KR20160009052A - Bace 억제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 III의 화합물, 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 III>
Figure pct00105

상기 식에서, A는
Figure pct00106
이고;
Z, R1, R2, R3, 및 R4는 본원에 정의된 바와 같다.

Description

BACE 억제제 {BACE INHIBITORS}
본 발명은 신규 BACE 억제제, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 생리학적 장애를 치료하기 위한 상기 화합물을 사용하는 방법, 및 상기 화합물의 합성에 유용한 중간체 및 방법에 관한 것이다.
본 발명은 알츠하이머병, 및 아밀로이드 전구체 단백질 (APP)의 신경독성 및 고도의 집합성 펩티드 절편인 아밀로이드 β (A베타) 펩티드를 수반하는 다른 질환 및 장애의 치료 분야에 있다. 알츠하이머병은 세계적으로 수백만명의 환자에게 영향을 미치는 파괴적인 신경변성 장애이다. 환자에게 단지 일시적, 징후적 이익을 제공하는 시판되는 현재 승인된 작용제의 관점에서, 알츠하이머병의 치료에 있어서 상당한 미충족 필요성이 존재한다.
알츠하이머병은 뇌에서의 A베타의 생산, 응집 및 침착을 특징으로 한다. β-세크레타제 (β-부위 아밀로이드 전구체 단백질-절단 효소; BACE)의 완전 또는 부분 억제는, 심지어 A베타 펩티드 수준의 작은 감소에서도 플라크 부담 및 시냅스 결손에 있어서 장기간 유의한 감소를 생성할 수 있음을 시사하며, 따라서 특히 알츠하이머병의 치료에 유의한 치료 이익을 제공하여, 마우스 모델에서 플라크-관련 및 플라크-의존성 병리상태에 대한 유의한 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다.
US 2012/0202804는 BACE 억제 활성을 보유하고, A베타 펩티드에 의해 유발된 신경변성 질환, 예컨대 알츠하이머 유형 치매에 대한 유용한 치료제로서 추가로 개시되어 있는 융합된 아미노디히드로-옥사진 유도체를 개시한다. US 8,158,620은 BACE 억제 활성을 보유하고, A베타 펩티드에 의해 유발된 신경변성 질환, 예컨대 알츠하이머 유형 치매에 유용한 치료제로서 추가로 개시되어 있는 융합된 아미노디히드로티아진 유도체를 개시한다. US 2012/0245155는 BACE 억제 활성을 또한 보유하고, 알츠하이머병을 치료하는데 유용한 것으로 추가로 개시되어 있는 융합된 헤테로시클릭 화합물을 개시한다.
중추 신경계 (CNS) 침투를 갖는 BACE 억제제로 A베타 펩티드-매개 장애, 예컨대 알츠하이머병의 치료를 제공하는 것이 요망된다. 본 발명은 BACE의 억제제인 특정 신규 화합물을 제공한다. 또한, 본 발명은 CNS를 침투하는 특정 신규 화합물을 제공한다. 본 발명은 개선된 부작용 프로파일에 대한 잠재력을 갖는 특정 신규 화합물을 또한 제공한다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서, A는
Figure pct00002
이고;
R1은 H, F, Cl, CN, OCH2CF3, 또는 OCH2CF2CHF2이고;
R2는 H, CH3, F, 또는 Cl이고;
R3은 H, F, 또는 Cl이고;
R4는 H, F, Cl, CH3, OCH3, CF3, OCH2CF3 ,
Figure pct00003
이다.
본 발명은 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 추가로 제공한다.
<화학식 II>
Figure pct00004
상기 식에서, A는
Figure pct00005
이고;
R1은 H, F, Cl, CN, 또는 OCH2CF3이고;
R2는 H, F, Cl, 또는 CH3이고;
R3은 H, OCH3, 또는 OCH2CF3이다.
본 발명은 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 추가로 제공한다.
<화학식 III>
Figure pct00006
상기 식에서, A는
Figure pct00007
이고;
Z는 O 또는 S이고;
R1은 H, F, Cl, CN, OCH3, OCH2CH2OCH3,
Figure pct00008
이고;
R2는 H, F, Cl, 또는 CH3이고;
R3은 H, F, Cl, CH3, CF3, C1-C3 알콕시, OCH2CH2OCH3,
Figure pct00009
이고;
R4는 H, F, Cl, 또는 OCH3이다.
본 발명은 알츠하이머병의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I, II, 또는 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 알츠하이머병을 치료하는 방법을 또한 제공한다.
본 발명은 경도 인지 장애에서 알츠하이머병으로의 진행의 예방을 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I, II, 또는 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 경도 인지 장애에서 알츠하이머병으로의 진행을 예방하는 방법을 추가로 제공한다. 본 발명은 BACE의 억제를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I, II, 또는 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 BACE를 억제하는 방법을 또한 제공한다. 본 발명은 아밀로이드 전구체 단백질의 BACE-매개 절단의 억제를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I, II, 또는 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 아밀로이드 전구체 단백질의 BACE-매개 절단을 억제하는 방법을 또한 제공한다. 본 발명은 A베타 펩티드의 생산의 억제를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I, II, 또는 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, A베타 펩티드의 생산의 억제를 위한 방법을 추가로 제공한다.
게다가, 본 발명은 요법, 특히 알츠하이머병의 치료 또는 경도 인지 장애에서 알츠하이머병으로의 진행의 예방에 사용하기 위한 화학식 I, II, 또는 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또한 게다가, 본 발명은 알츠하이머병의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 화학식 I, II, 또는 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 화학식 I, II, 또는 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물을 추가로 제공한다. 특정한 실시양태에서, 조성물은 1종 이상의 다른 치료제를 추가로 포함한다. 본 발명은 화학식 I, II, 또는 III의 화합물의 합성을 위한 신규 중간체 및 방법을 또한 포괄한다.
경도 인지 장애는 임상 제시, 및 경도 인지 장애를 나타내는 환자의 시간에 따른 알츠하이머 치매로의 진행을 기반으로 하여, 알츠하이머병과 연관된 치매의 잠재적 전구기로서 정의되었다. (Morris, et al., Arch. Neurol., 58, 397-405 (2001); Petersen, et al., Arch. Neurol., 56, 303-308 (1999)). 용어 "경도 인지 장애에서 알츠하이머병으로의 진행의 예방"은 환자에서 경도 인지 장애에서 알츠하이머병으로의 진행을 둔화, 저지, 또는 역전시키는 것을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치료하는" 또는 "치료하는 것"은 기존 증상 또는 장애의 진행 또는 중증도를 방지, 둔화, 정지, 또는 역전시키는 것을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "환자"는 인간을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "C1-C3 알콕시"는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 및 이소프로폭시 기를 지칭한다.
용어 "A베타 펩티드의 생산의 억제"는 환자에서 A베타 펩티드의 생체내 수준을 감소시키는 것을 의미하는 것으로 여겨진다.
본원에 사용된 용어 "유효량"은 환자에게 단일 또는 다중 용량 투여 시에, 진단 또는 치료 하에 환자에서 목적하는 효과를 제공하는 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양 또는 용량을 지칭한다.
유효량은 통상의 기술자로서의 담당 진단자에 의해, 공지된 기술의 사용에 의해 및 유사한 상황 하에 얻은 결과를 관찰함으로써 용이하게 결정될 수 있다. 환자에 대한 유효량을 결정하는데 있어서, 환자의 종; 그의 크기, 연령, 및 전반적 건강; 침범된 특정한 질환 또는 장애; 질환 또는 장애의 관련 정도 또는 중증도; 개별 환자의 반응; 투여된 특정한 화합물; 투여 방식; 투여된 제제의 생체이용률 특성; 선택된 투여 요법; 병용 의약의 사용; 및 다른 관련 상황을 포함하나 이에 제한되지 않는 다수의 인자가 담당 진단자에 의해 고려된다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 넓은 투여량 범위에 걸쳐 효과적이다. 예를 들어, 1일 투여량은 통상적으로 약 0.01 내지 약 20 mg/kg 체중의 범위 내에 속한다. 일부 경우에는 상기 범위의 하한치 미만의 투여량 수준이 충분하고도 남을 수 있는 반면에, 다른 경우에는 보다 큰 용량이 허용되는 부작용 하에 사용될 수 있으며, 따라서 상기 투여량 범위는 어떠한 방식으로도 본 발명의 범주를 제한하려는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은 바람직하게는 화합물을 생체이용가능하게 하는 임의의 경로, 예컨대 경구 및 비경구 경로에 의해 투여되는 제약 조성물로서 제제화된다. 가장 바람직하게는, 이러한 조성물은 경구 투여를 위한 것이다. 이러한 제약 조성물 및 그를 제조하는 방법은 관련 기술분야에 익히 공지되어 있다. (예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy (D.B. Troy, Editor, 21st Edition, Lippincott, Williams & Wilkins, 2006] 참조).
화학식 I, II, 및 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 본 발명의 치료 방법에 특히 유용하지만, 특정 기, 치환기, 및 배위가 화학식 I, II, 및 III의 화합물에 대해 바람직하다. 하기 단락은 이러한 바람직한 기, 치환기, 및 배위를 기재한다. 본 발명의 치료 방법 및 신규 화합물 둘 다에 적용가능한 것이 바람직한 것으로 이해될 것이다.
따라서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대해:
A가
Figure pct00010
인 것이 바람직하다.
A가
Figure pct00011
인 것이 추가로 바람직하다.
A가
Figure pct00012
인 것이 특히 바람직하다.
R1이 CN 또는 F인 것이 바람직하고, CN이 특히 바람직하다.
R2가 H인 것이 바람직하다.
R1이 CN 또는 F인 경우에, R2가 H인 것이 특히 바람직하다.
R1이 CN인 경우에, R2가 H인 것이 추가로 특히 바람직하다.
또한, R3이 Cl인 것이 바람직하다.
R4가 OCH3인 것이 또한 바람직하다.
통상의 기술자는 화학식 I의 화합물이 하기 반응식 A에 제시된 바와 같이 2개의 키랄 중심을 함유하는 코어로 구성되어 있음을 인지할 것이다.
<반응식 A>
Figure pct00013
본 발명이 모든 개별 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 뿐만 아니라 상기 화합물의 거울상이성질체의 혼합물, 예컨대 라세미체를 고려할지라도, 반응식 A에 예시된 바와 같이 1 및 2로 표지된 탄소 원자에서 절대 배위를 갖는 화합물이 본 발명의 바람직한 화합물이다.
화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대해:
R1이 CN인 것이 바람직하다.
R2가 H인 것이 바람직하다.
R3이 OCH3인 것이 바람직하다.
A가
Figure pct00014
인 것이 추가로 바람직하다.
R1이 CN인 경우에, R2가 H인 것이 특히 바람직하다.
A가
Figure pct00015
인 것이 추가로 특히 바람직하다.
A가
Figure pct00016
인 것이 추가로 특히 바람직하다.
통상의 기술자는 화학식 II의 화합물이 하기 반응식 B에 제시된 바와 같이 2개 이상의 키랄 중심을 함유하는 코어로 구성되어 있음을 인지할 것이다.
<반응식 B>
Figure pct00017
본 발명이 모든 개별 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 뿐만 아니라 상기 화합물의 거울상이성질체의 혼합물, 예컨대 라세미체를 고려할지라도, 반응식 B에 예시된 바와 같이 1 및 2로 표지된 탄소에서 절대 배위를 갖는 화합물이 본 발명의 바람직한 화합물이다.
화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대해:
A가
Figure pct00018
인 것이 바람직하다.
A가
Figure pct00019
인 것이 추가로 바람직하다.
A가
Figure pct00020
인 것이 특히 바람직하다.
A가
Figure pct00021
인 것이 가장 특히 바람직하다.
R1이 CN인 것이 바람직하다.
R2가 H인 것이 바람직하다.
R1이 CN인 경우에, R2가 H인 것이 추가로 바람직하다.
R3이 OCH3, CH2CF3,
Figure pct00022
인 것이 바람직하다.
R3이 OCH3인 것이 특히 바람직하다.
화학식 III의 화합물이 하기 제시된 바와 같이 융합된 고리에 대해 (시스)-배위로 존재하는 것이 바람직하다.
Figure pct00023
또한, 통상의 기술자는 화학식 III의 화합물이 하기 반응식 C에 제시된 바와 같이 2개의 키랄 중심을 함유하는 코어로 구성되어 있음을 인지할 것이다.
<반응식 C>
Figure pct00024
본 발명이 모든 개별 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 뿐만 아니라 상기 화합물의 거울상이성질체의 혼합물, 예컨대 라세미체를 고려할지라도, 반응식 C에 예시된 바와 같이 1 및 2로 표지된 탄소 원자에서 절대 배위를 갖는 화합물이 본 발명의 바람직한 화합물이다.
바람직한 화합물은 다음과 같다:
Figure pct00025
및 그의 제약상 허용되는 염.
가장 바람직한 화합물은 다음과 같다:
Figure pct00026
및 그의 제약상 허용되는 염.
특히 바람직한 것은
Figure pct00027
및 그의 제약상 허용되는 염이다.
보다 특히, 하기 화합물이 바람직하다:
N-[3-[(4aR,7aS)-2-아미노-4a-플루오로-5,7-디히드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]옥사진-7a-일]-4-플루오로-페닐]-5-시아노-피리딘-2-카르복스아미드;
N-[3-[(4aR,7aS)-2-아미노-4a-플루오로-5,7-디히드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]옥사진-7a-일]-4-플루오로-페닐]-5-메톡시-피라진-2-카르복스아미드;
N-[3-[(4aR,7aS)-2-아미노-4a-플루오로-5,7-디히드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]옥사진-7a-일]-4-플루오로-페닐]-5-[(1-플루오로시클로프로필)메톡시]피라진-2-카르복스아미드;
N-[3-[(4aR,7aS)-2-아미노-4a-플루오로-5,7-디히드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]옥사진-7a-일]-4-플루오로-페닐]-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피라진-2-카르복스아미드;
N-[3-[(4aR,7aS)-2-아미노-4a-플루오로-5,7-디히드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일]-4-플루오로-페닐]-5-메톡시-피라진-2-카르복스아미드;
N-[3-[(4aR,7aS)-2-아미노-4a-플루오로-5,7-디히드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일]-4-플루오로-페닐]-5-시아노-피리딘-2-카르복스아미드;
N-[3-[(4aR,7aS)-2-아미노-4a-플루오로-5,7-디히드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일]-4-플루오로-페닐]-5-[(2,2-디플루오로시클로프로필)메톡시]피라진-2-카르복스아미드; 및
N-[3-[(4aR,7aS)-2-아미노-4a-플루오로-5,7-디히드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일]-4-플루오로-페닐]-5-(시클로프로필메톡시)피라진-2-카르복스아미드;
및 그의 제약상 허용되는 염.
보다 바람직한 화합물은 다음과 같다:
N-[3-[(4aR,7aS)-2-아미노-4a-플루오로-5,7-디히드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]옥사진-7a-일]-4-플루오로-페닐]-5-시아노-피리딘-2-카르복스아미드;
N-[3-[(4aR,7aS)-2-아미노-4a-플루오로-5,7-디히드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]옥사진-7a-일]-4-플루오로-페닐]-5-메톡시-피라진-2-카르복스아미드;
N-[3-[(4aR,7aS)-2-아미노-4a-플루오로-5,7-디히드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일]-4-플루오로-페닐]-5-메톡시-피라진-2-카르복스아미드; 및
N-[3-[(4aR,7aS)-2-아미노-4a-플루오로-5,7-디히드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일]-4-플루오로-페닐]-5-시아노-피리딘-2-카르복스아미드; 및 그의 제약상 허용되는 염.
특히 바람직한 화합물은 N-[3-[(4aR, 7aS)-2-아미노-4a-플루오로-5,7-디히드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]옥사진-7a-일]-4-플루오로-페닐]-5-시아노-피리딘-2-카르복스아미드, 및 그의 제약상 허용되는 염이다.
반응식 D에 도시된 바와 같이, 통상의 기술자는 본 발명의 화합물이 호변이성질체 형태로 존재할 수 있음을 인지할 것이다. 본원에서 본 발명의 화합물의 특정 호변이성질체 중 하나에 대한 임의의 언급이 제시되는 경우에, 이는 호변이성질체 형태 및 그의 모든 혼합물 둘 다를 포괄하는 것으로 이해된다.
