PT2206698E - Compostos etinilindol - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "COMPOSTOS ETINILINDOL"

CAMPO TÉCNICO A presente invenção refere-se a um composto da fórmula (I):

em que todos os símbolos têm os mesmos significados tal como definidos a seguir e o qual são selecionados a partir do grupo consistindo em (1) ácido 4,4'-[2-metil-7-({4-[4- (pentafluorofenil)butoxi]fenil}etinil)-lH-indol-1,3- diil]dibutanóico, (2) ácido 4,4'-[4-fluoro-7-({4-[4-(3-fluoro-2- metilfenil)butoxi]fenil}etinil)-2-metil-lH-indol-l, 3- diil]dibutanóico e (3) ácido 4,4'-[4-fluoro-2-metil-7-({4-[4-(2,3,4, 6-tetrafluorofenil)butoxi]fenil}etinil)-lH-indol-1,3- diil]dibutanóico.

ARTE ANTERIOR A asma brônquica é uma condição patológica onde a via aérea está constrita pela contração ou inflamação das vias aéreas, o que causa tosse paroxística, estridor e dispneia. Agentes terapêuticos para asma brônquica incluem corticosteróides inalados, que têm potentes efeitos anti- 2 inflamatórios, β-estimulantes e teofilinas que são agentes broncodilatadores, e agentes que inibam a atividade de mediadores químicos, etc.

Histaminas, leucotrienos, prostaglandinas e semelhantes são conhecidos como mediadores químicos que são libertados de mastócitos ou células inflamatórias que estão envolvidas na asma brônquica. Entre os leucotrienos (LT), os leucotrienos cisteínicos (daqui em diante referidos como "CysLT") representados por LTC4, LTD4 e LTE4 têm um efeito contráctil das vias aéreas aproximadamente 1000 vezes mais forte, em comparação com a histamina. Além disso, os CysLT promovem a indução da inflamação das vias aéreas, tipicamente através de infiltração de células inflamatórias, hipersensibilidade das vias aéreas e secreção de muco nas vias aéreas, através dos quais estão profundamente envolvidos na condição patológica subjacente da asma brônquica.

Os CysLT são substâncias fisiologicamente ativas in vivo que são metabolitos da 5-lipoxigenase do ácido araquidónico. Existem pelo menos dois tipos diferentes de receptores para CysLT, e um receptor CysLTi e um receptor CysLT2 foram clonados até à data (Nature, 399, 789-793, 1999, J. Biol. Chem., 275, 30531-30536, 2000). O receptor CysLTi é expresso principalmente em músculo liso das vias aéreas, e está significativamente envolvido no aparecimento da asma brônquica (Am. J. Respir. Crit. CareMed., 163, 226-233, 2001) . Ao mesmo tempo, foi relatado que o receptor cysLT2 adota LTC4, LTD4, e LTE4 como ligando, semelhante ao receptor cysLTi, e é expresso no músculo liso brônquico (J. Biol. Chem., 275, 30531-30536, 2000, Am. J. Respir. Crit.

CareMed., 164, 2098-2101, 2001). 3 0 hidrato de pranlucaste, Montelucaste sódico e Zafirlucaste são atualmente antagonistas de receptores de leucotrienos comercialmente disponíveis, e são utilizados como um fármaco oral para tratamento de asma brônquica e/ou um fármaco oral para tratamento de rinite alérgica. 0

Hidrato de pranlucaste

Montelucaste sódico

Zafirlucaste ^ , , , . ctas de receptores de

No entanto, sabe-se que estes antagoniSL i _ o a asma brônquica leucotrienos sao mais eficazes paia η , , , .«vês. Sabe-se também ligeira ou moderada do que para as gl^ 4 que existem alguns não-respondedores para os quais o agente farmacêutico não tem efeitos suficientes na asma brônquica ligeira ou moderada. Consequentemente, tem havido uma procura de agentes possuindo uma maior atividade terapêutica do que os agentes existentes.

Um dos meios para a realização do objetivo é o de aumentar a atividade antagonista do receptor de leucotrienos dos agentes. Os três compostos atualmente comercialmente disponíveis são todos antagonistas de CysLTi. Como abordagens para potenciar a atividade antagonista do receptor, é concebido um método de melhorar ainda mais a atividade antagonista de CysLTi e um método de construção de uma combinação de atividade antagonista de CysLTi e da atividade antagonista de CysLT2.

Ao mesmo tempo, é necessário que fármacos antiasmáticos sejam medicados numa base regular e, portanto, são preferidas preparações orais que sejam convenientes para a toma de fármacos. Entre as preparações orais, os fármacos com menores frequências de dosagem são preferidos para conveniência de medicação. Nomeadamente, é preferido que um fármaco antiasmático oral possua uma atividade a longo prazo. Em relação ao desenvolvimento de preparações orais, é muito importante melhorar a duração da eficácia do fármaco.

No entanto, particularmente em preparações orais, um composto que seja de interesse em si mesmo pode ser lábil; pode exibir uma fraca distribuição ao órgão alvo; ou pode apresentar um metabolismo e excreção precoces, apesar da atividade antagonista do composto ser potente. Por estas 5 razões, não é fácil obter um composto possuindo efeitos potentes de longa duração. W02005/021518 (Documento de Patente 1) divulga que um composto da fórmula (A):

D*-R1A (A) em que R1A e R2A, cada um independentemente, representam um grupo possuindo um grupo ácido que pode ser protegido, DA e Ea, cada um independentemente, representam uma ligação ou um espaçador que possui uma cadeia principal possuindo 1 a 8 átomos, R3a representa um substituinte, o anel Aa representa um grupo cíclico que pode ainda ter substituinte (s), o anel BA representa um grupo cíclico que pode ainda ter substituinte (s) , YA e ZA, cada um independentemente, representam um átomo de carbono ou um átomo de azoto, e ......... representa uma ligação simples ou uma ligação dupla, em que quando YA e/ou ZA representa um átomo de azoto, a ligação representa uma ligação simples, tem efeitos antagonistas de receptores CysLT2.

No entanto, não há qualquer divulgação ou sugestão de que anel contribui especificamente para a duração da eficácia do fármaco, embora uma variedade de compostos com anéis fundidos seja aqui divulgada. 6 W02006/090817 (Documento de Patente 2) divulga que um composto de fórmula (B):

em que R11B e R12B, cada um independentemente, representam um substituinte, dois grupos selecionados a partir de R51B, R52B e R53b, cada um independentemente, representam um grupo possuindo um grupo ácido que pode ser protegido, o outro de rSibr r52b e R53b representa um átomo de hidrogénio ou um

q-D substituinte, R representa

B

B (em que VB e WB, cada um independentemente, representam uma ligação ou um espaçador que tem uma cadeia principal possuindo 1 a 8 átomos, e o anel AB e o anel Bb, cada um independentemente, representam um grupo ciclico que pode ter substituinte(s)) ou semelhantes, mB representa 0 ou um número inteiro de 1 a 4, nB representa 0 ou um número inteiro de 1 a 2, pB representa 0 ou 1, e representa uma ligação simples ou uma ligação dupla, em que uma soma de mB e pB é um número inteiro menor ou igual a 4 (a explicação dos grupos extraiu uma parte necessária), tem potentes efeitos antagonistas do receptor de leucotrienos, 7 em combinação com uma excelente atividade oral. Para descrever os simbolos na fórmula, foram extraidas as partes necessárias.

No entanto, apesar de vários tipos de substituintes serem descritos nos Documentos de Patente acima mencionados, não há divulgação ou sugestão de efeitos que possam ser obtidos com base no tipo de substituintes e/ou posições de substituição. Particularmente, o Documento de Patente 2 é completamente silencioso sobre um esquema para melhorar a duração da eficácia do fármaco com retenção de uma potente atividade oral. Além disso, no Documento de Patente 2, o único composto de exemplo em que VB representa uma ligação tripla era ácido 4-(1-(carboximetil)-7-{[2-hidroxi-4-(4-fenoxibutoxi)fenil]etinil}-lH-indol-3-il)butanóico descrito no Exemplo 101.

DIVULGAÇÃO DA INVENÇÃO

Portanto, existe uma procura para encontrar um antagonista do receptor CysLTi/CysLT2 possuindo potente atividade oral e efeitos de longa duração.

Este e outros objetivos da presente invenção foram alcançados através da descoberta de que o composto de fórmula (I) é útil como um fármaco terapêutico para doenças respiratórias. Nomeadamente, a presente invenção refere-se a: (1) um composto da fórmula (I):

em que: R1 representa um grupo 3-carboxipropilo, R2 representa um átomo de hidrogénio, ou um grupo alquilo Cl, R3 representa um grupo 3-carboxipropilo, R4 representa um átomo de hidrogénio, ou um átomo de flúor, e o anel 1 representa:

em que R5 representa um grupo alquilo Cl, ou um átomo de flúor, m representa um número inteiro de 1 a 5, R5 pode ser o mesmo ou diferente quando m é 2 ou maior, e a seta representa a ligação ao grupo butiloxilo; ou um sal ou solvato deste, e que é selecionado a partir de (1) ácido 4,4'-[2-metil-7-({4-[4- (pentafluorofenil)butoxi]fenil}etinil)-lH-indol-1,3- diil]dibutanóico, (2) ácido 4,4'-[4-fluoro-7-({4-[4-(3 — fluoro-2- metilfenil)butoxi]feniljetinil)-2-metil-lH-indol-l, 3- diil]dibutanóico, e (3) ácido 4,4'-[4-fluoro-2-metil-7-({4-[4-(2,3, 4, 6-tetrafluorofenil)butoxi]feniljetinil)-lH-indol-1,3- diil]dibutanóico. 9 São também aqui descritos: (2) Uma composição farmacêutica contendo um composto da fórmula (I), ou um sal ou solvato deste descrito no item (1) acima como ingrediente ativo. (3) A composição de acordo com o item (2) acima, que é um antagonista do receptor CysLTi/CysLT2, (4) A composição de acordo com o item (3) acima, que é um agente para a prevenção e/ou o tratamento de uma doença mediada pelo receptor CysLTi/CysLT2, (5) A composição de acordo com o item (4) acima, em que a doença mediada pelo receptor CysLTi/CysLT2 é uma doença respiratória, (6) A composição de acordo com o item (5) acima, em que a doença respiratória é asma, doença pulmonar obstrutiva crónica, enfisema pulmonar, bronquite crónica, pneumonia, síndroma respiratória aguda grave, síndroma da dificuldade respiratória aguda, rinite alérgica, sinusite, fibrose pulmonar ou tosse, (7) Um medicamento contendo o composto da fórmula (I), ou um sal ou solvato deste descrito no item (1) acima, e um ou mais membros selecionados a partir de um antagonista de receptores de leucotrienos, um agente esteróide, um agente anti-histamínico, um inibidor da fosfodiesterase, um inibidor da elastase, um agente anticolinérgico, um inibidor da 5-lipoxigenase, prostaglandinas, um agente anti-inflamatório não-esteróide, um agente simpaticomimético, um inibidor da tromboxano-sintase, e um antagonista do receptor de tromboxano, (8) Um método para a prevenção e/ou o tratamento da doença mediada pelo receptor CysLTi/CysLT2 num mamífero, que compreende a administração ao mamífero a necessitar deste 10 de uma quantidade eficaz do composto da fórmula (I), ou um seu sal ou solvato deste descrito no item (1) acima, e (9) Utilização do composto da fórmula (I), ou um sal ou solvato deste descrito no item (1) acima, para o fabrico de um agente para a prevenção e/ou o tratamento da doença mediada pelo receptor CysLTi/CysLT2.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Fig. 1 mostra um gráfico do espectro de difração de raios-X de pó de um cristal de ácido 4,4'-[2-metil-7-({4-[4-(pentafluorofenil)butoxi]feniljetinil)-lH-indol-1,3-diil]dibutanóico. A Fig. 2 mostra um gráfico de calorimetria de varrimento diferencial (DSC) de um cristal de ácido 4,4'-[2-metil-7-({4-[4 - (pentafluorofenil)butoxi]feniljetinil)-lH-indol-1,3- diil]dibutanóico. A Fig. 3 mostra um gráfico do espectro de difração de raios-X de pó de um cristal de ácido 4,4'- [4-fluoro-7-({4-[4- (3-fluoro-2-metilfenil)butoxi]fenilJetinil)-2-metil-lH-indol-1,3-diil]dibutanóico. A Fig. 4 mostra um gráfico de calorimetria de varrimento diferencial (DSC) de um cristal de ácido 4,4'-[4-fluoro-7-({4-[4-(3-fluoro-2-metilfenil)butoxi]feniljetinil)-2-metil-lH-indol-1,3-diil]dibutanóico. A Fig. 5 mostra um gráfico do espectro de difração de raios-X de pó de um cristal de ácido 4,4 ' - [4-fluoro-2-metil-7-({4-[4-(2,3,4, 6- tetrafluorofenil)butoxi]fenilJetinil)-lH-indol-1,3-diil]dibutanóico. 11 A Fig. 6 mostra um gráfico de calorimetria de varrimento diferencial (DSC) de um cristal de ácido 4,4'-[4-fluoro-2-metil-7-({4—[4—(2,3, 4, 6 — tetrafluorofenil)butoxi]fenil}etinil)-lH-indol-1,3- diil]dibutanóico.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Como resultado de uma pesquisa intensiva para resolver os problemas acima mencionados, os inventores da presente invenção verificaram que um composto da fórmula (I) antagoniza fortemente receptores CysLTi/CysLT2 e exibe efeitos de longa duração, mesmo em caso de administração oral.

