PL183154B1

PL183154B1 - Pochodna 2,4-dimetylo-alfa-karboliny, sposób wytwarzania pochodnej 2,4-dimetylo-alfa-karboliny, środek leczniczy zawierający 2,4-dimetylo-alfa-karbolinę, kwas karboksylowy i sposób wytwarzania kwasu karboksylowego

Info

Publication number: PL183154B1
Application number: PL95310756A
Authority: PL
Inventors: Ulrich Müller; Richard Connell; Siegfried Goldmann; Rudi Grützmann; Martin Beuck; Hilmar Bischoff; Dirk Denzer; Anke Domdey-Bette; Stefan Wohlfeil
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1994-10-04
Filing date: 1995-10-03
Publication date: 2002-05-31
Also published as: IL129641A0; IL129641A; IL115493A0; CA2159546C; DZ1934A1; CZ256795A3; CA2159546A1; FI20002693A; DE59510839D1; RU2157803C2; EE03527B1; HRP950505A2; US20020147209A1; TW448175B; US5684014A; NO305365B1; DK0705831T3; TNSN95098A1; HN1995009160A; HU225052B1

Abstract

1. Pochodna 2,4-dimetylo-a -karboliny o wzorze 1, w którym Z oznacza grupe o wzo- rze 6 i D oznacza cyklopentyl, ewentualnie w postaci izomerycznej oraz jej sole. wzór 1 PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest pochodna 2,4-dimetylo-a-karboliny, sposób jej wytwarzania oraz zawierające ją środki lecznicze, zwłaszcza środki lecznicze przeciwko miażdżycy tętnic, a także półprodukt do jej wytwarzania i sposób wytwarzania półproduktu.

Wiadomo, że podwyższony poziom we krwi triglicerydów (hipertriglicerydemia) i cholesterolu (hipercholesterolemia) związany jest z genezą miażdżycowych zmian w ścianach naczyń i wieńcowych chorób serca.

Wyraźnie podwyższone ryzyko dla rozwoju wieńcowych chorób serca występuje szczególnie wtedy, gdy te dwa czynniki ryzyka występują łącznie, co z kolei towarzyszy nadprodukcji apoliproteiny B-100. Istnieje więc w dalszym ciągu silne zapotrzebowanie na aktywne środki lecznicze do zwalczania miażdżycy tętnic oraz wieńcowych chorób serca.

Przedmiotem wynalazku jest pochodna 2,4-dimetylo<x-karboliny o wzorze 1, w którym Z oznacza grupę o wzorze 6 i D oznacza cyklopentyl, ewentualnie w postaci izomerycznej oraz jej sole.

Najkorzystniejszym związkiem o wzorze 1 jest N-[(R)-fenyloglicynoloamid) kwasu 2(S)-2-[4-(2,4-dimetylo-a-karbolin-9-ylo)-metylo-fenylo]-2-cyklopentylo-octowego.

Pochodne według wynalazku mogą też występować w postaci soli. Na ogół wymienia się sole z organicznymi lub nieorganicznymi zasadami lub kwasami.

W ramach niniejszego wynalazku korzystne są fizjologicznie dopuszczalne sole. Fizjologicznie dopuszczalnymi solami związków według wynalazku mogą być sole substancji

183 154 według wynalazku z kwasami mineralnymi, kwasami karboksylowymi albo kwasami sulfonowymi. Szczególnie korzystne są np. sole z kwasem chlorowodorowym, bromowodorowym, kwasem siarkowym, kwasem fosforowym, kwasem metanosulfonowym, kwasem etanosulfonowym, kwasem toluenosulfonowym, kwasem benzenosulfonowym, kwasem naftalenodisulfonowym, kwasem octowym, kwasem propionowym, kwasem mlekowym, kwasem winowym, kwasem cytrynowym, kwasem fumarowym, kwasem maleinowym lub kwasem benzoesowym.

Fizjologicznie dopuszczalnymi solami mogą też być sole metali lub sole amonowe związków według wynalazku, które posiadają wolną grupę karboksylową. Szczególnie korzystne sąnp. sole sodowe, potasowe, magnezowe lub wapniowe, oraz sole amonowe, które wywodzą się od amoniaku albo od amin organicznych, takichjak na przykład etyloamina, di- względnie trietyloamina, di- względnie trietanoloamina, dicykloheksyloamina, dimetyloaminoetanol, arginina, lizyna, etylenodiamina albo 2-fenyloetyloamina.

Dalszym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnej 2,4-dimetylo-α-karboliny o wzorze 1, w którym Z i D mająwyżej podane znaczenie, ewentualnie w postaci izomerycznej oraz jej soli, polegający na tym, że kwasy karboksylowe o ogólnym wzorze 2, w którym Z i D mająwyżej podane znaczenie, amiduje się za pomocą związków o wzorze 3 w obojętnym rozpuszczalniku i w obecności zasad i/lub substancji pomocniczych i ewentualnie poddaje rozdzieleniu na izomery i ewentualnie przeprowadza się w sole.

Sposób według wynalazku przedstawiony jest przykładowo na podanym na rysunku schemacie.

Jako rozpuszczalniki do reakcji amidowania nadająsię obojętne rozpuszczalniki organiczne, które nie ulęgają zmianie w warunkach reakcji. Wymienia się tu etery, takiejak eter dietylowy lub tetrahydrofuran, chlorowcowęglowodory, takie jak dichlorometan, trichlorometan, tetrachlorometan, 1,2-dichloroetan, trichloroetan, tetrachloroetan, 1,2-dichloroetan albo trichloroetylen, węglowodory, takie jak benzen, ksylen, tuluen, heksan, cykloheksan, albo frakcje ropy naftowej, nitrometan, dimetyloformamid, aceton, acetonitryl albo heksametylotriamid kwasu fosforowego. Można też stosować mieszaniny rozpuszczalników. Szczególnie korzystny jest dichlorometan, tetrahydrofuran, aceton lub dimetyloformamid.

Jako zasady w sposobie według wynalazku można na ogół stosować zasady nieorganiczne lub organiczne. Wymienia się tu korzystnie wodorotlenki metali alkalicznych, takie jak na przykład wodorotlenek sodu albo wodorotlenek potasu, wodorotlenki metali ziem alkalicznych, takie jak na przykład wodorotlenek baru, węglany metali ziem alkalicznych, takie jak węglan sodu albo węglan potasu, węglany metali ziem alkalicznych, takiejak węglan wapnia, albo alkoholany metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, jak metanolan sodu lub potasu, etanolan sodu lub potasu albo ΙΠ-rz. butanolan potasu, albo aminy organiczne, takie jak (C₁-C₆)-trialkilo-aminy, na przykład trietyloamina, albo związki heterocykliczne, takie jak l,4-diazabicyklo(2.2.2)oktan (DABCO), l,8-diazabicyklo(5.4.0)undec-7-en (DBU), pirydyna, diaminopirydyna, metylopiperydyna albo morfoliną. Można też stosować jako zasady metale alkaliczne, takiejak sód oraz ich wodorki, takiejak wodorek sodu. Korzystnie stosuje się węglan sodu i potasu oraz trietyloaminę.

