ES2230847T3 - Esteres inhibidores de spla2. - Google Patents

Esteres inhibidores de spla2.

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ES2230847T3
ES2230847T3 ES99918666T ES99918666T ES2230847T3 ES 2230847 T3 ES2230847 T3 ES 2230847T3 ES 99918666 T ES99918666 T ES 99918666T ES 99918666 T ES99918666 T ES 99918666T ES 2230847 T3 ES2230847 T3 ES 2230847T3
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Michael Lyle Denney
John Michael Morin, Jr.
Daniel Jon Sall
Jason Scott Sawyer
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Abstract

El compuesto, éster N-morfolinoetílico del ácido ((3-(2-amino-1, 2- dioxoetil)-2-metil-1-(fenilmetil)-1H- indol-4-il)oxi)acético.

Description

Ésteres inhibidores de sPLA_{2}.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a los compuestos inhibidores de la sPLA_{2} que tienen alta biodisponibilidad.
Antecedentes de la invención
La estructura y propiedades físicas de la fosforilasa secretora pancreática A_{2} humana (de aquí en adelante llamada, "sPLA_{2}") se ha descrito concienzudamente en dos artículos, a saber, "Cloning and Recombinant expression of Phospholipase A_{2} Present in Rheumatoid Arthritic Synovial Fluid" por Seilhamer, Jeffrey J.; Pruzanski, Waldemar; Vadas Peter; Plant, Shelley; Miller, Judy A.; Kloss, Jean; y Johnson, Lorin K.; The Journal of Biological Chemistry, vol. 264, nº 10, publicado el 5 de abril de 1989, pp. 5335 - 5338; y "Structure and Properties of a Human Non - pancreatic Phospholipase A_{2}" por Kramer, Ruth M.; Hession, Catherine; Johansen, Berit; Hayes, Gretchen; McGray, Paula; Chow, E. Pingchang; Tizard Richard; y Pepinsky, R. Blake; The Journal of Biological Chemistry, vol. 264, Nº 10, publicado el 5 de abril de 1989, pp. 5768 - 5775; cuyas descripciones se incorporan en esta memoria descriptiva como referencia.
Se cree que la sPLA_{2} es una enzima que limita la velocidad en la cascada de ácido araquidónico que hidroliza los fosfolípidos de las membranas. Así pues, es importante desarrollar compuestos que inhiben la liberación de ácidos grasos mediada por la sPLA_{2} (por ejemplo, ácido araquidónico) y son altamente biodisponibles en mamíferos, especialmente seres humanos. Tales compuestos son valiosos en el tratamiento general de afecciones inducidas y/o mantenidas mediante la sobreproducción de la sPLA_{2}; tal como choque séptico, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, pancreatitis, trauma, asma bronquial, rinitis alérgica, artritis reumatoide, etc.
Los agentes terapéuticos que se pueden proporcionar por vía oral se prefieren, en general, en gran medida y tienen potencial comercial aumentado debido a su facilidad de uso inherente.
La patente de Estados Unidos Nº 5.654.326 describe ciertos inhibidores de la sPLA_{2} de tipo indol y los profármacos de ésteres relacionados. En particular, esta patente ejemplifica el éster metílico del ácido ((3-(2-amino-1,2-dioxoetil)-2-metil-1-(fenilmetil)-1H-indol-4-il)oxi)acético.
Es deseable desarrollar inhibidores de la sPLA_{2} más altamente disponibles, particularmente los adecuados para administración oral.
Sumario de la invención
Esta invención es el compuesto novedoso, éster N-morfolinoetílico del ácido ((3-(2-amino-1,2-dioxoetil)-2-metil-1-(fenilmetil)-1H-indol-4-il)oxi)acético; que es altamente biodisponible mediante administración oral.
Esta invención es una formulación farmacéutica que comprende el éster N-morfolinoetílico del ácido ((3-(2-amino-1,2-dioxoetil)-2-metil-1-(fenilmetil)-1H-indol-4-il)oxi)acético en combinación con un vehículo o diluyente.
