KR20100074036A

KR20100074036A - 에티닐인돌 화합물

Info

Publication number: KR20100074036A
Application number: KR1020090128213A
Authority: KR
Inventors: 가즈유키 오모토; 사토시 이타다니; 요시스케 나카야마; 준 다케우치; 마나부 후지타
Original assignee: 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
Priority date: 2008-12-22
Filing date: 2009-12-21
Publication date: 2010-07-01
Also published as: PT2206698E; CA2688614C; AU2009250960B2; KR101464778B1; TW201026664A; AU2009250960A1; CN101759628B; TWI469965B; CA2688614A1; RU2505531C2; IL202869A; MX2009013926A; PL2206698T3; NZ582208A; AU2009250960C1; US8115014B2; JP2010168359A; JP2012144546A; DK2206698T3; ES2387185T3

Abstract

강력한 경구 활성과 장기간 지속되는 cysLT₁/cysLT₂ 수용체 길항제 활성을 갖는 화합물로서, cysLT₁/cysLT₂ 수용체에 대한 강력한 길항제 활성을 나타내고, 심지어 경구 투여의 경우에도 장기간 지속 효과를 가져, 다양한 질환, 예를 들어, 호흡기 질환 (예를 들어, 천식 (기관지 천식 등), 만성 폐쇄 폐질환 (COPD), 폐기종, 만성 기관지염, 폐렴 (사이질 폐렴 등), 중증 급성 호흡기 증후군 (SARS), 급성 호흡곤란 증후군 (ARDS), 무호흡 증후군, 알러지성 비염, 부비동염 (급성 부비동염, 만성 부비동염 등), 폐 섬유증, 기침 (만성 기침 등) 등) 의 예방 및/또는 치료용 경구 제제로서 유용한 하기 화학식 (I):

의 화합물이 개발되었다.

Description

에티닐인돌 화합물 {ETHYNYLINDOLE COMPOUNDS}

본 발명은 하기 화학식 (I):

(식 중, 모든 기호는 이하 본원에 정의되는 바와 동일한 의미를 가짐) 의 화합물에 관한 것이다.

기관지 천식은 기도가 기도 수축 또는 염증에 의해 수축되는 병리학적 상태로, 발작적 기침, 천명, 및 호흡곤란을 일으킨다. 기관지 천식에 대한 치료제에는 강력한 항-염증 효과가 있는 흡입 코르티코스테로이드, 기관지확장제인 β 자극제 및 테오필린, 및 화학적 매개자의 활성 억제제 등이 포함된다.

히스타민, 류코트리엔, 프로스타글란딘 등은 기관지 천식에 관여하는 비만 세포 또는 염증 세포로부터 방출되는 화학적 매개자로서 알려져 있다. 류코트리엔 (LT) 중에서, LTC₄, LTD₄ 및 LTE₄ 로 표시되는 시스테이닐 류코트리엔 (이하, "cysLT" 로서 언급됨) 은 히스타민과 비교하여 대략 1,000 배 강한 기도 수축 효과를 갖는다. 게다가, cysLT 는 전형적으로는 염증 세포 침윤, 기도 과민 및 기도 내로의 점액 분비에 의해 기도 염증 유도를 촉진하고, 이에 의해 이들은 기관지 천식의 병리학적 상태에 깊게 관여한다.

CysLT 는 아라키톤산의 5-리폭시게나아제 대사물질인 생체 내 생리학적 활성 성분이다. cysLT 에 대해서는 2 가지 이상의 상이한 유형의 수용체가 있으며, 지금까지 cysLT₁ 수용체 및 cysLT₂ 수용체가 클로닝되었다 (Nature, 399, 789-793, 1999, J. Biol., Chem., 275, 30531-30536, 2000). cysLT₁ 수용체는 일차적으로 기도 평활근에서 발현되고, 기관지 천식의 발병에 깊게 관련된다 (Am. J. Respir. Crit. CareMed., 163, 226-233, 2001). 반면, cysLT₂ 수용체는 cysLT₁ 수용체와 유사하게 리간드로서 LTC₄, LTD₄, 및 LTE₄ 를 채택하고, 기관지 평활근에서 발현된다고 보고되어 있다 (J. Biol. Chem., 275, 30531-30536, 2000, Am. J. Respir. Crit. CareMed., 164, 2098-2101, 2001).

프란루카스트 (Pranlukast) 수화물, 몬테루카스트 (Montelukast) 나트륨 및 자피르루카스트 (Zafirlukast) 는 현재 시판되는 류코트리엔 수용체 길항제이고, 이들은 기관지 천식에 대한 경구용 약물 및/또는 알러지성 비염 치료를 위한 경구용 약물로서 사용된다.

[프란루카스트 수화물]

[몬테루카스트 나트륨]

[자피르루카스트]

그러나, 이러한 류코트리엔 수용체 길항제는 중증 기관지 천식보다 경증 또는 중등도의 기관지 천식에 더욱 효과적인 것으로 알려져 있다. 또한 약제로 경증 또는 중등도 기관지 천식에서 충분한 효과를 볼 수 없었던 일부 비-반응자가 존재한다고 알려져 있다. 따라서, 존재하는 제제보다 강한 치료 활성을 갖는 제제에 대한 요구가 있다.

상기 목적을 달성하기 위한 수단 중 하나는 제제의 류코트리엔 수용체 길항 제 활성을 향상시키는 것이다. 현재 시판되는 3 가지 화합물은 모두 cysLT₁ 길항제이다. 수용체 길항제 활성을 강력하게 하는 접근법으로서, cysLT₁ 길항제 활성을 추가로 향상시키는 방법 및 cysLT₁ 길항제 활성 및 cysLT₂ 길항제 활성의 조합을 구축하는 방법이 고안된다.

한편, 항천식 약물은 정기적으로 투약될 필요가 있으므로, 경구 제제가 약물 섭취가 편리하므로 바람직하다. 경구 제제 중에서, 투여 빈도가 적은 약물이 투약의 편리함으로 인해 바람직하다. 즉, 경구 항-천식 약물은 장기간 활성을 갖는 것이 바람직하다. 경구 제제의 개발과 관련하여, 약물 효과 지속을 향상시키는 것이 매우 중요하다.

그러나, 특히 경구 제제에서, 관심이 있는 화합물은 그 자체로는 불안정할 수 있고; 표적 기관에 대한 전달이 열악할 수 있고; 또는 심지어 화합물의 길항제 활성이 강력함에도 불구하고 초기 대사 및 분비를 나타낼 수 있다. 이러한 이유로, 장기간 지속되는 강력한 효과를 갖는 화합물을 수득하기가 용이하지 않다.

WO2005/021518 (특허 문헌 1) 호에는 하기 화학식 (A):

(식 중, R^1A 및 R^2A 는 각각 독립적으로, 보호 가능 산성기를 갖는 기를 나타 내고, D^A 및 E^A 는 각각 독립적으로, 1 내지 8 개의 원자를 갖는 주쇄를 갖는 결합 또는 스페이서를 나타내고, R^3A 는 치환기를 나타내고, 고리 A^A 는 치환기(들) 을 추가로 가질 수 있는 환형기를 나타내고, 고리 B^A 는 치환기(들) 을 추가로 가질 수 있는 환형기를 나타내고, Y^A 및 Z^A 는 각각 독립적으로, 탄소 원자 또는 질소 원자를 나타내고,

는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내며, Y^A 및/또는 Z^A 가 질소 원자를 나타내는 경우, 결합은 단일 결합을 나타냄) 의 화합물이 cysLT₂ 수용체 길항제 효과를 갖는다는 것이 기재되어 있다.

그러나, 상기 문헌에 심지어 다양한 고리-융합 화합물이 기재되어 있음에도 불구하고, 어떤 고리가 구체적으로 약물 효과 지속에 기여하는지에 대해서는 기재되거나 제안되어있지 않다.

WO2006/090817 (특허 문헌 2) 호에는 하기 화학식 (B):

{식 중, R^11B 및 R^12B 는 각각 독립적으로, 치환기를 나타내고, R^51B, R^52B 및 R^53B 로부터 선택되는 2 개의 기는 각각 독립적으로, 보호 가능 산성기를 갖는 기를 나타내고, R^51B, R^52B 및 R^53B 중 나머지 하나는 수소 원자 또는 치환기를 나타내고, R^3B 는

(식 중, V^B 및 W^B 는 각각 독립적으로, 1 내지 8 개의 원자를 갖는 주쇄를 갖는 결합 또는 스페이서를 나타내고, 고리 A^B 및 고리 B^B 는 각각 독립적으로, 치환기(들) 을 가질 수 있는 환형기를 나타냄) 등을 나타내고, mB 는 0 또는 1 내지 4 의 정수를 나타내고, nB 는 0 또는 1 내지 2 의 정수를 나타내고, pB 는 0 또는 1 을 나타내고,

는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고, mB 와 pB 의 합은 4 이하의 정수임 (기의 설명은 필수 부분을 인용하였음)} 의 화합물이 뛰어난 경구 활성과 함께, 강력한 류코트리엔 수용체 길항제 효과를 갖는다는 것이 기재되어 있다. 화학식 중의 기호를 기재하는데 있어, 필수 부분이 인용되어 있다.

그러나, 상기 특허 문헌에 심지어 다양한 종류의 치환기가 기재됨에도 불구하고, 치환기의 종류 및/또는 치환 위치에 근거해 수득될 수 있는 효과에 대한 설명 또는 제안은 기재되어 있지 않다. 특히, 특허 문헌 2 는 강력한 경구 활성을 보유하는 약물의 효과 지속을 향상시키기 위한 계획에 대해서는 완전히 침묵하고 있다. 또한, 특허 문헌 2 에서, V^B 가 삼중 결합을 나타내는 예시 화합물은 오직 실시예 101 에 기재된 4-(1-(카르복시메틸)-7-{[2-히드록시-4-(4-페녹시부톡시)페닐]에티닐}-1H-인돌-3-일)부탄산이었다.

그러므로, 강력한 경구 활성과 장기간 지속되는 효과를 갖는 cysLT₁/cysLT₂ 수용체 길항제를 발견하고자 하는 요구가 있다.

본 발명의 상기 및 기타 목적은 하기 화학식 (I) 의 화합물이 호흡기 질환을 위한 치료 약물로서 유용하다는 것을 발견하여 달성하였다. 즉, 본 발명은 하기에 관한 것이다:

(1) 하기 화학식 (I):

{식 중:

R¹ 은 카르복시메틸기, 또는 3-카르복시프로필기를 나타내고,

R² 는 수소 원자, 또는 C1-4 알킬기를 나타내고,

R³ 은 [1-(카르복시메틸)시클로프로필]메틸기, 또는 3-카르복시프로필기를 나타내고,

R⁴ 는 수소 원자, 또는 할로겐 원자를 나타내고,

고리 1 은

(식 중, R⁵ 는 C1-4 알킬기, 또는 할로겐 원자를 나타내고, m 은 0 또는 1 내지 5 의 정수를 나타내고, m 이 2 이상인 경우 R⁵ 는 동일 또는 상이할 수 있고, 화살표는 부틸옥시기에 결합함) 를 나타냄} 의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 전구약물.

(2) 상기 (1) 에 있어서, 고리 1 이

(식 중, 화살표는 상기 (1) 에서와 동일한 의미를 가짐) 인 화합물.

(3) 상기 (2) 에 있어서, R¹ 이 3-카르복시프로필기이고, R³ 이 3-카르복시프로필기인 화합물.

(4) 상기 (1) 에 있어서, 하기와 같은 화합물:

(i) 4,4'-[2-메틸-7-({4-[4-(펜타플루오로페닐)부톡시]페닐}에티닐)-1H-인돌-1,3-디일]디부탄산,

(ii) 4,4'-[7-({4-[4-(3-클로로-2-메틸페닐)부톡시]페닐}에티닐)-2-메 틸-1H-인돌-1,3-디일]디부탄산,

(iii) 4,4'-[2-메틸-7-({4-[4-(3,4,5-트리플루오로페닐)부톡시]페닐}에티닐)-1H-인돌-1,3-디일]디부탄산,

(iv) 4,4'-[7-({4-[4-(2,3-디플루오로페녹시)부톡시]페닐}에티닐)-2-메틸-1H-인돌-1,3-디일]디부탄산,

(v) 4,4'-[7-({4-[4-(3-플루오로-2-메틸페닐)부톡시]페닐}에티닐)-2-메틸-1H-인돌-1,3-디일]디부탄산,

(vi) 4,4'-[2-메틸-7-({4-[4-(2,3,4,5-테트라플루오로페닐)부톡시]페닐}에티닐)-1H-인돌-1,3-디일]디부탄산,

(vii) 4,4'-[2-메틸-7-({4-[4-(2,3,4,6-테트라플루오로페닐)부톡시]페닐}에티닐)-1H-인돌-1,3-디일]디부탄산,

(viii) 4,4'-[7-({4-[4-(4-플루오로-2-메틸페닐)부톡시]페닐}에티닐)-2-메틸-1H-인돌-1,3-디일]디부탄산,

(ix) 4,4'-[7-({4-[4-(4-플루오로-3-메틸페닐)부톡시]페닐}에티닐)-2-메틸-1H-인돌-1,3-디일]디부탄산,

(x) 4,4'-[4-플루오로-2-메틸-7-({4-[4-(펜타플루오로페닐)부톡시]페닐}에티닐)-1H-인돌-1,3-디일]디부탄산,

(xi) 4,4'-[7-({4-[4-(3-클로로-2-메틸페닐)부톡시]페닐}에티닐)-4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1,3-디일]디부탄산,

(xii) 4,4'-[4-플루오로-7-({4-[4-(3-플루오로-2-메틸페닐)부톡시]페 닐}에티닐)-2-메틸-1H-인돌-1,3-디일]디부탄산,

(xiii) 4,4'-[4-플루오로-2-메틸-7-({4-[4-(2,3,4,6-테트라플루오로페닐)부톡시]페닐}에티닐)-1H-인돌-1,3-디일]디부탄산,

(xiv) [3-{[1-(카르복시메틸)시클로프로필]메틸}-2-메틸-7-({4-[4-(펜타플루오로페닐)부톡시]페닐}에티닐)-1H-인돌-1-일]아세트산,

(xv) (1-{[1-(카르복시메틸)-7-({4-[4-(3-클로로-2-메틸페닐)부톡시]페닐}에티닐)-2-메틸-1H-인돌-3-일]메틸}시클로프로필)아세트산,

(xvi) [3-{[1-(카르복시메틸)시클로프로필]메틸}-7-({4-[4-(3-플루오로-2-메틸페닐)부톡시]페닐}에티닐)-2-메틸-1H-인돌-1-일]아세트산, 또는

(xvii) 4,4'-[7-({4-[4-(펜타플루오로페닐)부톡시]페닐}에티닐)-1H-인돌-1,3-디일]디부탄산.

(5) 상기 (1) 에 기재된 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염, 용매화물 또는 전구약물을 활성 성분으로서 함유하는 약학 조성물.

(6) 상기 (5) 에 있어서, cysLT₁/cysLT₂ 수용체 길항제인 조성물.

(7) 상기 (6) 에 있어서, cysLT₁/cysLT₂ 수용체-매개 질환의 예방 및/또는 치료용 제제인 조성물.

(8) 상기 (7) 에 있어서, cysLT₁/cysLT₂ 수용체-매개 질환이 호흡기 질환인 조성물.

(9) 상기 (8) 에 있어서, 호흡기 질환이 천식, 만성 폐쇄 폐질환, 폐기종, 만성 기관지염, 폐렴, 중증 급성 호흡기 증후군, 급성 호흡곤란 증후군, 알러지성 비염, 부비동염, 폐 섬유증 또는 기침인 조성물.

(10) 상기 (1) 에 기재된 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염, 용매화물 또는 전구약물, 및 류코트리엔 수용체 길항제, 스테로이드제, 항히스타민제, 포스포디에스테라아제 억제제, 엘라스타아제 억제제, 항콜린제, 5-리폭시게나아제 억제제, 프로스타글란딘, 비스테로이드성 항염증제, 교감신경작용제, 트롬복산 신타아제 억제제, 및 트롬복산 수용체 길항제로부터 선택되는 하나 이상을 함유하는 의약.

(11) 상기 (1) 에 기재된 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염, 용매화물 또는 전구약물의 유효량을 포유류에서의 cysLT₁/cysLT₂ 수용체-매개 질환의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 예방 및/또는 치료 방법, 및

(12) cysLT₁/cysLT₂ 수용체-매개 질환의 예방 및/또는 치료용 제제의 제조를 위한, 상기 (1) 에 기재된 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염, 용매화물 또는 전구약물의 용도.

상기 언급된 문제를 해결하기 위해 집중적인 연구를 한 결과, 본 출원인은 상기 화학식 (I) 의 화합물이 cysLT₁/cysLT₂ 수용체에 강하게 길항작용을 하며, 심지어 구강 투여의 경우에도 장기간 지속되는 효과를 나타낸다는 것을 발견하였다.

본 발명에서, R¹ 은 카르복시메틸기, 또는 3-카르복시프로필기를 나타낸다.

본 발명에서, R² 는 수소 원자, 또는 C1-4 알킬기를 나타낸다. C1-4 알킬기의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등이 포함될 수 있다.

본 발명에서, R³ 은 [1-(카르복시메틸)시클로프로필]메틸기, 또는 3-카르복시프로필기를 나타낸다.

본 발명에서, R⁴ 는 수소 원자, 또는 할로겐 원자를 나타낸다. 할로겐 원자의 예에는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등이 포함될 수 있다.

본 발명에서, 고리 1 은

(식 중, R⁵ 는 C1-4 알킬기, 또는 할로겐 원자를 나타내고, m 은 0 또는 1 내지 5 의 정수를 나타내고, m 이 2 이상인 경우 R⁵ 는 동일 또는 상이할 수 있고, 화살표는 부틸옥시기에 결합함) 를 나타낸다. R⁵ 에 의해 표시되는 "C1-4 알킬기" 는 R² 에 의해 표시되는 C1-4 알킬기와 동일한 의미를 갖는다. R⁵ 에 의해 표시되는 할로겐 원자는 R⁴ 에 의해 표시되는 할로겐 원자와 동일한 의미를 갖는다.

