ES2340220T3 - Derivados de azetidina como agentes antagonistas del receptor muscarinico. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** en la que, - R1 es CN o CONH2; - R2 y R3 son metilo, o, R2 y R3 también pueden formar junto con el átomo de carbono al cual están unidos un anillo ciclopentano; - X es NH o S; - p es 0 ó 1; - A1 se selecciona entre a) fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos seleccionados independientemente entre halo, CN, CF3, OR4, SR4, OCF3, alquilo (C1-C4) y fenilo opcionalmente sustituido con OH; b) naftilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados independientemente entre halo, CN, CF3, OR4, SR4, OCF3 y alquilo (C1-C4); c) un grupo heterocíclico aromático bicíclico de 9 ó 10 miembros, que contiene entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N, dicho grupo heterocíclico que está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre OR4, alquilo (C1-C4) y halo; - R4 es H o alquilo (C1-C4); o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
Description
Derivados de azetidina como antagonistas del
receptor muscarínico.
La presente invención se refiere a compuestos de
fórmula general (I):
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, A^{1}, X y p tienen los significados indicados a
continuación, y a procedimientos e compuestos intermedios para la
preparación de composiciones que los contienen y a los usos de esos
derivados.
Los receptores muscarínicos colinérgicos son
miembros de la superfamilia del receptor acoplado a la proteína G y
se dividen en 5 subtipos, M_{1} a M_{5}. Los subtipos del
receptor muscarínico se encuentran amplia y diferencialmente
expresados en el cuerpo. Se han clonado genes para los 5 subtipos y
de éstos, los receptores M_{1}, M_{2} y M_{3} se han
caracterizado ampliamente de manera farmacológica en tejido animal y
humano. Los receptores M_{1} se expresan en el cerebro (corteza e
hipocampo), glándulas y en los ganglios de los nervios simpáticos y
parasimpáticos. Los receptores M_{2} se expresan en el corazón,
cerebelo, músculo liso y en las sinapsis del sistema nervioso
autónomo. Los receptores M_{3} se expresan en el cerebro,
glándulas y músculo liso. En las vías aéreas, la estimulación de
los receptores M_{3} evoca la contracción del músculo liso de las
vías aéreas dando lugar a broncoconstricción, mientras que la
estimulación del receptor M_{3} de las glándulas salivales
incrementa la secreción de fluido y moco dando lugar a un incremento
en la salivación. Los receptores M_{2} expresados sobre el
músculo liso se piensa que son pro-contráctiles
mientras que los receptores M_{2} presinápticos modulan la
liberación de acetilcolina desde los nervios parasimpáticos. La
estimulación de los receptores M_{2} expresados en el corazón
producen bradicardia.
Los antagonistas muscarínicos de acción corta y
larga se usan en el control del asma y del COPD; estos incluyen los
agentes de acción corta Atrovent® (bromuro de ipratropio) y Oxivent®
(bromuro de oxitropio) y el agente de acción larga Spiriva®
(bromuro de tiotropio). Estos compuestos producen broncodilatación
después de su administración inhalada. Además de mejoras en los
valores espirométricos, el uso de anti-muscarínicos
en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) está asociado a
mejoras en el estado de salud y de las puntuaciones de calidad de
vida.
Como consecuencia de la amplia distribución de
receptores muscarínicos en el cuerpo, una exposición sistémica
importante a antagonistas muscarínicos está asociada a efectos tales
como boca seca, estreñimiento, midriasis, retención urinaria (todas
mediadas predominantemente a través del bloqueo de los receptores
M_{3}) y taquicardia (mediada por el bloqueo de los receptores
M_{2}). Un efecto secundario presentado habitualmente después de
la administración inhalada de dosis terapéuticas de los antagonistas
muscarínicos no selectivos usados actualmente en clínica es boca
seca y, aunque se ha informado que sólo es de intensidad suave, esto
limita la dosis de agente inhalado administrado.
Por consiguiente, aún existe la necesidad de
antagonistas del receptor M_{3} mejorados que tengan un perfil
farmacológico apropiado, por ejemplo, en términos de potencia,
farmacocinética o duración de acción. En este contexto, la presente
invención se refiere a nuevos antagonistas del receptor M_{3}. En
particular, existe la necesidad de antagonistas del receptor
M_{3} que tengan un perfil farmacológico adecuado para una
administración por vía inhalada.
La bibliografía científica describe muchos
compuestos que tienen una actividad antagonista del receptor
muscarínico. El documento EP0948964A1 describe compuestos de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R denota un átomo de
hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alcoxi
inferior.
\newpage
La invención se refiere a un compuesto de
fórmula (I)
en la
que
- R^{1} es CN o CONH_{2};
- R^{2} y R^{3} son metilo, o, R^{2} y
R^{3} también pueden formar junto con el átomo de carbono al cual
están unidos un anillo ciclopentano;
- X es NH o S;
- p es 0 ó 1;
- A^{1} se selecciona entre
- a)
- fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos seleccionados independientemente entre halo, CN, CF_{3}, OR^{4}, SR^{4}, OCF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{4}) y fenilo opcionalmente sustituido con OH;
- b)
- naftilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados independientemente entre halo, CN, CF3, OR^{4}, SR^{4}, OCF_{3} y alquilo (C_{1}-C_{4});
- c)
- un grupo heterocíclico aromático bicíclico de 9 ó 10 miembros, que contiene entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N, dicho grupo heterocíclico que está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre OR^{4}, alquilo (C_{1}-C_{4}) y halo;
- R^{4} es H o alquilo
(C_{1}-C_{4});
o sus sales o solvatos farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
En la fórmula general anterior (I), alquilo
(C_{1}-C_{4}) denota un grupo de cadena lineal o
ramificada que contiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono. Esto también
se aplica si llevan sustituyentes o se encuentran como
sustituyentes de otros radicales, por ejemplo, en radicales
O-alquilo (C_{1}-C_{4}),
radicales S-alquilo
(C_{1}-C_{4}), etc. Ejemplos de radicales
alquilo (C_{1}-C_{4}) adecuados son metilo,
etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo,
iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, etc.
Ejemplos de radicales O-alquilo
(C_{1}-C_{4}) adecuados son metoxi, etoxi,
n-propiloxi, iso-propiloxi, n-butiloxi,
iso-butiloxi, sec-butiloxi y terc-butiloxi,
etc.
Ejemplos de un grupo heterocíclico aromático
bicíclico de 9 ó 10 miembros, que contiene entre 1 y 3 heteroátomos
seleccionados independientemente entre O, S o N son indolilo,
isoindolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzofuranilo,
isobenzofuranilo, benzotienilo, isobenzotienilo, quinazolilo,
quinoxalilo, ftalacinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo,
bencisotiazolilo, bencisoxazolilo, bencimidazolilo, indazolilo,
benzotriazolilo, benzoxadiazolilo, bencisoxadiazolilo,
benzotiadiazolilo y bencisotiadiazolilo.
Grupos heterocíclicos aromáticos bicíclicos de 9
ó 10 miembros preferidos son benzoxazolilo, benzotiazolilo,
benzofuranilo, benzotienilo, isoquinolilo y quinolilo. El
benzoxazolilo es particularmente preferido.
Halo denota un átomo de halógeno seleccionado
del grupo constituido por flúor, cloro, bromo y yodo. Grupos halo
preferidos son flúor o cloro.
En los compuestos anteriores con la fórmula (I)
y en los compuestos intermedios útiles para su preparación, se
prefieren las siguientes definiciones:
- Preferentemente, R^{1} es CONH_{2}.
- Preferentemente, R^{4} es H o CH_{3}:
- Preferentemente, A^{1} es fenilo
opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos, seleccionados
independientemente entre F, Cl, CF_{3}, OH, OCH_{3}, OCF_{3}
y CH_{3}. Más preferentemente, A^{1} es fenilo opcionalmente
sustituido con 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre
F, Cl, CF_{3}, OH, OCH3, OCF3 y CH_{3}.
- Incluso más preferentemente, A^{1} es fenilo
opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos seleccionados
independientemente entre F, Cl y OH.
- Preferentemente; R^{2} y R^{3} son
metilo.
- En una forma de realización preferida, p es 0
y X es S.
- En otra forma de realización preferida, p es 1
y X es NH.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos preferidos según la invención
son:
5-(3-Bencilamino-azetidin-1-il)-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrilo;
Amida del ácido
5-(3-bencilamino-azetidin-1-il)-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
Amida del ácido
5-[3-(2-cloro-3-hidroxi-bancilamino)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
Amida del ácido
5-[3-(5-cloro-2-hidroxi-bencilamino)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
Amida del ácido
5-[3-(5-fluoro-2-hidroxi-bencilamino)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
Amida del ácido
5-[3-(3-hidroxi-bencilamino)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
5-[3-(5-Fluoro-2-hidroxi-bencilamino)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrilo;
5-[3-(5-Cloro-2-hidroxi-bencilamino)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrilo;
Amida del ácido
5-[3-(2-hidroxi-bencilamino)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
Amida del ácido
5-[3-(4-fluoro-3-hidroxi-bencilamino)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
Amida del ácido
5-[3-(4-cloro-3-metoxi-bencilamino)-azatidin-1-il)-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
Amida del ácido
5-[3-(4-cloro-3-hidroxi-bencilamino)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
5-[3-(3-Metoxi-fenilsulfanil)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrilo;
Amida del ácido
5-[3-(3-metoxi-fenilsufanil)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico,
Amida del ácido
5-[3-(3-hidroxi-fenilsulfanil)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico,
Amida del ácido
5-[3-(3-cloro-4-hidroxi-bencilamino)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico
y,
Amida del ácido
5-[3-(4-hidroxi-bencilamino)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico,
o sus sales o solvatos farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención también se refiere a procedimientos
para la preparación de los compuestos de fórmula (I) así como
compuestos intermedios útiles para su preparación. En particular, la
invención se refiere a los compuestos intermedios (VIII), (IX) y
(X):
en las que R^{2} y R^{3} son
como se ha definido para los compuestos de fórmula (I) y PG' es un
grupo aminoprotector adecuado tal como ftalimida o bencilo y es
preferentemente
ftalimida.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar
de una variedad de formas. Las siguientes rutas ilustran una de esas
formas de preparación de estos compuestos; la persona experta
apreciará que otras rutas pueden ser igualmente factibles.
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{5} es H o PG.
PG es un grupo protector adecuado.
R^{2}, R^{3}, X, p y A^{1} son como se ha
definido para los compuestos con la fórmula (I).
LG representa un grupo saliente adecuado tal
como mesilato o tosilato y es preferentemente mesilato.
\newpage
Los compuestos de fórmula (III) se pueden
preparar como se describe en el documento WO 2003037327, página 83,
en donde PG representa un grupo protector tal como
terc-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo y es
preferentemente terc-butoxicarbonilo. Alternativamente, los
compuestos de fórmula (III) se pueden preparar según el siguiente
procedimiento:
Los compuestos de fórmula (IIIc) están
disponibles comercialmente o se conocen por la bibliografía. Los
compuestos con la fórmula (IIIb) se pueden preparar a partir de
compuestos con la fórmula (IIIc) mediante la etapa (vi) del
procedimiento-reacción de los compuestos (IIIc) con
isocianato de clorosulfonilo, ácido fórmico y piridina, en un
disolvente adecuado tal como diclorometano, a baja temperatura
durante 2 horas. Las condiciones típicas comprenden 1,0
equivalentes del compuesto (IIIc), 1,5 equivalentes de isocianato de
clorosulfonilo, 1,5 equivalentes de ácido fórmico y 1,5
equivalentes de piridina en diclorometano, a baja temperatura
durante 2 horas.
