BRPI0905601A2 - compostos de etinilindol - Google Patents

Abstract

COMPOSTOS DE ETINILINDOL. A presente invenção refere-se a um composto tendo uma atividade oral e uma atividade antagonística de receptor cysLT~ 1~/cysLT~ 2~ de longa duração potente, foi desenvolvido o composto da fórmula (I): que exibe atividade antagonística potente contra o receptor de cys-LT~ 1~/cysLT~ 2~, e tem efeitos de longa duração mesmo no caso de administração oral, e, portanto, é útil como um agente oral para a prevenção e/ou tratamento de uma variedade de doenças, por exemplo, doença respiratória (por exemplo, asma (asma brónquica, etc.), doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD), enfisema pulmonar, bronquite crónica, pneumonia (pneumonia intersticial, etc.), síndrome respiratória aguda severa (SARS), síndrome da angústia respiratória aguda (ARDS), síndrome da apneia, rinite alérgica, sinusite (sinusite aguda, sinusite crónica, etc.), fibrose pulmonar, tosse (tosse crónica, etc.), e similares).

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOS DE ETINILINDOL".

CAMPO TÉCNICO

A presente invenção refere-se a um composto da Fórmula (1): em que todos os símbolos têm os mesmos significados como a seguir.

ANTECEDENTES DA TÉCNICA

Asma brônquica é uma condição patológica onde as vias aéreas são comprimidas por contração ou inflamação das vias aéreas, que causa tosse paroxística, estridor, e dispnéia. Os agentes terapêuticos para asma brônquica incluem corticosteroides inalados, que têm efeitos anti- inflamatórios potentes, estimulantes β e teofilinas que são agentes de bron- codilatação, e agentes que inibem a atividade de mediadores químicos, etc.

Histaminas, leucotrienos, prostaglandinas, e similares são co- nhecidos como mediadores químicos que são liberados dos mastócitos ou células inflamatórias que estão envolvidos na asma brônquica. Entre os leu- cotrienos (LTs), leucotrienos de cisteinila (a seguir, referidos como "cysLTs") representados por LTC4, LTD4 e LTE4 têm um efeito contrátil de vias aéreas aproximadamente 1.000 mais forte em comparação com a histamina. Entre- tanto, os cysLTs promovem a indução de inflamação das vias aéreas, tipi- camente por infiltração de célula inflamatória, hipersensibilidade das vias aéreas e secreção de muco nas vias aéreas, pelas quais eles estão profun- damente envolvidos na condição patológica subjacente de asma brônquica.

Os cysLTs são substâncias fisiologicamente ativas in vivo que são metabólitos de 5-lipoxigenase de ácido araquidônico. Existem pelo me- nos dois tipos diferentes de receptores para cysLTs, e um receptor de cys- LT1 e um receptor de CysLT2 foram clonados até hoje (Nature, 399, 789-793, 1999, J. Biol. , Chem. , 275, 30531-30536, 2000). O receptor de CysLT1 é expresso primeiramente no músculo liso das vias aéreas, e está profunda- mente relacionado ao início da asma brônquica (Am. J. Respir. Crit. Care- Med. , 163, 226-233, 2001). Entretanto, foi reportado que o receptor de cys- LT2 adota LTC4, LTD4, e LTE4 como um ligante, similar ao receptor de cys- LT1, e é expresso no músculo liso brônquico (J. Biol. Chem. , 275, 30531- 30536, 2000, Am. J. Respir. Crit. CareMed., 164, 2098-2101, 2001).

Hidrato de pranlucaste, sódio de montelucaste e zafirlucaste são atualmente antagonistas de receptor de Ieucotrieno comercialmente disponí- veis, e eles são usados como um fármaco oral para o tratamento de asma bronquica e /ou um farmaco oral para o tratamento de rinite alergica.

<formula>formula see original document page 3</formula>

Entretanto, sabe-se que estes antagonistas de receptor de Ieu- cotrieno são mais eficazes para asma brônquica branda ou moderada do que para as severas. Sabe-se também que existem alguns não respondedo- res em que agente farmacêutico não tem efeitos suficientes em asma brôn- quica branda ou moderada. Consequentemente, tem havido uma demanda de agentes tendo uma atividade terapêutica mais elevada do que os agentes existentes.

Um dos métodos para realizar o objetivo é realçar uma atividade antagonística de receptor de Ieucotrieno dos agentes. Atualmente os três compostos comercialmente disponíveis são todos antagonistas de CysLT1. Como métodos para potencializar a atividade antagonística de receptor, um método de também realçar uma atividade antagonística de CysLT1 e um mé- todo de construção de uma combinação de atividade antagonística de cys- LT1 e atividade antagonística de CysLT2 são desenvolvidos.

Entretanto, os fármacos antiasmáticos são requeridos para se- rem medicados em uma base regular e, portanto, preparações orais são pre- feridas as quais são convenientes para tomar medicamento. Entre as prepa- rações orais, os fármacos com menos freqüências de dosagem são preferi- dos para a conveniência de medicação. A saber, um fármaco antiasma oral é preferido tendo uma atividade de longa duração. Com respeito ao desen- volvimento de preparações orais, é muito importante melhorar a duração da eficácia de fármaco.

Entretanto, particularmente em preparações orais, um composto que é por si só de interesse pode ser lábil; pode mostrar liberação fraca para o órgão-alvo; ou pode mostrar metabolismo e excreção precoces, mesmo que uma atividade antagonística do composto seja potente. Por estas ra- zões, não é fácil obter um composto que tenha efeitos potentes de longa duração.

WO 2005/021518 (Documento de Patente 1) descreve que um composto de Fórmula (A):

em que R1a e R2a, cada qual, independentemente representam um grupo tendo um grupo acídico que pode ser protegido, Da e Ea, cada qual, inde- pendentemente representam uma ligação ou um espaçador que tem uma cadeia principal tendo de 1 a 8 átomos, R3 At representa um substituinte, o anel Aa representa um grupo cíclico que pode também ter outro(s) substituin- te(s), o anel Ba representa um grupo cíclico que pode ter substituinte(s), Ya e Za1 cada qual, independentemente representam um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio, e representa uma ligação simples ou ligação dupla, em que quando Ya e/ou Za representam um átomo de ni- trogênio, a ligação representa uma ligação simples, tem efeitos antagonísti- cos de receptor de CysTL2.

Entretanto, não existe nenhuma descrição ou sugestão de que o anel especificamente contribua para a duração de eficácia do fármaco, mesmo que uma variedade de compostos de anel fundido seja descrita aqui.

W02006/090817 (Documento de Patente 2) descreve que um composto da Fórmula (B):

<formula>formula see original document page 5</formula>

em que R11b e R1261 cada qual, independentemente representam um substi- tuinte, dois grupos selecionados de R5161 R526 e R536, e cada qual indepen- dentemente representa um grupo tendo um grupo acídico que pode ser pro- tegido, e outro dentre R5161 R526 e R53b representa um átomo de hidrogênio ou um substituinte, R36 representa:

<formula>formula see original document page 5</formula>

(em que em que V6 e W61 cada qual, independentemente representam uma ligação ou um espaçador que tem uma cadeia principal tendo de 1 a 8 áto- mos, e o anel A6 e anel B61 cada qual, independentemente representam um grupo cíclico que pode ter substituinte(s)) ou similares, mB representa 0 ou um número inteiro de 1 a 4, nB representa 0 ou um número inteiro de 1 a 2, pB representa 0 ou 1, e representa uma ligação simples ou uma ligação dupla, em que a soma de mB e pB é um número inteiro menor do que ou igual a 4 (explicação dos grupos selecionou uma parte necessá- ria), tem efeitos antagonísticos de receptor de Ieucotrieno potentes, em combinação com uma excelente atividade oral. Para descrever símbolos na fórmula, as partes necessárias foram selecionadas.

Entretanto, mesmo que várias espécies de substituintes sejam descritas no Documento de Patente anteriormente referenciado, não existe nenhuma descrição ou sugestão de efeitos que podem ser obtidos com base na variedade de substituintes e/ou posições de substituição. Particularmente, o Documento de Patente 2 é completamente silencioso sobre um esquema para melhorar a duração de eficácia do fármaco com retenção de uma ativi- dade oral potente. Além disso, no Documento de Patente 2, o composto de exemplo em que Vb representa uma ligação tripla foi apenas ácido 4-(1- (carboximetil)-7-{[2-hidróxi-4-(4-fenoxibutóxi)fenil]etinil}-1H-indol-3- il)butanoico descrito no Exemplo 101.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

Portanto, existe uma demanda de encontrar um antagonista de receptor de cysLTi/cysLT2 tendo atividade oral potente e efeitos de longa duração.

Este e outros objetivos da presente invenção foram obtidos pela descoberta de que o composto da Fórmula (I) é útil como um fármaco tera- pêutico para doenças respiratórias. A saber, a presente invenção refere-se a:

(1) um composto da Fórmula (I):

em que:

R1 representa um grupo carboximetila, ou um grupo 3- carboxipropila,

R2 representa um átomo de hidrogênio, ou um grupo C1-4 alqui- la,

R3 representa um grupo [1-(carboximetil)ciclopropil]metila, ou um grupo 3-carboxipropila,

R4 representa um átomo de hidrogênio, ou um átomo de halogênio, e o anel 1 representa:

<formula>formula see original document page 7</formula>

em que R5 representa um grupo C1-4 alquila, ou um átomo de halogênio, m representa 0 ou um número inteiro de 1 a 5, R5 pode ser igual ou diferente quando m é 2 ou mais, e uma seta liga-se a um grupo butilóxi; ou um sal, solvato ou profármaco do mesmo.

(2) O composto de acordo com o item (1) acima, em que o anel 1 é em que uma seta tem os mesmo significados como no item (1) acima.

(3) O composto de acordo com o item (2) acima, em que R1 é um grupo 3-carboxipropila e R3 é um grupo 3-carboxipropila.

(4) O composto de acordo com o item (1) acima, em que o composto é

(i) ácido 4,4'-[2-metil-7-({4-[4-pentafluorofenil)butóxi]fenil}etinil)- 1H-indol-1,3-di-il]dibutanoico,

(ii) ácido 4,4'-[7-({4-[4-(3-cloro-2-metilfenil)butóxi]fenil}etinil)-2- metil-1 H-indol-1,3-di-il]dibutanoico,

(iii) ácido 4,4'-[2-metil-7-({4-[4-(3,4,5- trifluorofenil)butóxi]fenil}etinil)-1 H-indol-1,3-di-il]dibutanoico,

(iv) ácido 4,4'-[7-({4-[4-(2,3-difluorofenóxi)butóxi]fenil}etinil)-2- metil-1 H-indol-1,3-di-il]dibutanoico, (ν) ácido 4,4'-[7-({4-[4-(3-flúor-2-metilfenil)butóxi]fenil}etinil)-2- metil-1 H-indol-1,3-di-il]dibutanoico,

(vi) ácido 4,4,-[2-metil-7-({4-[4-(2,3,4,5- tetrafluorofe- nil)butóxi]fenil}etinil)-1 H-indol-1,3-di-il]dibutanoico,

(vii) ácido 4,4,-[2-metil-7-({4-[4-(2,3,4,6- tetrafluorofenil)butóxi]fenil}etinil)-1 H-indol-1,3-di-il]dibutanoico,

(viii) ácido 4,4'-[7-({4-[4-(4-flúor-2-metilfenil)butóxi]fenil}etinil)-2- metil-1 H-indol-1,3-di-il]dibutanoico,

(ix) ácido 4,4'-[7-({4-[4-(4-flúor-3-metilfenil)butóxi]fenil}etinil)-2- metil-1H-indol-1,3-di-il]dibutanoico,

(x) ácido 4,4'-[4-flúor-2-metil-7-({4-[4- (pentafluorofenil)butóxi]fenil}etinil)-1 H-indol-1,3-5 di-il]dibutanoico,

(xi) ácido 4,4'-[7-({4-[4-(3-cloro-2-metilfenil)butóxi]fenil}etinil)-4- flúor-2-metil-1 H-indol-1,3-di-il]dibutanoico,

(xii) ácido 4,4'-[4-flúor-7-({4-[4-(3-flúor-2- metilfe- nil)butóxi]fenil}etinil)-2-metil-1H-indol-1,3-di-il]dibutanoico,

(xiii) ácido 4,4'-[4-flúor-2-metil-7-({4-[4-(2,3,4,6- tetrafluorofenil)butóxi]fenil}etinil)-1 H-indol-1,3-di-il]dibutanoico,

(xiv) ácido [3-{[1 -(carboximetil)ciclopropil]metil}-2-metil-7-({4-[4- (pentafluorofenil)butóxi]fenil}etinil)-1 H-indol-1 -il]acético,

(xv) ácido (1-{[1-(carboximetil)-7-({4-[4-(3-cloro-2- metilfe- nil)butóxi]fenil}etinil)-2-metil-1H-indol-3-il]metil}ciclopropil)acético,

(xvi) ácido [3-{[1 -(carboximetil)ciclopropil]metil}-7-({4-[4-(3-flúor- 2-metilfenil)butóxi]fenil}etinil)-2-metil-1 H-indol-1 -il]acético, ou

(xvii) ácido 4,4'-[7-({4-[4-(pentafluorofenil)butóxi]fenil}etinil)-1H- indol-1,3-di-il]dibutanoico.

(5) Uma composição farmacêutica contendo um composto da Fórmula (I), ou um sal, solvato ou profármaco do mesmo descrito no item (1) acima como um ingrediente ativo.

(6) A composição de acordo com o item (5) acima, que é um an- tagonista de receptor de CysLT1ZcysLT2,

(7) A composição de acordo com o item (6) acima, que é um a- gente para a prevenção e/ou tratamento de uma doença mediada por recep- tor de cysLTi/cysLT2,

(8) A composição de acordo com o item (7) acima, em que a do- ença mediada por receptor de cysLTi/cysLT2 é uma doença respiratória,

(9) A composição de acordo com o item (8) acima, em que a do- ença respiratória é asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, enfisema pulmonar, bronquite crônica, pneumonia, síndrome respiratória aguda seve- ra, síndrome da angústia respiratória aguda, rinite alérgica, sinusite, fibrose pulmonar ou tosse,

(10) Um medicamento contendo o composto da Fórmula (I), ou um sal, solvato ou profármaco do mesmo descrito no item (1) acima, e um ou mais membros selecionados de um antagonista de receptor de Ieucotrie- no, um agente esteroidal, um agente anti-histamina, um inibidor de fosfodies- terase, um inibidor de elastase, um agente anticolinérgico, um inibidor de 5- lipoxigenase, prostaglandinas, um agente anti-inflamatório não esteroidal, um agente simpatomimético, um inibidor de tromboxano sintase, e um anta- gonista de receptor de tromboxano,

(11) Um método para a prevenção e/ou tratamento da doença mediada por receptor de CysLT1ZCysLT2 em um mamífero, que compreende administrar ao mamífero em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz do composto da Fórmula (I), ou um sal, solvato ou profármaco do mesmo descrito no item (1) acima, e

(12) Uso do composto da Fórmula (I), ou um sal, solvato ou pro- fármaco do mesmo descrito no item (1) acima, para a fabricação de um a- gente para a prevenção e/ou tratamento da doença mediada por receptor de cysLT-i/cysLT2.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

A Figura 1 mostra um gráfico de espectros de difração de raio X em pó de um cristal de ácido 4,4,-[2-metil-7-({4-[4-(pentafluorofenil)butóxi]- fenil}etinil)-1 H-indol-1,3-di-il]dibutanoico.

A Figura 2 mostra um gráfico de calorimetria diferencial de var- redura (DSC) de um cristal de ácido 4,4'-[2-metil-7-({4-[4-(pentafluorofenil)- butóxi]fenil}etinil)-1H-indol-1,3-di-il]dibutanoico.

A Figura 3 mostra um gráfico de espectros de difração de raio X em pó de um cristal de ácido 4,4'-[4-fiúor-7-({4-[4-(3-flúor-2-metilfenil)butóxi]- fenil}etinil)-2-metil-1 H-indol-1,3-di-il]dibutanoico.

A Figura 4 mostra um gráfico de calorimetria diferencial de var- redura (DSC) de um cristal de ácido 4,4'-[4-flúor-7-({4-[4-(3-flúor-2- metilfenil)butóxi]fenil}etinil)-2-metil-1 H-indol-1,3-di-il]dibutanoico.

A Figura 5 mostra um gráfico de espectros de difração de raio X em pó de um cristal de ácido 4,4'-[4-flúor-2-metil-7-({4-[4-(2,3,4,6- tetrafluorofenil)butóxi]fenil}etinil)-1 H-indol-1,3-di-il]dibutanoico.

A Figura 6 mostra um gráfico de calorimetria diferencial de var- redura (DSC) de um cristal de ácido 4,4,-[4-flúor-2-metil-7-({4-[4-(2,3,4,6- tetrafluorofenil)butóxi]fenil}etinil)-1 H-indol-1,3-di-il]dibutanoico.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Como um resultado de pesquisa intensiva para resolver os pro- blemas acima mencionados, os inventores da presente invenção descobri- ram que um composto da Fórmula (I) antagoniza fortemente os receptores de cysLT1/cysLT2 e mostra efeitos de longa duração mesmo no caso de ad- ministração oral.

Na presente invenção, R1 representa um grupo carboximetila, ou um grupo 3-carboxipropila.

Na presente invenção, R2 representa um átomo de hidrogênio, ou um grupo C1-4 alquila. Exemplos do grupo C1-4 alquila podem incluir me- tila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, e si- milares.

Na presente invenção, R3 representa um grupo [1- (carboximetil)ciclopropil]metila, ou um grupo 3-carboxipropila.

Na presente invenção, R4 representa um átomo de hidrogênio, ou um átomo de halogênio. Exemplos do átomo de halogênio podem incluir um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo, um átomo de iodo, e similares.

Na presente invenção, o anel 1 representa em que R5 representa um grupo C1-4 alquila, ou um átomo de halogênio, m representa 0 ou um número inteiro de 1 a 5, R5 pode ser igual ou diferente quando m é 2 ou mais, e uma seta liga-se a um grupo butilóxi. O "grupo CI-4 alquila" representado por R5 tem o mesmo significado como o grupo CI-4 alquila representado por R2. O átomo de halogênio representado por R5 tem o mesmo significado como o átomo de halogênio representado por R4.

Na presente invenção, é preferível que R1 seja um grupo 3- carboxipropila.

Na presente invenção, é preferível que R2 seja um grupo C1-4 alquila, e mais preferivelmente um grupo metila.

Na presente invenção, é preferível que R3 seja um grupo 3- carboxipropila.

Na presente invenção, é preferível que R4 seja um átomo de hi- drogênio, ou um átomo de flúor.

Na presente invenção, é preferível que R5 seja um grupo metila, ou um átomo de flúor.

Na presente invenção, é preferível que m seja um número inteiro de 2 a 5.

Na presente invenção, é preferível que o anel 1 seja em que uma seta liga-se a um grupo butilóxi.

Na presente invenção, é preferível que Fórmula (I) seja Fórmula (1-1): <formula>formula see original document page 12</formula>

em que R2 representa um átomo de hidrogênio, ou um grupo C1-4 alquila,

R4 representa um átomo de hidrogênio, ou um átomo de halogê- nio, e o anel 1-1 representa:

, ou

em que uma seta liga-se a um grupo butilóxi.

Na presente invenção, exemplos específicos do composto prefe- rível podem incluir:

(1) ácido 4,4'-[2-metil-7-({4-[4-(pentafluorofenil)butóxi]fenil}etinil)- 1H-indol-1,3-di-il]dibutanoico,

(2) ácido 4,4'-[7-({4-[4-(3-cloro-2- metilfenil)butóxi]fenil}etinil)-2- metil-1H-indol-1,3-di-il]dibutanoico,

(3) ácido 4,4'-[2-metil-7-({4-[4-(3,4,5- trifluorofeηil)b utóxijfe η i l}etinil)-1 H-indol-1,3-di-il]dibutanoico,

(4) ácido 4,4'-[7-({4-[4-(2,3-difluorofenoxi)butóxi]fenil}etinil)-2- metil-1H-indol-1,3-di-il]dibutanoico,

(5) ácido 4,4'-[7-({4-[4-(3-flúor-2-metilfenil)butóxi]fenil}etinil)-2- metil-1H-indol-1,3-di-il]dibutanoico,

(6) ácido 4,4'-[2-metil-7-({4-[4-(2,3,4,5- tetrafluorofenil)butóxi]fenil}etinil)-1 H-indol-1,3-di-il]dibutanoico,

(7) ácido 4,4'-[2-metil-7-({4-[4-(2,3,4,6- tetrafluorofenil)butóxi]fenil}etinil)-1 H-indol-1,3-di-il]dibutanoico,

(8) ácido 4,4'-[7-({4-[4-(4-flúor-2-metilfenil)butóxi]fenil}etinil)-2- metil-1H-indol-1,3-di-il]dibutanoico, (9) ácido 4,4,-[7-({4-[4-(4-flúor-3-metilfenil)butóxi]fenil}etinil)-2- metil-1 H-indol-1,3-di-il]dibutanoico,

(10) ácido 4,4'-[4-flúor-2-metil-7-({4-[4- (pentafluorofenil)butóxi]fenil}etinil)-1 H-indol-1,3-di-il]dibutanoico,

(11) ácido 4,4'-[7-({4-[4-(3-cloro-2-metilfenil)butóxi]fenil}etinil)-4- flúor-2-metil-1 H-indol-1,3-di-il]dibutanoico,

(12) ácido 4,4'-[4-flúor-7-({4-[4-(3-flúor-2- metilfenil)butóxi]fenil}etinil)-2-metil-1 H-indol-1,3-di-il]dibutanoico,

(13) ácido 4,4'-[4-flúor-2-metil-7-({4-[4-(2,3,4,6- tetrafluorofenil)butóxi]fenil}etinil)-1 H-indol-1,3-di-il]dibutanoico,

(14) ácido [3-{[1 -(carboximetil)ciclopropil]metil}-2-metil-7-({4-[4- (pentafluorofenil)butóxi]fenil}etinil)-1 H-indol-1 -il]acético,

(15) ácido (l-{[1-(carboximetil)-7-({4-[4-(3-cloro-2- metilfenil)butóxi]fenil}etinil)-2-metil-1 H-indol-3-il]metil}ciclopropil)acético,

(16) ácido [3-{[1 -(carboximetil)ciclopropil]metil}-7-({4-[4-(3-flúor-2- metilfenil)butóxi]fenil}etinil)-2-metil-1 H-indol-1 -il]acético, ou

(17) ácido 4,4'-[7-({4-[4-(pentafluorofenil)butóxi]fenil}etinil)-1 H- indol-1,3-di-il]dibutanoico, e sais, solvatos ou profármacos do mesmo.

