JP5257490B2 - 4,4’−[4−フルオロ−7−({4−[4−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)ブトキシ]フェニル}エチニル)−2−メチル−1h−インドール−1,3−ジイル]ジブタン酸、4,4’−[2−メチル−7−({4−[4−(ペンタフルオロフェニル)ブトキシ]フェニル}エチニル)−1h−インドール−1,3−ジイル]ジブタン酸および4,4’−[4−フルオロ−2−メチル−7−({4−[4−(2,3,4,6−テトラフルオロフェニル)ブトキシ]フェニル}エチニル)−1h−インドール−1,3−ジイル]ジブタン酸の新規結晶形 - Google Patents
4,4’−[4−フルオロ−7−({4−[4−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)ブトキシ]フェニル}エチニル)−2−メチル−1h−インドール−1,3−ジイル]ジブタン酸、4,4’−[2−メチル−7−({4−[4−(ペンタフルオロフェニル)ブトキシ]フェニル}エチニル)−1h−インドール−1,3−ジイル]ジブタン酸および4,4’−[4−フルオロ−2−メチル−7−({4−[4−(2,3,4,6−テトラフルオロフェニル)ブトキシ]フェニル}エチニル)−1h−インドール−1,3−ジイル]ジブタン酸の新規結晶形 Download PDFInfo
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Description
(1) 粉末X線回折スペクトルにおいて、少なくとも約7.29、10.24、12.15、17.95および18.44度2θにピークを有する、4,4'−[4−フルオロ−7−({4−[4−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)ブトキシ]フェニル}エチニル)−2−メチル−1H−インドール−1,3−ジイル]ジブタン酸の結晶、
(2) 粉末X線回折スペクトルにおいて、約6.41、7.29、9.22、10.03、10.24、12.15、12.59、13.36、13.88、14.15、14.44、16.60、17.33、17.95、18.44、18.86、19.27、20.23、21.10、21.85、22.26、23.11、23.63および24.38度2θにピークを有する、(1)記載の4,4'−[4−フルオロ−7−({4−[4−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)ブトキシ]フェニル}エチニル)−2−メチル−1H−インドール−1,3−ジイル]ジブタン酸の結晶、
(3) 図3に示される粉末X線回折スペクトルチャートを特徴とする(2)記載の4,4'−[4−フルオロ−7−({4−[4−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)ブトキシ]フェニル}エチニル)−2−メチル−1H−インドール−1,3−ジイル]ジブタン酸の結晶、
(4) 示差走査熱量測定において約157℃に吸熱ピークを有する、4,4'−[4−フルオロ−7−({4−[4−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)ブトキシ]フェニル}エチニル)−2−メチル−1H−インドール−1,3−ジイル]ジブタン酸の結晶、
(5) 図4に示される示差走査熱量測定チャートを特徴とする(4)記載の4,4'−[4−フルオロ−7−({4−[4−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)ブトキシ]フェニル}エチニル)−2−メチル−1H−インドール−1,3−ジイル]ジブタン酸の結晶、
(6) 示差走査熱量測定において約157℃に吸熱ピークを有する、(1)記載の4,4'−[4−フルオロ−7−({4−[4−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)ブトキシ]フェニル}エチニル)−2−メチル−1H−インドール−1,3−ジイル]ジブタン酸の結晶、
(7) 粉末X線回折スペクトルにおいて、少なくとも約5.12、10.16、10.51、14.90および20.42度2θにピークを有する、4,4’−[2−メチル−7−({4−[4−(ペンタフルオロフェニル)ブトキシ]フェニル}エチニル)−1H−インドール−1,3−ジイル]ジブタン酸の結晶、
(8) 粉末X線回折スペクトルにおいて、約5.12、8.94、9.22、10.16、10.51、12.07、13.07、13.62、14.37、14.90、15.35、16.05、16.92、17.52、17.86、18.61、19.58、19.92、20.42、21.19、21.71、22.03、22.39、23.74および24.24度2θにピークを有する、(7)記載の4,4’−[2−メチル−7−({4−[4−(ペンタフルオロフェニル)ブトキシ]フェニル}エチニル)−1H−インドール−1,3−ジイル]ジブタン酸の結晶、
(9) 図5に示される粉末X線回折スペクトルチャートを特徴とする(8)記載の4,4’−[2−メチル−7−({4−[4−(ペンタフルオロフェニル)ブトキシ]フェニル}エチニル)−1H−インドール−1,3−ジイル]ジブタン酸の結晶、
(10) 示差走査熱量測定において約146℃に吸熱ピークを有する、4,4’−[2−メチル−7−({4−[4−(ペンタフルオロフェニル)ブトキシ]フェニル}エチニル)−1H−インドール−1,3−ジイル]ジブタン酸の結晶、
(11) 図6に示される示差走査熱量測定チャートを特徴とする(10)記載の4,4’−[2−メチル−7−({4−[4−(ペンタフルオロフェニル)ブトキシ]フェニル}エチニル)−1H−インドール−1,3−ジイル]ジブタン酸の結晶、
(12) 示差走査熱量測定において約146℃に吸熱ピークを有する、(7)記載の4,4’−[2−メチル−7−({4−[4−(ペンタフルオロフェニル)ブトキシ]フェニル}エチニル)−1H−インドール−1,3−ジイル]ジブタン酸の結晶、
(13) 粉末X線回折スペクトルにおいて、少なくとも約5.25、12.16、15.08、17.07および21.44度2θにピークを有する、4,4’−[4−フルオロ−2−メチル−7−({4−[4−(2,3,4,6−テトラフルオロフェニル)ブトキシ]フェニル}エチニル)−1H−インドール−1,3−ジイル]ジブタン酸の結晶、
(14) 粉末X線回折スペクトルにおいて、約5.25、8.12、8.92、10.45、11.19、12.16、13.12、13.51、14.54、15.08、15.65、16.25、17.07、17.80、18.61、19.59、20.21、20.75、21.44、22.23、22.53、23.29および24.41度2θにピークを有する、(13)記載の4,4’−[4−フルオロ−2−メチル−7−({4−[4−(2,3,4,6−テトラフルオロフェニル)ブトキシ]フェニル}エチニル)−1H−インドール−1,3−ジイル]ジブタン酸の結晶、
