SK16332000A3 - Ester ako inhibítor spla2 - Google Patents

Ester ako inhibítor spla2 Download PDF

Info

Publication number
SK16332000A3
SK16332000A3 SK1633-2000A SK16332000A SK16332000A3 SK 16332000 A3 SK16332000 A3 SK 16332000A3 SK 16332000 A SK16332000 A SK 16332000A SK 16332000 A3 SK16332000 A3 SK 16332000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
methyl
phenylmethyl
indol
acetic acid
oxy
Prior art date
Application number
SK1633-2000A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Lyle Denney
John Michael Morin Jr.
Daniel Jon Sall
Jason Scott Sawyer
Original Assignee
Eli Lilly And Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly And Company filed Critical Eli Lilly And Company
Publication of SK16332000A3 publication Critical patent/SK16332000A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/22—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an aralkyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Poskytnutý vynález sa vzťahuje na zlúčeninu inhibujúcu SPLA2 s vysokou biologickou dostupnosťou.
Doterajší stav techniky
Štruktúra a fyzikálne vlastnosti ľudskej nepankreatickej sekrečnej fosfolipázy A2 (ďalej označovanej ,,sPLA2„) boli podrobne popísané v dvoch článkoch, konkrétne „Cloning and Recombinant Expression of Phospholipase A2 Present in Rheumatoid Arthritic Synovial Fluid,, od autorov Seilhamer J. J., Pruzanski W., Vadas P., Plánt S., Miller, J.A., Kloss J. a Johnson L.K., The Journal of Biological Chemistry, 264, 10, 5335 až 5338 (1989) a „Structure and Properties of a Human Non-pancreatic Phospholipase A2„ autorov Kramer R. M., Hession C., Johansen B., Hayes G., McGray P., Chow E.P., Tizard R. a Pepinsky R.B., The Journal of Biological Chemistry, 264, 10, 5768 až 5775 (1989), ktorých poznatky sú tu zahrnuté ako odkazy.
Predpokladá sa, že sPLA2 je enzým limitujúci rýchlosť premeny v kaskáde arachidonovej kyseliny, ktorá hydrolyzuje membránové fosfolipidy. Z tohto dôvodu je dôležité vyvinúť zlúčeniny, ktoré inhibujú uvoľňovanie mastných kyselín (napr. arachidonovej kyseliny) sprostredkovanej sPLA2 a majú vysokú biologickú dostupnosť u cicavcov, hlavne u človeka. Takéto zlúčeniny majú hodnotu v celkovom liečení stavov indukovaných a/alebo udržiavaných nadbytočnou tvorbou sPLA2, ako je septický šok, syndróm respiračnej nedostatočnosti u dospelých, pankreatitída, trauma, priedušková astma, alergická rinitída, reumatoidná artritída, atď.
Liečivé látky, ktoré možno podať orálne, sa všeobecne významne preferujú a majú zvýšené obchodné možnosti kvôli ich veľmi ľahkému použitiu.
563/B • · · · • · · · • · ··· • · · ·· · · • · · • · · ·· ···· • · ·· ·
US patent č. 5 654 326 popisuje určité inhibítory SPLA2 indolového typu a súvisiace esterové prekurzory. Hlavne tento patent uvádza príklad metylesteru [(3-(2amino-1,2-dioxoetyl)-2-metyl-1-(fenylmetyl)-1 H-indol-4-yl)oxy]octovej kyseliny.
Je žiaduce vyvinúť viac vysoko dostupných inhibítorov sPLA2, a to najmä také, ktoré sú vhodné na orálne podanie.
Podstata vynálezu
Týmto vynálezom je nová zlúčenina, N-morfolinoetylester [(3-(2-amino-1,2dioxoetyl)-2-metyl-1-(fenylmetyl)-1H-indol-4-yl)oxy]octovej kyseliny, ktorý má vysokú biologickú dostupnosť po orálnom podaní.