O composto mais preferível é o ácido 4,4'-[2-metil-7-({4-[4- (pentafluorofenil)butóxi]fenil}etinil)-1 H-indol-1,3-di-il]dibutanoico, ácido 4,4'- [4-flúor-7-({4-[4-(3-flúor-2-metilfenil)butóxi]fenil}etinil)-2-metil-1 H-indol-1,3-di- il]dibutanoico, ou ácido 4,4,-[4-flúor-2-metil-7-({4-[4-(2,3,4,6- tetrafluorofenil)butóxi]fenil}etinil)-1 H-indol-1,3-di-il]dibutanoico, sais, solvatos ou profármacos do mesmo.

O composto da presente invenção da Fórmula (1) pode ser pre- parado por métodos conhecidos, por exemplo, os métodos descritos a se- guir, métodos similares a eles, ou métodos descritos nos Exemplos. Em ca- da seguinte método de preparação, materiais de partida podem ser usados na forma de sais. Os sais farmaceuticamente aceitáveis mencionados abaixo da Fórmula (I) podem ser usados como os sais.

O composto da Fórmula (I) pode ser preparado de acordo com a reação de hidrólise alcalina de um composto da Fórmula (II): <formula>formula see original document page 14</formula>

em que, R1"1 representa um grupo metoxicarbonilmetila, um grupo etoxicar- bonilmetila, um grupo 3-(metoxicarbonil)propila, ou um grupo 3- (etoxicarbonil)propila, e R3'1 representa um grupo [1- (metoxicarbonilmetil)ciclopropil]metila, um grupo [1- (etoxicarbonilmetil)ciclopropil]metila, um grupo 3-(metoxicarbonil)propila, ou um grupo 3-(etoxicarbonil)propila.

A reação de hidrólise alcalina do composto da Fórmula (II) é rea- lizada, por exemplo, em um solvente orgânico (etileno glicol, metanol, etanol, tetra-hidrofurano, dioxano, dimetoxietano, etc.), usando um hidróxido de me- tais de álcali (hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio, etc.), um hidróxido de metais alcalinos terrosos (hidróxido de bário, hidróxido de cálcio, etc.) ou um carbonato (carbonato de sódio, carbonato de potássio, etc.) ou uma solução aquosa dos mesmos ou uma mistura dos mesmos em uma temperatura de 0 a 120°C.

O composto da Fórmula (II) pode ser preparado de acordo com

o método como mostrado no Esquema de Reação 1. No Esquema de Rea- ção 1, X representa um átomo de bromo, um átomo de iodo, ou um grupo trifluorometanossulfonilóxi, AcO representa um grupo acetóxi, Z representa um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo metanossulfonilóxi, ou um grupo p-toluenossulfonilóxi, e outros símbolos representam o mesmo significado como definido acima. Esquema de Reação 1

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No Esquema de Reação 1, a reação de acoplamento cruzado, a reação de desproteção de um grupo hidróxi, e a reação de eterificação po- dem ser realizadas sob as condições estabelecidas abaixo, ou sob condi- ções dos Exemplos como descrito na presente especificação.

A reação de acoplamento cruzado entre o composto da Fórmula (III) e o composto da Fórmula (IV) é realizada, por exemplo, em um solvente orgânico (etilacetato, isopropil acetato, benzeno, tolueno, xileno, heptano, cicloexano, tetra-hidrofurano, dioxano, dimetoxietano, etanol, isopropanol, polietileno glicol, dimetilsulfóxido, Ν,Ν-dimetilformamida, N1N- dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona, cloreto de metileno, clorofórmio, acetona, acetonitrila, água, uma mistura dos mesmos, etc.), na presença ou ausência de uma base (dietilamina, trietilamina, propilamina, di- isopropilamina, di-isopropiletilamina, dibutilamina, tributilamina, pirrolidina, piperidina, N-metilpiperidina, 1,4-diazabiciclo[2. 2. 2]octano (DABCO), piridi- na, hidróxido de sódio, carbonato de hidrogênio de sódio, carbonato de só- dio, carbonato de potássio, carbonato de césio, fosfato de sódio, fosfato de potássio, fluoreto de potássio, etc.) e um catalisador (catalisador de paládio (por exemplo, tetracis(trifenilfosfina)paládio (Pd(PPh3)4), dicloro- bis(trifenilfosfina)paládio (PdCI2(PPh3)2), acetato de paládio (Pd(OAc)2), di- cloreto de paládio (PdCI2), paládio preto, 1,1'- bis(difenilfosfinoferroceno)dicloropaládio (PdCI2(dppf)2), paládio de diclorodi- alila (PdCI2(alil)2), fenilbis(trifenilfosfina) iodeto de paládio (PhPdI(PPh3)2;, tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (Pd2(DBA)3), bis(tri-terc- butilfosfina)paládio (Pd(tBu3P)2;, etc.) sozinho, ou uma mistura dos mesmç„ com um ligante (por exemplo, trifenilfosfina, tri-terc-butilfosfina, etc.), ou uma mistura dos mesmos com um catalisador de cobre (por exemplo, iodeto de cobre (I)), etc.), e na presença ou ausência de catalisador de transferência de fase (por exemplo, fluoreto de tetrabutilamônio, brometo de tetrabutila- mônio, iodeto de tetrabutilamônio, acetato de tetrabutilamônio, etc.) à tempe- ratura ambiente para 120°C. Seguinte à reação de acoplamento cruzado, a reação de desproteção do grupo hidróxi é realizada, por exemplo, em um solvente orgânico (metanol, etanol, tetra-hidrofurano, dioxano, dimetoxietano ou uma mistura dos mesmos, etc.), usando um hidróxido de metais de álcali (hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio, etc.), um hidró- xido de metais alcalinos terrosos (hidróxido de bário, hidróxido de cálcio, etc.) ou um carbonato (carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio etc.) ou uma solução aquosa dos mesmos ou uma mistura dos mesmos em uma temperatura de 0 a 100°C.

(1) Quando Z é um átomo de halogênio, um grupo metanossul- fonilóxi, ou um grupo p-toluenossulfonilóxi, a eterificação entre o composto da Fórmula (V) e o composto da Fórmula (VI) é realizada, por exemplo, em um solvente orgânico (tal como dimetilformamida, dimetilsulfóxido, N,N- dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, cloro- fórmio, cloreto de metileno, dietiléter, tetra-hidrofurano, benzeno, ou tolue- no), na presença de um hidróxido de metais de álcali (tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, ou hidróxido de lítio), um hidróxido de metais alcalinos terrosos (tal como hidróxido de bário, ou hidróxido de cálcio) ou um carbonato (tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio, ou carbona- to de césio), um fosfato de metais de álcali (tal como fosfato de potássio) ou uma solução aquosa dos mesmos ou uma mistura dos mesmos, e na pre- sença ou ausência de um catalisador de transferência de fase (por exemplo, fluoreto de tetrabutilamônio, brometo de tetrabutilamônio, iodeto de tetrabuti- lamônio, acetato de tetrabutilamônio, etc.) em uma temperatura de 0°C a 120°C.

(2) Quando Z é um grupo de hidróxi, a reação de eterificação é realizada, por exemplo, em um solvente orgânico (tal como diclorometano, dietiléter, tetra-hidrofurano, acetonitrila, benzeno, ou tolueno), na presença de um composto de azo (tal como azodicarboxilato de dietila, azodicarboxila- 15 to de di-isopropila, 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina, ou 1,1'-azobis(N,N- dimetilformamida)) e um composto de fosfina (tal como trifenilfosfina, tributil- fosfina, ou trimetilfosfina), em uma temperatura de 0 a 60°C.

O composto de indol da Fórmula (III) pode ser preparado, por exemplo, usando o método descrito no Exemplo 2, 10, 20, ou 51 da presente especificação, ou um método convencional conhecido.

Os compostos que são usados como materiais de partida ou re- agentes das Fórmulas (III), (IV) e (VI) são conhecidos por si só ou podem ser facilmente preparados usando os métodos descritos nos exemplos do pre- sente relatório descritivo, ou qualquer método convencional conhecido, por exemplo, métodos descritos no "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2a Edição (Escrito por Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc. , 1999)".

Em cada reação na presente invenção, como será evidente para aqueles versados na técnica, a reação com aquecimento pode ser realizada usando um banho de água, um banho de óleo, um banho de areia, ou micro- ondas.

Em cada reação na presente invenção, um reagente suportado por fase sólida que é apropriadamente suportado em um polímero (por e- xemplo, poliestireno, poliacrilamida, polipropileno, polietileno glicol, etc.) po- de também ser usado.

Em cada reação na presente invenção, o produto de reação po- de ser purificado por meio de purificação convencional, por exemplo, destila- ção sob pressão normal ou pressão reduzida, cromatografia líquida de alto desempenho usando uma sílica gel ou silicato de magnésio, cromatografia de camada fina, resina de permuta de íon, resina removedora ou cromato- grafia de coluna ou lavagem, ou recristalização. A purificação pode ser reali- zada para cada reação, ou pode ser realizada após a conclusão de algumas reações.

A menos que especificamente mencionado de outro modo, todos. os isômeros são incluídos na presente invenção. Por exemplo, tautômeros, compostos polares (composto muito polar e composto pouco polar) gerados por separação cromatográfica, compostos de equilíbrio, rotâmeros, e mistu- ras dos mesmos em qualquer proporção são todos incluídos na presente invenção.

O composto da Fórmula (I) pode ser convertido em um sal usan- do os métodos descritos nos Exemplos da presente especificação, ou qual- quer método convencional conhecido. Os são preferíveis são os sais farma- ceuticamente aceitáveis.

Exemplos do sal do composto incluem sais de metais de álcali,

sais de metais alcalinos terrosos, sais de amônio, e sais de amina. É preferível que o sal seja solúvel em água. Exemplos de um sal adequado incluem sais de metal de álcali (tais como potássio e sódio), sais de metais alcalinos terrosos (tais como cálcio e magnésio), sais de amônio, e sais de aminas orgânicas farmaceuti- camente aceitáveis (tais como tetrametilamônio, trietilamina, metilamina, di- metilamina, ciclopentilamina, benzilamina, fenetilamina, piperidina, monoeta- nolamina, dietanolamina, tris(hidroximetil)aminometano, lisina, arginina, e N- metil-D-glicamina).

O composto da Fórmula (I) e um sal do mesmo podem ser con- vertidos em solvatos usando os métodos descritos nos Exemplos da presen- te especificação, ou qualquer método convencional conhecido. É preferível que o solvato seja não tóxico e solúvel em água. Exemplos de um solvato apropriado podem incluir solvatos tais como hidrato e alcoolato (por exem- pio, etanolato, etc.).

O composto antagonizante de receptor de cysLTi/cysLT2 pode também ser usado na forma de um profármaco do composto da Fórmula (I).

O termo "profármaco" do composto da Fórmula (I) refere-se a um composto que é convertido no composto da Fórmula (I) por reação com uma enzima, ácido gástrico, ou similares no corpo vivo. Exemplos do pro- fármaco do composto da Fórmula (I) incluem os compostos em que um gru- po carbóxi representado por R1 e/ou R3 é, por exemplo, esterificado ou ami- dado (por exemplo, os compostos em que um grupo carbóxi do composto da Fórmula (I) é etilesterificado, isopropilesterificado, fenilesterificado, carboxi- metilesterificado, dimetilaminometilesterificado, pivaloiloximetilesterificado, toxicarboniloxietilesterificado, ftalidilesterificado, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen- 4-il)metilesterificado, cicloexiloxicarboniletilesterificado,1- {[(cicloexilóxi)carbonil]óxi}etilesterificado, metilamidado, etc.), ou compostos em que o grupo carboxila é substituído por um grupo hidroximetila, etc. Es- tes compostos podem ser preparados por um método conhecido por si só. O profármaco do composto da Fórmula (I) pode ser de um hidrato e um não hidrato.

Além disso, o composto de fórmula (I) pode ser marcado com um isótopo (por exemplo, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N1 15N, 15O, 17O, 18O, 35S, 18F, 36CI1 123I, 125I, etc) e assim por diante. [Toxicidade]

O composto da Fórmula (I) tem uma toxicidade muito baixa e é considerado ser suficientemente seguro para uso farmacêutico. [Aplicação em Produtos Farmacêuticosl

O composto da presente invenção destina-se a agonizar o re- ceptor de CysLT1ZcysLT2. Consequentemente, o composto é útil como, por exemplo, inibidores de contração das vias aéreas, inibidores de infiltração de célula inflamatória (por exemplo, eosinófilos, neutrófilos, linfócitos, basófilos, etc.), inibidores de secreção de muco, ou inibidores de hipersensibilidade das vias aéreas.

Além disso, o composto da presente invenção é útil como um agente para a prevenção e/ou tratamento de doenças associadas com o re- ceptor de CysLT1ZCysLT2, por exemplo, doenças respiratórias (por exemplo, asma (asma brônquica, asma induzida por aspirina, asma induzida por exer- cício, etc.), doenças pulmonares obstrutivas crônicas (GOPD)1 enfisema pulmonar, bronquite crônica, pneumonia (pneumonia intersticial, pneumonia eosinofílico, etc.), síndrome respiratória aguda severa (SARS), síndrome da angústia respiratória aguda (ARDS), síndrome da apneia (síndrome da ap- neia do sono, respiração desordenada durante o sono acompanhada por. hipertrofia adenotonsilar, respiração desordenada durante o sono após ade- noidectomia/tonsilectomia, ou similares), rinite alérgica, sinusite (sinusite a- guda, sinusite crônica, etc.), fibrose pulmonar, tosse (tosse crônica, etc.), e similares), ou como um agente expectorante, ou como um agente antitussí-

geno.

Além disso, o composto da presente invenção é também útil co- mo um agente para a melhora da função respiratória. Como usado aqui, o termo "função respiratória" refere-se à, por exemplo, entrada ou saída de ar nos/dos pulmões (capacidade pulmonar vital), liberação de oxigênio dos pulmões para o sangue para resultar na descarga de CO2 do sangue para fora do corpo (capacidade de permuta de oxigênio), resistência respiratória, ou similares.

Como usado aqui, o termo "órgão respiratório" refere-se a uma parte do corpo que está envolvida na respiração, tal como as vias aéreas, cavidade oral, cavidade nasal, seios nasais, traqueia, brônquios, bronquío- los, e pulmões.

Além disso, o composto da presente invenção é também útil para a prevenção e/ou tratamento de outras doenças em que o receptor de CysLT1ZCysLT2 está envolvido, tais como doenças cardiovasculares (por e- xemplo, angina pectoris, infarto do miocárdio, síndromes coronárias agudas, insuficiência cardíaca, arritmia, cardiomiopatia (cardiomiopatia dilatada, car- diomiopatia hipertrófica, etc.), pericardite, valvulite, miocardite, tamponamen- to cardíaco, síndrome do débito cardíaco reduzido, estenose mitral, etc.), fibrose cística, ateroesclerose, fibrose pulmonar, infarto cerebral, edema ce- rebral, cefaleia de aunerisma (hemicrânia, cefaleia em cacho, cefaleia tensi- onal, etc.), doenças ginecológicas (endometriose, dismenorreia, etc.), doen- ça de Meniere, epilepsia, câncer, doenças renais, ulceração gastrointestinal, doença do intestino inflamatória, e similares.

Como usado aqui, o termo "atividade antagonística de receptor de CysLT1ZcysLT2" significa que o composto da presente invenção exibe efei- tos antagonísticos tanto sobre o receptor de cysLTi quanto o receptor de CysLT2. O composto da presente invenção pode também ser administrada, em combinação com outros medicamentos para o propósito de: 1) suple- mentação e/ou realce de efeitos preventivos e/ou de tratamento com o com- posto da presente invenção etc., 2) melhora nos farmacocinéticos e absor- ção e redução de dose do composto da presente invenção etc., e/ou 3) re- dução de efeitos colaterais do composto da presente invenção, etc.

O composto da presente invenção e os outros medicamentos podem ser administrados na forma de um fármaco de combinação tendo estes componentes formulados em uma preparação ou podem ser adminis- trados em preparações separadas. No caso onde estes medicamentos são administrados em preparações separadas, eles podem ser administrados simultaneamente ou em diferentes momentos. No ultimo caso, o composto da presente invenção pode ser administrado antes dos outros medicamen- tos. Alternativamente, os outros medicamentos podem ser administrados antes do composto da presente invenção. O método para a administração destes pode ser igual ou diferente.

Os outros medicamentos acima mencionados podem ser com- postos moleculares reduzidos ou proteínas moleculares elevadas, polipeptí- deos, polinucleotídeos (DNAs, RNAs, e genes), antissentidos, iscas, anticor- pos, vacinas, etc. A dose dos outros medicamentos pode ser apropriada- mente selecionado considerando a dose clinicamente usada como um pa- drão. A relação de formulação entre o composto da presente invenção e os outros medicamentos pode ser apropriadamente selecionada, dependendo da idade e do peso corporal do indivíduo a ser tratado, do método e do tem- po de administração a ser alvejado, de seus sintomas ou condições, da combinação, etc. Por exemplo, os outros medicamentos podem ser usados em uma faixa de 0,01 a 100 partes por massa, com relação a 1 parte por massa do composto da presente invenção. Os outros medicamentos podem ser administrados sozinhos ou em qualquer combinação dos mesmos, por exemplo, qualquer um ou mais compostos selecionados dos seguintes gru- pos iguais ou diferentes em relações apropriadas. Os outros medicamentos que servem para suplementar e/ou realçar os efeitos preventivos e/ou de tratamento com o composto da presente invenção são entendidos abranger- não apenas aqueles que já foram descobertos, porém também aqueles a serem descobertos no futuro, com base no mecanismo acima mencionado. 15 As doenças em que o fármaco de combinação acima descrito é eficaz em termos de efeitos preventivos e/ou de tratamento não são especificamente limitadas. As doenças podem ser aquelas em que os efeitos preventivos e/ou de tratamento com o composto da presente invenção são suplementa- dos e/ou realçados.

Exemplos dos outros medicamentos, que agem para suplemen- tar e/ou prevenir os efeitos preventivos e/ou de tratamento com o composto da presente invenção contra asma, incluem antagonistas de receptor de Ieu- cotrieno, agentes anti-histamina, inibidores de fosfodiesterase, inibidores de elastase, agentes anticolinérgicos, agentes antialérgicos (inibidores de Iibe- ração de mediador químico, antagonistas de histamina, inibidores de trom- boxano sintase, antagonistas de receptor de tromboxano, inibidores de Th2 citocina, etc.), agentes esteroidais, agentes de broncodilatação (derivados de xantina, agentes simpatomiméticos, agentes parassimpatomiméticos, a- gentes parassimpatolíticos), agentes de terapia com vacina, formulações de ouro, medicamentos herbáceos chineses, agentes anti-inflamatórios não es- teroidais, inibidores de 5-lipoxigenase, antagonistas de proteína de ativação de 5-lipoxigenase, inibidores de síntese de leucotrieno, prostaglandinas, es- timulantes de receptor de canabinoide-2, agentes antitussígenos, agentes expectorantes, extratos de tecido cutâneo de coelho inoculado com vírus da vacínia, e similares.