(15) 図9に示される粉末X線回折スペクトルチャートを特徴とする(14)記載の4,4’−[4−フルオロ−2−メチル−7−({4−[4−(2,3,4,6−テトラフルオロフェニル)ブトキシ]フェニル}エチニル)−1H−インドール−1,3−ジイル]ジブタン酸の結晶、
(16) 示差走査熱量測定において約152℃に吸熱ピークを有する、4,4’−[4−フルオロ−2−メチル−7−({4−[4−(2,3,4,6−テトラフルオロフェニル)ブトキシ]フェニル}エチニル)−1H−インドール−1,3−ジイル]ジブタン酸の結晶、
(17) 図10に示される示差走査熱量測定チャートを特徴とする(16)記載の4,4’−[4−フルオロ−2−メチル−7−({4−[4−(2,3,4,6−テトラフルオロフェニル)ブトキシ]フェニル}エチニル)−1H−インドール−1,3−ジイル]ジブタン酸の結晶、
(18) 示差走査熱量測定において約152℃に吸熱ピークを有する、(13)記載の4,4’−[4−フルオロ−2−メチル−7−({4−[4−(2,3,4,6−テトラフルオロフェニル)ブトキシ]フェニル}エチニル)−1H−インドール−1,3−ジイル]ジブタン酸の結晶、
(19) (1)〜(6)のいずれかに記載の4,4'−[4−フルオロ−7−({4−[4−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)ブトキシ]フェニル}エチニル)−2−メチル−1H−インドール−1,3−ジイル]ジブタン酸の結晶を有効成分として含有してなる医薬組成物、
(20) (7)〜(12)のいずれかに記載の4,4’−[2−メチル−7−({4−[4−(ペンタフルオロフェニル)ブトキシ]フェニル}エチニル)−1H−インドール−1,3−ジイル]ジブタン酸の結晶を有効成分として含有してなる医薬組成物、
(21) (13)〜(18)のいずれかに記載の4,4’−[4−フルオロ−2−メチル−7−({4−[4−(2,3,4,6−テトラフルオロフェニル)ブトキシ]フェニル}エチニル)−1H−インドール−1,3−ジイル]ジブタン酸の結晶を有効成分として含有してなる医薬組成物、
(22) cysLT1/cysLT2受容体拮抗剤である(19)〜(21)記載の組成物、
(23) cysLT1/cysLT2受容体介在性疾患の予防および/または治療剤である(22)記載の組成物、
(24) cysLT1/cysLT2受容体介在性疾患が呼吸器疾患である(23)記載の組成物、
(25) 呼吸器疾患が喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫、慢性気管支炎、肺炎、重症急性呼吸器症候群、急性呼吸窮迫症候群、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、肺線維症または咳嗽である(24)記載の組成物、
(26) (1)〜(6)のいずれかに記載の4,4'−[4−フルオロ−7−({4−[4−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)ブトキシ]フェニル}エチニル)−2−メチル−1H−インドール−1,3−ジイル]ジブタン酸の結晶、(7)〜(12)のいずれかに記載の4,4’−[2−メチル−7−({4−[4−(ペンタフルオロフェニル)ブトキシ]フェニル}エチニル)−1H−インドール−1,3−ジイル]ジブタン酸の結晶または(13)〜(18)のいずれかに記載の4,4’−[4−フルオロ−2−メチル−7−({4−[4−(2,3,4,6−テトラフルオロフェニル)ブトキシ]フェニル}エチニル)−1H−インドール−1,3−ジイル]ジブタン酸の結晶と、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ステロイド薬、抗ヒスタミン薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、エラスターゼ阻害薬、抗コリン薬、5−リポキシゲナーゼ阻害薬、プロスタグランジン類、非ステロイド性抗炎症薬、交感神経刺激薬、トロンボキサン合成酵素阻害薬およびトロンボキサン受容体拮抗薬から選択される1種以上とを組み合わせてなる医薬、
(27) (1)〜(6)のいずれかに記載の4,4'−[4−フルオロ−7−({4−[4−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)ブトキシ]フェニル}エチニル)−2−メチル−1H−インドール−1,3−ジイル]ジブタン酸の結晶、(7)〜(12)のいずれかに記載の4,4’−[2−メチル−7−({4−[4−(ペンタフルオロフェニル)ブトキシ]フェニル}エチニル)−1H−インドール−1,3−ジイル]ジブタン酸の結晶または(13)〜(18)のいずれかに記載の4,4’−[4−フルオロ−2−メチル−7−({4−[4−(2,3,4,6−テトラフルオロフェニル)ブトキシ]フェニル}エチニル)−1H−インドール−1,3−ジイル]ジブタン酸の結晶の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物におけるcysLT1/cysLT2受容体介在性疾患の予防および/または治療方法、
(28) cysLT1/cysLT2受容体介在性疾患の予防および/または治療のために使用される(1)〜(6)のいずれかに記載の4,4'−[4−フルオロ−7−({4−[4−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)ブトキシ]フェニル}エチニル)−2−メチル−1H−インドール−1,3−ジイル]ジブタン酸の結晶、(7)〜(12)のいずれかに記載の4,4’−[2−メチル−7−({4−[4−(ペンタフルオロフェニル)ブトキシ]フェニル}エチニル)−1H−インドール−1,3−ジイル]ジブタン酸の結晶または(13)〜(18)のいずれかに記載の4,4’−[4−フルオロ−2−メチル−7−({4−[4−(2,3,4,6−テトラフルオロフェニル)ブトキシ]フェニル}エチニル)−1H−インドール−1,3−ジイル]ジブタン酸の結晶、
(29) cysLT1/cysLT2受容体介在性疾患の予防および/または治療薬を製造するための(1)〜(6)のいずれかに記載の4,4'−[4−フルオロ−7−({4−[4−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)ブトキシ]フェニル}エチニル)−2−メチル−1H−インドール−1,3−ジイル]ジブタン酸の結晶、(7)〜(12)のいずれかに記載の4,4’−[2−メチル−7−({4−[4−(ペンタフルオロフェニル)ブトキシ]フェニル}エチニル)−1H−インドール−1,3−ジイル]ジブタン酸の結晶または(13)〜(18)のいずれかに記載の4,4’−[4−フルオロ−2−メチル−7−({4−[4−(2,3,4,6−テトラフルオロフェニル)ブトキシ]フェニル}エチニル)−1H−インドール−1,3−ジイル]ジブタン酸の結晶の使用、