Týmto vynálezom je farmaceutický prípravok obsahujúci N-morfolinoetylester [(3-(2-amino-1,2-dioxoetyl)-2-metyl-1 -(fenylmetyl)-l H-indol-4-yl)oxy]octovej kyseliny v kombinácii s nosičom alebo riedidlom.
Podrobný popis vynálezu
1H-indol-3-glyoxylamidová zlúčenina podľa tohto vynálezu.
Zlúčeninu podľa tohto vynálezu N-morfolinoetylester [(3-(2-amino-1,2dioxoetyl)-2-metyl-1-(fenylmetyl)-1 H-indol-4-yl)oxy]octovej kyseliny predstavuje štruktúrny vzorec (I)
563/B • · ·· ·· ·· ·· • ·· · · ·· · • · · Ο · fl · • · ··· · · · · • · · · · · ·· ·· ·· ····
N-morfolinoetylester vzorca (I) je esterová forma známeho inhibítoru sPIA [(3-(2-amino-1,2-dioxoetyl)-2-metyl-1 -(fenylmetyl)-l H-indol-4-yl)oxy]octovej kyseliny, ktorú predstavuje ďalej uvedený štruktúrny vzorec (II)
Zlúčenina vzorca (II) je popísaná v príklade 1 US patentu 5 654 326 (ktorého popis je tu zahrnutý v odkazoch) a European Patent Application č. 95302166.4, Publication č. 0 675 110 (publ., 4. októbra 1995).
Pri tomto vynáleze sa zistilo, že zlúčenina vzorca (I) má vysokú biologickú dostupnosť po orálnom podaní v porovnaní s inými inhibítormi sPIASyntéza zlúčeniny podľa vynálezu:
Syntéza N-morfolinoetylesteru [(3-(2-amino-1,2-dioxoetyl)-2-metyl-1(fenylmetyl)-1H-indol-4-yl)oxy]octovej kyseliny (zlúčenina vzorca I, pozri vyššie), používa ako východiskovú látku [(3-(2-amino-1,2-dioxoetyl)-2-metyl-1-(fenylmetyl)1 H-indol-4-yl)oxy]octovú kyselinu alebo jej soľ (zlúčenina vzorca II, pozri vyššie). Túto východiskovú látku možno pripraviť podľa reakčných schém alebo spôsobom podľa príkladu 1 z US patentu č. 5 654 326 (ktorého objav je tu zahrnutý v odkazoch). Podobné spôsoby sú ukázané v European Patent Application č. 95302166.4, Publication č. 0 675 110 (publ., 4. októbra 1995). Iné konvenčné spôsoby možno rovnako použiť na prípravu tejto východiskovej látky. Spôsoby použiteľné na syntézu zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú špecifikované v príklade 1, ktorý je vysvetlený ďalej.
563/B ·· ·· • · • · · · • · · · • · ··· • · · *· t· • · · · • · · • · · • · · ·· ····
Príklad 1
Príprava N-morfolinoetylesteru [(3-(2-amino-1,2-dioxoetyl)-2-metyl1-(fenylmetyl)-1H-indol-4-yl)oxy]octovej kyseliny, zlúčeniny predstavovanej vzorcom:
Časť A. Príprava N-terc.-butoxykarbonyl-3-metoxy-2-metylanilínu
Roztok 44,4 g (344 mmól) 3-metoxy-2-metylanilínu a 75 g (344 mmól) di-terc.butyldikarbonátu v 400 ml tetrahydrofuránu (THF) sa udržiava pod spätným tokom po dobu 4 hodiny. Po zahustení za zníženého tlaku sa odparok rozpustí v etylacetáte, premyje 1N roztokom kyseliny citrónovej, vodou a vysuší síranom horečnatým. Po odstránení rozpúšťadla za zníženého tlaku sa odparok kryštalizuje z hexánu, aby sa získalo 64,5 g (výťažnosť 84 %) N-terc.-butoxykarbonyl-3-metoxy-2metylanilínu, teplota topenia 56 až 57 °C.
