JPH08225526A - シクロアルカノ−インドールおよび−アザインドール誘導体 - Google Patents
シクロアルカノ−インドールおよび−アザインドール誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 薬品、好適には抗アテローム硬化症薬品用の
活性化合物として適するシクロアルカノ−インドールお
よび−アザインドール誘導体を提供する。 【解決手段】 式（１６）の表わす化合物に代表され
る、シクロアルカノール−インドールおよび−アザイン
ドール誘導体、それらの製造方法ならびに当該化合物を
含有する薬品。 ［式中、Ｒ24はメチル、ｔ−ブチル、フェニル、アセト
キシメチル、ベンジルオキシメチル等を示す］
活性化合物として適するシクロアルカノ−インドールお
よび−アザインドール誘導体を提供する。 【解決手段】 式（１６）の表わす化合物に代表され
る、シクロアルカノール−インドールおよび−アザイン
ドール誘導体、それらの製造方法ならびに当該化合物を
含有する薬品。 ［式中、Ｒ24はメチル、ｔ−ブチル、フェニル、アセト
キシメチル、ベンジルオキシメチル等を示す］
Description
【０００１】本発明はシクロアルカノ−インドールおよ
び−アザインドール誘導体、それらの製造方法並びに薬
品としての、特に抗アテローム硬化症薬品としてのそれ
らの使用に関する。
び−アザインドール誘導体、それらの製造方法並びに薬
品としての、特に抗アテローム硬化症薬品としてのそれ
らの使用に関する。
【０００２】トリグリセリド類（高トリグリセリド血
症）およびコレステロール（高コレステロール血症）の
高められた血液水準がアテローム硬化血管壁の変化およ
び冠状心臓疾病の発生に関連することが知られている。
症）およびコレステロール（高コレステロール血症）の
高められた血液水準がアテローム硬化血管壁の変化およ
び冠状心臓疾病の発生に関連することが知られている。
【０００３】これらの２つの危険因子が組み合わされて
起きるなら冠状心臓疾病の進展が顕著に高まる危険性が
さらに存在し、これにはアポリポプロテインＢ−１００
の過剰生成が伴われる。従って、以前から、アテローム
硬化症および冠状心臓疾病の調節のために利用できる有
効な薬品を製造することが非常に要望されている。
起きるなら冠状心臓疾病の進展が顕著に高まる危険性が
さらに存在し、これにはアポリポプロテインＢ−１００
の過剰生成が伴われる。従って、以前から、アテローム
硬化症および冠状心臓疾病の調節のために利用できる有
効な薬品を製造することが非常に要望されている。
【０００４】本発明は一般式（Ｉ）
【０００５】
【化７】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、それらを連結する二重結合を
含んで、一緒になってフェニルもしくはピリジル環また
は式
含んで、一緒になってフェニルもしくはピリジル環また
は式
【０００６】
【化８】 の環を形成し、ここでＲ8は水素または炭素数４までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ3および
Ｒ4は、それらを連結する二重結合を含んで、一緒にな
ってフェニル環または４−〜８−員のシクロアルケンも
しくはオキソシクロアルケン基を形成し、或いは、Ｒ1
／Ｒ2およびＲ3／Ｒ4で挙げられている環系は場合によ
り３回まで同一もしくは相異なるハロゲン、トリフルオ
ロメチル、カルボキシルもしくはヒドロキシル置換基に
より、各々炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルコキシもしくはアルコキシカルボニルによりまたはそ
の一部がヒドロキシルもしくは炭素数４までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルコキシにより置換されていること
ができる炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルにより置換されていてもよく、Ｄは水素、炭素数４
〜１２のシクロアルキルまたは炭素数１２までの直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、Ｅは−ＣＯ−また
は−ＣＳ−基を表し、Ｌは酸素もしくは硫黄原子または
式−ＮＲ9の基を表し、ここでＲ9は水素または場合によ
りヒドロキシルもしくはフェニルにより置換されていて
もよい炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルを示し、Ｒ5はフェニルまたはＳ、Ｎおよび／もしく
はＯよりなる系からの３個までのヘテロ原子を有する５
−〜７−員の飽和もしくは不飽和の複素環を表し、ここ
で該環は場合により３回まで同一もしくは相異なるニト
ロ、カルボキシル、ハロゲンもしくはシアノ置換基によ
りまたは各々炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルケニルもしくはアルコキシカルボニルによりまたは
場合によりヒドロキシル、カルボキシルによりもしくは
各々炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキ
シもしくはアルコキシカルボニルにより置換されていて
もよい炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルにより置換されていてもよく、および／または、該環
は場合により式−ＯＲ10もしくは−ＮＲ11Ｒ12の基によ
り置換されていてもよく、ここでＲ10は水素または各々
炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもし
くはアルケニルを示し、Ｒ11およびＲ12は同一もしくは
相異なり、そしてフェニル、水素または炭素数６までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたは場合により式
−ＮＲ13Ｒ14の基により置換されていてもよい炭素数８
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアシルを示し、ここで
Ｒ13およびＲ14は同一もしくは相異なり、そして水素ま
たは炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアシルを
示し、Ｒ6は水素、カルボキシルまたは炭素数５までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルを表す
か、或いは場合によりヒドロキシルによりもしくは式−
Ｏ−ＣＯ−Ｒ15の基により置換されていてもよい炭素数
６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、こ
こでＲ15は場合により３回まで同一もしくは相異なるハ
ロゲンもしくはヒドロキシル置換基によりまたは炭素数
５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより置換
されていてもよいフェニル、または各々が場合により式
−ＯＲ16の基により置換されていてもよい各々炭素数２
２までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはア
ルケニルを示し、ここでＲ16は水素、ベンジル、トリフ
ェニルメチルまたは炭素数６までの直鎖状もしくは分枝
鎖状のアシルであり、Ｒ7は水素を表すか、或いはＲ6お
よびＲ7は一緒になって式＝Ｏの基を表す］の適宜異性
体形のシクロアルカノ−インドールおよびアザインドー
ル誘導体、並びにそれらの塩に関する。
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ3および
Ｒ4は、それらを連結する二重結合を含んで、一緒にな
ってフェニル環または４−〜８−員のシクロアルケンも
しくはオキソシクロアルケン基を形成し、或いは、Ｒ1
／Ｒ2およびＲ3／Ｒ4で挙げられている環系は場合によ
り３回まで同一もしくは相異なるハロゲン、トリフルオ
ロメチル、カルボキシルもしくはヒドロキシル置換基に
より、各々炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルコキシもしくはアルコキシカルボニルによりまたはそ
の一部がヒドロキシルもしくは炭素数４までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルコキシにより置換されていること
ができる炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルにより置換されていてもよく、Ｄは水素、炭素数４
〜１２のシクロアルキルまたは炭素数１２までの直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、Ｅは−ＣＯ−また
は−ＣＳ−基を表し、Ｌは酸素もしくは硫黄原子または
式−ＮＲ9の基を表し、ここでＲ9は水素または場合によ
りヒドロキシルもしくはフェニルにより置換されていて
もよい炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルを示し、Ｒ5はフェニルまたはＳ、Ｎおよび／もしく
はＯよりなる系からの３個までのヘテロ原子を有する５
−〜７−員の飽和もしくは不飽和の複素環を表し、ここ
で該環は場合により３回まで同一もしくは相異なるニト
ロ、カルボキシル、ハロゲンもしくはシアノ置換基によ
りまたは各々炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルケニルもしくはアルコキシカルボニルによりまたは
場合によりヒドロキシル、カルボキシルによりもしくは
各々炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキ
シもしくはアルコキシカルボニルにより置換されていて
もよい炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルにより置換されていてもよく、および／または、該環
は場合により式−ＯＲ10もしくは−ＮＲ11Ｒ12の基によ
り置換されていてもよく、ここでＲ10は水素または各々
炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもし
くはアルケニルを示し、Ｒ11およびＲ12は同一もしくは
相異なり、そしてフェニル、水素または炭素数６までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたは場合により式
−ＮＲ13Ｒ14の基により置換されていてもよい炭素数８
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアシルを示し、ここで
Ｒ13およびＲ14は同一もしくは相異なり、そして水素ま
たは炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアシルを
示し、Ｒ6は水素、カルボキシルまたは炭素数５までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルを表す
か、或いは場合によりヒドロキシルによりもしくは式−
Ｏ−ＣＯ−Ｒ15の基により置換されていてもよい炭素数
６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、こ
こでＲ15は場合により３回まで同一もしくは相異なるハ
ロゲンもしくはヒドロキシル置換基によりまたは炭素数
５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより置換
されていてもよいフェニル、または各々が場合により式
−ＯＲ16の基により置換されていてもよい各々炭素数２
２までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはア
ルケニルを示し、ここでＲ16は水素、ベンジル、トリフ
ェニルメチルまたは炭素数６までの直鎖状もしくは分枝
鎖状のアシルであり、Ｒ7は水素を表すか、或いはＲ6お
よびＲ7は一緒になって式＝Ｏの基を表す］の適宜異性
体形のシクロアルカノ−インドールおよびアザインドー
ル誘導体、並びにそれらの塩に関する。
【０００７】本発明に従うシクロアルカノ−インドール
および−アザインドール誘導体はそれらの塩形で存在す
ることもできる。一般的には、有機もしくは無機の塩基
または酸との塩がここで挙げられる。
および−アザインドール誘導体はそれらの塩形で存在す
ることもできる。一般的には、有機もしくは無機の塩基
または酸との塩がここで挙げられる。
【０００８】本発明の概念では、生理的に許容可能な塩
が好ましい。本発明に従う化合物の生理的に許容可能な
塩は、本発明に従う物質と鉱酸、カルボン酸またはスル
ホン酸との塩であることができる。特に好適な塩は、例
えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、メタンスルホン
酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオ
ン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸
または安息香酸とのものである。
が好ましい。本発明に従う化合物の生理的に許容可能な
塩は、本発明に従う物質と鉱酸、カルボン酸またはスル
ホン酸との塩であることができる。特に好適な塩は、例
えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、メタンスルホン
酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオ
ン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸
または安息香酸とのものである。
【０００９】生理的に許容可能な塩は遊離カルボキシル
基を有する本発明に従う化合物の金属またはアンモニウ
ム塩であることができる。特に好適な塩は、例えば、ナ
トリウム、カリウム、マグネシウムもしくはカルシウム
塩、およびアンモニアまたは有機アミン、例えばエチル
アミン、ジ−もしくはトリエチルアミン、ジ−もしくは
トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメ
チルアミノエタノール、アルギニン、リシン、エチレン
ジアミンもしくは２−フェニルエチルアミンから誘導さ
れるアンモニウム塩である。
基を有する本発明に従う化合物の金属またはアンモニウ
ム塩であることができる。特に好適な塩は、例えば、ナ
トリウム、カリウム、マグネシウムもしくはカルシウム
塩、およびアンモニアまたは有機アミン、例えばエチル
アミン、ジ−もしくはトリエチルアミン、ジ−もしくは
トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメ
チルアミノエタノール、アルギニン、リシン、エチレン
ジアミンもしくは２−フェニルエチルアミンから誘導さ
れるアンモニウム塩である。
【００１０】親構造の二重結合を含んで、本発明の概念
では、シクロアルケン基（Ｒ3／Ｒ4）は一般的に４−〜
８−員の炭化水素基、好適には５−〜８−員の炭化水素
基、例えばシクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキ
セン、シクロヘプテンまたはシクロオクテン基を表す。
シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロオクテンまた
はシクロヘプテン基が好ましい。
では、シクロアルケン基（Ｒ3／Ｒ4）は一般的に４−〜
８−員の炭化水素基、好適には５−〜８−員の炭化水素
基、例えばシクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキ
セン、シクロヘプテンまたはシクロオクテン基を表す。
シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロオクテンまた
はシクロヘプテン基が好ましい。
【００１１】本発明の概念では、複素環（Ｒ5）は一般
的にＳ、Ｎおよび／またはＯよりなる系からの３個まで
のヘテロ原子を含有できる飽和もしくは不飽和の５−〜
７−員の複素環、好適には５−〜６−員の複素環を表
す。例として挙げられるものは、ピリジル、チエニル、
フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダ
ゾリル、モルホリニルまたはピペリジルである。ピリジ
ルおよびチエニルが好ましい。
的にＳ、Ｎおよび／またはＯよりなる系からの３個まで
のヘテロ原子を含有できる飽和もしくは不飽和の５−〜
７−員の複素環、好適には５−〜６−員の複素環を表
す。例として挙げられるものは、ピリジル、チエニル、
フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダ
ゾリル、モルホリニルまたはピペリジルである。ピリジ
ルおよびチエニルが好ましい。
【００１２】本発明に従う化合物は、像および鏡像とし
て行動する（鏡像体）かまたは像および鏡像として行動
しない（ジアステレオマー）立体異性体形で存在するこ
とができる。本発明は鏡像体およびジアステレオマー並
びにそれらの各混合物の両者に関する。鏡像体およびジ
アステレオマーのこれらの混合物は既知の方法で立体異
性体的に均一な成分に分離することができる。
て行動する（鏡像体）かまたは像および鏡像として行動
しない（ジアステレオマー）立体異性体形で存在するこ
とができる。本発明は鏡像体およびジアステレオマー並
びにそれらの各混合物の両者に関する。鏡像体およびジ
アステレオマーのこれらの混合物は既知の方法で立体異
性体的に均一な成分に分離することができる。
【００１３】式（Ｉ）の好適な化合物は、適宜異性体形
の、Ｒ1およびＲ2が、それらを連結する二重結合を含ん
で、一緒になってフェニルもしくはピリジル環または式
の、Ｒ1およびＲ2が、それらを連結する二重結合を含ん
で、一緒になってフェニルもしくはピリジル環または式
【００１４】
【化９】 の環を形成し、ここでＲ8が水素または炭素数３までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ3および
Ｒ4が、それらを連結する二重結合を含んで、一緒にな
ってフェニル環またはシクロペンテン、シクロヘキセ
ン、シクロヘプテン、シクロオクテン、オキソシクロペ
ンテン、オキソシクロヘキセン、オキソシクロヘプテン
もしくはオキソシクロオクテン基を形成し、Ｒ1／Ｒ2お
よびＲ3／Ｒ4で挙げられている全ての環系は場合により
２回まで同一もしくは相異なる弗素、塩素、臭素、トリ
フルオロメチル、カルボキシルもしくはヒドロキシル置
換基により、各々炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルコキシもしくはアルコキシカルボニルによりま
たはさらにヒドロキシルもしくは炭素数３までの直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルコキシにより置換されているこ
とができる炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルにより置換されていてもよく、Ｄが水素、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプ
チル、シクロオクチルまたは炭素数１０までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルを表し、Ｅが−ＣＯ−または
−ＣＳ−基を表し、Ｌが酸素もしくは硫黄原子または式
−ＮＲ9の基を表し、ここでＲ9が水素または場合により
ヒドロキシルもしくはフェニルにより置換されていても
よい炭素数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
を示し、Ｒ5がフェニル、ピリジル、フリル、チエニル
またはイミダゾリルを表し、それらの各々は場合により
２回まで同一もしくは相異なるニトロ、カルボキシル、
弗素、塩素、臭素もしくはシアノ置換基によりまたは各
々炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルケニル
もしくはアルコキシカルボニルによりまたは場合により
ヒドロキシル、カルボキシルによりもしくは各々炭素数
５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくは
アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい炭素
数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより置
換されていてもよく、および／または、該環は場合によ
り式−ＯＲ10もしくは−ＮＲ11Ｒ12の基により置換され
ていてもよく、ここでＲ10が水素または各々炭素数４ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルケ
ニルを示し、Ｒ11およびＲ12が同一もしくは相異なり、
そしてフェニル、水素または炭素数５までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルを示すか、または場合により式
−ＮＲ13Ｒ14の基により置換されていてもよい炭素数６
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアシルを示し、ここで
Ｒ13およびＲ14が同一もしくは相異なり、そして水素ま
たは炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアシルを
示し、Ｒ6が水素、カルボキシルまたは炭素数４までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルを表す
か、或いは場合によりヒドロキシルによりもしくは式−
Ｏ−ＣＯ−Ｒ15の基により置換されていてもよい炭素数
５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、こ
こでＲ15が場合により３回まで同一もしくは相異なる弗
素、塩素、臭素もしくはヒドロキシル置換基によりまた
は炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルに
より置換されていてもよいフェニル、または各々が場合
により式−ＯＲ16の基により置換されていてもよい各々
炭素数２０までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルも
しくはアルケニルを示し、ここでＲ16が水素、ベンジ
ル、トリフェニルメチルまたは炭素数５までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアシルであり、Ｒ7が水素を表すか、
或いはＲ6およびＲ7が一緒になって式＝Ｏの基を表すも
の、並びにそれらの塩である。
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ3および
Ｒ4が、それらを連結する二重結合を含んで、一緒にな
ってフェニル環またはシクロペンテン、シクロヘキセ
ン、シクロヘプテン、シクロオクテン、オキソシクロペ
ンテン、オキソシクロヘキセン、オキソシクロヘプテン
もしくはオキソシクロオクテン基を形成し、Ｒ1／Ｒ2お
よびＲ3／Ｒ4で挙げられている全ての環系は場合により
２回まで同一もしくは相異なる弗素、塩素、臭素、トリ
フルオロメチル、カルボキシルもしくはヒドロキシル置
換基により、各々炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルコキシもしくはアルコキシカルボニルによりま
たはさらにヒドロキシルもしくは炭素数３までの直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルコキシにより置換されているこ
とができる炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルにより置換されていてもよく、Ｄが水素、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプ
チル、シクロオクチルまたは炭素数１０までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルを表し、Ｅが−ＣＯ−または
−ＣＳ−基を表し、Ｌが酸素もしくは硫黄原子または式
−ＮＲ9の基を表し、ここでＲ9が水素または場合により
ヒドロキシルもしくはフェニルにより置換されていても
よい炭素数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
を示し、Ｒ5がフェニル、ピリジル、フリル、チエニル
またはイミダゾリルを表し、それらの各々は場合により
２回まで同一もしくは相異なるニトロ、カルボキシル、
弗素、塩素、臭素もしくはシアノ置換基によりまたは各
々炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルケニル
もしくはアルコキシカルボニルによりまたは場合により
ヒドロキシル、カルボキシルによりもしくは各々炭素数
５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくは
アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい炭素
数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより置
換されていてもよく、および／または、該環は場合によ
り式−ＯＲ10もしくは−ＮＲ11Ｒ12の基により置換され
ていてもよく、ここでＲ10が水素または各々炭素数４ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルケ
ニルを示し、Ｒ11およびＲ12が同一もしくは相異なり、
そしてフェニル、水素または炭素数５までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルを示すか、または場合により式
−ＮＲ13Ｒ14の基により置換されていてもよい炭素数６
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアシルを示し、ここで
Ｒ13およびＲ14が同一もしくは相異なり、そして水素ま
たは炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアシルを
示し、Ｒ6が水素、カルボキシルまたは炭素数４までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルを表す
か、或いは場合によりヒドロキシルによりもしくは式−
Ｏ−ＣＯ−Ｒ15の基により置換されていてもよい炭素数
５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、こ
こでＲ15が場合により３回まで同一もしくは相異なる弗
素、塩素、臭素もしくはヒドロキシル置換基によりまた
は炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルに
より置換されていてもよいフェニル、または各々が場合
により式−ＯＲ16の基により置換されていてもよい各々
炭素数２０までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルも
しくはアルケニルを示し、ここでＲ16が水素、ベンジ
ル、トリフェニルメチルまたは炭素数５までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアシルであり、Ｒ7が水素を表すか、
或いはＲ6およびＲ7が一緒になって式＝Ｏの基を表すも
の、並びにそれらの塩である。
【００１５】一般式（Ｉ）の特に好適な化合物は、適宜
異性体形の、Ｒ1およびＲ2が、それらを連結する二重結
合を含んで、一緒になってフェニルもしくはピリジル環
または式
異性体形の、Ｒ1およびＲ2が、それらを連結する二重結
合を含んで、一緒になってフェニルもしくはピリジル環
または式
【００１６】
【化１０】 の環を形成し、ここでＲ8が水素またはメチルを示し、
Ｒ3およびＲ4が、それらを連結する二重結合を含んで、
一緒になってフェニル環またはシクロペンテン、シクロ
ヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、オキソシ
クロペンテン、オキソシクロヘキセン、オキソシクロヘ
プテンもしくはオキソシクロオクテン基を形成し、Ｒ1
／Ｒ2およびＲ3／Ｒ4で挙げられている全ての環系は場
合により２回まで同一もしくは相異なる弗素、塩素、臭
素、トリフルオロメチル、カルボキシルもしくはヒドロ
キシル置換基により、各々炭素数３までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルコキシもしくはアルコキシカルボニル
によりまたはその一部がヒドロキシル、メトキシもしく
はエトキシにより置換されていることができる炭素数３
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより置換さ
れていてもよく、Ｄが水素、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、シクロヘプチル、シクロオクチルまたは炭素数
６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、Ｅ
が−ＣＯ−または−ＣＳ−基を表し、Ｌが酸素もしくは
硫黄原子または式−ＮＲ9の基を表し、ここでＲ9が水素
または場合によりヒドロキシルもしくはフェニルにより
置換されていてもよい炭素数４までの直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ5がフェニル、ピリジルま
たはチエニルを表し、それらの各々は場合により２回ま
で同一もしくは相異なるニトロ、カルボキシル、弗素、
塩素、臭素もしくはシアノ置換基により、各々炭素数３
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルケニルもしくはア
ルコキシカルボニルによりまたは場合によりヒドロキシ
ル、カルボキシルによりもしくは各々炭素数４までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくはアルコキシ
カルボニルにより置換されていてもよい炭素数４までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより置換されてい
てもよく、および／または、該環は場合により式−ＯＲ
10もしくは−ＮＲ11Ｒ12の基により置換されていてもよ
く、ここでＲ10が水素または各々炭素数３までの直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルケニルを示
し、Ｒ11およびＲ12が同一もしくは相異なり、そしてフ
ェニル、水素または炭素数４までの直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキルを示すか、または場合により式−ＮＲ13
Ｒ14の基により置換されていてもよい炭素数５までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアシルを示し、ここでＲ13およ
びＲ14が同一もしくは相異なり、そして水素または炭素
数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアシルを示し、Ｒ
6が水素、カルボキシルまたは炭素数３までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルを表すか、或い
は場合によりヒドロキシルによりもしくは式−Ｏ−ＣＯ
−Ｒ15の基により置換されていてもよい炭素数４までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、ここでＲ15
が場合により３回まで同一もしくは相異なる炭素数３ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより置換され
ていてもよいフェニルを示すか、または各々が場合によ
り式−ＯＲ16の基により置換されていてもよい各々炭素
数１９までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしく
はアルケニルを示し、ここでＲ16が水素、ベンジル、ト
リフェニルメチルまたは炭素数４までの直鎖状もしくは
分枝鎖状を示し、Ｒ7が水素を表すか、或いはＲ6および
Ｒ7が一緒になって式＝Ｏの基を表すもの、並びにそれ
らの塩である。
Ｒ3およびＲ4が、それらを連結する二重結合を含んで、
一緒になってフェニル環またはシクロペンテン、シクロ
ヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、オキソシ
クロペンテン、オキソシクロヘキセン、オキソシクロヘ
プテンもしくはオキソシクロオクテン基を形成し、Ｒ1
／Ｒ2およびＲ3／Ｒ4で挙げられている全ての環系は場
合により２回まで同一もしくは相異なる弗素、塩素、臭
素、トリフルオロメチル、カルボキシルもしくはヒドロ
キシル置換基により、各々炭素数３までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルコキシもしくはアルコキシカルボニル
によりまたはその一部がヒドロキシル、メトキシもしく
はエトキシにより置換されていることができる炭素数３
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより置換さ
れていてもよく、Ｄが水素、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、シクロヘプチル、シクロオクチルまたは炭素数
６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、Ｅ
が−ＣＯ−または−ＣＳ−基を表し、Ｌが酸素もしくは
硫黄原子または式−ＮＲ9の基を表し、ここでＲ9が水素
または場合によりヒドロキシルもしくはフェニルにより
置換されていてもよい炭素数４までの直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ5がフェニル、ピリジルま
たはチエニルを表し、それらの各々は場合により２回ま
で同一もしくは相異なるニトロ、カルボキシル、弗素、
塩素、臭素もしくはシアノ置換基により、各々炭素数３
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルケニルもしくはア
ルコキシカルボニルによりまたは場合によりヒドロキシ
ル、カルボキシルによりもしくは各々炭素数４までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくはアルコキシ
カルボニルにより置換されていてもよい炭素数４までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより置換されてい
てもよく、および／または、該環は場合により式−ＯＲ
10もしくは−ＮＲ11Ｒ12の基により置換されていてもよ
く、ここでＲ10が水素または各々炭素数３までの直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルケニルを示
し、Ｒ11およびＲ12が同一もしくは相異なり、そしてフ
ェニル、水素または炭素数４までの直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキルを示すか、または場合により式−ＮＲ13
Ｒ14の基により置換されていてもよい炭素数５までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアシルを示し、ここでＲ13およ
びＲ14が同一もしくは相異なり、そして水素または炭素
数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアシルを示し、Ｒ
6が水素、カルボキシルまたは炭素数３までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルを表すか、或い
は場合によりヒドロキシルによりもしくは式−Ｏ−ＣＯ
−Ｒ15の基により置換されていてもよい炭素数４までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、ここでＲ15
が場合により３回まで同一もしくは相異なる炭素数３ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより置換され
ていてもよいフェニルを示すか、または各々が場合によ
り式−ＯＲ16の基により置換されていてもよい各々炭素
数１９までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしく
はアルケニルを示し、ここでＲ16が水素、ベンジル、ト
リフェニルメチルまたは炭素数４までの直鎖状もしくは
分枝鎖状を示し、Ｒ7が水素を表すか、或いはＲ6および
Ｒ7が一緒になって式＝Ｏの基を表すもの、並びにそれ
らの塩である。
【００１７】さらに、一般式（II）
【００１８】
【化１１】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＤは示されている意
味を有する］のカルボン酸を、不活性溶媒中でそして塩
基および／または助剤の存在下に、一般式（III）
味を有する］のカルボン酸を、不活性溶媒中でそして塩
基および／または助剤の存在下に、一般式（III）
【００１９】
【化１２】 ［式中、Ｒ5は示されている意味を有し、そしてＲ17は
Ｒ6の示されている意味を有するが、カルボキシルを表
さない］の化合物を用いてアミド化し、そして、適宜、
官能基を加水分解、エステル化または還元により変更す
ることを特徴とする、本発明に従う一般式（Ｉ）の化合
物の製造方法も見いだされた。
Ｒ6の示されている意味を有するが、カルボキシルを表
さない］の化合物を用いてアミド化し、そして、適宜、
官能基を加水分解、エステル化または還元により変更す
ることを特徴とする、本発明に従う一般式（Ｉ）の化合
物の製造方法も見いだされた。
【００２０】本発明に従う方法は下記の反応式により説
明することができる。
明することができる。
【００２１】
【化１３】 アミド化用に適する溶媒はこの場合、反応条件下で変化
しない不活性有機溶媒である。これらには、エーテル
類、例えばジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフラ
ン、ハロゲノ炭化水素類、例えばジクロロメタン、トリ
クロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエタ
ン、テトラクロロエタン、１,２−ジクロロエタンもし
くはトリクロロエチレン、炭化水素類、例えばベンゼ
ン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンも
しくは石油留分、ニトロメタン、ジメチルホルムアミ
ド、アセトン、アセトニトリルまたはヘキサメチルホス
ホルアミドが包含される。溶媒の混合物を使用すること
もできる。ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセ
トンおよびジメチルホルムアミドが特に好適である。
しない不活性有機溶媒である。これらには、エーテル
類、例えばジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフラ
ン、ハロゲノ炭化水素類、例えばジクロロメタン、トリ
クロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエタ
ン、テトラクロロエタン、１,２−ジクロロエタンもし
くはトリクロロエチレン、炭化水素類、例えばベンゼ
ン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンも
しくは石油留分、ニトロメタン、ジメチルホルムアミ
ド、アセトン、アセトニトリルまたはヘキサメチルホス
ホルアミドが包含される。溶媒の混合物を使用すること
もできる。ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセ
トンおよびジメチルホルムアミドが特に好適である。
【００２２】本発明に従う方法用に使用できる塩基は一
般的に無機または有機塩基である。これらには好適には
アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムもしく
は水酸化カリウム、アルカリ土類金属水酸化物、例えば
水酸化バリウム、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナト
リウムもしくは炭酸カリウム、アルカリ土類金属炭酸
塩、例えば炭酸カルシウム、またはアルカリ金属アルコ
キシド、例えばナトリウムもしくはカリウムメトキシ
ド、ナトリウムもしくはカリウムエトキシドまたはカリ
ウムｔｅｒｔ−ブトキシド、または有機アミン類（トリ
アルキル(Ｃ1−Ｃ6)アミン類）、例えばトリエチルアミ
ン、または複素環、例えば１,４−ジアザビシクロ[２.