(30) 4,4'−[4−フルオロ−7−({4−[4−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)ブトキシ]フェニル}エチニル)−2−メチル−1H−インドール−1,3−ジイル]ジブタン酸を、アセトンと水の混合溶媒に加える工程、ついで50〜60℃で2時間以上撹拌する工程、ついで沈殿物を形成するために混合物を冷却する工程を経て製造されることを特徴とする、(1)〜(6)のいずれかに記載の4,4'−[4−フルオロ−7−({4−[4−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)ブトキシ]フェニル}エチニル)−2−メチル−1H−インドール−1,3−ジイル]ジブタン酸の結晶、
(31) 4,4’−[2−メチル−7−({4−[4−(ペンタフルオロフェニル)ブトキシ]フェニル}エチニル)−1H−インドール−1,3−ジイル]ジブタン酸を、エタノールと水の混合溶媒に約70℃で溶解させる工程、ついで沈殿物を形成するために混合物を冷却する工程を経て製造されることを特徴とする、(7)〜(12)のいずれかに記載の4,4’−[2−メチル−7−({4−[4−(ペンタフルオロフェニル)ブトキシ]フェニル}エチニル)−1H−インドール−1,3−ジイル]ジブタン酸の結晶、
(32) 4,4’−[4−フルオロ−2−メチル−7−({4−[4−(2,3,4,6−テトラフルオロフェニル)ブトキシ]フェニル}エチニル)−1H−インドール−1,3−ジイル]ジブタン酸を、エタノールに約65℃で溶解させた後、この溶液を水に内温25℃以下で滴下する工程を経て製造されることを特徴とする、(13)〜(18)のいずれかに記載の4,4’−[4−フルオロ−2−メチル−7−({4−[4−(2,3,4,6−テトラフルオロフェニル)ブトキシ]フェニル}エチニル)−1H−インドール−1,3−ジイル]ジブタン酸の結晶、
(33) 4,4'−[4−フルオロ−7−({4−[4−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)ブトキシ]フェニル}エチニル)−2−メチル−1H−インドール−1,3−ジイル]ジブタン酸を、アセトンと水の混合溶媒に加える工程、ついで50〜60℃で2時間以上撹拌する工程、ついで沈殿物を形成するために混合物を冷却する工程を含むことを特徴とする、(1)〜(6)のいずれかに記載の4,4'−[4−フルオロ−7−({4−[4−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)ブトキシ]フェニル}エチニル)−2−メチル−1H−インドール−1,3−ジイル]ジブタン酸の結晶の製造方法、
(34) 4,4’−[2−メチル−7−({4−[4−(ペンタフルオロフェニル)ブトキシ]フェニル}エチニル)−1H−インドール−1,3−ジイル]ジブタン酸を、エタノールと水の混合溶媒に約70℃で溶解させる工程、ついで沈殿物を形成するために混合物を冷却する工程を含むことを特徴とする、(7)〜(12)のいずれかに記載の4,4’−[2−メチル−7−({4−[4−(ペンタフルオロフェニル)ブトキシ]フェニル}エチニル)−1H−インドール−1,3−ジイル]ジブタン酸の結晶の製造方法、および
(35) 4,4’−[4−フルオロ−2−メチル−7−({4−[4−(2,3,4,6−テトラフルオロフェニル)ブトキシ]フェニル}エチニル)−1H−インドール−1,3−ジイル]ジブタン酸を、エタノールに約65℃で溶解させた後、この溶液を水に内温25℃以下で滴下する工程を含むことを特徴とする、(13)〜(18)のいずれかに記載の4,4’−[4−フルオロ−2−メチル−7−({4−[4−(2,3,4,6−テトラフルオロフェニル)ブトキシ]フェニル}エチニル)−1H−インドール−1,3−ジイル]ジブタン酸の結晶の製造方法、
に関する。
本発明において、化合物IIは、以下の構造:
反応工程式1中、一般式(V)で示される化合物のクロロホルミル化反応は、例えば、ホルミル化剤(N,N−ジメチルホルムアミド、N−ホルミルピロリジン、N−ホルミルピペリジン、N−メチルホルムアニリド、N−ホルミルモルホリン、N−ホルミルジフェニルアミン、N−ホルミルジエチルアミン、N−ホルミルジイソプロピルアミン等)中、またはこれらホルミル化剤と有機溶媒(ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、o−ジクロロベンゼン、クロロホルム、塩化メチレン、二塩化エチレン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、アセトニトリル、ニトロメタン、ニトロエタン等)中、クロロ化剤(オキシ塩化リン、五塩化リン、塩化チオニル、三塩化リン等)を、0〜120℃で反応させることにより行なわれる。好ましくは、N,N−ジメチルホルムアミド中、オキシ塩化リンを約25℃で反応させることにより行われる。
化合物Iをアセトンと水の混合溶媒に加え、さらに種晶を加えて、50〜60℃で2時間以上撹拌する。その後、室温まで冷却する。
化合物IIをエタノールと水の混合溶媒に約70℃で溶解する。その後、室温まで冷却する。
化合物IのC型結晶、化合物IIのB型結晶または化合物IIIのC型結晶の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全である。
本発明の結晶形はcysLT1/cysLT2受容体に拮抗するため、例えば、気道収縮抑制薬、炎症細胞(例えば、好酸球、好中球、リンパ球、好塩基球等)の浸潤抑制薬、粘液分泌抑制薬、気道過敏性亢進抑制薬として有用である。
また、本発明の結晶形は、cysLT1/cysLT2受容体が関与する疾患、例えば、呼吸器疾患(例えば、喘息(気管支喘息、アスピリン喘息、運動誘発性喘息等)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肺気腫、慢性気管支炎、肺炎(間質性肺炎、好酸球性肺炎等)、重症急性呼吸器症候群(SARS)、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、無呼吸性症候群(睡眠時無呼吸症候群、アデノイド/扁桃肥大に伴う睡眠呼吸障害、アデノイド/扁桃肥大術後の睡眠呼吸障害等)、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎(急性副鼻腔炎、慢性副鼻腔炎、好酸球性副鼻腔炎等)、肺線維症、咳嗽(慢性咳嗽等、空咳等)等)の予防および/または治療薬や去痰薬、鎮咳薬として有用である。