Analýza pre C13H19NO3:
Vypočítané: C 65,80 H 8,07 N 5,90
Nájdené: C 63,32 H 7,83 N 5,56.
563/B ·· ·· ·· ·· ···· ···· • · · · · · · • · ··· · · · · • · · · e · ·· ·· ·· ···· • · ··
Časť B. Príprava 4-metoxy-2-metyl-1H-indolu
Roztok 280 ml (0,36 mól) 1,3M sek. - butyllítia v cyklohexáne sa pomaly pridá do 43 g (0,18 mól) N-terc.-butoxykarbonyl-3-metoxy-2-metylanilínu v 300 ml THF za udržiavania teploty pod -40 °C v kúpeli suchého ľadu a etanolu. Potom sa kúpeľ odstráni, aby teplota narástla na -20 °C a potom sa kúpeľ nahradí novým kúpeľom. Po tom, ako teplota klesne na -60 °C, pridá sa po kvapkách 18,5 g (0,18 mól) Nmetoxy-N-metylglyoxylamidu v rovnakom objeme tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša po dobu 1 hodinu, potom sa odstráni chladiaci kúpeľ a zmes sa mieša po dobu ďalšiu 1 hodinu. Potom sa vyleje do zmesi 600 ml éteru a 600 ml 1N kyseliny chlorovodíkovej. Organická vrstva sa oddelí, premyje vodou, vysuší síranom horečnatým a odparí za zníženého tlaku, aby sa získalo 39,5 g zmesi 1-[2-(terc.butoxykarbonylamino)-6-metoxyfenyl]-2-propanónu a východiskového anilidu. Táto zmes sa rozpustí v 100 ml metylénchloridu a 40 ml trifluóroctovej kyseliny a mieša po celkovú dobu 26 hodín. Zmes sa premyje vodou, vysuší síranom horečnatým a odparí za zníženého tlaku. Odparok sa čistí chromatografiou na silikagéli pri eluovaní zmesou 20 % etylacetátu v hexáne, kryštalizuje zo zmesi dichlórmetánu a hexánu, aby sa získalo 13,9 g 4-metoxy-2-metyl-1H-indolu, teplota topenia 80 až 86 °C.
Analýza pre C10HnNO:
Vypočítané: C 74,51 H 6,88 N 8,69
Nájdené: C 74,41 H 7,08 N 8,47
Časť C: Príprava 4-metoxy-2-metyl-1-(fenylmetyl)-1H-indolu g (6,2 mmól) 4-metoxy-2-metyl-1H-indolu sa pridá k 248 mg (6,2 mmól) 60 % hydridu sodného v minerálnom oleji (premyje sa hexánom pred pridaním DMF) v 15 ml DMF a po miešaní po dobu 0,5 hodiny sa pridá 0,74 ml (6,2 mmól) benzylbromidu. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti po dobu 18 hodím, zriedi vodou a extrahuje etylacetátom. Etylacetátový roztok sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí za zníženého tlaku. Odparok sa čistí chromatografiou na silikagéli, eluuje sa zmesou 20 % etylacetátu v hexáne, aby sa získalo 1,3 g (84 % výťažok) 4-metoxy-2-metyl-1-(fenylmetyl)-1H-indolu, taviaceho sa pri teplote 96 až 116 °.
563/B ·· ·· ·· ·· ·· • · · · · · · · ··· • · · · ·· · ·· • · ··· · · · · · · · • · ···· ·· ·· ·· ·· ···· ·· ·
Analýza pre C17H17NO:
Vypočítané: C 81,24 H 6,82 N 5,57
Nájdené: C 81,33 H 6,74 N 5,29
Časť D: Príprava 4-hydroxy-2-metyl-1-(fenylmetyl)-1H-indolu
Roztok 1,25 g (5 mmól) 4-metoxy-2-metyl-1-(fenylmetyl)-1H-indolu a 20 ml 1M bromidu boritého v dichlórmetáne v 50 ml metylénchloridu sa mieša pri teplote miestnosti po dobu 5 hodín a odparí sa zníženého tlaku. Odparok sa rozpustí v etylacetáte, premyje roztokom chloridu sodného a vysuší síranom horečnatým. Po odparení za zníženého tlaku sa odparok čistí chromatografiou na silikagéli, pri eluovaní zmesou 20 % etylacetátu v hexáne, aby sa získalo 577 mg (49 % výťažok) 4-hydroxy-2-metyl-1-(fenylmetyl)-1H-indolu, taviaceho sa pri teplote 125 až 127 °C.
