JP2010168359A - エチニルインドール化合物 - Google Patents

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Abstract

【課題】強力にｃｙｓＬＴ1／ｃｙｓＬＴ2受容体を拮抗し、経口投与においてもその効果が長時間持続し、例えば、呼吸器疾患の予防および／または治療のための経口剤として有用である強力な経口活性を有す化合物の提供。
【解決手段】一般式（Ｉ）
Figure 2010168359

で示される化合物。
【選択図】なし

Description

本発明は、一般式（Ｉ）
Figure 2010168359
 （式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で示される化合物に関する。
気管支喘息は気道の収縮や炎症により気道が狭窄し、発作性の咳、喘鳴および呼吸困難を示す病態である。その治療剤としては強力な抗炎症作用を有する吸入ステロイド、気管支拡張薬であるβ刺激薬やテオフィリン、そして化学伝達物質の作用を抑制する薬剤等が用いられている。
気管支喘息に関与する肥満細胞や炎症細胞から遊離される化学伝達物質としては、ヒスタミン、ロイコトリエン、プロスタグランジンなどが知られている。ロイコトリエン（ＬＴ）のうち、ＬＴＣ4、ＬＴＤ4およびＬＴＥ4に代表されるシステイニルロイコトリエン（以下、ｃｙｓＬＴｓという。）は、ヒスタミンと比較して約１０００倍強い気道収縮作用を有する。さらに、ｃｙｓＬＴｓは、炎症細胞浸潤を主体とした気道炎症の誘発、気道過敏性の亢進、および気道における粘液分泌を促進し、気管支喘息の基本病態に深く関与している。
ｃｙｓＬＴｓはアラキドン酸の５−リポキシゲナーゼ代謝産物である生体内の生理活性物質である。ｃｙｓＬＴｓには少なくとも２種類の受容体が存在し、これまでにｃｙｓＬＴ1受容体とｃｙｓＬＴ2受容体がクローニングされている（Ｎａｔｕｒｅ，３９９，７８９−７９３，１９９９、Ｊ．Ｂｉｏｌ．，Ｃｈｅｍ．，２７５，３０５３１−３０５３６，２０００）。ｃｙｓＬＴ1受容体は主に気道平滑筋に発現しており、気管支喘息の発症に深く関わっている（Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．ＣａｒｅＭｅｄ．，１６３，２２６−２３３，２００１）。一方、ｃｙｓＬＴ2受容体はｃｙｓＬＴ1受容体と同様にＬＴＣ4、ＬＴＤ4およびＬＴＥ4をリガンドとし、気管支平滑筋に発現していることが報告されている（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７５，３０５３１−３０５３６，２０００、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．ＣａｒｅＭｅｄ．，１６４，２０９８−２１０１，２００１）。
プランルカスト水和物、モンテルカストナトリウムおよびザフィルルカストは、現在上市されているロイコトリエン受容体拮抗剤であり、経口気管支喘息治療剤および／または経口アレルギー性鼻炎治療剤等として用いられている。
Figure 2010168359
しかしながら、これらのロイコトリエン受容体拮抗薬は重症よりも軽症および中等症の気管支喘息により奏効すること、また軽症および中等症の中でも薬剤の有効性を十分に示さない非奏効例が存在することが知られており、これらを上回る活性を有する薬剤が望まれていた。
目的を達成するための手段の一つは、薬剤のロイコトリエン受容体拮抗活性を高めることである。現在上市される３化合物は何れもｃｙｓＬＴ1拮抗剤であり、拮抗活性を高める方法としては、ｃｙｓＬＴ1拮抗作用をさらに高める方法と、ｃｙｓＬＴ2拮抗作用を併せ持たせる方法が考えられる。
ところで、喘息治療剤は、習慣的に服用する必要があるので、服薬に便利な経口剤が望まれる。また、経口剤にあっても、服薬回数が少ない薬剤が、利便性の高いものとして好まれる。すなわち、薬効の持続が長い経口喘息治療剤が望まれている。経口剤の開発において、薬効の持続性を向上させることは極めて重要な課題である。
しかしながら、特に経口剤においては、たとえその化合物の拮抗活性が強力であったとしても、化合物自体が不安定であったり、標的臓器への移行がよくなかったり、代謝・排泄が早かったりすることがあるので、強力な効果を長時間持続する化合物を得るということは、簡単に達成できるものではない。
特許文献１には、一般式（Ａ）
Figure 2010168359
 （式中、Ｒ1AおよびＲ2Aは、それぞれ独立して、保護されていてもよい酸性基を表わし、ＤAおよびＥAは、それぞれ独立して、結合手又は主鎖の原子数１〜８のスペーサーを表わし、Ｒ3Aは置換基を表わし、環ＡAはさらに置換基を有していてもよい環状基を表わし、環ＢAはさらに置換基を有していてもよい環状基を表わし、ＹAおよびＺAは、それぞれ独立して、炭素原子又は窒素原子を表わし、
Figure 2010168359
 は、一重結合又は二重結合を表わす（ただし、ＹAおよび／又はＺAが窒素原子を表わすとき、該結合は一重結合を表わす。））で示される化合物がｃｙｓＬＴ2受容体拮抗作用を有することが記載されている。しかしながら、該特許文献には、様々な縮環化合物が記載されているが、具体的にどの環が薬効の持続性に寄与するのかについては、記載も示唆もない。
特許文献２には、一般式（Ｂ）
Figure 2010168359
 （式中、Ｒ11BおよびＲ12Bはそれぞれ独立して置換基を表わし、Ｒ51B、Ｒ52BおよびＲ53Bから選択される２個の基はそれぞれ独立して、保護されていてもよい酸性基を有する基を表わし、Ｒ51B、Ｒ52BおよびＲ53Bのうち残り１個の基は水素原子または置換基を表わし、Ｒ3Bは
Figure 2010168359
 （基中、ＶBおよびＷBはそれぞれ独立して、結合手または主鎖の原子数１〜８のスペーサーを表わし、環ＡBおよび環ＢBはそれぞれ独立して、置換基を有していてもよい環状基を表わす。）等を表わし、ｍＢは０または１〜４の整数を表わし、ｎＢは０または１〜２の整数を表わし、ｐＢは０または１を表わし、
Figure 2010168359
 は、一重結合または二重結合を表わす。ただし、ｍＢとｐＢとの和は４以下の整数である。基の説明は、必要な部分を抜粋した。）で示される化合物が、強力なロイコトリエン受容体拮抗作用を有するとともに、優れた経口活性を有することが記載されている。しかしながら、該特許文献には、種々の置換基の種類については列挙されているものの、その置換基の種類および／または置換位置による効果については、記載も示唆もない。特に、強力な経口活性を維持しつつ、薬効の持続性を向上させるための手法については、一切触れられていない。また、特許文献２中、ＶBが三重結合を表わす実施例化合物は、実施例１０１に記載される４−（１−（カルボキシメチル）−７−｛［２−ヒドロキシ−４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］エチニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン酸のみであった。
国際公開第２００５／０２１５１８号パンフレット 国際公開第２００６／０９０８１７号パンフレット
強力な経口活性を有し、かつその効果が長時間持続するｃｙｓＬＴ1／ｃｙｓＬＴ2受容体拮抗剤が望まれている。
本発明者らは上記の課題に鑑み、鋭意検討した結果、一般式（Ｉ）で示される化合物は、強力にｃｙｓＬＴ1／ｃｙｓＬＴ2受容体を拮抗し、経口投与においてもその効果が長時間持続する化合物であることを見出した。すなわち、一般式（Ｉ）で示される化合物は、有用な呼吸器疾患治療薬になることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
（１） 一般式（Ｉ）
Figure 2010168359
 （式中、Ｒ1は、カルボキシメチル基、または３−カルボキシプロピル基を表わし、Ｒ2は、水素原子、またはＣ１〜４アルキル基を表わし、Ｒ3は、［１−（カルボキシメチル）シクロプロピル］メチル基、または３−カルボキシプロピル基を表わし、Ｒ4は、水素原子、またはハロゲン原子を表わし、ｒｉｎｇ１は、
Figure 2010168359
 （基中、Ｒ5は、Ｃ１〜４アルキル基、またはハロゲン原子を表わし、ｍは、０または１〜５の整数を表わし、ｍが２以上を表わすとき、Ｒ5は同じでも異なっていてもよく、矢印はブチルオキシ基と結合する。）を表わす。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
（２） ｒｉｎｇ１が、
Figure 2010168359
 （基中、矢印は（１）と同じ意味を表わす。）である（１）記載の化合物、
（３） Ｒ1が３−カルボキシプロピル基であり、Ｒ3が３−カルボキシプロピル基である（２）記載の化合物、
（４） 化合物が、(1) ４，４’−［２−メチル−７−（｛４−［４−（ペンタフルオロフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル］ジブタン酸、(2) ４，４’−［７−（｛４−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル］ジブタン酸、(3) ４，４’−［２−メチル−７−（｛４−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル］ジブタン酸、(4) ４，４’−［７−（｛４−［４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル］ジブタン酸、(5) ４，４’−［７−（｛４−［４−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル］ジブタン酸、(6) ４，４’−［２−メチル−７−（｛４−［４−（２，３，４，５−テトラフルオロフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル］ジブタン酸、(7) ４，４’−［２−メチル−７−（｛４−［４−（２，３，４，６−テトラフルオロフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル］ジブタン酸、(8) ４，４’−［７−（｛４−［４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル］ジブタン酸、(9) ４，４’−［７−（｛４−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル］ジブタン酸、(10) ４，４’−［４−フルオロ−２−メチル−７−（｛４−［４−（ペンタフルオロフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル］ジブタン酸、(11) ４，４’−［７−（｛４−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル］ジブタン酸、(12) ４，４'−［４−フルオロ−７−（｛４−［４−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル］ジブタン酸、(13) ４，４’−［４−フルオロ−２−メチル−７−（｛４−［４−（２，３，４，６−テトラフルオロフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル］ジブタン酸、(14) ［３−｛［１−（カルボキシメチル）シクロプロピル］メチル｝−２−メチル−７−（｛４−［４−（ペンタフルオロフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］酢酸、(15) （１−｛［１−（カルボキシメチル）−７−（｛４−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝シクロプロピル）酢酸、(16) ［３−｛［１−（カルボキシメチル）シクロプロピル］メチル｝−７−（｛４−［４−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル］酢酸、または(17) ４，４’−［７−（｛４−［４−（ペンタフルオロフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル］ジブタン酸である（１）記載の化合物、
（５） （１）記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、もしくはそれらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを有効成分として含有してなる医薬組成物、
（６） ｃｙｓＬＴ1／ｃｙｓＬＴ2受容体拮抗剤である（５）記載の組成物、
（７） ｃｙｓＬＴ1／ｃｙｓＬＴ2受容体介在性疾患の予防および／または治療剤である（６）記載の組成物、
（８） ｃｙｓＬＴ1／ｃｙｓＬＴ2受容体介在性疾患が呼吸器疾患である（７）記載の組成物、
（９） 呼吸器疾患が喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫、慢性気管支炎、肺炎、重症急性呼吸器症候群、急性呼吸窮迫症候群、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、肺線維症または咳嗽である（８）記載の組成物、
（１０） （１）記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、もしくはそれらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ステロイド薬、抗ヒスタミン薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、エラスターゼ阻害薬、抗コリン薬、５−リポキシゲナーゼ阻害薬、プロスタグランジン類、非ステロイド性抗炎症薬、交感神経刺激薬、トロンボキサン合成酵素阻害薬およびトロンボキサン受容体拮抗薬から選択される１種以上とを組み合わせてなる医薬、
（１１） （１）記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、もしくはそれらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物におけるｃｙｓＬＴ1／ｃｙｓＬＴ2受容体介在性疾患の予防および／または治療方法、および
（１２） ｃｙｓＬＴ1／ｃｙｓＬＴ2受容体介在性疾患の予防および／または治療薬を製造するための（１）記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、もしくはそれらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用に関する。
本発明で示される一般式（Ｉ）で示される化合物は、強力なｃｙｓＬＴ1／ｃｙｓＬＴ2受容体拮抗作用を有するとともに、薬効の持続性に優れる化合物であるので、経口投与において、その効果が長時間持続する呼吸器疾患治療薬として大変有用である。
４，４’−［２−メチル−７−（｛４−［４−（ペンタフルオロフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル］ジブタン酸の結晶の粉末Ｘ線回析スペクトルチャートを示す。 ４，４’−［２−メチル−７−（｛４−［４−（ペンタフルオロフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル］ジブタン酸の結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを示す。 ４，４’−［４−フルオロ−７−（｛４−［４−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル］ジブタン酸の結晶の粉末Ｘ線回析スペクトルチャートを示す。 ４，４’−［４−フルオロ−７−（｛４−［４−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル］ジブタン酸の結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを示す。 ４，４’−［４−フルオロ−２−メチル−７−（｛４−［４−（２，３，４，６−テトラフルオロフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル］ジブタン酸の結晶の粉末Ｘ線回析スペクトルチャートを示す。 ４，４’−［４−フルオロ−２−メチル−７−（｛４−［４−（２，３，４，６−テトラフルオロフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル］ジブタン酸の結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを示す。
本発明において、Ｒ1は、カルボキシメチル基、または３−カルボキシプロピル基を表わす。
本発明において、Ｒ2は、水素原子、またはＣ１〜４アルキル基を表わす。Ｃ１〜４アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。
本発明において、Ｒ3は、［１−（カルボキシメチル）シクロプロピル］メチル基、または３−カルボキシプロピル基を表わす。
本発明において、Ｒ4は、水素原子、またはハロゲン原子を表わす。ハロゲン原子としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子等が挙げられる。
本発明において、ｒｉｎｇ１は、
Figure 2010168359
 （基中、Ｒ5は、Ｃ１〜４アルキル基、またはハロゲン原子を表わし、ｍは、０または１〜５の整数を表わし、ｍが２以上を表わすとき、Ｒ5は同じでも異なっていてもよく、矢印はブチルオキシ基と結合する。）を表わす。Ｒ5で示されるＣ１〜４アルキル基は、Ｒ2で示されるＣ１〜４アルキル基と同じ意味を表わす。Ｒ5で示されるハロゲン原子は、Ｒ4で示されるハロゲン原子と同じ意味を表わす。
本発明において、Ｒ1として好ましくは、３−カルボキシプロピル基である。
本発明において、Ｒ2として好ましくは、Ｃ１〜４アルキル基であり、より好ましくは、メチル基である。
本発明において、Ｒ3として好ましくは、３−カルボキシプロピル基である。
本発明において、Ｒ4として好ましくは、水素原子、またはフッ素原子である。
本発明において、Ｒ5として好ましくは、メチル基、またはフッ素原子である。
本発明において、ｍとして好ましくは、２〜５の整数である。
本発明において、ｒｉｎｇ１として好ましくは、
Figure 2010168359
 （基中、矢印はブチルオキシ基と結合する。）である。
本発明において、一般式（Ｉ）として好ましくは、一般式（Ｉ−１）
Figure 2010168359
 （式中、Ｒ2は、水素原子、またはＣ１〜４アルキル基を表わし、Ｒ4は、水素原子、またはハロゲン原子を表わし、ｒｉｎｇ１−１は、
Figure 2010168359
 （基中、矢印はブチルオキシ基と結合する。）を表わす。）である。
本発明において、好ましい化合物としては、具体的には、(1) ４，４’−［２−メチル−７−（｛４−［４−（ペンタフルオロフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル］ジブタン酸、(2) ４，４’−［７−（｛４−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル］ジブタン酸、(3) ４，４’−［２−メチル−７−（｛４−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル］ジブタン酸、(4) ４，４’−［７−（｛４−［４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル］ジブタン酸、(5) ４，４’−［７−（｛４−［４−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル］ジブタン酸、(6) ４，４’−［２−メチル−７−（｛４−［４−（２，３，４，５−テトラフルオロフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル］ジブタン酸、(7) ４，４’−［２−メチル−７−（｛４−［４−（２，３，４，６−テトラフルオロフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル］ジブタン酸、(8) ４，４’−［７−（｛４−［４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル］ジブタン酸、(9) ４，４’−［７−（｛４−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル］ジブタン酸、(10) ４，４’−［４−フルオロ−２−メチル−７−（｛４−［４−（ペンタフルオロフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル］ジブタン酸、(11) ４，４’−［７−（｛４−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル］ジブタン酸、(12) ４，４'−［４−フルオロ−７−（｛４−［４−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル］ジブタン酸、(13) ４，４’−［４−フルオロ−２−メチル−７−（｛４−［４−（２，３，４，６−テトラフルオロフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル］ジブタン酸、(14) ［３−｛［１−（カルボキシメチル）シクロプロピル］メチル｝−２−メチル−７−（｛４−［４−（ペンタフルオロフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］酢酸、(15) （１−｛［１−（カルボキシメチル）−７−（｛４−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝シクロプロピル）酢酸、(16) ［３−｛［１−（カルボキシメチル）シクロプロピル］メチル｝−７−（｛４−［４−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル］酢酸、または(17) ４，４’−［７−（｛４−［４−（ペンタフルオロフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル］ジブタン酸、それらの塩、それらの溶媒和物、又はそれらのプロドラッグである。
