ES2309540T3 - 3-fluoropiperidinas como antagonistas de nmda/nr2b. - Google Patents

3-fluoropiperidinas como antagonistas de nmda/nr2b. Download PDF

Info

Publication number
ES2309540T3
ES2309540T3 ES04753896T ES04753896T ES2309540T3 ES 2309540 T3 ES2309540 T3 ES 2309540T3 ES 04753896 T ES04753896 T ES 04753896T ES 04753896 T ES04753896 T ES 04753896T ES 2309540 T3 ES2309540 T3 ES 2309540T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
aryl
compound according
baselineskip
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES04753896T
Other languages
English (en)
Inventor
Nigel J. Liverton
Christopher F. Claiborne
David A. Claremon
John A. Mccauley
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck and Co Inc
Original Assignee
Merck and Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=33511734&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2309540(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck and Co Inc filed Critical Merck and Co Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2309540T3 publication Critical patent/ES2309540T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Biotechnology (AREA)

Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula (I): (Ver fórmula) o su sal farmacéuticamente aceptable, en la que: HetAr es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno en el anillo, tiazolilo o tiadiazolilo; R 1 y R 2 son independientemente H, alquilo C1 - 4, flúor, cloro, bromo o yodo; A es un enlace o -alquileno C1 - 2-; y B es aril(CH2)0 - 3-O-C(O)-, indanil(CH2)0 - 3-O-C(O)-, aril(CH2)1 - 3-C(O)-, arilciclopropil-C(O)-, aril(CH2)1 - 3-NH-C( O)-, en los que cualquiera de los arilos está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes, siendo cada sustituyente independientemente alquilo C1 - 4, flúoro o cloro.

Description

3-fluoropiperidinas como antagonistas de NMDA/NR2B.
Esta invención se refiere a compuestos nonarilheterocíclicos N-sustituidos. En concreto, esta invención se refiere a compuestos nonarilheterocíclicos N-sustituidos que son antagonistas del NR2B de NMDA útiles para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y el dolor.
Los antagonistas del NR2B de NMDA se conocen a partir del documento WO 02/68409.
Iones, tales como el glutamato, desempeñan un papel clave en procesos relacionados con el dolor crónico y la neurotoxicidad asociada al dolor, principalmente actuando a través de receptores de N-metil-D-aspartato ("NMDA"). Por tanto, la inhibición de esta acción (empleando antagonistas del canal iónico, en particular antagonistas de NMDA) puede resultar beneficioso para el tratamiento y el control de la enfermedad de Parkinson y el dolor.
Los receptores de NMDA son construcciones heteroméricas de subunidades, de las cuales se han clonado dos familias principales de subunidades, denominadas NR1 y NR2. Sin querer limitarse por ninguna teoría, se cree, en general, que los diversos receptores de NMDA funcionales en el sistema nervioso central ("SNC") de mamíferos están formados sólo por combinaciones de subunidades NR1 y NR2, que expresan, respectivamente, sitios de reconocimiento de glicina y glutamato. La familia de subunidades NR2 se divide, a su vez, en cuatro tipos de subunidades individuales: NR2A, NR2B, NR2C y NR2D. T. Ishii, et al., J. Biol. Chem., 268:2836-2843 (1993), y D.J. Laurie, et al., Mol. Brain Res., 51:23-32 (1997) describen cómo las diversas combinaciones resultantes producen una diversidad de receptores de NMDA que se diferencian en propiedades fisiológicas y farmacológicas, tales como las propiedades de apertura del canal iónico, la sensibilidad frente al magnesio, el perfil farmacológico, así como la distribución anatómica.
Por ejemplo, mientras que NR1 se encuentra por todo el cerebro, las subunidades NR2 están distribuidas de manera diferencial. En concreto, se cree que el mapa de distribución de NR2B disminuye la probabilidad de efectos secundarios cuando se trata la enfermedad de Parkinson o el dolor. Por tanto, sería deseable proporcionar nuevos antagonistas de NMDA que se dirijan al receptor NR2B.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a compuestos nonarilheterocíclicos N-sustituidos representados por la fórmula (I):
1
o sus sales farmacéuticamente aceptables. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden los presentes compuestos. Esta invención también proporciona procedimientos para tratar y prevenir afecciones, incluyendo la enfermedad de Parkinson, el dolor, la enfermedad de Alzheimer y la epilepsia, utilizando los presentes compuestos y composiciones.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos de esta invención están representados por la fórmula (I):
2
o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
HetAr es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno en el anillo, o tiazolilo o tiadiazolilo;
R^{1} y R^{2} son independientemente H, alquilo C_{1-4}, flúor, cloro, bromo o yodo;
A es un enlace o -alquileno C_{1-2}-; y
B es aril(CH_{2})_{0-3}-O-C(O)-, indanil(CH_{2})_{0-3}-O-C(O)-, aril(CH_{2})_{1-3}-C(O)-, aril-ciclopropil-C(O)-, aril(CH_{2})_{1-3}-NH-C(O)-, en los que cualquiera de los arilos está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes, siendo cada sustituyente independientemente alquilo C_{1-4}, flúoro o cloro.
En un aspecto, los compuestos de esta invención están representados por la fórmula (I), o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
HetAr es un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno en el anillo.
En una realización de este primer aspecto, los compuestos de esta invención están representados por la fórmula (I), o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
HetAr es un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 átomo de nitrógeno en el anillo.
En otra realización de este primer aspecto, los compuestos de esta invención están representados por la fórmula (I), o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
HetAr es un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 2 átomos de nitrógeno en el anillo.
En un segundo aspecto, los compuestos de esta invención están representados por la fórmula (I), o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
HetAr es tiazolilo o tiadiazolilo.
En una realización de este segundo aspecto, los compuestos de esta invención están representados por la fórmula (I), o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
HetAr es 1,2,4-tiadiazolilo.
En otra realización de este segundo aspecto, los compuestos de esta invención están representados por la fórmula (I), o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
HetAr es tiazolilo.
En un tercer aspecto, los compuestos de esta invención están representados por la fórmula (I), o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
A es un enlace o -alquileno C_{1-2}-.
En una realización de este tercer aspecto, los compuestos de esta invención están representados por la fórmula (I), o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
A es un enlace.
En otra realización de este tercer aspecto, los compuestos de esta invención están representados por la fórmula (I), o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
A es metileno.
En otra realización de este tercer aspecto, los compuestos de esta invención están representados por la fórmula (I), o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
A es -alquileno C_{2}-.
En un cuarto aspecto, los compuestos de esta invención están representados por la fórmula (I), o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
B es aril-ciclopropil-C(O)- o aril(CH_{2})_{0-3}-O-C(O)-, en los que el arilo está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4}.
En una realización de este cuarto aspecto, los compuestos de esta invención están representados por la fórmula (I), o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
B es -aril-ciclopropil-C(O)-, en el que el arilo es fenilo, opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4}.
En otra realización de este cuarto aspecto, los compuestos de esta invención están representados por la fórmula (I), o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
B es aril(CH_{2})_{0-3}-O-C(O)-, en el que el arilo es fenilo, opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4}.
En otra realización de este cuarto aspecto, los compuestos de esta invención están representados por la fórmula (I), o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
B es aril-O-C(O)-, en el que el arilo es fenilo, opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4}.
En otra realización de este cuarto aspecto, los compuestos de esta invención están representados por la fórmula (I), o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
B es aril(CH_{2})-O-C(O)-, en el que el arilo es fenilo, opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4}.
En otra realización de este cuarto aspecto, los compuestos de esta invención están representados por la fórmula (I), o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
B es aril(CH_{2})-O-C(O)-, en el que el arilo es 4-tolilo.
En un quinto aspecto, los compuestos de esta invención están representados por la fórmula (I), o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
HetAr es un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 2 átomos de nitrógeno en el anillo;
A es metileno; y
B es aril(CH_{2})-O-C(O)-, en el que el arilo es 4-tolilo.
En un sexto aspecto, los compuestos de esta invención están representados por la fórmula (I), o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
HetAr es 1,2,4-tiadiazolilo;
A es metileno; y
B es aril(CH_{2})-O-C(O)-, en el que el arilo es 4-tolilo.
En un séptimo aspecto, los compuestos de esta invención están representados por la fórmula (I), o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
HetAr es un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 2 átomos de nitrógeno en el anillo;
A es metileno; y
B es aril-ciclopropil-C(O)-, en el que el arilo es fenilo, opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4}.
Tal como se emplea en la presente, "alquilo", así como otros términos que tengan el prefijo "alc" o "alq", tales como alcoxi, alcanoílo, alquenilo, alquinilo y similares, significa cadenas carbonadas que pueden ser lineales o ramificadas o combinaciones de ambas. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec- y terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo y similares.
El término "arilo", a menos que se indique específicamente lo contrario, incluyen sistemas de anillos sencillos y múltiples opcionalmente sustituidos, tales como, por ejemplo, fenilo, naftilo y tolilo.
El término "HetAr" incluye, por ejemplo, anillos heteroaromáticos, tales como pirimidina y piridina.
El término "(CH_{2})_{0}" significa que el metilo no está presente. Por tanto, "(CH_{2})_{0-3}" significa que hay de ninguno a tres metilos presentes, es decir, tres, dos, uno o ningún metilo presente. Cuando no hay grupos metilo presentes en un grupo alquilo conector, la conexión es un enlace directo.
