ES2340298T3 - Inhibidores selectivos de butirilcolinesterasa. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula I: **(Ver fórmula)** en la que A, B se seleccionan independientemente entre C o N; D se selecciona entre C, O, S, N; Con la condición de que al menos uno de A, B y D sea un heteroátomo; X se selecciona entre -CRaRb-, -O-, -S-, -NRa-; Y se selecciona entre O, S, NRa; Z1 y Z2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, -COR3, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -C=NRa, -CN, -ORa, -OC(O)Ra, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NO2, -N=CRaRb, o halógeno; en las que Z1 y Z2 junto con A y B o B y D pueden formar un sistema de anillo condensado, o junto con R1 o R4 pueden formar un sistema de anillo condensado; R1 a R16 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, -CORa, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -C=NRa, -CN, -ORa, -OC(O)Ra, -S(O)t-Ra, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NO2, -N=CRaRb o halógeno; en las que cada uno de Ra y Rb se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, ariloxi sustituido o no sustituido o halógeno; n es de 1 a 6; m es 0 ó 1; k es 1-8; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; con la condición de que el compuesto no sea (αR) 1H-indol-3-propanamida, N-[[1-[(4-clorofenil)metil]-4piperidinil]metil]-α-[(3-etoxibenzoil)amino].
Description
Inhibidores selectivos de
butirilcolinesterasa.
La presente invención se refiere a compuestos de
indolilpiperidina que tienen actividad farmacológica selectiva
hacia la enzima butirilcolinesterasa (BuChE), a procedimientos de
preparación de dichos compuestos, a composiciones farmacéuticas que
los contienen, y a su uso en terapia, en particular para el
tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad en la que está
implicada BuChE, tales como trastornos cognitivos y
neurodegenerativos.
La enfermedad de Alzheimer (EA) es una demencia
progresiva común que implica pérdida de memoria y de la función
cognitiva superior. La enfermedad se caracteriza por la presencia de
depósitos amiloides en los cerebros de los enfermos. Estos
depósitos se encuentran tanto extracelularmente (placas amiloides)
como intracelularmente (marañas neurofibrilares). El constituyente
principal de las placas amiloides es la proteína amiloide (A\beta)
que se produce por escisión proteolítica para el precursor de la
proteína amiloide (APP). El constituyente principal de las marañas
neurofibrilares es la proteína citoesquelética tau.
La acetilcolinesterasa (EC 3.1.1.7; AChE) y la
butirilcolinesterasa (EC 3.1.1.8; BuChE) son dos proteínas muy
homólogas. Ambas están presentes en todos los vertebrados, y ambas
son capaces de hidrolizar el neurotransmisor, acetilcolina (ACh).
En seres humanos, las dos colinesterasas funcionalmente distintas,
AChE y BuChE, que comparten un alto grado de homología de la
secuencia de aminoácidos (>50%), son codificadas por dos genes
diferentes, AChE y BChE, respectivamente. Los dos genes tienen una
organización exón-intrón similar pero una
composición nucleotídica radicalmente diferente, siendo AChE rico
en G, C, mientras que BChE es rico en A, T. La presencia de dos
genes ChE distintos en todos los vertebrados estudiados hasta la
fecha, indica que ambos productos proteicos se requieren
biológicamente en estas especies, y que presumiblemente tienen
distintos papeles.
Se ha sugerido que los fármacos
anti-colinérgicos afectan a la memoria de individuos
sanos de una manera paralela a la observada pronto en el desarrollo
de EA. Por lo tanto, la corriente principal de enfoque terapéutico
para EA, y la más prometedora a corto plazo, es la estimulación del
sistema colinérgico. Desde que se estableció la "hipótesis
colinérgica" para la enfermedad de Alzheimer (EA), la comprensión
de los mecanismos colinérgicos en este trastorno ha evolucionado.
Los inhibidores de colinesterasas (ChE) son actualmente el enfoque
farmacológico principal para el tratamiento, ofreciendo un
procedimiento basado en evidencias racionales para la gestión de
los síntomas (Giacobini E., Neurochem Res. 2003 Apr; 28
(3-4): 515-22, "Cholinesterases:
new roles in brain funcction and in Alzheimer's Disease"). Sin
embargo, se ha mostrado que el agente anti-ChE,
fisostigmina, tiene un pequeño efecto positivo a corto plazo sobre
las funciones cognitivas. La carga de precursor, con colina o
fosfatidil colina, es ineficaz.
Originalmente, la investigación se centró
también en inhibidores selectivos de acetilcolinesterasa (AChE).
Aunque se han pasado por alto durante muchos años, la
butirilcolinesterasa (BuChE) también es capaz de hidrolizar la
acetilcolina (ACh) y puede desempeñar un papel importante en la
patofisiología y sintomatología de EA (Greig NH Lahiri DK,
Sambamurti K, Int. Psychogeriatr. 2002, 14:77-91
"Butyrylcholinesterase: an important new target in Alzheimer's
Disease therapy").
La observación de que BuChE se asocia con las
placas en el punto cuando maduran desde una forma benigna, difusa,
a la forma neurotóxica, compacta, asociada con la enfermedad
patológica, ha conducido a sugerir que BuChE puede desempeñar un
papel activo en este procedimiento (Saez-Valero J,
et al., J Neurosci Res. 2003 72 (4): 520-6
"Glycosilation of acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase
changes as a funcction of the duration of Alzheimer's
Disease").
El contenido de BuChE en el cerebro aumenta con
la edad, mientras que el de AChE presenta una tendencia inversa. La
actividad catalítica de BuChE, por lo tanto, puede desempeñar un
papel más destacado en la hidrólisis de ACh en el cerebro
envejecido, lo que sugiere que la inhibición de BuChE puede tener un
mayor impacto sobre la neurotransmisión colinérgica en los
ancianos. La presencia de BuChE en las placas amiloides y marañas
neurofibrilares de EA ha sido confirmada ahora por numerosos
investigadores. Parece razonable suponer que esta enzima es un
producto glial y que su localización en las placas y marañas puede
ser el resultado de los procedimientos inflamatorios globales
relacionados con EA. La interferencia con la actividad de esta
enzima (catalítica o no catalítica) representa una estrategia
terapéutica prometedora para influir en el transcurso de los
procedimientos neuropatológicos en EA (Greig NH, Utsuki T, Yu Q,
Zhu X, Holloway HW, Perry T, Lee B, Ingram DK Lahiri DK. Curr Med
Res Opin. 2001; 17 (3): 159-65, "A new therapeutic
target in Alzheimer's Disease treatment: attention to
butyrylcholinesterase"; Giacobini E. Drugs Aging., 2001,
18(12): 891-8, "Selective inhibitors of
butyrylcholinesterase: a valid alternative for therapy of
Alzheimer's Disease?").