Esta invención también se refiere al compuesto éster N-morfolinoetílico del ácido ((3-(2-amino-1,2-dioxoetil)-2-etil-1-(fenilmetil)-1H-indol-4-il)oxi)acético
Descripción detallada de la invención El compuesto 1-H-Indol-3-glicolxilamida de la invención
El compuesto de la invención éster N-morfolinoetílico del ácido ((3-(2-amino-1,2-dioxoetil)-2-metil-1-(fenilmetil)-1H-indol-4-il)oxi)acético se representa por la fórmula estructural (I);
1
El éster N-morfolinoetílico (I) es una forma éster del inhibidor conocido de la sPLA_{2} ácido ((3-(2-amino-1,2-dioxoetil)-2-metil-1-(fenilmetil)-1H-indol-4-il)oxi)acético, representado por la fórmula estructural (II), a continuación;
2
El compuesto de fórmula (II) se describe en el ejemplo 1 de la patente de Estados Unidos Nº 5.654.326 y la solicitud de patente europea Nº 95302166.4, publicación Nº 0 675 110 (publicada el 4 de octubre de 1995).
Un descubrimiento de esta invención es que el compuesto de fórmula (I) es altamente biodisponible tras la administración oral comparado a otros inhibidores de la sPLA_{2}.
Síntesis del compuesto de la invención
La síntesis del éster N-morfolinoetílico del ácido ((3-(2-amino-1,2-dioxoetil)-2-metil-1-(fenilmetil)-1H-indol-4-il)oxi)acético (compuesto de fórmula (I), anterior) usa como material de partida el ácido ((3-(2-amino-1,2-dioxoetil)-2-metil-1-(fenilmetil)-1H-indol-4-il)oxi)acético, o una sal del mismo (compuesto de fórmula II, anterior). Este material de partida se puede preparar mediante los esquemas o procedimiento de reacción del ejemplo 1 de la patente de Estados Unidos Nº 5.654.326 (cuya descripción se incorpora en esta memoria descriptiva como referencia). Los procedimientos similares se muestran en la solicitud de patente europea Nº 95302166.4, publicación Nº 0 675 110 (publicada el 4 de octubre de 1995). También se pueden utilizar otros procedimientos convencionales para preparar el material de partida. Los procedimientos útiles para la síntesis del compuesto de esta invención se especifican en el ejemplo 1 expuesto más adelante:
Ejemplo 1 Preparación del éster N-morfolinoetílico del ácido ((3-(2-amino-1,2-dioxoetil)-2-metil-1-(fenilmetil)-1H-indol-4-il)oxi)acético, un compuesto representado por la fórmula
3
Parte A
Preparación de N-terc-butoxicarbonil-3-metoxi-2-metilalnilina
Una solución de 44,4 g (344 mmoles) de 3-metoxi-2-metilanilina y 75 g (344 mmoles) de dicarbonato de di-terc-butilo en 400 ml de THF se calentó para mantener reflujo durante 4 horas. Después de concentrar a presión reducida, el residuo se recogió en acetato de etilo, se lavó con ácido cítrico 1 N, agua y se secó (MgSO_{4}). Después de retirar el disolvente a presión reducida, el residuo se cristalizó con hexano para proporcionar 64,5 g (84% de rendimiento) de N-terc-butoxicarbonil-3-metoxi-2-metilanilina, p. de f. 56 - 57ºC.
Análisis para C_{13}H_{19}NO_{3}:
Calculado: C, 65,80; H, 8,07; N, 5,90
Encontrado: C, 63,32; H, 7,83; N, 5,56.
Parte B
Preparación de 4-metoxi-2-metil-1H-indol
Una solución de 280 ml (0,36 moles) de sec-butil litio 1,3 M en ciclohexano se añadió lentamente a N-terc-butoxicarbonil-3-metoxi-2-metilanilina (43 g, 0,18 moles) en 300 ml de THF manteniendo la temperatura por debajo de -40ºC con un baño de hielo seco - etanol. Se retiró el baño y se dejó que la temperatura alcanzara -20ºC y después se reemplazó el baño. Después de que la temperatura se hubo enfriado hasta -60ºC, se añadieron gota a gota 18,5 g (0,18 moles) de N-metoxi-N-metilglioxilamida en un volumen igual de THF. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, se retiró el baño de enfriamiento y se agitó una hora adicional. Después se vertió en una mezcla de 600 ml de éter y 600 ml de HCl 1N. Se separó la fase orgánica, se lavó con agua, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró a presión reducida para proporcionar 39,5 g de una mezcla de 1-(2-(terc-butoxicarbonilamino)-6-metoxifenil)-2-propanona y la anilida de partida. Esta mezcla se disolvió en 100 ml de cloruro de metileno y 40 ml de ácido trifluoroacético y se agitó durante un total de 26 horas. La mezcla se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 20%/hexano para proporcionar tras cristalización con CH_{2}Cl_{2}/hexano 13,9 g de 4-metoxi-2-metil-1H-indol, p. de f. 80 - 86ºC.