La expresión "opcionalmente sustituido" pretende incluir sustituido y no sustituido. Así, por ejemplo, un arilo opcionalmente sustituido puede representar un anillo pentafluorofenilo o fenilo. Además, la sustitución puede realizarse en cualquiera de los grupos. Por ejemplo, un aril(alquilo C_{1-6}) sustituido incluye una sustitución sobre el grupo arilo, así como una sustitución sobre el grupo alquilo.
Los compuestos descritos en la presente pueden contener uno o más centros asimétricos y, por tanto, pueden producir diastereómeros e isómeros ópticos. La presente invención incluye todos estos posibles diastereómeros, así como sus mezclas racémicas, sus enantiómeros separados sustancialmente puros, todos los posibles isómeros geométricos, y sus sales farmacéuticamente aceptables. La anterior fórmula (I) se muestra sin una estereoquímica definitiva en ciertas posiciones. La presente invención incluye todos los estereoisómeros de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables. Además, también se incluyen las mezclas de estereoisómeros, así como los estereoisómeros específicos aislados. Durante el desarrollo de los procedimientos sintéticos utilizados para preparar estos compuestos, o cuando se empleen procedimientos de racemización o epimerización conocidos en la técnica, los productos de estos procedimientos pueden ser una mezcla de estereoisómeros.
La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos inorgánicos y orgánicos. Estos ácidos incluyen, por ejemplo, el ácido acético, becensulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etansulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metansulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluensulfónico y similares. Se prefieren particularmente el ácido cítrico, bromhídrico, clorhídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico y tartárico.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden un compuesto representado por la fórmula I (y/o sus sales farmacéuticamente aceptables) como principio activo, un vehículo farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, otros adyuvantes o ingredientes terapéuticos. Las presentes composiciones incluyen las adecuadas para la administración oral, rectal, tópica y parenteral (incluyendo la administración subcutánea, intramuscular e intravenosa), aunque la vía más adecuada en cualquier caso dependerá del receptor concreto, y la naturaleza y la gravedad de las afecciones para las que se esté administrando el principio activo. Las composiciones farmacéuticas pueden presentarse, de modo conveniente, en una forma de dosificación unitaria, y se preparan mediante cualquier de los procedimientos muy conocidos en la técnica de la farmacia.
En la práctica, los compuestos representados por la fórmula I, o sus sales farmacéuticamente aceptables, de esta invención pueden combinarse como el principio activo en mezcla íntima con un vehículo farmacéutico según técnicas de formación de compuestos farmacéuticos convencionales. El vehículo puede tomar una amplia variedad de formas, dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración, por ejemplo, oral o parenteral (incluyendo la intravenosa). Por tanto, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden presentarse como unidades discretas adecuadas para la administración oral, tales como cápsulas, sellos o comprimidos, que contengan cada uno una cantidad predeterminada del principio activo. Además, las composiciones pueden presentarse como un polvo, como gránulos, como una disolución, como una suspensión en un líquido acuoso, como un líquido no acuoso, como una emulsión de aceite en agua, o como una emulsión de agua en aceite. Además de las formas de dosificación habituales indicadas anteriormente, el compuesto representado por la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables también puede administrarse mediante medios de liberación controlada y/o dispositivos de transporte. Las composiciones pueden prepararse mediante cualquiera de los procedimientos de la farmacia. En general, estos procedimientos incluyen una etapa de poner en asociación el principio activo con el vehículo que constituye uno o más ingredientes necesarios. En general, las composiciones se preparan mezclando de manera uniforme e íntima el principio activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos, o ambos. El producto entonces pueden darse una forma conveniente para producir la presentación deseada.
Por tanto, las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden incluir un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de fórmula I. Los compuestos de fórmula I, o sus sales farmacéuticamente aceptables, también pueden incluirse en composiciones farmacéuticas en combinación con uno o más compuestos terapéuticamente activos distintos.
El vehículo farmacéutico empleado puede ser, por ejemplo, un sólido, un líquido o un gas. Los ejemplos de vehículos sólidos incluyen lactosa, sulfato de calcio dihidrato, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, goma arábiga, estearato de magnesio y ácido esteárico. Los ejemplos de vehículos líquidos son jarabe de azúcar, aceite de cacahuete, aceite de oliva y agua. Los ejemplos de vehículos gaseosos incluyen dióxido de carbono y nitrógeno.
Para preparar las composiciones para producir una forma de dosificación oral puede emplearse cualquier medio farmacéutico conveniente. Por ejemplo, puede utilizarse agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes y similares para formar preparaciones líquidas orales, tales como suspensiones, elixires y disoluciones, mientras que se pueden emplear vehículos, tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes granulantes, lubricantes, ligantes, agentes disgregantes y similares para formar preparaciones sólidas orales, tales como polvos, cápsulas y comprimidos. Debido a la facilidad de su administración, los comprimidos y las cápsulas son las unidades de dosificación oral preferidas, por lo que se emplean vehículos farmacéuticos sólidos. Opcionalmente, los comprimidos pueden revestirse mediante técnicas acuosas o no acuosas convencionales.
Un comprimido que contenga la composición de la invención puede prepararse mediante compresión o moldeado, opcionalmente con uno o más adyuvantes o ingredientes accesorios. Los comprimidos formados por compresión pueden prepararse comprimiendo, en una máquina adecuada, el principio activo en una forma fluida, tal como polvos o gránulos, opcionalmente mezclado con un ligante, lubricante, diluyente inerte, tensioactivo o agente dispersante. Los comprimidos formado por moldeado pueden fabricarse moldeando, en una máquina adecuada, una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Cada comprimido contiene preferiblemente de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 5 g del principio activo, y cada sello o cápsula contiene preferiblemente de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 5 g del principio activo.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden un compuesto representado por la fórmula I (o sus sales farmacéuticamente aceptables) como principio activo, un vehículo farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, uno o más adyuvantes o agentes terapéuticos diferentes. Las presentes composiciones incluyen composiciones adecuadas para la administración oral, rectal, tópica y parenteral (incluyendo la administración subcutánea, intramuscular e intravenosa), aunque la vía más adecuada en cualquier caso dado dependerá del receptor concreto, y de la naturaleza y la gravedad de las afecciones para las que se está administrando el principio activo. Las composiciones farmacéuticas pueden presentarse, de modo conveniente, en una forma de dosificación unitaria, y se preparan mediante cualquiera de los procedimientos muy conocidos en la técnica de la farmacia.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención adecuadas para la administración parenteral pueden prepararse como disoluciones o suspensiones de los compuestos activos en agua. Puede incluirse un tensioactivo adecuado, tal como, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa. También pueden prepararse dispersiones en glicerol, polietilenglicoles líquidos y sus mezclas en aceites. Además, puede incluirse un conservante para evitar el crecimiento perjudicial de microorganismos.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención adecuadas para un uso inyectable incluyen disoluciones o dispersiones acuosas estériles. Además, las composiciones pueden estar en forma de polvos estériles para la preparación improvisada de estas disoluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma inyectable final debe ser estéril y debe ser eficazmente fluida para que pueda inyectarse con una jeringa con facilidad. Las composiciones farmacéuticas deben ser estables bajo las condiciones de fabricación y conservación; por tanto, preferiblemente deben ser protegerse frente a la acción contaminante de microorganismos, tales como bacterias y hongos. El vehículo puede ser un disolvente o un medio de dispersión que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), aceites vegetales y sus mezclas adecuadas.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden estar en una forma adecuada para un uso tópico, tal como, por ejemplo, un aerosol, crema, ungüento, loción, polvos secantes o similares. Además, las composiciones pueden estar en una forma adecuada para su uso en dispositivos transdérmicos. Estas formulaciones pueden prepararse, utilizando un compuesto representado por la fórmula I de esta invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, a través de procedimientos de procesamiento convencionales. Como ejemplo, se prepara una crema o ungüento mezclando material hidrófilo y agua, junto con aproximadamente 5% en peso a aproximadamente 10% en peso del compuesto, para producir una crema o ungüento que tenga una consistencia deseada.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden estar en una forma adecuada para la administración rectal, en la que el vehículo es un sólido. Resulta preferible que la mezcla forme supositorios de dosis unitaria. Los vehículos adecuados incluyen mantequilla de cacao y otros materiales que se emplean habitualmente en la técnica. Los supositorios pueden formarse, de manera conveniente, mezclando, en primer lugar, la composición con el o los vehículos ablandados o fundidos, seguido de un enfriamiento y de la formación de la forma en moldes.
Además de los ingredientes vehículo mencionados anteriormente, las formulaciones farmacéuticas descritas anteriormente pueden incluir, según sea apropiado, uno o más ingredientes vehículos adicionales, tales como diluyentes, tampones, agentes aromatizantes, ligantes, agentes tensioactivos, espesantes, lubricantes, conservantes (incluyendo antioxidantes) y similares. Además pueden incluirse otros adyuvantes para que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor previsto. Las composiciones que contienen un compuesto descrito por la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables también pueden prepararse en forma de concentrado en polvo o líquido.