塩基性非ステロイド抗炎症薬としては、例えば、塩酸チアラミド、塩酸チノリジン、エピリゾール、エモルファゾン等が挙げられる。
エチル 4−(7−ブロモ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)ブタノアート
(2−ブロモフェニル)ヒドラジン塩酸塩(14g)のエタノール溶液(60mL)に5−アセチルバレリン酸(9.0g)を加え、反応混合物を50℃で40分撹拌後、濃硫酸(6.0mL)を加え、16時間加熱還流した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルにて抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=8:1)にて精製することによって以下の物性値を有する標題化合物(15g)を得た。
TLC:Rf 0.54(ヘキサン:酢酸エチル=3:1);
1H−NMR(CDCl3):δ 1.23, 1.89-2.00, 2.31, 2.39, 2.72, 4.10, 6.95, 7.24, 7.43, 7.91。
ジエチル 4,4’−(7−ブロモ−2−メチル−1H−インドール−1,3−ジイル)ジブタノアート
実施例1で製造した化合物(18g)をジメチルスルホキシド(110mL)に溶解し、4−ブロモ酪酸エチル(76g)および炭酸セシウム(145g)を加え、反応混合物を50℃で16時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ W−prep 2XY(山善社製、カラム:メインカラム4L、インジェクトカラム3L;ヘキサン:酢酸エチル=9:1→4:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(24g)を得た。
TLC:Rf 0.31(ヘキサン:アセトン=17:3);
1H−NMR(CDCl3):δ 1.24, 1.26, 1.83-1.98, 1.98-2.12, 2.30, 2.36, 2.39, 2.73, 4.09-4.20, 4.47-4.52, 6.88, 7.26, 7.42。
ジエチル 4,4’−(7−{[4−(アセチルオキシ)フェニル]エチニル}−2−メチル−1H−インドール−1,3−ジイル)ジブタノアート
実施例2で製造した化合物(5.5g)および4−エチニルフェニル アセタート(3.8g)のアセトニトリル(25mL)溶液にアルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン(3.3mL)およびビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(320mg)を加え、室温で15時間撹拌した。この反応混合物を、セライト(登録商標)を通してろ過後、ろ液を濃縮し、得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ W−prep 2XY(山善社製、カラム:メインカラム3L、インジェクトカラム2L;ヘキサン:酢酸エチル=9:1→7:3)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(5.9g)を得た。
TLC:Rf 0.26(ヘキサン:酢酸エチル=3:1);
1H−NMR(CDCl3):δ 1.21, 1.24, 1.86-1.98, 2.10-2.22, 2.25-2.37, 2.75, 4.04-4.14, 4.59-4.65, 7.03, 7.11, 7.32, 7.50, 7.55。
ジエチル 4,4’−{7−[(4−ヒドロキシフェニル)エチニル]−2−メチル−1H−インドール−1,3−ジイル}ジブタノアート
実施例3で製造した化合物(5.9g)のエタノール(11mL)およびジメトキシエタン(11mL)溶液に炭酸カリウム(3.1g)を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ W−prep 2XY(山善社製、カラム:メインカラム2L、インジェクトカラムL;ヘキサン:酢酸エチル=9:1→6:4)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(4.8g)を得た。
TLC:Rf 0.29(ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
1H−NMR(CDCl3):δ 1.22, 1.26, 1.82-1.99, 2.05-2.21, 2.32, 2.36, 2.75, 4.04-4.14, 4.62, 5.39, 6.83, 7.01, 7.30, 7.42. 7.48。
4−(ペンタフルオロフェニル)ブタ−3−イン−1−オール
1−ブロモ−2,3,4,5,6−ペンタフルオロベンゼン(50g)のトリエチルアミン(200mL)溶液に3−ブチン−1−オール(15g)、トリフェニルホスフィン(2.7g)、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム(3.6g)およびヨウ化銅(I)(1.9g)を加え、80℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、t−ブチルメチルエーテル(500mL)を加え、0℃で30分間撹拌した。反応混合物を、セライト(登録商標)を通してろ過後、ろ液を濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=95:5→65:35)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(43g)を得た。
TLC:Rf 0.28(ヘキサン:酢酸エチル=4:1);
1H−NMR(CDCl3):δ 1.81, 2.78, 3.86。
4−(ペンタフルオロフェニル)ブタン−1−オール
実施例5で製造した化合物(43g)のエタノール(430mL)溶液に10%パラジウム炭素(50%含水品、4.3g)を加え、反応系中をアルゴンで置換した後に水素雰囲気下室温で6時間撹拌した。10%パラジウム炭素(50%含水品、4.3g)を追加し、水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応混合物を、セライト(登録商標)を通してろ過後、ろ液を濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物(41g)を得た。
TLC:Rf 0.31(ヘキサン:酢酸エチル=4:1);
1H−NMR(CDCl3):δ 1.20-1.38, 1.52-1.76, 2.74, 3.68。
4−(ペンタフルオロフェニル)ブチル 4−メチルベンゼンスルホナート