Zasadę stosuje się w ilości 1-5 moli, korzystnie 1-3 mole, w przeliczeniu na 1 mol związku o ogólnym wzorze 2.

Reakcję prowadzi się na ogół w temperaturze 0 - 150°C, korzystnie 20 - 110°C.

Reakcję można prowadzić pod ciśnieniem normalnym, podwyższonym albo obniżonym (np. 0,5 - 5 bar, tojest 0,5 - 5 χ 10⁵ Pa). Na ogół proces prowadzi się pod ciśnieniem normalnym.

Amidowanie może też ewentualnie przebiegać poprzez aktywowany etap halogenków kwasowych, które można wytwarzać z odpowiednich kwasów drogą reakcji z chlorkiem tionylu, trichlorkiem fosforu, pięciochlorkiem fosforu, tribromkiem fosforu albo chlorkiem oksalilu.

Podane wyżej zasady można też ewentualnie stosować jako wiążące kwas substancje pomocnicze w procesie amidowania.

Jako środki pomocnicze stosuje się też substancje odwadniające. Wymienia się tu przykładowo karbodiimidy, takie jak diizopropylokarbodiimid, dicykloheksylokarbodiimid

18(3154 albo chlorowodorek N-(3-dimetyloaminopropylo)-N'-etylokarbodiimidu albo związki karbonylowe, takie jak karbonylodiimidazol albo związki 1,2-oksazoliowe, takie jak 3-sulfonian 2-etylo-5-fenylo-1,2-oksazoliowy albo bezwodnik kwasu propanofosforowego albo chloromrówczan izobutylowy albo heksylo-fluorofosforan benzotriazoliloksy-tris-(dimetyloamino)-fosfoniowy albo amid estru difenylowego kwasu fosfonowego albo chlorek kwasu metanosulfonowego, ewentualnie w obecności zasad, takich jak trietyloamina albo N-etylomorfolina albo N-metylopiperydyna albo dicykloheksylokarbodiimid i N-hydroksysukcynimid.

Środki wiążące kwas i substancje odwadniające stosuje się na ogół w ilości 0,5 - 3 moli, korzystnie 1-1,5 moli, w przeliczeniu na 1 mol odpowiednich kwasów karboksylowych.

Zmianę grup funkcyjnych, na przykład drogą hydrolizy, estryfikacji i redukcji, oraz rozdzielanie izomerów i tworzenie soli prowadzi się znanymi metodami.

Następnym przedmiotem wynalazku jest środek leczniczy, który zawiera pochodną 2,4-dimetylo-a-karboliny o wzorze 1, w którym Z i D mająwyżej podane znaczenie, ewentualnie w postaci izomerycznej lub w postaci soli.

Dalszym przedmiotem wynalazku jest nowy kwas karboksylowy o ogólnym wzorze 2, w którym Z i D mająwyżej podane znaczenie, stosowany jako substrat w sposobie według wynalazku.

Następnym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kwasu karboksylowego o ogólnym wzorze 2, w którym Z i D mająwyżej podane znaczenie, polegające na tym, że związek o ogólnym wzorze 4, w którym D ma wyżej podane znaczenie, T oznacza typowa grupę odszczepialną, takąjak na przykład chlor, brom, jod, grupa tosylanowa albo mesylanowa, korzystnie brom, a R¹⁸ oznacza grupę (Cj-CJ-alkilową, poddaje się reakcji ze związkami o ogólnym wzorze 5, w obojętnych rozpuszczalnikach, ewentualnie w obecności zasady.

Jako rozpuszczalniki w tym sposobie stosuje się znane rozpuszczalniki organiczne, które nie ulęgają zmianie w warunkach reakcji. Wymienia się tu korzystnie etery, takie jak eter dietylowy, dioksan, tetrahydrofuran, eter dimetylowy glikolu, albo węglowodory, takie jak benzen, toluen, ksylen, heksan, cykloheksan albo frakcje ropy naftowej, albo chlorowco węglowodory, takie jak dichlorometan, trichlorometan, tetrachlorometan, dichloroetylen albo chlorobenzen, albo octan etylu, trietyloaminę, pirydynę, sulfotlenek dimetylowy, dimetyloformamid, heksametylotroamid kwasu fosforowego, acetonitryl, aceton albo nitrometan. Można też stosować mieszaniny wymienionych rozpuszczalników. Korzystnie stosuje się dimetyloformamid i tetrahydrofuran.

Jako zasady w tym sposobie można na ogół stosować zasady nieorganiczne lub organiczne. Wymienia się tu korzystnie wodorotlenki metali alkalicznych, takie jak na przykład wodorotlenek sodu albo wodorotlenek potasu, wodorotlenki metali ziem alkalicznych, takie jak na przykład wodorotlenek baru, węglany metali alkalicznych, takie j ak węglan sodu lub węglan potasu, węglany metali ziem alkalicznych, takie jak węglan wapnia, albo alkoholany metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, takie jak metanolan sodu lub potasu, etanolan sodu lub potasu, albo ΙΙΙ-rz.butanolan potasu, albo aminy organiczne, takie jak/C1-C₆/-trialkiloaminy, jak trietyloamina, albo związki heterocykliczne, takie jak l,4-diazabicyklo/2.2.2/oktan/DABCO/, l,8-diazabicyklo/5.4.0/undec-7-en /DBU/, pirydyna, diaminopirydyna, metylopiperydyna albo morfolina. Jako zasady można też stosować metale alkaliczne, takie jak sód albo ich wodorki, jak wodorek sodu. Korzystnie stosuje się wodorek sodu, węglan potasu, trietyloaminę, pirydynę i ΙΙΙ-rz.butanolan potasu, DBU albo DABCO.

Na ogół zasadę stosuje się w ilości 0,05-10 moli, korzystnie 1-2 mole, w przeliczeniu na 1 mol związku o wzorze 4.

Reakcję prowadzi się na ogół w temperaturze -30°C do +100°C, korzystnie -10°C do +60°C.

Proces prowadzi się na ogół pod ciśnieniem normalnym. Można jednak też prowadzić reakcję pod ciśnieniem podwyższonym albo obniżonym /np. w zakresie 0,5-5 bar, to jest 0,5-5 x 10⁵ Pa.

