CN103080085A - 4,4’-[4-氟-7-({4-[4-(3-氟-2-甲基苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-2-甲基-1h-吲哚-1,3-二基]二丁酸、4,4’-[2-甲基-7-({4-[4-(五氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1h-吲哚-1,3-二基]二丁酸及4,4’-[4-氟-2-甲基-7 - Google Patents

4,4’-[4-氟-7-({4-[4-(3-氟-2-甲基苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-2-甲基-1h-吲哚-1,3-二基]二丁酸、4,4’-[2-甲基-7-({4-[4-(五氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1h-吲哚-1,3-二基]二丁酸及4,4’-[4-氟-2-甲基-7 Download PDF

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Abstract

本发明提供本说明书所示的化合物I的C型结晶、化合物II的B型结晶和化合物III的C型结晶。

Description

4,4’-[4-氟-7-({4-[4-(3-氟-2-甲基苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-2-甲基-1H-吲哚-1,3-二基]二丁酸、4,4’-[2-甲基-7-({4-[4-(五氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1H-吲哚-1,3-二基]二丁酸及4,4’-[4-氟-2-甲基-7
技术领域
本发明涉及4，4’-[4-氟-7-({4-[4-(3-氟-2-甲基苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-2-甲基-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸(以下有时略记为化合物I。)、4，4’-[2-甲基-7-({4-[4-(五氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸(以下有时略记为化合物II。)及4，4’-[4-氟-2-甲基-7-({4-[4-(2，3，4，6-四氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸(以下有时略记为化合物III。)的新晶型。 
背景技术
支气管哮喘是由于气道的收缩或炎症、气管变得狭窄，显示发作性咳嗽、喘鸣及呼吸困难的病态。作为其治疗剂，使用具有强有力的抗炎作用的吸入性类固醇、作为支气管扩张药的β兴奋剂或茶碱、抑制化学递质的作用的药剂等。 
作为从与支气管哮喘有关的肥大细胞或炎症细胞中游离的化学递质，已知组胺、白三烯、前列腺素等。白三烯(LT)中，LTC4、LTD4 及LTE4所代表的半胱氨酰白三烯(以下称作cysLTs。)与组胺相比，具有约强1000倍的气道收缩作用。而且，cysLTs会促进诱发以炎症细胞浸润为主体的气道炎症、气道高反应性的亢进及促进气管的粘液分泌，与支气管哮喘的基本病态密切相关。 
cysLTs是作为花生四烯酸的5-脂氧合酶代谢产物的生物体内的生理活性物质。cysLTs至少存在2种受体，在此之前已经克隆了cysLT1 受体和cysLT2受体(Nature，399，789-793，1999、J.Biol.Chem.，275， 30531-30536，2000)。cysLT1受体主要在气管平滑肌中表达，与支气管哮喘的发病密切相关(Am.J.Respir.Crit.CareMed.，163，226-233，2001)。另一方面，有报告指出cysLT2受体与cysLT1受体同样地以LTC4、LTD4及LTE4为配体，在支气管平滑肌中表达(J.Biol.Chem.，275，30531-30536，2000、Am.J.Respir.Crit.CareMed.，164，2098-2101，2001)。 
普仑司特水合物、孟鲁司特钠及扎鲁司特是目前市售的白三烯受体拮抗剂，作为口服支气管哮喘治疗剂及/或口服过敏性鼻炎治疗剂使用。 
但是，已知这些白三烯受体拮抗剂相比较于重症、对轻症及中等症 状的支气管哮喘更为奏效，另外在轻症及中等症状中也存在未充分显示药剂的有效性的非奏效例，因而期待具有更高活性的药剂。 
用于达成目的的方法之一为提高药剂的白三烯受体拮抗活性。目前市售的3化合物均为cysLT1拮抗剂，作为提高拮抗活性的方法认为有进一步提高cysLT1拮抗作用的方法和兼具cysLT2拮抗作用的方法。 
然而，哮喘治疗剂由于有必要习惯性地进行服用，因而期待服药方便的口服剂。另外，即便是口服剂，服药次数少的药剂作为便利性高者是优选的。即，期待药效持续长的口服哮喘治疗剂。在口服剂的开发中，提高药效的持续性是极为重要的课题。 
但是，特别是口服剂中，即便该化合物的拮抗活性很强，由于化合物本身不稳定、向目标脏器的移动差、代谢·排泄快，因而无法简单地达成获得长时间持续强有力效果的化合物。 
专利文献1记载了通式(A)所示的化合物具有cysLT2受体拮抗作用，但是，该专利文献中虽然记载了各种稠环化合物，但就具体是哪个环与药效的持续性有关而言，并无记载。 
(式中，R1A及R2A各自独立地表示可被保护的酸性基团、DA及EA各自独立地表示结合键或主链的原子数1～8的间隔基团、R3A表示取代基、环AA表示可进一步具有取代基的环状基团、环BA表示可进一步具有取代基的环状基团、YA及ZA各自独立地表示碳原子或氮原子， 
【化3】 
Figure BPA00001673514100041
表示单键或双键(但YA及/或ZA表示氮原子时，该键表示单键。))。 
专利文献2中记载了通式(B)所示的化合物具有强有力的白三烯受体拮抗作用、同时具有优异的口服活性， 
Figure BPA00001673514100042
(式中，R11B及R12B各自独立地表示取代基，选自R51B、R52B 及R53B中的2个基团各自独立地表示具有可被保护的酸性基团的基团，R51B、R52B及R53B中剩余的1个基团表示氢原子或取代基，R3B表示 
Figure BPA00001673514100043
(基团中，VB及WB各自独立地表示结合键或主链原子数1～8的间隔基团，环AB及环BB各自独立地表示可具有取代基的环状基团。)等，mB表示0或1～4的整数，nB表示0或1～2的整数，pB表示0或1， 
【化6】 
Figure BPA00001673514100051
表示单键或双键。但mB与pB之和为4以下的整数。基团的说明摘录了必要的部分。)。但是，该专利文献虽然对各种取代基的种类进行了列举，但就该取代基的种类及/或取代位置所带来的效果而言，并无记载。特别是，对于在用于维持强有力的口服活性的同时、提高药效的持续性的技术而言，一概没有涉及。另外，专利文献2中，VB表示三键的实施例化合物仅为实施例101所记载的4-(1-(羧基甲基)-7-{[2-羟基-4-(4-苯氧基丁氧基)苯基】乙炔基}-1H-吲哚-3-基)丁酸。 
另外，日本特开2010-168359(以下有时略记为专利文献3。)中，化合物I、化合物II及化合物III分别记载于实施例14(2)、9及14(3)。 
【现有技术文献】 
【专利文献】 
【专利文献1】国际公开第2005/021518号小册子 
【专利文献2】国际公开第2006/090817号小册子 
【专利文献3】日本特开2010-168359号公报 
发明内容
发明欲解决的技术问题 
期待具有强有力的口服活性、且其效果长时间持续的cysLT1/cysLT2受体拮抗剂。 
另外，已知结晶性化合物有存在多晶型的可能性。存在多晶型的化合物由于随晶型的不同，溶解度、溶解速度或相对于热、光、湿度等的稳定性等不同，因而在医疗药品的制造中，选择最适于其适应疾病或剂型的原料药的晶型是非常重要的课题。 
最近，有在市售品的某些批次中确认了新的多晶型的存在、因此导致制造中止的例子。因而，从开发的最初有必要探索向其他多晶型转移 的可能性极低的最稳定结晶、以其稳定供给为目标。 
用于解决技术问题的方法 
本发明人等鉴于上述课题，对化合物I、化合物II或化合物III的多晶型进行了深入研究。 
例如，对于化合物I而言，在改变溶剂的组合或温度等、探讨各种结晶化条件时，所得结晶的多数为上述专利文献3所记载的A型结晶，但除此之外确认了新的B型结晶、发现在化合物I中存在多晶型。进一步加以研究的结果为，从B型结晶的示差扫描热量测定(DSC)中发现了新的C型结晶。 
本发明人等对化合物I的多晶型进行了各种评价，结果发现C型结晶的热力学稳定性、光稳定性、湿度稳定性优异，将该C型结晶定义为化合物I的最稳定结晶。但是，化合物I作为C型结晶获得的频率在所有多晶型筛选条件中，包含C型结晶者为0.8％(7/917)，仅有C型结晶者为0.3％(3/917)，非常低，在极有限的条件下仅获得C型结晶。另外，该条件作为能够大量且稳定地供给医疗药品的条件无法令人满意。 
因此，本发明人等为了解决上述问题进一步进行了深入研究，成功地、纯度良好地、大量地稳定获得可在有限条件下仅获得的作为化合物I的最稳定结晶的C型结晶。 
另外，对于化合物II及化合物III而言，也成功地、纯度良好地、大量地稳定获得了新的稳定结晶。 
即，本发明人等发现，全新发现的化合物I的C型结晶、化合物II的B型结晶或化合物III的C型结晶(以下有时将这些晶型略记为本发明的晶型。)相对于光及湿度的稳定性优异，而且热力学上稳定，因此在工业生产上稳定供给性优异。进而成功地、纯度良好地、大量地稳定获得了本发明的晶型。 
另外，本发明人等发现本发明的晶型是强有力地拮抗cysLT1/cysLT2受体、即便是口服给药其效果也长时间持续的化合物。即，发现本发明的晶型为有用的呼吸器疾病治疗药，完成了本发明。 
即，本发明涉及 
(1)一种4，4′-[4-氟-7-({4-[4-(3-氟-2-甲基苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-2-甲基-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸的结晶，其在粉末X射线衍射光谱中，至少在约7.29、10.24、12.15、17.95及18.44度2θ具有峰。 
(2)上述(1)所述的4，4′-[4-氟-7-({4-[4-(3-氟-2-甲基苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-2-甲基-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸的结晶，在粉末X射线衍射光谱中，在约6.41、7.29、9.22、10.03、10.24、12.15、12.59、13.36、13.88、14.15、14.44、16.60、17.33、17.95、18.44、18.86、19.27、20.23、21.10、21.85、22.26、23.11、23.63及24.38度2θ具有峰。 
(3)上述(2)所述的4，4′-[4-氟-7-({4-[4-(3-氟-2-甲基苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-2-甲基-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸的结晶，其以图3所示的粉末X射线衍射光谱图为特征。 
(4)一种4，4′-[4-氟-7-({4-[4-(3-氟-2-甲基苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-2-甲基-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸的结晶，其在示差扫描热量测定中在约157℃处具有吸热峰。 
(5)上述(4)所述的4，4′-[4-氟-7-({4-[4-(3-氟-2-甲基苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-2-甲基-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸的结晶，其以图4所示的示差扫描热量测定图为特征。 
(6)上述(1)所述的4，4′-[4-氟-7-({4-[4-(3-氟-2-甲基苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-2-甲基-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸的结晶，其在示差扫描热量测定中在约157℃处具有吸热峰。 
(7)一种4，4’-[2-甲基-7-({4-[4-(五氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸的结晶，其在粉末X射线衍射光谱中，至少在约5.12、10.16、10.51、14.90及20.42度2θ具有峰。 
(8)上述(7)所述的4，4’-[2-甲基-7-({4-[4-(五氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸的结晶，其在粉末X射线衍射光谱中，在约5.12、8.94、9.22、10.16、10.51、12.07、13.07、13.62、14.37、14.90、15.35、16.05、16.92、17.52、17.86、18.61、19.58、19.92、20.42、21.19、21.71、22.03、22.39、23.74及24.24度2θ具有峰。 