２.２]オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１,８−ジアザビシク
ロ[５.４.０]ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジ
ン、ジアミノピリジン、メチルピペリジンもしくはモル
ホリンが包含される。アルカリ金属、例えばナトリウム
およびそれらの水素化物、例えば水素化ナトリウムを塩
基として使用することもできる。炭酸ナトリウムおよび
カリウム並びにトリエチルアミンが好ましい。
般的に無機または有機塩基である。これらには好適には
アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムもしく
は水酸化カリウム、アルカリ土類金属水酸化物、例えば
水酸化バリウム、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナト
リウムもしくは炭酸カリウム、アルカリ土類金属炭酸
塩、例えば炭酸カルシウム、またはアルカリ金属アルコ
キシド、例えばナトリウムもしくはカリウムメトキシ
ド、ナトリウムもしくはカリウムエトキシドまたはカリ
ウムｔｅｒｔ−ブトキシド、または有機アミン類（トリ
アルキル(Ｃ1−Ｃ6)アミン類）、例えばトリエチルアミ
ン、または複素環、例えば１,４−ジアザビシクロ[２.
２.２]オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１,８−ジアザビシク
ロ[５.４.０]ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジ
ン、ジアミノピリジン、メチルピペリジンもしくはモル
ホリンが包含される。アルカリ金属、例えばナトリウム
およびそれらの水素化物、例えば水素化ナトリウムを塩
基として使用することもできる。炭酸ナトリウムおよび
カリウム並びにトリエチルアミンが好ましい。
【００２３】塩基は、１モルの一般式（II）の化合物に
関して、１モル〜５モルの、好適には１モル〜３モルの
量で使用される。
関して、１モル〜５モルの、好適には１モル〜３モルの
量で使用される。
【００２４】反応は一般的に０℃〜１５０℃の、好適に
は＋２０℃〜＋１１０℃の温度範囲において行われる。
は＋２０℃〜＋１１０℃の温度範囲において行われる。
【００２５】反応は通常の、高められたまたは減じられ
た圧力（例えば０.５〜５バール）において行うことが
できる。一般的には、反応は常圧で行われる。
た圧力（例えば０.５〜５バール）において行うことが
できる。一般的には、反応は常圧で行われる。
【００２６】アミド化は場合により酸ハライドの活性化
段階を介して進めることもでき、それは対応する酸から
塩化チオニル、三塩化燐、五塩化燐、三臭化燐または塩
化オキサリルとの反応により製造することができる。
段階を介して進めることもでき、それは対応する酸から
塩化チオニル、三塩化燐、五塩化燐、三臭化燐または塩
化オキサリルとの反応により製造することができる。
【００２７】上記の塩基は場合により酸−結合助剤とし
てアミド化用に使用することもできる。
てアミド化用に使用することもできる。
【００２８】適当な助剤は脱水試薬でもある。それらに
は、例えば、カルボジイミド類、例えばジイソプロピル
カルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよ
びＮ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ′−エチルカ
ルボジイミド塩酸塩またはカルボニル化合物、例えばカ
ルボニルジイミダゾールまたは１,２−オキサゾリウム
化合物、例えば２−エチル−５−フェニル−１,２−オ
キサゾリウム−３−スルホネートまたは無水プロパンホ
スホン酸またはクロロ蟻酸イソ−ブチルまたはヘキサフ
ルオロ燐酸ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス−(ジメ
チルアミノ)ホスホニウムまたはホスホルアミド酸ジフ
ェニルまたは塩化メタンスルホニルであり、適宜例えば
トリエチルアミンまたはＮ−エチルモルホリンまたはＮ
−メチルピペリジンまたはジシクロヘキシルカルボジイ
ミドおよびＮ−ヒドロキシスクシンイミドの存在下であ
ってよい。
は、例えば、カルボジイミド類、例えばジイソプロピル
カルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよ
びＮ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ′−エチルカ
ルボジイミド塩酸塩またはカルボニル化合物、例えばカ
ルボニルジイミダゾールまたは１,２−オキサゾリウム
化合物、例えば２−エチル−５−フェニル−１,２−オ
キサゾリウム−３−スルホネートまたは無水プロパンホ
スホン酸またはクロロ蟻酸イソ−ブチルまたはヘキサフ
ルオロ燐酸ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス−(ジメ
チルアミノ)ホスホニウムまたはホスホルアミド酸ジフ
ェニルまたは塩化メタンスルホニルであり、適宜例えば
トリエチルアミンまたはＮ−エチルモルホリンまたはＮ
−メチルピペリジンまたはジシクロヘキシルカルボジイ
ミドおよびＮ−ヒドロキシスクシンイミドの存在下であ
ってよい。
【００２９】酸−結合剤および脱水試薬は一般的に、１
モルの対応するカルボン酸に関して、０.５〜３モル
の、好適には１〜１.５モルの量で使用される。
モルの対応するカルボン酸に関して、０.５〜３モル
の、好適には１〜１.５モルの量で使用される。
【００３０】官能基の変更、例えば加水分解、エステル
化および還元、並びに異性体の分離および塩生成は一般
的方法により行われる。
化および還元、並びに異性体の分離および塩生成は一般
的方法により行われる。
【００３１】式（II）のカルボン酸は新規であり、そし
て一般式（IV）
て一般式（IV）
【００３２】
【化１４】 ［式中、Ｄは上記の意味を有し、Ｔは典型的な脱離基、
例えば塩素、臭素、ヨウ素、トシレートまたはメシレー
ト、好適には臭素を表し、そしてＲ18は(Ｃ1−Ｃ4)−ア
ルキルを表す］の化合物を、不活性溶媒中で、適宜塩基
の存在下で、一般式（Ｖ）
例えば塩素、臭素、ヨウ素、トシレートまたはメシレー
ト、好適には臭素を表し、そしてＲ18は(Ｃ1−Ｃ4)−ア
ルキルを表す］の化合物を、不活性溶媒中で、適宜塩基
の存在下で、一般式（Ｖ）
【００３３】
【化１５】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は示されている意味を
有する］の化合物と反応させることにより製造すること
ができる。
有する］の化合物と反応させることにより製造すること
ができる。
【００３４】該方法用に適する溶媒は、反応条件下で変
化しない一般的有機溶媒である。これらには好適には、
エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル、また
は炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、
ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油留分、またはハ
ロゲノ炭化水素類、例えばジクロロメタン、トリクロロ
メタン、テトラクロロメタン、ジクロロエチレン、トリ
クロロエチレンもしくはクロロベンゼン、または酢酸エ
チル、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルスルホキ
シド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルア
ミド、アセトニトリル、アセトンまたはニトロメタンで
ある。上記の溶媒の混合物を使用することもできる。ジ
メチルホルムアミドおよびテトラヒドロフランが好まし
い。
化しない一般的有機溶媒である。これらには好適には、
エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル、また
は炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、
ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油留分、またはハ
ロゲノ炭化水素類、例えばジクロロメタン、トリクロロ
メタン、テトラクロロメタン、ジクロロエチレン、トリ
クロロエチレンもしくはクロロベンゼン、または酢酸エ
チル、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルスルホキ
シド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルア
ミド、アセトニトリル、アセトンまたはニトロメタンで
ある。上記の溶媒の混合物を使用することもできる。ジ
メチルホルムアミドおよびテトラヒドロフランが好まし
い。
【００３５】本発明に従う方法用に使用される塩基は一
般的に無機または有機塩基であることができる。これら
には好適にはアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナト
リウムもしくは水酸化カリウム、アルカリ土類金属水酸
化物、例えば水酸化バリウム、アルカリ金属炭酸塩、例
えば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、アルカリ土
類金属炭酸塩、例えば炭酸カルシウム、またはアルカリ
金属アルコキシド、例えばナトリウムもしくはカリウム
メトキシド、ナトリウムもしくはカリウムエトキシドま
たはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、または有機アミン
類（トリアルキル(Ｃ1−Ｃ6)アミン類）、例えばトリエ
チルアミン、または複素環、例えば１,４−ジアザビシ
クロ[２.２.２]オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１,８−ジア
ザビシクロ[５.４.０]ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）、
ピリジン、ジアミノピリジン、メチルピペリジンもしく
はモルホリンが包含される。アルカリ金属、例えばナト
リウムまたはそれらの水素化物、例えば水素化ナトリウ
ムを塩基として使用することもできる。水素化ナトリウ
ム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジンおよび
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ＤＢＵまたはＤＡＢＣ
Ｏが好ましい。
般的に無機または有機塩基であることができる。これら
には好適にはアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナト
リウムもしくは水酸化カリウム、アルカリ土類金属水酸
化物、例えば水酸化バリウム、アルカリ金属炭酸塩、例
えば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、アルカリ土
類金属炭酸塩、例えば炭酸カルシウム、またはアルカリ
金属アルコキシド、例えばナトリウムもしくはカリウム
メトキシド、ナトリウムもしくはカリウムエトキシドま
たはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、または有機アミン
類（トリアルキル(Ｃ1−Ｃ6)アミン類）、例えばトリエ
チルアミン、または複素環、例えば１,４−ジアザビシ
クロ[２.２.２]オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１,８−ジア
ザビシクロ[５.４.０]ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）、
ピリジン、ジアミノピリジン、メチルピペリジンもしく
はモルホリンが包含される。アルカリ金属、例えばナト
リウムまたはそれらの水素化物、例えば水素化ナトリウ
ムを塩基として使用することもできる。水素化ナトリウ
ム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジンおよび
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ＤＢＵまたはＤＡＢＣ
Ｏが好ましい。
【００３６】一般的に、塩基は１モルの式（IV）の化合
物に関して０.０５モル〜１０モルの、好適には１モル
〜２モルの量で使用される。
物に関して０.０５モル〜１０モルの、好適には１モル
〜２モルの量で使用される。
【００３７】本発明に従う方法は一般的に−３０℃〜＋
１００℃の、好適には−１０℃〜＋６０℃の温度におい
て行われる。
１００℃の、好適には−１０℃〜＋６０℃の温度におい
て行われる。
【００３８】本発明に従う方法は一般的に常圧で行われ
る。しかしながら、該方法を高められた圧力または減じ
られた圧力（例えば０.５〜５バールの範囲）で行うこ
ともできる。
る。しかしながら、該方法を高められた圧力または減じ
られた圧力（例えば０.５〜５バールの範囲）で行うこ
ともできる。
【００３９】一般式（III）の化合物はそれ自体は既知
である。
である。
【００４０】一般式（IV）の化合物は既知であるかまた
は既知の方法と同様にして製造することができる。
は既知の方法と同様にして製造することができる。
【００４１】一般式（Ｖ）の化合物は既知であるかまた
は既知の方法と同様にして製造することができる。
は既知の方法と同様にして製造することができる。
【００４２】本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物は予期
せぬ範囲の薬学的活性を有する。
せぬ範囲の薬学的活性を有する。
【００４３】それらは血管壁に対する変化を減少させる
ためおよび冠状心臓疾病、心不全、脳能力障害、虚血性
脳障害、卒中、循環障害、微細循環の障害および血栓症
の処置用の薬品中で活性化合物として使用することがで
きる。
ためおよび冠状心臓疾病、心不全、脳能力障害、虚血性
脳障害、卒中、循環障害、微細循環の障害および血栓症
の処置用の薬品中で活性化合物として使用することがで
きる。
【００４４】さらに、円滑筋細胞の増殖が血管閉塞にお
いて決定的な部分を演じる。本発明に従う化合物はこの
増殖を抑制しその結果アテローム硬化が進行するのを防
止するために適する。
いて決定的な部分を演じる。本発明に従う化合物はこの
増殖を抑制しその結果アテローム硬化が進行するのを防
止するために適する。
【００４５】本発明に従う化合物は、ＡｐｏＢ−１００
−関連リポ蛋白質（ＶＬＤＬおよびその減成生成物、例
えばＬＤＬ）、ＡｐｏＢ−１００、トリグリセリドおよ
びコレステロールの低下により特徴づけられている。そ
れらは従って先行技術と比べて有用な優れた薬学的性質
を有する。
−関連リポ蛋白質（ＶＬＤＬおよびその減成生成物、例
えばＬＤＬ）、ＡｐｏＢ−１００、トリグリセリドおよ
びコレステロールの低下により特徴づけられている。そ
れらは従って先行技術と比べて有用な優れた薬学的性質
を有する。
【００４６】驚くべきことに、本発明に従う化合物の活
性は最初は肝臓細胞からのＡｐｏＢ−１００−関連リポ
蛋白質の生成および／または放出の減少または完全な抑
制であり、それがＶＬＤＬ血漿水準をもたらす。このＶ
ＬＤＬの低下はＡｐｏＢ−１００、ＬＤＬ、トリグリセ
リドおよびコレステロールの血漿水準の低下が伴われる
はずであり、従って血管壁変化に含まれる上記の危険因
子の数が同時に減じられる。
性は最初は肝臓細胞からのＡｐｏＢ−１００−関連リポ
蛋白質の生成および／または放出の減少または完全な抑
制であり、それがＶＬＤＬ血漿水準をもたらす。このＶ
ＬＤＬの低下はＡｐｏＢ−１００、ＬＤＬ、トリグリセ
リドおよびコレステロールの血漿水準の低下が伴われる
はずであり、従って血管壁変化に含まれる上記の危険因
子の数が同時に減じられる。
【００４７】本発明に従う化合物は従って、アテローム
硬化症、肥満症、膵臓炎および便秘症の予防および処置
のために使用できる。
硬化症、肥満症、膵臓炎および便秘症の予防および処置
のために使用できる。
【００４８】Ｉ.ＡｐｏＢ−１００−関連リポ蛋白質の
放出の抑制 肝臓細胞からのＡｐｏＢ−１００−関連リポ蛋白質放出
の抑制を検出するための試験は試験管内で培養された肝
臓細胞を用いて、好適にはヒト系統のＨｅｐＧ２の細胞
を用いて行われた。これらの細胞は標準条件下で媒体中
で真核生物細胞の培養用媒体中で、好適には１０％の胎
牛血清を有するＲＰＭＩ１６４０中で培養される。Ｈｅ
ｐＧ２細胞が培養上澄み液中で、血漿中で見られるＶＬ
ＤＬおよびＬＤＬ粒子と同様な方法で、ＡｐｏＢ−１０
０−関連リポ蛋白質粒子を合成しそしてその中に分泌す
る。
放出の抑制 肝臓細胞からのＡｐｏＢ−１００−関連リポ蛋白質放出
の抑制を検出するための試験は試験管内で培養された肝
臓細胞を用いて、好適にはヒト系統のＨｅｐＧ２の細胞
を用いて行われた。これらの細胞は標準条件下で媒体中
で真核生物細胞の培養用媒体中で、好適には１０％の胎
牛血清を有するＲＰＭＩ１６４０中で培養される。Ｈｅ
ｐＧ２細胞が培養上澄み液中で、血漿中で見られるＶＬ
ＤＬおよびＬＤＬ粒子と同様な方法で、ＡｐｏＢ−１０
０−関連リポ蛋白質粒子を合成しそしてその中に分泌す
る。
【００４９】これらの粒子はヒトＬＤＬ用の免疫検定を
用いて検出できる。この免疫検定はウサギで標準条件下
でヒトＬＤＬに対して誘発された抗体を用いて行われ
る。抗−ＬＤＬ抗体（ウサギの抗−ＬＤＬＡｂ）は免疫
吸収剤上でヒトＬＤＬを使用する親和クロマトグラフィ
ーにより精製された。これらの精製されたウサギの抗−
ＬＤＬＡｂをプラスチックの表面上に吸着させる。簡便
には、この吸着は９６のウェルを有する微量滴定板のプ
ラスチック表面上で、好適にはマキシソープ板の上で行
われる。ＡｐｏＢ−１００−関連粒子がＨｅＰ−Ｇ２細
胞の上澄み液中に存在するなら、それらは不溶化された
ウサギの抗−ＬＤＬＡｂに結合することができ、そして
プラスチック表面に結合された免疫複合体が生ずる。結
合されなかった蛋白質は洗浄により除去される。プラス
チック表面上に置かれた免疫複合体をヒトＬＤＬに対し
て誘発されたモノクローン抗体を使用して検出し、そし
て標準条件に従い精製する。これらの抗体を酵素ペルオ
キシターゼと共役結合させた。ペルオキシターゼは無色
基質ＴＭＢをＨ2Ｏ2の存在下で着色生成物に転化させ
る。Ｈ2ＳＯ4を用いる反応混合物の酸性化後に、４５０
ｎｍにおける特異的な光吸収を測定し、それはＨｅＰ−
Ｇ２細胞により培養上澄み液中に分泌されたＡｐｏＢ−
１００−関連粒子の量の測定値である。
用いて検出できる。この免疫検定はウサギで標準条件下
でヒトＬＤＬに対して誘発された抗体を用いて行われ
る。抗−ＬＤＬ抗体（ウサギの抗−ＬＤＬＡｂ）は免疫
吸収剤上でヒトＬＤＬを使用する親和クロマトグラフィ
ーにより精製された。これらの精製されたウサギの抗−
ＬＤＬＡｂをプラスチックの表面上に吸着させる。簡便
には、この吸着は９６のウェルを有する微量滴定板のプ
ラスチック表面上で、好適にはマキシソープ板の上で行
われる。ＡｐｏＢ−１００−関連粒子がＨｅＰ−Ｇ２細
胞の上澄み液中に存在するなら、それらは不溶化された
ウサギの抗−ＬＤＬＡｂに結合することができ、そして
プラスチック表面に結合された免疫複合体が生ずる。結
合されなかった蛋白質は洗浄により除去される。プラス
チック表面上に置かれた免疫複合体をヒトＬＤＬに対し
て誘発されたモノクローン抗体を使用して検出し、そし
て標準条件に従い精製する。これらの抗体を酵素ペルオ
キシターゼと共役結合させた。ペルオキシターゼは無色
基質ＴＭＢをＨ2Ｏ2の存在下で着色生成物に転化させ
る。Ｈ2ＳＯ4を用いる反応混合物の酸性化後に、４５０
ｎｍにおける特異的な光吸収を測定し、それはＨｅＰ−
Ｇ２細胞により培養上澄み液中に分泌されたＡｐｏＢ−
１００−関連粒子の量の測定値である。
【００５０】驚くべきことに、本発明に従う化合物はＡ
ｐｏＢ−１００−関連粒子の放出を抑制する。ＩＣ50値
は対照（物質なしの溶媒対照）と比べて光吸収が５０％
抑制される物質濃度を示す。
ｐｏＢ−１００−関連粒子の放出を抑制する。ＩＣ50値
は対照（物質なしの溶媒対照）と比べて光吸収が５０％
抑制される物質濃度を示す。
【００５１】実施例番号 ＩＣ50[１０-9モル／ｌ] １ ２８ ５ １.１ ３１ １７０ ５０ ２９ ２.ハムスターにおける生体内ＶＬＤＬ分泌の測定 生体内のＶＬＤＬ分泌に関する試験物質の影響をハムス
ターで検討する。このために、アトロピン（８３ｍｇ／
ｋｇ、ｓ.ｃ.）を用いる準備投薬後にゴールデンハムス
ターにケタセト(Ketaset)（８３ｍｇ／ｋｇ、ｓ.ｃ.）
およびネンブタール(Nembtal)（５０ｍｇ／ｋｇ、ｉ.
ｐ.）で麻酔をかける。動物が反射しなくなった時に、
頸静脈を露呈しそしてカヌーレを入れた。０.２５ｍｌ
／ｋｇのトリトン(Triton)ＷＲ−１３３９の生理的食塩
水溶液中２０％強度溶液を次に投与する。この洗剤はリ
ポ蛋白質リパーゼを抑制し、その結果、分泌されるＶＬ
ＤＬ粒子の異化作用がないことの結果としてトリグリセ
リド水準の上昇をもたらす。このトリグリセリド上昇は
ＶＬＤＬ分泌速度の測定値として使用できる。
ターで検討する。このために、アトロピン（８３ｍｇ／
ｋｇ、ｓ.ｃ.）を用いる準備投薬後にゴールデンハムス
ターにケタセト(Ketaset)（８３ｍｇ／ｋｇ、ｓ.ｃ.）
およびネンブタール(Nembtal)（５０ｍｇ／ｋｇ、ｉ.