Los compuestos de fórmula (IIIa) se pueden
preparar a partir de los compuestos con la fórmula (IIIb) mediante
la etapa (vii) del procedimiento-reacción de los
compuestos (IIIb) con óxido de magnesio, diacetato de yodobenceno y
acetato de rodio dimérico en un disolvente adecuado tal como
diclorometano a temperatura ambiente durante hasta 24 horas. Las
condiciones típicas comprenden la reacción de 1,0 equivalentes del
compuesto (IIIb), 2,3 equivalentes de dióxido de magnesio, 1,1
equivalentes de diacetato de yodobenceno y 0,02 equivalentes de
acetato de rodio dimérico en diclorometano a temperatura ambiente
durante 18 horas. Los compuestos con la fórmula (III) se pueden
preparar a partir de los compuestos con la fórmula (IIIa) mediante
la incorporación de un grupo protector adecuado tal como
terc-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo y es
preferentemente terc-butoxicarbonilo, usando condiciones
descritas en "Protecting Groups in Organic Synthesis" por T. W.
Greene y P. Wutz. Las condiciones típicas comprenden la reacción de
1,0 equivalentes del compuesto (IIIa), 1,2 equivalentes dicarbonato
de di-ferc-butilo, 2,0 equivalentes
de trietilamina y 0,2 equivalentes de
4-dimetilaminopiridina en diclorometano, a
temperatura ambiente durante 3 horas.
Los compuestos de fórmula (II) están disponibles
comercialmente.
Los compuestos con la fórmula (IV) se pueden
preparar a partir de los compuestos con la fórmula (II) y los
compuestos de fórmula (III) mediante la etapa del procedimiento
(i)
1) reacción de los compuestos (II) y (III) en
presencia de una base fuerte tal como terc-butóxido de
potasio o hidruro sódico, en un disolvente adecuado tal como
N,N-dimetilformamida o dimetilsulfóxido, en
condiciones ambientales o a temperatura elevada durante hasta 18
horas.
2) retirada del grupo protector (cuando se use)
usando condiciones adecuadas tales como ácido clorhídrico 4 N en
dioxano o ácido trifluoroacético o hidrogenación en presencia de
paladio catalítico, como se describe en "Protecting Groups in
Organic Synthesis" por T. W. Greene y P. Wutz.
\vskip1.000000\baselineskip
Las condiciones típicas comprenden 1,2
equivalentes de compuesto (II), 1,0 equivalentes de compuesto (III)
y 1,2 equivalentes de terc-butóxido de potasio en
N,N-dimetilformamida, en condiciones ambientales
durante hasta 18 horas, seguido del tratamiento con ácido
clorhídrico 4 N en dioxano.
Los compuestos de fórmula (V) están disponibles
comercialmente.
Los compuestos de fórmula (VI) se pueden
preparar a partir de los compuestos con la fórmula (IV) y (V)
mediante la etapa del procedimiento (ii)-la
formación del heterociclo se puede conseguir mediante adición
nucleófila del compuesto (V) por el compuesto (IV) seguido del
cierre in situ del anillo, en un disolvente adecuado tal
como metanol o etanol, a temperatura elevada durante hasta 48 horas.
Las condiciones típicas comprenden 1,0 equivalentes del compuesto
(IV) y 1,1 equivalentes del compuesto (V) en metanol, a temperatura
elevada durante hasta 48 horas.
Los compuestos de fórmula (VII) se pueden
preparar a partir de compuestos con la fórmula (VI) mediante la
etapa del procedimiento (iii)-la introducción de un
grupo saliente adecuado (LG), tal como grupos mesilato o tosilato
por reacción del compuesto (VI) con cloruro/anhídrido de mesilo o
cloruro de tosilo, en presencia de una base adecuada tal como base
de Hunig, trietilamina o piridina, opcionalmente en un disolvente
adecuado tal como diclorometano o dietiléter, a baja temperatura
durante 1-2 horas. Las condiciones típicas
comprenden 1,0 equivalentes del compuesto (VI) y 3 equivalentes de
cloruro de mesilo en piridina a baja temperatura durante hasta
1-2 horas.
Los compuestos de fórmula general (VIII) están
disponibles comercialmente, se conocen en la bibliografía o se
pueden preparar fácilmente por alguien experto en la materia.
Los compuestos de fórmula (Ia) se pueden
preparar a partir de compuestos con la fórmula general (VII) y
(VIII) mediante la etapa del procedimiento (iv)-el
tratamiento opcional del compuesto (VIII) con una base adecuada tal
como carbonato de cesio o carbonato sódico seguido de reacción con
el compuesto (VII), en un disolvente adecuado tal como
N,N-dimetilformamida o dimetilsulfóxido, a
temperatura elevada durante hasta 18 horas. Las condiciones típicas
comprenden 1,0 equivalentes del compuesto (VII), 3,0 equivalentes de
carbonato de cesio y 3,0 equivalentes del compuesto (VIII), en
N,N-dimetilformamida, a temperatura elevada durante
hasta 18 horas.
En una forma de realización adicional, los
compuestos de fórmula (Ib) se pueden preparar a partir de compuestos
con la fórmula (Ia) mediante la etapa del procedimiento
(v)-la hidrólisis del compuesto (Ia) con un exceso
de hidróxido de potasio en
3-metil-3-pentanol,
a temperatura elevada durante hasta 24 horas. Las condiciones
típicas comprenden 1,0 equivalentes del compuesto (Ia) y 20
equivalentes de hidróxido de potasio en
3-metil-3-pentanol
a temperatura elevada durante hasta 24 horas.
Alternativamente, los compuestos de fórmula (VI)
se pueden preparar como se describe en el esquema 2.
Esquema
2
R^{2} y R^{3} representan metilo.
PG es un grupo
carboxilo-protector adecuado tal como metilo o
terc-butilo y normalmente es terc-butilo.
El compuesto de fórmula (VIf) está disponible
comercialmente.
Los compuestos con la fórmula (VIe) están
disponibles comercialmente o su preparación es conocida por la
bibliografía.
Los compuestos de fórmula (VId) se pueden
preparar a partir de compuestos con la fórmula (VIf) y (VIe)
mediante la etapa del procedimiento (ia): el compuesto (VIf) se
trata con el compuesto (VIe) en presencia de una base adecuada tal
como hidróxido de potasio o hidróxido sódico, en un disolvente
adecuado tal como metanol, etanol o terc-butanol, a una
temperatura entre 25ºC y temperatura elevada durante
6-24 horas. Las condiciones típicas
comprenden 1,0 equivalentes del compuesto (VIf), 0,05 equivalentes
de hidróxido de potasio y 1,0 equivalentes del compuesto (VIe) en
terc-butanol a una temperatura entre 25-60ºC
durante hasta 24 horas.
Los compuestos con la fórmula (VIc) se pueden
preparar a partir de compuestos con la fórmula (VId) mediante la
etapa del procedimiento (iia): la desprotección del compuesto (VId)
se puede conseguir usando la metodología habitual como se describe
en "Protecting Groups in Organic Synthesis" por T.W. Greene y
P. Wutz. Cuando PG es terc-butilo, las condiciones
típicas comprenden 1,0 equivalentes del compuesto (VId) en
presencia de ácido clorhídrico (4 M en dioxano) a temperatura
ambiente durante hasta 18 horas.
El compuesto de fórmula (VIa) está disponible
comercialmente.
Los compuestos de fórmula (VIb) se pueden
preparar a partir de compuestos con las fórmulas (VIc) y (VIa)
mediante la etapa del procedimiento (iiia), el acoplamiento de
(VIc) y (VIa) en presencia de un agente acoplante adecuado tal como
clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida,
N,N'-carbonildiimidazol o
N,N'-diciclohexilcarbodiimida, opcionalmente en
presencia de un catalizador tal como hidrato de
1-hidroxibenzotriazol o
1-hidroxi-7-azabenzotriazol,
y opcionalmente en presencia de una base de amina terciaria tal
como N-metilmorfolina, trietilamina o
N,N-diisopropiletilamina, en un disolvente adecuado
tal como N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano o
diclorometano, en condiciones ambientales durante
1-48 horas. Las condiciones típicas
comprenden 1,0 equivalentes del compuesto (VIc), 1,0 equivalentes
del compuesto (VIa) y 1,0-1,2 equivalentes de
clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida,
1,0-1,2 equivalentes de hidrato de
1-hidroxibenzotriazol y 1,0-2,0
equivalentes de trietilamina en diclorometano, a temperatura
ambiente durante 18 horas.
Los compuestos de fórmula (VI) se pueden
preparar a partir del compuesto con la fórmula (VIb) de manera
análoga a los procedimientos de Denton y Wood (Synlett, 1999, 1,
55); el compuesto (VIb) normalmente se activa previamente con un
ácido de Lewis adecuado tal como cloruro de titanio (IV) o cloruro
de circonio (IV) y a continuación se trata con un exceso de un
reactivo organometálico adecuado tal como MeMgCl o MeMgBr, en un
disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano o dietiléter, a una
temperatura entre -78ºC y 25ºC, durante 1-18 horas.
Las condiciones típicas comprenden 1,0 equivalentes del
compuesto (Vlb), 2 equivalentes de cloruro de circonio (IV) y 9,0
equivalentes de MeMgCl en tetrahidrofurano, a -30ºC durante
4-8 horas.
Alternativamente, los compuestos de fórmula (I)
se pueden preparar como se describe en el esquema 3.
Esquema
3
LG representa un grupo saliente adecuado tal
como mesilato o tosilato y preferentemente es mesilato. X es NH y p
es 1.
PG' representa un grupo aminoprotector adecuado
tal como ftalimida o bencilo y preferentemente es ftalimida. Los
compuestos con la fórmula (VII) se preparan como se describe en el
esquema 1. Los compuestos con la fórmula (VIII) se pueden preparar
a partir de compuestos con la fórmula (VII) por reacción con
amoniaco convenientemente protegido con PG', en la etapa del
procedimiento (iv). Cuando PG' es ftalimida, las condiciones típicas
comprenden la reacción de 1,0 equivalentes del compuesto (VII) con
1,0 equivalentes de ftalimida y 2,0 equivalentes de una base
adecuada tal como carbonato de cesio, en un disolvente adecuado tal
como dimetilformamida a temperatura elevada durante 2 horas.
Los compuestos de fórmula (IX) se preparan a
partir de compuestos con la fórmula (VIII) por la retirada del
grupo protector, mediante la etapa del procedimiento (ix), usando
condiciones adecuadas tales como hidrato de hidracina o
hidrogenación en presencia de paladio catalítico, como se describe
en "Protecting Groups in Organic Synthesis" por T.W. Greene y
P. Wutz. Cuando PG' es ftalimida, las condiciones típicas comprenden
la reacción de 1,0 equivalentes del compuesto (VIII) con 10,0
equivalentes de hidrato de hidracina en un disolvente adecuado tal
como etanol a temperatura elevada durante 1 hora.
Los compuestos de fórmula (X) se preparan a
partir de compuestos con la fórmula (IX) mediante la etapa del
procedimiento (v), como se describe en el esquema 1. Los compuestos
de fórmula (XI) están disponibles comercialmente o son conocidos
por la bibliografía.
Los compuestos de fórmula (Ib) se preparan a
partir de compuestos con la fórmula (X) y compuestos con la fórmula
(XI) mediante la etapa del procedimiento
(x)-aminación reductora usando un agente reductor
adecuado tal como triacetoxiborohidruro sódico en presencia de un
ácido tal como ácido acético, en un disolvente adecuado tal como
diclorometano. Las condiciones típicas comprenden la reacción de
1,0 equivalentes del compuesto (X) con 2 equivalentes del compuesto
(XI) y 1 gota de ácido acético en diclorometano a temperatura
ambiente durante 1 hora seguido de la adición de 2 equivalentes de
triacetoxiborohidruro sódico y la reacción a temperatura ambiente
durante 18 horas más.
En ejemplos adicionales, los compuestos de
fórmula (Ia) se preparan a partir de compuestos con la fórmula (IX)
y compuestos con la fórmula (XI) mediante la etapa del procedimiento
(x).
En ejemplos adicionales con la fórmula (I), en
la que A^{1} representa un metoxifenilo opcionalmente sustituido,
puede ser deseable desalquilar el sustrato para proporcionar el
fenol correspondiente. Las condiciones típicas de este procedimiento
comprenden 1,0 equivalentes del compuesto (I) y 1-4
equivalentes de tribromuro de boro 1 M en diclorometano, en un
disolvente adecuado tal como diclorometano, a baja temperatura
durante 1-18 horas.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de fórmula (I) incluyen las sales de adición ácidas y
básicas de los mismos.