본 발명에서, R¹ 은 3-카르복시프로필기인 것이 바람직하다.

본 발명에서, R² 는 C1-4 알킬기, 더욱 바람직하게는 메틸기인 것이 바람직하다.

본 발명에서, R³ 은 3-카르복시프로필기인 것이 바람직하다.

본 발명에서, R⁴ 는 수소 원자, 또는 불소 원자인 것이 바람직하다.

본 발명에서, R⁵ 는 메틸기, 또는 불소 원자인 것이 바람직하다.

본 발명에서, m 은 2 내지 5 의 정수인 것이 바람직하다.

본 발명에서, 고리 1 은

(식 중, 화살표는 부틸옥시기에 결합함) 인 것이 바람직하다.

본 발명에서, 화학식 (I) 은 하기 화학식 (I-1):

{식 중, R² 는 수소 원자, 또는 C1-4 알킬기를 나타내고,

R⁴ 는 수소 원자, 또는 할로겐 원자를 나타내고,

고리 1-1 은

(식 중, 화살표는 부틸옥시기에 결합함) 를 나타냄} 인 것이 바람직하다.

본 발명에서, 바람직한 화합물의 구체적인 예에는 하기가 포함될 수 있다:

(1) 4,4'-[2-메틸-7-({4-[4-(펜타플루오로페닐)부톡시]페닐}에티닐)-1H-인돌-1,3-디일]디부탄산, (2) 4,4'-[7-({4-[4-(3-클로로-2-메틸페닐)부톡시]페닐}에티닐)-2-메틸-1H-인돌-1,3-디일]디부탄산, (3) 4,4'-[2-메틸-7-({4-[4-(3,4,5-트리플루오로페닐)부톡시]페닐}에티닐)-1H-인돌-1,3-디일]디부탄산, (4) 4,4'-[7-({4-[4-(2,3-디플루오로페녹시)부톡시]페닐}에티닐)-2-메틸-1H-인돌-1,3-디일]디부탄산, (5) 4,4'-[7-({4-[4-(3-플루오로-2-메틸페닐)부톡시]페닐}에티닐)-2-메틸-1H-인돌- 1,3-디일]디부탄산, (6) 4,4'-[2-메틸-7-({4-[4-(2,3,4,5-테트라플루오로페닐)부톡시]페닐}에티닐)-1H-인돌-1,3-디일]디부탄산, (7) 4,4'-[2-메틸-7-({4-[4-(2,3,4,6-테트라플루오로페닐)부톡시]페닐}에티닐)-1H-인돌-1,3-디일]디부탄산, (8) 4,4'-[7-({4-[4-(4-플루오로-2-메틸페닐)부톡시]페닐}에티닐)-2-메틸-1H-인돌-1,3-디일]디부탄산, (9) 4,4'-[7-({4-[4-(4-플루오로-3-메틸페닐)부톡시]페닐}에티닐)-2-메틸-1H-인돌-1,3-디일]디부탄산, (10) 4,4'-[4-플루오로-2-메틸-7-({4-[4- (펜타플루오로페닐)부톡시]페닐}에티닐)-1H-인돌-1,3-디일]디부탄산, (11) 4,4'- [7-({4-[4-(3-클로로-2-메틸페닐)부톡시]페닐}에티닐)-4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1,3-디일]디부탄산, (12) 4,4'-[4-플루오로-7-({4-[4-(3-플루오로-2-메틸페닐)부톡시]페닐}에티닐)-2-메틸-1H-인돌-1,3-디일]디부탄산, (13) 4,4'-[4-플루오로-2-메틸-7-({4-[4-(2,3,4,6-테트라플루오로페닐)부톡시]페닐}에티닐)-1H-인돌-1,3-디일]디부탄산, (14) [3-{[1-(카르복시메틸)시클로프로필]메틸}-2-메틸-7-({4-[4-(펜타플루오로페닐)부톡시]페닐}에티닐)-1H-인돌-1-일]아세트산, (15) (1-{[1-(카르복시메틸)-7-({4-[4-(3-클로로-2-메틸페닐)부톡시]페닐}에티닐)-2-메틸-1H-인돌-3-일]메틸}시클로프로필)아세트산, (16) [3-{[1-(카르복시메틸)시클로프로필]메틸}-7-({4-[4-(3-플루오로-2-메틸페닐)부톡시]페닐}에티닐)-2-메틸-1H-인돌-1-일]아세트산, 또는 (17) 4,4'-[7-({4-[4-(펜타플루오로페닐)부톡시]페닐}에티닐)-1H-인돌- 1,3-디일]디부탄산, 및 이의 염, 용매화물 또는 전구약물.

더욱 바람직한 화합물은 4,4'-[2-메틸-7-({4-[4-(펜타플루오로페닐)부톡시]페닐}에티닐)-1H-인돌-1,3-디일]디부탄산, 4,4'-[4-플루오로-7-({4-[4-(3-플루오로-2-메틸페닐)부톡시]페닐}에티닐)-2-메틸-1H-인돌-1,3-디일]디부탄산, 또는 4,4'-[4-플루오로-2-메틸-7-({4-[4-(2,3,4,6-테트라플루오로페닐)부톡시]페닐}에티닐)-1H-인돌-1,3-디일]디부탄산, 이의 염, 용매화물 또는 전구약물이다.

화학식 (I) 의 본 발명의 화합물은 공지된 방법, 예를 들어, 본원에 이후 기재되는 방법, 이와 유사한 방법, 또는 실시예에 기재되는 방법에 의해 제조될 수 있다. 각각의 이후 제조 방법에서, 출발 물질은 염의 형태로 사용될 수 있다. 하기 언급되는 화학식 (I) 의 약학적으로 허용가능한 염이 염으로서 사용될 수 있다.

화학식 (I) 의 화합물은 하기 화학식 (II):

(식 중, R¹ ^-1 은 메톡시카르보닐메틸기, 에톡시카르보닐메틸기, 3-(메톡시카르보닐)프로필기, 또는 3-(에톡시카르보닐)프로필기를 나타내고, R³ ^-1 은 [1-(메톡시카르보닐메틸)시클로프로필]메틸기, [1-(에톡시카르보닐메틸)시클로프로필]메틸기, 3-(메톡시카르보닐)프로필기, 또는 3-(에톡시카르보닐)프로필기를 나타냄) 의 화합물의 알칼리 가수분해 반응에 따라 제조될 수 있다.

화학식 (II) 의 화합물의 알칼리 가수분해 반응은 예를 들어, 유기 용매 (에틸렌 글리콜, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등) 중에서, 알칼리 금속의 수산화물 (수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등), 알칼리 토금속의 수산화물 (수산화바륨, 수산화칼슘 등) 또는 탄산염 (탄산나트륨, 탄산칼륨 등) 또는 이의 수용액 또는 이의 혼합물을 사용하여, 0 내지 120℃ 의 온도에서 수행된다.

화학식 (II) 의 화합물은 하기 반응식 1 에 제시되는 방법에 따라 제조될 수 있다. 하기 반응식 1 에서, X 는 브롬 원자, 요오드 원자, 또는 트리플루오로 메탄술포닐옥시기를 나타내고, AcO 는 아세톡시기를 나타내고, Z 는 할로겐 원자, 히드록시기, 메탄술포닐옥시기, 또는 p-톨루엔술포닐옥시기를 나타내고, 기타 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 나타낸다.

반응식 1

상기 반응식 1 에서, 교차-커플링 반응, 히드록시기의 탈보호 반응, 및 에테르화 반응은 하기 언급되는 조건하에서, 또는 본 명세서에 기재된 실시예의 조건하에서 수행될 수 있다.

화학식 (III) 의 화합물과 화학식 (IV) 의 화합물 사이의 교차-커플링은, 예를 들어, 유기 용매 (에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 헵탄, 시클로헥산, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 에탄올, 이소프로판올, 폴리에틸렌 글리콜, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세타미드, N-메틸-2-피롤리디논, 염화메틸렌, 클로로포름, 아세톤, 아세토니트릴, 물, 이의 혼합물 등) 중에서, 염기 (디에틸아민, 트리에틸아민, 프로필아민, 디이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 디부틸아민, 트리부틸아민, 피롤리딘, 피페리딘, N-메틸피페리딘, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), 피리딘, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산나트륨, 인산칼륨, 불화칼륨 등) 및 촉매 (팔라듐 촉매 (예를 들어, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (Pd(PPh₃)₄), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (PdCl₂(PPh₃)₂), 팔라듐 아세테이트 (Pd(OAc)₂), 팔라듐 디클로라이드 (PdCl₂), 팔라듐 블랙, 1,1'-비스(디페닐포스피노페로센)디클로로팔라듐 (PdCl₂(dppf)₂), 디클로로디알릴 팔라듐 (PdCl₂(알릴)₂), 팔라듐 페닐비스(트리페닐포스핀) 요오다이드 (PhPdI(PPh₃)₂), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (Pd₂(DBA)₃), 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐 (Pd(^tBu₃P)₂) 등) 단독, 또는 리간드 (예를 들어, 트리페닐포스핀, 트리-tert-부틸포스핀 등) 와 이의 혼합물, 또는 구리 촉매 (예를 들어, 요오드화구리 (I) 등) 와 이의 혼합물의 존재 또는 부재하에서, 그리고 상전이 촉매 (예를 들어, 테트라부틸 암모늄 플루오라이드, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 테트라부틸암모늄 요오다이드, 테트라부틸암모늄 아세테이트 등) 의 존재 또는 부재하에서, 실온 내지 120℃ 에서 수행된다.

교차-커플링 반응 후, 히드록시기의 탈보호 반응은 예를 들어, 유기 용매 (메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 이의 혼합물 등) 중에서, 알칼리 금속의 수산화물 (수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등), 알칼리 토금속의 수산화물 (수산화바륨, 수산화칼슘 등) 또는 탄산염 (탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등) 또는 이의 수용액 또는 이의 혼합물을 사용하여, 0 내지 100℃ 의 온도에서 수행된다.

(1) Z 가 할로겐 원자, 메탄술포닐옥시기, 또는 p-톨루엔술포닐옥시기인 경우, 화학식 (V) 의 화합물과 화학식 (VI) 의 화합물 사이의 에테르화는 예를 들어, 유기 용매 (예컨대, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸아세타미드, N-메틸-2-피롤리디논, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 클로로포름, 염화메틸렌, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 벤젠 또는 톨루엔) 중에서, 알칼리 금속의 수산화물 (예컨대, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 또는 수산화리튬), 알칼리 토금속의 수산화물 (예컨대, 수산화바륨, 또는 수산화칼슘) 또는 탄산염 (예컨대, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 또는 탄산세슘), 알칼리 금속의 인산염 (예컨대 인산칼륨) 또는 이의 수용액 또는 이의 혼합물의 존재하에서, 그리고 상전이 촉매 (예를 들어, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 테트라부틸암모늄 요오다이드, 테트라부틸암모늄 아세테이트 등) 의 존재 또는 부재하에서, 0 내지 120℃ 의 온도에 서 수행된다.

(2) Z 가 히드록시기인 경우, 에테르화 반응은 예를 들어, 유기 용매 (예컨대, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 벤젠 또는 톨루엔) 중에서, 아조 화합물 (예컨대, 디에틸 아조디카르복실레이트, 디이소프로필 아조디카르복실레이트, 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘, 또는 1,1'-아조비스(N,N-디메틸포름아미드)) 및 포스핀 화합물 (예컨대, 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀, 또는 트리메틸포스핀) 의 존재하에서, 0 내지 60℃ 의 온도에서 수행된다.

화학식 (III) 의 인돌 화합물은 예를 들어, 본 명세서의 실시예 2, 10, 20, 또는 51 에 기재된 방법, 또는 통상의 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.

출발 물질 또는 시약으로서 사용되는 화합물 및 화학식 (III), (IV) 및 (VI) 의 화합물은 그 자체로 공지되어 있고, 또는 본 명세서의 실시예에 기재된 방법, 또는 임의의 통상의 공지된 방법, 예를 들어, "Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock 저, John Wiley & Sons Inc., 1999)" 에 기재된 방법을 사용하여 용이하게 제조될 수 있다.

본 명세서의 각 반응에서, 당업자에게 명백한 바와 같이 가열을 하는 반응은 수조, 오일 배스, 샌드 배스, 또는 마이크로파를 사용하여 수행될 수 있다.

본 명세서의 각 반응에서, 중합체 (예를 들어, 폴리스티렌, 폴리아크릴아마이드, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌 글리콜 등) 상에 적합하게 지지된 고상-지지 시약이 또한 사용될 수 있다.

본 명세서의 각 반응에서, 반응 생성물은 통상의 정제 수단, 예를 들어, 상압 또는 감압 증류, 실리카 겔 또는 마그네슘 실리케이트를 사용하는 고성능 액체 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 이온-교환 수지, 스캐빈져 수지 또는 컬럼 크로마토그래피, 또는 세정, 또는 재결정화에 의해 정제될 수 있다. 정제는 매 단계에 대해 수행될 수 있고, 또는 일부 반응 완료 후 수행될 수 있다.

다르게 구체적으로 언급되지 않는 경우, 모든 이성질체가 본 발명에 포함된다. 예를 들어, 토토머, 크로마토그래피 분리에 의해 생성된 극성 화합물 (고 극성 화합물, 및 저 극성 화합물), 평형 화합물, 회전 이성질체, 및 이의 혼합물이 임의의 비율로 모두 본 발명에 포함된다.

화학식 (I) 의 화합물은 본 명세서의 실시예에 기재된 방법, 또는 임의의 통상의 공지된 방법을 사용하여 염으로 전환될 수 있다. 바람직한 염은 약학적으로 허용가능한 염이다.

화합물의 염의 예에는, 알칼리 금속의 염, 알칼리 토금속의 염, 암모늄 염, 및 아민 염이 포함된다.

염은 수용성인 것이 바람직하다. 적합한 염의 예에는 알칼리 금속 (예컨대, 칼륨 및 나트륨) 의 염, 알칼리 토금속 (예컨대, 칼슘 및 마그네슘) 의 염, 암모늄 염 및, 약학적으로 허용가능한 유기 아민 (예컨대, 테트라메틸암모늄, 트리에틸아민, 메틸아민, 디메틸아민, 시클로펜틸아민, 벤질아민, 페네틸아민, 피페리딘, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 리신, 아르기닌, 및 N-메틸-D-글루카민) 의 염이 포함된다.

화학식 (I) 의 화합물 및 이의 염은 본 명세서의 실시예에 기재된 방법, 또는 임의의 통상의 공지된 방법을 사용하여 용매화물로 전환될 수 있다. 용매화물이 무독성이고 수용성인 것이 바람직하다. 적합한 용매화물의 예에는 수화물 및 알코올레이트 (예를 들어, 에탄올레이트 등) 와 같은 용매화물이 포함될 수 있다.

cysLT₁/cysLT₂ 수용체-길항작용 화합물은 또한 화학식 (I) 의 화합물의 전구약물의 형태로 사용될 수 있다.

화학식 (I) 의 화합물의 "전구약물" 이라는 용어는 생체 내의 효소, 위산 등과의 반응에 의해 화학식 (I) 의 화합물로 전환되는 화합물을 말한다. 화학식 (I) 의 화합물의 전구약물의 예에는, R¹ 및/또는 R³ 으로 표시되는 카르복시기가 예를 들어, 에스테르화되거나 아미드화된 (예를 들어, 화학식 (I) 의 화합물의 카르복시기가 에틸에스테르화된, 이소프로필에스테르화된, 페닐에스테르화된, 카르복시메틸에스테르화된, 디메틸아미노메틸에스테르화된, 피발로일옥시메틸에스테르화된, 에톡시카르보닐옥시에틸에스테르화된, 프탈리딜에스테르화된 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸에스테르화된, 시클로헥실옥시카르보닐에틸에스테르화된, 1-{[(시클로헥실옥시)카르보닐]옥시}에틸에스테르화된, 메틸아미드화된 화합물 등) 화합물, 또는 카르복실기가 히드록시메틸기 등으로 대체된 화합물이 포함된다. 이러한 화합물은 단독으로 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 (I) 의 화합물의 전구약물은 수화물 또는 비-수화물일 수 있다.

또한, 화학식 (I) 의 화합물은 동위원소 (예를 들어, ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸O, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl, ¹²³I, ¹²⁵I 등) 등으로 표지될 수 있다.

[독성]

화학식 (I) 의 화합물은 매우 독성이 낮으며, 약학용으로 충분히 안전한 것으로 고려된다.

[약품 적용]

본 발명의 화합물은 cysLT₁/cysLT₂ 수용체에 길항작용을 하는 것으로 의도된다. 따라서, 상기 화합물은 예를 들어, 기도 수축 억제제, 염증 세포 (예를 들어, 호산구, 중성구, 림프구, 호염기구 등) 침윤 억제제, 점액 분비 억제제, 또는 증가된 기도 과민 억제제로서 유용하다.

또한, 본 발명의 화합물은 cysLT₁/cysLT₂ 수용체-관련 질환, 예를 들어, 호흡기 질환 (예를 들어, 천식 (기관지 천식, 아스피린-유발 천식, 운동-유발 천식 등), 만성 폐쇄 폐질환 (COPD), 폐기종, 만성 기관지염, 폐렴 (사이질 폐렴, 호산구성 폐렴 등), 중증 급성 호흡기 증후군 (SARS), 급성 호흡곤란 증후군 (ARDS), 무호흡 증후군 (수면 무호흡 증후군, 아데노편도 비대에 의한 호흡관련 수면장애, 아데노이드절제술/편도절제술 후 호흡관련 수면장애 등), 알러지성 비염, 부비동염 (급성 부비동염, 만성 부비동염 등), 폐 섬유증, 기침 (만성 기침 등) 등) 의 예방 및/또는 치료용 제제로서, 또는 거담제로서, 또는 진해제로서 유용하다.

게다가, 본 발명의 화합물은 또한 호흡기 기능 개선제로서 유용하다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "호흡기 기능" 은 예를 들어, 폐 내/외로 공기의 출입 (폐활량), 산소를 폐로부터 혈액에 전달하여 CO₂ 를 혈액으로부터 신체의 외부로 배출시킴 (산소 교환능), 호흡 저항 등을 말한다.