ｐ.）で麻酔をかける。動物が反射しなくなった時に、
頸静脈を露呈しそしてカヌーレを入れた。０.２５ｍｌ
／ｋｇのトリトン(Triton)ＷＲ−１３３９の生理的食塩
水溶液中２０％強度溶液を次に投与する。この洗剤はリ
ポ蛋白質リパーゼを抑制し、その結果、分泌されるＶＬ
ＤＬ粒子の異化作用がないことの結果としてトリグリセ
リド水準の上昇をもたらす。このトリグリセリド上昇は
ＶＬＤＬ分泌速度の測定値として使用できる。
【００５２】血液を動物から洗剤投与前並びに投与後１
時間および２時間に後眼窩静脈叢の穿刺により採取す
る。血液を室温で２時間そして次に４℃において一夜培
養して、凝固を完全に終了させる。それを次に１０,０
００ｇにおいて５分間遠心する。このようにして得られ
た血清中のトリグリセリドの濃度を商業的に利用できる
改変酵素試験（MerckotestRトリグリセリドＮｏ.１４３
５４）を用いて測定する。１００μｌの血清を９６−孔
板の中で１００μｌの試験試薬で処理しそして室温で１
０分間培養する。次に光学密度を自動的板−読み取り装
置（SLT Spectra)中で４９２ｎＭの波長で測定する。非
常に高いトリグリセリド濃度を有する血清サンプルを生
理的食塩水溶液で希釈する。サンプル中に含有されるト
リグリセリド濃度を平行して測定された標準カーブを用
いて測定する。この方法では、試験物質は洗剤投与の直
前に静脈内にまたは麻酔の開始前に経口的もしくは皮下
に投与される。
時間および２時間に後眼窩静脈叢の穿刺により採取す
る。血液を室温で２時間そして次に４℃において一夜培
養して、凝固を完全に終了させる。それを次に１０,０
００ｇにおいて５分間遠心する。このようにして得られ
た血清中のトリグリセリドの濃度を商業的に利用できる
改変酵素試験（MerckotestRトリグリセリドＮｏ.１４３
５４）を用いて測定する。１００μｌの血清を９６−孔
板の中で１００μｌの試験試薬で処理しそして室温で１
０分間培養する。次に光学密度を自動的板−読み取り装
置（SLT Spectra)中で４９２ｎＭの波長で測定する。非
常に高いトリグリセリド濃度を有する血清サンプルを生
理的食塩水溶液で希釈する。サンプル中に含有されるト
リグリセリド濃度を平行して測定された標準カーブを用
いて測定する。この方法では、試験物質は洗剤投与の直
前に静脈内にまたは麻酔の開始前に経口的もしくは皮下
に投与される。
【００５３】実施例番号 ＥＤ50[ｍｇ／ｋｇ]ｐ.ｏ. ２ １０−１５ ５ ３−６ ７ １０−２０ ３.生体内（ラット）の腸トリグリセリド吸収の抑制 生体内のトリグリセリド吸収−抑制活性に関して試験し
ようとする物質を１７０〜２３０ｇの体重を有する雄の
ウィスターラットに経口的に投与する。この目的用に
は、物質投与の１８時間前に動物を６匹の動物の群に分
け、そして次に食料をそれらから除去する。飲み水は動
物が随時入手できる。対照群の動物は水性トラガカンタ
懸濁液またはオリーブ油を含有するトラガカンタ懸濁液
を摂取する。トラガカンタ−オリーブ油懸濁液はUltra-
Turraxを使用して製造される。試験しようとする物質
を、物質投与の前に、同様にUltra-Turraxを用いる適当
なトラガカンタ−オリーブ油懸濁液の中に懸濁させる。
ようとする物質を１７０〜２３０ｇの体重を有する雄の
ウィスターラットに経口的に投与する。この目的用に
は、物質投与の１８時間前に動物を６匹の動物の群に分
け、そして次に食料をそれらから除去する。飲み水は動
物が随時入手できる。対照群の動物は水性トラガカンタ
懸濁液またはオリーブ油を含有するトラガカンタ懸濁液
を摂取する。トラガカンタ−オリーブ油懸濁液はUltra-
Turraxを使用して製造される。試験しようとする物質
を、物質投与の前に、同様にUltra-Turraxを用いる適当
なトラガカンタ−オリーブ油懸濁液の中に懸濁させる。
【００５４】基底血清トリグリセリド含有量を測定する
ために、胃管適用前に後眼窩静脈叢の穿刺により血液を
各々のラットから採取する。トラガカンタ懸濁液、物質
なしのトラガカンタ−オリーブ油懸濁液（対照動物）ま
たは適当なトラガカンタ−オリーブ油懸濁液中に懸濁さ
せた物質を次に断食中の動物に胃管を用いて投与する。
ために、胃管適用前に後眼窩静脈叢の穿刺により血液を
各々のラットから採取する。トラガカンタ懸濁液、物質
なしのトラガカンタ−オリーブ油懸濁液（対照動物）ま
たは適当なトラガカンタ−オリーブ油懸濁液中に懸濁さ
せた物質を次に断食中の動物に胃管を用いて投与する。
【００５５】血清トリグリセリド上昇を測定するための
その後の採血を原則として胃管適用から１、２および３
時間後に行う。
その後の採血を原則として胃管適用から１、２および３
時間後に行う。
【００５６】血液サンプルを遠心しそして血清を回収し
た後にトリグリセリドを光度計によりＥＰＯＳ分析器５
０６０（Eppendorf Geraetebau, Netheler & Hinz Gmb
H, Hamburg）を用いて測定する。トリグリセリドの測定
は標準的な商業用ＵＶ試験を用いて完全に酵素的に行わ
れる。
た後にトリグリセリドを光度計によりＥＰＯＳ分析器５
０６０（Eppendorf Geraetebau, Netheler & Hinz Gmb
H, Hamburg）を用いて測定する。トリグリセリドの測定
は標準的な商業用ＵＶ試験を用いて完全に酵素的に行わ
れる。
【００５７】食後の血清トリグリセリド上昇は各々の動
物のトリグリセリド予備値をその対応する食後のトリグ
リセリド濃度（投与から１、２および３時間後）から引
算することにより測定する。
物のトリグリセリド予備値をその対応する食後のトリグ
リセリド濃度（投与から１、２および３時間後）から引
算することにより測定する。
【００５８】時間における各時点（１、２および３時
間）における差（ミリモル／ｌ）を群で平均し、そして
物質で処理された動物の血清トリグリセリド上昇（△Ｔ
Ｇ）の平均値をトラガカンタ−油懸濁液だけを摂取した
動物と比較する。
間）における差（ミリモル／ｌ）を群で平均し、そして
物質で処理された動物の血清トリグリセリド上昇（△Ｔ
Ｇ）の平均値をトラガカンタ−油懸濁液だけを摂取した
動物と比較する。
【００５９】トラガカンタだけを摂取した対照動物の血
清トリグリセリド経過も計算する。各時点（１、２およ
び３時間）における物質効果を下記の如く測定しそして
油を充填した対照の△％で示す。
清トリグリセリド経過も計算する。各時点（１、２およ
び３時間）における物質効果を下記の如く測定しそして
油を充填した対照の△％で示す。
【００６０】
【数１】 断食中のラットの血清中のトリグリセリド充填から２時
間後のトリグリセリド上昇（△％）に対する１０ｍｇの
試験物質／ｋｇの体重ｐ.ｏ.の効果。トラガカント対照
動物の血清トリグリセリド水準に対する脂肪を充填した
対照動物の血清トリグリセリド上昇は１００％に相当す
る。ｎ＝１群当たりの６匹の動物。
間後のトリグリセリド上昇（△％）に対する１０ｍｇの
試験物質／ｋｇの体重ｐ.ｏ.の効果。トラガカント対照
動物の血清トリグリセリド水準に対する脂肪を充填した
対照動物の血清トリグリセリド上昇は１００％に相当す
る。ｎ＝１群当たりの６匹の動物。
【００６１】血清トリグリセリド上昇、％（２時間ｐｐ） トリグリセリド充填 １００ トラガカント対照 ０ 物質１０ｍｇ／ｋｇの体重ｐ.ｏ. 実施例番号１０ ３４ 実施例番号６６ ６７ 実施例番号５４ ５４ 実施例番号７１ １８ 実施例番号５ −１６ 実施例番号２０ ３５ 均質性に関する変動の予備検査後のスチューデント試験
を使用して統計学的評価を行う。
を使用して統計学的評価を行う。
【００６２】１点において時間統計的に意義ある（ｐ＜
０.０５）ほど食後の血清トリグリセリド上昇を未処置
の対照群と比べて少なくとも３０％減少させる物質は薬
学的に活性であるとみなされる。
０.０５）ほど食後の血清トリグリセリド上昇を未処置
の対照群と比べて少なくとも３０％減少させる物質は薬
学的に活性であるとみなされる。
【００６３】４.生体内（ラット）におけるＶＬＤＬ分
泌の抑制 ＶＬＤＬ分泌に対する試験物質の活性も同様にラットで
試験される。このためには、生理的食塩水溶液中に溶解
された５００ｍｇ／ｋｇの体重（２.５ｍｇ／ｋｇ）の
トリトンＷＲ−１３３９をラットの尾の静脈中に静脈内
投与する。トリトンＷＲ−１３３９はリポ蛋白質リパー
ゼを抑制し、従ってトリグリセリドおよびコレステロー
ル水準における増加をＶＬＤＬ異化作用の抑制によりも
たらす。これらの上昇はＶＬＤＬ分泌速度の測定値とし
て使用できる。
泌の抑制 ＶＬＤＬ分泌に対する試験物質の活性も同様にラットで
試験される。このためには、生理的食塩水溶液中に溶解
された５００ｍｇ／ｋｇの体重（２.５ｍｇ／ｋｇ）の
トリトンＷＲ−１３３９をラットの尾の静脈中に静脈内
投与する。トリトンＷＲ−１３３９はリポ蛋白質リパー
ゼを抑制し、従ってトリグリセリドおよびコレステロー
ル水準における増加をＶＬＤＬ異化作用の抑制によりも
たらす。これらの上昇はＶＬＤＬ分泌速度の測定値とし
て使用できる。
【００６４】血液を動物から後眼窩静脈叢の穿刺により
洗剤投与前および投与後１および２時間に採取する。血
液を凝固のために室温で１時間培養し、そして血清が１
０,０００ｇにおける２０秒間にわたる遠心により得ら
れる。トリグリセリドを次に標準的な商業用の結合酵素
試験（Sigma DiagnosticsR, No.339）により光度計によ
り５４０ｎｍの波長で測定する。測定は同様に結合酵素
試験（Boehring MannheimR, No.1442350）を用いて５４
６ｎｍの波長でも行われる。この方法の測定範囲を越え
るトリグリセリドまたはコレステロール濃度を有するサ
ンプルは生理的食塩水溶液で希釈する。各血清濃度の測
定は、平行して測定される標準シリーズを用いて、行わ
れる。試験物質はトリトン注射直後に経口的に、静脈内
にまたは皮下に投与される。
洗剤投与前および投与後１および２時間に採取する。血
液を凝固のために室温で１時間培養し、そして血清が１
０,０００ｇにおける２０秒間にわたる遠心により得ら
れる。トリグリセリドを次に標準的な商業用の結合酵素
試験（Sigma DiagnosticsR, No.339）により光度計によ
り５４０ｎｍの波長で測定する。測定は同様に結合酵素
試験（Boehring MannheimR, No.1442350）を用いて５４
６ｎｍの波長でも行われる。この方法の測定範囲を越え
るトリグリセリドまたはコレステロール濃度を有するサ
ンプルは生理的食塩水溶液で希釈する。各血清濃度の測
定は、平行して測定される標準シリーズを用いて、行わ
れる。試験物質はトリトン注射直後に経口的に、静脈内
にまたは皮下に投与される。
【００６５】本発明はさらに一般式（Ｉ）のシクロアル
カノ−インドールおよび−アザインドール誘導体と家族
性高脂血症、肥満症（脂肪症）および真性糖尿病の処置
用のグリコシダーゼおよび／またはアミラーゼ抑制剤と
の組み合わせにも関する。本発明の概念におけるグリコ
シダーゼおよび／またはアミラーゼ抑制剤は、例えば、
アカルボース(acarbose)、アジポシン(adiposine)、ボ
グリベース(voglibase)、ミグリトール(miglitol)、エ
ミグリテート(emiglitate)、ＭＤＬ２５６３７、カミグ
リベース(camilibase)（ＭＤＬ７３９４５）、テンダミ
スタト(tenadmisutat)、ＡＩ−３６８８、トレスタチン
(trestatin)、プラジミリン−Ｑ(pradimilin-Q)および
サルボスタチン(salbostatin) である。
カノ−インドールおよび−アザインドール誘導体と家族
性高脂血症、肥満症（脂肪症）および真性糖尿病の処置
用のグリコシダーゼおよび／またはアミラーゼ抑制剤と
の組み合わせにも関する。本発明の概念におけるグリコ
シダーゼおよび／またはアミラーゼ抑制剤は、例えば、
アカルボース(acarbose)、アジポシン(adiposine)、ボ
グリベース(voglibase)、ミグリトール(miglitol)、エ
ミグリテート(emiglitate)、ＭＤＬ２５６３７、カミグ
リベース(camilibase)（ＭＤＬ７３９４５）、テンダミ
スタト(tenadmisutat)、ＡＩ−３６８８、トレスタチン
(trestatin)、プラジミリン−Ｑ(pradimilin-Q)および
サルボスタチン(salbostatin) である。
【００６６】アカルボース、ミグリトール、エミグリテ
ートまたはボグリベースと本発明に従う一般式（Ｉ）の
上記化合物との組み合わせが好ましい。
ートまたはボグリベースと本発明に従う一般式（Ｉ）の
上記化合物との組み合わせが好ましい。
【００６７】新規な活性化合物を既知の方法で、不活性
の無毒の薬学的に適する賦形薬または溶媒を用いて、一
般的調合物、例えば錠剤、コーテイング錠剤、丸薬、粒
剤、エーロゾル、シロップ、乳化液、懸濁液および溶液
にすることができる。この場合、治療的に活性である化
合物は各場合とも合計混合物の約０.５〜９０重量％の
濃度で、すなわち上記の投与量範囲を得るのに十分な量
で存在していなければならない。
の無毒の薬学的に適する賦形薬または溶媒を用いて、一
般的調合物、例えば錠剤、コーテイング錠剤、丸薬、粒
剤、エーロゾル、シロップ、乳化液、懸濁液および溶液
にすることができる。この場合、治療的に活性である化
合物は各場合とも合計混合物の約０.５〜９０重量％の
濃度で、すなわち上記の投与量範囲を得るのに十分な量
で存在していなければならない。
【００６８】調合物は、例えば、活性化合物を適宜乳化
剤および／または分散剤を使用して溶媒および／または
賦形薬で延展することにより製造され、場合によっては
例えば水を希釈剤として使用する場合には有機溶媒を補
助溶媒として使用することもできる。
剤および／または分散剤を使用して溶媒および／または
賦形薬で延展することにより製造され、場合によっては
例えば水を希釈剤として使用する場合には有機溶媒を補
助溶媒として使用することもできる。
【００６９】投与は一般的方法で、好適には経口的また
は非経口的に、特に舌下または静脈内で行われる。
は非経口的に、特に舌下または静脈内で行われる。
【００７０】非経口的投与の場合には、適当な液体賦形
薬を使用する活性化合物の溶液を使用できる。
薬を使用する活性化合物の溶液を使用できる。
【００７１】一般的に、有効な結果を得るには静脈内投
与の場合には約０.００１〜１ｍｇ／ｋｇの体重、好適
には約０.０１〜０.５ｍｇ／ｋｇの体重の量を投与する
ことが有利であると証明されており、そして経口的投与
の場合には投与量は約０.０１〜２０ｍｇ／ｋｇの体
重、好適には０.１〜１０ｍｇ／ｋｇの体重である。
与の場合には約０.００１〜１ｍｇ／ｋｇの体重、好適
には約０.０１〜０.５ｍｇ／ｋｇの体重の量を投与する
ことが有利であると証明されており、そして経口的投与
の場合には投与量は約０.０１〜２０ｍｇ／ｋｇの体
重、好適には０.１〜１０ｍｇ／ｋｇの体重である。
【００７２】それにもかかわらず、体重または投与方式
のタイプ、薬品に対する個別の行動、その調合方法およ
び投与を行う時間または間隔により、上記の量を逸脱す
ることが場合により必要となるかもしれない。従って、
ある場合には上記の最少量より少量で処理することが適
するが、他の場合には上記の上限を越えるべきである。
大量投与の場合には、これらを１日にわたり数回の個別
投与に分割することが推奨される。
のタイプ、薬品に対する個別の行動、その調合方法およ
び投与を行う時間または間隔により、上記の量を逸脱す
ることが場合により必要となるかもしれない。従って、
ある場合には上記の最少量より少量で処理することが適
するが、他の場合には上記の上限を越えるべきである。
大量投与の場合には、これらを１日にわたり数回の個別
投与に分割することが推奨される。
【００７３】異性体タイプの定義： ４ｄｉａ＝分子中の２つの中心の場合の４種の可能なジ
アステレオマーの混合物 ｄｉａＡ＝比較的大きいＲf値を有するジアステレオマ
ー ｄｉａＢ＝比較的小さいＲf値を有するジアステレオマ
ー ｅｎｔ＝鏡像体 ２ｅｎｔｄｉａ＝２種の鏡像体的に純粋なジアステレオ
マーの混合物 ｅｎｔｄｉａＡ＝比較的大きいＲf値を有する鏡像体的
に純粋なジアステレオマー ｅｎｔｄｉａＢ＝比較的小さいＲf値を有する鏡像体的
に純粋なジアステレオマー Ｒ＝Ｒ鏡像体 ｒａｃ＝ラセミ体 ｒａｃｄｉａＡ＝比較的大きいＲf値を有するラセミジ
アステレオマー ｒａｃｄｉａＢ＝比較的小さいＲf値を有するラセミジ
アステレオマー Ｓ＝Ｓ鏡像体 使用された略語： Ａｃ＝アセチル Ｂｎ＝ベンジル Ｂｚ＝ベンゾイル ｉＢ＝イソブチル ｎＢｕ＝ノルマルブチル ｓＢｕ＝セカンダリーブチル ｔＢｕ＝ターシャリーブチル ＤＤＱ＝２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−
ベンゾキノン ｃＤｅｃ＝シクロ−デシル ＤＭＦ＝Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド ｃＤｏｄｅｃ＝シクロ−ドデシル Ｅｔ＝エチル ｃＨｅｐｔ＝シクロ−ヘプチル ｃＨｅｘ＝シクロ−ヘキシル ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール Ｍｅ＝メチル Ｍｅｓ＝メシル ｃＮｏｎ＝シクロ−ノニル ｃＯｃｔ＝シクロ−オクチル ｃＰｅｎｔ＝シクロ−ペンチル ｎＰｅｎｔ＝ノルマルペンチル Ｐｈ＝フェニル ｃＰｒ＝シクロ−プロピル ｎＰｒ＝ノルマルプロピル ｉＰｒ＝イソプロピル ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン ＴＭＳ＝テトラメチルシラン ｐＴｏｌ＝パラ−トリル ｐＴｏｓ＝パラ−トシル ｃＵｎｄｅｃ＝シクロ−ウンデシル 溶媒 記号 ジクロロメタン：メタノール＝２０：１ Ａ ジクロロメタン：メタノール＝５０：１ Ｂ ジクロロメタン：エタノール＝２０：１ Ｃ ジクロロメタン：エタノール＝５０：１ Ｄ 石油エーテル：酢酸エチル＝１：１ Ｅ ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝９０：１０：２ Ｆ 石油エーテル：酢酸エチル＝２：１ Ｇ 石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１ Ｈ トルエン Ｉ トルエン：酢酸エチル＝１：１ Ｋ 石油エーテル：酢酸エチル＝５：１ Ｌ ジクロロメタン Ｍ 石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１ Ｎ ジクロロメタン：メタノール＝１０：１ Ｏ シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：１ Ｐ トルエン：酢酸エチル＝９：１ Ｑ トルエン：酢酸エチル＝８：１ Ｒ 石油エーテル：酢酸エチル＝１：２ Ｓ ジクロロメタン：エタノール＝５：１ Ｔ ジクロロメタン：エタノール＝１０：１ Ｕ ＴＬＣ移動相ＢＡＢＡのための製造工程 ８７.９ｍｌの０.０６６６７モル燐酸二水素カリウム水
溶液と１２.１ｍｌの０.０６６６７モル燐酸水素二ナト
リウム水溶液と混合する。この方法で製造された６０ｍ
ｌの溶液を２００ｍｌの酢酸ｎ−ブチル、３６ｍｌのｎ
−ブタノールおよび１００ｍｌの氷酢酸と共に振りそし
て水相を除去する。有機相が移動相ＢＡＢＡである。
アステレオマーの混合物 ｄｉａＡ＝比較的大きいＲf値を有するジアステレオマ
ー ｄｉａＢ＝比較的小さいＲf値を有するジアステレオマ
ー ｅｎｔ＝鏡像体 ２ｅｎｔｄｉａ＝２種の鏡像体的に純粋なジアステレオ
マーの混合物 ｅｎｔｄｉａＡ＝比較的大きいＲf値を有する鏡像体的
に純粋なジアステレオマー ｅｎｔｄｉａＢ＝比較的小さいＲf値を有する鏡像体的
に純粋なジアステレオマー Ｒ＝Ｒ鏡像体 ｒａｃ＝ラセミ体 ｒａｃｄｉａＡ＝比較的大きいＲf値を有するラセミジ
アステレオマー ｒａｃｄｉａＢ＝比較的小さいＲf値を有するラセミジ
アステレオマー Ｓ＝Ｓ鏡像体 使用された略語： Ａｃ＝アセチル Ｂｎ＝ベンジル Ｂｚ＝ベンゾイル ｉＢ＝イソブチル ｎＢｕ＝ノルマルブチル ｓＢｕ＝セカンダリーブチル ｔＢｕ＝ターシャリーブチル ＤＤＱ＝２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−
ベンゾキノン ｃＤｅｃ＝シクロ−デシル ＤＭＦ＝Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド ｃＤｏｄｅｃ＝シクロ−ドデシル Ｅｔ＝エチル ｃＨｅｐｔ＝シクロ−ヘプチル ｃＨｅｘ＝シクロ−ヘキシル ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール Ｍｅ＝メチル Ｍｅｓ＝メシル ｃＮｏｎ＝シクロ−ノニル ｃＯｃｔ＝シクロ−オクチル ｃＰｅｎｔ＝シクロ−ペンチル ｎＰｅｎｔ＝ノルマルペンチル Ｐｈ＝フェニル ｃＰｒ＝シクロ−プロピル ｎＰｒ＝ノルマルプロピル ｉＰｒ＝イソプロピル ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン ＴＭＳ＝テトラメチルシラン ｐＴｏｌ＝パラ−トリル ｐＴｏｓ＝パラ−トシル ｃＵｎｄｅｃ＝シクロ−ウンデシル 溶媒 記号 ジクロロメタン：メタノール＝２０：１ Ａ ジクロロメタン：メタノール＝５０：１ Ｂ ジクロロメタン：エタノール＝２０：１ Ｃ ジクロロメタン：エタノール＝５０：１ Ｄ 石油エーテル：酢酸エチル＝１：１ Ｅ ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝９０：１０：２ Ｆ 石油エーテル：酢酸エチル＝２：１ Ｇ 石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１ Ｈ トルエン Ｉ トルエン：酢酸エチル＝１：１ Ｋ 石油エーテル：酢酸エチル＝５：１ Ｌ ジクロロメタン Ｍ 石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１ Ｎ ジクロロメタン：メタノール＝１０：１ Ｏ シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：１ Ｐ トルエン：酢酸エチル＝９：１ Ｑ トルエン：酢酸エチル＝８：１ Ｒ 石油エーテル：酢酸エチル＝１：２ Ｓ ジクロロメタン：エタノール＝５：１ Ｔ ジクロロメタン：エタノール＝１０：１ Ｕ ＴＬＣ移動相ＢＡＢＡのための製造工程 ８７.９ｍｌの０.０６６６７モル燐酸二水素カリウム水
溶液と１２.１ｍｌの０.０６６６７モル燐酸水素二ナト
リウム水溶液と混合する。この方法で製造された６０ｍ
ｌの溶液を２００ｍｌの酢酸ｎ−ブチル、３６ｍｌのｎ
−ブタノールおよび１００ｍｌの氷酢酸と共に振りそし
て水相を除去する。有機相が移動相ＢＡＢＡである。
【００７４】
【実施例】出発化合物 実施例Ｉ １−アリルオキシ−２−クロロメチルベンゼン
【００７５】
【化１６】 １１.５ｇ（７０ミリモル）の１−アリルオキシ−２−
ヒドロキシメチルベンゼンを０℃において１１０ｍｌの
ジクロロメタン中で１１.６ｍｌ（８４ミリモル）のト
リエチルアミンで処理し、そして次に５.４ｍｌ（７０
ミリモル）の塩化メタンスルホニルとゆっくり反応させ
た。４時間後に、混合物を水で５、６回抽出し、そして
有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥しそして蒸発させ
た。残存溶媒を高真空中で除去した。
ヒドロキシメチルベンゼンを０℃において１１０ｍｌの
ジクロロメタン中で１１.６ｍｌ（８４ミリモル）のト
リエチルアミンで処理し、そして次に５.４ｍｌ（７０