Los derivados de piperidina son compuestos de
interés en la industria farmacéutica, muchas familias dentro de
esta clase han dado una gran variedad de actividades biológicas
asociadas con el SNC, tales como inhibición de AChE o receptores de
hidroxitriptamina (HT).
El documento EP 229 391 divulga derivados de
piperidina que tienen actividad anti-AChE selectiva.
Presentan un resto aromático, describiéndose indol entre otros. El
documento EP 1 300 395 divulga compuestos de piperidina sustituida
en la posición 4 que tienen acción inhibidora de AChE.
El documento CN 1345724 divulga
indolilpiperidinas para el tratamiento de la enfermedad de
Alzheimer, teniendo los compuestos divulgados actividad inhibidora
de AChE aunque no son selectivos para BuChE (véase el documento CN
1345724, tabla 1).
El documento WO03068220 divulga derivados de
indol o indolina
1-arilsulfonil-3-sustituidos
que muestran unión al receptor 5-HT6. Los
compuestos divulgados se divulgan como útiles para el tratamiento de
trastornos del sistema nervioso central, específicamente
enfermedades de Alzheimer y Parkinson, entre otras.
A pesar de las aplicaciones terapéuticas
potenciales de los antagonistas de BuChE, hasta la fecha se han
presentado muy pocos compuestos con inhibición selectiva de la
actividad de BuChE, tales como, por ejemplo etopropazina
(clorhidrato de
10-(2-dietilaminopropil)fenotiazina),
dansilarginina
N-(3-etil-1,5-pentanodiil)amida
(DAPA), fenetilnorcimserina y los compuestos divulgados en los
documentos WO 9902154 o EP1251131. Claramente, hay una necesidad de
encontrar compuestos que tengan actividad farmacológica hacia BuChE,
que sean tanto eficaces como selectivos, capaces de diferenciar
entre BuChE y AChE.
Los inventores han descubierto ahora una familia
de una clase de compuestos estructuralmente distintos que son
inhibidores muy selectivos de BuChE, mostrando algunos de ellos
actividades incluso por debajo del intervalo nanomolar. Además, los
compuestos de la invención tienen una baja toxicidad.
Las características estructurales importantes de
los compuestos es la presencia de un resto heterocíclico, un resto
piperidina con un sustituyente aralquilo en el N, y un engarce entre
estos dos restos, conteniendo el engarce una funcionalidad de tipo
amida. Se ha descubierto que la selectividad y la actividad pueden
modularse con la naturaleza y longitud del engarce, y la naturaleza
y los sustituyentes de los restos mencionados anteriormente. Es
importante para la selectividad que el heterociclo no está unido al
engarce mediante un carbonilo o un heteroátomo.
En un aspecto la invención está dirigida a un
compuesto de fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
A, B se seleccionan independientemente entre C o
N;
D se selecciona entre C, O, S, N;
con la condición de que al menos uno de A, B y D
sea un heteroátomo;
X se selecciona entre -CR_{a}R_{b}-, -O-,
-S-, -NR_{a}-;
Y se selecciona entre O, S, NR_{a};
Z_{1} y Z_{2} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, alquilo sustituido o no
sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo
sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido,
heterociclilo sustituido o no sustituido, -COR_{a},
-C(O)OR_{a}, -C(O)NR_{a}R_{b},
-C=NR_{a}, -CN, -OR_{a}, -OC(O)R_{a},
-S(O)_{t}-R_{a}, -NR_{a}R_{b},
-NR_{a}C(O)R_{b}, -NO_{2}, -N=CR_{a}R_{b},
o halógeno,
en las que Z_{1} y Z_{2} junto con A y B o B
y D pueden formar un sistema de anillo condensado, o junto con
R_{1} o R_{4} pueden formar un sistema de anillo condensado;
R_{1} a R_{16} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, alquilo sustituido o no
sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo
sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido,
heterociclilo sustituido o no sustituido, -COR_{a},
-C(O)OR_{a}, -C(O)NR_{a}R_{b},
-C=NR_{a}, -CN, -OR_{a}, -OC(O)R_{a},
-S(O)_{t}-R_{a}, -NR_{a}R_{b},
-NR_{a}C(O)R_{b}, -NO_{2}, -N=CR_{a}R_{b} o
halógeno;
en las que cada uno de R_{a} y R_{b} se
selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo sustituido o
no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo
sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido,
heterociclilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no
sustituido, ariloxi sustituido o no sustituido o halógeno;
n es de 1 a 6;
m es 0 ó 1;
k es 1-8;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable
del mismo;
con la condición de que el compuesto no sea
(\alphaR)
1H-indol-3-propanamida,
N-[[1-[(4clorofenil)metil]-4piperidinil]metil]-\alpha-[(3-etoxibenzoil)amino].
El compuesto (\alphaR)
1H-indol-3-propanamida,
N-[[1-[(4clorofenil)metil]-4piperidinil]metil]-\alpha-[(3-etoxibenzoil)
amino] se divulga en el documento WO 9925686.
amino] se divulga en el documento WO 9925686.
En otro aspecto la invención se refiere a
composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de acuerdo
con la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable
del mismo, y un excipiente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente
aceptable. En una realización preferida la formulación es oral.
La presente invención también se refiere al uso
de los compuestos definidos anteriormente en la fabricación de un
medicamento, preferiblemente para el tratamiento de trastornos
cognitivos tales como demencia senil, demencia cerebrovascular,
deterioro moderado de la capacidad de reconocimiento, trastorno por
déficit de atención, y/o enfermedad demente neurodegenerativa con
agregaciones proteicas aberrantes como especialmente la enfermedad
o afección de Alzheimer, o enfermedades por priones tales como la
enfermedad de Creutzfeld-Jakob o la enfermedad de
Gerstmann-Straussler-Scheinker.