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayos Ensayo funcional basado en células para determinar la IC_{50} de los antagonistas de NR2B
Se evaluó la capacidad de compuestos seleccionados para inhibir al receptor NR1A/NR2B de NMDA, según se mide mediante el influjo de Ca^{2+} mediado por el receptor NR1A/NR2B, mediante el siguiente procedimiento de ensayo de flujo de calcio.
Células L(tk-) transfectadas con el receptor NR1A/NR2B se cultivaron en formato de placas de 96 pocillos a 3 x 10^{4} células por pocillo y se hicieron crecer durante uno a dos días en medio de crecimiento normal (MEM de Dulbecco con piruvato de Na, 4500 mg de glucosa, penicilina/estreptomicina, glutamina, FCS al 10% y geneticina 0,5 mg/ml). Se indujo la expresión de NR1A/NR2B en estas células mediante la adición de dexametasona 4-20 nM en presencia de cetamina 500 \muM durante 16-24 horas. Se prepararon disoluciones de antagonistas de NR2B en DMSO y se diluyeron en serie con DMSO para producir 10 disoluciones que se diferenciaban en 3 veces la concentración. Se preparó un placa de fármaco de 96 pocillos diluyendo la disolución de DMSO 250 veces en tampón de ensayo (disolución salina equilibrada de Hank (HBSS) exenta de Mg^{2+} (Gibco nº 14175-079) que contenía HEPES 20 mM, CaCl_{2} 2 mM, BSA al 0,1% y probenecid 250 \muM (Sigma nº P-8761)). Después de la inducción, las células se lavaron dos veces (lavador de células Labsystem, diluciones en tres veces que dejan 100 \mul) con tampón de ensayo y se cargan con 4 \muM del indicador fluorescente de calcio Fluo-3 AM (Molecular Probes nº P-1241) en tampón de ensayo que contenía Pluronic F-127 (Molecular Probes nº P-3000) y cetamina 10 \muM a 37ºC durante una hora. Las células entonces se lavaron ocho veces con tampón de ensayo, dejando 100 \mul de tampón en cada pocillo. La intensidad de la fluorescencia se midió inmediatamente en un FLIPR (lector de placas de formación de imágenes fluorométricas, Molécular Devices) utilizando una excitación de 488 nm y una emisión a 530 nm. Cinco segundos después de comenzar a registrar la intensidad de la fluorescencia se añadieron 50 \mul de disolución de agonista (glutamato 40 \muM/glicina, concentración final 10 \muM) y después de un minuto, cuando la señal de fluorescencia se hizo estable, se añadieron 50 \mul de los antagonistas de NR2B y las disoluciones control de la placa de fármaco, y se registró la intensidad de la fluorescencia durante 30 minutos más. Los valores de IC_{50} se determinaron mediante un ajuste de mínimos cuadrados no lineal de los valores finales de la fluorescencia en la ecuación nº 1, a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
Ecuación nº 1
3 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Ymin es la media de la fluorescencia final de los pocillos control que contenían 1 \muM de AMD-2, e Ymax es la media de la fluorescencia final de los pocillos que contenían DMSO al 0,1% en tampón de ensayo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo de unión para determinar la K_{i} de los antagonistas de NR2B
Se realizó un ensayo de unión de radioligando a temperatura ambiente en placas de microvaloración de 96 pocillos con un volumen final de ensayo de 1,0 ml en tampón HEPES 20 mM (pH 7,4) que contenía NaCl 150 mM. Se prepararon disoluciones de antagonistas de NR2B en DMSO y se diluyeron en serie con DMSO para producir 20 \mul de cada una de las 10 disoluciones que se diferencian en 3 veces la concentración. Se evaluó la unión no específica (NSB) utilizando AMD-1 (concentración final 10 \muM) y se midió la unión total (TB) mediante la adición de DMSO (concentración final al 2%). Se añadieron las membranas que expresaban los receptores NR1A/NR2B (concentración final 40 pM) y AMD-2 tritiado (concentración final 1 nM) a todos los pocillos de la placa de microvaloración. Después de 3 horas de incubación a temperatura ambiente, las muestras se filtraron a través de filtros Packard GF/B (preempapados en PEI al 0,05%, polietileninina Sigma P-3143) y se lavaron 10 veces con 1 ml de tampón HEPES 20 mM frío por lavado. Después de secar al vacío las placas de los filtros se añadieron 40 \mul de Packard Microscint-20 y se determinó la radiactividad unida en un Packard TopCount. Se determinaron la constante de disociación aparente (K_{i}), el porcentaje máximo de inhibición (%I_{max}), el porcentaje mínimo de inhibición (%I_{min}) y la pendiente (nH) mediante un ajuste de mínimos cuadrados no lineal de la radiactividad unida (CMP unidos) en la ecuación nº 2, a
continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
Ecuación nº 2
4 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que K_{D} es la constante de disociación aparente para el radioligando para el receptor, según se determina mediante un experimento de saturación en caliente, y SB es la radiactividad específicamente unida, determinada a partir de la diferencia entre la TB y la NSB de los pocillos control.
\vskip1.000000\baselineskip
AMD-1 
\vskip1.000000\baselineskip
5
AMD-2
6
El AMD-1 puede sintetizarse según el procedimiento general descrito en C.F. Clairborne, et al. (Bioorganic & Medchem Letters, 13, 697-700 (2003)).
El precursor 3 para la síntesis de AMD-1 radiomarcado puede sintetizarse según el siguiente procedimiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 1a
7 
\vskip1.000000\baselineskip
Según el esquema 1a, se burbujea cloruro de hidrógeno a través de una disolución de cinnamonitrilo 1 en metanol a temperatura ambiente. Se eliminan los volátiles a presión reducida y el residuo resultante se tritura con éter y se filtra para producir el imidato intermedio 2. El imidato 2 se disuelve en metanol a temperatura ambiente, se trata con la amina 4 (disponible en el mercado en Across Chemicals) a temperatura ambiente, y se agita bajo una atmósfera de argón. Se eliminan los volátiles a presión reducida y el residuo se purifica mediante HPLC preparativa o trituración con éter, para producir la amidina 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis de AMD-2 tritiado
Esquema 2
8 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el AMD-2 tritiado mediante el siguiente procedimiento, ilustrado en el esquema 2. El precursor 3 (2 mg, 0,008 mmol) se disolvió en dimetilformamida (0,6 ml) y carbonato de potasio (1,2 mg) durante 1 h. Se añadió yoduro de metilo tritiado de alta actividad específica (50 mCi, 0,0006 mmol, en 1 ml de tolueno, disponible en el mercado en American Radiolabeled Chemicals) a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró utilizando un dispositivo de filtro sin jeringa de 0,45 \mum Whatman PTFE para eliminar cualquier carbonato de potasio insoluble, se lavó con etanol absoluto (2 ml, disponible en el mercado en Pharmco), y los filtrados reunidos se concentraron hasta la sequedad a temperatura ambiente utilizando un evaporador rotatorio; esto también eliminó cualquier yoduro de metilo tritiado que haya quedado sin reaccionar. El residuo se purificó mediante una cromatografía HPLC en una columna semipreparativa Phenomenx Luna C8 (Luna 5 micro C8(2), 250 x 10,0 mm) utilizando un sistema de gradiente de acetonitrilo/agua 20/80 con ácido trifluoroacético al 0,1% hasta acetonitrilo al 100% con ácido trifluoroacético al 0,1% a lo largo de 20 min. La actividad total del producto era de 8 mCi. Se realizó otra purificación mediante absorción sobre una columna Waters C-18 Sep-pak (Waters Sep-Pak PLUS C18) y una elución con agua, seguida de etanol absoluto. El producto se diluyó con etanol (10 ml) antes de enviarlo al análisis final.
Síntesis de AMD-2 no marcado
Esquema 1b
9
Según el esquema 1b, se hace burbujear cloruro de hidrógeno a través de una disolución del cinnamonitrilo 1 en metanol a temperatura ambiente. Se eliminan los volátiles a presión reducida y el residuo resultante se tritura con éter y se filtra para producir el imidato intermedio 2. El imidato 2 se disuelve en metanol a temperatura ambiente, se trata con la amina 6 a temperatura ambiente y se agita bajo una atmósfera de argón. Se eliminan los volátiles a presión reducida y el residuo se purifica mediante HPLC preparativa o trituración con éter para producir la amidina 5.
Los compuestos de la invención muestran unos valores de IC_{50} y K_{i} menores que 50 \muM en los ensayos funcionales y de unión, respectivamente. Resulta ventajoso que los valores de IC_{50} y K_{i} sean menores que 5 \muM en los ensayos funcionales y de unión, respectivamente. Resulta más ventajoso que los valores de IC_{50} y K_{i} sean menores que 1 \muM en los ensayos funcionales y de unión, respectivamente. Resulta aún más ventajoso que los valores de IC_{50} y K_{i} sean menores que 0,1 \muM en los ensayos funcionales y de unión, respectivamente.