ミリモル）の塩化メタンスルホニルとゆっくり反応させ
た。４時間後に、混合物を水で５、６回抽出し、そして
有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥しそして蒸発させ
た。残存溶媒を高真空中で除去した。
【００７６】収量：８.５ｇ Ｒf＝０.２３（ジクロロメタン：エタノール＝２０：
１） 実施例II (２−アリルオキシ−ベンジル)アミン
１） 実施例II (２−アリルオキシ−ベンジル)アミン
【００７７】
【化１７】 ３.０ｇ（１６.４ミリモル）の実施例Ｉからの化合物を
還流下で１７時間にわたり２５０ｍｌの飽和アンモニア
のメタノール溶液の中で沸騰させた。反応混合物を真空
中で蒸発させ、残渣をメタノール中に加えそして混合物
を再び蒸発させ、この工程を２、３回繰り返した。粗製
生成物をジクロロメタン中に加えそして水で５、６回抽
出した。水相を非常に大程度まで蒸発させると油が得ら
れ、それは放置すると結晶化した。
還流下で１７時間にわたり２５０ｍｌの飽和アンモニア
のメタノール溶液の中で沸騰させた。反応混合物を真空
中で蒸発させ、残渣をメタノール中に加えそして混合物
を再び蒸発させ、この工程を２、３回繰り返した。粗製
生成物をジクロロメタン中に加えそして水で５、６回抽
出した。水相を非常に大程度まで蒸発させると油が得ら
れ、それは放置すると結晶化した。
【００７８】収量：０.４５４ｇ（粗製） 生成物をさらに精製せずにさらに反応させた。
【００７９】Ｒf＝０.４１（移動相：ＢＡＢＡ） 実施例III ６−クロロ−２,４−ルチジン
【００８０】
【化１８】 標記化合物［ＵＳ ３６ ３２ ８９７］の製造用に、６
００ｇ（４.９１モル）の６−アミノ−２,４−ルチジン
を２リットルのメタノール中に溶解させ、そして溶液に
塩化水素気体を約０℃において飽和させた。１.３０７
リットル（９.８２モル）の亜硝酸イソペンチルを１０
℃以下の内部温度において滴々添加し（約２.５時
間）、そして混合物を室温（約２５℃）に暖めながらこ
の方法で１５時間放置した。真空中で溶液から溶媒を大
部分除去し、３リットルのジクロロメタンおよび１.５
リットルの水と混合し、そして冷却（＜２０℃）しなが
ら濃アンモニア水溶液を用いてｐＨ＝９.５に調節し
た。分離した有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、
最初に回転蒸発器上で真空中で濃縮しそして次にビグル
ーカラムを通して蒸留した。
００ｇ（４.９１モル）の６−アミノ−２,４−ルチジン
を２リットルのメタノール中に溶解させ、そして溶液に
塩化水素気体を約０℃において飽和させた。１.３０７
リットル（９.８２モル）の亜硝酸イソペンチルを１０
℃以下の内部温度において滴々添加し（約２.５時
間）、そして混合物を室温（約２５℃）に暖めながらこ
の方法で１５時間放置した。真空中で溶液から溶媒を大
部分除去し、３リットルのジクロロメタンおよび１.５
リットルの水と混合し、そして冷却（＜２０℃）しなが
ら濃アンモニア水溶液を用いてｐＨ＝９.５に調節し
た。分離した有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、
最初に回転蒸発器上で真空中で濃縮しそして次にビグル
ーカラムを通して蒸留した。
【００８１】留分１）沸点＝４７−４９℃（１２ｍｍＨ
ｇ）、６０３ｇ 留分２）沸点＝８２−８５℃（１２ｍｍＨｇ）、６１２
ｇ（約８８％粗製） Ｒf＝０.３９（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3２００ＭＨｚ,ＴＭＳ）：δ＝
２.２８（Ｓ,３Ｈ）、２.４７（Ｓ,３Ｈ）、６.８８
（Ｓ,１Ｈ）、６.９６（Ｓ,１Ｈ）ｐｐｍ 少量の６−メトキシ−２,４−ルチジンを含有している
かもしれない粗製生成物をさらに精製せずに反応させ
た。
ｇ）、６０３ｇ 留分２）沸点＝８２−８５℃（１２ｍｍＨｇ）、６１２
ｇ（約８８％粗製） Ｒf＝０.３９（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3２００ＭＨｚ,ＴＭＳ）：δ＝
２.２８（Ｓ,３Ｈ）、２.４７（Ｓ,３Ｈ）、６.８８
（Ｓ,１Ｈ）、６.９６（Ｓ,１Ｈ）ｐｐｍ 少量の６−メトキシ−２,４−ルチジンを含有している
かもしれない粗製生成物をさらに精製せずに反応させ
た。
【００８２】実施例IV ６−ヒドラジノ−２,４−ルチジン(４,６−ジメチル−
２−ヒドラジノ−ピリジン)
２−ヒドラジノ−ピリジン)
【００８３】
【化１９】 ５８０ｇ（４.１０モル）の実施例IIIからの化合物を８
００ｍｌのジエチレングリコール中に溶解させそして溶
液を１０５０ｍｌのヒドラジン水和物と共に４８時間に
わたり約１４０℃の浴温において撹拌した。冷却された
混合物を４.５リットルのエーテルおよび４.５リットル
の水の中に注ぎ、そして有機相を各々２.３リットルの
ジクロロメタンで２回抽出した。一緒にした有機相を硫
酸ナトリウムを用いて乾燥しそして真空中で蒸発させ
た。７８４ｇの溶媒を含有する粗製生成物が得られ、そ
れを処理せずにさらに反応させた。
００ｍｌのジエチレングリコール中に溶解させそして溶
液を１０５０ｍｌのヒドラジン水和物と共に４８時間に
わたり約１４０℃の浴温において撹拌した。冷却された
混合物を４.５リットルのエーテルおよび４.５リットル
の水の中に注ぎ、そして有機相を各々２.３リットルの
ジクロロメタンで２回抽出した。一緒にした有機相を硫
酸ナトリウムを用いて乾燥しそして真空中で蒸発させ
た。７８４ｇの溶媒を含有する粗製生成物が得られ、そ
れを処理せずにさらに反応させた。
【００８４】Ｒf＝０.３７（ジクロロメタン：メタノー
ル＝１０：１）1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ,２５０ＭＨｚ,ＴＭＳ）：
δ＝２.１３（Ｓ,３Ｈ）、２.２２（Ｓ,３Ｈ）、４.０
２（Ｓ,２Ｈ）、６.２６（Ｓ,１Ｈ）、６.３５（Ｓ,１
Ｈ）、７.１１（Ｓ,１Ｈ）ｐｐｍ 実施例Ｖ ２−ヒドラジノ−４−ピコリン(２−ヒドラジノ−４−
メチルピリジン)
ル＝１０：１）1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ,２５０ＭＨｚ,ＴＭＳ）：
δ＝２.１３（Ｓ,３Ｈ）、２.２２（Ｓ,３Ｈ）、４.０
２（Ｓ,２Ｈ）、６.２６（Ｓ,１Ｈ）、６.３５（Ｓ,１
Ｈ）、７.１１（Ｓ,１Ｈ）ｐｐｍ 実施例Ｖ ２−ヒドラジノ−４−ピコリン(２−ヒドラジノ−４−
メチルピリジン)
【００８５】
【化２０】 実施例IVの工程と同様にして、２−ヒドラジノ−４−ピ
コリンが２−クロロ−４−ピコリンから製造された。
コリンが２−クロロ−４−ピコリンから製造された。
【００８６】Ｒf＝０.０６（ジクロロメタン：メタノー
ル＝１０：１） 実施例VI ２,４−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−α−カ
ルボリン
ル＝１０：１） 実施例VI ２,４−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−α−カ
ルボリン
【００８７】
【化２１】 ７８ｇ（多くて０.４９モル）の実施例IVからの化合物
を５９ｍｌ（０.５６モル）のシクロヘキサノンと室温
（約２５℃）において反応させると、内部温度が上昇し
た。２時間後に、出発物質が消えた（ＴＬＣ検査、ジク
ロロメタン：メタノール＝１０：１）。混合物を４０ｍ
ｌのジエチレングリコール中に加えそして還流下で反応
させて、溶媒より低い沸点を有する成分（例えば反応水
および過剰のシクロヘキサノン）を蒸留（水分離器）に
より除去した。３時間後に、中間体であるヒドラゾンが
消え（ＴＬＣ検査、石油エーテル：酢酸エチル＝１：
１）、反応混合物を室温に冷却しそしてアセトンと共に
洗浄し、そして真空中で乾燥した（３４.４ｇ）。ほと
んど溶媒を含まない母液を再びアセトンで処理すると、
さらに９.３ｇの生成物が得られた（三段階にわたる合
計収量：４３.７ｇ／０.２２モル／４７％）。
を５９ｍｌ（０.５６モル）のシクロヘキサノンと室温
（約２５℃）において反応させると、内部温度が上昇し
た。２時間後に、出発物質が消えた（ＴＬＣ検査、ジク
ロロメタン：メタノール＝１０：１）。混合物を４０ｍ
ｌのジエチレングリコール中に加えそして還流下で反応
させて、溶媒より低い沸点を有する成分（例えば反応水
および過剰のシクロヘキサノン）を蒸留（水分離器）に
より除去した。３時間後に、中間体であるヒドラゾンが
消え（ＴＬＣ検査、石油エーテル：酢酸エチル＝１：
１）、反応混合物を室温に冷却しそしてアセトンと共に
洗浄し、そして真空中で乾燥した（３４.４ｇ）。ほと
んど溶媒を含まない母液を再びアセトンで処理すると、
さらに９.３ｇの生成物が得られた（三段階にわたる合
計収量：４３.７ｇ／０.２２モル／４７％）。
【００８８】融点：２４８℃（未補正） Ｒf＝０.４１（ジクロロメタン：メタノール＝２０：
１）1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ,２００ＭＨｚ,ＴＭＳ）：
δ＝１.７８（Ｍ,４Ｈ）、２.４０（Ｓ,３Ｈ）、２.４
８（Ｓ,３Ｈ）、２.６４（Ｍ,２Ｈ）、２.８２（Ｍ,２
Ｈ）、６.５７（Ｓ,１Ｈ）、１０.８４（Ｓ,１Ｈ）ｐｐ
ｍ 表Ｉの化合物が実施例VIの工程と同様にして製造され
た。
１）1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ,２００ＭＨｚ,ＴＭＳ）：
δ＝１.７８（Ｍ,４Ｈ）、２.４０（Ｓ,３Ｈ）、２.４
８（Ｓ,３Ｈ）、２.６４（Ｍ,２Ｈ）、２.８２（Ｍ,２
Ｈ）、６.５７（Ｓ,１Ｈ）、１０.８４（Ｓ,１Ｈ）ｐｐ
ｍ 表Ｉの化合物が実施例VIの工程と同様にして製造され
た。
【００８９】
【表１】
【００９０】
【表２】 実施例XIX ２,４−ジメチル−α−カルボリン
【００９１】
【化２２】 １００ｇ（４９９ミリモル）の実施例VIからの化合物を
還流下で５２ｇのパラジウム（炭素上５％）上で７００
ｍｌのジエチレングリコール中で１６４ｍｌ（１モル）
のフマル酸ジエチルと反応させた。少量のエタノールを
高い内部温度において（希望により水分離器を用いて）
蒸留除去した。約８時間後に、出発物質が消えた（ＴＬ
Ｃ検査、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、ヨウ素室
中での検出）。冷却された混合物を３リットルのアセト
ンで処理し、沸騰させ、清澄フィルター（Seitz)を通し
て熱時に吸引濾別しそして１リットルの熱いアセトンで
洗浄した。冷却すると沈澱が得られ、それを吸引濾過
し、冷たいアセトンで洗浄しそして真空中で乾燥した後
に、５８.３ｇの生成物を与えた。母液から溶媒を真空
中でほとんど除去し、沈着した沈澱を上記の通りに処理
した（９.４ｇ）。濾液から再びアセトンを除去し、ｎ
−ペンタンの添加後にさらに生成物が沈澱した（３.１
ｇ／処理に関しては上記事項参照のこと）、合計収率７
２％ 融点２２０−２２１℃（未補正） Ｒf＝０.４７（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ,２００ＭＨｚ,ＴＭＳ）：
δ＝２.５４（Ｓ,３Ｈ）、２.７５（Ｓ,３Ｈ）、６.８
９（Ｓ,１Ｈ）、７.２０（Ｓ,１Ｈ）、７.４０（Ｍ,１
Ｈ）、７.４８（ＤＤ,１Ｈ）、８.０５（ＤＤ,１Ｈ）、
１１.６１（Ｓ,１Ｈ）ｐｐｍ 実施例XX ４−メチルフェニル−酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
還流下で５２ｇのパラジウム（炭素上５％）上で７００
ｍｌのジエチレングリコール中で１６４ｍｌ（１モル）
のフマル酸ジエチルと反応させた。少量のエタノールを
高い内部温度において（希望により水分離器を用いて）
蒸留除去した。約８時間後に、出発物質が消えた（ＴＬ
Ｃ検査、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、ヨウ素室
中での検出）。冷却された混合物を３リットルのアセト
ンで処理し、沸騰させ、清澄フィルター（Seitz)を通し
て熱時に吸引濾別しそして１リットルの熱いアセトンで
洗浄した。冷却すると沈澱が得られ、それを吸引濾過
し、冷たいアセトンで洗浄しそして真空中で乾燥した後
に、５８.３ｇの生成物を与えた。母液から溶媒を真空
中でほとんど除去し、沈着した沈澱を上記の通りに処理
した（９.４ｇ）。濾液から再びアセトンを除去し、ｎ
−ペンタンの添加後にさらに生成物が沈澱した（３.１
ｇ／処理に関しては上記事項参照のこと）、合計収率７
２％ 融点２２０−２２１℃（未補正） Ｒf＝０.４７（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ,２００ＭＨｚ,ＴＭＳ）：
δ＝２.５４（Ｓ,３Ｈ）、２.７５（Ｓ,３Ｈ）、６.８
９（Ｓ,１Ｈ）、７.２０（Ｓ,１Ｈ）、７.４０（Ｍ,１
Ｈ）、７.４８（ＤＤ,１Ｈ）、８.０５（ＤＤ,１Ｈ）、
１１.６１（Ｓ,１Ｈ）ｐｐｍ 実施例XX ４−メチルフェニル−酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
【００９２】
【化２３】 ４５０ｇ（３モル）の４−メチルフェニル−酢酸（Aldr
ich）、１.１３リットル（１２モル）のｔｅｒｔ−ブタ
ノールおよび９０ｇ（０.７４モル）の４−(Ｎ,Ｎ−ジ
メチルアミノ)ピリジンを２リットルのジクロロメタン
中に溶解させた。４００ｍｌのジクロロメタン中に溶解
された６８０ｇ（３.３モル）のジシクロヘキシルカル
ボジイミドの添加後に、混合物を２５℃で２０時間撹拌
し、沈澱したウレアを吸引濾別しそして２００ｍｌのジ
クロロメタンで洗浄し、そして有機相を各々５００ｍｌ
の２Ｍ塩酸および水で２回洗浄した。有機相を濃縮しそ
して蒸留した。
ich）、１.１３リットル（１２モル）のｔｅｒｔ−ブタ
ノールおよび９０ｇ（０.７４モル）の４−(Ｎ,Ｎ−ジ
メチルアミノ)ピリジンを２リットルのジクロロメタン
中に溶解させた。４００ｍｌのジクロロメタン中に溶解
された６８０ｇ（３.３モル）のジシクロヘキシルカル
ボジイミドの添加後に、混合物を２５℃で２０時間撹拌
し、沈澱したウレアを吸引濾別しそして２００ｍｌのジ
クロロメタンで洗浄し、そして有機相を各々５００ｍｌ
の２Ｍ塩酸および水で２回洗浄した。有機相を濃縮しそ
して蒸留した。
【００９３】収量：４０８ｇ（理論値の６６％） 沸点：７３−７８℃／０.２ｍｍ 実施例XXI ２−シクロペンチル−２−(４−メチルフェニル)酢酸ｔ
ｅｒｔ−ブチル
ｅｒｔ−ブチル
【００９４】
【化２４】 ３３.５ｇ（０.３モル）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシ
ドを最初に１００ｍｌの無水ＤＭＦ中に０℃において加
え、そして２５０ｍｌの無水ＤＭＦ中の５１.６ｇ（０.
２５モル）の実施例XXからの化合物を滴々添加した。混
合物を０℃において３０分間撹拌しそして１５０ｍｌの
無水ＤＭＦ中の３２.２ｍｌ（０.３モル）の臭化シクロ
ペンチルを５−１５℃において滴々添加し、そして混合
物を２５℃において２０時間撹拌した。濃縮後に、残渣
を水とジエチルエーテルの間に分配させ、そしてエーテ
ル相を硫酸ナトリウム上で乾燥しそして濃縮した。生成
物が結晶化した。
ドを最初に１００ｍｌの無水ＤＭＦ中に０℃において加
え、そして２５０ｍｌの無水ＤＭＦ中の５１.６ｇ（０.
２５モル）の実施例XXからの化合物を滴々添加した。混
合物を０℃において３０分間撹拌しそして１５０ｍｌの
無水ＤＭＦ中の３２.２ｍｌ（０.３モル）の臭化シクロ
ペンチルを５−１５℃において滴々添加し、そして混合
物を２５℃において２０時間撹拌した。濃縮後に、残渣
を水とジエチルエーテルの間に分配させ、そしてエーテ
ル相を硫酸ナトリウム上で乾燥しそして濃縮した。生成
物が結晶化した。
【００９５】収量：６７％（理論値の９７.５％） 表IIの化合物が実施例XXIの工程と同様にして製造され
た。
た。
【００９６】
【表３】 実施例XXVIII ２−(４−ブロモメチル−フェニル)−２−シクロペンチ
ル−酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
ル−酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
【００９７】
【化２５】 ２７.４ｇ（０.１モル）の実施例XXIからの化合物を２
００ｍｌのテトラクロロメタン中に溶解させ、そして溶
液を加熱沸騰させた。０.８２ｇのアゾビスイソブチロ
ニトリルの添加後に、１８.７ｇ（０.１０５モル）のＮ
−ブロモスクシンイミドを一部分ずつ加え、そして次に
混合物を１時間還流し、０℃に冷却し、そしてスクシン
イミドを濾別した。濾液を濃縮した後に、生成物が沈澱
した。それを石油エーテル（４０／６０）で洗浄しそし
て乾燥した。
００ｍｌのテトラクロロメタン中に溶解させ、そして溶
液を加熱沸騰させた。０.８２ｇのアゾビスイソブチロ
ニトリルの添加後に、１８.７ｇ（０.１０５モル）のＮ
−ブロモスクシンイミドを一部分ずつ加え、そして次に
混合物を１時間還流し、０℃に冷却し、そしてスクシン
イミドを濾別した。濾液を濃縮した後に、生成物が沈澱
した。それを石油エーテル（４０／６０）で洗浄しそし
て乾燥した。
【００９８】収量：２０ｇ（理論値の５７％） 融点：７３−７６℃ 表IIIの化合物は実施例XXVIIIの固定と同様にして製造
された。
された。
【００９９】
【表４】 実施例XXXV ２(Ｒ,Ｓ)−２−シクロペンチル−２−[４−(２,４−ジ
メチル−α−カルボリン−９−イル)メチル]フェニル酢
酸ｔｅｒｔ−ブチル
メチル−α−カルボリン−９−イル)メチル]フェニル酢
酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１００】
【化２６】 ７３.６ｇ（３７５ミリモル）の実施例XIXからの化合物
を２５℃において３０分間にわたり７００ｍｌの無水
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中で４２.１３ｇ（３７５
ミリモル）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドと反応さ
せ、そして混合物を次に６８０ｍｌの無水Ｎ,Ｎ−ジメ
チルホルムアミド中に溶解されている１６１.７ｇ（３
７５ミリモル）の実施例XXVIIIからの化合物と反応させ
た。反応は１時間後に完了した（ＴＬＣ検査、石油エー
テル：酢酸エチル＝１０：１）。処理するために、２リ
ットルの緩衝溶液（ｐＨ＝４／Merk）および２リットル
の水を加え、沈着した沈澱を濾別し、水で洗浄しそして
再び急速濾過した。適度に湿った固体を次に石油エーテ
ルおよびメタノールと共に連続的に撹拌し、そして吸引
濾別した。五酸化燐上での真空乾燥で１３９.８ｇ（２
９８ミリモル／７９％）の生成物を与えた。
を２５℃において３０分間にわたり７００ｍｌの無水
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中で４２.１３ｇ（３７５
ミリモル）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドと反応さ
せ、そして混合物を次に６８０ｍｌの無水Ｎ,Ｎ−ジメ
チルホルムアミド中に溶解されている１６１.７ｇ（３
７５ミリモル）の実施例XXVIIIからの化合物と反応させ
た。反応は１時間後に完了した（ＴＬＣ検査、石油エー
テル：酢酸エチル＝１０：１）。処理するために、２リ
ットルの緩衝溶液（ｐＨ＝４／Merk）および２リットル
の水を加え、沈着した沈澱を濾別し、水で洗浄しそして
再び急速濾過した。適度に湿った固体を次に石油エーテ
ルおよびメタノールと共に連続的に撹拌し、そして吸引
濾別した。五酸化燐上での真空乾燥で１３９.８ｇ（２
９８ミリモル／７９％）の生成物を与えた。
【０１０１】融点：１６０−１６１℃（未補正） Ｒf＝０.３９（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3,２５０ＭＨｚ,ＴＭＳ）：δ＝
０.９１（Ｍ,１Ｈ）、１.１８−１.６８（Ｍ,６Ｈ）、
１.８７（Ｍ,１Ｈ）、１.４７（Ｓ,９Ｈ）、２.４２
（Ｍ,１Ｈ）、２.６６（Ｓ,３Ｈ）、２.８３（Ｓ,３
Ｈ）、３.０９（Ｄ,１Ｈ）、５.６７（Ｓ,２Ｈ）、６.
８８（Ｓ,１Ｈ）、７.１３−７.４１（Ｍ,７Ｈ）、８.
０９（Ｄ,１Ｈ）ｐｐｍ 表IVおよびＶの化合物が実施例XXXVの工程と同様にして
製造された。
０.９１（Ｍ,１Ｈ）、１.１８−１.６８（Ｍ,６Ｈ）、
１.８７（Ｍ,１Ｈ）、１.４７（Ｓ,９Ｈ）、２.４２
（Ｍ,１Ｈ）、２.６６（Ｓ,３Ｈ）、２.８３（Ｓ,３
Ｈ）、３.０９（Ｄ,１Ｈ）、５.６７（Ｓ,２Ｈ）、６.
８８（Ｓ,１Ｈ）、７.１３−７.４１（Ｍ,７Ｈ）、８.
０９（Ｄ,１Ｈ）ｐｐｍ 表IVおよびＶの化合物が実施例XXXVの工程と同様にして
製造された。
【０１０２】
【表５】
【０１０３】
【表６】
【０１０４】
【表７】
【０１０５】
【表８】 実施例LXI ２−(Ｒ,Ｓ)−２−シクロペンチル−２−[４−(２,４−
ジメチル−α−カルボリン−９−イル)メチル]フェニル
−酢酸塩酸塩
ジメチル−α−カルボリン−９−イル)メチル]フェニル
−酢酸塩酸塩
【０１０６】
【化２７】 １３９.８ｇ（２９８ミリモル）の実施例XXXVからの化
合物を１リットルの１,４−ジオキサン中に溶解させそ
して溶液を７０℃において３時間にわたり２４０ｍｌの
濃塩酸（３７％強度）と共に撹拌した。反応が完了した
後に（ＴＬＣ検査、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：
１）、混合物を約１５℃に冷却しそして次に５リットル
の水中に注いだ。ｐＨを２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を
用いて２.８に調節し、そして得られた沈澱を紙フィル
ターを通して吸引濾別し、そして洗浄水がｐＨ＞４を有
するようになるまで水で洗浄した。急速濾過された固体
を１リットルの石油エーテル（沸点範囲６０−８０℃）
と共に撹拌し、再び吸引濾別し、そして過酸化燐の上で
真空中で乾燥した。
合物を１リットルの１,４−ジオキサン中に溶解させそ
して溶液を７０℃において３時間にわたり２４０ｍｌの
濃塩酸（３７％強度）と共に撹拌した。反応が完了した
後に（ＴＬＣ検査、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：
１）、混合物を約１５℃に冷却しそして次に５リットル
の水中に注いだ。ｐＨを２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を
用いて２.８に調節し、そして得られた沈澱を紙フィル
ターを通して吸引濾別し、そして洗浄水がｐＨ＞４を有
するようになるまで水で洗浄した。急速濾過された固体
を１リットルの石油エーテル（沸点範囲６０−８０℃）
と共に撹拌し、再び吸引濾別し、そして過酸化燐の上で
真空中で乾燥した。
【０１０７】収量：１３０.３ｇ（２９０ミリモル／９
７％） 融点：２６０−２６２℃（未補正） Ｒf＝０.５１（ジクロロメタン：エタノール＝２０：
１）1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ,２００ＭＨｚ,ＴＭＳ）：
δ＝０.８８（Ｍ,１Ｈ）、１.０９−１.６７（Ｍ,６
Ｈ）、１.７９（Ｍ,１Ｈ）、２.３８（Ｍ,１Ｈ）、２.