Las sales de adición ácida adecuadas se forman a
partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen
las sales de acetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato,
bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato,
citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formato, fumarato,
gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato,
clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro,
isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato,
metilsulfato, naftiloato, 2-napsilato, nicotinato,
nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato,
fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, piroglutamato,
saccarato, estearato, succinato, tannato, tartrato, tosilato,
trifluoroacetato y xinofoato.
Las sales básicas adecuadas se forman a partir
de bases que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen sales
de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina,
diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio,
sodio, trometamina y cinc.
También se pueden formar las hemisales de ácidos
y bases, por ejemplo, sales de hemisulfato y hemicalcio.
Para una revisión sobre sales adecuadas, véase
Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use
por Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, 2002).
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos con la fórmula (I) se pueden preparar mediante uno o más
de tres procedimientos:
- (i)
- haciendo reaccionar el compuesto con la fórmula (I) con el ácido o la base deseada;
- (ii)
- retirando un grupo protector sensible a ácidos o bases de un precursor adecuado del compuesto con la fórmula (I) o abriendo el anillo de un precursor cíclico adecuado, por ejemplo, una lactona o lactama, usando el ácido o la base deseada; o
- (iii)
- convirtiendo una sal del compuesto con la fórmula (I) en otra por reacción con un ácido o una base apropiada por medio de una columna de intercambio iónico adecuada.
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Las tres reacciones normalmente se llevan a cabo
en disolución. La sal resultante puede precipitar y se puede
recoger por filtración o se puede recuperar por evaporación del
disolvente. El grado de ionización en la sal resultante puede
variar desde completamente ionizado a casi no ionizado.
Los compuestos de la invención pueden existir en
un continuo de estados sólidos que van desde completamente amorfos
a completamente cristalinos. El término "amorfo" se refiere a
un estado en el que el material carece de orden a gran escala a
nivel molecular y, dependiendo de la temperatura, puede presentar
las propiedades físicas de un sólido o un líquido. Normalmente esos
materiales no presentan patrones de difracción de rayos X
distintivos y, aunque presentan las propiedades de un sólido, se
describen más formalmente como un líquido. Tras el calentamiento,
se produce un cambio de las propiedades de sólido a líquido que se
caracteriza por un cambio de estado, normalmente de segundo orden
("transición vítrea"). El término "cristalino" se refiere
a una fase sólida en la que el material tiene una estructura interna
regular ordenada a nivel molecular y da un patrón de difracción de
rayos X distintivo con picos definidos. Ese material, cuando se
calienta suficientemente, también presentará las propiedades de un
líquido, pero el cambio de sólido a líquido se caracteriza por un
cambio de fase, normalmente de primer orden ("punto de
fusión").
Los compuestos de la invención también pueden
existir en formas solvatadas y sin solvatar. El término
"solvato" se usa en el presente documento para describir un
complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una
o más moléculas disolventes farmacéuticamente aceptables, por
ejemplo, etanol. El término "hidrato" se emplea cuando dicho
disolvente es agua.
Un sistema de clasificación aceptado actualmente
para hidratos orgánicos es uno que define hidratos de sitio
aislado, de canal, o de iones metálicos
coordinados-véase Polymorphism in Pharmaceutical
Solids por K. R. Morris (Ed. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995).
Los hidratos de sitio aislado son aquellos en los que las moléculas
de agua se encuentran aisladas del contacto directo entre sí por
moléculas orgánicas intercaladas. En los hidratos de canal, las
moléculas de agua se encuentran en los canales de la red en los que
están próximas a otras moléculas de agua. En hidratos coordinados a
iones metálicos, las moléculas de agua están unidas al ión
metálico.
Cuando el disolvente o el agua están fuertemente
unidos, el complejo tendrá una estequiometría bien definida
independiente de la humedad. Sin embargo, cuando el disolvente o el
agua están débilmente unidos, como en el caso de los solvatos de
canal y de compuestos higroscópicos, el contenido en agua/disolvente
dependerá de las condiciones de humedad y de secado. En estos
casos, la no estequiometría será la norma.
Los compuestos de la invención también pueden
existir en forma de complejos multi-componentes
(diferentes de sales y solvatos) en los que el fármaco y al menos
otro componente están presentes en cantidades estequiométricas o no
estequiométricas. Los complejos de este tipo incluyen clatratos
(complejos de inclusión del fármaco en el hospedador) y
co-cristales. Estos últimos normalmente se definen
como complejos cristalinos de constituyentes moleculares neutros
que están unidos a través de interacciones no covalentes, pero
también podría ser un complejo de una molécula neutra con una sal.
Los co-cristales se pueden preparar mediante
cristalización fundida, por recristalización en disolventes, o
moliendo físicamente los componentes juntos-véase
Chem Commun, 17, 1889-1896, por O. Almarsson y M.
J. Zaworotko (2004). Para una revisión general de complejos
multi-componentes, véase J Pharm Sci, 64 (8),
1269-1288, por Haleblian (agosto de 1975).
Los compuestos de la invención también pueden
existir en estado mesomórfico (mesofase o cristal líquido) cuando
se someten a condiciones adecuadas. El estado mesomórfico es
intermedio entre el verdadero estado cristalino y el verdadero
estado líquido (ya sea fundido o en disolución). El mesomorfismo que
surge como resultado de un cambio en la temperatura se describe
como "termotrópico" y el que resulta de la adición de un
segundo componente, tal como agua u otro disolvente, se describe
como "liotrópico". Los compuestos que tienen el potencial de
formar mesofases liotrópicas se describen como anfífilos y constan
de moléculas que poseen un grupo de cabeza polar iónico (tal como
-COO^{-}Na^{+}, -COO^{-}K^{+}, o -SO_{3}^{-}Na^{+}) o
no iónico (tal como -N^{-}
N^{+}(CH_{3})_{3}). Para más información, véase
Crystals and the Polarizing Microscope por N. H. Hartshorne y A.
Stuart, 4th Edition (Edward Arnold, 1970).
En lo sucesivo, todas las referencias a
compuestos con la fórmula (I) incluyen referencias a sus sales,
solvatos, complejos multi-componente y cristales
líquidos y a los solvatos, complejos
multi-componente y cristales líquidos de sus
sales.
Además, ciertos compuestos con la fórmula (I)
pueden actuar por sí mismos como profármacos de otros compuestos
con la fórmula I.
Dentro del alcance de la invención también se
incluyen metabolitos de los compuestos con la fórmula I, esto es,
compuestos formados in vivo tras la administración del
fármaco. Algunos ejemplos de metabolitos de acuerdo con la
invención incluyen
- (i)
- en el que el compuesto con la fórmula (I) contiene un grupo metilo, uno de sus derivados hidroximetilo (-CH_{3} -> -CH_{2}OH):
- (ii)
- en el que el compuesto con la fórmula (I) contiene un grupo alcoxi, uno de sus derivados hidroxi (-OR -> -OH);
- (iii)
- en el que el compuesto con la fórmula (I) contiene un grupo amino terciario, uno de sus derivados secundarios (-NR^{1}R^{2} -> -NHR^{1} o -NHR^{2});
- (iv)
- en el que el compuesto con la fórmula (I) contiene un grupo amino secundario, uno de sus derivados primarios (-NHR^{1} -> -NH_{2});
- (v)
- en el que el compuesto con la fórmula (I) contiene un resto fenilo, uno de sus derivados fenol (-Ph -> -PhOH); y
- (vi)
- en el que el compuesto con la fórmula (I) contiene un grupo amida, uno de sus derivados ácido carboxílico (-CONH_{2} -> COOH).
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Los compuestos con la fórmula (I) que contienen
uno o más átomos de carbono asimétricos pueden existir en forma de
dos o más esteroisómeros. Cuando un compuesto con la fórmula (I)
contiene un grupo alquenilo o alquenileno, son posibles isómeros
geométricos cis/trans (o Z/E). Cuando los isómeros
estructurales son interconvertibles a través de una barrera de
baja energía, se puede producir isomerismo tautomérico
("tautomerismo"). Esto puede adoptar la forma de tautomerismo
protónico en compuestos con la fórmula (I) que contienen, por
ejemplo, un grupo imino, ceto, u oxima, o el denominado tautomerismo
de valencia en compuestos que contienen un resto aromático. Se
desprende que un solo compuesto puede presentar más de un tipo de
isomerismo.
Dentro del alcance de la presente invención
están incluidos todos los esteroisómeros, isómeros geométricos y
formas tautoméricas de los compuestos con la fórmula I, incluyendo
los compuestos que presentan más de un tipo de isomerismo, y
mezclas de uno o más de los mismos. También se incluyen las sales
de adición ácida o básica en las que el contraión es ópticamente
activo, por ejemplo, d-lactato o
l-lisina, o racémico, por ejemplo,
dl-tartrato o dl-arginina.
Los isómeros cis/trans se pueden separar
mediante técnicas convencionales muy conocidas por aquellos expertos
en la materia, por ejemplo, cromatografía y cristalización
fraccionada.
Las técnicas convencionales para la
preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen
síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado
o resolución del racemato (o el racemato de una sal o un derivado)
usando, por ejemplo, cromatografía de líquidos de alta presión
quiral (HPLC).
Alternativamente, el racemato (o un precursor
racémico) se puede hacer reaccionar con un compuesto ópticamente
activo adecuado, por ejemplo, un alcohol, o, en el caso en el que el
compuesto con la fórmula (I) contiene un resto ácido o básico, con
una base o un ácido tal como 1-feniletilamina o
ácido tartárico. La mezcla diastereomérica resultante se puede
separar por cromatografía y/o cristalización fraccionada y uno o los
dos diasteroisómeros se pueden convertir en el
enantiómero(s) puro correspondiente por medios muy conocidos
por la persona experta.
Los compuestos quirales de la invención (y sus
precursores quirales) se pueden obtener en formas enantioméricamente
enriquecidas usando cromatografía, normalmente HPLC, sobre una
resina asimétrica con una fase móvil que consiste en un
hidrocarburo, normalmente heptano o hexano, que contiene entre el 0
y el 50% en volumen de isopropanol, normalmente entre el 2% y el
20%, y entre el 0 y el 5% en volumen de una alquilamina, normalmente
el 0,1% de dietilamina. La concentración del eluido da la mezcla
enriquecida. Cuando cualquier racemato cristaliza, son posibles
cristales de dos tipos diferentes. El primer tipo es el compuesto
racémico (racemato real) mencionado anteriormente en el que se
produce una forma de cristal homogénea que contiene los dos
enantiómeros en cantidades equimolares. El segundo tipo es la
mezcla racémica o conglomerado en el que se producen dos formas de
cristal en cantidades equimolares cada una que comprende un solo
enantiómero.
Aunque ambas formas del cristal presentes en una
mezcla racémica tengan propiedades físicas idénticas, pueden tener
propiedades físicas diferentes comparadas con el racemato real. Las
mezclas racémicas se puede separar mediante técnicas convencionales
conocidas por aquellos expertos en la materia-véase,
por ejemplo, Stereochemistry of Organic Compounds por E. L. Eliel y
S. H. Wilen (Wiley, 1994).
La presente invención incluye todos los
compuestos marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables con
la fórmula (I) en los que uno o más átomos son reemplazados por
átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o
un número másico diferente de la masa atómica o del número másico
que predomina en la natura-
leza.
leza.
Ejemplos de isótopos adecuados para su inclusión
en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno,
tal como ^{2}H y ^{3}H, carbono, tal como ^{11}C, ^{13}C y
^{14}C, cloro, tal como ^{36}Cl, flúor, tal como ^{18}F,
yodo, tal como ^{123}I y ^{125}I, nitrógeno, tal como ^{13}N y
^{15}N, oxígeno, tal como ^{15}O, ^{17}O y ^{18}O, fósforo,
tal como ^{32}P, y azufre, tal como ^{35}S.
Ciertos compuestos de fórmula I marcados
isotópicamente, por ejemplo, aquellos que incorporan un isótopo
radiactivo, son útiles en los estudios de distribución de fármacos
y/o sustratos en tejidos. Los isótopos radiactivos tritio, es
decir, ^{3}H, y carbono 14, es decir, ^{14}C, son
particularmente útiles para este propósito en vista de su facilidad
de incorporación y medios rápidos de detección.