Los presentes compuestos son antagonistas del receptor NR2B de NMDA y, como tales, son útiles para el tratamiento y la profilaxis de enfermedades y trastornos mediados por el receptor NR2B. Estas enfermedades y trastornos incluyen, pero no se limitan a enfermedad de Parkinson, dolor neuropático (tal como neuralgia postherpética, lesiones en nervios, las "dinias", por ejemplo, vulvodinia, dolor del miembro fantasma, avulsiones de la raíz, neuropatía diabética dolorosa, mononeuropatía traumática dolorosa, polineuropatía dolorosa), síndromes de dolor central (potencialmente provocados por casi cualquier lesión a nivel del sistema nervioso), y síndromes de dolor postquirúrgico (por ejemplo, síndrome postmastectomía, síndrome postoracotomía, dolor de muñones), dolor de huesos y articulaciones (osteoartritis), dolor de movimientos repetitivos, dolor dental, dolor de cáncer, dolor miofascial (lesiones musculares, fibromialgia), dolor perioperativo (cirugía general, ginecológica), dolor crónico, dismenorrea, así como dolor asociado con anginas, y dolor inflamatorio de diverso origen (por ejemplo, osteoartritis, artritis reumatoide, enfermedad reumática, tenosinovitis y gota), dolor de cabeza, migraña y cefalea en racimos, depresión, ansiedad, esquizofrenia, accidentes cerebrovasculares, lesión cerebral traumática, enfermedad de Alzheimer, isquemia cerebral, esclerosis laterial amiotrófica, enfermedad de Huntington, pérdida de oído sensorineural, tinitus, glaucoma, lesiones neurológicas provocadas ataques epilépticos o por envenenamiento por neurotoxinas o por deficiencia de la glucosa y/o oxígeno al cerebro, pérdida de visión provocada por neurodegeneración de la vía visual, síndrome de las piernas inquietas, atrofia multisistémica, dolor de cabeza no vascular, hiperalgesia primaria, hiperalgesia secundaria, alodinia primaria, alodinia secundaria, u otro dolor provocado por la sensibilización central. Los compuestos de fórmula I pueden utilizarse para evitar disquinesias, en particular los efectos secundarios que acompañan a dosis normales de L-Dopa. Además, los compuestos de fórmula I pueden utilizarse para disminuir la tolerancia y/o la dependencia de un tratamiento del dolor con opioides, y para el tratamiento del síndrome de abstinencia, por ejemplo, de alcohol, opioides y cocaína.
Se entiende que los compuestos de esta invención pueden administrarse a niveles de dosificación profilácticamente eficaces para prevenir las afecciones mencionadas anteriormente, así como para prevenir otras afecciones mediadas por el receptor NR2B de NMDA.
Los compuestos de fórmula I pueden utilizarse en combinación con otros fármacos que se emplean en el tratamiento/prevención/supresión o mejora de las enfermedades o afecciones para las cuales los compuestos de fórmula I son útiles. Estos otros fármacos pueden administrarse mediante una vía y en una cantidad utilizada de forma habitual para ellos, de forma contemporánea o secuencial con un compuesto de fórmula I. Cuando un compuesto de fórmula I se emplea de forma contemporánea con uno o más de otros fármacos, se prefiere una composición farmacéutica que contenga estos otros fármacos además del compuesto de fórmula I. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen aquellas que también contienen uno o más de otros principios activos, además de un compuesto de fórmula I. Los ejemplos de otros principios activos que pueden combinarse con un compuesto de fórmula I, administrados por separado o en las mismas composiciones farmacéuticas, incluyen, pero no se limitan a: (1) agentes antiinflamatorios no esteroideos; (2) inhibidores de COX-2; (3) antagonistas del receptor B1 de bradiquinina; (4) antagonistas y bloqueantes del canal de sodio; (5) inhibidores de la óxido nítrico sintasa (NOS); (6) antagonistas del sitio de glicina; (7) abridores del canal de potasio; (8) antagonistas del receptor de AMPA/cainato; (9) antagonistas del canal de calcio; (10) moduladores del receptor de GABA-A (por ejemplo, un agonista del receptor de GABA-A); (11) inhibidores de la metaloproteasa de matriz (MMP); (12) agentes trombolíticos; (13) opioides, tales como morfina; (14) factor inhibidor de neutrófilos (NIF); (15) L-Dopa; (16) carbidopa; (17) levodopa/carbidopa; (18) agonistas de dopamina, tales como bromocriptina, pergolida, pramipexol, ropinirol; (19) anticolinérgicos; (20) amantadina; (21) carbidopa; (22) inhibidores de la catecol O-metiltransferasa ("COMT"), tales como entacapona y tolcapona; (23) inhibidores de la monoamino oxidasa B ("MAO-B"); (24) agonistas o antagonistas de opiáceos; (25) agonistas o antagonistas del receptor de 5HT; (26) agonistas o antagonistas del receptor de NMDA; (27) antagonistas de NK1; (28) inhibidores de la recaptación de serotonina selectivos ("SSRI") y/o inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina selectivos ("SSNRI"); (29) fármacos antidepresivos tricíclicos; (30) moduladores de la norepinefrina; (31) litio; (32) valproato; y (33) neurontina (gabapentina).
Pueden emplearse cremas, ungüentos, gelatinas, disoluciones o suspensiones que contengan los presentes compuestos para un uso tópico. Se incluyen los enjuagues bucales y para gárgaras dentro del alcance del uso tópico para los fines de esta invención.
Una formulación prevista para la administración oral a seres humanos puede contener, de manera conveniente, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 5 g del principio activo, en composición con una cantidad apropiada y conveniente de un material vehículo que puede variar de aproximadamente 5% a aproximadamente 95% de la composición total. Las formas de dosificación unitarias pueden contener, en general, entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 1000 mg del principio activo.
Las afecciones indicadas en la presente pueden tratarse o prevenirse mediante la administración de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 140 mg de los presentes compuestos por kilogramo de peso corporal diarios.
Sin embargo, se entiende que el nivel de dosificación específico para cualquier paciente particular dependerá de una diversidad de factores. Estos factores incluyen la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente. Otros factores incluyen el momento y la vía de administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos, y el tipo y gravedad de la enfermedad concreta que se somete a terapia. Por ejemplo, el dolor inflamatorio puede tratarse de modo eficaz mediante la administración de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 75 mg del presente compuesto por kilogramo de peso corporal diarios o, como alternativa, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 3,5 g por paciente diarios. El dolor neuropático puede tratarse de modo eficaz mediante la administración de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 125 mg del presente compuesto por kilogramo de peso corporal diarios o, como alternativa, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 5,5 g por paciente diarios.
Las abreviaturas utilizadas en la presente son las siguientes, a menos que se indique lo contrario:
4-MeBnOH = alcohol 4-metilbencílico
CDI = 1,1'-carbonildiimidazol
TEA = trietilamina
TBSCI = cloruro de t-butildimetilsililo
DMF = dimetilformamida
(+)-BINAP = (+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
NaOtBu = t-butóxido de sodio
DIPEA = diisopropiletilamina
EtOAc = acetato de etilo
TBSOTf = triflato de t-butildimetilsililo
TBS = t-butildimetilsililo
THF = tetrahidrofurano
DMAP = 4-dimetilaminopiridina
TA = temperatura ambiente
h = horas
min = minutos
DCM = diclorometano
MeCN = acetonitrilo
iPrOH = 2-propanol
n-BuOH = 1-butanol
EDC = clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-2-etilcarbodiimida
HOAt = 1-hidroxi-7-azabenzotriazol
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimientos de síntesis
Esquema 3
\vskip1.000000\baselineskip
10 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 4
11 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 5
12
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse según los esquemas que aparecen a continuación, así como los procedimientos proporcionados en los ejemplos. Los siguientes esquemas y ejemplos describen más a fondo, pero no limitan, el alcance de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 1 y 2
Ejemplo 1
13
(3S,4R)-3-fluoro-4-[(pirimidin-2-ilamino)metil]piperidin-1-carboxilato de 4-metilbencilo 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2
14
(3R,4S)-3-fluoro-4-[(pirimidin-2-ilamino)metil]piperidin-1-carboxilato de 4-metilbencilo 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
Preparación de 4-oxopiperidin-1-carboxilato de 4-metilbencilo 
\vskip1.000000\baselineskip
15 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió alcohol 4-metilbencílico (37,6 g, 308 mmol) a una disolución de 1,1'-carbonildiimidazol (50,0 g, 308 mmol) en DMF a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Se añadió clorhidrato de 4-piperidona hidrato (disponible en el mercado en Sigma-Aldrich, 47,0 g, 308 mmol), dando como resultado una mezcla de reacción que entonces se calentó hasta 50ºC y se agitó durante 15 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl 0,1 M, H_{2}O (cuatro veces) y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. Una purificación mediante una cromatografía en gel de sílice (elución en gradiente discontinuo: EtOAc al 10%, 25%, 50% en hexanos) produjo el compuesto del título (42,4 g, rendimiento 85%) como un aceite transparente.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,24 (d, 2 H), 7,15 (d, 2 H), 5,08 (s, 2 H), 3,79 (t, 4 H), 2,45 (s a, 4 H) 2,31 (s, 3 H) ppm;
HRMS (ES) m/z 248,1281 [(M+H)^{+}; calc. para C_{14}H_{18}NO_{3}: 248,1287];
Anal. C_{14}H_{17}NO_{3}: C, 68,03; H, 7,05; N, 5,59. Encontrado: C, 68,00; H, 6,93; N, 5,66.