본원에 기재되는 바와 같은 용어 "호흡기관" 은 호흡에 관여하는 신체 일부, 예컨대 기도, 구강, 비강, 비동, 기관, 기관지, 세기관지, 및 폐를 말한다.

또한, 본 발명의 화합물은 cysLT₁/cysLT₂ 수용체와 관련된 기타 질환, 예컨대 심혈관 질환 (예를 들어, 협심증, 심근경색증, 급성 관상동맥 증후군, 심부전, 부정맥, 심근병증 (확장형 심근병증, 비대형 심근병증 등), 심장막염, 판막염, 심근염, 심장눌림증, 저심박출증후군, 승모판막 협착증 등), 낭성섬유증, 죽상동맥경화증, 폐 섬유증, 뇌경색증, 뇌부종, 동맥류 두통 (편두통, 군발 두통, 긴장성 두통 등), 부인과 질환 (자궁내막증, 생리통 등), 메니에르 질환, 간질, 암, 안질환, 위장관 궤양, 염증성 장질환 등의 예방 및/또는 치료에 또한 유용하다.

본원에 기재되는 바와 같은 용어 "cysLT₁/cysLT₂ 수용체 길항제 활성" 은 본 발명의 화합물이 cysLT₁ 수용체 및 cysLT₂ 수용체 모두에 대한 길항제 효과를 나타내는 것을 의미한다.

본 발명의 화합물은 또한 1) 본 발명의 화합물의 예방 및/또는 치료 효과의 보충 및/또는 향상 등, 2) 본 발명의 화합물의 약동학 및 흡수에서의 개선 및 이의 투여량 감소 등, 및/또는 3) 본 발명의 화합물의 부작용 감소 등을 목적으로 기타 의약과 조합하여 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물 및 기타 의약은 이들 성분이 하나의 제제 내에 제형화되는 조합 약물 형태로 투여될 수 있거나 별도의 제제로 투여될 수 있다. 이러한 의약이 별도의 제제로 투여되는 경우, 이들은 동시에 또는 상이한 시간에 투여될 수 있다. 상이한 시간에 투여되는 경우, 본 발명의 화합물은 기타 의약 전에 투여될 수 있다. 대안적으로는, 기타 의약은 본 발명의 화합물 전에 투여될 수 있다. 이들의 투여 방법은 동일 또는 상이할 수 있다.

상기 언급된 기타 의약은 저분자량 화합물 또는 고분자량 단백질, 폴리펩티드, 폴리뉴클레오티드 (DNA, RNA, 및 유전자), 안티센스, 데코이 (decoy), 항체, 백신 등일 수 있다. 기타 의약의 투여량은 표준으로서 임상적으로 사용되는 투여량을 취하여 적합하게 선택할 수 있다. 본 발명의 화합물과 기타 의약 사이의 제형 비율은 치료되는 대상의 연령 및 체중, 투여 방법 및 시간, 표적되는 질환, 증상 또는 상태, 조합 등에 따라 적합하게 선택될 수 있다. 예를 들어, 기타 의약은 본 발명의 화합물 1 질량부에 대해, 0.01 내지 100 질량부의 범위로 사용될 수 있다. 기타 의약은 단독으로 또는 이의 임의의 조합으로, 예를 들어 하기 동일 또는 상이한 군으로부터 선택되는 임의의 하나 이상의 화합물을 적합한 비율로 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물의 예방 및/또는 치료 효과를 보충 및/또는 향상시키는 역할을 하는 기타 의약은 상기 언급된 메카니즘에 근거해, 지금까지 발견된 의약 뿐만 아니라, 앞으로 발견될 의약을 포함하는 것으로 이해된다.

상기 기재된 조합 약물로 예방 및/또는 치료 효과가 효과적인 질환은 특별히 제한되는 것은 아니다. 질환은 본 발명의 화합물의 예방 및/또는 치료 효과가 보충 및/또는 향상되는 질환일 수 있다.

천식에 대해 본 발명의 화합물의 예방 및/또는 치료 효과를 보충 및/또는 향상시키는 작용을 하는 기타 의약의 예에는 류코트리엔 수용체 길항제, 항히스타민제, 포스포디에스테라아제 억제제, 엘라스타아제 억제제, 항콜린제, 항알러지제 (화학적 매개자 방출 억제제, 히스타민 길항제, 트롬복산 신타아제 억제제, 트롬복산 수용체 길항제, Th2 사이토카인 억제제 등), 스테로이드제, 기관지확장제 (크산틴 유도체, 교감신경흥분제, 부교감신경억제제), 백신 요법제, 금 제형, 한약 (Chinese herbal medicines), 비스테로이드성 항염증제, 5-리폭시게나아제 억제제, 5-리폭시게나아제 활성화 단백질 길항제, 류코트리엔 합성 억제제, 프로스타글란딘, 카나비노이드-2 수용체 자극제, 진해제, 거담제, 우두 바이러스로 접종된 토끼의 피부 조직으로부터의 추출물 등이 포함된다.

류코트리엔 수용체 길항제의 예에는 프란루카스트 수화물, 몬테루카스트 나트륨, 자피르루카스트, MK-571, LY-203647, WY-46016, WY-48422, WY-49353, WY-49451, RG-12553, MDL-43291, CGP-44044A, RG-14524, LY-287192, LY-290324, L-695499, RPR-105735B, WAY-125007, OT-4003, LM-1376, LY-290154, SR-2566, L-740515, LM-1453, CP-195494, LM-1484, CR-3465, 아브루카스트, 포비루카스트, 수루카스트, L-648051, RG-12525, RG-7152, SK&F-106203, SR-2640, WY-50295, 이라루카스트 나트륨, 베르루카스트, MCC-847, BAY-x-7195, 리토루카스트, 시나루카스트, CGP-44826, FK-011, YM-158, MEN-91507, KCA-757, RS-601, RS-635, S-36496, ZD-3523, DS-4574, 피로도마스트, AS-35, YM-57158, MCI826, NZ-107, 4414-CERM, YM-16638, Wy-48252, Wy-44329, Wy-48090, VUF-4679, 토메루카스트, SM-11044, SC-39070, OT-3473, N-2401, LY-243364, L-649923, 도쿠아라스트, DP-1934, YM-17551, Wy-47120, VUF-K-8707, SK&F-88046, SK&F-101132, SK&F-102922, LY-137617, LY-163443, LY-302905, L-647438, L-708738, KY-234, FPL-55712, CP-288886, S-36527, CGP-35949, CS-615, MDL-19301D, SCH-40120 및 ZD-3705 등이 포함된다.

류코트리엔 수용체 길항제가 프란루카스트 수화물, 몬테루카스트 나트륨, 자피르루카스트 또는 MK-571 인 것이 바람직하고, 류코트리엔 수용체 길항제가 프란루카스트 수화물, 몬테루카스트 나트륨, 자피르루카스트인 것이 더욱 바람직하다.

항히스타민제의 예에는 디펜히드라민, 디페닐피랄린 히드로클로라이드, 디페닐피랄린 테오클레이트, 클레마스틴 푸마레이트, 디멘히드리네이트, dl-클로르페니라민 말레에이트, d-클로르페니라민 말레에이트, 트리프롤리딘 히드로클로라이드, 프로메타진 히드로클로라이드, 알리메마진 타르트레이트, 이소티펜딜 히드로클로라이드, 호모클로르시클리진 히드로클로라이드, 히드록시진, 시프로헵타딘 히드로클로라이드, 레보카바스틴 히드로클로라이드, 아스테미졸, 베포타스틴, 데스로라타딘, TAK-427, ZCR-2060, NIP-530, 모메타손 푸로에이트, 미조라스틴, BP-294, 안도라스트, 아우라노핀, 아크리바스틴 등이 포함된다.

포스포디에스테라아제 4 억제제가 포스포디에스테라아제 억제제로서 바람직하다. 포스포디에스테라아제 4 억제제의 예에는 롤리프람, 실로미라스트 (상표 명: Ariflo), Bay19-8004, NIK-616, 로플루미라스트 (BY-217), 시팜필린 (BRL-61063), 아티조람 (CP-80633), SCH-351591, YM-976, V-11294A, PD-168787, D-4396, IC-485 등이 포함된다.

엘라스타아제 억제제의 예에는 시벨레스타트 나트륨 수화물 (ONO-5046), ONO-6818, MR-889, PHI-1101, EPI-HNE-4, R-665, ZD-0892, ZD-8321, GW-311616, AE-3763, DMP-777, L-659286, L-658758, L-680833, L-683845 등이 포함된다.

항콜린제의 예에는 이프라트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드, 플루트로퓸 브로마이드, 시메트로퓸 브로마이드, 테미베린, 티오트로퓸 브로마이드, 레바트로페이트 (UK-112166) 등이 포함된다.

항알러지제 중에서, 화학적 매개자 방출 억제제의 예에는 나트륨 크로모글리케이트, 트라닐라스트, 암렉사녹스, 레피리나스트, 이두딜라스트, 페미롤라스트 칼륨, 타자놀라스트, 네도크로밀, 크로모글리케이트, 이스라파판트 등이 포함된다.

항알러지제 중에서, 히스타민 길항제의 예에는 케토티펜 푸마레이트, 아젤라스틴 히드로클로라이드, 옥사토마이드, 메퀴타진, 테르페나딘, 에메다스틴 디푸마레이트, 에피나스틴 히드로클로라이드, 에바스틴, 세티리진 히드로클로라이드, 올로파타딘 히드로클로라이드, 롤라타딘, 펙소페나딘 등이 포함된다.

항알러지제 중에서, 트롬복산 신타아제 억제제의 예에는 아자그렐 히드로클로라이드, 이미트로다스트 나트륨 등이 포함된다.

항알러지제 중에서, 트롬복산 수용체 길항제의 예에는 세라트로다스트, 라마트로반, 도미트로반 칼슘 히드레이트, KT-2-962 등이 포함된다.

항알러지제 중에서, Th2 사이토카인 억제제의 예에는 수플라타스트 토실레이트 등이 포함된다.

외용약으로서의 스테로이드제에는 클로베타솔 프로피오네이트, 디플로라손 아세테이트, 플루오시노나이드, 모메타손 루로에이트, 베타메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 부티레이트 프로피오네이트, 베타메타손 발레레이트, 디플루프레드네이트, 부데소나이드, 디플루코르톨론 발레레이트, 암시노나이드, 할시노나이드, 덱사메타손, 덱사메타손 프로피오네이트, 덱사메타손 발레레이트, 덱사메타손 아세테이트, 히드로코르티손 아세테이트, 히드로코르티손 부티레이트, 히드로코르티손 부티레이트 프로피오네이트, 데프로돈 프로피오네이트, 프레드니솔론 발레레이트 아세테이트, 플루오시놀론 아세토나이드, 벨클로메타손 디프로피오네이트, 트리암시놀론 아세토나이드, 플루메타손 피발레이트, 알클로메타손 디프로피오네이트, 클로베타손 부티레이트, 프레드니솔론, 플루드록시코르타이드 등이 포함된다.

내복약 및 주사용 스테로이드제에는 코르티손 아세테이트, 히드로코르티손, 히드로코르티손 인산나트륨, 히드로코르티손 나트륨 숙시네이트, 플루드로코르티손 아세테이트, 페드니솔론, 프레드니솔론 아세테이트, 프레드니솔론 나트륨 숙시네이트, 프레드니솔론 부틸 아세테이트, 프레드니솔론 인산나트륨, 할로프레돈 아세테이트, 메틸프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 메틸프레드니솔론 나트륨 숙시네이트, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세테이트, 트리암시놀론 아세토나이드, 덱사메타손, 덱사메타손 아세테이트, 덱사메타손 인산나트륨, 덱사메타손 팔미테이트, 파라메타손 아세테이트, 베타메타손 등이 포함된다. 흡입약에는 베클로메 타손 디프로피오네이트, 플루티카손 프로피오네이트, 부데소나이드, 플루니솔라이드, 트리암시놀론, ST-126P, 시클레소나이드, 덱사메타손 팔미테이트, 모메타손 푸로에이트, 프라스테론 술포네이트, 데플라자코르트, 메틸프레드니솔론 술레프타네이트, 메틸프레드니솔론 나트륨 숙시네이트 등이 포함된다.

기관지확장제 중에서, 크산틴 유도체의 예에는 아미노필린, 테오필린, 독소필린, 시팜필린, 디프로필린, 프록시필린, 콜린 테오필린 등이 포함된다.

기관지확장제 중에서, 교감신경작용제의 예에는 에피네프린, 에페드린 히드로클로라이드, dl-메틸에페드린 히드로클로라이드, 메톡시페나민 히드로클로라이드, 이소프로테레놀 술페이트, 이소프로테레놀 히드로클로라이드, 오르시프레날린 술페이트, 클로르프레날린 히드로클로라이드, 트리메토퀴놀 히드로클로라이드, 살부타몰 술페이트, 테르부탈린 술페이트, 헥소프레날린 술페이트, 툴로부테롤 히드로클로라이드, 프로카테롤 히드로클로라이드, 페노테롤 히드로브로마이드, 포르모테롤 푸마레이트, 클렌부테롤 히드로클로라이드, 마부테롤 히드로클로라이드, 살메테롤 시나포에이트, R,R-포르모테롤, 툴로부테롤, 피르부테롤 히드로클로라이드, 리토드린 히드로클로라이드, 밤부테롤, 도페사민 히드로클로라이드, 멜루아드린 타르트레이트, AR-C68397, 레보살부타몰, KUR-1246, KUL-7211, AR-C89855, S-1319 등이 포함된다.

기관지확장제 중에서, 부교감신경억제제의 예에는 이프라트로퓸 브로마이드, 플루트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드, 시메트로퓸 브로마이드, 테미베린, 티오트로퓸 브로마이드, 레바트로페이트 (UK-112166) 등이 포함된다.

백신 치료제의 예에는 파스파트, 아스트레메딘, 브론카스마 베르나, CS-560 등이 포함된다.

금 제형의 예에는 나트륨 아우로티오말레이트 등이 포함된다.

염기성 비스테로이드성 항염증제의 예에는 티아라미드 히드로클로라이드, 티노리딘 히드로클로라이드, 에피리졸, 에모르파존 등이 포함된다.

5-리폭시게나아제 억제제의 예에는 질레우톤 (Zileuton, Zyflo), 도세베논, 피리포스트, SCH-40120, WY-50295, E-6700, ML-3000, TMK-688, ZD-2138, 다르부펠론 메실레이트, R-68151, E-6080, DuP-654, SC-45662, CV-6504, NE-11740, CMI-977, NC-2000, E-3040, PD-136095, CMI-392, TZI-41078, Orf-20485, IDB-18024, BF-389, A-78773, TA-270, FLM-5011, CGS-23885, A-79175, ETH-615, AM-103, MK-0633 등이 포함된다.

5-리폭시게나아제 활성 단백질 길항제의 예에는 MK-591, MK-886, MK-0633, AM-103 등이 포함된다.

류코트리엔 신타아제 억제제의 예에는 아우라노핀, 프로글루메타신 말레에이트, L-674636, A-81834, UPA-780, A-93178, MK-886, REV-5901A, SCH-40120, MK-591, Bay-x-1005, Bay-y-1015, DTI-0026, 암렉사녹스, E-6700 등이 포함된다.

프로스타글란딘 (이하 간략하게 "PG" 라고 언급됨) 의 예에는 PG 수용체 작동제, PG 수용체 길항제 등이 포함된다.

PG 수용체의 예에는 PGE 수용체 (EP1, EP2, EP3, EP4), PGD 수용체 (DP, CRTH2), PGF 수용체 (FP), PGI 수용체 (IP), TX 수용체 (TP) 등이 포함된다.

진해제의 예에는 코데인 포스페이트, 디히드로코데인 포스페이트, 옥시메테바놀, 덱스트로메토르판 히드로브로마이드, 펜톡시베린 시트레이트, 디메모르판 포스페이트, 옥셀라딘 시트레이트, 클로페라스틴, 벤프로페린 포스페이트, 클로페다놀 히드로클로라이드, 포미노벤 히드로클로라이드, 노스카핀, 티페피딘 히벤제이트, 에프라지논 히드로클로라이드, 플란타고 허브 추출물 등이 포함된다.

거담제의 예에는 암모니아 회향주정, 탄산수소나트륨, 요오드화칼륨, 브롬헥신 히드로클로라이드, 체리 껍질 추출물, 카르보시스테인, 푸도스테인, 암브록솔 히드로클로라이드, 암브록솔 히드로클로라이드의 서방 제제, 메틸시스테인 히드로클로라이드, 아세틸시스테인, L-에틸시스테인 히드로클로라이드, 틸록사폴 등이 포함된다.

상기 언급된 기타 제제는 바람직하게는 류코트리엔 수용체 길항제, 스테로이드제 또는 교감신경작용제이다.

본 발명을 실시를 목적으로 하는 투여 형태는, 하나의 투여 형태로 제형화되는 cysLT₁/cysLT₂ 수용체 길항제 화합물과 상기 화합물의 치료 효과를 보충 및/또는 향상시키기 위한 기타 의약을 함유하는 약학 제제의 형태, 또는 분리 투여 형태로 각각 가공된 각 성분을 함유하는 약학 제제일 수 있다. 이러한 투여 형태로의 가공은 공지된 방법에 따라 수행될 수 있다.

상기 언급된 목적을 위해, 본 발명의 화합물을 함유하는 약학 조성물 또는 본 발명의 화합물과 다른 제제와의 조합 약물은 전형적으로는 전신적으로 또는 국 소적으로, 경구 또는 비경구 투여된다.

투여량은 연령, 체중, 증상, 치료 효과, 투여 경로, 치료 기간 등에 따라 달라질 수 있다. 일반적으로 성인의 경우, 투여 당 1 mg 내지 1,000 mg 이 1 일 1 회 내지 수 회 (바람직하게는, 1 일 1 회) 경구 투여되거나, 투여 당 0.1 mg 내지 100 mg 이 1 일 1 회 내지 수 회 비경구 (바람직하게는, 정맥내) 투여되거나, 또는 1 일 1 내지 24 시간 동안 연속적으로 정맥 내로 투여된다.