さらに好ましくは、４，４’−［２−メチル−７−（｛４−［４−（ペンタフルオロフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル］ジブタン酸、４，４'−［４−フルオロ−７−（｛４−［４−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル］ジブタン酸、および４，４’−［４−フルオロ−２−メチル−７−（｛４−［４−（２，３，４，６−テトラフルオロフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル］ジブタン酸、それらの塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグである。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、公知の方法、例えば以下に示す方法、これらに準ずる方法または実施例に示す方法に従って製造することができる。なお、以下各製造方法において、原料化合物は塩として用いてよい。このような塩としては、後述する一般式（Ｉ）の薬学的に許容される塩として記載されたもの等が用いられる。
一般式（Ｉ）で示される化合物は、一般式（ＩＩ）
Figure 2010168359
 （式中、Ｒ1-1は、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、３−（メトキシカルボニル）プロピル基、または３−（エトキシカルボニル）プロピル基を表わし、Ｒ3ー1は、［１−（メトキシカルボニルメチル）シクロプロピル］メチル基、［１−（エトキシカルボニルメチル）シクロプロピル］メチル基、３−（メトキシカルボニル）プロピル基、または３−（エトキシカルボニル）プロピル基を表わす。）で示される化合物をアルカリ加水分解反応に付すことによって製造することができる。
一般式（ＩＩ）で示される化合物のアルカリ加水分解反応は、例えば、有機溶媒（エチレングリコール、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）または炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、０〜１２０℃の温度で行なわれる。
一般式（ＩＩ）で示される化合物は、反応工程式１に示される方法で製造することができる。反応工程式１中、Ｘは臭素原子、ヨウ素原子、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を表わし、ＡｃＯはアセトキシ基を表わし、Ｚはハロゲン原子、水酸基、メタンスルホニルオキシ基、またはｐ−トルエンスルホニルオキシ基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。
Figure 2010168359
反応工程式１で示される、クロスカップリング反応、水酸基の脱保護反応、およびエーテル化反応は、以下に示す条件、または本明細書中に記載された実施例の条件で行うことができる。
一般式（ＩＩＩ）で示される化合物と一般式（ＩＶ）で示される化合物のクロスカップリング反応は、例えば、有機溶媒（酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘプタン、シクロヘキサン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、エタノール、イソプロパノール、ポリエチレングリコール、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトン、アセトニトリル、水、またはそれらの混合物等）中、塩基（ジエチルアミン、トリエチルアミン、プロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジブチルアミン、トリブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（DABCO）、ピリジン、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、フッ化カリウム等）および触媒（パラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Pd(PPh3)4）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（PdCl2(PPh3)2）、酢酸パラジウム（Pd(OAc)2）、二塩化パラジウム（PdCl2）、パラジウム黒、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）ジクロロパラジウム（PdCl2(dppf)2）、二塩化ジアリルパラジウム（PdCl2(allyl)2）、ヨウ化フェニルビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（PhPdI(PPh3)2）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Pd2(DBA)3）、ビス（トリ-tert-ブチルホスフィン）パラジウム（Pd(tBu3P)2）等）単独で、または配位子（例えば、トリフェニルホスフィン、トリ-tert-ブチルホスフィン等）との混合物、またはそれらと銅触媒（ヨウ化銅（Ｉ）等）との混合物等）存在下または非存在下、相関移動触媒（例えば、フッ化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、酢酸テトラブチルアンモニウム等）の存在下または非存在下、室温〜１２０℃で反応させることにより行われる。
クロスカップリング反応の後に行われる水酸基の脱保護反応は、例えば、有機溶媒（メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンまたはそれらの混合物等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）または炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、０〜１００℃の温度で行なわれる。
一般式（Ｖ）で示される化合物と一般式（ＶＩ）で示される化合物のエーテル化反応は、（１）Ｚがハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、またはｐ−トルエンスルホニルオキシ基の場合には、例えば、有機溶媒（ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）または炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等）、アルカリ金属のリン酸塩（リン酸カリウム等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物の存在下、相関移動触媒（例えば、フッ化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、酢酸テトラブチルアンモニウム等）の存在下または非存在下、０〜１２０℃で反応させることにより行なわれる。
（２）Ｚが水酸基の場合には、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン等）中、アゾ化合物（アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）等）およびホスフィン化合物（トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリメチルホスフィン等）の存在下、０〜６０℃で反応させることにより行なわれる。
一般式（ＩＩＩ）で示されるインドール化合物は、例えば、本明細書中に記載された実施例２、実施例１０、実施例２０、または実施例５１に記載の方法、または公知の方法で製造することができる。
出発原料または試薬として用いる一般式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（ＶＩ）で示される化合物は、それ自体公知であるか、本明細書中に記載された実施例、あるいは公知の方法、例えば、「Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition（Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999）」に記載された方法を用いることにより容易に製造することができる。
本明細書中の各反応において、加熱を伴なう反応は、当業者にとって明らかなように、水浴、油浴、砂浴またはマイクロウェーブを用いて行なうことができる。
本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール等）に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換樹脂、スカベンジャー樹脂あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶などの方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、互変異性体、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物は、すべて本発明に含まれる。
一般式（Ｉ）で示される化合物は、本明細書中に記載された実施例、あるいは公知の方法で塩に変換される。塩としては薬学的に許容される塩が好ましい。
塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、アミン塩等が挙げられる。
塩は、水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩が挙げられる。
一般式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの塩は、本明細書中に記載された実施例、あるいは公知の方法で溶媒和物に変換することもできる。
溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば水、アルコール系の溶媒（例えば、エタノール等）のような溶媒和物が挙げられる。
ｃｙｓＬＴ1／ｃｙｓＬＴ2受容体に拮抗する化合物として、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグの形態となっているものを用いてもよい。
一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等による反応により一般式（Ｉ）で示される化合物に変換する化合物をいう。一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグとしては、Ｒ1および／またはＲ3で示されるカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物のカルボキシ基がエチルエステル化、イソプロピルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、１−｛［（シクロヘキシルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）、または、該カルボキシ基がヒドロキシメチル基と置き換わった化合物等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって製造することができる。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。
さらに、一般式（Ｉ）で示される化合物は同位元素（例えば、2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、13Ｎ、15Ｎ、15Ｏ、17Ｏ、18Ｏ、35Ｓ、18Ｆ、36Ｃｌ、123Ｉまたは125Ｉ等）等で標識されていてもよい。
［毒性］
一般式（Ｉ）で示される化合物の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全である。
［医薬品への適用］
本発明化合物はｃｙｓＬＴ1／ｃｙｓＬＴ2受容体に拮抗するため、例えば、気道収縮抑制薬、炎症細胞（例えば、好酸球、好中球、リンパ球、好塩基球等）の浸潤抑制薬、粘液分泌抑制薬、気道過敏性亢進抑制薬として有用である。
また、本発明化合物は、ｃｙｓＬＴ1／ｃｙｓＬＴ2受容体が関与する疾患、例えば、呼吸器疾患（例えば、喘息（気管支喘息、アスピリン喘息、運動誘発性喘息等）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫、慢性気管支炎、肺炎（間質性肺炎、好酸球性肺炎等）、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、無呼吸性症候群（睡眠時無呼吸症候群、アデノイド／扁桃肥大に伴う睡眠呼吸障害、アデノイド／扁桃肥大術後の睡眠呼吸障害等）、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎（急性副鼻腔炎、慢性副鼻腔炎等）、肺線維症、咳嗽（慢性咳嗽等）等）の予防および／または治療薬や去痰薬、鎮咳薬として有用である。
また、本発明化合物は、呼吸器機能改善薬としても有用である。呼吸器機能とは、例えば、空気を肺に出し入れする機能（肺活量能）や、酸素を肺から血液中に送り込み、二酸化炭素を血液中から体外に運び出す機能（酸素交換能）や呼吸抵抗能等をいう。
本発明において、呼吸器とは、例えば、気道、口腔、鼻腔、副鼻腔、気管、気管支、細気管支、肺等の呼吸に関与する体部を意味する。
さらにｃｙｓＬＴ1／ｃｙｓＬＴ2受容体が関与する疾患として、本発明化合物は、心臓血管系疾患（例えば、狭心症、心筋梗塞、急性冠症候群、心不全、不整脈、心筋症（拡張型心筋症、肥大型心筋症等）、心膜炎、弁膜炎、心筋炎、心タンポナーゼ、心低拍出量症候群、僧帽弁狭窄症等）、嚢胞性線維症、アテローム性動脈硬化、肺線維症、脳梗塞、脳浮腫、動脈瘤頭痛（片頭痛、群発頭痛、緊張型頭痛等）、婦人科疾患（子宮内膜症、月経困難症等）、メニエール病、てんかん、癌、腎疾患、消化管潰瘍、炎症性腸疾患等の治療および／または予防にも有用である。
本発明において、ｃｙｓＬＴ1／ｃｙｓＬＴ2受容体拮抗作用とは、ｃｙｓＬＴ1受容体とｃｙｓＬＴ2受容体のどちらも拮抗する作用を表わす。
本発明化合物は、（１）本発明化合物等の予防および／または治療効果の補完および／または増強、（２）本発明化合物等の動態・吸収改善、投与量の低減、および／または（３）本発明化合物等の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、投与してもよい。
本発明化合物等と他の薬剤の併用剤は、１つの製剤中に両成分を含有する配合剤にして投与する形態をとってもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、本発明化合物等を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、本発明化合物等を後に投与してもかまわず、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
前記他の薬剤は、低分子化合物であってもよく、また高分子の蛋白、ポリペプチド、ポリヌクレオチド（ＤＮＡ、ＲＮＡ、遺伝子）、アンチセンス、デコイ、抗体であるか、またはワクチン等であってもよい。他の薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物等と他の薬剤の配合比は、投与対象の年齢および体重、投与方法、投与時間、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、本発明化合物等１質量部に対し、他の薬剤を0.01乃至１００質量部用いればよい。他の薬剤は以下に示す同種群および異種群から任意に１種または２種以上を適宜の割合で組み合わせて投与してもよい。また、本発明化合物等の予防および／または治療効果を補完および／または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
上記併用剤により、予防および／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、本発明化合物等の予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。
本発明化合物の喘息に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、ロイコトリエン受容体拮抗薬、抗ヒスタミン薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、エラスターゼ阻害薬、抗コリン薬、抗アレルギー薬（化学伝達物質遊離抑制薬、ヒスタミン拮抗薬、トロンボキサン合成酵素阻害薬、トロンボキサン受容体拮抗薬、Ｔｈ２サイトカイン阻害薬）、ステロイド薬、気管支拡張薬（キサンチン誘導体、交感神経刺激薬、副交感神経遮断薬）、ワクチン療法薬、金製剤、漢方薬、非ステロイド抗炎症薬、５−リポキシゲナーゼ阻害薬、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質拮抗薬、ロイコトリエン合成阻害薬、プロスタグランジン類、カンナビノイド−２受容体刺激薬、鎮咳薬、去痰薬、ワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出液等が挙げられる。
ロイコトリエン受容体拮抗薬としては、例えば、プランルカスト水和物、モンテルカストナトリウム、ザフィルルカスト、ＭＫ−５７１、ＬＹ−２０３６４７、ＷＹ−４６０１６、ＷＹ−４８４２２、ＷＹ−４９３５３、ＷＹ−４９４５１、ＲＧ−１２５５３、ＭＤＬ−４３２９１、ＣＧＰ−４４０４４Ａ、ＲＧ−１４５２４、ＬＹ−２８７１９２、ＬＹ−２９０３２４、Ｌ−６９５４９９、ＲＰＲ−１０５７３５Ｂ、ＷＡＹ−１２５００７、ＯＴ−４００３、ＬＭ−１３７６、ＬＹ−２９０１５４、ＳＲ−２５６６、Ｌ−７４０５１５、ＬＭ−１４５３、ＣＰ−１９５４９４、ＬＭ−１４８４、ＣＲ−３４６５、アブルカスト、ポビルカスト、スルカスト、Ｌ−６４８０５１、ＲＧ−１２５２５、ＲＧ−７１５２、ＳＫ＆Ｆ−１０６２０３、ＳＲ−２６４０、ＷＹ−５０２９５、イラルカストナトリウム、ベルルカスト、ＭＣＣ−８４７、ＢＡＹ−ｘ−７１９５、リトルカスト、シナルカスト、ＣＧＰ−４４８２６、ＦＫ−０１１、ＹＭ−１５８、ＭＥＮ−９１５０７、ＫＣＡ−７５７、ＲＳ−６０１、ＲＳ−６３５、Ｓ−３６４９６、ＺＤ−３５２３、ＤＳ−４５７４、ピロドマスト、ＡＳ−３５、ＹＭ−５７１５８、ＭＣＩ８２６、ＮＺ−１０７、４４１４−ＣＥＲＭ、ＹＭ−１６６３８、Ｗｙ−４８２５２、Ｗｙ−４４３２９、Ｗｙ−４８０９０、ＶＵＦ−４６７９、トメルカスト、ＳＭ−１１０４４、ＳＣ−３９０７０、ＯＴ−３４７３、Ｎ−２４０１、ＬＹ−２４３３６４、Ｌ−６４９９２３、ドクアラスト、ＤＰ−１９３４、ＹＭ−１７５５１、Ｗｙ−４７１２０、ＶＵＦ−Ｋ−８７０７、ＳＫ＆Ｆ−８８０４６、ＳＫ＆Ｆ−１０１１３２、ＳＫ＆Ｆ−１０２９２２、ＬＹ−１３７６１７、ＬＹ−１６３４４３、ＬＹ−３０２９０５、Ｌ−６４７４３８、Ｌ−７０８７３８、ＫＹ−２３４、ＦＰＬ−５５７１２、ＣＰ−２８８８８６、Ｓ−３６５２７、ＣＧＰ−３５９４９、ＣＳ−６１５、ＭＤＬ−１９３０１Ｄ、ＳＣＨ−４０１２０、またはＺＤ−３７０５が挙げられる。
ロイコトリエン受容体拮抗薬として好ましくは、プランルカスト水和物、モンテルカストナトリウム、ザフィルルカスト、ＭＫ−５７１であり、さらに好ましくは、プランルカスト水和物、モンテルカストナトリウム、ザフィルルカストである。
抗ヒスタミン薬としては、例えば、ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェニルピラリン、テオクル酸ジフェニルピラリン、フマル酸クレマスチン、ジメンヒドリナート、ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸トリプロリジン、塩酸プロメタジン、酒石酸アリメマジン、塩酸イソチペンジル、塩酸ホモクロルシクリジン、ヒドロキシジン、塩酸シプロヘプタジン、塩酸レボカバスチン、アステミゾール、ベポタスチン、デスロラタジン、ＴＡＫ−４２７、ＺＣＲ−２０６０、ＮＩＰ−５３０、モメタゾンフロエート、ミゾラスチン、ＢＰ−２９４、アンドラスト、オーラノフィン、アクリバスチン等が挙げられる。
ホスホジエステラーゼ阻害薬としては、ホスホジエステラーゼ４阻害薬が好ましく、ホスホジエステラーゼ４阻害薬としては、例えば、ロリプラム、シロミラスト（商品名アリフロ）、Ｂａｙ１９−８００４、ＮＩＫ−６１６、ロフルミラスト（ＢＹ−２１７）、シパムフィリン（ＢＲＬ−６１０６３）、アチゾラム（ＣＰ−８０６３３）、ＳＣＨ−３５１５９１、ＹＭ−９７６、Ｖ−１１２９４Ａ、ＰＤ−１６８７８７、Ｄ−４３９６、ＩＣ−４８５等が挙げられる。
エラスターゼ阻害薬としては、例えば、シベレスタットナトリウム水和物（ＯＮＯ−５０４６）、ＯＮＯ−６８１８、ＭＲ−８８９、ＰＢＩ−１１０１、ＥＰＩ−ＨＮＥ−４、Ｒ−６６５、ＺＤ−０８９２、ＺＤ−８３２１、ＧＷ−３１１６１６、ＡＥ−３７６３、ＤＭＰ−７７７、Ｌ−６５９２８６、Ｌ−６５８７５８、Ｌ−６８０８３３、Ｌ−６８３８４５等が挙げられる。
抗コリン薬としては、例えば、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化フルトロピウム、臭化シメトロピウム、テミベリン、臭化チオトロピウム、レバトロペート（ＵＫ−１１２１６６）等が挙げられる。
抗アレルギー薬のうち、化学伝達物質遊離抑制薬としては、例えば、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、アンレキサノクス、レピリナスト、イブジラスト、ペミロラストカリウム、ダザノラスト、ネドクロミル、クロモグリカート、イスラパファント等が挙げられる。