(9)上述(8)所述的4，4’-[2-甲基-7-({4-[4-(五氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸的结晶，其以图5所示的粉末X射线衍射光谱图为特征。 
(10)一种4，4’-[2-甲基-7-({4-[4-(五氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸的结晶，其在示差扫描热量测定中在约146℃处具有吸热峰。 
(11)上述(10)所述的4，4’-[2-甲基-7-({4-[4-(五氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸的结晶，其以图6所示的示差扫描热量测定图为特征。 
(12)上述(7)所述的4，4’-[2-甲基-7-({4-[4-(五氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸的结晶，其在示差扫描热量测定中在约146℃处具有吸热峰。 
(13)一种4，4’-[4-氟-2-甲基-7-({4-[4-(2，3，4，6-四氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸的结晶，其在粉末X射线衍射光谱中，至少在约5.25、12.16、15.08、17.07及21.44度2θ具有峰。 
(14)上述(13)所述的4，4’-[4-氟-2-甲基-7-({4-[4-(2，3，4，6-四氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸的结晶，在粉末X射线衍射光谱中，在约5.25、8.12、8.92、10.45、11.19、12.16、13.12、13.51、14.54、15.08、15.65、16.25、17.07、17.80、18.61、19.59、20.21、20.75、21.44、22.23、22.53、23.29及24.41度2θ具有峰。 
(15)上述(14)所述的4，4’-[4-氟-2-甲基-7-({4-[4-(2，3，4，6-四氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸的结晶，其以图9所示的粉末X射线衍射光谱图为特征。 
(16)一种4，4’-[4-氟-2-甲基-7-({4-[4-(2，3，4，6-四氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸的结晶，其在示差扫描热量测定中在约152℃处具有吸热峰。 
(17)上述(16)所述的4，4’-[4-氟-2-甲基-7-({4-[4-(2，3，4，6-四氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸的结晶，其以图10所示的示差扫描热量测定图为特征。 
(18)上述(13)所述的4，4’-[4-氟-2-甲基-7-({4-[4-(2，3，4，6-四氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸的结晶，其在示差扫描热量测定中在约152℃处具有吸热峰。 
(19)一种医药组合物，其含有上述(1)～(6)任一项所述的4，4′-[4-氟-7-({4-[4-(3-氟-2-甲基苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-2-甲基-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸的结晶作为有效成分。 
(20)一种医药组合物，其含有上述(7)～(12)任一项所述的4，4’-[2-甲基-7-({4-[4-(五氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸的结晶作为有效成分。 
(21)一种医药组合物，其含有上述(13)～(18)任一项所述的4，4’-[4-氟-2-甲基-7-({4-[4-(2，3，4，6-四氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸的结晶作为有效成分。 
(22)上述(19)～(21)所记载的组合物，其为cysLT1/cysLT2 受体拮抗剂。 
(23)上述(22)所记载的组合物，其为cysLT1/cysLT2受体介导性疾病的预防及/或治疗剂。 
(24)上述(23)所述的组合物，其中，cysLT1/cysLT2受体介导性疾病为呼吸器疾病。 
(25)上述(24)所述的组合物，其中，呼吸器疾病为哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺气肿、慢性支气管炎、肺炎、重症急性呼吸器综合征、急性呼吸窘迫综合征、过敏性鼻炎、鼻窦炎、肺纤维症或咳嗽。 
(26)一种药品，其为组合上述(1)～(6)任一项所述的4，4′-[4-氟-7-({4-[4-(3-氟-2-甲基苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-2-甲基-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸的结晶、上述(7)～(12)任一项所述的4，4’-[2-甲基-7-({4-[4-(五氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸的结晶或上述(13)～(18)任一项所述的4，4’-[4-氟-2-甲基-7-({4-[4-(2，3，4，6-四氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸的结晶与选自白三烯受体拮抗剂、甾体药物、抗组胺药、磷酸二酯酶抑制剂、弹性蛋白酶抑制剂、抗胆碱药、5-脂氧合酶抑制剂、前列腺素类、非甾体类抗 炎药、交感神经兴奋剂、血栓烷合成酶抑制剂及血栓烷受体拮抗剂中的1种以上而形成。 
(27)哺乳动物的cysLT1/cysLT2受体介导性疾病的预防及/或治疗方法，其特征在于，将上述(1)～(6)任一项所述的4，4′-[4-氟-7-({4-[4-(3-氟-2-甲基苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-2-甲基-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸的结晶、上述(7)～(12)任一项所述的4，4’-[2-甲基-7-({4-[4-(五氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸的结晶或上述(13)～(18)任一项所述的4，4’-[4-氟-2-甲基-7-({4-[4-(2，3，4，6-四氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸的结晶的有效量给药至哺乳动物。 
(28)用于cysLT1/cysLT2受体介导性疾病的预防及/或治疗所使用的上述(1)～(6)任一项所述的4，4′-[4-氟-7-({4-[4-(3-氟-2-甲基苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-2-甲基-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸的结晶、上述(7)～(12)任一项所述的4，4’-[2-甲基-7-({4-[4-(五氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸的结晶或上述(13)～(18)任一项所述的4，4’-[4-氟-2-甲基-7-({4-[4-(2，3，4，6-四氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸的结晶。 
(29)一种应用，其为用于制造cysLT1/cysLT2受体介导性疾病的预防及/或治疗药的上述(1)～(6)任一项所述的4，4′-[4-氟-7-({4-[4-(3-氟-2-甲基苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-2-甲基-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸的结晶、上述(7)～(12)任一项所述的4，4’-[2-甲基-7-({4-[4-(五氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸的结晶或上述(13)～(18)任一项所述的4，4’-[4-氟-2-甲基-7-({4-[4-(2，3，4，6-四氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸的结晶的应用。 
(30)上述(1)～(6)任一项所述的4，4′-[4-氟-7-({4-[4-(3-氟-2-甲基苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-2-甲基-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸的结晶，其特征在于，其经过以下工序制造：将4，4′-[4-氟-7-({4-[4-(3-氟-2-甲基苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-2-甲基-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸添加到丙酮和水的混合溶剂中的工序；在50～60℃下搅拌2小时以上的工序； 为了形成沉淀物对混合物进行冷却的工序。 
(31)上述(7)～(12)任一项所述的4，4’-[2-甲基-7-({4-[4-(五氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸的结晶，其特征在于，其经过以下工序制造：将4，4’-[2-甲基-7-({4-[4-(五氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸在约70℃下溶解于乙醇和水的混合溶剂中的工序；为了形成沉淀物对混合物进行冷却的工序。 
(32)上述(13)～(18)任一项所述的4，4’-[4-氟-2-甲基-7-({4-[4-(2，3，4，6-四氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸的结晶，其特征在于，其经过以下工序制造：将4，4’-[4-氟-2-甲基-7-({4-[4-(2，3，4，6-四氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸在约65℃下溶解于乙醇中后，在内温25℃以下将该溶液滴加至水内的工序。 
(33)上述(1)～(6)任一项所述的4，4′-[4-氟-7-({4-[4-(3-氟-2-甲基苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-2-甲基-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸的结晶的制造方法，其特征在于，其包含以下工序：将4，4′-[4-氟-7-({4-[4-(3-氟-2-甲基苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-2-甲基-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸添加到丙酮和水的混合溶剂中的工序；在50～60℃下搅拌2小时以上的工序；为了形成沉淀物对混合物进行冷却的工序。 
(34)上述(7)～(12)任一项所述的4，4’-[2-甲基-7-({4-[4-(五氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸的结晶的制造方法，其特征在于，其包含以下工序：将4，4’-[2-甲基-7-({4-[4-(五氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸在约70℃下溶解于乙醇和水的混合溶剂中的工序；为了形成沉淀物对混合物进行冷却的工序。 
(35)上述(13)～(18)任一项所述的4，4’-[4-氟-2-甲基-7-({4-[4-(2，3，4，6-四氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸的结晶的制造方法，其特征在于，其包含以下工序：将4，4’-[4-氟-2-甲基-7-({4-[4-(2，3，4，6-四氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸在约65℃下溶解于乙醇中后，在内温25℃以下将该溶液滴加至水内的工序。 
发明效果 
本发明的晶型由于是在具有强有力的cysLT1/cysLT2受体拮抗作用的同时、药效的持续性优异的化合物，因而在口服给药中作为其效果长时间持续的呼吸器疾病治疗药非常有用。 
另外，本发明的晶型由于在热力学上稳定，因而在制造上可稳定供给，另外由于光稳定性及湿度稳定性优异，因而保存稳定性也优异，因此作为医疗药品的原料药非常有用。 
附图简要说明 
【图1】表示4，4’-[4-氟-7-({4-[4-(3-氟-2-甲基苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-2-甲基-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸的B型结晶的粉末X射线衍射光谱图。 
【图2】表示4，4’-[4-氟-7-({4-[4-(3-氟-2-甲基苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-2-甲基-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸的B型结晶的示差扫描热量测定(DSC)图。 