투여량은 상기 기재된 다양한 조건에 따라 변동될 수 있으므로, 일부 예에서는 상기 구체적인 투여량 미만의 투여량이 적합할 수 있고, 일부 경우에는 상기 투여량을 초과하는 투여량이 필요할 수도 있다.

본 화합물은 본 발명의 목적을 위해 경구 투여용 고체 제형 또는 경구 투여용 액체 제형, 또는 비경구 투여용의 주사 제형, 외용약, 좌약, 점안액, 흡입제 등의 형태로 투여된다.

경구 투여용 고체 제형에는 예를 들어 정제, 알약, 캡슐, 분말 및 과립이 포함된다. 캡슐에는 경질 캡슐 및 연질 캡슐이 포함된다.

이러한 경구 투여용 고체 제형에서, 하나 이상의 활성제(들) 은 통상의 방법에 따라 직접적으로 제형화되거나, 하나 이상의 부형제 (락토오스, 만니톨, 글루코오스, 미세결정 셀룰로오스, 전분 등), 결합제 (히드록시프로필 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 마그네슘 알루미노메타실리케이트 등), 붕해제 (칼슘 셀룰로오스 글리콜레이트 등), 윤활제 (마그네슘 스테아레이트 등), 안정화제 또는 가용화제 (글루탐산, 아스파르트산 등) 등과 혼합된다. 필요한 경우, 제형은 코팅제 (예컨 대 당, 젤라틴, 히드록시프로필 셀룰로오스, 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트) 로 코딩될 수 있거나, 2 개 이상의 층으로 코팅될 수 있다. 또한 젤라틴과 같은 흡수가능 물질로 제조된 캡슐이 포함된다.

경구 투여용 액체 제형에는 약학적으로 허용가능한 수용액, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 엘릭시르 등이 포함된다. 이러한 액체 제형에서, 하나 이상의 활성제(들) 은 통상 사용되는 희석제 (예를 들어, 정제수, 에탄올 또는 이의 혼합물) 에 용해, 현탁 또는 유화된다. 게다가, 이러한 액체 제형에는 또한 습윤제, 현탁화제, 유화제, 감미제, 풍미제, 방향제, 보존제 또는 완충제가 포함될 수 있다.

경구 투여용 주사 제제에는 예를 들어, 용액, 현탁액, 에멀젼 및 사용 전 주사용 용매(들) 내에 용해, 현탁 또는 유화되는 주사용 고체 제형이 포함된다. 주사 제형은 용매 내에 하나 이상의 활성 성분을 용해, 현탁 또는 유화함으로써 제조된다. 용매의 예에는 주사용 증류수, 염수, 식물성 오일, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 또는 알코올, 예컨대 에탄올 및, 이의 임의의 조합이 포함될 수 있다. 주사 제형은 안정화제, 가용화제 (글루탐산, 아스파르트산, 폴리소르베이트 80 (등록 상표) 등), 현탁화제, 유화제, 완화제, 완충제 또는 보존제 등을 추가로 함유할 수 있다. 이들은 최종 공정시 멸균에 의해 또는 멸균 조작법에 의해 제조될 수 있다. 대안적으로는, 이들은 먼저 동결건조 제형과 같은 멸균 고체 제형을 제조하고, 이들을 사용 전에 주사용 멸균수 또는 멸균 증류수 또는 또다른 멸균 용매에 용해시킴으로써 사용될 수 있다.

비경구 투여용 점안액은 액체 점안액, 현탁액 유형의 점안액, 에멀젼 유형의 점안액 또는 실제 사용시 용매에 용해시키는 점안액, 또는 안 연고의 형태일 수 있다.

이러한 점안액은 공지된 방법에 의해 제조된다. 예를 들어, 액체 점안액의 경우, 이들은 필요에 따라 등장화제 (염화나트륨, 농축 글리세린 등), 완충제 (인산나트륨, 나트륨 아세테이트 등), 계면활성제 (폴리소르베이트 80 (상표명), 폴리옥실 40 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌-경화 피마자유 등), 안정화제 (나트륨 시트레이트, 나트륨 에데테이트 등), 및 방부제 (염화벤즈알코늄, 파라벤 등) 등을 적합하게 선택하고 혼입하여 제조될 수 있다. 이들은 최종 공정에서 멸균되거나 멸균 조작법에 의해 제조될 수 있다.

비경구 투여용 흡입 제형은 에어로졸, 흡입 액체 제형 또는 흡입 분말의 형태일 수 있다. 흡입 액체 제형은 적용 전 물 또는 기타 적합한 매질에 용해, 현탁 또는 유화될 수 있다.

이들 흡입 제형은 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 흡입 액체 제형은 필요에 따라 방부제 (염화벤즈알코늄, 파라벤 등), 착색제, 완충제 (인산나트륨, 나트륨 아세테이트 등) 등장화제 (염화나트륨, 농축 글리세린 등), 증점제 (카르복시비닐 중합체 등), 흡수 촉진제 등을 적합하게 선택하여 제조될 수 있다.

흡입 분말은 필요에 따라 윤활제 (스테아르산, 이의 염 (예를 들어, 마그네슘 스테아레이트) 등), 결합제 (전분, 덱스트린 등), 부형제 (락토오스, 셀룰로오스 등), 착색제, 방부제 (염화벤즈알코늄, 파라벤 등), 흡수 촉진제 등을 적합하게 선택하고 혼입하여 제조될 수 있다.

흡입 액체 제형은 스프레이 (예를 들어, 분무기, 분사기 등) 에 의해 전형적으로 투여될 수 있고, 흡입 분말은 분말 제형용 흡입기를 사용함으로써 투여될 수 있다.

비경구 투여를 위한 기타 제형에는 하나 이상의 활성 성분을 함유하고 통상의 방법에 의해 가공될 수 있는 외용 액체 제제, 연고, 바르는 약, 스프레이 제형, 좌약, 질내용 페서리 등이 포함된다.

스프레이 제형에는 통상 사용되는 희석제 외에도, 안정화제, 예컨대 아황산수소 나트륨, 및 등장성 부여 완충액, 예를 들어 등장화제, 예컨대 염화나트륨, 나트륨 시트레이트, 또는 시트르산이 포함된다. 스프레이 제형의 제조를 위한 상세한 설명은 미국 특허 제 2,868,691 호 및 제 3,095,355 호에서 찾아볼 수 있다.

화학식 (I) 의 본 발명의 화합물은 강력한 cysLT₁/cysLT₂ 수용체 길항제 활성과 함께 우수한 장기간 지속 효과를 갖는 화합물이고, 그러므로 경구 투여의 경우 호흡기 질환의 장기간 작용 치료제로서 매우 유용하다.

본 발명은 하기 실시예 및 생물학적 실시예에 의해 더욱 상세히 기재될 것이지만, 이에 한정되는 것은 아니다.

크로마토그래피 분리 및 TLC 부분에서 표시된 괄호 안의 용매는 사용되는 용 리 용매 또는 전개 용매를 나타내며, 그 비는 부피 기준이다. NMR 표제에서 표시된 괄호 안의 용매는 측정에 사용되는 용매를 나타낸다.

하기 실시예의 화합물은 ACD/Name (version 6.00, Advanced Chemistry Development Inc. 제조) 을 사용하여 명명되었다.

결정 일치성 확인시 분말화된 X 선 회절 스펙트럼에서는, 회절각 (2θ) 및 이의 전체적인 패턴이 중요하며, 상대적인 강도는 결정 성장 방형, 입자의 크기 및 측정 조건에 따라 다소 가변적이다. 또한, 결정 일치성 확인시 시차 주사 열량계 (DSC) 에서는, 전체적인 패턴이 중요하나 측정 조건에 따라 다소 가변적이다.

실시예 1

에틸 4-(7-브로모-2-메틸-1H-인돌-3-일)부타노에이트

에탄올 (60 mL) 중의 (2-브로모페닐)히드라진 히드로클로라이드 (14 g) 의 용액에, 5-아세틸발레르산 (9.0 g) 을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 50℃ 에서 40 분 동안 교반하고, 여기에 농축 황산 (6.0 mL) 을 첨가한 후, 16 시간 동안 환류 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액에 첨가한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=8:1) 로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물 (15 g) 을 수득하였다.

TLC:Rf 0.54 (헥산:에틸 아세테이트=3:1)

실시예 2

디에틸 4,4'-(7-브로모-2-메틸-1H-인돌-1,3-디일)-디부타노에이트

디메틸술폭시드 (110 mL) 에 실시예 1 에서 제조된 화합물 (18 g) 을 용해하고, 여기에 에틸 4-브로모부티레이트 (76 g) 및 탄산세슘 (145 g) 을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 50℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물을 첨가한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 중압 분취용 액체 크로마토그래피 W-prep 2XY (Yamazen Corporation 제조, 컬럼: 주컬럼 4 L, 주입 컬럼 3 L; 헥산:에틸 아세테이트=9:1→4:1) 로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물 (24 g) 을 수득하였다.

TLC:Rf 0.31 (헥산:아세톤=17:3)

실시예 3

디에틸 4,4'-(7-{[4-(아세틸옥시)페닐]에티닐}-2-메틸-1H-인돌-1,3-디일)디부타노에이트

아세토니트릴 (25 mL) 중의 실시예 2 에서 제조된 화합물 (5.5 g) 및 4-에티닐페닐 아세테이트 (3.8 g) 의 용액에, 디이소프로필아민 (3.3 mL) 및 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐 (320 mg) 을 아르곤 분위기하에서 첨가한 후, 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 "Celite" (등록 상표) 를 통해 여과하 고, 여과액을 농축하였다. 수득된 잔류물을 중압 분취용 액체 크로마토그래피 W-prep 2XY (Yamazen Corporation 제조, 컬럼: 주 컬럼 3L, 주입 컬럼 2L; 헥산:에틸 아세테이트=9:1→7:3) 로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물 (5.9 g) 을 수득하였다.

TLC:Rf 0.26 (헥산:에틸 아세테이트=3:1)

실시예 4

디에틸 4,4'-{7-[(4-히드록시페닐)에티닐]-2-메틸-1H-인돌-1,3-디일}디부타노에이트

에탄올 (11 mL) 및 디메톡시에탄 (11 mL) 중의 실시예 3 에서 제조된 화합물 (5.9 g) 의 용액에 탄산칼륨 (3.1 g) 을 첨가한 후, 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 연속하여 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 중압 분취용 액체 크로마토그래피 W-prep 2XY (Yamazen Corporation 제조, 컬럼: 주 컬럼 2L, 주입 컬럼 L; 헥산:에틸 아세테이트=9:1→6:4) 로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물 (4.8 g) 을 수득하였다.

TLC:Rf 0.29 (헥산:에틸 아세테이트=2:1)

실시예 5

4-(펜타플루오로페닐)부타-3-인-1-올

트리에틸아민 (200 mL) 중의 1-브로모-2,3,4,5,6-펜타플루오로벤젠 (50 g) 의 용액에, 3-부틴-1-올 (15 g), 트리페닐포스핀 (2.7 g), 디클로로비스트리페닐포스핀팔라듐 (3.6 g) 및 요오드화구리 (I) (1.9 g) 을 첨가한 후, 80℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여기에 tert-부틸 메틸 에테르 (500 mL) 를 첨가한 후, 0℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 "Celite" (등록 상표) 를 통해 여과하고, 여과액을 농축하였다. 수득된 잔류물을 속성 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=95:5→65:35) 로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물 (43 g) 을 수득하였다.

TLC:Rf 0.28 (헥산:에틸 아세테이트=4:1)

실시예 6

4-(펜타플루오로페닐)부탄-1-올

에탄올 (430 mL) 중의 실시예 5 에서 제조된 화합물 (43 g) 의 용액에 10% 팔라듐 탄소 (50% 물 함량, 4.3 g) 를 첨가하였다. 반응계 내부의 분위기를 아르곤으로 대체한 후, 수소 분위기하에서의 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 여기에 10% 팔라듐 탄소 (50% 물 함량, 4.3 g) 를 첨가한 후, 수소 분위기하에서의 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 "Celite" (등록 상표) 를 통해 여과하고, 여과액을 농축하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물 (41 g) 을 수 득하였다.

TLC:Rf 0.31 (헥산:에틸 아세테이트=4:1)

실시예 7

4-(펜타플루오로페닐)부틸 4-메틸벤젠 술포네이트

톨루엔 (330 mL) 중의 실시예 6 에서 제조된 화합물 (40 g) 의 용액에 트리에틸아민 (46 mL) 을 첨가한 후, 0℃ 에서 교반하였다. 여기에 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (41 g) 및 트리메틸아민 히드로클로라이드 (1.6 g) 를 첨가한 후, 0℃ 에서 2 시간 동안 교반하고, 실온에서 또다시 20 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃ 로 냉각시키고, 여기에 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 (7.3 g) 을 첨가한 후, 15 분 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 2N 염산을 첨가하여 수성층을 산성으로 만든 후, 유기층을 분리하였다. 톨루엔으로 수성층을 추출하고; 수합된 유기층을 물 및 염수로 연속하여 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 후, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 고체 성분을 헥산-에틸 아세테이트 (10:1) 로 세정하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물 (52 g) 을 수득하였다.

TLC:Rf 0.48 (헥산:에틸 아세테이트=5:1)

실시예 8

디에틸 4,4'-[2-메틸-7-({4-[4-(펜타플루오로페닐)부톡시]페닐}에티닐)-1H-인돌-1,3-디일]-디부타노에이트

N,N-디메틸포름아미드 (1.0 mL) 중의 실시예 4 에서 제조된 화합물 (180 mg) 및 실시예 7 에서 제조된 화합물 (150 mg) 의 용액에 탄산세슘 (220 mg) 을 첨가한 후, 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 연속하여 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 중압 분취용 액체 크로마토그래피 W-prep 2XY (Yamazen Corporation 제조, 컬럼: 주 컬럼 M, 주입 컬럼 S; 헥산:에틸 아세테이트=9:1→8:2) 로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물 (160 mg) 을 수득하였다.

TLC:Rf 0.52 (헥산:에틸 아세테이트=3:1)

실시예 9

4,4'-[2-메틸-7-({4-[4-(펜타플루오로페닐)부톡시]페닐}에티닐)-1H-인돌-1,3-디일]디부탄산

디메톡시에탄 (2.0 mL) 및 에탄올 (2.0 mL) 중의 실시예 8 에서 제조된 화합 물 (150 mg) 의 용액에 2N 수산화나트륨 수용액 (1.0 mL) 을 첨가한 후, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 빙냉 2N 염산 (1.0 mL) 을 빙냉하에서 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 연속하여 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 디이소프로필에테르-헥산 (9:1) 로 세정하고, 감압하에서 건조시켜, 하기 물성을 갖는 표제 화합물 (120 mg) 을 수득하였다.

TLC:Rf 0.40 (염화메틸렌:메탄올=9:1)

실시예 9 (1) 내지 (8)

실시예 7 에서 제조된 화합물 대신 상응하는 술포네이트를 사용하여 실시예 8 → 실시예 9 에서와 동일한 절차에 의해, 하기 물성을 갖는 본 발명의 화합물을 수득하였다.

실시예 9 (1)

4,4'-[7-({4-[4-(3-클로로-2-메틸페닐)부톡시]페닐}-에티닐)-2-메틸-1H-인돌-1,3-디일]디부탄산

TLC:Rf 0.36 (염화메틸렌:메탄올=9:1)

실시예 9 (2)

4,4'-[2-메틸-7-({4-[4-(3,4,5-트리플루오로페닐)부톡시]페닐}에티닐)-1H-인돌-1,3-디일]디부탄산

TLC:Rf 0.18 (염화메틸렌:메탄올=9:1)

실시예 9 (3)

4,4'-[7-({4-[4-(2,3-디플루오로페녹시)부톡시]페닐}에티닐)-2-메틸-1H-인돌-1,3-디일]디부탄산

TLC:Rf 0.37 (염화메틸렌:메탄올=9:1)

실시예 9 (4)

4,4'-[7-({4-[4-(3-플루오로-2-메틸페닐)부톡시]페닐}에티닐)-2-메틸-1H-인돌-1,3-디일]디부탄산

TLC:Rf 0.42 (염화메틸렌:메탄올=9:1)

실시예 9 (5)

4,4'-[2-메틸-7-({4-[4-(2,3,4,5-테트라플루오로페닐)부톡시]페닐}에티닐)-1H-인돌-1,3-디일]디부탄산

TLC:Rf 0.35 (염화메틸렌:메탄올=9:1)

실시예 9 (6)

4,4'-[2-메틸-7-({4-[4-(2,3,4,6-테트라플루오로페닐)부톡시]페닐}에티닐)-1H-인돌-1,3-디일]디부탄산

TLC:Rf 0.43 (염화메틸렌:메탄올=9:1)

실시예 9 (7)

4,4'-[7-({4-[4-(4-플루오로-2-메틸페닐)부톡시]페닐}에티닐)-2-메틸-1H-인돌-1,3-디일]디부탄산

TLC:Rf 0.33 (염화메틸렌:메탄올=9:1)

실시예 9 (8)

4,4'-[7-({4-[4-(4-플루오로-3-메틸페닐)부톡시]페닐}에티닐)-2-메틸-1H-인돌-1,3-디일]디부탄산

TLC:Rf 0.35 (염화메틸렌:메탄올=9:1)

실시예 10

에틸 4-[7-브로모-1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-부타노에이트

에틸 4-브로모부티레이트 대신 에틸 브로모아세테이트를 사용하여 실시예 2 에서와 동일한 절차에 의해, 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다.

TLC:Rf 0.52 (헥산:에틸 아세테이트=3:1)

실시예 11

4-[1-(카르복시메틸)-2-메틸-7-({4-[4-(2,3,4,5-테트라플루오로페닐)부톡시]페닐}에티닐)-1H-인돌-3-일]부탄산

실시예 2 에서 제조된 화합물 대신 실시예 10 에서 제조된 화합물을 사용하고, 실시예 7 에서 제조된 화합물 대신 상응하는 술포네이트를 사용하여 실시예 3 → 실시예 4 → 실시예 8 → 실시예 9 에서와 동일한 절차에 의해, 하기 물성을 갖는 본 발명의 화합물을 수득하였다.