En otro aspecto, la invención se refiere al uso
de los compuestos definidos anteriormente como reactivos para
ensayos biológicos.
En otro aspecto la invención se refiere a un
procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula I anterior
por amidación de un reactivo que contiene el resto heterociclo con
una amina que contiene el resto piperidina sustituido en la
posición 4.
Los compuestos típicos de la presente invención
inhiben selectivamente la butirilcolinesterasa, con una clara
diferencia en la inhibición de AChE de algunos órdenes de magnitud
como se muestra mediante los ejemplos.
En la definición anterior de los compuestos de
fórmula (I) los siguientes términos tienen el significado
indicado:
"Alquilo" se refiere a un radical
hidrocarburo de cadena lineal o ramificada constituido por átomos de
carbono e hidrógeno, que no contiene saturación, que tiene de uno a
ocho átomos de carbono, y que está unido al resto de la molécula
por un enlace sencillo, por ejemplo, metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo, n-butilo,
t-butilo, n-pentilo, etc. Los radicales alquilo
pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes
tales como halo, hidroxi, alcoxi, carboxi, ciano, carbonilo, acilo,
alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto y alquiltio.
"Amino" se refiere a un radical de fórmula
-NH_{2}, -NHR_{a} o -NR_{a}R_{b}, en las que R_{a} y
R_{b} son como se han definido anteriormente.
"Arilo" se refiere a un radical fenilo,
naftilo, indenilo, fenantrilo o antracilo, preferiblemente un
radical fenilo o naftilo. El radical arilo puede estar
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tales como
hidroxi, mercapto, halo, alquilo, fenilo, alcoxi, haloalquilo,
nitro, ciano, dialquilamino, aminoalquilo, acilo y alcoxicarbonilo,
como se define en el presente documento.
"Aralquilo" se refiere a un grupo arilo
unido a un grupo alquilo. Los ejemplos preferidos incluyen bencilo y
fenetilo.
"Acilo" se refiere a un radical de fórmula
-C(O)-R_{c} y
-C(O)-R_{d} donde R_{c} es un radical
alquilo como se ha definido anteriormente y R_{d} es un radical
arilo como se ha definido anteriormente, por ejemplo, acetilo,
propionilo, benzoílo, y similares.
"Cicloalquilo" se refiere a un radical
monocíclico o bicíclico estable, de 3 a 10 miembros que está
saturado o parcialmente saturado, y que consiste únicamente en
átomos de carbono e hidrógeno. A menos que se indique otra cosa
específicamente en la memoria descriptiva, el término
"cicloalquilo" pretende incluir radicales cicloalquilo que
están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes tales
como alquilo, halo, hidroxi, amino, ciano, nitro, alcoxi, carboxi y
alcoxicarbonilo.
"Arilo condensado" se refiere a un grupo
arilo, especialmente un grupo fenilo o heteroarilo, condensado a
otro anillo.
"Alcoxi" se refiere a un radical de fórmula
-OR_{a} donde R_{a} es un radical alquilo como se ha definido
anteriormente, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, etc.
"Halo" se refiere a bromo, cloro, yodo o
flúor.
"Heterociclilo" se refiere a un radical de
anillo estable de 3 a 15 miembros que consiste en átomos de carbono
y de uno a cinco heteroátomos seleccionados entre el grupo
constituido por nitrógeno, oxígeno, y azufre, preferiblemente un
anillo de 4 a 8 miembros con uno o más heteroátomos, más
preferiblemente un anillo de 5 ó 6 miembros con uno o más
heteroátomos. Para los propósitos de la presente invención, el
heterociclo puede ser un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o
tricíclico, que puede incluir sistemas de anillos condensado; y los
átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el radical heterociclilo
pueden estar opcionalmente oxidados; el átomo de nitrógeno puede
estar opcionalmente cuaternizado; y el radical heterociclilo puede
estar parcial o totalmente saturado o ser aromático. Los ejemplos
de dichos heterociclos incluyen, aunque sin limitación, azepinas,
bencimidazol, benzotiazol, furano, isotiazol, imidazol, indol,
piperidina, piperazina, purina, quinolina, tiadiazol,
tetrahidrofurano.
Las referencias en el presente documento a
grupos sustituidos en los compuestos de la presente invención se
refieren al resto especificado que puede estar sustituido en una o
más de las posiciones disponibles con uno o más grupos adecuados,
por ejemplo, halógeno tal como flúor, cloro, bromo y yodo; ciano;
hidroxilo; nitro; azido; alcanoílo tal como un grupo alcanoílo
C1-6 tal como acilo y similares; carboxamido; grupos
alquilo incluyendo aquellos grupos que tienen de 1 a
aproximadamente 12 átomos de carbono o de 1 a aproximadamente 6
átomos de carbono y más preferiblemente 1-3 átomos
de carbono; grupos alquenilo y alquinilo incluyendo grupos que
tienen una o más uniones insaturadas y de 2 a aproximadamente 12
átomos de carbono o de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono;
grupos alcoxi que tienen una o más uniones oxígeno y de 1 a
aproximadamente 12 átomos de carbono o de 1 a aproximadamente 6
átomos de carbono; ariloxi tal como fenoxi; grupos alquiltio
incluyendo aquellos restos que tienen una o más uniones tioéter y
de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono o de 1 a
aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos alquilsulfinilo
incluyendo aquellos restos que tienen una o más uniones sulfinilo y
de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono o de 1 a aproximadamente
6 átomos de carbono; grupos alquilsulfonilo incluyendo aquellos
restos que tienen una o más uniones sulfonilo y de 1 a
aproximadamente 12 átomos de carbono o de 1 a aproximadamente 6
átomos de carbono; grupos aminoalquilo tales como grupos que tienen
uno o más átomos de N y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono
o de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono; arilo carbocíclico
que tiene 6 o más carbonos, particularmente fenilo o naftilo y
aralquilo tal como bencilo. A menos que se indique otra cosa, un
grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada
posición sustituible del grupo, y cada sustitución es independiente
de las demás.
Se prefiere que en los compuestos de fórmula I
el engarce contenga unidades alquileno entre los restos, tal como
en los compuestos de la siguiente fórmula II:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A, B, D, Z_{1},
Z_{2}, X, Y, n, m, k, y R_{1} a R_{16} son como se han
definido
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización se prefiere que en los
compuestos de fórmula I el engarce contenga una funcionalidad
amida.