【图3】表示4，4’-[4-氟-7-({4-[4-(3-氟-2-甲基苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-2-甲基-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸的C型结晶的粉末X射线衍射光谱图。 
【图4】表示4，4’-[4-氟-7-({4-[4-(3-氟-2-甲基苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-2-甲基-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸的C型结晶的示差扫描热量测定(DSC)图。 
【图5】表示4，4’-[2-甲基-7-({4-[4-(五氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸的B型结晶的粉末X射线衍射光谱图。 
【图6】表示4，4’-[2-甲基-7-({4-[4-(五氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸的B型结晶的示差扫描热量测定(DSC)图。 
【图7】表示4，4’-[4-氟-2-甲基-7-({4-[4-(2，3，4，6-四氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸的B型结晶的粉末X射线衍射光谱图。 
【图8】表示4，4’-[4-氟-2-甲基-7-({4-[4-(2，3，4，6-四氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸的B型结晶的示差扫描热量测定(DSC)图。 
【图9】表示4，4’-[4-氟-2-甲基-7-({4-[4-(2，3，4，6-四氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸的C型结晶的粉末X射线衍射光谱图。 
【图10】表示4，4’-[4-氟-2-甲基-7-({4-[4-(2，3，4，6-四氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸的C型结晶的示差扫描热量测定(DSC)图。 
【图11】表示4，4’-[4-氟-7-({4-[4-(3-氟-2-甲基苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-2-甲基-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸的A型结晶的粉末X射线衍射光谱图。 
【图12】表示4，4’-[4-氟-7-({4-[4-(3-氟-2-甲基苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-2-甲基-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸的A型结晶的示差扫描热量测定(DSC)图。 
【图13】表示4，4’-[2-甲基-7-({4-[4-(五氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸的A型结晶的粉末X射线衍射光谱图。 
【图14】表示4，4’-[2-甲基-7-({4-[4-(五氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸的A型结晶的示差扫描热量测定(DSC)图。 
【图15】表示4，4’-[4-氟-2-甲基-7-({4-[4-(2，3，4，6-四氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸的A型结晶的粉末X射线衍射光谱图。 
【图16】表示4，4’-[4-氟-2-甲基-7-({4-[4-(2，3，4，6-四氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸的A型结晶的示差扫描热量测定(DSC)图。 
具体实施方式
本发明中，化合物I是以下结构所示的化合物： 
Figure BPA00001673514100141
本发明中，化合物I存在A型结晶、B型结晶及C型结晶的3种多晶型。其中，A型结晶是上述专利文献3所记载的晶型，但B型结晶及C型结晶是本发明中首次发现的新的晶型。晶型的不同特别可通过粉末X射线衍射光谱或/及示差扫描热量测定(DSC)进行区分。 
即，化合物I的B型结晶特征为以下(a)及(b)的至少一种物理化学数据。优选特征为(a)及(b)的两者的物理化学数据。(a)以下图1所示的粉末X射线衍射光谱或以下表1所示的衍射角(2θ)，(b)以下图2所示的示差扫描热量测定(DSC)或具有约127℃的吸热峰。 
另外，化合物I的C型结晶特征为以下的(c)及(d)的至少一种物理化学数据。优选特征为(c)及(d)的两者的物理化学数据。(c)以下图3所示的粉末X射线衍射光谱、以下表2所示的衍射角(2θ)或在粉末X射线衍射光谱中在约7.29、10.24、12.15、17.95及18.44度2θ处具有峰，(d)以下图4所示的示差扫描热量测定(DSC)或具有约157℃的吸热峰。 
另一方面，上述专利文献3所记载的化合物I的A型结晶特征为记载于该专利文献的图3(粉末X射线衍射光谱图)、图4(示差扫描热量测定(DSC)图)及/或表2所示的衍射角(2θ)。另外，特征为本说明书的图11所示的粉末X射线衍射光谱或图12所示的示差扫描热量测定也。 
本发明中，化合物II是以下结构所示的化合物： 
【化8】 
Figure BPA00001673514100151
本发明中，化合物II存在A型结晶和B型结晶的2种多晶型。其中，A型结晶是上述专利文献3所记载的晶型，但B型结晶是本发明中首次发现的新的晶型。晶型的不同特别可通过粉末X射线衍射光谱或/及示差扫描热量测定(DSC)进行区分。 
即，化合物II的B型结晶特征为以下(e)及(f)的至少一种物理化学数据。优选特征为(e)及(f)的两者的物理化学数据。(e)以下图5所示的粉末X射线衍射光谱或以下表3所示的衍射角(2θ)、或在粉末X射线衍射光谱中在约5.12、10.16、10.51、14.90及20.42度2θ处具有峰，(f)以下图6所示的示差扫描热量测定(DSC)或具有约146℃的吸热峰。 
另一方面，上述专利文献3所记载的化合物II的A型结晶特征为记载于该专利文献的图1(粉末X射线衍射光谱图)、图2(示差扫描热量测定(DSC)图)及/或表1所示的衍射角(2θ)。另外，特征为本说明书的图13所示的粉末X射线衍射光谱或图14所示的示差扫描热量测定也。 
本发明中，化合物III是以下结构所示的化合物： 
【化9】 
本发明中，化合物III存在A型结晶、B型结晶及C型结晶的3种多晶型。其中，A型结晶是上述专利文献3所记载的晶型，但B型结晶及C型结晶是本发明中首次发现的新的晶型。晶型的不同特别可通过粉末X射线衍射光谱或/及示差扫描热量测定(DSC)进行区分。 
即，化合物III的B型结晶特征为以下(g)及(h)的至少一种物理化学数据。优选特征为(g)及(h)的两者的物理化学数据。(g)以下图7所示的粉末X射线衍射光谱或以下表4所示的衍射角(2θ)，(h)以下图8所示的示差扫描热量测定(DSC)或具有约144℃的吸热峰。 
另外，化合物III的C型结晶特征为以下(i)及(j)的至少一种物理化学数据。优选特征为(i)及(j)的两者的物理化学数据。(i)以下图9所示的粉末X射线衍射光谱或以下表5所示的衍射角(2θ)或在粉末X射线衍射光谱中在约5.25、12.16、15.08、17.07及21.44度2θ处具有峰，(j)以下图10所示的示差扫描热量测定(DSC)或具有约152℃的吸热峰。 
另一方面，上述专利文献3所记载的化合物III的A型结晶特征为记载于该专利文献的图5(粉末X射线衍射光谱图)、图6(示差扫描热量测定(DSC)图)及/或表3所示的衍射角(2θ)。另外，特征为本说明书的图15所示的粉末X射线衍射光谱或图16所示的示差扫描热量测定也。 
本发明中，虽然对化合物I、化合物II及化合物III的各晶型通过 本说明书所记载的物理化学数据进行限定，但是，由于各光谱数据在其性质上可多少有所变化，因而无法严密地进行解析。 
例如，粉末X射线衍射光谱数据在其性质上对结晶相同性的认定而言，衍射角(2θ)或整体的图案是重要的，相对强度根据结晶成长的方向、粒子的大小、测定条件也可多少有所变化。 
另外，在示差扫描热量测定(DSC)数据中，就结晶相同性的认定而言，全体的图案是重要的，根据测定条件可多少有所变化。 
因此，就本发明的晶型而言，粉末X射线衍射光谱或示差扫描热量测定(DSC)和图案及其分别在整体上类似者包含在本发明的晶型内。 
本发明中，包含化合物I、化合物II及化合物III的通式(I)所示的化合物可通过公知的方法、例如以下所示的方法、基于它们的方法或实施例进行制造。 
需要说明的是，本发明中“二氧六环”是指1，4-二氧六环，“二甲氧基乙烷”是指1，2-二甲氧基乙烷。 
包含化合物I、化合物II及化合物III的通式(I)所示的化合物可通过公知的方法、例如以下所示的方法、基于它们的方法或实施例所示的方法进行制造， 
Figure BPA00001673514100171
(式中，环1表示 
【化11】 
Figure BPA00001673514100181
，R1表示氢原子或氟原子。)。 
通式(I)所示的化合物可通过将通式(II)所示的化合物经历碱水解反应来制造， 
Figure BPA00001673514100182
(式中，R5表示C1～6烷基(优选甲基、乙基)，其他的符号表示与上述相同的意义)。 
通式(II)所示化合物的碱水解反应例如在有机溶剂(乙二醇、甲醇、乙醇、2-丙醇、四氢呋喃、二氧六环、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等)中使用碱金属的氢氧化物(氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等)、碱土类金属的氢氧化物(氢氧化钡、氢氧化钙等)或碱金属及碱土类金属的碳酸盐(碳酸钠、碳酸钾等)或其水溶液或它们的混合物，在0～120℃的温度下进行。优选通过在甲醇或乙醇与四氢呋喃或二甲氧基乙烷的混合有机溶剂中，在约25℃～50℃下与氢氧化钠或氢氧化钾水溶液 发生反应而进行。 
通式(II)所示的化合物可通过反应工序式1所示的方法进行制造。反应工序式1中，X表示溴原子、碘原子或三氟甲磺酰氧基(优选溴原子)，Z表示卤原子、羟基、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基(优选卤原子)，其他符号表示与上述相同的意义。 
Figure BPA00001673514100201
反应工序式1所示的醚化反应、酰氯化(クロロホルミル)反应、 炔形成反应及交叉偶联反应可以在公知的条件、例如以下所示的条件或本说明书中记载的实施例的条件下进行。 
通式(III)所示化合物与通式(IV)所示化合物的醚化反应在(1)Z为卤原子、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基时，例如在有机溶剂(二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮、氯仿、二氯甲烷、二乙基醚、四氢呋喃、丙酮、苯、甲苯等)中，在碱金属的氢氧化物(氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等)、碱土类金属的氢氧化物(氢氧化钡、氢氧化钙等)或碱金属的碳酸盐(碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等)、碱金属的磷酸盐(磷酸钾等)或其水溶液或它们的混合物的存在下，在相转移催化剂(例如四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基醋酸铵、四丁基氢氧化铵、四丁基硫酸氢铵、苄基三甲基氯化铵等)、碱金属的卤化物(碘化钾、碘化钠、溴化钾、溴化钠等)的存在下或非存在下，在0～120℃下使其反应来进行。优选，通过在N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或N，N-二甲基乙酰胺中，在碳酸钾、磷酸钾或碳酸铯的存在下，在碘化钾水溶液的存在下或非存在下，在约40～80℃下使其反应来进行。(2)当Z为羟基时，例如通过在有机溶剂(二氯甲烷、二乙基醚、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯等)中，在偶氮化合物(偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶、1，1’-偶氮双(N，N-二甲基甲酰胺)等)及膦化合物(三苯基膦、三丁基膦、三甲基膦等)的存在下，在0～60℃下使其反应来进行。 
反应工序式1中，通式(V)所示化合物的酰氯化反应如下进行，例如通过在甲酰化剂(N，N-二甲基甲酰胺、N-甲酰基吡咯烷、N-甲酰基哌啶、N-甲基甲酰苯胺、N-甲酰基吗啉、N-甲酰基二苯基胺、N-甲酰基二乙基胺、N-甲酰基二异丙基胺等)中或这些甲酰化剂与有机溶剂(苯、甲苯、二甲苯、氯苯、o-二氯苯、氯仿、二氯甲烷、二氯化乙烯、二乙基醚、二甲氧基乙烷、乙腈、硝基甲烷、硝基乙烷等)中，使氯化剂(磷酰氯、五氯化磷、亚硫酰氯、三氯化磷等)在0～120℃下使其反应来进行。优选通过在N，N-二甲基甲酰胺中在约25℃下使磷酰氯进行反应来 进行。 
