(34)で表される化合物を得ることができる。
酸化剤としては、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン、テトラクロロ-1,4-ベンゾキノン、二酸化ニッケル、二酸化マンガン、パラジウム等が挙げられる。酸化剤は、反応に供する一般式(33)の化合物に応じて、適宜、その種類及び使用量を定めればよい。反応溶媒は、反応を阻害しないものであれば任意であり、例えば、DMF、DMA、DMSO、ジオキサン、THF、アセトニトリル、CH2Cl2、CHCl3、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン等が挙げられる。反応温度及び反応時間は、反応に供する化合物及び反応溶媒に応じて、適宜定めれば良い。通常は、約−78℃〜溶媒の還流温度で数十分〜5日間反応させれば良い。
反応終了後、通常の処理を行うことにより、一般式(26)で表される化合物を得ることができる。
反応終了後、通常の処理を行うことにより、一般式(26)で表される化合物を得ることができる。
一般式(33)及び(34)の化合物は、一般式(11)の化合物と同様な手法にて、一般式(13)で表される化合物へと導くことができる。
（式中、各記号は前記と同義である。）
一般式(35)の化合物を、塩化鉄の存在下、過マンガン酸カリウムで酸化することにより一般式(36)、(37)で表される化合物を得ることができる。
試薬は、反応に供する一般式(33)の化合物に応じて、適宜、その種類及び使用量を定めればよい。反応溶媒は、反応を阻害しないものであれば任意であり、例えば、DMF、DMA、DMSO、ジオキサン、THF、アセトニトリル、CH2Cl2、CHCl3、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン等が挙げられる。反応温度及び反応時間は、反応に供する化合物及び反応溶媒に応じて、適宜定めれば良い。通常は、約−78℃〜溶媒の還流温度で数十分〜5日間反応させれば良い。
反応終了後、通常の処理を行うことにより、一般式(36)及び(37)で表される化合物を得ることができる。
反応終了後、通常の処理を行うことにより、一般式(36)及び(37)で表される化合物を得ることができる。
一般式(36)及び(37)の化合物は、一般式(11)の化合物と同様な手法にて、一般式(13)で表される化合物へと導くことができる。
上述した方法により製造される一般式(I)により表される縮合テトラヒドロキノリン化合物は、慣用の精製手段、例えば、濃縮、抽出、クロマトグラフィー、再沈殿、再結晶等の手段を施すことにより、任意の純度に精製することができる。また、必要に応じて慣用の造塩手段を施して医薬上許容される塩とすることもできる。
本発明に係る縮合テトラヒドロキノリン化合物またはその医薬上許容される塩に、医薬上許容される担体、添加物を加え、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤または注射剤等の当業者に周知の製剤とすることにより、縮合テトラヒドロキノリン化合物またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物を製造することができる。
本明細書において単独でおよび組み合わせて用いられる種々の用語について以下に説明するが、下記の説明は本発明をなんら限定するものではない。
「置換されていてもよい」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ、ハロゲン原子で置換されたC1-C6アルコキシ、C2-C6アルケニル、C6-C10アリールオキシ、C1-C6アルキル、ハロゲン原子で置換されたC1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C6-C10アリール、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、C6-C10アリールアミノ、チオール、C1-C6アルキルチオ、C6-C10アリールチオ、カルボキシ又はそのエステル若しくはそのアミド、ホルミル、C1-C6アルキルカルボニル、C6-C10アリールカルボニル、シアノ、及びニトロから選択される1又は複数の基を置換基として有していてもよいことを意味する。
上記の「複数の基」は、それぞれの基が同一のものでも、異なるものであってもよい。
上記の「複数の基」は、それぞれの基が同一のものでも、異なるものであってもよい。
「C6-C10アリール」とは、炭素原子数6〜10個の、単環式芳香族炭化水素又は縮合二環式芳香族炭化水素を示す。また、それらとシクロアルカンとの縮合により形成される縮合二環式炭化水素も本願発明の「アリール」に含まれる。単環式芳香族炭化水素の具体例として、フェニルが、縮合二環式芳香族炭化水素の具体例として、ナフチル等が挙げられる。
縮合二環式炭化水素の具体例として、インダニル、テトラヒドロナフチル等が挙げられる。
縮合二環式炭化水素の具体例として、インダニル、テトラヒドロナフチル等が挙げられる。
「五ないし六員環ヘテロアリール」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される1又は複数のヘテロ原子を環内に有する単環式芳香族複素五員環または単環式芳香族複素六員環を意味する。「五員環ヘテロアリール」の具体例として、窒素原子を環内に有するピロール、ピラゾール、イミダゾール又は［1,2,3］トリアゾールが、酸素原子を環内に有するフランが、硫黄原子を環内に有するチオフェンが、窒素原子と酸素原子を環内に有するオキサゾール又はイソオキサゾールが、窒素原子と硫黄原子を環内に有するチアゾール又はイソチアゾールが挙げられ、好ましくはピラゾール、イソキサゾール又はチオフェンが、特に好ましくはイソキサゾールが挙げられる。「六員環ヘテロアリール」の具体例として、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、［1,2,3］トリアジン、［1,2,4,］トリアジン又は［1,2,3,4］テトラジンが挙げられ、好ましくはピリジン又はピラジンが、特に好ましくはピリジンが挙げられる。
「二環式ヘテロアリール」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される1又は複数のヘテロ原子を環内に有する二環式芳香族複素環を示す。
「C1-C6アルキル」とは、炭素原子数1〜6個の直鎖又は分枝のアルキルを示す。具体例としてメチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、またはイソペンチル等が挙げられる。
「アリール-C1-C6アルキル」とは、炭素原子数1〜6個の直鎖又は分枝のアルキルに1ないし複数の単環式芳香族炭化水素又は縮合二環式芳香族炭化水素が置換した基を示す。具体例としてベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、またはナフチルメチル等が挙げられる。
「縮合テトラヒドロキノリン」とは、テトラヒドロキノリンの7位と8位に飽和または不飽和の五員環炭化水素または五員環複素環が縮合した構造を有する化合物を意味する。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を示す。
「C1-C6アルコキシ」とは、炭素原子数1〜6個の直鎖又は分枝のアルキルと酸素原子からなるアルコキシを示す。具体例として、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、n-ブトキシ、n-ペントキシ、n-ヘキシルオキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、またはイソペントキシ等が挙げられる。
「医薬上許容される」とは、本明細書において、一般的に安全かつ無害で、生物学的に望ましくないものでもあってもその他の点で好ましいものであればよく、ヒトの医薬としての使用だけではなく獣医学での使用にも有用なものを含む医薬組成物を調製する際に有用であることを意味する。
「医薬上許容される塩」とは、医薬として許容される塩であれば、特に制限はなく、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、乳酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等の有機酸との塩、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アンモニア、ヨウ化メチル等との四級塩等が挙げられる。
「医薬上許容される担体」とは、医薬用組成物を調整する際に汎用される一般的な賦形剤等を意味し、該担体は技術的に周知である。
「医薬上許容される担体」とは、医薬用組成物を調整する際に汎用される一般的な賦形剤等を意味し、該担体は技術的に周知である。
「医薬用組成物」とは、活性成分として本発明化合物の少なくとも一つを「医薬上許容される担体」に溶解または分散させた状態で含有した組成物であり、さらに、必要に応じて、少量の添加物、たとえば潤滑剤または乳化剤、pH緩衝化剤などの活性成分の有効性を高めるものを含んでいてもよい。
「中枢神経系疾患」とは、中枢神経機能に障害を生じて発現する疾患である。
「うつ病」(鬱病、depression)とは、気分障害の一種であり、抑鬱気分や興味・楽しみの喪失、焦燥、精神活動の低下などの精神的症状、食欲低下や睡眠障害といった身体的症状などを特徴とする精神疾患である。
「うつ病」(鬱病、depression)とは、気分障害の一種であり、抑鬱気分や興味・楽しみの喪失、焦燥、精神活動の低下などの精神的症状、食欲低下や睡眠障害といった身体的症状などを特徴とする精神疾患である。
「精神病性大うつ病」とは、大うつ病の症状に加え、さらに妄想、幻覚などの精神病症状を伴う精神疾患である。
「大うつ病」とは、たとえば、米国精神医学会が作成した診断基準であるDMS-IVにおけるうつ病の診断基準項目のうち主要な２項目のうち少なくとも一つの症状を示し、かつ全９項目のうち、５つ以上を満たすうつ病のことを大うつ病と分類する。
「大うつ病」とは、たとえば、米国精神医学会が作成した診断基準であるDMS-IVにおけるうつ病の診断基準項目のうち主要な２項目のうち少なくとも一つの症状を示し、かつ全９項目のうち、５つ以上を満たすうつ病のことを大うつ病と分類する。
「心的外傷後ストレス障害」(PTSD; Post-traumatic stress disorder)とは、心に加えられた衝撃的な傷が元となり、後に様々なストレス障害を引き起こす疾患の事である。
「不安障害」（anxiety disorder）とは、全般性不安障害、パニック障害、恐怖症、強迫性障害などに代表される、不安が強く行動や心理的障害をもたらす症状の総称である。
本発明化合物に幾何異性体又は光学異性体が存在する場合は、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。また、本発明化合物は水和物又は溶媒和物の形態をとっていてもよい。
さらに、本発明化合物にプロトン互変異性が存在する場合には、それらの互変異性体も本発明の範囲に含まれる。
さらに、本発明化合物にプロトン互変異性が存在する場合には、それらの互変異性体も本発明の範囲に含まれる。
本明細書中において使用する「GR選択的」とは、GRに対するKi値が、PR、MRに対するKi値と比較して10倍以上の選択性があること、好ましくはPR、MRに対して30倍以上の選択性を有することである。
以下に参考例及び実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
抽出における有機溶液の乾燥には、特に明記しない限り、無水硫酸ナトリウムまたは無水硫酸マグネシウムを使用した。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲルにて順相クロマトグラフィー、あるいは、ODSシリカゲルにて高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を行った。
1H-NMRは300もしくは400MHz核磁気共鳴分光装置で測定した。1H-NMRのケミカルシフトは、内部標準としてテトラメチルシラン(TMS)を用い、相対的なデルタ(δ)値をパーツパーミリオン(ppm)で表した。カップリング定数は自明な多重度をヘルツ(Hz)で示し、s(シングレット)、d(ダブレット)、t(トリプレット)、m(マルチプレット)、br(ブロード)等と表した。
1H-NMRは300もしくは400MHz核磁気共鳴分光装置で測定した。1H-NMRのケミカルシフトは、内部標準としてテトラメチルシラン(TMS)を用い、相対的なデルタ(δ)値をパーツパーミリオン(ppm)で表した。カップリング定数は自明な多重度をヘルツ(Hz)で示し、s(シングレット)、d(ダブレット)、t(トリプレット)、m(マルチプレット)、br(ブロード)等と表した。
なお、以下の参考例、実施例の表題化合物は非溶媒和物として表記するが、それぞれ塩は調製時の条件等により溶媒和物(特に水和物)の形態をとることもある。
実施例1
1) 2,2,4-トリメチル-2,7,8,9-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン
4-アミノインダン(50g)のアセトン(500ml)溶液にトリフルオロメタンスルホン酸 スカンジウム(III)(10g)を加え、室温にて5日間攪拌した。
反応液をセライトで濾過し、溶媒を減圧留去し、順相クロマトグラフィー(溶出溶媒ヘキサン-酢酸エチル＝20：1)に付し、標記化合物(59g, 73％)を褐色油状物として得た。
NMR(400MHz, CDCl3)δ：1.29(6H, s), 1.98(3H, s), 2.06-2.13(2H, m), 2.63(2H, t, J＝7.4Hz), 2.86(2H, t, J＝7.4Hz), 5.24(1H, s), 6.55(1H, d, J＝7.6Hz), 6.92(1H, d, J＝7.6Hz)。
反応液をセライトで濾過し、溶媒を減圧留去し、順相クロマトグラフィー(溶出溶媒ヘキサン-酢酸エチル＝20：1)に付し、標記化合物(59g, 73％)を褐色油状物として得た。
NMR(400MHz, CDCl3)δ：1.29(6H, s), 1.98(3H, s), 2.06-2.13(2H, m), 2.63(2H, t, J＝7.4Hz), 2.86(2H, t, J＝7.4Hz), 5.24(1H, s), 6.55(1H, d, J＝7.6Hz), 6.92(1H, d, J＝7.6Hz)。
2) 2,2,4-トリメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オール
前工程の化合物(59g)のTHF (600ml)溶液に、氷冷下、1M ボラン／THF溶液(500ml)を2時間かけて滴下し、10℃で1.5時間攪拌後、室温にて16時間攪拌した。
反応溶液にTHF／水(1：1, 60ml)を1時間かけて滴下した後、水酸化ナトリウム(58g)の水(240ml)溶液を1時間かけて加え、続いて30％過酸化水素水(230ml)を20分間かけて滴下し、室温にて1時間攪拌した。
反応溶液を水に注下し、トルエンで抽出し、有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、順相クロマトグラフィー(溶出溶媒ヘキサン-酢酸エチル＝20：1→5：1)に付し、標記化合物(49g, 77％)を褐色油状物として得た。
NMR(400MHz, CDCl3)δ：1.10(3H, s), 1.32(3H, s), 1.43(3H, d, J＝6.8Hz), 2.06-2.13(2H, m), 2.64(2H, t, J＝7.4Hz), 2.70-2.74(1H, m), 2.87(2H, t, J＝7.4Hz), 3.34(1H, d, J＝9.4Hz), 6.64(1H, d, J＝7.7Hz), 7.01(1H, d, J＝7.7Hz)。
反応溶液にTHF／水(1：1, 60ml)を1時間かけて滴下した後、水酸化ナトリウム(58g)の水(240ml)溶液を1時間かけて加え、続いて30％過酸化水素水(230ml)を20分間かけて滴下し、室温にて1時間攪拌した。
反応溶液を水に注下し、トルエンで抽出し、有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、順相クロマトグラフィー(溶出溶媒ヘキサン-酢酸エチル＝20：1→5：1)に付し、標記化合物(49g, 77％)を褐色油状物として得た。
NMR(400MHz, CDCl3)δ：1.10(3H, s), 1.32(3H, s), 1.43(3H, d, J＝6.8Hz), 2.06-2.13(2H, m), 2.64(2H, t, J＝7.4Hz), 2.70-2.74(1H, m), 2.87(2H, t, J＝7.4Hz), 3.34(1H, d, J＝9.4Hz), 6.64(1H, d, J＝7.7Hz), 7.01(1H, d, J＝7.7Hz)。
3) 6-ブロモ-2,2,4-トリメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オール
前工程の化合物(49g)のCHCl3(500ml)溶液に、氷冷下、臭素(34g)のCHCl3 (70ml)溶液を1時間かけて滴下し、室温にて3時間攪拌した。反応溶液に10％水酸化ナトリウム水溶液(500ml)を加えてpH12に調整した後、水に注下し、CHCl3で抽出し、有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、順相クロマトグラフィー(溶出溶媒ヘキサン-酢酸エチル＝20：1→5：1)に付し、標記化合物(49g, 74％)を褐色油状物として得た。
NMR(400MHz, CDCl3)δ：1.08(3H, s), 1.31(3H, s), 1.41(3H, d, J＝6.5Hz), 1.71(1H, d, J＝6.1Hz), 2.07-2.15(2H, m), 2.68-2.74(1H, m), 2.72(2H, t, J＝7.5Hz), 2.90(2H, t, J＝7.5Hz), 3.31(1H, dd, J＝9.4, 6.1Hz), 3.36(1H, s), 7.13(1H, s)。
NMR(400MHz, CDCl3)δ：1.08(3H, s), 1.31(3H, s), 1.41(3H, d, J＝6.5Hz), 1.71(1H, d, J＝6.1Hz), 2.07-2.15(2H, m), 2.68-2.74(1H, m), 2.72(2H, t, J＝7.5Hz), 2.90(2H, t, J＝7.5Hz), 3.31(1H, dd, J＝9.4, 6.1Hz), 3.36(1H, s), 7.13(1H, s)。
4) 6-ブロモ-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2,2,4-トリメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン
前工程の化合物(49g)のDMF(200ml)溶液に、イミダゾール(43g)およびtert-ブチルジメチルクロロシラン (47g)を加え、100℃にて16時間攪拌した。
反応溶液を氷水で希釈し、飽和重曹水にてpH10に調整した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、順相クロマトグラフィー(溶出溶媒ヘキサン-酢酸エチル＝20：1)に付し、標記化合物(64g, 95％)を褐色油状物として得た。
NMR(300MHz, CDCl3)δ：0.12(3H, s), 0.14(3H, s), 0.96(9H, s), 1.06(3H, s), 1.25(3H, s), 1.33(3H, d, J＝5.2Hz), 2.11(2H, m), 2.73(2H, brt), 2.90(2H, t, J＝5.8Hz), 3.37(1H, t, J＝6.9Hz), 7.12(1H, s)。
反応溶液を氷水で希釈し、飽和重曹水にてpH10に調整した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、順相クロマトグラフィー(溶出溶媒ヘキサン-酢酸エチル＝20：1)に付し、標記化合物(64g, 95％)を褐色油状物として得た。
NMR(300MHz, CDCl3)δ：0.12(3H, s), 0.14(3H, s), 0.96(9H, s), 1.06(3H, s), 1.25(3H, s), 1.33(3H, d, J＝5.2Hz), 2.11(2H, m), 2.73(2H, brt), 2.90(2H, t, J＝5.8Hz), 3.37(1H, t, J＝6.9Hz), 7.12(1H, s)。
5) 6-ブロモ-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2,2,4-トリメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
前工程の化合物(46g)のTHF(260ml)溶液を-78℃に冷却し、1.6M n-ブチルリチウム-ヘキサン溶液(72ml)を1時間かけて滴下した後、室温にて2時間攪拌した。この溶液を0℃に冷却して ジ-tert-ブチル(35g)を加え、室温にて5時間攪拌した。
反応溶液を氷水に注下し、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、順相クロマトグラフィー(溶出溶媒ヘキサン→ヘキサン-酢酸エチル＝9：1)に付し、標記化合物(47g, 84％)を無色油状物として得た。
NMR(300MHz, CDCl3)δ：0.11(3H, s), 0.13(3H, s), 0.92(9H, s), 1.27(3H, d, J＝5.3Hz), 1.30(3H, s), 1.46(9H, s), 1.50(3H, s), 1.93-2.20(2H, m), 2.74(2H, m), 2.91(2H, m), 3.22(1H, d, J＝5.8Hz), 7.05(1H, s)。
反応溶液を氷水に注下し、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、順相クロマトグラフィー(溶出溶媒ヘキサン→ヘキサン-酢酸エチル＝9：1)に付し、標記化合物(47g, 84％)を無色油状物として得た。
NMR(300MHz, CDCl3)δ：0.11(3H, s), 0.13(3H, s), 0.92(9H, s), 1.27(3H, d, J＝5.3Hz), 1.30(3H, s), 1.46(9H, s), 1.50(3H, s), 1.93-2.20(2H, m), 2.74(2H, m), 2.91(2H, m), 3.22(1H, d, J＝5.8Hz), 7.05(1H, s)。
6) 6-ブロモ-3-ヒドロキシ-2,2,4-トリメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
前工程の化合物(47g)のTHF(180ml)溶液に1.0M テトラブチルアンモニウムフルオリド-THF溶液(170ml)を加え、60℃にて3時間攪拌した。反応溶液を氷水にて希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、順相クロマトグラフィー(溶出溶媒ヘキサン-酢酸エチル＝20：1→5：1)に付し、標記化合物(31g, 83％)を無色粉末として得た。
NMR(300MHz, CDCl3)δ：1.37(3H, d, J＝4.7Hz), 1.38(3H, s), 1.47(9H, s), 1.50(3H, s), 1.91(1H, d, J＝4.7Hz), 1.93-2.20(2H, m), 2.74(2H, m), 2.90(2H, m), 3.16(1H, t, J＝4.7Hz), 7.10(1H, s)。
NMR(300MHz, CDCl3)δ：1.37(3H, d, J＝4.7Hz), 1.38(3H, s), 1.47(9H, s), 1.50(3H, s), 1.91(1H, d, J＝4.7Hz), 1.93-2.20(2H, m), 2.74(2H, m), 2.90(2H, m), 3.16(1H, t, J＝4.7Hz), 7.10(1H, s)。
7) 6-ブロモ-2,2,4-トリメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
前工程の化合物(15g)のCH2Cl2 (150ml)溶液に4Aモレキュラーシーブス(15g)およびピリジニウム クロロクロメート(12g)を加え、室温にて3時間撹拌した。
反応液をセライトで濾過し、溶媒を減圧留去し、順相クロマトグラフィー(溶出溶媒ヘキサン-酢酸エチル＝10：1→5：1)に付し、標記化合物(12g, 80％)を無色結晶として得た。
NMR(400MHz, CDCl3)δ：1.31(3H, br), 1.44(3H, d, J＝6.7Hz), 1.52(9H, s), 1.71(3H, br), 1.93-2.03(1H, m), 2.16(1H, br), 2.63-2.68(1H, m), 2.93-2.96 (2H, m), 3.00-3.06(1H, m), 3.88(1H, br), 7.08(1H, s)。
反応液をセライトで濾過し、溶媒を減圧留去し、順相クロマトグラフィー(溶出溶媒ヘキサン-酢酸エチル＝10：1→5：1)に付し、標記化合物(12g, 80％)を無色結晶として得た。
NMR(400MHz, CDCl3)δ：1.31(3H, br), 1.44(3H, d, J＝6.7Hz), 1.52(9H, s), 1.71(3H, br), 1.93-2.03(1H, m), 2.16(1H, br), 2.63-2.68(1H, m), 2.93-2.96 (2H, m), 3.00-3.06(1H, m), 3.88(1H, br), 7.08(1H, s)。
8) 6-ブロモ-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
前工程の化合物(12g)のTHF(200ml)溶液を-50℃に冷却し、1.6M リチウムビス(トリメチルシリル)アミド/THF溶液(117ml)を45分間かけて滴下した後、-20℃まで昇温し、ヨードメタン(53g)のTHF(10ml)溶液を加え、室温にて2時間攪拌した。反応液を氷水に注下し、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、順相クロマトグラフィー(溶出溶媒ヘキサン-酢酸エチル＝20：1→4：1)に付し、標記化合物(11g, 85％)を無色粉末として得た。
NMR(400MHz, CDCl3)δ：1.41(6H, br), 1.47(6H, s), 1.50(9H, s), 2.07(2H, br), 2.84(2H, br), 2.94(2H, t, J＝7.5Hz), 7.18(1H, s)。
NMR(400MHz, CDCl3)δ：1.41(6H, br), 1.47(6H, s), 1.50(9H, s), 2.07(2H, br), 2.84(2H, br), 2.94(2H, t, J＝7.5Hz), 7.18(1H, s)。
9) 2,2,4,4-テトラメチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
前工程の化合物(3.0g)のイソプロパノール(42ml)溶液にビス(ピナコラト)ジボロン(3.6g)、酢酸カリウム(2.1g)及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II) ジクロリド(260mg)を加え、80℃にて6時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルにて希釈後、沈殿を濾去し、溶媒を減圧留去し、順相クロマトグラフィー(溶出溶媒ヘキサン-酢酸エチル＝20：1)に付し、標記化合物(3.3g, 100％)を褐色粉末として得た。
NMR(400MHz, CDCl3)δ：1.29(12H, s), 1.49(9H, s), 1.49(6H, br), 1.55(6H, s), 2.01(2H, br), 2.73(2H, br), 3.12(2H, br), 7.45(1H, s)。
NMR(400MHz, CDCl3)δ：1.29(12H, s), 1.49(9H, s), 1.49(6H, br), 1.55(6H, s), 2.01(2H, br), 2.73(2H, br), 3.12(2H, br), 7.45(1H, s)。
10) 6-(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
前工程の化合物(40mg)のイソプロパノール(1ml)溶液に4-ブロモ-3-クロロフェノール(18mg)、2.0M炭酸カリウム水溶液(85μl)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(3.0mg)を加え、80℃にて16時間攪拌した。反応溶液を水及び酢酸エチルにて希釈し、珪藻土カラムにて濾過し、溶媒を留去し、残渣を得た。この残渣にトリフルオロ酢酸(1ml)を加え、室温にて30分間静置した。トリフルオロ酢酸を留去し、高速液体クロマトグラフィーに付し、標記化合物(13mg, 40％)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ:1.27(6H, s), 1.33(6H, s), 1.97-2.04(2H, m), 2.64(2H, t, J=7.4Hz), 2.80(2H, t, J=7.4Hz), 5.17(1H, s), 6.75(1H, dd, J=8.3, 2.4Hz), 6.79(1H, s), 6.88(1H, d, J=2.4Hz), 7.11(1H, d, J=8.3Hz), 9.82(1H, s).MS:370(M++1)。
NMR(300MHz, DMSO)δ:1.27(6H, s), 1.33(6H, s), 1.97-2.04(2H, m), 2.64(2H, t, J=7.4Hz), 2.80(2H, t, J=7.4Hz), 5.17(1H, s), 6.75(1H, dd, J=8.3, 2.4Hz), 6.79(1H, s), 6.88(1H, d, J=2.4Hz), 7.11(1H, d, J=8.3Hz), 9.82(1H, s).MS:370(M++1)。
実施例2
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに4-ヨード-3,5-ジメチルイソキサゾールを用いて、同様の方法に従い標記化合物(17mg, 43％)を得た。
NMR(300MHz, CDCl3)δ：1.36(6H, s), 1.44(6H, s), 2.11-2.18(2H, m), 2.16(3H, s), 2.27(3H, s), 2.68(2H, t, J＝7.5Hz), 2.80(2H, t, J＝7.5Hz), 6.79(1H, s).MS：339(M＋＋1)。
NMR(300MHz, CDCl3)δ：1.36(6H, s), 1.44(6H, s), 2.11-2.18(2H, m), 2.16(3H, s), 2.27(3H, s), 2.68(2H, t, J＝7.5Hz), 2.80(2H, t, J＝7.5Hz), 6.79(1H, s).MS：339(M＋＋1)。
実施例3
6-(3,5-ジメチル-3H-イミダゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
6-(3,5-ジメチル-3H-イミダゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに4-ブロモ-3,5-ジメチル-3H-イミダゾールを用いて、同様の方法に従い標記化合物(21mg, 94％)を得た。
NMR(400MHz, CDCl3)δ：1.36(3H, s), 1.38(3H, s), 1.44(6H, s), 2.11(3H, s), 2.11-2.18(2H, m), 2.57-2.77(2H, m), 2.80(2H, t, J＝7.5Hz), 3.39(3H, s), 3.59(1H, br), 6.68(1H, s), 7.50(1H, s).MS：338(M＋＋1)。
NMR(400MHz, CDCl3)δ：1.36(3H, s), 1.38(3H, s), 1.44(6H, s), 2.11(3H, s), 2.11-2.18(2H, m), 2.57-2.77(2H, m), 2.80(2H, t, J＝7.5Hz), 3.39(3H, s), 3.59(1H, br), 6.68(1H, s), 7.50(1H, s).MS：338(M＋＋1)。
実施例4
6-(3,5-ジメチル-3H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
6-(3,5-ジメチル-3H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに4-ブロモ-3,5-ジメチル-3H-[1,2,3]トリアゾールを用いて、同様の方法に従い標記化合物(9.4mg, 17％)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.28(6H, s), 1.35(6H, s), 2.01-2.09(2H, m), 2.09(3H, s), 2.49-2.58(2H, m), 2.83(2H, t, J＝7.3Hz), 3.75(3H, s), 5.47(1H, s), 6.93(1H, s).MS：339(M＋＋1)。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.28(6H, s), 1.35(6H, s), 2.01-2.09(2H, m), 2.09(3H, s), 2.49-2.58(2H, m), 2.83(2H, t, J＝7.3Hz), 3.75(3H, s), 5.47(1H, s), 6.93(1H, s).MS：339(M＋＋1)。
実施例5
6-(2-シアノ-3-メチルチオフェン-4-イル)-2, 2, 4, 4-テトラメチル-2, 3, 4, 7, 8, 9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
6-(2-シアノ-3-メチルチオフェン-4-イル)-2, 2, 4, 4-テトラメチル-2, 3, 4, 7, 8, 9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに4-ブロモ-3-メチルチオフェン-2-カルボニトリルを用いて、同様の方法に従い標記化合物(11mg, 37％)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.27(6H, s), 1.34(6H, s), 1.96-2.06(2H, m), 2.49(3H, s), 2.71(2H, t, J＝7.5Hz), 2.82(2H, t, J＝7.5Hz), 5.31(1H, s), 6.88(1H, s), 7.84(1H, s).MS：365(M＋＋1)。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.27(6H, s), 1.34(6H, s), 1.96-2.06(2H, m), 2.49(3H, s), 2.71(2H, t, J＝7.5Hz), 2.82(2H, t, J＝7.5Hz), 5.31(1H, s), 6.88(1H, s), 7.84(1H, s).MS：365(M＋＋1)。
実施例6
2,2,4,4-テトラメチル-6-(3-メチルピリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
2,2,4,4-テトラメチル-6-(3-メチルピリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに4-クロロ-3-メチルピリジン塩酸塩を用いて、同様の方法に従い標記化合物(17mg, 29％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.28(6H, s), 1.34(6H, s), 1.99-2.03(2H, m), 2.12(3H, s), 2.61(2H, t, J＝7.4Hz), 2.83(2H, t, J＝7.4Hz), 5.30(1H, s), 6.83(1H, s), 7.17(1H, d, J＝4.8Hz), 8.36(1H, d, J＝4.8Hz), 8.46(1H, s).MS：335(M＋＋1)。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.28(6H, s), 1.34(6H, s), 1.99-2.03(2H, m), 2.12(3H, s), 2.61(2H, t, J＝7.4Hz), 2.83(2H, t, J＝7.4Hz), 5.30(1H, s), 6.83(1H, s), 7.17(1H, d, J＝4.8Hz), 8.36(1H, d, J＝4.8Hz), 8.46(1H, s).MS：335(M＋＋1)。
実施例7
6-(2-クロロピリジン-3-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