\newpage
Etapa 2
Preparación de (\pm)-3-fluoro-4-oxopiperidin-1-carboxilato de 4-metilbencilo
16
Una disolución de 4-oxopiperidin-1-carboxilato de 4-metilbencilo (21,2 g, 85,7 mmol) y diisopropiletilamina (71,3 ml, 428 mmol) en diclorometano (425 ml) se enfrió hasta 0ºC y se agitó. Se añadió lentamente TBSOTf (29,5 ml, 129 mmol), manteniendo la temperatura interna por debajo de 5ºC. Se añadió NaHCO_{3} acuoso (20 ml) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con NaHCO_{3}, H_{2}O (dos veces) y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró para producir el TBS enol éter bruto.
El TBS enol éter bruto se disolvió en DMF (125 ml) a temperatura ambiente. Se añadió el reactivo Selectfluor® (disponible en el mercado en Air Products and Chemicals, Inc., 30,4 g, 85,7 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 10 min. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y H_{2}O, y la capa orgánica se lavó con H_{2}O (tres veces). Las capas acuosas reunidas se extrajeron con EtOAc (dos veces) y las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. La anterior reacción completa se repitió y los productos de reacción resultantes se reunieron para producir el compuesto del título (40 g), que se empleó en la siguiente etapa sin purificación. Los datos de espectrales de RMN y de masas sugieren que la funcionalidad cetona en el producto existe como un hidrato.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,24 (m, 2 H), 7,19 (m, 2 H), 5,18 (s, 2 H), 4,81 (d a, 1 H), 4,50 (d a, 1 H), 4,23 (d, 1 H), 3,90 (m, 1 H), 3,60 (m, 1 H), 3,35 (t, 1 H), 2,58 (m, 2 H), 2,35 (s, 3 H) ppm;
HRMS (ES) m/z 284,1292 [(M+H)^{+}; calc. para C_{14}H_{18}FNO_{4}: 284,1293];
Anal. C_{14}H_{18}FNO_{4}\cdot1,2 H_{2}O: C, 58,61; H, 6,46; N, 4,88. Encontrado: C, 58,28; H, 6,06; N, 4,72.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 3
Preparación de
17
(\pm)-(E)-4-(2-etoxi-2-oxoetiliden)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de 4-metilbencilo y
18
(\pm)-(Z)-4-(2-etoxi-2-oxoetiliden)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de 4-metilbencilo
A una disolución de (\pm)-3-fluoro-4-oxopiperidin-1-carboxilato de 4-metilbencilo (40 g, 150 mmol) en tolueno (200 ml) a temperatura ambiente se le añadió (carbetoximetilen)trifenilfosforano (63,0 g, 181 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice (elución en gradiente: EtOAc del 10% al 20% en hexanos) para producir las olefinas (\pm)-(E)-4-(2-etoxi-2-oxoetiliden)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de 4-metilbencilo y (\pm)-(Z)-4-(2-etoxi-2-oxoetiliden)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de 4-metilbencilo (41,0 g, rendimiento 78%, 3 etapas) como una mezcla E:Z 3:1. Esta mezcla se utilizó directamente en la siguiente etapa. Se separó una pequeña muestra de la mezcla mediante una cromatografía en gel de sílice para fines de caracterización.
(\pm)-(E)-4-(2-etoxi-2-oxoetiliden)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de 4-metilbencilo: sólido blanco, RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,26 (d, 2 H), 7,17 (d, 2 H), 5,98 (s, 1 H), 5,11 (s, 2 H), 4,85 (m, 1 H), 4,18 (q, 2 H), 4,08 (d a, 1 H), 3,70 (m, 1 H), 3,55 (m, 1 H), 3,41 (m, 1 H), 3,33 (m, 1 H), 2,63 (d a, 1 H), 2,35 (s, 3 H), 1,29 (t, 3 H) ppm;
HRMS (ES) m/z 358,1420 [(M+Na)^{+}; calc. para C_{18}H_{22}FNO_{4}Na: 358,1425];
Anal. C_{18}H_{22}FNO_{4}: C, 64,21; H, 6,58; N, 4,27. Encontrado: C, 64,46; H, 6,61; N, 4,18.
(\pm)-(Z)-4-(2-etoxi-2-oxoetiliden)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de 4-metilbencilo: sólido blanco, RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,24 (d, 2 H), 7,15 (d, 2 H), 6,41 (m, 1 H), 5,82 (s, 1 H), 5,11 (d, 2 H), 4,61 (m, 1H), 4,38 (d a, 1 H), 4,16 (q, 2 H), 3,05-2,95 (m, 1 H), 2,9-2,75 (m, 2 H), 2,33 (s, 3 H), 2,13 (m, 1 H), 1,27 (t, 3 H) ppm;
HRMS (ES) m/z 358,1422 [(M+Na)^{+}; calc. para C_{18}H_{22}FNO_{4}Na: 358,1425].
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 4
Preparación de 
\vskip1.000000\baselineskip
19 
\vskip1.000000\baselineskip
(\pm)-cis-4-(2-etoxi-2-oxoetil)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de 4-metilbencilo y 
\vskip1.000000\baselineskip
20 
\vskip1.000000\baselineskip
(\pm)-trans-4-(2-etoxi-2-oxoetil)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de 4-metilbencilo
A una disolución de la mezcla de olefinas de la etapa 3 (10,0 g, 29,8 mmol) en tolueno (160 ml) y CH_{2}Cl_{2} (120 ml) se le añadió difenilsilano (5,53 ml, 29,8 mmol) y (R)-BINAP (1,86 g, 2,98 mmol). Entonces se añadió t-butóxido de sodio (0,29 g, 2,98 mmol) y CuCl (0,30 g, 2,98 mmol), la mezcla de reacción se protegió de la luz y se agitó durante 15 h. Se añadieron más porciones de difenilsilano (2,76 ml), NaOtBu (0,29 g) y CuCl (0,30 g) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla entonces se filtró a través de Celite y se concentró. Una purificación sobre gel de sílice (elución en gradiente discontinuo: EtOAc al 5%, 10%, 15%, 25%, 30% en hexanos) produjo los materiales de partida recuperados (3,5 g, rendimiento 35%), (\pm)-cis-4-(2-etoxi-2-oxoetil)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de 4-metilbencilo (5,0 g, rendimiento 50%) y (\pm)-trans-4-(2-etoxi-2-oxoetil)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de 4-metilbencilo (1,2 g, rendimiento 12%).
(\pm)-cis-4-(2-etoxi-2-oxoetil)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de 4-metilbencilo: aceite transparente, RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,25 (d, 2 H), 7,15 (d, 2 H), 5,10 (s, 2 H), 4,80-4,20 (m, 3 H), 4,15 (q, 2 H), 3,10-2,73 (m, 2 H), 2,52 (dd, 1 H), 2,35 (s, 3 H), 2,30 (dd, 1 H), 2,10 (m, 1 H), 1,72-1,48 (m, 2 H), 1,29 (t, 3 H) ppm;
HRMS (ES) m/z 338,1689 [(M+H)^{+}; calc. para C_{18}H_{25}FNO_{4}: 338,1762].
(\pm)-trans-4-(2-etoxi-2-oxoetil)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de 4-metilbencilo: aceite transparente, RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,24 (d, 2 H), 7,15 (d, 2 H), 5,08 (s, 2 H), 4,50-3,95 (m, 3 H), 4,15 (q, 2 H), 2,81 (t a, 2 H), 2,70 (d a, 1 H), 2,35 (s, 3 H), 2,17 (m, 2 H), 1,89 (d a, 1 H), 1,25 (m, 1 H), 1,22 (t, 3 H) ppm;
HRMS (ES) m/z 338,1699 [(M+H)^{+}; calc. para C_{18}H_{25}FNO_{4}: 338,1762].
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 5
Preparación del ácido (\pm)-((cis)-3-fluoro-1-{[(4-metilbencil)oxi]carbonil}-piperidin-4-il)acético
21
A una disolución de (\pm)-cis-4-(2-etoxi-2-oxoetil)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de 4-metilbencilo (10,0 g, 29,6 mmol) en THF (50 ml) se le añadió NaOH acuoso (1 M, 50 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h y después se diluyó con EtOAc y HCl 1 M. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron para producir el compuesto del título (9,1 g) como un sólido blanco que se utilizó en la siguiente etapa sin más purificación.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,24 (d, 2 H), 7,15 (d, 2 H), 5,08 (s, 2 H), 4,79-4,16 (m, 3 H), 3,05-2,75 (m, 2 H), 2,59 (dd, 1 H), 2,36 (dd, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 2,20-2,02 (m, 1 H), 1,60 (m, 2 H) ppm;
HRMS (ES) m/z 310,1457 [(M+H)^{+}; calc. para C_{16}H_{21}FNO_{4}: 310,1449];
Anal. C_{16}H_{20}FNO_{4}\cdot0,15 H_{2}O: C, 62,13; H, 6,52; N, 4,53. Encontrado: C, 61,55; H, 6,37; N, 4,41.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 6
Preparación de (\pm)-cis-4-(aminometil)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de 4-metilbencilo
22
A una suspensión del ácido (\pm)-((cis)-3-fluoro-1-{[(4-metilbencil)oxi]carbonil}piperidin-4-il)acético bruto (9,1 g, 29,4 mmol) en tolueno (80 ml) se le añadió trietilamina (10,2 ml, 73,5 mmol) y difenil fosforil azida (9,52 ml, 44,1 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 70ºC y se agitó durante 20 min. Se añadió una mezcla de dioxano (80 ml) y NaOH 1 M (80 ml), y la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró para eliminar el dioxano y se extrajo con EtOAc tres veces, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se suspendió en CH_{2}Cl_{2}, se agitó durante 30 min, y el precipitado blanco se retiró mediante filtración. El filtrado se concentró para producir el producto bruto (7,5 g) como un aceite amarillo, que se utilizó directamente en la siguiente etapa. Se purificó una muestra analítica mediante una cromatografía en gel de sílice (elución en gradiente: de CH_{2}Cl_{2} a CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH 80:20:2) para la caracterización.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,24 (d, 2 H), 7,15 (d, 2 H), 5,08 (s, 2 H), 4,90-4,18 (m, 3 H), 2,95-2,75 (m, 2 H), 2,79 (dd, 1 H), 2,70 (dd, 1 H), 2,35 (s, 3 H), 1,59 (m, 3 H) ppm;
HRMS (ES) m/z 281,1658 [(M+H)^{+}; calc. para C_{15}H_{22}FN_{2}O_{2}: 281,1660].