<반응식 D>
Figure pct00028
명료함을 위해 하기 반응식에서 특정 입체화학 중심은 명시되지 않았고, 특정 치환기는 제거되었으며, 이는 어떠한 방식으로도 반응식의 교시를 제한하도록 의도되지 않는다. 게다가, 개별 이성질체, 거울상이성질체, 및 부분입체이성질체는 통상의 기술자에 의해 화학식 I, II, 및 III의 화합물의 합성에서의 임의의 편리한 포인트에서, 선택적 결정화 기술 또는 키랄 크로마토그래피와 같은 방법에 의해 분리 또는 분해될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [J. Jacques, et al., "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981, 및 E.L. Eliel and S.H. Wilen," Stereochemistry of Organic Compounds", Wiley-Interscience, 1994] 참조). 명칭 "이성질체 1" 및 "이성질체 2"는 키랄 크로마토그래피로부터 각각 첫째로 및 둘째로 용리되는 화합물을 지칭하고, 키랄 크로마토그래피가 합성의 초기에 개시되는 경우에, 동일한 명칭이 후속 중간체 및 실시예에 대해 적용된다.
추가로, 하기 반응식에 기재된 특정 중간체는 1개 이상의 질소 보호기를 함유할 수 있다. 가변 보호기는 각 경우에 특정한 반응 조건 및 수행될 특정한 변환에 따라 동일하거나 상이할 수 있다. 보호 및 탈보호 조건은 통상의 기술자에게 익히 공지되어 있고, 문헌에 기재되어 있다 (예를 들어, 문헌 ["Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", Fourth Edition, by Peter G.M. Wuts and Theodora W. Greene, John Wiley and Sons, Inc. 2007] 참조).
특정 약어는 다음과 같이 정의된다: "APP"는 아밀로이드 전구체 단백질을 지칭하고; "CSF"는 뇌척수액을 지칭하고; "DCC"는 1,3-디시클로헥실카르보디이미드를 지칭하고; "DIC"는 디이소프로필카르보디이미드를 지칭하고; "DIPEA"는 디이소프로필에틸아민 또는 N-에틸-N-이소프로필-프로판-2-아민을 지칭하고; "ACN"은 아세토니트릴을 지칭하고; "DMAP"는 디메틸아미노피리딘을 지칭하고; "DMEM"은 둘베코(Dulbecco) 변형 이글 배지를 지칭하고; "DMF"는 디메틸포름아미드를 지칭하고; "DMSO"는 디메틸 술폭시드를 지칭하고; "EDCI"는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드를 지칭하고; "ee"는 거울상이성질체 과잉률을 지칭하고; "Ex"는 실시예를 지칭하고; "F12"는 햄(Ham) F12 배지를 지칭하고; "FBS"는 태아 소 혈청을 지칭하고; "FRET"는 형광 공명 에너지 전달을 지칭하고; "HATU"는 (디메틸아미노)-N,N-디메틸(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메탄이미늄 헥사플루오로포스페이트를 지칭하고; "HEK"는 인간 배아 신장을 지칭하고; "HOAc"는 아세트산을 지칭하고; "HOAt"는 1-히드록시-7-아조벤조트리아졸을 지칭하고; "HOBt"는 1-히드록실벤조트리아졸 수화물을 지칭하고; "HBTU"는 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트를 지칭하고; "HPLC"는 고성능 액체 크로마토그래피를 지칭하고; "IC50"은 작용제에 대해 가능한 최대 억제 반응의 50%를 생성하는 상기 작용제의 농도를 지칭하고; "min"은 분을 지칭하고; "MeOH"는 메탄올 또는 메틸 알콜을 지칭하고; "MTBE"는 메틸 tert-부틸 에테르를 지칭하고; "PDAPP"는 혈소판 유도된 아밀로이드 전구체 단백질을 지칭하고; "PG"는 보호기를 지칭하고; "Prep"는 제조예를 지칭하고; "PyBOP"는 벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트를 지칭하고; "PyBrop"는 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로 포스페이트를 지칭하고; "RFU"는 상대적 형광 단위를 지칭하고; "SCX"는 강한 양이온 교환을 지칭하고; "SFC"는 초임계 유체 크로마토그래피를 지칭하고; "THF"는 테트라히드로푸란을 지칭한다.
본 발명의 화합물, 또는 그의 염은 관련 기술분야에 공지된 다양한 절차에 의해 제조될 수 있으며, 이들 중 일부는 하기 반응식, 제조예, 및 실시예에 예시되어 있다. 기재된 각각의 경로에 대한 구체적 합성 단계는 상이한 방식으로, 또는 상이한 반응식으로부터의 단계를 함께 조합하여, 화학식 I, II, 및 III의 화합물, 또는 그의 염을 제조할 수 있다. 하기 반응식에서의 각각의 단계의 생성물은 추출, 증발, 침전, 크로마토그래피, 여과, 연화처리, 및 결정화를 포함하는 관련 기술분야에 익히 공지된 통상의 방법에 의해 회수될 수 있다. 하기 반응식에서, 달리 나타내지 않는 한, 모든 치환기는 상기 정의된 바와 같다. 시약 및 출발 물질은 통상의 기술자에게 용이하게 입수가능하다.
<반응식 1>
Figure pct00029
반응식 1, 단계 A에서, 브로모아세틸 브로마이드를 관련 기술분야에 익히 공지된 조건 하에 무기 염기, 예컨대 탄산칼륨 또는 유기 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민을 사용하여 N,O-디메틸히드록실아미드 히드로클로라이드로 처리하여 웨인렙(Weinreb) 아미드를 수득한다.
반응식 1, 단계 B에서, 웨인렙 아미드를 관련 기술분야에 익히 공지된 조건 하에 알릴 알콜 및 무기 염기, 예컨대 탄산칼륨으로 처리하여 알릴 에테르를 수득한다. 예를 들어, 웨인렙 아미드를 약 6-7 당량의 알릴 알콜 및 약 2 당량의 적합한 염기, 예컨대 탄산칼륨에 약 3시간에 걸쳐 약 30℃에서 첨가한다. 반응 혼합물을 약 2시간 동안 약 30℃에서 교반되도록 하고, 적합한 유기 용매, 예컨대 톨루엔을 첨가한다. 이어서, 혼합물을 약 0℃로 냉각시키고, 여과한다. 필터 케이크를 차가운 (약 0℃) 톨루엔으로 세척하고, 유기 여과물을 합하고, 수성 중황산칼륨으로 헹군다. 이어서, 유기 상을 물 및 과량의 알릴 알콜을 제거하기 위해 첨가된 추가의 톨루엔으로 농축시킨다. 유기부를 다시 물로 세척한 다음, 농축시켜 대부분의 톨루엔을 제거한다. 유기 잔류물을 최종적으로 증류시켜 알릴 에테르를 수득한다.
반응식 1, 단계 C에서, 4-브로모-1-플루오로-2-아이오도벤젠을 그리냐르 시약 예컨대 이소프로필마그네슘 클로라이드를 사용하여 알릴 에테르와 반응시켜 치환된 알릴옥시 에타논을 수득한다. 예를 들어, 약 1 당량의 적합한 그리냐르 시약, 예컨대 THF 중 이소프로필마그네슘 클로라이드를 적합한 유기 용매, 예컨대 THF 중 약 0.95 당량의 4-브로모-1-플루오로-2-아이오도벤젠에 약 0℃에서 교반하면서 첨가한다. 약 0℃에서 약 60분 후, 적합한 유기 용매, 예컨대 THF 중 약 1 당량의 알릴 에테르를 약 60분에 걸쳐 첨가한다. 이어서, 반응을 과량의 수성 염화암모늄으로 약 0℃에서 켄칭한다. 혼합물을 실온으로 가온하면서 적합한 유기 용매, 예컨대 헵탄을 켄칭된 반응 혼합물에 교반하면서 첨가한다. 이어서, 층을 분리하고, 유기 층을 물로 세척하고, 헵탄의 첨가로 농축시켜 물 및 THF를 제거하여 알릴옥시 에타논을 수득한다.
반응식 1, 단계 D에서, 비시클릭 이속사졸을 여러 방법에 의해, 예컨대 옥심을 히드록실아민을 사용하여 계내 형성하고, 이어서 비시클릭 이속사졸리딘 (PG = H)으로 고리화시키는 2-단계 절차를 사용하여 알릴옥시 에타논으로부터 형성할 수 있다. 대안적으로, 치환된 히드록실아민, 예컨대 1-페닐프로필 히드록실아민 p-톨루엔술폰산 염을 중탄산칼륨으로 처리하고, 이어서 티타늄 테트라이소프로폭시드와 함께 가열하여 니트론 중간체를 계내 수득하였으며, 이를 질소 보호된 비시클릭 이속사졸로 고리화시켰다. 예를 들어, 적합한 1-페닐프로필 히드록실아민 p-톨루엔술폰산 염, 예컨대 (R)-N-(1-페닐프로필)히드록실아민 p-톨루엔술폰산 염 (문헌 [Patel, I.; Smith, N.A.; Tyler, S. N. G. Organic Process Research & Development 2009, 13, 49-53] 참조)을 약 2.75 당량의 중탄산칼륨, 물, 및 적합한 유기 용매, 예컨대 MTBE로 처리한다. 층을 분리하고, 유기 층을 수성 염화나트륨으로 세척한다. 적합한 유기 용매를 유기 층에 첨가하고, 대부분의 MTBE 및 물을 약 50℃에서 증류에 의해 제거한다. 헵탄 중 약 1 당량의 알릴옥시 에타논의 약 20-25% 중량% 용액을 헵탄 중 1-페닐프로필 히드록실아민에 약 50℃에서 첨가한다. 이어서, 약 1.5 당량의 티타늄 테트라이소프로폭시드를 첨가하고, 혼합물을 약 55-60℃에서 약 10시간 동안 가열한다 (티타늄 (IV) 에톡시드를 또한 사용할 수 있음). 이어서, 질소 보호된 비시클릭 이속사졸을 관련 기술분야에 익히 공지된 조건, 예컨대 농축, 냉각, 및 여과에 의한 수집 하에 단리시킨다.
반응식 1, 단계 E에서, 비시클릭 이속사졸을 질소 보호된 아닐린 비시클릭 이속사졸리딘으로 전환시킨다. 예를 들어, 약 1 당량의 비시클릭 이속사졸리딘을 적합한 유기 용매, 예컨대 DMF 중에서 약 4 당량의 아세트아미드, 약 0.2 당량의 적합한 촉매, 예컨대 아이오딘화구리 (I), 약 0.7 당량의 아이오딘화칼륨, 약 2 당량의 인산삼칼륨, 및 약 0.8 당량의 N,N-디메틸에틸렌디아민과 합한다. 이어서, 반응 혼합물을 약 110℃에서 약 4시간 동안 가열한다. 질소 보호된 아닐린 비시클릭 이속사졸리딘을 관련 기술분야에 익히 공지된 기술 및 조건을 사용하여 단리시킨다. 예를 들어, 반응 혼합물을 약 30℃로 냉각시키고, 적합한 유기 용매, 예컨대 이소프로필 아세테이트와 수성 염화암모늄 사이에 분배한다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가로 이소프로필 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 합하고, 수성 염화암모늄으로 세척하고, 유기 층을 적합한 유기 용매, 예컨대 크실렌과 혼합한다. 이어서, 유기 혼합물을 증류하여 대부분의 이소프로필 아세테이트 및 잔류 DMF를 제거한다. 이어서, 유기 혼합물을 약 0℃로 냉각시키고, 생성된 고체 질소 보호된 아닐린 비시클릭 이속사졸리딘을 여과에 의해 수집한다.
반응식 1, 단계 F에서, 질소 보호된 아닐린 비시클릭 이속사졸리딘 고리를 개환시키고, 이속사졸리딘 질소를 관련 기술분야에 익히 공지된 표준 조건 하에 또한 탈보호시켜 아미노-히드록시메틸-테트라히드로푸란을 수득할 수 있다. 예를 들어, 약 1 당량의 질소 보호된 아닐린 비시클릭 이속사졸리딘 고리를 약 0.2 당량의 염화아연 및 프로판올/물의 혼합물 중에 슬러리화시킨 20 중량% 로딩의 탄소상 물 습윤 황화 5% 팔라듐 촉매 및 약 0.9 당량의 HCl과 합한다. 혼합물을 약 50℃에서 수소 하에 약 300-400 kPa에서 약 16시간 동안 가열한다. 이어서, 촉매를 여과에 의해 제거하고, 필터 케이크를 프로판올로 헹군다. 이어서, 대부분의 물을 공비 증류와 추가의 프로판올 첨가에 의해 여과물로부터 제거한다. 추가의 HCl을 물 중에 첨가 (약 0.1 당량)하고, 고체를 수집하여 아미노-히드록시메틸-테트라히드로푸란을 수득한다. 대안적으로 HOAc 중 분말화 아연 또는 라니 Ni를 수소화 조건 하에 사용하여 이속사졸리딘 고리를 개환시킬 수 있다.
반응식 1, 단계 G에서, 아미노-히드록시메틸-테트라히드로푸란을 먼저 적합한 질소 보호기로 보호한다. 히드록실 기를 관련 기술분야에 익히 공지된 조건 하에 후속적으로 산화시켜 알데히드를 수득한다. 예를 들어, 아미노-히드록시메틸-테트라히드로푸란을 적합한 유기 용매, 예컨대 THF 중에서 약 2-3 당량의 적합한 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민 및 약 1.2-1.4 당량의 적합한 질소 보호기 시약, 예컨대 디-tert-부틸 디카르보네이트와 합한다. 반응물을 약 50℃에서 약 15-18시간 동안 교반하고, 생성된 질소 보호된 중간체를 관련 기술분야에 익히 공지된 기술을 사용하여 단리시키고, 정제한다. 예를 들어, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축시킨다. 잔류물을 10% 시트르산과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고, 농축시켜 질소 보호된 중간체를 수득한다. 대안적으로, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시킨다. 이어서, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 상에서 적합한 용리액, 예컨대 메탄올:디클로로메탄 구배 0:10에서 1:10으로 용리시키면서 정제하여 단계 G, 하위단계 1의 질소 보호된 중간체를 수득한다. 이어서, 단계 G, 하위단계 2에서 질소 보호된 중간체를 통상의 기술자에게 익히 공지된 조건 하에 알데히드로 산화시킨다. 예를 들어, 적합한 유기 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에 용해된 상기 직접 제조된 질소 보호된 중간체를 적합한 산화제, 예컨대 디클로로메탄 중 약 1.7 당량의 피리디늄 클로로크로메이트, 4Å 분자체, 및 약 2.3 당량의 아세트산암모늄의 교반 혼합물에 첨가한다. 현탁액을 실온에서 약 35분 내지 약 2시간 동안 교반한다. 이어서, 단계 G, 하위단계 2의 생성된 알데히드 화합물을 관련 기술분야에 익히 공지된 기술을 사용하여 단리시키고, 정제한다. 예를 들어, 반응 혼합물을 감압 하에 부분적으로 농축시키고, 적합한 유기 용매, 예컨대 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 실리카 겔을 통해 여과한다. 실리카 겔을 에틸 아세테이트로 추가로 헹구고, 여과물을 합한 다음, 감압 하에 농축시켜 알데히드를 수득한다. 대안적으로, 적합한 유기 용매, 예컨대 DMSO 중에 용해된 상기 직접 제조된 질소 보호된 중간체에 2-아이오도옥시벤조산 (IBX)을 첨가하고, 혼합물을 약 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 탄산나트륨 수용액에 첨가하고, MTBE를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 약 15분 동안 교반하고, 규조토를 통해 여과하고, 유기 층을 수집하고, 농축시켜 단계 G, 하위단계 2의 알데히드 화합물을 수득한다.