6-(2-クロロピリジン-3-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに3-ブロモ-2-クロロピリジンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(14mg, 23％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.28(6H, s), 1.34(6H, s), 2.00-2.04(2H, m), 2.66(2H, t, J＝7.4Hz), 2.83(2H, t, J＝7.4Hz), 5.32(1H, s), 6.92(1H, s), 7.45(1H, dd, J＝7.6, 4.7Hz), 7.81(1H, dd, J＝7.6, 1.6Hz), 8.37(1H, dd, J＝4.7, 1.6Hz).MS：355(M＋＋1)。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.28(6H, s), 1.34(6H, s), 2.00-2.04(2H, m), 2.66(2H, t, J＝7.4Hz), 2.83(2H, t, J＝7.4Hz), 5.32(1H, s), 6.92(1H, s), 7.45(1H, dd, J＝7.6, 4.7Hz), 7.81(1H, dd, J＝7.6, 1.6Hz), 8.37(1H, dd, J＝4.7, 1.6Hz).MS：355(M＋＋1)。
実施例8
6-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
6-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに3-ブロモ-5-フルオロ-2-メトキシピリジンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(18mg, 30％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.27(6H, s), 1.35(6H, s), 1.96-2.03(2H, m), 2.69(2H, t, J＝7.4Hz), 2.80(2H, t, J＝7.3Hz), 5.27(1H, s), 6.94(1H, s), 7.58(1H, dd, J＝8.6, 3.0Hz), 8.09(1H, d, J＝3.0Hz).MS：369(M＋＋1)。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.27(6H, s), 1.35(6H, s), 1.96-2.03(2H, m), 2.69(2H, t, J＝7.4Hz), 2.80(2H, t, J＝7.3Hz), 5.27(1H, s), 6.94(1H, s), 7.58(1H, dd, J＝8.6, 3.0Hz), 8.09(1H, d, J＝3.0Hz).MS：369(M＋＋1)。
実施例9
6-(2,5-ジメチルピリジン-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
6-(2,5-ジメチルピリジン-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに4-ブロモ-2,5-ジメチルピリジンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(12mg, 21％)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.29(6H, s), 1.35(6H, s), 2.02-2.07(2H, m), 2.27(3H, s), 2.66(3H, s), 2.71(2H, t, J＝7.2Hz), 2.85(2H, t, J＝7.2Hz), 6.00(1H, s), 6.96(1H, s), 7.78(1H, s), 8.73(1H, s).MS：349(M＋＋1)。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.29(6H, s), 1.35(6H, s), 2.02-2.07(2H, m), 2.27(3H, s), 2.66(3H, s), 2.71(2H, t, J＝7.2Hz), 2.85(2H, t, J＝7.2Hz), 6.00(1H, s), 6.96(1H, s), 7.78(1H, s), 8.73(1H, s).MS：349(M＋＋1)。
実施例10
6-(1H-インドール-7-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
6-(1H-インドール-7-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに7-ブロモインドールを用いて、同様の方法に従い標記化合物(25mg,54%)を得た。
NMR(300MHz, CDCl3)δ：1.31(6H, s), 1.38(6H, s), 2.01(2H, m), 2.70(2H, t, J＝7.5 Hz), 2.85(2H, t, J＝7.5Hz), 5.20(1H, br), 6.46(1H, dd, J＝3.0, 1.2Hz), 6.93(1H, dd, J＝6.9, 0.9Hz), 7.02(1H, s), 6.99-7.04(1H, m), 7.24(1H, t, J＝3.0Hz), 7.47(1H, d, J＝7.5Hz), 10.59(1H, br).MS：359(M＋＋1)。
NMR(300MHz, CDCl3)δ：1.31(6H, s), 1.38(6H, s), 2.01(2H, m), 2.70(2H, t, J＝7.5 Hz), 2.85(2H, t, J＝7.5Hz), 5.20(1H, br), 6.46(1H, dd, J＝3.0, 1.2Hz), 6.93(1H, dd, J＝6.9, 0.9Hz), 7.02(1H, s), 6.99-7.04(1H, m), 7.24(1H, t, J＝3.0Hz), 7.47(1H, d, J＝7.5Hz), 10.59(1H, br).MS：359(M＋＋1)。
実施例11
6-(5-フルオロ-1H-インドール-7-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
6-(5-フルオロ-1H-インドール-7-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに7-ブロモ-5-フルオロインドールを用いて、同様の方法に従い標記化合物(23mg, 51％)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.30(6H, s), 1.38(6H, s), 1.99-2.04(2H, m), 2.72(2H, t, J＝7.5Hz), 2.85(2H, t, J＝7.5Hz), 5.31(1H, s), 6.46(1H, s), 6.80(1H, dd, J＝9.8, 2.3Hz), 7.04(1H, s), 7.23(1H, dd, J＝9.8, 2.3Hz), 7.31(1H, s), 10.74(1H, s).MS：377(M＋＋1)。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.30(6H, s), 1.38(6H, s), 1.99-2.04(2H, m), 2.72(2H, t, J＝7.5Hz), 2.85(2H, t, J＝7.5Hz), 5.31(1H, s), 6.46(1H, s), 6.80(1H, dd, J＝9.8, 2.3Hz), 7.04(1H, s), 7.23(1H, dd, J＝9.8, 2.3Hz), 7.31(1H, s), 10.74(1H, s).MS：377(M＋＋1)。
実施例12
6-(1H-ベンゾイミダゾール-7-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
6-(1H-ベンゾイミダゾール-7-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに7-ヨード-1H-ベンゾイミダゾールを用いて、同様の方法に従い標記化合物(6.3mg, 11％)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.31(6H, s), 1.38(6H, s), 2.02-2.09(2H, m), 2.72(2H, t, J＝7.2Hz), 2.87(2H, t, J＝7.2Hz), 5.45(1H, s), 7.06(1H, s), 7.45(1H, d, J＝7.5Hz), 7.58(1H, dd, J＝7.5, 7.5Hz), 7.77(1H, d, J＝7.5Hz), 9.46(1H, s).MS：360(M＋＋1)。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.31(6H, s), 1.38(6H, s), 2.02-2.09(2H, m), 2.72(2H, t, J＝7.2Hz), 2.87(2H, t, J＝7.2Hz), 5.45(1H, s), 7.06(1H, s), 7.45(1H, d, J＝7.5Hz), 7.58(1H, dd, J＝7.5, 7.5Hz), 7.77(1H, d, J＝7.5Hz), 9.46(1H, s).MS：360(M＋＋1)。
実施例13
2,2,4,4-テトラメチル-6-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-7-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
2,2,4,4-テトラメチル-6-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-7-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに7-クロロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(1.6mg, 3％)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.33(6H, s), 1.40(6H, s), 2.04-2.09(2H, m), 2.81-2.91(4H, m), 5.76(1H, s), 6.87(1H, dd, J＝3.0, 1.5Hz), 7.23(1H, s), 7.55(1H, d, J＝6.0Hz), 8.11(1H, dd, J＝3.0, 3.0Hz), 8.61(1H, d, J＝6.0Hz), 12.37(1H, s).MS：360(M＋＋1)。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.33(6H, s), 1.40(6H, s), 2.04-2.09(2H, m), 2.81-2.91(4H, m), 5.76(1H, s), 6.87(1H, dd, J＝3.0, 1.5Hz), 7.23(1H, s), 7.55(1H, d, J＝6.0Hz), 8.11(1H, dd, J＝3.0, 3.0Hz), 8.61(1H, d, J＝6.0Hz), 12.37(1H, s).MS：360(M＋＋1)。
実施例14
6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに5-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(41mg, 77％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.31(6H, s), 1.36(6H, s), 1.99-2.05(2H, m), 2.63(2H, t, J＝7.1Hz), 2.86(2H, t, J＝7.1Hz), 5.52(1H, s), 6.81(1H, d, J＝6.6Hz), 7.16(1H, s), 7.29(1H, dd, J＝8.8, 6.6Hz), 7.43(1H, s), 7.54(1H, d, J＝8.8Hz).MS：360(M＋＋1)。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.31(6H, s), 1.36(6H, s), 1.99-2.05(2H, m), 2.63(2H, t, J＝7.1Hz), 2.86(2H, t, J＝7.1Hz), 5.52(1H, s), 6.81(1H, d, J＝6.6Hz), 7.16(1H, s), 7.29(1H, dd, J＝8.8, 6.6Hz), 7.43(1H, s), 7.54(1H, d, J＝8.8Hz).MS：360(M＋＋1)。
実施例15
6-(1H-インダゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
6-(1H-インダゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに4-ブロモ-1H-インダゾールを用いて、同様の方法に従い標記化合物(14mg, 24％)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.30(6H, s), 1.38(6H, s), 2.00-2.08(2H, m), 2.85(4H, t, J＝7.2Hz), 5.31(1H, s), 7.05(1H, d, J＝6.4Hz), 7.14(1H, s), 7.36(1H, dd, J＝8.3, 6.4Hz), 7.45(1H, d, J＝8.3Hz), 7.89(1H, s), 13.11(1H, s).MS：360(M＋＋1)。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.30(6H, s), 1.38(6H, s), 2.00-2.08(2H, m), 2.85(4H, t, J＝7.2Hz), 5.31(1H, s), 7.05(1H, d, J＝6.4Hz), 7.14(1H, s), 7.36(1H, dd, J＝8.3, 6.4Hz), 7.45(1H, d, J＝8.3Hz), 7.89(1H, s), 13.11(1H, s).MS：360(M＋＋1)。
実施例16
2,2,4,4-テトラメチル-6-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
2,2,4,4-テトラメチル-6-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりにトリフルオロメタンスルホン酸 4-ピラゾロ[1,5-a]ピリジルエステルを用いて、同様の方法に従い標記化合物(14mg, 24％)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.30(6H, s), 1.37(6H, s), 1.99-2.08(2H, m), 2.79-2.87 (4H, m), 5.38(1H, s), 6.42(1H, d, J＝2.3Hz), 6.93(1H, dd, J＝6.8, 6.8Hz), 7.12(1H, d, J＝6.8Hz), 7.17(1H, s), 7.98(1H, d, J＝2.3Hz), 8.61(1H, d, J＝6.8Hz).MS：360(M＋＋1)。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.30(6H, s), 1.37(6H, s), 1.99-2.08(2H, m), 2.79-2.87 (4H, m), 5.38(1H, s), 6.42(1H, d, J＝2.3Hz), 6.93(1H, dd, J＝6.8, 6.8Hz), 7.12(1H, d, J＝6.8Hz), 7.17(1H, s), 7.98(1H, d, J＝2.3Hz), 8.61(1H, d, J＝6.8Hz).MS：360(M＋＋1)。
実施例17
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに5-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(19mg, 33％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.31(6H, s), 1.38(6H, s), 2.01-2.08(2H, m), 2.70(2H, t, J＝7.3Hz), 2.87(2H, t, J＝7.3Hz), 5.61(1H, s), 6.89(1H, d, J＝6.6Hz), 7.25(1H, s), 7.44(1H, dd, J＝9.2, 2.4Hz), 7.74(1H, d, J＝9.2Hz), 8.92(1H, s).MS：361(M＋＋1)。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.31(6H, s), 1.38(6H, s), 2.01-2.08(2H, m), 2.70(2H, t, J＝7.3Hz), 2.87(2H, t, J＝7.3Hz), 5.61(1H, s), 6.89(1H, d, J＝6.6Hz), 7.25(1H, s), 7.44(1H, dd, J＝9.2, 2.4Hz), 7.74(1H, d, J＝9.2Hz), 8.92(1H, s).MS：361(M＋＋1)。
実施例18
6-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
6-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに5-クロロイミダゾ[1,2-a]ピラジンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(22mg, 37％)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.32(6H, s), 1.37(6H, s), 2.00-2.10(2H, m), 2.71(2H, t, J＝7.5Hz), 2.87(2H, t, J＝7.5Hz), 5.68(1H, s), 7.27(1H, s), 7.87(1H, s), 7.97(1H, d, J＝1.1Hz), 7.99(1H, s), 9.14(1H, s).MS：361(M＋＋1)。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.32(6H, s), 1.37(6H, s), 2.00-2.10(2H, m), 2.71(2H, t, J＝7.5Hz), 2.87(2H, t, J＝7.5Hz), 5.68(1H, s), 7.27(1H, s), 7.87(1H, s), 7.97(1H, d, J＝1.1Hz), 7.99(1H, s), 9.14(1H, s).MS：361(M＋＋1)。
実施例19
2,2,4,4-テトラメチル-6-(チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
2,2,4,4-テトラメチル-6-(チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに3-ブロモチエノ[2, 3-b]ピリジンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(17mg, 27％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.30(6H, s), 1.38(6H, s), 2.01-2.07(2H, m), 2.80(2H, t, J＝7.4Hz), 2.86(2H, t, J＝7.4Hz), 5.32(1H, s), 7.05(1H, s), 7.45(1H, dd, J＝7.9, 4.7Hz), 7.75(1H, s), 8.01(1H, dd, J＝7.9, 1.3Hz), 8.59(1H, dd, J＝4.7, 1.3Hz).MS：377(M＋＋1)。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.30(6H, s), 1.38(6H, s), 2.01-2.07(2H, m), 2.80(2H, t, J＝7.4Hz), 2.86(2H, t, J＝7.4Hz), 5.32(1H, s), 7.05(1H, s), 7.45(1H, dd, J＝7.9, 4.7Hz), 7.75(1H, s), 8.01(1H, dd, J＝7.9, 1.3Hz), 8.59(1H, dd, J＝4.7, 1.3Hz).MS：377(M＋＋1)。
実施例20
2,2,4,4-テトラメチル-6-(キノリン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
2,2,4,4-テトラメチル-6-(キノリン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに5-ブロモキノリンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(33mg, 74％)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.32(6H, s), 1.36(3H, s), 1.38(3H, s), 1.95-2.05(2H, m), 2.41-2.50(1H, m), 2.54-2.64(1H, m), 2.85-2.91(2H, m), 5.37(1H, br), 6.95(1H, s), 7.65-7.70(2H, m), 7.92(1H, dd, J＝8.4, 7.2Hz), 8.08(1H, d, J＝8.4Hz), 8.23(1H, d, J＝8.4Hz), 9.05(1H, dd, J＝4.5, 3.0Hz).MS：371(M＋＋1)。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.32(6H, s), 1.36(3H, s), 1.38(3H, s), 1.95-2.05(2H, m), 2.41-2.50(1H, m), 2.54-2.64(1H, m), 2.85-2.91(2H, m), 5.37(1H, br), 6.95(1H, s), 7.65-7.70(2H, m), 7.92(1H, dd, J＝8.4, 7.2Hz), 8.08(1H, d, J＝8.4Hz), 8.23(1H, d, J＝8.4Hz), 9.05(1H, dd, J＝4.5, 3.0Hz).MS：371(M＋＋1)。
実施例21
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,8]ナフチリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,8]ナフチリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに4-クロロ[1,8]ナフチリジンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(19mg, 32％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.32(6H, s), 1.37(6H, s), 2.00-2.05(2H, m), 2.67-2.73 (2H, m), 2.89(2H, t, J＝6.8Hz), 5.63(1H, s), 7.06(1H, s), 7.74(1H, d, J＝4.9Hz), 7.77(1H, dd, J＝8.7, 4.5Hz), 8.32(1H, dd, J＝8.7, 1.9Hz), 9.16(1H, d, J＝4.9Hz), 9.18(1H, dd, J＝4.5, 1.9Hz).MS：372(M＋＋1)。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.32(6H, s), 1.37(6H, s), 2.00-2.05(2H, m), 2.67-2.73 (2H, m), 2.89(2H, t, J＝6.8Hz), 5.63(1H, s), 7.06(1H, s), 7.74(1H, d, J＝4.9Hz), 7.77(1H, dd, J＝8.7, 4.5Hz), 8.32(1H, dd, J＝8.7, 1.9Hz), 9.16(1H, d, J＝4.9Hz), 9.18(1H, dd, J＝4.5, 1.9Hz).MS：372(M＋＋1)。
実施例22
2,2,4,4-テトラメチル-6-(フタラジン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
2,2,4,4-テトラメチル-6-(フタラジン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに5-ブロモフタラジンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(17mg, 28％)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.33(6H, s), 1.36(3H, s), 1.39(3H, s), 2.00-2.07(2H, m), 2.70- 2.77(2H, m), 2.86-2.93(2H, m), 5.48(1H, s), 7.04(1H, s), 8.02(1H, dd, J＝7.6, 1.5Hz), 8.14(1H, dd, J＝7.9, 7, 6Hz), 8.22(1H, d, J＝7.9Hz), 9.33(1H, s), 9.83(1H, d, J＝1.5Hz).MS：372(M＋＋1)。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.33(6H, s), 1.36(3H, s), 1.39(3H, s), 2.00-2.07(2H, m), 2.70- 2.77(2H, m), 2.86-2.93(2H, m), 5.48(1H, s), 7.04(1H, s), 8.02(1H, dd, J＝7.6, 1.5Hz), 8.14(1H, dd, J＝7.9, 7, 6Hz), 8.22(1H, d, J＝7.9Hz), 9.33(1H, s), 9.83(1H, d, J＝1.5Hz).MS：372(M＋＋1)。
実施例23
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(570mg)のトルエン(1.1ml)溶液にtert-ブトキシカリウム(160mg)を加え、100℃にて1時間攪拌した。トルエンを蒸留し、得られたエマルジョンを実施例2の6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン(98mg)に加え、150 ℃にて3時間攪拌した。反応溶液を水及び酢酸エチルにて希釈後、珪藻土カラムにて濾過し、溶媒を留去し、高速液体クロマトグラフィーに付し、標記化合物(32mg, 33％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.34(6H, s), 1.39(6H, s), 1.97-2.03(2H, m), 2.05(3H, s), 2.22(3H, s), 2.57(2H, t, J＝7.4Hz), 2.75(2H, t, J＝7.4Hz), 4.70(1H, s), 4.96(1H, s), 5.04(1H, s), 6.81(1H, s).MS：337(M＋＋1)。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.34(6H, s), 1.39(6H, s), 1.97-2.03(2H, m), 2.05(3H, s), 2.22(3H, s), 2.57(2H, t, J＝7.4Hz), 2.75(2H, t, J＝7.4Hz), 4.70(1H, s), 4.96(1H, s), 5.04(1H, s), 6.81(1H, s).MS：337(M＋＋1)。
実施例24
6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン
6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン
実施例23の6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オンの代わりに6-(5-イミダゾ[1,2-a]ピリジル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(22mg, 38％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.40(6H, s), 1.42(6H, s), 1.99-2.07(2H, m), 2.67(2H, br), 2.82(2H, t, J＝7.0Hz), 5.01(1H, s), 5.09(1H, s), 5.24(1H, s), 7.25(1H, s), 7.42(1H, d, J＝7.0Hz), 7.85(1H, d, J＝2.0Hz), 7.91(1H, d, J＝8.8Hz), 7.97(1H, dd, J＝8.8, 7.0Hz), 8.17(1H, d, J＝2.0Hz).MS：358(M＋＋1)。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.40(6H, s), 1.42(6H, s), 1.99-2.07(2H, m), 2.67(2H, br), 2.82(2H, t, J＝7.0Hz), 5.01(1H, s), 5.09(1H, s), 5.24(1H, s), 7.25(1H, s), 7.42(1H, d, J＝7.0Hz), 7.85(1H, d, J＝2.0Hz), 7.91(1H, d, J＝8.8Hz), 7.97(1H, dd, J＝8.8, 7.0Hz), 8.17(1H, d, J＝2.0Hz).MS：358(M＋＋1)。
実施例25
2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-6-([1,8]ナフチリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン
2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-6-([1,8]ナフチリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン
実施例23の6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オンの代わりに2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,8]ナフチリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(5.2mg, 9％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.39(6H, s), 1.41(6H, s), 1.96-2.01(2H, m), 2.66(2H, br), 2.81(2H, br), 4.95(1H, s), 4.99(1H, s), 5.07(1H, s), 7.00(1H, s), 7.52(1H, d, J＝4.6Hz), 7.60(1H, dd, J＝8.4, 4.0Hz), 8.13(1H, dd, J＝8.4, 1.6Hz), 9.05(1H, d, J＝4.6Hz), 9.08(1H, dd, J＝4.0, 1.6Hz).MS：370(M＋＋1)。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.39(6H, s), 1.41(6H, s), 1.96-2.01(2H, m), 2.66(2H, br), 2.81(2H, br), 4.95(1H, s), 4.99(1H, s), 5.07(1H, s), 7.00(1H, s), 7.52(1H, d, J＝4.6Hz), 7.60(1H, dd, J＝8.4, 4.0Hz), 8.13(1H, dd, J＝8.4, 1.6Hz), 9.05(1H, d, J＝4.6Hz), 9.08(1H, dd, J＝4.0, 1.6Hz).MS：370(M＋＋1)。
実施例26
2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-6-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン
2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-6-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン
実施例23の6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オンの代わりに2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(21mg, 35％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.39(6H, s), 1.42(6H, s), 1.99-2.08(2H, m), 2.69(2H, t, J＝7.2Hz), 2.80(2H, t, J＝7.2Hz), 5.00(1H, s), 5.08(1H, s), 7.03(1H, d, J＝7.0Hz), 7.27(1H, s), 7.62(1H, dd, J＝9.2, 7.0Hz), 7.81(1H, d, J＝9.2Hz), 9.01(1H, s).MS：359(M＋＋1)。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.39(6H, s), 1.42(6H, s), 1.99-2.08(2H, m), 2.69(2H, t, J＝7.2Hz), 2.80(2H, t, J＝7.2Hz), 5.00(1H, s), 5.08(1H, s), 7.03(1H, d, J＝7.0Hz), 7.27(1H, s), 7.62(1H, dd, J＝9.2, 7.0Hz), 7.81(1H, d, J＝9.2Hz), 9.01(1H, s).MS：359(M＋＋1)。
実施例27
6-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン
6-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン
実施例23の6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オンの代わりに6-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(5.7mg, 10％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.39(6H, s), 1.42(6H, s), 2.00-2.03(2H, m), 2.66(2H, t, J＝7.3Hz), 2.81(2H, t, J＝7.3Hz), 5.00(1H, s), 5.07(1H, s), 5.11(1H, s), 7.23(1H, s), 7.72(1H, s), 7.82(2H, s), 9.01(1H, s).MS：359(M＋＋1)。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.39(6H, s), 1.42(6H, s), 2.00-2.03(2H, m), 2.66(2H, t, J＝7.3Hz), 2.81(2H, t, J＝7.3Hz), 5.00(1H, s), 5.07(1H, s), 5.11(1H, s), 7.23(1H, s), 7.72(1H, s), 7.82(2H, s), 9.01(1H, s).MS：359(M＋＋1)。
実施例28
6-(3,5-ジメチル-3H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン
6-(3,5-ジメチル-3H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン
実施例23の6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オンの代わりに6-(3,5-ジメチル-3H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(13mg, 24％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.35(6H, s), 1.40(6H, s), 1.99-2.03(2H, m), 2.08(3H, s), 2.52(2H, t, J＝7.3Hz), 2.77(2H, t, J＝7.3Hz), 3.74(3H, s), 4.98(1H, s), 5.06(1H, s), 6.91(1H, s).MS：337(M＋＋1)。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.35(6H, s), 1.40(6H, s), 1.99-2.03(2H, m), 2.08(3H, s), 2.52(2H, t, J＝7.3Hz), 2.77(2H, t, J＝7.3Hz), 3.74(3H, s), 4.98(1H, s), 5.06(1H, s), 6.91(1H, s).MS：337(M＋＋1)。