反应工序式1中，通式(VI)所示化合物的炔形成反应如下进行，例如通过在有机溶剂(二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮、二氯甲烷、二乙基醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、二氧六环、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、苯、甲苯、乙二醇、甲醇、乙醇、2-丙醇等)中，在碱金属的氢氧化物(氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等)、碱金属的醇盐(甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾等)、碱土类金属的氢氧化物(氢氧化钡、氢氧化钙等)或碳酸盐(碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等)、碱金属的磷酸盐(磷酸钾等)或其水溶液或它们的混合物的存在下，在相转移催化剂(例如四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基醋酸铵、四丁基氢氧化铵、四丁基硫酸氢铵、苄基三甲基氯化铵等)的存在下或非存在下，在0～100℃下使反应进行。优选如下进行反应，通过在二甲基亚砜或二氧六环中与氢氧化钾或氢氧化钠水溶液在约50～70℃下进行反应。 
通式(VII)所示化合物与通式(VIII)所示化合物的交叉偶联反应如下进行，例如在有机溶剂(醋酸乙酯、醋酸异丙酯、苯、甲苯、二甲苯、庚烷、环己烷、四氢呋喃、二氧六环、二甲氧基乙烷、乙醇、2-丙醇、聚乙二醇、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙腈、水或它们的混合物等)中或无溶剂条件下，在碱(二乙基胺、三乙基胺、丙基胺、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、二丁基胺、三丁基胺、吡咯烷、哌啶、N-甲基哌啶、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、吡啶、氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钠、磷酸钾、氟化钾等)及催化剂(钯催化剂(例如四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)、二氯化双(三苯基膦)钯(PdCl2(PPh3)2)、醋酸钯(Pd(OAc)2)、二氯化钯(PdCl2)、钯黑、双{1，1’-双(二苯基膦)二茂铁)}二氯化钯(PdCl2(dppf)2)、二(烯丙基)二氯二钯(Pd2Cl2(烯丙基)2)、碘化苯基双(三苯基膦)钯(PhPdI(PPh3)2)、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)、双(三 叔丁基膦)钯(Pd(tBu3P)2)等)、前述碱或催化剂是单独的或采用与配位子(例如三苯基膦、三叔丁基膦等)的混合物的形式、或前述物质或其混合物与铜催化剂(碘化銅(I)等)的混合物等)的存在下或非存在下，在相转移催化剂(例如四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基醋酸铵等)的存在下或非存在下，在室温～120℃下使其反应来进行。优选，在醋酸乙酯、醋酸异丙酯、四氢呋喃或乙腈中或无溶剂条件下，与三乙基胺或二异丙基胺及催化剂(二氯化双(三苯基膦)钯(PdCl2(PPh3)2)或双(三叔丁基膦)钯(Pd(tBu3P)2)单独或与三苯基膦的混合物、或它们与碘化铜(I)的混合物)在约60～85℃下使反应进行。 
作为起始原料或试剂使用的通式(III)及(IV)所示的化合物，其本身是公知的或者可通过使用本说明书中记载的实施例或公知的方法、例如《Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition(Richard C.Larock，John Wiley&Sons Inc，1999)》所记载的方法容易地制造。 
通式(VIII)所示的化合物可通过反应工序式2所示的方法进行制造。反应工序式2中，R2表示C1～6烷基或氢原子(优选乙基、丁基)，R3表示C1～6烷基或氢原子(优选乙基、丁基)，R4表示卤原子(优选溴原子)，其他符号表示与上述相同的意义。 
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反应工序式2所示的烷基化反应、水解反应及酯化反应可以在公知 的条件、例如以下所示的条件或本说明书中记载的实施例的条件下进行。 
反应工序式2中，通式(IX)所示化合物的烷基化反应如下进行，例如通过在有机溶剂(二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮、二氯甲烷、二乙基醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、丙酮、二甘醇二甲醚、苯、甲苯等)中，在相转移催化剂(例如四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基醋酸铵、四丁基氢氧化铵、四丁基硫酸氢铵等)的存在下或非存在下，使碱金属的磷酸盐(磷酸钠、磷酸钾等)、碱金属的碳酸盐(碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等)、碱金属的醇盐(甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾等)、碱金属的氢氧化物(氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等)、碱土类金属的氢氧化物(氢氧化钡、氢氧化钙等)与通式(X)所示的4-卤代丁酸酯在0～100℃下发生反应来进行。优选通过在N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮或1，3-二甲基-2-咪唑烷酮中，使磷酸钾或碳酸铯与4-溴代丁酸乙酯在约45～60℃下反应来进行。 
反应工序式2中，通式(XI)所示化合物的水解反应如下进行，，例如通过在有机溶剂(甲醇、乙醇、2-丙醇、乙二醇、二乙基醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、二氧六环、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等)中，使碱金属的氢氧化物(氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等)的水溶液、碱土类金属的氢氧化物(氢氧化钡、氢氧化钙等)的水溶液在0～100℃下使反应进行。优选通过在甲醇或乙醇与四氢呋喃或二甲氧基乙烷的混合有机溶剂中，在约25℃～50℃下与氢氧化钠或氢氧化钾水溶液进行反应来进行。 
反应工序式2中，通式(XII)所示化合物的酯化反应如下进行，例如通过在有机溶剂(甲醇等)中，使有机酸(硫酸、盐酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等)或固体酸(安珀赖特离子交换树脂等)在0～65℃下反应来进行。优选通过在甲醇中，在约50℃下与硫酸进行反应来进行。 
作为其他方法，通过在有机溶剂(二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、 N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮、丙酮、四氢呋喃、二氧六环、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等)中，使甲基化剂(甲基碘、硫酸二甲酯等)及碱金属及碱土类金属的碳酸盐(碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等)在0～100℃下发生反应来进行。 
作为起始原料或试剂使用的通式(IX)及(X)所示的化合物，其本身是公知的或者可通过使用本说明书中记载的实施例或公知的方法、例如《Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition(Richard C.Larock，John Wiley&Sons Inc，1999)》所记载的方法容易地制造。 
本说明书中的各反应中，伴随加热的反应如本行业人员所了解那样，可以使用水浴、油浴、砂浴或微波进行。 
本说明书中的各反应中，可以适当使用担载于高分子聚合物(例如聚苯乙烯、聚丙烯酰胺、聚丙烯、聚乙二醇等)上的固相担载试剂。 
本说明书中的各反应中，反应产物可通过通常的纯化手段、例如常压下或减压下的蒸馏、使用硅胶或硅酸镁的高效液相色谱法、薄层色谱法、离子交换树脂、清除树脂或柱色谱法或洗涤、重结晶等方法进行纯化。纯化可每个反应地进行，也可在数个反应结束后进行。 
本发明中，本发明的晶型可根据公知的方法、例如以下所示的方法、基于它们的方法或实施例进行制造。需要说明的是，在进行重结晶时，即可使用晶种、也可不使用晶种。 
化合物I的C型结晶例如可以由与上述专利文献3的实施例14(2)或后述实施例10(1)同样制造的化合物I，通过例如下述方法进行制造。 
将化合物I添加至丙酮与水的混合溶剂中，在约70℃下搅拌8小时以上。之后，冷却至室温，从而可获得化合物I的C型结晶。 
或者，将化合物I添加至丙酮与水的混合溶剂中，进一步添加晶种，在50～60℃下搅拌2小时以上。之后，冷却至室温，从而可获得化合物I的C型结晶。 
作为获得化合物I的C型结晶的方法优选下述方法。 
将化合物I添加至丙酮与水的混合溶剂中，进一步添加晶种，在50～60℃下搅拌2小时以上。之后，冷却至室温。 
化合物II的B型结晶例如可以由与上述专利文献3的实施例9或后述实施例9同样制造的化合物II，通过例如下述方法进行制造。 
将化合物II溶解于混合溶剂(例如乙醇、乙腈、1-丙醇或2-丙醇与水的混合溶剂、乙腈或叔丁基甲基醚与辛烷的混合溶剂)中，之后进行冷却，从而可获得化合物II的B型结晶。 
作为获得化合物II的B型结晶的方法，优选下述方法。 
在约70℃下将化合物II溶解于乙醇与水的混合溶剂中。之后冷却至室温。 
化合物III的C型结晶例如可以由与上述专利文献3的实施例14(3)或后述实施例10(2)同样制造的化合物III，通过例如下述方法进行制造。 
在约65℃下将化合物III溶解于乙醇中，在内温25℃以下将该溶液滴加至水中，从而可获得化合物III的C型结晶。 
[毒性] 
化合物I的C型结晶、化合物II的B型结晶或化合物III的C型结晶的毒性非常低，作为药品进行使用足够安全。 
[在医疗药品中的适用] 
由于本发明的晶型拮抗cysLT1/cysLT2受体，因此用作例如气道收缩抑制剂、炎症细胞(例如嗜酸粒细胞、嗜中性粒细胞、淋巴细胞、嗜碱细胞等)的浸润抑制剂、粘液分泌抑制剂、气道高反应性亢进抑制剂。 
另外，本发明的晶型用作与cysLT1/cysLT2受体有关的疾病、例如呼吸器疾病(例如哮喘(支气管哮喘、阿司匹林哮喘、运动诱发性哮喘等)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿、慢性支气管炎、肺炎(间质性肺炎、嗜酸粒细胞性肺炎等)、重症急性呼吸器综合征(SARS)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、无呼吸性综合征(睡眠时无呼吸综合征、伴有腺样增殖/扁桃体肥大的睡眠呼吸障害、腺样增殖/扁桃体肥大术后的睡眠呼吸障害等)、过敏性鼻炎、鼻窦炎(急性鼻窦炎、慢性鼻 窦炎、嗜酸粒细胞性鼻窦炎等)、肺纤维症、咳嗽(慢性咳嗽等、干咳等)等)的预防及/或治疗药或去痰药、镇咳药。 
另外，本发明的晶型作为呼吸器机能改善药也有用。呼吸器机能是指例如使空气进出肺的机能(肺活量能)、将氧从肺送至血液中、将二氧化碳从血液中运送至体外的机能(氧交换能)或呼吸道抵抗能等。 
本发明中，呼吸器是指例如气管、口腔、鼻腔、副鼻腔、气管、支气管、细支气管、肺等与呼吸有关的身体部位。 
进而，本发明的晶型在作为与cysLT1/cysLT2受体有关的疾病的心脏血管系疾病(例如缺血性心疾病(心绞痛、心肌梗塞等)、急性冠脉综合征、心力衰竭、心律不齐、心肌症(扩张型心肌症、肥大型心肌症等)、心膜炎、心瓣炎、心肌炎、心包填塞、低心排血量综合征、僧帽瓣狭窄等)、肺高血压症(原发性肺高压等)、囊胞性纤维症、动脉粥样硬化、肺纤维症、中风(脑梗塞等)、脑水肿、间质性膀胱炎、动脉瘤、头痛(偏头痛、丛集性头痛、紧张型头痛等)、妇科疾病(子宫内膜异位、痛经等)、梅尼尔氏症、癫痫、癌、肾疾病、消化管溃疡、炎症性肠病、皮疹、老年性黄斑变性、糖尿病性视网膜症等的治疗及/或预防中也有用。 
另外，本发明的晶型由于在热力学上稳定，因而在制造上可稳定供给，另外由于光稳定性及湿度稳定性优异、因而保存稳定性也优异，因此作为医疗药品的原料药非常有用。 
本发明中，cysLT1/cysLT2受体拮抗作用表示对cysLT1受体和cysLT2受体的任一者均进行拮抗的作用。 
为了(1)补充及/或增强本发明的晶型等的预防及/或治疗效果、(2)改善本发明的晶型等的动态·吸收、减少给药量及/或(3)减轻本发明的晶型等副作用，还可将本发明的晶型与其他的药剂组合后进行给药。 
本发明的晶型等与其他药剂的联用剂可以采取制成在1个制剂中含有两种成分的配制剂进行给药的形态、也可以采取制成其他的制剂进行给药的形态。当为制成不同制剂进行给药时，包括同时给药及具有时间差的给药。另外，具有时间差的给药可以是先给药本发明的晶型等、之 后给药其他药剂，也可以是先给药其他药剂、之后给药本发明的晶型等，各给药方法可相同也可不同。 