Na presente invenção, R1 representa um grupo 3- carboxipropilo.

Na presente invenção, R2 representa um átomo de hidrogénio, ou um grupo alquilo Cl. Exemplos do grupo alquilo Cl podem incluir metilo.

Na presente invenção, R3 representa um grupo 3- carboxipropilo.

Na presente invenção, R4 representa um átomo de hidrogénio, ou um átomo de flúor.

Na presente invenção, o anel 1 representa 12

em que R5 representa um grupo alquilo Cl, ou um átomo de flúor, m representa um número inteiro de 1 a 5, R5 pode ser o mesmo ou diferente quando m é 2 ou maior, e uma seta liga-se a um grupo butiloxilo. 0 "grupo alquilo Cl" representado por R5 tem o mesmo significado que o grupo alquilo Cl representado por R2.

Exemplos específicos da presente invenção são: (1) ácido 4,4'-[2-metil-7-({4-[4-(pentafluorofenil)bu-toxi]feniljetinil)-lH-indol-1,3-diil]dibutanóico, (2) 4,4'-[4-fluoro-7-({4-[4-(3 — fluoro-2-metilfenil)bu-toxi]fenil}etinil)-2-metil-lH-indol-l,3-diil]dibutanóico, ou (3) ácido 4,4'-[4-fluoro-2-metil-7-({4-[4-(2,3, 4, 6-tetrafluorofenil)butoxi]feniljetinil)-lH-indol-1,3- diil]dibutanóico, e sais ou solvatos destes. 0 composto da presente invenção da fórmula (1) pode ser preparado através de métodos conhecidos, por exemplo, os métodos descritos daqui em diante, métodos semelhantes a estes, ou métodos descritos nos Exemplos. Em cada método de preparação seguinte, materiais de partida podem ser utilizados na forma de sais. Os sais farmaceuticamente aceitáveis abaixo mencionados da fórmula (I) podem ser utilizados como esses sais. 13 0 composto da fórmula (I) pode ser preparado de acordo com a reação de hidrólise alcalina de um composto da fórmula (II) :

em que, R1"1 representa um grupo 3-(metoxicarbonil) propilo, ou um grupo 3-(etoxicarbonil) propilo, e R3’1 representa um grupo 3-(metoxicarbonil)propilo ou um grupo 3-(etoxicarbonil)propilo. A reação de hidrólise alcalina do composto da fórmula (II) é realizada, por exemplo, num solvente orgânico (etilenoglicol, metanol, etanol, tetra-hidrofurano, dioxano, dimetoxietano, etc.) utilizando um hidróxido de metais alcali (hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de litio, etc.), um hidróxido de metais de terra alcalina (hidróxido de bário, hidróxido de cálcio, etc.) ou um carbonato (carbonato de sódio, carbonato de potássio, etc.) ou uma solução aquosa deste ou uma mistura destes a uma temperatura de 0 a 120°C. 0 composto da fórmula (II) pode ser preparado de acordo com o método tal como mostrado no Esquema Reacional 1. No Esquema Reacional 1, X representa um átomo de bromo, um átomo de iodo, ou um grupo trifluorometanossulfoniloxilo, AcO representa um grupo acetoxilo, Z representa um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um grupo metanossulfoniloxilo, ou um grupo p-toluenossulfoniloxilo, 14 e os outros símbolos representam o mesmo significado tal como definido acima.

Esquema Reacional 1

No Esquema Reacional 1, a reação de ligação cruzada, a reação de desproteção de um grupo hidroxilo, e a reação de eterificação podem ser realizadas sob condições tais como as expostas abaixo, ou sob as condições dos Exemplos tal como descrito na presente descrição. 15 A reação de ligação cruzada entre o composto da fórmula (III) e o composto da fórmula (IV) é realizada, por exemplo, num solvente orgânico (acetato de etilo, acetato de isopropilo, benzeno, tolueno, xileno, heptano, ciclo-hexano, tetra-hidrofurano, dioxano, dimetoxietano, etanol, isopropanol, polietilenoglicol, dimetilsulfóxido, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona, cloreto de metileno, clorofórmio, acetona, acetonitrilo, água, uma mistura destes, etc.), na presença ou ausência de uma base (dietilamina, trietilamina, propilamina, di-isopropilamina, di-isopropiletilamina, dibutilamina, tributilamina, pirrolidina, piperidina, N-metilpiperidina, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), piridina, hidróxido de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, fosfato de sódio, fosfato de potássio, fluoreto de potássio, etc.) e um catalisador (catalisador de paládio (por exemplo, tetraquis(trifenilfosfina)paládio (Pd (PPh3) 4) , diclorobis(trifenilfosfina)paládio (PdCl2 (PPh3) 2) , acetato de paládio, (Pd(OAc)2), dicloreto de paládio (PdCl2) , negro de paládio, 1,1'-bis(difenilfosfinoferroceno)dicloropaládio (PdCl2 (dppf) 2) , diclorodialil-paládio (PdCl2 (Alil) 2) , fenilbis(trifenilfosfina)iodeto de paládio (PhPdl(PPh3) 2) , tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (Pd2(DBA)3), bis-(tri-terc-butilfosfina)paládio (Pd (tBu3P) 2) , etc.) sozinho, ou uma mistura destes com um ligando (por exemplo, trifenilfosfina, tri-terc-butilfosfina, etc.), ou uma mistura deste com um catalisador de cobre (p.ex., iodeto de cobre (I)), etc.), e na presença ou ausência de um catalisador de transferência de fases (por exemplo, fluoreto de tetrabutilamónio, brometo de tetrabutilamónio, 16 iodeto de tetrabutilamónio, acetato de tetrabutilamónio, etc.) da temperatura ambiente até 120°C.

Após a reação de ligação cruzada, a reação de desproteção do grupo hidroxilo é realizada, por exemplo, num solvente orgânico (metanol, etanol, tetra-hidrofurano, dioxano, dimetoxietano ou uma mistura destes, etc.), utilizando um hidróxido de metais alcali (hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de litio, etc.), um hidróxido de metais de terra alcalina (hidróxido de bário, hidróxido de cálcio, etc.) ou um carbonato (carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, etc.) ou uma solução aquosa destes ou uma mistura destes a uma temperatura de 0 a 100°C. (1) Quando Z é um átomo de halogéneo, um grupo metanossulfoniloxilo, ou um grupo p-toluenossulfoniloxilo, a eterificação entre o composto da fórmula (V) e o composto da fórmula (VI) é realizada, por exemplo, num solvente orgânico (tal como dimetilformamida, dimetilsulfóxido, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, clorofórmio, cloreto de metileno, éter dietilico, tetra-hidrofurano, benzeno, ou tolueno), na presença de um hidróxido de metais alcali (tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, ou hidróxido de litio), um hidróxido de metais de terra alcalina (tal como hidróxido de bário, ou hidróxido de cálcio) ou um carbonato (tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio, ou carbonato de césio), um fosfato de metais alcali (tais como fosfato de potássio) ou uma solução aquosa destes ou uma mistura destes, e na presença ou ausência de um catalisador de transferência de fases (por exemplo, fluoreto de tetrabutilamónio, brometo de tetrabutilamónio, iodeto de 17 tetrabutilamónio, acetato de tetrabutilamónio, etc.) a uma temperatura de 0°C a 120°C. (2) Quando Z é um grupo hidroxilo, a reação de eterificação é realizada, por exemplo, num solvente orgânico (tal como diclorometano, éter dietilico, tetra-hidrofurano, acetonitrilo, benzeno, ou tolueno), na presença de um composto azo (tal como azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de diisopropilo, 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina, ou 1, 1'-azobis(N,N-dimetilformamida)) e um composto fosfina (tal como trifenilfosfina, tributilfosfina, ou trimetilfosfina), a uma temperatura de 0 a 60°C. 0 composto indol da fórmula (III) pode ser preparado, por exemplo, através da utilização do método descrito no Exemplo 2, 10, 20, ou 51 da presente descrição, ou um método convencional conhecido.

Os compostos que são utilizados como materiais de partida ou reagentes e das fórmulas (III), (IV) e (VI) são conhecidos por si próprios ou podem ser facilmente preparados utilizando os métodos descritos nos Exemplos da presente descrição, ou qualquer método convencional conhecido, por exemplo, os métodos descritos em "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations", 2a Edição (escrito por Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc., 1999)".

Em cada reação na presente descrição, como será aparente para os peritos na técnica, a reação com aquecimento pode ser realizada utilizando um banho de água, um banho de óleo, um banho de areia ou micro-ondas. 18

Em cada reação na presente descrição, um reagente suportado numa fase sólida que esteja apropriadamente suportado num polímero (por exemplo, poliestireno, poliacrilamida, polipropileno, polietilenoglicol, etc.) pode também ser utilizado.

Em cada reação na presente especificação, o produto reacional pode ser purificado através de meios de purificação convencionais, por exemplo, destilação sob pressão normal ou pressão reduzida, cromatografia líquida de alta resolução utilizando um gel de sílica ou silicato de magnésio, cromatografia em camada fina, resina de permuta iónica, resina de limpeza ou cromatografia em coluna ou lavagem, ou recristalização. A purificação pode ser realizada para cada reação, ou pode ser realizada após a conclusão de algumas reações. A menos que especificamente mencionado de outro modo, todos os isómeros estão incluídos na presente invenção. Por exemplo, tautómeros, compostos polares (composto muito polar e composto pouco polar) gerados através de separação cromatográfica, compostos em equilíbrio, rotâmeros, e misturas destes em qualquer proporção estão todos incluídos na presente invenção. 0 composto da fórmula (I) pode ser convertido num sal, utilizando os métodos descritos nos Exemplos da presente descrição, ou qualquer método convencional conhecido. Sais preferidos são sais farmaceuticamente aceitáveis.