Analýza pre C16H15NO:
Vypočítané: C 80,98 H 6,37 N 5,90
Nájdené: C 80,76 H 6,26 N 5,80
Časť E: Príprava metylesteru [(2-metyl-1-(fenylmetyl)-1H-indol-4-yl)oxy] octovej kyseliny
530 mg (2,2 mmól) 4-hydroxy-2-metyl-1-(fenylmetyl)-1H-indolu sa pridá do 88 mg (2,2 mmól) 60 % hydridu sodného v minerálnom oleji v 20 ml DMF a zmes sa mieša po dobu 0,67 hodiny. Potom sa pridá 0,21 ml (2,2 mmól) metylbrómacetátu a mieša sa po dobu 17 hodín. Zmes sa zriedi vodou a extrahuje etylacetátom. Etylacetátový roztok sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí za zníženého tlaku. Odparok sa čistí chromatografiou na silikagéli, pri eluovaní zmesou 20 % etylacetátu v hexáne, aby sa získalo 597 mg (88 % výťažok) metylesteru [(2-metyl-1-(fenylmetyl)-1H-indol-4-yl)oxy]octovej kyseliny, teplota topenia 140 až 143 °C.
563/B • · • · ·· • · · · • · · · • · ··· · • · · ·· ·· • a • · • · • · • · • · ·· • · ···· ··
Analýza pre ϋ19Η19Ν03:
Vypočítané: C 73,77 H 6,19 N 4,53
Nájdené: C 74,01 H 6,23 N 4,32
Časť F: Príprava metylesteru [(3-(2-amino-1,2-dioxoetyl)-2-metyl1-(fenylmetyl)-1 H-indol-4-yl)oxy]octovej kyseliny
0,16 ml (1,9 mmól) oxalylchloridu sa pridá do 582 mg (1,9 mmól) metylesteru [(2-metyl-1-(fenylmetyl)-1H-indol-4-yl)oxy]octovej kyseliny v 10 ml metylénchloridu a zmes sa mieša po dobu 1,5 hodiny. Zmes sa odparí za zníženého tlaku a odparok sa vyberie do 10 ml metylénchloridu. Nechá sa prebublávať parami bezvodého amoniaku po dobu 0,25 hodiny, potom sa zmes mieša po dobu 1,5 hodiny a odparí za zníženého tlaku. Odparok sa mieša s 20 ml etylacetátu a zmes sa sfiltruje. Filtrát sa odparí, aby sa získalo 672 mg zmesi metylesteru [(3-(2-amino-1,2-dioxoetyl)-2metyl-1-(fenylmetyl)-1H-indol-4-yl)oxy]octovej kyseliny a chloridu amónneho, teplota topenia 202 až 215 °C.
Časť G: Príprava [(3-(2-amino-1,2-dioxoetyl)-2-metyl-1-(fenylmetyl)1 H-indol-4-yl)oxy]octovej kyseliny
Zmes 660 mg (1,7 mmól) metylesteru [(3-(2-amino-1,2-dioxoetyl)-2-metyl-1(fenylmetyl)-1H-indol-4-yl)oxy]octovej kyseliny a 10 ml 1N roztoku hydroxidu sodného v 30 ml metanolu sa zahrieva pod spätným tokom po dobu 1 hodinu, ochladí sa na teplotu miestnosti a mieša po dobu 0,5 hodiny. Zmes sa odparí za zníženého tlaku a odparok sa prevedie do zmesi etylacetátu a vody. Vodná vrstva sa oddelí, okyslí na pH 2 až 3 pomocou 1N kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje etylacetátom. Etylacetátový roztok sa odparí a kryštalizáciou sa získa 431 mg (69 % výťažok) [(3-(2-amino-1,2-dioxoetyl)-2-metyl-1 -(fenylmetyl)-l H-indol-4-yl)oxy]octovej kyseliny, topiacej sa pri teplote 218 až 220 °C.