所述其他的药剂可以是低分子化合物，也可以是高分子的蛋白、多肽、多核苷酸(DNA、RNA、基因)、反义物、诱捕物、抗体或疫苗等。其他药剂的给药量可以以临床上使用的用量为基准适当选择。另外，本发明的晶型等与其他药剂的配比可根据给药对象的年龄及体重、给药方法、给药时间、对象疾病、症状、组合等适当选择。例如，相对于本发明的晶型等1质量份、可以使用0.01～100质量份的其他药剂。其他药剂可以以适当的比例任意地组合选自以下所示的同种群及异种群中的1种或2种以上而进行给药。另外，在补充及/或增强本发明的晶型等的预防及/或治疗效果的其他药剂中，根据上述机理并非仅包含目前为止发现的物质，也可包含日后会被发现的物质。 
通过上述联用剂发挥预防及/或治疗效果的疾病并无特别限定，只要是其中补充及/或增强本发明的晶型等的预防及/或治疗效果的疾病即可。 
作为用于补充及/或增强本发明的晶型相对于哮喘的预防及/或治疗效果的其他药剂，例如可举出白三烯受体拮抗剂、抗组胺药、磷酸二酯酶抑制剂、弹性蛋白酶抑制剂、抗胆碱药、抗过敏药(化学递质游离抑制剂、组胺拮抗剂、血栓烷合成酶抑制剂、血栓烷受体拮抗剂、Th2细胞因子抑制剂)、甾体药物、支气管扩张药(黄嘌呤衍生物、交感神经兴奋剂、副交感神经阻断剂)、疫苗疗法药、金制剂、中药、非甾体抗炎药、5-脂氧合酶抑制剂、5-脂氧合酶活化蛋白质拮抗剂、白三烯合成抑制剂、前列腺素类、大麻-2受体兴奋剂、镇咳药、祛痰药、牛痘病毒接种家兔炎症皮肤萃取液等。 
作为白三烯受体拮抗剂，例如可举出普仑司特水合物、孟鲁司特钠、扎鲁司特、MK-571、LY-203647、WY-46016、WY-48422、WY-49353、WY-49451、RG-12553、MDL-43291、CGP-44044A、RG-14524、LY-287192、LY-290324、L-695499、RPR-105735B、WAY-125007、OT-4003、LM-1376、LY-290154、SR-2566、L-740515、LM-1453、 CP-195494、LM-1484、CR-3465、阿鲁司特、泊比司特、硫鲁司特、L-648051、RG-12525、RG-7152、SK&F-106203、SR-2640、WY-50295、伊拉司特钠、维鲁司特、MCC-847、BAY-x-7195、利托司特、西那司特、CGP-44826、FK-011、YM-158、MEN-91507、KCA-757、RS-601、RS-635、S-36496、ZD-3523、DS-4574、吡咯司特、AS-35、YM-57158、MCI826、NZ-107、4414-CERM、YM-16638、Wy-48252、Wy-44329、Wy-48090、VUF-4679、托鲁司特、SM-11044、SC-39070、OT-3473、N-2401、LY-243364、L-649923、多夸司特、DP-1934、YM-17551、Wy-47120、VUF-K-8707、SK&F-88046、SK&F-101132、SK&F-102922、LY-137617、LY-163443、LY-302905、L-647438、L-708738、KY-234、FPL-55712、CP-288886、S-36527、CGP-35949、CS-615、MDL-19301D、SCH-40120或ZD-3705。 
作为白三烯受体拮抗剂优选为普仑司特水合物、孟鲁司特钠、扎鲁司特、MK-571，更优选为普仑司特水合物、孟鲁司特钠、扎鲁司特。 
作为抗组胺药，例如可举出苯海拉明、盐酸二苯拉林、哌海菜碱、富马酸氯苯苄咯、乘晕宁、dl-氯苯那敏马来酸盐、d-氯苯那敏马来酸盐、盐酸曲普利啶、盐酸异丙嗪、酒石酸异丁嗪、盐酸氮异丙嗪、盐酸高氯环嗪、羟嗪、盐酸赛庚啶、盐酸左卡巴斯汀、阿司咪唑、贝托斯汀、地氯雷他定、TAK-427、ZCR-2060、NIP-530、糠酸莫米他松、咪唑斯汀、BP-294、アンドラスト、醋硫葡金、阿伐斯汀等。 
作为磷酸二酯酶抑制剂，优选磷酸二酯酶4抑制剂，作为磷酸二酯酶4抑制剂，例如可举出咯利普兰、西洛司特(商品名アリフロ)、Bay19-8004、NIK-616、罗氟司特(BY-217)、西潘茶碱(BRL-61063)、阿替唑兰(CP-80633)、SCH-351591、YM-976、V-11294A、PD-168787、D-4396、IC-485等。 
作为弹性蛋白酶抑制剂，例如可举出西维来司钠水合物(ONO-5046)、ONO-6818、MR-889、PBI-1101、EPI-HNE-4、R-665、ZD-0892、ZD-8321、GW-311616、AE-3763、DMP-777、L-659286、L-658758、L-680833、L-683845等。 
作为抗胆碱药，例如可举出异丙托溴铵、氧托溴铵、氟托溴铵、西托溴铵、盐酸替米维林、噻托溴铵、瑞伐托酯(UK-112166)等。 
在抗过敏药中，作为化学递质遊离抑制剂，例如可举出色甘酸钠、曲尼司特、氨来占诺、瑞吡司特、异丁司特、哌罗来斯钾、他扎司特、奈多罗米、色氨酸、依拉帕泛等。 
在抗过敏药中，作为组胺拮抗剂，例如可举出富马酸酮替芬、盐酸氮卓斯汀、奥沙米特、美喹他嗪、特非那定、富马酸依美斯汀、盐酸依匹斯汀、依巴斯汀、盐酸西替利嗪、盐酸奥洛他定、氯雷他定、非索非那定等。 
在抗过敏药中，作为血栓烷合成酶抑制剂，例如可举出盐酸奥扎格雷、咪曲司特钠等。 
在抗过敏药中，作为血栓烷拮抗剂，例如可举出塞曲司特、雷马曲班、多米曲班钙水合物、KT-2-962等。 
在抗过敏药中，作为Th2细胞因子抑制剂，例如可举出甲磺司特等。 
在甾体药物中，作为外用药可举出丙酸氯倍他索、醋酸双氟拉松、氟轻松醋酸酯、糠酸莫米他松、二丙酸倍他米松、丙酸倍他米松丁酸、戊酸倍他米松、二氟孕甾丁酯、布地奈德、戊酸双氟可龙、安西奈德、哈西奈德、地塞米松、丙酸地塞米松、戊酸地塞米松、醋酸地塞米松、醋酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、丁酸丙酸氢化可的松、丙酸地泼罗酮、泼尼松龙醋酸戊酸酯、肤轻松醋酸酯、丙酸倍氯米松、曲安奈德、特戊酸氟米松、二丙酸阿氯米松、丁酸氯倍他松、泼尼松龙、氟氢缩松等。 
在甾体药物中，作为内服药、注射药可举出醋酸可的松、氢化可的松、氢化可的松磷酸钠、氢化可的松琥珀酸钠、醋酸氟氢可的松、泼尼松龙、醋酸泼尼松龙、泼尼松龙琥珀酸钠、丁基醋酸泼尼松龙、泼尼松龙磷酸钠、醋酸卤泼尼松、甲基泼尼松龙、醋酸甲基泼尼松龙、甲基泼尼松龙琥珀酸钠、去炎松、醋酸去炎松、曲安奈德、地塞米松、醋酸地塞米松、磷酸地塞米松钠、棕榈酸地塞米松、醋酸帕拉米松、倍他米松等，作为吸入药可举出丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、布地奈德、氟尼 缩松、去炎松、ST-126P、环索奈德、地塞米松パロミチオネ一ト、莫美他松、磺酸普拉睾酮、地夫可特、磺庚甲泼尼龙、甲基泼尼松龙琥珀酸钠等。 
在支气管扩张药中，作为黄嘌呤衍生物例如可举出氨茶碱、茶碱、多索茶碱、西潘茶碱、二羟丙茶碱、羟丙茶碱、胆碱茶碱等。 
在支气管扩张药中，作为交感神经兴奋剂例如可举出肾上腺素、盐酸麻黄碱、dl-盐酸甲基麻黄碱、盐酸甲氧非那明、硫酸异丙肾上腺素、盐酸异丙肾上腺素、硫酸间羟异丙肾上腺素、盐酸氯丙那林、盐酸特美奎诺、硫酸柳丁氨醇、硫酸特布他林、硫酸海索那林、盐酸妥洛特罗、盐酸丙卡特罗、氢溴酸非诺特罗、富马酸福莫特罗、盐酸克伦特罗、盐酸马布特罗、昔萘酸沙美特罗、R，R-福莫特罗、妥洛特罗、盐酸吡布特罗、盐酸利托君、班布特罗、盐酸多培沙明、美卢君(酒石酸メルアドリン)、AR-C68397、左沙丁胺醇、KUR-1246、KUL-7211、AR-C89855、S-1319等。 
在支气管扩张药中，作为副交感神经阻断剂，例如可举出异丙托溴铵、氟托溴铵、氧托溴铵、西托溴铵、盐酸替米维林、噻托溴铵、瑞伐托酯(UK-112166)等。 
作为疫苗疗法药，例如可举出PASPAT、Asthremedin、溴卡斯马间氨磺丁脲(Broncasma Berna)、CS-560等。 
作为金制剂，例如可举出金硫丁二钠等。 
作为碱性非甾体抗炎药，例如可举出盐酸噻拉米特、盐酸替诺立定、依匹唑、依莫法宗等。 
作为5-脂氧合酶抑制剂，例如可举出齐留通、多西苯醌、Piripost、SCH-40120、WY-50295、E-6700、ML-3000、TMK-688、ZD-2138、甲磺酸达布非龙、R-68151、E-6080、DuP-654、SC-45662、CV-6504、NE-11740、CMI-977、NC-2000、E-3040、PD-136095、CMI-392、TZI-41078、Orf-20485、IDB-18024、BF-389、A-78773、TA-270、FLM-5011、CGS-23885、A-79175、ETH-615、AM-103、MK-0633等。 
作为5-脂氧合酶活化蛋白质拮抗剂，例如可举出MK-591、MK-886、 MK-0633、AM-103等。 
作为白三烯合成抑制剂，例如可举出醋硫葡金、马来酸丙谷他新、L-674636、A-81834、UPA-780、A-93178、MK-886、REV-5901A、SCH-40120、MK-591、Bay-x-1005、Bay-y-1015、DTI-0026、氨来占诺、E-6700等。 
作为前列腺素类(以下略记为PG。)，可举出PG受体激动剂、PG受体拮抗剂等。 
作为PG受体，可举出PGE受体(EP1、EP2、EP3、EP4)、PGD受体(DP、CRTH2)、PGF受体(FP)、PGI受体(IP)、TX受体(TP)等。 
作为镇咳药，例如可举出磷酸可待因、磷酸二氢可待因、Oxymetebanol、氢溴酸右美沙芬、枸橼酸喷托维林、磷酸二甲啡烷、枸橼酸沃克拉丁、氯哌丁、磷酸苯丙哌林、盐酸氯苯达诺、盐酸福米诺苯、诺司卡品、替培定、盐酸依普拉酮、车前草提取物等。 
作为祛痰药，例如可举出氨制茴香醑、碳酸氢钠、碘化钾、盐酸溴己新、樱桃树皮提取物、羧甲司坦、福多司坦、盐酸氨溴索、盐酸氨溴索缓释剂、甲基半胱氨酸盐酸盐、乙酰基半胱氨酸、L-乙基半胱氨酸盐酸盐、泰洛沙泊等。 
作为该其他药剂，优选白三烯受体拮抗剂、甾体药物或交感神经兴奋剂。 
作为用于实施本发明的制剂，可以是将拮抗cysLT1/cysLT2受体的化合物与补充及/或增强该化合物的治疗效果的其他药剂配制在1个制剂中的制剂，也可以是将各个成分分别进行制剂化的制剂。它们的制剂化可通过公知的方法进行。 
以上述目的使用本发明的晶型等或含有本发明的晶型等和其他药剂的联用剂而成的医药组合物时，通常以口服或非口服的形式全身或局部地进行给药。 
给药量随年龄、体重、症状、治疗效果、给药方法、处理时间等而不同，通常每一成人每次以1mg～1000mg的范围每日口服给药1次～数 次(优选每日1次)，或者每一成人每次以0.1mg～100mg的范围每日非口服给药(静脉内给药)1次～数次，或者每日以1小时～24小时的范围持续给药至静脉内。 
当然，如上所述由于给药量随各种条件而变动，因此也有少于上述给药量的量即充分的情况，另外还有需要超过上述范围的情况。 
以本发明的目的对化合物进行给药时，将化合物制成用于口服给药的内服用固体剂、内服用液剂及用于非口服给药的注射剂、外用剂、栓剂、滴眼剂、吸入剂等进行使用。 
用于口服给药的内服用固体剂中包含片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂等。胶囊剂的胶囊中包含硬胶囊和软胶囊。 
在这种内服用固体剂中，1种或2种以上的活性物质可以直接使用，或者与赋形剂(乳糖、甘露醇、葡萄糖、微结晶纤维素、淀粉等)、结合剂(羟丙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、偏硅酸铝镁等)、崩解剂(羧甲基纤维素钙等)、润滑剂(硬脂酸镁等)、稳定剂、溶解辅助剂(谷氨基酸、天冬氨酸等)等混合，根据常规方法进行制剂化后使用。另外，还可根据需要用包衣剂(白糖、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯等)进行包覆，另外还可用2个以上的层进行包覆。进而，还包含明胶等可被吸收的物质的胶囊。 
用于口服给药的内服用液剂包含药剂上允许的水剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂、酏剂等。这种液剂中，1个或更多的活性物质被溶解、混悬或乳化在通常使用的稀释剂(纯化水、乙醇或它们的混合液等)中。进而，该液剂还可含有湿润剂、助悬剂、乳化剂、甜味剂、风味剂、芳香剂、防腐剂、缓冲剂等。 
作为用于非口服给药的注射剂，包含溶液、混悬液、乳浊液及用时溶解、混悬或乳浊在溶剂中进行使用的固体注射剂。注射剂将1个或更多活性物质溶解、混悬或乳浊在溶剂中进行使用。作为溶剂，例如使用注射用蒸馏水、生理盐水、植物油、丙二醇、聚乙二醇、乙醇等醇类或它们的组合。进而，该注射剂还可含有稳定剂、溶解辅助剂(谷氨基酸、天冬氨酸、聚山梨醇酯80(注册商标)等)、助悬剂、乳化剂、无痛化 剂、缓冲剂、保存剂等。这些物质在最终工序中通过进行杀菌或无菌操作法进行调制。另外，还可制造无菌的固体剂、例如冻干品，在使用之前溶解在无菌化或无菌的注射用蒸馏水或其他溶剂中进行使用。 
作为用于非口服给药的滴眼剂的剂型，包含滴眼液、混悬液型滴眼液、乳浊液型滴眼液、用时溶解型滴眼液及眼软膏。 
这些滴眼剂根据公知的方法进行制造。例如为滴眼液时，可以根据需要适当选择等渗剂(氯化钠、浓甘油等)、缓冲剂(磷酸钠、醋酸钠等)、表面活性剂(聚山梨醇酯80(商品名)、硬脂酸聚烃氧(40)酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油等)、稳定化剂(柠檬酸钠、乙二胺四乙酸钠等)、防腐剂(苯扎氯铵、苯甲酸甲酯等)等进行制造。这些物质可在最终工序中通过进行杀菌或无菌操作法进行制造。 
作为用于非口服给药的吸入剂，包含气雾剂、吸入用液剂或吸入用粉末剂，吸入用液剂可以是在使用时将其溶解、混悬或乳浊在水或其他适当的溶剂中进行使用的形态。 