Exemplos do sal do composto incluem sais de metais alcali, sais de metais de terra alcalina, sais de amónio, e sais de amina. 19 É preferível que o sal seja solúvel em água. Exemplos de um sal adequado incluem sais de metais alcali (tais como potássio e sódio), sais de metais de terra alcalina (tais como cálcio e magnésio) , sais de amónio, e sais de aminas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis (tais como tetrametilamónio, trietilamina, metilamina, dimetilamina, ciclopentilamina, benzilamina, fenetilamina, piperidina, monoetanolamina, dietanolamina, tris(hidroximetil)aminometano, lisina, arginina e N-metil-D-glucamina). 0 composto da fórmula (I) e um sal deste podem ser convertidos em solvatos utilizando os métodos descritos nos Exemplos da presente descrição, ou qualquer método convencional conhecido. É preferível que o solvato seja não tóxico e solúvel em água. Exemplos de um solvato apropriado podem incluir solvatos tais como hidratos e alcoolatos (por exemplo, etanolato, etc.).

[Toxicidade] 0 composto da fórmula (I) tem uma toxicidade muito baixa e é considerado suficientemente seguro para utilização farmacêutica.

[Aplicação a produtos farmacêuticos] 0 composto da presente invenção destina-se a antagonizar o receptor CysLTi/CysLT2. Concordantemente, o composto é útil como, por exemplo, inibidor da contração das vias aéreas, inibidor de infiltração de células inflamatórias (por exemplo, eosinófilos, neutrófilos, linfócitos, basófilos, etc.), inibidor de secreção de muco, ou inibidor de maior hipersensibilidade das vias aéreas. 20

Além disso, o composto da presente invenção é útil como um agente para prevenção e/ou tratamento de doenças associadas a receptores CysLTi/CysLT2, por exemplo, doenças respiratórias (por exemplo, asma (asma brônquica, asma induzida por aspirina, asma induzida por exercício, etc.), doenças pulmonares obstrutivas crónicas (DPOC), enfisema pulmonar, bronquite crónica, pneumonia (pneumonia intersticial, pneumonia eosinófila, etc.), sindroma respiratória aguda grave (SARS), sindroma de dificuldade respiratória aguda (SDRA), sindroma de apneia (sindroma de apneia do sono, distúrbios respiratórios do sono acompanhados de hipertrofia adenoamigdaliana, distúrbios respiratórios do sono após adenoidectomia/amigdalectomia, ou semelhantes), rinite alérgica, sinusite (sinusite aguda, sinusite crónica, etc.), fibrose pulmonar, tosse (tosse crónica, etc.), e semelhantes), ou como um agente expetorante, ou como um agente antitússico.

Além disso, o composto da presente invenção é também útil como um agente para a melhoria da função respiratória. Tal como aqui utilizado, o termo "função respiratória" refere-se, por exemplo, a entrada ou saida de ar no/do pulmão (capacidade vital pulmonar), distribuição de oxigénio do pulmão para o sangue para resultar em descarga de C02 do sangue para o exterior do corpo (capacidade de permuta de oxigénio), resistência respiratória, ou semelhantes.

Tal como aqui utilizado, o termo "órgão respiratório" refere-se a uma parte do corpo que está envolvida na respiração, tal como as vias aéreas, a cavidade oral, a cavidade nasal, os seios nasais, a traqueia, os brônquios, os bronquiolos e o pulmão. 21

Além disso, o composto da presente invenção é também útil para prevenção e/ou tratamento de outras doenças em que o receptor CysLTi/CysLT2 está envolvido, tais como doenças cardiovasculares (por exemplo, angina de peito, enfarte do miocárdio, síndromas coronárias agudas, insuficiência cardiaca, arritmia, cardiomiopatia (cardiomiopatia dilatada, cardiomiopatia hipertrófica, etc.), pericardite, valvulite, miocardite, tamponamento cardiaco, síndroma de baixo débito cardíaco, estenose mitral, etc.), fibrose cística, aterosclerose, fibrose pulmonar, enfarte cerebral, edema cerebral, dor de cabeça de aneurisma (enxaqueca, cefaleia em salvas, cefaleia do tipo tensional, etc.), doenças ginecológicas (endometriose, dismenorreia, etc.), doença de Meniere, epilepsia, cancro, doenças renais, ulceração gastrointestinal, doença inflamatória do intestino, e semelhantes.

Tal como aqui utilizado, o termo "atividade antagonista do receptor CysLTi/CysLT2" significa que o composto da presente invenção exibe efeitos antagonistas tanto no receptor CysLTi como no receptor CysLT2. 0 composto da presente invenção pode também ser administrado em combinação com outros medicamentos para o fim de 1) suplementação e/ou estimulação de efeitos preventivos e/ou de tratamento do composto da presente invenção etc., 2) melhoria na farmacocinética e absorção e redução da dose do composto da presente invenção, etc., e/ou 3) redução de efeitos secundários do composto da presente invenção, etc. 0 composto da presente invenção e os outros fármacos podem ser administrados na forma de um fármaco de combinação 22 possuindo estes componentes formulados numa preparação ou pode ser administrado em preparações separadas. No caso em que estes medicamentos são administrados em formulações separadas, podem ser administrados simultaneamente ou em momentos diferentes. No último caso, o composto da presente invenção pode ser administrado antes dos outros medicamentos. Alternativamente, os outros medicamentos podem ser administrados antes do composto da presente invenção. 0 método para a administração destes pode ser o mesmo ou diferente.

Os outros medicamentos acima mencionados podem ser compostos de baixo peso molecular ou proteínas de elevado peso molecular, polipéptidos, polinucleótidos (ADN, ARN e genes), anti-sentidos, iscos, anticorpos, vacinas, etc. A dose dos outros medicamentos pode ser selecionada adequadamente tomado a dose clinicamente utilizada como padrão. A razão de formulação entre o composto da presente invenção e os outros medicamentos pode ser apropriadamente selecionada, dependendo da idade e do peso corporal de um sujeito a tratar, do método e tempo de administração, da doença alvo, os seus sintomas ou condições, a combinação, etc. Por exemplo, os outros medicamentos podem ser utilizados num intervalo de 0,01 a 100 partes em massa, relativamente a 1 parte em massa do composto da presente invenção. Os outros medicamentos podem ser administrados sozinhos ou em qualquer combinação destes, por exemplo, qualquer um ou mais compostos selecionados de entre os seguintes grupos iguais ou diferentes nas razões apropriadas. Entenda-se que os outros medicamentos que servem para suplementar e/ou estimular os efeitos preventivos e/ou de tratamento do composto da presente invenção englobam não só os que já foram descobertos, mas 23 também aqueles a descobrir no futuro, com base do mecanismo acima mencionado.

As doenças em que a combinação de fármacos acima descritos é eficaz em termos de efeitos preventivos e/ou de tratamento não estão especificamente limitadas. As doenças podem ser aquelas em que os efeitos preventivos e/ou de tratamento do composto da presente invenção são suplementados e/ou estimulados.

Exemplos dos outros medicamentos, que atuam complementando e/ou estimulando os efeitos preventivos e/ou de tratamento do composto da presente invenção contra asma, incluem antagonistas de receptores de leucotrienos, agentes anti-histamínicos, inibidores da fosfodiesterase, inibidores da elastase, agentes anticolinérgicos, agentes antialérgicos (inibidores da libertação de mediadores quimicos, antagonistas da histamina, inibidores da tromboxano- sintase, antagonistas dos receptores de tromboxano, inibidores de citocinas Th2, etc.), agentes esteróides, agentes broncodilatadores (derivados de xantina, agentes simpatomiméticos, agentes parassimpaticoliticos), agentes de terapia de vacina, formulações de ouro, ervas medicinais chinesas, agentes anti-inflamatórios não-esteróides, inibidores da 5-lipoxigenase, antagonistas da proteína ativadora da 5-lipoxigenase, inibidores da síntese de leucotrienos, prostaglandinas, estimulantes do receptor de canabinóide-2, agentes antitússicos, agentes expetorantes, extratos de tecido cutâneo de coelho inoculado com vírus vacínia, e semelhantes.

Exemplos do antagonista do receptor de leucotrienos incluem hidrato de pranlucaste, montelucaste sódico, zafirlucaste, 24 MK-571, LY-203647, WY-46016, WY-48422, WY-49353, WY-49451, RG-12553, MDL-432 91, CGP-44044A, RG-14524, LY-287192, LY-290324, L-695499, RPR-105735B, WAY-125007, OT-4003, LM-1376, LY-290154, SR-2566, L-740515, LM-1453, CP-195494, LM-1484, CR-3465, ablucaste, pobilucaste, sulucaste, L-648051, RG-12525, RG-7152, SK&F-106203, SR-2640, WY-50295, iralucaste sódico, verlucaste, MCC-847, BAY-x-7195, ritolucaste, cinalucaste, CGP-44826, FK-011, YM-158, MEN-91507, KCA-757, RS-601, RS-635, S-36496, ZD-3523, DS-4574, pirodomaste, AS-35, YM-57158, MCI826, NZ-107, 4414-CERM, YM-16638, Wy-48252, Wy-44329, Wy-48090, VUF-4679, tomelucaste, SM-11044, SC-39070, OT-3473, N-2401, LY-243364, L-649923, doqualaste, DP-1934, YM-17551, Wy-47120, VUF-K-8707, SK&F-88046, SK&F-101132, SK&F-102922, LY-137617, LY-163443, LY-302905, L-647438, L-708738, KY-234, FPL-55712, CP-288886, S-36527, CGP-35949, CS-615, MDL-19301D, SCH-40120 e ZD-3705, etc. É preferível que o antagonista do receptor de leucotrienos seja hidrato de pranlucaste, montelucaste sódico, zafirlucaste ou MK-571, e é mais preferível que o antagonista do receptor de leucotrienos seja hidrato de pranlucaste, montelucaste sódico ou zafirlucaste. ZCR-2060 NIP-530

Exemplos do agente anti-histamínico incluem difenidramina cloridrato de difenilpiralina, teoclato de difenilpiralina, fumarato de clemastina, dimenidrinato, maleato de di-clorfeniramina, maleato de d-clorfeniramina, cloridrato de triprolidina, cloridrato de prometazina, tartrato de alimemazina, cloridrato de isotipendilo, cloridrato de homoclorciclizina, hidroxizina, cloridrato de cipro-heptadina, cloridrato de levocabastina, astemizole, bepotastine, desloratadina, TAK-427, 25 furoato de mometasona, mizolastina, BP-294, andolaste, auranofina, acrivastina, etc.

Como inibidor da fosfodiesterase é preferível um inibidor da fosfodiesterase 4. Exemplos do inibidor da fosfodiesterase 4 incluem rolipram, cilomilaste (nome comercial: Ariflo), Bayl9-8004, NIK-616, roflumilaste (BY-217), cipamfilina (BRL-61063), atizoram (CP-80633), SCH-351591, YM-976, V-11294A, PD-168787, D-4396, IC-485, etc.

Exemplos do inibidor de elastase incluem hidrato sódico de sivelestat (ONO-5046), ONO-6818, MR-889, PBI-1101, EPI-HNE-4, R-665, ZD-0892, ZD-8321, GW-311616, AE-3763, DMP-777, L-659286, L-658758, L-680833, L-683845, etc.

Exemplos do agente anticolinérgico incluem brometo de ipratrópio, brometo de oxitrópio, brometo de flutrópio, brometo de cimetrópio, temiverina, brometo de tiotrópio, revatropato (UK-112166), etc.

Entre os agentes antialérgicos, exemplos do inibidor de libertação de um mediador químico incluem cromoglicato de sódio, tranilaste, amlexanox, repirinaste, ibudilaste, pemirolaste potássico, tazanolaste, nedocromil, cromoglicato, israpafant, etc.

Entre os agentes antialérgicos, exemplos do antagonista de histamina incluem fumarato de cetotifeno, cloridrato de azelastina, oxatomida, mequitazina, terfenadina, difumarato de emedastina, cloridrato de epinastina, ebastin, cloridrato de cetirizina, cloridrato de olopatadina, loratadina, fexofenadina, etc. 26

Entre os agentes antialérgicos, exemplos do inibidor da sintase de tromboxano incluem cloridrato de ozagrel, imitrodaste de sódio, etc.

Entre os agentes antialérgicos, exemplos do antagonista do receptor de tromboxano incluem seratrodaste, ramatroban, hidrato cálcico de domitroban, KT-2-962, etc.