抗アレルギー薬のうち、ヒスタミン拮抗薬としては、例えば、フマル酸ケトチフェン、塩酸アゼラスチン、オキサトミド、メキタジン、テルフェナジン、フマル酸エメダスチン、塩酸エピナスチン、エバスチン、塩酸セチリジン、塩酸オロパタジン、ロラタジン、フェキソフェナジン等が挙げられる。
抗アレルギー薬のうち、トロンボキサン合成酵素阻害薬としては、例えば、塩酸オザグレル、イミトロダストナトリウム等が挙げられる。
抗アレルギー薬のうち、トロンボキサン拮抗薬としては、例えば、セラトロダスト、ラマトロバン、ドミトロバンカルシウム水和物、ＫＴ−２−９６２等が挙げられる。
抗アレルギー薬のうち、Ｔｈ２サイトカイン阻害薬としては、例えば、トシル酸スプラタスト等が挙げられる。
ステロイド薬のうち、外用薬としては、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、フルオシノニド、フランカルボン酸モメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジフルプレドナート、プデソニド、吉草酸ジフルコルトロン、アムシノニド、ハルシノニド、デキサメタゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、プロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、酪酸クロベタゾン、プレドニゾロン、フルドロキシコルチド等が挙げられる。
ステロイド薬のうち、内服薬、注射薬としては、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、酢酸フルドロコルチゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、ブチル酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、酢酸ハロプレドン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロン、酢酸トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、パルミチン酸デキサメタゾン、酢酸パラメタゾン、ベタメタゾン等、吸入薬としては、プロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、フルニソリド、トリアムシノロン、ＳＴ−１２６Ｐ、シクレソニド、デキサメタゾンパロミチオネート、モメタゾンフランカルボネート、プラステロンスルホネート、デフラザコート、メチルプレドニゾロンスレプタネート、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム等が挙げられる。
気管支拡張薬のうち、キサンチン誘導体としては、例えば、アミノフィリン、テオフィリン、ドキソフィリン、シパムフィリン、ジプロフィリン、プロキシフィリン、コリンテオフィリン等が挙げられる。
気管支拡張薬のうち、交感神経刺激薬としては、例えば、エピネフリン、塩酸エフェドリン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、塩酸メトキシフェナミン、硫酸イソプロテレノール、塩酸イソプロテレノール、硫酸オルシプレナリン、塩酸クロルプレナリン、塩酸トリメトキノール、硫酸サルブタモール、硫酸テルブタリン、硫酸ヘキソプレナリン、塩酸ツロブテロール、塩酸プロカテロール、臭化水素酸フェノテロール、フマル酸フォルモテロール、塩酸クレンブテロール、塩酸マブテロール、キシナホ酸サルメテロール、Ｒ，Ｒ−フォルモテロール、ツロブテロール、塩酸ピルブテロール、塩酸リトドリン、バンブテロール、塩酸ドペキサミン、酒石酸メルアドリン、ＡＲ−Ｃ６８３９７、レボサルブタモール、ＫＵＲ−１２４６、ＫＵＬ−７２１１、ＡＲ−Ｃ８９８５５、Ｓ−１３１９等が挙げられる。
気管支拡張薬のうち、副交感神経遮断薬としては、例えば、臭化イプラトロピウム、臭化フルトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化シメトロピウム、テミベリン、臭化チオトロピウム、レバトロペート（ＵＫ−１１２１６６）等が挙げられる。
ワクチン療法薬としては、例えば、パスパート、アストレメジン、ブロンカスマ・ベルナ、ＣＳ−５６０等が挙げられる。
金製剤としては、例えば、金チオリンゴ酸ナトリウム等が挙げられる。
塩基性非ステロイド抗炎症薬としては、例えば、塩酸チアラミド、塩酸チノリジン、エピリゾール、エモルファゾン等が挙げられる。
５−リポキシゲナーゼ阻害薬としては、例えば、ザイリュートン、ドセベノン、ピリポスト、ＳＣＨ−４０１２０、ＷＹ−５０２９５、Ｅ−６７００、ＭＬ−３０００、ＴＭＫ−６８８、ＺＤ−２１３８、メシル酸ダルブフェロン、Ｒ−６８１５１、Ｅ−６０８０、ＤｕＰ−６５４、ＳＣ−４５６６２、ＣＶ−６５０４、ＮＥ−１１７４０、ＣＭＩ−９７７、ＮＣ−２０００、Ｅ−３０４０、ＰＤ−１３６０９５、ＣＭＩ−３９２、ＴＺＩ−４１０７８、Ｏｒｆ−２０４８５、ＩＤＢ−１８０２４、ＢＦ−３８９、Ａ−７８７７３、ＴＡ−２７０、ＦＬＭ−５０１１、ＣＧＳ−２３８８５、Ａ−７９１７５、ＥＴＨ−６１５、ＡＭ−１０３、ＭＫ−０６３３等が挙げられる。
５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質拮抗薬としては、例えば、ＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６、ＭＫ−０６３３、ＡＭ−１０３等が挙げられる。
ロイコトリエン合成阻害薬としては、例えば、オーラノフィン、マレイン酸プログルメタシン、Ｌ−６７４６３６、Ａ−８１８３４、ＵＰＡ−７８０、Ａ−９３１７８、ＭＫ−８８６、ＲＥＶ−５９０１Ａ、ＳＣＨ−４０１２０、ＭＫ−５９１、Ｂａｙ−ｘ−１００５、Ｂａｙ−ｙ−１０１５、ＤＴＩ−００２６、アムレキサノックス、Ｅ−６７００等が挙げられる。
プロスタグランジン類（以下、ＰＧと略記する。）としては、ＰＧ受容体アゴニスト、ＰＧ受容体アンタゴニスト等が挙げられる。
ＰＧ受容体としては、ＰＧＥ受容体（ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４）、ＰＧＤ受容体（ＤＰ、ＣＲＴＨ２）、ＰＧＦ受容体（ＦＰ）、ＰＧＩ受容体（ＩＰ）、ＴＸ受容体（ＴＰ）等が挙げられる。
鎮咳薬としては、例えば、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、オキシメテバノール、臭化水素酸デキストロメトルファン、クエン酸ペントキシベリン、リン酸ジメモルファン、クエン酸オキセラジン、クロペラスチン、リン酸ベンプロペリン、塩酸クロフェダノール、塩酸ホミノベン、ノスカピン、ヒベンズ酸チペピジン、塩酸エプラジノン、シャゼンソウエキス等が挙げられる。
去痰薬としては、例えば、アンモニアウイキョウ精、炭酸水素ナトリウム、ヨウ化カリウム、塩酸ブロムヘキシン、桜皮エキス、カルボシステイン、フドステイン、塩酸アンブロキソール、塩酸アンブロキゾール徐放薬、メチルシステイン塩酸塩、アセチルシステイン、塩酸Ｌ−エチルシステイン、チロキサポール等が挙げられる。
該他の薬剤として好ましくは、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ステロイド薬または交感神経刺激薬である。
本発明を実施するための製剤としては、ｃｙｓＬＴ1／ｃｙｓＬＴ2受容体に拮抗する化合物と該化合物の治療効果を補完および／または増強する他の薬剤とを、１つの製剤に配合した製剤でもよく、それぞれの成分を別々に製剤化した製剤でもよい。これらの製剤化は、公知の方法によって行なうことができる。
本発明化合物等、または本発明化合物等と他の薬剤の併用剤を含有してなる医薬組成物を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人あたり、１回につき、１mgから1000mgの範囲で、１日１回から数回（好ましくは、１日１回）経口投与されるか、または成人一人あたり、１回につき、０．１mgから１００mgの範囲で、１日１回から数回非経口投与（好ましくは、静脈内投与）されるか、または１日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。
本発明の目的で化合物を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤および、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤、点眼剤、吸入剤等として用いられる。
経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤のカプセルには、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
このような内服用固形剤においては、１種または２種以上の活性物質はそのままか、または賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらに、ゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解、懸濁または乳濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳濁させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって調製される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のための点眼剤の剤形としては、点眼液、懸濁型点眼液、乳濁型点眼液、用時溶解型点眼液および眼軟膏が含まれる。
これらの点眼剤は公知の方法に準じて製造される。例えば、点眼液の場合には、等張化剤（塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、緩衝化剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、界面活性剤（ポリソルベート８０（商品名）、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等）、安定化剤（クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等）、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）などを必要に応じて適宜選択して製造される。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造される。
非経口投与のための吸入剤としては、エアロゾル剤、吸入用液剤または吸入用粉末剤が含まれ、吸入用液剤は用時に水又は他の適当な媒体に溶解、懸濁または乳濁させて使用する形態であってもよい。
これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、着色剤、緩衝化剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、等張化剤（塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、増粘剤（カリボキシビニルポリマー等）、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して製造される。
吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤（ステアリン酸およびその塩（ステアリン酸マグネシウム等）等）、結合剤（デンプン、デキストリン等）、賦形剤（乳糖、セルロース等）、着色剤、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して製造される。
吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器（例えば、アトマイザー、ネブライザー等）が使用され、吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使用される。
非経口投与のためのその他の製剤としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される外用液剤、軟膏剤、塗布剤、スプレー剤、坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。
スプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第2,868,691号および同第3,095,355号に詳しく記載されている。
以下、実施例および生物学的実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所、ＴＬＣに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。
また、実施例に示される化合物名は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ（バージョン6.00、Advanced Chemistry Development Inc.社製）によって命名した。
粉末Ｘ線回折スペクトルデータは、その性質上、結晶の同一性の認定においては、回折角（２θ）や全体的なパターンが重要であり、相対強度は結晶成長の方向、粒子の大きさ、測定条件によって多少変わり得る。
さらに、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）データにおいても、結晶の同一性の認定においては、全体的なパターンが重要であり、測定条件によって多少変わり得る。
実施例１
エチル ４−（７−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノアート
（２−ブロモフェニル）ヒドラジン塩酸塩（14ｇ）のエタノール溶液（60ｍL）に５−アセチルバレリン酸（9.0ｇ）を加え、反応混合物を５０℃で４０分撹拌後、濃硫酸（6.0ｍＬ）を加え、１６時間加熱還流した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルにて抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）にて精製することによって以下の物性値を有する標題化合物（15ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.54（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.23, 1.89-2.00, 2.31, 2.39, 2.72, 4.10, 6.95, 7.24, 7.43, 7.91。
実施例２
ジエチル ４，４’−（７−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル）ジブタノアート
実施例１で製造した化合物（18ｇ）をジメチルスルホキシド（110ｍＬ）に溶解し、４−ブロモ酪酸エチル（76ｇ）および炭酸セシウム（145ｇ）を加え、反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ Ｗ−ｐｒｅｐ ２ＸＹ（山善社製、カラム：メインカラム４Ｌ、インジェクトカラム３Ｌ；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（24ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.31（ヘキサン：アセトン＝１７：３）；
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.24, 1.26, 1.83-1.98, 1.98-2.12, 2.30, 2.36, 2.39, 2.73, 4.09-4.20, 4.47-4.52, 6.88, 7.26, 7.42。
実施例３
ジエチル ４，４’−（７−｛［４−（アセチルオキシ）フェニル］エチニル｝−２−メチル−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル）ジブタノアート
実施例２で製造した化合物（5.5ｇ）および４−エチニルフェニル アセタート（3.8ｇ）のアセトニトリル（25ｍＬ）溶液にアルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン（3.3ｍＬ）およびビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（320ｍｇ）を加え、室温で１５時間撹拌した。この反応混合物を、セライト（登録商標）を通してろ過後、ろ液を濃縮し、得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ Ｗ−ｐｒｅｐ ２ＸＹ（山善社製、カラム：メインカラム３Ｌ、インジェクトカラム２Ｌ；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→７：３）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（5.9ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.21, 1.24, 1.86-1.98, 2.10-2.22, 2.25-2.37, 2.75, 4.04-4.14, 4.59-4.65, 7.03, 7.11, 7.32, 7.50, 7.55。
実施例４
ジエチル ４，４’−｛７−［（４−ヒドロキシフェニル）エチニル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル｝ジブタノアート
実施例３で製造した化合物（5.9ｇ）のエタノール（11ｍＬ）およびジメトキシエタン（11ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（3.1ｇ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ Ｗ−ｐｒｅｐ ２ＸＹ（山善社製、カラム：メインカラム２Ｌ、インジェクトカラムＬ；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→６：４）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（4.8ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.29（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.22, 1.26, 1.82-1.99, 2.05-2.21, 2.32, 2.36, 2.75, 4.04-4.14, 4.62, 5.39, 6.83, 7.01, 7.30, 7.42. 7.48。
実施例５
４−（ペンタフルオロフェニル）ブタ−３−イン−１−オール
１−ブロモ−２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンゼン（50ｇ）のトリエチルアミン（200ｍL）溶液に３−ブチン−１−オール（15ｇ）、トリフェニルホスフィン（2.7ｇ）、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（3.6ｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（1.9ｇ）を加え、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（500ｍＬ）を加え、０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を、セライト（登録商標）を通してろ過後、ろ液を濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→６５：３５）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（43ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.28（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.81, 2.78, 3.86。
実施例６
４−（ペンタフルオロフェニル）ブタン−１−オール
実施例５で製造した化合物（43ｇ）のエタノール（430ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（５０％含水品、4.3ｇ）を加え、反応系中をアルゴンで置換した後に水素雰囲気下室温で６時間撹拌した。１０％パラジウム炭素（５０％含水品、4.3ｇ）を追加し、水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、セライト（登録商標）を通してろ過後、ろ液を濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（41ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.31（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.20-1.38, 1.52-1.76, 2.74, 3.68。
実施例７
４−（ペンタフルオロフェニル）ブチル ４−メチルベンゼンスルホナート
実施例６で製造した化合物（40ｇ）のトルエン（330ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（46ｍＬ）を加え０℃で撹拌した。ｐ−トルエンスルホニルクロリド（41ｇ）およびトリメチルアミン塩酸塩（1.6ｇ）を加え、０℃で２時間撹拌後、室温で２０時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（7.3ｇ）を加え１５分間撹拌した。反応液に水を加え、２Ｎ塩酸で水層を酸性にした後、有機層を分取した。水層をトルエンで抽出し、併せた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去した。固体成分をヘキサン−酢酸エチル（１０：１）で洗浄し、以下の物性値を有する標題化合物（52ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.48（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.55-1.77, 2.45, 2.66, 4.05, 7.35, 7.78。