En una realización más el resto heterocíclico es
un heterociclo de tipo indol, tal como en los compuestos
representados por la fórmula III:
en la que A, B, Z_{1}, Z_{2},
X, n, m, k, y R_{1} a R_{16} son como se han definido. El N del
heterociclo puede estar sustituido adicionalmente, por ejemplo con
alquilo, aralquilo,
etc.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización la piperidina está
N-sustituida con un grupo bencilo. En este caso, los
compuestos se representan preferiblemente por la fórmula IV:
en la que Z_{1}, Z_{2}, X, n,
m, k, y R_{1} a R_{4} son como se han
definido.
\vskip1.000000\baselineskip
En este caso el heterociclo de indol está unido
preferiblemente al engarce en la posición 3. En una variante
preferida que muestra una selectividad y actividad particularmente
buenas, m es 0 y n es 2.
En una realización más X es preferiblemente
-CH_{2}- o -O-.
En otra realización k es preferiblemente 2.
Algunos compuestos de la invención se dan en los
ejemplos, entre ellos se prefiere el compuesto 5 debido a su buena
actividad y selectividad.
A menos que se indique otra cosa, los compuestos
de la invención también pretenden incluir compuestos que difieren
sólo en presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos.
Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras
excepto por la sustitución de un hidrógeno por un deuterio o un
tritio, o la sustitución de un carbono por un carbono enriquecido
en ^{13}C o ^{14}C o un nitrógeno enriquecido en ^{15}N están
dentro del ámbito de la presente invención.
La expresión "sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables" se refiere a cualquier sal o
solvato farmacéuticamente aceptable que, tras la administración al
destinatario es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un
compuesto como se divulga en el presente documento. Sin embargo, se
entenderá que las sales que no son farmacéuticamente aceptables
también se incluyen dentro del ámbito de la invención puesto que
éstas pueden ser útiles en la preparación de sales
farmacéuticamente aceptables. La preparación de las sales puede
realizarse por procedimientos conocidos en la técnica.
Por ejemplo, las sales farmacéuticamente
aceptables de los compuestos proporcionados en el presente documento
se sintetizan a partir del compuesto precursor que contiene un
resto básico o ácido mediante procedimientos químicos
convencionales. Generalmente, dichas sales se preparan, por ejemplo,
haciendo reaccionar las formas de ácido o base libre de estos
compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido
apropiado en agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de
los dos. Generalmente, se prefieren los medios no acuosos tales
como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Los
ejemplos de las sales de adición de ácidos incluyen sales minerales
de adición de ácidos tales como, por ejemplo, clorhidrato,
bromhidrato, yodhidrato, sulfato, nitrato, fosfato, y sales
orgánicas de adición de ácidos tales como, por ejemplo, acetato,
maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato,
mandelato, metanosulfonato y p-toluenosulfonato.
Los ejemplos de sales de adición alcalinas incluyen sales
inorgánicas tales como, por ejemplo, sales de sodio, potasio,
calcio, amonio, magnesio, aluminio y litio, y sales alcalinas
orgánicas tales como, por ejemplo, etilendiamina, etanolamina,
N,N-dialquilenetanolamina, trietanolamina, glucamina
y sales aminoacídicas básicas.
Los compuestos de la invención pueden estar en
forma cristalina como compuestos libres o como solvatos y se
pretende que ambas formas estén dentro del ámbito de la presente
invención. Los procedimientos de solvatación generalmente se
conocen dentro de la técnica. Los solvatos adecuados son solvatos
farmacéuticamente aceptable. En una realización particular el
solvato es un hidrato.
Los compuestos de fórmula (I) o sus sales o
solvatos están preferiblemente en una forma farmacéuticamente
aceptable o sustancialmente pura. Por forma farmacéuticamente
aceptable se entiende, entre otros, que tiene un nivel
farmacéuticamente aceptable de pureza excluyendo los aditivos
farmacéuticos normales tales como diluyentes y excipientes, y sin
incluir un material considerado tóxico a los niveles de dosificación
normales. Los niveles de pureza para la sustancia farmacéutica
preferiblemente están por encima del 50%, más preferiblemente por
encima del 70%, aún más preferiblemente por encima del 90%. En una
realización preferida están por encima del 95% del compuesto de
fórmula (I), o de sus sales o solvatos.
Los compuestos de la presente invención
representados por la fórmula (I) descrita anteriormente pueden
incluir enantiómeros, dependiendo de la presencia de centros
quirales o isómeros, dependiendo de la presencia de enlaces
múltiples (por ejemplo, Z, E). Los isómeros, enantiómeros o
diaestereoisómeros individuales y mezclas de los mismos se incluyen
dentro del ámbito de la presente invención.
Los compuestos de fórmula (I) definidos
anteriormente pueden obtenerse por procedimientos sintéticos
disponibles, a partir de fragmentos que contienen el heterociclo y
los restos piperidina y uniéndolos para formar el engarce deseado
entre ellos, tal como:
en las que los sustituyentes son
como se han definido anteriormente y W es un grupo
saliente.
\vskip1.000000\baselineskip
Por ejemplo, pueden prepararse por amidación de
derivados del ácido indol carboxílico con compuestos de amino
piperidina, tal como se divulga en Padwa. A. et al,
Synthesis, 9, 1994, 993-1004. El procedimiento
general para la síntesis de carbamatos se divulga por ejemplo en
Bruce, A.; Spangle, L. A.; Kaldor, S. W.; Tetrahedron Letters,
1996, 7,937-940.
Los productos de reacción, si se desea, pueden
purificarse por procedimientos convencionales, tales como
cristalización o cromatografía. Cuando los procedimientos
divulgados anteriormente para la preparación de los compuestos de
la invención da lugar a mezclas de estereoisómeros, estos isómeros
pueden separarse por técnicas convencionales tales como
cromatografía preparativa. Si hay centros quirales los compuestos
pueden prepararse en forma racémica, o pueden prepararse
enantiómeros individuales por síntesis enantioespecífica o por
resolución.