Entre os agentes antialérgicos, exemplos do inibidor de citocina Th2 incluem tosilato de suplataste, etc.

Agentes esteróides como medicamentos externos incluem propionato de clobetasol, acetato de diflorasona, fluocinonide, furoato de mometasona, dipropionato de betametasona, butirato-propionato de betametasona, valerato de betametasona, difluprednato, budesonida, valerato de diflucortolona, amcinonida, halcinonida, dexametasona, propionato de dexametasona, valerato de dexametasona, acetato de dexametasona, acetato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, butirato-propionato de hidrocortisona, propionato de deprodona, valerato-acetato de prednisolona, acetonido de fluocinolona, dipropionato de beclometasona, acetonido de triamcinolona, pivalato de flumetasona, dipropionato de alclometasona, butirato de clobetasona, prednisolona, fludroxicortide, etc.

Agentes esteróides como medicamentos internos e injeções incluem acetato de cortisona, hidrocortisona, fosfato sódico de hidrocortisona, succinato sódico de hidrocortisona, acetato de fludrocortisona, prednisolona, acetato de prednisolona, succinato sódico de prednisolona, acetato butilico de prednisolona, fosfato sódico de prednisolona, acetato de halopredona, metilprednisolona, 27 acetato de metilprednisolona, succinato sódico de metilprednisolona, triamcinolona, acetato de triamcinolona, acetonido de triamcinolona, dexametasona, acetato de dexametasona, fosfato sódico de dexametasona, palmitato de dexametasona, acetato de parametasona, betametasona, etc. Medicamentos inalantes incluem dipropionato de beclometasona, propionato de fluticasona, budesonida, flunisolida, triamcinolona, ST-126P, ciclesonide, palmitato de dexametasona, furoato de mometasona, sulfonato de prasterona, deflazacort, suleptanato de metilprednisolona, succinato sódico de metilprednisolona, etc.

Entre os agentes broncodilatadores, exemplos do derivado de xantina incluem aminofilina, teofilina, doxofilina, cipamfilina, diprofilina, proxifilina, colina-teofilina, etc.

Entre os agentes broncodilatadores, exemplos do agente simpaticomimético incluem epinefrina, cloridrato de efedrina, cloridrato de di- -metilefedrina, cloridrato de metoxifenamina, sulfato de isoproterenol, cloridrato de isoproterenol , sulfato de orciprenalina, cloridrato de clorprenalina , cloridrato de trimetoquinol, sulfato de salbutamol, sulfato de terbutalina, sulfato de hexoprenalina , cloridrato de tulobuterol, cloridrato de procaterol, bromidrato de fenoterol, fumarato de formoterol, cloridrato de clenbuterol, cloridrato de mabuterol, xinafoato de salmeterol, R,R-formoterol, tulobuterol, cloridrato de pirbuterol, cloridrato de ritodrina, bambuterol, cloridrato de dopexamina, tartrato de meluadrina, AR-C68397, levosalbutamol, KUR-1246, KUL-7211, AR-C89855, S-1319, etc. 28

Entre os agentes broncodilatadores, exemplos do agente parassimpaticolítico incluem brometo de ipratrópio, brometo de flutrópio, brometo de oxitrópio, brometo de cimetrópio,, temiverina, brometo de tiotrópio, revatropato (UK-112166), etc.

Exemplos do agente de terapia de vacina incluem paspat, astremedina, broncasma berna, CS-560, etc.

Exemplos da formulação de ouro incluem aurotiomalato de sódio, etc.

Exemplos do agente anti-inflamatório não-esteróide básico incluem cloridrato de tiaramida, cloridrato de tinoridina, epirizole, emorfazona, etc.

Exemplos do inibidor da 5-lipoxigenase incluem Zileuton (Zyflo), docebenona, piripost, SCH-40120, WY-50295, E-6700, ML-3000, TMK-688, ZD-2138, mesilato de darbufelona, R-68151, E-6080, DuP-654, SC-45662, CV-6504, NE-11740, CMI-977, NC-2000, E-3040, PD-136095, CMI-392, TZI-41078, Orf-20485, IDB-18024, BF-389, A-78773, TA-270, FLM-5011, CGS-23885, A-79175, ETH-615, AM-103, MK-0633, etc.

Exemplos do antagonista da proteína de ativação da 5-lipoxigenase incluem MK-591, MK-886, MK-0633, AM-103, etc.

Exemplos do inibidor de leucotrieno-sintase incluem auranofina, maleato de proglumetacina, L-674636, A-81834, UPA-780, A-93178, MK-886, REV-5901A, SCH-40120, MK-591,

Bay-x-1005, Bay-y-1015, DTI-0026, amlexanox, E-6700, etc. 29

Exemplos das prostaglandinas (daqui em diante designadas simplesmente como "PG") incluem agonistas do receptor de PG, antagonistas dos receptores de PG, etc.

Exemplos do receptor de PG incluem receptores de PGE (EP1, EP2, EP3, EP4), receptores de PGD (DP, CRTH2), receptor de PGF (FP), receptor de IGP (IP), receptor de TX (TP), etc.

Exemplos do agente antitússico incluem fosfato de codeina, fosfato de di-hidrocodeina, oximetebanol, bromidrato de dextrometorfano, citrato de pentoxiverina, fosfato de dimemorfano, citrato de oxeladina, cloperastina, fosfato de benproperina, cloridrato de clofedanol, cloridrato de fominoben, noscapina, hibenzato de tipepidina, cloridrato de eprazinona, extracto herbal de plantago, etc.

Exemplos do agente expectorante incluem álcool de amónia foeniculado, hidrogenocarbonato de sódio, iodeto de potássio, cloridrato de bromexina, extrato de casca de cereja, carbocisteina, fudosteina, cloridrato de ambroxol, preparação de libertação controlada de cloridrato de ambroxol, cloridrato de metilcisteina, acetilcisteina, cloridrato de L-etilcisteina, tiloxapol, etc.

Os outros agentes acima mencionados são de preferência antagonistas do receptor de leucotrienos, agentes esteróides ou agentes simpatomiméticos. A forma de dosagem, que se destina a por em prática a presente invenção, pode estar sob a forma de qualquer preparação farmacêutica contendo um composto antagonista do receptor CysLTi/CysLT2 e outros medicamentos para suplementação e/ou estimulação dos efeitos do tratamento do 30 composto formulado numa forma de dosagem, ou uma preparação farmacêutica contendo cada um dos ingredientes processados individualmente em formas de dosagem separadas. Tal processamento nas formas de dosagem pode ser efetuado de acordo com o método conhecido.

Para os fins acima mencionados, uma composição farmacêutica contendo o composto da presente invenção ou um fármaco de combinação do composto da presente invenção com outros agentes é administrado tipicamente sistemicamente ou topicamente, oralmente ou parentericamente. As composições da invenção compreendem um composto de acordo com a invenção em combinação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. A dosagem pode variar dependendo da idade, do peso corporal, do sintoma, do efeito do tratamento, da via de administração, da duração do tratamento e semelhantes. Geralmente, para um adulto, de 1 mg a 1000 mg por dose são administrados oralmente uma a várias vezes ao dia (de preferência, uma vez por dia), ou de 0,1 mg a 100 mg por dose são administrados parentericamente (de preferência, intravenosamente) uma a várias vezes ao dia, ou continuamente administrados numa veia durante 1 a 24 horas ao dia.

Como a dosagem pode variar de acordo com várias condições tal como descrito acima, uma dose mais baixa do que a dose acima especificada pode, em alguns casos, ser suficiente, enquanto que, em alguns casos, pode ser necessária uma dose em excesso em relação ao intervalo de dose. 31 0 composto é administrado na forma de formulações sólidas para administração oral ou formulações liquidas para administração oral, ou formulações injetáveis, medicamentos externos, supositórios, gotas oftálmicas, inalantes e semelhantes para administração parentérica, para o propósito da presente invenção.

Formulações sólidas para administração oral incluem, por exemplo, comprimidos, pilulas, cápsulas, pós, e grânulos. As cápsulas incluem cápsulas duras e cápsulas moles.

Em tais formulações sólidas para administração oral, um ou mais agentes ativos são diretamente formulados de acordo com métodos usuais, ou misturados com um ou mais de um excipiente (lactose, manitol, glicose, celulose microcristalina, amido, etc.), um agente de ligação (hidroxipropil-celulose, polivinilpirrolidona, aluminometasilicato de magnésio, etc.), um agente desintegrante (glicolato de celulose cálcico, etc.), um agente lubrificante (estearato de magnésio, etc.), um agente estabilizante ou um agente solubilizante (ácido glutâmico, ácido aspártico, etc.), e semelhantes. Se necessário, as formulações podem ser revestidas com um agente de revestimento (tal como açúcar, gelatina, hidroxipropil-celulose, ou ftalato de hidroxipropilmetil-celulose) , ou podem ser revestidos com duas ou mais camadas. Também estão incluídas cápsulas feitas de materiais absorvíveis tais como gelatina.

Formulações líquidas para administração oral incluem soluções aquosas, suspensões, emulsões, xaropes, elixires, etc. farmaceuticamente aceitáveis. Em tais formulações líquidas, um ou mais dos agentes ativos são dissolvidos, 32 suspensos ou emulsionados num diluente vulgarmente utilizado (p.ex., água purificada, etanol, ou uma mistura destes). Além disso, tais formulações liquidas podem também incluir agentes humidificantes, agentes de suspensão, agentes emulsionantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes aromáticos, conservantes, ou agentes de tamponamento.

Formulações injetáveis para administração parentérica incluem, por exemplo, soluções, suspensões, emulsões, e formulações sólidas para injeção que são dissolvidas, suspensas ou emulsionadas em solvente (s) para injeção antes da utilização. A formulação injetável é preparada através de dissolução, suspensão ou emulsionamento de uma ou mais substâncias ativas num solvente. Exemplos do solvente podem incluir água destilada para injeção, solução salina, óleo vegetal, propilenoglicol, polietilenoglicol, ou álcoois tais como etanol, e qualquer combinação destes. A formulação injetável pode ainda conter um agente estabilizante, um agente solubilizante (ácido glutâmico, ácido aspártico, polissorbato 80 (marca registada), etc.), um agente de suspensão, um agente emulsionante, um agente suavizante, um tampão ou um conservante, etc. Estas são preparadas através de esterilização no processo final ou através de um método de operação estéril. Alternativamente, podem ser utilizadas através de, em primeiro lugar, produção de formulações sólidas estéreis, tais como formulações liofilizadas, e sua dissolução em água destilada esterilizada ou estéril para injeção ou outro solvente estéril, antes da sua utilização.

As gotas oftálmicas para administração parentérica podem estar na forma de gotas oftálmicas liquidas, gotas 33 oftálmicas de tipo suspensão, gotas oftálmicas de tipo emulsão ou gotas oftálmicas que são dissolvidas num solvente aquando da utilização, ou pomadas oftálmicos.

As gotas oftálmicas são preparadas através de métodos conhecidos. Por exemplo, no caso de gotas oftálmicas liquidas, estas podem ser preparadas selecionando e incorporando apropriadamente um agente de tonicidade (cloreto de sódio, glicerina concentrada, etc.), um tampão (fosfato de sódio, acetato de sódio, etc.), um agente ativo de superfície (Polysolvate 80 (nome comercial), estearato de polioxilo 40, óleo de ricino endurecido com polioxietileno, etc.), um agente estabilizante (citrato de sódio, edetato de sódio, etc.), e um antisséptico (cloreto de benzalcónio, Parabeno, etc.), e semelhantes, dependendo das necessidades. Estas são preparadas através de esterilização no processo final ou através de um método de operação estéril. A formulação inalável para administração parentérica pode estar na forma de um aerossol, formulação liquida inalável ou pó inalável. A formulação liquida inalável pode ser dissolvida, suspensa ou emulsionada em água ou outro meio apropriado, antes da aplicação. um agente espessante

Estas formulações inaláveis podem ser preparadas de acordo com métodos conhecidos. Por exemplo, formulações liquidas inaláveis podem ser preparadas selecionando apropriadamente um antisséptico (cloreto de benzalcónio, Parabeno, etc.), um agente corante, um tampão (fosfato de sódio, acetato de sódio, etc.), um agente de tonicidade (cloreto de sódio, glicerina concentrada, etc.), 34 (polímero de carboxivinilo, etc.), um promotor da absorção, e semelhantes, dependendo das necessidades.