実施例８
ジエチル ４，４’−［２−メチル−７−（｛４−［４−（ペンタフルオロフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル］ジブタノアート
実施例4で製造した化合物（180ｍｇ）および実施例7で製造した化合物（150ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1.0ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（220ｍｇ）を加え、室温で１０時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水，飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。中圧分取液体クロマトグラフ Ｗ−ｐｒｅｐ ２ＸＹ（山善社製、カラム：メインカラムＭ、インジェクトカラムＳ；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→８：２）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（160ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.52（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.19-1.26, 1.71-2.00, 2.05-2.10, 2.25-2.40, 2.68-2.85, 3.99-4.18, 4.62, 6.87, 7.01, 7.31, 7.42-7.52。
実施例９
４，４’−［２−メチル−７−（｛４−［４−（ペンタフルオロフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル］ジブタン酸
Figure 2010168359
 実施例８で製造した化合物（150ｍｇ）のジメトキシエタン（2.0ｍＬ）およびエタノール（2.0ｍＬ）溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（1.0ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。氷冷下、反応液に氷冷２Ｎ塩酸（1.0ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をジイソプロピルエーテル−ヘキサン（９：１）洗浄し、減圧下乾燥することにより、以下の物性値を有する標題化合物（120mｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-D6）：δ 1.63-1.82, 1.87-2.02, 2.14-2.24, 2.33, 2.67, 2.76, 4.03, 4.54, 6.94-7.03, 7.22, 7.44-7.54, 12.08。
実施例９（１）〜（８）
実施例７で製造した化合物の代わりに、相当するスルホナートを用いて、実施例８→実施例９と同様の操作を行って、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例９（１）
４，４’−［７−（｛４−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル］ジブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-D6）：δ 1.59-1.87, 1.88-2.03, 2.12-2.23, 2.31, 2.33, 2.61-2.77, 4.05, 4.54, 6.93-7.03, 7.07-7.18, 7.19-7.29, 7.42-7.58, 12.05。
実施例９（２）
４，４’−［２−メチル−７−（｛４−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル］ジブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.18（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-D6）：δ 1.65-1.80, 1.88-2.02, 2.14-2.24, 2.34, 2.60-2.74, 4.02, 4.54, 6.83-7.02, 7.14-7.25, 7.42-7.52, 12.04。
実施例９（３）
４，４’−［７−（｛４−［４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル］ジブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-D6）：δ 1.66-1.81, 1.83-2.02, 2.13-2.24, 2.34, 2.62-2.74, 4.05-4.12, 4.13-4.20, 4.49-4.60, 6.91-7.06, 7.07-7.18, 7.22, 7.44-7.56, 12.08。
実施例９（４）
４，４’−［７−（｛４−［４−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル］ジブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.42（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-D6）：δ 1.55-1.86, 1.86-2.04, 2.11-2.25, 2.34, 2.67, 4.05, 4.54, 6.90-7.07, 7.08-7.19, 7.22, 7.40-7.57, 12.09。
実施例９（５）
４，４’−［２−メチル−７−（｛４−［４−（２，３，４，５−テトラフルオロフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル］ジブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-D6）：δ 1.64-1.81, 1.87-2.04, 2.13-2.24, 2.33, 2.62-2.76, 4.03, 4.49-4.60, 6.92-7.03, 7.22, 7.33-7.54, 12.08。
実施例９（６）
４，４’−［２−メチル−７−（｛４−［４−（２，３，４，６−テトラフルオロフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル］ジブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-D6）：δ 1.61-1.84, 1.86-2.02, 2.14-2.25, 2.33, 2.62-2.77, 4.03, 4.46-4.60, 6.92-7.03, 7.22, 7.39-7.55, 12.08。
実施例９（７）
４，４’−［７−（｛４−［４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル］ジブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-D6）：δ 1.52-1.85, 1.87-2.05, 2.12-2.24, 2.26, 2.33, 2.60, 2.67, 4.04, 4.54, 6.83-7.05, 7.09-7.28, 7.39-7.56, 12.09。
実施例９（８）
４，４’−［７−（｛４−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル］ジブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-D6）：δ 1.59-1.84, 1.87-2.05, 2.17, 2.18-2.24, 2.33, 2.67, 4.05, 4.54, 6.92-7.05, 7.08-7.18, 7.22, 7.44-7.56, 12.09。
実施例１０
エチル ４−［７−ブロモ−１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］ブタノアート
4−ブロモ酪酸エチルの代わりに、ブロモ酢酸エチルを用いて、実施例２と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.52（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.24, 1.27, 1.85-1.99, 2.27, 2.30, 2.75, 4.11, 4.24, 5.28, 6.92, 7.26, 7.44。
実施例１１
４−［１−（カルボキシメチル）−２−メチル−７−（｛４−［４−（２，３，４，５−テトラフルオロフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ブタン酸
実施例２で製造した化合物の代わりに、実施例１０で製造した化合物を用い、実施例７で製造した化合物の代わりに、相当するスルホナートを用いて、実施例３→実施例４→実施例８→実施例９と同様の操作を行って、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.25（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-D6）：δ 1.66-1.81, 2.16-2.24, 2.25, 2.62-2.76, 3.99-4.08, 5.38, 6.94-7.03, 7.19, 7.32-7.45, 7.45-7.53, 12.02, 12.96。
実施例１２
エチル ４−（７−ブロモ−１−｛［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］メチル｝−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノアート
実施例１で製造した化合物（2.0ｇ）のジメチルスルホキシド（12ｍＬ）溶液に、［１−（ブロモメチル）シクロプロピル］アセトニトリル（1.6ｇ）および炭酸セシウム（3.0ｇ）を加え、反応混合物を室温で５時間撹拌した。炭酸セシウム（3.0ｇ）を加えて一晩撹拌し、さらに炭酸セシウム（3.0ｇ）を加えて９時間撹拌した。［１−（ブロモメチル）シクロプロピル］アセトニトリル（1.6ｇ）および炭酸セシウム（2.0ｇ）を加えてさらに一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、塩酸水溶液で中和してから酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→７５：２５）によって精製することにより、Ｎ−アルキル体（1.3ｇ）を得た。
上記Ｎ−アルキル体（1.7ｇ）のエタノール（7.0ｍＬ）およびエチレングリコール（3.5ｍＬ）溶液に、１２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（3.4ｍＬ）を加え、１００℃で１１時間、１２０℃で５時間加熱した。反応混合物に、氷冷下、５Ｎ塩酸を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、ジカルボン酸（1.3ｇ）を得た。
アルゴン雰囲気下、上記ジカルボン酸（1.3ｇ）のジメチルホルムアミド（8.0ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（1.1ｇ）およびヨードエタン（2.2ｇ）を加え、室温で１７時間撹拌した。反応溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→８０：２０）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（1.5ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.49（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）：δ 0.16-0.29, 0.30-0.47, 1.18-1.34, 1.79-1.96, 2.28, 2.35, 2.42, 2.71, 4.04-4.21, 4.89, 6.85, 7.21-7.28, 7.39。
実施例１３
４−［１−｛［１−（カルボキシメチル）シクロプロピル］メチル｝−２−メチル−７−（｛４−［４−（ペンタフルオロフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ブタン酸
Figure 2010168359
 実施例２で製造した化合物の代わりに、実施例１２で製造した化合物を用いて、実施例３→実施例４→実施例８→実施例９と同様の操作を行って、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-D6）：δ 0.05-0.26, 0.27-0.48, 1.61-1.87, 2.18, 2.31, 2.34, 2.66, 2.77, 4.03, 4.90, 6.88-7.04, 7.19, 7.46, 7.51, 12.09。
実施例１３（１）〜（６）
実施例２で製造した化合物の代わりに、実施例１２で製造した化合物を用い、実施例７で製造した化合物の代わりに、相当するスルホナートを用いて、実施例３→実施例４→実施例８→実施例９と同様の操作を行って、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例１３（１）
４−［１−｛［１−（カルボキシメチル）シクロプロピル］メチル｝−７−（｛４−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-D6）：δ 0.06-0.24, 0.28-0.45, 1.56-1.86, 2.18, 2.29-2.33, 2.34, 2.59-2.78, 4.05, 4.90, 6.89-7.03, 7.06-7.22, 7.25, 7.46, 7.52, 12.09。
実施例１３（２）
４−［１−｛［１−（カルボキシメチル）シクロプロピル］メチル｝−２−メチル−７−（｛４−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-D6）：δ 0.12-0.19, 0.34-0.42, 1.66-1.79, 2.18, 2.31, 2.34, 2.60-2.70, 3.99-4.05, 4.90, 6.91-7.02, 7.15-7.25, 7.46, 7.49-7.54, 12.08。
実施例１３（３）
４−［１−｛［１−（カルボキシメチル）シクロプロピル］メチル｝−７−（｛４−［４−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-D6）：δ 0.06-0.25, 0.28-0.47, 1.57-1.88, 2.12-2.23, 2.31, 2.34, 2.59-2.78, 4.05, 4.90, 6.88-7.05, 7.08-7.17, 7.19, 7.46, 7.52, 12.09。
実施例１３（４）
４−［１−｛［１−（カルボキシメチル）シクロプロピル］メチル｝−７−（｛４−［４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.44（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-D6）：δ 0.06-0.24, 0.28-0.45, 1.56-1.85, 2.18, 2.26, 2.31, 2.34, 2.56-2.71, 4.05, 4.90, 6.86-7.06, 7.12-7.24, 7.47, 7.52, 12.11。
実施例１３（５）
４−［１−｛［１−（カルボキシメチル）シクロプロピル］メチル｝−２−メチル−７−（｛４−［４−（２，３，４，６−テトラフルオロフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.44（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-D6）：δ 0.05-0.26, 0.27-0.47, 1.59-1.85, 2.18, 2.31, 2.34, 2.59-2.77, 4.03, 4.90, 6.89-7.04, 7.19, 7.37-7.58, 12.09。
実施例１３（６）
４−［１−｛［１−（カルボキシメチル）シクロプロピル］メチル｝−２−メチル−７−（｛４−［４−（２，３，６−トリフルオロフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.44（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-D6）：δ 0.04-0.25, 0.28-0.47, 1.60-1.86, 2.18, 2.31, 2.34, 2.66, 2.73, 4.03, 4.90, 6.89-7.03, 7.04-7.15, 7.19, 7.28-7.42, 7.46, 7.51, 12.09。
実施例１４
４，４’−［４−フルオロ−２−メチル−７−（｛４−［４−（ペンタフルオロフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル］ジブタン酸
Figure 2010168359
 （２−ブロモフェニル）ヒドラジン塩酸塩の代わりに、（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）ヒドラジン（以下の製造方法によって製造した。：２−ブロモ−５−フルオロアニリン（20ｇ）を、氷冷下、５Ｎ塩酸（200ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した後、亜硝酸ナトリウム（8.0ｇ）の水（20ｍＬ）溶液をゆっくり加え、４０分間撹拌した。この反応液および５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（150ｍＬ）を、氷冷下、亜硫酸ナトリウム（33ｇ）およびリン酸二水素ナトリウム（1.7ｇ）の水溶液（200ｍＬ）に、ｐＨ６以上を保ちながら加えた後、７５℃で１時間撹拌した。この反応液を室温まで冷却した後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を６０℃の濃塩酸に注ぎ、２時間撹拌した後、室温にて終夜撹拌した。この反応液を、氷冷下、１２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和した。析出した固体をろ過し、水で洗浄した後、酢酸エチルに溶解させた。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮することにより、ヒドラジン化合物を得た。）を用いて、実施例１→実施例２→実施例３→実施例４→実施例８→実施例９と同様の操作を行って、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-D6）：δ 1.64-1.84, 1.88-2.02, 2.14-2.23, 2.33, 2.68-2.82, 4.02, 4.49-4.59, 6.76, 6.97, 7.19, 7.47, 12.08。
実施例１４（１）〜（３）
（２−ブロモフェニル）ヒドラジン塩酸塩の代わりに、上記（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）ヒドラジンを用い、実施例７で製造した化合物の代わりに、相当するスルホナートを用いて、実施例１→実施例２→実施例３→実施例４→実施例８→実施例９と同様の操作を行って、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例１４（１）
４，４’−［７−（｛４−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル］ジブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-D6）：δ 1.57-1.84, 1.86-2.03, 2.12-2.23, 2.30, 2.32, 2.65-2.79, 4.05, 4.55, 6.76, 6.99, 7.07-7.30, 7.48, 12.08。
実施例１４（２）
４，４'−［４−フルオロ−７−（｛４−［４−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル］ジブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.58（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-D6）：δ 1.59-1.85, 1.87-2.05, 2.10-2.26, 2.32, 2.59-2.82, 4.05, 4.48-4.63, 6.76, 6.91-7.06, 7.08-7.16, 7.20, 7.48, 12.08。
実施例１４（３）
４，４’−［４−フルオロ−２−メチル−７−（｛４−［４−（２，３，４，６−テトラフルオロフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル］ジブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.57（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-D6）：δ 1.61-1.83, 1.87-2.02, 2.13-2.23, 2.32, 2.64-2.79, 4.02, 4.49-4.61, 6.76, 6.97, 7.20, 7.38-7.58, 12.08。