実施例29
6-(3,5-ジメチル-3H-イミダゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン
6-(3,5-ジメチル-3H-イミダゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン
実施例23の6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オンの代わりに6-(3,5-ジメチル-3H-イミダゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(22mg, 41％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.36(6H, s), 1.39(3H, s), 1.40(3H, s), 2.00-2.04(2H, m), 2.12(3H, s), 2.55-2.61(2H, m), 2.78(2H, t, J＝7.2Hz), 3.54(3H, s), 4.99(1H, s), 5.06(1H, s), 6.98(1H, s), 9.03(1H, s).MS：336(M＋＋1)。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.36(6H, s), 1.39(3H, s), 1.40(3H, s), 2.00-2.04(2H, m), 2.12(3H, s), 2.55-2.61(2H, m), 2.78(2H, t, J＝7.2Hz), 3.54(3H, s), 4.99(1H, s), 5.06(1H, s), 6.98(1H, s), 9.03(1H, s).MS：336(M＋＋1)。
実施例30
6-(2-シアノ-3-メチルチオフェン-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン
6-(2-シアノ-3-メチルチオフェン-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン
実施例23の6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オンの代わりに、実施例5で得られた6-(2-シアノ-3-メチルチオフェン-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(18mg, 30％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.34(6H, s), 1.39(6H, s), 1.96-2.00(2H, m), 2.25(3H, s), 2.68(2H, t, J＝7.4Hz), 2.75(2H, t, J＝7.4Hz), 4.96(1H, s), 5.04(1H, s), 6.87(1H, s), 7.80(1H, s).MS：363(M＋＋1)。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.34(6H, s), 1.39(6H, s), 1.96-2.00(2H, m), 2.25(3H, s), 2.68(2H, t, J＝7.4Hz), 2.75(2H, t, J＝7.4Hz), 4.96(1H, s), 5.04(1H, s), 6.87(1H, s), 7.80(1H, s).MS：363(M＋＋1)。
実施例31
2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-6-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン
2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-6-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン
実施例23の6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オンの代わりに、実施例16で得られた2,2,4,4-テトラメチル-6-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(9.0mg, 15％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.37(6H, s), 1.41(6H, s), 1.95-2.03(2H, m), 2.78(4H, t, J＝7.3Hz), 4.83(1H, br), 4.98(1H, s), 5.06(1H, s), 6.39(1H, d, J＝2.0Hz), 6.92(1H, dd, J＝6.9, 6.8Hz), 7.10(1H, d, J＝6.9Hz), 7.18(1H, s), 7.98(1H, d, J＝2.0Hz), 8.59(1H, d, J＝6.8Hz).MS：358(M＋＋1)。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.37(6H, s), 1.41(6H, s), 1.95-2.03(2H, m), 2.78(4H, t, J＝7.3Hz), 4.83(1H, br), 4.98(1H, s), 5.06(1H, s), 6.39(1H, d, J＝2.0Hz), 6.92(1H, dd, J＝6.9, 6.8Hz), 7.10(1H, d, J＝6.9Hz), 7.18(1H, s), 7.98(1H, d, J＝2.0Hz), 8.59(1H, d, J＝6.8Hz).MS：358(M＋＋1)。
実施例32
2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-6-(キノリン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン
2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-6-(キノリン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン
実施例23の6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オンの代わりに、実施例20で得られた2,2,4,4-テトラメチル-6-(キノリン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(13mg, 21％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.39(3H, s), 1.40(6H, s), 1.43(3H, s), 1.94-2.01(2H, m), 2.39-2.46(1H, m), 2.54-2.62(1H, m), 2.80-2.85(2H, m), 5.00(1H, s), 5.07(1H, s), 6.97(1H, s), 7.70(1H, d, J＝7.0Hz), 7.80(1H, dd, J＝8.5, 4.6Hz), 8.00(1H, dd, J＝8.4, 7.0Hz), 8.12(1H, d, J＝8.5Hz), 8.40(1H, d, J＝8.4Hz), 9.15(1H, dd, J＝4.6, 1.0Hz).MS：369(M＋＋1)。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.39(3H, s), 1.40(6H, s), 1.43(3H, s), 1.94-2.01(2H, m), 2.39-2.46(1H, m), 2.54-2.62(1H, m), 2.80-2.85(2H, m), 5.00(1H, s), 5.07(1H, s), 6.97(1H, s), 7.70(1H, d, J＝7.0Hz), 7.80(1H, dd, J＝8.5, 4.6Hz), 8.00(1H, dd, J＝8.4, 7.0Hz), 8.12(1H, d, J＝8.5Hz), 8.40(1H, d, J＝8.4Hz), 9.15(1H, dd, J＝4.6, 1.0Hz).MS：369(M＋＋1)。
実施例33
1) 6-ブロモ-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
実施例1、8)で得られた6-ブロモ-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.0g)のCH2Cl2(10ml)溶液にトリフルオロ酢酸(10ml)を加え、室温にて1時間攪拌した。反応溶液に1N 水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和した後、CHCl3で抽出した。有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を順相クロマトグラフィー(溶出溶媒ヘキサン→ヘキサン-酢酸エチル＝7：3)に付し、標記化合物(760mg, 100％)を得た。
NMR(400MHz, CHCl3)δ：1.32(6H, s), 1.42(6H, s), 2.12-2.20(2H, m), 2.83(2H, t, J＝7.5Hz), 2.95(2H, t, J＝7.5Hz), 3.46(1H, s), 7.14(1H, s).MS：322(M＋＋1)。
NMR(400MHz, CHCl3)δ：1.32(6H, s), 1.42(6H, s), 2.12-2.20(2H, m), 2.83(2H, t, J＝7.5Hz), 2.95(2H, t, J＝7.5Hz), 3.46(1H, s), 7.14(1H, s).MS：322(M＋＋1)。
2) 6-(2-メトキシフェニル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
前工程の化合物(20mg)のイソプロパノール(1.5ml)溶液に2-メトキシフェニルボロン酸(9.4mg)、2.0M炭酸カリウム水溶液(93μl)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2.2mg)を加え、4時間加熱還流した。反応溶液を水及び酢酸エチルにて希釈し、珪藻土カラムにて濾過した後、溶媒を留去した。残渣を高速液体クロマトグラフィーに付し、標記化合物(16mg, 72％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.27(6H, s), 1.34(6H, s), 1.95-2.00(2H, m), 2.63(2H, t, J＝7.4Hz), 2.80(2H, t, J＝7.3Hz), 6.83(1H, s), 6.95(1H, ddd, J＝7.4, 7.4, 0.6Hz), 7.03(1H, d, J＝8.0Hz), 7.13(1H, dd, J＝7.4,1.7Hz), 7.28(1H, ddd, J＝8.0, 7.4, 1.7Hz).MS：350(M＋＋1)。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.27(6H, s), 1.34(6H, s), 1.95-2.00(2H, m), 2.63(2H, t, J＝7.4Hz), 2.80(2H, t, J＝7.3Hz), 6.83(1H, s), 6.95(1H, ddd, J＝7.4, 7.4, 0.6Hz), 7.03(1H, d, J＝8.0Hz), 7.13(1H, dd, J＝7.4,1.7Hz), 7.28(1H, ddd, J＝8.0, 7.4, 1.7Hz).MS：350(M＋＋1)。
実施例34
6-(4-ヒドロキシ-2-メチルフェニル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
6-(4-ヒドロキシ-2-メチルフェニル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに4-ブロモ-3-メチルフェノールを用いて、同様の方法に従い標記化合物(12mg, 39％)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.26(6H, s), 1.32(6H, s), 1.93-2.02(2H, m), 1.99(3H, s), 2.49-2.57(2H, m), 2.80(2H, t, J＝7.5Hz), 5.08(1H, br), 6.57(1H, dd, J＝8.4, 2.4Hz),6.64(1H, d, J＝2.4Hz),6.90(1H, d, J＝8.4Hz), 9.19(1H, br).MS：350(M＋＋1)。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.26(6H, s), 1.32(6H, s), 1.93-2.02(2H, m), 1.99(3H, s), 2.49-2.57(2H, m), 2.80(2H, t, J＝7.5Hz), 5.08(1H, br), 6.57(1H, dd, J＝8.4, 2.4Hz),6.64(1H, d, J＝2.4Hz),6.90(1H, d, J＝8.4Hz), 9.19(1H, br).MS：350(M＋＋1)。
実施例35
6-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
6-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
0341
実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに2-ブロモ-4-フルオロアニソールを用いて、同様の方法に従い標記化合物(22mg, 35％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.27(6H, s), 1.34(6H, s), 1.96-1.99(2H, m), 2.65(2H, t, J＝7.5Hz), 2.79(2H, t, J＝7.4Hz), 3.71(3H, s), 5.17(1H, s), 6.86(1H, s), 6.98(1H, dd, J＝9.3, 3.1Hz), 7.03(1H, dd, J＝8.9, 4.8Hz), 7.08(1H, dd, J＝8.4,3.1Hz).MS：368(M＋＋1)。
実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに2-ブロモ-4-フルオロアニソールを用いて、同様の方法に従い標記化合物(22mg, 35％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.27(6H, s), 1.34(6H, s), 1.96-1.99(2H, m), 2.65(2H, t, J＝7.5Hz), 2.79(2H, t, J＝7.4Hz), 3.71(3H, s), 5.17(1H, s), 6.86(1H, s), 6.98(1H, dd, J＝9.3, 3.1Hz), 7.03(1H, dd, J＝8.9, 4.8Hz), 7.08(1H, dd, J＝8.4,3.1Hz).MS：368(M＋＋1)。
実施例36
6-(3-ヒドロキシメチル-5-メチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
6-(3-ヒドロキシメチル-5-メチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに4-ブロモ-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-5-メチルイソキサゾールを用いて、同様の方法に従い 6-[(3- tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-5-メチルイソキサゾール-4-イル]-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを得た。
次に、得られた化合物(49mg)のTHF(0.2ml)溶液に1M フッ化テトラブチルアンモニウム-THF溶液(500μl)を加え、室温にて3時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、順相クロマトグラフィーに付し、6-(3-ヒドロキシメチル-5-メチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを得た。
得られた化合物にトリフルオロ酢酸(1.0ml)を加え、室温にて30分間静置した。トリフルオロ酢酸を留去した後、残渣を高速液体クロマトグラフィーに付し、標記化合物(9.0mg, 83％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.27(6H, s), 1.33(6H, s), 2.01(2H, m), 2.24(3H, s), 2.62(2H, t, J＝7.4Hz), 2.81(2H, t, J＝7.4Hz), 4.31(2H, d, J＝5.5Hz), 5.23(1H, t, J＝5.5Hz), 5.25(1H, s), 6.94(1H, s).MS：355(M＋＋1)。
次に、得られた化合物(49mg)のTHF(0.2ml)溶液に1M フッ化テトラブチルアンモニウム-THF溶液(500μl)を加え、室温にて3時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、順相クロマトグラフィーに付し、6-(3-ヒドロキシメチル-5-メチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを得た。
得られた化合物にトリフルオロ酢酸(1.0ml)を加え、室温にて30分間静置した。トリフルオロ酢酸を留去した後、残渣を高速液体クロマトグラフィーに付し、標記化合物(9.0mg, 83％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.27(6H, s), 1.33(6H, s), 2.01(2H, m), 2.24(3H, s), 2.62(2H, t, J＝7.4Hz), 2.81(2H, t, J＝7.4Hz), 4.31(2H, d, J＝5.5Hz), 5.23(1H, t, J＝5.5Hz), 5.25(1H, s), 6.94(1H, s).MS：355(M＋＋1)。
実施例37
6-(3-アミノ-5-メチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
6-(3-アミノ-5-メチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに(4-ブロモ-5-メチルイソキサゾール-3-イル)二カルバミン酸 ジ-tert-ブチルエステルを用いて、同様の方法に従い標記化合物(4.5mg, 16％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.26(6H, s), 1.34(6H, s), 1.98-2.06(2H, m), 2.10(3H, s), 2.67(2H, br), 2.80(2H, t, J＝7.4Hz), 5.12(2H, s), 5.22(1H, s), 6.80(1H, s).MS：340(M＋＋1)。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.26(6H, s), 1.34(6H, s), 1.98-2.06(2H, m), 2.10(3H, s), 2.67(2H, br), 2.80(2H, t, J＝7.4Hz), 5.12(2H, s), 5.22(1H, s), 6.80(1H, s).MS：340(M＋＋1)。
実施例38
A：6-(3-ジメチルアミノ-5-メチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
B：2,2,4,4-テトラメチル-6-(3-メチルアミノ-5-メチルイソキサゾール-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
A：6-(3-ジメチルアミノ-5-メチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
B：2,2,4,4-テトラメチル-6-(3-メチルアミノ-5-メチルイソキサゾール-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
前工程の化合物(16mg)のDMF(500μl)溶液に炭酸カリウム(10mg)及びヨードメタン(23μl)を加え、100℃にて2時間攪拌した。反応溶液を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を順相クロマトグラフィー(溶出溶媒ヘキサン→ヘキサン-酢酸エチル＝3：2)に付し、標記化合物A(1.9mg, 11％)及び標記化合物B(1.7mg, 10％)を得た。
A：NMR(400MHz, DMSO)δ：1.25(6H, s), 1.32(6H, s), 2.00-2.06(2H, m), 2.10(3H, s), 2.55(6H, s), 2.68(2H, br), 2.82(2H, br), 5.25(1H, s), 6.82(1H, s).MS：368(M＋＋1)。
B：NMR(400MHz, DMSO)δ：1.26(6H, s), 1.33(6H, s), 1.98-2.05(2H, m), 2.10(3H, s), 2.65(3H, d, J＝5.0Hz), 2.71(2H, br), 2.80(2H, t, J＝7.4Hz), 5.20(1H, d, J＝5.0Hz), 5.23(1H, s), 6.78(1H, s).MS：354(M＋＋1)。
A：NMR(400MHz, DMSO)δ：1.25(6H, s), 1.32(6H, s), 2.00-2.06(2H, m), 2.10(3H, s), 2.55(6H, s), 2.68(2H, br), 2.82(2H, br), 5.25(1H, s), 6.82(1H, s).MS：368(M＋＋1)。
B：NMR(400MHz, DMSO)δ：1.26(6H, s), 1.33(6H, s), 1.98-2.05(2H, m), 2.10(3H, s), 2.65(3H, d, J＝5.0Hz), 2.71(2H, br), 2.80(2H, t, J＝7.4Hz), 5.20(1H, d, J＝5.0Hz), 5.23(1H, s), 6.78(1H, s).MS：354(M＋＋1)。
実施例39
6-(3-エチルアミノ-5-メチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
6-(3-エチルアミノ-5-メチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
実施例38のヨードメタンの代わりにヨードエタンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(3.0mg, 18％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.09(3H, t, J＝7.1Hz), 1.26(6H, s), 1.34(6H, s), 2.02(2H, br), 2.09(3H, s), 2.55(2H, br), 2.80(2H, t, J＝7.4Hz), 3.04-3.11(2H, m), 5.16(1H, t, J＝5.8Hz), 5.23(1H, s), 6.80(1H, s).MS：368(M＋＋1)。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.09(3H, t, J＝7.1Hz), 1.26(6H, s), 1.34(6H, s), 2.02(2H, br), 2.09(3H, s), 2.55(2H, br), 2.80(2H, t, J＝7.4Hz), 3.04-3.11(2H, m), 5.16(1H, t, J＝5.8Hz), 5.23(1H, s), 6.80(1H, s).MS：368(M＋＋1)。
実施例40
A：6-(3-シアノ-5-メチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
B：6-(3-ヒドロキシイミノメチル-5-メチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
A：6-(3-シアノ-5-メチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
B：6-(3-ヒドロキシイミノメチル-5-メチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
実施例1、9)で得られた2,2,4,4-テトラメチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.2g)のイソプロパノール(11ml)溶液に、4-ブロモ-3-[1,3]ジオキソラン-2-イル-5-メチルイソキサゾール(500mg)、2.0M炭酸カリウム水溶液(3.2ml)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(250mg)を加え、80℃にて16時間攪拌した。反応溶液を水及び酢酸エチルにて希釈した後、セライトにて濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を順相クロマトグラフィー(溶出溶媒ヘキサン-酢酸エチル＝6：1)に付し、6-(3-[1,3]ジオキソラン-2-イル-5-メチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(410mg, 32％)を得た。
次に、得られた化合物(400mg)のTHF(1.6ml)溶液に水(1.6ml)及びトリフルオロ酢酸(10ml)を加え、60℃にて3時間攪拌した。反応液を1N 水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を順相クロマトグラフィー(溶出溶媒ヘキサン-酢酸エチル＝6：1)に付し、6-(3-ホルミル-5-メチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン(200mg, 70％)を得た。
得られた化合物(100mg)の酢酸(2.6ml)溶液にヒドロキシルアミン-O-スルホン酸(44mg)及び酢酸ナトリウム(78mg)を加え、4時間加熱還流した。反応溶液を水及び酢酸エチルにて希釈した後、1N 水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を順相クロマトグラフィー(溶出溶媒ヘキサン-酢酸エチル＝4：1)に付し、標記化合物A(32mg, 36％)及び標記化合物B(28mg, 29％)を得た。
A：NMR(300MHz, CDCl3)δ：1.37(6H, s), 1.45(6H, s), 2.14-2.21(2H, m), 2.45(3H, s), 2.78-2.83(4H, m), 3.64(1H, s), 6.88(1H, s).MS：350(M＋＋1)。
B：NMR(300MHz, CDCl3)δ：1.36(6H, s), 1.42(6H, s), 2.06-2.14(2H, m), 2.30(3H, s), 2.63(2H, br), 2.77(2H, t, J＝7.3Hz), 3.55(1H, s), 6.80(1H, s), 7.93(1H, s), 8.01(1H, s).MS：368(M＋＋1)。
次に、得られた化合物(400mg)のTHF(1.6ml)溶液に水(1.6ml)及びトリフルオロ酢酸(10ml)を加え、60℃にて3時間攪拌した。反応液を1N 水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を順相クロマトグラフィー(溶出溶媒ヘキサン-酢酸エチル＝6：1)に付し、6-(3-ホルミル-5-メチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン(200mg, 70％)を得た。
得られた化合物(100mg)の酢酸(2.6ml)溶液にヒドロキシルアミン-O-スルホン酸(44mg)及び酢酸ナトリウム(78mg)を加え、4時間加熱還流した。反応溶液を水及び酢酸エチルにて希釈した後、1N 水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を順相クロマトグラフィー(溶出溶媒ヘキサン-酢酸エチル＝4：1)に付し、標記化合物A(32mg, 36％)及び標記化合物B(28mg, 29％)を得た。
A：NMR(300MHz, CDCl3)δ：1.37(6H, s), 1.45(6H, s), 2.14-2.21(2H, m), 2.45(3H, s), 2.78-2.83(4H, m), 3.64(1H, s), 6.88(1H, s).MS：350(M＋＋1)。
B：NMR(300MHz, CDCl3)δ：1.36(6H, s), 1.42(6H, s), 2.06-2.14(2H, m), 2.30(3H, s), 2.63(2H, br), 2.77(2H, t, J＝7.3Hz), 3.55(1H, s), 6.80(1H, s), 7.93(1H, s), 8.01(1H, s).MS：368(M＋＋1)。
実施例41
6-(2-シアノ-4-メチルチオフェン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
6-(2-シアノ-4-メチルチオフェン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに5-ブロモ-4-メチルチオフェン-2-カルボニトリルを用いて、同様の方法に従い標記化合物(12mg, 38％)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.27(6H, s), 1.34(6H, s), 2.02-2.09(2H, m), 2.13(3H, s), 2.76-2.85(4H, m), 5.50(1H, br), 6.98(1H, s), 7.82(1H, s).MS：365(M＋＋1)。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.27(6H, s), 1.34(6H, s), 2.02-2.09(2H, m), 2.13(3H, s), 2.76-2.85(4H, m), 5.50(1H, br), 6.98(1H, s), 7.82(1H, s).MS：365(M＋＋1)。
実施例42
6-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
6-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに4-ブロモ-3,5-ジメチルピラゾール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを用いて、同様の方法に従い標記化合物(10mg, 35％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.26(6H, s), 1.33(6H, s), 1.96-2.00(2H, m), 2.00(6H, s), 2.58(2H, t, J＝7.4Hz), 2.80(2H, t, J＝7.3Hz), 5.09(1H, s), 6.72(1H, s), 12.09(1H, br).MS：338(M＋＋1)。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.26(6H, s), 1.33(6H, s), 1.96-2.00(2H, m), 2.00(6H, s), 2.58(2H, t, J＝7.4Hz), 2.80(2H, t, J＝7.3Hz), 5.09(1H, s), 6.72(1H, s), 12.09(1H, br).MS：338(M＋＋1)。
実施例43
6-(2-メトキシピリジン-3-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
6-(2-メトキシピリジン-3-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに3-ヨード-2-メトキシピリジンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(9.9mg, 33％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.27(6H, s), 1.34(6H, s), 1.94-2.07(2H, m), 2.66(2H, t, J＝7.5Hz), 2.81(2H, t, J＝7.5Hz), 3.84(3H, s), 5.20(1H, br), 6.89(1H, s), 7.02(1H, dd, J＝7.2, 5.1Hz), 7.56(1H, dd, J＝7.2, 1.8Hz), 8.12(1H, dd, J＝5.1, 1.8Hz).MS：351(M＋＋1)。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.27(6H, s), 1.34(6H, s), 1.94-2.07(2H, m), 2.66(2H, t, J＝7.5Hz), 2.81(2H, t, J＝7.5Hz), 3.84(3H, s), 5.20(1H, br), 6.89(1H, s), 7.02(1H, dd, J＝7.2, 5.1Hz), 7.56(1H, dd, J＝7.2, 1.8Hz), 8.12(1H, dd, J＝5.1, 1.8Hz).MS：351(M＋＋1)。
実施例44
6-(5-クロロ-2-フルオロピリジン-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
6-(5-クロロ-2-フルオロピリジン-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに5-クロロ-2-フルオロ-4-ヨードピリジンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(19mg, 31％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.28(6H, s), 1.35(6H, s), 2.01-2.07(2H, m), 2.74(2H, t, J＝7.5Hz), 2.83(2H, t, J＝7.4Hz), 5.47(1H, s), 7.00(1H, s), 7.29(1H, d, J＝1.8Hz), 8.38(1H, s).MS：373(M＋＋1)。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.28(6H, s), 1.35(6H, s), 2.01-2.07(2H, m), 2.74(2H, t, J＝7.5Hz), 2.83(2H, t, J＝7.4Hz), 5.47(1H, s), 7.00(1H, s), 7.29(1H, d, J＝1.8Hz), 8.38(1H, s).MS：373(M＋＋1)。
実施例45
6-(ベンゾオキサゾール-7-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
6-(ベンゾオキサゾール-7-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに7-ブロモベンゾオキサゾールを用いて、同様の方法に従い標記化合物(5.4mg, 11％)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.30(6H, s), 1.38(6H, s), 2.01-2.05(2H, m), 2.80-2.88(4H, m), 5.39(1H, s), 7.17(1H, s), 7.40-7.46(2H, m), 7.72(1H, dd, J＝6.8, 1.9Hz), 8.74(1H, s).MS：361(M＋＋1)。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.30(6H, s), 1.38(6H, s), 2.01-2.05(2H, m), 2.80-2.88(4H, m), 5.39(1H, s), 7.17(1H, s), 7.40-7.46(2H, m), 7.72(1H, dd, J＝6.8, 1.9Hz), 8.74(1H, s).MS：361(M＋＋1)。
実施例46
6-(2,3-ジオキソ-1H-インドリン-7-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
6-(2,3-ジオキソ-1H-インドリン-7-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに7-ブロモ-2,3-ジオキソインドリンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(39mg, 37％)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.28(6H, s), 1.37(6H, s), 2.01-2.08(2H, m), 2.74(2H, t, J＝7.5Hz), 2.83(2H, t, J＝7.5Hz), 5.30(1H, br), 6.89(1H, s), 7.10(1H, dd, J＝7.9, 7.5Hz), 7.45-7.49(2H, m), 10.71(1H, s).MS：389(M＋＋1)。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.28(6H, s), 1.37(6H, s), 2.01-2.08(2H, m), 2.74(2H, t, J＝7.5Hz), 2.83(2H, t, J＝7.5Hz), 5.30(1H, br), 6.89(1H, s), 7.10(1H, dd, J＝7.9, 7.5Hz), 7.45-7.49(2H, m), 10.71(1H, s).MS：389(M＋＋1)。