実施例6で製造した化合物(40g)のトルエン(330mL)溶液にトリエチルアミン(46mL)を加え0℃で撹拌した。p−トルエンスルホニルクロリド(41g)およびトリメチルアミン塩酸塩(1.6g)を加え、0℃で2時間撹拌後、室温で20時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、N,N−ジメチルエタン−1,2−ジアミン(7.3g)を加え15分間撹拌した。反応液に水を加え、2N塩酸で水層を酸性にした後、有機層を分取した。水層をトルエンで抽出し、併せた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去した。固体成分をヘキサン−酢酸エチル(10:1)で洗浄し、以下の物性値を有する標題化合物(52g)を得た。
TLC:Rf 0.48(ヘキサン:酢酸エチル=5:1);
1H−NMR(CDCl3):δ 1.55-1.77, 2.45, 2.66, 4.05, 7.35, 7.78。
ジエチル 4,4’−[2−メチル−7−({4−[4−(ペンタフルオロフェニル)ブトキシ]フェニル}エチニル)−1H−インドール−1,3−ジイル]ジブタノアート
実施例4で製造した化合物(180mg)および実施例7で製造した化合物(150mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(1.0mL)溶液に炭酸セシウム(220mg)を加え、室温で10時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水,飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。中圧分取液体クロマトグラフ W−prep 2XY(山善社製、カラム:メインカラムM、インジェクトカラムS;ヘキサン:酢酸エチル=9:1→8:2)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(160mg)を得た。
TLC:Rf 0.52(ヘキサン:酢酸エチル=3:1);
1H−NMR(CDCl3):δ 1.19-1.26, 1.71-2.00, 2.05-2.10, 2.25-2.40, 2.68-2.85, 3.99-4.18, 4.62, 6.87, 7.01, 7.31, 7.42-7.52。
4,4’−[2−メチル−7−({4−[4−(ペンタフルオロフェニル)ブトキシ]フェニル}エチニル)−1H−インドール−1,3−ジイル]ジブタン酸(化合物II)
TLC:Rf 0.40(塩化メチレン:メタノール=9:1);
1H−NMR(DMSO-D6):δ 1.63-1.82, 1.87-2.02, 2.14-2.24, 2.33, 2.67, 2.76, 4.03, 4.54, 6.94-7.03, 7.22, 7.44-7.54, 12.08。
4,4’−[4−フルオロ−2−メチル−7−({4−[4−(ペンタフルオロフェニル)ブトキシ]フェニル}エチニル)−1H−インドール−1,3−ジイル]ジブタン酸
TLC:Rf 0.43(塩化メチレン:メタノール=9:1);
1H−NMR(DMSO-D6):δ 1.64-1.84, 1.88-2.02, 2.14-2.23, 2.33, 2.68-2.82, 4.02, 4.49-4.59, 6.76, 6.97, 7.19, 7.47, 12.08。
(2−ブロモフェニル)ヒドラジン塩酸塩の代わりに、上記(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)ヒドラジンを用い、実施例7で製造した化合物の代わりに、相当するスルホナートを用いて、実施例1→実施例2→実施例3→実施例4→実施例8→実施例9と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
4,4'−[4−フルオロ−7−({4−[4−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)ブトキシ]フェニル}エチニル)−2−メチル−1H−インドール−1,3−ジイル]ジブタン酸(化合物I)
TLC:Rf 0.58(塩化メチレン:メタノール=9:1);
1H−NMR(DMSO-D6):δ 1.59-1.85, 1.87-2.05, 2.10-2.26, 2.32, 2.59-2.82, 4.05, 4.48-4.63, 6.76, 6.91-7.06, 7.08-7.16, 7.20, 7.48, 12.08。
4,4’−[4−フルオロ−2−メチル−7−({4−[4−(2,3,4,6−テトラフルオロフェニル)ブトキシ]フェニル}エチニル)−1H−インドール−1,3−ジイル]ジブタン酸(化合物III)
TLC:Rf 0.57(塩化メチレン:メタノール=9:1);
1H−NMR(DMSO-D6):δ 1.61-1.83, 1.87-2.02, 2.13-2.23, 2.32, 2.64-2.79, 4.02, 4.49-4.61, 6.76, 6.97, 7.20, 7.38-7.58, 12.08。
4,4’−[4−フルオロ−7−({4−[4−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)ブトキシ]フェニル}エチニル)−2−メチル−1H−インドール−1,3−ジイル]ジブタン酸(化合物I)のB型結晶
実施例10(1)で製造した化合物(500mg)をトルエン(300mL)に80℃で溶解した。この溶液をn−ヘプタン(150mL)に50℃以下で滴下した。0℃まで冷却後、結晶をろ別し、減圧乾燥させることで、標題の結晶(490mg)を得た。
下記の条件で測定した該結晶の粉末X線回析スペクトルを図1に、示差走査熱量測定(DSC)のチャートを図2にそれぞれ示す。
(1)粉末X線回折スペクトル
装置:BRUKER axs製 D8 DISCOVER with GADDS、ターゲット:Cu、電圧:40kV、電流:40mA。
概結晶は、Cu−Kα線を使用して得られる粉末X線回折スペクトルにおいて、以下の表1で示される回折角(2θ)および相対強度のデータによって特徴づけられる。
装置:メトラー・トレド製 DSC822e 示差走査熱量分析装置、試料量:1.14mg、試料セル:アルミパン40μL、窒素ガス流量:40ml/min、昇温速度:5℃/min(25〜300℃)。
化合物IのB型結晶は、127℃で第一の吸熱ピークを示し、ついで146℃で第二の吸熱ピークを示し、ついで157℃で第三の吸熱ピークを示す。127℃におけるピークは、B型結晶の融解に対応する。146℃および157℃におけるピークは、それぞれA型結晶およびC型結晶の融解に対応する。
4,4’−[4−フルオロ−7−({4−[4−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)ブトキシ]フェニル}エチニル)−2−メチル−1H−インドール−1,3−ジイル]ジブタン酸(化合物I)のC型結晶