TLC:Rf 0.25 (염화메틸렌:메탄올=9:1)

실시예 12

에틸 4-(7-브로모-1-{[1-(2-에톡시-2-옥소에틸)시클로프로필]메틸}-2-메틸-1H-인돌-3-일)부타노에이트

디메틸술폭시드 (12 mL) 중의 실시예 1 에서 제조된 화합물 (2.0 g) 의 용액에, [1-(브로모메틸)시클로프로필]아세토니트릴 (1.6 g) 및 탄산세슘 (3.0 g) 을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 여기에 탄산세슘 (3.0 g) 을 첨가한 후, 밤새 교반하였다. 또한, 탄산세슘 (3.0 g) 을 다시 첨가한 후, 9 시간 동안 교반하였다. 이곳에 [1-(브로모메틸)시클로프로필]아세토니트릴 (1.6 g) 및 탄산세슘 (2.0 g) 을 첨가한 후, 추가로 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물을 첨가하고 염산 수용액을 첨가하여 중화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=95:5→75:25) 로 정제하여 N-알킬 화합물 (1.3 g) 을 산출하였다.

에탄올 (7.0 mL) 및 에틸렌 글리콜 (3.5 mL) 중의 N-알킬 화합물 (1.7 g) 의 용액에, 12 N 수산화나트륨 수용액 (3.4 mL) 을 첨가한 후, 100℃ 에서 11 시간 동안, 120℃ 에서 5 시간 동안 가열하였다. 빙냉하에서, 상기 반응 혼합물을 5 N 염산을 첨가하여 산성 pH 로 조정한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 연속하여 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켜 디카르복실산 (1.3 g) 을 수득하였다.

디메틸포름아미드 (8.0 mL) 중의 디카르복실산 (1.3 g) 용액에, 탄산칼륨 (1.1 g) 및 요오도에탄 (2.2 g) 을 아르곤 분위기하에서 첨가한 후, 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 연속하여 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 후, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=95:5→80:20) 로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물 (1.5 g) 을 수득하였다.

TLC:Rf 0.49 (헥산:에틸 아세테이트=4:1)

실시예 13

4-[1-{[1-(카르복시메틸)시클로프로필]메틸}-2-메틸-7-({4-[4-(펜타플루오로페닐)부톡시]페닐}에티닐)-1H-인돌-3-일]부탄산

실시예 2 에서 제조된 화합물 대신 실시예 12 에서 제조된 화합물을 사용하여 실시예 3 → 실시예 4 → 실시예 8 → 실시예 9 에서와 동일한 절차에 의해, 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다.

TLC:Rf 0.43 (염화메틸렌:메탄올=9:1)

실시예 13 (1) 내지 (6)

실시예 2 에서 제조된 화합물 대신 실시예 12 에서 제조된 화합물을 사용하고, 실시예 7 에서 제조된 화합물 대신 상응하는 술포네이트를 사용하여 실시예 3 → 실시예 4 → 실시예 8 → 실시예 9 에서와 동일한 절차에 의해, 하기 물성을 갖는 본 발명의 화합물을 수득하였다.

실시예 13 (1)

4-[1-{[1-(카르복시메틸)시클로프로필]메틸}-7-({4-[4-(3-클로로-2-메틸페닐)부톡시]페닐}에티닐)-2-메틸-1H-인돌-3-일]부탄산

TLC:Rf 0.43 (염화메틸렌:메탄올=9:1)

실시예 13 (2)

4-[1-{[1-(카르복시메틸)시클로프로필]메틸}-2-메틸-7-({4-[4-(3,4,5-트리플루오로페닐)부톡시]페닐}에티닐)-1H-인돌-3-일]부탄산

TLC:Rf 0.40 (염화메틸렌:메탄올=9:1)

실시예 13 (3)

4-[1-{[1-(카르복시메틸)시클로프로필]메틸}-7-({4-[4-(3-플루오로-2-메틸페닐)부톡시]페닐}에티닐)-2-메틸-1H-인돌-3-일]부탄산

TLC:Rf 0.43 (염화메틸렌:메탄올=9:1)

실시예 13 (4)

4-[1-{[1-(카르복시메틸)시클로프로필]메틸}-7-({4-[4-(4-플루오로-2-메틸페닐)부톡시]페닐}에티닐)-2-메틸-1H-인돌-3-일]부탄산

TLC:Rf 0.44 (염화메틸렌:메탄올=9:1)

실시예 13 (5)

4-[1-{[1-(카르복시메틸)시클로프로필]메틸}-2-메틸-7-({4-[4-(2,3,4,6-테트라플루오로페닐)부톡시]페닐}에티닐)-1H-인돌-3-일]부탄산

TLC:Rf 0.44 (염화메틸렌:메탄올=9:1)

실시예 13 (6)

4-[1-{[1-(카르복시메틸)시클로프로필]메틸}-2-메틸-7-({4-[4-(2,3,6-트리플 루오로페닐)부톡시]페닐}에티닐)-1H-인돌-3-일]부탄산

TLC:Rf 0.44 (염화메틸렌:메탄올=9:1)

실시예 14

4,4'-[4-플루오로-2-메틸-7-({4-[4-(펜타플루오로페닐)부톡시]페닐}에티닐)-1H-인돌-1,3-디일]디부탄산

(2-브로모페닐)히드라진 히드로클로라이드 대신 (2-브로모-5-플루오로페닐)히드라진 (이것은 하기 절차에 따라 제조되었음: 2-브로모-5-플루오로아닐린 (20 g) 을 빙냉하에서 5N 염산 (200 mL) 에 부은 후, 20 분 동안 교반하고, 여기에 물 (20 mL) 중의 아질산나트륨 (8.0 g) 용액을 천천히 첨가한 후, 40 분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물 및 5N 수산화나트륨 수용액 (150 mL) 을 빙냉하에서 pH 를 6 이상으로 유지하면서 아황산나트륨 (33 g) 및 인산이수소나트륨 (1.7 g) 의 수용액 (200 mL) 에 첨가한 후, 75℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 60℃ 에서 농축 염산에 부은 후, 2 시간 동안 교반하고, 실온에서 밤새 두었다. 상기 반응 혼합물을 빙냉하에서 12N 수산화나트륨 수용액으로 중화시켰다. 침전된 고체를 여과하고; 물로 세정하고; 에틸 아세테이트에 용해하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 히드라진 화합물을 수득하였음) 을 사용하여 실시예 1 → 실시예 2 → 실시예 3 → 실시예 4 → 실시예 8 → 실시예 9 에서와 동일한 절차에 의해, 하기 물성을 갖는 본 발명의 화합물을 수득하였다.

TLC:Rf 0.43 (염화메틸렌:메탄올=9:1)

실시예 14 (1) 내지 (3)

(2-브로모페닐)히드라진 히드로클로라이드 대신 (2-브로모-5-플루오로페닐)히드라진을 사용하고, 실시예 7 에서 제조된 화합물 대신 상응하는 술포네이트를 사용하여 실시예 1 → 실시예 2 → 실시예 3 → 실시예 4 → 실시예 8 → 실시예 9 에서와 동일한 절차에 의해, 하기 물성을 갖는 본 발명의 화합물을 수득하였다.

실시예 14 (1)

4,4'-[7-({4-[4-(3-클로로-2-메틸페닐)부톡시]페닐}에티닐)-4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1,3-디일]디부탄산

TLC:Rf 0.35 (염화메틸렌:메탄올=9:1)

실시예 14 (2)

4,4'-[4-플루오로-7-({4-[4-(3-플루오로-2-메틸페닐)부톡시]페닐}에티닐)-2-메틸-1H-인돌-1,3-디일]디부탄산

TLC:Rf 0.58 (염화메틸렌:메탄올=9:1)

실시예 14 (3)

4,4'-[4-플루오로-2-메틸-7-({4-[4-(2,3,4,6-테트라플루오로페닐)부톡시]페닐}에티닐)1H-인돌-1,3-디일]디부탄산

TLC:Rf 0.57 (염화메틸렌:메탄올=9:1)

실시예 15

4-[1-(카르복시메틸)-4-플루오로-2-메틸-7-({4-[4-(펜타플루오로페닐)부톡시]페닐}에티닐)-1H-인돌-3-일]부탄산

(2-브로모페닐)히드라진 히드로클로라이드 대신 (2-브로모-5-플루오로페닐)히드라진을 사용하고, 에틸 4-브로모부티레이트 대신 에틸 브로모아세테이트를 사용하여 실시예 1 → 실시예 2 → 실시예 3 → 실시예 4 → 실시예 8 → 실시예 9 에서와 동일한 절차에 의해, 하기 물성을 갖는 본 발명의 화합물을 수득하였다.

TLC:Rf 0.38 (염화메틸렌:메탄올=9:1)

실시예 15 (1)

4-[1-(카르복시메틸)-7-({4-[4-(3-클로로-2-메틸페닐)부톡시]페닐}에티닐)-4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일]부탄산

(2-브로모페닐)히드라진 히드로클로라이드 대신 (2-브로모-5-플루오로페닐)히드라진을 사용하고, 에틸 4-브로모부티레이트 대신 에틸 브로모아세테이트를 사용하고, 실시예 7 에서 제조된 화합물 대신 상응하는 술포네이트를 사용하여 실시예 1 → 실시예 2 → 실시예 3 → 실시예 4 → 실시예 8 → 실시예 9 에서와 동일한 절차에 의해, 하기 물성을 갖는 본 발명의 화합물을 수득하였다.

TLC:Rf 0.30 (염화메틸렌:메탄올=9:1)

실시예 16

4-[1-{[1-(카르복시메틸)시클로프로필]메틸}-4-플루오로-2-메틸-7-({4-[4-(펜타플루오로페닐)부톡시]페닐}에티닐)-1H-인돌-3-일]부탄산

(2-브로모페닐)히드라진 히드로클로라이드 대신 (2-브로모-5-플루오로페닐)히드라진을 사용하여 실시예 1 → 실시예 12 → 실시예 3 → 실시예 4 → 실시예 8 → 실시예 9 에서와 동일한 절차에 의해, 하기 물성을 갖는 본 발명의 화합물을 수득하였다.

TLC:Rf 0.38 (염화메틸렌:메탄올=9:1)

실시예 16 (1) 내지 (3)

(2-브로모페닐)히드라진 히드로클로라이드 대신 (2-브로모-5-플루오로페닐)히드라진을 사용하고, 실시예 7 에서 제조된 화합물 대신 상응하는 술포네이트를 사용하여 실시예 1 → 실시예 12 → 실시예 3 → 실시예 4 → 실시예 8 → 실시예 9 에서와 동일한 절차에 의해, 하기 물성을 갖는 본 발명의 화합물을 수득하였다.

실시예 16 (1)

4-[1-{[1-(카르복시메틸)시클로프로필]메틸}-7-({4-[4-(3-클로로-2-메틸페닐)부톡시]페닐}에티닐)-4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일]부탄산

TLC:Rf 0.35 (염화메틸렌:메탄올=9:1)

실시예 16 (2)

4-[1-{[1-(카르복시메틸)시클로프로필]메틸}-4-플루오로-2-메틸-7-({4-[4- (2,3,5,6-테트라플루오로페닐)부톡시]페닐}에티닐)-1H-인돌-3-일]부탄산

TLC:Rf 0.38 (염화메틸렌:메탄올=9:1)

실시예 16 (3)

4-[1-{[1-(카르복시메틸)시클로프로필]메틸}-4-플루오로-2-메틸-7-({4-[4-(2,3,4,5-테트라플루오로페닐)부톡시]페닐}에티닐)-1H-인돌-3-일]부탄산

TLC:Rf 0.30 (염화메틸렌:메탄올=9:1)

실시예 17

{1-[(7-브로모-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸]시클로프로필}아세토니트릴

톨루엔 (250 mL) 중의 [1-(브로모메틸)시클로프로필]아세토니트릴 (15 g) 및 7-브로모-2-메틸-1H-인돌 (45 g) 의 용액에, 브롬화 에틸마그네슘 (3.0 M 디에틸 에테르 용액, 72 mL) 을 아르곤 분위기 및 빙냉하에서 천천히 적가한 후, 100℃ 에서 80 분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 염화암모늄 포화 수용액으로 켄칭 (quenching) 하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 연속하여 세정하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 정제 시스템 CombiFlash CompanionXL (Isco, Co., Ltd. 제조, 컬럼: RediSep 350 g; 헥산:에틸 아세테이트=95:5→70:30) 에 의해 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물 (14 g) 을 수득하였다.

TLC:Rf 0.64 (헥산:에틸 아세테이트=2:1)

실시예 18

{1-[(7-브로모-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸]시클로프로필}아세트산

에탄올 (100 mL) 및 에틸렌 글리콜 (50 mL) 중의 실시예 17 에서 제조된 화합물 (14 g) 의 용액에, 물 (100 mL) 중의 수산화나트륨 (28 g) 의 용액을 첨가한 후, 100℃ 에서 1.5 일 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 빙냉하에서 5N 염산으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 하기 물성을 갖는 표제 화합물 (19 g) 을 수득하였다.

TLC:Rf 0.68 (헥산:에틸 아테이트=1:2)

실시예 19

에틸 {1-[(7-브로모-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸]시클로프로필}아세테이트

디메틸포름아미드 (100 mL) 중의 실시예 18 에서 제조된 화합물 (19 g) 의 용액에, 탄산칼륨 (16 g) 및 요오드화에틸 (11 g) 을 첨가한 후, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 연속하여 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다 음, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 정제 시스템 CombiFlash CompanionXL (Isco, Co., Ltd. 제조, 컬럼: RediSep 80 g; 헥산:에틸 아세테이트=80:20) 에 의해 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물 (16 g) 을 수득하였다.

TLC:Rf 0.58 (헥산:에틸 아세테이트=4:1)

실시예 20

에틸 (7-브로모-3-{[1-(2-에톡시-2-옥소에틸)시클로프로필]메틸}-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세테이트

N,N-디메틸포름아미드 (100 mL) 중의 실시예 19 에서 제조된 화합물 (16 g) 의 용액에, 탄산세슘 (38 g) 및 에틸 브로모아세테이트 (12 g) 를 첨가한 후, 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 부가적으로, 여기에 탄산세슘 (6.0 g) 및 에틸 브로모아세테이트 (1.5 g) 를 추가로 첨가한 후, 실온에서 4.5 시간 동안 교반하고, 50℃ 에서 또다시 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 연속하여 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 정제 시스템 CombiFlash CompanionXL (Isco, Co., Ltd. 제조, 컬럼: RediSep 120 g; 헥산:에틸 아세테이트=100:0→80:20) 에 의해 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물 (18 g) 을 수득하였다.

TLC:Rf 0.42 (헥산:에틸 아세테이트=4:1)

실시예 21

[3-{[1-(카르복시메틸)시클로프로필]메틸}-2-메틸-7-({4-[4-(펜타플루오로페닐)부톡시]페닐}에티닐)-1H-인돌-1-일]아세트산

실시예 2 에서 제조된 화합물 대신 실시예 20 에서 제조된 화합물을 사용하여 실시예 3 → 실시예 4 → 실시예 8 → 실시예 9 에서와 동일한 절차에 의해, 하기 물성을 갖는 본 발명의 화합물을 수득하였다.

TLC:Rf 0.46 (염화메틸렌:메탄올=9:1)

실시예 21 (1) 내지 (2)

실시예 2 에서 제조된 화합물 대신 실시예 20 에서 제조된 화합물을 사용하고, 실시예 7 에서 제조된 화합물 대신 상응하는 술포네이트를 사용하여 실시예 3 → 실시예 4 → 실시예 8 → 실시예 9 에서와 동일한 절차에 의해, 하기 물성을 갖는 본 발명의 화합물을 수득하였다.

실시예 21 (1)

(1-{[1-(카르복시메틸)-7-({4-[4-(3-클로로-2-메틸페닐)부톡시]페닐}에티닐)-2-메틸-1H-인돌-3-일]메틸}시클로프로필)아세트산

TLC:Rf 0.43 (염화메틸렌:메탄올=9:1)

실시예 21 (2)

[3-{[1-(카르복시메틸)시클로프로필]메틸}-7-({4-[4-(3-플루오로-2-메틸페닐)부톡시]페닐}에티닐)-2-메틸-1H-인돌-1-일]아세트산

TLC:Rf 0.43 (염화메틸렌:메탄올=9:1)

실시예 22

에틸 4-(7-브로모-1H-인돌-3-일)-4-옥소부타노에이트

7-브로모-1H-인돌 (18 g) 을 염화메틸렌 (50 mL) 에 용해시키고, 여기에 염화알루미늄 (III) (6.8 g) 및 염화에틸숙시닐 (8.4 g) 을 빙냉하에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 빙수를 첨가한 다음, 이것을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 연속하여 세정하고, 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 디이소프로필에테르로 세정하고, 감압하에서 건조시켜 하기 물성을 갖는 표제 화합물 (6.0 g) 을 수득하였다.

TLC:Rf 0.53 (헥산:에틸 아세테이트=1:1)

실시예 23

에틸 4-(7-브로모-1H-인돌-3-일)부타노에이트

테트라히드로푸란 (150 mL) 중의 실시예 22 에서 제조된 화합물 (5.0 g) 의 용액에, 나트륨 보로히드라이드 (760 mg) 및 보론 트리플루오라이드-디에틸 에테르 착물 (5.8 mL) 을 빙냉하에서 첨가한 후, 0℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 염화암모늄 포화 수용액을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 연속하여 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 중압 분취용 액체 크로마토그래피 W-prep 2XY (Yamazen Corporation 제조, 컬럼: 주컬럼 2 L, 주입 컬림 L; 헥산:에틸 아세테이트=90:10→85:15) 로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물 (2.9 g) 을 수득하였다.

TLC:Rf 0.53 (헥산:에틸 아세테이트=2:1)

실시예 24

디에틸 4,4'-(7-브로모-1H-인돌-1,3-디일)-디부타노에이트

디메틸술폭시드 (14 mL) 에 실시예 23 에서 제조된 화합물 (4.4 g) 을 용해시키고, 에틸 4-브로모부티레이트 (5.5 g) 및 탄산세슘 (9.2 g) 을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 50℃ 에서 14 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물을 첨가한 다음, 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매 (1:1) 로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 연속하여 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 중압 분취용 액체 크로마토그래피 W-prep 2XY (Yamazen Corporation 제조, 컬럼: 주컬럼 L, 주입 컬럼 L; 헥산:에틸 아세테이트=95:5→85:15) 로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물 (5.9 g) 을 수득하였다.