Analýza pre C20H18N2O5:
563/B ·· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· · · ···· ·· · · · • · ··· · · · · · · · • · · · · · ·· ·· ·· ·· ···· ··
Vypočítané: C65.57 H 4,95 N 7,65
Nájdené: C 63,31 H 4,79 N 6,91
Časť H: Príprava N-morfolinoetylesteru [(3-(2-amino-1,2-dioxoetyl)-2-metyl1 -(fenylmetyl)-l H-indol-4-yl)oxy]octovej kyseliny
Zlúčeninu podľa tohto vynálezu možno pripraviť reakciou hydrochloridu 4-(2chlóretyl)morfolínu (dostupný od Aldrich Chemical Co,. Milwaukee, Wisconsin, USA, položka č. C4, 220-3) a vhodnej bázy, výhodne uhličitanu céznatého a sodnej soli [(3-(2-amino-1,2-dioxoetyl)-2-metyl-1 -(fenylmetyl)-l H-indol-4-yl)oxy]octovej kyseliny vo vhodnom rozpúšťadle, výhodne dimetylformamide. Riedka suspenzia sa zahrieva na teplotu 60 °C alebo inú vhodnú teplotu, kým nevznikne roztok. Zmes sa zahrieva až do skončenia reakcie. Reakčná zmes sa spracuje za použitia konvenčných laboratórnych spôsobov používaných v organickej chémii, aby sa izoloval produkt.
Skúška I
Pre jednodávkovú farmakokinetickú štúdiu sa použijú opice Cynomolgus. Opiciam (3 na dávku) sa podá jedna perorálna dávka 10 mg/kg jednej zo šiestich zlúčenín, ktoré sú prekurzormi, medzi nimi je zahrnutá i zlúčenina podľa tohto vynálezu.
Séria krvných vzoriek sa odoberá až do 24 hodín po podaní dávky. Plazma sa analyzuje na príslušnú voľnú kyselinu za použitia LC/MS metódy. Spočítajú sa rovnako hodnoty plochy pod krivkou (AUC) 8. a 24. hodinu.
Účelom tejto skúšky je zhodnotiť a porovnať dostupnosť zvolených inhibítorov SPLA2 po orálnom podaní.
Predmet skúšky:
Druh: Opice
Kmeň: Cynomolgus
563/B • tí ·· ·· ·· ·· • · · · ···· ·· • · tí · ·· · tí tí • · ··· tí tí · · tí · ·
Príprava dávky:
Množstvo inhibítora sPLA2 sa korigovalo na ekvivalenty voľnej kyseliny.
Nosič:
Suspenzia inhibítora sPI_A2 v 10 % Acacia, pripravená tesne pred podaním
dávky.