実施例47
2,2,4,4-テトラメチル-6-(チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
2,2,4,4-テトラメチル-6-(チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに4-クロロチエノ[2,3-b]ピリジンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(4.0mg, 6％)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.30(6H, s), 1.35(6H, s), 2.01-2.09(2H, m), 2.79(2H, t, J＝7.4Hz), 2.86(2H, t, J＝7.4Hz), 5.47(1H, s), 7.10(1H, s), 7.25(1H, d, J＝6.1Hz), 7.36(1H, d, J＝4.8Hz), 7.84(1H, d, J＝6.1Hz), 8.54(1H, d, J＝4.8Hz).MS：377(M＋＋1)。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.30(6H, s), 1.35(6H, s), 2.01-2.09(2H, m), 2.79(2H, t, J＝7.4Hz), 2.86(2H, t, J＝7.4Hz), 5.47(1H, s), 7.10(1H, s), 7.25(1H, d, J＝6.1Hz), 7.36(1H, d, J＝4.8Hz), 7.84(1H, d, J＝6.1Hz), 8.54(1H, d, J＝4.8Hz).MS：377(M＋＋1)。
実施例48
2,2,4,4-テトラメチル-6-(キノリン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
2,2,4,4-テトラメチル-6-(キノリン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに4-クロロキノリンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(12mg, 20％)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.33(6H, s), 1.37(6H, s), 2.00-2.05(2H, m), 2.59(1H, br), 2.73(1H, br), 2.88(2H, br), 5.63(1H, br), 7.07(1H, s), 7.72-7.77(2H, m), 7.87(1H, d, J＝8.3Hz), 7.96(1H, dd, J＝8.3, 6.8Hz), 8.19(1H, d, J＝8.3Hz), 9.09(1H, d, J＝5.3Hz).MS：371(M＋＋1)。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.33(6H, s), 1.37(6H, s), 2.00-2.05(2H, m), 2.59(1H, br), 2.73(1H, br), 2.88(2H, br), 5.63(1H, br), 7.07(1H, s), 7.72-7.77(2H, m), 7.87(1H, d, J＝8.3Hz), 7.96(1H, dd, J＝8.3, 6.8Hz), 8.19(1H, d, J＝8.3Hz), 9.09(1H, d, J＝5.3Hz).MS：371(M＋＋1)。
実施例49
6-(5-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
6-(5-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりにトリフルオロメタンスルホン酸 5-ヒドロキシナフチルエステルを用いて、同様の方法に従い標記化合物(11mg, 23％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.30(3H, s), 1.31(3H, s), 1.35(6H, s), 1.93-2.01(2H, m), 2.43-2.56(2H, m), 2.81-2.91(2H, m), 5.24(1H, br), 6.85(1H, d, J＝7.4Hz), 6.89(1H, s), 6.99(1H, d, J＝8.5Hz), 7.21(1H, dd, J＝8.5, 7.4Hz), 7.32(1H, d, J＝7.1Hz), 7.44(1H, dd, J＝8.2, 7.1Hz), 8.12(1H, d, J＝8.2Hz), 10.10(1H, s).MS：386(M＋＋1)。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.30(3H, s), 1.31(3H, s), 1.35(6H, s), 1.93-2.01(2H, m), 2.43-2.56(2H, m), 2.81-2.91(2H, m), 5.24(1H, br), 6.85(1H, d, J＝7.4Hz), 6.89(1H, s), 6.99(1H, d, J＝8.5Hz), 7.21(1H, dd, J＝8.5, 7.4Hz), 7.32(1H, d, J＝7.1Hz), 7.44(1H, dd, J＝8.2, 7.1Hz), 8.12(1H, d, J＝8.2Hz), 10.10(1H, s).MS：386(M＋＋1)。
実施例50
1) 4-アリル-6-ブロモ-2,2,4-トリメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
実施例1、8)のヨードメタンの代わりにアリルヨージドを用いて、同様の方法に従い標記化合物(695mg, 91％)を得た。
NMR(300MHz, CDCl3)δ：1.40(6H, s), 1.48(9H, s), 1.99(3H, br), 1.99-2.03(1H, m), 2.03-2.17(1H, m), 2.45-2.50(1H, m), 2.69-2.76(2H, m), 2.93-2.98(3H, m), 5.01(1H, d, J＝16.8Hz), 5.06(1H, d, J＝9.6Hz), 5.52-5.57(1H, m), 7.12(1H, s)。
NMR(300MHz, CDCl3)δ：1.40(6H, s), 1.48(9H, s), 1.99(3H, br), 1.99-2.03(1H, m), 2.03-2.17(1H, m), 2.45-2.50(1H, m), 2.69-2.76(2H, m), 2.93-2.98(3H, m), 5.01(1H, d, J＝16.8Hz), 5.06(1H, d, J＝9.6Hz), 5.52-5.57(1H, m), 7.12(1H, s)。
2) 4-アリル-2,2,4-トリメチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
実施例1、9)の6-ブロモ-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの代わりに前工程の化合物(425mg)を用いて、同様の方法に従い標記化合物(356mg, 76％)を得た。
NMR(300MHz, CDCl3)δ：1.33(12H, s), 1.47(9H, s), 1.58(6H, s), 1.75(3H, br), 1.90-1.98(1H, m), 2.05-2.20(1H, m), 2.51-2.95(4H, m), 3.03-3.23(2H, m), 5.01(1H, d, J＝17.9Hz), 5.03(1H, d, J＝10.5Hz), 5.56-5.65(1H, m), 7.41(1H, s)。
NMR(300MHz, CDCl3)δ：1.33(12H, s), 1.47(9H, s), 1.58(6H, s), 1.75(3H, br), 1.90-1.98(1H, m), 2.05-2.20(1H, m), 2.51-2.95(4H, m), 3.03-3.23(2H, m), 5.01(1H, d, J＝17.9Hz), 5.03(1H, d, J＝10.5Hz), 5.56-5.65(1H, m), 7.41(1H, s)。
3) 4-アリル-6-(4-ヒドロキシ-2-メチルフェニル)-2,2,4-トリメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
実施例1、10)の2,2,4,4-テトラメチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの代わりに前工程の化合物(50mg)を、実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに4-ブロモ-3-メチルフェノールを用いて、同様の方法に従い標記化合物(11mg, 28％)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.21(3H, s), 1.28(6H, s), 1.93-2.03(2H, m), 1.99(3H, s), 2.40-2.67(4H, m), 2.81(2H, t, J＝7.6Hz), 4.92(1H, d, J＝12.2Hz), 4.92(1H, d, J＝14.2Hz), 4.95(1H, br), 5.32-5.43(1H, m), 6.57(1H, dd, J＝8.2, 2.5Hz), 6.64(1H, d, J＝2.5Hz), 6.66(1H, s), 6.90(1H, d, J＝8.2Hz), 9.20(1H, br).MS：376(M＋＋1)。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.21(3H, s), 1.28(6H, s), 1.93-2.03(2H, m), 1.99(3H, s), 2.40-2.67(4H, m), 2.81(2H, t, J＝7.6Hz), 4.92(1H, d, J＝12.2Hz), 4.92(1H, d, J＝14.2Hz), 4.95(1H, br), 5.32-5.43(1H, m), 6.57(1H, dd, J＝8.2, 2.5Hz), 6.64(1H, d, J＝2.5Hz), 6.66(1H, s), 6.90(1H, d, J＝8.2Hz), 9.20(1H, br).MS：376(M＋＋1)。
実施例51
4-アリル-6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4-トリメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
4-アリル-6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4-トリメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
実施例1、10)の2,2,4,4-テトラメチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの代わりに3,5-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソキサゾールを、実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに実施例50、1)で得られた4-アリル-6-ブロモ-2,2,4-トリメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを用いて、同様の方法に従い標記化合物(25mg, 31％)を得た。
NMR(300MHz, CDCl3)δ:1.31(3H, s), 1.38(3H, s), 1.41(3H, s), 2.14(3H, s), 2.14(2H, dt, J＝15.0, 7.5Hz), 2.27(3H, s), 2.43(1H, dd, J＝13.0, 7.5Hz), 2.67(2H, dd, J＝15.0, 7.5Hz), 2.78(3H, dd, J＝14.0, 7.2Hz), 4.93-4.94(1H, m), 4.98(1H, s), 5.37-5.52(1H, m), 6.74(1H, s).MS:365(M++1)。
NMR(300MHz, CDCl3)δ:1.31(3H, s), 1.38(3H, s), 1.41(3H, s), 2.14(3H, s), 2.14(2H, dt, J＝15.0, 7.5Hz), 2.27(3H, s), 2.43(1H, dd, J＝13.0, 7.5Hz), 2.67(2H, dd, J＝15.0, 7.5Hz), 2.78(3H, dd, J＝14.0, 7.2Hz), 4.93-4.94(1H, m), 4.98(1H, s), 5.37-5.52(1H, m), 6.74(1H, s).MS:365(M++1)。
実施例52
4-アリル-6-(2-シアノ-4-メチルチオフェン-5-イル)-2,2,4-トリメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
4-アリル-6-(2-シアノ-4-メチルチオフェン-5-イル)-2,2,4-トリメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
実施例50、3)の4-ブロモ-3-メチルフェノールの代わりに5-ブロモ-4-メチルチオフェン-2-カルボニトリルを用いて、同様の方法に従い標記化合物(7.6mg, 24％)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.23(3H, s), 1.28(3H, s), 1.32(3H, s), 2.02-2.13(2H, m), 2.13(3H, s), 2.44-2.54(1H, m), 2.63(1H, dd, J＝13.8, 6.6Hz), 2.74-2.85(4H, m), 4.94(1H, d, J＝12.0Hz), 4.94(1H, d, J＝15.6Hz), 5.31-5.47(1H, m), 5.47(1H, s), 6.95(1H, s), 7.82(1H, s).MS：391(M＋＋1)。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.23(3H, s), 1.28(3H, s), 1.32(3H, s), 2.02-2.13(2H, m), 2.13(3H, s), 2.44-2.54(1H, m), 2.63(1H, dd, J＝13.8, 6.6Hz), 2.74-2.85(4H, m), 4.94(1H, d, J＝12.0Hz), 4.94(1H, d, J＝15.6Hz), 5.31-5.47(1H, m), 5.47(1H, s), 6.95(1H, s), 7.82(1H, s).MS：391(M＋＋1)。
実施例53
4-アリル-6-(3-クロロピリジン-4-イル)-2,2,4-トリメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
4-アリル-6-(3-クロロピリジン-4-イル)-2,2,4-トリメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
実施例51の3,5-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソキサゾールの代わりに3-クロロ-4-ピリジンボロン酸五水和物を用いて、同様の方法に従い標記化合物(6.9mg, 16％)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.23(3H, s), 1.30(3H, s), 1.31(3H, s), 2.00-2.08(2H, m), 2.43-2.54(1H, m), 2.63(1H, dd, J＝13.8, 7.0Hz), 2.68-2.74(2H, m), 2.83(2H, t, J＝7.5Hz), 4.94(1H, d, J＝11.8Hz), 4.94(1H, d, J＝15.5Hz), 5.34-5.48(1H, m), 6.93(1H, s), 7.42(1H, d, J＝4.9Hz), 8.51(1H, d, J＝4.9Hz), 8.68(1H, s).MS：381(M＋＋1)。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.23(3H, s), 1.30(3H, s), 1.31(3H, s), 2.00-2.08(2H, m), 2.43-2.54(1H, m), 2.63(1H, dd, J＝13.8, 7.0Hz), 2.68-2.74(2H, m), 2.83(2H, t, J＝7.5Hz), 4.94(1H, d, J＝11.8Hz), 4.94(1H, d, J＝15.5Hz), 5.34-5.48(1H, m), 6.93(1H, s), 7.42(1H, d, J＝4.9Hz), 8.51(1H, d, J＝4.9Hz), 8.68(1H, s).MS：381(M＋＋1)。
実施例54
4-アリル-6-(2-メトキシピリジン-3-イル)-2,2,4-トリメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
4-アリル-6-(2-メトキシピリジン-3-イル)-2,2,4-トリメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
実施例50、3)の4-ブロモ-3-メチルフェノールの代わりに3-ヨード-2-メトキシピリジンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(7.6mg, 20％)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.23(3H, s), 1.28(3H, s), 1.30(3H, s), 1.99-2.07(2H, m), 2.42-2.80(6H, m), 3.84(3H, s), 4.92(1H, d, J＝10.2Hz), 4.94(1H, d, J＝17.1Hz), 5.20(1H, br), 5.32-5.48(1H, m), 6.88(1H, s), 7.02(1H, dd, J＝7.2, 5.1Hz), 7.55(1H, dd, J＝7.2, 1.8Hz), 8.12(1H, dd, J＝5.1, 1.8Hz).MS：377(M＋＋1)。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.23(3H, s), 1.28(3H, s), 1.30(3H, s), 1.99-2.07(2H, m), 2.42-2.80(6H, m), 3.84(3H, s), 4.92(1H, d, J＝10.2Hz), 4.94(1H, d, J＝17.1Hz), 5.20(1H, br), 5.32-5.48(1H, m), 6.88(1H, s), 7.02(1H, dd, J＝7.2, 5.1Hz), 7.55(1H, dd, J＝7.2, 1.8Hz), 8.12(1H, dd, J＝5.1, 1.8Hz).MS：377(M＋＋1)。
実施例55
4-アリル-6-(1H-インドール-7-イル)-2,2,4-トリメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
4-アリル-6-(1H-インドール-7-イル)-2,2,4-トリメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
実施例51の3,5-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソキサゾールの代わりに7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)インドールを用いて、同様の方法に従い標記化合物(17mg, 34％)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.25(3H, s), 1.32(3H, s), 1.34(3H, s), 1.99-2.07(2H, m), 2.50-2.76(4H, m), 2.86(2H, t, J＝7.5 Hz), 4.95(1H, d, J＝11.4Hz), 4.97(1H, d, J＝15.6Hz), 5.22(1H, s), 5.43-5.52(1H, m), 6.47(1H, dd, J＝2.7, 1.8Hz), 6.93(1H, d, J＝6.9Hz), 6.98(1H, s), 7.02(1H, dd, J＝7.5, 6.9Hz), 7.24(1H, dd, J＝3.0, 2.7Hz), 7.48(1H, d, J＝7.5Hz), 10.57(1H, br).MS：385(M＋＋1)。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.25(3H, s), 1.32(3H, s), 1.34(3H, s), 1.99-2.07(2H, m), 2.50-2.76(4H, m), 2.86(2H, t, J＝7.5 Hz), 4.95(1H, d, J＝11.4Hz), 4.97(1H, d, J＝15.6Hz), 5.22(1H, s), 5.43-5.52(1H, m), 6.47(1H, dd, J＝2.7, 1.8Hz), 6.93(1H, d, J＝6.9Hz), 6.98(1H, s), 7.02(1H, dd, J＝7.5, 6.9Hz), 7.24(1H, dd, J＝3.0, 2.7Hz), 7.48(1H, d, J＝7.5Hz), 10.57(1H, br).MS：385(M＋＋1)。
実施例56
4-アリル-2,2,4-トリメチル-6-(キノリン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
4-アリル-2,2,4-トリメチル-6-(キノリン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
実施例51の3,5-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソキサゾールの代わりに5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キノリンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(26mg, 58％)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.27(3H, s), 1.31(3H, s), 1.34(3H, s), 1.98-2.05(2H, m), 2.40-2.75(4H, m), 2.88(2H, br), 4.91-5.03(2H, m), 5.40-5.51(1H, m), 6.91(1H, d, J＝12.4Hz), 7.62-7.73(2H, m), 7.90-7.97(1H, m), 8.09(1H, d, J＝8.5Hz), 8.25(1H, d, J＝8.5Hz), 9.07(1H, d, J＝4.3Hz).MS：397(M＋＋1)。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.27(3H, s), 1.31(3H, s), 1.34(3H, s), 1.98-2.05(2H, m), 2.40-2.75(4H, m), 2.88(2H, br), 4.91-5.03(2H, m), 5.40-5.51(1H, m), 6.91(1H, d, J＝12.4Hz), 7.62-7.73(2H, m), 7.90-7.97(1H, m), 8.09(1H, d, J＝8.5Hz), 8.25(1H, d, J＝8.5Hz), 9.07(1H, d, J＝4.3Hz).MS：397(M＋＋1)。
実施例57
1) 2,2,4-トリメチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
実施例1、9)の6-ブロモ-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの代わりに実施例1、7)で得られた6-ブロモ-2,2,4-トリメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.5g)を用いて、同様の方法に従い標記化合物(1.7g, 100％)を得た。
NMR(400MHz, CDCl3)δ：1.32(12H, s), 1.32(3H, br), 1.51(9H, s), 1.52(3H, d, J＝5.2Hz), 1.71(3H, br), 1.84-2.01(1H, m), 2.05-2.22(1H, m), 2.50-2.61(1H, m), 2.83-2.89(1H, m), 2.91-2.96(1H, m), 3.00-3.09(1H, m), 3.88(1H, br), 7.37(1H, s)。
NMR(400MHz, CDCl3)δ：1.32(12H, s), 1.32(3H, br), 1.51(9H, s), 1.52(3H, d, J＝5.2Hz), 1.71(3H, br), 1.84-2.01(1H, m), 2.05-2.22(1H, m), 2.50-2.61(1H, m), 2.83-2.89(1H, m), 2.91-2.96(1H, m), 3.00-3.09(1H, m), 3.88(1H, br), 7.37(1H, s)。
2) 6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4-トリメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
前工程の化合物(2.3g)のイソプロパノール(25ml)溶液に5-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン(1.1g)、2.0M炭酸カリウム水溶液(4.9ml)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(170mg)を加え、80℃にて15時間攪拌した。反応液を水にて希釈した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を順相クロマトグラフィー(溶出溶媒ヘキサン-酢酸エチル＝1：1→酢酸エチル)に付し、標記化合物(1.8g, 81％)を得た。
NMR(300MHz, CDCl3)δ：1.42(3H, s), 1.47(3H, d, J＝6.6Hz), 1.59(9H, s), 1.77(3H, br), 1.85-2.05(1H, m), 2.10-2.25(1H, m), 2.42-2.88(3H, m), 2.91-3.10(1H, m), 3.99(1H, q, J＝6.6Hz), 6.69(1H, d, J＝6.9Hz), 7.04-7.14(2H, m), 7.22-7.27(1H, m), 7.61(1H, d, J＝1.2Hz), 7.64(1H, d, J＝9.3Hz)。
NMR(300MHz, CDCl3)δ：1.42(3H, s), 1.47(3H, d, J＝6.6Hz), 1.59(9H, s), 1.77(3H, br), 1.85-2.05(1H, m), 2.10-2.25(1H, m), 2.42-2.88(3H, m), 2.91-3.10(1H, m), 3.99(1H, q, J＝6.6Hz), 6.69(1H, d, J＝6.9Hz), 7.04-7.14(2H, m), 7.22-7.27(1H, m), 7.61(1H, d, J＝1.2Hz), 7.64(1H, d, J＝9.3Hz)。
3) 4-アリル-6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4-トリメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
前工程の化合物(80mg)のトルエン(1ml)溶液を-20℃に冷却し、1.0 M リチウムビス(トリメチルシリル)アミド/THF溶液(718μl)を滴下した後15分間攪拌し、アリルヨージド(66μl)を加え、室温にて2時間攪拌した。反応液を水にて希釈した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。
残渣にトリフルオロ酢酸(1ml)を加え、室温にて30分間静置した。トリフルオロ酢酸を留去した後、残渣を高速液体クロマトグラフィーに付し、標記化合物(39mg, 57％)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.27(3H, s), 1.33(6H, s), 2.04-2.10(2H, m), 2.46-2.77(4H, m), 2.88(2H, br), 4.95(1H, d, J＝10.4Hz), 4.96(1H, d, J＝18.4Hz), 5.40-5.45(1H, m), 5.72(1H, s), 7.23(1H, s), 7.45(1H, d, J＝7.0Hz), 7.82(1H, br), 7.91-8.02(2H, m), 8.19(1H, s)．MS：386(M＋＋1)。
残渣にトリフルオロ酢酸(1ml)を加え、室温にて30分間静置した。トリフルオロ酢酸を留去した後、残渣を高速液体クロマトグラフィーに付し、標記化合物(39mg, 57％)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.27(3H, s), 1.33(6H, s), 2.04-2.10(2H, m), 2.46-2.77(4H, m), 2.88(2H, br), 4.95(1H, d, J＝10.4Hz), 4.96(1H, d, J＝18.4Hz), 5.40-5.45(1H, m), 5.72(1H, s), 7.23(1H, s), 7.45(1H, d, J＝7.0Hz), 7.82(1H, br), 7.91-8.02(2H, m), 8.19(1H, s)．MS：386(M＋＋1)。
実施例58
4-エチル-6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4-トリメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
4-エチル-6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4-トリメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
実施例57、3)のアリルヨージドの代わりにヨードエタンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(49mg, 59％)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ：0.63(3H, t, J＝7.2Hz), 1.28(3H, s), 1.33(6H, s), 1.68-1.75(1H, m), 1.90-1.94(1H, m), 2.04-2.09(2H, m), 2.61-2.77(2H, m), 2.87(2H, br), 5.68(1H, s), 7.21(1H, s), 7.45(1H, dd, J＝6.9, 1.2Hz), 7.84(1H, br), 7.91-8.02(2H, m), 8.18(1H, d, J＝2.1Hz)．MS：374(M＋＋1)。
NMR(300MHz, DMSO)δ：0.63(3H, t, J＝7.2Hz), 1.28(3H, s), 1.33(6H, s), 1.68-1.75(1H, m), 1.90-1.94(1H, m), 2.04-2.09(2H, m), 2.61-2.77(2H, m), 2.87(2H, br), 5.68(1H, s), 7.21(1H, s), 7.45(1H, dd, J＝6.9, 1.2Hz), 7.84(1H, br), 7.91-8.02(2H, m), 8.18(1H, d, J＝2.1Hz)．MS：374(M＋＋1)。
実施例59
6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4-トリメチル-4-プロピル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4-トリメチル-4-プロピル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
実施例57、3)のアリルヨージドの代わりに1-ヨードプロパンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(48mg, 55％)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ：0.76(3H, t, J＝7.2Hz), 0.93-1.03(2H, m), 1.27(3H, s), 1.34(3H, s), 1.35(3H, s), 1.61-1.71(1H, m), 1.85-1.92(1H, m), 2.03-2.11(2H, m), 2.61-2.87(4H, m), 5.67(1H, s), 7.22(1H, s), 7.45(1H, dd, J＝6.9, 0.9Hz), 7.83(1H, br), 7.91-8.02(2H, m), 8.18(1H, s)．MS：388(M＋＋1)。
NMR(300MHz, DMSO)δ：0.76(3H, t, J＝7.2Hz), 0.93-1.03(2H, m), 1.27(3H, s), 1.34(3H, s), 1.35(3H, s), 1.61-1.71(1H, m), 1.85-1.92(1H, m), 2.03-2.11(2H, m), 2.61-2.87(4H, m), 5.67(1H, s), 7.22(1H, s), 7.45(1H, dd, J＝6.9, 0.9Hz), 7.83(1H, br), 7.91-8.02(2H, m), 8.18(1H, s)．MS：388(M＋＋1)。
実施例60
4-ブチル-6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4-トリメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
4-ブチル-6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4-トリメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
実施例57、3)のアリルヨージドの代わりに1-ヨードブタンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(45mg, 50％)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ：0.78(3H, t, J＝7.2Hz), 0.91-1.00(2H, m), 1.13-1.20(2H, m), 1.27(3H, s), 1.33(3H, s), 1.35(3H, s), 1.65-1.77(1H, m), 1.81-1.90(1H, m), 2.04-2.08(2H, m), 2.60-2.87(4H, m), 5.66(1H, s), 7.22(1H, s), 7.43(1H, dd, J＝6.9, 1.2Hz), 7.81(1H, br), 7.90-8.00(2H, m), 8.17(1H, d, J＝1.8Hz).MS：402(M＋＋1)。
NMR(300MHz, DMSO)δ：0.78(3H, t, J＝7.2Hz), 0.91-1.00(2H, m), 1.13-1.20(2H, m), 1.27(3H, s), 1.33(3H, s), 1.35(3H, s), 1.65-1.77(1H, m), 1.81-1.90(1H, m), 2.04-2.08(2H, m), 2.60-2.87(4H, m), 5.66(1H, s), 7.22(1H, s), 7.43(1H, dd, J＝6.9, 1.2Hz), 7.81(1H, br), 7.90-8.00(2H, m), 8.17(1H, d, J＝1.8Hz).MS：402(M＋＋1)。
実施例61
6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4-トリメチル-4-(3-メチルブチル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4-トリメチル-4-(3-メチルブチル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