Exemplos do antagonista de receptor de Ieucotrieno incluem hi- drato de pranlucaste, sódio de montelucaste, zafirlucaste, MK-571, LY- 203647, WY-46016, WY-48422, WY-49353, WY-49451, RG-12553, MDL- 43291, CGP-44044A, RG-14524, LY-287192, LY-290324, L-695499, RPR- 105735B, WA'Y-125007, OT-4003, LM-1376, LY-290154, SR-2566, L- 740515, LM-1453, CP-195494, LM-1484, CR-3465, ablucaste, pobilucaste, sulucaste, L-648051, RG-12525, RG-7152, SK&F-106203, SR-2640, WY- 50295, sódio de iralucaste, verlucaste, MCC-847, BAY-x-7195, ritolucaste, cinalucaste, CGP-44826, FK-011, YM-158, MEN-91507, KCA-757, RS-601, RS-635, S-36496, ZD-3523, DS-4574, pirodomaste, AS-35, YM-57158, MCI826, NZ-107, 4414-CERM, YM-16638, Wy-48252, Wy-44329, Wy-48090, VUF-4679, tomelucaste, SM-11044, SC-39070, OT-3473, N-2401, LY- 243364, L-649923, doqualast, DP-1934, YM-17551, Wy-47120, VUF-K-8707, SK&F-88046, SK&F-101132, SK&F-102922, LY-137617, LY-163443, LY- 302905, L-647438, L-708738, KY-234, FPL-55712, CP-288886, S-36527, CGP-35949, CS-615, MDL-19301D, SCH-40120, e ZD-3705, etc.. É preferí- vel que o antagonista de receptor de Ieucotrieno seja hidrato de pranlucaste, sódio de montelucaste, zafirlucaste ou MK-571, e é mais preferível que an- tagonista de receptor de Ieucotrieno seja hidrato de pranlucaste, sódio de montelucaste ou zafirlucaste.

Exemplos do agente anti-histamina incluem difenildramina, clori- drato de difenilpiralina, teoclato de difenilpiralina, fumarato de clemastina, dimenhidrinato, maleato de dl-clorfeniramina, maleato de d-clorfeniramina, cloridrato de triprolidina, cloridrato de prometazina, tartarato de alimemazina, cloridrato de isotipendila, cloridrato de homoclorciclizina, hidroxizina, cloridar- to de ciproeptadina, cloridrato de levocabastina, astemizol, bepotastina, des- loratadina, TAK-427, ZCR-2060, NIP-530, furoato de mometasona, mizolas- tina, BP-294, andolaste, auranofina, acrivastina, etc.

Um inibidor de fosfodiesterase 4 é preferível como o inibidor de fosfodiesterase. Exemplos do inibidor de fosfodiesterase 4 incluem rolipram, cilomilaste (nome comercial: Ariflo), Bayl9-8004, NIK-616, roflumilaste (BY- 217), cipamfilina (BRL-61063), atizoram (CP-80633), SCH-351591, YM-Q76, V-11294A, PD-168787, D-4396, IC-485, etc.

Exemplos do inibidor de elastase incluem hidrato de sódio de sivelestat (ONO-5046), ONO-6818, MR-889, PBI-1101, EPI-HNE-4, R-665, ZD-0892, ZD-8321, GW-311616, AE-3763, DMP-777, L-659286, L-658758, L-680833, L-683845, etc.

Exemplos do agente anticolinérgico incluem brometo de ipratró- pio, brometo de oxitrópio, brometo de flutrópio, brometo de cimetrópio, temi- verina, brometo de tiotrópio, revatropato (UK-112166), etc.

Entre os agentes antialérgicos, exemplos do inibidor de liberação de mediador químico incluem cromoglicato de sódio, tranilast, anlexanox, repirinast, ibudilast, potássio de pemirolast, tazanolast, nedocromil, cromo- glicato, israpafant, etc.

Entre os agentes antialérgicos, exemplos do antagonista de his- tamina incluem fumarato de cetotifeno, cloridrato de azelastina, oxatomida, mequitazina, terfenadina, difumarato de emedastina, cloridrato de epinastina, ebastina, cloridrato de cetirizina, cloridrato de olopatadina, loratadina, fexo- fenadina, etc.

Entre os agentes antialérgicos, exemplos do inibidor de trombo- xano sintase incluem cloridrato de ozagrel, sódio de imitrodast, etc.

Entre os agentes antialérgicos, exemplos do antagonista de re- ceptor de tromboxano incluem seratrodast, ramatroban, hidrato de cálcio de domitroban, KT-2-962, etc.

Entre os agentes antialérgicos, exemplos do inibidor de Th2 cito- cina incluem tosilato de suplatast, etc. Os agentes esteroidais como medi- camentos externos incluem propianato de clobetasol, acetato de diflorasona, fluocinonida, furoato de mometasona, dipropionato de betametasona, propi- onato de butirato de betametasona, valerato de betametasona, difluprednato, budesonida, valerato de diflucortolona, amcinonida, halcinonida, dexameta- sona, propionato de dexametasona, valerato de dexametasona, acetato de dexametasona, acetato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, propio- nato de butirato de hidrocortisona, propionato de deprodona, acetato de va- Ierato de prednisolona, acetonida de fluocinolona, dipiopionato de beclome- tasona, acetonida de triamcinolona, pivalato de flumetasona, dipropionato de alclometasona, butirato de clobetasona, prednisolona, fludroxicortida, etc.

Agentes esteroidais como medicamentos internos e injeções in- cluem acetato de cortisona, hidrocortisona, fosfato de sódio de hidrocortiso- na, succinato de sódio de hidrocortisona, acetato de fludrocortisona, predni- solona, acetato de prednisolona, succinato de sódio de prednisolona, acetato de butila de prednisolona, fosfato de sódio de prednisolona, acetato de halo- predona, metilprednisolona, acetato de metilprednisolona, succinato de sódio de etilprednisolona, triamcinolona, acetato de triamcinolona, acetonida de triamcinolona, dexametasona, acetato de dexametasona, fosfato de sódio de dexametasona, palmitato de dexametasona, acetato de parametasona, be- tametasona, etc.

Medicamentos inalantes incluem dipropionato de beclometaso- na, propionato de fluticasona, budesonida, flunisolida, triancinolona, ST- 126P, ciclesonida, palmitato de dexametasona, furoato de mometasona, sul- fonato de prasterona, deflazacort, suleptanato de metilprednisolona, succina- to de sódio de metilprednisolona, etc.

Entre os agentes de broncodilatação, exemplos dos derivados de xantina incluem aminofilina, teofilina, doxofilina, cipanfilina, diprofilina, proxifilina, teofilina de colina, etc.

Entre os agentes de broncodilatação, exemplos do agente sim- patomimético incluem cloridrato de efedrina, cloridrato de dl-metilefedrina, cioridrato de metoxifenamina, sulfato de isoproterenol, cloridrato de isoprote- renol, sulfato de orciprenalina, cloridrato de clorprenalina, cloridrato de trime- toquinol, sulfato de salbutamol, sulfato de terbutalina, sulfato de hexoprenali- na, cloridrato de tulobuterol, cloridrato de procaterol, hidrobrometo de fenote- rol, fumarato de formoterol, cloridrato de clenbuterol, cloridrato de mabuterol, xinafoato de salmeterol, R,R-formoterol, tulobuterol, cloridrato de pirbuterol, cloridrato de ritodrina, bambuterol, cloridrato de dopexamina, tartarato de meluadrina, AR-C68397, levosalbutamol, KUR-1246, KUL-7211, AR- C89855, S-1319, etc.

Entre os agentes de broncodilatação, exemplos do agente pa- rassimpatolíticos incluem brometo de ipratrópio, brometo de flutrópio, brome- to de oxitrópio, brometo de cimetrópio, temiverina, brometo de tiotrópio, reva- tropato (UK-112166), etc.

Exemplos do agente de terapia com vacina incluem paspat, as- tremedina, broncasma berna, CS-560, etc.

Exemplos da formulação de ouro incluem aurotiomalato de só- dio, etc.

Exemplos do agente anti-inflamatório não esteroidal básico in- cluem cloridrato de tiaramida, cloridrato de tinoridina, epirizol, emorfazona, etc.

Exemplos do inibidor de 5-lipoxigenase incluem Zileuton (Zyflo), docebenona, piripost, SCH-40120, WY-50295, E-6700, ML-3000, TMK-688, ZD-2138, mesilato de darbufelona, R-68151, E-6080, DuP-654, SC-45662, CV-6504, NE-11740, CMI-977, NC-2000, E-3040, PD-136095, CMI-392, TZI- 41078, 0rf-20485, IDB-18024, BF-389, A-78773, TA-270, FLM-5011, CGS- 23885, A-79175, ETH-615, AM-103, MK-0633, etc.

Exemplos do antagonista de proteína de ativação de 5- Iipoxigenase incluem MK-591, MK-886, MK-0633, AM-103, etc.

Exemplos do inibidor de Ieucotrieno sintase incluem auranofina, maleato de proglumetacina, L-674636, A-81834, UPA-780, A-93178, MK- 886, REV-5901 A, SCH-40120, MK-591, Bay-x-1005, Bay-y-1015, DTI-0026, anlexanox, E-6700, etc.

Exemplos das prostaglandinas (a seguir referidas brevemente como "PG") incluem agonistas de receptor de PG, antagonistas de receptor de, etc.

Exemplos do receptor de PG incluem receptores de PGE (EP1, EP2, EP3, EP4), receptores de PGD (DP, CRTH2), receptor de PGF (FP), receptor de PGI (IP), receptor de TX (TP), etc.

Exemplos do agente antitussígeno incluem fosfato de codeína, fosfato de diidrocodeína, oximetebanol, hidrobrometo de dextrometorfano, citrato de pentoxiverina, fosfato de dimemorfano, citrato de oxeladina, clope- rastina, fosfato de benproperina, cloridrato de clofedar.o!, cloridrato de fomi- nobeno, noscapina, hibenzato de tipepidina, cloridrato de eprazinona, extrato da erva plantago, etc.

Exemplos do agente expectorante incluem bebida de amônia feniculada, carbonato de hidrogênio de sódio, iodeto de potássio, cloridrato de bromexina, extrato de casca de cereja, carbocisteína, fudosteína, cloridra- to de ambroxol, preparação de liberação controlada de cloridrato de ambro- xol, cloridrato de metilcisteína, acetilcisteína, cloridrato de L-etilcisteína, tilo- xapol, etc.

Os outros agentes acima mencionados são preferivelmente an- tagonistas de receptor de leucotrieno, agentes esteroidais ou agentes simpa- tomiméticos.

A forma de dosagem, que é objetivada na condução da presente invenção na prática, pode ser na forma de uma preparação farmacêutica contendo o composto de antagonista de receptor de cysLTi/cysLT2 e outros medicamentos para suplementação e/ou realce do efeito de tratamento com o composto formulado em uma forma de dosagem, ou uma preparação far- macêutica contendo cada um dos ingredientes processados individualmente em formas de dosagem separada. Tal processamento nas formas de dosa- gem pode ser realizado de acordo com o método conhecido.

Para os propósitos acima mencionados, uma composição far- macêutica contendo o composto da presente invenção ou um fármaco de combinação do composto da presente invenção com outros agentes é tipi- camente administrada sistemicamente ou topicamente, oralmente ou paren- teralmente.

A dosagem pode variar dependendo da idade, peso corporal, sintoma, efeito de tratamento, rotina de administração, duração do tratamen- to e similares. De modo geral, para um adulto, de 1 mg a 1,000 mg por dose são oralmente administrados uma vez a diversas vezes ao dia (preferivel- mente, uma vez ao dia), ou de 0,1 mg a 100 mg por dose é parenteralmente (preferivelmente, intravenosamente) administrados uma vez a diversas ve- zes ao dia, ou continuamente administrados em uma veia de 1 a 24 horas ao dia.

Como a dosagem pode flutuar de acordo com várias condições como acima descrito, uma dose menor do que a dose acima especificada pode em alguns casos ser adequado, visto que uma dose em excesso de uma faixa de dose pode em alguns casos ser requerida.

O composto é administrado na forma de formulações sólidas para administração oral ou formulações líquidas para administração oral, ou formulações injetáveis, medicamentos externos, supositórios, colírios, inalan- tes, e similares para administração parenteral, para o propósito da presente invenção.

As formulações sólidas para administração oral incluem, por e- xemplo, comprimidos, pílulas, cápsulas, pós, e grânulos. As cápsulas inclu- em cápsulas duras e cápsulas macias.

Em tais formulações sólidas para administração oral, um ou mais agentes ativos são diretamente formulados de acordo com métodos usuais, ou misturados com um ou mais de um excipiente (lactose, manitol, glicose, celulose microcristalina, amido, etc.), um agente de ligação (hidroxipropil celulose, polivinilpirrolidona, aluminometassilicato de magnésio, etc.), um agente desintegrante (glicolato de celulose de cálcio, etc.), um lubrificante (esterato de magnésio, etc.), um agente estabilizante ou um agente de solu- bilização (ácido glutâmico, ácido aspártico, etc.), e similares. Se necessário, as formulações podem ser revestidas com um agente de revestimento (tal como açúcar, gelatina, hidroxipropil celulose, ou ftalato de hidroxipropilmetil celulose), ou podem ser revestidas com duas ou mais camadas. As cápsulas feitas de materiais tais como gelatina são também incluídas.

As formulações líquidas para administração oral incluem solu- ções aquosas, suspensões, emulsões, xaropes, elixires farmaceuticamente aceitáveis, etc.. Em tais formulações líquidas, um ou mais dos agentes ati- vos são dissolvidos, suspensos ou emulsificados em um diluente comumen- te usado (por exemplo, água purificada, etanol, ou uma mistura dos mes- mos). Além disso, tais formulações líquidas podem também incluir agentes de umectação, agentes de suspensão, agentes de emulsificação, agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes aromáticos, conservantes, ou agentes de tamponamento.

As formulações injetáveis para administração parenteral incluem, por exemplo, soluções, suspensões, emulsões, e formulações sólidas para injeção que são dissolvidas, suspensas ou emulsificadas em solvente(s) pa- ra injeção antes do uso. A formulação injetável é preparada dissolvendo, suspendendo ou emulsificando uma ou mais substâncias em um solvente. Exemplos do solvente podem incluir água destilada para injeção, solução salina, óleo vegetal, propileno glicol, polietileno glicol ou álcoois tais como etanol, e qualquer combinação dos mesmos. A formulação injetável pode também conter um agente de estabilização, um agente de solubilização, (á- cido glutâmico, ácido aspártico, polissorbato 80 (marca registrada), etc.), um agente de suspensão, um agente de emulsificação, um agente de suaviza- ção, um tampão ou um conservante, etc.

Estes são preparados por esterilização no processo final ou por um método de operação estéril. Alternativamente, eles podem ser usados primeiramente produzindo formulações sólidas estéreis tais como formula- ções secas por congelamento e dissolvendo-as em água destilada esterili- zada ou estéril para injeção ou outro solvente estéril antes do seu uso.

Os colírios para administração parenteral podem ser na forma de colírios líquidos, colírios tipo suspensão, colírios tipo emulsão ou colírios que são dissolvidos em um solvente em uso real, ou unguentos oftálmicos. Estes colírios são preparados por métodos conhecidos. Por exemplo, no caso de colírios líquidos, eles podem ser preparados selecionando e incorporando apropriadamente um agente de tonicidade (cloreto de sódio, glicerina con- centrada, etc.), um tampão (fosfato de sódio, acetato de sódio, etc.), um a- gente tensoativo (Polissolvato 80 (nome comercial), estearato de polioxila 40, óleo de rícino endurecido por polioxietileno, etc.), um agente de estabili- zação (citrato de sódio, edetato de sódio, etc.), e um antisséptico (cloreto de benzalcônio, Parabeno, etc.), e similares, dependendo das necessidades. Estes são preparados por esterilização no processo final ou por um método de operação estéril.

A formulação inalável para administração parenteral pode ser na forma de um aerossol, formulação líquida inalável ou pó inalável. A formula- ção líquida inalável pode ser dissolvida, suspensa ou emulsificada em água ou outro meio apropriado antes da aplicação.

Estas formulações inaláveis podem ser preparadas de acordo com métodos conhecidos. Por exemplo, as formulações líquidas inaláveis podem ser preparadas selecionando-se apropriadamente um antisséptico (cloreto de benzalcônio, Parabeno, etc.), um agente de coloração, um tam- pão (fosfato de sódio, acetato de sódio, etc.), um agente de tonicidade (clo- reto de sódio, glicerina concentrada, etc.), um agente espessante (polímero de carboxivinila, etc.), um promotor de absorção, e similares, dependendo das necessidades.

Os pós inaláveis podem ser preparados selecionando e incorpo- rando apropriadamente um lubrificante (ácido esteárico, um sal do mesmo (por exemplo, estearato de magnésio), etc.), um agente de ligação (amido, dextrina, etc.), um excipiente (lactose, celulose, etc.), um agente de colora- ção, um agente antisséptico (cloreto de benzalcônio, Parabeno, etc.), um promotor de absorção, e similares, dependendo das necessidades. As for- mulações líquidas inaláveis podem tipicamente ser administradas por vapo- rizadores (por exemplo, atomizador, nebulizador, etc.) e os pós inaláveis po- dem ser administrados usando inaladores para formulações de pó.

Outras formulações para administração parenteral incluem pre- parações líquidas para aplicação externa, unguentos, linimentos, formula- ções de spray, supositórios, pessários para administração vaginal, e simila- res, que contêm uma ou mais substâncias ativas e podem ser processadas por métodos convencionais.

A formulação de spray inclui, além de diluentes comumente usa- dos, um agente de estabilização tal como sulfito de hidrogênio de sódio, e um tampão que confere tonicidade, por exemplo, um agente de tonicidade tal como cloreto de sódio, citrato de sódio, ou ácido cítrico. Para a prepara- ção da formulação de spray, detalhes da mesma podem ser encontrados, por exemplo, nas Patentes dos Estados Unidos N0 2.868.691 e 3.095.355.

EXEMPLOS

Embora a presente invenção seja descrita em maiores detalhes pelos seguintes exemplos e exemplos biológicos, não está limitada a eles.

Os solventes entre parênteses como indicado na posição de separação cromatográfica e TLC denotam os solventes de eluição ou sol- ventes fomentadores como usados, com a relação sendo em uma base de volume. O solvente entre parênteses como indicado sob o aquecimento de RMN indica o solvente usado na avaliação.

Os compostos nos seguintes exemplos foram designados usan- do ACD/Name (versão 6.00, fabricado por Advanced Chemistry Develop- ment Inc.).

Nos espectros de difração de raio X em pó na confirmação da identidade de cristais, o ângulo de difração (20)e seus padrões totais são importantes, e a intensidade relativa é um tanto variável dependendo da di- reção de crescimento de cristal, tamanho de partícula, e da condição de ava- liação. Além disso, na calorimetria diferencial de varredura (DSC) na confir- mação da identidade de cristais, os padrões totais são importantes, porém um tanto variável dependendo da condição de avaliação. Exemplo 1

4-(7-bromo-2-metil-1H-indol-3-il)butanoato de etila

A uma solução de cloridrato de (2-bromofenil)hidrazina (14 g) em etanol (60 ml), ácido 5-acetilvalérico (9,0 g) foi adicionado. A mistura reacio- nal foi agitada a 50°C durante 40 minutos, e ácido sulfúrico concentrado (6,0 ml) foi adicionado a esta, seguido por aquecimento sob refluxo durante 16 horas. A mistura de reação foi adicionada a uma solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada que foi em seguida extraída com ace- tato de etila e seca sobre sulfato de sódio anidro, seguido por concentração sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna (hexano:acetato de etila=8:1) para obter o composto do título (15 g) tendo as seguintes propriedades físicas. TLC:Rf 0,54 (hexano:acetato de etila=3:1)

1H-RMN (CDCI3): δ 1,23, 1,89-2,00, 2,31, 2,39, 2,72, 4,10, 6,95, 7,24, 7,43, 7,91.

Exemplo 2

4.4'-(7-bromo-2-metil-1H-indol-1,3-di-il)dibutanoato de dietila.

O composto (18 g) preparado no exemplo 1 foi dissolvido em dimetilsulfóxido (110 ml), e 4-bromobutirato de etila (76 g) e carbonato de césio (145 g) foram adicionados a este. A mistura reacional foi agitada a 50°C durante 16 horas. Água foi adicionada à mistura reacional que foi em seguida extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resul- tante foi purificado por uma cromatografia líquida preparativa de pressão média W-prep 2XY (fabricada por Yamazen Corporation, coluna: coluna principal 4 L, coluna de injeção 3 L; hexano:acetato de etila=9:1 -» 4:1) para obter o composto do título (24 g) tendo as seguintes propriedades físicas.

TLC:Rf 0,31 (hexano:acetona=17:3)

1H-RMN (CDCI3): δ 1,24, 1,26, 1,83-1,98, 1,98-2,12, 2,30, 2,36, 2,39, 2,73, 4,09-4,20, 4,47-4,52, 6,88, 7,26, 7,42.

Exemplo 3

20 4.4'-(7-([4-(acetilóxi)fenilletinil)-2-metil-1H-indol-1,3-di-il)dibutanoato de dietila.

A uma solução do composto (5,5g) preparado no exemplo 2 e acetato de 4-etinilfenila (3,8g) em acetonitrila (25 ml), di-isopropilamina (3,3 ml) e bis(tri-terc-butilfosfina)paládio (320 mg) foram adicionados sob uma atmosfera de argônio, seguido por agitação à temperatura ambiente durante horas. A mistura reacional foi filtrada através de "Celita" (marca registra- da), e o filtrado foi concentrado. O resíduo resultante foi purificado por uma cromatografia líquida preparativa de pressão média W-prep 2XY (fabricada por Yamazen Corporation, coluna: 3L de coluna principal, 2L de injeção de coluna; hexano:acetato de etila=9:1 —► 7:3) para obter o composto do título (5,9 g) tendo as seguintes propriedades físicas.