Una forma farmacéuticamente aceptable preferida
es la forma cristalina, incluyendo dicha forma en una composición
farmacéutica. En el caso de sales y solvatos los restos iónicos y de
disolvente adicionales deben ser también no tóxicos. Los compuestos
de la invención pueden presentar diferentes formas polimórficas, y
se pretende de la invención abarque todas estas formas.
Los compuestos representados por la fórmula (I)
mencionada anteriormente de la presente invención, una sal o un
solvato de los mismos presentan una acción inhibidora de
butirilcolinesterasa superior. Por lo tanto, otro aspecto de la
presente invención se refiere al uso de dichos compuestos en la
preparación de un medicamento para tratar, mejorar o prevenir una
enfermedad o afección relacionada con BuChE, procedimiento que
comprende administrar a un paciente en necesidad de dicho
tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de
fórmula (I) o una composición farmacéutica del mismo. Entre las
enfermedades que pueden tratarse están los trastornos cognitivos
tales como demencia senil, demencia cerebrovascular, deterioro
moderado de la capacidad de reconocimiento, trastorno por déficit
de atención, y/o enfermedad demente neurodegenerativa con
agregaciones proteicas aberrantes como especialmente la enfermedad
o afección de Alzheimer, o enfermedades por priones tales como la
enfermedad de Creutzfeld-Jakob o la enfermedad de
Gerstmann-Straussler-Scheinker.
La presente invención proporciona adicionalmente
composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de esta
invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómeros
del mismo junto con un excipiente, adyuvante, o vehículo
farmacéuticamente aceptable, para la administración a un
paciente.
Los ejemplos de composiciones farmacéuticas
incluyen cualquier composición sólida (comprimidos, píldoras,
cápsulas, gránulos etc.) o líquida (soluciones, suspensiones o
emulsiones) para administración oral, tópica o parenteral.
En una realización preferida las composiciones
farmacéuticas están en forma oral, sólida o líquida. Las formas de
dosificación adecuadas para la administración oral pueden ser
comprimidos, cápsulas, jarabes o soluciones y pueden contener
excipientes convencionales conocidos en la técnica tales como
agentes aglutinantes, por ejemplo jarabe, goma arábiga, gelatina,
sorbitol, tragacanto, o polivinilpirrolidona; cargas, por ejemplo
lactosa, azúcar, maíz, fosfato cálcico, sorbitol o glicina;
lubricantes para fabricación de comprimidos, por ejemplo estearato
de magnesio; disgregantes, por ejemplo almidón,
polivinilpirrolidona, almidón glicolato sódico o celulosa
microcristalina; o agentes humectantes farmacéuticamente aceptables
tales como lauril sulfato sódico.
Las composiciones orales sólidas pueden
prepararse por procedimientos convencional de mezcla, rellenado o
formación de comprimidos. Pueden usarse operaciones de mezcla
repetidas para distribuir el agente activo a través de estas
composiciones empleando grandes cantidades de cargas. Dichas
operaciones son convencionales en la técnica. Los comprimidos
pueden prepararse, por ejemplo, por granulación en húmedo o en seco
y opcionalmente revestirse de acuerdo con procedimientos bien
conocidos en la práctica farmacéutica normal, en particular con un
recubrimiento entérico.
Las composiciones farmacéuticas pueden adaptarse
también para administración parenteral, tales como soluciones
estériles, suspensiones o productos liofilizados en la forma de
dosificación unitaria apropiada. Pueden usarse los excipientes
adecuados, tales como agentes de masificación, agentes tamponantes o
tensioactivos.
Las formulaciones mencionadas se prepararán
usando procedimientos convencionales tales como los divulgados o
mencionados en la Spanish and US Pharmacopoeias y textos de
referencia similares.
La administración de los compuestos o
composiciones de la presente invención puede ser por cualquier
procedimiento adecuado, tal como por infusión intravenosa,
preparaciones orales, y administración intraperitoneal e
intravenosa. Se prefiere la administración oral debido a la
comodidad para el paciente y el carácter crónico de las enfermedades
a tratar.
Generalmente, una cantidad administrada eficaz
de un compuesto de la invención dependerá de la eficacia relativa
del compuesto elegido, la gravedad del trastorno a tratar y del peso
del paciente. Sin embargo, los compuestos activos típicamente se
administrarán una o más veces al día, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4 veces
al día, con dosis diarias totales típicas en el intervalo de 0,1 a
1000 mg/kg/día.
Los compuestos y composiciones de la presente
invención pueden usarse con otros fármacos proporcionando una
terapia combinada. Los otros fármacos pueden formar parte de la
misma composición, o pueden proporcionarse como una composición
diferente para administración al mismo tiempo o en momentos
diferentes.
Los siguientes ejemplos se dan como una
ilustración adicional de la invención, y no deben considerarse como
una definición de los límites de la invención.
Los compuestos 1-6 se prepararon
como se divulga en el esquema 1:
A una solución de derivados del ácido
indol-carboxílico en THF, se le añadió
1,1'-carbonildiimidazol en atmósfera de N_{2}, y
la mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente, después
de este tiempo la amina se añadió y la solución resultante se agitó
durante 20 horas, después de este tiempo el disolvente se evaporó a
presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice usando como eluyente mezclas de
disolventes en las proporciones indicadas para cada caso
particular.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Reactivos: ácido
indol-3-acético (152,4 mg, 0,87
mmol), THF 3 ml, 1,1'-carbonildiimidazol (149,2 mg,
0,92 mmol), y
2-(1-bencil-piperidin-4-il)-etilamina
(200 mg, 0,92 mmol).
Condiciones: temperatura ambiente, durante una
noche. Purificación: cromatografía en columna sobre gel de sílice
usando AcOEt/MeOH (2:1).
Rendimiento: 110 mg (35%). ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, 400 MHz, \delta ppm): (8,53, a, 1 H) (7,50, d, 1 H,
J = 7,6 Hz), (7,35, d, 1 H, J = 7,6), (7,26-7,17, m,
6 H), (7,11-7,08, m, 2 H), (5,65, m, 1 H, NHCO),
(3,70, s, 2 H), (3,43, s, 2 H), (3,16, c, 2 H, J = 6,8),
(2,77-2,74, m, 2 H), (1,81-1,75, m,
2 H), (1,48-1,45, m, 2 H),
(1,25-1,20, m, 2 H), (1,31-1,06, m,
3 H).
^{13}C RMN (CDCl_{3}): 171,4, 138,0, 136,4,
129,3, 128,1, 127,0, 126,39, 123,7, 122,6, 120,0, 118,7, 111,4,
109,0, 63,3, 53,5, 37,2, 36,0, 33,4, 33,2, 32,0.