La sustitución con isótopos más pesados tales
como deuterio, es decir, ^{2}H, puede proporcionar ciertas
ventajas terapéuticas como resultado de una mayor estabilidad
metabólica, por ejemplo, una semi-vida in
vivo incrementada o unos requerimientos de dosificación
reducidos, y por tanto se puede preferir en algunas
circunstancias.
La sustitución con isótopos que emiten
positrones, tales como ^{11}C, ^{18}F, ^{15}O y ^{13}N,
puede ser útil en estudios de tomografía de emisión de positrones
(PET) para examinar la ocupación del receptor por el sustrato.
Los compuestos de fórmula (I) marcados
isotópicamente en general se pueden preparar mediante técnicas
convencionales conocidas por aquellos expertos en la materia o
mediante procedimientos análogos a aquellos descritos en los
Ejemplos y preparaciones acompañantes usando un reactivo marcado
isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado
previamente.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables de
acuerdo con la invención incluyen aquellos en los que el disolvente
de cristalización puede estar sustituido isotópicamente, por
ejemplo, D_{2}O, d_{6}-acetona,
d_{6}-DMSO.
Los compuestos de fórmula (I) se deben valorar
para sus propiedades biofarmacéuticas, tales como la solubilidad y
la estabilidad en disolución (según el pH), permeabilidad, etc.,
para seleccionar la forma de dosificación y la vía de
administración más apropiadas para el tratamiento de la indicación
propuesta.
Los compuestos de la invención previstos para
uso farmacéutico se pueden administrar en forma de productos
cristalinos o amorfos. Se pueden obtener, por ejemplo, como gránulos
sólidos, polvos, o películas mediante procedimientos tales como
precipitación, cristalización, criodesecación, secado por
pulverización, o secado por evaporación. Para este propósito se
puede usar el secado por microondas o por radiofrecuencia.
Se pueden administrar solos o en combinación con
uno o más de otros compuestos de la invención o en combinación con
uno o más de otros fármacos (o como cualquiera de sus
combinaciones). En general, se administrarán como una formulación
en asociación con uno o más excipientes farmacéuticamente
aceptables. El término "excipiente" se usa en el presente
documento para describir cualquier principio diferente del
compuesto(s) de la invención. La elección del excipiente
dependerá en gran parte de factores tales como el modo de
administración particular, el efecto del excipiente sobre la
solubilidad y la estabilidad, y la naturaleza de la forma de
dosificación.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para
la administración de los compuestos de la presente invención y los
procedimientos para su preparación serán rápidamente evidentes para
aquellos expertos en la materia. Estas composiciones y los
procedimientos para su preparación se pueden encontrar, por ejemplo,
en Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack
Publishing Company, 1995).
Los compuestos de la invención se pueden
administrar oralmente. La administración por vía oral puede
involucrar la ingesta, de manera que el compuesto entra en el
tracto gastrointestinal, y/o la administración bucal, lingual, o
sublingual por la que el compuesto entra en el torrente sanguíneo
directamente desde la boca.
Las formulaciones adecuadas para la
administración por vía oral incluyen sistemas sólidos,
semi-sólidos y líquidos tales como comprimidos;
cápsulas duras y blandas que contienen multi- o
nano-particulados, líquidos, o polvos; losanges
(incluyendo rellenos de líquido); chicles; geles; formas de
dosificación de dispersión rápida; películas; óvulos;
pulverizaciones; y parches bucales/mucoadhesivos.
Las formulaciones líquidas incluyen
suspensiones, disoluciones, jarabes y elixires. Esas formulaciones
se pueden emplear como agentes de relleno en cápsulas duras y
blandas (preparadas, por ejemplo, a partir de gelatina o
hidroxipropilmetilcelulosa) y normalmente comprenden un vehículo,
por ejemplo, agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol,
metilcelulosa, o un aceite adecuado, y uno o más agentes
emulsionantes y/o agentes suspensores. Las formulaciones líquidas
también se pueden preparar mediante la reconstitución de un sólido,
por ejemplo, a partir de una bolsita.
Los compuestos de la invención también se pueden
usar en formas de dosificación de disolución rápida y desintegración
rápida tales como aquellas descritas en Expert Opinion in
Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986, por Liang y
Chen (2001).
Para las formas de dosificación en comprimido,
dependiendo de la dosis, el fármaco puede comprender entre el 1% en
peso y el 80% en peso de la forma de dosificación, más habitualmente
entre el 5% en peso y el 60% en peso de la forma de dosificación.
Además del fármaco, los comprimidos generalmente contienen un agente
desagregante. Ejemplos de agentes desagregantes incluyen glicolato
de fécula sódica, carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa
de calcio, croscarmelosa sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona,
metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa
sustituida con un alquilo inferior, fécula, fécula pregelatinizada
y alginato sódico. En general, el agente desagregante comprenderá
entre el 1% en peso y el 25% en peso, preferentemente entre el 5%
en peso y el 20% en peso de la forma de dosificación.
En general los aglutinantes se usan para
conferir propiedades cohesivas a una formulación en comprimido. Los
aglutinantes adecuados incluyen celulosa microcristalina, gelatina,
azúcares, polietilenglicol, gomas naturales y sintéticas,
polivinilpirrolidona, fécula pregelatinizada, hidroxipropilcelulosa
e hidroxipropilmetilcelulosa. Los comprimidos también puede incluir
diluyentes, tales como lactosa (monohidratada, monohidratada secada
por pulverización, anhidra y similares), manitol, silitol, dextrosa,
sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, fécula y fosfato de
calcio dibásico dihidratado.
Los comprimidos también pueden comprender
opcionalmente agentes de superficie activa, tales como laurilsulfato
sódico y polisorbato 80, y glidantes tales como dióxido de silicio
y talco. Cuando están presentes, los agentes de superficie activa
pueden comprender entre el 0,2% en peso y el 5% en peso del
comprimido, y los glidantes pueden comprender entre el 0,2% en peso
y el 1% en peso del comprimido.
En general los comprimidos también contienen
agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de
calcio, estearato de cinc, estearilfumarato sódico, y mezclas de
estearato de magnesio con laurilsulfato sódico. Los lubricantes
generalmente comprenden entre el 0,25% en peso y el 10% en peso,
preferentemente entre el 0,5% en peso y el 3% en peso del
comprimido.
Otros posibles principios incluyen agentes
antioxidantes, colorantes, agentes aromatizantes, conservantes y
agentes enmascarantes del sabor.
Los comprimidos ejemplares contienen hasta el
80% del fármaco aproximadamente, entre el 10% en peso
aproximadamente y el 90% en peso aproximadamente de aglutinante,
entre el 0% en peso aproximadamente y el 85% en peso aproximadamente
de diluyente, entre el 2% en peso aproximadamente y el 10% en peso
aproximadamente de agente desagregante, y entre el 0,25% en peso
aproximadamente y el 10% en peso aproximadamente de lubricante.
Las mezclas de comprimidos se pueden comprimir
directamente o por medio de un rodillo para formar comprimidos. Las
mezclas de comprimidos o porciones de mezclas alternativamente se
pueden granular en mojado, en seco, o en fundido, congelar en
fundido, o extrudir antes de la formación de los comprimidos. La
formulación final puede comprender una o más capas y puede estar
recubierta o sin recubrir; incluso puede estar encapsulada.
La formulación de comprimidos se describe en
Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, por H. Lieberman y L.
Lachman (Marcel Dekker, Nueva York, 1980).
Las películas orales consumibles para uso humano
o veterinario normalmente son formas de dosificación de película
delgada plegable solubles en agua o dilatables en agua que se pueden
disolver rápidamente o mucoadhesivos y normalmente comprenden un
compuesto con la fórmula I, un polímero para la formación de la
película, un aglutinante, un disolvente, un humectante, un
plastificante, un estabilizante o un emulsionante, un agente para la
modificación de la viscosidad, y un disolvente. Algunos componentes
de la formulación pueden desempeñar más de una función.
El compuesto de fórmula (I) puede ser soluble o
insoluble en agua. Un compuesto soluble en agua normalmente
comprende entre el 1% en peso y el 80% en peso, más habitualmente
entre el 20% en peso y el 50% en peso, de los solutos. Los
compuestos menos solubles pueden comprender una proporción mayor de
la composición, normalmente hasta el 88% en peso de los solutos.
Alternativamente, el compuesto con la fórmula (I) puede estar en
forma de cuentas multiparticuladas.
El polímero para la formación de la película se
puede seleccionar entre polisacáridos naturales, proteínas, o
hidrocoloides sintéticos y normalmente está presente en el intervalo
del 0,01% al 99% en peso, más habitualmente en el intervalo del 30
al 80% en peso.
Otros posibles principios incluyen agentes
antioxidantes, colorantes, aromatizantes y potenciadores del sabor,
conservantes, agentes estimulantes de la salivación, agentes
refrescantes, co-disolventes (incluyendo aceites),
emolientes, agentes de relleno, agentes antiespumantes,
tensioactivos y agentes enmascarantes del sabor.
Las películas de acuerdo con la invención
normalmente se preparan mediante secado por evaporación de películas
acuosas delgadas extendidas sobre un soporte de refuerzo pelable o
un papel. Esto se puede realizar en un horno o túnel de secado,
normalmente en una secadora recubridora combinada, o por
criodesecación o aspiración sobre vacío.
Las formulaciones sólidas para la administración
por vía oral se pueden formular para que sean de liberación
inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada
incluyen liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada,
dirigida y programada.
Las formulaciones de liberación modificada
adecuadas para los propósitos de la invención se describen en la
patente de EE.UU. Nº 6.106.864. Detalles de otras tecnologías de
liberación adecuadas tales como dispersiones de alta energía y
partículas osmóticas y cubiertas se pueden encontrar en
Pharmaceutical Technology On-line, 25(2),
1-14, por Verma y col. (2001). El uso de goma de
mascar para conseguir una liberación controlada se describe en el
documento WO 00/35298.
\newpage
Los compuestos de la invención también se pueden
administrar directamente en el torrente sanguíneo, en el músculo, o
en un órgano interno. Los medios adecuados para la administración
parenteral incluyen la administración intravenosa, intraarterial,
intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral,
intraesternal, intracraneal, intramuscular, intrasinovial y
subcutánea. Los dispositivos adecuados para la administración
parenteral incluyen inyectores de aguja (incluyendo microagujas),
inyectores exentos de aguja y técnicas de infusión.
Las formulaciones parenterales normalmente son
disoluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como
sales, carbohidratos y agentes tamponantes (preferentemente a un pH
entre 3 y 9), pero, para algunas aplicaciones, se pueden formular
más convenientemente como una disolución estéril no acuosa o como
una forma seca a usar junto con un vehículo adecuado tal como agua
estéril exenta de pirógeno.
La preparación de formulaciones parenterales en
condiciones estériles, por ejemplo, mediante liofilización, se
puede conseguir fácilmente usando técnicas farmacéuticas habituales
muy conocidas por aquellos expertos en la materia.
La solubilidad de los compuestos con la fórmula
(I) usados en la preparación de disoluciones parenterales se puede
incrementar mediante el uso de técnicas de formulación apropiadas,
tales como la incorporación de agentes potenciadores de la
solubilidad.
Las formulaciones para la administración
parenteral se pueden formular para ser de liberación inmediata y/o
modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen
liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y
programada. Así, los compuestos de la invención se pueden formular
en forma de suspensión o en forma de sólido,
semi-sólido o líquido tixotrópico para su
administración en forma de depósito implantado que proporciona una
liberación modificada del compuesto activo. Los ejemplos de esas
formulaciones incluyen catéteres recubiertos de fármaco y
semi-sólidos y suspensiones que comprenden
microesferas de ácido
poli(dl-láctico-coglicólico)
(PGLA) cargadas de fármaco.