TLC:Rf 0.31 (헥산:아세톤=17:3)

실시예 25

4,4'-[7-({4-[4-(펜타플루오로페닐)부톡시]페닐}에티닐)-1H-인돌-1,3-디일]디부탄산

실시예 2 에서 제조된 화합물 대신 실시예 24 에서 제조된 화합물을 사용하여 실시예 3 → 실시예 4 → 실시예 8 → 실시예 9 에서와 동일한 절차에 의해, 하기 물성을 갖는 본 발명의 화합물을 수득하였다.

TLC:Rf 0.48 (염화메틸렌:메탄올=9:1)

실시예 26

4-브로모-1-(페닐술포닐)-1H-인돌

질소 분위기하에서 테트라히드로푸란 (2.0 L) 중의 4-브로모-1H-인돌 (200 g) 의 용액을 0℃ 로 빙냉시키고, 여기에 수소화나트륨 (49 g) 을 첨가한 후, 빙냉하에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 염화 벤젠술포닐 (200 g) 을 빙냉하에서 적가하고, 얼음조를 제거한 후, 실온에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 염화암모늄 포화 수용액을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과하였다. 수득된 잔류물을 이소프로필에테르-헥산 (1:1, 1.0 L) 으로 세정한 다음 건조시켜 하기 물성을 갖는 표제 화합물 (310 g) 을 수득하였다.

TLC:Rf 0.68 (헥산:에틸 아세테이트=3:1)

실시예 27

4-브로모-2-메틸-1-(페닐술포닐)-1H-인돌

테트라히드로푸란 (100 mL) 에 n-부틸 리튬 (1.6 M 헥산 용액, 420 mL) 을 질소 분위기하에서 첨가한 후, 10℃ 로 냉각시켰다. 여기에 디이소프로필아민 (68 g) 을 적가하고, 얼음조를 제거한 후, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 건식 얼음-메탄올 배스에서 -60℃ 로 냉각시켰다. 여기에 테트라히드로푸란 (1.0 L) 중의 실시예 26 에서 제조된 화합물 (150 g) 의 용액을 약 1 시간 동안 적가하고, 온도를 0℃ 로 가온시켰다. 건식 얼음-메탄올 배스에서 상기 반응 혼합물을 -60℃ 로 냉각시킨 다음, 여기에 요오도메탄 (95 g) 을 약 20 분 동안 적가한 후, 10℃ 로 가온시켰다. TLC 에 의해 반응이 완료되었음을 확인한 후, 여기에 염화암모늄 포화 수용액 (500 mL) 을 적가한 후, 물 (500 mL) 을 추가로 첨가하고, 에틸 아세테이트 (1.0 L) 로 2 회 추출하였다. 유기층을 1N 염산 (1.0 L) 및 염수 (500 mL) 로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과하였다. 수득된 잔류물을 메탄올 (500 mL) 로 세정하고 건조시켜 하기 물성을 갖는 표제 화합물 (140 g) 을 수득하였다.

TLC:Rf 0.48 (헥산:에틸 아세테이트=6:1)

실시예 28

4-브로모-2-메틸-1H-인돌

에탄올 (35 mL) 중의 실시예 27 에서 제조된 화합물 (12 g) 의 용액에, 5N 수산화나트륨 수용액 (35 mL) 및 디메톡시에탄 (11 mL) 을 아르곤 분위기하에서 첨가한 후, 6 시간 동안 환류 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 수득된 잔류물을 10℃ 로 냉각시켰다. 그 후, 5N 염산을 첨가하여 상기 반응 혼합물의 pH 를 5 로 조정한 후, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기층을 탄산수소나트륨 포화 수용액, 물 및 염수로 연속하여 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 여과 및 농축시킨 후, 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=95:5→85:15) 로 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물 (7.3 g) 을 수득하였다.

TLC:Rf 0.37 (헥산:에틸 아세테이트=6:1)

실시예 29

1-(4-브로모-2-메틸-1H-인돌-3-일)-N,N-디메틸메탄아민

N,N-디메틸포름아미드 (1.4 L) 에, 실시예 28 에서 제조된 화합물 (140 g) 및 N,N-디메틸메틸렌암모늄 클로라이드 (68 g) 를 질소 분위기하에서 첨가한 후, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 5N 빙냉 수산화나트륨 수용액 (800 mL) 에 첨가하고, 여기에 물 (2.0 L) 을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 2 회 (2.0 L) 추출하였다. 유기층을 물 (1.0 L) 로 2 회 및 염수 (1.O L) 로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 여과시켰다. 수득된 잔류물을 헥산 (500 mL) 으로 세정한 다음 하기 물성을 갖는 표제 화합물 (140 g) 을 수득하였다.

TLC:Rf 0.23 (부탄올:아세트산:물=3:1:1)

실시예 30

(4-브로모-2-메틸-1H-인돌-3-일)아세토니트릴

테트로히드로푸란 (1.0 L) 에 디메틸 술페이트 (71 g) 를 질소 분위기하에서 첨가한 후, 5℃ 이하로 냉각시켰다. 테트로히드로푸란 (500 mL) 중의 실시예 29 에서 제조된 화합물 (140 g) 의 용액을 1 시간 동안 적가한 후, 10℃ 에서 1 시 간 동안 교반하였다. 반응 용매를 감압하에서 증발시켰다. 생성된 잔류물에 물 (1.5 L) 및 N,N-디메틸포름아미드 (600 mL) 를 첨가하여 이를 용해한 후, 칼륨 시아나이드 (50 g) 를 첨가하고 80℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 20℃ 로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (1.0 L) 로 3 회 추출하였다. 유기층을 물 (1.0 L) 로 3 회 및 염수 (1.0 L) 로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 여과 및 농축시킨 후, 수득된 잔류물을 이소프로필에테르 (200 mL) 로 세정한 다음 건조시켜 하기 물성을 갖는 표제 화합물 (100 g) 을 수득하였다.

TLC:Rf 0.20 (헥산:에틸 아세테이트=3:1)

실시예 31

(4-브로모-2-메틸-1H-인돌-3-일)아세트산

에탄올 (130 mL), 디메톡시에탄 (70 mL) 및 에틸렌 글리콜 (70 mL) 중의 실시예 30 에서 제조된 화합물 (20 g) 의 용액에, 12N 수산화나트륨 수용액 (67 mL) 을 첨가한 후, 32 시간 동안 환류 가열하였다. 빙냉하에서, 상기 반응 혼합물에 5N 염산 (160 mL) 을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 연속하여 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 감압하에서 여과 및 농축시킨 후, 수득된 잔류물을 헥산으로 세정하고 감압하에서 건조시켜 하기 물성을 갖는 표제 화합물 (22 g) 을 수득하였다.

TLC:Rf 0.46 (헥산:에틸 아세테이트=1:4)

실시예 32

에틸 (4-브로모-2-메틸-1H-인돌-3-일)아세테이트

N,N-디메틸포름아미드 (80 mL) 중의 실시예 31 에서 제조된 화합물 (22 g) 의 용액에, 탄산칼륨 (22 g) 및 요오도에탄 (19 g) 을 첨가한 후, 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 빙냉하에서 상기 반응 혼합물에 물을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 연속하여 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 감압하에서 여과 및 농축시킨 후, 수득된 잔류물을 헥산으로 세정하고 감압하에서 건조시켜 하기 물성을 갖는 표제 화합물 (22 g) 을 수득하였다.

TLC:Rf 0.43 (헥산:에틸 아세테이트=2:1)

실시예 33

에틸 (4-브로모-1-{[1-(시아노메틸)시클로프로필]메틸}-2-메틸-1H-인돌-3-일)아세테이트

디메틸술폭시드 (40 mL) 에 실시예 32 에서 제조된 화합물 (10 g) 을 용해시켰다. 여기에, [1-(브로모메틸)시클로프로필]아세토니트릴 (13 g) 및 탄산세슘 (99 g) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃ 에서 25 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 디이소프로필에테르 및 헥산으로 세정하고 감압하에서 건조시켜 하기 물성을 갖는 표제 화합물 (11 g) 을 수득하였다.

TLC:Rf 0.32 (헥산:에틸 아세테이트=2:1)

실시예 34

(4-브로모-1-{[1-(카르복시메틸)시클로프로필]메틸}-2-메틸-1H-인돌-3-일) 아세트산

에탄올 (80 mL), 디메톡시에탄 (40 mL) 및 에틸렌 글리콜 (40 mL) 중의 실시예 33 에서 제조된 화합물 (12 g) 의 용액에, 12N 수산화나트륨 수용액 (38 mL) 을 첨가한 후, 29 시간 동안 환류 가열하였다. 빙냉하에서, 상기 반응 혼합물에 5N 염산 (95 mL) 을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 연속하여 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 감압하에서 여과 및 농축시킨 후, 수득된 잔류물을 헥산으로 세정하고 감압하에서 건조시켜 하기 물성을 갖는 표제 화합물 (11 g) 을 수득하였다.

TLC:Rf 0.38 (염화메틸렌:메탄올=9:1)

실시예 35

에틸 (4-브로모-1-{[1-(2-에톡시-2-옥소에틸)시클로프로필]메틸}-2-메틸-1 H-인돌-3-일) 아세테이트

N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 중의 실시예 34 에서 제조된 화합물 (11 g) 의 용액에, 탄산칼륨 (14 g) 및 요오도에탄 (14 g) 을 첨가한 후, 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 빙냉하에서 상기 반응 혼합물에 물을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 연속하여 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 감압하에서 여과 및 농축시킨 후, 수득된 잔류물을 디이소프로필에테르 및 헥산으로 세정하고 감압하에서 건조시켜 하기 물성을 갖는 표제 화합물 (12 g) 을 수득하였다.

TLC:Rf 0.42 (헥산:에틸 아세테이트=2:1)

실시예 36

[1-{[1-(카르복시메틸)시클로프로필]메틸}-2-메틸-4-({4-[4-(펜타플루오로페닐)부톡시]페닐}에티닐)-1H-인돌-3-일]아세트산

실시예 2 에서 제조된 화합물 대신 실시예 35 에서 제조된 화합물을 사용하여 실시예 3 → 실시예 4 → 실시예 8 → 실시예 9 에서와 동일한 절차에 의해, 하기 물성을 갖는 본 발명의 화합물을 수득하였다.

TLC:Rf 0.50 (염화메틸렌:메탄올=9:1)

실시예 36 (1) 내지 (3)

실시예 2 에서 제조된 화합물 대신 실시예 35 에서 제조된 화합물을 사용하고, 실시예 7 에서 제조된 화합물 대신 상응하는 술포네이트를 사용하여 실시예 3 → 실시예 4 → 실시예 8 → 실시예 9 에서와 동일한 절차에 의해, 하기 물성을 갖는 본 발명의 화합물을 수득하였다.

실시예 36 (1)

[1-{[1-(카르복시메틸)시클로프로필]메틸}-4-({4-[4-(4,5-디플루오로-2-메틸페닐)부톡시]페닐}에티닐)-2-메틸-1H-인돌-3-일]아세트산

TLC:Rf 0.24 (클로로포름:메탄올:물=10:1:0.1)

실시예 36 (2)

[1-{[1-(카르복시메틸)시클로프로필]메틸}-2-메틸-4-({4-[4-(3,4,5-트리플루오로페닐)부톡시]페닐}에티닐)-1H-인돌-3-일]아세트산

TLC:Rf 0.36 (염화메틸렌:메탄올=9:1)

실시예 36 (3)

(1-{[3-(카르복시메틸)-4-({4-[4-(3-클로로-2-메틸페닐)부톡시]페닐}에티닐)-2-메틸-1H-인돌-1-일]메틸}시클로프로필)아세트산

TLC:Rf 0.46 (염화메틸렌:메탄올=9:1)

실시예 37

4-[3-(카르복시메틸)-4-({4-[4-(3-클로로-2-메틸페닐)부톡시]페닐}에티닐)-7-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일]부탄산

실시예 1 에서 제조된 화합물 대신 실시예 32 에서 제조된 화합물을 사용하고, 실시예 7 에서 제조된 화합물 대신 상응하는 술포네이트를 사용하여 실시예 2 → 실시예 3 → 실시예 4 → 실시예 8 → 실시예 9 에서와 동일한 절차에 의해, 하기 물성을 갖는 본 발명의 화합물을 수득하였다.

TLC:Rf 0.24 (염화메틸렌:메탄올=9:1)

실시예 37 (1)

4-[3-(카르복시메틸)-2-메틸-4-({4-[4-(2,3,4,5-테트라플루오로페닐)부톡시]페닐}에티닐)-1H-인돌-1-일]부탄산

TLC:Rf 0.28 (염화메틸렌:메탄올=9:1)

실시예 38

[1-{[1-(카르복시메틸)시클로프로필]메틸}-4-({4-[4-(펜타플루오로페닐)부톡시]페닐}에티닐)-1H-인돌-3-일]아세트산

실시예 28 에서 제조된 화합물 대신 4-브로모-1H-인돌을 사용하여 실시예 29 → 실시예 30 → 실시예 31 → 실시예 32 → 실시예 33 → 실시예 34 → 실시예 35 → 실시예 3 → 실시예 4 → 실시예 8 → 실시예 9 에서와 동일한 절차에 의해, 하기 물성을 갖는 본 발명의 화합물을 수득하였다.

TLC:Rf 0.45 (염화메틸렌:메탄올=9:1)

실시예 39

4-[3-(카르복시메틸)-4-({4-[4-(펜타플루오로페닐)부톡시]페닐}에티닐)-1H-인돌-1-일]부탄산

실시예 28 에서 제조된 화합물 대신 4-브로모-1H-인돌을 사용하여 실시예 29 → 실시예 30 → 실시예 31 → 실시예 32 → 실시예 2 → 실시예 3 → 실시예 4 → 실시예 8 → 실시예 9 에서와 동일한 절차에 의해, 하기 물성을 갖는 본 발명의 화 합물을 수득하였다.

TLC:Rf 0.39 (염화메틸렌:메탄올=9:1)

실시예 40

4-브로모-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘

염화메틸렌 (150 mL) 중의 4-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (6.9 g, [Organic Letters, 2003, vol. 5, 5023-5025] 에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 염화벤질트리에틸암모늄 (210 mg) 의 용액에, 수산화나트륨 (4.3 g) 및 염화벤젠술포닐 (5.5 mL) 을 빙냉하에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, "Celite" (등록 상표) 를 통해 여과하고, 여과액을 농축하였다. 수득된 잔류물을 정제 시스템 CombiFlash CompanionXL (Isco, Co., Ltd. 제조, 컬럼: RediSep 120 g; 헥산:에틸 아세테이트=95:5→60:40) 에 의해 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물 (9.8 g) 을 수득하였다.

TLC:Rf 0.58 (헥산:에틸 아세테이트=2:1)

실시예 41

4-브로모-2-메틸-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b] 피리딘

테트라히드로푸란 (60 mL) 중의 디이소프로필에틸아민 (7.8 mL) 의 용액을 아르곤 분위기하에서 -78℃ 로 냉각시키고, 여기에 n-부틸 리튬 (1.63M 헥산 용액, 34 mL) 을 첨가한 후, 30 분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에, 테트라히드로푸란 (60 mL) 중의 실시예 40 에서 제조된 화합물 (9.3 g) 의 용액을 -25℃ 에서 첨가한 후, 30 분 동안 교반하였다. 여기에 테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 요오도메탄 (1.9 mL) 의 용액을 첨가한 후, 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 염화암모늄 포화 수용액 (100 mL) 을 첨가한 후, 켄칭하고, 물 (200 mL) 로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 정제 시스템 CombiFlash CompanionXL (Isco, Co., Ltd. 제조, 컬럼: RediSep 120 g; 헥산:에틸 아세테이트=100:0→80:20→70:30) 에 의해 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물 (3.0 g) 을 수득하였다.

TLC:Rf 0.38 (헥산:에틸 아세테이트=3:1)

실시예 42

4-브로모-2-메틸-1H-피롤로[2,3-b] 피리딘

테트라히드로푸란 (8.0 mL) 중의 실시예 41 에서 제조된 화합물 (3.0 g) 의 용액에, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1.0 M 테트라히드로푸란 용액, 17 mL) 를 빙냉하에서 첨가한 후, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물에 염화암모늄 포화 수용액을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 정제 시스템 CombiFlash CompanionXL (Isco, Co., Ltd. 제조, 컬럼: RediSep 40 g; 헥산:에틸 아세테이트=90:10→80:20→7O:3O) 에 의해 정제하여 하기 물성을 갖는 표제 화합물 (590 mg) 을 수득하였다.

TLC:Rf 0.14 (헥산:에틸 아세테이트=3:1)

실시예 43

1-(4-브로모-2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N,N-디메틸메탄아민

n-부틸 알코올 (10 mL) 중의 실시예 42 에서 제조된 화합물 (590 mg) 의 용액에 N,N-디메틸메틸렌암모늄 클로라이드 (410 mg) 를 첨가한 후, 135℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 상기 반응 혼합물에 tert-부틸 메틸 에테르 및 1N 염산을 첨가한 후, 유기층을 분리하였다. 그 후, tert-부틸 메틸 에테르로 수성층을 추출하였다. 수성층을 빙냉하에서 5N 수산화나트륨 수용액으로 중화하고, 수성층을 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 하기 물성을 갖는 표제 화합물 (510 mg) 을 수득하였다.

TLC:Rf 0.09 (염화메틸렌:메탄올=9:1)

실시예 44

(4-브로모-2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일) 아세토니트릴

테트라히드로푸란 (7.5 mL) 중의 실시예 43 에서 제조된 화합물 (510 mg) 의 용액에 디메틸 술페이트 (0.41 mL) 를 빙냉하에서 첨가한 후, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 경사분리에 의해 상청액을 따른 후, 고체를 테트로히드로푸란으로 세정한 후, 감압하에서 건조시켰다. 여기에 물 (7.5 mL) 및 칼륨 시아나이드 (200 mg) 를 첨가하고 75℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 물로 세정한 후, 감압하에서 건조시켜 하기 물성을 갖는 표제 화합물 (270 mg) 을 수득하였다.