ENI-EM [M+H]^{+}
375,23
\vskip1.000000\baselineskip
Reactivos: ácido
1-metilindol-3-carboxílico
(165 mg, 0,87 mmol), THF 3 ml,
1,1'-carbonildiimidazol (149,2 mg, 0,92 mmol), y
2-(1-bencil-piperidin-4-il)-etilamina
(200 mg, 0,92 mmol).
Condiciones: temperatura ambiente, durante una
noche. Purificación: cromatografía en columna sobre gel de sílice
usando AcOEt/MeOH (3:1).
Rendimiento: 40 mg (12%). ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, 400 MHz, \delta ppm): (7,42, d, 1 H, J = 7,6 Hz),
(7,25-7,13, m, 7 H), (7,11-7,08, m,
1 H), (6,70, s, 1 H), (5,48, m, 1 H, NHCO), (3,70, s, 3 H), (3,60,
s, 2 H), (3,37, s, 2 H), (3,16, m, 2 H),
(2,75-2,68, m, 2 H), (1,70-1,80, m,
2 H), (1,40-1,48, m, 2 H),
(1,43-1,10, m, 2 H), (1,10-1,01, m,
3 H).
^{13}C RMN (CDCl_{3}): 171,4, 137,0, 129,3,
129,2, 128,3, 128,1, 127,35, 126,9, 122,1, 119,5, 118,8, 109,4,
107,4, 63,3, 53,5, 37,1, 36,0, 33,2, 32,3, 32,0.
ENI-EM [M+H]^{+}
389,25
\vskip1.000000\baselineskip
Reactivos: ácido
2-metilindol-3-carboxílico
(165 mg, 0,87 mmol), THF 3 ml,
1,1'-carbonildiimidazol (149,2 mg, 0,92 mmol), y
2-(1-bencil-piperidin-4-il)-etilamina
(200 mg, 0,92 mmol).
Condiciones: temperatura ambiente, durante una
noche. Purificación: cromatografía en columna sobre gel de sílice
usando AcOEt/MeOH (5:0,2).
Rendimiento: 153 mg (46%). ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, 400 MHz, \delta ppm): (8,53, a, 1 H), (7,42, d, 1 H,
J = 7,6 Hz), (7,25-7,20, m, 5 H),
(7,18-7,01, m, 3 H), (5,62, m, 1 H, NHCO), (3,62, s,
2 H), (3,42, s, 2 H), (3,20-3,10, m, 2 H),
(2,80-2,72, m, 2 H), (2,32, s, 3 H),
(1,82-1,75, m, 2 H), (1,5-1,44, m, 2
H), (1,15-1,10, m, 2 H) (1,20-1,05,
m, 3 H).
^{13}C RMN (CDCl_{3}): 171,5, 137,2, 129,2,
128,0, 126,9, 122,4, 119,7, 117,6, 110,5, 104,3, 63,3, 53,5, 37,0,
35,8, 33,2, 32,1,31,9, 11,4.
ENI-EM [M+H]^{+}
389,25
\vskip1.000000\baselineskip
Reactivos: ácido
5-bromoindol-3-acético
(221 mg, 0,87 mmol), THF 3 ml,
1,1'-carbonildiimidazol (149,2 mg, 0,92 mmol), y
2-(1-bencil-piperidin-4-il)-etilamina
(200 mg, 0,92 mmol).
Condiciones: temperatura ambiente, durante una
noche. Purificación: cromatografía en columna sobre gel de sílice
usando AcOEt/MeOH (5:0,1).
Rendimiento: 60 mg (15%). ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, 400 MHz, \delta ppm): (9,3, s a, 1 H), (7,65, s, 1
H), (7,29-7,20, m, 7 H), (7,10, s, 1 H), (5,71, m,
1 H, NHCO), (3,65, s, 2 H), (3,46, s, 2 H),
(3,25-3,17, m, 2 H), (2,85-2,76, m,
2 H), (1,88-1,80, m, 2 H),
(1,56-1,48, m, 2 H), (1,32-1,48, m,
2 H), (1,10-1,01, m, 3 H).
^{13}C RMN (CDCl_{3}): 170,6, 137,8, 134,7,
129,0, 128,4, 127,8, 126,6, 125,1, 124,6, 121,0, 112,9, 112,6,
108,3, 63,1, 53,2, 37,0, 35,6, 33,0, 32,9, 32,6.
ENI-EM [M+H]^{+}
453,14.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Reactivos: ácido
3-indolpropiónico (156 mg, 0,82 mmol), THF 3 ml,
1,1'-carbonildiimidazol (141 mg, 0,87 mmol), y
2-(1-bencil-piperidin-4-il)-etilamina
(188 mg, 0,87 mmol).
Condiciones: temperatura ambiente, durante una
noche. Purificación: cromatografía en columna sobre gel de sílice
usando AcOEt/MeOH (1:0,1).
Rendimiento: 134,4 mg (42%). ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, 400 MHz, \delta ppm): (8,85, s, 1 H), (7,52, d, 1 H,
J = 8 Hz), (7,25-7,20, m, 6 H),
(7,13-7,10, m, 1 H), (7,06-7,02, s,
1 H), (6,84, s, 1 H), (5,67, m, 1 H, NHCO), (3,45, s, 2 H),
(3,14-3,04, m, 4 H), (2,81-2,78, m,
2 H), (2,51-2,47, m, 2 H),
(1,87-1,81, m, 2 H), (1,50-1,47, m,
2 H), (1,25-1,09, m, 5 H).
^{13}C RMN (CDCl_{3}): 172,3, 137,9, 136,4,
129,4, 128,2, 127,0, 121,9, 121,8, 119,0, 118,6, 114,5, 111,4,
63,4, 53,6, 37,5, 37,3, 36,2, 33,4, 32,0, 21,7.