Związki o ogólnym wzorze 3 są znane.

Związki o ogólnym wzorze 4 są znane albo można je wytwarzać analogicznie do znanych metod.

183 154

Związki o ogólnym wzorze 5 są znane albo można je wytwarzać analogicznie do znanych metod.

Związki o ogólnym wzorze 1 według wynalazku wykazująnie dający się przewidywać farmakologiczny zakres działania.

Można je stosować jako substancje czynne w środkach leczniczych do redukowania zmian w ścianach naczyń i do leczenia wieńcowych chorób serca, niewydolności serca, zaburzeń sprawności mózgu, niedokrwiennych schorzeń mózgu, udaru mózgowego, zaburzeń w przepływie krwi, zaburzeń mikrokrążenia i zakrzepicy.

W przypadku niedrożności naczyń ważną rolę odgrywa też proliferacja komórek mięśni gładkich. Związki według wynalazku nadają się do hamowania tej proliferacji i w związku z tym do zapobiegania procesom miażdżycy tętnic.

Związki według wynalazku odznaczająsię obniżaniem ApoB-100-asocjowanych lipoprotein /VLDL i produktów jego odbudowy, jak np. LDL/, ApoB-100, triglicerydów i cholesterolu. W związku z tym posiadają cenne właściwości farmakologiczne przewyższające właściwości znane ze stanu techniki.

Niespodziewanie działanie związków według wynalazku polega najpierw na zmniejszeniu albo całkowitym zahamowaniu tworzenia i/lub uwalniania ApoB-100-asocjowanych lipoprotein z komórek wątroby, co skutkuje obniżeniem poziomu VLDL w osoczu. To obniżenie VLDL musi być powiązane z obniżeniem poziomu w osoczu ApoB-100, LDL, triglicerydów i cholesterolu; a więc równocześnie ulega obniżeniu wielu czynników ryzyka biorących udział w zmianach w ścianach naczyń.

Związki według wynalazku można więc stosować do zapobiegania i leczenia miażdżycy tętnic, otyłości, zapalenia trzustki i zaparcia.

1. Hamowanie uwalniania ApoB-100-asocjowanych lipoprotein

Test na wykazanie hamowania uwalniania ApoB-100-asocjowanych lipoprotein z komórek wątroby prowadzi się in vitro z hodowanymi komórkami wątroby, korzystnie z komórkami ludzkiej linii HepG2. Komórki te hoduje się w standardowych warunkach w pożywce dla kultury komórek eukariontycznych, korzystnie w RPMI 1640 z 10% płodowej surowicy cielęcej. Komórki HepG2 syntetyzują i wydzielają do cieczy nad kulturą ApoB-100-asocjowane cząsteczki lipoprotein, które w zasadzie mająbudowę podobną do cząsteczek VLDL względnie LDL, które można znaleźć osoczu.

Cząsteczki te można wykryć za pomocą immunopróby dla ludzkiego LDL. Tę immunopróbę prowadzi się z przeciwciałami, które wywołano u królika przeciwko ludzkim LDL w warunkach standardowych. Przeciwciała anty-LDL /Kan-anti-LDL-Ak/ oczyszcza się na immunosorbencie za pomocą ludzkich LDL drogą chromatogrfaii swoistej sorpcji. Te oczyszczone Kan-anti-LDL-Ak adsorbuje się na powierzchni plastyku. Korzystnie prowadzi się tę adsorpcję na plastykowej powierzchni płytek do mikromiareczkowania o 96 zagłębieniach, korzystnie płytek MaxiSorp. Jeżeli w cieczy nad komórkami Hep-G2 obecne są ApoB-100-asocjowane cząsteczki, to mogą one wiązać się z niesolubilizowanymi Kan-anti-LDL-Ak i powstaje immunokompleks, który wiąże się z plastykową powierzchnią. Nie związane proteiny usuwa się drogą przemywania. Immunokompleks znajdujący się na plastykowej powierzchni wykrywa się za pomocą monoklonalnych przeciwciał, które według standardowych warunków zostały indukowane przeciw ludzkim LDL i oczyszczone. Te przeciwciała poddaje się sprzęganiu z enzymem peroksydazą. Peroksydaza przekształca bezbarwny substrat TMB w obecności H₂O₂ w produkt zabarwiony. Po zakwaszeniu mieszaniny reakcyjnej za pomocą H₂SO4 oznacza się właściwą adsorpcję światła przy 450 nm, co stanowi miarę ilości ApoB-100-asocjowanych cząstek, które zostały wydzielone z komórek HepG2 do cieczy nad osadem.

Niespodziewanie związki według wynalazku hamują uwalnianie ApoB-100-asocjowanych cząsteczek. Wartość IC5₀ podaje, przy jakim stężeniu substancji adsorpcja światła w porównaniu z próbą kontrolna /kontrolą rozpuszczalnikowa bez substancji/ zostaje zahamowana o 50%.

183 154

Związek z przykładu	IC50 /10'⁹ moli/litr/
X	1,1

2. Oznaczanie wydzielania VLDL in vivo na chomiku

Efekt działania testowanych substancji na wydzielanie VLDL in vivo bada się na chomiku. W tym celu chomiki złote po premedykacji atropiną/83 mg/kg podskórnie/ usypia się za pomocą ketawetu /83 mg/kg podskórnie/ i nembutalu /50 mg/kg śródotrzewnowo/. Po utracie świadomości przez zwierzęta wypreparowuje się żyłę szyjną i wprowadza rurkę. Następnie aplikuje się 0,25 ml/kg 20% roztworu Tritonu WR-1339 w roztworze soli fizjologicznej. Detergent ten hamuje lipazę lipoproteinową i w ten sposób prowadzi do wzrostu poziomu triglicerydów ze względu na brak katabolizmu wydzielanych cząsteczek VLDL. Ten wzrost trioglicerydów może służyć jako miara dla stopnia wydzielania VLDL. Zwierzętom przed oraz jedna i dwie godziny po aplikowaniu detergentu pobiera się krew za pomocąpunkcji pozagałkowego splotu żylnego. Krew poddaje się inkubacji w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej i następnie przez noc w temperaturze 4°C, w celu całkowitego zakończenia krzepnięcia. Następnie odwirowuje się w ciągu 5 minut przy 10000 g. W tak otrzymanej surowicy oznacza się stężenie triglicerydów za pomocą modyfikowanego dostępnego w handlu testu enzymowego /Merckotest^R Trigliceride Nr 14354/. 100 pl surowicy traktuje się 100 pl odczynnika testowego w płytkach z 96 zagłębieniami i poddaje inkubacji w ciągu 10 minut w temperaturze pokojowej. Następnie oznacza się gęstość optyczną przy długości fali 492 nM w automatycznym urządzeniu do odczytu płytek /SLT-Spectra/. Próbki surowicy ze zbyt wysokim stężeniem triglicerydów rozcieńcza się fizjologicznym roztworem soli kuchennej. Zawarte w próbkach stężenie triglicerydów oznacza się za pomocą równolegle zmierzonej krzywej wzorcowej. Testowane substancje podaje się w tym teście albo bezpośrednio przed aplikowaniem detergentu dożylnie albo przed podaniem narkozy per os albo podskórnie.