반응식 1, 단계 H, 하위단계 1에서, 단계 G의 알데히드를 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트) (또한 셀렉트플루오르(Selectfluor)™로서 지칭됨)를 사용하여 플루오린화시켜 플루오린화 화합물을 수득한 다음, 알데히드를 하위단계 2에서 환원시켜 플루오린화 1급 알콜을 수득한다. 예를 들어, 알데히드를 적합한 유기 용매, 예컨대 THF 중에 용해시키고, 약 1.08 당량의 적합한 2급 시클릭 아민, 예컨대 피롤리딘 또는 D-(+)-프롤린으로 처리한다. 용액을 실온에서 약 5 내지 10분 동안 교반하고, 약 1.15 당량의 셀렉트플루오르™로 처리하고, 반응물을 약 2 내지 3시간 동안 교반한다. 이어서, 반응을 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 적합한 유기 용매, 예컨대 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 추출물을 합하고, 적합한 건조제, 예컨대 무수 황산마그네슘 또는 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시킨다. 대안적으로, 약 1.1 당량의 D-(+)-프롤린을 2,2,2-트리플루오로-에탄올 중 알데히드의 용액에 첨가하고, 이를 탄산칼륨 및 3Å 분자체로 처리하고, 사용 전에 여과한다. 다른 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, THF, 및 디클로로메탄을 또한 사용할 수 있으며, 이는 상이한 부분입체선택성을 생성할 수 있다. 3Å 분자체 (500 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 약 4시간 동안 교반한다. 약 1.3 당량의 셀렉트플루오르™를 혼합물에 첨가하고, 이를 약 36시간 동안 교반한다. 혼합물을 관련 기술분야에 익히 공지된 기술을 사용하여 농축시키고, 정제하여 단계 H, 하위단계 1의 미반응 플루오린화 생성물을 수득한다.
단계 H, 하위단계 2에서, 잔류물을 적합한 유기 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 중에 용해시키고, 1.07-1.4 당량의 적합한 환원제, 예컨대 수소화붕소나트륨 또는 소듐 테트라히드로보레이트로 처리한 다음, 반응물을 실온에서 약 30분 내지 2시간 동안 교반한다. 이어서, 반응을 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하거나 또는 잔류물로 증발시키고, 적합한 유기 용매, 예컨대 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 추출물을 합하고, 적합한 건조제, 예컨대 무수 황산마그네슘 또는 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 플루오린화 1급 알콜을 수득한다. 이어서, 이 조 물질을 관련 기술분야에 익히 공지된 기술, 예컨대 실리카 겔 상에서 적합한 용리액, 예컨대 0:10에서 1:10의 메탄올:디클로로메탄 구배 또는 에틸 아세테이트/헥산 (1:1)을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 단계 H의 정제된 플루오린화 1급 알콜을 수득한다. 직접 플루오린화를 달성하기 위한 통상의 기술자에게 익히 공지된 다른 방법은 셀렉트플루오르™, 구리(I) 비스이민 착물, 및 음이온성 상-이동 촉매 및 N-히드록시프탈이미드 또는 N,N-디히드록시피로멜리트이미드 및 셀렉트플루오르™를 이용한다. 셀렉트플루오르™에 더하여 사용될 수 있는 플루오린화 시약은 다음: N-플루오로피리디늄 트리플루오로메탄술포네이트 및 N-플루오로벤젠술폰이미드를 포함하며, 이는 상이한 부분입체선택성을 생성할 것이다.
<반응식 2>
Figure pct00030
반응식 2, 단계 I에서, 단계 H의 플루오린화 1급 알콜을 표준 조건 하에 탈보호시키고, 이어서 탈보호된 아민을 관련 기술분야에 익히 공지된 조건을 이용하여 티오우레아로 전환되도록 한다. 예를 들어, 하위단계 1, 탈보호에서, 플루오린화 1급 알콜을 적합한 유기 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에 용해시키고, 과량의 적합한 산 예컨대 약 15 당량의 트리플루오로아세트산으로 처리한다. 반응물을 실온에서 약 2 내지 3시간 동안 교반한다. 이어서, 반응물을 감압 하에 농축시키고, 톨루엔으로 공비혼합한다. 하위 단계 2, 티오우레아 형성에서, 이어서 잔류물을 적합한 유기 용매, 예컨대 THF 중에 용해시키고, 약 1.1 당량의 적합한 유기 아민, 예컨대 트리에틸아민, 및 약 1.06 당량의 벤조일 이소티오시아네이트로 처리한다. 이어서, 반응물을 실온에서 약 16 내지 18시간 동안 교반한 다음, 수성 포화 중탄산나트륨으로 켄칭한다. 이어서, 켄칭된 반응물을 적합한 유기 용매, 예컨대 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 추출물을 합하고, 적합한 건조제, 예컨대 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 단계 I의 조 티오우레아 생성물을 수득한다. 이어서, 이 조 물질을 관련 기술분야에 익히 공지된 기술, 예컨대 실리카 겔 상에서 적합한 용리액, 예컨대 0:10에서 1:10의 메탄올:디클로로메탄 구배를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 정제된 티오우레아를 수득한다.
반응식 2, 단계 J, 고리화에서, 단계 I의 티오우레아를 표준 조건 하에 보호된 비시클릭 아미노티아진으로 고리화시킨다. 예를 들어, 티오우레아를 적합한 유기 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에 용해시키고, 약 1.44 당량의 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로페닐아민으로 처리한다. 이어서, 반응물을 실온에서 약 3 내지 4시간 동안 교반하고, 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭한다. 이어서, 켄칭된 반응물을 적합한 유기 용매, 예컨대 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 추출물을 합하고, 적합한 건조제, 예컨대 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 단계 J의 조 비시클릭 아미노티아진 생성물을 수득한다. 이어서, 조 물질을 관련 기술분야에 익히 공지된 기술, 예컨대 실리카 겔 상에서 적합한 용리액, 예컨대 0:1에서 1:0의 에틸 아세테이트:헥산 구배를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 정제된 비시클릭 아미노티아진을 수득한다.
반응식 2, 단계 K에서, 단계 J의 비시클릭 아미노티아진 생성물을 하위단계 1에서 관련 기술분야에 익히 공지된 조건 하에 탈보호시킨 다음, 하위단계 2에서, 관련 기술분야에 익히 공지된 조건 하에 적합한 아릴 아실 클로라이드 (A-(C=O)-Cl) (여기서, "A"는 본원에 정의된 바와 같음)로 아미드화를 수행하여, 화학식 I 또는 화학식 IIIa (Z는 S임)의 화합물을 수득한다. 예를 들어, 비시클릭 아미노티아진을 적합한 유기 용매, 예컨대 에탄올 중에서 약 5.6 당량의 O-메틸히드록실아민 히드로클로라이드 및 약 5.9 당량의 피리딘과 합하고, 약 50℃에서 약 16시간 동안 가열한다. 이어서, 약 25 당량의 적합한 산, 예컨대 진한 염산을 첨가하고, 반응물을 약 50℃에서 추가로 24시간 동안 가열한다. 이어서, 반응물을 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 조 탈보호된 디아미노 화합물을 수득하며, 이어서 이를 관련 기술분야에 익히 공지된 기술, 예컨대 실리카 겔 상에서 적합한 용리액, 예컨대 메탄올/디클로로메탄 구배 0:10에서 1:10 중 7M 암모니아를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 정제된 탈보호된 디아미노 화합물을 수득한다.
대안적으로, 단계 J의 비시클릭 아미노티아진 생성물을 적합한 유기 용매, 예컨대 에탄올 중에서 약 9.4 당량의 O-메틸히드록실아민 히드로클로라이드 및 약 9.9 당량의 피리딘과 합하고, 약 50℃에서 약 18시간 동안 가열한다. 이어서, 반응물을, 예를 들어, 적합한 용리액, 예컨대 메탄올에 이어서 메탄올 중 7M 암모니아를 이용하는 SCX 칼럼의 사용에 의해 직접 정제한다. 이어서, 정제된 물질을 적합한 유기 용매, 예컨대 에탄올 중에 용해시키고, 약 16 당량의 적합한 산, 예컨대 진한 염산으로 처리하고, 50℃에서 약 23시간 동안 가열한다. 이어서, 반응물을 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 조 탈보호된 디아미노 화합물을 수득하며, 이를 관련 기술분야에 익히 공지된 기술, 예컨대 적합한 용리액, 예컨대 메탄올에 이어서 메탄올 중 7M 암모니아를 이용하는 플래쉬 크로마토그래피 또는 SCX 칼럼에 의해 정제할 수 있다.
이어서, 탈보호된 디아미노를 단계 K, 하위단계 2에서 관련 기술분야에 익히 공지된 조건 하에, 예를 들어, 아릴 아실 클로라이드를 사용하여 아미드화시켜 화학식 I 또는 화학식 IIIa의 화합물을 수득한다. 예를 들어, 2 당량의 옥살릴 클로라이드를 적합한 유기 용매, 예컨대 아세토니트릴 중 2.2 당량 DMF에 첨가하고, 반응물을 약 10분 동안 교반하다. 약 2.05 당량의 적절히 치환된 아릴 카르복실산 (A-CO2H)을 반응물에 첨가하고, 이를 약 30 내지 60분 동안 교반되도록 하여 약 2당량의 상응하는 아릴 아실 클로라이드를 생성한다. 약 1 내지 2 당량의 새로 제조된 아릴 아실 클로라이드를 상기 제조된, 에탄올:물 (약 1:1 vol) 중 탈보호된 디아미노 화합물의 용액에 약 50℃에서 적가한다. 반응물을 50℃에서 약 45 내지 90분 동안 가열한다. 이어서, 화학식 I 또는 화학식 IIIa의 생성된 화합물을 관련 기술분야에 익히 공지된 기술 및 조건을 사용하여 단리시키고, 정제한다. 예를 들어, 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨과 합하고, 적합한 유기 용매, 예컨대 디클로로메탄으로 추출한다. (반응 혼합물을 또한 SCX 칼럼 상에 직접 로딩하고, 정제한 다음, 추가로 실리카 겔에 의해 정제할 수 있음.) 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 감압 하에 농축시켜 화학식 I 또는 화학식 IIIa에 대한 조 물질을 수득한다. 이어서, 조 물질을, 예를 들어, 실리카 겔 상에서 적합한 용리액, 예컨대 0:10에서 1:10의 메탄올/디클로로메탄 구배 중 7M 암모니아를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다. 정제된 물질을 고분해능 C18 칼럼을 사용하는 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 적합한 용리액, 예컨대 5% 메탄올을 함유하는 10 mM 중탄산암모늄 수용액 중 5에서 60%의 아세토니트릴 구배로 용리시키면서 추가로 정제할 수 있다. 이어서, 생성물을 함유하는 용리액을 4:1 클로로포름:이소프로판올로 추출한다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 화학식 I 또는 화학식 IIIa의 추가로 정제된 화합물을 유리 염기로서 수득한다.
대안적으로 통상의 기술자는 카르복실산 및 아민의 반응으로부터 생성되는 아미드 형성을 위한 다수의 방법 및 시약이 존재함을 인지할 것이다. 예를 들어, 커플링 시약 및 아민 염기, 예컨대 DIPEA 또는 트리에틸아민의 존재 하에서의 적절한 아릴 카르복실산 (A-CO2H)과의 탈보호된 디아미노 화합물의 반응으로 화학식 I 또는 화학식 IIIa의 화합물을 수득할 것이다. 커플링 시약은 카르보디이미드, 예컨대 DCC, DIC, EDCI, 및 방향족 커플링 시약, 예컨대 HOBt 및 HOAt를 포함한다. 추가로, 비-친핵성 음이온의 우로늄 또는 포스포늄 염, 예컨대 HBTU, HATU, PyBOP, 및 PyBrOP를 보다 전통적인 커플링 시약 대신 사용할 수 있다. 첨가제 예컨대 DMAP를 사용하여 반응을 증진시키고, 화학식 I 또는 화학식 IIIa의 화합물을 수득할 수 있다.
<반응식 3>
Figure pct00031
반응식 3, 단계 L, 하위단계 1에서, 플루오린화 1급 알콜 (반응식 1, 단계 H에서 제조됨)을 표준 조건 하에 탈보호시키고, 이어서 하위단계 2a 및 2b에서 중화, 티오우레아 형성 및 고리화시켜 보호된 비시클릭 아미노옥사진을 수득한다. 예를 들어, 하위단계 1에서, 플루오린화 1급 알콜을 적합한 유기 용매, 예컨대 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄 중에 용해시키고, 과량의 적합한 산, 예컨대 염산 (1,4-디옥산 중 4 M) 또는 트리플루오로아세트산으로 처리한다. 반응물을 실온에서 약 2시간 내지 밤새 교반한다. 이어서, 탈보호된 아민을 관련 기술분야에 익히 공지된 기술 예컨대 여과로 염으로서 단리시킨다. 대안적으로 하위단계 1에 대해, 에탄올을 에틸 아세테이트 중 과량의 아세틸 클로라이드의 용액에 약 0℃에서 적가하고, 약 30분 동안 교반한다. 플루오린화 1급 알콜 (반응식 1, 단계 H)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반한다. 이어서, 탈보호된 아민 염을 관련 기술분야에 익히 공지된 기술, 예컨대 여과로 단리시킨다. 이어서, 하위단계 2a에 대한 중화 및 티오우레아 형성을 위해, 탈보호된 아민 염을 적합한 유기 용매, 예컨대 아세토니트릴 또는 테트라히드로푸란 중에 용해시키고, 약 1.1 당량의 적합한 유기 아민, 예컨대 트리에틸아민으로 처리하여 아민을 중화시키고, 약 1.05 당량의 벤조일 이소티오시아네이트를 첨가하여 중간체 티오우레아를 형성한다. 이어서, 반응물을 5℃에서 약 1시간 동안 교반하거나 또는 약 70℃로 2시간 동안 가열한다. 하위단계 2b에서 고리화시키고 보호된 비시클릭 아미노옥사진을 형성하기 위해, 약 1.1 당량의 트리메틸실릴 클로라이드 및 DMSO를 첨가하고, 교반을 약 2시간 동안 계속한다. 반응을 인산칼륨 이염기성 (20%)으로 켄칭하여 pH를 7-8로 조정하고, 생성물을 관련 기술분야에 익히 공지된 기술을 사용하여 단리시켜 단계 L의 보호된 비시클릭 아미노옥사진 생성물을 수득한다. 대안적으로, 아민 염을 단계 L, 단계 2a에 대해 상기 기재된 바와 같이 트리에틸아민으로 중화시키고, 벤조일카르바메이트로 처리하여 N-카르바모일 벤즈아미드 중간체를 형성할 수 있고, 이어서 이를 유기 용매 예컨대 디클로로메탄 중에 약 -78℃에서 디에틸아미노황 트리플루오라이드로 고리화시키고, 대략 실온으로 1시간에 걸쳐 가온한다. 생성물을 관련 기술분야에 공지된 기술을 사용하여 단리시켜 단계 L의 보호된 비시클릭 아미노옥사진 생성물을 수득한다.
반응식 3, 단계 M에서, 보호된 비시클릭 아미노옥사진의 탈보호가 먼저 완료되고, 이어서 아닐린을 관련 기술분야에 익히 공지된 조건 하에 탈보호시키고, 이어서 적합한 아릴 아실 클로라이드-A (여기서 "A"는 본원에 정의된 바와 같음)로의 하위단계 2에서의 아닐린의 아미드화로 화학식 II 또는 화학식 IIIb (Z는 O임)의 화합물을 수득한다. 예를 들어, 단계 M, 하위단계 1에서, 보호된 비시클릭 아미노옥사진을 메탄올 중 약 1.1 당량의 수산화리튬의 용액에 첨가하고, 40℃로 약 18시간 동안 가열하여 비시클릭 아미노옥사진 상의 아미노 기를 탈보호시킨다. 이어서, 아닐린을 관련 기술분야에 익히 공지된 조건 예컨대 수성 1M 염산을 사용하고 90℃로 약 3시간 동안 가열하는 산성 조건 하에 탈보호시킨다. 이어서, 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 층을 분리하고, 수성 수산화나트륨 용액으로 처리하여 pH를 약 10으로 조정한다. 이어서, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 감압 하에 농축시켜 탈보호된 조 디아미노 화합물을 수득한다. 이어서, 탈보호된 조 디아미노 화합물을 관련 기술분야에 익히 공지된 기술, 예컨대 실리카 겔 상에서 적합한 용리액, 예컨대 메탄올/디클로로메탄 중 7M 암모니아로 구배로 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 정제된 탈보호된 디아미노 화합물을 수득한다.