Os pós inaláveis podem ser preparados selecionando e incorporando apropriadamente um lubrificante (ácido esteárico, um sal deste (por exemplo, estearato de magnésio), etc.), um agente de ligação (amido, dextrina, etc.), um excipiente (lactose, celulose, etc.), um agente corante, um agente antisséptico (cloreto de benzalcónio, Parabeno, etc.), um promotor de absorção, e semelhantes, dependendo das necessidades.

As formulações líquidas inaláveis podem ser tipicamente administradas através de pulverizadores (por exemplo, atomizador, nebulizador, etc.) e os pós inaláveis podem ser administrados utilizando inaladores para formulações em pó.

Outras formulações para administração parentérica incluem preparações líquidas para aplicação externa, pomadas, unguentos, formulações de pulverização, supositórios, pessários para administração intravaginal, e semelhantes, que contenham uma ou mais substâncias ativas e possam ser processadas através de métodos convencionais. A formulação de pulverização inclui, para além de diluentes vulgarmente utilizados, um agente estabilizante tal como hidrogenossulfito de sódio, e um tampão proporcionador de tonicidade, p.ex. um agente de tonicidade tal como cloreto de sódio, citrato de sódio ou ácido cítrico. Para a preparação da formulação de pulverização, detalhes desta podem ser encontrados, por exemplo, nas Patentes dos Estaos Unidos Nos. 2,868,691 e 3,095,355. 35

EXEMPLOS

Os solventes entre parêntesis indicados na posição de separação cromatográfica e TLC indicam os solventes de eluição ou solventes de revelação conforme utilizados, sendo a razão com base no volume. 0 solvente entre parênteses indicado sob o título de RMN indica o solvente utilizado na medição.

Os compostos nos seguintes Exemplos foram denominados utilizando ACD/Name (versão 6.00, produzido por Advanced Chemistry Development Inc.).

No espectro de difração de raios-X de pó para confirmar a identidade dos cristais, o ângulo de difração (2Θ) e os seus padrões gerais são importantes, e a intensidade relativa é um tanto variável dependendo da direção de crescimento do cristal, do tamanho da partícula, e da condição de medição. Mais, em calorimetria de varrimento diferencial (DSC) para confirmar a identidade de cristais, os padrões gerais são importantes, mas um tanto variáveis, dependendo da condição de medição.

Exemplo 1 4-(7-Bromo-2-metil-lH-indol-3-il)butanoato de etilo A uma solução de cloridrato de (2-bromofenil)hidrazina (14 g) em etanol (60 mL), foi adicionado ácido 5-acetilvalérico (9,0 g) . A mistura reacional foi agitada a 50°C durante 40 minutos, e a esta foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (6,0 mL) , seguido de aquecimento sob refluxo durante 16 horas. A mistura reacional foi adicionada a uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio saturado, que foi então extraída com acetato de etilo e seca sobre 36 sulfato de sódio anidro, seguido de concentração sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado através de cromatografia em coluna (hexano:acetato de etilo=8:l) para obter o composto do título (15 g) possuindo as seguintes propriedades físicas. TLC: Rf 0,54 (hexano:acetato de etilo=3:l) 1H-RMN (CDC13) : δ 1,23, 1,89-2,00, 2,31, 2,39, 2,72, 4,10, 6, 95, 7,24, 7,43, 7, 91

Exemplo 2 4,4'-(7-Bromo-2-metil-lH-indol-l,3-diilo)dibutanoato de dietilo 0 composto (18 g) preparado no Exemplo 1, foi dissolvido em dimetilsulfóxido (110 mL) , e foi-lhe adicionado 4- bromobutirato de etilo (76 g) e carbonato de césio (145 g). A mistura reacional foi agitada a 50°C durante 16 horas. Foi adicionada água à mistura reacional que foi então extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado através de um cromatógrafo líquido preparativo de pressão média W-prep 2XY (fabricado por Yamazen Corporation, coluna: coluna principal 4 L, coluna de injeção 3 L; hexano:acetato de etilo=9: l->4:1) para obter o composto do título (24 g) possuindo as seguintes propriedades físicas. TLC: Rf 0,31 (hexano:acetona=17:3) 1H-RMN (CDCI3) : δ 1,24, 1,26, 1,83-1, 98, 1, 98-2,12, 2,30, 2,36, 2,39, 2,73, 4,09-4,20, 4,47-4,52, 6, 88, 7,26, 7,42

Exemplo 3 4,4'—(7—{[4-(Acetiloxi)fenil]etinil}-2-metil-lH-indol-l,3-diil)dibutanoato de dietilo 37 A uma solução do composto (5,5 g) preparado no Exemplo 2 e acetato de 4-etinilfenilo (3,8 g) em acetonitrilo (25 mL), foram adicionados di-isopropilamina (3,3 mL) e bis(tri-terc-butilfosfina)paládio (320 mg) sob uma atmosfera de árgon, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura reacional foi filtrada através de "Celite" (marca registada), e o filtrado foi concentrado. 0 residuo resultante foi purificado através de cromatógrafo liquido preparativo de pressão média W-prep 2XY (fabricado por Yamazen Corporation, coluna: coluna principal 3 L, coluna de injeção 2 L; hexano:acetato de etilo=9:1^7:3) para obter o composto do titulo (5,9 g) possuindo as seguintes propriedades físicas. TLC: Rf 0,26 (hexano:acetato de etilo=3:l) 2,25- 7,50, 1H-RMN (CDC13) : δ 1,21, 1,24, 1, 86-1, 98, 2,10-2,22, 2,37, 2,75, 4,04-4,14, 4,59-4,65, 7,03, 7,11, 7,32, 7,55

Exemplo 4 4,4' — {7—[(4-Hidroxifenil)etinil]-2-metil-lH-indol-l, 3-diil}dibutanoato de dietilo

Foi adicionado carbonato de potássio (3,1 g) a uma solução do composto (5,9 g) preparado no Exemplo 3 em etanol (11 mL) e dimetoxietano (11 mL) , seguido de agitação à temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura reacional foi diluída com água, e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada sequencialmente com água e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, seguido de concentração sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado através de cromatógrafo líquido preparativo de pressão média W-prep 2XY (fabricado por Yamazen Corporation, coluna: coluna principal 2 L, coluna de 38 injeção L; hexano:acetato de etilo=9:1^6:4) para obter o composto do título (4,8 g) possuindo as seguintes propriedades físicas. TLC: Rf 0,29 (hexano:acetato de etilo=2:l) 2,32, 7,42. 1H-RMN (CDC13) : δ 1,22, 1,26, 1,82-1, 99, 2,05-2,21, 2,36, 2,75, 4,04-4,14, 4, 62, 5, 39, 6, 83, 7,01, 7,30, 7,48

Exemplo 5 4-(Pentafluorofenil)buta-3-in-l-ol A uma solução de l-bromo-2,3,4,5,6-pentafluorobenzeno (50 g) em trietilamina (200 mL), foram adicionados 3-butin-l-ol (15 g), trifenilfosfina (2,7 g) ,

diclorobistrifenilfosfinopaládio (3,6 g) e iodeto de cobre (I) (1,9 g), seguido de agitação a 80°C durante 16 horas. A mistura reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente, e éter terc-butil-metí lico (500 mL) foi adicionado a esta, seguido de agitação a 0°C durante 30 minutos. A mistura reacional foi filtrada através de "Celite" (marca registada), e o filtrado foi concentrado. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia rápida em coluna (hexano: acetato de etilo=95 : 5->65 : 35) para dar o composto do título (43 g) possuindo as seguintes propriedades físicas. TLC: Rf 0,28 (hexano:acetato de etilo=4: 1) 1H-RMN (CDCI3) : δ 1,81, 2,78, 3,86

Exemplo 6 4- (Pentafluorofenil)butan-l-ol A uma solução do composto (43 g) preparado no Exemplo 5 em etanol (430 mL), foi adicionado carbono paládio a 10% (teor 39 de água de 50%, 4,3 g) . A atmosfera dentro do sistema de reação foi substituída com árgon, seguido de agitação à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogénio durante 6 horas. À mesma, foi adicionado carbono paládio a 10% (teor de água de 50%, 4,3 g) , seguido de agitação à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogénio durante 2 horas. A mistura reacional foi filtrada através de "Celite" (marca registada), e o filtrado foi concentrado para obter o composto do titulo (41 g) possuindo as seguintes propriedades fisicas. TLC: Rf 0,31 (hexano:acetato de etilo=4:l) 1H-RMN (CDC13) : δ 1,20-1,38, 1,52-1,76, 2,74, 3, 68

Exemplo 7 4-Metilbenzeno-sulfonato de 4-(pentafluorofenil)butilo

Trietilamina (46 mL) foi adicionada a uma solução do composto (40 g) preparado no Exemplo 6 em tolueno (330 mL), seguido de agitação a 0°C. Foi adicionado cloreto de p-tolueno-sulfonilo (41 g) e cloridrato de trimetilamina (1,6 g), seguido de agitação a 0°C durante 2 horas, e à temperatura ambiente durante mais 20 horas. A mistura reacional foi arrefecida até 0°C, e foi adicionada a esta N,N-dimetiletano-1,2-diamina (7,3 g) , seguido de agitação durante 15 minutos. Foi adicionada água à mistura reacional, e a camada aquosa foi tornada ácida através da adição de ácido clorídrico 2 N, seguido de separação da camada orgânica. A camada aquosa foi extraída com tolueno; a camada orgânica combinada foi lavada sequencialmente com água e salmoura; e seca sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada, seguido de evaporação do solvente sob pressão reduzida. Os componentes sólidos foram lavados com acetato 40 de hexano-etilo (10:1) para obter o composto do título (52 g) possuindo as seguintes propriedades físicas. TLC: Rf 0,48 (hexano:acetato de etilo=5:l) 1H-RMN (CDC13) : δ 1,55-1,77, 2,45, 2, 66, 4,05, 7,35, 7,78

Exemplo 8 4,4'-[2-Metil-7-((4 —[4 — (pentafluorofenil)butoxi]feniljetinil)-lH-indol-1,3-diil]dibutanoato de dietilo

Carbonato de césio (220 mg) foi adicionado à solução do composto (180 mg) preparado no Exemplo 4 e do composto (150 mg) preparado no Exemplo 7 em N,N-dimetilformamida (1,0 mL) , seguido de agitação à temperatura ambiente durante 10 horas. A mistura reacional foi diluída com água, e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada sequencialmente com água e salmoura e seca sobre sulfato de magnésio, seguido de concentração sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado através de cromatógrafo líquido preparativo de pressão média W-prep 2XY (fabricado por Yamazen Corporation, coluna: coluna principal M, coluna de injeção S; hexano: acetato de etilo=9: l->8:2) para obter o composto do título (160 mg) possuindo as seguintes propriedades físicas. TLC: Rf 0,52 (hexano:acetato de etilo=3:l) 1H-RMN (CDCI3) : δ 1,19-1,26, 1,71-2,00, 2,05-2,10, 2,25- 2,40, 2,68-2,85, 3,99-4,18, 4,62, 6,87, 7,01, 7,31, 7,42- 7,52

Exemplo 9 Ácido 4,4'-[2-metil-7-({4-[4- (pentafluorofenil)butoxi]feniljetinil)-lH-indol-1,3-diil]dibutanóico 41