Związek z przykładu	ED50 /mg/kg/ per os
X	3-6

3. Hamowanie jelitowej absorpcji triglicerydów in vivo /szczury/

Substancje, które mają być badane na ich działanie hamujące absorpcję triglicerydów in vivo, podaje się samcom szczura Wistar o wadze ciała 170-230 g per os. W tym celu zwierzęta na 18 godzin przed podaniem substancji dzieli się na grupy po 6 zwierząt i następnie nie podaje się im pożywienia. Wodę pitną podaje się zwierzętom ad libitum. Zwierzęta z grupy kontrolnej otrzymują wodną zawiesinę tragantu względnie zawiesinę tragantu zawierająca oliwę z oliwek. Zawiesinę tragantu z oliwą z oliwek wytwarza się za pomocą Ultra-Turrax. Badane substancje zawiesza się w odpowiedniej zawiesinie tragantu z oliwąz oliwek również za pomocąUltra-Turrax bezpośrednio przed aplikowaniem substancji.

Od każdego szczura przed aplikowaniem za pomocą sondy przełykowej pobiera się krew dla oznaczania podstawowej zawartości triglicerydów w surowicy drogą punkcji pozagałkowego splotu żylnego. Następnie głodnym zwierzętom za pomocą sondy przełykowej podaje się zawiesinę tragantu, zawiesiny tragantu z oliwą z oliwek bez substancji /zwierzęta kontrolne/ względnie substancje zawieszone w odpowiedniej zawiesinie tragantu z oliwąz oliwek. Dalsze pobieranie krwi w celu oznaczenia poposiłkowego wzrostu triglicerydów w surowicy, prowadzi się na ogół 1, 2 i 3 godziny po aplikowaniu przez sondę przełykową.

Próbki krwi odwirowuje się i po uzyskaniu surowicy oznacza triglicerydy fotometrycznie za pomocąEPOS-analizatora 5060 /Eppendorf Geratebau, Netheler und Hinz GmbH, Hamburg/. Oznaczanie triglicerydów prowadzi się w pełni enzymatycznie za pomocąhandlowego testu UV.

Poposiłkowy wzrost triglicerydów w surowicy oznacza się drogą odejmowania wstępnej wartości triglicerydów każdego zwierzęcia od jego odpowiednich poposiłkowych stężeń triglicerydów /1, 2 i 3 godziny po aplikowaniu/.

183 154

Ί

Różnice /w mmolach/litr/ w każdym punkcie czasowym /1,2 i 3 godziny/ określa się w grupach i wartości średnie wzrostu triglicerydów w surowicy /Δ TG/ zwierząt traktowanych substancjąporównuje się ze zwierzętami, które otrzymały tylko zawiesinę tragantu z oliwąz oliwek.

W taki sam sposób oblicza się przebieg triglicerydów w surowicy zwierząt kontrolnych, które otrzymały tylko tragant. Efekt działania substancji dla każdego punktu czasowego /1, 2 albo 3 godziny/ oznacza się w sposób następujący i podaje w A% wobec obciążonej oliwąpróby kontrolnej.

. ,, Δ^τ0substancja - Δ^τοkontrola tragantowa

Δ% wzrost triglicerydów = —-==-x 100

Δ obciążenie oliwą - Δ kontrola tragantowa

Skutek działania 10 mg badanej substancji/kg kG per os na wzrost triglicerydów /Δ %/ w 2 godziny na obciążeniu triglicerydami w surowicy głodnych szczurów-. Wzrost triglicerydów w surowicy obciążonych tłuszczem zwierząt kontrolnych w przeliczeniu na poziom triglicerydów w surowicy tragantowych zwierząt kontrolnych odpowiada 100%. n = 6 zwierząt w grupie.

	Wzrost poziomu triglicerydów w surowicy w % /2 godziny pp/
Obciążenie triglicerydami	100
Kontrola traganrowa	0
Substancja 10 mg/kg KG per os
Związek z przykładu X	-16

Statystyczną ocenę prowadzi się za pomocą testu Studenta po uprzednim zbadaniu wariancji na jednorodność.

Substancje, które w danym punkcie czasowym poposiłkowy wzrost triglicerydów w surowicy, w porównaniu z nietraktowaną grupą kontrolną, statystycznie znacząco /p< 0,05/ zmniejszają o co najmniej 30%, uważa się za farmakologicznie czynne.

4. Hamowanie wydzielania VLDL in vivo /szczur/

Działanie testowanych substancji na wydzielanie VLDL bada się również na szczurach. W tym celu szczurom

500 mg/kg wagi ciała /2,5 mg/kg/ Tritonu WR-1339 rozpuszczonego w fizjologicznym roztworze soli kuchennej aplikuje się dożylnie do żyły ogonowej. Triton WR-1339 hamuje lipazę lipoproteinową i prowadzi w związku z tym przez hamowanie VLDL-katabolizmu do wzrostu poziomu triglicerydów i cholesterolu. Te wzrosty mogąbyć miara stopnia wydzielania VLDL.

Zwierzętom pobiera się krew przed oraz 1 i 2 godziny po aplikowaniu detergentu drogą punkcji pozagałkowego splotu żylnego. Krew w celu skrzepnięcia poddaje się inkubacji w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej i uzyskuje surowicę drogą odwirowania przy 10000 g w ciągu 20 sekund. Następnie triglicerydy oznacza się fotometrycznie za pomocą handlowego sprzężonego testu enzymowego /Sigma DiagnosticsR nr 339/ przy długości fali 540 nm. Pomiar prowadzi się za pomocą również sprzężonego testu enzymowego /Boehringer MannheimR nr 1442350/przy długości fali 546 nm. Próbki zawierające stężenie triglicerydów względnie cholesterolu, które przekraczają zakres pomiarowy tych metod, rozcieńcza się fizjologicznym roztworem soli kuchennej. Oznaczanie każdorazowych stężeń w surowicy prowadzi się na podstawie równolegle mierzonych szeregów wzorcowych. Testowane substancje aplikuje się bezpośrednio po iniekcji Tritonu per os, dożylnie albo podskórnie.