実施例１５
４−［１−（カルボキシメチル）−４−フルオロ−２−メチル−７−（｛４−［４−（ペンタフルオロフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ブタン酸
（２−ブロモフェニル）ヒドラジン塩酸塩の代わりに、上記（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）ヒドラジンを用い、4−ブロモ酪酸エチルの代わりに、ブロモ酢酸エチルを用いて、実施例１→実施例２→実施例３→実施例４→実施例８→実施例９と同様の操作を行って、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-D6）：δ 1.62-1.84, 2.18, 2.24, 2.66-2.83, 4.03, 5.40, 6.78, 6.97, 7.18, 7.48, 12.02, 13.07。
実施例１５（１）
４−［１−（カルボキシメチル）−７−（｛４−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］ブタン酸
（２−ブロモフェニル）ヒドラジン塩酸塩の代わりに、上記（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）ヒドラジンを用い、4−ブロモ酪酸エチルの代わりに、ブロモ酢酸エチルを用い、実施例７で製造した化合物の代わりに、相当するスルホナートを用いて、実施例１→実施例２→実施例３→実施例４→実施例８→実施例９と同様の操作を行って、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-D6）：δ 1.57-1.85, 2.19, 2.24, 2.31, 2.65-2.80, 4.04, 5.40, 6.78, 6.98, 7.08-7.22, 7.26, 7.48, 12.05, 13.10。
実施例１６
４−［１−｛［１−（カルボキシメチル）シクロプロピル］メチル｝−４−フルオロ−２−メチル−７−（｛４−［４−（ペンタフルオロフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ブタン酸
Figure 2010168359
 （２−ブロモフェニル）ヒドラジン塩酸塩の代わりに、上記（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）ヒドラジンを用いて、実施例１→実施例１２→実施例３→実施例４→実施例８→実施例９と同様の操作を行って、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-D6）：δ 0.10-0.21, 0.35-0.44, 1.64-1.84, 2.11-2.21, 2.29-2.32, 2.33, 2.65-2.83, 4.03, 4.91, 6.74, 6.98, 7.18, 7.51, 12.09。
実施例１６（１）〜（３）
（２−ブロモフェニル）ヒドラジン塩酸塩の代わりに、上記（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）ヒドラジンを用い、実施例７で製造した化合物の代わりに、相当するスルホナートを用いて、実施例１→実施例１２→実施例３→実施例４→実施例８→実施例９と同様の操作を行って、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例１６（１）
４−［１−｛［１−（カルボキシメチル）シクロプロピル］メチル｝−７−（｛４−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-D6）：δ 0.11-0.20, 0.36-0.44, 1.60-1.86, 2.12-2.21, 2.31, 2.33, 2.66-2.77, 4.02-4.10, 4.91, 6.73, 6.99, 7.07-7.21, 7.25, 7.46-7.55, 12.08。
実施例１６（２）
４−［１−｛［１−（カルボキシメチル）シクロプロピル］メチル｝−４−フルオロ−２−メチル−７−（｛４−［４−（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-D6）：δ 0.07-0.22, 0.29-0.46, 1.61-1.86, 2.16, 2.31, 2.33, 2.71, 2.79, 4.04, 4.91, 6.74, 6.99, 7.18, 7.51, 7.74, 12.09。
実施例１６（３）
４−［１−｛［１−（カルボキシメチル）シクロプロピル］メチル｝−４−フルオロ−２−メチル−７−（｛４−［４−（２，３，４，５−テトラフルオロフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-D6）：δ 0.12-0.19, 0.35-0.45, 1.64-1.82, 2.16, 2.31, 2.33, 2.63-2.78, 4.03, 4.91, 6.74, 6.95-7.03, 7.18, 7.33-7.45, 7.47-7.58, 12.09。
実施例１７
｛１−［（７−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］シクロプロピル｝アセトニトリル
［１−（ブロモメチル）シクロプロピル］アセトニトリル（15ｇ）および７−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール（45ｇ）のトルエン（250ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、氷冷下でエチルマグネシウムブロミド（3.0Ｍ ジエチルエーテル溶液、72ｍＬ）をゆっくり滴下した後、１００℃で８０分間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を精製分取装置CombiFlash CompanionXL（イスコ社製、カラム：Ｒｅｄｉｓｅｐ ３５０ｇ；ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→７０：３０）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（14ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.64（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）：δ 0.53-0.60, 0.60-0.68, 2.27, 2.46, 2.89, 6.97, 7.27, 7.47, 8.03。
実施例１８
｛１−［（７−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］シクロプロピル｝酢酸
実施例１７で製造した化合物（14ｇ）のエタノール（100ｍＬ）およびエチレングリコール（50ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム（28ｇ）の水（100ｍＬ）溶液を加え、１００℃で1.5日撹拌した。反応液を、氷冷下、５Ｎ塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することで以下の物性値を有する標題化合物（19ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.68（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-D6）：δ 0.28-0.40, 2.11, 2.31, 2.80, 6.86, 7.16, 7.42, 10.90, 12.00。
実施例１９
エチル ｛１−［（７−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］シクロプロピル｝アセタート
実施例１８で製造した化合物（19ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（100ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（16ｇ）およびヨウ化エチル（11ｇ）加え、室温で３時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を精製分取装置CombiFlash CompanionXL（イスコ社製、カラム：Ｒｅｄｉｓｅｐ 80ｇ；ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（16ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.58（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）：δ 0.38-0.50, 1.25, 2.23, 2.40, 2.95, 4.11, 6.93, 7.22, 7.46, 7.98。
実施例２０
エチル （７−ブロモ−３−｛［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］メチル｝−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）アセタート
実施例１９で製造した化合物（16ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（100ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（38ｇ）およびブロモ酢酸エチル（12ｇ）を加え、室温で１５時間撹拌した後、さらに炭酸セシウム（6.0ｇ）およびブロモ酢酸エチル（1.5ｇ）を加え、室温で4.5時間撹拌した後、５０℃で２時間撹拌した。反応液を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を精製分取装置CombiFlash CompanionXL（イスコ社製、カラム：Ｒｅｄｉｓｅｐ １２０ｇ；ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→８０：２０）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（18ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.42（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）：δ 0.33-0.41, 1.26, 1.27, 2.27, 2.28, 2.97, 4.15, 4.23, 5.29, 6.90, 7.23, 7.48。
実施例２１
［３−｛［１−（カルボキシメチル）シクロプロピル］メチル｝−２−メチル−７−（｛４−［４−（ペンタフルオロフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］酢酸
実施例２で製造した化合物の代わりに、実施例２０で製造した化合物を用いて、実施例３→実施例４→実施例８→実施例９と同様の操作を行って、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.46（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-D6）：δ 0.31, 1.55-1.89, 2.16, 2.25, 2.76, 2.88, 4.03, 5.39, 6.83-7.06, 7.19, 7.41-7.60, 12.13, 12.86。
実施例２１（１）〜（２）
実施例２で製造した化合物の代わりに、実施例２０で製造した化合物を用い、実施例７で製造した化合物の代わりに、相当するスルホナートを用いて、実施例３→実施例４→実施例８→実施例９と同様の操作を行って、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例２１（１）
（１−｛［１−（カルボキシメチル）−７−（｛４−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝シクロプロピル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-D6）：δ 0.31, 1.58-1.72, 1.72-1.85, 2.17, 2.25, 2.31, 2.70, 2.89, 4.05, 5.39, 6.92-7.06, 7.07-7.29, 7.41-7.56, 12.19, 12.81。
実施例２１（２）
［３−｛［１−（カルボキシメチル）シクロプロピル］メチル｝−７−（｛４−［４−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル］酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-D6）：δ 0.31, 1.61-1.72, 1.73-1.84, 2.17, 2.25, 2.67, 2.88, 4.04, 5.39, 6.89-7.03, 7.11, 7.15-7.23, 7.43-7.57, 12.05, 12.79。
実施例２２
エチル ４−（７−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノアート
７−ブロモ−１Ｈ−インドール（18ｇ）を塩化メチレン（50ｍＬ）に溶解し、氷冷下、塩化アルミニウム（III）（6.8ｇ）およびエチルスクシニルクロリド（8.4ｇ）を加え、反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧下乾燥することにより、以下の物性値を有する標題化合物（6.0ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.53（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.27, 2.79, 3.23, 4.16, 7.17, 7.44, 7.97, 8.32, 8.72。
実施例２３
エチル ４−（７−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノアート
実施例２２で製造した化合物（5.0ｇ）のテトラヒドロフラン（150ｍＬ）溶液に，氷冷下，水素化ホウ素ナトリウム（760ｍｇ）および三フッ化ホウ素―ジエチルエーテル錯体（5.8ｍＬ）を加え、０℃で２時間撹拌した。反応混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ Ｗ−ｐｒｅｐ ２ＸＹ（山善社製、カラム：メインカラム２Ｌ、インジェクトカラムＬ；ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→８５：１５）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（2.9ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.53（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.24, 1.98-2.08, 2.36, 2.79, 4.12, 6.99, 7.06, 7.34, 7.55, 8.14。
実施例２４
ジエチル ４，４’−（７−ブロモ−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル）ジブタノアート
実施例２３で製造した化合物（4.4ｇ）をジメチルスルホキシド（14ｍＬ）に溶解し、４−ブロモ酪酸エチル（5.5ｇ）および炭酸セシウム（9.2ｇ）を加え，反応混合物を５０℃で１４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（１：１）で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ Ｗ−ｐｒｅｐ ２ＸＹ（山善社製、カラム：メインカラムＬ、インジェクトカラムＬ；ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→８５：１５）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（5.9ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.31（ヘキサン：アセトン＝１７：３）；
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.22-1.27, 1.91-2.05, 2.08-2.12, 2.27-2.38, 2.74, 4.08-4.16, 4.52, 6.85, 6.91, 7.33, 7.51。
実施例２５
４，４’−［７−（｛４−［４−（ペンタフルオロフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル］ジブタン酸
Figure 2010168359
 実施例２で製造した化合物の代わりに、実施例２４で製造した化合物を用いて、実施例３→実施例４→実施例８→実施例９と同様の操作を行って、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.48（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-D6）：δ 1.62-1.92, 1.99-2.19, 2.26, 2.68, 2.76, 4.03, 4.56-4.62, 6.93-7.05, 7.16, 7.29, 7.49, 7.57, 12.07。
実施例２６
４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール
窒素雰囲気下、４−ブロモ−１Ｈ−インドール（200ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（2.0Ｌ）を０℃まで氷冷した後、水素化ナトリウム（49ｇ）を加え、氷冷下で１時間撹拌した。反応混合物に、氷冷下、ベンゼンスルホニルクロリド（200ｇ）を滴下した後、氷浴を外し室温で撹拌した。反応混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。得られた残渣をイソプロピルエーテル−ヘキサン（１：１、1.0Ｌ）で洗浄後、乾燥して、以下の物性値を有する標題化合物（310ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.68（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）：δ 6.74, 7.18, 7.36-7.51, 7.52-7.60, 7.63, 7.84-7.92, 7.92-8.00。
実施例２７
４−ブロモ−２−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール
窒素雰囲気下、ｎ−ブチルリチウム（1.6Ｍ ヘキサン溶液、420ｍＬ）をテトラヒドロフラン（100ｍＬ）に加え、１０℃まで冷却した。ジイソプロピルアミン（68ｇ）を滴下した後、氷浴を外し室温で３０分間撹拌した。ドライアイス−メタノール浴で−６０℃に冷却した。実施例２６で製造した化合物（150ｇ）のテトラヒドロフラン（1.0Ｌ）溶液を約１時間かけて滴下した後、０℃まで昇温した。反応混合物をドライアイス−メタノール浴で−６０℃に冷却し、ヨードメタン（95ｇ）を約２０分間かけて滴下した後、１０℃まで昇温した。ＴＬＣで反応確認後、飽和塩化アンモニウム水溶液（500ｍＬ）を滴下し、さらに水（500ｍＬ）を加え、酢酸エチル（1.0Ｌ）で２回抽出を行った。有機層を１Ｎ塩酸（1.0Ｌ）、飽和食塩水（500ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。得られた残渣をメタノール（500ｍＬ）で洗浄後、乾燥することにより、以下の物性値を有する標題化合物（140ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.48（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）：δ 2.61, 6.39-6.48, 7.07-7.17, 7.36, 7.39-7.48, 7.50-7.59, 7.72-7.81, 8.07-8.15。
実施例２８
４−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール
アルゴン雰囲気下、実施例２７で製造した化合物（12ｇ）のエタノール（35ｍＬ）溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（35ｍＬ）、およびジメトキシエタン（11ｍＬ）を加え、６時間加熱還流した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣を１０℃に冷却し、５Ｎ塩酸を用いて反応溶液をｐＨ５に調整した後、酢酸エチルで２回抽出を行った。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→８５：１５）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（7.3ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）：δ 2.41-2.49, 6.24-6.31, 6.90-7.00, 7.18-7.24, 7.99。
実施例２９
１−（４−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