'*Η

Uma solução de hidróxido de sódio aquoso 2 N (1,0 mL) foi adicionada a uma solução do composto (150 mg) preparado no Exemplo 8 em dimetoxietano (2,0 mL) e etanol (2,0 mL) , seguido de agitação à temperatura ambiente durante 4 horas. Ácido cloridrico 2 N gelado (1,0 mL) foi adicionado sob arrefecimento em gelo à mistura reacional, seguido de extração com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada sequencialmente com água e salmoura e seca sobre sulfato de magnésio, seguido de concentração sob pressão reduzida. O residuo resultante foi lavado com éter di-isopropílico-hexano (9:1), e seco sob pressão reduzida para obter o composto do titulo (120 mg) possuindo as seguintes propriedades físicas. TLC: Rf 0,40 (cloreto de metileno: metanol=9:l) 1H-RMN (DMS0-D6) : δ 1, 63-1,82, 1, 87-2,02, 2,14-2,24, 2,33, 2,67, 2,76, 4,03, 4,54, 6,94-7,03, 7,22, 7,44-7,54, 12,08

Exemplo 14 (Referência) Ácido 4,4'-[4-fluoro-2-metil-7-({4-[4- (pentafluorofenil)butoxi]feniljetinil)-lH-indol-1,3-diil]dibutanóico

42

Através do mesmo procedimento que no Exemplo 1 -► Exemplo 2 -► Exemplo 3 -► Exemplo 4 -* Exemplo 8 -► Exemplo 9 utilizando (2-bromo-5-fluorofenil)-hidrazina (que foi preparada de acordo com o seguinte procedimento: 2-bromo-5-fluoroanilina (20 g) foi vertida em ácido clorídrico 5 N (200 mL) sob arrefecimento em gelo, seguido de agitação durante 20 minutos, e uma solução de nitrito de sódio (8,0 g) em água (20 mL) foi lentamente adicionada a esta, seguido de agitação durante 40 minutos). A mistura reacional e uma solução de hidróxido de sódio aquoso 5 N (150 mL) foram adicionadas sob arrefecimento em gelo a uma solução aquosa (200 mL) de sulfito de sódio (33 g) e di-hidrogenofosfato de sódio (1,7 g) com manutenção de um pH de 6 ou mais

elevado, seguido de agitação a 75°C durante 1 hora. A mistura reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O residuo resultante foi vertido em ácido clorídrico concentrado a 60°C, seguido de agitação durante 2 horas, e à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reacional foi neutralizada sob arrefecimento em gelo com uma solução de hidróxido de sódio aquoso 12 N. O sólido precipitado foi filtrado; lavado com água; e dissolvido em acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida para obter um composto de hidrazina. Em vez de cloridrato de (2-bromofenil)hidrazina, foi obtido o composto da presente invenção possuindo as seguintes propriedades fisicas. TLC: Rf 0,43 (cloreto de metileno:metanol=9:1) 1H-RMN (DMSO-D6) : δ 1, 64-1,84, 1,88-2,02, 2,14-2,23, 2,33, 2, 68-2,82, 4,02, 4,49-4,59, 6, 76, 6, 97, 7,19, 7,47, 12,08

Exemplos 14 (2) a (3) 43

Através do mesmo procedimento que no Exemplo 1 -► Exemplo 2 -► Exemplo 3 -► Exemplo 4 -► Exemplo 8 -► Exemplo 9 utilizando a (2-bromo-5-fluorofenil)hidrazina em vez de cloridrato de (2-bromofenil)hidrazina, e utilizando o sulfonato correspondente em vez do composto preparado no Exemplo 7, foram obtidos os compostos da presente invenção possuindo as seguintes propriedades fisicas.

Exemplo 14 (2) Ácido 4,4'- [4-fluoro-7- ({4-[4-(3-fluoro-2- metilfenil)butoxi]feniljetinil)-2-metil-lH-indol-l,3-diil]dibutanóico TLC: Rf 0,58 (cloreto de metileno:metanol=9:1) 1H-RMN (DMSO-D6) : δ 1,59-1,85, 1, 87-2,05, 2,10-2,26, 2,32, 2,59-2,82, 4, 05, 4,48-4, 63, 6, 76, 6, 91-7,06, 7, 08-7,16, 7,20, 7,48, 12,08

Exemplo 14 (3) Ácido 4,4'-[4-fluoro-2-metil-7-({4—[4—(2,3, 4, 6 — tetrafluorofenil)butoxi]feniljetinil)-lH-indol-1,3-diil]dibutanóico TLC: Rf 0,57 (cloreto de metileno:metanol=9:1) 1H-RMN (DMSO-De) : δ 1, 61-1,83, 1,87-2,02, 2,13-2,23, 2,32, 2, 64-2,79, 4, 02, 4,49-4, 61, 6, 76, 6, 97, 7,20, 7,38-7,58, 12,08

Exemplo 54 Ácido 4,4'-[2-metil-7-({4 —[4 — (pentafluorofenil)butoxi]feniljetinil)-lH-indol-1,3-diil]dibutanóico 44

0 composto (50 mg) preparado no Exemplo 9 foi dissolvido em éter butílico terciário de metilo (1,5 ml) a 50°C. À solução, foi adicionado n-heptano (0,75 mL) à temperatura ambiente, e foi então deixada repousar durante 30 minutos. O sólido precipitado foi filtrado e seco sob pressão reduzida para obter o composto do titulo (39 mg).

Os dados do espectro de difração de raios-X de pó e de calorimetria de varrimento diferencial (DSC) do cristal medidos sob as seguintes condições são, respetivamente, mostrados na Fig. 1 e Fig. 2.

[1] Espectro de difração de raios-X de pó

Aparelho: BRUKER axs, D8 DISCOVER com GADDS

Alvo: Cu

Tensão: 40 kV

Corrente: 40 mA O cristal pode ser caracterizado pelo espectro de difração de raios-X de pó obtido com radiação de Cu-Kcx com o ângulo de difração (2Θ) e intensidade relativa tal como mostrado na Tabela 1 abaixo. 45Tabela 1 Ângulo de difração (2Θ) Intensidade relativa 8,45 25 9, 23 98 9, 95 19 11,88 44 13, 14 20 13, 82 26 14, 63 44 15, 00 23 15,52 100 16, 11 15 16,78 38 17,88 18 18,54 23 19, 60 49 19, 94 24 20,71 23 21,11 63 21,74 88 22,76 21 23,26 22 00 00 CM 48 24,28 49 24,73 45 [2] Calorimetria de varrimento diferencial (DSC)

Aparelho: Quantidade de Amostra: Célula da Amostra: Caudal de Gás N2: Velocidade de Programação: METTLER TOLEDO, DSC822e 1,37 mg

Cadinho de alumínio (40 pL) 40 mL/min 5°C/min (Intervalo de varrimento: 25-300 °C)

Exemplo 54 (1) 4,4'-[2-Metil-7-({4 —[4 — (pentafluorofenil)butoxi]feniljetinil)-lH-indol-1,3-diil]dibutanoato de dimetilo

Através do mesmo procedimento que no Exemplo 2 -> Exemplo 3 -» Exemplo 4 -> Exemplo 8 utilizando 4- (7-bromo-2-metil-lH-indol-3-il)butanoato de metilo (que foi preparado através do processo do Exemplo 1 utilizando metanol em vez de 46 etanol) em vez do composto preparado no Exemplo 1, e utilizando 4-bromobutirato de metilo em vez de 4-bromobutirato de etilo, foi obtido o composto do titulo possuindo as seguintes propriedades fisicas. TLC: Rf 0,40 (hexano:acetato de etilo=3:l) 1H-RMN (CDC13) : δ 1,72-2,00, 2,06-2,20, 2,26-2,40, 2, 68-2,84, 3, 61, 3, 64, 4, 01, 4, 63, 6, 88, 7, 01, 7,30, 7,40-7,50 O composto da presente invenção do Exemplo 9 pode também ser preparado através do mesmo procedimento que no Exemplo 9, utilizando o composto do Exemplo 54 (1) em vez do composto preparado no Exemplo 8.

Exemplo 55 Ácido 4,4'- [4-fluoro-7-({4-[4-(3-fluoro-2- metilfenil)butoxi]feniljetinil)-2-metil-lH-indol-l, 3-diil]dibutanóico

O composto (30 mg) preparado no Exemplo 14 (2) foi dissolvido em éter butilico terciário de metilo (2,4 ml) a 60 °C. A solução foi arrefecida até à temperatura ambiente para induzir cristalização. O sólido precipitado foi filtrado e seco sob pressão reduzida para obter o composto do título (24 mg).

Os dados do espectro de difração de raios-X de pó e de calorimetria de varrimento diferencial (DSC) do cristal 47 medidos sob as seguintes condições são, respetivamente, mostrados na Fig. 3 e Fig. 4.

[1] Espectro de difração de raios-X de pó

Aparelho: Bruker AXS, D8 DISCOVER com GADDS

Alvo: Cu

Tensão: 40 kV

Corrente: 40 mA 0 cristal pode ser caracterizado pelo espectro de difração de raios-X de pó obtido com radiação de Cu-Κα com o ângulo de difração (2Θ) e a intensidade relativa, tal como mostrado na Tabela 2 abaixo.

Tabela 2 Ângulo de difração (2Θ) Intensidade Relativa 5, 81 47 6,49 41 8,23 16 9,33 23 11,42 22 13,36 29 13,77 27 16,38 100 17,13 71 18,81 19 20,61 18 23, 69 46 24,43 26 [2] Calorimetria de varrimento diferencial (DSC)

Aparelho: Quantidade de Amostra: Célula da Amostra: Caudal de Gás N2: Velocidade de Programação: METTLER TOLEDO, DSC822e 3,30 mg

Cadinho de alumínio (40 pL) 40 mL/min 5°C/min (Intervalo de varrimento: 300 °C)

Exemplo 55 (1) 25- 48 4,4'-[4-Fluoro-7-({4-[4-(3-fluoro-2- metilfenil)butoxi]fenil}etinil)-2-metil-lH-indol-l,3-diil]dibutanoato de dimetilo

Através do mesmo procedimento que no Exemplo 2 -» Exemplo 3 -» Exemplo 4 -► Exemplo 8 utilizando 4- (7-bromo-4-fluoro-2-metil-lH-indol-3-il)butanoato de metilo (que foi preparado através do procedimento do Exemplo 1 utilizando (2-bromo-5-fluorofenil)-hidrazina em vez de cloridrato de (2- bromofenil)hidrazina, e utilizando metanol em vez de etanol) em vez do composto preparado no Exemplo 1; utilizando 4-bromobutirato de metilo em vez de 4-bromobutirato de etilo; e utilizando 4-metilbenzeno-sulfonato de 4-(3 — fluoro-2-metilfenil)-butilo em vez do composto preparado no Exemplo 7, foi obtido o composto do titulo possuindo as seguintes propriedades fisicas. TLC: Rf 0,36 (hexano:acetato de etilo=3:l) 1H-RMN (CDC13): δ 1,70-2,00, 2,10-2,20, 2,23, 2,30-2,40, 2,70, 2,82, 3, 62, 3, 63, 4,02, 4,62, 6, 67, 6, 85-6, 92, 6, 94, 7,05-7,10, 7,21, 7,44 O composto da presente invenção do Exemplo 14 (2) pode também ser preparado através do mesmo procedimento que no Exemplo 9, utilizando o composto do Exemplo 55 (1) em vez do composto preparado no Exemplo 8.

Exemplo 56 Ácido 4,4'-[4-fluoro-2-metil-7-({4—[4—(2,3,4,6- tetrafluorofenil)butoxi]feniljetinil)-lH-indol-1,3-diil]dibutanóico 49 49 f i

O

COsH CO;,H 0 composto (50 mg) preparado no Exemplo 14 (3) foi dissolvido em acetato de etilo (1,4 mL) a 70 C. À solução, n-heptano (0,68 mL) f°i adicionado à temperatura ambiente, 0 foi então arrefecida ate 0 C. O solido precipitado foi filtrado e seco sob pressão reduzida para obter o composto do titulo (39 mg).