Análisis para C_{10}H_{11}NO:
Calculado: C, 74,51; H, 6,88; N, 8,69
Encontrado: C, 74,41; H, 7,08; N, 8,47.
Parte C
Preparación de 4-metoxi-2-metil-1-(fenilmetil)-1H-indol
4-Metoxi-2-metil-1H-indol (1 g, 6,2 mmoles) se añadió a 248 mg (6,2 mmoles) de hidruro sódico al 60%/aceite mineral (se lavó con hexano antes de añadir DMF) en 15 ml de DMF y después de agitar durante 0,5 horas, se añadieron 0,74 ml (6,2 mmoles) de bromuro de bencilo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y después de concentrar a presión reducida, el residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 20%/hexano para proporcionar 1,3 g (84% de rendimiento) de 4-metoxi-2-metil-1-(fenilmetil)-1H-indol, que funde a 96 - 116ºC.
Análisis para C_{17}H_{17}NO:
Calculado: C, 81,24; H, 6,82; N, 5,57
Encontrado: C, 81,33; H, 6,74; N, 5,29.
Parte D
Preparación de 4-hidroxi-2-metil-1-(fenilmetil)-1H-indol
Una solución de 1,25 g (5 mmoles) de 4-metoxi-2-metil-1-(fenilmetil)-1H-indol y 20 ml de BBr_{3} 1M/CH_{2}Cl_{2} en 50 ml de cloruro de metileno se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con salmuera y se secó (MgSO_{4}). Después de concentrar a presión reducida, el residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 20%/hexano para proporcionar 577 mg (49% de rendimiento) de 4-hidroxi-2-metil-1-(fenilmetil)-1H-indol, 125 - 127ºC.
Análisis para C_{16}H_{15}NO:
Calculado: C, 80,98; H, 6,37; N, 5,90
Encontrado: C, 86,76; H, 6,26; N, 5,80.
\newpage
Parte E
Preparación del éster metílico del ácido ((2-metil-1-(fenilmetil)-1H-indol-4-il)oxi)acético
4-Hidroxi-2-metil-(fenilmetil)-1H-indol (530 mg, 2,2 mmoles) se añadió a 88 mg (2,2 mmoles) de NaH al
60%/aceite mineral en 20 ml de DMF y la mezcla se agitó durante 0,67 horas. Después, se añadieron 0,21 ml (2,2 mmoles) de bromoacetato de metilo y se mantuvo la agitación durante 17 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 20%/hexano para proporcionar 597 mg (88% de rendimiento) de éster metílico del ácido ((2-metil-1-(fenilmetil)-1H-indol-4-il)oxi)acético, 140 - 143ºC.
Análisis para C_{19}H_{19}NO_{3}:
Calculado: C, 73,77; H, 6,19; N, 4,53
Encontrado: C, 74,01; H, 6,23; N, 4,32.
Parte F
Preparación de éster metílico del ácido ((3-(2-amino-1,2-dioxoetil)-2-metil-1-(fenilmetil)-1H-indol-4-il)oxi)acético
Se añadió cloruro de oxalilo (0,16 ml, 1,9 mmoles) a 582 mg (1,9 mmoles) de éster metílico del ácido ((2-metil-1-(fenilmetil)-1H-indol-4-il)oxi)acético en 10 ml de cloruro de metileno y la mezcla se agitó durante 1,5 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se recogió en 10 ml de cloruro de metileno. Se burbujeó amoníaco anhidro durante 0,25 horas, la mezcla se agitó durante 1,5 horas y se evaporó a presión reducida. El residuo se agitó con 20 ml de acetato de etilo y se filtró la mezcla. El filtrado se concentró para proporcionar 627 mg de una mezcla de éster metílico del ácido ((3-(2-amino-1,2-dioxoetil)-2-metil-1-(fenilmetil)-1H-indol-4-il)oxi)acético, y cloruro amónico, p. de f. 202 - 215ºC.