６８（Ｓ,３Ｈ）、２.８４（Ｓ,３Ｈ）、３.１６（Ｄ,
１Ｈ）、４.７−５.９（１Ｈ）、５.８０（Ｓ,２Ｈ）、
７.１２−７.２６（Ｍ,５Ｈ）、７.３２（Ｍ,１Ｈ）、
７.４９（Ｍ,１Ｈ）、７.５９（Ｄ,１Ｈ）、８.１７
（Ｄ,１Ｈ）ｐｐｍ 表VIの化合物が実施例LXIの工程と同様にして製造され
た。
７％） 融点：２６０−２６２℃（未補正） Ｒf＝０.５１（ジクロロメタン：エタノール＝２０：
１）1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ,２００ＭＨｚ,ＴＭＳ）：
δ＝０.８８（Ｍ,１Ｈ）、１.０９−１.６７（Ｍ,６
Ｈ）、１.７９（Ｍ,１Ｈ）、２.３８（Ｍ,１Ｈ）、２.
６８（Ｓ,３Ｈ）、２.８４（Ｓ,３Ｈ）、３.１６（Ｄ,
１Ｈ）、４.７−５.９（１Ｈ）、５.８０（Ｓ,２Ｈ）、
７.１２−７.２６（Ｍ,５Ｈ）、７.３２（Ｍ,１Ｈ）、
７.４９（Ｍ,１Ｈ）、７.５９（Ｄ,１Ｈ）、８.１７
（Ｄ,１Ｈ）ｐｐｍ 表VIの化合物が実施例LXIの工程と同様にして製造され
た。
【０１０８】
【表９】
【０１０９】
【表１０】
【０１１０】
【表１１】
【０１１１】
【表１２】
【０１１２】
【表１３】 実施例LXXXI ２−(Ｒ,Ｓ)−２−[４−(２−メチル−５,６,７,８−テ
トラヒドロ−α−カルボリン−９−イル)−メチル−フ
ェニル]−２−シクロヘプチル−酢酸
トラヒドロ−α−カルボリン−９−イル)−メチル−フ
ェニル]−２−シクロヘプチル−酢酸
【０１１３】
【化２８】 １.５ｇ（３.３７ミリモル）の実施例LIXからの化合物
を２０ｍｌの水酸化ナトリウムの１Ｍメタノール溶液と
４８時間反応させた。水をこれに加え、そしてメタノー
ル成分を蒸発させた。アルカリ性水相をエーテルで５、
６回抽出し、真空中で有機溶媒の残渣を除去し、そして
水性１Ｍ塩酸を用いて０°−５℃においてｐＨを約２に
調節した。この方法で沈着した沈澱を吸引濾別し、水で
十分洗浄しそして五酸化燐上で高真空中で乾燥した。
を２０ｍｌの水酸化ナトリウムの１Ｍメタノール溶液と
４８時間反応させた。水をこれに加え、そしてメタノー
ル成分を蒸発させた。アルカリ性水相をエーテルで５、
６回抽出し、真空中で有機溶媒の残渣を除去し、そして
水性１Ｍ塩酸を用いて０°−５℃においてｐＨを約２に
調節した。この方法で沈着した沈澱を吸引濾別し、水で
十分洗浄しそして五酸化燐上で高真空中で乾燥した。
【０１１４】収量：１.１８ｇ 水酸化ナトリウムの代わりに水酸化カリウムを使用しそ
して１,４,７,１０,１３,１６−ヘキサオキサシクロオ
クタデカンを添加して、反応を変更させることができ
た。
して１,４,７,１０,１３,１６−ヘキサオキサシクロオ
クタデカンを添加して、反応を変更させることができ
た。
【０１１５】Ｒf＝０.３９（石油エーテル：酢酸エチル
＝２：１） 表VIIの化合物が実施例LXXXIの工程と同様にして製造さ
れた。
＝２：１） 表VIIの化合物が実施例LXXXIの工程と同様にして製造さ
れた。
【０１１６】
【表１４】
【０１１７】
【表１５】 実施例LXXXIIは下記の方法２によっても製造できた。
【０１１８】２−[４−(２,４−ジメチル−α−カルボ
リン−９−イル)−メチル−フェニル]−２−(プロピ−
２−イル)−酢酸
リン−９−イル)−メチル−フェニル]−２−(プロピ−
２−イル)−酢酸
【０１１９】
【化２９】 １.１１ｇ（２.７７ミリモル）の実施例番号LVからの化
合物を還流下で４５ｍｌのメタノールおよび３ｍｌの２
Ｍ水酸化ナトリウム水溶液の中で沸騰させた。反応がＴ
ＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により
不完全であるので３０ｍｌのテトラヒドロフランおよび
さらに３ｍｌの２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加える
と、透明な溶液が得られた。還流下で４時間沸騰させた
後に、反応が完了した（ＴＬＣ、上記参照）。混合物を
冷却し、水で希釈しそして２Ｍ水性塩酸で中和した。こ
の方法で得られた沈澱を吸引濾別し、水で洗浄しそして
五酸化燐上で真空中で乾燥した。
合物を還流下で４５ｍｌのメタノールおよび３ｍｌの２
Ｍ水酸化ナトリウム水溶液の中で沸騰させた。反応がＴ
ＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により
不完全であるので３０ｍｌのテトラヒドロフランおよび
さらに３ｍｌの２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加える
と、透明な溶液が得られた。還流下で４時間沸騰させた
後に、反応が完了した（ＴＬＣ、上記参照）。混合物を
冷却し、水で希釈しそして２Ｍ水性塩酸で中和した。こ
の方法で得られた沈澱を吸引濾別し、水で洗浄しそして
五酸化燐上で真空中で乾燥した。
【０１２０】収量：０.５９７ｇ 融点＝２２５℃ Ｒf＝０.２８（ジクロロメタン：メタノール＝２０：
１） 表VIIIの化合物が実施例XXXVの工程と同様にして製造さ
れた。
１） 表VIIIの化合物が実施例XXXVの工程と同様にして製造さ
れた。
【０１２１】
【表１６】
【０１２２】
【表１７】 実施例XCI ２−ヒドラジノ−５−トリフルオロメチルピリジン
【０１２３】
【化３０】 実施例番号IVの工程と同様にして、２−ヒドラジノ−５
−トリフルオロメチルピリジンが２−クロロ−５−トリ
フルオロメチルピリジンから製造された。
−トリフルオロメチルピリジンが２−クロロ−５−トリ
フルオロメチルピリジンから製造された。
【０１２４】Ｒf＝０.３７（ＢＡＢＡ） 実施例XCII ５−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−α−カルボ
リン
リン
【０１２５】
【化３１】 ３.３ｇ（１９.２ミリモル）の５,６,７,８−テトラヒ
ドロ−α−カルボリン（文献：S.Okuda and M.M.Robins
on, J. Ame. Chem. Soc. 81,740(1959)）を最初に０℃
において撹拌しながら４３ｍｌのテトラヒドロフラン中
に加え、そして混合物を１５.５ｇ（６８.２ミリモル）
のＤＤＱの２７７ｍｌのテトラヒドロフランおよび３１
ｍｌの水の中の溶液で滴々処理した。反応混合物を０℃
において５分間そして２０℃において２時間撹拌し、次
にｐＨ＝１０の緩衝液（Merck）で処理しそしてジエチ
ルエーテルで抽出した。蒸発させた有機相が粗製生成物
を与え、それをクロマトグラフィー（シリカゲル６０、
Merck、最初に石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、次
にジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により精製
した。このようにして得られた留分をアセトンと共に撹
拌することにより沈澱させ、そして生成物を吸引濾別し
そして真空中で溶媒を除去した。
ドロ−α−カルボリン（文献：S.Okuda and M.M.Robins
on, J. Ame. Chem. Soc. 81,740(1959)）を最初に０℃
において撹拌しながら４３ｍｌのテトラヒドロフラン中
に加え、そして混合物を１５.５ｇ（６８.２ミリモル）
のＤＤＱの２７７ｍｌのテトラヒドロフランおよび３１
ｍｌの水の中の溶液で滴々処理した。反応混合物を０℃
において５分間そして２０℃において２時間撹拌し、次
にｐＨ＝１０の緩衝液（Merck）で処理しそしてジエチ
ルエーテルで抽出した。蒸発させた有機相が粗製生成物
を与え、それをクロマトグラフィー（シリカゲル６０、
Merck、最初に石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、次
にジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により精製
した。このようにして得られた留分をアセトンと共に撹
拌することにより沈澱させ、そして生成物を吸引濾別し
そして真空中で溶媒を除去した。
【０１２６】収量：０.９２ｇ Ｒf＝０.１７（石油エーテル：酢酸エチル＝１：４） 表Ｘの化合物が実施例VIの工程と同様にして製造され
た。
た。
【０１２７】
【表１８】 表XIの化合物が実施例XIXの工程と同様にして製造され
た。
た。
【０１２８】
【表１９】
【０１２９】
【表２０】
【０１３０】
【表２１】
【０１３１】
【表２２】
【０１３２】
【表２３】 実施例番号CXI １−(Ｒ,Ｓ)−１−フェニル−２−トリフェニルメチル
オキシ−エタノール
オキシ−エタノール
【０１３３】
【化３２】 １３ｇ（９４ミリモル）の１−(Ｒ,Ｓ)−１−フェニル
−２−ヒドロキシ−エタノールを２０℃において２００
ｍｌのＤＭＦ中で１５.６ｍｌ（１１３ミリモル）のト
リエチルアミンおよび２３.６ｇ（８４.６ミリモル）の
塩化トリフェニルメチルと反応させた。２０時間後に、
混合物をｐＨ＝４の緩衝液（Merck）中に注ぎ、そして
有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥しそして蒸発乾
固した。粗製生成物をシリカゲル６０（Merck／石油エ
ーテル：酢酸エチル＝２０：１、その後、１０：１）上
でのクロマトグラフィーにより精製した。
−２−ヒドロキシ−エタノールを２０℃において２００
ｍｌのＤＭＦ中で１５.６ｍｌ（１１３ミリモル）のト
リエチルアミンおよび２３.６ｇ（８４.６ミリモル）の
塩化トリフェニルメチルと反応させた。２０時間後に、
混合物をｐＨ＝４の緩衝液（Merck）中に注ぎ、そして
有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥しそして蒸発乾
固した。粗製生成物をシリカゲル６０（Merck／石油エ
ーテル：酢酸エチル＝２０：１、その後、１０：１）上
でのクロマトグラフィーにより精製した。
【０１３４】収量２７ｇ Ｒf＝０.３６（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）実施例番号CXII ６−クロロ−５−メチル−３−ニトロ−２−(２−オキ
ソ−シクロヘキシル)−ピリジン
ソ−シクロヘキシル)−ピリジン
【０１３５】
【化３３】 ２０ｇ（９５.７ミリモル）の２,６−ジクロロ−５−メ
チル−３−ニトロ−ピリジンを２０℃において２００ｍ
ｌのＤＭＦ中で保護気体としてのアルゴン下で１３.３
ｍｌ（９５.７ミリモル）のトリエチルアミンおよび１
４.５ｇ（９５.７ミリモル）の蒸留したての１−ピロリ
ジノ−シクロペンテンと反応させた。出発物質が薄層ク
ロマトグラフィー（シリカゲル／石油エーテル：酢酸エ
チル＝４：１）により消えた後に、２００ｍｌの１Ｍ塩
酸を加え、そして混合物を約６００ｍｌの水で希釈し
た。沈着した沈澱を吸引濾別し、五酸化燐上で高真空中
で乾燥し、そしてクロマトグラフィー（シリカゲル／Me
rck／石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により精製
した。
チル−３−ニトロ−ピリジンを２０℃において２００ｍ
ｌのＤＭＦ中で保護気体としてのアルゴン下で１３.３
ｍｌ（９５.７ミリモル）のトリエチルアミンおよび１
４.５ｇ（９５.７ミリモル）の蒸留したての１−ピロリ
ジノ−シクロペンテンと反応させた。出発物質が薄層ク
ロマトグラフィー（シリカゲル／石油エーテル：酢酸エ
チル＝４：１）により消えた後に、２００ｍｌの１Ｍ塩
酸を加え、そして混合物を約６００ｍｌの水で希釈し
た。沈着した沈澱を吸引濾別し、五酸化燐上で高真空中
で乾燥し、そしてクロマトグラフィー（シリカゲル／Me
rck／石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により精製
した。
【０１３６】Ｒf＝０.６９（石油エーテル：酢酸エチル
＝４：１）実施例番号CXIII ２−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−δ−カルボ
リン
＝４：１）実施例番号CXIII ２−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−δ−カルボ
リン
【０１３７】
【化３４】 ２.８ｇ（１０.４ミリモル）の実施例CXIIからの化合物
を０.５ｇのパラジウム（５％）／炭素上で３０ｍｌの
ＴＨＦ中で３バールの水素圧下で１８時間にわたり反応
させた。触媒を次に吸引濾別し、そしてメタノールおよ
びジクロロメタンで５、６回洗浄した。濾液を蒸発させ
そして高真空中で乾燥した。
を０.５ｇのパラジウム（５％）／炭素上で３０ｍｌの
ＴＨＦ中で３バールの水素圧下で１８時間にわたり反応
させた。触媒を次に吸引濾別し、そしてメタノールおよ
びジクロロメタンで５、６回洗浄した。濾液を蒸発させ
そして高真空中で乾燥した。
【０１３８】収量：２１ｇ Ｒf＝０.５３（ジクロロメタン：エタノール＝５：１）実施例番号CXIV ３−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−α−カルボ
リン塩酸塩
リン塩酸塩
【０１３９】
【化３５】 １３.０ｇ（１２０.２ミリモル）の２−アミノ−５−メ
チル−ピリジンを１５０ｍｌのエタノール中に溶解さ
せ、そして溶液を６０ｍｌの２Ｍ塩酸と共に撹拌し、蒸
発乾固しそして最後に水酸化ナトリウムおよび五酸化燐
上で高真空中で乾燥した。このようにして得られた生成
物を還流下で水分離器中で２.２ｇ（２０.１ミリモル）
の２−アミノ−５−メチル−ピリジンおよび１１.４ｇ
（５０.０ミリモル）の２−ヒドロキシ−シクロヘキサ
ノン二量体と共に１２０ｍｌの１,２−ジクロロベンゼ
ン中で６時間沸騰させた。１１.４ｇ（５０.０ミリモ
ル）の２−ヒドロキシ−シクロヘキサノン二量体を次に
再び加え、そして混合物を還流下でさらに３時間沸騰さ
せた。冷却すると、沈澱が２０℃において沈着した。１
５０ｍｌのアセトンを加え、混合物を撹拌しながら０°
〜５℃に冷却し、沈澱を吸引濾別しそして冷たいエーテ
ルで洗浄した。得られた生成物を五酸化燐上で高真空中
で乾燥した。収量１８ｇ。
チル−ピリジンを１５０ｍｌのエタノール中に溶解さ
せ、そして溶液を６０ｍｌの２Ｍ塩酸と共に撹拌し、蒸
発乾固しそして最後に水酸化ナトリウムおよび五酸化燐
上で高真空中で乾燥した。このようにして得られた生成
物を還流下で水分離器中で２.２ｇ（２０.１ミリモル）
の２−アミノ−５−メチル−ピリジンおよび１１.４ｇ
（５０.０ミリモル）の２−ヒドロキシ−シクロヘキサ
ノン二量体と共に１２０ｍｌの１,２−ジクロロベンゼ
ン中で６時間沸騰させた。１１.４ｇ（５０.０ミリモ
ル）の２−ヒドロキシ−シクロヘキサノン二量体を次に
再び加え、そして混合物を還流下でさらに３時間沸騰さ
せた。冷却すると、沈澱が２０℃において沈着した。１
５０ｍｌのアセトンを加え、混合物を撹拌しながら０°
〜５℃に冷却し、沈澱を吸引濾別しそして冷たいエーテ
ルで洗浄した。得られた生成物を五酸化燐上で高真空中
で乾燥した。収量１８ｇ。
【０１４０】Ｒf＝０.２９（ジクロロメタン：エタノー
ル＝２０：１） 下記の表XIVの化合物が実施例番号XIXの工程と同様にし
て得られた。
ル＝２０：１） 下記の表XIVの化合物が実施例番号XIXの工程と同様にし
て得られた。
【０１４１】
【表２４】 実施例番号CXVIII １−クロロ−５,７−ジメチル−β−カルボリン
【０１４２】
【化３６】 １０.２ｇ（４９ミリモル）の実施例番号CXVからの化合
物を１２５℃において２４時間にわたり２２２ｍｌ
（２.４モル）のオキシ塩化燐および１５５μｌのＮ,Ｎ
−ジメチル−アニリンと反応させた。混合物を冷却後に
１リットルの水中に注ぎ、次に炭酸ナトリウム水溶液で
中和しそして酢酸エチルで５、６回抽出した。有機相を
硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、蒸発させ、そして残
存溶媒を高真空中で除去した。粗製生成物をシリカゲル
６０（Merck／ジクロロメタン）上でのクロマトグラフ
ィーにより精製した。
物を１２５℃において２４時間にわたり２２２ｍｌ
（２.４モル）のオキシ塩化燐および１５５μｌのＮ,Ｎ
−ジメチル−アニリンと反応させた。混合物を冷却後に
１リットルの水中に注ぎ、次に炭酸ナトリウム水溶液で
中和しそして酢酸エチルで５、６回抽出した。有機相を
硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、蒸発させ、そして残
存溶媒を高真空中で除去した。粗製生成物をシリカゲル
６０（Merck／ジクロロメタン）上でのクロマトグラフ
ィーにより精製した。
【０１４３】収量：４.３ｇ Ｒf＝０.３９（ジクロロメタン：エタノール＝２０：
１）実施例番号CXIX ５,７−ジメチル−β−カルボリン
１）実施例番号CXIX ５,７−ジメチル−β−カルボリン
【０１４４】
【化３７】 ３.８ｇ（１６.５ミリモル）の実施例CXVIIIからの化合
物を７００ｍｇのパラジウム（１０％）炭素上で約３バ
ールの圧力および２０℃において１０時間にわたり４０
ｍｌのＴＨＦ中で１.３ｇの炭酸水素ナトリウムと反応
させ、ここで３００ｍｇのパラジウム（１０％）／炭素
および５ｍｌのメタノールは各々第２日に加えられた。
触媒を次に珪藻土を通して吸引濾過し、ＴＨＦで洗浄
し、メタノールおよびジクロロメタンの中で沸騰させ、
そして再び吸引濾過した。一緒にした有機溶液を蒸発さ
せ、そしてエーテルと共に撹拌しそして吸引濾過するこ
とにより残渣を沈澱させた。真空乾燥後に、３ｇの生成
物が得られた。
物を７００ｍｇのパラジウム（１０％）炭素上で約３バ
ールの圧力および２０℃において１０時間にわたり４０
ｍｌのＴＨＦ中で１.３ｇの炭酸水素ナトリウムと反応
させ、ここで３００ｍｇのパラジウム（１０％）／炭素
および５ｍｌのメタノールは各々第２日に加えられた。
触媒を次に珪藻土を通して吸引濾過し、ＴＨＦで洗浄
し、メタノールおよびジクロロメタンの中で沸騰させ、
そして再び吸引濾過した。一緒にした有機溶液を蒸発さ
せ、そしてエーテルと共に撹拌しそして吸引濾過するこ
とにより残渣を沈澱させた。真空乾燥後に、３ｇの生成
物が得られた。
【０１４５】Ｒf＝０.１３（ジクロロメタン：エタノー
ル＝２０：１）実施例番号CXX ５,６−ジメチル−１−(ピリジ−２−ル)−１Ｈ−ベン
ゾトリアゾール
ル＝２０：１）実施例番号CXX ５,６−ジメチル−１−(ピリジ−２−ル)−１Ｈ−ベン
ゾトリアゾール
【０１４６】
【化３８】 １４.８５ｇ（１０３ミリモル）の５,６−ジメチル−１
Ｈ−ベンゾトリアゾールを１５０ｍｌの無水ＤＭＳＯ中
に溶解させ、５ｇ（１０４ミリモル）の５０％強度水素
化ナトリウム（＋４０％パラフィン油）と２０℃におい
て水素の発生が完了するまで反応させ、１０ｇ（１０３
ミリモル）の２−フルオロ−ピリジンで処理し、そして
混合物を還流下で１８時間にわたり沸騰させた。２０℃
に冷却した後に、水を用いて混合物を約１リットルと
し、生じた沈澱を吸引濾別しそして水で洗浄した。高真
空中で五酸化燐上で乾燥された物質をシリカゲル６０
（Merck／ジクロロメタンからジクロロメタン：エタノ
ール＝１００：１）上でのクロマトグラフィーにより精
製した。
Ｈ−ベンゾトリアゾールを１５０ｍｌの無水ＤＭＳＯ中
に溶解させ、５ｇ（１０４ミリモル）の５０％強度水素
化ナトリウム（＋４０％パラフィン油）と２０℃におい
て水素の発生が完了するまで反応させ、１０ｇ（１０３
ミリモル）の２−フルオロ−ピリジンで処理し、そして
混合物を還流下で１８時間にわたり沸騰させた。２０℃
に冷却した後に、水を用いて混合物を約１リットルと
し、生じた沈澱を吸引濾別しそして水で洗浄した。高真
空中で五酸化燐上で乾燥された物質をシリカゲル６０
（Merck／ジクロロメタンからジクロロメタン：エタノ
ール＝１００：１）上でのクロマトグラフィーにより精
製した。
【０１４７】収量：１０.６ｇ Ｒf＝０.３８（ジクロロメタン：エタノール＝５０：
１）実施例番号CXXI ６,７−ジメチル−α−カルボリン
１）実施例番号CXXI ６,７−ジメチル−α−カルボリン
【０１４８】
【化３９】 ８.９ｇ（３９.７ミリモル）の実施例番号CXXからの化
合物を１４０ｇのポリ燐酸中でアルゴン下で１６５℃に
ゆっくり加熱し、混合物を１.５リットルの水中に注ぎ
そして出発物質の消失（ＴＬＣ検査／ジクロロメタン：
エタノール＝２０：１）前に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶
液を用いてｐＨ＝１に調節した。得られた沈澱を吸引濾
別し、水で洗浄し、急速に吸引濾別し、次に石油エーテ
ルで洗浄しそして再び吸引濾過した。真空乾燥後に、
１.８ｇの生成物が得られた。
合物を１４０ｇのポリ燐酸中でアルゴン下で１６５℃に
ゆっくり加熱し、混合物を１.５リットルの水中に注ぎ
そして出発物質の消失（ＴＬＣ検査／ジクロロメタン：
エタノール＝２０：１）前に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶
液を用いてｐＨ＝１に調節した。得られた沈澱を吸引濾
別し、水で洗浄し、急速に吸引濾別し、次に石油エーテ
ルで洗浄しそして再び吸引濾過した。真空乾燥後に、
１.８ｇの生成物が得られた。
【０１４９】Ｒf＝０.３２（ジクロロメタン：エタノー
ル＝２０：１） 表XVの化合物が実施例XXIの工程と同様にして製造され
た。
ル＝２０：１） 表XVの化合物が実施例XXIの工程と同様にして製造され
た。
【０１５０】
【表２５】
【０１５１】
【表２６】
【０１５２】
【表２７】
【０１５３】
【表２８】
【０１５４】
【表２９】
【０１５５】
【表３０】
【０１５６】
【表３１】
【０１５７】
【表３２】
【０１５８】
【表３３】 製造実施例 実施例１、２および３ ２−(Ｓ)−および２−(Ｒ)−２−[４−(２,４−ジメチ
ル−５,６,７,８−テトラヒドロ−α−カルボリン−９
−イル)−メチル−フェニル]−２−シクロペンチル−酢
酸Ｎ−[（Ｒ)−フェニルグリシノールアミド]
ル−５,６,７,８−テトラヒドロ−α−カルボリン−９
−イル)−メチル−フェニル]−２−シクロペンチル−酢
酸Ｎ−[（Ｒ)−フェニルグリシノールアミド]
【０１５９】
【化４０】 ３.００ｇ（７.２ミリモル）の実施例LXIIからの化合物
を０.９９ｇ（７.２ミリモル）の(Ｒ)−フェニルグリシ
ノール（Aldrich）と共に７０ｍｌのジクロロメタン中
に溶解させ、そして溶液を０℃において１.０７ｇ（７.
９ミリモル）の１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾ
ール水和物（Aldrich）、１.５８ｇ（８.３ミリモル）
のＮ′−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ−エチルカ
ルボジイミド塩酸塩（Aldrich）および２ｍｌのトリエ
チルアミンで連続的に処理し、そして次に室温において
２０時間撹拌した。有機溶液を塩化アンモニウム水溶
液、炭酸水素ナトリウム水溶液およびｐＨ＝４の緩衝液
（そのまま使用できる緩衝溶液、E.Merck, Darmstadt）
で抽出し、無水固体硫酸ナトリウムを用いて乾燥しそし
て蒸発させた。
を０.９９ｇ（７.２ミリモル）の(Ｒ)−フェニルグリシ
ノール（Aldrich）と共に７０ｍｌのジクロロメタン中
に溶解させ、そして溶液を０℃において１.０７ｇ（７.