Los compuestos de la invención también se pueden
administrar tópica, (intra)dérmica, o transdérmicamente en
la piel o sobre mucosas. Las formulaciones típicas para este
propósito incluyen geles, hidrogeles, lociones, disoluciones,
cremas, ungüentos, polvos finos, aderezos, espumas, películas,
parches cutáneos, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendas y
microemulsiones. También se pueden usar liposomas. Los vehículos
típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida,
vaselina blanca, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol. Se
pueden incorporar potenciadores de la
penetración-véase, por ejemplo, J Pharm Sci, 88
(10), 955-958, por Finnin y Morgan (octubre de
1999).
Otros medios de administración por vía tópica
incluyen la administración por electroporación, iontoforesis,
fonoforesis, sonoforesis o inyección con microagujas o exenta de
aguja (por ejemplo, Powderject^{TM}, Bioject^{TM}, etc.).
Las formulaciones para la administración por vía
tópica se pueden formular para que sean de liberación inmediata y/o
modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen
liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y
programada.
Los compuestos de la invención también se pueden
administrar intranasalmente o por inhalación, normalmente en forma
de polvo seco (ya sea solo, o en forma de mezcla, por ejemplo, en
una mezcla seca con lactosa, o en forma de partícula componente
mezclada, por ejemplo, mezclada con fosfolípidos, tales como
fosfatidilcolina) en un inhalador en polvo seco, en forma de
pulverización en aerosol en un contenedor, bomba, pulverizador,
atomizador (preferentemente un atomizador usando
electrohidrodinámica para producir una niebla fina) o nebulizador
presurizado, con o sin el uso de un propelente adecuado, tal como
1,1,1,2-tetrafluoroetano o
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano, o en forma de
gotas nasales. Para uso intranasal, el polvo puede comprender un
agente bioadhesivo, por ejemplo, quitosán o ciclodextrina.
El contenedor, bomba, pulverizador, atomizador o
nebulizador presurizado contiene una disolución o suspensión del
compuesto(s) de la invención que comprende, por ejemplo,
metanol, etanol acuoso, o un agente alternativo adecuado para la
dispersión, solubilización, o extensión de la liberación del
compuesto activo, un propelente(s) como disolvente y un
tensioactivo opcional, tal como trioleato de sorbitán, ácido oleico,
o un ácido oligoláctico.
Antes de su uso en una formulación de polvo seco
o en suspensión, el producto del fármaco se microniza hasta un
tamaño adecuado para su administración por inhalación (normalmente
inferior a 5 \mum). Esto se puede conseguir mediante cualquier
procedimiento de molienda apropiado, tal como molienda por
propulsión espiral, molienda por propulsión en lecho fluido,
procesamiento de fluidos supercríticos para formar nanopartículas,
homogenización a alta presión, o secado por pulverización.
Las cápsulas (preparadas, por ejemplo, a partir
de gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), los blísteres o
cartuchos para su uso en un inhalador o insuflador se pueden
formular para que contengan una mezcla en polvo del compuesto de la
invención, una base en polvo adecuada tal como lactosa o fécula y un
modificador del comportamiento tal como l-leucina,
manitol, o estearato de magnesio. La lactosa puede ser anhidra o en
forma de monohidrato, preferentemente este último. Otros
excipientes adecuados incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol,
silitol, fructosa, sacarosa y trehalosa.
Una formulación en disolución adecuada para su
uso en un atomizador usando electrohidrodinámica para producir una
niebla final puede contener entre 1 \mug y 20 mg del compuesto de
la invención por actuación y el volumen de actuación puede variar
entre 1 \mul y 100 \mul. Una formulación típica puede comprender
un compuesto con la fórmula I, propilenglicol, agua estéril, etanol
y cloruro sódico. Disolventes alternativos que se pueden usar en
lugar de propilenglicol incluyen glicerol y polietilenglicol.
Se pueden añadir sabores adecuados, tales como
mentol y levomentol, o edulcorantes, tales como sacarina o sacarina
sódica, a esas formulaciones de la invención previstas para
administración inhalada/intranasal.
Las formulaciones para administración
inhalada/intranasal se pueden formular para que sean de liberación
inmediata y/o modificada usando, por ejemplo, PGLA. Las
formulaciones de liberación modificada incluyen liberación
retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y
programada.
En el caso de inhaladores y aerosoles de polvo
seco, la unidad de dosificación está determinada por medio de una
válvula que proporciona una cantidad medida. Las unidades de acuerdo
con la invención normalmente se disponen para administrar una dosis
medida o "chorro" que contiene entre 0,001 mg y 10 mg del
compuesto con la fórmula (I). La dosis diaria total normalmente
estará en el intervalo de 0,001 mg a 40 mg que se pueden
administrar en una sola dosis o, más habitualmente, en forma de
dosis divididas a lo largo del día.
Los compuestos con la fórmula (I) son
particularmente adecuados para una administración por
inhalación.
Los compuestos de la invención se pueden
administrar rectal o vaginalmente, por ejemplo, en forma de
supositorio, pesario, o enema. La manteca de coco es una base
supositoria tradicional, pero se pueden usar varias alternativas
según sea apropiado.
Las formulaciones para la administración
rectal/vaginal se pueden formular para que sean de liberación
inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación
modificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsada,
controlada, dirigida y programada.
Los compuestos de la invención también se pueden
administrar directamente en el ojo o en el oído, normalmente en
forma de gotas de una suspensión o disolución micronizada en
solución salina estéril con el pH ajustado a isotónico. Otras
formulaciones adecuadas para la administración en el ojo o en el
oído incluyen ungüentos, geles, implantes biodegradables (por
ejemplo, esponjas de gel absorbible, colágeno) y no biodegradables
(por ejemplo, silicona), obleas, lentes y sistemas particulados o
vesiculares, tales como niosomas o liposomas. Se puede incorporar
un polímero tal como ácido poliacrílico entrecruzado,
polivinilalcohol, ácido hialurónico, un polímero celulósico, por
ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropiletilcelulosa o
metilcelulosa, o un polímero heteropolisacarídico, por ejemplo,
goma de gelano, junto con un agente conservante, tal como cloruro
de benzalconio. Esas formulaciones también se pueden administrar por
iontoforesis. Las formulaciones para la administración por vía
ocular/auditiva se pueden formular para que sean de liberación
inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación
modificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsada,
controlada, dirigida, o programada.
Los compuestos de la invención se pueden
combinar con entidades macromoleculares solubles, tales como
ciclodextrina y sus derivados adecuados o polímeros que contienen
polietilenglicol, para mejorar su solubilidad, velocidad de
disolución, enmascaramiento del sabor, biodisponibilidad y/o
estabilidad para su uso en cualquiera de los modos de
administración anteriormente mencionados.
Los complejos de
fármaco-ciclodextrina, por ejemplo, generalmente son
útiles para la mayoría de formas de dosificación y vías de
administración. Se pueden usar tanto complejos de inclusión como de
no inclusión. Como alternativa a la complejación directa con el
fármaco, se puede usar la ciclodextrina como aditivo auxiliar, es
decir, como vehículo, diluyente, o solubilizante. Los usados más
habitualmente para estos propósitos son las \alpha, \beta y
\gamma-ciclodextrinas, ejemplos de los cuales se
pueden encontrar en las solicitudes de patente internacional Nº WO
91/11172, WO 94/02518 y WO 98/55148.
En la medida en que pueda ser deseable
administrar una combinación de compuestos activos, por ejemplo, con
el fin de tratar una enfermedad o dolencia particular, está dentro
del alcance de la presente invención que dos o más composiciones
farmacéuticas, de las que al menos una de ellas contiene un
compuesto de acuerdo con la invención, se pueden combinar de manera
conveniente en forma de un kit adecuado para la coadministración de
las composiciones.
Así, el kit de la invención comprende dos o más
composiciones farmacéuticas separadas, de las que al menos una de
ellas contiene un compuesto con la fórmula (I) de acuerdo con la
invención, y medios para retener por separado dichas composiciones,
tales como un contenedor, una botella dividida, o un paquete de
aluminio dividido. Un ejemplo de dicho kit es un paquete de
blísteres familiar usado para el empaquetamiento de comprimidos,
cápsulas y similares.
El kit de la invención es particularmente
adecuado para la administración de diferentes formas de
dosificación, por ejemplo, oral y parenteral, para administrar las
composiciones separadas a intervalos de dosificación diferentes, o
para la valoración de las composiciones separadas entre sí. Para
facilitar su cumplimiento, el kit normalmente comprende directrices
para su administración y se puede suministrar con el denominado
recordatorio.
Para la administración a pacientes humanos, la
dosis diaria total de los compuestos de la invención normalmente
está en el intervalo de 0,001 mg a 5000 mg dependiendo,
naturalmente, del modo de administración. Por ejemplo, la
administración por vía oral puede requerir una dosis diaria total de
entre 0,1 mg y 1000 mg, mientras que una dosis intravenosa puede
requerir solamente entre 0,001 mg y 100 mg. La dosis diaria total se
puede administrar en una sola dosis o en dosis divididas y puede,
según la valoración del facultativo, caer fuera del intervalo
típico dado en el presente documento.
Estas clasificaciones se basan en un sujeto
humano promedio que tiene un peso de entre 60 kg y 70 kg
aproximadamente. El facultativo será capaz de determinar fácilmente
dosis para sujetos cuyos pesos se encuentren fuera de este
intervalo, tales como niños y ancianos. Para evitar dudas, las
referencias en el presente documento a "tratamiento" incluyen
referencias a tratamientos curativos, paliativos y
profilácticos.
Los compuestos con la fórmula (I) tienen la
capacidad de interaccionar con receptores muscarínicos y así tienen
un amplio espectro de aplicaciones terapéuticas, como se describe en
profundidad a continuación, debido al papel esencial que desempeñan
los receptores muscarínicos en la fisiología de todos los
mamíferos.
Así, la invención se refiere al uso de los
compuestos con la fórmula (I) para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento o la prevención de enfermedades, trastornos, y
dolencias en las que está involucrado el receptor M_{3}. La
invención se refiere adicionalmente a un procedimiento de
tratamiento de un mamífero, incluyendo un ser humano, con un
antagonista M_{3} que incluye el tratamiento de dicho mamífero con
una cantidad eficaz de un compuesto con la fórmula (I) o con una de
sus sales, formas derivadas o composiciones farmacéuticamente
aceptables.
Por tanto, un aspecto adicional de la invención
se refiere a los compuestos con la fórmula (I), o a sus sales,
formas derivadas o composiciones farmacéuticamente aceptables, para
su uso en el tratamiento de enfermedades, trastornos, y dolencias
en las que están involucrados los receptores muscarínicos. Ejemplos
de estas enfermedades, trastornos, y dolencias son la enfermedad
inflamatoria del intestino, enfermedad del intestino irritable,
diverticulitis, mareos, úlceras gástricas, examen radiológico del
intestino, tratamiento sintomático de HPB (hiperplasia prostática
benigna), ulceración gástrica inducida por NSAID, incontinencia
urinaria (incluyendo incontinencia por urgencia, por frecuencia,
incontinencia urgente, vejiga hiperactiva, nocturia y síntomas del
tracto urinario inferior), cicloplegia, midriáticos, enfermedad de
Parkinson.