実施例10(1)で製造した化合物(30mg)にアセトン(0.3mL)および水(0.3mL)の混合溶媒を加えた。70℃まで昇温し、70℃で15時間撹拌した。続いて、25℃まで降温し、25 ℃で3時間撹拌した。結晶をろ別し、減圧乾燥させることで、標題の結晶(29mg)を得た。
下記の条件で測定した該結晶の粉末X線回析スペクトルを図3に、示差走査熱量測定(DSC)のチャートを図4にそれぞれ示す。
(1)粉末X線回折スペクトル
装置:BRUKER axs製 D8 DISCOVER with GADDS、ターゲット:Cu、電圧:40kV、電流:40mA。
概結晶は、Cu−Kα線を使用して得られる粉末X線回折スペクトルにおいて、以下の表2で示される回折角(2θ)および相対強度のデータによって特徴づけられる。
装置:メトラー・トレド製 DSC822e 示差走査熱量分析装置、試料量:7.67mg、試料セル:アルミパン40μL、窒素ガス流量:40ml/min、昇温速度:5℃/min(25〜300℃)。
化合物IのC型結晶は、157℃でC型結晶の融解に対応する吸熱ピークを示す。
4,4’−[4−フルオロ−7−({4−[4−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)ブトキシ]フェニル}エチニル)−2−メチル−1H−インドール−1,3−ジイル]ジブタン酸(化合物I)のC型結晶
実施例12で示される4,4’−[4−フルオロ−7−({4−[4−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)ブトキシ]フェニル}エチニル)−2−メチル−1H−インドール−1,3−ジイル]ジブタン酸のC型結晶は、以下の方法でも製造することができる。
実施例10(1)で製造した化合物(10g)をアセトン(80mL)および水(8mL)の混合溶媒に室温で加えた。水(30mL)を加え、種晶10mg加えた。続いて水(12mL)を加え、55℃で2時間30分撹拌した後、室温まで冷却した。室温で30分間撹拌した後、結晶をろ別し、減圧乾燥させることで、標題の結晶(9.68g)を得た。
4,4’−[2−メチル−7−({4−[4−(ペンタフルオロフェニル)ブトキシ]フェニル}エチニル)−1H−インドール−1,3−ジイル]ジブタン酸(化合物II)のB型結晶
実施例9で製造した化合物(93.8g)をエタノール(1.23L)および水(308mL)の混合溶媒に72℃で溶解した。熱時濾過を行いエタノール(27mL)および水(68mL)の混合溶媒で洗いこみ、放冷した。内温22℃まで冷却後、結晶をろ別し、減圧乾燥させることで、標題の結晶(91.2g)を得た。
下記の条件で測定した該結晶の粉末X線回析スペクトルを図5に、示差走査熱量測定(DSC)のチャートを図6にそれぞれ示す。
(1)粉末X線回折スペクトル
装置:BRUKER axs製 D8 DISCOVER with GADDS、ターゲット:Cu、電圧:40kV、電流:40mA。
概結晶は、Cu−Kα線を使用して得られる粉末X線回折スペクトルにおいて、以下の表3で示される回折角(2θ)および相対強度のデータによって特徴づけられる。
装置:メトラー・トレド製 DSC822e 示差走査熱量分析装置、試料量:3.27mg、試料セル:アルミパン40μL、窒素ガス流量:40ml/min、昇温速度:5℃/min(25〜300℃)。
化合物IIのB型結晶は、146℃でB型結晶の融解に対応する吸熱ピークを示す。
4,4’−[4−フルオロ−2−メチル−7−({4−[4−(2,3,4,6−テトラフルオロフェニル)ブトキシ]フェニル}エチニル)−1H−インドール−1,3−ジイル]ジブタン酸(化合物III)のB型結晶
実施例10(2)で製造した化合物(50mg)を2-プロパノール(0.8mL)および水(0.2mL)の混合溶媒に80℃で溶解した。0℃まで冷却後、結晶をろ別し、減圧乾燥させることで、標題の結晶(24mg)を得た。
下記の条件で測定した該結晶の粉末X線回析スペクトルを図7に、示差走査熱量測定(DSC)のチャートを図8にそれぞれ示す。
(1)粉末X線回折スペクトル
装置:BRUKER axs製 D8 DISCOVER with GADDS、ターゲット:Cu、電圧:40kV、電流:40mA。
概結晶は、Cu−Kα線を使用して得られる粉末X線回折スペクトルにおいて、以下の表4で示される回折角(2θ)および相対強度のデータによって特徴づけられる。
装置:メトラー・トレド製 DSC822e 示差走査熱量分析装置、試料量:1.10mg、試料セル:アルミパン40μL、窒素ガス流量:40ml/min、昇温速度:5℃/min(25〜300℃)。
化合物IIIのB型結晶は、144℃で第一の吸熱ピークを示し、ついで164℃で第二の吸熱ピークを示す。144℃におけるピークは、B型結晶の融解に対応する。164℃におけるピークは、A型結晶の融解に対応する。
4,4’−[4−フルオロ−2−メチル−7−({4−[4−(2,3,4,6−テトラフルオロフェニル)ブトキシ]フェニル}エチニル)−1H−インドール−1,3−ジイル]ジブタン酸(化合物III)のC型結晶
実施例10(2)で製造した化合物(500mg)をエタノール(15mL)に65℃で溶解し、この溶液を水(7.5mL)に内温25℃以下で滴下した。結晶をろ別し、減圧乾燥させることで、標題の結晶(475mg)を得た。
下記の条件で測定した該結晶の粉末X線回析スペクトルを図9に、示差走査熱量測定(DSC)のチャートを図10にそれぞれ示す。
(1)粉末X線回折スペクトル
装置:BRUKER axs製 D8 DISCOVER with GADDS、ターゲット:Cu、電圧:40kV、電流:40mA。
概結晶は、Cu−Kα線を使用して得られる粉末X線回折スペクトルにおいて、以下の表5で示される回折角(2θ)および相対強度のデータによって特徴づけられる。
装置:メトラー・トレド製 DSC822e 示差走査熱量分析装置、試料量:3.28mg、試料セル:アルミパン40μL、窒素ガス流量:40ml/min、昇温速度:5℃/min(25〜300℃)。
化合物IIIのC型結晶は、152℃でC型結晶の融解に対応する吸熱ピークを示す。
4,4’−[4−フルオロ−7−({4−[4−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)ブトキシ]フェニル}エチニル)−2−メチル−1H−インドール−1,3−ジイル]ジブタン酸(化合物I)のA型結晶
実施例10(1)で製造した化合物(30mg)をt−ブチルメチルエーテル(2.4mL)に60℃で溶解し、室温まで冷却した。結晶をろ別し、減圧乾燥させることで、標題化合物(24mg)を得た。
下記の条件で測定した該結晶の粉末X線回析スペクトルを図11に、示差走査熱量測定(DSC)のチャートを図12にそれぞれ示す。
(1)粉末X線回折スペクトル
装置:BRUKER axs製 D8 DISCOVER with GADDS、ターゲット:Cu、電圧:40kV、電流:40mA。