実施例57、3)のアリルヨージドの代わりに1-ヨード-3-メチルブタンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(43mg, 46％)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ：0.77(6H, d, J＝0.6Hz), 0.87-0.92(2H, m), 1.27(3H, s), 1.33(6H, s), 1.27-1.41(1H, m), 1.74-1.80(2H, m), 2.04-2.11(2H, m), 2.59-2.87(4H, m), 5.67(1H, s), 7.22(1H, s), 7.45(1H, d, J＝6.9Hz), 7.82(1H, br), 7.91-8.03(2H, m), 8.19(1H, s)．MS：416(M＋＋1)。
NMR(300MHz, DMSO)δ：0.77(6H, d, J＝0.6Hz), 0.87-0.92(2H, m), 1.27(3H, s), 1.33(6H, s), 1.27-1.41(1H, m), 1.74-1.80(2H, m), 2.04-2.11(2H, m), 2.59-2.87(4H, m), 5.67(1H, s), 7.22(1H, s), 7.45(1H, d, J＝6.9Hz), 7.82(1H, br), 7.91-8.03(2H, m), 8.19(1H, s)．MS：416(M＋＋1)。
実施例62
4-(2-ブテニル)-6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4-トリメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
4-(2-ブテニル)-6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4-トリメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
実施例57、3)のアリルヨージドの代わりにクロチルブロミドを用いて、同様の方法に従い標記化合物(33mg, 37％)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.27(3H, s), 1.31(3H, d, J＝5.1Hz), 1.34(3H, s), 1.69(3H, d, J＝6.3Hz), 2.04-2.11(2H, m), 2.43-2.54(1H, m), 2.65-2.90(5H, m), 5.06-5.11(1H, m), 5.31-5.46(1H, m), 5.70(1H, br), 7.29(1H, d, J＝7.8Hz), 7.45(1H, d, J＝6.6Hz), 7.81(1H, br), 7.91-8.03(2H, m), 8.20(1H, s)．MS：400(M＋＋1)。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.27(3H, s), 1.31(3H, d, J＝5.1Hz), 1.34(3H, s), 1.69(3H, d, J＝6.3Hz), 2.04-2.11(2H, m), 2.43-2.54(1H, m), 2.65-2.90(5H, m), 5.06-5.11(1H, m), 5.31-5.46(1H, m), 5.70(1H, br), 7.29(1H, d, J＝7.8Hz), 7.45(1H, d, J＝6.6Hz), 7.81(1H, br), 7.91-8.03(2H, m), 8.20(1H, s)．MS：400(M＋＋1)。
実施例63
4-(2-ブチニル)-6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4-トリメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
4-(2-ブチニル)-6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4-トリメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
実施例57、3)のアリルヨージドの代わりに1-ブロモ-2-ブチンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(43mg, 48％)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.30(3H, s), 1.33(6H, s), 1.67(3H, s), 2.06(2H, br), 2.61-2.88(6H, m), 5.76(1H, br), 7.31(1H, s), 7.47(1H, d, J＝6.0Hz), 7.88-8.03(3H, m), 8.24(1H, s)．MS：398(M＋＋1)。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.30(3H, s), 1.33(6H, s), 1.67(3H, s), 2.06(2H, br), 2.61-2.88(6H, m), 5.76(1H, br), 7.31(1H, s), 7.47(1H, d, J＝6.0Hz), 7.88-8.03(3H, m), 8.24(1H, s)．MS：398(M＋＋1)。
実施例64
1) 6-ブロモ-2,2,4-トリメチル-4-(2-メチルエチル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
実施例1、7)で得られた6-ブロモ-2,2,4-トリメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(300mg)のトルエン(3ml)溶液を-20℃に冷却し、1.0 M リチウムビス(トリメチルシリル)アミド/THF溶液(2.9ml)を滴下した後15分間攪拌し、2-ヨードプロパン(293μl)を加え、70℃にて13時間攪拌した。反応液を水にて希釈した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を順相クロマトグラフィー(溶出溶媒ヘキサン-酢酸エチル＝20：1→10：1)に付し、標記化合物(136mg, 41％)を得た。
NMR(300MHz, CHCl3)δ：0.75(3H, d, J＝6.8Hz), 0.87(3H, d, J＝6.9Hz), 1.21(3H, s), 1.27(3H, s), 1.46(9H, s), 1.80(3H, s), 1.98-2.05(1H, m), 2.08-2.20(1H, m), 2.57-2.62(1H, m), 2.83-3.01(4H, m), 7.10(1H, s)。
NMR(300MHz, CHCl3)δ：0.75(3H, d, J＝6.8Hz), 0.87(3H, d, J＝6.9Hz), 1.21(3H, s), 1.27(3H, s), 1.46(9H, s), 1.80(3H, s), 1.98-2.05(1H, m), 2.08-2.20(1H, m), 2.57-2.62(1H, m), 2.83-3.01(4H, m), 7.10(1H, s)。
2) 6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4-トリメチル-4-(2-メチルエチル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
実施例1、9)の 6-ブロモ-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの代わりに、前工程の化合物(136mg)を用いて、同様の方法に従い2,2,4-トリメチル-4-（2-メチルエチル）-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキソボロラン-2-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]-キノリン-3-オン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(96mg, 64％)を得た。
次に、実施例1、10)の2,2,4,4-テトラメチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの代わりに得られた化合物(96mg)を、実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに5-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(71mg, 95％)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ：0.60(3H, d, J＝6.6Hz), 0.76(3H, d, J＝6.9Hz), 1.18(3H, s), 1.26(3H, s), 1.43(3H, s), 2.04-2.09(2H, m), 2.54-2.64(2H, m), 2.83-2.92(3H, m), 5.68(1H, s), 7.13(1H, s), 7.44(1H, dd, J＝6.9, 1.2Hz), 7.78(1H, br), 7.91-8.01(2H, m), 8.17(1H, s)．MS：388(M＋＋1)。
次に、実施例1、10)の2,2,4,4-テトラメチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの代わりに得られた化合物(96mg)を、実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに5-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(71mg, 95％)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ：0.60(3H, d, J＝6.6Hz), 0.76(3H, d, J＝6.9Hz), 1.18(3H, s), 1.26(3H, s), 1.43(3H, s), 2.04-2.09(2H, m), 2.54-2.64(2H, m), 2.83-2.92(3H, m), 5.68(1H, s), 7.13(1H, s), 7.44(1H, dd, J＝6.9, 1.2Hz), 7.78(1H, br), 7.91-8.01(2H, m), 8.17(1H, s)．MS：388(M＋＋1)。
実施例65
1) 6-ブロモ-2,2,4-トリメチル-4-(2-メチルアリル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
実施例64、1)の2-ヨードプロパンの代わりに3-ブロモ-2-メチルプロペンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(325mg, 96％)を得た。
NMR(300MHz, CHCl3)δ：1.23(3H, br), 1.42(3H, s), 1.48(12H, s), 1.82(3H, br), 1.93-2.05(1H, m), 2.10-2.22(1H, m), 2.24(1H, d, J＝13.1Hz), 2.69-2.80(1H, m), 2.89-3.00(4H, m), 4.57(1H, s), 4.85(1H, s), 7.12(1H, s)。
NMR(300MHz, CHCl3)δ：1.23(3H, br), 1.42(3H, s), 1.48(12H, s), 1.82(3H, br), 1.93-2.05(1H, m), 2.10-2.22(1H, m), 2.24(1H, d, J＝13.1Hz), 2.69-2.80(1H, m), 2.89-3.00(4H, m), 4.57(1H, s), 4.85(1H, s), 7.12(1H, s)。
2) 6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4-トリメチル-4-(2-メチルアリル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
実施例64、2)の6-ブロモ-2,2,4-トリメチル-4-(2-メチルエチル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの代わりに前工程の化合物を用いて、同様の方法に従い標記化合物(21mg, 7％)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.28(3H, s), 1.38(3H, s), 1.40(6H, s), 2.03-2.08(2H, m), 2.32(1H, d, J＝13.7Hz), 2.50-2.90(5H, m), 4.40(1H, s), 4.70(1H, br), 5.73(1H, s), 7.20(1H, s), 7.36-7.41(2H, m), 7.90-8.00(2H, m), 8.19(1H, s).MS：400(M＋＋1)。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.28(3H, s), 1.38(3H, s), 1.40(6H, s), 2.03-2.08(2H, m), 2.32(1H, d, J＝13.7Hz), 2.50-2.90(5H, m), 4.40(1H, s), 4.70(1H, br), 5.73(1H, s), 7.20(1H, s), 7.36-7.41(2H, m), 7.90-8.00(2H, m), 8.19(1H, s).MS：400(M＋＋1)。
実施例66
1) 6-ブロモ-2,2,4-トリメチル-4-(3-メチル-2-ブテニル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
実施例64、1)の2-ヨードプロパンの代わりに4-ブロモ-2-メチル-2-ブテンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(358mg, 100％)を得た。
NMR(300MHz, CHCl3)δ：1.30(3H, s), 1.41(9H, s), 1.49(6H, s), 1.60(3H, br), 1.86-1.97(1H, m), 2.01-2.12(1H, m), 2.40-2.58(2H, m), 2.68(1H, br), 2.85-2.90(3H, m), 4.83(1H, t, J＝1.6Hz), 7.05(1H, s)。
NMR(300MHz, CHCl3)δ：1.30(3H, s), 1.41(9H, s), 1.49(6H, s), 1.60(3H, br), 1.86-1.97(1H, m), 2.01-2.12(1H, m), 2.40-2.58(2H, m), 2.68(1H, br), 2.85-2.90(3H, m), 4.83(1H, t, J＝1.6Hz), 7.05(1H, s)。
2) 6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4-トリメチル-4-(3-メチル-2-ブテニル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
実施例64、2)の6-ブロモ-2,2,4-トリメチル-4-(2-メチルエチル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの代わりに前工程の化合物を用いて、同様の方法に従い標記化合物(45mg, 15％)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.26(3H, s), 1.32(3H, s), 1.33(3H, s), 1.42(3H, s), 1.58(3H, s), 2.02-2.08(2H, m), 2.29-2.36(1H, m), 2.54-2.88(5H, m), 4.81(1H, br), 5.71(1H, s), 7.15(1H, s), 7.42(1H, d, J＝7.0Hz), 7.79(1H, br), 7.90-8.02(2H, m), 8.20(1H, s)．MS：414(M＋＋1)。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.26(3H, s), 1.32(3H, s), 1.33(3H, s), 1.42(3H, s), 1.58(3H, s), 2.02-2.08(2H, m), 2.29-2.36(1H, m), 2.54-2.88(5H, m), 4.81(1H, br), 5.71(1H, s), 7.15(1H, s), 7.42(1H, d, J＝7.0Hz), 7.79(1H, br), 7.90-8.02(2H, m), 8.20(1H, s)．MS：414(M＋＋1)。
実施例67
1) 6-ブロモ-2,2,4-トリメチル-4-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
実施例64、1)の2-ヨードプロパンの代わりに1,1,1-トリフルオロ-3-ヨードプロパンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(74mg, 6％)を得た。
NMR(300MHz, CHCl3)δ：1.44(3H, s), 1.47(9H, s), 1.50(3H, s), 1.52(3H, s), 1.95-2.98(10H, m), 7.13(1H, s)。
NMR(300MHz, CHCl3)δ：1.44(3H, s), 1.47(9H, s), 1.50(3H, s), 1.52(3H, s), 1.95-2.98(10H, m), 7.13(1H, s)。
2) 6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4-トリメチル-4-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
実施例64、2)の6-ブロモ-2,2,4-トリメチル-4-（2-メチルエチル）-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの代わりに前工程の化合物を用いて、同様の方法に従い標記化合物(14mg, 53％)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.31(3H, s), 1.34(3H, s), 1.40(3H, s), 1.92-2.14(6H, m), 2.51-2.91(4H, m), 5.74(1H, s), 7.25(1H, s), 7.39(1H, d, J＝6.2Hz), 7.85-7.92(3H, m), 8.12(1H, s)．MS：442(M＋＋1)。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.31(3H, s), 1.34(3H, s), 1.40(3H, s), 1.92-2.14(6H, m), 2.51-2.91(4H, m), 5.74(1H, s), 7.25(1H, s), 7.39(1H, d, J＝6.2Hz), 7.85-7.92(3H, m), 8.12(1H, s)．MS：442(M＋＋1)。
実施例68
1) 2,3-ジヒドロキシ安息香酸エチルエステル
2,3-ジヒドロキシ安息香酸(25g)のエタノール(320ml)溶液に濃硫酸(1.8ml)を加え、一昼夜加熱還流した。反応液を濃縮後、水に注下し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を順相クロマトグラフィー(溶出溶媒酢酸エチル)に付し、標記化合物(30g, 100％)を得た。
NMR(300MHz, CDCl3)δ:1.42(3H, t, J＝7.2Hz), 4.42(2H, q, J＝7.2Hz), 6.80(1H, dd, J＝8.1, 7.8Hz), 7.11(1H, dd, J＝7.8, 1.5Hz), 7.38(1H, dd, J＝8.1, 1.5Hz),10.99(1H, s)。
NMR(300MHz, CDCl3)δ:1.42(3H, t, J＝7.2Hz), 4.42(2H, q, J＝7.2Hz), 6.80(1H, dd, J＝8.1, 7.8Hz), 7.11(1H, dd, J＝7.8, 1.5Hz), 7.38(1H, dd, J＝8.1, 1.5Hz),10.99(1H, s)。
2) 1,3-ベンゾジオキソール-4-カルボン酸エチルエステル
前工程の化合物(22g)のDMF(200ml)溶液に、フッ化カリウム(36g)およびCH2Cl2(9.0ml)を加え、110℃にて8時間攪拌した。この溶液に、CH2Cl2(20ml)を加え、110℃にてさらに6時間半攪拌した。反応溶液を水に注下し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を順相クロマトグラフィー(溶出溶媒ヘキサン-酢酸エチル＝4:1)に付し、標記化合物(16g，68％)を得た。
NMR(300MHz, CDCl3)δ:1.39(3H, t, J＝7.2Hz), 4.39(2H, q, J＝7.2Hz), 6.10(2H, s), 6.86(1H, dd, J＝8.1, 7.2Hz), 6.97(1H, dd, J＝7.2, 1.2Hz), 7.41(1H, dd, J＝8.1, 1.2Hz)。
NMR(300MHz, CDCl3)δ:1.39(3H, t, J＝7.2Hz), 4.39(2H, q, J＝7.2Hz), 6.10(2H, s), 6.86(1H, dd, J＝8.1, 7.2Hz), 6.97(1H, dd, J＝7.2, 1.2Hz), 7.41(1H, dd, J＝8.1, 1.2Hz)。
3) 1,3-ベンゾジオキソール-4-カルボン酸
前工程の化合物(16g)のメタノール(170ml)溶液に、水酸化ナトリウム(9.9g)の水(40ml)溶液を加え、室温にて3時間半攪拌した。反応溶液に濃塩酸を加え酸性にした後濃縮し、生じた沈殿を濾取し、標記化合物(13g，95％)を得た。
NMR(300MHz, CDCl3)δ:6.14(2H, s), 6.90(1H, t, J＝7.8Hz), 7.03(1H, dd, J＝7.5, 1.2Hz), 7.46(1H, dd, J＝8.1, 1.2Hz)。
NMR(300MHz, CDCl3)δ:6.14(2H, s), 6.90(1H, t, J＝7.8Hz), 7.03(1H, dd, J＝7.5, 1.2Hz), 7.46(1H, dd, J＝8.1, 1.2Hz)。
4) 1,3-ベンゾジオキソール-4-アミン
前工程の化合物(13g)のアセトン(200ml)溶液に、氷冷下、トリエチルアミン(12ml)及びクロル炭酸エチル(8.0ml)を加え、30分攪拌した。次に、この溶液に氷冷下、アジ化ナトリウム(5.5g)を加え、1時間攪拌した。反応溶液を水に注下し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。
残渣にトルエン(160ml)を加え、1時間加熱還流した。tert-ブタノール(40ml)を加え、さらに3時間半加熱還流した。この反応溶液を濃縮後、酢酸エチルを加え、沈殿をろ去し、溶媒を減圧留去した。
残渣をCHCl3(50ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(30ml)を加え、室温にて8時間攪拌した。
反応溶液を水酸化ナトリウム水溶液に注下し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、標記化合物(13g，100％)を得た。
NMR(300MHz, CDCl3)δ:3.57(2H, br), 5.92(2H, s), 6.30-6.36(2H, m), 6.67(1H, dd, J＝7.8, 0.3Hz)。
残渣にトルエン(160ml)を加え、1時間加熱還流した。tert-ブタノール(40ml)を加え、さらに3時間半加熱還流した。この反応溶液を濃縮後、酢酸エチルを加え、沈殿をろ去し、溶媒を減圧留去した。
残渣をCHCl3(50ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(30ml)を加え、室温にて8時間攪拌した。
反応溶液を水酸化ナトリウム水溶液に注下し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、標記化合物(13g，100％)を得た。
NMR(300MHz, CDCl3)δ:3.57(2H, br), 5.92(2H, s), 6.30-6.36(2H, m), 6.67(1H, dd, J＝7.8, 0.3Hz)。
5) 6,8,8-トリメチル-8,9-ジヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]キノリン
実施例1、1)の4-アミノインダンの代わりに前工程の化合物(11g)を用いて、同様の方法に従い標記化合物(7.9g, 46％)を得た。
NMR(300MHz, CDCl3)δ:1.29(6H, s), 1.96(3H, s), 3.64(1H, br), 5.23(1H, s), 5.90(2H, s), 6.21(1H, d, J＝8.1Hz), 6.62(1H, d, J＝8.1Hz)。
NMR(300MHz, CDCl3)δ:1.29(6H, s), 1.96(3H, s), 3.64(1H, br), 5.23(1H, s), 5.90(2H, s), 6.21(1H, d, J＝8.1Hz), 6.62(1H, d, J＝8.1Hz)。
6) 6,8,8-トリメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]キノリン-7-オール
実施例1、2)の2,2,4-トリメチル-2,7,8,9-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリンの代わりに前工程の化合物(7.9g)を用いて、同様の方法に従い標記化合物(9.4g，100％)を得た。
NMR(300MHz, CDCl3)δ：1.11(6H, s), 1.32(3H, s), 1.41(3H, d, J＝6.6Hz), 1.73(1H, d, J＝6.3Hz), 2.64-2.73(1H, m), 3.34(1H, dd, J＝9.3, 6.0Hz), 3.61(1H, br), 5.90(2H, dd, J＝11.0, 1.5Hz), 6.30(1H, d, J＝8.1Hz), 6.68(1H, dd, J＝8.1, 1.2Hz)。
NMR(300MHz, CDCl3)δ：1.11(6H, s), 1.32(3H, s), 1.41(3H, d, J＝6.6Hz), 1.73(1H, d, J＝6.3Hz), 2.64-2.73(1H, m), 3.34(1H, dd, J＝9.3, 6.0Hz), 3.61(1H, br), 5.90(2H, dd, J＝11.0, 1.5Hz), 6.30(1H, d, J＝8.1Hz), 6.68(1H, dd, J＝8.1, 1.2Hz)。
7) 4-ブロモ-6,8,8-トリメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]キノリン-7-オール 臭素酸塩
前工程の化合物(7.9g)のCHCl3(180ml)溶液に、氷冷下、臭素(2.0ml)を滴下し、室温にて一晩攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、酢酸エチルを加え、析出した結晶をろ取し、標記化合物(13g，93％)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ：0.93(6H, s), 1.20(3H, s), 1.25(3H, d, J＝6.6Hz), 1.97(1H, d, J＝10.0Hz), 2.97(1H, d, J＝10.0Hz), 5.99(2H, d, J＝11.0Hz), 6.76(1H, s)。
NMR(300MHz, DMSO)δ：0.93(6H, s), 1.20(3H, s), 1.25(3H, d, J＝6.6Hz), 1.97(1H, d, J＝10.0Hz), 2.97(1H, d, J＝10.0Hz), 5.99(2H, d, J＝11.0Hz), 6.76(1H, s)。
8) 4-ブロモ-7-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-6,8,8-トリメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]キノリン
実施例1、4)の6-ブロモ-2,2,4-トリメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オールの代わりに前工程の化合物(13g)を用いて、同様の方法に従い標記化合物(9.7g，67％)を得た。
NMR(300MHz, CDCl3)δ：0.11(3H, s), 0.13(3H, s), 0.94(9H, s), 1.06(3H, s), 1.23(3H, s), 1.30(3H, d, J＝9.5Hz), 2.61-2.73(1H, m), 3.36(1H, d, J＝9.1Hz), 3.53(1H, br), 5.96(1H, d, J＝7.2Hz), 5.96(1H, d, J＝7.2Hz), 6.77(1H, s)。
NMR(300MHz, CDCl3)δ：0.11(3H, s), 0.13(3H, s), 0.94(9H, s), 1.06(3H, s), 1.23(3H, s), 1.30(3H, d, J＝9.5Hz), 2.61-2.73(1H, m), 3.36(1H, d, J＝9.1Hz), 3.53(1H, br), 5.96(1H, d, J＝7.2Hz), 5.96(1H, d, J＝7.2Hz), 6.77(1H, s)。
9) 4-ブロモ-7-ヒドロキシ-6,8,8-トリメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]キノリン-9-カルボン酸 tert-ブチルエステル
前工程の化合物(9.7g)のTHF(200ml)溶液を-78℃に冷却し、1.6M n-ブチルリチウム-ヘキサン溶液(16ml)を滴下し、攪拌下、室温まで昇温させた。この溶液に ジ-tert-ブチル(5.9g)を加え、室温にて一晩攪拌し、LC-MSにて4-ブロモ-7-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-6,8,8-トリメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]キノリン-9-カルボン酸 tert-ブチルエステルの生成を確認した。
次に、この反応溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド(30ml)を加え、60℃にて7時間攪拌した。反応溶液を水に注下し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒減圧留去した。残渣を順相クロマトグラフィー(溶出溶媒ヘキサン-酢酸エチル＝4：1)に付し、標記化合物(5.0g，53％)を得た。
NMR(300MHz, CDCl3)δ：1.35(3H, d, J＝6.9Hz), 1.45(12H, s), 1.59(3H, s), 1.87(1H, d, J＝6.3Hz), 2.68-2.82(1H, m), 3.08(1H, dd, J＝9.9, 6.3Hz), 6.03(1H, d, J＝20.0Hz), 6.04(1H, d, J＝20.0Hz), 6.75(1H, d, J＝1.8Hz)。
次に、この反応溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド(30ml)を加え、60℃にて7時間攪拌した。反応溶液を水に注下し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒減圧留去した。残渣を順相クロマトグラフィー(溶出溶媒ヘキサン-酢酸エチル＝4：1)に付し、標記化合物(5.0g，53％)を得た。
NMR(300MHz, CDCl3)δ：1.35(3H, d, J＝6.9Hz), 1.45(12H, s), 1.59(3H, s), 1.87(1H, d, J＝6.3Hz), 2.68-2.82(1H, m), 3.08(1H, dd, J＝9.9, 6.3Hz), 6.03(1H, d, J＝20.0Hz), 6.04(1H, d, J＝20.0Hz), 6.75(1H, d, J＝1.8Hz)。
10) 4-ブロモ-6,8,8-トリメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]キノリン-7-オン-9-カルボン酸 tert-ブチルエステル
実施例1、7)の6-ブロモ-3-ヒドロキシ-2,2,4-トリメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの代わりに前工程の化合物(5.0g)を用いて、同様の方法に従い標記化合物(2.9g，60％)を得た。
NMR(300MHz, CDCl3)δ：1.40(3H, s), 1.42(3H, d, J＝6.6Hz), 1.48(9H, s), 1.72(3H, s), 3.82(1H, q, J＝6.6Hz), 6.08(1H, d, J＝17.0Hz), 6.08(1H, d, J＝17.0Hz), 6.73(1H, d, J＝1.2Hz)。
NMR(300MHz, CDCl3)δ：1.40(3H, s), 1.42(3H, d, J＝6.6Hz), 1.48(9H, s), 1.72(3H, s), 3.82(1H, q, J＝6.6Hz), 6.08(1H, d, J＝17.0Hz), 6.08(1H, d, J＝17.0Hz), 6.73(1H, d, J＝1.2Hz)。
11) 4-ブロモ-6,6,8,8-テトラメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]キノリン-7-オン-9-カルボン酸 tert-ブチルエステル
実施例1、8)の6-ブロモ-2,2,4-トリメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの代わりに前工程の化合物(500mg)を用いて、同様の方法に従い標記化合物(470mg，91％)を得た。
NMR(300MHz, CDCl3)δ：1.46(6H, s), 1.47(9H, s), 1.57(6H, s), 6.08(2H, s), 6.84(1H, s)。
NMR(300MHz, CDCl3)δ：1.46(6H, s), 1.47(9H, s), 1.57(6H, s), 6.08(2H, s), 6.84(1H, s)。
12) 6,6,8,8-テトラメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]キノリン-7-オン-9-カルボン酸 tert-ブチルエステル
実施例1、9)の6-ブロモ-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの代わりに前工程の化合物(274mg)を用いて、同様の方法に従い標記化合物(297mg，98％)を得た。
NMR(300MHz, CDCl3)δ：1.36(12H, s), 1.46(9H, s), 1.49(6H, s), 1.56(6H, s), 6.06(2H, s), 7.07(1H, s)。
NMR(300MHz, CDCl3)δ：1.36(12H, s), 1.46(9H, s), 1.49(6H, s), 1.56(6H, s), 6.06(2H, s), 7.07(1H, s)。
13)4-(4-ヒドロキシ-2-メチルフェニル)-6,6,8,8-テトラメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]キノリン-7-オン
実施例1、10)の2,2,4,4-テトラメチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの代わりに前工程の化合物を、実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに4-ブロモ-3-メチルフェノールを用いて、同様の方法に従い標記化合物(12mg, 39％)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.26(6H, s), 1.33(6H, s), 2.13(3H, s), 5.53(1H, br), 5.98(2H, s), 6.52(1H, s), 6.61(1H, dd, J＝8.4, 2.4Hz), 6.65(1H, d, J＝2.4Hz), 7.01(1H, d, J＝8.4Hz), 9.30(1H, br).MS：354(M＋＋1)。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.26(6H, s), 1.33(6H, s), 2.13(3H, s), 5.53(1H, br), 5.98(2H, s), 6.52(1H, s), 6.61(1H, dd, J＝8.4, 2.4Hz), 6.65(1H, d, J＝2.4Hz), 7.01(1H, d, J＝8.4Hz), 9.30(1H, br).MS：354(M＋＋1)。
実施例69