窒素雰囲気下、実施例２８で製造した化合物（140ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルメチレンアンモニウムクロリド（68ｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1.4L）に加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液を氷冷した５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（800ｍＬ）に加え、水を（2.0Ｌ）加え、酢酸エチル（2.0Ｌ）で２回抽出を行った。有機層を水（1.0Ｌ×２回）、飽和食塩水（1.0Ｌ）で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をヘキサン（500ｍＬ）で洗浄後、乾燥することにより、以下の物性値を有する標題化合物（140ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.23（ブタノール：酢酸：水＝３：１：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）：δ 2.30, 2.31, 3.71, 6.87, 7.10-7.26, 7.20。
実施例３０
（４−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトニトリル
窒素雰囲気下、ジメチル硫酸（71ｇ）をテトラヒドロフラン（1.0Ｌ）に加え、５℃以下に冷却した。実施例２９で製造した化合物（140ｇ）のテトラヒドロフラン（500ｍＬ）溶液を１時間かけて滴下し、１０℃で１時間撹拌した。反応溶液の溶媒を減圧留去し、得られた残渣に水（1.5Ｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（600ｍＬ）を加え、溶解させた後、シアン化カリウム（50ｇ）を加え８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を２０℃に冷却した後、酢酸エチル（1.0Ｌ×３回）で抽出した。有機層を水（1.0Ｌ×３回）、飽和食塩水（1.0Ｌ）で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮して得られた残渣をイソプロピルエーテル（200ｍＬ）で洗浄後、乾燥することにより、以下の物性値を有する標題化合物（100ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.20（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）：δ 2.45, 4.11, 6.94-7.02, 7.22-7.24, 7.25-7.29, 8.10。
実施例３１
（４−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
実施例３０で製造した化合物（20ｇ）のエタノール（130ｍＬ）、ジメトキシエタン（70ｍＬ）およびエチレングリコール（70ｍＬ）溶液に、１２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（67ｍＬ）加え、３２時間加熱還流した。反応混合物に、氷冷下、５Ｎ塩酸（160ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。ろ過後、減圧濃縮して得られた残渣をヘキサンで洗浄後、減圧下乾燥することにより、以下の物性値を有する標題化合物（22ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.46（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）；
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-D6）：δ 2.27, 3.80, 6.87, 7.70, 7.25, 11.19, 12.06。
実施例３２
エチル （４−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセタート
実施例３１で製造した化合物（22ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（80ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（22ｇ）およびヨードエタン（19ｇ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応混合物に、氷冷下、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。ろ過後、減圧濃縮して得られた残渣をヘキサンで洗浄後、減圧下乾燥することにより、以下の物性値を有する標題化合物（22ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.28, 2.26, 3.48, 3.96, 4.20, 6.89, 7.13, 7.19, 8.10。
実施例３３
エチル （４−ブロモ−１−｛［１−（シアノメチル）シクロプロピル］メチル｝−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセタート
実施例３２で製造した化合物（10ｇ）をジメチルスルホキシド（40ｍＬ）に溶解し、［１−（ブロモメチル）シクロプロピル］アセトニトリル（13ｇ）および炭酸セシウム（９９ｇ）を加え，反応混合物を４０℃で２５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。減圧濃縮して得られた残渣をジイソプロピルエーテルおよびヘキサンで洗浄後、減圧下乾燥することにより、以下の物性値を有する標題化合物（11ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）：δ 0.58-0.70, 1.26, 2.29, 2.38, 4.02, 4.17, 4.25, 6.97, 7.22, 7.27。
実施例３４
（４−ブロモ−１−｛［１−（カルボキシメチル）シクロプロピル］メチル｝−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
実施例３３で製造した化合物（12ｇ）のエタノール（80ｍＬ）、ジメトキシエタン（40ｍＬ）およびエチレングリコール（40ｍＬ）溶液に、１２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（38ｍＬ）加え、２９時間加熱還流した。反応混合物に、氷冷下、５Ｎ塩酸（95ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。ろ過後、減圧濃縮して得られた残渣をヘキサンで洗浄後、減圧下乾燥することにより、以下の物性値を有する標題化合物（11ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）：δ 0.43-0.60, 2.25, 2.34, 4.10, 4.25, 6.95, 7.20, 7.29。
実施例３５
エチル （４−ブロモ−１−｛［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル］メチル｝−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセタート
実施例３４で製造した化合物（11ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（30ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（14ｇ）およびヨードエタン（14ｇ）を加え、室温で８時間撹拌した。反応混合物に、氷冷下、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。ろ過後、減圧濃縮して得られた残渣をジイソプロピルエーテルおよびヘキサンで洗浄後、減圧下乾燥することにより、以下の物性値を有する標題化合物（12ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.42（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）：δ 0.40-0.48, 1.24, 1.25, 2.28, 2.35, 4.01, 4.09-4.19, 4.32, 6.92, 7.18, 7.28。
実施例３６
［１−｛［１−（カルボキシメチル）シクロプロピル］メチル｝−２−メチル−４−（｛４−［４−（ペンタフルオロフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
実施例２で製造した化合物の代わりに、実施例３５で製造した化合物を用いて、実施例３→実施例４→実施例８→実施例９と同様の操作を行って、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-D6）：δ 0.23-0.44, 1.60-1.85, 2.23, 2.32, 2.76, 3.93-4.07, 4.34, 6.90-6.99, 6.99-7.07, 7.08-7.15, 7.41, 7.45-7.53, 12.13。
実施例３６（１）〜（３）
実施例２で製造した化合物の代わりに、実施例３５で製造した化合物を用い、実施例７で製造した化合物の代わりに、相当するスルホナートを用いて、実施例３→実施例４→実施例８→実施例９と同様の操作を行って、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例３６（１）
［１−｛［１−（カルボキシメチル）シクロプロピル］メチル｝−４−（｛４−［４−（４，５−ジフルオロ−２−メチルフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.24（クロロホルム：メタノール：水＝１０：１：０．１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-D6）：δ 0.24-0.47, 1.56-1.86, 2.23, 2.33, 2.55-2.65, 3.96-4.10, 4.34, 6.93-6.99, 7.00-7.07, 7.07-7.14, 7.17-7.23, 7.41, 7.45-7.54, 12.12。
実施例３６（２）
［１−｛［１−（カルボキシメチル）シクロプロピル］メチル｝−２−メチル−４−（｛４−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-D6）：δ 0.25-0.34, 0.37-0.43, 1.64-1.78, 2.23, 2.33, 2.60-2.68, 3.94-4.11, 4.35, 6.92-6.99, 7.04, 7.12, 7.16-7.27, 7.42, 7.47-7.55, 12.14。
実施例３６（３）
（１−｛［３−（カルボキシメチル）−４−（｛４−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル］メチル｝シクロプロピル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.46（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-D6）：δ 0.26-0.36, 0.36-0.46, 1.56-1.89, 2.23, 2.31, 2.32, 2.65-2.75, 3.95-4.10, 4.34, 6.96, 7.03, 7.08-7.18, 7.21-7.29, 7.41, 7.50, 12.13。
実施例３７
４−［３−（カルボキシメチル）−４−（｛４−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル］ブタン酸
実施例１で製造した化合物の代わりに、実施例３２で製造した化合物を用い、実施例７で製造した化合物の代わりに、相当するスルホナートを用いて、実施例２→実施例３→実施例４→実施例８→実施例９と同様の操作を行って、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.24（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-D6）：δ 1.57-1.94, 2.24, 2.31, 2.33, 2.66-2.74, 3.96-4.08, 4.23, 6.87, 6.93-7.01, 7.05-7.18, 7.21-7.29, 7.43-7.56, 12.14。
実施例３７（１）
４−［３−（カルボキシメチル）−２−メチル−４−（｛４−［４−（２，３，４，５−テトラフルオロフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］ブタン酸
実施例１で製造した化合物の代わりに、実施例３２で製造した化合物を用い、実施例７で製造した化合物の代わりに、相当するスルホナートを用いて、実施例２→実施例３→実施例４→実施例８→実施例９と同様の操作を行って、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.28（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-D6）：δ 1.67-1.78, 1.78-1.90, 2.24-2.31, 2.33, 2.65-2.76, 3.96-4.06, 4.10-4.19, 6.92-6.99, 7.01-7.09, 7.10-7.16, 7.31-7.43, 7.43-7.47, 7.48-7.54, 12.13。
実施例３８
［１−｛［１−（カルボキシメチル）シクロプロピル］メチル｝−４−（｛４−［４−（ペンタフルオロフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
実施例２８で製造した化合物の代わりに、４−ブロモ−１Ｈ−インドールを用い、実施例２９→実施例３０→実施例３１→実施例３２→実施例３３→実施例３４→実施例３５→実施例３→実施例４→実施例８→実施例９と同様の操作を行って、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-D6）：δ 0.46-0.54, 0.63-0.74, 1.60-1.86, 2.03, 2.76, 3.95-4.09, 4.18, 6.96, 7.07-7.22, 7.34, 7.41-7.48, 7.50, 12.17。
実施例３９
４−［３−（カルボキシメチル）−４−（｛４−［４−（ペンタフルオロフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］ブタン酸
実施例２８で製造した化合物の代わりに、４−ブロモ−１Ｈ−インドールを用い、実施例２９→実施例３０→実施例３１→実施例３２→実施例２→実施例３→実施例４→実施例８→実施例９と同様の操作を行って、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.39（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-D6）：δ 1.62-1.82, 1.88-2.04, 2.19, 2.76, 3.98, 4.02, 4.16, 6.90-6.99, 7.07-7.19, 7.31, 7.41-7.56, 12.13。
実施例４０
４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（6.9g、オーガニック レターズ、２００３年、５巻、５０２３−５０２５頁に記載の方法で製造した。）およびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（210ｍｇ）の塩化メチレン（150ｍＬ）溶液に、氷冷下、水酸化ナトリウム（4.3ｇ）およびベンゼンスルホニルクロリド（5.5ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）を通してろ過後、ろ液を濃縮し、得られた残渣を精製分取装置CombiFlash CompanionXL（イスコ社製、カラム：Ｒｅｄｉｓｅｐ １２０ｇ；ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→６０：４０）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（9.8ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.58（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-D6）：δ 6.78, 7.56-7.67, 7.68-7.76, 8.05, 8.08-8.17, 8.21-8.27。
実施例４１
４−ブロモ−２−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルエチルアミン（7.8ｍＬ）のテトラヒドロフラン（60ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（1.63Ｍ ヘキサン溶液、34ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。この反応混合物に実施例４０で製造した化合物（9.3ｇ）のテトラヒドロフラン（60ｍＬ）溶液を−２５℃で加え、３０分間撹拌した後、ヨードメタン（1.9ｍＬ）のテトラヒドロフラン（10ｍＬ）溶液を加え、２時間撹拌した。この反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（100ｍＬ）を加えクエンチした後、水（200ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を精製分取装置CombiFlash CompanionXL（イスコ社製、カラム：Ｒｅｄｉｓｅｐ 120ｇ；ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→８０：２０→７０：３０）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（3.0ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）：δ 2.75, 6.36, 7.31, 7.44-7.52, 7.54-7.62, 8.10-8.20。
実施例４２
４−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
実施例４１で製造した化合物（3.0ｇ）のテトラヒドロフラン（8.0ｍＬ）溶液に、氷冷下、テトラブチルアンモニウムフルオリド（1.0Ｍ テトラヒドロフラン溶液、17ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を精製分取装置CombiFlash CompanionXL（イスコ社製、カラム：Ｒｅｄｉｓｅｐ 40ｇ；ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→８０：２０→７０：３０）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（590ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.14（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）：δ 2.54, 6.24, 7.23, 8.00, 10.98。
実施例４３
１−（４−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
実施例４２で製造した化合物（590ｍｇ）のｎ−ブチルアルコール（10ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルメチレンアンモニウムクロリド（410ｍｇ）を加え、１３５℃で１時間撹拌した後、室温まで冷却した。この反応混合物にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルおよび１Ｎ塩酸を加え、有機層を分離後、水層をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。水層を氷冷下、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和し、塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、以下の物性値を有する標題化合物（510ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.09（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）：δ 2.32, 2.51, 3.69, 7.23, 7.96, 10.69。
実施例４４
（４−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アセトニトリル
実施例４３で製造した化合物（510ｍｇ）のテトラヒドロフラン（7.5ｍＬ）溶液に氷冷下ジメチル硫酸エステル（0.41ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。デカンテーションにて上澄み液を除いた後に、固体をテトラヒドロフランで洗浄し、減圧乾燥させた後、水（7.5ｍＬ）およびシアン化カリウム（200ｍｇ）加え、７５℃で４時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、水洗後、減圧乾燥させることにより、以下の物性値を有する標題化合物（270ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.18（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-D6）：δ 2.40, 4.09, 7.28, 7.97, 12.03。
実施例４５
エチル （４−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アセタート