(2)示差走査熱量測定(DSC)
装置:メトラー・トレド製 DSC822e 示差走査熱量分析装置、試料量:3.30mg、試料セル:アルミパン40μL、窒素ガス流量:40ml/min、昇温速度:5℃/min(25〜300℃)。
化合物IのA型結晶は、146℃でA型結晶の融解に対応する吸熱ピークを示す。
4,4’−[2−メチル−7−({4−[4−(ペンタフルオロフェニル)ブトキシ]フェニル}エチニル)−1H−インドール−1,3−ジイル]ジブタン酸(化合物II)のA型結晶
実施例9で製造した化合物(50mg)をt−ブチルメチルエーテル(1.5mL)に50℃で溶解した。この溶液に室温下n−ヘプタン(0.75mL)を加えた後、30分間放置した。結晶をろ別し、減圧乾燥させることで、標題化合物(39mg)を得た。
下記の条件で測定した該結晶の粉末X線回析スペクトルを図13に、示差走査熱量測定(DSC)のチャートを図14にそれぞれ示す。
(1)粉末X線回折スペクトル
装置:BRUKER axs製 D8 DISCOVER with GADDS、ターゲット:Cu、電圧:40kV、電流:40mA。
(2)示差走査熱量測定(DSC)
装置:メトラー・トレド製 DSC822e 示差走査熱量分析装置、試料量:1.37mg、試料セル:アルミパン40μL、窒素ガス流量:40ml/min、昇温速度:5℃/min(25〜300℃)。
化合物IIのA型結晶は、143℃でA型結晶の融解に対応する吸熱ピークを示す。
4,4’−[4−フルオロ−2−メチル−7−({4−[4−(2,3,4,6−テトラフルオロフェニル)ブトキシ]フェニル}エチニル)−1H−インドール−1,3−ジイル]ジブタン酸(化合物III)のA型結晶
実施例10(2)で製造した化合物(50mg)を酢酸エチル(1.4mL)に70℃で溶解し、この溶液に室温下n−ヘプタン(0.68mL)を加えた後、0℃まで冷却した。結晶をろ別し、減圧乾燥させることで、標題化合物(39mg)を得た。
下記の条件で測定した該結晶の粉末X線回析スペクトルを図15に、示差走査熱量測定(DSC)のチャートを図16にそれぞれ示す。
(1)粉末X線回折スペクトル
装置:BRUKER axs製 D8 DISCOVER with GADDS、ターゲット:Cu、電圧:40kV、電流:40mA。
(2)示差走査熱量測定(DSC)
装置:メトラー・トレド製 DSC822e 示差走査熱量分析装置、試料量:4.70mg、試料セル:アルミパン40μL、窒素ガス流量:40ml/min、昇温速度:5℃/min(25〜300℃)。
化合物IIIのA型結晶は、164℃でA型結晶の融解に対応する吸熱ピークを示す。
本発明の結晶形の効果は、以下の実験によって証明することができる。以下に実験方法を示すが、これに限定されるものではない。
ヒトcysLT1受容体の発現細胞(CHO)を、96穴プレート1穴あたり0.4×105個ずつ播種し、F-12培地を用いて、37℃にて5%CO2下で24時間培養した。細胞は、7.5μM Fura2−AM、20mM HEPES(2−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル]エタンスルホン酸)および2.5mM プロベネシドを含む培地中で、37℃で約60分間インキュベーションした。Fura2−AMを取り込ませた細胞はアッセイバッファー(20mM HEPESを含むハンクス緩衝液)で一回洗浄し、FDSS2000(浜松ホトニクス)でLTD4による細胞内カルシウム流入を測定した。本発明の結晶形はLTD4刺激30分前に処置し、100nMのLTD4で誘発される反応を150秒間経時的に測定した。本発明の結晶形の受容体拮抗作用は、LTD4刺激150秒後までの最大値の蛍光強度で評価し、各化合物について50%阻害濃度(IC50)を算出した。
ヒトcysLT2受容体の発現細胞(HEK293)を、96穴プレート1穴当たり1×105個ずつ播種し、DMEM(ダルベッコ改変イーグル培地)を用いて、37℃にて5%CO2下で24時間培養した。細胞は、7.5μM Fura2−AM、20mM HEPES(2−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル]エタンスルホン酸)および2.5mM プロベネシドを含む培地中、37℃で約60分間インキュベーションした。Fura2−AMを取り込ませた細胞はアッセイバッファー(20mM HEPESを含むハンクス緩衝液)で一回洗浄し、FDSS2000(浜松ホトニクス)でLTD4による細胞内カルシウム流入を測定した。本発明の結晶形はLTD4刺激30分前に処置し、100nMのLTD4で誘発される反応を150秒間経時的に測定した。本発明の結晶形の受容体拮抗活性は、LTD4刺激150秒後までの最大値の蛍光強度で評価し、各化合物について50%阻害濃度(IC50)を算出した。
モルモットをペントバルビタールナトリウム(75mg/kg、i.p.)にて麻酔し、切開して気管にポリエチレン細管を挿入した。LTD4を投与するために、頸静脈にカテーテルを挿入した。気管に挿入したカニューレの片側は定量式人工呼吸装置に接続し、換気量5mL、換気回数70回/分で人工呼吸した。気道収縮反応はLTD4を静脈内投与することにより誘発し、コンツェットレスラー(Konzett&Rossler)法により、気道抵抗を測定した。気道収縮反応はLTD4誘発10分後まで測定し、気管を完全に閉塞して得られる最大通気圧を100%として、経時的に気道収縮率を算出した。なお、本発明の結晶形は、LTD4誘発1、2、4、8、12、18、24、36および48時間前に経口投与した。本実施例においては、気道収縮の抑制率が95%を超えるものを、完全に抑制したものと評価した。LTD4誘発2および24時間前に経口投与した結果について、表6および7に示した。
化合物I、化合物IIおよび化合物IIIの各結晶形の熱力学的安定性を示差走査熱量測定(DSC)により分析した。その結果、本発明の結晶形が、熱力学的安定性に優れた結晶形であることが明らかとなった。
化合物I、化合物IIおよび化合物IIIの各結晶形をそれぞれ約5mgずつ秤量し密封して、25℃±2℃の条件下、D65ランプにより総照度として120万lx・h以上、および総近紫外放射エネルギーとして200W・h/m2以上に保存した。
その結果、本発明の結晶形が、光安定性に優れた結晶形であることが明らかとなった。
本発明の実施に用いられる製剤例を以下に示す。
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に10mgの活性成分を含有する錠剤1万錠を得た。
・4,4’−[2−メチル−7−({4−[4−(ペンタフルオロフェニル)ブトキシ]フェニル}エチニル)−1H−インドール−1,3−ジイル]ジブタン酸(100g)のB晶;
・カルボキシメチルセルロースカルシウム(崩壊剤)(20g);