TLC:Rf 0,26 (hexano:acetato de etila=3:1) 1H-RMN (CDCI3):Ô 1,21, 1,24, 1,86-1,98, 2,10-2,22, 2,25-2,37, 2,75, 4,04-4,14, 4,59-4,65, 7,03, 7,11, 7,32, 7,50, 7,55. Exemplo 4

4,4'-(7-f(4-hidroxifenil)etinin-2-metil-1 H-indol-1.3-di-ilkiibutanoato de dietila.

Carbonato de potássio (3,1 g) foi adicionado a uma solução do composto (5,9 g) preparado no exemplo 3 em etanol (11 ml) e dimetoxietano (11 ml), seguido por agitação à temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura reacional foi diluída com água, e extraída com acetato de etila.

A camada orgânica foi lavada seqüencialmente com água e so- lução salina saturada, seca sobre sulfato de magnésio, seguido por concen- tração sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por uma cromatografia líquida preparativa de pressão média W-prep 2XY (fabricada por Yamazen Corporation, coluna: 2L de coluna principal, coluna de injeção L; hexano:acetato de etila=9:1 6:4) para obter o composto do título (4,8 g) tendo as seguintes propriedades físicas.

TLC:Rf 0,29 (hexano:acetato de etila=2:1) 1H-RMN (CDCI3): δ 1,22, 1,26, 1,82-1,99, 2,05-2,21, 2,32, 2,36, 2,75, 4,04-4,14, 4,62, 5,39, 6,83, 7,01, 7,30, 7,42, 7,48.

Exemplo 5

4-(pentafluorofenil)buta-3-in-1-ol.

A uma solução de 1-bromo-2,3,4,5,6-pentafluorobenzeno (50 g) em trietilamina (200 ml), 3-butin-1-ol (15 g), trifenilfosfina (2,7 g) , diclorobis- trifenilfosfinapaládio (3,6 g) e iodeto de cobre(l) (1,9 g) foram adicionados, seguido por agitação a 80°C durante 16 horas. A mistura reacional foi resfri- ada para temperatura ambiente, e éter metílico de terc-butila (500 ml) foi a- dicionado a esta, seguido por agitação a 0°C durante 30 minutos. A mistura reacional foi filtrada por meio de "Celita" (marca registrada), e o filtrado foi concentrado. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna rápida (hexano:acetato de etila = 95:5 -» 65:35) para fornecer o composto do título (43 g) tendo as seguintes propriedades físicas.

TLC:Rf 0,28 (hexano:acetato de etila=4:1) 1H-RMN (CDCl3): δ 1,81, 2,78, 3,86. Exemplo 6

4-(pentaflüorofenil)butan-1-ol.

A uma solução do composto (43 g) preparada no exemplo 5 em etanol (430 ml), 10% de paládio carbono (50% de teor de água, 4,3 g) foram adicionados. A atmosfera dentro do sistema de reação foi substituída com argônio, seguido por agitação à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio durante 6 horas. A isto, 10% de paládio carbono (50% de teor de água, 4,3 g) foram adicionados, seguido por agitação à temperatura am- biente sob uma atmosfera de hidrogênio durante 2 horas. A mistura reacio- nal foi filtrada através de "Celita" (marca registrada), e o filtrado foi concen- trado para obter o composto do título (41 g) tendo as seguintes propriedades físicas.

TLC:Rf 0,31 (hexano:acetato de etila=4:1)

1H-RMN (CDCI3): δ 1,20-1,38, 1,52-1,76, 2,74, 3,68.

Exemplo 7

Sulfonato de 4-metilbenzeno de 4-(pentafluorofenil)butila

Trietilamina (46 ml) foi adicionada a uma solução do composto (40g) preparada no exemplo 6 em tolueno (330 ml) , seguido por agitação a 0°C. Cloreto de p-toluenossulfonila (41 g) e cloridrato de trietilamina (1,6 g) foram adicionados a esta, seguido por agitação a 0°C durante 2 horas, e à temperatura ambiente durante mais 20 horas. A mistura reacional foi resfria- da para 0°C, e N,N-dimetiletano-1,2-diamina (7,3 g) foi adicionado a esta, seguido por agitação durante 15 minutos. Água foi adicionada à mistura rea- cional, e a camada aquosa foi tornada acídica pela adição de ácido clorídrico a 2N, seguido por separação da camada orgânica. A camada aquosa foi ex- traída com tolueno; a camada orgânica combinada foi lavada seqüencial- mente com água e solução salina saturada; e seca sobre sulfato de magné- sio anidroso e filtrada, seguido por evaporação do solvente sob pressão re- duzida. Os componentes sólidos foram lavados com acetato de hexano-etila (10:1) para obter o composto do título (52 g) tendo as seguintes proprieda- des físicas.

TLC: Rf 0,48 (hexano:acetato de etila=5:1) 1H-RMN (CDCI3): δ 1,55-1,77, 2,45, 2,66, 4,05, 7,35, 7,78

Exemplo 8

4'-4' [2-metil-7-((4-{4-(pentafluorofenil)butó dibutanoato de dietila.

Carbonato de césio (220 mg) foi adicionado à solução do com- posto (180 mg) preparado no exemplo 4 e o composto (150 mg) preparado no exemplo 7 em N,N-dimetilformamida (1,0 ml), seguido por agitação à temperatura ambiente durante 10 horas. A mistura reacional foi diluída com água, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada seqüen- cialmente com água e solução salina saturada e seca sobre sulfato de mag- nésio, seguido por concentração sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por uma cromatografia líquida preparativa de pressão média W-prep 2XY (fabricada por Yamazen Corporation, coluna: coluna principal M, coluna de injeção S; hexano:acetato de etila=9:1 —► 8:2) para obter o composto do título (160 mg) tendo as seguintes propriedades físicas. TLC: Rf 0,52 (hexano:acetato de etila=3:1) 1H-RMN (CDCI3): δ 1,19-1,26, 1,71-2,00, 2,05-2,10, 2,25-2,40, 2,68-2,85, 3,99-4,18, 4,62, 6,87, 7,01, 7,31, 7,42-7,52.

Exemplo 9

Ácido 4.4'-f2-metil-7-((4-[4-(pentafluorofenil)butóxi1fenil}etinil)-1H-indol-1,3-di- illdibutanoico

cionada a uma solução do composto (150 mg) preparada no Exemplo 8 em dimetoxietano (2,0 ml) e etanol (2,0 30 ml), seguido por agitação à tempera- tura ambiente durante 4 horas. Ácido clorídrico a 2N congelado (1,0 ml) foi adicionado sob resfriamento ao líquido de reação, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada seqüencialmente com água e solução salina saturada e seca sobre sulfato de magnésio, seguido por con- centração sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi lavado com di-

Uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 2N (1,0 ml) foi adi- isopropiléter-hexano (9:1), e seco sob pressão reduzida para obter o com- posto do título (120 mg) tendo as seguintes propriedades físicas. TLC:Rf 0,40 (cloreto de metileno:metanol=9:1) 1H-RMN(DMSO-D6): δ 1,63-1,82, 1,87-2,02, 2,14-2,24, 2,33, 2,67, 2,76, 4,03, 4,54, 6,94-7,03, 7,22, 7,44-7,54, 12,08.

Exemplos 9 (1) a (8)

Pelo mesmo procedimento como no Exemplo 8 —> Exemplo 9 usando o sulfato correspondente em vez do composto preparado no Exem- plo 7, os compostos da presente invenção tendo as seguintes propriedades físicas foram obtidos.

Exemplo 9 (1)

Ácido 4,4'-[7-((4-í4-(3-cloro-2-metilfenil)butóxi1fenil)-etinin-2-metil-1H-indol- 1,3-di-indibutanoico

TLC:Rf 0,36 (cloreto de metileno:metanol=9:1) 1H-RMN(DMSO-D6): δ 1,59-1,87, 1,88-2,03, 2,12-2,23, 2,31, 2,33, 2,61-2,77, 4,05, 4,54, 6,93-7,03, 7,07-7,18, 7,19-7,29, 7,42-7,58, 12,05.

Exemplo 9 (2)

Ácido 4,4'-f2-metil-7-((4-f4-(3,4,5-trifluorofenil)butóxi1fenil)etinil)-1 H-indol-1,3- di-illdibutanoico

TLC:Rf 0,18 (cloreto de metileno:metanol=9:1) 1H-RMN(DMSO-D6): δ 1,65-1,80, 1,88-2,02, 2,14-2,24, 2,34, 2,60-2,74, 4,02, 4,54, 6,83-7,02, 7,14-7,25, 7,42-7,52, 12,04.

Exemplo 9 (3)

Ácido 4,4'-í7-((4-[4-(2,3-difluorofenóxi)butóxi1fenil)etinil)-2-metil-1H-indol-1,3- di-illdibutanoico

TLC:Rf 0,37 (cloreto de metileno:metanol=9:1) 1H-RMN (DMSO-D6): δ 1,66-1,81, 1,83-2,02, 2,13-2,24, 2,34, 2,62-2,74, 4,05-4,12, 4,13-4,20, 4,49-4,60, 6,91-7,06, 7,07-7,18, 7,22, 7,44- 7,56, 12,08.

Exemplo 9 (4)

Ácido 4,4'-7-((4-[4-(3-flúor-2-metilfenil)butóxi1fenil)etinil)-2-metil-1H-indol-1,3- di-indibutanoico TLC:Rf 0,42 (cloreto de metileno:metanol=9:1) 1H-RMN(DMSO-D6): δ 1,55-1,86, 1,86-2,04, 2,11-2,25, 2,34, 2,67, 4,05, 4,54, 6,90-7,07, 7,08-7,19, 7,22, 7,40-7,57, 12,09

Exemplo 9 (5)

Ácido 4,4'-[2-metil-7-((4-[4-(2,3,4,5-tetrafluorofeninbutóxi1fenil)etinil)-1H-indol- 1,3- di-indibutanoico

TLC:Rf 0,35 (cloreto de metileno:metanol=9:1) 1H-RMN(DMSO-D6): δ 1,64-1,81, 1,87-2,04, 2,13-2,24, 2,33, 2,62-2,76, 4,03, 4,49-4,60, 6,92-7,03, 7,22, 7,33-7,54, 12,08.

Exemplo 9 (6)

Ácido 4.4'-r2-metil-7-((4-[4-(2,3,4,6-tetrafluorofenihbutóxi1fenil)etinil)-1H-indol- 1,3-di-illdibutanoico.

TLC:Rf 0,43 (cloreto de metileno:metanol=9:1)

1H-RMN(DMSO-D6): δ 1,61-1,84, 1,86-2,02, 2,14-2,25, 2,33, 2,62-2,77, 4,03, 4,46-4,60, 6,92-7,03, 7,22, 7,39-7,55, 12,08.

Exemplo 9 (7)

Ácido 4.4'-í7-((4-f4-(4-flúor-2-metilfenil)butóxi1fenilletinil)-2-metil-1 H-indol-1,3- di-indibutanoico.

TLC:Rf 0,33 (cloreto de metileno:metanol=9:1) 1H-RMN(DMSO-D6): δ 1,52-1,85, 1,87-2,05, 2,12-2,24, 2,26, 2,33, 2,60, 2,67, 4,04, 4,54, 6,83-7,05, 7,09-7,28, 7,39-7,56, 12,09.

Exemplo 9 (8)

Ácido 4,4'-f7-((4-[4-(4-flúor-3-metilfenil)butóxi1fenil)etinil)-2-metil-1H-indol-1,3- di-illdibutanoico

TLC:Rf 0,35 (cloreto de metileno:metanol=9:1)

1H-RMN(DMSO-D6): δ 1,59-1,84, 1,87-2,05, 2,17, 2,18-2,24, 2,33, 2,67, 4,05, 4,54, 6,92-7,05, 7,08-7,18, 7,22, 7,44-7,56, 12,09

Exemplo 10

4-[7-bromo-1-(2-etóxi-2-oxoetil)-2-metil-1 H-indol-3-inbutanoato de etila

Pelo mesmo procedimento como no Exemplo 2 usando bromoa- cetato de etila em vez de 4-bromobutirato de etila, o composto do título ten- do as seguintes propriedades físicas foi obtido. TLC:Rf 0,52 (hexano:acetato de etila=3:1)

1H-RMN (CDCI3): δ 1,24, 1,27, 1,85-1,99, 2,27, 2,30, 2,75, 4,11, 4,24, 5,28T 6,92, 7,26, 7,44.

Exemplo 11

Ácido 4-[1-(carboximetil)-2-metil-7-({4-[4-(2,3,4,5-tetrafluorofenil)butóxi]- fenil)etinil)-1H-indol-3-inbutanoico

Pelo mesmo procedimento como no Exemplo 3 Exemplo 4 Exemplo 8 Exemplo 9 usando o composto preparado no Exemplo 10 em vez do composto preparado no Exemplo 2, e usando o sulfonato correspon- dente em vez do composto preparado no Exemplo 7, o composto da presen- te invenção tendo as seguintes propriedades físicas foi obtido.

TLC:Rf 0,25 (cloreto de metileno:metanol=9:1)

1H-RMN(DMSO-D6): δ 1,66-1,81, 2,16-2,24, 2,25, 2,62-2,76, 3,99-4,08, 5,38, 6,94-7,03, 7,19, 7,32-7,45, 7,45-7,53, 12,02, 12,96.

Exemplo 12

4-(7-bromo-1 -{[1 -(2-etóxi-2-oxoetil)ciclopropillmetil)-2-metil-1H-indol-3- il)butanoato de etila

A uma solução do composto (2,0 g) preparada no Exemplo 1 em dimetilsulfóxido (12 ml), [1-(bromometil)ciclopropil]acetonitrila (1,6 g) e car- bonato de césio (3,0 g) foram adicionados, e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. Carbonato de césio (3,0 g) foi adicio- nado a esta, seguido por agitação durante a noite. Além disso, carbonato de césio (3,0 g) foi adicionado novamente, seguido por agitação durante 9 ho- ras. [1-(bromometil)ciclopropil]acetonitrila (1,6 g) e carbonato de césio (2,0 g) foram adicionados a esta, seguido por outra agitação durante a noite. Água foi adicionada à mistura reacional e neutralizada pela adição de uma solução de ácido clorídrico aquosa, seguido por extração com acetato de etila. A ca- mada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e seca sobre sulfato de sódio anidroso, seguido por concentração sob pressão reduzida.

O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila=95:5 -> 75:25)) para fornecer um compostos de N-alquila (1,3 g). À solução do composto de N-alquila (1,7 g) em etanol (7,0 ml) e etileno glicol (3,5 ml), solução de hidróxido de sódio aquosa a 12 N (3,4 ml) foi adicionada, seguido por aquecimento a 100°C durante 11 horas, e a 120°C durante 5 horas. Sob resfriamento com gelo, a mistura reacional foi ajustada para um pH acídico pela adição de ácido clorídrico a 5 N1 seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada seqüenci- almente com água e solução salina saturada e seca sobre sulfato de mag- nésio, seguido por concentração sob pressão reduzida para obter o ácido carboxílico (1,3 g).

Carbonato de potássio (1,1 g) e iodoetano (2,2 g) foram adicio- nados a uma solução de ácido carboxílico (1,3 g) em dimetilformamida (8,0 ml) sob uma atmosfera de argônio, seguido por agitação à temperatura am- biente durante 17 horas. A mistura reacional foi diluída com água, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada seqüencialmente com água e solução salina saturada; seca sobre sulfato de magnésio; e filtrada, seguido por concentração sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (hexano:acetato de eti- la=95:5 80:20) para obter o composto do título (1,5 g) tendo as seguintes propriedades físicas.

TLC:Rf 0,49 (hexano:acetato de etila=4:1)

1H-RMN (CDCI3): δ 0,16-0,29, 0,30-0,47, 1,18-1,34, 1,79-1,96, 2,28, 2,35, 2,42, 2,71, 4,04-4,21, 4,89, 6,85, 7,21-7,28, 7,39.

Exemplo 13

Ácido 4-[1-{[1 -(carboximetinciclopropil1metil)-2-metil-7-((4-[4- (Dentafluorofenil]butóxi]fenil)etinil)-1H-indol-3-inbutanoico

Pelo mesmo procedimento como no Exemplo 3 Exemplo 4 —> Exemplo 8 — Exemplo 9 usando o composto preparado no Exemplo 12 em vez do composto preparado no Exemplo 2, o composto do título tendo as seguintes propriedades físicas foi obtido.

TLC:Rf 0,43 (cloreto de metileno:metanol=9:1)

1H-RMN(DMSO-D6): δ 0,05-0,26, 0,27-0,48, 1,61-1,87, 2,18, 2,31, 2,34, 2,66, 2,77, 4,03, 4,90, 6,88-7,04, 7,19, 7,46, 7,51, 12,09.

Exemplos 13 (1)a (6)

Pelo mesmo procedimento como no Exemplo 3 —■ Exemplo 4 —► Exemplo 8 Exemplo 9 usando o composto preparado no Exemplo 12 em vez do composto preparado no Exemplo 2, e usando o sulfonato correspon- dente em vez do composto preparado no Exemplo 7, os compostos da pre- sente invenção tendo as seguintes propriedades físicas foram obtidos.

Exemplo 13 (1)

Ácido 4-[1 -{[1 -(carboximetil)ciclol)ropil]metil)-7-({4-[4-(3-cloro-2- metilfenil)butóxi]fenil)etinil)-2-metil-1H-indol-3-il]butanoico.

TLC:Rf 0,43 (cloreto de metileno:metanol=9:1)

1H-RMN (DMSO-D6): δ 0,06-0,24, 0,28-0,45, 1,56-1,86, 2,18, 2,29-2,33, 2,34, 2,59-2,78, 4,05, 4,90, 6,89-7,03, 7,06-7,22, 7,25, 7,46, 7,52, 12,09.

Exemplo 13 (2)

Ácido 4-il-(il-(carboximetil)ciclopropinmetil)-2-metil-7-({4-[4-(3,4,5- trifluorofenil)butóxi]fenil)etinil)-1H-indol-3-illbutanoico.

TLC:Rf 0,40 (cloreto de metileno:metanol=9:1) 1H-RMN(DMSO-D6): δ 0,12-0,19, 0,34-0,42, 1,66-1,79, 2,18, 2,31, 2,34, 2,60-2,70, 3,99-4,05, 4,90, 6,91-7,02, 7,15-7,25, 7,46, 7,49-7,54, 12,08.

Exemplo 13 (3)

Ácido 4-il-([1-(carboximetil)ciclopropil]metil)-7-((4-[4-(3-flúor-2- metilfenil)butóxi1fenil)etinil)-2-metil-1H-indol-3-il]butanoico

TLC:Rf 0,43 (cloreto de metileno:metanol=9:1)

1H-RMN(DMSO-D6): δ 0,06-0,25, 0,28-0,47, 1,57-1,88, 2,12- 2,23, 2,31, 2,34, 2,59-2,78, 4,05, 4,90, 6,88-7,05, 7,08-7,17, 7,19, 7,46, 7,52, 12,09.

Exemplo 13 (4). Ácido 4-[1 -{[1 -(carboximetil)ciclopropil1metil)-7-((4-[4-(4-flúor-2- metilfenil)butóxi1fenil)etinil)-2-metil-1H-indol-3-inbutanoico TLC:Rf 0,44 (cloreto de meíi!eno:metanol=9:1)

1H-RMN(DMSO-D6): δ 0,06-0,24, 0,28-0,45, 1,56-1,85, 2,18, 2,26, 2,31, 2,34, 2,56-2,71, 4,05, 4,90, 6,86-7,06, 7,12-7,24, 7,47, 7,52, 12,11.

Exemplo 13 (5)

Ácido 4-[1-{[1-(ca rboximetinciclopropil1metil)-2-metil-7-((4-[4-(2,3,4,6- tetrafluorofeninbutóxilfenil)etiniD-1 H-indol-3-illbutanoico.

TLC:Rf 0,44 (cloreto de metileno:metanol=9:1)

1H-RMN(DMSO-D6): δ 0,05-0,26, 0,27-0,47, 1,59-1,85, 2,18, 2,31, 2,34, 2,59-2,77, 4,03, 4,90, 6,89-7,04, 7,19, 7,37-7,58, 12,09.

Exemplo 13 (6)

Ácido 4-[1-{[1-(carboximetil)ciclopropil1metil)-2-metil-7-((4-f4-(2,3,6- trifluorofenil)butóxi1fenil)etinil)-1H-indol-3-illbutanoico

TLC:Rf 0,44 (cloreto de metileno:metanol=9:1) 1H-RMN(DMSO-D6): δ 0,04-0,25, 0,28-0,47, 1,60-1,86, 2,18, 2,31, 2,34, 2,66, 2,73, 4,03, 4,90, 6,89-7,03, 7,04-7,15, 7,19, 7,28-7,42, 7,46, 7,51, 12,09.

Exemplo 14

Ácido 4.4'-[4-flúor-2-metil-7-({4-[4-(pentafluorofenil)butóxi1 fenil)etinil)-1H- indol-1,3-di-illdibutanoico.