Más específicamente, la presente invención
también se refiere a los compuestos con la fórmula (I) o a una de
sus sales, formas derivadas o composiciones farmacéuticamente
aceptables, para su uso en el tratamiento de enfermedades,
trastornos, y dolencias seleccionadas del grupo constituido por:
\bullet broncoconstricción crónica o aguda,
bronquitis crónica, obstrucción de las vías aéreas pequeñas, y
enfisema,
\bullet enfermedades de las vías aéreas
obstructivas o inflamatorias de cualquier tipo, etiología, o
patogénesis, en particular una enfermedad de las vías aéreas
obstructiva o inflamatoria que es un miembro seleccionado del grupo
constituido por neumonía eosinófila crónica, enfermedad pulmonar
obstructiva crónica (COPD), COPD que incluye bronquitis crónica,
enfisema pulmonar o disnea asociada o no asociada a COPD, COPD que
se caracteriza por una obstrucción de las vías aéreas progresiva e
irreversible, síndrome de distrés respiratorio del adulto (ARDS),
exacerbación de la hiperreactividad de las vías aéreas como
consecuencia de otra terapia con fármacos y enfermedad de las vías
aéreas que está asociada a hipertensión pulmonar,
\bullet bronquitis de cualquier tipo,
etiología, o patogénesis, en particular bronquitis que es un miembro
seleccionado del grupo constituido por bronquitis aguda, bronquitis
laringotraqueal aguda, bronquitis araquídica, bronquitis catarral,
bronquitis por tosferina, bronquitis seca,
\bullet bronquitis asmática infecciosa,
bronquitis productiva, bronquitis por estafilococos o estreptococos
y bronquitis vesicular,
\bullet asma de cualquier tipo, etiología, o
patogénesis, en particular asma que es un miembro seleccionado del
grupo constituido por asma atópico, asma no atópico, asma alérgico,
asma bronquial atópico mediado por IgE, asma bronquial, asma
esencial, asma verdadero, asma intrínseco provocado por
perturbaciones patofisiológicas, asma extrínseco provocado por
factores ambientales, asma esencial de causa desconocida o no
determinada, asma no atópico, asma bronquítico, asma enfisematoso,
asma inducido por el ejercicio, asma inducido por alérgenos, asma
inducido por aire frío, asma ocupacional, asma infectivo provocado
por una infección de bacterias, hongos, protozoos, o virus, asma no
alérgico, asma incipiente, síndrome sibilante del infante y
bronquiolitis,
\bullet lesión pulmonar aguda,
\bullet bronquiectasias de cualquier tipo,
etiología, o patogénesis, en particular bronquiectasia que es un
miembro seleccionado del grupo constituido por bronquiectasia
cilíndrica, bronquiectasia saculada, bronquiectasia fusiforme,
bronquiectasia capilar, bronquiectasia cística, bronquiectasia seca
y bronquiectasia folicular.
\newpage
Más específicamente, la presente invención
también se refiere a los compuestos con la fórmula (I) o a sus
sales, formas derivadas o composiciones farmacéuticamente
aceptables, para su uso en el tratamiento de COPD o asma.
Ejemplos adecuados de otros agentes terapéuticos
que se pueden usar en combinación con el compuesto(s) con la
fórmula (I), o sus sales, formas derivadas o composiciones
farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitados de
ninguna forma a:
- - (a)
- inhibidores de la 5-lipoxigenasa (5-LO) o antagonistas de la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa (FLAP),
- - (b)
- antagonistas de leucotrieno (LTRAs) incluyendo antagonistas de LTB_{4}, LTC_{4}, LTD_{4}, y LTE_{4},
- - (c)
- antagonistas del receptor de histamina incluyendo los antagonistas H1 y H3,
- - (d)
- agentes simpatomiméticos vasoconstrictores del agonista del adrenoreceptor \alpha_{1} y \alpha_{2} para uso descongestionante,
- - (e)
- agonistas \beta_{2} de corta y larga duración,
- - (f)
- inhibidores PDE, por ejemplo, inhibidores PDE_{3}, PDE_{4} y PDE_{5},
- - (g)
- teofilina,
- - (h)
- cromoglicato sódico,
- - (i)
- inhibidores de la COX, tanto inhibidores selectivos como no selectivos de la COX-1 o COX-2 (NSAIDs),
- - (j)
- glucocorticoesteroides orales e inhalados,
- - (k)
- anticuerpos monoclonales activos contra entidades inflamatorias endógenas,
- - (l)
- agentes anti-factor de necrosis tumoral (anti-TNF-\gamma),
- - (m)
- inhibidores de la molécula de adhesión incluyendo antagonistas VLA-4,
- - (n)
- antagonistas del receptor de quinina-B_{1} y B_{2},
- - (o)
- agentes inmunosupresores,
- - (p)
- inhibidores de las metaloproteasas de la matriz (MMPs),
- - (q)
- antagonistas del receptor NK_{1}, NK_{2} y NK_{3} de taquiquinina,
- - (r)
- inhibidores elastasa,
- - (s)
- agonistas del receptor A2a de adenosina,
- - (t)
- inhibidores de uroquinasa,
- - (u)
- compuestos que actúan sobre los receptores de dopamina, por ejemplo, agonistas D2,
- - (v)
- moduladores de la vía del NFkB, por ejemplo, inhibidores IKK,
- - (w)
- moduladores de las vías de señalización de citoquinas tales como inhibidores p38 MAP quinasa, syk quinasa, o JAK quinasa,
- - (x)
- agentes que se pueden clasificar como mucolíticos o antitusivos,
- - (y)
- antibióticos,
- - (z)
- antagonistas de prostaglandina tales como antagonistas DP1, DP2 o CRTH2,
- - (aa)
- inhibidores HDAC,
- - (bb)
- inhibidores PI3 quinasa, y,
- - (cc)
- antagonistas CXCR2.
\vskip1.000000\baselineskip
Según la presente invención, se prefiere la
combinación de los compuestos con la fórmula (I) con:
- antagonistas H3,
- agonistas \beta_{2},
- inhibidores PDE_{4},
- esteroides, especialmente
glucocorticoesteroides,
- agonistas del receptor A2a de adenosina,
- moduladores de las vías de señalización de
citoquinas tales como p38 MAP quinasa o syk quinasa, o,
- antagonistas de leucotrieno (LTRAs) incluyendo
antagonistas de LTB_{4}, LTC_{4}, LTD_{4}, y LTE_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
Según la presente invención, es adicionalmente
preferida la combinación de los compuestos de la fórmula (I)
con:
- glucocorticoesteroides, en particular
glucocorticoesteroides inhalados con efectos secundarios sistémicos
reducidos, incluyendo prednisona, prednisolona, flunisolida,
triamcinolona acetonida, metilpropionato de beclometasona,
budesonida, propionato de fluticasona, ciclesonida, y furoato de
mometasona, o
- agonistas \beta_{2} incluyendo en
particular salbutamol, terbutalina, bambuterol, fenoterol,
salmeterol, formoterol, tulobuterol y sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación
de los compuestos con la fórmula (I):
Preparación
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron terc-butóxido de potasio
(203 mg, 1,81 mmol) y 2,2-dióxido de
4,4-dimetil-1,2,3-oxatiazinan-3-carboxilato
de terc-butilo [(400 mg, 1,51 mmol), documento WO
2003037327, p83] a una disolución de difenilacetonitrilo (349 mg,
1,81 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) y la
mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla
de reacción a continuación se concentró sobre vacío y el residuo se
trató con ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 10 ml) y se calentó a
40ºC durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se concentró sobre
vacío y el residuo se basificó con una disolución saturada de
hidrogenocarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo (2 x 30
ml). La disolución orgánica combinada se secó sobre sulfato de
magnesio, se concentró sobre vacío y el residuo se purificó por
cromatografía en columna en gel de sílice, eluyendo con
diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, 90:10:1, para dar el compuesto
del título en forma de un aceite incoloro con el 77% de rendimiento,
324 mg.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,17
(m, 6H), 1,48-1,57 (m, 2H),
2,20-2,40 (sa, 2H), 2,42-2,53 (m,
2H), 7,22-7,43 (m, 10H); LRMS APCI m/z 279
[M+H]^{+}.
\newpage
Preparación
2
Una mezcla de
(+/-)-epiclorohidrina (1,47 ml, 18,76 mmol) y el
producto de la preparación 1 (4,74 g, 17 mmol) en metanol (50 ml)
se calentó a 60ºC durante 48 horas. La mezcla de reacción a
continuación se concentró sobre vacío y el residuo se repartió
entre acetato de etilo (50 ml) y una disolución de
hidrogenocarbonato sódico (30 ml). La fase acuosa se separó y se
extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). La disolución orgánica
combinada se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró sobre
vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna en gel
de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, 100:0:0
a 95:5:0,5, para dar el compuesto del título en forma de un aceite
amarillo pálido con el 50% de rendimiento, 2,86 g.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
0,93 (s, 6H), 1,29-1,39 (m, 2H),
2,38-2,50 (m, 2H), 2,90-3,00 (m,
2H), 3,29-3,39 (m, 2H), 4,29-4,39
(m, 1H), 7,24-7,45 (m, 10H); LRMS APCI m/z
335 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
3
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (3,3 ml, 43
mmol) a una disolución del producto de la preparación 2 (4,82 g,
14,4 mmol) en piridina (50 ml), y se enfrió a -15ºC. La mezcla se
agitó durante 2 horas, dejando que la temperatura subiese hasta
0ºC, y a continuación se concentró sobre vacío. El residuo se
repartió entre acetato de etilo (100 ml) y una disolución de
hidrogenocarbonato sódico (100 ml) y la fase orgánica se separó, se
secó sobre sulfato de magnesio y se concentró sobre vacío. La
purificación del residuo por cromatografía en columna en gel de
sílice, eluyendo con pentano:acetato de etilo/metanol/amoniaco 0,88
(90/10/1) 2:1, dio el compuesto del título en forma de un aceite
amarillo con el 81% de rendimiento, 4,80 g.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
0,95 (s, 6H), 1,30-1,41 (m, 2H),
2,42-2,55 (m, 2H), 2,98 (s, 3H),
3,25-3,37 (m, 2H), 3,44-3,56 (m,
2H), 5,00-5,06 (m, 1H), 7,23-7,44
(m, 10H); LRMS APCI m/z 413 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
4
El producto de la preparación 3 (2,5 g, 6,1
mmol) se disolvió en N,N-dimetilformamida (20 ml) y
ftalimida (1,1 g, 2,6 mmol) y se añadió carbonato de cesio (3,9 g,
12 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante 2 horas y a
continuación se concentró sobre vacío. El residuo se diluyó con una
disolución saturada de hidrogenocarbonato sódico (50 ml) y se
extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). La disolución orgánica
combinada se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró sobre
vacío. El producto se usó en la siguiente reacción sin purificación
adicional. LRMS ESI m/z 464 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la preparación 4 (\sim6,1 mmol)
se disolvió en etanol (50 ml) y se añadió hidrato de hidracina (3,0
g, 60 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 1 hora y
a continuación se concentró sobre vacío. El residuo se diluyó con
una disolución saturada de hidrogenocarbonato sódico (50 ml) y se
extrajo con acetato de etilo (50 ml). La disolución orgánica se
secó sobre sulfato de magnesio y se concentró sobre vacío. La
purificación del residuo por cromatografía en columna en gel de
sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, 95:5:0,5
a 90:10:1, dio el compuesto del título en forma de un aceite
incoloro con el 86% de rendimiento, 1,73 g.
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta: 0,82 (s,
6H), 1,12-1,19 (m, 2H), 2,40-2,47
(m, 2H), 2,57-2,65 (m, 2H),
3,07-3,15 (m, 2H), 3,20-3,32 (m,
1H), 7,25-7,42 (m, 10H); LRMS ESI m/z 334
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la preparación 5 (1,24 g, 3,72
mmol) se disolvió en
3-metil-3-pentanol
(20 ml) y se añadió hidróxido de potasio pulverizado (4,2 g, 75
mmol). La mezcla de reacción se agitó a 120ºC durante 18 horas y a
continuación se concentró sobre vacío. El residuo se diluyó con agua
(40 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Los
extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio
y se concentraron sobre vacío. La purificación del residuo por
cromatografía en columna en gel de sílice, eluyendo con
diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, 90:10:1 a 80:20:2, dio el
compuesto del título en forma de un aceite incoloro con el 86% de
rendimiento, 1,12 g.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,90
(s, 6H), 1,09-1,18 (m, 2H),
2,38-2,46 (m, 2H), 2,72-2,80 (m,
2H), 3,34-3,40 (m, 2H), 3,43-3,56
(m, 1H), 5,50-5,64 (ma, 2H),
7,19-7,38 (m, 10H); LRMS ESI m/z 352
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la preparación 3 (96 mg, 0,23
mmol) se disolvió en N,N-dimetilformamida (3 ml) y
se añadió bencilamina (50 \mul, 0,46 mmol). La mezcla de reacción
se agitó a 70ºC durante 3 horas y a continuación se concentró sobre
vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna en
gel de sílice, eluyendo con pentano:acetato de
etilo/metanol/amoniaco 0,88 (90/10/1) 95:5 a 50:50, dio el compuesto
del título en forma de un aceite incoloro con el 24% de
rendimiento, 24 mg.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,93
(s, 6H), 1,28-1,37 (m, 2H),
2,40-2,52 (m, 2H), 2,73-2,84 (m,
2H), 3,26-3,35 (m, 2H), 3,36-3,46
(m, 1H), 3,72 (s, 2H), 7,22-7,43 (m, 15H); LRMS APCI
m/z 424 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El producto del ejemplo 1 (24 mg, 0,057 mmol) se
disolvió en
3-metil-3-pentanol
(5 ml) y se añadió hidróxido de potasio pulverizado (64 mg, 1,1
mmol). La mezcla de reacción se agitó a 120ºC durante 18 horas y a
continuación se añadió hidróxido de potasio adicional (50 mg, 0,89
mmol). Después de agitar durante 6 horas a 120ºC, la mezcla de
reacción se concentró sobre vacío. El residuo se diluyó con agua (20
ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Los extractos
orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se
concentraron sobre vacío. La purificación del residuo por
cromatografía en columna en gel de sílice, eluyendo con
pentano:acetato de etilo/metanol/amoniaco 0,88 (90/10/1) 95:5 a
50:50, dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro
con el 92% de rendimiento,
23 mg.