TLC:Rf 0.18 (헥산:에틸 아세테이트=1:1)

실시예 45

에틸 (4-브로모-2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아세테이트

클로로트리메틸실란 (1.4 mL) 을 빙냉하에서 에탄올 (5.0 mL) 중의 실시예 44 에서 제조된 화합물 (270 mg) 의 용액에 첨가한 후, 80℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 여기에 황산 (0.10 mL) 을 첨가한 후, 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 디메톡시에탄 (4.0 mL) 을 첨가한 후, 80℃ 에서 15 시간 동안 교반하고, 여기에 황산 (0.10 mL) 을 첨가한 다음, 20 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 하기 물성을 갖는 표제 화합물 (280 mg) 을 수득하였다.

TLC:Rf 0.44 (염화메틸렌:메탄올=9:1)

실시예 46

4-[3-(카르복시메틸)-2-메틸-4-({4-[4-(펜타플루오로페닐)부톡시]페닐}에티닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]부탄산

실시예 1 에서 제조된 화합물 대신 실시예 45 에서 제조된 화합물을 사용하여 실시예 2 → 실시예 3 → 실시예 4 → 실시예 8 → 실시예 9 에서와 동일한 절차에 의해, 하기 물성을 갖는 본 발명의 화합물을 수득하였다.

TLC:Rf 0.25 (염화메틸렌:메탄올=9:1)

실시예 47

에틸 4-[7-{(E)-2-[4-(아세틸옥시)페닐]비닐}-1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일]부타노에이트

1,4-디옥산 (2.5 L) 중의 실시예 10 에서 제조된 화합물 (250 g) 의 용액에, 4-비닐 페닐아세테이트 (110 g), 디시클로헥실메틸아민 (150 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (57 g), 및 트리-tert-부틸포스핀 (25 g) 을 첨가한 후, 100℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 "Celite" (등록 상표) 를 통해 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=5:1→6:4) 에 의해 정제하고, 헥산으 로 고화시켜 하기 물성을 갖는 표제 화합물 (210 g) 을 수득하였다.

TLC:Rf 0.44 (헥산:에틸 아세테이트=2:1)

실시예 48

4-{1-(카르복시메틸)-2-메틸-7-[(E)-2-{4-[4-(2,3,4,6-테트라플루오로페닐)부톡시]페닐}비닐]-1H-인돌-3-일}부탄산

실시예 3 에서 제조된 화합물 대신 실시예 47 에서 제조된 화합물을 사용하고, 실시예 7 에서 제조된 화합물 대신 상응하는 술포네이트를 사용하여 실시예 4 → 실시예 8 → 실시예 9 에서와 동일한 절차에 의해, 하기 물성을 갖는 본 발명의 화합물을 수득하였다.

TLC:Rf 0.49 (염화메틸렌:메탄올=9:1)

실시예 48 (1)

4-{1-(카르복시메틸)-7-[(E)-2-{4-[4-(3-클로로-2-메틸페닐)부톡시]페닐}비닐]-2-메틸-1H-인돌-3-일)부탄산

TLC:Rf 0.44 (염화메틸렌:메탄올:아세트산=90:10:1)

실시예 49

4-{3-(카르복시메틸)-2-메틸-4-[(E)-2-{4-[4-(3,4,5-트리플루오로페닐)부톡시]페닐}비닐]-1H-인돌-1-일}부탄산

실시예 1 에서 제조된 화합물 대신 실시예 32 에서 제조된 화합물을 사용하고, 실시예 7 에서 제조된 화합물 대신 상응하는 술포네이트를 사용하여 실시예 2 → 실시예 47 → 실시예 4 → 실시예 8 → 실시예 9 에서와 동일한 절차에 의해, 하기 물성을 갖는 본 발명의 화합물을 수득하였다.

TLC:Rf 0.36 (염화메틸렌:메탄올=9:1)

실시예 50

(1-{[1-(카르복시메틸)시클로프로필]메틸}-4-[(E)-2-{4-[4-(펜타플루오로페닐)부톡시]페닐}비닐]-1H-인돌-3-일)아세트산

실시예 28 에서 제조된 화합물 대신 4-브로모-1H-인돌을 사용하여 실시예 29 → 실시예 30 → 실시예 31 → 실시예 32 → 실시예 33 → 실시예 34 → 실시예 35 → 실시예 47 → 실시예 4 → 실시예 8 → 실시예 9 에서와 동일한 절차에 의해, 하기 물성을 갖는 본 발명의 화합물을 수득하였다.

TLC:Rf 0.33 (염화메틸렌:메탄올=9:1)

실시예 50 (1)

(1-{[1-(카르복시메틸)시클로프로필]메틸}-4-[(E)-2-{4-[4-(3,4,5-트리플루오로페닐)부톡시]페닐}비닐]-1H-인돌-3-일)아세트산

실시예 28 에서 제조된 화합물 대신 4-브로모-1H-인돌을 사용하고, 실시예 7 에서 제조된 화합물 대신 상응하는 술포네이트를 사용하여 실시예 29 → 실시예 30 → 실시예 31 → 실시예 32 → 실시예 33 → 실시예 34 → 실시예 35 → 실시예 47 → 실시예 4 → 실시예 8 → 실시예 9 에서와 동일한 절차에 의해, 하기 물성을 갖는 본 발명의 화합물을 수득하였다.

TLC:Rf 0.51 (클로로포름:메탄올:물=40:8:1)

실시예 51

에틸 4-[7-브로모-1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1H-인돌-3-일]부타노에이트

실시예 1 에서 제조된 화합물 대신 실시예 23 에서 제조된 화합물을 사용하고, 에틸 4-브로모부티레이트 대신 에틸 브로모아세테이트를 사용하여 실시예 2 에서와 동일한 절차에 의해, 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다.

TLC:Rf 0.32 (헥산:에틸 아세테이트=4:1)

실시예 52

4-{1-(카르복시메틸)-7-[(E)-2-{4-[4-(3,4,5-트리플루오로페닐)부톡시]페닐}비닐]-1H-인돌-3-일}부탄산

실시예 10 에서 제조된 화합물 대신 실시예 51 에서 제조된 화합물을 사용하고, 실시예 7 에서 제조된 화합물 대신 상응하는 술포네이트를 사용하여 실시예 47 → 실시예 4 → 실시예 8 → 실시예 9 에서와 동일한 절차에 의해, 하기 물성을 갖는 본 발명의 화합물을 수득하였다.

TLC:Rf 0.60 (염화메틸렌:메탄올:아세트산=90:10:1)

실시예 53

(3-{[1-(카르복시메틸)시클로프로필]메틸}-7-[(E)-2-{4-[4-(3-플루오로-2-메틸페닐)부톡시]페닐}비닐]-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세트산

실시예 10 에서 제조된 화합물 대신 실시예 20 에서 제조된 화합물을 사용하고, 실시예 7 에서 제조된 화합물 대신 상응하는 술포네이트를 사용하여 실시예 47 → 실시예 4 → 실시예 8 → 실시예 9 에서와 동일한 절차에 의해, 하기 물성을 갖는 본 발명의 화합물을 수득하였다.

TLC:Rf 0.60 (클로로포름:메탄올:아세트산=85:15:1)

실시예 54

메틸 3 차 부틸 에테르 (1.5 mL) 에 실시예 9 에서 제조된 화합물 (50 mg) 을 50℃ 에서 용해하였다. 상기 용액에, n-헵탄 (0.75 mL) 을 실온에서 첨가한 다음, 이것을 30 분 동안 방치하였다. 침전된 고체를 감압하에서 여과 및 건조시켜, 표제 화합물 (39 mg) 을 수득하였다.

하기 조건하에서 측정된 결정의 분말화 X 선 회절 스펙트럼 및 시차 주사 열량계 (DSC) 데이터는 각각 도 1 및 도 2 에 제시된다.

[1] 분말화 X 선 회절 스펙트럼

장치: BRUKER axs, D8 DISCOVER with GADDS

표적: Cu

전압: 40 kV

전류: 40 mA

결정은 하기 표 1 에 제시된 바와 같은 회절각 (2θ) 및 상대 강도의 Cu-Kα 를 방사하여 수득된 분말화 X 선 회절 스펙트럼에 의해 특징지어질 수 있다.

표 1

[2] 시차 주사 열량계 (DSC)

장치: METTLER TOLEDO, DSC822e

샘플양: 1.37 mg

샘플 셀: 알루미늄 팬 (40 ㎕)

N₂ 기체의 유속: 40 ㎖/분

프로그래밍 속도: 5℃/분 (스캔 범위: 25~300℃)

실시예 54 (1)

디메틸 4,4'-[2-메틸-7-({4-[4-(펜타플루오로페닐)부톡시]페닐}에티닐)-1H-인돌-1,3-디일]디부타노에이트

실시예 1 에서 제조된 화합물 대신 메틸 4-(7-브로모-2-메틸-1H-인돌-3-일)부타노에이트 (이것은 에탄올 대신 메탄올을 사용하여 실시예 1 에서의 절차에 의해 제조되었음) 를 사용하고, 에틸 4-브로모부티레이트 대신 메틸 4-브로모부티레이트를 사용하여 실시예 2 → 실시예 3 → 실시예 4 → 실시예 8 에서와 동일한 절차에 의해, 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다.

TLC:Rf 0.40 (헥산:에틸 아세테이트=3:1)

실시예 9 의 본 발명의 화합물은 또한 실시예 8 에서 제조된 화합물 대신 실시예 54 (1) 의 화합물을 사용하여 실시예 9 에서와 동일한 절차에 의해 제조될 수 있다.

실시예 55

실시예 14 (2) 에서 제조된 화합물 (30 mg) 을 메틸 3 차 부틸 에테르 (2.4 mL) 에 60℃ 에서 용해하였다. 상기 용액을 실온으로 냉각시켜 결정화를 유도하였다. 침전된 고체를 감압하에서 여과 및 건조시켜 표제 화합물 (24 mg) 을 수득하였다.

하기 조건하에서 측정된 결정의 분말화 X 선 회절 스펙트럼 및 시차 주사 열량계 (DSC) 데이터는 각각 도 3 및 도 4 에 제시된다.

[1] 분말화 X 선 회절 스펙트럼

장치: BRUKER axs, D8 DISCOVER with GADDS

표적: Cu

전압: 40 kV

전류: 40 mA

결정은 하기 표 2 에 제시된 바와 같은 회절각 (2θ) 및 상대 강도의 Cu-Kα 를 방사하여 수득된 분말화 X 선 회절 스펙트럼에 의해 특징지어질 수 있다.

표 2

[2] 시차 주사 열량계 (DSC)

장치: METTLER TOLEDO, DSC822e

샘플양: 3.30 mg

샘플 셀: 알루미늄 팬 (40 ㎕)

N₂ 기체의 유속: 40 ㎖/분

프로그래밍 속도: 5℃/분 (스캔 범위: 25~300℃)

실시예 55 (1)

디메틸 4,4'-[4-플루오로-7-({4-[4-(3-플루오로-2-메틸페닐)부톡시]페닐}에티닐)-2-메틸-1H-인돌-1,3-디일]디부타노에이트

실시예 1 에서 제조된 화합물 대신 메틸 4-(7-브로모-4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일)부타노에이트 (이것은 (2-브로모페닐)히드라진 히드로클로라이드 대신 (2-브로모-5-플루오로페닐)히드라진을 사용하고, 에탄올 대신 메탄올을 사용하여 실시예 1 에서의 절차에 의해 제조되었음) 를 사용하고, 에틸 4-브로모부티레이트 대신 메틸 4-브로모부티레이트를 사용하고, 실시예 7 에서 제조된 화합물 대신 4-(3-플루오로-2-메틸페닐)부틸 4-메틸벤젠 술포네이트를 사용하여 실시예 2 → 실시예 3 → 실시예 4 → 실시예 8 에서와 동일한 절차에 의해, 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다.

TLC:Rf 0.36 (헥산:에틸 아세테이트=3:1)

실시예 14 (2) 의 본 발명의 화합물은 또한 실시예 8 에서 제조된 화합물 대신 실시예 55 (1) 의 화합물을 사용하여 실시예 9 에서와 동일한 절차에 의해 제조될 수 있다.

실시예 56

4,4'-[4-플루오로-2-메틸-7-({4-[4-(2,3,4,6-테트라플루오로페닐)부톡시]페닐}에티닐)-1H-인돌-1,3-디일]디부탄산

실시예 14 (3) 에서 제조된 화합물 (50 mg) 을 에틸 아세테이트 (1.4 mL) 에 70℃ 에서 용해하였다. 상기 용액에, n-헵탄 (0.68 mL) 을 실온에서 첨가하고, 그 다음 이것을 0℃ 로 냉각시켰다. 침전된 고체를 감압하에서 여과 및 건조시켜 표제 화합물 (39 mg) 을 수득하였다.

하기 조건하에서 측정된 결정의 분말화 X 선 회절 스펙트럼 및 시차 주사 열량계 (DSC) 데이터는 각각 도 5 및 도 6 에 제시된다.

[1] 분말화 X 선 회절 스펙트럼

장치: BRUKER axs, D8 DISCOVER with GADDS

표적: Cu

전압: 40 kV

전류: 40 mA

결정은 하기 표 3 에 제시된 바와 같은 회절각 (2θ) 및 상대 강도의 Cu-Kα 를 방사하여 수득된 분말화 X 선 회절 스펙트럼에 의해 특징지어질 수 있다.

표 3

[2] 시차 주사 열량계 (DSC)

장치: METTLER TOLEDO, DSC822e

샘플양: 4.70 mg

샘플 셀: 알루미늄 팬 (40 ㎕)

N₂ 기체의 유속: 40 ㎖/분

프로그래밍 속도: 5℃/분 (스캔 범위: 25~300℃)

실시예 56 (1)

디메틸 4,4'-[4-플루오로-2-메틸-7-({4-[4-(2.3.4.6-테트라플루오로페닐)부톡시]페닐}에티닐)-1H-인돌-1,3-디일]디부타노에이트

실시예 1 에서 제조된 화합물 대신 메틸 4-(7-브로모-4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일)부타노에이트를 사용하고, 에틸 4-브로모부티레이트 대신 메틸 4-브로모부티레이트를 사용하고, 실시예 7 에서 제조된 화합물 대신 4-(2,3,4,6-테트라플루오로페닐)부틸 4-메틸벤젠 술포네이트를 사용하여 실시예 2 → 실시예 3 → 실시예 4 → 실시예 8 에서와 동일한 절차에 의해, 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다.

TLC:Rf 0.39 (헥산:에틸 아세테이트=3:1)

실시예 14 (3) 의 본 발명의 화합물은 또한 실시예 8 에서 제조된 화합물 대신 실시예 56 (1) 의 화합물을 사용하여 실시예 9 에서와 동일한 절차에 의해 제조될 수 있다.

실시예 57

디나트륨 4,4'-[2-메틸-7-({4-[4-(펜타플루오로페닐)부톡시]페닐}에티닐)-1H-인돌-1,3-디일]디부타노에이트

0.1 mol/L 수산화나트륨 수용액 (0.33 mL) 을 테트라히드로푸란 (0.10 mL) 중의 실시예 9 에서 제조된 화합물 (10 mg) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 감압하에서 농축시켜 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 58

디나트륨 4,4'-[4-플루오로-7-({4-[4-(3-플루오로-2-메틸페닐)부톡시]페닐}에티닐)-2-메틸-1H-인돌-1,3-디일]디부타노에이트

실시예 9 에서 제조된 화합물 대신 실시예 14 (2) 에서 제조된 화합물을 사용하여 실시예 57 에서와 동일한 절차에 의해, 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 59

디나트륨 4,4'-[4-플루오로-2-메틸-7-({4-[4-(2,3,4,6-테트라플루오로페닐)부톡시]페닐}에티닐)-1H-인돌-1,3-디일]디부타노에이트

실시예 9 에서 제조된 화합물 대신 실시예 14 (3) 에서 제조된 화합물을 사용하여 실시예 57 에서와 동일한 절차에 의해, 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 60

비스(2,6-디암모니오헥사노에이트) 4,4'-[2-메틸-7-({4-[4-(펜타플루오로페닐)부톡시]페닐}에티닐)-1H-인돌-1,3-디일]디부타노에이트

0.1 mol/L 라이신 용액 (0.33 mL) 을 테트라히드로푸란 (0.10 mL) 중의 실시 예 9 에서 제조된 화합물 (10 mg) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 감압하에서 농축시켜 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 61

비스(2,6-디암모니오헥사노에이트) 4,4'-[4-플루오로-7-({4-[4-(3-플루오로-2-메틸페닐)부톡시]페닐}에티닐)-2-메틸-1H-인돌-1,3-디일]디부타노에이트

실시예 9 에서 제조된 화합물 대신 실시예 14 (2) 에서 제조된 화합물을 사용하여 실시예 60 에서와 동일한 절차에 의해, 하기 물성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 62

비스(2,6-디암모니오헥사노에이트) 4,4'-[4-플루오로-2-메틸-7-({4-[4-(2,3,4,6-테트라플루오로페닐)부톡시]페닐}에티닐)-1H-인돌-1,3-디일]디부타노에이트

실시예 9 에서 제조된 화합물 대신 실시예 14 (3) 에서 제조된 화합물을 사용하여 실시예 60 에서와 동일한 절차에 의해, 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 63

디나트륨 4,4'-[2-메틸-7-({4-[4-(펜타플루오로페닐)부톡시]페닐}에티닐)- 1H-인돌-1,3-디일]디부타노에이트 트리히드레이트

실시예 57 에서 제조된 화합물 (10 g) 을 물 (40 mL) 및 메탄올 (40 mL) 에 53℃ 에서 용해하였다. 상기 용액에, 2-프로판올 (1900 mL) 을 첨가하고, 5℃ 로 냉각시켰다. 침전된 고체를 여과하고 감압하에서의 40℃ 에서 건조시켯다. 상기 화합물을 25℃, 60% 상대 습도에서 2 일 동안 유지시켜 하기 물성을 갖는 표제 화합물 (8.2 g) 을 수득하였다.