９ミリモル）の１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾ
ール水和物（Aldrich）、１.５８ｇ（８.３ミリモル）
のＮ′−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ−エチルカ
ルボジイミド塩酸塩（Aldrich）および２ｍｌのトリエ
チルアミンで連続的に処理し、そして次に室温において
２０時間撹拌した。有機溶液を塩化アンモニウム水溶
液、炭酸水素ナトリウム水溶液およびｐＨ＝４の緩衝液
（そのまま使用できる緩衝溶液、E.Merck, Darmstadt）
で抽出し、無水固体硫酸ナトリウムを用いて乾燥しそし
て蒸発させた。
【０１６０】ジアステレオマー混合物の収量：３.５０
ｇ（実施例１）。
ｇ（実施例１）。
【０１６１】生成物混合物をクロマトグラフィー（シリ
カゲル、ジクロロメタン：エタノール＝５０：１）によ
り分離した。
カゲル、ジクロロメタン：エタノール＝５０：１）によ
り分離した。
【０１６２】実施例番号２ ジアステレオマーＡ[２(Ｓ)−ジアステレオマー]：１.
２３ｇ Ｒf＝０.１８（ジクロロメタン：エタノール＝５０：
１）1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ,２５０ＭＨｚ,ＴＭＳ）：
δ＝０.８７（Ｍ,１Ｈ）、１.１９−１.６３（Ｍ,６
Ｈ）、１.７２（Ｍ,１Ｈ）、２.４５（Ｍ,１Ｈ）、２.
５８（Ｓ,３Ｈ）、２.７９（Ｓ,３Ｈ）、３.２６（Ｄ,
１Ｈ）、３.４４−３.５３（Ｍ,２Ｈ）、４.２１−４.
３１（Ｍ,２Ｈ）、５.６３（Ｓ,２Ｈ）、６.９７−７.
１１（Ｍ,８Ｈ）、７.２０−７.２８（Ｍ,３Ｈ）、７.
４１（Ｍ,１Ｈ）、７.５４（Ｄ,１Ｈ）、８.１２（Ｄ,
１Ｈ）、８.２４（Ｄ,１Ｈ）ｐｐｍ実施例番号３ ジアステレオマーＢ[２(Ｓ)−ジアステレオマー]：１.
１２ｇ Ｒf＝０.１６（ジクロロメタン：エタノール＝５０：
１）1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ,２５０ＭＨｚ,ＴＭＳ）：
δ＝０.８４（Ｍ,１Ｈ）、１.０７−１.５９（Ｍ,７
Ｈ）、２.３４（Ｍ,１Ｈ）、２.６１（Ｓ,３Ｈ）、２.
８０（Ｓ,３Ｈ）、３.２５（Ｄ,１Ｈ）、３.４３（Ｍ,
２Ｈ）、４.６３−４.７２（Ｍ,２Ｈ）、５.６６（Ｓ,
２Ｈ）、６.９８（Ｓ,１Ｈ）、７.１３（Ｍ,２Ｈ）、
７.２０−７.３０（Ｍ,８Ｈ）、７.４３（Ｍ,１Ｈ）、
７.５７（Ｄ,１Ｈ）、８.１２（Ｄ,１Ｈ）、８.３６
（Ｄ,１Ｈ）ｐｐｍ 鏡像体的に純粋なカルボン酸類である２−(Ｓ)−および
２−(Ｒ)−２−{４−[(キノリニ−２−イル)メトキシ]
フェニル}−２−シクロペンチル−酢酸「ＥＰ５０９ ３
５９参照」は既知であるため、そこから実施例１および
２の工程と同様にして製造されるアミド類である実施例
番号Ｃ１および実施例番号Ｃ２の絶対的配置を誘導する
ことができる。２種のジアステレオマー生成物の1Ｈ−
ＮＭＲスペクトル（実施例番号Ｃ１に関しては２００Ｍ
Ｈｚ,ｄ6−ＤＭＳＯ,ＴＭＳおよび実施例Ｃ２に関して
は２５０ＭＨｚ,ｄ6−ＤＭＳＯ,ＴＭＳ／図１）は芳香
族部分に意義ある差を有し、実施例Ｃ１のフェニル基の
Ｈシグナルは約７.１ｐｐｍ（３Ｈ）および７.３ｐｐｍ
（２Ｈ）であり、そして実施例番号Ｃ２のＨシグナルは
約７.３ｐｐｍ（５Ｈ）であった。この発見は実施例２
および３（図２）並びにこのタイプの多くの他の誘導体
に適用することができる。
２３ｇ Ｒf＝０.１８（ジクロロメタン：エタノール＝５０：
１）1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ,２５０ＭＨｚ,ＴＭＳ）：
δ＝０.８７（Ｍ,１Ｈ）、１.１９−１.６３（Ｍ,６
Ｈ）、１.７２（Ｍ,１Ｈ）、２.４５（Ｍ,１Ｈ）、２.
５８（Ｓ,３Ｈ）、２.７９（Ｓ,３Ｈ）、３.２６（Ｄ,
１Ｈ）、３.４４−３.５３（Ｍ,２Ｈ）、４.２１−４.
３１（Ｍ,２Ｈ）、５.６３（Ｓ,２Ｈ）、６.９７−７.
１１（Ｍ,８Ｈ）、７.２０−７.２８（Ｍ,３Ｈ）、７.
４１（Ｍ,１Ｈ）、７.５４（Ｄ,１Ｈ）、８.１２（Ｄ,
１Ｈ）、８.２４（Ｄ,１Ｈ）ｐｐｍ実施例番号３ ジアステレオマーＢ[２(Ｓ)−ジアステレオマー]：１.
１２ｇ Ｒf＝０.１６（ジクロロメタン：エタノール＝５０：
１）1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ,２５０ＭＨｚ,ＴＭＳ）：
δ＝０.８４（Ｍ,１Ｈ）、１.０７−１.５９（Ｍ,７
Ｈ）、２.３４（Ｍ,１Ｈ）、２.６１（Ｓ,３Ｈ）、２.
８０（Ｓ,３Ｈ）、３.２５（Ｄ,１Ｈ）、３.４３（Ｍ,
２Ｈ）、４.６３−４.７２（Ｍ,２Ｈ）、５.６６（Ｓ,
２Ｈ）、６.９８（Ｓ,１Ｈ）、７.１３（Ｍ,２Ｈ）、
７.２０−７.３０（Ｍ,８Ｈ）、７.４３（Ｍ,１Ｈ）、
７.５７（Ｄ,１Ｈ）、８.１２（Ｄ,１Ｈ）、８.３６
（Ｄ,１Ｈ）ｐｐｍ 鏡像体的に純粋なカルボン酸類である２−(Ｓ)−および
２−(Ｒ)−２−{４−[(キノリニ−２−イル)メトキシ]
フェニル}−２−シクロペンチル−酢酸「ＥＰ５０９ ３
５９参照」は既知であるため、そこから実施例１および
２の工程と同様にして製造されるアミド類である実施例
番号Ｃ１および実施例番号Ｃ２の絶対的配置を誘導する
ことができる。２種のジアステレオマー生成物の1Ｈ−
ＮＭＲスペクトル（実施例番号Ｃ１に関しては２００Ｍ
Ｈｚ,ｄ6−ＤＭＳＯ,ＴＭＳおよび実施例Ｃ２に関して
は２５０ＭＨｚ,ｄ6−ＤＭＳＯ,ＴＭＳ／図１）は芳香
族部分に意義ある差を有し、実施例Ｃ１のフェニル基の
Ｈシグナルは約７.１ｐｐｍ（３Ｈ）および７.３ｐｐｍ
（２Ｈ）であり、そして実施例番号Ｃ２のＨシグナルは
約７.３ｐｐｍ（５Ｈ）であった。この発見は実施例２
および３（図２）並びにこのタイプの多くの他の誘導体
に適用することができる。
【０１６３】表１、２および３に挙げられている実施例
は実施例１、２および３と同様にして製造された。
は実施例１、２および３と同様にして製造された。
【０１６４】
【表３４】
【０１６５】
【表３５】
【０１６６】
【表３６】
【０１６７】
【表３７】
【０１６８】
【表３８】
【０１６９】
【表３９】
【０１７０】
【表４０】
【０１７１】
【表４１】
【０１７２】
【表４２】
【０１７３】
【表４３】
【０１７４】
【表４４】
【０１７５】
【表４５】
【０１７６】
【表４６】 *鏡像体の分割はＨＰＬＣ（Chiralpak AD、長さ２５０
ｍｍ、直径４.６ｍｍ、粒子寸法１０μ、溶離剤：９５
％ｎ−ヘプタン＋５％エタノール（後者は１％の水およ
び０.２％のトリフルオロ酢酸を含有している））によ
り行われた。
ｍｍ、直径４.６ｍｍ、粒子寸法１０μ、溶離剤：９５
％ｎ−ヘプタン＋５％エタノール（後者は１％の水およ
び０.２％のトリフルオロ酢酸を含有している））によ
り行われた。
【０１７７】実施例６９ ２−(Ｒ,Ｓ)−２−[４−(２,４−ジメチル−５,６,７,
８−テトラヒドロ−α−カルボリン−９−イル)−メチ
ル−フェニル]−２−シクロヘプチル−酢酸Ｎ−(２−ヒ
ドロキシベンジル)アミド
８−テトラヒドロ−α−カルボリン−９−イル)−メチ
ル−フェニル]−２−シクロヘプチル−酢酸Ｎ−(２−ヒ
ドロキシベンジル)アミド
【０１７８】
【化４１】 ０.６０ｇの実施例５８からの化合物を還流下で２２時
間にわたり３３ｍｇのパラジウム（獣炭上１０％）およ
び３３ｍｇのパラ−トルエンスルホン酸一水塩と共に３
ｍｌのメタノールおよび０.６ｍｌの水の中で保護気体
としてのアルゴン下で沸騰させた。反応が不完全である
なら（ＴＬＣ検査、ジクロロメタン：エタノール＝５
０：１）、３３ｍｇのパラジウム（獣炭上１０％）およ
び３３ｍｇのパラ−トルエンスルホン酸一水塩をもう一
度加え、そして混合物を還流下でさらに２４時間沸騰さ
せた。触媒を熱時に吸引濾別し、そして大量の熱いメタ
ノールで洗浄し、そして濾液を蒸発させた。高真空中で
五酸化燐上で乾燥した後に、０.５２ｇの生成物が得ら
れた。
間にわたり３３ｍｇのパラジウム（獣炭上１０％）およ
び３３ｍｇのパラ−トルエンスルホン酸一水塩と共に３
ｍｌのメタノールおよび０.６ｍｌの水の中で保護気体
としてのアルゴン下で沸騰させた。反応が不完全である
なら（ＴＬＣ検査、ジクロロメタン：エタノール＝５
０：１）、３３ｍｇのパラジウム（獣炭上１０％）およ
び３３ｍｇのパラ−トルエンスルホン酸一水塩をもう一
度加え、そして混合物を還流下でさらに２４時間沸騰さ
せた。触媒を熱時に吸引濾別し、そして大量の熱いメタ
ノールで洗浄し、そして濾液を蒸発させた。高真空中で
五酸化燐上で乾燥した後に、０.５２ｇの生成物が得ら
れた。
【０１７９】Ｒf＝０.３３（ジクロロメタン：エタノー
ル＝５０：１） 実施例７０ ２−(Ｒ,Ｓ)−２−[４−(３−ヒドロキシメチル−β−
カルボリン−９−イル)−メチル−フェニル]−２−シク
ロ−ペンチル−酢酸Ｎ−(Ｒ)−フェニルグリシノールア
ミド
ル＝５０：１） 実施例７０ ２−(Ｒ,Ｓ)−２−[４−(３−ヒドロキシメチル−β−
カルボリン−９−イル)−メチル−フェニル]−２−シク
ロ−ペンチル−酢酸Ｎ−(Ｒ)−フェニルグリシノールア
ミド
【０１８０】
【化４２】 ５００ｍｇ（０.８６８モル）の実施例３１からの化合
物をアルゴン下で０℃において５ｍｌの無水テトラヒド
ロフラン中で１.７３７ｍｌ（１.７３７ミリモル）の水
素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン中１Ｍ
溶液で処理し、そして約２０℃において４時間撹拌し
た。反応混合物を５ｍｌの水で注意深く処理しそして２
Ｍ水性塩酸を用いてｐＨを約２に調節した。水相をジエ
チルエーテルおよびジクロロメタンで５、６回抽出し、
硫酸ナトリウム上で乾燥しそして蒸発させた。粗製生成
物をシリカゲル６０（Merck、ジクロロメタンからジク
ロロメタン：メタノール＝５０：１）上でのクロマトグ
ラフィーにより精製した。
物をアルゴン下で０℃において５ｍｌの無水テトラヒド
ロフラン中で１.７３７ｍｌ（１.７３７ミリモル）の水
素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン中１Ｍ
溶液で処理し、そして約２０℃において４時間撹拌し
た。反応混合物を５ｍｌの水で注意深く処理しそして２
Ｍ水性塩酸を用いてｐＨを約２に調節した。水相をジエ
チルエーテルおよびジクロロメタンで５、６回抽出し、
硫酸ナトリウム上で乾燥しそして蒸発させた。粗製生成
物をシリカゲル６０（Merck、ジクロロメタンからジク
ロロメタン：メタノール＝５０：１）上でのクロマトグ
ラフィーにより精製した。
【０１８１】収量：０.１２ｇ Ｒf＝０.２６（ジクロロメタン：エタノール＝２０：
１） 表４の化合物が実施例７０の工程と同様にして製造され
た。
１） 表４の化合物が実施例７０の工程と同様にして製造され
た。
【０１８２】
【表４７】 実施例７３ ２−(Ｒ,Ｓ)−２−[４−(２,４−ジメチル−５,６,７,
８−テトラヒドロ−α−カルボリン−９−イル)−メチ
ル−フェニル]−２−シクロヘプチル−酢酸Ｎ−(４−カ
ルボキシベンジル)アミド
８−テトラヒドロ−α−カルボリン−９−イル)−メチ
ル−フェニル]−２−シクロヘプチル−酢酸Ｎ−(４−カ
ルボキシベンジル)アミド
【０１８３】
【化４３】 ０.３２５ｇ（０.５５ミリモル）の実施例６０からの化
合物を６０℃において３ｍｌのメタノール中の０.５ｍ
ｌの水酸化ナトリウム２Ｍ水溶液と１８時間にわたり反
応させた。薄層分析（溶媒Ｆ）により反応がまだ完全で
ないなら、さらに１ｍｌのメタノール中の０.５ｍｌの
水酸化ナトリウム２Ｍ水溶液を加え、そして次に混合物
を還流下で２４時間沸騰させた。反応混合物を冷却し、
そして１Ｍ塩酸を用いてｐＨを約４に調節し、そして沈
着した沈澱を吸引濾別し、水および石油エーテル：ジエ
チルエーテル＝５：１で洗浄し、高真空中で五酸化燐上
で残存溶媒を除去した。
合物を６０℃において３ｍｌのメタノール中の０.５ｍ
ｌの水酸化ナトリウム２Ｍ水溶液と１８時間にわたり反
応させた。薄層分析（溶媒Ｆ）により反応がまだ完全で
ないなら、さらに１ｍｌのメタノール中の０.５ｍｌの
水酸化ナトリウム２Ｍ水溶液を加え、そして次に混合物
を還流下で２４時間沸騰させた。反応混合物を冷却し、
そして１Ｍ塩酸を用いてｐＨを約４に調節し、そして沈
着した沈澱を吸引濾別し、水および石油エーテル：ジエ
チルエーテル＝５：１で洗浄し、高真空中で五酸化燐上
で残存溶媒を除去した。
【０１８４】収量：０.１５４ｇ Ｒf＝０.５０（ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝９
０：１０：２） 実施例７４ ２−(Ｒ,Ｓ)−２−[４−(２,４−ジメチル−５,６,７,
８−テトラヒドロ−α−カルボリン−９−イル)−メチ
ル−フェニル]−２−シクロヘプチル−酢酸Ｎ−(３−カ
ルボキシベンジル)アミド
０：１０：２） 実施例７４ ２−(Ｒ,Ｓ)−２−[４−(２,４−ジメチル−５,６,７,
８−テトラヒドロ−α−カルボリン−９−イル)−メチ
ル−フェニル]−２−シクロヘプチル−酢酸Ｎ−(３−カ
ルボキシベンジル)アミド
【０１８５】
【化４４】 標記化合物が実施例５９の化合物から実施例７３の工程
と同様にして製造できた。
と同様にして製造できた。
【０１８６】Ｒf＝０.２７（ジクロロメタン：エタノー
ル＝２０：１） 表５、６、７、８、９および１０に示されている化合物
が実施例１の工程と同様にして製造された。
ル＝２０：１） 表５、６、７、８、９および１０に示されている化合物
が実施例１の工程と同様にして製造された。
【０１８７】
【表４８】
【０１８８】
【表４９】
【０１８９】
【表５０】
【０１９０】
【表５１】
【０１９１】
【表５２】
【０１９２】
【表５３】
【０１９３】
【表５４】
【０１９４】
【表５５】
【０１９５】
【表５６】
【０１９６】
【表５７】
【０１９７】
【表５８】
【０１９８】
【表５９】
【０１９９】
【表６０】
【０２００】
【表６１】
【０２０１】
【表６２】 実施例番号１３８ ２−(Ｒ,Ｓ)−２−[４−(２,４−ジメチル−α−カルボ
リン−９−イル)−メチル−フェニル]−２−シクロペン
チル−酢酸Ｎ−[１−(Ｒ,Ｓ)−(４−アセトアミド−フ
ェニル)−２−ヒドロキシ−エチル]アミド
リン−９−イル)−メチル−フェニル]−２−シクロペン
チル−酢酸Ｎ−[１−(Ｒ,Ｓ)−(４−アセトアミド−フ
ェニル)−２−ヒドロキシ−エチル]アミド
【０２０２】
【化４５】 部分Ａ）０.６０ｇ（１.１０ミリモル）の実施例番号１
３７からの化合物を１０ｍｌのジクロロメタン中で１９
２μｌ（３.２９ミリモル）のトリエチルアミンで処理
し、そして次に０℃において７０μｌ（０.９９ミリモ
ル）の塩化アセチルで処理した。反応温度がその間に２
０℃に上昇する３時間にわたる撹拌時間後に、混合物を
１Ｍ塩酸、０.１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液および水と
共に連続的に振り、そして有機相を硫酸マグネシウムを
用いて乾燥しそして蒸発させた。
３７からの化合物を１０ｍｌのジクロロメタン中で１９
２μｌ（３.２９ミリモル）のトリエチルアミンで処理
し、そして次に０℃において７０μｌ（０.９９ミリモ
ル）の塩化アセチルで処理した。反応温度がその間に２
０℃に上昇する３時間にわたる撹拌時間後に、混合物を
１Ｍ塩酸、０.１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液および水と
共に連続的に振り、そして有機相を硫酸マグネシウムを
用いて乾燥しそして蒸発させた。
【０２０３】部分Ｂ）このようにして得られた粗製生成
物は質量スペクトル（ＦＡＢ）において二重アセチル化
（６３１、５７％、Ｍ+＋Ｈ／６５３、６％、Ｍ+＋Ｎ
ａ）を示した。その結果それを２０℃において１時間に
わたり２Ｍ水酸化ナトリウム溶液と反応させた。ｐＨを
次に１Ｍ塩酸を用いて２に調節し、そして得られた混合
物を酢酸エチルで抽出した。有機相を中性となるまで水
で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、そして真
空中で蒸発させた。高真空中で乾燥して、０.２８ｇの
生成物を与えた。
物は質量スペクトル（ＦＡＢ）において二重アセチル化
（６３１、５７％、Ｍ+＋Ｈ／６５３、６％、Ｍ+＋Ｎ
ａ）を示した。その結果それを２０℃において１時間に
わたり２Ｍ水酸化ナトリウム溶液と反応させた。ｐＨを
次に１Ｍ塩酸を用いて２に調節し、そして得られた混合
物を酢酸エチルで抽出した。有機相を中性となるまで水
で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、そして真
空中で蒸発させた。高真空中で乾燥して、０.２８ｇの
生成物を与えた。
【０２０４】Ｒf＝０.１７（ジクロロメタン：エタノー
ル＝２０：１）実施例番号１３９ ２−(Ｒ,Ｓ)−２−[４−(２,４−ジメチル−α−カルボ
リン−９−イル)−メチル−フェニル]−２−シクロペン
チル−酢酸Ｎ−[１−(Ｒ,Ｓ)−(４−アセトアミド−フ
ェニル)−２−アセトキシ−エチル]アミド
ル＝２０：１）実施例番号１３９ ２−(Ｒ,Ｓ)−２−[４−(２,４−ジメチル−α−カルボ
リン−９−イル)−メチル−フェニル]−２−シクロペン
チル−酢酸Ｎ−[１−(Ｒ,Ｓ)−(４−アセトアミド−フ
ェニル)−２−アセトキシ−エチル]アミド
【０２０５】
【化４６】 実施例番号１３７からの化合物を実施例番号１３８から
の工程の部分Ａと同様にして各々４当量のトリエチルア
ミンおよび塩化アセチルと反応させると、標記化合物が
得られた。
の工程の部分Ａと同様にして各々４当量のトリエチルア
ミンおよび塩化アセチルと反応させると、標記化合物が
得られた。
【０２０６】Ｒf＝０.５６（ジクロロメタン：エタノー
ル＝２０：１） 表１５の化合物が実施例番号１３８の工程と同様にして
製造された。
ル＝２０：１） 表１５の化合物が実施例番号１３８の工程と同様にして
製造された。
【０２０７】
【表６３】 実施例番号１４２ ２−(Ｓ)−２−[４−(２,４−ジメチル−α−カルボリ
ン−９−イル)−メチル−フェニル]−２−シクロペンチ
ル−酢酸Ｎ−[１−(Ｒ)−１−フェニル−２−アセトキ
シ−エチル]アミド
ン−９−イル)−メチル−フェニル]−２−シクロペンチ
ル−酢酸Ｎ−[１−(Ｒ)−１−フェニル−２−アセトキ
シ−エチル]アミド
【０２０８】
【化４７】 ４.５ｇ（８.４６ミリモル）の化合物番号２を３００ｍ
ｌのジクロロメタン中に懸濁させ、３０ｍｌのジクロロ
メタン中で２.０５ｍｌ（２５.４ミリモル）のピリジン
および１.８２ｍｌ（２５.４ミリモル）の塩化アセチル
で処理し、そして２０℃において２０時間反応させた。
混合物をｐＨ＝２の緩衝液（Merck）および水で抽出
し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして蒸発させ
た。メタノールと共に撹拌することにより沈澱させそし
て引き続き高真空中で五酸化燐の上で乾燥することによ
り、３.６ｇの生成物が得られた。
ｌのジクロロメタン中に懸濁させ、３０ｍｌのジクロロ
メタン中で２.０５ｍｌ（２５.４ミリモル）のピリジン
および１.８２ｍｌ（２５.４ミリモル）の塩化アセチル
で処理し、そして２０℃において２０時間反応させた。
混合物をｐＨ＝２の緩衝液（Merck）および水で抽出
し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして蒸発させ
た。メタノールと共に撹拌することにより沈澱させそし
て引き続き高真空中で五酸化燐の上で乾燥することによ
り、３.６ｇの生成物が得られた。
【０２０９】Ｒf＝０.６２（石油エーテル：酢酸エチル
＝１：１） 表１６の化合物が実施例番号１４２の工程と同様にして
製造された。
＝１：１） 表１６の化合物が実施例番号１４２の工程と同様にして
製造された。
【０２１０】
【表６４】 実施例番号１５１ ２−(Ｓ)−２−[４−(２,４−ジメチル−α−カルボリ
ン−９−イル)−メチル−フェニル]−２−シクロペンチ
ル−チオ酢酸Ｎ−[１−(Ｒ)−１−フェニル−２−アセ
トキシ−エチル]アミド
ン−９−イル)−メチル−フェニル]−２−シクロペンチ
ル−チオ酢酸Ｎ−[１−(Ｒ)−１−フェニル−２−アセ
トキシ−エチル]アミド
【０２１１】
【化４８】 １.５ｇ（２.６ミリモル）の実施例番号１４２からの化
合物を５０ｍｌのジオキサン中で１.２７ｇ（３.１３ミ
リモル）の２,４−ビス−(４−メトキシフェニル)−１,
３−ジチア−２,４−ジホスフェタン−２,４−ジスルフ
ィド（ローソン試薬）で処理し、そして還流下で５時間
沸騰させた。反応混合物を真空中で蒸発乾固し、そして
シリカゲルMATREXTRシリカＳｉ（Amicon, Grace Compan
y／２０μ／ＭＰＬＣカラム／ジクロロメタン：エタノ
ール＝１００：１）により精製した。収量：６６５ｍｇ Ｒf＝０.５３（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１） ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ＝６１２（４％、[Ｍ＋Ｎ
ａ]+）、５９０（１００％、[Ｍ＋Ｈ]+）、５２９（１
９％、Ｍ+−ＡｃＯＨ）実施例番号１５２ ２−(Ｓ)−２−[４−(２,４−ジメチル−α−カルボリ
ン−９−イル)−メチル−フェニル]−２−シクロペンチ
ル−酢酸Ｎ−[１−(Ｒ)−１−フェニル−２−[２−ヒド
ロキシ−アセト)−オキシ]−エチル]アミド
合物を５０ｍｌのジオキサン中で１.２７ｇ（３.１３ミ
リモル）の２,４−ビス−(４−メトキシフェニル)−１,
３−ジチア−２,４−ジホスフェタン−２,４−ジスルフ
ィド（ローソン試薬）で処理し、そして還流下で５時間
沸騰させた。反応混合物を真空中で蒸発乾固し、そして
シリカゲルMATREXTRシリカＳｉ（Amicon, Grace Compan
y／２０μ／ＭＰＬＣカラム／ジクロロメタン：エタノ
ール＝１００：１）により精製した。収量：６６５ｍｇ Ｒf＝０.５３（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１） ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ＝６１２（４％、[Ｍ＋Ｎ
ａ]+）、５９０（１００％、[Ｍ＋Ｈ]+）、５２９（１
９％、Ｍ+−ＡｃＯＨ）実施例番号１５２ ２−(Ｓ)−２−[４−(２,４−ジメチル−α−カルボリ
ン−９−イル)−メチル−フェニル]−２−シクロペンチ
ル−酢酸Ｎ−[１−(Ｒ)−１−フェニル−２−[２−ヒド
ロキシ−アセト)−オキシ]−エチル]アミド
【０２１２】
【化４９】 １.４５ｇ（２.１３ミリモル）の実施例番号１４５から
の化合物をパラジウム（獣炭上５％）上で水素を用いて
２０℃および常圧において１００ｍｌのＴＨＦ中で水素
化した。１８時間後に、混合物を珪藻土を通して吸引濾
別し、メタノールおよびジクロロメタンで５、６回洗浄
し、そして一緒にした有機溶液を蒸発させた。固体残渣
をペンタンと共に撹拌し、吸引濾別し、そして高真空中
で残存溶媒を除去した。
の化合物をパラジウム（獣炭上５％）上で水素を用いて
２０℃および常圧において１００ｍｌのＴＨＦ中で水素
化した。１８時間後に、混合物を珪藻土を通して吸引濾
別し、メタノールおよびジクロロメタンで５、６回洗浄
し、そして一緒にした有機溶液を蒸発させた。固体残渣
をペンタンと共に撹拌し、吸引濾別し、そして高真空中
で残存溶媒を除去した。
【０２１３】Ｒf＝０.３１（石油エーテル：酢酸エチル
＝１：１）実施例番号１５３ ２−(Ｓ)−２−[４−(２,４−ジメチル−α−カルボリ
ン−９−イル)−メチル−フェニル]−２−シクロペンチ
ル−チオ酢酸Ｎ−[１−(Ｒ)−１−フェニル−２−ヒド
ロキシエチル]アミド
＝１：１）実施例番号１５３ ２−(Ｓ)−２−[４−(２,４−ジメチル−α−カルボリ
ン−９−イル)−メチル−フェニル]−２−シクロペンチ
ル−チオ酢酸Ｎ−[１−(Ｒ)−１−フェニル−２−ヒド
ロキシエチル]アミド
【０２１４】
【化５０】 標記化合物は実施例番号７３からの合成工程と同様にし
て２０℃において実施例番号１５１の化合物から溶媒と
してのＤＭＦ中で製造された。
て２０℃において実施例番号１５１の化合物から溶媒と
してのＤＭＦ中で製造された。
【０２１５】Ｒf＝０.２４（ジクロロメタン：エタノー
ル＝５０：１）実施例番号１５４ ２−[４−(２,４−ジメチル−α−カルボリン−９−イ
ル)−メチル−フェニル]−２−シクロペンチル−酢酸Ｎ
−[１−(チエニ−２−イル)−１−メトキシカルボニル
−メチル]−アミド
ル＝５０：１）実施例番号１５４ ２−[４−(２,４−ジメチル−α−カルボリン−９−イ
ル)−メチル−フェニル]−２−シクロペンチル−酢酸Ｎ
−[１−(チエニ−２−イル)−１−メトキシカルボニル
−メチル]−アミド
【０２１６】
【化５１】 標記化合物が実施例番号１、２および３の合成工程と同
様にして実施例番号LXIIの化合物および(Ｒ,Ｓ)−(チエ
ニ−２−イル)−グリシンメチルエステルから製造され
た。
様にして実施例番号LXIIの化合物および(Ｒ,Ｓ)−(チエ
ニ−２−イル)−グリシンメチルエステルから製造され
た。
【０２１７】Ｒf＝０.６７（ジクロロメタン：エタノー
ル＝２０：１）実施例番号１５５ ２−[４−(２,４−ジメチル−α−カルボリン−９−イ
ル)−メチル−フェニル]−２−シクロペンチル−酢酸Ｎ
−[１−(チエニ−２−イル)−１−ヒドロキシ−エチル]
−アミド
ル＝２０：１）実施例番号１５５ ２−[４−(２,４−ジメチル−α−カルボリン−９−イ
ル)−メチル−フェニル]−２−シクロペンチル−酢酸Ｎ
−[１−(チエニ−２−イル)−１−ヒドロキシ−エチル]
−アミド
【０２１８】
【化５２】 標記化合物が実施例番号７０の合成工程と同様にして実
施例番号１５４の化合物から製造された。
施例番号１５４の化合物から製造された。
【０２１９】Ｒf＝０.２１（ジクロロメタン：エタノー
ル＝５０：１）実施例番号１５６ ２−(Ｓ)−２−[４−(２,４−ジメチル−α−カルボリ
ン−９−イル)−メチル−フェニル]−２−シクロペンチ
ル−酢酸Ｎ−[１−(Ｒ)−１−フェニル−２−(２,４,６
−トリメチル−ベンゾイル−オキシ)−エチル]−アミド
ル＝５０：１）実施例番号１５６ ２−(Ｓ)−２−[４−(２,４−ジメチル−α−カルボリ
ン−９−イル)−メチル−フェニル]−２−シクロペンチ
ル−酢酸Ｎ−[１−(Ｒ)−１−フェニル−２−(２,４,６
−トリメチル−ベンゾイル−オキシ)−エチル]−アミド
【０２２０】
【化５３】 実施例番号２から製造された化合物を実施例１４２の工
程と同様にして反応させて標記化合物を与えた。
程と同様にして反応させて標記化合物を与えた。
【０２２１】Ｒf＝０.２６（移動相Ｄ）実施例番号１５７ ２−(Ｒ,Ｓ)−２−[４−(２,４−ジメチル−α−カルボ
リン−９−イル)−メチル−フェニル]−２−シクロペン
チル−酢酸１−(Ｒ,Ｓ)−１−フェニル−２−トリフェ
ニルメチルオキシ−エチル
リン−９−イル)−メチル−フェニル]−２−シクロペン
チル−酢酸１−(Ｒ,Ｓ)−１−フェニル−２−トリフェ
ニルメチルオキシ−エチル
【０２２２】
【化５４】 １.０ｇ（２.４２ミリモル）の実施例LXIからの化合物
を３０ｍｌのＤＭＦ中で−３０℃において２時間にわた
り１ｍｌ（７.２７ミリモル）のトリエチルアミンおよ
び２０６μｌ（２.６７ミリモル）の塩化メシルと反応
させ、次に１.１ｇ（２.９ミリモル）の実施例番号CXI
からの化合物および２９６ｍｇ（２.４２ミリモル）の
ＤＭＡＰの１０ｍｌのＤＭＦ中溶液で滴々処理し、そし
て徐々に２０℃に暖めながら約２０時間撹拌した。処理
するため、混合物をエーテル／水の中で撹拌し、相を分
離し、そして有機相を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で抽