这些吸入剂根据公知的方法进行制造。例如为吸入用液剂时，可以根据需要适当选择防腐剂(苯扎氯铵、苯甲酸甲酯等)、着色剂、缓冲剂(磷酸钠、醋酸钠等)、等渗剂(氯化钠、浓甘油等)、增粘剂(羧基乙烯基聚合物等)、吸收促进剂等进行制造。 
为吸入用粉末剂时，可以根据需要适当选择润滑剂(硬脂酸及其盐(硬脂酸镁等)等)、结合剂(黏合剂)(淀粉、糊精等)、赋形剂(乳糖、纤维素等)、着色剂、防腐剂(苯扎氯铵、苯甲酸甲酯等)、吸收促进剂等进行制造。 
对吸入用液剂进行给药时，通常使用喷雾器(例如喷雾器、雾化器等)，对吸入用粉末剂进行给药时，通常使用粉末药剂用吸入给药器。 
作为用于非口服给药的其他制剂，包含根据常规方法进行配制的含有1种或更多的活性物质的外用液剂、软膏剂、涂抹剂、喷雾剂、栓剂及用于腔道内给药阴道药栓(ペツサリ一)等。 
喷雾剂除了通常使用的稀释剂以外，还可含有亚硫酸氢钠等稳定剂和赋予等渗性的缓冲剂，例如氯化钠、柠檬酸钠或柠檬酸等等渗剂。喷 雾剂的制造方法例如详细地记载于美国专利第2,868,691号及同第3,095,355号中。 
【实施例】 
以下通过实施例、生物学的实施例、热力学试验和光稳定性试验详细地叙述本发明，但本发明并非限定于这些。 
利用色谱法进行的分离部分、TLC所示的括号内的溶剂表示所使用的洗脱溶剂或展开溶剂、比例表示体积比。NMR的部分所示的括号内的溶剂表示测定所使用的溶剂。 
另外，实施例所示的化合物名通过ACD/Name(バ一ジヨン6.00、Advanced Chemistry Development Inc.社制)命名。 
实施例1
4-(7-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-基)丁酸乙酯 
在(2-溴苯基)肼盐酸盐(14g)的乙醇溶液(60mL)中添加5-乙酰基戊酸(9.0g)，在50℃下搅拌反应混合物40分钟后，添加浓硫酸(6.0mL)，加热回流16小时。将反应液加入至饱和碳酸氢钠水溶液中，使用醋酸乙酯进行萃取后，用无水硫酸钠进行干燥，进行减压浓缩。使用柱色谱法(己烷∶醋酸乙酯＝8∶1)对所得残渣进行纯化，从而获得具有以下物性值的标题化合物(15g)。 
TLC：Rf0.54(己烷∶醋酸乙酯＝3∶1)； 
1H-NMR(CDCl3)：δ1.23，1.89-2.00，2.31，2.39，2.72，4.10，6.95，7.24，7.43，7.91。 
实施例2
4，4’-(7-溴-2-甲基-1H-吲哚-1，3-二基)二丁酸二乙酯 
将实施例1中制造的化合物(18g)溶解在二甲基亚砜(110mL)中，添加4-溴丁酸乙酯(76g)及碳酸铯(145g)，在50℃搅拌反应混合物16小时。在反应混合物中添加水，用醋酸乙酯进行萃取。使用硫酸镁对有机层进行干燥后，进行减压浓缩。使用中压液相制备色谱仪(クロマトグラフ)W-prep2XY(山善社制、柱(カラム)：主柱(メインカラム)4L、进样柱(インジエクトカラム)3L；己烷∶醋酸乙酯＝9∶ 1→4∶1)对所得残渣进行纯化，从而获得具有以下物性值的标题化合物(24g)。 
TLC：Rf0.31(己烷∶丙酮＝17∶3)； 
1H-NMR(CDCl3)：δ1.24，1.26，1.83-1.98，1.98-2.12，2.30，2.36，2.39，2.73，4.09-4.20，4.47-4.52，6.88，7.26，7.42。 
实施例3
4，4’-(7-{[4-(乙酰基氧基)苯基]乙炔基}-2-甲基-1H-吲哚-1，3-二基)二丁酸二乙酯 
在氩气环境下将二异丙基胺(3.3mL)及双(三叔丁基膦)钯(320mg)添加至实施例2中制造的化合物(5.5g)及4-乙炔基苯基乙酸酯(3.8g)的乙腈(25mL)溶液中，在室温下搅拌15小时。将该反应混合物通入セライト(注册商标)中进行过滤后，将滤液浓缩，使用中压液相制备色谱仪W-prep2XY(山善社制、柱：主柱3L、进样柱2L；己烷∶醋酸乙酯＝9∶1→7∶3)对所得残渣进行纯化，从而获得具有以下物性值的标题化合物(5.9g)。 
TLC：Rf0.26(己烷∶醋酸乙酯＝3∶1)； 
1H-NMR(CDCl3)：δ1.21，1.24，1.86-1.98，2.10-2.22，2.25-2.37，2.75，4.04-4.14，4.59-4.65，7.03，7.11，7.32，7.50，7.55。 
实施例4
4，4’-{7-[(4-羟基苯基)乙炔基]-2-甲基-1H-吲哚-1，3-二基}二丁酸二乙酯 
在实施例3中制造的化合物(5.9g)的乙醇(11mL)及二甲氧基乙烷(11mL)溶液中添加碳酸钾(3.1g)，在室温下搅拌15小时。用水对反应混合物进行稀释，用醋酸乙酯进行萃取。用水、饱和盐水依次对有机层进行洗涤，用硫酸镁进行干燥后进行减压浓缩。使用中压液相制备色谱仪W-prep2XY(山善社制、柱：主柱2L、进样柱L；己烷∶醋酸乙酯＝9∶1→6∶4)对所得残渣进行纯化，从而获得具有以下物性值的标题化合物(4.8g)。 
TLC：Rf0.29(己烷∶醋酸乙酯＝2∶1)； 
1H-NMR(CDCl3)：δ1.22，1.26，1.82-1.99，2.05-2.21，2.32，2.36，2.75，4.04-4.14，4.62，5.39，6.83，7.01，7.30，7.42.7.48。 
实施例5
4-(五氟苯基)3-丁炔-1-醇 
在1-溴-2，3，4，5，6-五氟苯(50g)的三乙基胺(200mL)溶液中添加3-丁炔-1-醇(15g)、三苯基膦(2.7g)、二氯双三苯基膦钯(3.6g)及碘化銅(I)(1.9g)，在80℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温后，添加叔丁基甲基醚(500mL)，在0℃下搅拌30分钟。将反应混合物通入セライト(注册商标)中进行过滤后，将滤液浓缩，使用快速柱层析(己烷∶醋酸乙酯＝95∶5→65∶35)对所得残渣进行纯化，从而获得具有以下物性值的标题化合物(43g)。 
TLC：Rf0.28(己烷∶醋酸乙酯＝4∶1)； 
1H-NMR(CDCl3)：δ1.81，2.78，3.86。 
实施例6
4-(五氟苯基)丁烷-1-醇 
在实施例5中制造的化合物(43g)的乙醇(430mL)溶液中添加10％钯碳(50％含水品、4.3g)，用氩气将反应体系进行置换后，在氢气环境下在室温下搅拌6小时。追加10％钯碳(50％含水产品、4.3g)，在氢气环境下在室温下搅拌2小时。将反应混合物通入セライト(注册商标)中进行过滤后，将滤液浓缩，获得具有以下物性值的标题化合物(41g)。 
TLC：Rf0.31(己烷∶醋酸乙酯＝4∶1)； 
1H-NMR(CDCl3)：δ1.20-1.38，1.52-1.76，2.74，3.68。 
实施例7
4-(五氟苯基)丁基4-甲基苯磺酸酯 
在实施例6中制造的化合物(40g)的甲苯(330mL)溶液中添加三乙基胺(46mL)，在0℃下搅拌。添加对甲苯磺酰氯(41g)及三甲基胺盐酸盐(1.6g)，在0℃下搅拌2小时后，在室温下搅拌20小时。将反应混合物冷却至0℃，添加N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺(7.3g)搅 拌15分钟。在反应液中添加水，用2N盐酸将水层变为酸性后，分离有机层。用甲苯对水层进行萃取，用水、饱和盐水依次对合并的有机层进行洗涤。用无水硫酸镁进行干燥、过滤后，将溶剂减压蒸馏。用己烷-醋酸乙酯(10∶1)对固体成分进行洗涤，获得具有以下物性值的标题化合物(52g)。 
TLC：Rf0.48(己烷∶醋酸乙酯＝5∶1)； 
1H-NMR(CDCl3)：δ1.55-1.77，2.45，2.66，4.05，7.35，7.78。 
实施例8
4，4’-[2-甲基-7-({4-[4-(五氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸二乙酯 
在实施例4中制造的化合物(180mg)及实施例7中制造的化合物(150mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)溶液中添加碳酸铯(220mg)，在室温下搅拌10小时。用水对反应混合物进行稀释，用醋酸乙酯进行萃取。用水、饱和盐水依次对有机层进行洗涤，用硫酸镁进行干燥后，进行减压浓缩。使用中压液相制备色谱仪W-prep2XY(山善社制、柱：主柱M、进样柱S；己烷∶醋酸乙酯＝9∶1→8∶2)进行纯化，从而获得具有以下物性值的标题化合物(160mg)。 
TLC：Rf0.52(己烷∶醋酸乙酯＝3∶1)； 
1H-NMR(CDCl3)：δ1.19-1.26，1.71-2.00，2.05-2.10，2.25-2.40，2.68-2.85，3.99-4.18，4.62，6.87，7.01，7.31，7.42-7.52。 
实施例9
4，4’-[2-甲基-7-({4-[4-(五氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸(化合物II) 
Figure BPA00001673514100391
在实施例8中制造的化合物(150mg)的二甲氧基乙烷(2.0mL) 及乙醇(2.0mL)溶液中添加2N氢氧化钠水溶液(1.0mL)，在室温下搅拌4小时。在冰冷却下向反应液中添加冰冷2N盐酸(1.0mL)，用醋酸乙酯进行萃取。用水、饱和盐水依次对有机层进行洗涤，用硫酸镁进行干燥后，进行减压浓缩。用二异丙基醚-己烷(9∶1)对所得残渣进行洗涤，在减压下进行干燥，从而获得具有以下物性值的标题化合物(120mg)。 
TLC：Rf0.40(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)； 
1H-NMR(DMSO-D6)：δ1.63-1.82，1.87-2.02，2.14-2.24，2.33，2.67，2.76，4.03，4.54，6.94-7.03，7.22，7.44-7.54，12.08。 
实施例10
4，4’-[4-氟-2-甲基-7-({4-[4-(五氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸 
Figure BPA00001673514100401
代替(2-溴苯基)肼盐酸盐，使用(2-溴-5-氟苯基)肼(通过以下的制造方法进行制造：将2-溴-5-氟苯胺(20g)在冰冷却下注入到5N盐酸(200mL)中搅拌20分钟后，缓慢添加亚硝酸钠(8.0g)的水(20mL)溶液，搅拌40分钟。将该反应液及5N氢氧化钠水溶液(150mL)在冰冷却下添加至亚硫酸钠(33g)及磷酸二氢钠(1.7g)的水溶液(200mL)中，与此同时保持pH6以上，之后在75℃下搅拌1小时。将该反应液冷却至室温后进行过滤，将滤液减压浓缩。将所得残渣注入到60℃的浓盐酸中，搅拌2小时后，在室温下搅拌过夜。用12N氢氧化钠水溶液在冰冷却下对该反应液进行中和。将所析出的固体过滤，用水洗涤后，将其溶解在醋酸乙酯中。用硫酸镁将有机层干燥，进行减压浓缩，从而获得肼化合物。)，进行与实施例1→实施例2→实施例3→实施例4→实施例8→实施例9同样的操作，获得具有以下物性值的标题化合物。 
TLC：Rf0.43(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)； 
1H-NMR(DMSO-D6)：δ1.64-1.84，1.88-2.02，2.14-2.23，2.33，2.68-2.82，4.02，4.49-4.59，6.76，6.97，7.19，7.47，12.08。 
实施例10(1)～(2)
使用上述(2-溴-5-氟苯基)肼代替(2-溴苯基)肼盐酸盐，使用相当的磺酸盐代替实施例7中制造的化合物，进行与实施例1→实施例2实施例3→实施例4→实施例8→实施例9同样的操作，获得具有以下物性值的标题化合物。 
实施例10(1)
4，4′-[4-氟-7-({4-[4-(3-氟-2-甲基苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-2-甲基-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸(化合物I) 
TLC：Rf0.58(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)； 
1H-NMR(DMSO-D6)：δ1.59-1.85，1.87-2.05，2.10-2.26，2.32，2.59-2.82，4.05，4.48-4.63，6.76，6.91-7.06，7.08-7.16，7.20，7.48，12.08。 
实施例10(2)
4，4’-[4-氟-2-甲基-7-({4-[4-(2，3，4，6-四氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸(化合物III) 
TLC：Rf0.57(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)； 
1H-NMR(DMSO-D6)：δ1.61-1.83，1.87-2.02，2.13-2.23，2.32，2.64-2.79，4.02，4.49-4.61，6.76，6.97，7.20，7.38-7.58，12.08。 
实施例11
4，4’-[4-氟-7-({4-[4-(3-氟-2-甲基苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-2-甲基-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸(化合物I)的B型结晶 
将实施例10(1)中制造的化合物(500mg)在80℃下溶解于甲苯(300mL)中。在50℃以下将该溶液滴入正庚烷(150mL)中。冷却至0℃后，过滤结晶、将其减压干燥，从而获得标题的结晶(490mg)。 