Etapa 7
Preparación de 
\vskip1.000000\baselineskip
23 
\vskip1.000000\baselineskip
(3S,4R)-3-fluoro-4-[(pirimidin-2-ilamino)metil]piperidin-1-carboxilato de 4-metilbencilo y 
\vskip1.000000\baselineskip
24 
\vskip1.000000\baselineskip
(3R,4S)-3-fluoro-4-[(pirimidin-2-ilamino)metil]piperidin-1-carboxilato de 4-metilbencilo
Dos tubos sellados se cargaron cada uno con una mezcla de (\pm)-cis-4-(aminometil)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de 4-metilbencilo bruto (etapa 6, 3,7 g, 13,2 mmol) y 2-cloropirimidina (1,51 g, 13,2 mmol) en N-butanol/diisopropiletilamina (1:1, 13 ml). Los tubos se sellaron y las mezclas se calentaron hasta 140ºC y se agitaron durante 2 h. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, las mezclas de reacción se reunieron y se diluyeron con EtOAc y NaHCO_{3} saturado. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con H_{2}O y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. Una purificación mediante una cromatografía en gel de sílice (elución en gradiente: de hexanos:EtOAc 1:1 a EtOAc) producto el cis-3-fluoro-4-[(pirimidin-2-ilamino)metil]piperidin-1-carboxilato de 4-metilbencilo racémico (6,9 g, rendimiento 65%, 3 etapas) como un sólido blanco.
Los enantiómeros se separaron mediante HPLC preparativa en una columna ChiralPak AD (5 cm x 50 cm, 20 \muM) con MeOH:MeCN (15:85, 150 ml/min) como eluyente. La sal HCl del ejemplo 1 se preparó disolviendo (3S,4R)-cis-3-fluoro-4-[(pirimidin-2-ilamino)metil]piperidin-1-carboxilato de 4-metilbencilo (6,9 g, 19,3 mmol) en iPrOH (100 ml) a 65ºC. Se añadió una disolución de HCl en iPrOH (1,608 M, 12,6 ml, 20,2 mmol) y la disolución se enfrió lentamente hasta la temperatura ambiente a lo largo de 15 h. Se añadió Et_{2}O (25 ml), la mezcla se agitó durante 3 h, se enfrió hasta 0ºC, se agitó durante 1 h y se filtró para producir el clorhidrato de (3S,4R)-3-fluoro-4-[(pirimidin-2-ilamino)metil]piperidin-1-carboxilato de 4-metilbencilo como un sólido blanco (7,0 g, recuperación 92%).
La sal clorhidrato del (3R,4S)-3-fluoro-4-[(pirimidin-2-ilamino)metil]piperidin-1-carboxilato de 4-metilbencilo se preparó utilizando un procedimiento similar.
\vskip1.000000\baselineskip
(3S,4R)-3-fluoro-4-[(pirimidin-2-ilamino)metil]piperidin-1-carboxilato de 4-metilbencilo\cdotHCl
[\alpha]_{D} -36,4º (c 0,17, MeOH);
Punto de fusión, 149-150ºC;
RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,58 (s a, 2 H), 7,21 (d, 2 H), 7,17 (d, 2 H), 6,99 (t, 1 H), 5,06 (s, 2 H), 4,79 (m, 1 H), 4,42 (t, 1 H), 4,21 (d, 1 H), 3,60 (dd, 1 H), 3,50 (dd, 1 H), 3,15-2,80 (m, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 2,10 (m, 1 H), 1,61 (m, 2 H) ppm;
HRMS (ES) m/z 359,1879 [(M+H)^{+}; calc. para C_{19}H_{24}FN_{4}O_{2}: 359,1878];
Anal. C_{19}H_{23}FN_{4}O_{2}\cdotHCl\cdot0,2 H_{2}O: C, 57,27; H, 6,17; N, 14,06. Encontrado: C, 57,22; H, 6,37; N, 14,16.
(3R,4S)-3-fluoro-4-[(pirimidin-2-ilamino)metil]piperidin-1-carboxilato de 4-metilbencilo\cdotHCl
[\alpha]_{D} +34,9º (c 0,18, MeOH);
Punto de fusión, 149-150ºC;
RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,58 (s a, 2 H), 7,21 (d, 2 H), 7,17 (d, 2 H), 6,99 (t, 1 H), 5,06 (s, 2 H), 4,79 (m, 1 H), 4,42 (t, 1 H), 4,21 (d, 1 H), 3,60 (dd, 1 H), 3,50 (dd, 1 H), 3,15-2,80 (m, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 2,10 (m, 1 H), 1,61 (m, 2 H) ppm;
HRMS (ES) m/z 359,1870 [(M+H)^{+}; calc. para C_{19}H_{24}FN_{4}O_{2}: 359,1878];
Anal. C_{19}H_{23}FN_{4}O_{2}\cdotHCl\cdot0,5 H_{2}O: C, 56,50; H, 6,24; N, 13,87. Encontrado: C, 56,68; H, 6,27; N, 13,80.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 3 y 4
\vskip1.000000\baselineskip
25 
\vskip1.000000\baselineskip
(-)-trans-3-fluoro-4-[(pirimidin-2-ilamino)metil]piperidin-1-carboxilato de 4-metilbencilo (ejemplo 3) y (+)-trans-3-fluoro-4-[(pirimidin-2-ilamino)metil]piperidin-1-carboxilato de 4-metilbencilo (ejemplo 4)
Los compuestos del título se prepararon a partir de (\pm)-trans-4-(2-etoxi-2-oxoetil)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de 4-metilbencilo (ejemplos 1 y 2, etapa 4), utilizando los procedimientos descritos en las etapas 5, 6 y 7 de los ejemplos 1 y 2.
\vskip1.000000\baselineskip
(-)-trans-3-fluoro-4-[(pirimidin-2-ilamino)metil]piperidin-1-carboxilato de 4-metilbencilo\cdotHCl
[\alpha]_{D} -11,5º (c 0,22, MeOH);
Punto de fusión, 113-114ºC;
RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,80-8,39 (m, 2 H), 7,24 (d, 2 H), 7,15 (d, 2 H), 7,00 (t, 1 H), 5,08 (s, 2 H), 4,49-4,21 (m, 2 H), 4,00 (d, 1 H), 3,81 (dd, 1H), 3,58 (dd, 1 H), 2,95 (m, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 2,12 (m, 1 H), 1,90 (m, 1 H), 1,34 (m, 1H) ppm;
HRMS (ES) m/z 359,1867 [(M+H)^{+}; calc. para C_{19}F_{24}FN_{4}O_{2}: 359,1878];
Anal. C_{19}H_{23}FN_{4}O_{2}\cdotHCl\cdotH_{2}O: C, 55,27; H, 6,35; N, 13,57. Encontrado: C, 55,08; H, 6,11; N, 13,36.
\vskip1.000000\baselineskip
(+)-trans-3-fluoro-4-[(pirimidin-2-ilamino)metil]piperidin-1-carboxilato de 4-metilbencilo\cdotHCl
[\alpha]_{D} +16,3º (c 0,17, MeOH);
Punto de fusión, 113-114ºC;
RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,80-8,39 (m, 2 H), 7,24 (d, 2 H), 7,15 (d, 2 H), 7,00 (t, 1 H), 5,08 (s, 2 H), 4,49-4,21 (m, 2 H), 4,00 (d, 1 H), 3,81 (dd, 1H), 3,58 (dd, 1 H), 2,95 (m, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 2,12 (m, 1 H), 1,90 (m, 1 H), 1,34 (m, 1H) ppm;
HRMS (ES) m/z 359,1873 [(M+H)^{+}; calc. para C_{19}H_{24}FN_{4}O_{2}: 359,1878];
Anal. C_{19}H_{23}FN_{4}O_{2}\cdotHCl\cdotH_{2}O: C, 55,27; H, 6,35; N, 13,57. Encontrado: C, 55,18; H, 6,11; N, 13,38.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5
Preparación de
26
(3S,4R)-N-[(3-cis-fluoro-1-{[(1R,2R)-2-fenilciclopropil]carbonil}piperidin-4-il)metil]pirimidin-2-amina 
\vskip1.000000\baselineskip
27 
\vskip1.000000\baselineskip
El (3S,4R)-3-fluoro-4-[(pirimidin-2-ilamino)metil]piperidin-1-carboxilato de 4-metilbencilo (ejemplo 1) (400 mg, 1,16 mmol) se disolvió en HCl 3 N (4 ml), se calentó hasta 90ºC y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y el clorhidrato de la amina bruto se disolvió en DMF (3 ml) a temperatura ambiente y se añadió ácido (1R,2R)-2-fenilciclopropancarboxílico (188 mg, 1,16 mmol) (preparado como se describe en T.N. Riley y C.G. Brier, J. Org. Chem., 15, 1187-1188, 1972), EDC (222 mg, 1,16 mmol), HOAt (158 mg, 1,16 mmol) y trietilamina (323 \mul, 2,32 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 70ºC y se agitó durante 10 min. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y H_{2}O. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con H_{2}O y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. Una purificación mediante una cromatografía en gel de sílice (elución en gradiente: de hexanos:EtOAc 1:1 a EtOAc:MeOH:NH_{4}OH 90:10:1) produjo el compuesto del título (320 mg, rendimiento 78%) como un sólido blanco. El compuesto se caracterizó como la sal clorhidrato, que se preparó de una manera similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 7.