Parte G
Preparación del ácido ((3-(2-amino-1,2-dioxoetil)-2-metil-1-(fenilmetil)-1H-indol-4-il)oxi)acético
Una mezcla de 660 mg (1,7 mmoles) de éster metílico del ácido ((3-(2-amino-1,2-dioxoeti)-2-metil-1-(fenilmetil)-1H-indol-4-il)oxi)acético y 10 ml de NaOH 1 N en 30 ml de metanol se calentó para mantener reflujo durante 1 hora, se enfrió hasta temperatura ambiente y se agitó durante 0,5 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se recogió en EtOAc/agua. La fase acuosa se separó, se acidificó hasta pH 2 - 3 con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc. Tras la concentración de la solución de EtOAc, se obtuvieron 431 mg (69% de rendimiento) del ácido ((3-(2-amino-1,2-dioxietil)-2-metil-1- (fenilmetil)-1H-indol-4-il)oxi)acético cristalizado, fundiendo a 218 - 220ºC.
Análisis para C_{20}H_{18}N_{2}O_{5}:
Calculado: C, 65,57; H, 4,97; N, 7,65
Encontrado: C, 63,31; H, 4,79; N, 6,91.
Parte H
Preparación del éster N-morfolinoetílico del ácido ((3-(2-amino-1,2-dioxoetil)-2-metil-1-(fenilmetil)-1H-indol-4-il)oxi)acético
El compuesto de la presente invención se puede formar mediante la reacción de clorhidrato de 4-(2-cloroetil)morfolina (disponible de Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsisn, Estados Unidos, Nº de artículo C4, 220 - 3) y base adecuada preferiblemente Cs_{2}CO_{3}; y sal sódica del ácido ((3-(2-amino-1,2-dioxoetil)-2-metil-1-(fenilmetil)-1H-indol-4-il)oxi)acético en un disolvente adecuado, preferiblemente dimetilformamida. La suspensión se debe calentar hasta 60ºC u otra temperatura apropiada hasta que se forme una solución. Se debe continuar el calentamiento hasta que se completa la reacción. La mezcla de reacción se debe tratar para aislar el producto usando técnicas de laboratorio orgánicas convencionales.
Ensayo 1
Se usaron monos cinomolgos en un estudio farmacocinético de dosificación individual. A los monos (3 por tratamiento) se les administró una sola dosis oral 10 mg/kg de dosis de uno de los seis compuestos profármacos de indol incluyendo el compuesto de esta invención.
Se obtuvieron muestras de sangre en serie hasta 24 horas después de la administración de la dosis. El plasma se analizó para evaluar el ácido libre correspondiente usando un procedimiento CL/EM. También se computaron los valores del área bajo la curva (auc) a las 8 y 24 horas.
El propósito de este ensayo fue evaluar y comparar la distribución oral para los inhibidores seleccionados de la sPLA_{2}.
Sujeto de ensayo:
Especie: monos
Raza: cynomolgus
Preparación de la dosis:
La cantidad de inhibidor de la sPLA_{2} se corrigió para equivalentes de ácido libre.
Vehículo:
Suspensión del inhibidor de la sPLA_{2} en goma arábiga al 10%, preparada justamente antes de la administración de la dosis.