이어서, 반응식 3, 단계 M, 하위단계 2에서, 탈보호된 디아미노 화합물을 관련 기술분야에 익히 공지된 조건 하에, 예를 들어 아릴 아실 클로라이드를 사용하여 아닐린 질소에서 아미드화시켜 화학식 II 또는 화학식 IIIb의 화합물을 수득한다. 예를 들어, 약 1 당량의 옥살릴 클로라이드 및 촉매량의 DMF를 적합한 유기 용매 예컨대 아세토니트릴 중 약 1.07 당량의 아릴 카르복실산 (A-CO2H)에 첨가하고, 혼합물을 약 10분 동안 교반한다. 이어서, 이 혼합물을 에탄올 및 물 중 탈보호된 디아미노 화합물의 50℃ 용액에 첨가하고, 약 50℃에서 약 10분 동안 교반한다. 이어서, 화학식 II 또는 화학식 IIIb의 생성된 화합물을 관련 기술분야에 익히 공지된 기술 및 조건을 사용하여 단리시키고, 정제한다. 예를 들어, 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨과 합하고, 적합한 유기 용매, 예컨대 에틸 아세테이트로 추출한다. 이어서, 조 물질을, 예를 들어, 실리카 겔 상에서 적합한 용리액, 예컨대 메탄올/디클로로메탄 중 7M 암모니아의 구배를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 화학식 II 또는 화학식 IIIb의 화합물을 유리 염기로서 수득할 수 있다.
대안적으로, 반응식 3, 단계 N, 하위단계 1에서, 반응식 1, 단계 H의 플루오린화 1급 알콜을 단계 L, 하위단계 1에 대해 상기 기재된 바와 같이 탈보호시키고, 하위단계 2a 및 2b에서 먼저 아민을 보호시키지 않으면서 중화시키고, 고리화시키고, 하위단계 3에서 관련 기술분야에 익히 공지된 조건 하에 아미드화시킨다. 예를 들어, 아민을 하위단계 1에서 관련 기술분야에 익히 공지된 산성 조건 하에 과량의 적합한 산 예컨대 염산 (1,4-디옥산 중 4 M) 또는 트리플루오로아세트산을 사용하여 탈보호시킬 수 있다. 이어서, HCl 염으로서의 탈보호된 아민을 관련 기술분야에 익히 공지된 기술 예컨대 여과로 단리시킨다. 보호된 아닐린, 히드록실 HCl 아민을 하위단계 2b에서 적합한 유기 용매 예컨대 디클로로메탄 중에 용해시킴으로써 중화시키고, 약 1.2 당량의 유기 염기 예컨대 트리에틸아민으로 처리하고, 약 10분 동안 교반하고, 농축시킨다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 40℃로 약 10분 동안 가열하고, 이어서 농축시켜 중화가 완결되도록 보장한다. 고리화는 하위단계 2b에서 에탄올 및 브로민화시아노겐을 잔류물에 첨가함으로써 완결되고, 혼합물을 약 120℃로 약 4시간 동안 가열한다. 용매의 증발에 이어서, 잔류물을 물 및 1.0 M 염산 중에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 세척한다. 수성 추출물을 진한 수성 염산으로 처리하고, 50℃에서 약 48시간 동안 교반한다. 혼합물을 냉각시키고, pH를 수성 수산화나트륨을 사용하여 염기성으로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 조 아닐린 아미노 비시클릭 옥사진의 정제는 메탄올 및 디클로로메탄 중 7 M 암모니아와 같은 구배로 용리시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 달성될 수 있다. 단계 N, 하위단계 3에서, 이 물질을 단계 M, 하위단계 2에 상기 기재된 바와 같이 아닐린 아민에서 아미드화시켜 화학식 II 또는 화학식 IIIb의 화합물을 수득한다.
대안적으로 통상의 기술자는 반응식 2 하에 상기 기재된 바와 같이 카르복실산 및 아민의 반응으로부터 생성되는 아미드 형성을 위한 다수의 방법 및 시약이 존재하고, 반응식 3에 또한 적용시킬 수 있음을 인지할 것이다.
화학식 I, II 및 III의 화합물의 제약상 허용되는 염, 예컨대 히드로클로라이드 염은, 관련 기술분야에 익히 공지된 표준 조건 하에서의 적합한 용매 중 적절한 제약상 허용되는 산과의 화학식 I, II, 또는 III (IIIa 및 IIIb 포함)의 적절한 유리 염기의 반응에 의해 형성될 수 있다. 추가로, 이러한 염의 형성은 질소 보호기의 탈보호 시 동시에 발생할 수 있다. 이러한 염의 형성은 관련 기술분야에 익히 공지되고 인지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Gould, P.L., "Salt selection for basic drugs," International Journal of Pharmaceutics, 33: 201-217 (1986); Bastin, R.J., et al. "Salt Selection and Optimization Procedures for Pharmaceutical New Chemical Entities," Organic Process Research and Development, 4: 427-435 (2000); 및 Berge, S.M., et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19, (1977)]을 참조한다.
하기 제조예 및 실시예는 본 발명을 추가로 예시한다.
제조예 1
2-(알릴옥시)-N-메톡시-N-메틸아세트아미드
Figure pct00032
반응식 1, 단계 A 및 B: 브로모아세틸 브로마이드 (1.06 당량)를 0℃에서 물 (4 mL/g), 톨루엔 (4 mL/g), 및 K2CO3 (1.15 당량)의 교반하는 혼합물 중 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (1.0 당량) (부피는 mL/이 화합물의 g 단위임)의 용액에 첨가하였다. 실온으로 1시간에 걸쳐 가온한 후, 층을 분리하고, 수성 층을 톨루엔 (2 mL/g)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시켜 약 20% 톨루엔을 함유하는 중간체 2-브로모-N-메톡시-N-메틸-아세트아미드를 수득하였다. 2-브로모-N-메톡시-N-메틸-아세트아미드를 알릴 알콜 (6.3 당량) 및 K2CO3 (2 당량)의 혼합물에 3시간에 걸쳐 30℃에서 첨가하였다. 30℃에서 2시간 후, 톨루엔 (4 mL/g)을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 여과하였다. 필터 케이크를 차가운 (0℃) 톨루엔 (2.7 mL/g)으로 헹구고, 합한 여과물을 물 중 KHSO4의 3 중량% 용액 (0.6 mL/g)으로 세척하였다. 추가의 톨루엔 (11 mL/g)을 첨가하면서 톨루엔 용액을 농축시켜 물 및 알릴 알콜을 제거하였다. 농축된 톨루엔 용액을 물 (0.5 g/g)로 세척하고, 추가로 농축시켜 대부분의 톨루엔을 제거한 다음, 증류시켜 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS (m/z): 160 (M+H).
제조예 2
(3aS,6aS)-6a-(5-브로모-2-플루오로페닐)-1-((R)-1-페닐프로필)헥사히드로푸로[3,4-c]이속사졸
Figure pct00033
반응식 1, 단계 C 및 D: 0℃에서 THF (4.6 mL/g) 중 4-브로모-1-플루오로-2-아이오도벤젠 (0.95 당량)에 이소프로필마그네슘 클로라이드 (1.0 당량, THF 중 20 중량%)를 첨가하였다. 0℃에서 약 60분 후, THF (2.2 mL/g) 중 2-(알릴옥시)-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (1.0 당량) (이 스테이지에 대한 부피는 mL/이 화합물의 g 단위임)의 용액을 약 60분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 물 (5.8 mL/g) 중 NH4Cl (4.3 당량)의 용액으로 켄칭한다. 혼합물을 실온으로 가온하면서 헵탄 (7.2 mL/g)을 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 물 (7.2 mL/g)로 세척하였다. 추가의 헵탄 (4 mL/g)을 첨가하여 물 및 THF를 제거하면서 유기 층을 농축시켰다. 중간체, 2-알릴옥시-1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)에타논을 헵탄 중 용액 (대략 20-25 중량%)으로서 수득하였다.
(R)-N-(1-페닐프로필)히드록실아민 p-톨루엔술폰산 염을 KHCO3 (2.75 당량), 물 (6.6 mL/g), 및 메틸 tert-부틸에테르 (6.8 mL/g)로 처리하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 물 중 NaCl (2.8 mL/g)의 25 중량% 용액으로 세척하였다. 헵탄 (12 mL/g)을 첨가하고, 대부분의 MTBE 및 물을 증류에 의해 약 50℃에서 제거하였다. 헵탄 중 2-알릴옥시-1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)에타논 (1 당량, 이 스테이지에 대한 부피는 mL/이 화합물의 g 단위임)의 20-25 중량% 용액을 50℃에서 (R)-N-(1-페닐프로필)히드록실아민 헵탄 혼합물에 첨가하였다. 티타늄 테트라이소프로폭시드 (1.5 당량)를 첨가하고, 혼합물을 약 55-60℃에서 약 10시간 동안 가열하였다. 추가의 헵탄 (6 mL/g)을 첨가하면서 혼합물을 약 35 - 50℃에서 농축시켰다. 60%의 예상되는 생성물 수율에 비해 총 부피가 약 5 mL/g일때 증류를 중단시켰다. 혼합물을 -10℃로 냉각시키고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 차가운 (- 10℃) 헵탄 (1 mL/g)으로 2회 헹구고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS (79Br/81Br에 대한 m/z): 406/408 (M+H).
제조예 3
N-(4-플루오로-3-((3aS,6aS)-1-((R)-1-페닐프로필)헥사히드로푸로[3,4-c]이속사졸-6a-일)페닐)아세트아미드
Figure pct00034
반응식 1, 단계 E: (3aS,6aS)-6a-(5-브로모-2-플루오로페닐)-1-((R)-1-페닐프로필)헥사히드로푸로[3,4-c]이속사졸 (1.0 당량, 부피는 mL/이 화합물의 g 단위임), 아세트아미드 (4 당량), 아이오딘화구리 (I) (0.2 당량), 아이오딘화칼륨 (0.7 당량), K3PO4 (2.0 당량), N,N-디메틸에틸렌디아민 (0.8 당량) 및 DMF (4 mL/g)의 혼합물을 110℃에서 약 4시간 동안 가열하였다. 30℃로 냉각시킨 후, 혼합물을 이소프로필 아세테이트 (3.7 mL/g)와 물 중 10 중량% NH4Cl (5.7 mL/g) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 이소프로필 아세테이트 (2 mL/g)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 중 10 중량% NH4Cl (1 mL/g)로 2회 세척하였다. 유기 층을 크실렌 (4.3 mL/g)과 혼합하고, 혼합물을 진공 하에 증류시켜 대부분의 이소프로필 아세테이트 및 잔류 DMF를 제거하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 크실렌 (0.7 mL/g)으로 2회 헹구고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS (m/z): 385 (M+H).
제조예 4
N-(3-((3S,4R)-3-아미노-4-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-3-일)-4-플루오로페닐)아세트아미드 히드로클로라이드
Figure pct00035
반응식 1, 단계 F: N-(4-플루오로-3-((3aS,6aS)-1-((R)-1-페닐프로필)헥사히드로푸로[3,4-c]이속사졸-6a-일)페닐)아세트아미드 (1.0 당량, 부피는 mL/이 화합물의 g 단위임), 염화아연 (0.2 당량), 및 20 중량% 로딩의 물 습윤, 황화 5% Pd/C 촉매의 혼합물을 1-프로판올 (4 mL/g), 물 (3.8 mL/g), 및 HCl (0.9 당량, 물 중 33 중량%)로 슬러리화시킨다. 혼합물을 50℃에서 수소압 (약 300-400 kPa) 하에 약 16시간 동안 가열하였다. 촉매를 약 50℃에서 여과에 의해 제거하고, 필터 케이크를 1-프로판올 (2.9 mL/g)로 헹구었다. 대부분의 물을 추가의 1-프로판올 (10.5 mL/g)을 사용하여 합한 여과물로부터 공비 증류에 의해 제거하였다. 추가의 HCl (0.1 당량, 물 중 33 중량%)을 혼합물에 첨가하고, 고체를 여과에 의해 제거하고, 1-프로판올 (1 mL/g)로 2회 헹구고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS (m/z): 269 (M+H).
제조예 5
tert-부틸 N-[(3S,4R)-3-(5-아세트아미도-2-플루오로-페닐)-4-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-3-일]카르바메이트
방법 A
Figure pct00036
반응식 1, 단계 G 하위단계 1 (보호): 50℃에서 테트라히드로푸란 중 N-[3-[(3S,4R)-3-아미노-4-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-3-일]-4-플루오로-페닐]아세트아미드 히드로클로라이드 (60.0 g, 197 mmol), 트리에틸아민 (85.0 mL, 610 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (60.0 g, 272 mmol)의 용액을 50℃에서 15.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 메탄올/디클로로메탄 (0:10)에서 메탄올/디클로로메탄 (1:10)으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (71.0 g, 98%)을 수득하였다. ES/MS (m/e): 269 (M-99).
방법 B 제조예 5
디-tert-부틸디카르보네이트 (130 g, 591 mmol)를 THF (1.2 L) 중 N-(3-((3S,4R)-3-아미노-4-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-3-일)-4-플루오로페닐)아세트아미드 히드로클로라이드 (150 g, 492 mmol) 및 트리에틸아민 (137 mL, 984 mmol)의 용액에 첨가하였다. 50℃에서 질소 하에 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 서서히 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 10% 시트르산 수용액 (500 mL)과 에틸 아세테이트 (1 L) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 150 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 진공 하에 일정한 중량으로 건조시켜 표제 화합물 (192 g, 95.3%)을 수득하였다.
Figure pct00037
제조예 6
tert-부틸 N-[(3S,4S)-3-(5-아세트아미도-2-플루오로-페닐)-4-포르밀-테트라히드로푸란-3-일]카르바메이트
방법 A
Figure pct00038
반응식 1, 단계 G, 하위단계 2 (산화): 피리디늄 클로로크로메이트 (10.0 g, 45.5 mmol), 4Å 분자체 (20.0 g) 및 아세트산암모늄 (5.00 g, 62.3 mmol)의 혼합물을 미세 분말로 분쇄하고, 디클로로메탄 (150 mL)을 첨가하였다. 이어서, 디클로로메탄 (100 mL) 중 tert-부틸 N-[(3S,4R)-3-(5-아세트아미도-2-플루오로-페닐)-4-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-3-일]카르바메이트 (10.0 g, 27.1 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 주위 온도에서 35분 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켜 대략 100 mL 부피의 디클로로메탄을 수득하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 (200 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실리카 겔 케이크를 통해 여과하였다. 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하고, 합한 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (71.0 g, 98%)을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다. ES/MS (m/e): 267 (M-99).
방법 B 제조예 6
2-아이오도벤조산 (45% w/w, 88.3 g, 142 mmol)을 DMSO (200 mL) 중 tert-부틸 N-[(3S,4R)-3-(5-아세트아미도-2-플루오로-페닐)-4-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-3-일]카르바메이트 (50.0 g, 129 mmol)의 용액에 실온에서 조금씩 첨가하였다. 22℃에서 18시간 동안 교반한 후, 온도를 25℃ 미만으로 유지하면서 반응 혼합물을 탄산나트륨 수용액 (500 mL)에 첨가하였다. 메틸-t-부틸 에테르를 첨가 (500 mL)하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 메틸-t-부틸 에테르 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 진공 하에 일정한 중량 (46.0 g, 93.5%)으로 건조시켰다. 이 물질을 추가로 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00039
제조예 7
tert-부틸 N-[(3S,4S)-3-(5-아세트아미도-2-플루오로-페닐)-4-플루오로-4-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-3-일]카르바메이트
방법 A
Figure pct00040
반응식 1, 단계 H, 하위단계 1 및 2 (플루오린화 및 환원): 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 tert-부틸 N-[(3S,4S)-3-(5-아세트아미도-2-플루오로-페닐)-4-포르밀-테트라히드로푸란-3-일]카르바메이트 (9.0 g, 24.56)의 용액을 피롤리딘 (2.20 mL, 26.4 mmol)으로 처리하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 7분 동안 교반하고, 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트) (10.0 g, 28.2 mmol)로 처리하였다. 반응물을 주위 온도에서 160분 동안 교반한 다음, 물 중 포화 중탄산나트륨의 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄으로 연속적으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 메탄올 (100 mL) 중에 용해시키고, 수소화붕소나트륨 (1.00 g, 26.2 mmol)을 단일 부분으로 용액에 첨가하였다. 생성된 반응물을 주위 온도에서 37분 동안 교반하고, 물 중 포화 중탄산나트륨의 용액으로 켄칭하고, 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트로 연속적으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 메탄올/디클로로메탄 (0:10)에서 메탄올/디클로로메탄 (1:10)으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (2.70 g, 28%)을 수득하였다. ES/MS (m/e): 287 (M-99).