将在下述条件下测定的该结晶的粉末X射线衍射光谱示于图1、示差扫描热量测定(DSC)的图示于图2。 
(1)粉末X射线衍射光谱 
装置：BRUKER axs制D8DISCOVER with GADDS、靶：Cu、电压：40kV、电流：40mA。 
该结晶在使用Cu-Kα线获得的粉末X射线衍射光谱中，特征为以下表1所示的衍射角(2θ)及相对强度的数据。 
【表1】 
(表1) 
衍射角(2θ) 相对强度
5.34 100
10.99 4
11.58 7
12.49 5
14.25 24
15.76 12
16.43 34
19.03 9
19.56 7
21.03 16
21.54 9
23.16 9
24.18 8
(2)示差扫描热量测定(DSC) 
装置：メトラ一·トレド制DSC822e示差扫描热量分析装置、试样量：1.14mg、试样池：铝锅40μL、氮气流量：40ml/min、升温速度：5℃/min(25～300℃)。 
化合物I的B型结晶在127℃处显示第一吸热峰、在146℃处显示第二吸热峰、在157℃处显示第三吸热峰。127℃的峰对应于B型结晶的熔解。146℃及157℃的峰分别对应于A型结晶及C型结晶的熔解。 
实施例12
4，4’-[4-氟-7-({4-[4-(3-氟-2-甲基苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-2-甲基-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸(化合物I)的C型结晶 
在实施例10(1)中制造的化合物(30mg)中添加丙酮(0.3mL)及水(0.3mL)的混合溶剂。升温至70℃，在70℃下搅拌15小时。接 着，降温至25℃，在25℃下搅拌3小时。将结晶过滤，对其减压干燥，从而获得标题的结晶(29mg)。 
将在下述条件下测定的该结晶的粉末X射线衍射光谱示于图3、示差扫描热量测定(DSC)的图示于图4。 
(1)粉末X射线衍射光谱 
装置：BRUKER axs制D8DISCOVER with GADDS、靶：Cu、电压：40kV、电流：40mA。 
该结晶在使用Cu-Kα线获得的粉末X射线衍射光谱中，特征为以下表2所示的衍射角(2θ)及相对强度的数据。 
【表2】 
(表2) 
衍射角(2θ) 相对强度
6.41 6
7.29 18
9.22 6
10.03 14
10.24 24
12.15 24
12.59 15
13.36 62
13.88 11
14.15 13
14.44 11
16.60 14
17.33 10
17.95 24
18.44 26
18.86 19
19.27 10
20.23 21
21.10 100
21.85 27
22.26 18
23.11 15
23.63 13
24.38 43
(2)示差扫描热量测定(DSC) 
装置：メトラ一·トレド制DSC822e示差扫描热量分析装置、试样量：7.67mg、试样池：铝锅40μL、氮气流量：40ml/min、升温速度：5℃/min(25～300℃)。 
化合物I的C型结晶在157℃处显示对应于C型结晶的熔解的吸热峰。 
实施例13
4，4’-[4-氟-7-({4-[4-(3-氟-2-甲基苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-2-甲基-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸(化合物I)的C型结晶 
实施例12所示的4，4’-[4-氟-7-({4-[4-(3-氟-2-甲基苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-2-甲基-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸的C型结晶还可利用以下的方法进行制造。 
将实施例10(1)中制造的化合物(10g)在室温下添加至丙酮(80mL)及水(8mL)的混合溶剂中。添加水(30mL)、添加晶种10mg。接着，添加水(12mL)，在55℃下搅拌2小时30分钟后，冷却至室温。在室温下搅拌30分钟后，将结晶过滤，对其减压干燥，从而获得标题的结晶(9.68g)。 
实施例14
4，4’-[2-甲基-7-({4-[4-(五氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸(化合物II)的B型结晶 
将实施例9中制造的化合物(93.8g)在72℃下溶解至乙醇(1.23L)及水(308mL)的混合溶剂中。在热时进行过滤，用乙醇(27mL)及水(68mL)的混合溶剂进行洗涤，放冷。冷却至内温22℃后，将结晶过滤，对其减压干燥，从而获得标题的结晶(91.2g)。 
将在下述条件下测定的该结晶的粉末X射线衍射光谱示于图5、示差扫描热量测定(DSC)的图示于图6。 
(1)粉末X射线衍射光谱 
装置：BRUKER axs制D8DISCOVER with GADDS、靶：Cu、电压：40kV、电流：40mA。 
该结晶在使用Cu-Kα线获得的粉末X射线衍射光谱中，特征为以下表3所示的衍射角(2θ)及相对强度的数据。 
【表3】 
(表3) 
衍射角(2θ) 相对强度
5.12 100
8.94 6
9.22 9
10.16 9
10.51 15
12.07 25
13.07 82
13.62 19
14.37 13
14.90 49
15.35 10
16.05 12
16.92 56
17.52 7
17.86 8
18.61 10
19.58 10
19.92 31
20.42 38
21.19 40
21.71 20
22.03 27
22.39 18
23.74 10
24.24 76
(2)示差扫描热量测定(DSC) 
装置：メトラ一·トレド制DSC822e示差扫描热量分析装置、试样量：3.27mg、试样池：铝锅40μL、氮气流量：40ml/min、升温速度：5℃/min(25～300℃)。 
化合物II的B型结晶在146℃处显示对应于B型结晶的熔解的吸热 峰。 
实施例15
4，4’-[4-氟-2-甲基-7-({4-[4-(2，3，4，6-四氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸(化合物III)的B型结晶 
将实施例10(2)中制造的化合物(50mg)在80℃下溶解至2-丙醇(0.8mL)及水(0.2mL)的混合溶剂中。冷却至0℃后，将结晶过滤，对其减压干燥，从而获得标题的结晶(24mg)。 
将在下述条件下测定的该结晶的粉末X射线衍射光谱示于图7、示差扫描热量测定(DSC)的图示于图8。 
(1)粉末X射线衍射光谱 
装置：BRUKER axs制D8DISCOVER with GADDS、靶：Cu、电压：40kV、电流：40mA。 
该结晶在使用Cu-Kα线获得的粉末X射线衍射光谱中，特征为以下表4所示的衍射角(2θ)及相对强度的数据。 
【表4】 
(表4) 
衍射角(2θ) 相对强度
5.26 20
5.99 14
8.12 61
9.37 23
10.20 26
12.13 19
13.61 100
14.23 27
15.17 65
15.92 74
16.55 29
18.03 19
18.65 19
19.20 25
20.28 42
22.18 70
22.50 56
23.35 48
23.92 51
24.55 62
(2)示差扫描热量测定(DSC) 
装置：メトラ一·トレド制DSC822e示差扫描热量分析装置、试样量：1.10mg、试样池：铝锅40μL、氮气流量：40ml/min、升温速度：5℃/min(25～300℃)。 
化合物III的B型结晶在144℃处显示第一吸热峰、在164℃处显示第二吸热峰。144℃的峰对应B型结晶的熔解。164℃的峰对应A型结晶的熔解。 
实施例16
4，4’-[4-氟-2-甲基-7-({4-[4-(2，3，4，6-四氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸(化合物III)的C型结晶 
将实施例10(2)中制造的化合物(500mg)在65℃下溶解至乙醇(15mL)中，在内温25℃下将该溶液滴入水(7.5mL)中。将结晶过滤，对其减压干燥，从而获得标题的结晶(475mg)。 
将在下述条件下测定的该结晶的粉末X射线衍射光谱示于图9、示差扫描热量测定(DSC)的图示于图10。 
(1)粉末X射线衍射光谱 
装置：BRUKER axs制D8DISCOVER with GADDS、靶：Cu、电压：40kV、电流：40mA。 
该结晶在使用Cu-Kα线获得的粉末X射线衍射光谱中，特征为以下表5所示的衍射角(2θ)及相对强度的数据。 
【表5】 
(表5) 
衍射角(2θ) 相对强度
5.25 28
8.12 7
8.92 6
10.45 27
11.19 7
12.16 28
13.12 90
13.51 14
14.54 14
15.08 61
15.65 14
16.25 13
17.07 54
17.80 11
18.61 12
19.59 20
20.21 36
20.75 16
21.44 67
22.23 29
22.53 24
23.29 10
24.41 100
(2)示差扫描热量测定(DSC) 
装置：メトラ一·トレド制DSC822e示差扫描热量分析装置、试样量：3.28mg、试样池：铝锅40μL、氮气流量：40ml/min、升温速度：5℃/min(25～300℃)。 
化合物III的C型结晶在152℃处显示对应于C型结晶的熔解的吸热峰。 
比较例1
4，4’-[4-氟-7-({4-[4-(3-氟-2-甲基苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-2-甲基 -1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸(化合物I)的A型结晶 
将实施例10(1)中制造的化合物(30mg)在60℃下溶解至叔丁基甲基醚(2.4mL)中，冷却至室温。将结晶过滤，对其减压干燥，从而获得标题的结晶(24mg)。 
将在下述条件下测定的该结晶的粉末X射线衍射光谱示于图11、示差扫描热量测定(DSC)的图示于图12。 
(1)粉末X射线衍射光谱 
装置：BRUKER axs制D8DISCOVER with GADDS、靶：Cu、电压：40kV、电流：40mA。 
(2)示差扫描热量测定(DSC) 
装置：メトラ一·トレド制DSC822e示差扫描热量分析装置、试样量：3.30mg、试样池：铝锅40μL、氮气流量：40ml/min、升温速度：5℃/min(25～300℃)。 
化合物I的A型结晶在146℃处显示对应于A型结晶的熔解的吸热峰。 
比较例2
4，4’-[2-甲基-7-({4-[4-(五氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸(化合物II)的A型结晶 
将实施例9中制造的化合物(50mg)在50℃下溶解至叔丁基甲基醚(1.5mL)中。在室温下将正庚烷(0.75mL)添加至该溶液中，放置30分钟。将结晶过滤，对其减压干燥，从而获得标题的结晶(39mg)。 
将在下述条件下测定的该结晶的粉末X射线衍射光谱示于图13、示差扫描热量测定(DSC)的图示于图14。 
(1)粉末X射线衍射光谱 
装置：BRUKER axs制D8DISCOVER with GADDS、靶：Cu、电压：40kV、电流：40mA。 
(2)示差扫描热量测定(DSC) 
装置：メトラ一·トレド制DSC822e示差扫描热量分析装置、试样量：1.37mg、试样池：铝锅40μL、氮气流量：40ml/min、升温速度： 5℃/min(25～300℃)。 
化合物II的A型结晶在143℃处显示对应于A型结晶的熔解的吸热峰。、 
比较例3
4，4’-[4-氟-2-甲基-7-({4-[4-(2，3，4，6-四氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸(化合物HI)的A型结晶 
将实施例10(2)中制造的化合物(50mg)在70℃下溶解至醋酸乙酯(1.4mL)中，在室温下将正庚烷(0.68mL)添加至该溶液中，冷却至0℃。将结晶过滤，对其减压干燥，从而获得标题的结晶(39mg)。 
将在下述条件下测定的该结晶的粉末X射线衍射光谱示于图15、示差扫描热量测定(DSC)的图示于图16。 
(1)粉末X射线衍射光谱 
装置：BRUKER axs制D8DISCOVER with GADDS、靶：Cu、电压：40kV、电流：40mA。 
(2)示差扫描热量测定(DSC) 
装置：メトラ一·トレド制DSC822e示差扫描热量分析装置、试样量：4.70mg、试样池：铝锅40μL、氮气流量：40ml/min、升温速度：5℃/min(25～300℃)。 
化合物III的A型结晶在164℃处显示对应于A型结晶的熔解的吸热峰。 
本发明的晶型的效果可以通过以下的实验进行证明。以下显示实验方法，但并非限定于此。 
生物学的实施例1：对由LTD 4 产生的细胞内钙上升的作用
将人cysLT1受体的表达细胞(CHO)接种于96孔板中，每孔0.4×105 个，使用F-12培养基在37℃下5％CO2下孵育24小时。细胞为在含有7.5μMFura2-AM、20mMHEPES(2-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]乙磺酸)及2.5mM丙磺舒的培养基中，在37℃下孵育约60分钟。摄入有Fura2-AM的细胞用缓冲液(含20mMHEPES的Hanks缓冲液)洗涤1次，用FDSS2000(浜松ホトニクス)测定由LTD4导致的细胞内钙 流入。本发明的晶型为在LTD4刺激30分钟前进行处置，对用100nM的LTD4诱发的反应经时地测定150秒。本发明的晶型的受体拮抗作用通过至LTD4刺激150秒后的最大值的荧光强度进行评价，对各化合物计算50％抑制浓度(IC50)。 