[\alpha]_{D} -164º (c 0,22, MeOH);
Punto de fusión, 127-128ºC;
RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,59 (s a, 2 H), 7,25 (m, 2 H), 7,17 (m, 3 H), 7,01 (t, 1 H), 4,85 (m, 2 H), 4,65-4,30 (m, 2 H), 3,55 (m, 2 H), 3,30 (m, 1 H), 2,80 (m, 1 H), 2,39 (m, 1 H), 2,30-2,10 (m, 2 H), 1,75 (m, 1 H), 1,55 (m, 2 H), 1,33 (m, 1 H) ppm;
HRMS (ES) m/z 355,1925 [(M+H)^{+}; calc. para C_{20}H_{24}FN_{4}O: 355,1929];
Anal. C_{20}H_{23}FN_{4}O\cdotHCl\cdotH_{2}O: C, 58,75; H, 6,41; N, 13,70. Encontrado: C, 58,57; H, 6,44; N, 13,54.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6
28
(-)-cis-3-fluoro-4-[(1,3,4-tiadiazol-2-ilamino)metil]piperidin-1-carboxilato de 4-metilbencilo 
\newpage
Etapa 1
Preparación de
29
(\pm)-cis-4-{[(hidrazinocarbonotioil)amino]metil}-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de 4-metilbencilo
Una disolución de (\pm)-cis-4-(aminometil)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de 4-metilbencilo (ejemplo 1, etapa 6) (200 mg, 0,71 mmol) en DMF (2 ml) se añadió gota a gota a una disolución agitada y enfriada (0ºC) de tiocarbonidiimidazol (127 mg, 0,71 mmol) en DMF (4 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min, se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Entonces se añadió hidrazina (0,066 ml, 2,14 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos más. La mezcla de reacción se vertió sobre agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una disolución saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se evaporó al vacío para producir un producto bruto como un sólido. El sólido bruto se trituró con metanol (10 ml) y se filtró para producir 180 mg del compuesto del título.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,67 (s a, 2 H), 7,25 (d, 2 H), 7,19 (d, 2 H), 5,10 (s, 2 H), 4,80-4,20 (m a, 3 H), 3,75 (s, 2 H), 3,80-3,55 (m, 2 H), 3,05-2,70 (m, 2 H), 2,38 (s, 3 H), 2,10 (m, 1 H), 1,60 (m, 2 H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
(-)-cis-3-fluoro-4-[(1,3,4-tiadiazol-2-ilamino)metil]piperidin-1-carboxilato de 4-metilbencilo
Una suspensión de (\pm)-cis-4-{[(hidrazinocarbonotioil)amino]metil}-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de 4-metilbencilo (180 mg, 0,51 mmol) en etanol (10 ml) se trató con ortoformiato de trietilo (151 mg, 1,02 mmol) y HCl concentrado (0,01 ml) y se agitó a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de nitrógeno, durante 18 h. Después de que se hubieran disuelto todos los sólidos, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1,5 horas, se enfrió hasta la temperatura ambiente y se evaporaron los volátiles. El residuo se repartió entre acetato de etilo y una disolución diluida de bicarbonato de sodio, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó el disolvente. El producto bruto se purificó mediante una elución en gradiente sobre gel de sílice (de acetato de etilo al 50%:hexano a metanol al 20%:acetato de etilo) para producir el compuesto del título como un sólido blanco. El (-)-enantiómero se separó y se formó la sal clorhidrato como se describe en los ejemplos 1 y 2, etapa 7.
[\alpha]_{D} -47,4º (c 0,17, MeOH);
Punto de fusión, 115-117ºC;
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,37 (s, 1 H), 7,25 (d, 2 H), 7,16 (d, 2 H), 6,57 (s a, 1 H), 5,10 (d, 2 H), 4,79 (dd, 1 H), 4,56 (m, 1 H), 4,29 (m, 1 H), 3,44 (d, 2 H), 3,10-2,77 (m, 2 H), 2,35 (s, 3 H), 2,2 (m, 1 H), 1,63 (m, 2 H);
HRMS (ES) m/z 365,1437 [(M+H)^{+}; calc. para C_{17}H_{22}FN_{4}O_{2}S: 365,1442];
Anal. C_{17}H_{21}FN_{4}O_{2}S: C, 56,03; H, 5,81; N, 15,37. Encontrado: C, 55,82; H, 5,74; N, 15,11.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7
30
(+)-trans-3-fluoro-4-[(1,3,4-tiadiazol-2-ilamino)metil]piperidin-1-carboxilato de 4- metilbencilo
El compuesto del título se preparó a partir de (\pm)-trans-4-(2-etoxi-2-oxoetil)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de 4-metilbencilo (ejemplos 1 y 2, etapa 4), utilizando los procedimientos descritos en los ejemplos 1 y 2, etapas 5 y 6, seguido de la formación de tiadiazol como se describe en el ejemplo 6. El (+)-enantiómero se separó mediante HPLC quiral como se describe en el ejemplo 1 y 2, etapa 7.
[\alpha]_{D} +37,1º (c 0,56, MeOH);
Punto de fusión, 93-95ºC;
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,36 (s, 1 H), 7,28 (d, 2 H), 7,19 (d, 2 H), 6,56 (s a, 1 H), 5,04 (s, 2 H), 4,45 (m, 2 H), 4,17 (m, 1 H), 3,56 (m, 2 H), 2,80 (m, 2 H), 2,35 (s, 3 H), 2,10 (m, 1 H), 1,96 (m, 1 H), 1,39 (m, 1 H) ppm;
HRMS (ES) m/z 365,1432 [(M+H)^{+}; calc. para C_{17}H_{22}FN_{4}O_{2}S: 365,1442];
Anal. C_{17}H_{21}FN_{4}O_{2}S\cdot0,25 H_{2}O: C, 55,34; H, 5,87; N, 15,19. Encontrado: C, 55,50; H, 5,61; N, 14,81.

Claims (14)

  1. \global\parskip0.940000\baselineskip
    1. Un compuesto que tiene la fórmula (I):
    31
    o su sal farmacéuticamente aceptable, en la que:
    HetAr es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno en el anillo, tiazolilo o tiadiazolilo;
    R^{1} y R^{2} son independientemente H, alquilo C_{1-4}, flúor, cloro, bromo o yodo;
    A es un enlace o -alquileno C_{1-2}-; y
    B es aril(CH_{2})_{0-3}-O-C(O)-, indanil(CH_{2})_{0-3}-O-C(O)-, aril(CH_{2})_{1-3}-C(O)-, arilciclopropil-C(O)-, aril(CH_{2})_{1-3}-NH-C(O)-, en los que cualquiera de los arilos está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes, siendo cada sustituyente independientemente alquilo C_{1-4}, flúoro o cloro.
  2. 2. El compuesto según la reivindicación 1, o su sal farmacéuticamente aceptable, en el que HetAr es un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 2 átomos de nitrógeno en el anillo.
  3. 3. El compuesto según la reivindicación 1, o su sal farmacéuticamente aceptable, en el que HetAr es tiadiazolilo.
  4. 4. El compuesto según la reivindicación 1, o su sal farmacéuticamente aceptable, en el que A es metileno.
  5. 5. El compuesto según la reivindicación 1, o su sal farmacéuticamente aceptable, en el que B es aril-ciclopropil-C(O)-, en el que dicho arilo está opcionalmente sustituido como se define en la reivindicación 1.
  6. 6. El compuesto según la reivindicación 1, o su sal farmacéuticamente aceptable, en el que B es aril(CH_{2})_{0-3}-O-C(O)-, en el que dicho arilo está opcionalmente sustituido como se define en la reivindicación 1.
  7. 7. El compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es
    32
    o su sal farmacéuticamente aceptable.
  8. 8. El compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es
    33
    o su sal farmacéuticamente aceptable.
    \global\parskip1.000000\baselineskip
  9. 9. El compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es
    34
    o su sal farmacéuticamente aceptable.
  10. 10. El compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es
    35
    o su sal farmacéuticamente aceptable.