방법 B 제조예 7
D-(+)-프롤린 (691 mg, 6.00 mmol)을 단일 부분으로 2,2,2-트리플루오로-에탄올 중 tert-부틸 N-[(3S,4S)-3-(5-아세트아미도-2-플루오로-페닐)-4-포르밀-테트라히드로푸란-3-일]카르바메이트 (2.00 g, 5.46 mmol)의 용액 (16 mL, 탄산칼륨 및 3Å 분자체로 처리하고, 사용 전에 여과함)에 첨가하였다. 3Å 분자체 (500 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 단일 부분으로 1-(클로로메틸)-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트) (2.51 g, 7.10 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 36시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 물 (25 mL)과 에틸 아세테이트 (25 mL) 사이에 분배하였다. 중탄산나트륨 (7% 수용액)을 첨가하여 pH=8로 조정하고, 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 15 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에탄올 (25 mL) 중에 용해시키고, 소듐 테트라히드로보레이트 (289 mg, 7.64 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 물 (30 mL)과 에틸 아세테이트 (30 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트/헥산 (1:1)에서 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (1.50 g, 70.0%)을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00041
방법 C 제조예 7
D-(+)-프롤린 (36 g, 313.1 mmol)을 단일 부분으로 메탄올 (956 mL) 중 tert-부틸 N-[(3S,4S)-3-(5-아세트아미도-2-플루오로-페닐)-4-포르밀-테트라히드로푸란-3-일]카르바메이트 (95.6 g, 260.9 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 단일 부분으로 1-(클로로메틸)-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트) (120.1 g, 339.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 중탄산나트륨 (7% 수용액) (800 mL)과 에틸 아세테이트 (600 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 300 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에탄올 (956 mL) 중에 용해시키고, 소듐 테트라히드로보레이트 (13.80 g, 365.2 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 물 (500 mL)과 에틸 아세테이트 (500 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트/헥산 (1:1)에서 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (55g, 54%)을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00042
제조예 8
N-[[(3S,4S)-3-(5-아세트아미도-2-플루오로-페닐)-4-플루오로-4-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-3-일]카르바모티오일]벤즈아미드
Figure pct00043
반응식 2, 단계 I (탈보호 및 티오우레아 형성): 디클로로메탄 (40 mL) 및 트리플루오로아세트산 (8.00 mL, 106 mmol) 중 tert-부틸 N-[(3S,4S)-3-(5-아세트아미도-2-플루오로-페닐)-4-플루오로-4-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-3-일]카르바메이트 (2.70 g, 6.99 mmol)의 용액을 주위 온도에서 150분 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시키고, 톨루엔과 공비혼합하였다. 잔류물을 테트라히드로푸란 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (1.10 mL, 7.89 mmol) 및 벤조일 이소티오시아네이트 (1.00 mL, 7.41 mmol)로 처리하였다. 반응물을 주위 온도에서 16.5시간 동안 교반한 다음, 물 중 포화 중탄산나트륨의 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄으로 연속적으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 메탄올/디클로로메탄 (0:10)에서 메탄올/디클로로메탄 (1:10)으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (2.60 g, 83%)을 수득하였다. ES/MS (m/e): 450 (M+1).
제조예 9
N-[3-[(3S,4S)-3-아미노-4-플루오로-4-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-3-일]-4-플루오로-페닐]아세트아미드 히드로클로라이드
방법 A
Figure pct00044
반응식 3, 단계 L 및 단계 N, 하위단계 1 (탈보호): 에탄올 (8.61 mL, 148 mmol)을 에틸 아세테이트 (127 mL) 중 아세틸 클로라이드 (9.36 mL, 131 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, tert-부틸 N-[(3S,4S)-3-(5-아세트아미도-2-플루오로-페닐)-4-플루오로-4-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-3-일]카르바메이트 (12.7 g, 32.8 mmol)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 추가로 18시간 동안 교반하였다. 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 감압 하에 일정한 중량으로 건조시켜 표제 화합물 (11.0 g; 99.0%)을 수득하였다.
Figure pct00045
방법 B 제조예 9
염산 (1,4-디옥산 중 4 M, 1.95 mL, 7.80 mmol)을 에틸 아세테이트 (10 mL) 중 tert-부틸 N-[(3S,4S)-3-(5-아세트아미도-2-플루오로-페닐)-4-플루오로-4-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-3-일]카르바메이트 (1.00 g, 2.59 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 백색 침전물을 에틸 아세테이트 (10 ml)로 세척하여 표제 화합물 (800 mg, 96.0%)을 백색 고체로서 수득하였다. ES/MS (m/z): 287 (M+1).
방법 C 제조예 9
이소프로필 알콜 6 M 중 염화수소 (100 ml, 600 mmol)를 이소프로필 알콜 (225 mL) 중 tert-부틸 N-[(3S,4S)-3-(5-아세트아미도-2-플루오로-페닐)-4-플루오로-4-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-3-일]카르바메이트 (56 g, 144.9 mmol)의 용액에 적가하였다. 22℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응물을 헥산 (350 mL)으로 희석하고, 추가로 30분 동안 교반하였다. 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 감압 하에 일정한 중량으로 건조시켜 표제 화합물 (36.5 g, 78%)을 수득하였다.
Figure pct00046
제조예 10
N-[(4aR,7aS)-7a-(5-아세트아미도-2-플루오로-페닐)-4a-플루오로-5,7-디히드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-2-일]벤즈아미드
방법 A
Figure pct00047
반응식 2, 단계 J (고리화): 디클로로메탄 (50 mL) 중 N-[[(3S,4S)-3-(5-아세트아미도-2-플루오로-페닐)-4-플루오로-4-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-3-일]카르바모티오일]벤즈아미드 (2.60 g, 5.78 mmol) 및 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로페닐아민 (1.10 mL, 8.31 mmol)의 용액을 주위 온도에서 190분 동안 교반하였다. 반응물을 물 중 포화 중탄산나트륨의 용액으로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트/헥산 (0:1)에서 에틸 아세테이트/헥산 (1:0)으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (1.36 g, 54%)을 수득하였다. ES/MS (m/e): 432.0 (M+1).
방법 B 제조예 10
THF (290 mL) 중 N-[3-[(3S,4S)-3-아미노-4-플루오로-4-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-3-일]-4-플루오로-페닐]아세트아미드 히드로클로라이드 (14.5 g, 40.44 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (5.64 mL, 40.44 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, 5℃로 냉각시켰다. 벤조일 이소티오시아네이트 (6 mL, 44.48mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온으로 3시간에 걸쳐 가온하였다. 1,1'-카르보닐디이미다졸 (7.21 g, 44.48 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 72시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 22℃로 냉각시킨 다음, 물 (150 mL) 및 MTBE (200 mL)에 부었다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 MTBE (2 x 100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트 (1/1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 발포성 고체 (10.5 g, 60%)로서 수득하였다. ES/MS (m/e): 328.0 (M+1).
제조예 11
N-[(4aR,7aS)-7a-(5-아세트아미도-2-플루오로-페닐)-4a-플루오로-5,7-디히드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]옥사진-2-일]벤즈아미드
방법 A
Figure pct00048
반응식 3, 단계 L, 하위단계 2a 및 b (중화, 티오우레아 형성 및 고리화): 트리에틸아민 (1.90 mL, 13.6 mmol)을 아세토니트릴 (40 mL) 중 N-[3-[(3S,4S)-3-아미노-4-플루오로-4-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-3-일]-4-플루오로-페닐]아세트아미드 히드로클로라이드 (4.00 g, 12.4 mmol)의 용액에 질소 하에 5℃에서 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 벤조일 이소티오시아네이트 (1.76 mL, 13.0 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 트리메틸실릴 클로라이드 (1.73 mL, 13.6 mmol) 및 DMSO (968 μL, 13.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 5℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 인산칼륨 이염기성 (20%, 150 mL)의 수용액에 부어 pH 7-8에 도달하였고, 30분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (50 mL)를 첨가하고, 혼합물을 규조토를 통해 여과하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트/헥산 (60%)에서 에틸 아세테이트/헥산 (90%)으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (3.50 g, 68.0%)을 백색 고체로서 수득하였다. ES/MS (m/z): 416 (M+1).
방법 B 제조예 11
반응식 3, 단계 L, 하위단계 2a 및 b (중화, N-카르바모일 벤즈아미드 형성, 및 고리화): N-[3-[(3S,4S)-3-아미노-4-플루오로-4-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-3-일]-4-플루오로-페닐]아세트아미드 히드로클로라이드 (12 g, 37.19 mmol), 트리에틸아민 (5.7 mL, 41 mmol), 및 페닐 N-벤조일카르바메이트 (9.9 g, 41 mmol)의 혼합물을 THF (240 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (500 mL)로 추출하고, 물 (250 mL), 염수 (250 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 중간체 티오우레아를 수득하였다. LCMS (m/z): 434 (M+H). 조 물질을 디클로로메탄 (240 mL) 중에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 디에틸아미노황 트리플루오라이드 (5.9 mL, 45 mmol)를 첨가하고, 드라이 아이스 냉각 조를 제거하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (500 mL)으로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 (250 mL)으로 세척하였다. 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 염수 (250 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 및 메탄올 (99:1)에서 (95:5)의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 정제를 혼합된 분획 상에서 반복하여 표제 화합물 (13.5 g, 87%)을 수득하였다. LCMS (m/z): 415.8 (M+H).
제조예 12
(4aR,7aS)-7a-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-4a-플루오로-5,7-디히드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민
Figure pct00049
방법 A
반응식 2, 단계 K, 하위단계 1 (탈보호): 에탄올 (30 mL) 중 N-[(4aR,7aS)-7a-(5-아세트아미도-2-플루오로-페닐)-4a-플루오로-5,7-디히드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-2-일]벤즈아미드 (2.36 g, 3.15 mmol), O-메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (1.50 g, 17.6 mmol) 및 피리딘 (1.50 mL, 18.6 mmol)의 용액을 50℃로 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 진한 염산 (6.00 mL, 79.2 mmol)을 첨가하고, 가열을 추가로 24시간 동안 계속하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 메탄올/디클로로메탄 (0/10) 중 7 M 암모니아에서 메탄올/디클로로메탄 (1/10) 중 7 M 암모니아로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (800 mg, 89%)을 수득하였다. ES/MS (m/e): 286.0 (M+1).
방법 B
반응식 2, 단계 K, 하위단계 1 (탈보호): 에탄올 (25 mL) 중 N-[(4aR,7aS)-7a-(5-아세트아미도-2-플루오로-페닐)-4a-플루오로-5,7-디히드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-2-일]벤즈아미드 (1.20 g, 2.50 mmol), O-메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (1.50 g, 23.5 mmol) 및 피리딘 (2.00 mL, 24.7 mmol)의 용액을 50℃로 18시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 SCX 칼럼에 의해 메탄올에 이어서 메탄올 중 7 M 암모니아에 의해 직접 정제하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 에탄올 (15 mL) 및 염산 (3.00 mL, 39.6 mmol) 중에 용해시키고, 50℃에서 23시간 동안 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 SCX 칼럼에 의해 메탄올에 이어서 메탄올 중 7 M 암모니아에 의해 정제하여 표제 화합물 (640 mg, 90%)을 수득하였다. ES/MS (m/e): 286.0 (M+1).
방법 C 제조예 12
메탄올 (25 mL) 중 N-[(4aR,7aS)-7a-(5-아세트아미도-2-플루오로-페닐)-4a-플루오로-5,7-디히드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-2-일]벤즈아미드 (2.15 g, 2.49 mmol), 수산화리튬 (179 mg, 7.47 mmol)의 용액을 50℃로 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (15 mL) 및 물 (20 mL)로 희석하고, 2 M 시트르산 수용액을 첨가하여 pH를 1로 조정하였다. 수성 층을 분리하고, pH=10이 될 때까지 NaOH 50% w/w 수용액으로 중화시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 15 mL)로 세척하고, 유기 층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 증발시켜 표제 화합물 (850 mg, 89%)을 수득하였다. 조 물질을 추가로 정제 없이 사용하였다. ES/MS (m/e): 286.0 (M+1).
제조예 13
N-[3-[(4aR,7aS)-2-아미노-4a-플루오로-5,7-디히드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]옥사진-7a-일]-4-플루오로-페닐]아세트아미드
방법 A
Figure pct00050
반응식 3, 단계 M, 하위단계 1 (탈보호): N-[(4aR,7aS)-7a-(5-아세트아미도-2-플루오로-페닐)-4a-플루오로-5,7-디히드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]옥사진-2-일]벤즈아미드 (3.50 g, 8.43 mmol)를 메탄올 (35 mL) 중 수산화리튬 (225mg, 9.27 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL)와 물 (30 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 유기 용액을 수성 염산 (0.1 M, 50 mL)으로 세척하였다. 이어서, 수성 층을 수성 수산화나트륨 용액 (2.0 M)으로 pH=10이 될 때까지 처리하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 증발시켜 표제 화합물 (1.9 g, 72%)을 백색 발포체로서 수득하였다. ES/MS (m/z): 312(M+1).
방법 B 제조예 13
반응식 3, 단계 N, 하위단계 2a 및 2b (중화 및 고리화): THF (80 mL) 중 N-[3-[(3S,4S)-3-아미노-4-플루오로-4-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-3-일]-4-플루오로-페닐]아세트아미드 히드로클로라이드 (8 g, 24.8 mmol)의 용액을 [벤조일(페녹시카르보닐)아미노]칼륨 (7.62, 27.3 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물 (50 mL)과 에틸 아세테이트 (100 mL) 사이에 분배하고, 수성 층을 버렸다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 증발시키고, 잔류물을 진공 하에 일정한 중량으로 건조시켰다. 조 물질을 메틸렌 클로라이드 (120 mL) 중에 용해시킨 다음, 질소 분위기 하에 -35℃로 냉각시켰다. 내부 온도를 -35℃에서 유지시키면서 디에틸아미노황 트리플루오라이드 (3.94 mL, 29.75 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 이 온도에서 교반한 다음, 22℃로 2시간 동안 가온하였다. 반응물을 칼륨 이염기성 포스페이트 수용액 (200 mL) 및 메틸렌 클로라이드 (50 mL)에 부었다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 증발시키고, 진공 하에 일정한 중량으로 건조시켰다. 이 조 물질을 메탄올 (80 mL) 중에 용해시키고, 수산화리튬 (783 mg, 32.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 메탄올을 증발시키고, 잔류물을 물 (50 mL) 및 에틸 아세테이트 (100 mL)에 부었다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트 (100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 합하고, 염산 0.5 M (2 x 30 mL)로 세척하였다. 수성 층을 합하고, 수산화나트륨을 첨가하여 pH=10으로 조정하고, 수성 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 증발 건조시키고, 잔류물을 진공 하에 일정한 중량으로 건조시켜 표제 화합물 (5.5 g; 71% 전체 수율 3 단계)을 수득하였다. ES/MS (m/z): 312(M+1).
제조예 14
(4aR,7aS)-7a-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-4a-플루오로-5,7-디히드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]옥사진-2-아민
방법 A
Figure pct00051
반응식 3, 단계 M, 하위단계 1 (탈보호): N-[3-[(4aR,7aS)-2-아미노-4a-플루오로-5,7-디히드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]옥사진-7a-일]-4-플루오로-페닐]아세트아미드 (800 mg, 2.57 mmol)를 수성 염화수소 (1.0 M, 10 ml)에 첨가하고, 생성된 용액을 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 22℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (5 mL)로 세척하였다. 수성 층을 분리하고, 수성 수산화나트륨 용액 (1.0 M)을 pH=10이 될 때까지 처리하고, 에틸 아세테이트 (2 x 5 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 증발시켜 표제 화합물 (650 mg, 2.34 mmol)을 수득하였다. ES/MS (m/z): 270 (M+1).