Poza tym wynalazek dotyczy zestawienia pochodnych cykloalkano-indolu i -azaindolu o ogólnym wzorze 1 z inhibitorami glukozydazy i/lub amylazy do leczenia rodzinnej hiperlipidemii, otyłości /Adipositas/ oraz cukrzycy. Jako inhibitory glukozydazy i/lub amylazy w ramach wynalazku stosuje się na przykład Acarbase, Adiposine, Yoglibase, Miglitol, Emiglitate,

MDL-25637, Camiglibase /MDL-73945/, Tendamistate, AI-3688, Trestatin, Pradimilina i Salbostatin,

Korzystne jest zestawienie Acarbase, Miglitolu, Emiglitate albo Voglibase z jednym z wyżej podanych związków według wynalazku o ogólnym wzorze 1.

Nowe substancje czynne można w znany sposób przeprowadzać w znane preparaty, takie jak tabletki, drażetki, pigułki, granulaty, aerozole, syropy, emulsje, zawiesiny i roztwory, z zastosowaniem obojętnych, nietoksycznych, farmaceutycznie dopuszczalnych nośników lub rozpuszczalników. Terapeutycznie czynny związek powinien każdorazowo być obecny w stężeniu około 0,5-90% wagowych całej mieszaniny, to jest w ilości wystarczającej do osiągnięcia danego zakresu dawkowania.

Preparaty wytwarza się na przykład drogą zmieszania substancji czynnej z rozpuszczalnikami i/lub nośnikami, ewentualnie z zastosowaniem emulgatorów i/lub dyspergatorów, przy czym np. w przypadku stosowania wody jako rozcieńczalnika można ewentualnie stosować rozpuszczalniki organiczne jako rozpuszczalniki pomocnicze.

Aplikowanie prowadzi się w znany sposób, korzystnie doustnie albo pozajelitowo, zwłaszcza podjęzykowo albo dożylnie.

W przypadku stosowania pozajelitowego można stosować roztwory substancji czynnej przy użyciu odpowiednich ciekłych nośników.

Na ogół okazało się korzystne przy dożylnym aplikowaniu podawanie ilości około 0,001 -1 mg/kg, korzystnie około 0,01-0,5 mg/kg wagi ciała w celu uzyskania skutecznych wyników, a przy aplikowaniu doustnym dawkowanie wynosi około 0,01-20 mg/kg korzystnie 0,1-10 mg/kg wagi ciała.

Pomimo to może się okazać pożądane odstąpienie od wymienionych ilości, a mianowicie w zależności od wagi ciała względnie od rodzaju drogi podawania, od indywidualnego zachowania wobec leku, od rodzaju preparatu i od momentu względnie przedziału czasowego, w którym zachodzi podawanie. I tak w niektórych przypadkach może się okazać wystarczające stosowanie ilości mniejszych od wyżej podanej ilości minimalnej, podczas gdy w innych przypadkach należy przekroczyć wyżej podaną górną granicę. W przypadku podawania większych ilości zaleca się dawkę dzienną dzielić na kilka dawek pojedyńczych w ciągu dnia.

Definicja typów izomerów:

dia = mieś zznina czterech możliwych diastereomerów przy dwóch centrach asymetrii w cząsteczce dia A = diasterdr>mdr o większej wartości R_f dia B = o ιππ-ο^-ο] wadoci i R_f ent = enancromer ent dia - mieszanina dwóch enanojorneryczme ozystr cż diasCdreiimerów ent dia A = erlano'jomeryoznie czysty Wiastereomdr o wiwiskej wartonri R_f ent dia B = enancjr>mecycznie czysty dihsCereomer o meiejseei wortorci R_f

R = Ρ-ο^ιηςίοιηεΓ rac = aac-emat rac dia A = racemicznó diastdreomer o większej wartości tfrac dia B = racemioznó Wiaeterdomer o mniejszej wartości R_f = S-enancjomer

Stosowane skróty:

Ac = acetyl

Bn = benzyli

Bz = benzoli iBu = żzobutyl nBu = ηοπΐκύην butyl

183 154

sBu	= II-rz. butyl
tBu	- III-rz. butyl
DDQ	= 2,3-dichloro-5,6-dicyjano-1,4-benzochinon
cDec	= cyklodecyl
DMF	= N,N-dimetyloformamid
DMSO	= sulfotlenek dimetylowy
cDodec	- cyklododecyl
Et	= etyl
cHpet	= cykloheptyl
cHex	= cykloheksyl
HOBT	= 1-hydroksy-1H-benzotriazol
Me	= metyl
Mes	= mesyl
cNon	= cyklononyl
cOct	= cyklooktyl
cPent	= cyklopentyl
nPent	= normalny pentyl
ph	= fenyl
cPr	= cyklopropyl
nPr	= normalny propyl
iPr	= izopropyl
THF	= tetrahydrofuran
TMS	= tetrametylosilan
pTol	= para-tolil
pTos	= para-tosyl
cUndec	= cykloundecyl

Rozpuszczalniki Oznaczenie

dichlorometan:metanol	=	20:1	A
dichlorometan:metanol	=	50:1	B
dichlorometanretanol	=	20:1	C
dichlorometan:etanol	=	50:1	D
eter naftowy:octan etylu	=	1:1	E
dichlorometan:metanol:kwas octowy	=	90:10:2	F
eter naftowy -.octan etylu	=	2:1	G
eter naftowy:octan etylu	=	10:1	H
toluen			I
toluen: octan etylu	=	1:1	K
eter naftowyroctan etylu	=	5:1	L
dichlorometan			M
eter naftowyroctan etylu	=	20:1	N
dichlorometan:metanol	=	10:1	O
cykloheksanroctan etylu	=	1:1	P
toluen:octan etylu	=	9:1	Q
toluen:octan etylu	=	8:1	R
eter naftowy:octan etylu	=	1:2	S
dichlorometan:etanol	=	5:1	T
dichlorometan:etanol	=	10:1	U

183 154

Przepis otrzymywania środka rozwijającego BABA do chromatografii cienkowarstwowej:

Miesza się 87,9 ml wodnego 0,06667 molamego roztworu diwodorofosforanu potasowego i 12,1 ml wodnego 0,06667 molamego rotworu wodorofosforanu disodowego. 60 ml tak przygotowanego roztworu wytrząsa się z 200 ml octanu n-butylowego, 36 ml n-butanolu i 100 ml lodowatego kwasu octowego i oddziela fazę wodną. Fazą organiczną jest środek rozwijający BABA.

Następujące przykłady wyjaśniają sposób wytwarzania związków wyjściowych.