Podanie dávky:
Cesta podania: orálna
Častosť opakovania: jediná dávka
Dávka: 10 mg/kg (ako základnej kyseliny)
Objem dávky: 5 ml/kg
Výsledky:
Štúdia farmakokinetiky u opíc
Tabuľka
Zlúčenina esterového typu Cmax (ng/ml) Tmax hodiny AUC (0 až 8 hod.) ng.h/ml AUC (0 až 24 hod.) ng.h/ml
1 1604 2,0 5131 5425
2 200 2,0 1356 2038
3 213 2,0 1277 1761
4 245 2,0 1675 3404
5 3296 2,0 11 919 13 161
6 615 3,3 - 8730
563/B ·· ·· ·» ·· • · · · ···· ··· ···· ·· · ·· d π · · ··· · · · · · · ·
Iw ······ · · ·· ·· ·· ···· ·· · = N-morfolinoetylester [(3-(2-amino-1,2-dioxoetyl)-2-metyl-1-(fenylmetyl)-1H-indol4-yl)oxy]octovej kyseliny = metylester [(3-(2-amino-1,2-dioxoetyl)-2-metyl-1-(fenylmetyl)-1H-indol-4-yl)oxy] octovej kyseliny = Ν,Ν-dietylglykolamidoester [(3-(2-amino-1,2-dioxoetyl)-1-[(1,ľ-bifenyl)-2-ylmetyl] -2-metyl-1 H-indol-4-yl)oxy]octovej kyseliny = etylester [(3-(2-amino-1,2-dioxoetyl)-2-etyl-1-(fenylmetyl)-1H-indol-4-yl)oxy] octovej kyseliny = N-morfolinoetylester [(3-(2-amino-1,2-dioxoetyl)-2-etyl-1-(fenylmetyl)-1H-indol-4yl)oxy]octovej kyseliny = metylester [(3-(2-amino-1,2-dioxoetyl)-2-etyl-1-(fenylmetyl)-1H-indol-4-yl)oxy] octovej kyseliny
Skúška II
Biologická dostupnosť zlúčeniny podľa tohto vynálezu, N-morfolinoetylesteru [(3-(2-amino-1,2-dioxoetyl)-2-metyl-1 -(fenylmetyl)-l H-indol-4-yl)oxy]octovej kyseliny, sa určí rovnako využitím farmakokinetickej štúdie u krýs po jednej orálnej dávke.
Účelom tejto skúšky je zhodnotiť a porovnať dostupnosť zvolených inhibítorov sPLA2 po orálnom podaní.
Predmet skúšky:
Druh: Krysa
Kmeň: Fischer 344
Príprava dávky:
Množstvo inhibítora sPLA2 sa korigovalo na ekvivalenty voľnej kyseliny.
563/B • 9 ·· é· ·· ·· ···· ···· ··· ···· ·· · · · • · ··· · · · · · · · • · · · · · ··
Nosič:
Suspenzia inhibítora SPLA2 v 10 % Acacia, pripravená tesne pred podaním
dávky.
Podanie dávky:
Cesta podania: orálna
Častosť opakovania: jediná dávka
Dávka: 10 mg/kg (ako základnej kyseliny)
Objem dávky: 5 ml/kg
Krysy sa nechajú cez noc hladovať.
Zber vzoriek:
Vzorky krvi (0,8 ml) sa odoberú v týchto časoch: 0,5, 1, 2, 4, 6 a 8 hodín (2 krysy na jeden čas).
Analýza dát:
Plazma sa analyzuje pomocou HPLC, aby sa zmerali koncentrácie rôznych inhibítorov sPLA2 (ako voľnej kyseliny). Hodnoty Cmax (maximálna plazmatická koncentrácia) a AUC sa určí z priemerných hodnôt závislosti koncentrácie od času.
Tabuľka 2
Zlúčenina esterového typu Cmax (ng/ml) AUC (0 až 8 hod.)