방법 B 제조예 14
반응식 3, 단계 N, 하위단계 2a 및 b (중화 및 고리화): 트리에틸아민 (0.32 mL, 2.3 mmol)을 디클로로메탄 (10 mL) 중 N-[3-[(3S,4S)-3-아미노-4-플루오로-4-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-3-일]-4-플루오로-페닐]아세트아미드 히드로클로라이드 (600 mg, 1.85 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 농축시켰다. 에틸 아세테이트 (10 mL)를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 40℃로 10분 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시키고, 40 mL 스크류 캡 용기에 첨가하였다. 무수 에탄올 (12 mL) 및 브로민화시아노겐 (305 mg, 2.79 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 120℃로 4시간 동안 가열하였다. 용매를 증발 건조시켰다. 물 (20 mL) 및 수성 염산 (1.0 M, 20 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (40 mL)로 세척하였다. 수성 층을 진한 수성 염산 (3.2 mL)으로 처리하고, 50℃에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, pH를 수성 수산화나트륨 용액 (2.0 M)을 사용하여 염기성으로 조정하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 메탄올/디클로로메탄 (98:2) 중 7 M 암모니아에서 메탄올/디클로로메탄 (90:10) 중 7 M 암모니아의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (175 mg, 35%)을 백색 고체로서 수득하였다. ES/MS (m/z): 270 (M+1).
방법 C 제조예 14
N-[3-[(4aR,7aS)-2-아미노-4a-플루오로-5,7-디히드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]옥사진-7a-일]-4-플루오로-페닐]아세트아미드 (17 g, 54.6 mmol)를 수성 염화수소 (1.0 M, 218 ml)에 첨가하고, 생성된 용액을 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 5℃로 냉각시키고, 수산화나트륨 50% w/w 수용액을 첨가하여 pH=10으로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체 (13.4 g, 91%)로서 수득하였다. ES/MS (m/z): 270 (M+1).
제조예 15
N-[3-[(4aR,7aS)-2-아미노-4a-플루오로-5,7-디히드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]옥사진-7a-일]-4-플루오로-페닐]-5-시아노-피리딘-2-카르복스아미드
방법 A
Figure pct00052
반응식 3, 단계 M, 하위단계 2 또는 단계 N, 하위단계 3 (아미드화): 디메틸포름아미드 (20 μL, 0.26 mmol) 및 옥살릴 클로라이드 (162 μL, 1.87 mmol)를 아세토니트릴 (10 mL) 중 5-시아노피리딘-2-카르복실산 (310 mg, 2.00 mmol)의 슬러리에 첨가하고, 실온에서 약 10분 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 에탄올 (5 mL) 및 물 (5 mL) 중 (4aR,7aS)-7a-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-4a-플루오로-5,7-디히드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]옥사진-2-아민 (500 mg, 1.86 mmol)의 50℃ 용액에 단일 부분으로 첨가하고, 온도를 50℃에서 유지하였다. 반응 혼합물을 약 10분 동안 교반하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 0에서 10% MeOH의 구배로 용리시키면서 정제하고, 메탄올/디클로로메탄 (5/95) 중 7 M 암모니아의 구배를 사용하여 2회 추가로 정제하여 표제 화합물 (470 mg, 63%)을 수득하였다. ES/MS (m/z): 400 (M+1).
방법 B 제조예 15
물 (81 mL) 및 에탄올 (116 mL)의 혼합물 중 (4aR,7aS)-7a-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-4a-플루오로-5,7-디히드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]옥사진-2-아민 (11.6 g, 41.8 mmol)의 용액에 물 중 염화수소 (41.7 mL, 41.7 mmol) 1 M을 첨가하였다. 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (8.41g, 43.8 mmol) 및 5-시아노피리딘-2-카르복실산 (6.5 g, 43.8 mmol)을 한 번에 첨가하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 추가의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (10 mg, 52.16 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 가열하고, 모든 고체를 용해시켰다. 온도를 50℃에서 유지시키고, pH를 11로 조정하면서 물 중 수산화나트륨, 1 M (45.97 mL, 45.97 mmol)을 적가하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하였다. 고체를 진공 하에 일정한 중량으로 건조시킨 다음, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 메틸렌 클로라이드/메탄올 (95:5)의 혼합물로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (7.5 g, 45%)을 백색 고체로서 수득하였다. ES/MS (m/z): 400 (M+1).
제조예 16
N-[3-[(4aR,7aS)-2-아미노-4a-플루오로-5,7-디히드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]옥사진-7a-일]-4-플루오로-페닐]-5-클로로-피라진-2-카르복스아미드
Figure pct00053
반응식 3, 단계 M, 하위단계 2 또는 단계 N, 하위단계 3 (아미드화): 아세토니트릴 (15 mL, 283 mmol) 중 5-클로로피라진-2-카르복실산 (1.53 g, 9.66 mmol)의 혼합물을 DMF (115 μL, 1.49 mmol) 및 옥살릴 클로라이드 (970 μL, 11.1 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 질소 하에 주위 온도에서 20분 동안 교반하였다. 분리형 플라스크에 (4aR,7aS)-7a-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-4a-플루오로-5,7-디히드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]옥사진-2-아민 (2.00 g, 7.43 mmol), 에탄올 (7.4 mL), 물 (7.4 mL)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 가열하였다. 산 클로라이드를 상기 제조된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 20분 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 물 (40 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (40 mL)으로 세척하였다. 수성 세척물을 합하고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 표제 생성물 (2.85 g, 94%)을 수득하였다. ES/MS (m/e): 410 (M+1)
제조예 17
5-(시클로프로필메톡시)피라진-2-카르복실산
Figure pct00054
디메틸포름아미드 (20.0 mL) 중 5-클로로피라진-2-카르복실산 (1.00 g, 6.31 mmol), 시클로프로필 카르비놀 (1.00 mL, 12.4 mmol) 및 포타슘 tert-부톡시드 (2.00 g, 17.8 mmol)의 용액을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 1 M 염산으로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 이소프로필 알콜/클로로포름 (1/10)으로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (1.10g, 90%)을 회색빛 고체로서 수득하였다. 이러한 산을 직접 추가 정제 없이 사용하였다.
제조예 18
메틸 5-(시클로프로폭시)피라진-2-카르복실레이트
Figure pct00055
시클로프로판올 (542 μL, 8.69 mmol)을 디메틸포름아미드 (11.6 mL) 중 메틸 5-클로로피라진-2-카르복실레이트 (1.0 g, 5.79 mmol) 및 탄산칼륨 (1.60 g, 11.59 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한 다음, 50℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출 (3회)하였다. 유기 층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트/헥산 (0:100)에서 에틸 아세테이트/헥산 (35:65)으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (610 mg, 54%)을 수득하였다. ES/MS (m/e): 195.0 (M+1).
제조예 19
5-(시클로프로폭시)피라진-2-카르복실산
Figure pct00056
수산화리튬 (264 mg, 6.28 mmol)을 테트라히드로푸란 (10 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 메틸 5-(시클로프로폭시)피라진-2-카르복실레이트 (610 mg, 3.14 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하고, 주위 온도로 냉각시키고, 물로 희석하고, 1 M HCl의 느린 첨가에 의해 pH = 2로 맞추고, 디클로로메탄으로 추출 (4회)하였다. 유기 층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (550 mg, 97%)을 수득하였다. ES/MS (m/e): 181.0 (M+1).
제조예 20
5-(옥세탄-2-일메톡시)피라진-2-카르복실산
Figure pct00057
마이크로웨이브 바이알에서 5-클로로피라진-2-카르복실산 (100.0 mg, 0.631 mmol), 디메틸포름아미드 (5 mL), 옥세탄-2-일메탄올 (83.4 mg, 0.946 mmol) 및 포타슘 tert-부톡시드 (176.9 mg, 1.58 mmol)를 첨가하였다. 작은 발열이 관찰되었다. 실온에서 1분 후, 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 마이크로웨이브에서 120℃에서 30분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 2-프로판올로 연화처리하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 크림색 고체 (0.294 g, 99%)로서 수득하고, 추가 정제 없이 사용하였다. ES/MS (m/e): 211.0 (M+1), 208.8 (M-H).
제조예 21
5-(2,2-디플루오로에톡시)피라진-2-카르복실산
Figure pct00058
포타슘 tert-부톡시드 (4.25 g, 37.84 mmol)를 DMF (20 mL) 중 5-클로로피라진-2-카르복실산 (1.00 g, 6.31 mmol) 및 디플루오로에탄올 (2.59 g, 31.54 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 질소 하에 밤새 교반하였다. 반응물을 1 M HCl (30 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출 (3회)하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 0.5%에서 10% 메탄올의 구배로 용리시키면서 정제하고, 크실렌과 공비혼합하여 잔류 DMF를 제거하고, 표제 생성물 (1.18 g, 91%)을 수득하였다. ES/MS (m/e): 205.0 (M+1).
표 1 내의 하기 화합물을 제조예 21에 제시된 방법과 본질적으로 유사한 방식으로 적절한 알콜을 사용하여 제조하였다.
<표 1>
Figure pct00059
제조예 28
메틸 5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-2-카르복실레이트
Figure pct00060
메틸 5-히드록시피리딘-2-카르복실레이트 (0.903 g, 5.90 mmol)를 아세톤 (7 mL) 및 DMF (7 mL) 중에 현탁시켰다. 325 메쉬 탄산칼륨 (2.44 g, 17.69 mmol)을 한 번에 첨가하고, 질소 하에 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 2,2,3,3-테트라플루오로프로필 트리플루오로메탄술포네이트 (2.02 g, 7.67 mmol)를 적가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 포화 NH4Cl로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출 (3회)하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 0-20% 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (1.047 g, 66%)을 수득하였다. ES/MS (m/e): 268.0 (M+1).
제조예 29
5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-2-카르복실산
Figure pct00061
수산화리튬 (469 mg, 19.6 mmol)을 THF (7 mL) 및 물 (7 mL) 중 메틸 5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-2-카르복실레이트 (1.047 mg, 3.92 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하고, 주위 온도로 냉각시키고, 1 M HCl (20 mL)로 켄칭하고, 염수로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출 (3회)하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (921 mg, 93%)을 수득하였다. ES/MS (m/e): 254.0 (M+1).
제조예 30
에틸 5-(2,2-디플루오로에톡시)-3-플루오로-피리딘-2-카르복실레이트
Figure pct00062
에틸 3,5-디플루오로피리딘-2-카르복실레이트 (0.98 g, 5.24 mmol)를 아세토니트릴 (20 mL) 중에 용해시켰다. 디플루오로에탄올 (430 μL, 6.81 mmol)을 첨가하고, 이어서 탄산칼륨 (1.83 g, 13.09 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 2일 동안 교반한 다음, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 0-25-50% 에틸 아세테이트 / 헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (242 mg, 18%)을 수득하였다. ES/MS (m/e): 250.0 (M+1).
제조예 31
5-(2,2-디플루오로에톡시)-3-플루오로-피리딘-2-카르복실산
Figure pct00063
수산화나트륨 (물 중 2 M, 2.43 mL, 4.86 mmol)을 THF (10 mL) 중 에틸 5-(2,2-디플루오로에톡시)-3-플루오로-피리딘-2-카르복실레이트 (242 mg, 0.97 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5일 동안 교반하였다. 반응물을 디옥산 중 4 M HCl (1.25 mL, 5 mmol)의 첨가에 의해 켄칭하고, 용액을 농축시켜 조 표제 화합물 (493 mg, 229%)을 수득하였다. ES/MS (m/e): 222.0 (M+1).
제조예 32
2-클로로-3-플루오로-5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘
Figure pct00064
6-클로로-5-플루오로-피리딘-3-올 (300 mg, 2.03 mmol)을 DMF (10 mL) 중에 용해시켰다. 탄산칼륨 (562 mg, 4.07 mmol)을 첨가하고, 이어서 2,2,3,3-테트라플루오로프로필 트리플루오로메탄술포네이트 (591 mg, 2.24 mmol) (이 시약을 위한 제조법에 대해, US2013/143900, 실시예 1 참조)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 실온에서 4일 동안 정치되도록 하였다. 반응물을 수성 NaHCO3 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 0-10% 에틸 아세테이트 / 헥산 구배를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (440 mg, 83%)을 수득하였다. ES/MS (m/e): 262.0 (M+1).
제조예 33
메틸 3-플루오로-5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-2-카르복실레이트
Figure pct00065
2-클로로-3-플루오로-5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘 (440 mg, 1.68 mmol)을 아세트산팔라듐 (II) (0.04 g, 0.18 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (0.12 g, 0.21 mmol)을 함유하는 파르 오토클레이브에 첨가하였다. 아세토니트릴 (9 mL)을 첨가하고, 이어서 메탄올 (6 mL)을 첨가하였다. 트리에틸아민 (0.6 mL, 4.3 mmol)을 첨가하고, 오토클레이브를 밀봉하고, N2로 퍼징하고, CO로 퍼징한 다음, 100 psi CO로 가압하고, 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 용액을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 0-25% 에틸 아세테이트 / 헥산 구배를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (430 mg, 90%)을 수득하였다. ES/MS (m/e): 286.0 (M+1).
제조예 34
3-플루오로-5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-2-카르복실산
Figure pct00066
수산화나트륨 (물 중 2 M, 2 mL, 4.0 mmol)을 THF (15 mL) 중 메틸 3-플루오로-5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-2-카르복실레이트 (430 mg, 0.1.51 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 디옥산 (1.25 mL, 5 mmol) 중 4 M HCl의 첨가에 의해 켄칭하고, 용액을 농축시켜 조 표제 화합물 (476 mg, 99%)을 수득하였다. ES/MS (m/e): 222.0 (M+1).
제조예 35
(1-플루오로시클로프로필)메탄올
Figure pct00067
THF (8 mL) 중 1-플루오로-시클로프로판카르복실산 (0.78 g, 7.49 mmol)의 0℃ 용액을 1 M 보란-테트라히드로푸란 착물 (8.99 mL, 8.99 mmol)로 10분에 걸쳐 적가 처리하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 질소 하에 18분 동안 교반하였다. 추가의 1 M 보란-테트라히드로푸란 착물 (3.75 mL, 3.75 mmol)을 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (발열이 관찰됨)에 이어서 1 N HCl (25 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출 (2회)하고, 유기 층을 합하였다. 합한 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 생성물 (0.848 g, 100%)을 수득하였다.
제조예 36
5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피라진-2-카르복실산
Figure pct00068
질소 분위기 하에 DMF (250 mL) 중 메틸 5-클로로피라진-2-카르복실레이트 (25 g, 144.87 mmol)의 용액에 탄산세슘 (47.2 g, 144.8 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로-에탄올 (15.7 mL, 217.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (1 L)에 붓고, 연갈색 고체를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 물로 세척하고, 진공 하에 일정한 중량으로 건조시켰다. 건조 조 물질을 물 (200 mL) 및 이소프로필 알콜 (40 ml)의 혼합물로부터 2회 재결정화하여 중간체 메틸 5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-카르복실레이트 (15 g, 93%)를 연크림색 고체로서 수득하고, 추가 정제 없이 사용하였다. 메탄올 (50 mL) 및 1 M 수산화나트륨 수용액 (42.3 mL, 42.3 mmol) 중 중간체 메틸 5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-카르복실레이트 (5 g, 21.17 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 염산 35% w/w를 첨가하여 ph를 2로 조정하였다. 메탄올을 증발시키고, 연크림색 고체를 여과에 의해 단리시켰다. 고체를 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (3 g, 51%)을 수득하였다. ES/MS (m/z): 223.1 (M+1).
제조예 37
5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-카르복실산
Figure pct00069
DMF 20 ml 중 DMF (1 L) 중 메틸 5-히드록시피리딘-2-카르복실레이트 (10.1 g, 65.95 mmol) 및 탄산세슘 (42.9 g, 131.9 mmol)의 용액에 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (22.96 g, 98.93 mmol)의 용액을 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 물 (1 L)에 붓고, 추가로 1시간 동안 교반하였다. 갈색 고체를 여과에 의해 수집하고, 추가의 물로 세척하였다. 고체를 일정한 중량으로 건조시켜 메틸 5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-카르복실레이트의 중간체 화합물 (10.3 g 66%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 메탄올 (45 mL) 중 메틸 5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-카르복실레이트 (4.5 g, 19.1 mmol)의 용액에 수산화나트륨 1 M 용액 (38.2 ml, 38.2 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 pH를 HCl 35% w/w를 사용하여 pH=1로 조정한 다음, 생성된 고체를 여과에 의해 단리시켰다. 고체를 물로 세척한 다음, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (3 g, 70%)을 수득하였다. ES/MS (m/z): 222.1 (M+1).