Przykład I. 6-chloro-2,4-lutydyna o wzorze 7

W celu otrzymania zawiązku tytułowego (US 3632807) 600 g (4,91 moli) 6-amino-2,4-lutydyny rozpuszcza się w 2 litrach metanolu i roztwór nasyca w temperaturze około 0°C gazowym chlorowodorem. W temperaturze wewnętrznej poniżej 10°C wkrapla się 1,307 litra (9,82 moli) azotynu izopentylu (około 2,5 godziny) i mieszaninę pozostawia tak w ciągu 15 godzin, ogrzewając do temperatury pokojowej (około 25°C). Roztwór uwalnia się w próżni w dużym stopniu od rozpuszczalnika, traktuje 3 litrami dichlorometanu i 1,5 litra wody i chłodząc (< 20°C) nastawia za pomocą stężonego wodnego roztworu amoniaku na wartość pH = 9,5. Oddzieloną fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu, najpierw zatęża na wyparce rotacyjnej w próżni, a następnie destyluje przez kolumnę Vigreux.

Frakcja 1) temperatura wrzenia 47 - 49°C (12 tor, czyli 12 x 1,333224 x 10²Pa), 603 g;

Frakcja 2) temperatura wrzenia 82 - 85°C (12 tor, czyli 12 x 1,333224 x 10²Pa), 612 g (około 88% surowego produktu)

R_f = 0,39 (eter naftowy : octan etylu =10:1)

Ή-NMR (CDCty 200 MHz, TMS) : 8 2,28 (S, 3H), 2,47 (S, 3H), 6,88 (S, 1H), 6,96 (S, 1H) ppm

Surowy produkt, który może zawierać niewielkie ilości 6-metoksy-2,4-lutydyny, poddaje się dalszej reakcji bez dalszego oczyszczania.

Przykład II. 6-hydrazyno-2,4-lutydyna (4,6-dimetylo-2-hydrazyno-pirydyna) o wzorze 8

580 g (4,10 moli) związku z przykładu I rozpuszcza się w 800 ml glikolu dietylenowego i miesza z 1050 ml wodzianu hydrazyny w ciągu 48 godzin w temperaturze łaźni około 140°C. Ochłodzoną mieszaninę wylewa się do 4,5 litra eteru i 4,5 litra wody i fazę organiczną dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 2,3 litra dichlorometanu. Połączone fazy organiczne suszy się za pomocą siarczanu sodu i odparowuje w próżni. Otrzymuje się 784 g surowego produktu zawierającego rozpuszczalnik, który bez obróbki poddaje się dalszej reakcji.

R_f= 0,37 (dichlorometan : metanol = 10 :1)

Ή-NMR ((d₆-DMSO, 250 MHz, TMS): 5 2,13 (S, 3H), 2,22 (S, 3H), 4,02 (S, 2H), 6,26 (S, 1H), 6,35 (S, 1H), 7,11 (S, 1H) ppm

Przykład III. 2,4-dimetylo-5,6,7,8-tetrahydro-akarbolina o wzorze 9 g (maks. 0,49 mola) surowego związku z przykładu II poddaje się w temperaturze pokojowej (około 25°C) reakcji z 59 ml (0,56 mola) cykloheksanonu, przy czym temperatura wewnętrzna wzrasta. Po upływie 2 godzin edukt znika (kontrola DC (chromatografia cienkowarstwowa), dichlorometan : metanol =101). Mieszaninę roztwarza się w 40 ml glikolu dietylenowego i poddaje reakcji pod chłodnicą zwrotną, przy czym składniki o temperaturze wrzenia niższej od rozpuszczalnika (np. woda reakcyjna i nadmiar cykloheksanonu) zostają usunięte na drodze destylacji (oddzielacz wody). Po upływie 3 godzin pośredni hydrazon znika (kontrola DC; eter naftowy : octan etylu = 1 :1); mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury pokojowej i miesza z acetonem. Wydzielony osad odsysa się, przemywa acetonem i suszy w próżni (34,4 g). Ługi macierzyste uwolnione w dużym stopniu od rozpuszczalnika ponownie traktuje się acetonem, przy czym otrzymuje się dalsze 9,3 g produktu (całkowita wydajność poprzez 3 etapy wynosi 43,7 g (0,22 mola/47%).

Temperatura topnienia wynosi 248°C (niekorygowana).

Rf = 0,41 (dichlorometan : etanol = 20:1) ‘H-NMR (d₆-DMSO, 200 MHz, TMS): 5 1,78 (M, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,48 (S, 3H), 2,64 (M, 2H), 2,82 (M, 2H), 6,57 (S, 1H), 10,84 (S, 1H) ppm

Przykład IV. 2,4-dimetylo-a-karbolina o wzorze 10

100 g (499 mmoli) związku z przykładu III w 700 ml glikolu dietylenowego poddaje się reakcji z 164 ml (1 mol) estru dietylowego kwasu fumarowego na 52 g palladu (5% na węglu) pod chłodnicą zwrotną. W wysokiej temperaturze wewnętrznej oddestylowuje niewielką ilość etanolu (ewentualnie stosuje się oddzielacz wody). Po upływie około 8 godzin edukt znika (kontrola DC, eter naftowy: octan etylu =1:1, wykrywanie w komorze jodowej). Ochłodzonąmieszaninę traktuje się 3 litrami acetonu, zagotowuje, na gorąco odsysa przez filtr klarujący (firmy Seitz) i przemywa 1 litrem gorącego acetonu. Podczas chłodzenia wytrąca się osad, z którego po odsysaniu, przemywaniu zimnym acetonem i suszeniu w próżni otrzymuje się 58,3 g produktu. Ług macierzysty uwalnia się w dużym stopniu od acetonu w próżni, przy czym wytrącony osad w ilości 9,4 g poddaje się obróbce wyżej opisanej. Przesącz ponownie uwalnia się od acetonu, po dodaniu n-pentanu znowu wytrąca się produkt (3,1 g, obróbka jak wyżej); całkowita wydajność wynosi 72%, a temperatura topnienia 220 - 221°C (niekorygowana).

Rf = 0,47 (eter naftowy : octan etylu =11)

Ή-NMR (dgDMS), 200 MHz, TMS): 5 2,54 (S, 3H), 2,75 (S, 3H), 6,89 (S, 1H), 7,20 (M, 1H), 7,40 (M, 1H), 7,48 (DD, 1H), 8,05 (DD, 1H), 11,61 (S, 1H)ppm.