出しそして水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムを
用いて乾燥しそして最後は高真空中で蒸発させた。収
量：１.０ｇ Ｒf＝０.４４（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）実施例１５８および１５９ [２−(Ｒ,Ｓ)−２−[４−(２,４−ジメチル−α−カル
ボリン−９−イル)−メチル−フェニル]−２−シクロペ
ンチル−酢酸１−(Ｒ,Ｓ)−１−フェニル)−２−トリフ
ェニルメチルオキシ−エチル
を３０ｍｌのＤＭＦ中で−３０℃において２時間にわた
り１ｍｌ（７.２７ミリモル）のトリエチルアミンおよ
び２０６μｌ（２.６７ミリモル）の塩化メシルと反応
させ、次に１.１ｇ（２.９ミリモル）の実施例番号CXI
からの化合物および２９６ｍｇ（２.４２ミリモル）の
ＤＭＡＰの１０ｍｌのＤＭＦ中溶液で滴々処理し、そし
て徐々に２０℃に暖めながら約２０時間撹拌した。処理
するため、混合物をエーテル／水の中で撹拌し、相を分
離し、そして有機相を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で抽
出しそして水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムを
用いて乾燥しそして最後は高真空中で蒸発させた。収
量：１.０ｇ Ｒf＝０.４４（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）実施例１５８および１５９ [２−(Ｒ,Ｓ)−２−[４−(２,４−ジメチル−α−カル
ボリン−９−イル)−メチル−フェニル]−２−シクロペ
ンチル−酢酸１−(Ｒ,Ｓ)−１−フェニル)−２−トリフ
ェニルメチルオキシ−エチル
【０２２３】
【化５５】 １.０ｇ（１.２９ミリモル）の実施例番号１５７からの
化合物を１０ｍｌのＴＨＦおよび５ｍｌの水の中で５ｍ
ｌのトリフルオロ酢酸と共に２０℃において４８時間撹
拌した。混合物を次に３００ｍｌのエーテルおよび２０
０ｍｌの炭酸水素ナトリウム水溶液と共に撹拌し、二酸
化炭素の発生が停止した後に相を分離し、そして有機相
をｐＨ＝７の緩衝液（Merck）で抽出し、そして硫酸マ
グネシウムを用いて乾燥した。溶媒の蒸発後に、粗製生
成物が得られ、それをシリカゲル（Merck／石油エーテ
ル：酢酸エチル＝５：１）上でのクロマトグラフィーに
より精製しそしてジアステレオマー類に分離した。
化合物を１０ｍｌのＴＨＦおよび５ｍｌの水の中で５ｍ
ｌのトリフルオロ酢酸と共に２０℃において４８時間撹
拌した。混合物を次に３００ｍｌのエーテルおよび２０
０ｍｌの炭酸水素ナトリウム水溶液と共に撹拌し、二酸
化炭素の発生が停止した後に相を分離し、そして有機相
をｐＨ＝７の緩衝液（Merck）で抽出し、そして硫酸マ
グネシウムを用いて乾燥した。溶媒の蒸発後に、粗製生
成物が得られ、それをシリカゲル（Merck／石油エーテ
ル：酢酸エチル＝５：１）上でのクロマトグラフィーに
より精製しそしてジアステレオマー類に分離した。
【０２２４】ラセミジアステレオマーＡ） 収量：３００ｍｇ Ｒf＝０.５４（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１） ラセミジアステレオマーＢ） 収量：３２０ｍｇ Ｒf＝０.４２（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１） 表１７の化合物が実施例番号１、２および３の工程と同
様にして製造された。
様にして製造された。
【０２２５】
【表６５】
【０２２６】
【表６６】
【０２２７】
【表６７】
【０２２８】
【表６８】
【０２２９】
【表６９】
【０２３０】
【表７０】 実施例１８５ ２−(Ｒ,Ｓ)−２−[４−(２,４−ジメチル−α−カルボ
リン−９−イル)−メチル−フェニル]−２−シクロペン
チル−酢酸[Ｎ−ベンジル,Ｎ−ベンゾイル]−アミド
リン−９−イル)−メチル−フェニル]−２−シクロペン
チル−酢酸[Ｎ−ベンジル,Ｎ−ベンゾイル]−アミド
【０２３１】
【化５６】 ２.０ｇ（４.８ミリモル）の実施例番号LXIからの化合
物を−３０℃において無水ＤＭＦ中で１時間にわたり
０.７４ｍｌ（５.３ミリモル）のトリエチルアミンおよ
び０.４１ｍｌ（５.３ミリモル）の塩化メチルと反応さ
せた。１.０７ｇ（５.１ミリモル）のＮ−ベンジル−ベ
ンズアミドおよび１.４２ｍｌ（１０.２ミリモル）のト
リエチルアミンの１０ｍｌの無水ＤＭＦ中溶液を次に−
３０℃において滴々添加しそして徐々に２０℃に暖めな
がら１６時間撹拌した。反応混合物をエーテルおよび水
と共に撹拌し、相を分離しそして各場合とも４および７
のｐＨを設定した後に水相を洗浄した。一緒にした有機
溶液を蒸発させそしてシリカゲル６０（Merck／最初は
ジクロロメタン：エタノール＝６０：１、次に石油エー
テル：酢酸エチル＝４：１）上でのクロマトグラフィー
により精製した。
物を−３０℃において無水ＤＭＦ中で１時間にわたり
０.７４ｍｌ（５.３ミリモル）のトリエチルアミンおよ
び０.４１ｍｌ（５.３ミリモル）の塩化メチルと反応さ
せた。１.０７ｇ（５.１ミリモル）のＮ−ベンジル−ベ
ンズアミドおよび１.４２ｍｌ（１０.２ミリモル）のト
リエチルアミンの１０ｍｌの無水ＤＭＦ中溶液を次に−
３０℃において滴々添加しそして徐々に２０℃に暖めな
がら１６時間撹拌した。反応混合物をエーテルおよび水
と共に撹拌し、相を分離しそして各場合とも４および７
のｐＨを設定した後に水相を洗浄した。一緒にした有機
溶液を蒸発させそしてシリカゲル６０（Merck／最初は
ジクロロメタン：エタノール＝６０：１、次に石油エー
テル：酢酸エチル＝４：１）上でのクロマトグラフィー
により精製した。
【０２３２】Ｒf＝０.５８（石油エーテル：酢酸エチル
＝２：１）実施例１８６ ２−(Ｒ,Ｓ)−２−[４−(２,４−ジメチル−α−カルボ
リン−９−イル)−メチル−フェニル]−２−シクロペン
チル−酢酸[Ｎ−ベンゾイル]−アミド
＝２：１）実施例１８６ ２−(Ｒ,Ｓ)−２−[４−(２,４−ジメチル−α−カルボ
リン−９−イル)−メチル−フェニル]−２−シクロペン
チル−酢酸[Ｎ−ベンゾイル]−アミド
【０２３３】
【化５７】 ２.０ｇ（３.３モル）の実施例番号１８５からの化合物
を２０℃において約１バールの水素圧下で２ｇの獣炭上
パラジウム（５％）上でジオキサン中で約４０時間反応
させた。混合物を次にセイツ(Seitz)フィルターを通し
て吸引濾別し、ジオキサンで洗浄し、そして濾液を蒸発
させた。粗製生成物をメタノールと共に６０℃において
撹拌することにより沈澱させ、そして２０℃において吸
引濾別し、冷たいメタノールで洗浄しそして真空中で五
酸化燐上で乾燥した。
を２０℃において約１バールの水素圧下で２ｇの獣炭上
パラジウム（５％）上でジオキサン中で約４０時間反応
させた。混合物を次にセイツ(Seitz)フィルターを通し
て吸引濾別し、ジオキサンで洗浄し、そして濾液を蒸発
させた。粗製生成物をメタノールと共に６０℃において
撹拌することにより沈澱させ、そして２０℃において吸
引濾別し、冷たいメタノールで洗浄しそして真空中で五
酸化燐上で乾燥した。
【０２３４】Ｒf＝０.４９（石油エーテル：酢酸エチル
＝２：１）実施例１８７ ２−(Ｒ,Ｓ)−２−[４−(２,４−ジメチル−α−カルボ
リン−９−イル)−メチル−フェニル]−２−シクロペン
チル−酢酸[Ｎ−(１−(Ｒ,Ｓ)−１−フェニル−１−エ
トキシカルボニル−メチル]−アミド
＝２：１）実施例１８７ ２−(Ｒ,Ｓ)−２−[４−(２,４−ジメチル−α−カルボ
リン−９−イル)−メチル−フェニル]−２−シクロペン
チル−酢酸[Ｎ−(１−(Ｒ,Ｓ)−１−フェニル−１−エ
トキシカルボニル−メチル]−アミド
【０２３５】
【化５８】 実施例番号LXIからの化合物を実施例番号１、２および
３の工程と同様にして反応させて標記化合物を与えた。
３の工程と同様にして反応させて標記化合物を与えた。
【０２３６】実施例１８８ ２−(Ｒ,Ｓ)−２−[４−(２,４−ジメチル−α−カルボ
リン−９−イル)−メチル−フェニル]−２−シクロペン
チル−酢酸[Ｎ−(１−(Ｒ,Ｓ)−１−フェニル−１−カ
ルボキシ−メチル]−アミド
リン−９−イル)−メチル−フェニル]−２−シクロペン
チル−酢酸[Ｎ−(１−(Ｒ,Ｓ)−１−フェニル−１−カ
ルボキシ−メチル]−アミド
【０２３７】
【化５９】 実施例番号１８７からの化合物を実施例番号７３の工程
と同様にして反応させて標記化合物を与えた。
と同様にして反応させて標記化合物を与えた。
【０２３８】実施例１８９ ２−(Ｒ,Ｓ)−２−[４−(２,４−ジメチル−α−カルボ
リン−９−イル)−メチル−フェニル]−２−シクロペン
チル−酢酸１−１−(Ｒ,Ｓ)−２−ヒドロキシ−フェニ
ル−エチル
リン−９−イル)−メチル−フェニル]−２−シクロペン
チル−酢酸１−１−(Ｒ,Ｓ)−２−ヒドロキシ−フェニ
ル−エチル
【０２３９】
【化６０】 １ｇ（２.４２ミリモル）の実施例番号LXIからの化合物
を１時間にわたり３０ｍｌのＤＭＦ中で−３０℃におい
て１ｍｌ（７.２７ミリモル）のトリエチルアミンおよ
び２０６μｌ（２.６７ミリモル）の塩化メシルと反応
させた。１−(Ｒ,Ｓ)−１−フェニル−２−ヒドロキシ
−チオエタノールの１０ｍｌのＤＭＦ中溶液を次に上記
の温度において滴々添加し、そして混合物をさらに１時
間撹拌した。処理するために、反応混合物をエーテルお
よび炭酸水素ナトリウム水溶液の中で撹拌した。有機相
をｐＨ＝２および次にｐＨ＝７の緩衝液で洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥しそして蒸発させた。粗製生成物
をシリカゲル６０（Merck／石油エーテル：酢酸エチル
＝５：１）上で精製した。収量：６６０ｍｇ Ｒf＝０.５８（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１） 本発明の主なる特徴および態様は以下のとおりである。
を１時間にわたり３０ｍｌのＤＭＦ中で−３０℃におい
て１ｍｌ（７.２７ミリモル）のトリエチルアミンおよ
び２０６μｌ（２.６７ミリモル）の塩化メシルと反応
させた。１−(Ｒ,Ｓ)−１−フェニル−２−ヒドロキシ
−チオエタノールの１０ｍｌのＤＭＦ中溶液を次に上記
の温度において滴々添加し、そして混合物をさらに１時
間撹拌した。処理するために、反応混合物をエーテルお
よび炭酸水素ナトリウム水溶液の中で撹拌した。有機相
をｐＨ＝２および次にｐＨ＝７の緩衝液で洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥しそして蒸発させた。粗製生成物
をシリカゲル６０（Merck／石油エーテル：酢酸エチル
＝５：１）上で精製した。収量：６６０ｍｇ Ｒf＝０.５８（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１） 本発明の主なる特徴および態様は以下のとおりである。
【０２４０】１.一般式（Ｉ）
【０２４１】
【化６１】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、それらを連結する二重結合を
含んで、一緒になってフェニルもしくはピリジル環また
は式
含んで、一緒になってフェニルもしくはピリジル環また
は式
【０２４２】
【化６２】 の環を形成し、ここでＲ8は水素または炭素数４までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ3および
Ｒ4は、それらを連結する二重結合を含んで、一緒にな
ってフェニル環または４−〜８−員のシクロアルケンも
しくはオキソシクロアルケン基を形成し、或いは、Ｒ1
／Ｒ2およびＲ3／Ｒ4で挙げられている環系は場合によ
り３回まで同一もしくは相異なるハロゲン、トリフルオ
ロメチル、カルボキシルもしくはヒドロキシル置換基に
より、各々炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルコキシもしくはアルコキシカルボニルによりまたはそ
の一部がヒドロキシルもしくは炭素数４までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルコキシにより置換されていること
ができる炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルにより置換されていてもよく、Ｄは水素、炭素数４
〜１２のシクロアルキルまたは炭素数１２までの直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、Ｅは−ＣＯ−また
は−ＣＳ−基を表し、Ｌは酸素もしくは硫黄原子または
式−ＮＲ9の基を表し、ここでＲ9は水素または場合によ
りヒドロキシルもしくはフェニルにより置換されていて
もよい炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルを示し、Ｒ5はフェニルまたはＳ、Ｎおよび／もしく
はＯよりなる系からの３個までのヘテロ原子を有する５
−〜７−員の飽和もしくは不飽和の複素環を表し、ここ
で該環は場合により３回まで同一もしくは相異なるニト
ロ、カルボキシル、ハロゲンもしくはシアノ置換基によ
りまたは各々炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルケニルもしくはアルコキシカルボニルによりまたは
場合によりヒドロキシル、カルボキシルによりもしくは
各々炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキ
シもしくはアルコキシカルボニルにより置換されていて
もよい炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルにより置換されていてもよく、および／または、該環
は場合により式−ＯＲ10もしくは−ＮＲ11Ｒ12の基によ
り置換されていてもよく、ここでＲ10は水素または各々
炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもし
くはアルケニルを示し、Ｒ11およびＲ12は同一もしくは
相異なり、そしてフェニル、水素または炭素数６までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくは場合により
式−ＮＲ13Ｒ14の基により置換されていてもよい炭素数
８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアシルを示し、ここ
でＲ13およびＲ14は同一もしくは相異なり、そして水素
または炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアシル
を示し、Ｒ6は水素、カルボキシルまたは炭素数５まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルを表
すか、或いは場合によりヒドロキシルによりもしくは式
−Ｏ−ＣＯ−Ｒ15の基により置換されていてもよい炭素
数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、
ここでＲ15は場合により３回まで同一もしくは相異なる
ハロゲンもしくはヒドロキシル置換基によりまたは炭素
数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより置
換されていてもよいフェニル、または各々が場合により
式−ＯＲ16の基により置換されていてもよい各々炭素数
２２までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくは
アルケニルを示し、ここでＲ16は水素、ベンジル、トリ
フェニルメチルまたは炭素数６までの直鎖状もしくは分
枝鎖状のアシルであり、Ｒ7は水素を表すか、或いはＲ6
およびＲ7は一緒になって式＝Ｏの基を表す］の適宜異
性体形であるシクロアルカノ−インドールおよびアザイ
ンドール誘導体、並びにそれらの塩。
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ3および
Ｒ4は、それらを連結する二重結合を含んで、一緒にな
ってフェニル環または４−〜８−員のシクロアルケンも
しくはオキソシクロアルケン基を形成し、或いは、Ｒ1
／Ｒ2およびＲ3／Ｒ4で挙げられている環系は場合によ
り３回まで同一もしくは相異なるハロゲン、トリフルオ
ロメチル、カルボキシルもしくはヒドロキシル置換基に
より、各々炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルコキシもしくはアルコキシカルボニルによりまたはそ
の一部がヒドロキシルもしくは炭素数４までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルコキシにより置換されていること
ができる炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルにより置換されていてもよく、Ｄは水素、炭素数４
〜１２のシクロアルキルまたは炭素数１２までの直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、Ｅは−ＣＯ−また
は−ＣＳ−基を表し、Ｌは酸素もしくは硫黄原子または
式−ＮＲ9の基を表し、ここでＲ9は水素または場合によ
りヒドロキシルもしくはフェニルにより置換されていて
もよい炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルを示し、Ｒ5はフェニルまたはＳ、Ｎおよび／もしく
はＯよりなる系からの３個までのヘテロ原子を有する５
−〜７−員の飽和もしくは不飽和の複素環を表し、ここ
で該環は場合により３回まで同一もしくは相異なるニト
ロ、カルボキシル、ハロゲンもしくはシアノ置換基によ
りまたは各々炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルケニルもしくはアルコキシカルボニルによりまたは
場合によりヒドロキシル、カルボキシルによりもしくは
各々炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキ
シもしくはアルコキシカルボニルにより置換されていて
もよい炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルにより置換されていてもよく、および／または、該環
は場合により式−ＯＲ10もしくは−ＮＲ11Ｒ12の基によ
り置換されていてもよく、ここでＲ10は水素または各々
炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもし
くはアルケニルを示し、Ｒ11およびＲ12は同一もしくは
相異なり、そしてフェニル、水素または炭素数６までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくは場合により
式−ＮＲ13Ｒ14の基により置換されていてもよい炭素数
８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアシルを示し、ここ
でＲ13およびＲ14は同一もしくは相異なり、そして水素
または炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアシル
を示し、Ｒ6は水素、カルボキシルまたは炭素数５まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルを表
すか、或いは場合によりヒドロキシルによりもしくは式
−Ｏ−ＣＯ−Ｒ15の基により置換されていてもよい炭素
数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、
ここでＲ15は場合により３回まで同一もしくは相異なる
ハロゲンもしくはヒドロキシル置換基によりまたは炭素
数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより置
換されていてもよいフェニル、または各々が場合により
式−ＯＲ16の基により置換されていてもよい各々炭素数
２２までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくは
アルケニルを示し、ここでＲ16は水素、ベンジル、トリ
フェニルメチルまたは炭素数６までの直鎖状もしくは分
枝鎖状のアシルであり、Ｒ7は水素を表すか、或いはＲ6
およびＲ7は一緒になって式＝Ｏの基を表す］の適宜異
性体形であるシクロアルカノ−インドールおよびアザイ
ンドール誘導体、並びにそれらの塩。
【０２４３】２.Ｒ1およびＲ2が、それらを連結する二
重結合を含んで、一緒になってフェニルもしくはピリジ
ル環または式
重結合を含んで、一緒になってフェニルもしくはピリジ
ル環または式
【０２４４】
【化６３】 の環を形成し、ここでＲ8が水素または炭素数３までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ3および
Ｒ4が、それらを連結する二重結合を含んで、一緒にな
ってフェニル環またはシクロペンテン、シクロヘキセ
ン、シクロヘプテン、シクロオクテン、オキソシクロペ
ンテン、オキソシクロヘキセン、オキソシクロヘプテン
もしくはオキソシクロオクテン基を形成し、Ｒ1／Ｒ2お
よびＲ3／Ｒ4で挙げられている全ての環系は場合により
２回まで同一もしくは相異なる弗素、塩素、臭素、トリ
フルオロメチル、カルボキシルもしくはヒドロキシル置
換基により、各々炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルコキシもしくはアルコキシカルボニルによりま
たはさらにヒドロキシルもしくは炭素数３までの直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルコキシにより置換されているこ
とができる炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルにより置換されていてもよく、Ｄが水素、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプ
チル、シクロオクチルまたは炭素数１０までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルを表し、Ｅが−ＣＯ−または
−ＣＳ−基を表し、Ｌが酸素もしくは硫黄原子または式
−ＮＲ9の基を表し、ここでＲ9が水素または場合により
ヒドロキシルもしくはフェニルにより置換されていても
よい炭素数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
を示し、Ｒ5がフェニル、ピリジル、フリル、チエニル
またはイミダゾリルを表し、それらの各々は場合により
２回まで同一もしくは相異なるニトロ、カルボキシル、
弗素、塩素、臭素もしくはシアノ置換基によりまたは各
々炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルケニル
もしくはアルコキシカルボニルによりまたは場合により
ヒドロキシル、カルボキシルによりもしくは各々炭素数
５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくは
アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい炭素
数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより置
換されていてもよく、および／または、該環は場合によ
り式−ＯＲ10もしくは−ＮＲ11Ｒ12の基により置換され
ていてもよく、ここでＲ10が水素または各々炭素数４ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルケ
ニルを示し、Ｒ11およびＲ12が同一もしくは相異なり、
そしてフェニル、水素または炭素数５までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルを示すか、または場合により式
−ＮＲ13Ｒ14の基により置換されていてもよい炭素数６
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアシルを示し、ここで
Ｒ13およびＲ14が同一もしくは相異なり、そして水素ま
たは炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアシルを
示し、Ｒ6が水素、カルボキシルまたは炭素数４までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルを表す
か、或いは場合によりヒドロキシルによりもしくは式−
Ｏ−ＣＯ−Ｒ15の基により置換されていてもよい炭素数
５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、こ
こでＲ15が場合により３回まで同一もしくは相異なる弗
素、塩素、臭素もしくはヒドロキシル置換基によりまた
は炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルに
より置換されていてもよいフェニル、または各々が場合
により式−ＯＲ16の基により置換されていてもよい各々
炭素数２０までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルも
しくはアルケニルを示し、ここでＲ16が水素、ベンジ
ル、トリフェニルメチルまたは炭素数５までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアシルであり、Ｒ7が水素を表すか、
或いはＲ6およびＲ7が一緒になって式＝Ｏの基を表す、
適宜異性体形の上記１に従う式のシクロアルカノ−イン
ドールおよびアザインドール誘導体、並びにそれらの
塩。
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ3および
Ｒ4が、それらを連結する二重結合を含んで、一緒にな
ってフェニル環またはシクロペンテン、シクロヘキセ
ン、シクロヘプテン、シクロオクテン、オキソシクロペ
ンテン、オキソシクロヘキセン、オキソシクロヘプテン
もしくはオキソシクロオクテン基を形成し、Ｒ1／Ｒ2お
よびＲ3／Ｒ4で挙げられている全ての環系は場合により
２回まで同一もしくは相異なる弗素、塩素、臭素、トリ
フルオロメチル、カルボキシルもしくはヒドロキシル置
換基により、各々炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルコキシもしくはアルコキシカルボニルによりま
たはさらにヒドロキシルもしくは炭素数３までの直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルコキシにより置換されているこ
とができる炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルにより置換されていてもよく、Ｄが水素、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプ
チル、シクロオクチルまたは炭素数１０までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルを表し、Ｅが−ＣＯ−または
−ＣＳ−基を表し、Ｌが酸素もしくは硫黄原子または式
−ＮＲ9の基を表し、ここでＲ9が水素または場合により
ヒドロキシルもしくはフェニルにより置換されていても
よい炭素数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