ENI-EM [M+H]^{+}
389,25
\vskip1.000000\baselineskip
Reactivos: ácido 3-indolbutírico
(175,1 mg, 0,86 mmol), THF 3 ml,
1,1'-carbonildiimidazol (146,0 mg, 0,90 mmol), y
2-(1-bencil-piperidin-4-il)-etilamina
(200 mg, 0,92 mmol).
Condiciones: temperatura ambiente, durante una
noche. Purificación: cromatografía en columna sobre gel de sílice
usando AcOEt/MeOH (1:1). Rendimiento: 95 mg (30%). ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, 400 MHz, \delta ppm): (8,65, s, 1 H), (7,53, d, 1 H,
J = 7,6 Hz), (7,28-7,21, m, 6 H),
(7,14-7,10, m, 1 H), (7,06-7,10, m,
1 H), (6,70, m, 1 H), (5,58, m, 1 H, NHCO), (3,44, s, 3 H),
(3,18-3,13, m, 2 H), (2,84-2,81, s,
2 H), (2,76-2,72, m, 2 H),
(2,16-2,13, m, 2 H), (2,01-1,97, m,
2 H), (1,90-1,85, m, 2 H),
(1,59-1,56, m, 2 H), (1,34-1,18, m,
4 H).
^{13}C RMN (CDCl_{3}): 173,1, 137,8, 136,3,
129,2, 129,1, 128,0, 127,33, 126,9, 121,6, 118,8, 118,6, 115,1,
111,2, 63,2, 53,5, 37,1, 36,1, 33,2, 32,0, 26,0, 24,4.
ENI-EM [M+H]^{+}
403,26
El compuesto (7) se prepara como se divulga en
el esquema 2:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
2-(1H-indol-3-il)-etanol
(500 mg, 3,10 mmol), en N-metil morfolina (627 mg,
62 mmol), se le añadió cloroformiato de
p-nitrofenilo (1250 nmg, 6,2 mmol), y la mezcla se
agitó durante 24 horas a temperatura ambiente, después de este
tiempo el residuo se lavó con agua y se extrajo con diclorometano
después de lo cual el residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice usando como eluyente una mezcla de
DCM/Hx (3:1).
2-(1-Bencil-piperidin-4-il)-etilamina
(700 mg, 3,21 mmol), se disolvió con DMF y después se acopló sobre
carbonato activado (522 mg, 1,60 mmol) en presencia de DMAP (40 mg,
3,21 mmol), la mezcla se agitó durante 24 horas a temperatura
ambiente y después el disolvente se evaporó a presión reducida.
Después de este tiempo el residuo se lavó con agua y se extrajo con
diclorometano después de que el residuo se purificara por
cromatografía en columna sobre gel de sílice usando como eluyente
una mezcla de DCM/MeOH (4:0,5) para obtener el compuesto 7.
Rendimiento: 286 mg (44%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz,
\delta ppm): (8,26, s a, 1 H), (7,59, m, 1 H),
(7,31-7,21, m, 5 H), (7,18-7,10, m,
1 H), (7,09-7,02, m, 1 H), (6,80, m, 1 H), (4,46,
m, 1 H, NHCO), (3,48, s, 2 H), (3,12-3,10, m, 2 H),
(3,08-3,0, m, 2 H), (2,90-2,84, m, 4
H), (1,99-1,80, m, 2 H), (1,52-1,5,
m, 2 H), (1,49-1,20, m, 5 H). ^{13}C RMN
(CDCl_{3}): 157,0,
136,5, 129,6, 128,4, 127,2, 122,3, 122,2, 119,5, 119,0, 112,4, 111,4, 65,1, 63,5, 53,8, 38,9, 36,8, 33,4, 32,2, 25,5.
136,5, 129,6, 128,4, 127,2, 122,3, 122,2, 119,5, 119,0, 112,4, 111,4, 65,1, 63,5, 53,8, 38,9, 36,8, 33,4, 32,2, 25,5.
ENI-EM [M+H]^{+}
405,24
\vskip1.000000\baselineskip
Se evaluó la actividad inhibidora de BuChE a
30ºC mediante el procedimiento colorimétrico presentado por Ellman
[Ellman, G.L.; Courtney, K.D.; Andres, B.; Featherstone, R.M.
Biochem. Pharmacol. 1961, 7, 88-95]. La solución de
ensayo consistía en 0,1 unidades/ml de BuChE de suero humano, tampón
fosfato sódico 0,1 M, pH 8, ácido
5,5'-ditiobis(2-nitrobenzoico)
0,3 mM (DTNB, reactivo de Ellman), y yoduro de butiriltiocolina 0,5
mM como el sustrato de la reacción enzimática. La actividad de la
enzima se determinó midiendo la absorbancia a 405 nm durante 5
minutos con un lector de microplacas Digiscan 340T. Los compuestos
ensayados se preincubaron con la enzima durante 10 minutos a 30ºC.
La velocidad de reacción se calculó, al menos, con mediciones por
triplicado. La CI_{50} se define como la concentración de cada
compuesto que reduce un 50% la actividad enzimática con respecto a
sin inhibidores. Los resultados se muestran en la tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Se evaluó la actividad inhibidora de AChE
actividad a 30ºC mediante el procedimiento colorimétrico presentado
por Ellman [Ellman, G.L.; Courtney, K.D.; Andres, B.; Featherstone,
R.M. Biochem. Pharmacol. 1961, 7, 88-95]. La
solución de ensayo consistía en tampón fosfato 0,1 M, pH 8, ácido
5,5'-ditiobis(2-nitrobenzoico)
0,3 mM (DTNB, reactivo de Ellman), 0,2 unidades/ml de AChE (Sigma
Chemical Co. de eritrocitos bovinos), y yoduro de acetiltiocolina
0,5 mM como el sustrato de la reacción enzimática. Los compuestos
ensayados se añadieron a la solución de ensayo y se preincubaron
con la enzima durante 5 min a 30ºC. Después de este periodo, se
añadió el sustrato. Se registraron los cambios de absorbancia a 405
nm durante 5 min con un lector de microplacas Digiscan 340T, las
velocidades de reacción se compararon y se calculó el porcentaje de
inhibición debido a la presencia de los compuestos de ensayo. La
velocidad de reacción se calculó, al menos, con mediciones por
triplicado, y el porcentaje de inhibición debido a la presencia del
compuesto de ensayo se calculó respecto al control sin compuesto.