제조예 38
[벤조일(페녹시카르보닐)아미노]칼륨
Figure pct00070
포타슘 tert-부톡시드 1.5 M 용액 (113.8 mL, 182 mmol)을 테트라히드로푸란 (450 mL) 중 벤즈아미드 (20.36 g, 168 mmol), 디-페닐 카르보네이트 (30 g, 140 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 연분홍색 고체를 여과에 의해 수집하고, 감압 하에 일정한 중량으로 건조시켜 표제 화합물 (29 g; 74%)을 수득하였다.
Figure pct00071
실시예 1
N-[3-[(4aR,7aS)-2-아미노-4a-플루오로-5,7-디히드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일]-4-플루오로-페닐]-5-플루오로-피리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00072
반응식 2, 단계 K, 하위단계 2 (아미드화): 옥살릴 클로라이드 (180 μL, 2.07 mmol)를 아세토니트릴 (10 mL) 중 디메틸포름아미드 (180 μL, 2.33 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 반응물을 10분 동안 교반하였다. 5-플루오로피리딘-2-카르복실산 (300 mg, 2.13 mmol)을 생성된 용액에 첨가하였다. 생성된 반응물을 추가로 40분 동안 교반한 다음, 이 용액 5.0 mL를 시린지를 통해 제거하고, 에탄올 (6.0 mL) 및 물 (6.0 mL) 중 (4aR,7aS)-7a-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-4a-플루오로-5,7-디히드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민 (330 mg, 1.04 mmol)의 용액에 50℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 50분 동안 가열한 다음, SCX 칼럼 (메탄올에 이어서 메탄올 중 7 M 암모니아)에 의해 정제하여 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 메탄올/디클로로메탄 (0/10) 중 7 M 암모니아에서 메탄올/디클로로메탄 (1/10) 중 7 M 암모니아로 용리시키면서 다시 정제하여 잔류물을 수득하였으며, 이를 HPLC에 의해 고분해능 C18 칼럼 (워터스 엑스-브리지(Waters X-Bridge) OBD 30 X 75 mm, 5 μm 입자 크기)을 사용하여 (5% 메탄올을 함유하는 10 mM 중탄산암모늄 수용액 중) 아세토니트릴 15-40%의 구배로 용리시키면서 추가로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 감압 하에 ~100 mL로 농축시킨 다음, 동결건조시켜 백색 잔류물을 목적 생성물의 유리 염기로서 수득하였다. 이 물질을 디클로로메탄/메탄올 (1/1) 2 mL 중에 용해시키고, 에테르 중 1 M HCl (360 μL, 0.36 mmol)로 처리하였다. 샘플을 농축시켜 표제 화합물 (177 mg, 38%)을 수득하였다. ES/MS (m/e): 409.0 (M+1).
실시예 2
N-[3-[(4aR,7aS)-2-아미노-4a-플루오로-5,7-디히드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일]-4-플루오로-페닐]-5-메톡시-피라진-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00073
반응식 2, 단계 K (아미드 형성): 옥살릴 클로라이드 (127 μL, 1.46 mmol)를 아세토니트릴 (6 mL) 중 5-메톡시피라진-2-카르복실산 (225 mg, 1.46 mmol) 및 디메틸포름아미드 (113 μL, 1.46 mmol)의 슬러리에 첨가하였다. 생성된 반응물을 90분 동안 교반하였다. 이 용액을 에탄올 (5.5 mL) 및 물 (5.5 mL) 중 (4aR,7aS)-7a-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-4a-플루오로-5,7-디히드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민 (320 mg, 1.12 mmol)의 용액에 50℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응물을 200 mL NaHCO3 (수성)이 들은 분리 깔때기에 부었다. 샘플을 디클로로메탄 (3 x 200 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 메탄올/디클로로메탄 (0/10) 중 7 M 암모니아에서 메탄올/디클로로메탄 (1/10) 중 7 M 암모니아로 용리시키면서 정제하였다. 이 물질을 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 150 g 고분해능 C18 칼럼을 사용하고, (5% MeOH를 함유하는 10 mM 중탄산암모늄 수용액 중) ACN 5-60% 구배로 용리시키면서 추가로 정제하였다. 생성물을 함유하는 용리액을 단리시키고, 4:1 클로로포름: 이소프로판올 용액 (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 목적 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 이 물질을 디클로로메탄 (15 mL) 중에 용해시키고, 디옥산 중 4 M HCl (900 μL, 3.6 mmol)로 처리하였다. 샘플을 농축시켜 표제 화합물 (160 mg, 31.2%)을 수득하였다. ES/MS (m/e): 422.0 (M+1).
실시예 3
N-[3-[(4aR,7aS)-2-아미노-4a-플루오로-5,7-디히드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일]-4-플루오로-페닐]-5-시아노-피리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00074
반응식 2, 단계 K (아미드 형성): 옥살릴 클로라이드 (60.0 μL, 692 μmol)를 아세토니트릴 (4.0 mL) 중 디메틸포름아미드 (60.0 μL, 776 μmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 반응물을 16분 동안 교반하였다. 5-시아노피리딘-2-카르복실산 (106 mg, 715 μmol)을 생성된 용액에 첨가하였다. 반응물을 33분 동안 교반하고, 이 용액 2.0 mL를 시린지를 통해 제거하고, 에탄올 (2.0 mL) 및 물 (2.0 mL) 중 (4aR,7aS)-7a-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-4a-플루오로-5,7-디히드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민 (110 mg, 347 μmol)의 용액에 50℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 44분 동안 가열하고, 이어서 SCX 칼럼 (메탄올에서 메탄올 중 7 M 암모니아)에 의해 정제하여 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 메탄올/디클로로메탄 (0/10) 중 7 M 암모니아에서 메탄올/디클로로메탄 (1/10) 중 7 M 암모니아로 용리시키면서 다시 정제하여 잔류물을 목적 생성물의 유리 염기 (120 mg, 83%)로서 수득하였다. 이 물질을 디클로로메탄/메탄올 (1/1) 5 mL 중에 용해시키고, 에테르 중 1 M HCl (300 μL, 0.30 mmol)로 처리하였다. 샘플을 농축시켜 표제 화합물 (128 mg, 81.6%)을 수득하였다. ES/MS (m/e): 416.1 (M+1).
실시예 4
N-[3-[(4aR,7aS)-2-아미노-4a-플루오로-5,7-디히드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일]-4-플루오로-페닐]-5-(옥세탄-2-일메톡시)피라진-2-카르복스아미드
Figure pct00075
에틸 아세테이트 중 1-프로판포스폰산 시클릭 무수물 50 중량% 용액 (8.90 μL, 1.50 mmol)을 (4aR,7aS)-7a-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-4a-플루오로-5,7-디히드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-2-아민 (81.2 mg, 0.285 mmol), 5-(옥세탄-2-일메톡시)피라진-2-카르복실산 (140 mg, 0.300 mmol) 및 무수 디클로로메탄 (10 mL)의 혼합물을 함유하는 마이크로웨이브 바이알에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물과 디클로로메탄 사이에 분배하고, 층을 상 분리 카트리지를 통해 분리하였다. 유기부를 합하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 생성된 오일을 메탄올 중에 용해시키고, 여과하고, 정제용-HPLC (페노메넥스 제미니(Phenomenex Gemini) 10 μm 50*150mm C-18) (120 ml/분에서 10분에 걸쳐 CH3CN 및 물, 10 mM 중탄산암모늄 함유, 10%에서 100% CH3CN) (1회 주사). 생성물을 함유하는 분획을 원심 증발기에서 밤새 농축 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (40 mg, 28%)로서 수득하였다. ES/MS (m/e): 478.2 (M+1).
표 2의 하기 화합물을 실시예 1 내지 3에 제시된 방법과 본질적으로 유사한 방식으로 아미드 형성 반응을 위한 적절히 치환된 카르복실산을 이용하여 제조하였다. 실시예 1 내지 3 및 표 2에 제시된 각각의 실시예는 실시예 3에 기재된 바와 같이 유리 염기로서 또는 제약상 허용되는 염, 예컨대 HCl 염으로서 제조할 수 있다.
<표 2>
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
실시예 34
N-[3-[(4aR,7aS)-2-아미노-4a-플루오로-5,7-디히드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]옥사진-7a-일]-4-플루오로-페닐]-5-시아노-피리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
방법 A
Figure pct00083
유리 염기 N-[3-[(4aR,7aS)-2-아미노-4a-플루오로-5,7-디히드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]옥사진-7a-일]-4-플루오로-페닐]-5-시아노-피리딘-2-카르복스아미드 (458 mg, 1.15 mmol, 제조예 15에서 제조됨)를 디클로로메탄 (3 mL) 및 메탄올 (3 mL) 중에 용해시켰다. 염산 (1,4-디옥산 중 4 M, 380 μL, 1.52 mmol)을 첨가하였다. 용액을 증발 건조시켜 표제 화합물 (380 mg, 76%)을 연황색 고체로서 수득하였다. ES/MS (m/z): 400 (M+1).
방법 B 실시예 34
메탄올 (182 mL) 중 N-[3-[(4aR,7aS)-2-아미노-4a-플루오로-5,7-디히드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]옥사진-7a-일]-4-플루오로-페닐]-5-시아노-피리딘-2-카르복스아미드 (9.1 g, 22.7 mmol)의 용액에 이소프로필 알콜 중 염화수소 1.2 M (18.9 mL, 22.7 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물을 백색 결정질 고체 (9.8 g, 99%)로서 수득하였다. ES/MS (m/z): 400 (M+1).
실시예 35
N-[3-[(4aR,7aS)-2-아미노-4a-플루오로-5,7-디히드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]옥사진-7a-일]-4-플루오로-페닐]-5-시아노-3-플루오로-피리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00084
반응식 3, 단계 M, 하위단계 2 (아미드화): 디메틸포름아미드 (10 μL, 0.14 mmol) 및 옥살릴 클로라이드 (119 μL, 1.38 mmol)를 아세토니트릴 (3.7 mL)에 첨가하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 5-시아노-3-플루오로-피리딘-2-카르복실산 (213 mg, 1.28 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 10분 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 단일 부분으로 에탄올 (3.7 mL) 및 물 (3.7 mL) 중 (4aR,7aS)-7a-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-4a-플루오로-5,7-디히드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]옥사진-2-아민 (247 mg, 0.917 mmol)의 용액에 첨가하고, 55℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, ½ 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 메탄올/디클로로메탄 (1/99) 중 7 M 암모니아에서 메탄올/디클로로메탄 (10/90) 중 7 M 암모니아의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (328 mg, 0.786 mmol)의 유리 염기를 수득하였다. 유리 염기를 디클로로메탄 (5 mL) 및 메탄올 (0.2 mL) 중에 용해시키고, 염산 (디에틸 에테르 중 1 M, 865 μL, 0.865 mmol)으로 처리하고, 감압 하에 농축시켰다. 디에틸 에테르 (3 mL)를 잔류물에 첨가하고, 농축시키고, 이를 2회 반복하여 표제 화합물 (349 mg, 0.769 mmol, 83.8%)을 수득하였다. ES/MS (m/z): 418.0 (M+1).
표 3에 열거된 하기 화합물을 실시예 35에 제시된 방법과 본질적으로 유사한 방식으로 아미드 형성 반응을 위한 적절히 치환된 카르복실산을 이용하여 제조하였다. 또한, HCl 염은 상응하는 유리 염기로부터 실시예 35에 기재된 방법과 유사한 방식으로 제조하였다.
<표 3>
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
실시예 57
N-[3-[(4aR,7aS)-2-아미노-4a-플루오로-5,7-디히드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]옥사진-7a-일]-4-플루오로-페닐]-5-[(1-플루오로시클로프로필)메톡시]피라진-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00091
N-[3-[(4aR,7aS)-2-아미노-4a-플루오로-5,7-디히드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]옥사진-7a-일]-4-플루오로-페닐]-5-클로로-피라진-2-카르복스아미드 (110 mg, 268. μmol), (1-플루오로시클로프로필)메탄올 (73 mg, 805 μmol) 및 탄산칼륨 (111 mg, 805.31 μmol)을 마이크로웨이브 바이알에서 합하였다. 아세토니트릴 (3 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 150℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 및 물로 세척하였다. 합한 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 0-3% (7 N NH3-메탄올)로 용리시키면서 정제하여 표제 생성물 (37 mg, 30%)의 유리 염기를 수득하였다. 유리 염기를 디클로로메탄 (2 mL) 중에 용해시키고, 염산 (디에틸 에테르 중 1 M, 80 μL, 80 μmol)으로 처리하고, 감압 하에 농축시켜 표제 생성물 (39 mg, 29%)을 수득하였다. ES/MS (m/e): 464 (M+1).
표 4에 제시된 하기 화합물을 실시예 57에 제시된 방법과 본질적으로 유사한 방식으로 2-플루오로프로프-2-엔-1-올을 이용하여 제조하였다. 또한, HCl 염은 실시예 35에 기재된 방법과 유사한 방식으로 상응하는 유리 염기로부터 제조하였다.
<표 4>
Figure pct00092
시험관내 검정 절차:
시험관내 효소 및 세포 검정을 위해, 시험 화합물을 DMSO 중에서 제조하여 10 mM 원액을 만들었다. 시험관내 효소 및 전세포 검정을 수행하기 전에, 상기 원액을 DMSO 중에서 연속적으로 희석하여, 96-웰 둥근-바닥 플레이트에서 10 μM 내지 0.05 nM 범위의 최종 화합물 농도로 10-포인트 희석 곡선을 얻었다.
시험관내 프로테아제 억제 검정:
huBACE1:Fc의 발현 및 정제.
인간 BACE1 (수탁 번호: AF190725)을 총 뇌 cDNA로부터 RT-PCR에 의해 클로닝하였다. 아미노산 서열 #1 내지 460에 상응하는 뉴클레오티드 서열을 인간 IgG1 (Fc) 폴리펩티드를 코딩하는 cDNA에 삽입하였다 (Vassar et al., Science, 286, 735-742 (1999)). huBACE1:Fc로 명명되는 BACE1(1-460) 및 인간 Fc의 이러한 융합 단백질을 pJB02 벡터에 구축하였다. 인간 BACE1(1-460):Fc (huBACE1:Fc)를 HEK293 세포에서 일시적으로 발현시켰다. 각 구축물의 cDNA 250 μg을 퓨젠(Fugene) 6과 혼합하고, 1 리터 HEK293 세포에 첨가하였다. 형질감염 후 4일째에, 정제를 위해 조건화 배지를 수확하였다. huBACE1:Fc를 단백질 A 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 효소를 작은 분취량으로 -80℃에서 보관하였다. (문헌 [Yang, et al., J. Neurochemistry, 91(6) 1249-59 (2004)] 참조).
BACE1 FRET 검정
시험 화합물의 연속 희석물을 상기 기재된 바와 같이 제조하였다. 화합물을 KH2PO4 완충제 중에서 20x 추가 희석하였다. 반응 혼합물 (50 mM KH2PO4 25 μL, pH 4.6, 1 mM 트리톤(TRITON)® X-100, 1 mg/mL 소 혈청 알부민, 및 FRET 기질 15 μM)을 함유하는 상응하는 저단백질 결합 흑색 플레이트의 A 내지 H열 상의 각각의 웰에 각각의 희석물 10 μL를 첨가하였다 (문헌 [Yang, et al., J. Neurochemistry, 91(6) 1249-59 (2004)] 참조). 내용물을 플레이트 진탕기 상에서 10분 동안 잘 혼합하였다. KH2PO4 완충제 중 200 pM 인간 BACE1(1-460):Fc (문헌 [Vasser, et al., Science, 286, 735-741 (1999)] 참조) 15 μL를 기질 및 시험 화합물을 함유하는 플레이트에 첨가하여 반응을 개시하였다. 플레이트 진탕기 상에서 간단히 혼합한 후, 시간 0에서의 혼합물의 RFU를 여기 파장 355 nm 및 방출 파장 460 nm에서 기록하였다. 반응 플레이트를 알루미늄 호일로 덮고, 어둡고 습한 오븐에서 실온에서 16 내지 24시간 동안 유지하였다. 인큐베이션의 종료 시 RFU를 시간 0에 사용된 동일한 여기 및 방출 설정으로 기록하였다. 시간 0 및 인큐베이션의 종료 시 RFU의 차이는 화합물 처리 하에서의 BACE1의 활성을 나타내었다. RFU 차이를 억제제 농도에 대해 플롯팅하고, 곡선을 4-파라미터 로지스틱 방정식으로 핏팅하여 IC50 값을 얻었다. (May, et al., Journal of Neuroscience, 31, 16507-16516 (2011)).