<formula>formula see original document page 41</formula>

Pelo mesmo procedimento como no Exemplo 1 —► Exemplo 2 —► Exemplo 3 —► Exemplo 4 —► Exemplo 8 —► Exemplo 9 usando (2-bromo-5- fluorofenil)hidrazina (que foi preparado de acordo com o seguinte procedi- mento: 2-bromo-5-fluoroanilina (20 g) foi vertido em ácido clorídrico a 5N (200 ml) sob resfriamento com gelo, seguido por agitação durante 20 minu- tos, e uma solução de nitrito de sódio (8,0 g) em água (20 ml) foi lentamente adicionada a ele, seguido por agitação durante 40 minutos. A mistura rea- cional e uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 5 N (150 ml) foram a- dicionadas sob resfriamento com gelo a uma solução aquosa (200 ml) de sulfito de sódio (33 g) e fosfato de diidrogênio de sódio (1,7 g) com a manu- tenção em pH 6 ou maior, seguido por agitação a 75°C durante 1 hora. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e filtrado, e o filtra- do foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi vertido em ácido clorídrico concentrado a 60°C, seguido por agitação durante 2 horas, e à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi neutralizada sob resfriamento com uma solução de hidróxido de sódio a 12 N aquosa. O precipitado sólido foi filtrado; lavado com água; e dissolvido em acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida para obter um composto de hidrazina) em vez de clo- ridrato de (2-bromofenil)hidrazina, o composto da presente invenção tendo as seguintes propriedades físicas foi obtido.

TLC:Rf 0,43 (cloreto de metileno:metanol = 9:1)

1H-RMN(DMSO-D6): δ 1,64-1,84, 1,88-2,02, 2,14-2,23, 2,33, 2,68-2,82, 4,02, 4,49-4,59, 6,76, 6,97, 7,19, 7,47, 12,08.

Exemplos 14 (1) a (3)

Pelo mesmo procedimento como no Exemplo 1 —> Exemplo 2 —► Exemplo 3 -> Exemplo 4 —► Exemplo 8 Exemplo 9 usando (2-bromo-5- fluorofenil)hidrazina em vez de cloridrato de (2-bromofenil)hidrazina, e usan- do o sulfato correspondente em vez do composto preparado no Exemplo 7, os compostos da presente invenção tendo as seguintes propriedades físicas foram obtidos.

Exemplo 14 (1)

Ácido 4,4'-[7-((4-[4-(3-cloro-2-metilfenil)butóxi]fenil)etinil)-4-flúor-2-metil-1H- indol-1,3-di-indibutanoico

TLC:Rf 0,35 (cloreto de metileno:metanol=9:1)

1H-RMN(DMSO-D6): δ 1,57-1,84, 1,86-2,03, 2,12-2,23, 2,30, 2,32, 2,65-2,79, 4,05, 4,55, 6,76, 6,99, 7,07-7,30, 7,48, 12,08.

Exemplo 14 (2)

Ácido 4,4'-[4-flúor-7-((4-[4-(3-flúor-2-metilfenil)butóxi]fenil)etinil)-2-metil-1H- indol-1.3-di-indibutanoico

TLC:Rf 0,58 (cloreto de metileno:metanol=9:1) 1H-RMN(DMSO-D6): δ 1,59-1,85, 1,87-2,05, 2,10-2,26, 2,32, 2,59-2,82, 4,05, 4,48-4,63, 6,76, 6,91-7,06, 7,08-7,16, 7,20, 7,48, 12,08.

Exemplo 14 (3)

Ácido 4.4'-[4-flúor-2-metil-7-({4-[4-(2. 3. 4, 6-tetrafluorofenil)butóxilfenil}etinil)- 1H-indol-1,3-di-indibutanoico

TLC:Rf 0,57 (cloreto de metileno:metanol=9:1)

1H-RMN(DMSO-D6): δ 1,61-1,83, 1,87-2,02, 2,13-2,23, 2,32, 2,64-2,79, 4,02, 4,49-4,61, 6,76, 6,97, 7,20, 7,38-7,58, 12,08.

Exemplo 15

Ácido 4-[1-(carboximetil)-4-flúor-2-metil-7-({4-[4-15 (pentafluorofe- ninbutóxi1fenil)etinin-1H-indol-3-il]butanoico

Pelo mesmo procedimento como no Exemplo 1 Exemplo 2 -> Exemplo 3 -> Exemplo 4 -> Exemplo 8 -> Exemplo 9 usando (2-bromo-5- fluorofenil)hidrazina em vez de cloridrato de (2- bromofenil)hidrazina, usando bromoacetato de etila em vez de 4-bromobutirato de etila, o composto da presente invenção tendo as seguintes propriedades físicas foi obtido. TLC:Rf 0,38 (cloreto de metileno:metanol=9:1)

1H-RMN(DMSO-D6): δ 1,62-1,84, 2,18, 2,24, 2,66-2,83, 4,03, 5,40, 6,78, 6,97, 7,18, 7,48, 12,02, 13,07.

Exemplo 15 (1)

Ácido 4-[1-(carboximetil)-7-((4-[4-(3-cloro-2-metilfeninbutóxi]fenil)etinil)-4- flúor-2-metil-1H-indol-3-il1butanoico

Pelo mesmo procedimento como no Exemplo I Exemplo 2 Exemplo 3 Exemplo 4 Exemplo 8 Exemplo 9 usando o (2-bromo-5- fluorofenil)hidrazina em vez de cloridrato de (2-bromofenil)hidrazina; usando bromoacetato de etila em vez de 4-bromobutirato de etila; e usando sulfona- to correspondente em vez do composto preparado no Exemplo 7, o compos- to da presente invenção tendo as seguintes propriedades físicas foi obtido. TLC:Rf 0,30 (cloreto de metileno:metanol=9:1)

1H-RMN(DMSO-D6): δ 1,57-1,85, 2,19, 2,24, 2,31, 2,65-2,80, 4,04, 5,40, 6,78, 6,98, 7,08-7,22, 7,26, 7,48, 12,05, 13,10.

Exemplo 16

Ácido 4-[1-{[1 -(carboximetil)ciclopropil1metilM-flúor-2- metil-7-((4-f4- (pentafluorofeninbutóxi1fenil)etinin-1H-indol-3-inbutanoico

Pelo mesmo procedimento como no Exemplo 1 -> Exemplo 12 -> Exemplo 3 -> Exemplo 4 Exemplo 8 -> Exemplo 9 usando o (2-bromo- 5-fluorofenil)hidrazina em vez de cloridrato de (2-bromofenil)hidrazina, o composto da presente invenção tendo as seguintes propriedades físicas foi obtido.

TLC.Rf 0,38 (cloreto de metileno:metanol=9:1)

1H-RMN(DMSO-D6): δ 0,10-0,21, 0,35-0,44, 1,64-1,84, 2,11- 2,21, 2,29-2,32, 2,33, 2,65-2,83, 4,03, 4,91, 6,74, 6,98, 7,18, 7,51, 12,09.

Exemplos 16 (1) a (3)

Pelo mesmo procedimento como no Exemplo 1 —> Exemplo 12 —► Exemplo 3 —> Exemplo 4 —► Exemplo 8 -> Exemplo 9 usando o (2-bromo- 5-fluorofenil)hidrazina em vez de cloridrato de (2-bromofenil)hidrazina, e u- sando o sulfonato correspondente em vez de do composto preparado no Exemplo 7, os compostos da presente invenção tendo as seguintes proprie- dades físicas foram obtidos.

Exemplo 16 (1)

Ácido 4-[1-{[1 -(carboximetil)ciclopropillmetil)-7-((4-[4-(3-cloro-2-metilfenil)- butóxi1fenil)etinil)-4-flúor-2-metil-1H-indol-3-inbutanoico

TLC:Rf 0,35 (cloreto de metileno:metanol=9:1)

1H-RMN(DMSO-D6): δ 0,11-0,20, 0,36-0,44, 1,60-1,86, 2,12- 2,21, 2,31, 2,33, 2,66-2,77, 4,02-4,10, 4,91, 6,73, 6,99, 7,07-7,21, 7,25, 7,46- 7,55, 12,08.

Exemplo 16 (2)

Ácido 4-[1-{[1 -(carboximetil)ciclopropinmetil)-4-flúor-2-metil-7-((4-[4-(2,3,5,6- tetrafluorofenil)butóxi1fenilletinil)-1H-indol-3-il1butanoico

TLC:Rf 0,38 (cloreto de metileno:metanol=9:1) 1H-RMN(DMSO-D6): δ 0,07-0,22, 0,29-0,46, 1,61-1,86, 2,16, 2,31, 2,33, 2,71, 2,79, 4,04, 4,91, 6,74, 6,99, 7,18, 7,51, 7,74, 12,09.

Exemplo 16 (3)

Ácido 4-[1-{[1 -(carboximetil)ciclopropinmetil)-4-flúor-2-metil-7-((4-[4-(2,3,4,5- tetraflüorofenil)butóxnfenil)etinil)-1H-indol-3-illbutanoico.

TLC:Rf 0,30 (cloreto de metileno:metanol=9:1)

1H-RMN(DMSO-D6): δ 0,12-0,19, 0,35-0,45, 1,64-1,82, 2,16, 2,31, 2,33, 2,63-2,78, 4,03, 4,91, 6,74, 6,95-7,03, 7,18, 7,33-7,45, 7,47-7,58, 12,09

Exemplo 17

(1-[(7-bromo-2-metil-1H-indol-3-inmetillciclopropil) acetonitrila.

Brometo de magnésio de etila (solução de dietil éter a 3,0M, 72 ml) foi lentamente adicionado gota a gota sob uma atmosfera de argônio e resfriamento com gelo a uma solução de [1- (bromometil)ciclopropil]acetonitrila (15 g) e 7-bromo-2-metil-1H-indol (45 g) em tolueno (250 ml), seguido por agitação a 100°C durante 80 minutos. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente; adicionada de uma solução de cloreto de amônio aquosa saturada, diluído com água; e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada seqüencialmen- te com água e solução salina saturada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por um sistema de purificação CombiFlash CompanionXL (fa- bricado por Isco, Co., Ltd., coluna: RediSep 350 g; hexano:acetato de eti- la=95:5 70:30) para obter o composto do título (14 g) tendo as seguintes propriedades físicas.

TLC:Rf 0,64 (hexano:acetato de etila=2:1)

1H-RMN (CDCl3): δ 0,53-0,60, 0,60-0,68, 2,27, 2,46, 2,89, 6,97, 7,27, 7,47, 8,03

Exemplo 18

Ácido (1 -[(7-bromo-2-metil-1H-indol-3-il)metinciclopropil)acético. Uma solução de hidróxido de sódio (28 g) em água (100 ml) foi adicionada a uma solução do composto (14 g) preparado no Exemplo 17 em etanol (100 ml) e etileno glicol (50 ml), seguido por agitação a 100°C durante 1,5 dias. A mistura reacional foi neutralizada sob resfriamento com ácido clorídrico a 5 N, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lava- da com solução salina saturada, seca sobre sulfato de magnésio, e concen- trada sob pressão reduzida para obter o composto do título (19 g) tendo as seguintes propriedades físicas.

TLC:Rf 0,68 (hexano:acetato de etila=1:2)

1H-RMN(DMSO-D6): δ 0,28-0,40, 2,11, 2,31, 2,80, 6,86, 7,16, 7,42, 10,90, 12,00

Exemplo 19

(1-[(7-bromo-2-metil-1H-indol-3-il)metil]ciclopropil}acetato de etila

A uma solução do composto (19 g) preparado no Exemplo 18 em N,N-dimetilformamida (100 ml), carbonato de potássio (16 g) e iodeto de etila (11 g) foram adicionados, seguido por agitação à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reacional foi diluída com água, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada seqüencialmente com água e solução salina saturada, seca sobre sulfato de magnésio, e em seguida con- centrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por um sistema de purificação CombiFIash CompanionXL (fabricado por Isco, Co., Ltd., coluna: RediSep 80 g; hexano:acetato de etila=80:20) para obter o composto do título (16 g) tendo as seguintes propriedades físicas. TLC:Rf 0,58 (hexano:acetato de etila=4:1)

1H-RMN (CDCl3): δ 0,38-0,50, 1,25, 2,23, 2,40, 2,95, 4,11, 6,93, 7,22, 7,46, 7,98

Exemplo 20

(7-bromo-3-([1 -(2-etóxi-2-oxoetil)ciclopropil]metil)-2-metil-1H-indol-1- il)acetato de etila

A uma solução do composto (16 g) preparada no Exemplo 19 em N,N-dimetilformamida (100 ml), carbonato de césio (38 g) e bromoaceta- to de etila (12 g) foram adicionados, seguido por agitação à temperatura am- biente durante 15 horas. Adicionalmente, carbonato de césio (6,0 g) e bro- moacetato de etila (1,5 g) foram também adicionados a esta, seguido por agitação à temperatura ambiente durante 4,5 horas e a 50°C durante mais 2 horas. A mistura reacional foi diluída com água, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada seqüencialmente com água e solução salina saturada, seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por um sistema de purificação CombiFIash CompanionXL (fabricado por Isco, Co., Ltd., coluna:

RediSep 120 g; hexano:acetato de etila=100:0 -» 80: 20) para obter o composto do título (18 g) tendo as seguintes propriedades físicas. TLC:Rf 0,42 (hexano:acetato de etila=4:1)

1H-RMN (CDCI3): δ 0,33-0,41, 1,26, 1,27, 2,27, 2,28, 2,97, 4,15, 4,23, 5,29, 6,90, 7,23, 7,48

Exemplo 21

Ácido [3-([1-(carboximetinciclopropillmetil)-2-metil-7-((4-[4-(pentafluorofenil)- butóxi1fenil)etinil)-1H-indol-1 -il]acético.

Pelo mesmo procedimento como no Exemplo 3 —> Exemplo 4 —> Exemplo 8 —► Exemplo 9 usando o composto preparado no Exemplo 20 em vez do composto preparado no Exemplo 2, o composto da presente inven- ção tendo as seguintes propriedades físicas foi obtido.

TLC:Rf 0,46 (cloreto de metileno:metanol=9:1) 1H-RMN(DMSO-D6): δ 0,31, 1,55-1,89, 2,16, 2,25, 2,76, 2,88, 4,03, 5,39, 6,83-7,06, 7,19, 7,41-7,60, 12,13, 12,86

Exemplos 21 (1) a (2)

Pelo mesmo procedimento como no Exemplo 3 —> Exemplo 4 —> Exemplo 8 Exemplo 9 usando o composto preparado no Exemplo 20 em vez do composto preparado no Exemplo 2, e usando o sulfonato correspon- dente em vez do composto preparado no Exemplo 7, os compostos da pre- sente invenção tendo as seguintes propriedades físicas foram obtidos.

Exemplo 21 (1)

Ácido (1-{[1 -(carboximetil)-7-((4-[4-(3-cloro-2-metilfenil)butóxi]fenil)etinil)-2- metil-1H-indol-3-il]metil)ciclopropil)acético TLC:Rf 0,43 (cloreto de metileno:metanol=9:1)

1H-RMN(DMSO-D6): δ 0,31, 1,58-1,72, 1,72-1,85, 2,17, 2,25, 2,31, 2,70, 2,89, 4,05, 5,39, 6,92-7,06, 7,07-7,29, 7,41-7,56, 12,19, 12,81

Exemplo 21 (2)

Ácido [3-{[1-(carboximetinciclopropil]metil}-7-((4-[4-(3-flúor-2- metilfenil)butóxilfenil)etinil)-2-metil-1H-indol-1-il]acético

TLC:Rf 0,43 (cloreto de metileno:metanol=9:1)

1H-RMN(DMSO-D6): δ 0,31, 1,61-1,72, 1,73-1,84, 2,17, 2,25, 2,67, 2,88, 4,04, 5,39, 6,89-7,03, 7,11, 7,15-7,23, 7,43- 7,57, 12,05, 12,79

Exemplo 22

4-(7-bromo-1H-indol-3-il)-4-oxobutanoato de etila

7-bromo-1 H-indol (18 g) foi dissolvido em cloreto de metileno (50 ml), e cloreto de alumínio (III) (6,8 g) e cloreto de succinila de etila (8,4 g) foram adicionados a ele sob resfriamento com gelo. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. Água gelada foi adicionada à mistura reacional que foi em seguida extraída com acetato de etila. A ca- mada orgânica foi lavada seqüencialmente com água e solução salina satu- rada e seca sobre sulfato de magnésio, seguido por concentração sob pres- são reduzida. O resíduo resultante foi lavado com di-isopropiléter, e seco sob pressão reduzida para obter o composto do título (6,0 g) tendo as se- guintes propriedades físicas.

TLC:Rf 0,53 (hexano:acetato de etila=1:1)

1H-RMN (CDCI3): δ 1,27, 2,79, 3,23, 4,16, 7,17, 7,44, 7,97, 8,32, 8,72

25 Exemplo 23

4-(7-bromo-1H-indol-3-il)butanoato de etila

Boroidreto de sódio (760 mg) e o complexo de trifluoreto de bo- ro-dietil éter (5,8 ml) foram adicionados sob resfriamento com gelo a uma solução do composto (5,0 g) preparada no Exemplo 22 em tetra-hidrofurano (150 ml), seguido por agitação a 0°C durante 2 horas. Uma solução de clore- to de amônio aquosa saturada foi adicionada à mistura reacional, seguido por extração de acetato de etila. A camada orgânica foi lavada seqüencial- mente com água e solução salina saturada e seca sobre sulfato de magné- sio, seguido por concentração sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por uma cromatografia líquida preparativa de pressão média W- prep 2XY (fabricada por Yamazen Corporation, coluna: coluna principal 2L, coluna de injeção L; hexano.acetato de etila=90:10 -*· 85:15) para obter o composto do título (2,9 g) tendo as seguintes propriedades físicas.

TLC:Rf 0,53 (hexano:acetato de etila=2:1)

1H-RMN (CDCI3): δ 1,24, 1,98-2,08, 2,36, 2,79, 4,12, 6,99, 7,06, 7,34, 7,55, 8,14

Exemplo 24

4.4'-(7-bromo-1H-indol-1,3-di-il)dibutanoato de dietila

O composto (4,4 g) preparado no Exemplo 23 foi dissolvido em dimetilsulfóxido (14 ml), e 4-bromobutirato de etila (5,5 g) e carbonato de césio (9,2 g) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada a 50°C du- rante 14 horas. Água foi adicionada à mistura reacional, seguido por extra- ção com um solvente misto (1:1) de hexano e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada seqüencialmente com água e solução salina saturada e seca sobre sulfato de magnésio, seguido por concentração sob pressão re- duzida. O resíduo resultante foi purificado por uma cromatografia líquida preparativa de pressão média W-prep 2XY (fabricada por Yamazen Corpora- tion, coluna: coluna principal L, coluna de injeção L; hexano:acetato de eti- la=95:5 85:15) para obter o composto do título (5,9 g) tendo as seguintes propriedades físicas.

TLC: Rf 0,31 (hexano:acetona=17:3).

1H-RMN (CDCI3): δ 1,22-1,27, 1,91-2,05, 2,08-2,12, 2,27-2,38, 2,74, 4,08-4,16, 4,52, 6,85, 6,91, 7,33, 7,51 .

Exemplo 25

Ácido 4.4'-[7-((4-[4-(pentafluorofenil)butóxi1fenil)etinil)-1H-indol-1,3-di- il]dibutanoico. Pelo mesmo procedimento como no Exemplo 3 —> Exemplo 4 —> Exemplo 8 --> Exemplo 9 usando o composto preparado no Exemplo 24 em vez do composto preparado no Exemplo 2, o composto da presente inven- ção tendo as seguintes propriedades físicas foi obtido.

TLC:Rf 0,48 (cloreto de metileno:metanol=9:1) 1H-RMN(DMSO-D6): δ 1,62-1,92, 1,99-2,19, 2,26, 2,68, 2,76, 4,03, 4,56-4,62, 6,93-7,05, 7,16, 7,29, 7,49, 7,57, 12,07

Exemplo 26

4-bromo-1-(fenilsulfonil)-1H-indol

Sob uma atmosfera de nitrogênio, uma solução de 4-bromo-1H- indol (200 g) em tetra-hidrofurano (2,0 L) foi resfriada com gelo para 0°C, e hidreto de sódio (49 g) foi adicionado a esta, seguido por agitação sob resfri- amento durante 1 hora. Cloreto de benzenossulfonila (200 g) foi adicionado gota a gota sob resfriamento à mistura reacional, e o banho de gelo foi re- movido, seguido por agitação à temperatura ambiente. Uma solução de clo- reto de amônio aquosa saturada foi adicionada à mistura reacional, seguido por extração de acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e seca sobre sulfato de magnésio, seguido por filtragem. O resíduo resultante foi lavado com isopropiléter-hexano (1:1, 1,0 L), e em se- guida seco para obter o composto do título (310 g) tendo as seguintes pro- priedades físicas.

TLC:Rf 0,68 (hexano:acetato de etila=3:1)

1H-RMN (CDCI3): δ 6,74, 7,18, 7,36-7,51, 7,52-7,60, 7,63, 7,84- 7,92, 7,92-8,00

Exemplo 27

4-bromo-2-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol

n-Butil lítio (solução de hexano a 1,6M, 420 ml) foi adicionado sob uma atmosfera de nitrogênio a tetra-hidrofurano (100 ml), seguido por resfriamento para 10°C. Di-isopropilamina (68 g) foi adicionada gota a gota a ele, e o banho de gelo foi removido, seguido por agitação à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura reacional foi resfriada para -60°C em um banho de gelo seco-metanol. Uma solução do composto (150 g) preparada no Exemplo 26 em tetra-hidrofurano (1,0 L) foi adicionada gota a gota a ele durante cerca de 1 hora e a temperatura foi aquecida para 0°C. A mistura reacional foi resfriada para -60°C em um banho de gelo seco- metanol ao qual iodometano (95 g) foi em seguida adicionado gota a gota durante cerca de 20 minutos, seguido por aquecimento para 10°C. Após a conclusão da reação ter sido confirmada porTLC, uma solução de cloreto de amônio aquosa saturada (500 ml) foi adicionada gota a gota a ela, seguido por outra adição de água (500 ml) e extração duas vezes com acetato de etila (1,0 L). A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico a 1N (1,0 L) e solução salina saturada (500 ml) e seca sobre sulfato de magnésio, segui- do por filtragem. O resíduo resultante foi lavado com metanol (500 ml) e se- co para obter o composto do título (140 g) tendo as seguintes propriedades físicas.