4-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-6,6,8,8-テトラメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]キノリン-7-オン
4-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-6,6,8,8-テトラメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]キノリン-7-オン
実施例68、13)の4-ブロモ-3-メチルフェノールの代わりに4-ヨード-3,5-ジメチルイソキサゾールを用いて、同様の方法に従い標記化合物(37mg, 69％)を得た。
NMR(300MHz, CDCl3)δ：1.38(6H, s), 1.44(6H, s), 2.26(3H, s), 2.38(3H, s), 5.99(2H, s), 6.54(1H, s).MS：343(M＋＋1)。
NMR(300MHz, CDCl3)δ：1.38(6H, s), 1.44(6H, s), 2.26(3H, s), 2.38(3H, s), 5.99(2H, s), 6.54(1H, s).MS：343(M＋＋1)。
実施例70
4-(1H-インドール-7-イル)-6,6,8,8-テトラメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]キノリン-7-オン
4-(1H-インドール-7-イル)-6,6,8,8-テトラメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]キノリン-7-オン
実施例68、13)の4-ブロモ-3-メチルフェノールの代わりに7-ブロモインドールを用いて、同様の方法に従い標記化合物(28mg, 51％)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.30(6H, s), 1.39(6H, s), 5.68(1H, s), 6.11(2H, s), 6.47(1H, dd, J＝3.0, 1.8Hz), 6.83(1H, s), 7.02-7.12(2H, m), 7.29(1H, dd, J＝3.0, 2.7Hz), 7.51(1H, d, J＝7.5Hz), 10.66(1H, br).MS：363(M＋＋1)。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.30(6H, s), 1.39(6H, s), 5.68(1H, s), 6.11(2H, s), 6.47(1H, dd, J＝3.0, 1.8Hz), 6.83(1H, s), 7.02-7.12(2H, m), 7.29(1H, dd, J＝3.0, 2.7Hz), 7.51(1H, d, J＝7.5Hz), 10.66(1H, br).MS：363(M＋＋1)。
実施例71
4-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-6,6,8,8-テトラメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]キノリン-7-オン
4-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-6,6,8,8-テトラメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]キノリン-7-オン
実施例68、13)の4-ブロモ-3-メチルフェノールの代わりに5-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(18mg, 38％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.32(6H, s), 1.39(6H, s), 6.19(2H, s), 6.26(1H, s), 7.02(1H, s), 7.54(1H, dd, J＝7.0, 1.2Hz), 7.93-8.01(2H, m), 8.22-8.24(2H, m).MS：364(M＋＋1)。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.32(6H, s), 1.39(6H, s), 6.19(2H, s), 6.26(1H, s), 7.02(1H, s), 7.54(1H, dd, J＝7.0, 1.2Hz), 7.93-8.01(2H, m), 8.22-8.24(2H, m).MS：364(M＋＋1)。
実施例72
6,6,8,8-テトラメチル-4-(キノリン-5-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]キノリン-7-オン
6,6,8,8-テトラメチル-4-(キノリン-5-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]キノリン-7-オン
実施例68、13)の4-ブロモ-3-メチルフェノールの代わりに5-ブロモキノリンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(24mg, 69％)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.32(6H, s), 1.39(6H, s), 5.85(1H, br), 6.05(2H, s), 6.80(1H, s), 7.67-7.72(2H, m), 7.93(1H, dd, J＝8.5, 7.3Hz), 8.10(1H, d, J＝8.5Hz), 8.47(1H, d, J＝8.5Hz), 9.05(1H, dd, J＝4.5, 1.5Hz).MS：375(M＋＋1)。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.32(6H, s), 1.39(6H, s), 5.85(1H, br), 6.05(2H, s), 6.80(1H, s), 7.67-7.72(2H, m), 7.93(1H, dd, J＝8.5, 7.3Hz), 8.10(1H, d, J＝8.5Hz), 8.47(1H, d, J＝8.5Hz), 9.05(1H, dd, J＝4.5, 1.5Hz).MS：375(M＋＋1)。
実施例73
6,6,8,8-テトラメチル-4-([1,8]ナフチリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]キノリン-7-オン
6,6,8,8-テトラメチル-4-([1,8]ナフチリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]キノリン-7-オン
実施例68、13)の4-ブロモ-3-メチルフェノールの代わりに4-クロロ[1,8]ナフチリジンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(14mg, 29％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.32(6H, s), 1.40(6H, s), 6.12(2H, s), 6.14(1H, s), 6.92(1H, s), 7.75(1H, dd, J＝8.5, 4.2Hz), 7.79(1H, d, J＝4.9Hz), 8.57(1H, dd, J＝8.5, 1.8Hz), 9.16-9.18(2H, m).MS：376(M＋＋1)。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.32(6H, s), 1.40(6H, s), 6.12(2H, s), 6.14(1H, s), 6.92(1H, s), 7.75(1H, dd, J＝8.5, 4.2Hz), 7.79(1H, d, J＝4.9Hz), 8.57(1H, dd, J＝8.5, 1.8Hz), 9.16-9.18(2H, m).MS：376(M＋＋1)。
実施例74
1) 6-アリル-4-ブロモ-6,8,8-トリメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]キノリン-7-オン-9-カルボン酸 tert-ブチルエステル
実施例1、8)の6-ブロモ-2,2,4-トリメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの代わりに、実施例68、10)で得られた4-ブロモ-6,8,8-トリメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]キノリン-7-オン-9-カルボン酸 tert-ブチルエステル(500mg)を、実施例1、8)のヨードメタンの代わりにアリルヨージドを用いて、同様の方法に従い標記化合物(584mg，100％)を得た。
NMR(300MHz, CDCl3)δ：1.36(3H, s), 1.39(3H, s), 1.47(9H, s), 1.76(3H, s), 2.45(1H, dd, J＝13.8, 7.2Hz), 2.71(1H, dd, J＝13.8, 7.5Hz), 4.99(1H, dd, J＝17.1, 1.8Hz), 5.06(1H, dd, J＝10.2, 1.8Hz), 5.51-5.60(1H, m), 6.08(1H, d, J＝7.2Hz), 6.09(1H, d, J＝7.2Hz), 6.77(1H, s)。
NMR(300MHz, CDCl3)δ：1.36(3H, s), 1.39(3H, s), 1.47(9H, s), 1.76(3H, s), 2.45(1H, dd, J＝13.8, 7.2Hz), 2.71(1H, dd, J＝13.8, 7.5Hz), 4.99(1H, dd, J＝17.1, 1.8Hz), 5.06(1H, dd, J＝10.2, 1.8Hz), 5.51-5.60(1H, m), 6.08(1H, d, J＝7.2Hz), 6.09(1H, d, J＝7.2Hz), 6.77(1H, s)。
2) 6-アリル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-6,8,8-トリメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]キノリン-7-オン-9-カルボン酸 tert-ブチルエステル
実施例1、9)の6-ブロモ-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの代わりに前工程の化合物(350mg)を用いて、同様の方法に従い標記化合物(478mg, 100%)を得た。
NMR(300MHz, CDCl3)δ：1.36(12H, s), 1.46(9H, s), 1.58(6H, s), 1.76(3H, s), 2.51(1H, dd, J＝13.8, 6.8Hz), 2.70(1H, dd, J＝13.8, 7.5Hz), 4.99(1H, dd, J＝19.6, 1.8Hz), 7.05(1H, d, J＝8.3, 1.8Hz), 5.52-5.58(1H, m), 6.07(1H, d, J＝6.3Hz), 6.07(1H, d, J＝6.3Hz), 7.01(1H, s)。
NMR(300MHz, CDCl3)δ：1.36(12H, s), 1.46(9H, s), 1.58(6H, s), 1.76(3H, s), 2.51(1H, dd, J＝13.8, 6.8Hz), 2.70(1H, dd, J＝13.8, 7.5Hz), 4.99(1H, dd, J＝19.6, 1.8Hz), 7.05(1H, d, J＝8.3, 1.8Hz), 5.52-5.58(1H, m), 6.07(1H, d, J＝6.3Hz), 6.07(1H, d, J＝6.3Hz), 7.01(1H, s)。
3) 6-アリル-4-(4-ヒドロキシ-2-メトキシフェニル)-6,8,8-トリメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]キノリン-7-オン
実施例1、10)の2,2,4,4-テトラメチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの代わりに前工程の化合物を、実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに4-ブロモ-3-メトキシフェノールを用いて、同様の方法に従い標記化合物(6.4mg, 16%)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.21(3H, s), 1.27(3H, s), 1.29(3H, s), 2.43(1H, dd, J＝13.8, 7.5Hz), 2.61(1H, dd, J＝13.8, 6.6Hz), 3.69(3H, s), 4.96(1H, d, J＝14.7Hz), 4.97(1H, d, J＝11.7Hz), 5.36-5.48(1H, m), 5.48(1H, s), 5.96(2H, d, J＝14.4Hz), 6.39(1H, dd, J＝8.1, 2.1Hz), 6.46(1H, d, J＝2.1Hz), 6.66(1H, s), 7.07(1H, d, J＝8.1Hz), 9.48(1H, s).MS：396(M＋＋1)。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.21(3H, s), 1.27(3H, s), 1.29(3H, s), 2.43(1H, dd, J＝13.8, 7.5Hz), 2.61(1H, dd, J＝13.8, 6.6Hz), 3.69(3H, s), 4.96(1H, d, J＝14.7Hz), 4.97(1H, d, J＝11.7Hz), 5.36-5.48(1H, m), 5.48(1H, s), 5.96(2H, d, J＝14.4Hz), 6.39(1H, dd, J＝8.1, 2.1Hz), 6.46(1H, d, J＝2.1Hz), 6.66(1H, s), 7.07(1H, d, J＝8.1Hz), 9.48(1H, s).MS：396(M＋＋1)。
実施例75
6-アリル-4-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-6,8,8-トリメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]キノリン-7-オン
6-アリル-4-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-6,8,8-トリメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]キノリン-7-オン
実施例74、3)の4-ブロモ-3-メトキシフェノールの代わりに4-ヨード-3,5-ジメチルイソキサゾールを用いて、同様の方法に従い標記化合物(32mg, 40％)を得た。
NMR(300MHz, CDCl3)δ：1.33(3H, s), 1.40(3H, s), 1.41(3H, s), 2.26(3H, s), 2.37(3H, s), 2.39(1H, dd, J＝14.0, 7.5Hz), 2.79(1H, dd, J＝14.0, 6.9Hz), 4.96(1H, dd, J＝9.3, 1.8Hz), 4.97(1H, dd, J＝16.8, 1.8Hz), 5.42-5.54(1H, m), 5.99(1H, d, J＝12.0Hz), 6.00(1H, d, J＝12.0Hz), 6.48(1H, s).MS：369(M＋＋1)。
NMR(300MHz, CDCl3)δ：1.33(3H, s), 1.40(3H, s), 1.41(3H, s), 2.26(3H, s), 2.37(3H, s), 2.39(1H, dd, J＝14.0, 7.5Hz), 2.79(1H, dd, J＝14.0, 6.9Hz), 4.96(1H, dd, J＝9.3, 1.8Hz), 4.97(1H, dd, J＝16.8, 1.8Hz), 5.42-5.54(1H, m), 5.99(1H, d, J＝12.0Hz), 6.00(1H, d, J＝12.0Hz), 6.48(1H, s).MS：369(M＋＋1)。
実施例76
6-アリル-4-(2-シアノ-3-メチルチオフェン-4-イル)-6,8,8-トリメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]キノリン-7-オン
6-アリル-4-(2-シアノ-3-メチルチオフェン-4-イル)-6,8,8-トリメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]キノリン-7-オン
実施例74、3)の4-ブロモ-3-メトキシフェノールの代わりに4-ブロモ-3-メチルチオフェン-2-カルボニトリルを用いて、同様の方法に従い標記化合物(11mg, 28％)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.22(3H, s), 1.28(3H, s), 1.33(3H, s), 2.35(3H, s), 2.45(1H, dd, J＝13.8, 7.2Hz), 2.62(1H, dd, J＝13.8, 6.9Hz), 4.94(1H, d, J＝15.3Hz), 4.95(1H, d, J＝11.9Hz), 5.34-5.48(1H, m), 5.78(1H, s), 6.06(2H, d, J＝15.1Hz), 6.68(1H, s), 7.90(1H, s).MS：395 (M＋＋1)。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.22(3H, s), 1.28(3H, s), 1.33(3H, s), 2.35(3H, s), 2.45(1H, dd, J＝13.8, 7.2Hz), 2.62(1H, dd, J＝13.8, 6.9Hz), 4.94(1H, d, J＝15.3Hz), 4.95(1H, d, J＝11.9Hz), 5.34-5.48(1H, m), 5.78(1H, s), 6.06(2H, d, J＝15.1Hz), 6.68(1H, s), 7.90(1H, s).MS：395 (M＋＋1)。
実施例77
6-アリル-4-(2-メトキシピリジン-3-イル)-6,8,8-トリメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]キノリン-7-オン
6-アリル-4-(2-メトキシピリジン-3-イル)-6,8,8-トリメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]キノリン-7-オン
実施例74、3)の4-ブロモ-3-メトキシフェノールの代わりに3-ヨード-2-メトキシピリジンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(11mg, 28％)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.23(3H, s), 1.28(3H, s), 1.31(3H, s), 2.46(1H, dd, J＝13.8, 7.4Hz), 2.62(1H, dd, J＝13.8, 6.8Hz), 3.86(3H, s), 4.97(1H, d, J＝14.3Hz), 4.97(1H, d, J＝12.0Hz), 5.39-5.48(1H, m), 5.69(1H, br), 6.02(1H, d, J＝14.6Hz), 6.03(1H, d, J＝14.6Hz), 6.84(1H, s), 7.04(1H, dd, J＝7.3, 4.9Hz), 7.73(1H, dd, J＝7.3, 1.9Hz), 8.12(1H, dd, J＝4.9, 1.9Hz).MS：381(M＋＋1)。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.23(3H, s), 1.28(3H, s), 1.31(3H, s), 2.46(1H, dd, J＝13.8, 7.4Hz), 2.62(1H, dd, J＝13.8, 6.8Hz), 3.86(3H, s), 4.97(1H, d, J＝14.3Hz), 4.97(1H, d, J＝12.0Hz), 5.39-5.48(1H, m), 5.69(1H, br), 6.02(1H, d, J＝14.6Hz), 6.03(1H, d, J＝14.6Hz), 6.84(1H, s), 7.04(1H, dd, J＝7.3, 4.9Hz), 7.73(1H, dd, J＝7.3, 1.9Hz), 8.12(1H, dd, J＝4.9, 1.9Hz).MS：381(M＋＋1)。
実施例78
6-アリル-4-(1H-インドール-7-イル)-6,8,8-トリメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]キノリン-7-オン
6-アリル-4-(1H-インドール-7-イル)-6,8,8-トリメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]キノリン-7-オン
実施例74、3)の4-ブロモ-3-メトキシフェノールの代わりに7-ブロモインドールを用いて、同様の方法に従い標記化合物(26mg, 55％)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.26(3H, s), 1.31(3H, s), 1.36(3H, s), 2.54-2.67(2H, m), 4.97(1H, d, J＝11.7Hz), 4.98(1H, d, J＝15.6Hz), 5.42-5.51(1H, m), 5.67(1H, s), 6.11(1H, d, J＝5.7Hz), 6.12(1H, d, J＝5.7Hz), 6.48(1H, dd, J＝3.0, 1.8Hz), 6.79(1H, s), 7.03-7.09(2H, m), 7.29(1H, dd, J＝3.0, 2.7Hz), 7.52(1H, dd, J＝6.6, 2.4Hz), 10.63(1H, br).MS：389(M＋＋1)。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.26(3H, s), 1.31(3H, s), 1.36(3H, s), 2.54-2.67(2H, m), 4.97(1H, d, J＝11.7Hz), 4.98(1H, d, J＝15.6Hz), 5.42-5.51(1H, m), 5.67(1H, s), 6.11(1H, d, J＝5.7Hz), 6.12(1H, d, J＝5.7Hz), 6.48(1H, dd, J＝3.0, 1.8Hz), 6.79(1H, s), 7.03-7.09(2H, m), 7.29(1H, dd, J＝3.0, 2.7Hz), 7.52(1H, dd, J＝6.6, 2.4Hz), 10.63(1H, br).MS：389(M＋＋1)。
実施例79
6-アリル-6,8,8-トリメチル-4-(キノリン-5-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]キノリン-7-オン
6-アリル-6,8,8-トリメチル-4-(キノリン-5-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]キノリン-7-オン
実施例74、3)の4-ブロモ-3-メトキシフェノールの代わりに5-ブロモキノリンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(10mg, 29％)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.28(3H ,s), 1.33(3H, s), 1.35(3H, s), 2.46-2.54(1H, m), 2.68(1H, dd, J＝13.1, 7.2Hz), 4.97(1H, d, J＝15.4Hz), 5.00(1H, d, J＝8.2Hz), 5.35-5.51(1H, m), 5.86(1H, br), 6.04(2H, d, J＝4.5Hz), 6.76(1H, s), 7.68-7.72(2H, m), 7.93(1H, dd, J＝7.1, 6.6Hz), 8.10(1H, d, J＝8.4Hz), 8.46(1H, d, J＝8.4Hz), 9.06(1H, d, J＝3.9Hz).MS：401(M＋＋1)。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.28(3H ,s), 1.33(3H, s), 1.35(3H, s), 2.46-2.54(1H, m), 2.68(1H, dd, J＝13.1, 7.2Hz), 4.97(1H, d, J＝15.4Hz), 5.00(1H, d, J＝8.2Hz), 5.35-5.51(1H, m), 5.86(1H, br), 6.04(2H, d, J＝4.5Hz), 6.76(1H, s), 7.68-7.72(2H, m), 7.93(1H, dd, J＝7.1, 6.6Hz), 8.10(1H, d, J＝8.4Hz), 8.46(1H, d, J＝8.4Hz), 9.06(1H, d, J＝3.9Hz).MS：401(M＋＋1)。
実施例80
4-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2-ジフルオロ-6,6,8,8-テトラメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]キノリン-7-オン
4-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2-ジフルオロ-6,6,8,8-テトラメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]キノリン-7-オン
実施例1、1)の4-アミノインダンの代わりに4-アミノ-2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソールを、実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに4-ヨード-3,5-ジメチルイソキサゾールを用いて、実施例1、1)〜10)の方法に従い標記化合物(5.0mg, 1％)を得た。
NMR(300MHz, CDCl3)δ：1.41(6H ,s), 1.46(6H, s), 2.27(3H, s), 2.40(3H, s), 3.93(1H, s), 6.76(1H, s).MS：379(M＋＋1)。
NMR(300MHz, CDCl3)δ：1.41(6H ,s), 1.46(6H, s), 2.27(3H, s), 2.40(3H, s), 3.93(1H, s), 6.76(1H, s).MS：379(M＋＋1)。
実施例81
4-(2-シアノ-3-メチルチオフェン-4-イル)-2,2-ジフルオロ-6,6,8,8-テトラメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]キノリン-7-オン
4-(2-シアノ-3-メチルチオフェン-4-イル)-2,2-ジフルオロ-6,6,8,8-テトラメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]キノリン-7-オン
実施例80の4-ヨード-3,5-ジメチルイソキサゾールの代わりに4-ブロモ-3-メチルチオフェン-2-カルボニトリルを用いて、同様の方法に従い標記化合物(7.6mg，19％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.30(6H ,s), 1.39(6H, s), 2.36(3H, s), 6.58(1H, s), 7.07(1H, s), 8.06(1H, s).MS：405(M＋＋1)。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.30(6H ,s), 1.39(6H, s), 2.36(3H, s), 6.58(1H, s), 7.07(1H, s), 8.06(1H, s).MS：405(M＋＋1)。
実施例82
2,2-ジフルオロ-4-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-6,6,8,8-テトラメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]キノリン-7-オン
2,2-ジフルオロ-4-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-6,6,8,8-テトラメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]キノリン-7-オン
実施例80の4-ヨード-3,5-ジメチルイソキサゾールの代わりに5-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(15mg，38％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.36(6H ,s), 1.42(6H, s), 6.97(1H, s), 7.40(1H, s), 7.57(1H, dd, J＝6.7, 4.9Hz), 7.94-8.00(2H, m), 8.22-8.25(2H, m).MS：400(M＋＋1)。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.36(6H ,s), 1.42(6H, s), 6.97(1H, s), 7.40(1H, s), 7.57(1H, dd, J＝6.7, 4.9Hz), 7.94-8.00(2H, m), 8.22-8.25(2H, m).MS：400(M＋＋1)。
実施例83
2,2-ジフルオロ-6,6,8,8-テトラメチル-4-(キノリン-5-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]キノリン-7-オン
2,2-ジフルオロ-6,6,8,8-テトラメチル-4-(キノリン-5-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]キノリン-7-オン
実施例80の4-ヨード-3,5-ジメチルイソキサゾールの代わりに5-ブロモキノリンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(6.2mg，15％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.35(6H ,s), 1.42(6H, s), 6.62(1H, s), 7.15(1H, s), 7.68(1H, dd, J＝8.5, 4.0Hz), 7.74(1H, d, J＝6.9Hz), 7.94(1H, dd, J＝8.5, 6.9Hz), 8.15(1H, d, J＝8.5Hz), 8.34(1H, d, J＝8.5Hz), 9.05(1H, dd, J＝4.0, 1.2Hz).MS：411(M＋＋1)。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.35(6H ,s), 1.42(6H, s), 6.62(1H, s), 7.15(1H, s), 7.68(1H, dd, J＝8.5, 4.0Hz), 7.74(1H, d, J＝6.9Hz), 7.94(1H, dd, J＝8.5, 6.9Hz), 8.15(1H, d, J＝8.5Hz), 8.34(1H, d, J＝8.5Hz), 9.05(1H, dd, J＝4.0, 1.2Hz).MS：411(M＋＋1)。
実施例84
1) 7-メトキシ-2,2,4-トリメチル-1,2-ジヒドロキノリン
m-アニシジン(400g)のアセトン(7.2l)溶液にカテコール(33g)とヨウ素(27g)を加え、4日間加熱還流した。反応液をシルカゲルで濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣を順相クロマトグラフィー(溶出溶媒ヘキサン-酢酸エチル＝10：1→5：1)に付し、標記化合物(234g, 35％)を得た。
NMR(400MHz, CDCl3)δ：1.26(6H, s), 1.96(3H, d, J＝1.4Hz), 3.75(3H, s), 3.75(1H, br), 5.19(1H, d, J＝1.4Hz), 6.01(1H, d, J＝2.5Hz), 6.20(1H, dd, J＝8.4, 2.5Hz), 6.82(1H, d, J＝8.4Hz)。
NMR(400MHz, CDCl3)δ：1.26(6H, s), 1.96(3H, d, J＝1.4Hz), 3.75(3H, s), 3.75(1H, br), 5.19(1H, d, J＝1.4Hz), 6.01(1H, d, J＝2.5Hz), 6.20(1H, dd, J＝8.4, 2.5Hz), 6.82(1H, d, J＝8.4Hz)。
2) 7-メトキシ-2,2,4-トリメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-オール
実施例1、2)の2,2,4-トリメチル-2,7,8,9-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリンの代わりに前工程の化合物(213g)を用いて、同様の方法に従い標記化合物(161g，69％)を得た。
NMR(400MHz, CDCl3)δ：1.09(3H, s), 1.27(3H, s), 1.39(3H, d, J＝6.6Hz), 2.61-2.68(1H, m), 3.30(1H, d, J＝9.5Hz), 3.73(3H, s), 3.73(1H, br), 6.03(1H, d, J＝2.5Hz), 6.29(1H, dd, J＝8.5, 2.5Hz), 7.06(1H, d, J＝8.5Hz)。
NMR(400MHz, CDCl3)δ：1.09(3H, s), 1.27(3H, s), 1.39(3H, d, J＝6.6Hz), 2.61-2.68(1H, m), 3.30(1H, d, J＝9.5Hz), 3.73(3H, s), 3.73(1H, br), 6.03(1H, d, J＝2.5Hz), 6.29(1H, dd, J＝8.5, 2.5Hz), 7.06(1H, d, J＝8.5Hz)。
3) 6-ブロモ-7-メトキシ-2,2,4-トリメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-オール
実施例1、3)の2,2,4-トリメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オールの代わりに前工程の化合物(104g)を用いて、同様の方法に従い標記化合物(137g，97％)を得た。
NMR(400MHz, CDCl3)δ：1.06(3H, s), 1.27(3H, s), 1.40(3H, d, J＝6.9Hz), 1.77(1H, d, J＝5.9Hz), 2.65-2.69(1H, m), 3.30(1H, dd, J＝9.2, 5.9Hz), 3.44(3H, s), 3.70(1H, br), 6.59(1H, s), 7.27(1H, s)。
NMR(400MHz, CDCl3)δ：1.06(3H, s), 1.27(3H, s), 1.40(3H, d, J＝6.9Hz), 1.77(1H, d, J＝5.9Hz), 2.65-2.69(1H, m), 3.30(1H, dd, J＝9.2, 5.9Hz), 3.44(3H, s), 3.70(1H, br), 6.59(1H, s), 7.27(1H, s)。
4) 6-ブロモ-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-7-メトキシ-2,2,4-トリメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン
実施例1、4)の6-ブロモ-2,2,4-トリメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オールの代わりに前工程の化合物(18g)を用いて、同様の方法に従い標記化合物(25g，100％)を得た。
NMR(400MHz, CDCl3)δ：0.10(3H, s), 0.13(3H, s), 0.94(9H, s), 1.05(3H, s), 1.20(3H, s), 1.30(3H, d, J＝6.8Hz), 2.60-2.68(1H, m), 3.32(1H, d, J＝9.1Hz), 3.64(1H, br), 3.79(3H, s), 6.03(1H, s), 7.23(1H, s)。
NMR(400MHz, CDCl3)δ：0.10(3H, s), 0.13(3H, s), 0.94(9H, s), 1.05(3H, s), 1.20(3H, s), 1.30(3H, d, J＝6.8Hz), 2.60-2.68(1H, m), 3.32(1H, d, J＝9.1Hz), 3.64(1H, br), 3.79(3H, s), 6.03(1H, s), 7.23(1H, s)。
5) 6-ブロモ-3-ヒドロキシ-7-メトキシ-2,2,4-トリメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