본원의 실시예 1-58의 화합물은 본질적으로 상기 기재된 바와 같이 시험하였고, 약 1 μM 미만의 BACE1에 대한 IC50을 나타내었으며, 실시예 1, 2, 3, 34, 및 57의 화합물은 표 5에 제시된 바와 같은 하기 활성을 나타내었다.
<표 5>
Figure pct00093
이 데이터는 실시예 1 내지 58의 화합물이 시험관내 정제된 재조합 BACE1 효소 활성을 억제한다는 것을 입증하였다.
PDAPP 1차 뉴런 검정
확증적 전세포 검정을 PDAPP 트랜스제닉 배아 마우스로부터 생성된 1차 뉴런 배양물에서 또한 수행하였다 (May, et al., Journal of Neuroscience, 31, 16507-16516 (2011)). 1차 피질 뉴런을 배아의 16일차 PDAPP 배아로부터 제조하고, 96 웰 플레이트 (DMEM/F12 (1:1) 플러스 10% FBS 중 15 x 104개 세포/웰)에서 배양하였다. 시험관내에서 2일 후, 배양 배지를 B27 보충물 및 2 μM (최종)의 아라-C(Ara-C) (시그마(Sigma), C1768)를 함유하는 무혈청 DMEM/F12 (1:1)로 대체하였다. 시험관내 제5일에, 뉴런을 목적하는 농도의 억제제 (DMSO 중에 희석됨)의 존재/부재 하에 37℃에서 24시간 동안 배양하였다. 인큐베이션의 종료 시, 예를 들어, 특이적 샌드위치 ELISA에 의한 A베타 펩티드 1-40 및 1-42의 분석에 의해 베타-세크레타제 활성의 증명을 위해 조건화 배지를 분석하였다. A베타의 이들 특이적 이소형을 측정하기 위해, 모노클로날 2G3을 A베타 1-40에 대한 포획 항체로서 사용하고, 모노클로날 21F12를 A베타 1-42에 대한 포획 항체로서 사용하였다. A베타 1-40 및 A베타 1-42 ELISA 둘 다 리포팅 항체로서 비오티닐화 3D6을 사용하였다 (항체의 설명을 위해, 문헌 [Johnson-Wood, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 1550-1555 (1997)] 참조). 화합물 처리 후 조건화 배지 중에 방출된 A베타의 농도는 이러한 조건 하에서의 BACE1의 활성에 상응하였다. 10-포인트 억제 곡선을 플롯팅하고, 4-파라미터 로지스틱 방정식에 핏팅하여 A베타-강하 효과에 대한 IC50 값을 얻었다. 하기 예시된 화합물은 본질적으로 상기 기재된 바와 같이 시험하였고, A베타-강하 효과에 대해 하기 활성을 나타내었다:
<표 6>
Figure pct00094
이 데이터는 표 6의 화합물이 전세포에서 A베타 생산을 억제한다는 것을 입증하였다.
베타-세크레타제의 생체내 억제
마우스, 기니 피그, 개, 및 원숭이를 비롯한 여러 동물 모델을 사용하여 화합물 처리 후의 생체내 베타-세크레타제 활성의 억제에 대해 스크리닝할 수 있다. 본 발명에 사용된 동물은 야생형, 트랜스제닉, 또는 유전자 녹아웃 동물일 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Games et al., Nature 373, 523-527 (1995)]에 기재된 바와 같이 제조된 PDAPP 마우스 모델, 및 다른 비-트랜스제닉 또는 유전자 녹아웃 동물은 억제 화합물의 존재 하에 생체내 A베타 및 sAPP베타 생산의 억제를 분석하는데 유용하였다. 일반적으로, 2개월령의 PDAPP 마우스, 유전자 녹아웃 마우스 또는 비-트랜스제닉 동물에게 비히클, 예컨대 옥수수 오일, 베타-시클로덱스트란, 포스페이트 완충제, 파마솔브(PHARMASOLVE)®, 또는 다른 적합한 비히클 중에 제제화된 화합물을 경구, 피하, 정맥내, 공급 또는 다른 투여 경로를 통해 투여하였다. 화합물의 투여 후 1 내지 24시간째에, A베타 1-x의 분석을 위해 동물을 희생시키고, 뇌를 제거하였다. 본원에 사용된 "A베타 1-x"는 잔기 1로 시작하여 잔기 28 초과의 C-말단으로 종결하는 A베타 종의 합을 지칭한다. 이것은 대부분의 A베타 종을 검출하고, 종종 "총 A베타"로 불린다. 총 A베타 펩티드 (A베타 1-x) 수준을 포획 항체로서 모노클로날 266 및 리포팅 항체로서 비오티닐화 3D6을 사용하는 샌드위치 ELISA에 의해 측정하였다. (문헌 [May, et al., Journal of Neuroscience, 31, 16507-16516 (2011)] 참조).
급성 연구를 위해, 화합물 또는 적절한 비히클을 투여하고, 동물을 투여 후 약 3시간째에 희생시켰다. 뇌 조직을 선택된 동물로부터 얻고, A베타 1-x의 존재에 대해 분석하였다. 만성 투여 후, 보다 고령의 APP 트랜스제닉 동물의 뇌 조직을 화합물 처리 후의 베타-아밀로이드 플라크의 양에 대해 또한 분석하였다.
억제 화합물을 투여한 동물 (PDAPP 또는 다른 APP 트랜스제닉 또는 비-트랜스제닉 마우스)은 비히클-처리된 대조군 또는 시간 0 대조군과 비교하여 뇌 조직에서의 A베타의 감소를 입증할 수 있다. 예를 들어, 어린 암컷 PDAPP 마우스에의 실시예 1의 화합물의 30 mg/kg 경구 투여 후 3시간째에, A베타 1-x 펩티드 수준은 비히클-처리된 마우스와 비교하여, 뇌 해마에서 대략 37% 감소되고, 뇌 피질에서 대략 48% 감소되었다 (p<0.01). 어린 암컷 PDAPP 마우스에의 실시예 2, 10 mg/kg 경구 투여의 경우에, 투여 후 3시간째에 A베타 1-x 펩티드 수준은 비히클-처리된 마우스와 비교하여 뇌 해마에서 대략 40% 감소되고, 뇌 피질에서 대략 45% 감소되었다 (p<0.01). 어린 암컷 PDAPP 마우스에의 실시예 2의 30 mg/kg 경구 투여의 경우에, 투여 후 3시간째에 A베타 1-x 펩티드 수준은 비히클-처리된 마우스와 비교하여 뇌 해마에서 대략 52% 감소되고, 뇌 피질에서 대략 54% 감소되었다 (p<0.01). 어린 암컷 PDAPP 마우스에의 실시예 3, 10 mg/kg 경구 투여의 경우에, 투여 후 3시간째에 A베타 1-x 펩티드 수준은 비히클-처리된 마우스와 비교하여 뇌 해마에서 대략 34% 감소되고, 뇌 피질에서 대략 46% 감소되었다 (p<0.01). 실시예 34의 경우에, 어린 암컷 PDAPP 마우스에의 실시예 34의 화합물의 10 mg/kg 경구 투여 후 3시간째에, A베타 1-x 펩티드 수준은 비히클-처리된 마우스와 비교하여 뇌 해마에서 대략 26% 감소되고 (p<0.05), 뇌 피질에서 대략 36% 및 24% 감소되었다 (n=2 및 p<0.01).
시험관내 BACE 효소에 대한 실시예 1, 2, 3, 및 34의 활성을 고려하면, 이들 A베타-저하 효과는 생체내 BACE 억제와 일치하고, 실시예 1, 2, 3, 및 34의 CNS 침투를 추가로 입증한다.
이들 연구는 본 발명의 화합물이 BACE를 억제하고, 따라서, A베타 수준을 감소시키는데 유용하다는 것을 나타낸다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00095

    상기 식에서, A는
    Figure pct00096
    이고;
    Z는 O 또는 S이고;
    R1은 H, F, Cl, CN, OCH3, OCH2CH2OCH3,
    Figure pct00097
    이고;
    R2는 H, F, Cl, 또는 CH3이고;
    R3은 H, F, Cl, CH3, CF3, C1-C3 알콕시, OCH2CH2OCH3,
    Figure pct00098
    이고;
    R4는 H, F, Cl, 또는 OCH3이다.
  2. 제1항에 있어서, (시스)-배위로 존재하는 하기 화합물 또는 염.
    Figure pct00099
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, A가
    Figure pct00100
    인 화합물 또는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, A가
    Figure pct00101
    인 화합물 또는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, A가
    Figure pct00102
    인 화합물 또는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, A가
    Figure pct00103
    인 화합물 또는 염.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 OCH3, CH2CF3,
    Figure pct00104
    인 화합물 또는 염.
  8. 제1항 내지 제4항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 OCH3인 화합물 또는 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 O인 화합물 또는 염.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 S인 화합물 또는 염.
  11. 제1항에 있어서, N-[3-[(4aR,7aS)-2-아미노-4a-플루오로-5,7-디히드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]옥사진-7a-일]-4-플루오로-페닐]-5-시아노-피리딘-2-카르복스아미드인 화합물 또는 염.
  12. 제11항에 있어서, N-[3-[(4aR,7aS)-2-아미노-4a-플루오로-5,7-디히드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]옥사진-7a-일]-4-플루오로-페닐]-5-시아노-피리딘-2-카르복스아미드인 화합물.
  13. 알츠하이머병의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 알츠하이머병을 치료하는 방법.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  15. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 알츠하이머병의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  16. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물.
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CR20170187A (es) 2014-11-10 2018-02-01 H Lundbeck As 2-Amino-3,5-difluoro-6-metil-6-fenil-3,4,5,6-tetrahidropiridinas en calidad de inhibidores de BACE1 para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer
JO3458B1 (ar) 2014-11-10 2020-07-05 H Lundbeck As 2- أمينو-6- (دايفلوروميثيل) – 5، 5- ديفلورو-6-فينيل-3،4، 5، 6-تيتراهيدروبيريدين كمثبطات bace1
MA40941A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 H Lundbeck As 2-amino-5,5-difluoro-6-(fluorométhyl)-6-phényl-3,4,5,6-tétrahydropyridines comme inhibiteurs de bace1
AR103680A1 (es) * 2015-02-23 2017-05-24 Lilly Co Eli Inhibidores selectivos de bace1
TW201717948A (zh) 2015-08-10 2017-06-01 Ｈ 朗德貝克公司 包括給予２－胺基－３，５，５－三氟－３，４，５，６－四氫吡啶的聯合治療
MX2018001699A (es) 2015-08-12 2018-05-07 H Lundbeck As 2-amino-3-fluoro-3-(fluorometil)-6-meti-6-fenil-3,4,5,6-tetrahidr opiridinas como inhibidores de bace1.
CN107849056A (zh) * 2015-08-12 2018-03-27 H.隆德贝克有限公司 Bace1抑制剂2‑氨基‑7a‑苯基‑3,4,4a,5,7,7a‑六氢呋喃并[3,4‑b]吡啶
TWI675034B (zh) * 2016-05-20 2019-10-21 美商美國禮來大藥廠 四氫呋喃并<img align="absmiddle" height="18px" width="27px" file="d10999.TIF" alt="其他非圖式 ed10999.png" img-content="tif" orientation="portrait" inline="yes" giffile="ed10999.png"></img>化合物及其作為選擇性ＢＡＣＥ１抑制劑之用途
JP6889466B2 (ja) * 2016-12-09 2021-06-18 学校法人 名城大学 アミド基を含む単離された化合物の塩、その製造方法及びこれを用いたアミド化合物の合成方法
CN107892697B (zh) 2016-12-26 2020-11-03 郑州泰基鸿诺医药股份有限公司 一种[1,3]噻嗪-2-胺类化合物及应用，药物组合物
CN111217709A (zh) * 2018-11-27 2020-06-02 南京药石科技股份有限公司 一种（1-氟环丙基）甲胺盐酸盐的制备方法

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI332005B (en) 2005-06-14 2010-10-21 Schering Corp Aspartyl protease inhibitors
ES2537898T3 (es) 2005-10-25 2015-06-15 Shionogi & Co., Ltd. Derivados de aminotiazolidina y aminotetrahidrotiazepina como inhibidores de BACE 1
JP5383484B2 (ja) 2007-04-24 2014-01-08 塩野義製薬株式会社 環式基で置換されたアミノジヒドロチアジン誘導体
JP5383483B2 (ja) 2007-04-24 2014-01-08 塩野義製薬株式会社 アルツハイマー症治療用医薬組成物
CA2711655C (en) * 2008-01-18 2013-03-05 Eisai R&D Management Co., Ltd. Condensed aminodihydrothiazine derivative
TWI431004B (zh) * 2008-05-02 2014-03-21 Lilly Co Eli Ｂａｃｅ抑制劑
US8637504B2 (en) 2008-06-13 2014-01-28 Shionogi & Co., Ltd. Sulfur-containing heterocyclic derivative having beta secretase inhibitory activity
KR20110076965A (ko) 2008-09-30 2011-07-06 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 신규한 축합 아미노 디하이드로티아진 유도체
AR077277A1 (es) * 2009-07-09 2011-08-17 Lilly Co Eli Compuestos de biciclo (1,3)tiazin-2-amina formulacion farmaceutica que lo comprende y su uso para la manufactura de un medicamento util para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer
GB0912778D0 (en) 2009-07-22 2009-08-26 Eisai London Res Lab Ltd Fused aminodihydro-oxazine derivatives
JPWO2011070781A1 (ja) 2009-12-09 2013-04-22 塩野義製薬株式会社 置換アミノチアジン誘導体
UA103272C2 (uk) 2009-12-11 2013-09-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг 2-аміно-5,5-дифтор-5,6-дигідро-4h-оксазини як інгібітори bace1 і/або bace2
US20120245155A1 (en) 2009-12-11 2012-09-27 Shionogi & Co., Ltd. Fused heterocyclic compound having amino group
BR112012013854A2 (pt) 2009-12-11 2019-09-24 Shionogi & Co derivados de oxazina.
GB201100181D0 (en) 2011-01-06 2011-02-23 Eisai Ltd Fused aminodihydrothiazine derivatives
GB201101139D0 (en) 2011-01-21 2011-03-09 Eisai Ltd Fused aminodihydrothiazine derivatives
GB201101140D0 (en) 2011-01-21 2011-03-09 Eisai Ltd Fused aminodihydrothiazine derivatives
BR112013016241A2 (pt) 2011-01-21 2016-07-12 Eisai R&D Man Co Ltd composto, e, método para fabricar um composto
WO2012138590A1 (en) 2011-04-07 2012-10-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolidine-fused thiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
US8754075B2 (en) 2011-04-11 2014-06-17 Hoffmann-La Roche Inc. 1,3-oxazines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
US8785436B2 (en) 2011-05-16 2014-07-22 Hoffmann-La Roche Inc. 1,3-oxazines as BACE 1 and/or BACE2 inhibitors
US8598161B2 (en) 2011-05-24 2013-12-03 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the reduction of beta-amyloid production
EP2718287A1 (en) 2011-06-07 2014-04-16 F.Hoffmann-La Roche Ag [1,3]oxazines
UY34278A (es) 2011-08-25 2013-04-05 Novartis Ag Derivados novedosos de oxazina y su uso en el tratamiento de enfermedades
EP2751116B1 (en) 2011-08-31 2016-10-12 Pfizer Inc Hexahydropyrano [3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds
WO2013076168A1 (de) 2011-11-25 2013-05-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von substituierten 5-fluor-1h-pyrazolopyridinen
EP2841423B1 (en) 2012-04-27 2016-11-30 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for producing 5-(difluoromethyl)pyrazine-2-carboxilic acid and production intermediate thereof
JP6110937B2 (ja) 2012-05-04 2017-04-05 ファイザー・インク ＡＰＰ、ＢＡＣＥ１、およびＢＡＣＥ２の阻害剤としての複素環式置換ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン化合物
WO2014015125A1 (en) 2012-07-19 2014-01-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Fused aminodihydrothiazine derivative salts and uses thereof
GB201212871D0 (en) 2012-07-20 2012-09-05 Eisai Ltd Novel compounds

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