Administración de la dosis:
Vía: oral
Frecuencia: dosis individual
Dosis: 10 mg/kg (del ácido precursor)
Volumen de dosificación: 5 ml/kg
Resultados Estudio farmacocinético de monos TABLA 1 
\vskip1.000000\baselineskip
4 
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1 = éster N-morfolinoetílico del ácido ((3-(2-amino-1,2-dioxoetil)-2-metil-1-(fenilmetil)-1H-indol-4-il)oxi)acético
2 = éster metílico del ácido ((3-(2-amino-1,2-dioxoetil)-2-metil-1-(fenilmetil)-1H-indol-4-il)oxi)acético
3 = N,N-dietilglicolamido éster del ácido ((3-(2-amino-1,2-dioxoetil)-1-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)-2-metil-1H-indol-4-il)oxi)acético
4 = éster etílico del ácido ((3-(2-amino-1,2-dioxoetil)-2-etil-1-(fenilmetil)-1H-indol-4-il)oxi)acético
5 = éster N-morfolinoetílico del ácido ((3-(2-amino-1,2-dioxoetil)-2-etil-1-(fenilmetil)-1H-indol-4-il)oxi)acético
6 = éster metílico del ácido ((3-(2-amino-1,2-dioxoetil)-2-etil-1-(fenilmetil)-1H-indol-4-il)oxi)acético
Ensayo 2
La biodisponibilidad del compuesto de la invención, éster N-morfolinoetílico del ácido ((3-(2-amino-1,2-dioxoetil)-2-metil-1-(fenilmetil)-1H-indol-4-il)oxi)acético, también se determinó usando un estudio farmacocinético oral de dosis individual en plasma de ratas:
El propósito de este ensayo fue evaluar y comparar la distribución oral para los inhibidores seleccionados de la sPLA_{2}.
Sujeto de ensayo:
Especie: rata
Raza: Fischer 344
Preparación de la dosis:
La cantidad de inhibidor de la sPLA_{2} se corrigió para equivalentes de ácido libre.
Vehículo:
Suspensión del inhibidor de la sPLA_{2} en goma arábiga al 10%, preparada justamente antes de la administración de la dosis.
Administración de la dosis:
Vía: oral
Frecuencia: dosis individual
Dosis: 10 mg/kg (del ácido precursor)
Volumen de dosificación: 5 ml/kg
Ratas en ayunas durante toda una noche
Recogida de especímenes:
Las muestras de sangre (0,8 ml) se obtuvieron a los siguientes tiempos: 0,5, 1, 2, 4, 6 y 8 horas (2 ratas/cada tiempo)
Análisis de los datos:
Se ensayó el plasma mediante HPLC para medir las concentraciones de los diferentes inhibidores de la sPLA_{2} (como ácidos libres).
Los valores de C máx (concentraciones máximas en plasma), y AUC se determinaron a partir de los perfiles de las concentraciones medias en plasma - tiempo.
TABLA 2
6
11 = éster N-morfolinoetílico del ácido ((3-(2-amino-1,2-dioxoetil)-2-metil-1-(fenilmetil)-1H-indol-4-il)oxi)acético (compuesto de la invención)
12 = N,N-dietilacetamido éster del ácido ((3-(2-amino-1,2-dioxoetil)-2-metil-1-(fenilmetil)l-1H-indol-4-il)oxi)acético
13 = N,N-dietilacetamido éster del ácido ((3-(2-amino-1,2-dioxoetil)-2-metil-1-((1-naftalenil)metil)-1H-indol-4-il)oxi)acético
14 = éster morfolino N-etílico del ácido ((3-(2-amino-1,2-dioxoetil)-2-metil-1-((1-naftalenil)metil)-1H-indol-4-il)oxi)acético
15 = éster N-morfolinoetílico del ácido ((3-(2-amino-1,2-dioxoetil)-2-etil-1-((3-clorofenil)metil)-1H-indol-4-il)oxi)acético
16 = N,N-dietilacetamido éster del ácido ((3-(2-amino-1,2-dioxoetil)-2-etil-1-((3-clorofenil)metil)-1H-indol-4-il)oxi)acético

Claims (5)

1. El compuesto, éster N-morfolinoetílico del ácido ((3-(2-amino-1,2-dioxoetil)-2-metil-1-(fenilmetil)-1H-indol-4-il)oxi)acético.
2. El compuesto, éster N-morfolinoetílico del ácido ((3-(2-amino-1,2-dioxoetil)-2-etil-1-(fenilmetil)-1H-indol-4-il)oxi)acético.
3. Una formulación farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en combinación con un vehículo o diluyente.
4. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2 para uso en terapia.
5. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de choque séptico, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, pancreatitis, trauma, asma bronquial, rinitis alérgica, o artritis reumatoide.
ES99918666T 1998-05-01 1999-04-20 Esteres inhibidores de spla2. Expired - Lifetime ES2230847T3 (es)

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