TLC:Rf 0,48 (hexano:acetato de etila=6:1)

1H-RMN (CDCI3): δ 2,61, 6,39-6,48, 7,07-7,17, 7,36, 7,39-7,48, 7,50-7,59, 7,72-7,81, 8,07-8,15

Exemplo 28

4-bromo-2-metil-1H-indol

À solução do composto (12 g) preparada no Exemplo 27 em etanol (35 ml), solução de hidróxido de sódio aquosa a 5 N (35 ml) e dimeto- xietano (11 ml) foram adicionados sob uma atmosfera de argônio, seguido por aquecimento sob refluxo durante 6 horas. A mistura reacional foi concen- trada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi resfriado para 10°C. Depois disso, a mistura reacional foi ajustada para um pH 5 pela adição de ácido clorídrico a 5 N, seguido por extração com acetato de etila duas vezes. A camada orgânica foi lavada seqüencialmente com uma solução de carbo- nato de hidrogênio de sódio aquosa saturada, água e solução salina satura- da, e seca sobre sulfato de magnésio. Após filtragem e concentração sob pressão reduzida, o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila = 95:5 —► 85:15) para obter o composto do título (7,3 g) tendo as seguintes propriedades físicas. TLC:Rf 0,37 (hexano:acetato de etila=6:1)

1H-RMN (CDCI3): δ 2,41-2,49, 6,24-6,31, 6,90-7,00, 7,18-7,24, 7,99

Exemplo 29

1 -(4-bromo-2-metil-1H-indol-3-il)-N,N-dimetilmetanamina

O composto (140 g) preparado no Exemplo 28 e cloreto de a- mônio de N,N-dimetilmetileno (68 g) foram adicionados sob uma atmosfera de nitrogênio à N,N-dimetilformamida (1,4 L), seguido por agitação à tempe- ratura ambiente durante 1 hora.

A mistura reacional foi adicionada a uma solução de hidróxido de sódio aquosa resfriada com gelo a 5 N (800 ml), e água (2,0 L) foi adiciona- da a esta, seguido por extração com acetato de etila duas vezes (2,0 L). A camada orgânica foi lavada com água (1,0 L) duas vezes e solução salina saturada (1.0L) e seca sobre sulfato de magnésio, seguido por concentração sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi lavado com hexano (500 ml) e em seguida seco para obter o composto do título (140 g) tendo as seguintes propriedades físicas.

TLC:Rf 0,23 (butanol : ácido acético : água = 3:1:1) 1H-RMN (CDCl3): δ 2,30, 2,31, 3,71, 6,87, 7,10-7,26, 7,20

Exemplo 30

(4-bromo-2-metil-1H-indol-3-il)acetonitrila

Sulfato de dimetila (71 g) foi adicionado sob uma atmosfera de nitrogênio ao tetra-hidrofurano (1,0 L), seguido por resfriamento para 5°C ou menos. A solução do composto (140 g) preparada no Exemplo 29 em tetra- hidrofurano (500 ml) foi adicionada gota a gota durante 1 hora, seguido por agitação a 10°C durante 1 hora. O solvente de reação foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido adicionando-se água (1,5 L) e Ν,Ν-dimetilformamida (600 ml), seguido por adição de cianeto de potássio (50 g) e agitação 80°C durante 2 horas. A mistura reacional foi res- friada para 20°C, e extraída com acetato de etila (1,0 L) três vezes. A cama- da orgânica foi lavada com água (1,0 L) três vezes e solução salina saturada (1,0 L), e seca sobre sulfato de magnésio. Após filtragem e concentração sob pressão reduzida, o resíduo resultante foi lavado com isopropiléter (200 ml), e em seguida seco para obter o composto do título (100 g) tendo as se- guintes propriedades físicas.

TLC:Rf 0,20 (hexano:acetato de etila=3:1)

1H-RMN (CDCI3): δ 2,45, 4,11, 6,94-7,02, 7,22-7,24, 7,25-7,29, 8,10

Exemplo 31

Ácido (4-bromo-2-metil-1 H-indol-3-il)acético

A uma solução do composto (20 g) preparada no Exemplo 30 em etanol (130 ml), dimetoxietano (70 ml) e etileno glicol (70 ml), solução de sódio de hidróxido aquosa a 12 N (67 ml) foi adicionado, seguido por aque- cimento sob refluxo durante 32 horas. Sob resfriamento com gelo, ácido clo- rídrico a 5 N (160 ml) foi adicionado à mistura reacional, seguido por extra- ção de acetato de etila. A camada orgânica foi lavada seqüencialmente com água e solução salina saturada e seca sobre sulfato de magnésio, seguido por concentração sob pressão reduzida. Após filtragem e concentração sob pressão reduzida, o resíduo resultante foi lavado com hexano, e seco sob pressão reduzida para obter o composto do título (22 g) tendo as seguintes propriedades físicas.

TLC:Rf 0,46 (hexano:acetato de etila=l:4)

1H-RMN (CDCl3): δ 2,27, 3,80, 6,87, 7,70, 7,25, 11,19, 12,06

Exemplo 32

(4-bromo-2-metil-1 H-indol-3-il) acetato de etila

A uma solução do composto (22 g) preparada no Exemplo 31 in N,N-dimetilformamida (80 ml), carbonato de potássio (22 g) e iodoetano (19 g) foram adicionados, seguido por agitação à temperatura ambiente durante 15 horas. Água foi adicionada sob resfriamento à mistura reacional, seguido por extração de acetato de etila. A camada orgânica foi lavada seqüencial- mente com água e solução salina saturada e seca sobre sulfato de magné- sio, seguido por concentração sob pressão reduzida. Após filtragem e con- centração sob pressão reduzida, o resíduo resultante foi lavado com hexano, e seco sob pressão reduzida para obter o composto do título (22 g) tendo as seguintes propriedades físicas.

TLC:Rf 0,43 (hexano:acetato de etila=2:1)

1H-RMN (CDCl3): δ 1,28, 2,26, 3,48, 3,96, 4,20, 6,89, 7,13, 7,19, 8,10

Exemplo 33

C4-bromo-1-(í1 -(cianometinciclopropinmetil)-2-metil-1 H-indol-3-il)acetato de etila

O composto (10 g) preparado no Exemplo 32 foi dissolvido em dimetilsulfóxido (40 ml). A este, [1-(bromometil)ciclopropil]acetonitrila (13 g) e carbonato de césio (99 g) foram adicionados, e a mistura reacional foi agita- da a 40°C durante 25 horas. Água foi adicionada à mistura reacional, segui- do por extração de acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfa- to de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi lavado com di-isopropiléter e hexano, e seco sob pressão reduzida para obter o composto do título (11 g) tendo as seguintes propriedades físicas.

TLC:Rf 0,32 (hexano:acetato de etila=2:1)

1H-RMN (CDCI3): δ 0,58-0,70, 1,26, 2,29, 2,38, 4,02, 4,17, 4,25, 6,97, 7,22, 7,27

Exemplo 34

Acido(4-bromo-1 -{[1 -(carboximetinciclopropinmetill-2-metil-1H-indol-3- il)acético.

A uma solução do composto (12 g) preparada no Exemplo 33 em etanol (80 ml), dimetoxietano (40 ml) e etileno glicol (40 ml), solução de sódio de hidróxido aquosa a 12 N (38 ml) foi adicionada, seguido por aque- cimento sob refluxo durante 29 horas. Sob resfriamento com gelo, ácido clo- rídrico a 5 N (95 ml) foi adicionado à mistura reacional, seguido por extração de acetato de etila. A camada orgânica foi lavada seqüencialmente com á- gua e solução salina saturada e seca sobre sulfato de magnésio, seguido por concentração sob pressão reduzida. Após filtragem e concentração sob pressão reduzida, o resíduo resultante foi lavado com hexano e seco sob pressão reduzida para obter o composto do título (11 g) tendo as seguintes propriedades físicas.

TLC:Rf 0,38 (cloreto de metileno:metanol=9:1) 1H-RMN (CDCI3): δ 0,43-0,60, 2,25, 2,34, 4,10, 4,25, 6,95, 7,20, 7,29

Exemplo 35

(4-bromo-1 -{[1 -(2-etóxi-2-oxoetinciclopropinmetil)-2-metil-1H-indol-3- il)acetato de etila

A uma solução do composto (11 g) preparada no Exemplo 34 em N,N-dimetilformamida (30 ml), carbonato de potássio (14 g) e iodoetano (14 g) foram adicionados, seguido por agitação à temperatura ambiente du- rante 8 horas. Água foi adicionada sob resfriamento à mistura reacional, se- guido por extração de acetato de etila. A camada orgânica foi lavada se- quencialmente com água e solução salina saturada e seca sobre sulfato de magnésio, seguido por concentração sob pressão reduzida. Após filtragem e concentração sob pressão reduzida, o resíduo resultante foi lavado com di- isopropiléter e hexano, e seco sob pressão reduzida para obter o composto do título (12 g) tendo as seguintes propriedades físicas.

TLC:Rf 0,42 (hexano:acetato de etila=2:1)

1H-RMN (CDCI3): δ 0,40-0,48, 1,24, 1,25, 2,28, 2,35, 4,01, 4,09- 4,19, 4,32, 6,92, 7,18, 7,28

Exemplo 36

Ácido [1-{[1-(carboximetinciclopropil]metil)-2-metil-4-((4-[4-(pentafluorofenil)- butóxilfenil)etinil)-1H-indol-3-il]acético.

Pelo mesmo procedimento como no Exemplo 3 Exemplo 4 -> Exemplo 8 —► Exemplo 9 usando o composto preparado no Exemplo 35 em vez do composto preparado no Exemplo 2, o composto da presente inven- ção tendo as seguintes propriedades físicas foi obtido.

TLC:Rf 0,50 (cloreto de metileno:metanol=9:1)

1H-RMN(DMSO-D6): δ 0,23-0,44, 1,60-1,85, 2,23, 2,32, 2,76, 3,93-4,07, 4,34, 6,90-6,99, 6,99-7,07, 7,08-7,15, 7,41, 7,45-7,53, 12,13. Exemplos 36 (1) a (3)

Pelo mesmo procedimento como no Exemplo 3 —► Exemplo 4 —► Exemplo 8 —► Exemplo 9 usando o composto preparado no Exemplo 35 em vez do composto preparado no Exemplo 2, e usando o sulfonato correspon- dente em vez do composto preparado no Exemplo 7, os compostos da pre- sente invenção tendo as seguintes propriedades físicas foram obtidos.

Exemplo 36 (1)

Ácido [1-{[1-(carboximetil)ciclopropinmetil}-4-({4-[4,5-diflúor-2- metilfenil)butóxi1fenil>etinil)-2-metil-1H-indol-3-il1acético·

TLC:Rf 0,24 (clorofórmio:metanol:água=10:1:0,1) 1H-RMN(DMSO-D6): δ 0,24-0,47, 1,56-1,86, 2,23, 2,33, 2,55- 2,65, 3,96-4,10, 4,34, 6,93-6,99, 7,00-7,07, 7,07-7,14, 7,17-7,23, 7,41, 7,45- 7,54, 12,12

Exemplo 36 (2)

Ácido [1-{[1(carboximetil)ciclopropil1metil)-2-metil-4-((4- [4-(3,4,5- trifluorofenil)butóxi1fenil)etinin-1H-indol-3-inacético

TLC:Rf 0,36 (cloreto de metileno:metanol=9:1) 1H-RMN (DMSO-D6): δ 0,25-0,34, 0,37-0,43, 1,64-1,78, 2,23, 2,33, 2,60-2,68, 3,94-4,11, 4,35, 6,92-6,99, 7,04, 7,12, 7,16-7,27, 7,42, 7,47- 7,55, 12,14

Exemplo 36 (3)

Ácido (1-([3-(carboximetil)-4-({4-f4-(3-cloro-2-metilfenil)butóxi1fenil)etinil)-2- metil-1H-indol-1-il]metil}ciclopropiDacético.

TLC:Rf 0,46 (cloreto de metileno:metanol=9:1)

1H-RMN(DMSO-D6): δ 0,26-0,36, 0,36-0,46, 1,56-1,89, 2,23, 2,31, 2,32, 2,65-2,75, 3,95-4,10, 4,34, 6,96, 7,03, 7,08-7,18, 7,21-7,29, 7,41, 7,50, 12,13.

Exemplo 37

Ácido 4-f3-(carboximetil)-4-((4-f4-(3-cloro-2- metilfenil)butóxilfeniltetinil)-7- flúor-2-metil-1H-indol-1-inbutanoico.

Pelo mesmo procedimento como no Exemplo 2 —> Exemplo 3 —► Exemplo 4 —► Exemplo 8 —>· Exemplo 9 usando o composto preparado no Exemplo 32 em vez de o composto preparado no Exemplo 1, e usando o sulfonato correspondente em vez do composto preparado no Exemplo 7, o composto da presente invenção tendo as seguintes propriedades físicas foi obtido.

TLC:Rf 0,24 (cloreto de metileno:metanol=9:1)

1H-RMN(DMSO-D6): δ 1,57-1,94, 2,24, 2,31, 2,33, 2,66-2,74, 3,96-4,08, 4,23, 6,87, 6,93-7,01, 7,05-7,18, 7,21-7,29, 7,43-7,56, 12,14.

Exemplo 37 (1)

Ácido 4-[3-(carboximetil)-2-metil-4-((4-{4-(2.3.4,5-tetrafluorofenil)butóxil- fenil)etinil)-1H-indol-1 -il]butanoico.

Pelo mesmo procedimento como no Exemplo 2 -* Exemplo 3 —> Exemplo 4 -> Exemplo 8 -> Exemplo 9 usando o composto preparado no Exemplo 32 em vez de o composto preparado no Exemplo 1, e usando o sulfato correspondente em vez do composto preparado no Exemplo 7, o composto da presente invenção tendo as seguintes propriedades físicas foi obtido.

TLC:Rf 0,28 (cloreto de metileno:metanol=9:1) 1H-RMN(DMSO-D6): δ 1,67-1,78, 1,78-1,90, 2,24-2,31, 2,33, 2,65-2,76, 3,96-4,06, 4,10-4,19, 6,92-6,99, 7,01-7,09, 7,10-7,16, 7,31-7,43, 7,43-7,47,7,48-7,54,12,13

Exemplo 38

[1-{[1 -(carboximetil)ciclopropil]metil}-({4-[4-Ácido (pentafluorofe- nil)butóxi]fenil)etinil)-1H-indol-3-il]acético

Pelo mesmo procedimento como no Exemplo 29 Exemplo 30 -> Exemplo 31 Exemplo 32 Exemplo 33 Exemplo 34 Exemplo 35 Exemplo 3 Exemplo 4 Exemplo 8 -> Exemplo 9 usando 4-bromo- 1 H-indol em vez do composto preparado no Exemplo 28, o composto da presente invenção tendo as seguintes propriedades físicas foi obtido. TLC:Rf 0,45 (cloreto de metileno:metanol=9:1)

1H-RMN(DMSO-D6): δ 0,46-0,54, 0,63-0,74, 1,60-1,86, 2,03, 2,76, 3,95-4,09, 4,18, 6,96, 7,07-7,22, 7,34, 7,41-7,48, 7,50, 12,17.

Exemplo 39 Ácido 4-r3-(carboximetil)-4-((4-f4-(pentafluorofenil)butóxi1 feniltetinil)-1 H- indol-1-inbutanoico.

Pelo mesmo procedimento como no Exemplo 29 Exemplo 30 -> -Exemplo 31 -> Exemplo 32 -> Exemplo 2-> Exemplo 3 -> Exemplo 4 ->

Exemplo 8 -> Exemplo 9 usando 4-bromo-1 H-indol em vez do composto preparado no Exemplo 28, o composto da presente invenção tendo as se- guintes propriedades físicas foi obtido.

TLC:Rf 0,39 (cloreto de metileno:metanol=9:1)

1H-RMN(DMSO-D6): δ 1,62-1,82, 1,88-2,04, 2,19, 2,76, 3,98, 4,02, 4,16, 6,90-6,99, 7,07-7,19, 7,31, 7,41-7,56, 12,13.

Exemplo 40

4-bromo-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolor2.3-b1piridina.

A uma solução de 4-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (6,9 g, pre- parada de acordo com o método descrito em Organic Letters, 2003, volume 5, 5023-5025) e cloreto de benziltrietilamônio (210 mg) em cloreto de metile- no (150 ml), hidróxido de sódio (4,3 g) e cloreto de benzenossulfonila (5,5 ml) foram adicionados sob resfriamento com gelo. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e filtrada através de Celita (marca registrada), e o filtrado foi concentrado. O resíduo resultante foi puri- ficado por um sistema de purificação CombiFIash CompanionXL (fabricado por Isco, Co., Ltd., coluna:-RediSep 120 g; hexano:acetato de etila = 95:5 60:40) para obter o composto do título (9,8 g) tendo as seguintes proprieda- des físicas.

TLC:Rf 0,58 (hexano:acetato de etila = 2:1).

1H-RMN(DMSO-D6): δ 6,78, 7,56-7,67, 7,68-7,76, 8,05, 8,08- 8,17, 8,21-8,27.

Exemplo 41

4-bromo-2-metil-1-(fenilsulfonil)-1 H-pirrolor2.3-b1 piridina.

A solução de di-isopropiletilamina (7,8 ml) em tetra-hidrofurano (60 ml) foi resfriada para -78°C sob uma atmosfera de ar- gônio, e n-butil lítio (solução de hexano a 1,63M, 34 ml) foi adicionado a isto, seguido por agitação durante 30 minutos. À mistura reacional, uma solução do composto (9,3 g) preparada no Exemplo 40 em tetra-hidrofurano (60 ml) foi adicionada a -25°C, seguido por agitação durante 30 minutos. A solução de iodometano (1,9 ml) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi adicionada a esta, seguido por agitação durante 2 horas. Uma solução de cloreto de amônio aquosa saturada (100 ml) foi adicionada à mistura reacional, seguido por extinção, diluição com água (200 ml), e extração com acetato de etila. A ca- mada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada sob pres- são reduzida. O resíduo resultante foi purificado por um sistema de purifica- ção CombiFIash CompanionXL (fabricado por Isco, Co., Ltd., coluna: Redi- Sep 120 g; hexano:acetato de etila=100:0 80:20 70:30) para obter o composto do título (3,0 g) tendo as seguintes propriedades físicas. TLC:Rf 0,38 (hexano:acetato de etila = 3:1).

1H-RMN (CDCI3): δ 2,75, 6,36, 7,31, 7,44-7,52, 7,54-7,62, 8,10-8,20.

Exemplo 42

4-bromo-2-metil-1H-pirrolo[2.3-b]piridina.

Fluoreto de tetrabutilamônio (solução de tetra-hidrofurano a 1,0M, 17 ml) foi adicionado sob resfriamento a uma solução do composto (3,0 g) preparada no Exemplo 41 em tetra-hidrofurano (8,0 ml), seguido por agitação à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. Uma solução de cloreto de amônio a- quosa saturada foi adicionada ao resíduo resultante, seguido por extração de acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por um sistema de purificação CombiFIash CompanionXL (fabricada por Isco, Co., Ltd., coluna:

RediSep 40 g; hexano:acetato de etila = 90 :10 80:20 70:30) para obter o composto do título (590 mg) tendo as seguintes proprie- dades físicas.

TLC:Rf 0,14 (hexano:acetato de etila=3:1) 1H-RMN (CDCI3): δ 2,54, 6,24, 7,23, 8,00, 10,98

Exemplo 43 1-(4-bromo-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-N,N-dimetilmetanamina

Cloreto de N,N-dimetilmetilenoamônio (410 mg) foi adicionado a uma solução do composto (590 mg) preparada no Exemplo 42 em álcool n- butítilico (10 ml), seguido por agitação a 135°C durante 1 hora, e resfriamen- to para temperatura ambiente. À uma mistura reacional éter metílico de terc- butila e ácido clorídrico a 1 N foram adicionados, seguido por separação da camada orgânica. Depois disso, a camada aquosa foi extraída com éter me- tílico de terc-butila. A camada aquosa foi neutralizada sob resfriamento com uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 5 N, e a camada aquosa foi extraída com cloreto de metileno. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título (510 mg) tendo as seguintes propriedades físicas.

TLC:Rf 0,09 (cloreto de metileno:metanol = 9:1)

1H-RMN (CDCI3): δ 2,32, 2,51, 3,69, 7,23, 7,96, 10,69.