実施例４４で製造した化合物（270ｍｇ）のエタノール（5.0ｍＬ）溶液に、氷冷下、クロロトリメチルシラン（1.4ｍＬ）を加え、８０℃で４時間撹拌した後、硫酸（0.10ｍＬ）を加え、2.5時間撹拌した。この反応混合物にジメトキシエタン（4.0ｍＬ）を加え、８０℃で１５時間撹拌した後、硫酸（0.10ｍＬ）を加え、２０時間撹拌した。この反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、以下の物性値を有する標題化合物（280ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.44（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-D6）：δ 1.17, 2.31, 3.85, 4.07, 7.20, 7.91, 11.80。
実施例４６
４−［３−（カルボキシメチル）−２−メチル−４−（｛４−［４−（ペンタフルオロフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］ブタン酸
実施例１で製造した化合物の代わりに、実施例４５で製造した化合物を用いて、実施例２→実施例３→実施例４→実施例８→実施例９と同様の操作を行って、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.25（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-D6）：δ 1.62-1.81, 1.82-1.96, 2.23, 2.40, 2.76, 3.96, 4.04, 4.25, 6.94-7.04, 7.09, 7.52-7.61, 8.11, 12.17。
実施例４７
エチル ４−［７−｛（Ｅ）−２−［４−（アセチルオキシ）フェニル］ビニル｝−１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］ブタノアート
実施例１０で製造した化合物（250ｇ）の１，４−ジオキサン（2.5Ｌ）溶液に、４−ビニルフェニルアセタート（110ｇ）、ジシクロヘキシルメチルアミン（150ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（57ｇ）、およびトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（25ｇ）を加え、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）を通してろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１→６：４）によって精製し、ヘキサンにて固化することにより、以下の物性値を有する標題化合物（210ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.44（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.22, 1.24, 1.94, 2.37-2.28, 2.30, 2.32, 2.76, 4.10, 4.20, 4.96, 6.85, 7.12-7.04, 7.16, 7.58-7.44。
実施例４８
４−｛１−（カルボキシメチル）−２−メチル−７−［（Ｅ）−２−｛４−［４−（２，３，４，６−テトラフルオロフェニル）ブトキシ］フェニル｝ビニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝ブタン酸
実施例３で製造した化合物の代わりに、実施例４７で製造した化合物を用い、実施例７で製造した化合物の代わりに、相当するスルホナートを用いて、実施例４→実施例８→実施例９と同様の操作を行って、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.49（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-D6）：δ 1.60-1.84, 2.21, 2.25, 2.61-2.77, 3.99, 4.99, 6.82-6.94, 6.98, 7.14, 7.38, 7.41-7.58。
実施例４８（１）
４−｛１−（カルボキシメチル）−７−［（Ｅ）−２−｛４−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニル）ブトキシ］フェニル｝ビニル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝ブタン酸
実施例３で製造した化合物の代わりに、実施例４７で製造した化合物を用い、実施例７で製造した化合物の代わりに、相当するスルホナートを用いて、実施例４→実施例８→実施例９と同様の操作を行って、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.44（塩化メチレン：メタノール：酢酸＝９０：１０：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-D6）：δ 1.52-1.86, 2.21, 2.25, 2.31, 2.61-2.79, 4.02, 5.01, 6.81-7.05, 7.07-7.19, 7.22-7.31, 7.34-7.43, 7.43-7.59。
実施例４９
４−｛３−（カルボキシメチル）−２−メチル−４−［（Ｅ）−２−｛４−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ブトキシ］フェニル｝ビニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝ブタン酸
実施例１で製造した化合物の代わりに、実施例３２で製造した化合物を用い、実施例７で製造した化合物の代わりに、相当するスルホナートを用いて、実施例２→実施例４７→実施例４→実施例８→実施例９と同様の操作を行って、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-D6）：δ 1.66-1.76, 1.78-1.90, 2.28, 2.36, 2.64, 3.77, 3.92-4.05, 4.12, 6.77-7.41, 7.52, 7.72, 12.25。
実施例５０
（１−｛［１−（カルボキシメチル）シクロプロピル］メチル｝−４−［（Ｅ）−２−｛４−［４−（ペンタフルオロフェニル）ブトキシ］フェニル｝ビニル］−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
実施例２８で製造した化合物の代わりに、４−ブロモ−１Ｈ−インドールを用いて、実施例２９→実施例３０→実施例３１→実施例３２→実施例３３→実施例３４→実施例３５→実施例４７→実施例４→実施例８→実施例９と同様の操作を行って、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-D6）：δ 0.45-0.52, 0.62-0.69, 1.63-1.82, 2.05, 2.76, 3.85, 4.01, 4.15, 6.92, 7.00-7.16, 7.24-7.37, 7.52, 7.62, 12.26。
実施例５０（１）
（１−｛［１−（カルボキシメチル）シクロプロピル］メチル｝−４−［（Ｅ）−２−｛４−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ブトキシ］フェニル｝ビニル］−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
実施例２８で製造した化合物の代わりに、４−ブロモ−１Ｈ−インドールを用い、実施例７で製造した化合物の代わりに、相当するスルホナートを用いて、実施例２９→実施例３０→実施例３１→実施例３２→実施例３３→実施例３４→実施例３５→実施例４７→実施例４→実施例８→実施例９と同様の操作を行って、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.51（クロロホルム：メタノール：水＝４０：８：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-D6）：δ 0.41-0.73, 1.62-1.80, 2.05, 2.65, 3.84, 3.93-4.06, 4.15, 6.87-6.96, 6.99-7.37, 7.51, 7.62, 12.25。
実施例５１
エチル ４−［７−ブロモ−１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ブタノアート
実施例１で製造した化合物の代わりに、実施例２３で製造した化合物を用い、4−ブロモ酪酸エチルの代わりに、ブロモ酢酸エチルを用いて、実施例２と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.22-1.28, 1.95-2.07, 2.36, 2.75, 4.12, 4.23, 5.21, 6.79, 6.93, 7.32, 7.51。
実施例５２
４−｛１−（カルボキシメチル）−７−［（Ｅ）−２−｛４−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ブトキシ］フェニル｝ビニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝ブタン酸
実施例１０で製造した化合物の代わりに、実施例５１で製造した化合物を用い、実施例７で製造した化合物の代わりに、相当するスルホナートを用いて、実施例４７→実施例４→実施例８→実施例９と同様の操作を行って、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.60（塩化メチレン：メタノール：酢酸＝９０：１０：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-D6）：δ 1.61-1.77, 1.78-1.92, 2.28, 2.58-2.71, 3.92-4.10, 5.12, 6.86-6.96, 7.02, 7.08, 7.15-7.30, 7.37-7.61, 11.67-13.79。
実施例５３
（３−｛［１−（カルボキシメチル）シクロプロピル］メチル｝−７−［（Ｅ）−２−｛４−［４−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）ブトキシ］フェニル｝ビニル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸
実施例１０で製造した化合物の代わりに、実施例２０で製造した化合物を用い、実施例７で製造した化合物の代わりに、相当するスルホナートを用いて、実施例４７→実施例４→実施例８→実施例９と同様の操作を行って、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.60（クロロホルム：メタノール：酢酸＝８５：１５：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-D6）：δ 0.23-0.39, 1.58-1.87, 2.17, 2.18, 2.24, 2.62-2.72, 2.88, 4.02, 5.01, 6.87, 6.91-7.06, 7.08-7.19, 7.39, 7.44-7.56, 12.05, 12.93-13.35。
実施例５４
４，４’−［２−メチル−７−（｛４−［４−（ペンタフルオロフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル］ジブタン酸
Figure 2010168359
 実施例９で製造した化合物（５０ｍｇ）をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１．５ｍＬ）に５０℃で溶解した。この溶液に室温下ｎ−ヘプタン（０．７５ｍＬ）を加えた後、３０分間放置した。結晶をろ別し、減圧乾燥させることで、標題化合物（３９ｍｇ）を得た。
下記の条件で測定した該結晶の粉末Ｘ線回析スペクトルを図１に、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のチャートを図２にそれぞれ示す。
（１）粉末Ｘ線回折スペクトル
装置：BRUKER axs製 Ｄ８ DISCOVER with GADDS、ターゲット：Ｃｕ、電圧：４０ｋＶ、電流：４０ｍＡ。
概結晶は、Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、以下の表１で示される回折角（２θ）および相対強度のデータによって特徴づけられる。
Figure 2010168359
 （２）示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
装置：メトラー・トレド製 DSC822e 示差走査熱量分析装置、試料量：１．３７ｍｇ、試料セル：アルミパン４０μＬ、窒素ガス流量：４０ｍｌ／ｍｉｎ、昇温速度：５℃／ｍｉｎ（２５〜３００℃）。
実施例５４（１）
ジメチル ４，４’−［２−メチル−７−（｛４−［４−（ペンタフルオロフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル］ジブタノアート
実施例１で製造した化合物の代わりに、メチル ４−（７−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノアート（エタノールの代わりに、メタノールを用いて、実施例１と同様の操作を行って製造した。）を用い、４−ブロモ酪酸エチルの代わりに、４−ブロモ酪酸メチルを用いて、実施例２→実施例３→実施例４→実施例８と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40（ヘキサン：酢酸エチル＝3：１）
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.72-2.00, 2.06-2.20, 2.26-2.40, 2.68-2.84, 3.61, 3.64, 4.01, 4.63, 6.88, 7.01, 7.30, 7.40-7.50。
実施例９で示される本発明化合物は、実施例８で製造した化合物の代わりに、実施例５４（１）で示される化合物を用いて、実施例９と同様の操作を行うことでも製造することができる。
実施例５５
４，４’−［４−フルオロ−７−（｛４−［４−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル］ジブタン酸
Figure 2010168359
 実施例１４（２）で製造した化合物（３０ｍｇ）をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２．４ｍＬ）に６０℃で溶解し、室温まで冷却した。結晶をろ別し、減圧乾燥させることで、標題化合物（２４ｍｇ）を得た。
下記の条件で測定した該結晶の粉末Ｘ線回析スペクトルを図３に、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のチャートを図４にそれぞれ示す。
（１）粉末Ｘ線回折スペクトル
装置：BRUKER axs製 Ｄ８ DISCOVER with GADDS、ターゲット：Ｃｕ、電圧：４０ｋＶ、電流：４０ｍＡ。
概結晶は、Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、以下の表２で示される回折角（２θ）および相対強度のデータによって特徴づけられる。
Figure 2010168359
（２）示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
装置：メトラー・トレド製 DSC822e 示差走査熱量分析装置、試料量：３．３０ｍｇ、試料セル：アルミパン４０μＬ、窒素ガス流量：４０ｍｌ／ｍｉｎ、昇温速度：５℃／ｍｉｎ（２５〜３００℃）。
実施例５５（１）
ジメチル ４，４’−［４−フルオロ−７−（｛４−［４−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル］ジブタノアート
実施例１で製造した化合物の代わりに、メチル ４−（７−ブロモ−４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノアート（（２−ブロモフェニル）ヒドラジン塩酸塩の代わりに、（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）ヒドラジンを用い、エタノールの代わりに、メタノールを用いて、実施例１と同様の操作を行って製造した。）を用い、４−ブロモ酪酸エチルの代わりに、４−ブロモ酪酸メチルを用い、実施例７で製造した化合物の代わりに、４−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）ブチル ４−メチルベンゼンスルホナートを用いて、実施例２→実施例３→実施例４→実施例８と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36（ヘキサン：酢酸エチル＝3：１）
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.70-2.00, 2.10-2.20, 2.23, 2.30-2.40, 2.70, 2.82, 3.62, 3.63, 4.02, 4.62, 6.67, 6.85-6.92, 6.94, 7.05-7.10, 7.21, 7.44。
実施例１４（２）で示される本発明化合物は、実施例８で製造した化合物の代わりに、実施例５５（１）で示される化合物を用いて、実施例９と同様の操作を行うことでも製造することができる。
実施例５６
４，４’−［４−フルオロ−２−メチル−７−（｛４−［４−（２，３，４，６−テトラフルオロフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル］ジブタン酸
Figure 2010168359
 実施例１４（３）で製造した化合物（５０ｍｇ）を酢酸エチル（１．４ｍＬ）に７０℃で溶解し、この溶液に室温下ｎ−ヘプタン（０．６８ｍＬ）を加えた後、０℃まで冷却した。結晶をろ別し、減圧乾燥させることで、標題化合物（３９ｍｇ）を得た。
下記の条件で測定した該結晶の粉末Ｘ線回析スペクトルを図５に、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のチャートを図６にそれぞれ示す。
（１）粉末Ｘ線回折スペクトル
装置：BRUKER axs製 Ｄ８ DISCOVER with GADDS、ターゲット：Ｃｕ、電圧：４０ｋＶ、電流：４０ｍＡ。
概結晶は、Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、以下の表３で示される回折角（２θ）および相対強度のデータによって特徴づけられる。
Figure 2010168359
（２）示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
装置：メトラー・トレド製 DSC822e 示差走査熱量分析装置、試料量：４．７０ｍｇ、試料セル：アルミパン４０μＬ、窒素ガス流量：４０ｍｌ／ｍｉｎ、昇温速度：５℃／ｍｉｎ（２５〜３００℃）。
実施例５６（１）
ジメチル ４，４’−［４−フルオロ−２−メチル−７−（｛４−［４−（２，３，４，６−テトラフルオロフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル］ジブタノアート
実施例１で製造した化合物の代わりに、メチル ４−（７−ブロモ−４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノアートを用い、４−ブロモ酪酸エチルの代わりに、４−ブロモ酪酸メチルを用い、実施例７で製造した化合物の代わりに、４−（２，３，４，６−テトラフルオロフェニル）ブチル ４−メチルベンゼンスルホナートを用いて、実施例２→実施例３→実施例４→実施例８と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.39（ヘキサン：酢酸エチル＝3：１）
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）：δ 1.70-2.00, 2.06-2.20, 2.26-2.38, 2.74, 2.81, 3.62, 3.63, 4.00, 4.62, 6.66, 6.69-6.80, 6.87, 7.20, 7.43。
実施例１４（３）で示される本発明化合物は、実施例８で製造した化合物の代わりに、実施例５６（１）で示される化合物を用いて、実施例９と同様の操作を行うことでも製造することができる。
実施例５７
４，４’−［２−メチル−７−（｛４−［４−（ペンタフルオロフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル］ジブタン酸二ナトリウム
実施例９で製造した化合物（１０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．１０ｍＬ）溶液に、０.１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０.３３ｍＬ）を加えた後、減圧濃縮することで以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（METHANOL-D4）：δ 1.71-1.93，2.00-2.15，2.16-2.26，2.41, 2.73，2.78-2.86，4.03，4.56-4.66，6.88-6.96，7.18，7.44-7.52。
実施例５８
４，４’−［４−フルオロ−７−（｛４−［４−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル］ジブタン酸二ナトリウム
実施例９で製造した化合物の代わりに、実施例１４（２）で製造した化合物を用いて、実施例５７と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（METHANOL-D4）：δ 1.68-1.95，2.00-2.13，2.15-2.25，2.40，2.68-2.76，2.80，4.03，4.56-4.67，6.60，6.80-6.88，6.89-6.99，7.04-7.17，7.47。