11 1094 2400
12 79 385
13 258 1229
14 1199 2604
15 612 1504
16 259 1031
563/B ·· ·· ·· ·· ···· ···· • · · · · · · • · ··· · · · · • · · · · · ·· ·· ·· ···· = N-morfolinoetylester [(3-(2-amino-1,2-dioxoetyl)-2-metyl-1-(fenylmetyl)-1H-indol4-yl)oxy]octovej kyseliny (zlúčenina podľa tohto vynálezu) = Ν,Ν-dietylacetamidoester [(3-(2-amino-1,2-dioxoetyl)-2-metyl-1-(fenylmetyl)-1Hindol-4-yl)oxy] octovej kyseliny = Ν,Ν-dietylacetamidoester [(3-(2-amino-1,2-dioxoetyl)-2-metyl-1-[(1-naftalenyl) metyl]-1 H-indol-4-yl)oxy]octovej kyseliny = N-morfolinoetylester [(3-(2-amino-1,2-dioxoetyl)-2-metyl-1-[(1-naftalenyl)metyl)1 H-indol-4-yl)oxy]octovej kyseliny = N-morfolinoetylester [(3-(2-amino-1,2-dioxoetyl)-2-etyl-1-[(3-chlórfenyl)metyl]1 H-indol-4-yl)oxy]octovej kyseliny = Ν,Ν-dietylacetamidoester [(3-(2-amino-1,2-dioxoetyl)-2-etyl-1-[(3-chlórfenyl) metyl]-1 H-indol-4-yl)oxy]octovej kyseliny.
Hoci bol poskytnutý vynález zobrazený vyššie určitými špecifickými vyhotoveniami, nie je úmyslom, aby tieto špecifické príklady obmedzili rozsah tohto vynálezu, ako je popísaný v priložených patentových nárokoch.
563/B ·· ·· • · · · • · · · • · ··· · • · · ·· ·· ·· ·· • · · · • · · • · · • · · ·· ···· ··

Claims (2)

1. Zlúčenina, N-morfolinoetylester [(3-(2-amino-1,2-dioxoetyl)-2-metyl-1(fenylmetyl)-l H-indol-4-yl)oxy]octovej kyseliny.
2. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1 v kombinácii s farmaceutický vhodným nosičom alebo riedidlom.
SK1633-2000A 1998-05-01 1999-04-20 Ester ako inhibítor spla2 SK16332000A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8387398P 1998-05-01 1998-05-01
PCT/US1999/008538 WO1999056752A1 (en) 1998-05-01 1999-04-20 sPLA2 INHIBITOR ESTER

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK16332000A3 true SK16332000A3 (sk) 2001-06-11

Family

ID=22181214

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1633-2000A SK16332000A3 (sk) 1998-05-01 1999-04-20 Ester ako inhibítor spla2

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP1073440B1 (sk)
JP (1) JP4459441B2 (sk)
KR (1) KR20010071197A (sk)
CN (1) CN1303290A (sk)
AT (1) ATE280155T1 (sk)
AU (1) AU755901B2 (sk)
BR (1) BR9910149A (sk)
CA (1) CA2331036A1 (sk)
DE (1) DE69921314T2 (sk)
EA (1) EA003277B1 (sk)
ES (1) ES2230847T3 (sk)
HR (1) HRP20000738A2 (sk)
HU (1) HUP0201636A1 (sk)
ID (1) ID27812A (sk)
IL (1) IL139203A0 (sk)
NO (1) NO315940B1 (sk)
NZ (1) NZ507391A (sk)
PL (1) PL344571A1 (sk)
SK (1) SK16332000A3 (sk)
TR (1) TR200003198T2 (sk)
WO (1) WO1999056752A1 (sk)
ZA (1) ZA200005561B (sk)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6140327A (en) * 1999-05-12 2000-10-31 Eli Lilly And Company Morpholino-n-ethyl ester derivative of an indole sPLA2 inhibitor
AU2252201A (en) * 1999-12-16 2001-06-25 Eli Lilly And Company Carbon monoxide-based synthesis of spla2 inhibitors
DE19962300A1 (de) * 1999-12-23 2001-06-28 Asta Medica Ag Substituierte N-Benzyl-Indol-3-yl-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
WO2002005796A2 (en) * 2000-07-14 2002-01-24 Eli Lilly And Company Use of a spla2 inhibitor for the treatment of sepsis