Exemplo 44

(4-bromo-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)acetonitrila

Sulfato de dimetila (0,41 ml) foi adicionado sob resfriamento a uma solução do composto (510 mg) preparada no Exemplo 43 em tetra- hidrofurano (7,5 ml), seguido por agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. O sobrenadante foi descartado por decantação, e o sólido foi lavado com tetra-hidrofurano, seguido por secagem sob pressão reduzida. Água (7,5 ml) e cianeto de potássio (200 mg) foram adicionados a este, seguido por agitação a 75°C durante 4 horas. A mistura reacional foi filtrada e foi la- vada com água, seguido por secagem sob pressão reduzida para obter o composto do título (270 mg) tendo as seguintes propriedades físicas. TLC:Rf 0,18 (hexano:acetato de etila = 1:1).

1H-RMN(DMSO-D6): δ 2,40, 4,09, 7,28, 7,97, 12,03.

Exemplo 45

(4-bromo-2-metil-1H-pirrolor2.3-blpiridin-3-ihacetato de etila

Clorotrimetilsilano (1,4 ml) foi adicionado sob resfriamento com gelo a uma solução do composto (270 mg) preparada no Exemplo 44 em etanol (5,0 ml), seguido por agitação a 80°C durante 4 horas. Ácido sulfúrico (0,10 ml) foi adicionado a esta, seguido por agitação durante 2,5 horas. Di- metoxietano (4,0 ml) foi adicionado à mistura reacional, seguido por agitação a 80°C durante 15 horas, e ácido sulfúrico (0,10 ml) foi adicionado a isto, seguido por agitação durante 20 horas. A mistura reacional foi diluída com uma solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada, e extra- ída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de mag- nésio, e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título (280 mg) tendo as seguintes propriedades físicas.

TLC:Rf 0,44 (cloreto de metileno:metanol = 9:1).

1H-RMN(DMSO-D6): δ 1,17, 2,31, 3,85, 4,07, 7,20, 7,91, 11,80

Exemplo 46

Ácido 4-[3-(carboximetil)-2-metil-4-((4-í4-(pentafluorofenil)butóxi1fenil)etinil)- 1H-pirrolor2,3-blpiridin-1 -illbutanoico.

Pelo mesmo procedimento como no Exemplo 2 —»· Exemplo 3 —»· Exemplo 4 —► Exemplo 8 —> Exemplo 9 usando o composto preparado no Exemplo 45 em vez do composto preparado no Exemplo 1, o composto da presente invenção tendo as seguintes propriedades físicas foi obtido.

TLC:Rf 0,25 (cloreto de metileno:metanol = 9:1).

1H-RMN(DMSO-D6): δ 1,62-1,81, 1,82-1,96, 2,23, 2,40, 2,76, 3,96, 4,04, 4,25, 6,94-7,04, 7,09, 7,52-7,61, 8,11, 12,17.

Exemplo 47

4-í7-((E)-2-f4-(acetilóxi)feninvinil)-1-(2-etóxi-2-oxoetil)-2-metil-1H-indol-3- illbutanoato de etila.

A uma solução do composto (250 g) preparada no Exemplo 10 em 1,4-dioxano (2,5 L), fenilacetato de 4-vinila (110 g), dicicloexilmetilamina (150 g), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (57 g), e tri-terc-butilfosfina (25 g) foram adicionados, seguido por agitação a 100°C durante 2 horas. A mistura reacional foi filtrada através de "Celita" (marca registrada), e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila=5:1 -»· 6:4) , e solidificou-se com hexano para obter o composto do título (210 g) tendo as seguintes propriedades físicas. TLC:Rf 0,44 (hexano:acetato de etila = 2:1). 1H-RMN (CDCI3): δ 1,22, 1,24, 1,94, 2,37-2,28, 2,30, 2,32, 2,76, 4,10, 4,20, 4,96, 6,85, 7,12-7,04, 7,16, 7,58-7,44.

Exemplo 48

Ácido 4-(1-(carboximetin-2-metil-7-í(E)-2-(4-f4-(2.3,4,6-tetrafluorofenil)- butóxi1fenil)vinil1-1H-indol-3-il)butanoico.

Pelo mesmo procedimento como no Exemplo 4 —> Exemplo 8 —> Exemplo 9 usando o composto preparado no Exemplo 47 em vez do com- posto preparado no Exemplo 3, e usando o sulfato correspondente em vez do composto preparado no Exemplo 7, o composto da presente invenção tendo as seguintes propriedades físicas foi obtido.

TLC:Rf 0,49 (cloreto de metileno:metanol = 9:1). 1H-RMN(DMSO-D6): δ 1,60-1,84, 2,21, 2,25, 2,61-2,77, 3,99, 4,99, 6,82-6,94, 6,98, 7,14, 7,38, 7,41-7,58

Exemplo 48 (1)

Ácido 4-(1-(carboximetil)-7-[(E)-2-(4-r4-(3-cloro-2-metilfeninbutóxi1fenil)vinill- 2-metil-1H-indol-3-il)butanoico.

Pelo mesmo procedimento como no Exemplo 4 —> Exemplo 8 -> Exemplo 9 usando o composto preparado no Exemplo 47 em vez do com- posto preparado no Exemplo 3, e usando o sulfato correspondente em vez do composto preparado no Exemplo 7, o composto da presente invenção tendo as seguintes propriedades físicas foi obtido.

TLC:Rf 0,44 (cloreto de metileno:metanol:ácido acético =90:10:1).

1H-RMN(DMSO-D6): δ 1,52-1,86, 2,21, 2,25, 2,31, 2,61-2,79, 4,02, 5,01, 6,81-7,05, 7,07-7,19, 7,22-7,31, 7,34-7,43, 7,43-7,59.

Exemplo 49

Ácido 4-{3-(carboximetilV2-metil-4-r(EV2-f4-í4-(3A5- trifluorofenil)butóxflfenil)viniH-1 H-indol-1 -illbutanoico.

Pelo mesmo procedimento como no Exemplo 2 Exemplo 47

Exemplo 4 Exemplo 8 Exemplo 9 usando o composto preparado no

Exemplo 32 em vez do composto preparado no Exemplo 1, e usando o sul- fonato correspondente em vez do composto preparado no Exemplo 7, o composto da presente invenção tendo as seguintes propriedades físicas foi obtido.

TLC:Rf 0,36 (cloreto de metileno:metanol = 9:1).

1H-RMN(DMSO-D6): δ 1,66-1,76, 1,78-1,90, 2,28, 2,36, 2,64, 3,77, 3,92-4,05, 4,12, 6,77-7,41, 7,52, 7,72, 12,25

Exemplo 50

Ácido (1 -([1 -(carboximetil)ciclopropinmetil)-4-r(E)-2-l4-í4-(pentafluorofenil)- butóxi1fenil)vinin-1H-indol-3-iDacético.

Pelo mesmo procedimento como no Exemplo 29 Exemplo 30

Exemplo 31 Exemplo 32 Exemplo 33 Exemplo 34 Exemplo 35 Exemplo 47 Exemplo 4 Exemplo 8 -» Exemplo 9 usando 4-bromo- 1H-indol em vez do composto preparado no Exemplo 28, o composto da presente invenção tendo as seguintes propriedades físicas foi obtido.

TLC.Rf 0,33 (cloreto de metileno:metanol = 9:1).

1H-RMN(DMSO-D6): δ 0,45-0,52, 0,62-0,69, 1,63-1,82, 2,05, 2,76, 3,85, 4,01, 4,15, 6,92, 7,00-7,16, 7,24-7,37, 7,52, 7,62, 12,25.

Exemplo 50 (1)

Ácido(1-{[1 -(carboximetil)ciclopropil1metil)-4-[(E)-2-(4-(pentafluorofenil) butóxi]fenil}vinil]-1H-indol-3-ihacético.

Pelo mesmo procedimento como no Exemplo 29 —► Exemplo 30

Exemplo 31 Exemplo 32 Exemplo 33 Exemplo 34 -» Exemplo 35

Exemplo 47 -» Exemplo 4 Exemplo 8 Exemplo 9 usando 4-bromo- 1H-indol em vez do composto preparado no Exemplo 28, e usando o sulfo- nato correspondente em vez de do composto preparado no Exemplo 7, o composto da presente invenção tendo as seguintes propriedades físicas foi obtido.

TLC:Rf 0,51 (clorofórmio:metanol:água = 40:8:1).

1H-RMN(DMSO-D6): δ 0,41-0,73, 1,62-1,80, 2,05, 2,65, 3,84, 3,93-4,06, 4,15, 6,87-6,96, 6,99-7,37, 7,51, 7,62, 12,25

Exemplo 51

4-[7-bromo-1-(2-etóxi-2-oxoetin-1 H-indol-3-inbutanoato de etila. Pelo mesmo procedimento como no Exemplo 2 usando o com- posto preparado no Exemplo 23 em vez do composto preparado no Exemplo 1, e usando bromoacetato de etila em vez de 4-brornobutirato de etila, o composto do título tendo as seguintes propriedades físicas foi obtido.

TLC:Rf 0,32 (hexano:acetato de etila = 4:1).

1H-RMN (CDCI3): δ 1,22-1,28, 1,95-2,07, 2,36, 2,75, 4,12, 4,23, 5,21, 6,79, 6,93, 7,32, 7,51.

Exemplo 52

Ácido 4-(1-(carboximetil)-7-[(E)-2-(4-[4-(3.4.5-trifluorofeninbutóxi1fenil)vinil1- 1H-indol-3-il)butanoico.

Pelo mesmo procedimento como no Exemplo 47 —► Exemplo 4 —► Exemplo 8 —> Exemplo 9 usando o composto preparado no Exemplo 51 em vez do composto preparado no Exemplo 10, e usando o sulfato corres- pondente em vez do composto preparado no Exemplo 7, o composto da pre- sente invenção tendo as seguintes propriedades físicas foi obtido.

TLC:Rf 0,60 (cloreto de metileno:metanol:ácido acético=90:10:1) 1H-RMN(DMSO-D6): δ 1,61-1,77, 1,78-1,92, 2,28, 2,58-2,71, 3,92-4,10, 5,12, 6,86-6,96, 7,02, 7,08, 7,15-7,30, 7,37-7,61, 11,67-13,79.

Exemplo 53

Ácido(3-{[1-(carboximetinciclopropil1metil)-7-[(E)-2-(4-f4-(3-flúor-2- metilfenil)butóxnfenil)vinil1-2-metil-1 H-indol-1 -inacético.

Pelo mesmo procedimento como no Exemplo 47 —> Exemplo 4 -> Exemplo 8 -> Exemplo 9 usando o composto preparado no Exemplo 20 em vez do composto preparado no Exemplo 10, e usando o sulfonato cor- respondente em vez de do composto preparado no Exemplo 7, o composto da presente invenção tendo a seguintes propriedades físicas foi obtido.

TLC:Rf 0,60 (clorofórmio:metanol:ácido acético = 85:15:1) 1H-RMN (DMSO-D6): δ 0,23-0,39, 1,58-1,87, 2,17, 2,18, 2,24, 2,62-2,72, 2,88, 4,02, 5,01, 6,87, 6,91-7,06, 7,08-7,19, 7,39, 7,44-7,56, 12,05, 12,93-13,35.

Exemplo 54

Ácido 4,4'-[2-metil-7-((4-[4-(pentafluorofenil)butóxi1fenil)etinin-1 H-indol-1,3-di- il]dibutanoico.

<formula>formula see original document page 65</formula>

O composto (50 mg) preparado no Exemplo 9 foi dissolvido em éter de butila terciária de metila (1,5 ml) a 50°C.

À solução, n-heptano (0,75 ml) foi adicionado à temperatura am- biente, que foi em seguida deixada repousar durante 30 minutos. O sólido precipitado foi filtrado e seco sob pressão reduzida para obter o composto do título (39 mg).

Os dados de espectros de difração de raio X em pó e calorime- tria diferencial de varredura (DSC) do cristal avaliado sob as seguintes con- dições são respectivamente mostrados na Figura 1 e na Figura 2.

[1] Espectros de difração de raio X em pó

Aparato: BRUKER axs, D8 DISCOVER com GADDS

Alvo: Cu

Voltagem: 40kV

Corrente: 40 mA

O cristal pode ser caracterizado pelo espectro de difração de raio X em pó obtido com radiação Cu-Ka com o ângulo de difração (2Θ) e intensidade relativa como mostrado na Tabela 1 abaixo.

Tabela 1

<table>table see original document page 65</column></row><table> <table>table see original document page 66</column></row><table>

[2] Calorimetria diferencial de varredura (DSC)

Aparato: METTLER TOLEDO, DSC822e

Quantidade de Amostra: 1,37 mg

Célula de Amostra: Panela de alumínio (40 μΙ_)

Taxa de Fluxo de Gás N2: 40 ml/minuto

Taxa de programação: 5°C /minuto (Faixa de varredura: 25-300°C)

Exemplo 54(1)

4.4'-f2-metil-7-((4-í4-(pentafluorofenila)butóxi1fenila)etinila)-1H-indol-1,3-di- illdibutanoato de dimetila

Através do mesmo procedimento conforme o Exemplo 2 E- xemplo 3 -> Exemplo 4 -> Exemplo 8 usando metil 4-[7-bromo-2-metil-1 H- indol-3-il)butanoato (que foi preparado pelo procedimento conforme o Exem- plo 1 utilizando metanol ao invés de etanol) ao invés do composto preparado no Exemplo 1 e utilizando metil-4-bromobutirato ao invés de etil-4- bromobutirato, o composto título tendo as seguintes propriedades físicas foi obtido. TLC: Rf 0,40 (hexano:acetato de etila = 3:1)

1H-RMN (CDCI3): δ 1,72-2,00, 2,06-2,20, 2,26-2,40, 2,68-2,81, 3,61, 3,64, 4,01, 4,63, 6,88, 7,01, 7,30, 7,40-7,50.

O composto do Exemplo 9 da presente invenção pode também ser preparado pelo mesmo procedimento como o Exemplo 9 utilizando o composto do Exemplo 54(1) ao invés do composto preparado no Exemplo 8.

Exemplo 55

Ácido 4.4'-[4-flúor-7-({4-[4-(3-flúor-2-metilfenil)butóxi1fenil)etinil)-2-metil-1H- indol-1,3-di-illdibutanoico.

<formula>formula see original document page 67</formula>

O composto (30 mg) preparado no Exemplo 14 (2) foi dissolvido em éter de butila terciária de metila (2,4 ml) a 60°C. A solução foi resfriada para temperatura ambiente para induzir a cristalização. O sólido precipitado foi filtrado e seco sob pressão reduzida para obter o composto do título (24 mg).

Os dados de espectros de difração de raio X em pó e calorime- tria diferencial de varredura (DSC) do cristal avaliado sob as seguintes con- dições são respectivamente mostrados na Figura 3 e na Figura 4.

[1] Espectros de difração de raio X em pó

Aparato: BRUKER axs, D8 DISCOVER com GADDS

Alvo: Cu

Voltagem: 40kV

Corrente: 4 OmA

O cristal pode ser caracterizado pelo espectro de difração de raio X em pó obtido com radiação Cu-Ka com o ângulo de difração (2Θ) e intensidade relativa como mostrado na Tabela 2 abaixo. Tabela 2

<table>table see original document page 68</column></row><table>

[2] Calorimetria diferencial de varredura (DSC)

<table>table see original document page 68</column></row><table>

Exemplo 55(1) 4,4'-r4-flúor-7-{(4-[4-(3-flúor-2-metilfenila)butóxilfenila}etinila)-2-metil-1H- indol-1,3-di-il1dibutanoato de dimetila

Através do mesmo procedimento conforme o Exemplo 2 -» E- xemplo 3 Exemplo 4 Exemplo 8 usando metil 4-[7-bromo-4-flúor-2- metil-1H-indol-3-il)butanoato (que foi preparado pelo procedimento conforme o Exemplo 1 utilizando (2-bromo-5-flúor-fenil)hidrazina ao invés de cloreto (2-bromofenila)hidrazina e usando metanol ao invés de etanol) ao invés do composto preparado no Exemplo 1 e utilizando metil-4-bromobutirato ao in- vés de etil-4-bromobutirato, e usando 4-(3-flúor-2-metilfenil)butil-4- metilbenzeno sulfonato ao invés do composto preparado no Exemplo, 7, o composto título tendo as seguintes propriedades físicas foi obtido. TLC: Rf 0,36 (hexano:aoetato de etila = 3:1)

1H-RMN (CDCI3): δ 1,70-2,00, 2,10-2,20, 2,23, 2,30-2,40, 2,70, 2,82, 3,62, 3,63, 4,02, 4,62, 6,67, 6,85-6,92, 6,94, 7,05-7,10, 7,21, 7,44.

O compsoto do Exemplo 14(2) da presente invenção pode tam- bém ser preparado pelo mesmo procedimento como o Exemplo 9 utilizando

O composto do Exemplo 55(1) ao invés do composto preparado no Exemplo 8.

Exemplo 56

Ácido 4.4'-í4-flúor-2-metil-7-((4-í4-(2,3,4. 6-tetrafluorofeninbutóxilfenil)etinil)- 1H-indol-1,3-di-il1dibutanoico.

<formula>formula see original document page 69</formula>

O composto (50 mg) preparado no Exemplo 14 (3) foi dissolvido em acetato de etila (1, 4 ml) a 70°C. À solução, n-heptano (0. 68 ml) foi adi- cionado à temperatura ambiente, que foi em seguida resfriada para 0°C. O precipitado sólido foi filtrado e seco sob pressão reduzida para obter o com- posto do título (39 mg).

Os dados de espectros de difração de raio X em pó e calorime- tria diferencial de varredura (DSC) do cristal avaliado sob as seguintes con- dições são respectivamente mostrados na Figua 5 na Figura 6.

[1] Espectros de difração de raio X em pó

Aparate: BRUKER axs, D8 DISCOVER com GADDS

Alvo: Cu

Voltage: 40kV

Corrente: 4 OmA

O cristal pode ser caracterizado pelo espectro de difração de raio X em pó obtido com radiação Cu-Ka com o ângulo de difração (20) e intensidade relativa como mostrado na Tabela 3 abaixo.

Tabela 3

<table>table see original document page 70</column></row><table>

[2] Calorimetria diferencial de varredura (DSC) Aparato: METTER TOLEDO, DSC22e

Quantidade de amostra: 4.70 mg

Célula de amostra: panela de alumínio (40 pL) Fluxo de taxa de gás de N2:40 ml/minuto

Taxa de programação: 5°C/minuto (faixa de varredura:25-300°C) Exemplo 56(1)

4.4'-r4-flúor-2-metil-7-((4-f4-(2.3,4.6-terafluorofenil)butóxnfenila)etinila)-1H- indol-1.3-di-il1dibutanoato de dimetila Através do mesmo procedimento conforme o Exemplo 2 E- xemplo 3 -» Exemplo 4 ^ Exemplo 8 usando metil 4-[7-bromo-2-metil-1 H- indo!-3-il)butanoato ao invés do composto preparado no Exemplo 1, utilizan- do metil-4-bromobutirato ao invés de etil-4-bromobutirato, e usando 4- (2,3,4,6-tetrafluorofenil)butil-4-metilbenzeno sulfonato ao invés do composto preparado no Exemplo 7, o composto título tendo as seguintes propriedades físicas foi obtido.

TLC: Rf 0,39 (hexano:acetato de etila = 3:1) 1H-RMN (CDCI3): δ 1,70-2,00, 2,06-2,20, 2,26-2,38, 2,74, 2,81, 3,62, 3,63, 4,00, 4,62, 6,66, 6,69-6,80, 6,87, 7,20, 7,43.

O compsoto do Exemplo 14(3) da presente invenção pode tam- bém ser preparado pelo mesmo procedimento como o Exemplo 9 utilizando o composto do Exemplo 56(1) ao invés do composto preparado no Exemplo 8.

Exemplo 57

4.4'-f2-metil-7-((4-í4-(pentafluorofenil)butóxnfenil)etinilV1H-indol-1.3-di- illdibutanoato de dissódio

Uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 1 mol/l (0,33 ml) foi adicionada a uma solução do composto (10 mg) preparada no Exemplo 9 em tetra-hidrofurano (0,10 ml). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título tendo as seguintes propriedades físicas.

1H-RMN (METANOL-D4): δ 1,71-1,93, 2,00-2,15, 2,16-2,26, 2,41, 2,78-2,86, 4,03, 4,56-4,66, 6,88-6,96, 7,18, 7,44-7,52

Exemplo 58

4.4'-r4-f|úor-7-((4-r4-(3-flúor-2-metilfeninbutóxi1fenil)etinil)-2-metil-1H-indol- 1,3-di-indibutanoato de dissódio

Pelo mesmo procedimento como no Exemplo 57 usando o com- posto preparado no Exemplo 14 (2) em vez do composto preparado no E- xemplo 9, o composto do título tendo as seguintes propriedades físicas foi obtido.

1H-RMN (METANOL-D4): δ 1,68-1,95, 2,00-2,13, 2,15-2,25, 2,40, 2,68-2,76, 2,80, 4,03, 4,56-4,67, 6,60, 6,80-6,88, 6,89-6,99, 7,04-7,17, 7,47. Exemplo 59

4.4'-f4-flúor-2-metil-7-((4-f4-(2,3.4.6-tetrafluorofenil)butóxnfenil)etinil)-1H- indol-1.3-di-indibutanoato de dlssódio

Pelo mesmo procedimento como no Exemplo 57 usando o com- posto preparado no Exemplo 14 (3) em vez do composto preparado no E- xemplo 9, o composto do título tendo as seguintes propriedades físicas foi obtido.