実施例５９
４，４’−［４−フルオロ−２−メチル−７−（｛４−［４−（２，３，４，６−テトラフルオロフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル］ジブタン酸二ナトリウム
実施例９で製造した化合物の代わりに、実施例１４（３）で製造した化合物を用いて、実施例５７と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（METHANOL-D4）：δ 1.70-1.95，1.98-2.13，2.15-2.25，2.40，2.70-2.85，4.02，4.57-4.68，6.60，6.91，6.96-7.08，7.12，7.46。
実施例６０
４，４’−［２−メチル−７−（｛４−［４−（ペンタフルオロフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル］ジブタン酸ビス（２，６−ジアミノヘキサン酸）
実施例９で製造した化合物（１０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．１０ｍＬ）溶液に、０.１ｍｏｌ／Ｌリジン水溶液（０.３３ｍＬ）を加えた後、減圧濃縮することで以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（METHANOL-D4）：δ 1.39-1.56，1.57-1.74，1.74-1.98，1.99-2.14，2.15-2.27，2.40，2.69-2.85，2.86-2.93，3.52，3.96-4.08，4.58-4.69，6.89-6.99，7.19，7.39-7.54。
実施例６１
４，４’−［４−フルオロ−７−（｛４−［４−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル］ジブタン酸ビス（２，６−ジアミノヘキサン酸）
実施例９で製造した化合物の代わりに、実施例１４（２）で製造した化合物を用いて、実施例６０と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（METHANOL-D4）：δ 1.40-1.56，1.58-1.95，2.01-2.14，2.15-2.25，2.39，2.68-2.76，2.81，2.86-2.93，3.53，4.04，4.60-4.68，6.62，6.81-6.88，6.90-6.99，7.03-7.11，7.14，7.46。
実施例６２
４，４’−［４−フルオロ−２−メチル−７−（｛４−［４−（２，３，４，６−テトラフルオロフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル］ジブタン酸ビス（２，６−ジアミノヘキサン酸）
実施例９で製造した化合物の代わりに、実施例１４（３）で製造した化合物を用いて、実施例６０と同様の操作を行って、標題化合物を得た。
実施例６３
４，４’−［２−メチル−７−（｛４−［４−（ペンタフルオロフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル］ジブタン酸二ナトリウム三水和物
実施例５７で製造した化合物（１０ｇ）を水（４０ｍＬ）、メタノール（４０ｍＬ）の混合溶媒に５３℃で溶解し、２−プロパノール（１９００ｍＬ）加え、５℃まで冷却した。結晶をろ別し、４０℃で減圧乾燥した後、２５℃相対湿度６０％の加湿下で２日間静置することで以下の物性値を有する標題化合物（８．２ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（METHANOL-D4）：δ 1.72-1.92，2.01-2.14，2.16-2.25，2.41，2.73，2.77-2.87，4.03，4.58-4.67，6.87-6.96，7.18，7.45-7.52。
実施例６４
４，４’−［４−フルオロ−７−（｛４−［４−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル］ジブタン酸二ナトリウム八水和物
実施例５８で製造した化合物（１０ｇ）を水（２０ｍＬ）、メタノール（２０ｍＬ）の混合溶媒に５３℃で溶解し、アセトン（７５０ｍＬ）加え、１５℃まで冷却した。結晶をろ別し、４０℃で減圧乾燥した後、４０℃相対湿度７５％の加湿下で１０日間静置することで以下の物性値を有する標題化合物（８．２ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（METHANOL-D4）：δ 1.68-1.95，2.00-2.13，2.15-2.25，2.40，2.68-2.76，2.80，4.04，4.56-4.68，6.61，6.80-6.88，6.89-6.99，7.04-7.17，7.47。
実施例６５
４，４’−［４−フルオロ−２−メチル−７−（｛４−［４−（２，３，４，６−テトラフルオロフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル］ジブタン酸二ナトリウム一水和物
実施例５９で製造した化合物（８．５ｇ）を水（２２ｍＬ）、メタノール（２２ｍＬ）の混合溶媒に６０℃で溶解した。室温まで冷却後、アセトン（４３０ｍＬ）加え、２℃まで冷却した。結晶をろ別し、５０℃で減圧乾燥することで以下の物性値を有する標題化合物（７．８ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（METHANOL-D4）：δ 1.67-1.96，2.00-2.14，2.15-2.25，2.39，2.69-2.85，3.99，4.56-4.68，6.60，6.91，6.94-7.06，7.12，7.45。
比較例１
４，４’−｛２−メチル−７−［（Ｅ）−２−｛４−［４−（ペンタフルオロフェニル）ブトキシ］フェニル｝ビニル］−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル｝ジブタン酸
実施例１０で製造した化合物の代わりに、実施例２で製造した化合物を用い、実施例７で製造した化合物の代わりに、相当するスルホナートを用いて、実施例４７→実施例４→実施例８→実施例９と同様の操作を行って、以下の物性値を有する比較化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.69（クロロホルム：メタノール＝６：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-D6）：δ 1.62-1.81, 1.81-1.94, 2.19, 2.31, 2.60-2.84, 3.90-4.08, 4.19-4.32, 6.82-7.02, 7.13, 7.31-7.43, 7.54, 7.69, 11.91-12.21。
比較例２
４，４’−｛４−フルオロ−７−［（Ｅ）−２−｛４−［４−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）ブトキシ］フェニル｝ビニル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル｝ジブタン酸
実施例１０で製造した化合物の代わりに、ジエチル ４，４’−（７−ブロモ−４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル）ジブタノアート（（２−ブロモフェニル）ヒドラジン塩酸塩の代わりに、（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）ヒドラジンを用いて、実施例１→実施例２と同様の操作を行って製造した。）を用い、実施例７で製造した化合物の代わりに、相当するスルホナートを用いて、実施例４７→実施例４→実施例８→実施例９と同様の操作を行って、以下の物性値を有する比較化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.44（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-D6）：δ 1.57-1.95, 2.13-2.25, 2.17, 2.30, 2.60-2.80, 4.02, 4.19-4.31, 6.71, 6.82, 6.88-7.19, 6.93, 7.53, 7.61, 12.08。
比較例３
４，４’−｛４−フルオロ−２−メチル−７−［（Ｅ）−２−｛４−［４−（２，３，４，６−テトラフルオロフェニル）ブトキシ］フェニル｝ビニル］−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル｝ジブタン酸
実施例１０で製造した化合物の代わりに、ジエチル ４，４’−（７−ブロモ−４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル）ジブタノアート（（２−ブロモフェニル）ヒドラジン塩酸塩の代わりに、（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）ヒドラジンを用いて、実施例１→実施例２と同様の操作を行って製造した。）を用い、実施例７で製造した化合物の代わりに、相当するスルホナートを用いて、実施例４７→実施例４→実施例８→実施例９と同様の操作を行って、以下の物性値を有する比較化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.44（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-D6）：δ 1.58-1.95, 2.12-2.24, 2.30, 2.65-2.80, 4.00, 4.26, 6.71, 6.82, 6.91, 7.04, 7.38-7.50, 7.52, 7.61, 12.07。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の効果は、以下の実験によって証明することができる。以下に実験方法を示すが、これに限定されるものではない。
生物学的実施例１：ＬＴＤ 4 による細胞内カルシウム上昇に対する作用
ヒトｃｙｓＬＴ1受容体の発現細胞（ＣＨＯ）を、９６穴プレート１穴あたり０．４×１０5個ずつ播種し、Ｆ-１２培地を用いて、３７℃にて５％ＣＯ2下で２４時間培養した。細胞は、７．５μＭ Ｆｕｒａ２−ＡＭ、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］エタンスルホン酸）および２．５ｍＭ プロベネシドを含む培地中で、３７℃で約６０分間インキュベーションした。Ｆｕｒａ２−ＡＭを取り込ませた細胞はアッセイバッファー（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳを含むハンクス緩衝液）で一回洗浄し、ＦＤＳＳ２０００（浜松ホトニクス）でＬＴＤ4による細胞内カルシウム流入を測定した。本発明化合物はＬＴＤ4刺激３０分前に処置し、１００ｎＭのＬＴＤ4で誘発される反応を１５０秒間経時的に測定した。本発明化合物の受容体拮抗作用は、ＬＴＤ4刺激１５０秒後までの最大値の蛍光強度で評価し、各化合物について５０％阻害濃度（ＩＣ50）を算出した。
その結果、一般式（Ｉ）で示される化合物は、１０μＭ以下のＩＣ50値を示した。例えば、実施例９、９（１）、１１、２１（１）、１４（２）、２１（２）、および１４（３）で製造した化合物は、それぞれ1.1、1.5、0.21、0.16、1.8、0.24および7.0ｎＭのＩＣ50値を示した。
生物学的実施例２：ＬＴＤ 4 による細胞内カルシウム上昇に対する作用
ヒトｃｙｓＬＴ2受容体の発現細胞（ＨＥＫ２９３）を、９６穴プレート１穴当たり１×１０5個ずつ播種し、ＤＭＥＭ（ダルベッコ改変イーグル培地）を用いて、３７℃にて５％ＣＯ2下で２４時間培養した。細胞は、７．５μＭ Ｆｕｒａ２−ＡＭ、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］エタンスルホン酸）および２．５ｍＭ プロベネシドを含む培地中、３７℃で約６０分間インキュベーションした。Ｆｕｒａ２−ＡＭを取り込ませた細胞はアッセイバッファー（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳを含むハンクス緩衝液）で一回洗浄し、ＦＤＳＳ２０００（浜松ホトニクス）でＬＴＤ4による細胞内カルシウム流入を測定した。本発明化合物はＬＴＤ4刺激３０分前に処置し、１００ｎＭのＬＴＤ4で誘発される反応を１５０秒間経時的に測定した。本発明化合物の受容体拮抗活性は、ＬＴＤ4刺激１５０秒後までの最大値の蛍光強度で評価し、各化合物について５０％阻害濃度（ＩＣ50）を算出した。
その結果、一般式（Ｉ）で示される化合物は、１０μＭ以下のＩＣ50値を示した。例えば、実施例９、９（１）、１１、２１（１）、１４（２）、２１（２）、および１４（３）で製造した化合物は、それぞれ2.8、6.6、0.77、2.1、44、2.9および15ｎＭのＩＣ50値を示した。
生物学的実施例３：ＬＴＤ 4 によるモルモット気道収縮に対する作用
モルモットをペントバルビタールナトリウム（７５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）にて麻酔し、切開して気管にポリエチレン細管を挿入した。ＬＴＤ4を投与するために、頸静脈にカテーテルを挿入した。気管に挿入したカニューレの片側は定量式人工呼吸装置に接続し、換気量５ｍＬ、換気回数７０回／分で人工呼吸した。気道収縮反応はＬＴＤ4を静脈内投与することにより誘発し、コンツェットレスラー（Ｋｏｎｚｅｔｔ＆Ｒｏｓｓｌｅｒ）法により、気道抵抗を測定した。気道収縮反応はＬＴＤ4誘発１０分後まで測定し、気管を完全に閉塞して得られる最大通気圧を１００％として、経時的に気道収縮率を算出した。なお、本発明化合物はＬＴＤ4誘発１、２、４、８、１２、１８、２４、３６および４８時間前に経口投与した。本実施例においては、気道収縮の抑制率が９５％を超えるものを、完全に抑制したものと評価した。ＬＴＤ4誘発２および２４時間前に経口投与した結果について、表４および５に示した。
その結果、一般式（Ｉ）で示される、三重結合を有するエチニルインドール化合物は、経口投与において、モルモット気道の収縮を完全に抑制することがわかった。しかも、ＬＴＤ4誘発２時間前投与のみならず、ＬＴＤ4誘発２４時間前投与においても、完全に抑制することが示された。例えば、表４に示すように、実施例９、実施例１４（２）、および実施例１４（３）で製造した化合物は、経口投与において、モルモット気道の収縮を完全に抑制した。表４中、括弧内の数値は投与量を表わし、表内の数値は抑制率（％）を表わす。
Figure 2010168359
すなわち、一般式（Ｉ）で示されるエチニルインドール化合物は、経口投与においてもその効果が長時間持続する化合物であって、経口呼吸器疾患治療薬として有用であることが示された。
なお、表４で示される化合物に対応する、比較例１〜３で示される、二重結合を有するエテニルインドール化合物を同量投与した場合の気道収縮の抑制率を測定したところ、表５に示すように、ＬＴＤ4誘発２時間前投与であれば完全に抑制する場合もあるが、ＬＴＤ4誘発２４時間前投与においては、完全には抑制しなかった。表５中、括弧内の数値は投与量を表わし、表内の数値は抑制率（％）を表わす。
Figure 2010168359
［製剤例］
本発明の実施に用いられる製剤例を以下に示す。
製剤例１
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に１０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１万錠を得た。
・４，４’−［２−メチル−７−（｛４−［４−（ペンタフルオロフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル］ジブタン酸（１００ｇ）；
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤）（２０ｇ）；
・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）（１０ｇ）；
・微結晶セルロース（８７０ｇ）。
製剤例２
以下の各成分を常法により混合した後、除塵フィルターでろ過し、５ｍｌずつアンプルに充填し、オートクレーブで加熱滅菌して、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１万本を得た。
・４，４’−［２−メチル−７−（｛４−［４−（ペンタフルオロフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル］ジブタン酸（２００ｇ）；
・マンニトール（２ｋｇ）；
・蒸留水（５０Ｌ）。
本発明で示される一般式（Ｉ）で示される化合物は、強力なｃｙｓＬＴ1／ｃｙｓＬＴ2受容体拮抗作用を有するとともに、薬効の持続性に優れる化合物であるので、経口投与において、その効果が長時間持続する喘息治療薬等として大変有用である。

Claims (5)

  1. 一般式（Ｉ）
    Figure 2010168359
     （式中、Ｒ1は、カルボキシメチル基、または３−カルボキシプロピル基を表わし、Ｒ2は、水素原子、またはＣ１〜４アルキル基を表わし、Ｒ3は、［１−（カルボキシメチル）シクロプロピル］メチル基、または３−カルボキシプロピル基を表わし、Ｒ4は、水素原子、またはハロゲン原子を表わし、ｒｉｎｇ１は、
    Figure 2010168359
     （基中、Ｒ5は、Ｃ１〜４アルキル基、またはハロゲン原子を表わし、ｍは、０または１〜５の整数を表わし、ｍが２以上を表わすとき、Ｒ5は同じでも異なっていてもよく、矢印はブチルオキシ基と結合する。）を表わす。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
  2. ｒｉｎｇ１が、
    Figure 2010168359
     （基中、矢印は請求項１と同じ意味を表わす。）である請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ1が３−カルボキシプロピル基であり、Ｒ3が３−カルボキシプロピル基である請求項２記載の化合物。
  4. 化合物が、
    (1) ４，４’−［２−メチル−７−（｛４−［４−（ペンタフルオロフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル］ジブタン酸、
    (2) ４，４’−［７−（｛４−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル］ジブタン酸、
    (3) ４，４’−［２−メチル−７−（｛４−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル］ジブタン酸、
    (4) ４，４’−［７−（｛４−［４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル］ジブタン酸、
    (5) ４，４’−［７−（｛４−［４−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル］ジブタン酸、
    (6) ４，４’−［２−メチル−７−（｛４−［４−（２，３，４，５−テトラフルオロフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル］ジブタン酸、
    (7) ４，４’−［２−メチル−７−（｛４−［４−（２，３，４，６−テトラフルオロフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル］ジブタン酸、
    (8) ４，４’−［７−（｛４−［４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル］ジブタン酸、
    (9) ４，４’−［７−（｛４−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル］ジブタン酸、
    (10) ４，４’−［４−フルオロ−２−メチル−７−（｛４−［４−（ペンタフルオロフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル］ジブタン酸、
    (11) ４，４’−［７−（｛４−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル］ジブタン酸、
    (12) ４，４'−［４−フルオロ−７−（｛４−［４−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル］ジブタン酸、
    (13) ４，４’−［４−フルオロ−２−メチル−７−（｛４−［４−（２，３，４，６−テトラフルオロフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル］ジブタン酸、
    (14) ［３−｛［１−（カルボキシメチル）シクロプロピル］メチル｝−２−メチル−７−（｛４−［４−（ペンタフルオロフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］酢酸、
    (15) （１−｛［１−（カルボキシメチル）−７−（｛４−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝シクロプロピル）酢酸、
    (16) ［３−｛［１−（カルボキシメチル）シクロプロピル］メチル｝−７−（｛４−［４−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル］酢酸、または
    (17) ４，４’−［７−（｛４−［４−（ペンタフルオロフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル］ジブタン酸である
    請求項１記載の化合物。
  5. 請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、もしくはそれらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを有効成分として含有してなる医薬組成物。
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