Se determinó la concentración de compuesto que producía un 50% de
inhibición de AChE (CI_{50}). Los resultados se muestran en la
tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
El efecto citotóxico de las moléculas se ensayó
en la línea celular de neuroblastoma humano SH-SY5Y.
Estas células se cultivaron en placas de 96 pocillos en una mezcla
1:1 de nutrientes F12 de Ham y medio esencial (MEM), complementado
con suero bovino fetal al 10% y penicilina/estreptomicina al 1%, y
se cultivaron en una incubadora humidificada al 5% de CO_{2} a
37ºC. Las células se pusieron en placas a 10^{4} células por cada
pocillo, al menos, 48 horas antes de medir la toxicidad. Las células
se expusieron durante 24 horas a los compuestos a diferentes
concentraciones (de 10^{-5} a 10^{-9}), se realizó la evaluación
cuantitativa de la muerte celular midiendo la enzima intracelular
lactato deshidrogenasa (LDH) (kit de detección de citotoxicidad,
Roche). La cantidad de LDH se midió y evaluó en un lector de
microplacas Anthos 2010, a 492 y 620 nm. Los controles se tomaron
como una viabilidad del 100. Los resultados se muestran en la tabla
1.
\vskip1.000000\baselineskip
El propidio presenta un aumento de fluorescencia
al unirse al sitio periférico de AChE, convirtiéndolo en una sonda
útil para la unión competitiva de ligandos a la enzima.
La fluorescencia se midió en un lector de placas
Fluostar optima (BMG). Las mediciones se realizaron en un volumen
de solución de 100 \mul, en placas de 96 pocillos. El tampón
usado fue Tris/HCI 1 mM, pH 8,0. Se incubó AchE 5 \muM, al menos 6
horas, con las moléculas a diferentes concentraciones. Se añadió
yoduro de propidio 20 \muM 10 min antes de la medición de
fluorescencia. La longitud de onda de excitación era de 485 nm, y la
de emisión, 620 nm. Los resultados se muestran en la tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Puede apreciarse a partir de los resultados que
se han conseguido actividades de inhibición de BuChE muy altas. La
selectividad con respecto a AChE es al menos de dos órdenes de
magnitud, en el caso del compuesto 5 es de 5.
Claims (14)
1. Un compuesto de fórmula I:
en la
que
A, B se seleccionan independientemente entre C o
N;
D se selecciona entre C, O, S, N;
Con la condición de que al menos uno de A, B y D
sea un heteroátomo;
X se selecciona entre -CR_{a}R_{b}-, -O-,
-S-, -NR_{a}-;
Y se selecciona entre O, S, NR_{a};
Z_{1} y Z_{2} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, alquilo sustituido o no
sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo
sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido,
heterociclilo sustituido o no sustituido, -COR_{3},
-C(O)OR_{a}, -C(O)NR_{a}R_{b},
-C=NR_{a}, -CN, -OR_{a}, -OC(O)R_{a},
-NR_{a}R_{b}, -NR_{a}C(O)R_{b}, -NO_{2},
-N=CR_{a}R_{b}, o halógeno;
en las que Z_{1} y Z_{2} junto con A y B o B
y D pueden formar un sistema de anillo condensado, o junto con
R_{1} o R_{4} pueden formar un sistema de anillo condensado;
R_{1} a R_{16} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, alquilo sustituido o no
sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo
sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido,
heterociclilo sustituido o no sustituido, -COR_{a},
-C(O)OR_{a}, -C(O)NR_{a}R_{b},
-C=NR_{a}, -CN, -OR_{a}, -OC(O)R_{a},
-S(O)_{t}-R_{a}, -NR_{a}R_{b},
-NR_{a}C(O)R_{b}, -NO_{2}, -N=CR_{a}R_{b} o
halógeno;
en las que cada uno de R_{a} y R_{b} se
selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo sustituido o
no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo
sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido,
heterociclilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no
sustituido, ariloxi sustituido o no sustituido o halógeno;
n es de 1 a 6;
m es 0 ó 1;
k es 1-8;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable
del mismo;
con la condición de que el compuesto no sea
(\alphaR)
1H-indol-3-propanamida,
N-[[1-[(4-clorofenil)metil]-4piperidinil]metil]-\alpha-[(3-etoxibenzoil)amino].
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 que tiene la siguiente fórmula II:
en la que A, B, D, Z_{1},
Z_{2}, X, Y, n, m, k, y R_{1} a R_{16} son como se han
definido en la reivindicación 1, o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 que tiene la siguiente fórmula III:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A, B, Z_{1}, Z_{2},
X, n, m, k, y R_{1} a R_{16} son como se han definido en la
reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable
del
mismo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 que tiene la siguiente fórmula IV:
en la que Z_{1}, Z_{2}, X, n,
m, k, y R a R_{4} son como se han definido en la reivindicación 1,
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del
mismo.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-4 en el que m es 1 y X es
-CH_{2}- o -O-, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable
del mismo.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-5 en el que k es 2, o una sal o
solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-6, en el que m es 0 y n es 2, o
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con la fórmula (I) o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1-7 y un excipiente, adyuvante
o vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 8 para administración oral.
10. Uso de un compuesto como se ha definido en
cualquiera de las reivindicaciones 1-9 en la
fabricación de un medicamento.
11. Uso de acuerdo con la reivindicación 10 en
el que el medicamento es para el tratamiento de trastornos
cognitivos tales como demencia senil, demencia cerebrovascular,
deterioro moderado de la capacidad de reconocimiento, trastorno por
déficit de atención, y/o enfermedad demente neurodegenerativa con
agregaciones proteicas aberrantes como especialmente la enfermedad
o afección de Alzheimer, o enfermedades por priones tales como la
enfermedad de Creutzfeld-Jacob o la enfermedad de
Gerstmann-Straussler-Scheinker.
12. Uso de acuerdo con la reivindicación 10 en
el que el medicamento es para el tratamiento de la enfermedad o
afección de Alzheimer.
13. Uso de los compuestos de como se han
definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-7
como reactivos para ensayos biológicos.
14. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones
1-7 que comprende la reacción de los dos
compuestos:
en las que A, B, D, Z_{1},
Z_{2}, X, Y, n, m, k, y R_{1} a R_{16} son como se han
definido en la reivindicación 1 y W es un grupo
saliente.
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