を示し、Ｒ5がフェニル、ピリジル、フリル、チエニル
またはイミダゾリルを表し、それらの各々は場合により
２回まで同一もしくは相異なるニトロ、カルボキシル、
弗素、塩素、臭素もしくはシアノ置換基によりまたは各
々炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルケニル
もしくはアルコキシカルボニルによりまたは場合により
ヒドロキシル、カルボキシルによりもしくは各々炭素数
５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくは
アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい炭素
数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより置
換されていてもよく、および／または、該環は場合によ
り式−ＯＲ10もしくは−ＮＲ11Ｒ12の基により置換され
ていてもよく、ここでＲ10が水素または各々炭素数４ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルケ
ニルを示し、Ｒ11およびＲ12が同一もしくは相異なり、
そしてフェニル、水素または炭素数５までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルを示すか、または場合により式
−ＮＲ13Ｒ14の基により置換されていてもよい炭素数６
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアシルを示し、ここで
Ｒ13およびＲ14が同一もしくは相異なり、そして水素ま
たは炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアシルを
示し、Ｒ6が水素、カルボキシルまたは炭素数４までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルを表す
か、或いは場合によりヒドロキシルによりもしくは式−
Ｏ−ＣＯ−Ｒ15の基により置換されていてもよい炭素数
５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、こ
こでＲ15が場合により３回まで同一もしくは相異なる弗
素、塩素、臭素もしくはヒドロキシル置換基によりまた
は炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルに
より置換されていてもよいフェニル、または各々が場合
により式−ＯＲ16の基により置換されていてもよい各々
炭素数２０までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルも
しくはアルケニルを示し、ここでＲ16が水素、ベンジ
ル、トリフェニルメチルまたは炭素数５までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアシルであり、Ｒ7が水素を表すか、
或いはＲ6およびＲ7が一緒になって式＝Ｏの基を表す、
適宜異性体形の上記１に従う式のシクロアルカノ−イン
ドールおよびアザインドール誘導体、並びにそれらの
塩。
【０２４５】３.Ｒ1およびＲ2が、それらを連結する二
重結合を含んで、一緒になってフェニルもしくはピリジ
ル環または式
重結合を含んで、一緒になってフェニルもしくはピリジ
ル環または式
【０２４６】
【化６４】 の環を形成し、ここでＲ8が水素またはメチルを示し、
Ｒ3およびＲ4が、それらを連結する二重結合を含んで、
一緒になってフェニル環またはシクロペンテン、シクロ
ヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、オキソシ
クロペンテン、オキソシクロヘキセン、オキソシクロヘ
プテンもしくはオキソシクロオクテン基を形成し、Ｒ1
／Ｒ2およびＲ3／Ｒ4で挙げられている全ての環系は場
合により２回まで同一もしくは相異なる弗素、塩素、臭
素、トリフルオロメチル、カルボキシルもしくはヒドロ
キシル置換基により、各々炭素数３までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルコキシもしくはアルコキシカルボニル
によりまたはその一部がヒドロキシル、メトキシもしく
はエトキシにより置換されていることができる炭素数３
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより置換さ
れていてもよく、Ｄが水素、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、シクロヘプチル、シクロオクチルまたは炭素数
６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、Ｅ
が−ＣＯ−または−ＣＳ−基を表し、Ｌが酸素もしくは
硫黄原子または式−ＮＲ9の基を表し、ここでＲ9が水素
または場合によりヒドロキシルもしくはフェニルにより
置換されていてもよい炭素数４までの直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ5がフェニル、ピリジルま
たはチエニルを表し、それらの各々は場合により２回ま
で同一もしくは相異なるニトロ、カルボキシル、弗素、
塩素、臭素もしくはシアノ置換基により、各々炭素数３
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルケニルもしくはア
ルコキシカルボニルによりまたは場合によりヒドロキシ
ル、カルボキシルによりもしくは各々炭素数４までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくはアルコキシ
カルボニルにより置換されていてもよい炭素数４までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより置換されてい
てもよく、および／または、該環は場合により式−ＯＲ
10もしくは−ＮＲ11Ｒ12の基により置換されていてもよ
く、ここでＲ10が水素または各々炭素数３までの直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルケニルを示
し、Ｒ11およびＲ12が同一もしくは相異なり、そしてフ
ェニル、水素または炭素数４までの直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキルを示すか、または場合により式−ＮＲ13
Ｒ14の基により置換されていてもよい炭素数５までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアシルを示し、ここでＲ13およ
びＲ14が同一もしくは相異なり、そして水素または炭素
数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアシルを示し、Ｒ
6が水素、カルボキシルまたは炭素数３までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルを表すか、或い
は場合によりヒドロキシルによりもしくは式−Ｏ−ＣＯ
−Ｒ15の基により置換されていてもよい炭素数４までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、ここでＲ15
が場合により３回まで同一もしくは相異なる炭素数３ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより置換され
ていてもよいフェニルを示すか、または各々が場合によ
り式−ＯＲ16の基により置換されていてもよい各々炭素
数１９までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしく
はアルケニルを示し、ここでＲ16が水素、ベンジル、ト
リフェニルメチルまたは炭素数４までの直鎖状もしくは
分枝鎖状を示し、Ｒ7が水素を表すか、或いはＲ6および
Ｒ7が一緒になって式＝Ｏの基を表す適宜異性体形の上
記１に従う式のシクロアルカノ−インドールおよびアザ
インドール誘導体、並びにそれらの塩。
Ｒ3およびＲ4が、それらを連結する二重結合を含んで、
一緒になってフェニル環またはシクロペンテン、シクロ
ヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、オキソシ
クロペンテン、オキソシクロヘキセン、オキソシクロヘ
プテンもしくはオキソシクロオクテン基を形成し、Ｒ1
／Ｒ2およびＲ3／Ｒ4で挙げられている全ての環系は場
合により２回まで同一もしくは相異なる弗素、塩素、臭
素、トリフルオロメチル、カルボキシルもしくはヒドロ
キシル置換基により、各々炭素数３までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルコキシもしくはアルコキシカルボニル
によりまたはその一部がヒドロキシル、メトキシもしく
はエトキシにより置換されていることができる炭素数３
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより置換さ
れていてもよく、Ｄが水素、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、シクロヘプチル、シクロオクチルまたは炭素数
６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、Ｅ
が−ＣＯ−または−ＣＳ−基を表し、Ｌが酸素もしくは
硫黄原子または式−ＮＲ9の基を表し、ここでＲ9が水素
または場合によりヒドロキシルもしくはフェニルにより
置換されていてもよい炭素数４までの直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ5がフェニル、ピリジルま
たはチエニルを表し、それらの各々は場合により２回ま
で同一もしくは相異なるニトロ、カルボキシル、弗素、
塩素、臭素もしくはシアノ置換基により、各々炭素数３
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルケニルもしくはア
ルコキシカルボニルによりまたは場合によりヒドロキシ
ル、カルボキシルによりもしくは各々炭素数４までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくはアルコキシ
カルボニルにより置換されていてもよい炭素数４までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより置換されてい
てもよく、および／または、該環は場合により式−ＯＲ
10もしくは−ＮＲ11Ｒ12の基により置換されていてもよ
く、ここでＲ10が水素または各々炭素数３までの直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルケニルを示
し、Ｒ11およびＲ12が同一もしくは相異なり、そしてフ
ェニル、水素または炭素数４までの直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキルを示すか、または場合により式−ＮＲ13
Ｒ14の基により置換されていてもよい炭素数５までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアシルを示し、ここでＲ13およ
びＲ14が同一もしくは相異なり、そして水素または炭素
数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアシルを示し、Ｒ
6が水素、カルボキシルまたは炭素数３までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルを表すか、或い
は場合によりヒドロキシルによりもしくは式−Ｏ−ＣＯ
−Ｒ15の基により置換されていてもよい炭素数４までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、ここでＲ15
が場合により３回まで同一もしくは相異なる炭素数３ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより置換され
ていてもよいフェニルを示すか、または各々が場合によ
り式−ＯＲ16の基により置換されていてもよい各々炭素
数１９までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしく
はアルケニルを示し、ここでＲ16が水素、ベンジル、ト
リフェニルメチルまたは炭素数４までの直鎖状もしくは
分枝鎖状を示し、Ｒ7が水素を表すか、或いはＲ6および
Ｒ7が一緒になって式＝Ｏの基を表す適宜異性体形の上
記１に従う式のシクロアルカノ−インドールおよびアザ
インドール誘導体、並びにそれらの塩。
【０２４７】４.治療的使用のための上記１−３に従う
シクロアルカノ−インドールおよび−アザインドール誘
導体。
シクロアルカノ−インドールおよび−アザインドール誘
導体。
【０２４８】５.一般式（II）
【０２４９】
【化６５】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＤは上記の意味を有
する］のカルボン酸を、不活性溶媒中でそして塩基およ
び／または助剤の存在下に、一般式（III）
する］のカルボン酸を、不活性溶媒中でそして塩基およ
び／または助剤の存在下に、一般式（III）
【０２５０】
【化６６】 ［式中、Ｒ5は上記の意味を有し、そしてＲ17はＲ6の示
されている意味を有するが、カルボキシルを表さない］
の化合物を用いてアミド化し、そして、適宜、官能基を
加水分解、エステル化または還元により変更することを
特徴とする、上記１−３に従うシクロアルカノ−インド
ールおよび−アザインドール誘導体の製造方法。
されている意味を有するが、カルボキシルを表さない］
の化合物を用いてアミド化し、そして、適宜、官能基を
加水分解、エステル化または還元により変更することを
特徴とする、上記１−３に従うシクロアルカノ−インド
ールおよび−アザインドール誘導体の製造方法。
【０２５１】６.上記１−３に従うシクロアルカノ−イ
ンドールおよび−アザインドール誘導体の少なくとも１
種を含有する薬品。
ンドールおよび−アザインドール誘導体の少なくとも１
種を含有する薬品。
【０２５２】７.薬品の製造のための上記１−３に従う
シクロアルカノ−インドールおよび−アザインドール誘
導体の使用。
シクロアルカノ−インドールおよび−アザインドール誘
導体の使用。
【０２５３】８.一般式（II）
【０２５４】
【化６７】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、それらを連結する二重結合を
含んで、一緒になってフェニルもしくはピリジル環また
は式
含んで、一緒になってフェニルもしくはピリジル環また
は式
【０２５５】
【化６８】 の環を形成し、ここでＲ8は水素または炭素数４までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ3および
Ｒ4は、それらを連結する二重結合を含んで、一緒にな
ってフェニル環または４−〜８−員のシクロアルケンも
しくはオキソシクロアルケン基を形成し、或いは、Ｒ1
／Ｒ2およびＲ3／Ｒ4で挙げられている環系は場合によ
り３回まで同一もしくは相異なるハロゲン、トリフルオ
ロメチル、カルボキシルもしくはヒドロキシル置換基に
より、各々炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルコキシもしくはアルコキシカルボニルによりまたはそ
の一部がヒドロキシルもしくは炭素数４までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルコキシにより置換されていること
ができる炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルにより置換されていてもよく、Ｄは水素、炭素数４
〜１２のシクロアルキルまたは炭素数１２までの直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルを表す］のカルボン酸。
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ3および
Ｒ4は、それらを連結する二重結合を含んで、一緒にな
ってフェニル環または４−〜８−員のシクロアルケンも
しくはオキソシクロアルケン基を形成し、或いは、Ｒ1
／Ｒ2およびＲ3／Ｒ4で挙げられている環系は場合によ
り３回まで同一もしくは相異なるハロゲン、トリフルオ
ロメチル、カルボキシルもしくはヒドロキシル置換基に
より、各々炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルコキシもしくはアルコキシカルボニルによりまたはそ
の一部がヒドロキシルもしくは炭素数４までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルコキシにより置換されていること
ができる炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルにより置換されていてもよく、Ｄは水素、炭素数４
〜１２のシクロアルキルまたは炭素数１２までの直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルを表す］のカルボン酸。
【０２５６】９.一般式（IV）
【０２５７】
【化６９】 ［式中、Ｄは上記の意味を有し、Ｔは典型的な脱離基、
例えば塩素、臭素、ヨウ素、トシレートまたはメシレー
ト、好適には臭素を表し、そしてＲ18は(Ｃ1−Ｃ4)−ア
ルキルを表す］の化合物を、不活性溶媒中で、適宜塩基
の存在下に、一般式（Ｖ）
例えば塩素、臭素、ヨウ素、トシレートまたはメシレー
ト、好適には臭素を表し、そしてＲ18は(Ｃ1−Ｃ4)−ア
ルキルを表す］の化合物を、不活性溶媒中で、適宜塩基
の存在下に、一般式（Ｖ）
【０２５８】
【化７０】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は上記の意味を有す
る］の化合物と反応させることを特徴とする、上記８に
従うカルボン酸の製造方法。
る］の化合物と反応させることを特徴とする、上記８に
従うカルボン酸の製造方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＣＮ Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＣＮ Ｃ０７Ｄ 209/94 Ｃ０７Ｄ 209/94 471/04 １０３ 471/04 １０３Ｚ １０３Ｓ １０３Ｈ (72)発明者 ジークフリート・ゴルトマン ドイツ42327ブツペルタール・アムオスタ ーホルツ91 (72)発明者 ルデイ・グリユツツマン ドイツ42657ゾーリンゲン・ヘルシンキシ ユトラーセ20 (72)発明者 マルテイン・ボイク アメリカ合衆国コネチカツト州06460ニル フオード・アコンレイン511 (72)発明者 ヒルマー・ビシヨフ ドイツ42113ブツペルタール・アムローム 78 (72)発明者 デイルク・デンツアー ドイツ42115ブツペルタール・クラウデイ ウスベーク７ (72)発明者 アンケ・ドムダイ−ベツテ ドイツ42499ヒユケスバゲン・バルカーベ ーク13 (72)発明者 シユテフアン・ボールフアイル ドイツ40724ヒルデン・トウヒヤーベーク 25
Claims (5)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、それらを連結する二重結合を
含んで、一緒になってフェニルもしくはピリジル環また
は式 【化２】 の環を形成し、ここでＲ8は水素または炭素数４までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ3および
Ｒ4は、それらを連結する二重結合を含んで、一緒にな
ってフェニル環または４−〜８−員のシクロアルケンも
しくはオキソシクロアルケン基を形成し、或いは、Ｒ1
／Ｒ2およびＲ3／Ｒ4で挙げられている環系は場合によ
り３回まで同一もしくは相異なるハロゲン、トリフルオ
ロメチル、カルボキシルもしくはヒドロキシル置換基に
より、各々炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルコキシもしくはアルコキシカルボニルによりまたはそ
の一部がヒドロキシルもしくは炭素数４までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルコキシにより置換されていること
ができる炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルにより置換されていてもよく、Ｄは水素、炭素数４
〜１２のシクロアルキルまたは炭素数１２までの直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、Ｅは−ＣＯ−また
は−ＣＳ−基を表し、Ｌは酸素もしくは硫黄原子または
式−ＮＲ9の基を表し、ここでＲ9は水素または場合によ
りヒドロキシルもしくはフェニルにより置換されていて
もよい炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルを示し、Ｒ5はフェニルまたはＳ、Ｎおよび／もしく
はＯよりなる系からの３個までのヘテロ原子を有する５
−〜７−員の飽和もしくは不飽和の複素環を表し、ここ
で該環は場合により３回まで同一もしくは相異なるニト
ロ、カルボキシル、ハロゲンもしくはシアノ置換基によ
りまたは各々炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルケニルもしくはアルコキシカルボニルによりまたは
場合によりヒドロキシル、カルボキシルによりもしくは
各々炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキ
シもしくはアルコキシカルボニルにより置換されていて
もよい炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルにより置換されていてもよく、および／または、該環
は場合により式−ＯＲ10もしくは−ＮＲ11Ｒ12の基によ
り置換されていてもよく、ここでＲ10は水素または各々
炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもし
くはアルケニルを示し、Ｒ11およびＲ12は同一もしくは
相異なり、そしてフェニル、水素または炭素数６までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたは場合により式
−ＮＲ13Ｒ14の基により置換されていてもよい炭素数８
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアシルを示し、ここで
Ｒ13およびＲ14は同一もしくは相異なり、そして水素ま
たは炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアシルを
示し、Ｒ6は水素、カルボキシルまたは炭素数５までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルを表す
か、或いは場合によりヒドロキシルによりもしくは式−
Ｏ−ＣＯ−Ｒ15の基により置換されていてもよい炭素数
６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、こ
こでＲ15は場合により３回まで同一もしくは相異なるハ
ロゲンもしくはヒドロキシル置換基によりまたは炭素数
５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより置換
されていてもよいフェニル、または各々が場合により式
−ＯＲ16の基により置換されていてもよい各々炭素数２
２までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはア
ルケニルを示し、ここでＲ16は水素、ベンジル、トリフ
ェニルメチルまたは炭素数６までの直鎖状もしくは分枝
鎖状のアシルであり、Ｒ7は水素を表すか、或いはＲ6お
よびＲ7は一緒になって式＝Ｏの基を表す］の適宜異性
体形のシクロアルカノ−インドールおよびアザインドー
ル誘導体、並びにそれらの塩。 - 【請求項２】 一般式（II） 【化３】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＤは請求項１に記載
の意味を有する］のカルボン酸を、不活性溶媒中でそし
て塩基および／または助剤の存在下に、一般式（III） 【化４】 ［式中、Ｒ5は請求項１に記載の意味を有し、そしてＲ
17はＲ6の示されている意味を有するが、カルボキシル
を表さない］の化合物を用いてアミド化し、そして、適
宜、官能基を加水分解、エステル化または還元により変
更することを特徴とする、請求項１に従うシクロアルカ
ノ−インドールおよび−アザインドール誘導体の製造方
法。 - 【請求項３】 請求項１に従うシクロアルカノ−インド
ールおよび−アザインドール誘導体の少なくとも１種を
含有する薬品。 - 【請求項４】 薬品の製造のための請求項１に従うシク
ロアルカノ−インドールおよび−アザインドール誘導体
の使用。 - 【請求項５】 一般式（II） 【化５】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、それらを連結する二重結合を
含んで、一緒になってフェニルもしくはピリジル環また
は式 【化６】 の環を形成し、ここでＲ8は水素または炭素数４までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ3および
Ｒ4は、それらを連結する二重結合を含んで、一緒にな
ってフェニル環または４−〜８−員のシクロアルケンも
しくはオキソシクロアルケン基を形成し、或いは、Ｒ1
／Ｒ2およびＲ3／Ｒ4で挙げられている環系は場合によ
り３回まで同一もしくは相異なるハロゲン、トリフルオ
ロメチル、カルボキシルもしくはヒドロキシル置換基に
より、各々炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルコキシもしくはアルコキシカルボニルによりまたはそ
の一部がヒドロキシルもしくは炭素数４までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルコキシにより置換されていること
ができる炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルにより置換されていてもよく、Ｄは水素、炭素数４
〜１２のシクロアルキルまたは炭素数１２までの直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルを表す］のカルボン酸。
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|---|---|---|---|
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| DE4435477A DE4435477A1 (de) | 1994-10-04 | 1994-10-04 | Cycloalkano-indol- und -azaindol-derivate |
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|---|---|
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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