・ステアリン酸マグネシウム(潤滑剤)(10g);
・微結晶セルロース(870g)。
以下の各成分を常法により混合した後、除塵フィルターでろ過し、5mlずつアンプルに充填し、オートクレーブで加熱滅菌して、1アンプル中20mgの活性成分を含有するアンプル1万本を得た。
・4,4’−[2−メチル−7−({4−[4−(ペンタフルオロフェニル)ブトキシ]フェニル}エチニル)−1H−インドール−1,3−ジイル]ジブタン酸(200g)のB晶;
・マンニトール(2kg);
・蒸留水(50L)。
Claims (15)
- 粉末X線回折スペクトルにおいて、少なくとも約7.29、10.24、12.15、17.95および18.44度2θにピークを有する、4,4'−[4−フルオロ−7−({4−[4−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)ブトキシ]フェニル}エチニル)−2−メチル−1H−インドール−1,3−ジイル]ジブタン酸の結晶。
- 粉末X線回折スペクトルにおいて、約6.41、7.29、9.22、10.03、10.24、12.15、12.59、13.36、13.88、14.15、14.44、16.60、17.33、17.95、18.44、18.86、19.27、20.23、21.10、21.85、22.26、23.11、23.63および24.38度2θにピークを有する、請求項1記載の4,4'−[4−フルオロ−7−({4−[4−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)ブトキシ]フェニル}エチニル)−2−メチル−1H−インドール−1,3−ジイル]ジブタン酸の結晶。
- 図3に示される粉末X線回折スペクトルチャートを特徴とする請求項2記載の4,4'−[4−フルオロ−7−({4−[4−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)ブトキシ]フェニル}エチニル)−2−メチル−1H−インドール−1,3−ジイル]ジブタン酸の結晶。
- 図4に示される示差走査熱量測定チャートを特徴とし、粉末X線回折スペクトルにおいて、少なくとも約7.29、10.24、12.15、17.95および18.44度2θにピークを有する、4,4'−[4−フルオロ−7−({4−[4−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)ブトキシ]フェニル}エチニル)−2−メチル−1H−インドール−1,3−ジイル]ジブタン酸の結晶。
- 粉末X線回折スペクトルにおいて、少なくとも約5.12、10.16、10.51、14.90および20.42度2θにピークを有する、4,4’−[2−メチル−7−({4−[4−(ペンタフルオロフェニル)ブトキシ]フェニル}エチニル)−1H−インドール−1,3−ジイル]ジブタン酸の結晶。
- 粉末X線回折スペクトルにおいて、約5.12、8.94、9.22、10.16、10.51、12.07、13.07、13.62、14.37、14.90、15.35、16.05、16.92、17.52、17.86、18.61、19.58、19.92、20.42、21.19、21.71、22.03、22.39、23.74および24.24度2θにピークを有する、請求項5記載の4,4’−[2−メチル−7−({4−[4−(ペンタフルオロフェニル)ブトキシ]フェニル}エチニル)−1H−インドール−1,3−ジイル]ジブタン酸の結晶。
- 図5に示される粉末X線回折スペクトルチャートを特徴とする請求項6記載の4,4’−[2−メチル−7−({4−[4−(ペンタフルオロフェニル)ブトキシ]フェニル}エチニル)−1H−インドール−1,3−ジイル]ジブタン酸の結晶。
- 図6に示される示差走査熱量測定チャートを特徴とし、粉末X線回折スペクトルにおいて、少なくとも約5.12、10.16、10.51、14.90および20.42度2θにピークを有する、4,4’−[2−メチル−7−({4−[4−(ペンタフルオロフェニル)ブトキシ]フェニル}エチニル)−1H−インドール−1,3−ジイル]ジブタン酸の結晶。
- 粉末X線回折スペクトルにおいて、少なくとも約5.25、12.16、15.08、17.07および21.44度2θにピークを有する、4,4’−[4−フルオロ−2−メチル−7−({4−[4−(2,3,4,6−テトラフルオロフェニル)ブトキシ]フェニル}エチニル)−1H−インドール−1,3−ジイル]ジブタン酸の結晶。
- 粉末X線回折スペクトルにおいて、約5.25、8.12、8.92、10.45、11.19、12.16、13.12、13.51、14.54、15.08、15.65、16.25、17.07、17.80、18.61、19.59、20.21、20.75、21.44、22.23、22.53、23.29および24.41度2θにピークを有する、請求項9記載の4,4’−[4−フルオロ−2−メチル−7−({4−[4−(2,3,4,6−テトラフルオロフェニル)ブトキシ]フェニル}エチニル)−1H−インドール−1,3−ジイル]ジブタン酸の結晶。
- 図9に示される粉末X線回折スペクトルチャートを特徴とする請求項10記載の4,4’−[4−フルオロ−2−メチル−7−({4−[4−(2,3,4,6−テトラフルオロフェニル)ブトキシ]フェニル}エチニル)−1H−インドール−1,3−ジイル]ジブタン酸の結晶。
- 図10に示される示差走査熱量測定チャートを特徴とし、粉末X線回折スペクトルにおいて、少なくとも約5.25、12.16、15.08、17.07および21.44度2θにピークを有する、4,4’−[4−フルオロ−2−メチル−7−({4−[4−(2,3,4,6−テトラフルオロフェニル)ブトキシ]フェニル}エチニル)−1H−インドール−1,3−ジイル]ジブタン酸の結晶。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の4,4'−[4−フルオロ−7−({4−[4−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)ブトキシ]フェニル}エチニル)−2−メチル−1H−インドール−1,3−ジイル]ジブタン酸の結晶を有効成分として含有してなる医薬組成物。
- 請求項5〜8のいずれか1項に記載の4,4’−[2−メチル−7−({4−[4−(ペンタフルオロフェニル)ブトキシ]フェニル}エチニル)−1H−インドール−1,3−ジイル]ジブタン酸の結晶を有効成分として含有してなる医薬組成物。
- 請求項9〜12のいずれか1項に記載の4,4’−[4−フルオロ−2−メチル−7−({4−[4−(2,3,4,6−テトラフルオロフェニル)ブトキシ]フェニル}エチニル)−1H−インドール−1,3−ジイル]ジブタン酸の結晶を有効成分として含有してなる医薬組成物。
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