1h-RMN (METANOl-D4): δ 1,70-1,95, 1,98-2,13, 2,15-2,25, 2,40, 2,70-2,85, 4,02, 4,57-4,68, 6,60, 6,91, 6,96-7,08, 7,12, 7,46

Exemplo 60

bis_(2,6-diamoniohexanoato)_de_4,4'-r2-metil-7-((4-[4- (pentafluorofenil)butóxflfenil)etinil)-1H-indol-1,3-di-illdibutanoato

Uma solução de Iisina a 0,1 mol/l (0,33 ml) foi adicionada a uma solução do composto (10 mg) preparado no Exemplo 9 em tetra-hidrofurano (0,10 ml). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para obter o com- posto do título tendo as seguintes propriedades físicas.

1H-RMN (METANOL-D4): δ 1,39-1,56, 1,57-1,74, 1,74-1,98, 1,99- 2,14, 2,15-2,27, 2,40, 2,69-2,85, 2,86-2,93, 3,52, 3,96-4,08, 4,58-4,69, 6,89- 6,99, 7,19, 7,39-7,54.

Exemplo 61

bis(2.6-diamonio-hexanoato)_de_4.4'-r4-flúor-7-({4-f4-(3-flúor-2- metilfeniDbutóxil fenil)etinil)-2--metil-1 H-indol-1,3-di-illdibutanoato

Pelo mesmo procedimento como no Exemplo 60 usando o com- posto preparado no Exemplo 14 (2) em vez do composto preparado no E- xemplo 9, o composto do título tendo as seguintes propriedades foi obtido.

1h-RMN (METANOl-D4): δ 1,40-1,56, 1,58-1,95, 2,01-2,14, 2,15- 2,25, 2,39, 2,68-2,76, 2,81, 2,86-2,93, 3,53, 4,04, 4,60-4,68, 6,62, 6,81-6,88, 6,90-6,99, 7,03-7,11, 7,14, 7,46.

Exemplo 62

bis(2.6-diamonio-hexanoato) de 4,4'-[4-flúor-2-metil-7-((4-[4-(2.3,4,6- tetrafluorofenil)butóxilfenil)etinin-1 H-indol-1.3-di-illdibutanoato

Pelo mesmo procedimento como no Exemplo 60 usando o com- posto preparado no Exemplo 14 (3) em vez do composto preparado no E- xemplo 9, o composto do título foi obtido.

Exemplo 63

Triidrato de 4,4'-f2-metil-7-((4-r4-(pentafluorofenil)butóxi1fenil>etinil)-1 H-indol- 1,3-di-indibutanoato de dissódio

O composto (10 g) preparado no Exemplo 57 foi dissolvido em água (40 ml) e metanol (40 ml) a 53°C.

À solução, 2-propanol (1900 ml) foi adicionado e resfriado para 5°C. O sólido precipitado foi filtrado e seco a 40°C sob pressão reduzida. O composto foi mantido a 60% de umidade relativa a 25°C durante 2 dias para obter o composto do título (8,2 g) tendo as seguintes propriedades físicas.

1H-RMN (METANOL-D4): δ 1,72-1,92, 2,01-2,14, 2,16-2,25, 2,41, 2,73, 2,77-2,87, 4,03, 4,58-4,67, 6,87-6,96, 7,18, 7,45-7,52.

Exemplo 64

Octa-hidrato de 4,4'-r4-flúor-7-((4-f4-(3-flúor-2-metilfeninbutóxilfenil)etinil)-2- metil-1 H-indol-5 1.3-di-illdibutanoato de dissódio.

O composto (10 g) preparado no Exemplo 58 foi dissolvido em água (20 ml) e metanol (20 ml) a 53°C. À solução, acetona (750 ml) foi adi- cionada e resfriada para 15°C. O sólido precipitado foi filtrado e seco a 40°C sob pressão reduzida. O composto foi mantido a 75% de umidade relativa a 40°C durante 10 dias para obter o composto do título (8,2 g) tendo as se- guintes propriedades físicas.

1H-RMN (METANOL-D4): 1,68-1,95, 2,00-2,13, 2,15-2,25, 2,40, 2,68-2,76, 2,80, 4,04, 4,56-4,68, 6,61, 6,80-6,88, 6,89-6,99, 7,04-7,17, 7,47.

Exemplo 65

Hidrato de 4.4'-r4-flúor-2-metil-7-a4-r4-(2.3.4.6-tetrafluorofenil)butóxi1fenil)- etinih-1 H-indol-1.3- di-illdibutanoato de dissódio.

O composto (8,5 g) preparado no Exemplo 59 foi dissolvido em água (22 ml) e metanol (22 ml) a 60°C. À solução, acetona (430 ml) foi adi- cionada à temperatura ambiente e resfriado para 2°C. O sólido precipitado foi filtrado e seco a 50°C sob pressão reduzida para obter o composto do título (7,8 g) tendo as seguintes propriedades físicas, 1h-RMN (METANOl-D4): δ 1,67-1,96, 2,00-2,14, 2,15-2,25, 2,39, 2,69-2,85, 3,99, 4,56-4,68, 6,60, 6,91, 6,94-7,06, 7,12, 7,45. Exemplo comparativo 1

Ácido 4,4W2-metil-7-f(E)-2-{4-[4-(pentafluorofeninbutóxi1fenil)vinin-1H-indol- 1.3-di-il)dibutanoico

Pelo mesmo procedimento como no Exemplo 47 —> Exemplo 4 —► Exemplo 8 —► Exemplo 9 usando o composto preparado no Exemplo 2 em vez do composto preparado no Exemplo 10, e usando o sulfonato corres- pondente em vez do composto preparado no Exemplo 7, o composto compa- rativo tendo as seguintes propriedades físicas foi obtido. TLC:Rf 0,69 (clorofórmio:metanol = 6:1). 1H-RMN (DMSO-D6): δ 1,62-1,81, 1,81-1,94, 2,19, 2,31, 2,60- 2,84, 3,90-4,08, 4,19-4,32, 6,82-7,02, 7,13, 7,31-7,43, 7,54, 7,69, 11,91- 12,21.

Exemplo comparativo 2

Ácido 4,4'-(4-flúor-7-í (E)-2-(4-r4-(3-flúor-2-metilfeninbutóxi1fenil)vinin-2-metil- 1 H-indol-1.3-di-il)dibutanoico.

Pelo mesmo procedimento como no Exemplo 47 —► Exemplo 4 -Exemplo 8 -Exemplo 9 usando 4,4'-(7-bromo-4-flúor-2-metil-1H-indol- 1,3-di-il)dibutanoato de dietila (que foi preparado pelo mesmo procedimento como no Exemplo 1 Exemplo 2 usando (2-bromo-5-fluorofenil)hidrazina em vez de cloridrato de (2-bromofenil)hidrazina) em vez do composto prepa- rado no Exemplo 10, e usando o sulfonato correspondente e em vez do composto preparado no Exemplo 7, o composto comparativo tendo as se- guintes propriedades físicas foi obtido.

TLC:Rf 0,44 (cloreto de metileno:metanol = 9:1). 1H-RMN (DMSO-D6): δ 1,57-1,95, 2,13-2,25, 2,17, 2,30, 2,60- 2,80, 4,02, 4,19-4,31, 6,71, 6,82, 6,88-7,19, 6,93, 7,53, 7,61, 12,08.

Exemplo comparativo 3

Ácido_4.4'-(4-flúor-2-metil-7-í(E)-2-(4-[4-(2,3,4.6- tetrafluorofenil)butóxi1fenil)vinill-1 H-indol-1,3-di-il)dibutanoico.

Pelo mesmo procedimento como no Exemplo 47 Exemplo 4 -> Exemplo 8 -> Exemplo 9 usando 4,4'-(7-bromo-4-flúor-2-metil-1H-indol- 1,3-di-il)dibutanoato de dietila (que foi preparado pelo mesmo procedimento como no Exemplo I -» Exemplo 2 usando (2-bromo-5-fluorofenil)hidrazina em vez de cloridrato de (2-bromo fenil)hidrazina) em vez do composto prepa- rado no Exemplo 10, e usando o sulfonato correspondente em vez do com- posto preparado no Exemplo 7, o composto comparativo tendo as seguintes propriedades físicas foi obtido. TLC:Rf 0,44 (cloreto de metile- no:metanol=9:1)

1H-RMN (DMSO-D6): δ 1,58-1,95, 2,12-2,24, 2,30, 2,65-2,80, 4,00, 4,26, 6,71, 6,82, 6,91, 7,04, 7,38-7,50, 7,52, 7,61, 12,07.

Os efeitos do composto da presente invenção da Fórmula (I) po- dem ser confirmados pelos seguintes experimentos. Embora os métodos experimentais sejam descritos abaixo, a presente invenção não está limitada a eles.

Exemplo Biológico 1: Efeitos de compostos sobre o aumento nos níveis de cálcio intracelular induzidos por LTD4

Células de ovário de hamster chinês (CHO) expressando o re- ceptor de CysLT1 humano foram semeados em uma densidade de 0, 4xl05 células/cavidade em uma placa de 96 cavidades em um meio F-12 a 37°C na presença de CO2 a 5% durante 24 horas. As células foram incubadas no meio de cultura contendo 7,5 μΜ de Fura2-AM, 20 mM de ácido 2-[4-(2- hidroxietil)-1-piperazinil]etanossulfônico (HEPES) e 2,5 mM de probenecida, a 37°C durante cerca de 60 minutos. As células carregadas com Fura2-AM foram lavadas com o tampão de ensaio (tampão de Hank contendo 20 mM de HEPES), e o influxo de cálcio intracelular induzido por LTD4 foi avaliado usando um FDSS2000 (fabricado por Hamamatsu Photonics K. K.). Os com- postos da presente invenção foram aplicados 30 minutos antes da estimula- ção de LTD4 e as alterações da resposta do curso do tempo provocadas por 100 nM de LTD4 foram avaliadas durante 150 segundos. A atividade antago- nística de receptor dos compostos da presente invenção foi avaliada em termos de uma intensidade de fluorescência máxima obtida até 150 segun- dos após a estimulação de LTD4, e uma concentração inibidora de 50% (IC50) foi calculada para cada composto. Como um resultado, os compostos da Fórmula (I)

Exibiram valores IC50 de 10 μΜ ou menos. Por exemplo, aqueles compostos preparados nos Exemplos 9, 9 (1), 11, 21 (1), 14 (2), 21 (2), e 14 (3) exibiram valores IC50 de 1,1, 1,5, 0,21, 0,16, 1, 8, 0,24 7,0 nM, respecti- vamente.

Exemplo Biológico 2: Efeitos de compostos sobre o aumento nos níveis de cálcio intracelular induzidos por LTD4

As células HEK293 expressando o receptor de CysLT2 humano foram semeadas em uma densidade de IxIO5 célula/cavidade em placa de 96 cavidades e culturadas em um Dulbecco's Modified Eagle Médium (DMEM) a 37°C na presença de CO2 a 5% durante 24 horas. As células fo- ram incubadas no meio de cultura contendo 7,5 μΜ de Fura2-AM, 20 mM de ácido 2-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]etanossulfônico (HEPES) e 2,5 mM de probenecida, a 37°C durante cerca de 60 minutos. As células carregadas com Fura2-AM foram lavadas uma vez com tampão de ensaio (tampão de Hank contendo 20 mM de HEPES), e o influxo de cálcio intracelular induzido por LTD4 foi avaliadousando um FDSS2000 (fabricado por Hamamatsu Pho- tonics K. K.). Os compostos da presente invenção foram aplicados 30 minu- tos antes da estimulação de LTD4, e as alterações da resposta no curso do tempo foram provocadas por 100 nM de LTD4 foram avaliadas durante 150 segundos. A atividade antagonística de receptor dos compostos da presente invenção foi avaliada em termos de uma intensidade de fluorescência máxi- ma obtida até 150 segundos após a estimulação de LTD4, e uma concentra- ção inibidora de 50% (IC50) foi calculada para cada composto. Como um re- sultado, os da Fórmula (I) exibiram valores IC50 de 10 μΜ ou menos. Por e- xemplo, aqueles compostos preparados nos Exemplos 9, 9 (1), 11, 21 (1), 14 (2), 21 (2), e 14 (3) exibiram os valores IC50 de 2,8, 6,6, 0,77, 2,1, 44,2, 9 e 15 nM, respectivamente.

Exemplo Biológico 3: Efeitos de compostos sobre a broncoconstrição induzi- da por LTD4 em cobaias.

As cobaias foram anestesiadas por injeção de pentobarbital de sódio (75 mg/kg, i.p.), e uma cânula de polietileno foi inserida na traqueia que havia sido cortada. Para o propósito de administração de LTD4, um cate- ter foi inserido na veia jugular do animal. Um lado da cânula inserida na tra- queia foi conectado a um respirador controlado por volume para realizar uma respiração artificial em um volume de ventilação de 5 ml e em uma taxa de ventilação de 70 vezes/minuto. LTD4 foi administrado intravenosamente para induzir a broncoconstrição, e a resistência das foi avaliada usando o método Konzett-Rossler. A resposta de broncoconstrição foi avaliada durante 10 mi- nutos após desafio com LTD4, e a relação de resposta de broncoconstrição foi determinada e representada como uma percentagem do aumento máxi- mo na pressão de insuflação obtido por grampeamento da traqueia. Neste contexto, o composto da presente invenção foi oralmente administrado 1, 2, 4, 8, 12, 18, 24, 36 e 48 horas antes do desafio por LTD4. No presente E- xemplo, a taxa de inibição de broncoconstrição maior do que 95% foi avalia- da como inibição completa de bronchoconstrição. As Tabelas 4 e 5 mostram os resultados para administração oral de compostos teste 2 e 24 horas antes do desafio com LTD4.

Como um resultado, pode ser observado que um composto de etinilindol tendo uma ligação tripla representado pela Fórmula (I) exibe inibi- ção completa da broncoconstrição em cobaias, no caso de administração oral. Além disso, foi demonstrado que o composto de etinilindol de ligação tripla exibe inibição completa da broncoconstrição não apenas para a admi- nistração do composto 2 horas antes do desafio com LTD4, porém também para a administração do composto 24 horas antes do desafio com LTD4. Por exemplo, como mostrado na Tabela 4, os compostos dos Exemplos 9, 14 (2), e 14 (3) exibiram inibição completa de broncoconstrição em cobaias, no caso de administração oral. Na Tabela 4, o numerai entre parênteses repre- senta uma dose do composto teste, e os numerais dentro da tabela repre- sentam as taxas de inibição (%). Tabela 4

<table>table see original document page 78</column></row><table>

A saber, foi demonstrado que o composto de etinilindol da Fór- mula (I) é um composto tendo efeitso de longa duração mesmo sob adminis- tração oral, e é útil como um agente terapêutico para doenças respiratórias.

Neste contexto, uma taxa de inibição de broncoconstrição foi avaliada por administração da mesma dose de compostos de etenilindol ten- do uma ligação dupla de Exemplos Comparativos 1 a 3, correspondentes aos compostos da Tabela 4. Como mostrado na Tabela 5 abaixo, houve ini- bição completa em alguns casos se a administração do composto foi feita 2 horas antes do desafio com LTD4, porém nenhuma inibição completa foi ob- tida se a administração do composto foi feita 24 horas antes do desafio com LTD4. Na Tabela 5, o numerai entre parentheses representa uma dose do composto, e os numareias dentro da tabela representam as taxas de inibição (%).

Tabela 5

<table>table see original document page 78</column></row><table>

Exemplos de Formulação

Os Exemplos de Formulação aplicados ao uso prático da pre- sente invenção são mostrados abaixo. Exemplo de Formulação 1

Ácido 4,4'-[2-metil-7-({4-[4-(pentafluorofenil)butóxi]fenil}etinil)-1H- indol-1,3-di-il]dibutanoico (100 g), carboximetil celulose de cálcio (agente desintegrante, 20 g), estearato de magnésio (lubrificante, 10 g), e celulose microcristalina (870 g) foram misturados de uma maneira convencional e prensados para obter 10,000 comprimidos em que cada um dos comprimi- dos contém 10 mg do ingrediente ativo. Exemplo de Formulação 2

Ácido 4,4'-[2-metil-7-({4-[4-(pentafluorofenil)butóxi]fenil}etinil)-1H- indol-1,3-di-il]dibutanoico (200 g), manitol (2 kg), e água destilada (50 L) fo- ram misturados de uma maneira convencional. Em seguida a solução foi filtrada através de um filtro a prova de poeira, e em seguida alíquotas de 5 ml foram carregadas em ampolas. As ampolas foram colocadas em autocla- ve para obter 10.000 ampolas em que cada uma das ampolas contém 20 mg do ingrediente ativo. fEfeito da Invenção]

O composto da presente invenção da Fórmula (I) é um composto tendo efeitos de longa duração superiores em combinação com uma ativida- de antagonística de receptor de cysLTi/cysLT2, e é, portanto, muito útil como um agente de longa ação para o tratamento de doenças respiratórias, no caso de administração oral.

Claims (5)

1. Composto de acordo com a Fórmula (I): <formula>formula see original document page 80</formula> em que: R1 representa um grupo carboximetila, ou um grupo 3- carboxipropila, R2 representa um átomo de hidrogênio, ou um grupo C1-4 alqui- la R3 representa um grupo [1-(carboximetil)ciclopropil]metila, ou um grupo 3-carboxipropila, R4 representa um átomo de hidrogênio, ou um átomo de halogê- nio, e o anel 1 representa: <formula>formula see original document page 80</formula> em que R5 representa um grupo C1-4 alquila, ou um átomo de halogênio, m representa 0 ou um número inteiro de 1 a 5, R5 pode ser igual ou diferente quando m é 2 ou mais, e uma seta liga-se a um grupo butilóxi; ou um sal, solvato ou profármaco do mesmo.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o anel 1 é <formula>formula see original document page 80</formula> em que uma seta tem os mesmos significados como definido na reivindica- ção 1.

3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que R1 é um grupo 3-carboxipropila e R3 é um grupo 3-carboxipropila.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o com- posto é: (1) ácido 4,4'-[2-metil-7-({4-[4-(pentafluorofenil)butóxi]fenil}etinil)- -1H-indol-1,3-di-il]dibutanoico, (2) ácido 4,4'-[7-({4-[4-(3-cloro-2-metilferiil)butóxi]fenil}etinil)-2- metil-1 H-indol-1,3-di-il]dibutanoico, (3) ácido 4,4,-[2-metil-7-({4-[4-(3,4,5- trifluorofenil)butóxi]fenil}etinil)-1 H-indol-1,3-di-il]dibutanoico, (4) ácido 4,4,-[7-({4-[4-(2,3-difluorofenóxi)butóxi]fenil}etinil)-2- metil-1H-indol-1,3-di-il]dibutanoico, (5) ácido 4,4'-[7-({4-[4-(3-flúor-2-metilfenil)butóxi]fenil}etinil)-2- metil-1H-indol-20 1,3-di-il]dibutanoico, (6) ácido 4,4'-[2-metil-7-({4-[4-(2,3,4,5- tetrafluorofenil)butóxi]fenil}etinil)-1 H-indol-1,3-di-il]dibutanoico, (7) ácido 4,4'-[2-metil-7-({4-[4-(2,3,4,6- tetrafluorofenil)butóxi]fenil}etinil)-1 H-indol-1,3-di-il]dibutanoico, (8) ácido 4,4'-[7-({4-[4-(4-flúor-2-metilfenil)butóxi]fenil}etinil)-2- metil-1 H-indol-1,3-di-il]dibutanoico, (9) ácido 4,4'-[7-({4-[4-(4-flúor-3-metilfenil)butóxi]fenil}etinil)-2- metil-1H-indol-1,3-di-il]dibutanoico, (10) ácido 4,4'-[4-flúor-2-metil-7-({4-[4- (pentafluorofenil)butóxi]fenil}etinil)-1H-indol-1,3-di-il]dibutanoico, (11) ácido 4,4'-[7-({4-[4-(3-cloro-2-metilfenil)butóxi]fenil}etinil)-4- flúor-2-metil-1 H-indol-1,3-di-il]dibutanoico, (12) ácido 4,4'-[4-flúor-7-({4-[4-(3-flúor-2- metilfenil)butóxi]fenil}etinil)-2-metil-1H-indol-1,3-di-il]dibutanoico, (13) ácido 4,4'-[4-flúor-2-metil-7-({4-[4-(2,3,4,6- tetrafluorofenil)butóxi]fenil}etinil)-1H-indol-1,3-di-il]dibutanoico, (14) ácido [3-{[1-(carboximetil)ciclopropil]metil}-2-metil-7-({4-[4- (pentafluorofenil)butóxi]fenil}etinil)-1 H-indol-1 -il]acético, (15) ácido (1-{[1-(carboximetil)-7-({4-[4-(3-cloro-2- metilfenil)butóxi]fenil}etinil)-2-metil-1 H-indol-3-il]metil}ciclopropil)acético, (16) ácido [3-{[1 -(carboximetil)ciclopropil]metil}-7-({4-[4-(3-flúor-2- metilfenil)butóxi]fenil}etinil)-2-metil-1 H-indol-1 -il]acético, ou (17) ácido 4,4'-[7-({4-[4-(pentafluorofenil)butóxi]fenil}etinil)-1 H- indol-1,3-di-il]dibutanoico.

5. Composição farmacêutica compreendendo o composto da fórmula (I), ou um sal, solvato ou profármaco do mesmo como definido na reivindicação 1, como um ingrediente ativo.