実施例68、9)の4-ブロモ-7-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-6,8,8-トリメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]キノリンの代わりに前工程の化合物(25g)を用いて、同様の方法に従い標記化合物(10g，42％)を得た。
NMR(400MHz, CDCl3)δ：1.36(3H, d, J＝6.9Hz), 1.39(3H, s), 1.50(9H, s), 1.61(3H, s), 1.88(1H, d, J＝6.2Hz), 2.68-2.72(1H, m), 3.13(1H, dd, J＝8.9, 6.2Hz), 3.85(3H, s), 6.81(1H, s), 7.27(1H, s)。
NMR(400MHz, CDCl3)δ：1.36(3H, d, J＝6.9Hz), 1.39(3H, s), 1.50(9H, s), 1.61(3H, s), 1.88(1H, d, J＝6.2Hz), 2.68-2.72(1H, m), 3.13(1H, dd, J＝8.9, 6.2Hz), 3.85(3H, s), 6.81(1H, s), 7.27(1H, s)。
6) 6-ブロモ-7-メトキシ-2,2,4-トリメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-オン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
実施例1、7)の6-ブロモ-3-ヒドロキシ-2,2,4-トリメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの代わりに前工程の化合物(10g)を用いて、同様の方法に従い標記化合物(7.3g，72％)を得た。
NMR(400MHz, CDCl3)δ：1.42(3H, s), 1.43(3H, d, J＝6.8Hz), 1.53(9H, s), 1.72(3H, s), 3.76-3.79(1H, m), 3.88(3H, s), 6.86(1H, s), 7.26(1H, s)。
NMR(400MHz, CDCl3)δ：1.42(3H, s), 1.43(3H, d, J＝6.8Hz), 1.53(9H, s), 1.72(3H, s), 3.76-3.79(1H, m), 3.88(3H, s), 6.86(1H, s), 7.26(1H, s)。
7) 6-ブロモ-7-メトキシ-2,2,4,4-テトラメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-オン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
実施例1、8)の6-ブロモ-2,2,4-トリメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの代わりに前工程の化合物(7.3g)を用いて、同様の方法に従い標記化合物(7.6g，100％)を得た。
NMR(400MHz, CDCl3)δ：1.46(6H, s), 1.52(9H, s), 1.58(6H, s), 3.88(3H, s), 6.80(1H, s), 7.35(1H, s)。
NMR(400MHz, CDCl3)δ：1.46(6H, s), 1.52(9H, s), 1.58(6H, s), 3.88(3H, s), 6.80(1H, s), 7.35(1H, s)。
8) 6-ブロモ-7-ヒドロキシ-2,2,4,4-テトラメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-オン
前工程の化合物(4.9g)のCH2Cl2(50ml)溶液に、氷冷下、1.0M 三臭素ホウ素/ CH2Cl2 溶液(30ml)を滴下し、室温にて3時間攪拌した。反応溶液に1N 水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和した後、CHCl3で抽出した。有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を順相クロマトグラフィー(溶出溶媒ヘキサン→ヘキサン-酢酸エチル＝7：3)に付し、標記化合物(3.2g, 91％)を得た。
NMR(400MHz, CDCl3)δ：1.31(6H, s), 1.40(6H, s), 3.65(1H, br), 5.38(1H, s), 6.38(1H, s), 7.20(1H, s)。
NMR(400MHz, CDCl3)δ：1.31(6H, s), 1.40(6H, s), 3.65(1H, br), 5.38(1H, s), 6.38(1H, s), 7.20(1H, s)。
9) 6-ブロモ-7-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,2,4,4-テトラメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-オン
前工程の化合物(2.5g)のDMF(40ml)溶液に、炭酸カリウム(1.4g)及び2-ブロモエタノールを加え、120℃にて3時間攪拌した。反応液を水にて希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を順相クロマトグラフィー(溶出溶媒ヘキサン→ヘキサン-酢酸エチル＝20：1)に付し、標記化合物(2.9g, 100％)を得た。
NMR(400MHz, CDCl3)δ：1.31(6H, s), 1.40(6H, s), 2.26(1H, t, J＝6.4Hz), 3.95-3.99(2H, m), 4.09-4.11(2H, m), 4.52(1H, s), 6.29(1H, s), 7.29(1H, s)。
NMR(400MHz, CDCl3)δ：1.31(6H, s), 1.40(6H, s), 2.26(1H, t, J＝6.4Hz), 3.95-3.99(2H, m), 4.09-4.11(2H, m), 4.52(1H, s), 6.29(1H, s), 7.29(1H, s)。
10) 6,8-ジブロモ-7-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,2,4,4-テトラメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-オン
前工程の化合物(2.3g)のTHF(30ml)溶液に、氷冷下、臭化水素酸ピリジニウムペルブロミド(4.1g)を加え、1時間攪拌した。反応溶液に1N 水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を順相クロマトグラフィー(溶出溶媒ヘキサン→ヘキサン-酢酸エチル＝3：2)に付し、標記化合物(2.2g, 81％)を得た。
NMR(400MHz, CDCl3)δ：1.34(6H, s), 1.43(6H, s), 2.42(1H, t, J＝6.4Hz), 3.98-4.02(2H, m), 4.18-4.21(2H, m), 4.50(1H, br), 7.31(1H, s)。
NMR(400MHz, CDCl3)δ：1.34(6H, s), 1.43(6H, s), 2.42(1H, t, J＝6.4Hz), 3.98-4.02(2H, m), 4.18-4.21(2H, m), 4.50(1H, br), 7.31(1H, s)。
11) 6,8-ジブロモ-7-(2-ブロモエトキシ)-2,2,4,4-テトラメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-オン
前工程の化合物(2.2g)のジエチルエーテル(10ml)溶液に、トリフェニルホスフィン(2.8g)及び四臭化炭素(3.5g)を加え、室温にて1時間攪拌した。反応溶液を1N 水酸化ナトリウム水溶液にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を順相クロマトグラフィー(溶出溶媒ヘキサン→ヘキサン-酢酸エチル＝4：1)に付し、標記化合物(2.6g, 100％)を得た。
NMR(400MHz, CDCl3)δ：1.34(6H, s), 1.42(6H, s), 3.74(2H, t, J＝6.6Hz), 4.32(2H, t, J＝6.6Hz), 4.50(1H, br), 7.30(1H, s)。
NMR(400MHz, CDCl3)δ：1.34(6H, s), 1.42(6H, s), 3.74(2H, t, J＝6.6Hz), 4.32(2H, t, J＝6.6Hz), 4.50(1H, br), 7.30(1H, s)。
12) 6-ブロモ-2,2,4,4-テトラメチル-1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オン
前工程の化合物(2.8g)のTHF(60ml)溶液を-78℃に冷却し、1.6M n-ブチルリチウム-ヘキサン溶液(7.0ml)を滴下した後、1時間攪拌した。反応溶液を水にて希釈した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を順相クロマトグラフィー(溶出溶媒ヘキサン→ヘキサン-酢酸エチル＝7：3)に付し、標記化合物(590mg, 32％)を得た。
NMR(400MHz, CDCl3)δ：1.33(6H, s), 1.41(6H, s), 3.14(2H, t, J＝8.6Hz), 3.39(1H, br), 4.73(2H, t, J＝8.6Hz), 7.08(1H, s)。
NMR(400MHz, CDCl3)δ：1.33(6H, s), 1.41(6H, s), 3.14(2H, t, J＝8.6Hz), 3.39(1H, br), 4.73(2H, t, J＝8.6Hz), 7.08(1H, s)。
13) 2,2,4,4-テトラメチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オン
実施例1、9)の6-ブロモ-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの代わりに前工程の化合物(300mg)を用いて、同様の方法に従い標記化合物(343mg，100％)を得た。
NMR(400MHz, CDCl3)δ：1.24(6H, s), 1.33(12H, s), 1.45(6H, s), 2.98(2H, t, J＝8.7Hz), 3.55(1H, br), 4.71(2H, t, J＝8.7Hz), 7.38(1H, s)。
NMR(400MHz, CDCl3)δ：1.24(6H, s), 1.33(12H, s), 1.45(6H, s), 2.98(2H, t, J＝8.7Hz), 3.55(1H, br), 4.71(2H, t, J＝8.7Hz), 7.38(1H, s)。
14) 6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オン
前工程の化合物(30mg)のDMF(1.5ml)溶液に4-ヨード-3,5-ジメチルイソキサゾール(18mg)、2.0M炭酸カリウム水溶液(120μl)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2.8mg)を加え、130℃にて2時間攪拌した。反応溶液を水及び酢酸エチルにて希釈した後、珪藻土カラムにて濾過し、溶媒を留去した。残渣を高速液体クロマトグラフィーに付し、標記化合物(17mg，60％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.27(6H, s), 1.33(6H, s), 2.13(3H, s), 2.28(3H, s), 3.11(2H, t, J＝8.7Hz), 4.57(2H, t, J＝8.7Hz), 5.56(1H, s), 6.81(1H, s).MS：341(M＋＋1)。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.27(6H, s), 1.33(6H, s), 2.13(3H, s), 2.28(3H, s), 3.11(2H, t, J＝8.7Hz), 4.57(2H, t, J＝8.7Hz), 5.56(1H, s), 6.81(1H, s).MS：341(M＋＋1)。
実施例85
6-(3-ヒドロキシメチル-5-メチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オン
6-(3-ヒドロキシメチル-5-メチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オン
実施例84、14)の4-ヨード-3,5-ジメチルイソキサゾールの代わりに(4-ブロモ-5-メチルイソキサゾール-3-イル)メタノールを用いて、同様の方法に従い標記化合物(6.7mg, 23％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.27(6H, s), 1.33(6H, s), 2.31(3H, s), 3.10(2H, t, J＝8.6Hz), 4.41(2H, d, J＝5,6Hz), 4.57(2H, t, J＝8.6Hz), 5.25(1H, t, J＝5.6Hz), 5.54(1H, s), 7.03(1H, s).MS：357(M＋＋1)。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.27(6H, s), 1.33(6H, s), 2.31(3H, s), 3.10(2H, t, J＝8.6Hz), 4.41(2H, d, J＝5,6Hz), 4.57(2H, t, J＝8.6Hz), 5.25(1H, t, J＝5.6Hz), 5.54(1H, s), 7.03(1H, s).MS：357(M＋＋1)。
実施例86
6-(3-アミノ-5-メチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オン
6-(3-アミノ-5-メチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オン
実施例84、14)の4-ヨード-3,5-ジメチルイソキサゾールの代わりに3-アミノ-4-ブロモ-5-メチルイソキサゾールを用いて、同様の方法に従い標記化合物(0.9mg, 3％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.26(6H, s), 1.33(6H, s), 2.19(3H, s), 3.10(2H, t, J＝8.6Hz), 4.59(2H, t, J＝8.6Hz), 5.07(2H, br), 5.52(1H, s), 6.81(1H, s).MS：342(M＋＋1)。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.26(6H, s), 1.33(6H, s), 2.19(3H, s), 3.10(2H, t, J＝8.6Hz), 4.59(2H, t, J＝8.6Hz), 5.07(2H, br), 5.52(1H, s), 6.81(1H, s).MS：342(M＋＋1)。
実施例87
6-(2-シアノ-3-メチルチオフェン-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オン
6-(2-シアノ-3-メチルチオフェン-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オン
実施例84、14)の4-ヨード-3,5-ジメチルイソキサゾールの代わりに4-ブロモ-3-メチルチオフェン-2-カルボニトリルを用いて、同様の方法に従い標記化合物(9.7mg, 33％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.27(6H, s), 1.33(6H, s), 2.30(3H, s), 3.11(2H, t, J＝8.6Hz), 4.57(2H, t, J＝8.6Hz), 5.60(1H, br), 6.87(1H, s), 7.80(1H, s).MS：367(M＋＋1)。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.27(6H, s), 1.33(6H, s), 2.30(3H, s), 3.11(2H, t, J＝8.6Hz), 4.57(2H, t, J＝8.6Hz), 5.60(1H, br), 6.87(1H, s), 7.80(1H, s).MS：367(M＋＋1)。
実施例88
6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オン
6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オン
実施例84、14)の4-ヨード-3,5-ジメチルイソキサゾールの代わりに5-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(21mg, 73％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.33(6H, s), 1.38(6H, s), 3.18(2H, t, J＝8.6Hz), 4.67(2H, t, J＝8.6Hz), 6.08(1H, br), 7.20(1H, s), 7.49(1H, d, J＝6.9Hz), 7.91(1H, d, J＝8.8Hz), 7.97-8.01(2H, m), 8.17(1H, d, J＝2.1Hz).MS：362(M＋＋1)。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.33(6H, s), 1.38(6H, s), 3.18(2H, t, J＝8.6Hz), 4.67(2H, t, J＝8.6Hz), 6.08(1H, br), 7.20(1H, s), 7.49(1H, d, J＝6.9Hz), 7.91(1H, d, J＝8.8Hz), 7.97-8.01(2H, m), 8.17(1H, d, J＝2.1Hz).MS：362(M＋＋1)。
実施例89
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-5-イル)-1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オン
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-5-イル)-1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オン
実施例84、14)の4-ヨード-3,5-ジメチルイソキサゾールの代わりに5-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(10mg, 35％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.32(6H, s), 1.38(6H, s), 3.17(2H, t, J＝8.6Hz), 4.69(2H, t, J＝8.6Hz), 6.03(1H, br), 7.18-7.20(2H, m), 7.71(1H, dd, J＝9.0, 7.1Hz), 7.86(1H, d, J＝9.0Hz), 9.20(1H, s).MS：363(M＋＋1)。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.32(6H, s), 1.38(6H, s), 3.17(2H, t, J＝8.6Hz), 4.69(2H, t, J＝8.6Hz), 6.03(1H, br), 7.18-7.20(2H, m), 7.71(1H, dd, J＝9.0, 7.1Hz), 7.86(1H, d, J＝9.0Hz), 9.20(1H, s).MS：363(M＋＋1)。
実施例90
6-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オン
6-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オン
実施例84、14)の4-ヨード-3,5-ジメチルイソキサゾールの代わりに5-クロロイミダゾ[1,2-a]ピラジンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(20mg, 69％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.32(6H, s), 1.38(6H, s), 3.18(2H, t, J＝8.6Hz), 4.67(2H, t, J＝8.6Hz), 6.02(1H, br), 7.22(1H, s), 7.99(1H, s), 8.05(1H, d, J＝1.1Hz), 8.10(1H, s), 9.17(1H, s).MS：363(M＋＋1)。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.32(6H, s), 1.38(6H, s), 3.18(2H, t, J＝8.6Hz), 4.67(2H, t, J＝8.6Hz), 6.02(1H, br), 7.22(1H, s), 7.99(1H, s), 8.05(1H, d, J＝1.1Hz), 8.10(1H, s), 9.17(1H, s).MS：363(M＋＋1)。
実施例91
2,2,4,4-テトラメチル-6-(キノリン-5-イル)-1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オン
2,2,4,4-テトラメチル-6-(キノリン-5-イル)-1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オン
実施例84、14)の4-ヨード-3,5-ジメチルイソキサゾールの代わりに5-ブロモキノリンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(20mg, 66％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.32(6H, s), 1.37(6H, s), 3.17(2H, t, J＝8.6Hz), 4.53(2H, t, J＝8.6Hz), 5.71(1H, br), 6.98(1H, s), 7.66(1H, d, J＝7.5Hz), 7.73(1H, dd, J＝8.6, 4.6Hz), 7.94(1H, dd, J＝8.4, 7.5Hz), 8.08(1H, d, J＝8.4Hz), 8.43(1H, d, J＝8.6Hz), 9.08(1H, dd, J＝4.6, 1.4Hz).MS：373(M＋＋1)。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.32(6H, s), 1.37(6H, s), 3.17(2H, t, J＝8.6Hz), 4.53(2H, t, J＝8.6Hz), 5.71(1H, br), 6.98(1H, s), 7.66(1H, d, J＝7.5Hz), 7.73(1H, dd, J＝8.6, 4.6Hz), 7.94(1H, dd, J＝8.4, 7.5Hz), 8.08(1H, d, J＝8.4Hz), 8.43(1H, d, J＝8.6Hz), 9.08(1H, dd, J＝4.6, 1.4Hz).MS：373(M＋＋1)。
実施例92
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,8]ナフチリジン-4-イル)-1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オン
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,8]ナフチリジン-4-イル)-1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オン
実施例84、14)の4-ヨード-3,5-ジメチルイソキサゾールの代わりに4-クロロ[1,8]ナフチリジンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(23mg, 47％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.33(6H, s), 1.38(6H, s), 3.18(2H, t, J＝8.7Hz), 4.61(2H, t, J＝8.7Hz), 6.02(1H, br), 7.11(1H, s), 7.76(1H, dd, J＝8.5, 4.3Hz), 7.78(1H, d, J＝5.0Hz), 8.49(1H, dd, J＝8.5, 1.6Hz), 9.14(1H, d, J＝5.0Hz), 9.17(1H, dd, J＝4.3, 1.6Hz).MS：374(M＋＋1)。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.33(6H, s), 1.38(6H, s), 3.18(2H, t, J＝8.7Hz), 4.61(2H, t, J＝8.7Hz), 6.02(1H, br), 7.11(1H, s), 7.76(1H, dd, J＝8.5, 4.3Hz), 7.78(1H, d, J＝5.0Hz), 8.49(1H, dd, J＝8.5, 1.6Hz), 9.14(1H, d, J＝5.0Hz), 9.17(1H, dd, J＝4.3, 1.6Hz).MS：374(M＋＋1)。
実施例93
1) 6-ブロモ-2,2,4,4-テトラメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オン
実施例84、12)で得られた6-ブロモ-2,2,4,4-テトラメチル-1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オン(426mg)のジオキサン(13ml)溶液に2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(447mg)を加え、2時間加熱還流した。沈殿を濾去し、溶媒を減圧留去した後、残渣を順相クロマトグラフィー(溶出溶媒ヘキサン→ヘキサン-酢酸エチル＝7：3)に付し、標記化合物(125mg, 30％)を得た。
NMR(400MHz, CDCl3)δ：1.37(6H, s), 1.46(6H, s), 3.88(1H, br), 6.77(1H, d, J＝2.2Hz), 7.28(1H, s), 7.63(1H, d, J＝2.2Hz)。
NMR(400MHz, CDCl3)δ：1.37(6H, s), 1.46(6H, s), 3.88(1H, br), 6.77(1H, d, J＝2.2Hz), 7.28(1H, s), 7.63(1H, d, J＝2.2Hz)。
2) 2,2,4,4-テトラメチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オン
実施例1、9)の6-ブロモ-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの代わりに前工程の化合物(125mg)を用いて、同様の方法に従い標記化合物(143mg，100％)を得た。
NMR(400MHz, CDCl3)δ：1.26(6H, s), 1.39(12H, s), 1.51(6H, s), 4.05(1H, br), 6.68(1H, d, J＝2.3Hz), 7.61(1H, s), 7.67(1H, d, J＝2.3Hz)。
NMR(400MHz, CDCl3)δ：1.26(6H, s), 1.39(12H, s), 1.51(6H, s), 4.05(1H, br), 6.68(1H, d, J＝2.3Hz), 7.61(1H, s), 7.67(1H, d, J＝2.3Hz)。
3) 6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オン
実施例84、14)の2,2,4,4-テトラメチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オンの代わりに前工程の化合物を用いて、同様の方法に従い標記化合物(43mg, 32％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.31(6H, s), 1.40(6H, s), 2.18(3H, s), 2.35(3H, s), 6.30(1H, s), 7.07(1H, s), 7.28(1H, d, J＝2.3Hz), 7.85(1H, d, J＝2.3Hz).MS：339(M＋＋1)。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.31(6H, s), 1.40(6H, s), 2.18(3H, s), 2.35(3H, s), 6.30(1H, s), 7.07(1H, s), 7.28(1H, d, J＝2.3Hz), 7.85(1H, d, J＝2.3Hz).MS：339(M＋＋1)。
実施例94
6-(3-ヒドロキシメチル-5-メチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オン
6-(3-ヒドロキシメチル-5-メチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オン
実施例93、3)の4-ヨード-3,5-ジメチルイソキサゾールの代わりに(4-ブロモ-5-メチルイソキサゾール-3-イル)メタノールを用いて、同様の方法に従い標記化合物(1.2mg, 12％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.31(6H, s), 1.40(6H, s), 2.37(3H, s), 4.47(2H, d, J＝5,4Hz), 5.32(1H, t, J＝5.4Hz), 6.27(1H, s), 7.27(1H, d, J＝2.2Hz), 7.28(1H, s), 7.84(1H, d, J＝2.2Hz).MS：355(M＋＋1)。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.31(6H, s), 1.40(6H, s), 2.37(3H, s), 4.47(2H, d, J＝5,4Hz), 5.32(1H, t, J＝5.4Hz), 6.27(1H, s), 7.27(1H, d, J＝2.2Hz), 7.28(1H, s), 7.84(1H, d, J＝2.2Hz).MS：355(M＋＋1)。
実施例95
6-(3-アミノ-5-メチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オン
6-(3-アミノ-5-メチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オン
実施例93、3)の4-ヨード-3,5-ジメチルイソキサゾールの代わりに3-アミノ-4-ブロモ-5-メチルイソキサゾールを用いて、同様の方法に従い標記化合物(1.0mg, 11％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.30(6H, s), 1.40(6H, s), 2.21(3H, s), 5.20(2H, br), 6.23(1H, s), 7.04(1H, s), 7.26(1H, d, J＝2.2Hz), 7.84(1H, d, J＝2.2Hz).MS：340(M＋＋1)。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.30(6H, s), 1.40(6H, s), 2.21(3H, s), 5.20(2H, br), 6.23(1H, s), 7.04(1H, s), 7.26(1H, d, J＝2.2Hz), 7.84(1H, d, J＝2.2Hz).MS：340(M＋＋1)。
実施例96
2,2,4,4-テトラメチル-6-(2-シアノ-3-メチルチオフェン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オン
2,2,4,4-テトラメチル-6-(2-シアノ-3-メチルチオフェン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オン
実施例93 U3)の4-ヨード-3,5-ジメチルイソキサゾールの代わりに4-ブロモ-3-メチルチオフェン-2-カルボニトリルを用いて、同様の方法に従い標記化合物(1.4mg, 14％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.31(6H, s), 1.40(6H, s), 2.34(3H, s), 6.35(1H, s), 7.13(1H, s), 7.29(1H, d, J＝2.2Hz), 7.86(1H, d, J＝2.2Hz), 8.03(1H, s).MS：365(M＋＋1)。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.31(6H, s), 1.40(6H, s), 2.34(3H, s), 6.35(1H, s), 7.13(1H, s), 7.29(1H, d, J＝2.2Hz), 7.86(1H, d, J＝2.2Hz), 8.03(1H, s).MS：365(M＋＋1)。
実施例97
6-(3,5-ジメチル-3H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オン
6-(3,5-ジメチル-3H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オン
実施例93、3)の4-ヨード-3,5-ジメチルイソキサゾールの代わりに4-ブロモ-3,5-ジメチル-3H-[1,2,3]トリアゾールを用いて、同様の方法に従い標記化合物(0.5mg, 5％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.33(6H, s), 1.41(6H, s), 2.18(3H, s), 3.88(3H, s), 6.50(1H, s), 7.19(1H, s), 7.32(1H, d, J＝2.1Hz), 7.88(1H, d, J＝2.1Hz).MS：339 (M＋＋1)。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.33(6H, s), 1.41(6H, s), 2.18(3H, s), 3.88(3H, s), 6.50(1H, s), 7.19(1H, s), 7.32(1H, d, J＝2.1Hz), 7.88(1H, d, J＝2.1Hz).MS：339 (M＋＋1)。
実施例98
6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オン
6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オン
実施例93、3)の4-ヨード-3,5-ジメチルイソキサゾールの代わりに5-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(1.5mg, 15％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.37(6H, s), 1.44(6H, s), 6.80(1H, s), 7.39(1H, d, J＝2.1Hz), 7.50(1H, s), 7.61(1H, d, J＝6.7Hz), 7.94-8.01(3H, m), 8.16(1H, d, J＝1.6Hz).MS：360(M＋＋1)。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.37(6H, s), 1.44(6H, s), 6.80(1H, s), 7.39(1H, d, J＝2.1Hz), 7.50(1H, s), 7.61(1H, d, J＝6.7Hz), 7.94-8.01(3H, m), 8.16(1H, d, J＝1.6Hz).MS：360(M＋＋1)。
実施例99
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オン
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オン
実施例93、1)の6-ブロモ-2,2,4,4-テトラメチル-1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オンの代わりに、実施例89で得られた2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-5-イル)-1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(1.5mg, 24％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.36(6H, s), 1.44(6H, s), 6.68(1H, s), 7.12(1H, d, J＝6.8Hz), 7.36(1H, d, J＝2.2Hz), 7.48-7.52(2H, m), 7.81(1H, d, J＝9.2Hz), 7.90(1H, d, J＝2.2Hz), 8.95(1H, s).MS：361(M＋＋1)。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.36(6H, s), 1.44(6H, s), 6.68(1H, s), 7.12(1H, d, J＝6.8Hz), 7.36(1H, d, J＝2.2Hz), 7.48-7.52(2H, m), 7.81(1H, d, J＝9.2Hz), 7.90(1H, d, J＝2.2Hz), 8.95(1H, s).MS：361(M＋＋1)。