실시예 64

디나트륨 4,4'-[4-플루오로-7-({4-[4-(3-플루오로-2-메틸페닐)부톡시]페닐)에티닐)-2-메틸-1H-인돌-1,3-디일]디부타노에이트 옥타히드레이트

실시예 58 에서 제조된 화합물 (10 g) 을 물 (20 mL) 및 메탄올 (20 mL) 에 53℃ 에서 용해하였다. 상기 용액에, 아세톤 (750 mL) 을 첨가하고, 15℃ 로 냉각시켰다. 침전된 고체를 여과하고 감압하에서의 40℃ 에서 건조시켰다. 상기 화합물을 40℃, 75% 상대 습도에서 10 일 동안 유지시켜 하기 물성을 갖는 표제 화합물 (8.2 g) 을 수득하였다.

실시예 65

디나트륨 4,4'-[4-플루오로-2-메틸-7-({4-[4-(2,3,4,6-테트라플루오로페닐) 부톡시]페닐}에티닐)-1H-인돌-1,3-디일]디부타노에이트 히드레이트

실시예 59 에서 제조된 화합물 (8.5 g) 을 물 (22 mL) 및 메탄올 (22 mL) 에 60℃ 에서 용해하였다. 상기 용액에 아세톤 (430 mL) 을 실온에서 첨가하고, 2℃ 로 냉각시켰다. 침전된 고체를 여과하고 감압하에서의 50℃ 에서 건조시켜 하기 물성을 갖는 표제 화합물 (7.8 g) 을 수득하였다.

비교예 1

4,4'-{2-메틸-7-[(E)-2-{4-[4-(펜타플루오로페닐)부톡시]페닐}비닐]-1H-인돌-1,3-디일}디부탄산

실시예 10 에서 제조된 화합물 대신 실시예 2 에서 제조된 화합물을 사용하고, 실시예 7 에서 제조된 화합물 대신 상응하는 술포네이트를 사용하여 실시예 47 → 실시예 4 → 실시예 8 → 실시예 9 에서와 동일한 절차에 의해, 하기 물성을 갖는 비교 화합물을 수득하였다.

TLC:Rf 0.69 (클로로포름:메탄올=6:1)

비교예 2

4,4'-{4-플루오로-7-[(E)-2-{4-[4-(3-플루오로-2-메틸페닐)부톡시]페닐}비닐]-2-메틸-1H-인돌-1,3-디일}디부탄산

실시예 10 에서 제조된 화합물 대신 디에틸 4,4'-(7-브로모-4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1,3-디일)디부타노에이트 (이것은 (2-브로모페닐)히드라진 히드로클로라이드 대신 (2-브로모-5-플루오로페닐)히드라진을 사용하여 실시예 1 → 실시예 2 에서와 동일한 절차에 의해 제조되었음) 를 사용하고, 실시예 7 에서 제조된 화합물 대신 상응하는 술포네이트를 사용하여 실시예 47 → 실시예 4 → 실시예 8 → 실시예 9 에서와 동일한 절차에 의해, 하기 물성을 갖는 비교 화합물을 수득하였다.

TLC:Rf 0.44 (염화메틸렌:메탄올=9:1)

비교예 3

4,4'-{4-플루오로-2-메틸-7-[(E)-2-{4-[4-(2,3,4,6-테트라플루오로페닐)부톡시]페닐}비닐]-1H-인돌-1,3-디일} 디부탄산

TLC:Rf 0.44 (염화메틸렌:메탄올=9:1)

화학식 (I) 의 본 발명의 화합물의 효과는 하기 실험에 의해 확인될 수 있다. 실험 방법이 하기에 기재되지만, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.

생물학적 실시예 1: LTD₄-유도 세포내 칼슘 수준 증가에 대한 화합물의 효과

인간 cysLT₁ 수용체를 발현하는 중국 햄스터 난소 (CHO) 세포를 0.4 x 10⁵ 세포/웰의 밀도로 96 웰 플레이트에 시딩하고, F-12 배지중에서 5% CO₂ 의 존재하에 37℃ 에서 24 시간 동안 배양하였다. 7.5 μM Fura2-AM, 20 mM 2-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]에탄술폰산 (HEPES) 및 2.5 mM 프로베네시드를 함유하는 배양 배지 중에서, 상기 세포를 37℃ 에서 약 60 분 동안 인큐베이션하였다. Fura2-AM-로딩 세포를 어세이 완충액 (20 mM HEPES 함유 행크 완충액) 으로 1 회 세정하고, FDSS2000 (Hamamatsu Photonics K.K. 제조) 를 사용하여 LTD₄-유도 세포내 칼슘 유입을 측정하였다. 본 발명의 화합물을 LTD₄ 자극 30 분 전에 적용하였고, 100 nM 의 LTD₄ 에 의해 유발된 반응의 시간 경과 변화를 150 초 동안 측정하였다. 본 발명의 화합물의 수용체 길항제 활성을 LTD₄ 자극 후 150 초까지 수득된 최대 형광 강도로 평가하였고, 각 화합물에 대해 50% 억제 농도 (IC₅₀) 를 계산 하였다.

그 결과, 화학식 (I) 의 화합물은 10 μM 이하의 IC₅₀ 값을 나타내었다. 예를 들어, 실시예 9, 9 (1), 11, 21 (1), 14 (2), 21 (2), 및 14 (3) 에서 제조된 화합물들은 각각 1.1, 1.5, 0.21, 0.16, 1.8, 0.24 및 7.0 nM 의 IC₅₀ 값을 나타내었다.

생물학적 실시예 2: LTD₄-유도 세포내 칼슘 수준 증가에 대한 화합물의 효과

인간 cysLT₂ 수용체를 발현하는 HEK293 세포를 1 x 10⁵ 세포/웰의 밀도로 96 웰 플레이트에 시딩하고, DMEM (Dulbecco's Modified Eagle Medium) 배지중에서 5% CO₂ 의 존재하에 37℃ 에서 24 시간 동안 배양하였다. 7.5 μM Fura2-AM, 20 mM 2-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]에탄술폰산 (HEPES) 및 2.5 mM 프로베네시드를 함유하는 배양 배지 중에서, 상기 세포를 37℃ 에서 약 60 분 동안 인큐베이션하였다. Fura2-AM-로딩 세포를 어세이 완충액 (20 mM HEPES 함유 행크 완충액) 으로 1 회 세정하고, FDSS2000 (Hamamatsu Photonics K.K. 제조) 를 사용하여 LTD₄-유도 세포내 칼슘 유입을 측정하였다. 본 발명의 화합물을 LTD₄ 자극 30 분 전에 적용하였고, 100 nM 의 LTD₄ 에 의해 유발된 반응의 시간 경과 변화를 150 초 동안 측정하였다. 본 발명의 화합물의 수용체 길항제 활성을 LTD₄ 자극 후 150 초까지 수득된 최대 형광 강도로 평가하였고, 각 화합물에 대해 50% 억제 농도 (IC₅₀) 를 계산하였다.

그 결과, 화학식 (I) 의 화합물은 10 μM 이하의 IC₅₀ 값을 나타내었다. 예를 들어, 실시예 9, 9 (1), 11, 21 (1), 14 (2), 21 (2), 및 14 (3) 에서 제조된 화합물들은 각각 2.8, 6.6, 0.77, 2.1, 44, 2.9 및 15 nM 의 IC₅₀ 값을 나타내었다.

생물학적 실시예 3: 기니아 피그에서의 LTD₄-유도 기관지수축에 대한 화합물의 효과

기니아 피그에 펜토바르비탈 나트륨 (75 mg/kg, i.p.) 을 주사하여 마취시키고, 폴리에틸렌 캐뉼라를 절제된 기관 (trachea) 에 삽입하였다. LTD₄ 의 투여를 목적으로, 상기 동물의 경정맥 내에 카테터를 삽입하였다. 기관 내에 삽입된 캐뉼라의 한 면에 환기 부피 5 mL 및 환기 속도 70 회/분의 인공 호흡을 수행하는 부피조절 호흡 장치를 연결하였다. LTD₄ 를 정맥 투여하여 기관지수축을 유도하고, 콘제트-로슬러 (Konzett-Rossler) 방법을 사용하여 기도 저항을 측정하였다. LTD₄-접종 후 10 분 동안 기관지수축 반응을 측정하고, 기관지수축 반응율을 기관의 클램프 제거 (clamping off) 에 의해 달성된 흡입압의 최대 증가 % 로서 측정 및 제시하였다. 이와 관련하여, 본 발명의 화합물을 LTD₄ 에 의한 접종 1, 2, 4, 8, 12, 18, 24, 36 및 48 시간 전에 경구 투여하였다. 본 실시예에서, 95% 초과의 기관지수축 억제율은 완전한 기관지수축 억제로서 평가되었다. 하기 표 4 및 5 에서는 LTD₄ 에 의한 접종 2 및 24 시간 전에 시험 화합물의 경구 투 여에 대한 결과를 보여준다.

결과로서, 화학식 (I) 에 의해 제시되는 3 중 결합을 갖는 에티닐인돌 화합물이 기니아 피그에서, 경구 투여의 경우 완전한 기관지수축 억제를 나타낸다는 것을 볼 수 있다. 게다가, 3 중 결합 에티닐인돌 화합물은 LTD₄ 에 의한 접종 2 시간 전 화합물의 투여 뿐 아니라, LTD₄ 에 의한 접종 24 시간 전 화합물의 투여에 대해서도 완전한 기관지수축 억제를 나타낸다는 것이 증명되었다. 예를 들어, 표 4 에서 제시되는 바와 같이, 실시예 9, 14 (2), 및 14 (3) 의 화합물은 경구 투여의 경우 완전한 기니아 피그 기관지수축 억제를 나타내었다. 표 4 에서, 괄호 안의 수는 시험 화합물의 투여량을 나타내고, 표 안의 수는 억제율 (%) 을 나타낸다.

표 4

즉, 화학식 (I) 의 에티닐인돌 화합물은 심지어 경구 투여시에도 긴 작용 효과를 갖는 화합물이고, 호흡기 질환에 대한 경구 치료제로서 유용하다는 것이 증명되었다.

이와 관련하여, 기관지수축의 억제율을 표 4 의 화합물에 상응하는 비교예 1 내지 3 의 이중 결합을 갖는, 동일한 투여량의 에테닐인돌 화합물의 투여에 대해 측정하였다. 하기 표 5 에서 제시되는 바와 같이, 화합물의 투여가 LTD₄ 에 의한 접종 2 시간 전에 이루어진다면 일부 경우에서 완전히 억제되나, 화합물의 투여가 LTD₄ 에 의한 접종 24 시간 전에 이루어진다면 완전히 억제되지 않았다. 표 5 에서, 괄호 안의 수는 시험 화합물의 투여량을 나타내고, 표 안의 수는 억제율 (%) 을 나타낸다.

표 5

제형예

본 발명의 실 용도에 적용되는 제형예가 하기에 제시된다.

제형예 1

4,4'-[2-메틸-7-({4-[4-(펜타플루오로페닐)부톡시]페닐}에티닐)-1H-인돌-1,3-디일]디부탄산 (100 g), 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스 (붕해제, 20 g), 마그네슘 스테아레이트 (윤활제, 10 g), 및 미세결정 셀룰로오스 (870 g) 를 통상적인 방법으로 혼합하고 압착하여, 각 정제 당 활성 성분 10 mg 을 함유하는 10,000 개의 정제를 수득하였다.

제형예 2

4,4'-[2-메틸-7-({4-[4-(펜타플루오로페닐)부톡시]페닐}에티닐)-1H-인돌-1,3-디일]디부탄산 (200 g), 만니톨 (2 kg), 및 증류수 (50 L) 를 통상적인 방법으로 혼합하였다. 그 다음 상기 용액을 먼지-방지 필터를 통해 여과한 다음, 5 mL 분취액을 앰플 내에 채웠다. 상기 앰플을 오토클레이브 하여, 각 앰플 당 활성 성분 20 mg 을 함유하는 10,000 개의 앰플을 수득하였다.

도 1 은 4,4'-[2-메틸-7-({4-[4-(펜타플루오로페닐)부톡시]페닐}에티닐)-1H-인돌-1,3-디일]디부탄산 결정의 분말화 X 선 회절 스펙트럼 차트를 보여준다.

도 2 는 4,4'-[2-메틸-7-({4-[4-(펜타플루오로페닐)부톡시]페닐}에티닐)-1H-인돌-1,3-디일]디부탄산 결정의 시차 주사 열량계 (DSC) 차트를 보여준다.

도 3 은 4,4'-[4-플루오로-7-({4-[4-(3-플루오로-2-메틸페닐)부톡시]페닐}에티닐)-2-메틸-1H-인돌-1,3-디일]디부탄산 결정의 분말화 X 선 회절 스펙트럼 차트를 보여준다.

도 4 는 4,4'-[4-플루오로-7-({4-[4-(3-플루오로-2-메틸페닐)부톡시]페닐}에티닐)-2-메틸-1H-인돌-1,3-디일]디부탄산 결정의 시차 주사 열량계 (DSC) 차트를 보여준다.

도 5 는 4,4'-[4-플루오로-2-메틸-7-({4-[4-(2,3,4,6-테트라플루오로페닐)부톡시]페닐}에티닐)-1H-인돌-1,3-디일]디부탄산 결정의 분말화 X 선 회절 스펙트럼 차트를 보여준다.

도 6 은 4,4'-[4-플루오로-2-메틸-7-({4-[4-(2,3,4,6-테트라플루오로페닐)부톡시]페닐}에티닐)-1H-인돌-1,3-디일]디부탄산 결정의 시차 주사 열량계 (DSC) 차트를 보여준다.

Claims

하기 화학식 (I):

{식 중:

R¹ 은 카르복시메틸기, 또는 3-카르복시프로필기를 나타내고,

R² 는 수소 원자, 또는 C1-4 알킬기를 나타내고,

R³ 은 [1-(카르복시메틸)시클로프로필]메틸기, 또는 3-카르복시프로필기를 나타내고,

R⁴ 는 수소 원자, 또는 할로겐 원자를 나타내고,

고리 1 은

(식 중, R⁵ 는 C1-4 알킬기, 또는 할로겐 원자를 나타내고, m 은 0 또는 1 내지 5 의 정수를 나타내고, m 이 2 이상인 경우 R⁵ 는 동일 또는 상이할 수 있고, 화살표는 부틸옥시기에 결합함) 를 나타냄} 의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 전구약물.
제 1 항에 있어서, 고리 1 이

(식 중, 화살표는 제 1 항에 정의된 바와 동일한 의미를 가짐) 인 화합물.
제 2 항에 있어서, R¹ 이 3-카르복시프로필기이고, R³ 이 3-카르복시프로필기인 화합물.
제 1 항에 있어서, 하기와 같은 화합물:

(1) 4,4'-[2-메틸-7-({4-[4-(펜타플루오로페닐)부톡시]페닐}에티닐)-1H-인돌-1,3-디일]디부탄산,

(2) 4,4'-[7-({4-[4-(3-클로로-2-메틸페닐)부톡시]페닐}에티닐)-2-메틸-1H-인돌-1,3-디일]디부탄산,

(3) 4,4'-[2-메틸-7-({4-[4-(3,4,5-트리플루오로페닐)부톡시]페닐}에티닐)-1H-인돌-1,3-디일]디부탄산,

(4) 4,4'-[7-({4-[4-(2,3-디플루오로페녹시)부톡시]페닐}에티닐)-2-메틸-1H-인돌-1,3-디일]디부탄산,

(5) 4,4'-[7-({4-[4-(3-플루오로-2-메틸페닐)부톡시]페닐}에티닐)-2-메틸-1H-인돌-1,3-디일]디부탄산,

(6) 4,4'-[2-메틸-7-({4-[4-(2,3,4,5-테트라플루오로페닐)부톡시]페닐}에티닐)-1H-인돌-1,3-디일]디부탄산,

(7) 4,4'-[2-메틸-7-({4-[4-(2,3,4,6-테트라플루오로페닐)부톡시]페닐}에티닐)-1H-인돌-1,3-디일]디부탄산,

(8) 4,4'-[7-({4-[4-(4-플루오로-2-메틸페닐)부톡시]페닐}에티닐)-2-메틸-1H-인돌-1,3-디일]디부탄산,

(9) 4,4'-[7-({4-[4-(4-플루오로-3-메틸페닐)부톡시]페닐}에티닐)-2-메틸-1H-인돌-1,3-디일]디부탄산,

(10) 4,4'-[4-플루오로-2-메틸-7-({4-[4-(펜타플루오로페닐)부톡시]페닐}에티닐)-1H-인돌-1,3-디일]디부탄산,

(11) 4,4'-[7-({4-[4-(3-클로로-2-메틸페닐)부톡시]페닐}에티닐)-4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1,3-디일]디부탄산,

(12) 4,4'-[4-플루오로-7-({4-[4-(3-플루오로-2-메틸페닐)부톡시]페닐}에티닐)-2-메틸-1H-인돌-1,3-디일]디부탄산,

(13) 4,4'-[4-플루오로-2-메틸-7-({4-[4-(2,3,4,6-테트라플루오로페닐)부톡시]페닐}에티닐)-1H-인돌-1,3-디일]디부탄산,

(14) [3-{[1-(카르복시메틸)시클로프로필]메틸}-2-메틸-7-({4-[4-(펜타플루오로페닐)부톡시]페닐}에티닐)-1H-인돌-1-일]아세트산,

(15) (1-{[1-(카르복시메틸)-7-({4-[4-(3-클로로-2-메틸페닐)부톡시]페닐}에티닐)-2-메틸-1H-인돌-3-일]메틸}시클로프로필)아세트산,

(16) [3-{[1-(카르복시메틸)시클로프로필]메틸}-7-({4-[4-(3-플루오로-2-메틸페닐)부톡시]페닐}에티닐)-2-메틸-1H-인돌-1-일]아세트산, 또는

(17) 4,4'-[7-({4-[4-(펜타플루오로페닐)부톡시]페닐}에티닐)-1H-인돌-1,3-디일]디부탄산.
제 1 항에 기재된 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염, 용매화물 또는 전구약물을 활성 성분으로서 함유하는 약학 조성물.