Przykład V. Ester III-rz. butylowy kwasu 4-metylofenylo-octowego o wzorze 11

450 g (3 mole) kwasu 4-metylofenylo-octowego (Aldrich), 1,13 litra (12 moli) III-rz. butanolu i 90 g (0,74 mola) 4-(N,N-dimetyloamino)-pirydyny rozpuszcza się w 2 litrach dichlorometnu. Po dodaniu 680 g (3,3 moli) dicykloheksylokarbodiimidu rozpuszczonego w 400 ml dichlorometanu miesza się w ciągu 20 godzin w temperaturze 25°C, wytrącony mocznik odsysa się, przemywa 200 ml dichlorometanu i fazę organiczną dwukrotnie przemywa porcjami po 500 ml 2M kwasu solnego i wody. Fazę organiczną zatęża się i destyluje. Otrzymuje się 408 g (66% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze wrzenia 73 - 78°C (0,2 mm, czyli 0,2 x 1333224 x 102Pa.

Przykład VI. Ester III-rz. butylowy kwasu 2-cyklopentylo-2-(4-metylofenylo)-octowego o wzorze 12 (racemiczny)

33.5g (0,3 mok)) IFrz. bmanoainu poaasu wprowadza się do 10)0) ml bezwodnego DMF w temperaturze 0°C i wkrapla 51,6 g (0,25 g mola) związku z przykładu V w 250 ml bezwodnego DMF. Miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze 0°C, wkrapla 32,2 m (0,3 mola) bromku cyklopentylu w 150 ml bezwodnego DMF w temperaturze 5 - 15°C i miesza w ciągu 20 godzin w temperaturze 25°C. Po zatężeniu pozostałość rozdziela się pomiędzy wodę i eter dietylowy, fazę eterową suszy się nad siarczanem sodu i zatęża, przy czym wykrystalizowuje produkt. Otrzymuje się 67 g (97,5% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 51 - 53°C.

Przykład VII. Ester III-rz. butylowy kwasu 2-(4-bromometylo-fenylo)-2-cyklopentylo-octowego o wzorze 13 (racemiczny)

27,4 g (0,1 mola) związku z przykładu VI rozpuszcza się w 200 ml tetrachlorometanu i ogrzewa do wrzenia. Po dodaniu 0,82 g azobisizobutyronitrylu dodaje się porcjami 18,7 g (0,105 mola) N-bromosukcynimidu, po czym w ciągu 1 godziny ogrzewa pod chłodnicą zwrotną, chłodzi do temperatury 0°C i odsącza sukcynimid. Po zatężeniu przesączu wytrąca się produkt, który przemywa się eterem naftowym (40/60) i suszy. Otrzymuj e się 20 g (5 7% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 73 - 76°C.

Przykład VIII. Ester III-rz. butylowy kwasu 2(R, S)-2-cyklopentylo-2-[4-(2,4-dimetylo-a-karbolin-9-ylo)-metylo]-fenylo-octowego o wzorze 14

73.6 g (375 mmoli) związku z przykładu IV w temperaturze 25°C w 700 ml bezwodnego N,N-dimetyloformamidu poddaje się reakcji z 42,13 g (375 mmoli) III-rz. butanolanu potasu w ciągu 3 0 minut i następnie dodaj e 161,7 g (3 75 mmoli) związku z przykładu VIII rozpuszczonego w 680 ml bezwodnego N,N-dimetyloformamidu. Po upływie 1 godziny reakcja dobiega końca (kontrola DC, eter naftowy : octan etylu =10:1). Dla obróbki dodaje się 2 litry roztworu buforowego (pH = 4), firmy Merck) i 2 litry wody, odsysa wytrącony osad, przemywa wodą i ponownie ostro odsysa. Miernie wilgotną substancję stałą miesza się kolejno z eterem naftowym i metano12

183 154 lem i odsysa. Po wysuszeniu w próżni nad pięciotlenkiem fosforu otrzymuje się 139,8 g (298 mmoli, 79%) produktu o temperaturze topnienia 160 - 161°C (nieskorygowana).

Rf = 0,39 (eter naftowy : octan etylu =10:1) ¹H-NMR(CDC1₃,250MHz,TMS):50,91 (M, 1H), 1,18-1,68 (M,6H), 1,87 (M, 1H), 1,47 (S, 9H), 2,42 (M, 1H), 2,66 (S, 3H), 2,83 (S, 3H), 3,09 (D, 1H), 5,67 (S, 2H), 6,88 (S, 1H), 7,13 7,41 (M, 7H), 8,09 (D, 1H) ppm

Przykład IX. Chlorowodorek kwasu 2-(R,S)-cyklopentylo-2-[4-(2,4-dimetylo-a-karbolin-9-ylo)-metylo]-fenylo-octowego o wzorze 15

139,8 g (298 mmoli) związku z przykładu VIII rozpuszcza się w 1 litrze 1,4-dioksanu i miesza w ciągu 3 godzin z 240 ml stężonego kwasu solnego (37%) w temperaturze 70°C. Po zakończeniu reakcji (kontrola DC, eter naftowy : octan etylu = 10 :1) mieszaninę chłodzi się do temperatury około 15°C i następnie porcjami wylewa do 5 litrów wody. Wartość pH nastawia się na 2,8 za pomocą 2M wodnego ługu sodowego, wytrącony osad odsysa się przez filtr z bibuły i przemywa wodą tak długo, aż woda z przemywania będzie wykazywała pH > 4. Osad ostro odsysa się, miesza z 1 litrem eteru naftowego (zakres temperatury wrzenia 60 - 80°C), ponownie odsysa i suszy w próżni nad pięciotlenkiem fosforu. Otrzymuje się 130,3 g (290 mmoli, 97%) produktu o temperaturze topnienia 260 - 262°C (niekorygowana).

R_f = 0,51 (dichlorometan : etanol = 20 : 1) ‘H-NMR (d₆-DMSO, 200 MHz, TMS): δ 0,88 (M, 1H), 1,09 -1,67 (M, 6H), 1,79 (M, 1H), 2,38 (M, 1H), 2,68 (S, 3H), 2,84 (S, 3H), 3,16 (D, 1H), 4,7 - 5,9 (1H), 5,80 (S, 2H), 7,12 - 7,26 (M, 5H), 7,32 (M, 1H), 7,49 (M, 1H), 7,59 (D, 1H), 8,17 (D, 1H) ppm.

Następujące przykłady wyjaśniają sposób wytwarzania związków według wynalazku.