结果，化合物I的C型结晶(实施例12中制造的化合物)、化合物II的B型结晶(实施例14中制造的化合物)及化合物III的C型结晶(实施例16中制造的化合物)分别表示1.8、1.1及7.0nM的IC50 值。 
生物学的实施例2：LTD 4 对细胞内钙上升的作用
将人cysLT2受体的表达细胞(HEK293)接种于96孔板中，每孔1×105个，使用DMEM(达尔伯克改良伊格尔培养基)在37℃下5％CO2下孵育24小时。细胞为在含有7.5μMFura2-AM、20mMHEPES(2-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]乙磺酸)及2.5mM丙磺舒的培养基中，在37℃下孵育约60分钟。摄入有Fura2-AM的细胞用缓冲液(含20mMHEPES的Hanks缓冲液)洗涤1次，用FDSS2000(浜松ホトニクス)测定由LTD4导致的细胞内钙流入。本发明的晶型为在LTD4刺激30分钟前进行处置，对用100nM的LTD4诱发的反应经时地测定150秒。本发明的晶型的受体拮抗活性通过至LTD4刺激150秒后的最大值的荧光强度进行评价，对各化合物计算50％抑制浓度(IC50)。 
结果，化合物I的C型结晶(实施例12中制造的化合物)、化合物II的B型结晶(实施例14中制造的化合物)及化合物III的C型结晶(实施例16中制造的化合物)分别表示44、2.8及15nM的IC50值。 
生物学的实施例3：LTD 4 对豚鼠气道收缩的作用
使用戊巴比妥钠(75mg/kg、i.p.)麻醉豚鼠，切开后在气管中插入聚乙烯细管。为了对LTD4进行给药，在颈静脉中插入导管。插入至气管中的插管的单侧连接至定量式人工呼吸装置，以换气量5mL、换气次数70次/分进行人工呼吸。气道收缩反应通过对LTD4进行静脉内给药来诱发，利用肺溢流实验(Konzett&Rossler)法测定气管阻力。气道收缩反应测定至LTD4诱发10分钟后，将完全堵塞气管所得的最大通 气压作为100％，经时地计算气道收缩率。需要说明的是，本发明的晶型为在LTD4诱发1、2、4、8、12、18、24、36及48小时之前进行口服给药。本实施例中，将气道收缩的抑制率超过95％者评价为完全抑制。将在LTD4诱发2及24小时前进行口服给药的结果示于表6及7中。 
该结果如表6所示，具有三键的乙炔基吲哚化合物的本发明的晶型在口服给药时，完全地抑制了豚鼠气道的收缩。而且，不仅在LTD4诱发2小时前的给药中、在LTD4诱发24小时前的给药中也完全地抑制。表6中括弧内的数值表示给药量、表内的数值表示抑制率(％)。 
【表6】 
(表6) 
即，作为具有三键的乙炔基吲哚化合物的本发明的晶型是在口服给药中其效果也长时间持续的化合物，作为口服呼吸器疾病治疗药是有用的。 
另外，所述专利文献3的比较例2、1、3所记载的4，4’-{4-氟-7-[(E)-2-{4-[4-(3-氟-2-甲基苯基)丁氧基]苯基}乙烯基]-2-甲基-1H-吲哚-1，3-二基}二丁酸(以下略记为比较例4)、4，4’-{2-甲基-7-[(E)-2-{4-[4-(五氟苯基)丁氧基]苯基}乙烯基]-1H-吲哚-1，3-二基}二丁酸(以下略记为比较例5)、4，4’-{4-氟-2-甲基-7-[(E)-2-{4-[4-(2，3，4，6-四氟苯基)丁氧基]苯基}乙烯基]-1H-吲哚-1，3-二基}二丁酸(以下略记为比较例6)分别是表6所示化合物的三键部分为双键的乙烯基吲哚化合物。测定与表6所示化合物同量给药比较例4～6时的气道收缩的抑制率时，如表7所示，只要是LTD4诱发2小时前给药，则有完全抑制的情况，但在LTD4诱发24小时前给药时，未完全地抑制。表7中，括弧内的数值表示给药量、表内的数值表示抑制率(％)。 
【表7】 
  比较例4 比较例5 比较例6
  (1mg/kg) (1mg/kg) (1mg/kg)
诱发2小时前给药 97.5 98.6 53.2
诱发24小时前给药 43.2 74.1 16.1
热力学稳定性试验
利用示差扫描热量测定(DSC)对化合物I、化合物II及化合物III的各晶型的热力学稳定性进行分析。结果，本发明的晶型是热力学稳定性优异的晶型。 
例如将化合物I的A型结晶(比较例1)、B型结晶(实施例11)及C型结晶(实施例12)的DSC的具体数据分别示于图12、图2及图4。化合物I的A型结晶、B型结晶及C型结晶的吸热峰分别处于146℃、127℃及157℃，C型结晶的熔点最高。另外，化合物I的A型结晶、B型结晶及C型结晶的熔化焓分别为96.3J/g、57.2J/g及105.6J/g，C型结晶的熔化焓最高。由它们的结果确认，化合物I中，C型结晶是热力学最稳定的晶型。化合物II的B型结晶及化合物III的C型结晶也是热力学稳定的晶型。 
光稳定性试验
分别称量化合物I、化合物II及化合物III的各晶型，各约5mg，进行密封，在25℃±2℃的条件下利用D65灯作为总照度保存于120万lx·h以上、及作为总近紫外放射能量保存于200W·h/m2以上。 
结果可知，本发明的晶型是光稳定性优异的晶型。 
例如对化合物II的A型结晶和B型结晶的外观进行肉眼确认时，相对于保存前的颜色，保存后向黄色的变色程度为A型结晶最大。即，确认化合物II中B型结晶是对光更稳定的晶型。化合物I的C型结晶及化合物III的C型结晶是对光稳定的晶型。 
[制剂例] 
以下示出本发明的实施中使用的制剂例。 
制剂例1
通过常规方法将以下各成分进行混合后压片，获得1片中含有10mg 活性成分的片剂1万片。 
·4，4’-[2-甲基-7-({4-[4-(五氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸(100g)的B晶； 
·羧基甲基纤维素钙(崩解剂)(20g)； 
·硬脂酸镁(润滑剂)(10g)； 
·微结晶纤维素(870g)。 
制剂例2
通过常规方法将以下各成分进行混合后，利用除尘滤器进行过滤，分别将5ml填充至安瓶中，利用高压釜进行加热灭菌，获得1安瓿中含有20mg活性成分的安瓿1万瓶。 
·4，4’-[2-甲基-7-({4-[4-(五氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸(200g)的B晶； 
·甘露醇(2kg)； 
·蒸馏水(50L)。 
产业实用性 
本发明所示化合物I的C型结晶、化合物II的B型结晶及化合物III的C型结晶在具有强有力的cysLT1/cysLT2受体拮抗作用的同时，是药效持续性优异的化合物，因此在口服给药中，作为其效果长时间持续的哮喘治疗药等非常有用。 
另外，本发明所示化合物I的C型结晶、化合物II的B型结晶及化合物III的C型结晶由于热力学上稳定，因而在制造上可稳定供给，另外，光稳定性及湿度稳定性优异，从而保存稳定性也优异，因此作为医疗药品的原料药非常有用。 

Claims (18)

1.一种4，4′-[4-氟-7-({4-[4-(3-氟-2-甲基苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-2-甲基-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸的结晶，其在粉末X射线衍射光谱中，至少在约7.29、10.24、12.15、17.95及18.44度2θ具有峰。
2.根据权利要求1所述的4，4′-[4-氟-7-({4-[4-(3-氟-2-甲基苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-2-甲基-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸的结晶，在粉末X射线衍射光谱中，在约6.41、7.29、9.22、10.03、10.24、12.15、12.59、13.36、13.88、14.15、14.44、16.60、17.33、17.95、18.44、18.86、19.27、20.23、21.10、21.85、22.26、23.11、23.63及24.38度2θ具有峰。
3.根据权利要求2所述的4，4′-[4-氟-7-({4-[4-(3-氟-2-甲基苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-2-甲基-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸的结晶，其以图3所示的粉末X射线衍射光谱图为特征。
4.一种4′-[4-氟-7-({4-[4-(3-氟-2-甲基苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-2-甲基-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸的结晶，其在示差扫描热量测定中在约157℃处具有吸热峰。
5.根据权利要求4所述的4，4′-[4-氟-7-({4-[4-(3-氟-2-甲基苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-2-甲基-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸的结晶，其以图4所示的示差扫描热量测定图为特征。
6.一种4，4’-[2-甲基-7-({4-[4-(五氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸的结晶，其在粉末X射线衍射光谱中，至少在约5.12、10.16、10.51、14.90及20.42度2θ具有峰。
7.根据权利要求6所述的4，4’-[2-甲基-7-({4-[4-(五氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸的结晶，其在粉末X射线衍射光谱中，在约5.12、8.94、9.22、10.16、10.51、12.07、13.07、13.62、14.37、14.90、15.35、16.05、16.92、17.52、17.86、18.61、19.58、19.92、20.42、21.19、21.71、22.03、22.39、23.74及24.24度2θ具有峰。
8.根据权利要求7所述的4，4’-[2-甲基-7-({4-[4-(五氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸的结晶，其以图5所示的粉末X射线衍射光谱图为特征。
9.一种4，4’-[2-甲基-7-({4-[4-(五氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸的结晶，其在示差扫描热量测定中在约146℃处具有吸热峰。
10.根据权利要求9所述的4，4’-[2-甲基-7-({4-[4-(五氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸的结晶，其以图6所示的示差扫描热量测定图为特征。
11.一种4，4’-[4-氟-2-甲基-7-({4-[4-(2，3，4，6-四氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸的结晶，其在粉末X射线衍射光谱中，至少在约5.25、12.16、15.08、17.07及21.44度2θ具有峰。
12.根据权利要求11所述的4，4’-[4-氟-2-甲基-7-({4-[4-(2，3，4，6-四氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸的结晶，在粉末X射线衍射光谱中，在约5.25、8.12、8.92、10.45、11.19、12.16、13.12、13.51、14.54、15.08、15.65、16.25、17.07、17.80、18.61、19.59、20.21、20.75、21.44、22.23、22.53、23.29及24.41度2θ具有峰。
13.根据权利要求12所述的4，4’-[4-氟-2-甲基-7-({4-[4-(2，3，4，6-四氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸的结晶，其以图9所示的粉末X射线衍射光谱图为特征。
14.一种4，4’-[4-氟-2-甲基-7-({4-[4-(2，3，4，6-四氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸的结晶，其在示差扫描热量测定中在约152℃处具有吸热峰。
15.根据权利要求14所述的4，4’-[4-氟-2-甲基-7-({4-[4-(2，3，4，6-四氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸的结晶，其以图10所示的示差扫描热量测定图为特征。
16.一种医药组合物，其含有权利要求1～5任一项所述的4，4′-[4-氟-7-({4-[4-(3-氟-2-甲基苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-2-甲基-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸的结晶作为有效成分。
17.一种医药组合物，其含有权利要求6～10任一项所述的4，4’-[2-甲基-7-({4-[4-(五氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸的结晶作为有效成分。
18.一种医药组合物，其含有权利要求11～15任一项所述的4，4’-[4-氟-2-甲基-7-({4-[4-(2，3，4，6-四氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸的结晶作为有效成分。
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