23 mg.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,88
(s, 6H), 1,10-1,18 (m, 2H),
2,38-2,46 (m, 2H), 2,74-2,83 (m,
2H), 3,26-3,35 (m, 2H), 3,36-3,45
(m, 1H), 3,70 (s, 2H), 5,40-5,60 (ma, 2H),
7,20-7,40 (m, 15H); LRMS APCI m/z 442
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la preparación 6 (47 mg, 0,13
mmol) se disolvió en diclorometano (5 ml) y se añadió
2-cloro-3-hidroxibenzaldehído
(42 mg, 0,27 mmol). Se añadió una gota de ácido acético glacial y
la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1
hora. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (57 mg, 0,27 mmol) y la
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18
horas. La mezcla de reacción se lavó con una disolución saturada de
hidrogenocarbonato sódico (20 ml) y la fase orgánica se secó sobre
sulfato de magnesio y se concentró sobre vacío. La purificación del
residuo por cromatografía en columna en gel de sílice, eluyendo con
pentano:acetato de etilo/metanol/amoniaco 0,88 (90/10/1) 66:33 a
0:100, dio el compuesto del título en forma de una espuma incolora
con el 27% de rendimiento, 18 mg.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,95
(s, 6H), 1,11-1,22 (m, 2H),
2,40-2,48 (m, 2H), 2,80-3,00 (m,
2H), 3,33-3,52 (m, 3H), 3,78 (s, 2H),
5,48-5,64 (ma, 2H), 6,82-6,95 (m,
2H), 7,04-7,13 (m, 1H), 7,20-7,38
(m, 10H); LRMS ESI m/z 492 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la preparación 6 y
5-cloro-2-hidroxibenzaldehído
usando un procedimiento similar a aquel descrito para el ejemplo 3,
en forma de aceite incoloro con el 50% de rendimiento. RMN ^{1}H
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,92 (s, 6H),
1,13-1,20 (m, 2H), 2,40-2,48 (m,
2H), 2,85-3,04 (m, 2H), 3,30-3,40
(m, 3H), 3,83 (s, 2H), 5,43-5,60 (ma, 2H),
6,69-6,75 (m, 1H), 6,92 (s, 1H),
7,06-7,12 (m, 1H), 7,23-7,38 (m,
10H); LRMS ESI m/z 492 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la preparación 6 y
5-fluoro-2-hidroxibenzaldehído
usando un procedimiento similar a aquel descrito para el ejemplo 3,
en forma de aceite incoloro con el 37% de rendimiento. RMN ^{1}H
(400 MHz, MeOD) \delta: 1,27 (s, 6H), 1,37-1,43
(m, 2H), 2,42-2,54 (m, 2H),
4,18-4,38 (m, 7H), 6,88-6,75 (m,
1H), 7,05-7,12 (m, 1H), 7,13-7,19
(m, 1H), 7,25-7,40 (m, 10H); LRMS ESI m/z
476 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la preparación 6 y 3-hidroxibenzaldehído
usando un procedimiento similar a aquel descrito para el ejemplo 3,
en forma de aceite incoloro con el 54% de rendimiento. RMN ^{1}H
(400 MHz, MeOD) \delta: 0,95 (s, 6H), 1,06-1,15
(m, 2H), 2,30-2,39 (m, 2H),
2,95-3,03 (m, 2H), 3,22-3,38 (m,
3H), 3,59 (s, 2H), 6,64-6,78 (m, 3H),
7,08-7,15 (m, 1H), 7,22-7,40 (m,
10H); LRMS ESI m/z 458 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la preparación 5 y
5-fluoro-2-hidroxibenzaldehído
usando un procedimiento similar a aquel descrito para el ejemplo 3,
en forma de aceite incoloro con el 63% de rendimiento. RMN ^{1}H
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,90 (s, 6H),
1,25-1,38 (m, 2H), 2,40-2,53 (m,
2H), 2,82-2,95 (m, 2H), 3,25-3,42
(m, 3H), 3,85 (s, 2H), 6,64-6,73 (m, 1H),
6,74-6,80 (m, 1H), 6,81-6,92 (m,
1H), 7,23-7,43 (m, 10H); LRMS ESI m/z 458
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la preparación 5 y
5-cloro-2-hidroxibenzaldehído
usando un procedimiento similar a aquel descrito para el ejemplo 3,
en forma de aceite incoloro con el 67% de rendimiento. RMN ^{1}H
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,92 (s, 6H),
1,27-1,37 (m, 2H), 2,40-2,52 (m,
2H), 2,82-2,97 (m, 2H), 3,25-3,40
(m, 3H), 3,84 (s, 2H), 6,73-6,78 (m, 1H), 6,95 (s,
1H), 7,07-7,15 (m, 1H), 7,25-7,44
(m, 10H); LRMS ESI m/z 474
[M+H]^{+}.
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la preparación 6 y
2-hidroxibenzaldehído usando un procedimiento
similar a aquel descrito para el ejemplo 3, en forma de aceite
incoloro con el 23% de rendimiento. RMN ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 0,88 (s, 6H), 1,08-1,17 (m,
2H), 2,38-2,45 (m, 2H), 2,82-2,94
(m, 2H), 3,26-3,43 (m, 3H), 3,86 (s, 2H),
5,49-5,58 (ma, 2H), 6,74-6,83 (m,
2H), 6,92-6,97 (m, 1H), 7,13-7,18
(m, 1H), 7,23-7,37 (m, 10H); LRMS APCI m/z
458 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la preparación 6 y
4-fluoro-3-hidroxibenzaldehído
(Bioorg. Med. Chem. 2001, 9, 677) usando un procedimiento similar a
aquel descrito para el ejemplo 3, en forma de aceite incoloro con
el 11% de rendimiento. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
0,85 (s, 6H), 1,12-1,19 (m, 2H),
2,38-2,44 (m, 2H), 2,80-2,92 (m,
2H), 3,28-3,43 (m, 3H), 3,54 (s, 2H),
5,56-5,60 (ma, 2H), 6,60-6,67 (m,
1H), 6,80-6,87 (m, 1H), 6,88-6,97
(m, 1H), 7,18-7,37 (m, 10H); LRMS ESI m/z 476
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la preparación 6 y
4-cloro-3-metoxibenzaldehído
usando un procedimiento similar a aquel descrito para el ejemplo 3,
en forma de aceite incoloro con el 54% de rendimiento. RMN ^{1}H
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,84 (s, 6H),
1,07-1,18 (m, 2H), 2,38-2,45 (m,
2H), 2,75-2,83 (m, 2H), 3,25-3,33
(m, 2H), 3,34-3,40 (m, 1H), 3,64 (s, 2H), 3,87 (s,
3H), 5,45-5,60 (ma, 2H), 6,78-6,82
(m, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,08-7,38 (m, 11H); LRMS ESI
m/z 506 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El producto del ejemplo 11 (300 mg, 0,59 mmol)
se disolvió en diclorometano (10 ml) a 0ºC y se añadió tribromuro
de boro (2,37 ml, 2,37 mmol, 1 M en diclorometano). La mezcla de
reacción se dejó calentar a 15ºC durante 2 horas. La reacción se
inactivó con agua (5 ml) y amoniaco 0,88 (15 ml) y la disolución
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La
fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se
concentró sobre vacío. La purificación del residuo por cromatografía
en columna en gel de sílice, eluyendo con
diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 100:0:0 a 80:20:2 seguido de
HPLC de fase inversa, eluyendo con 0,05% de dietilamina en
acetonitrilo:0,05% de dietilamina acuosa 5:95 a 100:0 dio el
compuesto del título en forma de sólido incoloro con el 11% de
rendimiento, 33 mg.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,85
(s, 6H), 1,11-1,18 (m, 2H),
2,39-2,46 (m, 2H), 2,77-2,83 (m,
2H), 3,27-3,40 (m, 3H), 3,62 (s, 2H),
5,40-5,60 (ma, 2H), 6,75-6,79 (m,
1H), 6,95 (s, 1H), 7,20-7,37 (m, 11H); LRMS APCI
m/z 492 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la preparación 3 (300 mg, 0,73
mmol) se disolvió en N,N-dimetilformamida (5 ml) y
se añadieron 3-metoxitiofenol (98 \mul, 0,80
mmol) y carbonato de cesio (473 mg, 1,5 mmol). La mezcla de reacción
se agitó a 80ºC durante 2 horas y a continuación se concentró sobre
vacío. El residuo se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con
dietiléter (3 x 30 ml). La disolución orgánica combinada se secó
sobre sulfato de magnesio y se concentró sobre vacío. La
purificación del residuo por cromatografía en columna en gel de
sílice, eluyendo con pentano:acetato de etilo/metanol/amoniaco 0,88
(90/10/1) 100:0 a 1:5, dio el compuesto del título en forma de
sólido incoloro con el 66% de rendimiento, 220 mg.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,88
(s, 6H), 1,26-1,38 (m, 2H),
2,40-2,52 (m, 2H), 3,05-3,15 (m,
2H), 3,44-3,56 (m, 2H), 3,79 (s, 3H),
3,82-3,88 (m, 1H), 6,67-6,80 (m,
3H), 7,15-7,20 (m, 1H), 7,22-7,43
(m, 10H); LRMS ESI m/z 457 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto del ejemplo 13 (220 mg, 0,482 mmol)
se disolvió en
3-metil-3-pentanol
(5 ml) y se añadió hidróxido de potasio pulverizado (535 mg, 9,55
mmol). La mezcla de reacción se agitó a 120ºC durante 18 horas y a
continuación se concentró sobre vacío. El residuo se diluyó con
agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Los
extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio
y se concentraron sobre vacío, dando el compuesto del título en
forma de aceite incoloro con el 96% de rendimiento, 220 mg.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
0,86 (s, 6H), 1,08-1,17 (m, 2H),
2,38-2,45 (m, 2H), 3,06-3,13 (m,
2H), 3,46-3,54 (m, 2H), 3,77 (s, 3H),
3,80-3,91 (m, 1H), 5,48-5,77 (ma,
2H), 6,67-6,78 (m, 3H), 7,13-7,19
(m, 1H), 7,20-7,38 (m, 10H); LRMS ESI m/z
475 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto del ejemplo 14 (220 mg, 0,46 mmol)
se disolvió en diclorometano (3 ml) a 0ºC y se añadió tribromuro de
boro (1,85 ml, 1,85 mmol, 1 M en diclorometano). La mezcla de
reacción se dejó calentar a 5ºC durante 2 horas. Después de enfriar
a -10ºC, se añadió tribromuro de boro adicional (0,90 ml, 0,90 mmol)
y la mezcla de reacción se dejó calentar gradualmente hasta 5ºC
durante 45 minutos. La reacción se trató con tiofenol (47 \mul,
0,46 mmol) y a continuación con amoniaco 0,88 (20 ml) y
diclorometano (5 ml) y la disolución resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 18 horas. La fase orgánica se separó y
la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 30 ml). Los
extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio
y se concentraron sobre vacío. La purificación del residuo por
cromatografía en columna en gel de sílice, eluyendo con
pentano:acetato de etilo/metanol/amoniaco 0,88 (90/10/1) 100:0 a
40:60 dio el compuesto del título en forma de una espuma incolora
con el 92% de rendimiento, 196 mg.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,87
(s, 6H), 1,08-1,20 (m, 2H),
2,37-2,45 (m, 2H), 3,12-3,20 (m,
2H), 3,53-3,60 (m, 2H), 3,78-3,86
(m, 1H), 5,55-5,75 (ma, 1H),
7,67-5,95 (ma, 1H), 6,60-6,87 (m,
3H), 7,03-7,12 (m, 1H), 7,18-7,35
(m, 10H); LRMS ESI m/z 461 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la preparación 6 y
3-cloro-4-hidroxibenzaldehído
usando un procedimiento similar a aquel descrito para el ejemplo 3,
en forma de aceite incoloro con el 23% de rendimiento. RMN ^{1}H
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,92 (s, 6H),
1,13-1,20 (m, 2H), 2,38-2,45 (m,
2H), 2,80-2,93 (m, 2H), 3,30-3,40
(m, 3H), 3,58 (s, 2H), 5,53-5,60 (ma, 2H),
6,83-6,85 (m, 1H), 6,99-7,03 (m,
1H), 7,20-7,38 (m, 11H); LRMS APCI m/z 492
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la preparación 6 y 4-hidroxibenzaldehído
usando un procedimiento similar a aquel descrito para el ejemplo 3,
en forma de aceite incoloro con el 21% de rendimiento. RMN ^{1}H
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,92 (s, 6H),
1,13-1,20 (m, 2H), 2,38-2,45 (m,
2H), 2,82-2,95 (m, 2H), 3,33-3,42
(m, 3H), 3,60 (s, 2H), 5,56-5,63 (ma, 2H),
6,64-6,68 (m, 2H), 7,01-7,05 (m,
2H), 7,20-7,38 (m, 10H); LRMS APCI m/z 458
[M+H]^{+}.