Przykład X. N-[(R)-fenyloglicynoloamid]kwasu 2-(S)- i 2-(R)-2-[4-(2,4-dimetylo-a-karbolin-9-ylo)-metylo-fenylo]-2-cyklopentylo-octowego o wzorze 16 (7,2 mmoli) związku z przykładu IX i 0,99 g (7,2 mmoli) (R)-fenyloglicynolu (Aldrich) rozpuszcza się w 70 ml dichlorometanu, w temperaturze 0°C traktuje kolejno 1,07 g (7,9 mmoli) wodzianu 1-hydroksy-1H-benzotriazolu (Aldrich), 1,58 g (8, 3 mmoli) chlorowodorku N'-(3-dimetyloaminopropylo)-N-etylokarbodiimidu (Aldrich) i 2 ml trietyloaminy, po czym miesza w ciągu 20 godzin w temperaturze pokojowej. Roztwór organiczny ekstrahuje się wodnym roztworem chlorku amonu, wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i buforem o wartości pH = 4 (roztwór buforowy gotowy do użycia, E. Merck, Darmstadt), suszy za pomocą stałego, bezwodnego siarczanu sodu i odparowuje.

Otrzymany racemiczny produkt wykazuje Rf = 0,41/0,46

Mieszaninę produktów rozdziela się chromatograficznie (żel krzemionkowy, dichlorometan : etanol = 50 : 1).

Przykład XI.

Diastereomer A [2(S)-diastereomer]

Rf - 0,46 (dichlorometan : etanol = 50 : 1) ‘H-NMR(d-DMSO),250MHz,TMS):50,87(M, 1H), 1,19-1,63 (M, 6H), 1,72 (M, 1H), 2,45 (M, 1H), 2,58 (S, 3H), 2,79 (S, 3H), 3,26 (D, 1H), 3,44 - 3,53 (M, 2H), 4,21 - 4,31 (M, 2H), 5,63 (S, 2H), 6,97 - 7,11 (M, 8H), 7,20 - 7,28 (M, 3H), 7,41 (M, 1H), 7,54 (D, 1H), 8,12 (D, 1H), 8,24 (D, 1H) ppm.

P r z y k ł a d XII

Diastereomer B [2(R)-diastereomer]

Rf = 0,41 (dichlorometan : etanol = 50 :1)

Ή-NMR (d-DMSO), 250 MHz, TMS) : δ 0,84 (M, 1H), 1,07 -1,59 (M, 7H), 2,34 (M, 1H), 2,61 (S, 3H), 2,80 (S, 3H), 3,25 (D, 1H), 3,43 (M, 2H), 4,63 - 4,72 (M, 2H), 5,66 (S, 2H), 6,98 (S, 1H), 7,13 (M, 2H), 7,20 - 7,30 (M, 8H), 7,43 (M, 1H), 7,57 (D, 1H), 8,12 (D, 1H), 8,36 (D, 1H) ppm.

Absolutna konfiguracja enancjomerycznie czystych kwasów karboksylowych kwasu 2-(S)- i 2-(R)-2-{4-[(chinolin-2-ylo)-metoksy]-fenylo}-2-cyklopentylo-octowego (patrz EP 509359) jest znana, tak że można z tego wyprowadzić absolutne konfiguracje otrzymanych ana183 154 logicznie do sposobu z przykładów 1 i 2 amidów Nr C1 i C2. Widma ’H-NMR obydwu diastereomeryozmóch produktów (200 MHz, d₆-DMSO, TMS dla Nr C1 i 250 MHz, d₆-DMSO, TMS dla Nr C2 (fig. 1) z cytowanego opisu europejskidgr wykazują w zakresie aromatycznym znaczące różnice: H-sygnały reszty fenylowej dla Nr C1 występują przy około 7,1 ppm (3H) i 7,3 ppm (2H), H-sygnały dla Nr C2 przy około 7,3 ppm (5H). To stwierdzenie można przenieść na związki z przykładów 2 i 3 (fig. 2) z cytowanego opisu europejskiego oraz na wć-I- innych pochodnych tego typu.

H wzór 5 wzor 6

183 154

Cl ^N CH₃

WZÓR 7 ch₃

Λ

H2N-HN N CH₃

WZÓR 8

N N ~CH₃

WZÓR 10

183 154

CO₂C(CH₃)₃

WZÓR 13

183 154

WZÓR 16

183 154

α c

e α

o

Ol o

o +OJ £

o ίο

LJ

O

I

o
—*	>-.
o	-Ι-
N	ΟΙ
O	e
ί-	•o
Ο N	1 m
C	\|	Z3
CU J3 1	Z	-o e
□Z	Zć.
	Ol	1 S
	ί-	¹ o
1	ο
>»	-o	>-, ί-
(/)	o	ο. o
		o
O	o	i- O
f_	ί-	CL T
Ό	Ο	O Z'
>-	——»	o Ti
XZ	-£Z
	ej	E i
	—	o 2:

UJ

IZ)

183 154

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Pochodna 2,4-dimetylo-a-karboliny o wzorze 1, w którym Z oznacza grupę o wzorze 6 i D oznacza cyklopentyl, ewentualnie w postaci izomerycznej oraz jej sole.
2. Pochodna według zastrz. 1, znamienna tym, że stanowi N-[(R)-fenyloglicynoloamid] kwasu 2(S)-2-{4-(2,4-dimetylo-a-karbolin-9-ylo)-metylo-fenylo]-2-cyklopentylo-octowego.
3. Sposób wytwarzania pochodnej 2,4-dimetylo<x-karboliny o wzorze 1, w którym Z oznacza grupę o wzorze 6 i D oznacza cyklopentyl, ewentualnie w postaci izomerycznej oraz jej soli, znamienny tym, że kwasy karboksylowe o ogólnym wzorze 2, w którym Z i D mają wyżej podane znaczenie, amiduje się za pomocą związków o wzorze 3 w obojętnym rozpuszczalniku i w obecności zasad i/lub substancji pomocniczych i ewentualnie poddaje rozdzieleniu na izomery i ewentualnie przeprowadza się w sole.
4. Środek leczniczy, znamienny tym, że zawiera pochodną 2,4-dimetylo--a-karboliny o wzorze 1, w którym Z oznacza grupę o wzorze 6 i D oznacza cyklopentyl, ewentualnie w postaci izomerycznej lub w postaci soli.
5. Kwas karboksylowy o ogólnym wzorze 2, w którym Z oznacza grupę o wzorze 6 i D oznacza cyklopentyl.
6. Sposób wytwarzania kwasu karboksylowego o ogólnym wzorze 2, w którym Z oznacza grupę o wzorze 6 i D oznacza cyklopentyl, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 4, w którym D ma wyżej podane znaczenie, T oznacza typową grupę odszczepialną, taka jak na przykład chlor, brom, jod, grupa tosylanowa albo mesylanowa, korzystnie brom, a R¹⁸ oznacza grupę (C_rC4)-alkilową, poddaje się reakcji ze związkami o ogólnym wzorze 5, w obojętnych rozpuszczalnikach, ewentualnie w obecności zasady.

* * *