Os dados do espectro de difração de raios-X de pó e da calorimetria de varrimento diferencial (DSC) do cristal medidos sob as seguintes condições são, respetivamente, mostrados na Fig. 5 e Fig. 6.

[1] Espectro de difração de raios-X de pó

Aparelho: Alvo: Tensão: Corrente:

Bruker AXS, D8 DISCOVER com GADDS Cu

4 0 kV 40 mA O cristal pode ser caracterizado através do espectro de difração de raios-X de pó obtido com radiação Cu-Κα com o ângulo de difração (2Θ) e intensidade relativa, tal como mostrados na Tabela 3 abaixo. 50

Tabela 3 Ângulo de difração (2Θ) Intensidade relativa 6, 85 16 7,61 16 10,03 26 10,54 18 12,40 23 13, 17 19 13,57 78 14,35 60 15,33 25 16,64 24 18,24 21 18,53 91 19,03 69 19,49 96 20,15 17 20,48 18 20,88 44 23,04 20 23,35 49 23, 97 39 24,32 100 24,83 47 [2] Calorimetria de varrimento diferencial (DSC)

Aparelho: Quantidade de Amostra: Célula da Amostra: Caudal de Gás N2: Velocidade de Programação: METTLER TOLEDO, DSC822e 4,70 mg

Cadinho de alumínio (40 pL) 40 mL/min 5°C/min (Intervalo de varrimento: 300 °C)

Exemplo 56 (1) 4,4'-[4-Fluoro-2-metil-7-({4-[4-(2,3,4,6- tetrafluorofenil)butoxi]feniljetinil)-lH-indol-1,3-diil]dibutanoato de dimetilo 25- 51

Através do mesmo procedimento que no Exemplo 2 -► Exemplo 3 -► Exemplo 4 -► Exemplo 8 utilizando de 4- (7-bromo-4-fluoro-2-metil-lH-indol-3-il)butanoato de metilo em vez do composto preparado no Exemplo 1; utilizando 4-bromobutirato de metilo em vez de 4-bromobutirato de etilo; e utilizando 4-metilbenzeno-sulfonato de 4-(2,3,4,6-tetrafluorofenil)-butilo em vez do composto preparado no Exemplo 7, foi obtido o composto do titulo possuindo as seguintes propriedades físicas. TLC: Rf 0,39 (hexano:acetato de etilo=3:l) 1H-RMN (CDC13): δ 1,70-2,00, 2,06-2,20, 2,26-2,38, 2,74, 2,81, 3, 62, 3, 63, 4,00, 4, 62, 6, 66, 6, 69-6, 80, 6, 87, 7,20, 7,43 O composto da presente invenção do Exemplo 14 (3) pode também ser preparado através do mesmo procedimento que no Exemplo 9, utilizando o composto do Exemplo 56 (1) em vez do composto preparado no Exemplo 8.

Exemplo 57 4,4'-[2-Metil-7-({4-[4- (pentafluorofenil)butoxi]fenil}etinil)-lH-indol-1,3-diil]dibutanoato dissódico

Uma solução de hidróxido de sódio aquoso a 0,1 mg/L (0,33 ml) foi adicionada a uma solução do composto (10 mg) preparado no Exemplo 9 em tetra-hidrofurano (0,10 mL) . A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título possuindo as seguintes propriedades físicas. 52 1H-RMN (METANOL-D4) : δ 1,71-1, 93, 2,00-2,15, 2, 16-2,26, 2,41, 2,73, 2,78-2,86, 4,03, 4,56-4, 66, 6, 88-6, 96, 7, 18, 7,44-7,52

Exemplo 58 4,4'- [4-Fluoro-7-({4-[4-(3-fluoro-2- metilfenil)butoxi]feniljetinil)-2-metil-lH-indol-l, 3-diil]dibutanoato dissódico

Através do mesmo procedimento que no Exemplo 57 utilizando o composto preparado no Exemplo 14 (2) em vez do composto preparado no Exemplo 9, foi obtido o composto do titulo possuindo as seguintes propriedades fisicas. 1H-RMN (METANOL-D4) : δ 1, 68-1, 95, 2,00-2,13, 2, 15-2,25, 2,40, 2, 68-2,76, 2,80, 4,03, 4,56-4, 67, 6, 60, 6, 80-6, 88, 6, 89-6, 99, 7, 04-7, 17, 7,47

Exemplo 59 4,4'-[4-Fluoro-2-metil-7-({4-[4-(2,3,4, 6- tetrafluorofenil)butoxi]feniljetinil)-lH-indol-1,3-diil]dibutanoato dissódico

Através do mesmo procedimento que no Exemplo 57 utilizando o composto preparado no Exemplo 14 (3) em vez do composto preparado no Exemplo 9, foi obtido o composto do titulo possuindo as seguintes propriedades fisicas. 1H-RMN (METANOL-D4) : δ 1,70-1,95, 1,98-2,13, 2, 15-2,25, 2,40, 2,70-2,85, 4,02, 4,57-4,68, 6,60, 6,91, 6, 96-7,08, 7,12, 7,46

Exemplo 60 53 4,4'-[2-Metil-7-({4-[4- (pentafluorofenil)butoxi]fenil}etinil)-lH-indol-1,3-diil]dibutanoato de bis(2,6-diamónio-hexanoato)

Uma solução de lisina a 0,1 mg/L (0,33 mL) foi adicionada a uma solução do composto (10 mg) preparado no Exemplo 9 em tetra-hidrofurano (0,10 mL). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do titulo possuindo as seguintes propriedades fisicas. 1H-RMN (METANOL-D4) : δ 1,39-1, 56, 1,57-1,74, 1, 74-1, 98, 1,99-2,14, 2,15-2,27, 2,40, 2,69-2,85, 2,86-2,93, 3,52, 3, 96-4,08, 4,58-4, 69, 6, 89-6, 99, 7,19, 7,39-7,54

Exemplo 61 4,4'-[4-Fluoro-7-({4-[4-(3-fluoro-2- metilfenil)butoxi]feniljetinil)-2-metil-lH-indol-l,3-diil]dibutanoato de bis(2,6-diamónio-hexanoato)

Através do mesmo procedimento que no Exemplo 60 utilizando o composto preparado no Exemplo 14 (2) em vez do composto preparado no Exemplo 9, o composto do titulo possuindo as seguintes propriedades fisicas foi obtido. 1H-RMN (METANOL-D4) : δ 1,40-1, 56, 1,58-1, 95, 2, 01-2,14, 2,15-2,25, 2,39, 2,68-2,76, 2,81, 2,86-2,93, 3,53, 4,04, 4, 60-4, 68, 6, 62, 6, 81-6, 88, 6, 90-6, 99, 7,03-7,11, 7,14, 7,46

Exemplo 62 4,4'-[4-Fluoro-2-metil-7-({4-[4-(2,3,4,6- tetrafluorofenil)butoxi]feniljetinil)-lH-indol-1,3-diil]dibutanoato de bis(2,6-diamónio-hexanoato) 54

Através do mesmo procedimento que no Exemplo 60 utilizando o composto preparado no Exemplo 14 (3) em vez do composto preparado no Exemplo 9, foi obtido o composto do titulo.

Exemplo 63 4,4'-[2-Metil-7-({4 — [ 4 — (pentafluorofenil)butoxi]feniljetinil)-lH-indol-1,3-diil]dibutanoato dissódico tri-hidratado 0 composto (10 g) preparado no Exemplo 57 foi dissolvido em água (40 mL) e metanol (40 mL) a 53°C. À solução, foi adicionado 2-propanol (1900 ml) e deixou-se arrefecer até 5°C. O sólido precipitado foi filtrado e seco a 40°C sob pressão reduzida. 0 composto foi mantido a uma humidade relativa de 60% a 25°C durante 2 dias para obter o composto do titulo (8,2 g) possuindo as seguintes propriedades físicas. 1H-RMN (METANOL-D4) : δ 1,72-1, 92, 2,01-2,14, 2, 16-2,25, 2,41, 2,73, 2,77-2,87, 4,03, 4,58-4,67, 6,87-6,96, 7,18, 7,45-7,52

Exemplo 64 4,4'-[4-Fluoro-7-({4-[4-(3-fluoro-2- metilfenil)butoxi]feniljetinil)-2-metil-lH-indol-l,3-diil]dibutanoato dissódico octa-hidratado O composto (10 g) preparado no Exemplo 58 foi dissolvido em água (20 mL) e metanol (20 mL) a 53°C. À solução, foi adicionada acetona (750 mL) e deixou-se arrefecer até 15°C. O sólido precipitado foi filtrado e seco a 40°C sob pressão reduzida. O composto foi mantido a uma humidade relativa de 75% a 40°C durante 10 dias para obter o composto do título (8,2 g) possuindo as seguintes propriedades fisicas. 55 1H-RMN (METANOL-D4) : δ 1, 68-1, 95, 2,00-2,13, 2, 15-2,25, 2,40, 2, 68-2,76, 2,80, 4, 04, 4,56-4, 68, 6, 61, 6, 80-6, 88, 6, 89-6, 99, 7, 04-7, 17, 7,47

Exemplo 65 4,4'-[4-Fluoro-2-metil-7-({4—[4—(2,3,4, 6 — tetrafluorofenil)butoxi]feniljetinil)-lH-indol-1,3- diil]dibutanoato dissódico hidratado O composto (8,5 g) preparado no Exemplo 59 foi dissolvido em água (22 mL) e metanol (22 mL) a 60°C. À solução, foi adicionada acetona (430 mL) à temperatura ambiente e deixou-se arrefecer até 2°C. O sólido precipitado foi filtrado e seco a 50 °C sob pressão reduzida para obter o composto do titulo (7,8 g) possuindo as seguintes propriedades fisicas. 1H-RMN (METANOL-D4) : δ 1,67-1,96, 2,00-2,14, 2,15-2,25, 2,39, 2, 69-2, 85, 3, 99, 4,56-4,68, 6,60, 6,91, 6, 94-7,06, 7,12, 7,45

Exemplo Comparativo 1 Ácido 4,4'-{2-metil-7-[(E)-2-{4-[4- (pentafluorofenil)butoxi]fenil}vinil]-lH-indol-1,3-diil}dibutanóico

Através do mesmo procedimento que no Exemplo 47 -► Exemplo 4 -► Exemplo 8 -► Exemplo 9, utilizando o composto preparado no Exemplo 2 em vez do composto preparado no Exemplo 10, e utilizando o correspondente sulfonato em vez do composto preparado no Exemplo 7, foi obtido o composto comparativo possuindo as seguintes propriedades fisicas. TLC: Rf 0,69 (clorofórmio:metanol=6:1) 56 1H-RMN (DMSO-D6) : δ 1, 62-1,81, 1,81-1, 94, 2,19, 2,31, 2, 60-2,84, 3,90-4,08, 4,19-4,32, 6,82-7,02, 7,13, 7,31-7,43, 7,54, 7, 69, 11, 91-12,21

Exemplo Comparativo 2 Ácido 4,4'-{4-fluoro-7-[(E)— 2 —{4 —[4-(3-fluoro-2- metilfenil)butoxi]fenil}vinil]-2-metil-lH-indol-l, 3-diil}dibutanóico

Através do mesmo procedimento que no Exemplo 47 -» Exemplo 4 -» Exemplo 8 -» Exemplo 9 utilizando 4,4'-(7-bromo-4-fluoro-2-metil-lH-indol-l,3-diil)dibutanoato de dietilo (que foi preparado através do mesmo procedimento que no Exemplo 1 -► Exemplo 2, utilizando (2-bromo-5-fluorofenil)hidrazina em vez de cloridrato de (2-bromofenil)hidrazina) em vez do composto preparado no Exemplo 10, e utilizando o correspondente sulfonato em vez do composto preparado no Exemplo 7, foi obtido o composto comparativo possuindo as seguintes propriedades fisicas. TLC: Rf 0,44 (cloreto de metileno:metanol=9:1) 1H-RMN (DMS0-D6) : δ 1,57-1, 95, 2,13-2,25, 2,17, 2,30, 2,60-2,80, 4,02, 4, 19-4,31, 6, 71, 6, 82, 6, 88-7, 19, 6, 93, 7,53, 7,61, 12,08