  11. 11. El compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es
    36
    o su sal farmacéuticamente aceptable.
  12. 12. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo inerte y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1.
  13. 13. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, o su sal farmacéuticamente aceptable, para preparar un medicamento para tratar o prevenir el dolor en un paciente.
  14. 14. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, o su sal farmacéuticamente aceptable, para preparar un medicamento para tratar o prevenir la enfermedad de Parkinson en un paciente.
ES04753896T 2003-06-04 2004-05-28 3-fluoropiperidinas como antagonistas de nmda/nr2b. Expired - Lifetime ES2309540T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US47593803P 2003-06-04 2003-06-04
US475938P 2003-06-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2309540T3 true ES2309540T3 (es) 2008-12-16

Family

ID=33511734

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES04753896T Expired - Lifetime ES2309540T3 (es) 2003-06-04 2004-05-28 3-fluoropiperidinas como antagonistas de nmda/nr2b.

Country Status (30)

Country Link
EP (1) EP1648882B1 (es)
JP (1) JP3927228B2 (es)
KR (1) KR20060017839A (es)
CN (1) CN1798744A (es)
AR (1) AR044579A1 (es)
AT (1) ATE403651T1 (es)
AU (1) AU2004245522B2 (es)
BR (1) BRPI0410837A (es)
CA (1) CA2527093C (es)
CL (1) CL2004001365A1 (es)
CO (1) CO5700762A2 (es)
DE (1) DE602004015610D1 (es)
DK (1) DK1648882T3 (es)
EC (1) ECSP056192A (es)
ES (1) ES2309540T3 (es)
HR (1) HRP20080490T3 (es)
IS (1) IS8117A (es)
MA (1) MA27781A1 (es)
MX (1) MXPA05013151A (es)
MY (1) MY138547A (es)
NO (1) NO20060020L (es)
PE (1) PE20050245A1 (es)
PL (1) PL1648882T3 (es)
PT (1) PT1648882E (es)
RU (1) RU2339630C2 (es)
SI (1) SI1648882T1 (es)
TW (1) TW200510378A (es)
UA (1) UA81319C2 (es)
WO (1) WO2004108705A1 (es)
ZA (1) ZA200509000B (es)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007128056A1 (en) * 2006-05-03 2007-11-15 Cnsbio Pty Ltd Methods and composition for treatment of inflammatory pain
CA2682671C (en) * 2007-04-23 2015-11-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Thia(dia)zoles as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists
EP2175886A1 (en) * 2007-06-28 2010-04-21 CNSBio Pty Ltd Combination methods and compositions for treatment of neuropathic pain
KR20120123089A (ko) 2010-02-16 2012-11-07 화이자 인코포레이티드 5-ＨＴ₄ 수용체의 부분 효능제인 (Ｒ)-4-((4-((4-(테트라히드로푸란-3-일옥시)벤조［ｄ］이속사졸-3-일옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)테트라히드로-2Ｈ-피란-4-올
ES2627541T3 (es) 2012-04-20 2017-07-28 Ucb Pharma, S.A. Métodos para tratar la enfermedad de Parkinson
CN103936663B (zh) * 2013-01-23 2016-12-28 艾琪康医药科技（上海）有限公司 一种1-r1-3,3-二氟(或3-氟)-4-r2-4-氨甲基哌啶及其衍生物的制备方法
US9187506B2 (en) 2014-01-09 2015-11-17 Bristol-Myers Squibb Company (R)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hydroxyphenyl)piperidin-1-yl)-1-(4-methylbenzyl)pyrrolidin-2-one and its prodrugs for the treatment of psychiatric disorders
US9221796B2 (en) 2014-01-09 2015-12-29 Bristol-Myers Squibb Company Selective NR2B antagonists
US10030026B2 (en) 2014-06-04 2018-07-24 Rugen Holdings (Cayman) Limited Difluoroethylpyridine derivatives as NR2B NMDA receptor antagonists
KR102569031B1 (ko) 2014-09-15 2023-08-22 뤼겐 홀딩스 (케이맨) 리미티드 Nr2b nmda 수용체 길항제로서의 피롤로피리미딘 유도체
EP3197440A4 (en) * 2014-09-22 2018-04-18 Rugen Holdings (Cayman) Limited Treatment of anxiety disorders and autism spectrum disorders
BR112017013593A2 (pt) * 2014-12-23 2018-06-19 Cerecor, Inc. compostos, composições e métodos
US10221182B2 (en) 2015-02-04 2019-03-05 Rugen Holdings (Cayman) Limited 3,3-difluoro-piperidine derivatives as NR2B NMDA receptor antagonists
JP6876625B2 (ja) 2015-06-01 2021-05-26 リューゲン ホールディングス （ケイマン） リミテッド Ｎｒ２ｂｎｍｄａレセプターアンタゴニストとしての３，３−ジフルオロピペリジンカルバメート複素環式化合物
EP3362441B1 (en) 2015-10-14 2020-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Selective nr2b antagonists
AU2016340239A1 (en) 2015-10-14 2018-05-31 Bristol-Myers Squibb Company Selective NR2B antagonists
ES2886840T3 (es) 2016-08-31 2021-12-21 Eisai R&D Man Co Ltd Compuesto de pirazolo[1,5-a]pirimidina
EP3544610A1 (en) 2016-11-22 2019-10-02 Rugen Holdings (Cayman) Limited Treatment of autism spectrum disorders, obsessive-compulsive disorder and anxiety disorders

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100849839B1 (ko) * 2001-02-23 2008-08-01 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 Ｎ-치환된 비-아릴-헤테로사이클릭 ｎｍｄａ/ｎｒ2ｂ 길항제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
CN1798744A (zh) 2006-07-05
CA2527093C (en) 2009-10-20
PL1648882T3 (pl) 2008-12-31
JP3927228B2 (ja) 2007-06-06
KR20060017839A (ko) 2006-02-27
AR044579A1 (es) 2005-09-21
TW200510378A (en) 2005-03-16
PE20050245A1 (es) 2005-04-13
HRP20080490T3 (en) 2008-11-30
DK1648882T3 (da) 2008-11-24
IS8117A (is) 2005-11-07
CO5700762A2 (es) 2006-11-30
JP2006526650A (ja) 2006-11-24
EP1648882B1 (en) 2008-08-06
ECSP056192A (es) 2006-04-19
MA27781A1 (fr) 2006-02-01
AU2004245522A1 (en) 2004-12-16
CA2527093A1 (en) 2004-12-16
MXPA05013151A (es) 2006-03-17
EP1648882A1 (en) 2006-04-26
BRPI0410837A (pt) 2006-06-27
NO20060020L (no) 2006-03-03
AU2004245522B2 (en) 2009-10-29
ZA200509000B (en) 2006-12-27
RU2005137704A (ru) 2006-05-27
DE602004015610D1 (de) 2008-09-18
WO2004108705A1 (en) 2004-12-16
CL2004001365A1 (es) 2005-05-06
RU2339630C2 (ru) 2008-11-27
MY138547A (en) 2009-06-30
SI1648882T1 (sl) 2009-02-28
PT1648882E (pt) 2008-10-20
ATE403651T1 (de) 2008-08-15
UA81319C2 (en) 2007-12-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2309540T3 (es) 3-fluoropiperidinas como antagonistas de nmda/nr2b.
JP6817962B2 (ja) ターゲティングされたアンドロゲン受容体分解のための化合物および方法
JP6095844B2 (ja) テトラヒドロピロロチアジン化合物
ES2585262T3 (es) Compuestos heterocíclicos de hexahidropiran[3,4-d][1,3]tiazin-2-amina sustituidos como inhibidores de PPA, BACE1 y BACE2
EP3262051B1 (en) Selective bace1 inhibitors
KR20200035435A (ko) 안드로겐 수용체의 표적 분해용 화합물 및 방법
TW201309710A (zh) 經稠合之胺基二氫噻□衍生物
TR201816427T4 (tr) Bace1 inhibitörleri olarak 2-amino-6-(diflorometil)-5,5-difloro-6-fenil-3,4,5,6-tetrahidropiridinler.
JP2017529348A (ja) 抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａベータ抗体＋ＢＡＣＥ阻害剤を用いたアルツハイマー病の併用療法
KR20160009052A (ko) Bace 억제제
CA3172589A1 (en) Piperidine-2,6-diones as small molecule degraders of helios and methods of use
WO2019168096A1 (ja) メチルラクタム環化合物及びその医薬用途
US7592360B2 (en) 3-fluoro-piperidines as NMDA/NR2B antagonists
KR101979534B1 (ko) 알츠하이머병의 치료에 유용한 테트라히드로푸란-융합된 아미노히드로티아진 유도체
EP3250575B1 (en) Tosylate salt of n-[3-[(4ar,7as)-2-amino-6-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-4,4a,5,7-tetrahydropyrrolo[3,4-d][1,3]thiazin-7a-yl]-4-fluoro-phenyl]-5-methoxy-pyrazine-2-carboxamide.
EP3194408B1 (en) A tetrahydropyrrolo[3,4-d][1,3]thiazine-derivative as bace inhibitor
JP2022526897A (ja) アルギニンジンジパイン阻害剤
US20050165064A1 (en) Novel thiol derivative, process for producing the same and use thereof
JP2017506658A (ja) アミノチアジン化合物