実施例100
6-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オン
6-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オン
実施例93、3)の4-ヨード-3,5-ジメチルイソキサゾールの代わりに5-クロロイミダゾ[1,2-a]ピラジンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(3.1mg, 32％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.36(6H, s), 1.45(6H, s), 6.72(1H, br), 7.38(1H, d, J＝2.0Hz), 7.51(1H, s), 7.86(1H, s), 7.91(1H, d, J＝2.0Hz), 7.94(1H ,s), 8.14(1H, s), 9.16(1H, s).MS：361(M＋＋1)。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.36(6H, s), 1.45(6H, s), 6.72(1H, br), 7.38(1H, d, J＝2.0Hz), 7.51(1H, s), 7.86(1H, s), 7.91(1H, d, J＝2.0Hz), 7.94(1H ,s), 8.14(1H, s), 9.16(1H, s).MS：361(M＋＋1)。
実施例101
2,2,4,4-テトラメチル-6-(キノリン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オン
2,2,4,4-テトラメチル-6-(キノリン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オン
実施例93、3)の4-ヨード-3,5-ジメチルイソキサゾールの代わりに5-ブロモキノリンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(5.1mg, 51％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.36(6H, s), 1.44(6H, s), 5.71(1H, br), 6.42(1H, br), 7.21(1H, s), 7.34(1H, d, J＝2.2Hz), 7.67(1H, dd, J＝8.5, 4.4Hz), 7.79(1H, d, J＝2.2Hz), 7.80(1H, d, J＝7.2Hz), 7.98(1H, dd, J＝8.4, 7.2Hz), 8.15(1H, d, J＝8.4Hz), 8.27(1H, d, J＝8.5Hz), 9.07(1H, dd, J＝4.4, 1.4Hz).MS：371(M＋＋1)。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.36(6H, s), 1.44(6H, s), 5.71(1H, br), 6.42(1H, br), 7.21(1H, s), 7.34(1H, d, J＝2.2Hz), 7.67(1H, dd, J＝8.5, 4.4Hz), 7.79(1H, d, J＝2.2Hz), 7.80(1H, d, J＝7.2Hz), 7.98(1H, dd, J＝8.4, 7.2Hz), 8.15(1H, d, J＝8.4Hz), 8.27(1H, d, J＝8.5Hz), 9.07(1H, dd, J＝4.4, 1.4Hz).MS：371(M＋＋1)。
実施例102
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,8]ナフチリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オン
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,8]ナフチリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オン
実施例93、1)の6-ブロモ-2,2,4,4-テトラメチル-1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オンの代わりに、実施例92で得られた2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,8]ナフチリジン-4-イル)-1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(2.2mg, 22％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.36(6H, s), 1.44(6H, s), 6.55(1H, s), 7.29(1H, s), 7.35(1H, d, J＝2.0Hz), 7.60(1H, dd, J＝8.4, 4.1Hz), 7.73(1H, d, J＝4.4Hz), 7.83(1H, d, J＝2.0Hz), 8.21(1H, d, J＝8.4Hz), 9.10-9.11(1H, m), 9.13(1H, d, J＝4.4Hz).MS：372(M＋＋1)。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.36(6H, s), 1.44(6H, s), 6.55(1H, s), 7.29(1H, s), 7.35(1H, d, J＝2.0Hz), 7.60(1H, dd, J＝8.4, 4.1Hz), 7.73(1H, d, J＝4.4Hz), 7.83(1H, d, J＝2.0Hz), 8.21(1H, d, J＝8.4Hz), 9.10-9.11(1H, m), 9.13(1H, d, J＝4.4Hz).MS：372(M＋＋1)。
実施例103
8-ブロモ-6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オン
8-ブロモ-6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オン
実施例93、3)で得られた6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オン(31mg)のTHF(1.0ml)溶液に、氷冷下、臭化水素酸ピリジニウムペルブロミド(29mg)を加え、室温にて1時間攪拌した。反応溶液に1N 水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を順相クロマトグラフィー(溶出溶媒ヘキサン→ヘキサン-酢酸エチル＝3：2)に付し、標記化合物(17mg, 44％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.30(6H, s), 1.39(6H, s), 2.18(3H, s), 2.35(3H, s), 6.33(1H, s), 7.08(1H, s), 7.37(1H, s)．MS：417(M＋), 419(M＋＋2)。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.30(6H, s), 1.39(6H, s), 2.18(3H, s), 2.35(3H, s), 6.33(1H, s), 7.08(1H, s), 7.37(1H, s)．MS：417(M＋), 419(M＋＋2)。
実施例104
1) 6-ブロモ-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3,7-ジオン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
実施例1、8)で得られた6-ブロモ-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(2.1g)のアセトン(50ml)溶液に過マンガン酸カリウム(7.9g)を加え、0℃に冷却し、三塩化鉄(5.0g)を加えた後、50℃にて16時間攪拌した。反応溶液をイソプロパノール(20ml)及びCHCl3(20ml)にて希釈した後、セライトで濾過し、CHCl3で抽出した。有機層を水、飽和重曹水及び飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を順相クロマトグラフィー(溶出溶媒ヘキサン-酢酸エチル＝3：1)に付し、標記化合物(681mg, 31％, Rf＝0.29[ヘキサン：酢酸エチル＝3：1])及び6-ブロモ-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,7,8-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3,9-ジオン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(293mg, 13％, Rf＝0.33[ヘキサン：酢酸エチル＝3：1])を得た。
NMR(400MHz, CDCl3)δ：1.49(9H, s), 1.52(6H, s), 2.76(2H, br), 3.00(2H, br), 7.45(1H, s)。
NMR(400MHz, CDCl3)δ：1.49(9H, s), 1.52(6H, s), 2.76(2H, br), 3.00(2H, br), 7.45(1H, s)。
2) 6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3,7-ジオン
前工程の化合物(581mg)のイソプロパノール(4ml)溶液に3,5-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)イソキサゾール(357mg)、2.0M炭酸カリウム水溶液(2.0ml)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(77mg)を加え、80℃にて8時間攪拌した。反応溶液を水にて希釈した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。
残渣のCH2Cl2(5ml)溶液にトリフルオロ酢酸(5ml)を加え、室温にて30分間攪拌した。反応溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和した後、CHCl3で抽出した。有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を順相クロマトグラフィー(溶出溶媒ヘキサン→ヘキサン-酢酸エチル＝1：1)に付し、標記化合物(335mg, 71％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.32(6H, s), 1.40(6H, s), 1.99(3H, s), 2.18(3H, s), 2.64-2.67(2H, m), 2.93-2.96(2H, m), 5.87(1H, br), 7.06(1H, s).MS：353(M＋＋1)。
残渣のCH2Cl2(5ml)溶液にトリフルオロ酢酸(5ml)を加え、室温にて30分間攪拌した。反応溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和した後、CHCl3で抽出した。有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を順相クロマトグラフィー(溶出溶媒ヘキサン→ヘキサン-酢酸エチル＝1：1)に付し、標記化合物(335mg, 71％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.32(6H, s), 1.40(6H, s), 1.99(3H, s), 2.18(3H, s), 2.64-2.67(2H, m), 2.93-2.96(2H, m), 5.87(1H, br), 7.06(1H, s).MS：353(M＋＋1)。
実施例化合物の構造を表1〜表9に示す。
実施例4, 50, 51, 57, 58, 63, 69, 71, 72, 78, 82, 84, 88, 92, 94, 98, 100, 101, 102, 104の化合物の結合親和性及びIC50を表10に示す。
試験例1
ヒト型グルココルチコイドレセプター、プロゲステロンレセプターおよびミネラルコルチコイドレセプターの細胞質ゾルを用いた放射能リガンド結合性試験
ヒト型グルココルチコイドレセプター、プロゲステロンレセプターおよびミネラルコルチコイドレセプターの細胞質ゾルを用いた放射能リガンド結合性試験
Neuroimmunomodulation（1994、1、p. 66〜73）およびInvest. Ophthalmol. Vis. Sci.（1996、37、p.805〜813）に記載される手順を改変して使用した。簡単に記載すると、ヒト型組換えグルココルチコイドレセプター（GR）およびヒト型組換えプロゲステロンレセプター-B（PRB）の細胞質ゾル調製物をInvitrogen（Carlsbad、CA）から購入し、ヒト型組換えミネラルコルチコイドレセプター（MR）の細胞質ゾル調製物は自社（Yokohama、JP）において作製した。MRのcDNAをバキュウロウイルス発現ベクターにクローン化して昆虫細胞Sf9で発現させた。J. Biol. Chem.（1991、266、p.18072〜18081）、Proc. Natl. Acad. Sci. USA（1991、88、p.10681〜10685）ならびにBac-to-Bac(登録商標) Baculovirus Expression Systemsテクニカルマニュアル（Invitrogen社）に記載される手順を一部改変して、MRの遺伝子クローニングから組換え受容体の細胞質ゾル調製までの手順に使用した。[3H]-デキサメタゾン（Dex、91.0 Ci/mmolの比活性）をGE Healthcare（Buckinghamshire、UK）から、[3H]-プロゲステロン（Prog、103 Ci/mmolの比活性）および[3H]-アルドステロン（Ald、87.9 Ci/mmolの比活性）をPerkinElmer（Boston、MA）からそれぞれ購入した。ポリプロピレン製の丸底96ウェルプレートはABgene（Epsom、UK）から得た。Dimethyl Sulfoxide（DMSO）および塩酸は関東化学（TOKYO、JP）から得た。Trizma Base（Tris）、Bovine Serum Albumin（BSA）およびSodium tungstate dihydrateはSigma Chemicals（St. Louis、MO）から得た。Dithiothreitol（DTT）およびDextran70はGE Healthcare（Buckinghamshire、UK）から得た。Glycerolは純正化学（TOKYO、JP）から得た。Norit(登録商標)”SX-II”は和光純薬（Osaka、JP）から得た。MeltiLex(商標)A 、Printed Filtermat AおよびSample BagはPerkinElmer（Boston、MA）から得た。
GR結合アッセイ用の緩衝液は、25 mM Tris-HCl (4℃でpH 7.4)/1mM EDTA・2Na/1 mM DTT/0.1% BSAを調製して使用した。また、PRBおよびMR結合アッセイ用の緩衝液は、10 mM Tris-HCl (4℃でpH 7.4)/1 mM DTT/0.1% BSA/10% glycerol、20 mM Tris-HCl (4℃でpH 7.4)/1mM EDTA・2Na/10% glycerol/20mM sodium tungstateをそれぞれ調製して使用した。B/F分離用のdextran-coated charcoal（DCC）は、0.75% Dextran70/0.75% Norit(登録商標)”SX-II/10 mM Tris-HCl (4℃でpH 7.4)を調製して使用した。
化合物の貯蔵溶液（5〜20 mM）をDMSOで調製した。貯蔵溶液をDMSOで0.1 mM（GRの場合）あるいは0.3 mM（PRBおよびMRの場合）に希釈したあと、蒸留水を用いてさらに20倍希釈して溶液を調製した。次いで、この調製液を5 % DMSO溶液で各濃度に希釈した。1 %のDMSOが結合アッセイに存在した。
GR、PRBおよびMRの結合反応をABgene社の96ウェルプレートで行った。GR結合アッセイの場合、[3H]-Dex（約5 nM）、GR細胞質ゾル（約4 pmol/mLの機能受容体濃度）、試験化合物および結合緩衝液を50 μLの総容量で混合し、4℃下で30分以上放置した。特異的な結合を、1 μMの未標識Dexの存在下および非存在下における[3H]-Dexの結合の差として定義した。
PRB結合アッセイの場合、[3H]-Prog（約5 nM）、PRB細胞質ゾル（約4 pmol/mLの機能受容体濃度）、試験化合物および結合緩衝液を50 μLの総容量で混合し、4℃下で30分以上放置した。特異的な結合を、1 μMの未標識Progの存在下および非存在下における[3H]-Progの結合の差として定義した。
MR結合アッセイの場合、[3H]-Ald（約4 nM）、MR細胞質ゾル（約1 mg/mLの全蛋白濃度）、試験化合物および結合緩衝液を50 μLの総容量で混合し、4℃下で30分以上放置した。特異的な結合を、1 μMの未標識Aldの存在下および非存在下における[3H]-Aldの結合の差として定義した。
反応を行った後、50μLのDCCを各ウェルに加えて混合した。その後、4℃下で10分間放置した。プレートを4℃、2000 rpm、5分の条件で高速冷却遠心機にかけ、B/F分離を行った。上清を一定量採取し、それをPerkinElmer社の96ウェルフォーマットのFiltermat Aにスポットして高温下で急速乾燥した。その後、Filtermat A上にPerkinElmer社の固体シンチレーターMeltiLex Aを溶かし込んだ。それをPerkinElmer社のSample Bagに入れて、放射能の量をPerkinElmer社のプレートリーダー1450 Micro Beta TRILUXで測定した。
阻害定数（Ki）の測定
特異的な結合の50%を阻害する試験化合物の濃度（IC50）を競合的結合実験のHill分析から求めた。試験化合物のKiを、下記のCheng-Prusoff式を使用して求めた：
Ki=IC50/(1+[L*]/Kd)
（式中、L*は放射能リガンドの濃度であり、Kdは飽和分析から求めた放射能リガンドの解離定数である）。
GRの場合、Kdは約3.1 nMであった。PRBおよびMRの場合、Kdはそれぞれ約3.5 nM、約2.0 nMであった。
特異的な結合の50%を阻害する試験化合物の濃度（IC50）を競合的結合実験のHill分析から求めた。試験化合物のKiを、下記のCheng-Prusoff式を使用して求めた：
Ki=IC50/(1+[L*]/Kd)
（式中、L*は放射能リガンドの濃度であり、Kdは飽和分析から求めた放射能リガンドの解離定数である）。
GRの場合、Kdは約3.1 nMであった。PRBおよびMRの場合、Kdはそれぞれ約3.5 nM、約2.0 nMであった。
試験例2
遺伝子導入組換え細胞を用いたグルココルチコイド受容体機能試験
遺伝子導入組換え細胞を用いたグルココルチコイド受容体機能試験
遺伝子導入組換え細胞は自社（Yokohama、JP）で作製した。北海道システムサイエンス社において、マウスのチロシンヒドロキシラーゼプロモーター領域に存在するグルココルチコイドレスポンシブエレメント（GRE）をタンデムに2個繋いだcis-elementを合成DNAにより受注作製した。この遺伝子を、ルシフェラーゼ酵素をコードした遺伝子を持つプラスミドベクターに組み込んだ。このプラスミドをCHO-K1細胞に組み込んでトランスフェクタントを作製した。この発現細胞（CHO-GRE-Luc # 35株）は、目的のタンパク発現に関与した転写領域の管理下で、目的のタンパクの代わりにルシフェラーゼを産生する。即ち、この細胞を使って、目的のタンパクの産生を調節する物質をルシフェラーゼの活性に置き換えてスクリーニングすることができる。Fetal Bovine Serum（FBS）、L-グルタミン、ペニシリン-ストレプトマイシン溶液、PBS(-)、トリプシン-EDTA溶液、Opti-MEM培地およびG418はGIBCO（Auckland、N.Z.）から得た。10 cmディッシュ、DMEM:HAM’S F12培地はIWAKI（Chiba、JP）から得た。96ウェルホワイトプレートはCorning（Corning、NY）から得た。Bright-GloはPromega（Madison、US）から得た。デキサメタゾンはSigma Chemicals（St. Louis、MO）から得た。
CHO-GRE-Luc # 35株細胞を10 % FBS/DMEM:HAM’S F12/2.5 mM L-グルタミン/50 U/mL ペニシリン/25 μg/mLストレプトマイシン/500μg/mL G418の組成の培地を用いて10 cmディッシュで数日間培養した。サブコンフルエントの細胞を適量のPBS(-)で洗浄し、1 mlのTrypsin-EDTAを加え、37℃のCO2インキュベーター内に3分間静置した。10倍量のOpti-MEM培地を加えて懸濁し、遠心管に移して遠心した（25℃、1,000 rpm、5分）。上澄みを除去し、細胞を5ml のOpti-MEM培地にて懸濁し計数した。2.5×105 cells/mlになるようにOpti-MEM培地で希釈し、80 μL/ウェルで96ウェルホワイトプレートへ播種し、37℃のCO2インキュベーター内で約24時間静置した。
化合物の貯蔵溶液（5〜20 mM）をDMSOで調製した。貯蔵溶液をDMSOで1 mMに希釈したあと、蒸留水もしくはOpti-MEM培地を用いてさらに100倍希釈して溶液を調製した。次いで、この調製液を1% DMSO溶液で各濃度に希釈した。GRアゴニストとして10 nMのデキサメタゾンを用いた。0.2 %のDMSOが機能アッセイに存在した。
調製した化合物溶液（評価化合物溶液または1% DMSO溶液を10 μL＋デキサメタゾンまたは1% DMSO溶液を10 μL）をプレートに添加した。添加後、37℃のCO2インキュベーター内で約6時間静置した。反応後、Bright-Gloを20 μL/ウェルで加えて、軽く振盪し、マイクロプレートルミノメーター（Turner Designs Instrument社）にて測定した。
50%阻害濃度（IC50）の測定
デキサメタゾンによるGR刺激に対する評価化合物のIC50値（nM）は、解析ソフトとしてPrism 3.0を用いone-site competitionを仮定して算出した。
デキサメタゾンによるGR刺激に対する評価化合物のIC50値（nM）は、解析ソフトとしてPrism 3.0を用いone-site competitionを仮定して算出した。
レセプター結合アッセイ及び50%阻害濃度アッセイの結果
実施例化合物を、ここに記載したプロトコルを用いて評価した。これらの化合物は、GR受容体に選択的なアンタゴニストあることが見出された。実施例2, 13, 14, 17, 20, 21, 29の化合物の結合親和性及びIC50を表11に示す。
実施例化合物を、ここに記載したプロトコルを用いて評価した。これらの化合物は、GR受容体に選択的なアンタゴニストあることが見出された。実施例2, 13, 14, 17, 20, 21, 29の化合物の結合親和性及びIC50を表11に示す。
本願は、2007年1月15日に日本で出願された特願２００７−００５４７２号を基礎としており、それらの内容は本明細書に全て包含されるものである。
Claims (13)
- 下記一般式(I)
W3bは、-CHR1b-、-CO-、窒素原子、硫黄原子、または酸素原子を示し(ただし、W1a、W2a、およびW3a、またはW1b、W2b、およびW3bの少なくとも一つは-CHR1b-を示し、かつ、少なくとも一つは炭素原子以外の基を示す。また、W1a、W2aおよびW3a、またはW1b、W2bおよびW3bが複数の窒素原子、硫黄原子または酸素原子を示すとき、それらの原子が連続して結合することはない。)｝、Xは、=CH2または酸素原子を示す。］で表される縮合テトラヒドロキノリン化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はそれらの水和物。 - R1が、式(III-a)
式(III-b)
式(III-c)
式(III-d)
式(III-e)
- R1が式(III-d)、ナフチリジン、チエノピリジン、またはフタラジンであり、環Qが式(II-b)である請求項1記載の縮合テトラヒドロキノリン化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はそれらの水和物。
- 縮合テトラヒドロキノリン化合物が、
6-(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9,-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(3,5-ジメチル-3H-イミダゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(3,5-ジメチル-3H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(2-シアノ-3-メチルチオフェン-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(3-メチルピリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(2-クロロピリジン-3-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(2,5-ジメチルピリジン-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(1H-インドール-7-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(5-フルオロ-1H-インドール-7-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(1H-ベンゾイミダゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-7-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(1H-インダゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(キノリン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,8]ナフチリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(フタラジン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-6-([1,8]ナフチリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-6-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
6-(3,5-ジメチル-3H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
6-(3,5-ジメチル-3H-イミダゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,8]ナフチリジン-4-イル)-1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オン、または
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,8]ナフチリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オンである請求項1に記載の縮合テトラヒドロキノリン化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はそれらの水和物。 - 縮合テトラヒドロキノリン化合物が、
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9,-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(3,5-ジメチル-3H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(3-メチルピリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(2,5-ジメチルピリジン-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(1H-インドール-7-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-7-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(1H-インダゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(キノリン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,8]ナフチリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-6-([1,8]ナフチリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-6-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
6-(3,5-ジメチル-3H-イミダゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,8]ナフチリジン-4-イル)-1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オン、または
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,8]ナフチリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オンである請求項1に記載の縮合テトラヒドロキノリン化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はそれらの水和物。 - 下記一般式(I)
W3bは、-CHR1b-、-CO-、窒素原子、硫黄原子、または酸素原子を示し(ただし、W1a、W2a、およびW3a、またはW1b、W2b、およびW3bの少なくとも一つは-CH2-を示す。)｝、Xは、=CH2または酸素原子を示す。］で表される縮合テトラヒドロキノリン化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はそれらの水和物。 - R1が、式(III-a)
式(III-b)
式(III-c)
式(III-d)
式(III-e)
- R1が式(III-d)、ナフチリジン、チエノピリジン、またはフタラジンであり、環Qが式(II-b)である請求項6記載の縮合テトラヒドロキノリン化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はそれらの水和物。
- 縮合テトラヒドロキノリン化合物が、
6-(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9,-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(3,5-ジメチル-3H-イミダゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(3,5-ジメチル-3H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(2-シアノ-3-メチルチオフェン-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(3-メチルピリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(2-クロロピリジン-3-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(2,5-ジメチルピリジン-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(1H-インドール-7-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(5-フルオロ-1H-インドール-7-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(1H-ベンゾイミダゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-7-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(1H-インダゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(キノリン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,8]ナフチリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(フタラジン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-6-([1,8]ナフチリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-6-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
6-(3,5-ジメチル-3H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、または
6-(3,5-ジメチル-3H-イミダゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリンである請求項6に記載の縮合テトラヒドロキノリン化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はそれらの水和物。 - 縮合テトラヒドロキノリン化合物が、
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9,-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(3,5-ジメチル-3H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(3-メチルピリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(2,5-ジメチルピリジン-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(1H-インドール-7-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-7-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(1H-インダゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(キノリン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,8]ナフチリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-6-([1,8]ナフチリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-6-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、または
6-(3,5-ジメチル-3H-イミダゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリンである請求項6に記載の縮合テトラヒドロキノリン化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はそれらの水和物。 - 請求項1または請求項6に記載の縮合テトラヒドロキノリン化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はそれらの水和物、および医薬上許容される担体を含有する医薬組成物。
- 請求項1または請求項6に記載の縮合テトラヒドロキノリン化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はそれらの水和物を有効成分とする中枢関連疾患の治療薬。
- 中枢関連疾患が、不安障害、うつ病、精神病性大うつ病、または心的外傷後ストレス障害である請求項12に記載の治療薬。
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