Exemplo Comparativo 3 Ácido 4,4'-{4-fluoro-2-metil-7-[ (E)-2-{4-[4-(2,3,4,6- tetrafluorofenil)butoxi]fenil}vinil]-lH-indol-1,3-diil}dibutanóico

Através do mesmo procedimento que no Exemplo 47 -► Exemplo 4 -> Exemplo 8 -► Exemplo 9 utilizando 4,4 ' - (7-bromo-4-fluoro-2-metil-lH-indol-l,3-diil)dibutanoato de dietilo (que foi preparado através do mesmo procedimento que no Exemplo 1 -► 57

Exemplo 2, utilizando (2-bromo-5-fluorofenil)-hidrazina em vez de cloridrato de (2-bromofenil)hidrazina) em vez do composto preparado no Exemplo 10, e utilizando o correspondente sulfonato em vez do composto preparado no Exemplo 7, foi obtido o composto comparativo possuindo as seguintes propriedades fisicas. TLC: Rf 0,44 (cloreto de metileno:metanol=9:1) 1H-RMN (DMSO-De) : δ 1,58-1, 95, 2,12-2,24, 2,30, 2, 65-2,80, 4,00, 4,26, 6, 71, 6, 82, 6, 91, 7,04, 7,38-7,50, 7,52, 7, 61, 12,07

Os efeitos do composto da presente invenção da fórmula (I) podem ser confirmados através das experiências seguintes. Embora os métodos experimentais sejam descritos abaixo, a presente invenção não está limitada aos mesmos.

Exemplo Biológico 1: Efeitos dos compostos no aumento induzido por LTD4 nos níveis intracelulares de cálcio Células de ovário de hamster chinês (CHO) expressando o receptor CysLTi humano foram semeadas a uma densidade de 0,4xl05 células/poço numa placa de 96 poços e cultivadas em meio F-12 a 37°C na presença de CO2 a 5% durante 24 horas. As células foram incubadas no meio de cultura contendo Fura2-AM 7,5 μΜ, ácido 2-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil] etanossulfónico (HEPES) 20 mM e probenecida 2,5 mM, a 37°C durante cerca de 60 minutos. As células carregadas com Fura2-AM foram lavadas uma vez com tampão de ensaio (tampão de Hank contendo HEPES 20 mM) , e o influxo de cálcio intracelular induzido por LTD4 foi medido utilizando uma FDSS2000 (fabricada por Hamamatsu Photonics KK) . Os compostos da presente invenção foram aplicados 30 minutos antes da estimulação com LTD4, e as alterações do curso de 58 tempo da resposta provocada por 100 nM de LTD4 foram medidas ao longo de 150 segundos. A atividade antagonista do receptor dos compostos da presente invenção foi avaliada em termos de uma intensidade máxima de fluorescência obtida até 150 segundos após estimulação de LTD4, e uma concentração inibitória de 50% (IC50) foi calculada para cada composto.

Como resultado, os compostos da fórmula (I) exibiram valores de IC50 de 10 μΜ ou menos. Por exemplo, os compostos preparados nos Exemplos 9, 14 (2), e 14 (3) exibiram valores de IC50 1,1, 1,8, e 7,0 nM, respetivamente.

Exemplo Biológico 2: Efeitos dos compostos nos aumentos induzidos por LTD4 nos niveis intracelulares de cálcio Células HEK293 expressando o receptor cysLT2 humano foram semeadas a uma densidade de 1*105 células/poço numa placa de 96 poços e cultivadas em Meio de Eagle Modificado por Dulbecco (DMEM) a 37 °C na presença de C02 a 5% durante 24 horas. As células foram incubadas no meio de cultura contendo Fura2-AM 7,5 mM, ácido 2-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]etanossulfónico (HEPES) 20 mM, e probenecida 2,5 mM, a 37 °C durante cerca de 60 minutos. As células carregadas com Fura2-AM foram lavadas uma vez com tampão de ensaio (tampão de Hank contendo HEPES 20 mM) , e o influxo de cálcio intracelular induzido por LTD4 foi medido utilizando uma FDSS2000 (fabricada por Hamamatsu Photonics KK) . Os compostos da presente invenção foram aplicados 30 minutos antes da estimulação com LTD4, e as alterações no decurso de tempo da resposta provocada por 100 nM de LTD4 foram medidas ao longo de 150 segundos. A atividade antagonista do receptor dos compostos da presente invenção 59 foi avaliada em termos de uma intensidade máxima de fluorescência obtida até 150 segundos após estimulação com LTD4, e uma concentração inibitória de 50% (IC50) foi calculada para cada composto.

Como resultado, os compostos da fórmula (I) exibiram valores de IC50 de 10 μΜ ou menos. Por exemplo, os compostos preparados nos Exemplos 9, 14 (2), e 14 (3) exibiram valores de IC50 de 2,8, 44, e 15 nM, respetivamente.

Exemplo Biológico 3: Efeitos dos compostos em bronco-constrição induzida por LTD4 em cobaias.

Cobaias foram anestesiadas através de injeção de pentobarbital de sódio (75 mg/kg, i.p.), e uma cânula de polietileno foi inserida na traqueia, que tinha sido objeto de incisão. Para efeitos da administração de LTD4, foi colocado um cateter na veia jugular do animal. Um lado da cânula inserida na traqueia foi ligado com um respirador de volume controlado para realizar respiração artificial a um volume de ventilação de 5 mL e a uma frequência de ventilação de 70 vezes/min. LTD4 foi administrado intravenosamente para induzir a bronco-constrição, e a resistência das vias aéreas foi medida utilizando o método de Konzett-Rossler. A resposta de bronco-constrição foi medida durante 10 minutos após o confronto com LTD4, e a razão de resposta de bronco-constrição foi determinada e representada como uma percentagem do aumento máximo na pressão de insuflação conseguida através de libertação da traqueia. Neste contexto, o composto da presente invenção foi administrado oralmente 1, 2, 4, 8, 12, 18, 24, 36 e 48 horas antes do confronto com LTD4. No presente Exemplo, a 60 razão de inibição da bronco-constrição superior a 95% foi avaliada como inibição completa da bronco-constrição. As Tabelas 4 e 5 abaixo mostram os resultados para a administração oral dos compostos de teste, 2 e 24 horas antes do confronto com LTD4.

Como resultado, pode observar-se que um composto etinilindol possuindo uma ligação tripla representado pela fórmula (I) exibe inibição completa da bronco-constrição em cobaias, em caso de administração oral. Além disso, demonstrou-se que o composto etinilindol de ligação tripla exibe inibição completa da bronco-constrição não só para a administração do composto 2 horas antes do confronto com LTD4, como também para a administração do composto 24 horas antes do confronto com LTD4. Por exemplo, tal como mostrado na Tabela 4, os compostos dos Exemplos 9, 14 (2), e 14 (3) exibiram inibição completa da bronco-constrição em cobaia, no caso de administração oral. Na Tabela 4, o número entre parênteses representa uma dose do composto de teste, e os números na tabela representam razões de inibição (%).

Tabela 4

Exemplo 9 (1 mg/kg) Exemplo 14 (2) (1 mg/kg) Exemplo 14 (3) (1 mg/kg) Administrado 2 horas antes do 98, 5 99, 5 99, 6 confronto com LTD4 Administrado 24 horas antes do 99,2 98, 9 98,1 confronto com LTD4

Nomeadamente, foi demonstrado que o composto etinilindol da fórmula (I) é um composto possuindo efeitos de ação 61 prolongada mesmo após administração oral, e é útil como agente terapêutico oral para doenças respiratórias.

Neste contexto, uma razão de inibição da bronco-constrição foi medida para administração da mesma dose de compostos etenilindol possuindo uma ligação dupla dos Exemplos Comparativos 1 a 3, correspondendo aos compostos da Tabela 4. Tal como mostrado na Tabela 5 abaixo, houve inibição completa nalguns casos se a administração do composto fosse feita 2 horas antes do confronto com LTD4, mas não era alcançada uma inibição completa se a administração do composto fosse feita 24 horas antes do confronto com LTD4. Na Tabela 5, o número entre parênteses representa uma dose do composto de teste, e os números na tabela representam razões de inibição (%) .

Tabela 5

Exemplo Exemplo Exemplo Comparativo 1 Comparativo 2 Comparativo 3 (1 mg/kg) (1 mg/kg) (1 mg/kg) Administrado 2 horas antes 98,6 97,5 53,2 do confronto com LTD4 Administrado 24 horas antes 74, 1 43,2 16, 1 do confronto com LTD4

Exemplos de Formulações

Exemplos de Formulações aplicadas à utilização prática da presente invenção são mostrados abaixo.

Exemplo de Formulação 1 Ácido 4,4'-[2-metil-7-({4-[4- (pentafluorofenil)butoxi]feniljetinil)-lH-indol-1,3-diil]dibutanóico (100 g) , carboximetilcelulose de cálcio (agente de desintegração, 20 g) , estearato de magnésio 62 (lubrificante, 10 g) , e celulose microcristalina (870 g) foram misturados de uma forma convencional e comprimidos para obter 10000 comprimidos em que cada um dos comprimidos contém 10 mg do ingrediente ativo.

Exemplo de Formulação 2

Acido 4,4'-[2-metil-7-({4 —[4 — (pentafluorofenil)butoxi]fenil}etinil)-lH-indol-1,3-diil]dibutanóico (200 g) , manitol (2 kg), e água destilada (50 L) foram misturados de uma forma convencional. Em seguida a solução foi filtrada através de um filtro de poeiras e depois carregadas alíquotas de 5 mL em ampolas. As ampolas foram autoclavadas para obter 10000 ampolas em que cada uma das ampolas contém 20 mg do ingrediente ativo.

[Efeito da Invenção] O composto da presente invenção da fórmula (I) é um composto possuindo efeitos de longa duração superiores, em combinação com uma potente atividade antagonista do receptor CysLTi/CysLT2, e é, portanto, muito útil como agente de ação prolongada para tratamento de doenças respiratórias, em caso de administração oral.

Lisboa, 27 de Julho de 2012

Claims (4)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto selecionado a partir do grupo consistindo em (1) ácido 4,4'-[2-metil-7-({4-[4- (pentafluorofenil)butoxi]feniljetinil)-lH-indol-1,3- diil]dibutanóico, (2) ácido 4,4 ' - [4-fluoro-7-({4-[4-(3-fluoro-2- metilfenil)butoxi]feniljetinil)-2-metil-lH-indol-l, 3- diil]dibutanóico, e (3) ácido 4,4'-[4-fluoro-2-metil-7-({4-[4-(2,3,4, 6- tetrafluorofenil)butoxi]feniljetinil)-lH-indol-1,3- diil]dibutanóico, ou um sal ou solvato destes.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1 possuindo a fórmula ácido 4,4'-[2-metil-7-({4-[4- (pentafluorofenil)butoxi]fenil}etinil)-lH-indol-1,3- diil]dibutanóico, um sal ou um solvato deste.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1 possuindo a fórmula ácido 4,4'-[4-fluoro-7-({4-[4-(3-fluoro-2- metilfenil)butoxi]feniljetinil)-2-metil-lH-indol-l,3- diil]dibutanóico, um sal ou um solvato deste.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1 possuindo a fórmula ácido 4,4'-[4-fluoro-2-metil-7-({4-[4-(2,3, 4, 6-tetrafluorofenil)butoxi]feniljetinil)-lH-indol-1,3- diil]dibutanóico, um sal ou um solvato deste. Lisboa, 27 de Julho de 2012