CA2686157A1 (en) * 2007-05-03 2008-11-13 Joaquim Trias Treatment of cardiovascular disease and dyslipidemia using secretory phospholipase a2 (spla2) inhibitors and spla2 inhibitor combination therapies
US8048880B2 (en) 2007-05-03 2011-11-01 Anthera Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cardiovascular disease and dyslipidemia using secretory phospholipase A2 (SPLA2) inhibitors and SPLA2 inhibitor combination therapies
US20150335498A1 (en) * 2014-05-22 2015-11-26 The Procter & Gamble Company Heterogenous mass containing foam
US10729600B2 (en) 2015-06-30 2020-08-04 The Procter & Gamble Company Absorbent structure
EP3370673B1 (en) 2015-11-04 2022-03-30 The Procter & Gamble Company Absorbent structure
CN108348361B (zh) 2015-11-04 2021-12-28 宝洁公司 吸收结构

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2036307C (en) * 1990-03-08 2002-07-09 Susan Jean Ward 3-arylcarbonyl-1-aminoalkyl-1h-indole-containing antiglaucoma compositions and method
BR9501404A (pt) * 1994-04-01 1996-03-05 Lilly Co Eli 1H-indol-3 glioxilamida e formulação farmacèutica
DE4435477A1 (de) * 1994-10-04 1996-04-11 Bayer Ag Cycloalkano-indol- und -azaindol-derivate
PT832066E (pt) * 1995-06-06 2001-12-28 Pfizer N-substituido-(indole-2-carbonil)-amidas e derivados como inibidores de glicogenio-fosforilase
JP2002542148A (ja) * 1998-12-21 2002-12-10 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 敗血症の処置のための組み合わせ療法

Also Published As

Publication number Publication date
AU755901B2 (en) 2003-01-02
CN1303290A (zh) 2001-07-11
BR9910149A (pt) 2001-10-02
PL344571A1 (en) 2001-11-05
JP4459441B2 (ja) 2010-04-28
JP2002513761A (ja) 2002-05-14
ID27812A (id) 2001-04-26
CA2331036A1 (en) 1999-11-11
NO20005477D0 (no) 2000-10-31
IL139203A0 (en) 2001-11-25
EA003277B1 (ru) 2003-04-24
NZ507391A (en) 2003-12-19
HUP0201636A1 (en) 2002-09-28
AU3652599A (en) 1999-11-23
TR200003198T2 (tr) 2001-03-21
KR20010071197A (ko) 2001-07-28
EP1073440A4 (en) 2002-07-17
NO315940B1 (no) 2003-11-17
EA200001141A1 (ru) 2001-04-23
WO1999056752A1 (en) 1999-11-11
HRP20000738A2 (en) 2001-10-31
DE69921314D1 (de) 2004-11-25
EP1073440B1 (en) 2004-10-20
ES2230847T3 (es) 2005-05-01
DE69921314T2 (de) 2006-02-09
EP1073440A1 (en) 2001-02-07
NO20005477L (no) 2000-10-31
ATE280155T1 (de) 2004-11-15
ZA200005561B (en) 2002-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU688458B2 (en) 1H-indole-3-glyoxylamide sPLA2 inhibitors
EP0772592B1 (en) 1H-INDOLE-1-FUNCTIONAL sPLA 2 INHIBITORS
US6177426B1 (en) Morpholino-N-ethyl ester prodrugs of indole sPLA2 inhibitors
SK16332000A3 (sk) Ester ako inhibítor spla2
CN1208333C (zh) 主要用于治疗骨质疏松的吲哚衍生物
US6274616B1 (en) N,N-diethylglycolamido ester prodrugs of indole sPLA2 inhibitors
EP1202963B1 (en) Spla2 inhibitors
EP1395554B1 (en) Substituted carbazoles as inhibitors of spla2
US6274578B1 (en) sPLA2 inhibitor ester
US6140327A (en) Morpholino-n-ethyl ester derivative of an indole sPLA2 inhibitor
WO1999021545A1 (en) ISOPROPYL ESTER PRODRUGS OF INDOLE sPLA2 INHIBITORS
CZ20004051A3 (cs) Ester jako inhibitor sPLA2
MXPA00010465A (en) sPLA2