La potencia de M_{3} se determinó en células
CHO-K1 transfectadas con el gen de la
NFAT-\beta-lactamasa. Células CHO
(ovario de hámster chino) que expresan de manera recombinante el
receptor M_{3} muscarínico humano se transfectaron con el
plásmido NFAT_\beta-Lac_Zeo. Las células se
crecieron en DMEM con Glutamax-1, suplementado con
HEPES 25 mM (Life Technologies 32430-027), que
contiene el 10% de FCS (suero fetal bovino; Sigma
F-7524), piruvato sódico 1 nM
(stigmas-8636), NEAA (aminoácidos no esenciales;
Invitrogen 11140-035) y 200 \mug/ml de Zeocina
(Invitrogen R250-01).
Se recogieron células para ensayo cuando
alcanzaron una confluencia del 80-90% usando una
disolución de disociación de células exenta de enzimas Dissociation
Solution (Life technologies 13151-014) incubada con
las células durante 5 minutos a 37ºC en una atmósfera que contiene
CO_{2} al 5%. Las células desprendidas se recogieron en medio de
cultivo calentado y se centrifugaron a 2000 rpm durante 10 min, se
lavaron en PBS (tampón fosfato salino; Life Technologies
14190-094) y se centrifugaron de nuevo tal y como se
acaba de describir. Las células se resuspendieron a 2 x 10^{5}
células/ml en medio de crecimiento (composición según se ha descrito
anteriormente). Se añadieron 20 \mul de esta suspensión celular a
cada pocillo de una placa de fondo claro y 384 pocillos negros
(Greiner Bio One 781091-PFI). El tampón de ensayo
usado fue PBS suplementado con Pluronic F-127 al
0,05% (Sigma 9003-11-6) y DMSO al
2,5%. La señalización del receptor M3 muscarínico se estimuló usando
carbamilcolina 80 nM (Aldrich N240-9) incubada con
las células durante 4 h a 37ºC/CO_{2} al 5% y controlada al final
del periodo de incubación usando un lector de placas Tecan
SpectraFluor+ (\lambda-excitación 405 nm, emisión
450 nm y 503 nm). Se añadieron antagonistas a prueba del receptor
M_{3} para el ensayo al comienzo del cuarto periodo de incubación
y la actividad del compuesto se midió como inhibición que depende de
la concentración de la señal inducida por carbamilcolina. Se
representaron las curvas de inhibición y los valores de CI_{50}
se generaron usando un ajuste sigmoideo de 4 parámetros y se
convirtieron en valores de K_{i} usando la corrección de
Cheng-Prusoff y el valor K_{D} para la
carbamilcolina en el ensayo.
Así se ha encontrado que los derivados de
carboxamida con la fórmula (I) según la presente invención que se
han probado en el ensayo anterior muestran una actividad antagonista
del receptor M_{3} como se lista en la tabla siguiente:
Cobayas Dunkin-Hartley macho de
350-450 g de peso se sacrificaron con una
concentración creciente de CO_{2}, seguido de exsanguinaciones de
la vena cava. Las tráqueas se separaron de la laringe en el punto de
entrada de la cavidad pectoral y a continuación se pusieron en una
disolución tampón de Krebs oxigenada y modificada fresca (Krebs que
contiene propranolol 10 \muM, guanetidina 10 \muM e indometacina
3 \muM) a temperatura ambiente. Las tráqueas se abrieron cortando
a través del cartílago opuesto al músculo traqueal. Se cortaron
tiras de una anchura de 3-5 anillos de cartílago
aproximadamente. Se ató un hilo de algodón al cartílago en un
extremo de la tira para unir el transductor de fuerza y se hizo un
lazo en el otro extremo para anclar el tejido en el baño del
órgano. Las tiras se montaron en baños de órgano de 5 ml rellenos
con medio de Krebs aireado, modificado y caliente (37ºC). La
velocidad de flujo de la bomba se ajustó a 1,0 ml/min y los tejidos
se lavaron continuamente. Los tejidos se pusieron bajo una tensión
inicial de 1000 mg. Los tejidos se re-tensionaron
después de 15 y 30 minutos, y a continuación se dejaron equilibrar
durante 30-45 minutos más.
Los tejidos se sometieron a la estimulación de
campo eléctrico (EFS) de los siguientes parámetros: trenes de 10 s
cada 2 minutos, anchura del pulso de 0,1 ms, 10 Hz y
10-30 V. El voltaje se incrementó 5 V cada 10 min
dentro del intervalo indicado hasta que se observó una respuesta
contráctil máxima para cada tejido. Este voltaje máximo para cada
tejido se usó a continuación durante el resto del experimento.
Después del equilibrado a la EFS durante 20 min, la bomba se
detuvo, y después de 15 min se tomaron lecturas de control durante
un periodo de 8-10 min (4-5
respuestas). A continuación se añadió compuesto a cada tejido en
forma de dosis en bolo 30xK_{i} (determinada en el receptor
M_{3} humano expresado en células CHO en un ensayo de unión por
filtración), y se dejó incubar durante 2 h. A continuación el
compuesto se lavó de los tejidos usando un lavado rápido con medio
de Krebs modificado durante 1 min y el flujo se restauró a 1 ml/min
para el resto del experimento. Al final del experimento los tejidos
se expusieron a histamina (1 \muM) para determinar la viabilidad.
Las lecturas tomadas durante el experimento se recogieron
automáticamente usando el software Notocord®. Los datos en
bruto se convirtieron en respuestas en porcentaje teniendo en cuenta
las medidas de la inhibición de la respuesta EFS. Después de
comenzar el lavado, se registraron los tiempos empleados por el
tejido para recuperar un 25% de la inhibición inducida y se usaron
como medida de la duración de acción de un compuesto. La viabilidad
del tejido limita la duración del experimento a 16 h posteriores al
lavado del compuesto. Los compuestos normalmente se prueban de n =
2 a 5 para estimar la duración de acción.
Se extrajeron las tráqueas de cobayas
Dunkin-Hartley macho (350-450 g de
peso) y después de la retirada del tejido conectivo adherente, se
realizó una incisión a través del cartílago opuesto al músculo
traqueal y se prepararon tiras traqueales de una anchura de
3-5 anillos de cartílago. Las tiras traqueales se
suspendieron entre un manómetro de tensión isométrica y un gancho
de tejido fijado con el músculo en el plano horizontal en baños de
tejido de 5 ml a una tensión inicial de 1 g y sumergido en
disolución de Krebs aireada (95% de O_{2}/5% de CO_{2}) y
caliente (37ºC) que contiene indometacina 3 \muM y guanetidina 10
\muM. Los tejidos se colocaron entre electrodos paralelos de
platino (separación de \sim1 cm). Se mantuvo un flujo constante
de 1 ml/min de disolución de Krebs fresca (de la composición
anterior) a lo largo de los baños de tejido usando bombas
peristálticas. Los tejidos se dejaron equilibrar durante una hora,
re-tensionando a 1 g de 15 min a 30 min desde el
comienzo del periodo de equilibrado. Al final del equilibrado, los
tejidos se estimularon con un campo eléctrico (EFS) usando los
siguientes parámetros: 10 V, 10 Hz, anchura del pulso de 0,1 ms con
trenes de 10 s cada 2 min. En cada tejido se construyó una curva de
respuesta al voltaje sobre el intervalo de 10 V-30
V (manteniendo todos los otros parámetros de estimulación
constantes) para determinar una estimulación máxima. Usando estos
parámetros de estimulación, las respuestas EFS fueron un 100%
mediadas por el nervio y 100% colinérgicas como se confirma por el
bloqueo con tetrodotoxina 1 \muM o atropina 1 \muM. A
continuación los tejidos se estimularon repetidamente a intervalos
de 2 min hasta que las respuestas fueron reproducibles. La bomba
peristáltica se detuvo 20 minutos antes de la adición del compuesto
a estudio y la contracción nerviosa promedio se registró durante
los últimos 10 min como respuesta control. El compuesto a estudio se
añadió a los baños de tejido, cada tejido que recibe una sola
concentración de compuesto y se dejó equilibrar durante 2 h. A las
2 h de la adición, se registró la inhibición de la respuesta EFS y
se generaron curvas de CI_{50} usando un intervalo de
concentraciones de compuesto sobre las tiras traqueales procedentes
del mismo animal. A continuación los tejidos se lavaron rápidamente
y se restableció la perfusión de 1 ml/min con disolución de Krebs.
Los tejidos se estimularon durante 16 h más y se registró la
recuperación de la respuesta EFS. Al final de las 16 h, se añadió
histamina 10 \muM a los baños para confirmar la viabilidad del
tejido. La concentración máxima (concentración probada que da una
respuesta > 70% de inhibición pero inferior al 100%) de
antagonistas se identificó a partir de la curva de CI_{50} y el
tiempo para una recuperación del 25% de la inhibición inducida
(T_{25}) se calculó en tejidos que reciben esta concentración.
Normalmente los compuestos se someten a prueba de n = 2 a 5 para
estimar la duración de acción.
Claims (14)
1. Un compuesto de fórmula (I)
en la
que,
- R^{1} es CN o CONH_{2};
- R^{2} y R^{3} son metilo, o, R^{2} y
R^{3} también pueden formar junto con el átomo de carbono al cual
están unidos un anillo ciclopentano;
- X es NH o S;
- p es 0 ó 1;
- A^{1} se selecciona entre
- a)
- fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos seleccionados independientemente entre halo, CN, CF_{3}, OR^{4}, SR^{4}, OCF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{4}) y fenilo opcionalmente sustituido con OH;
- b)
- naftilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados independientemente entre halo, CN, CF_{3}, OR^{4}, SR^{4}, OCF_{3} y alquilo (C_{1}-C_{4});
- c)
- un grupo heterocíclico aromático bicíclico de 9 ó 10 miembros, que contiene entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N, dicho grupo heterocíclico que está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre OR^{4}, alquilo (C_{1}-C_{4}) y halo;
- R^{4} es H o alquilo
(C_{1}-C_{4});
o sus sales o solvatos farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto según la reivindicación 1 o sus
sales o solvatos farmacéuticamente aceptables en el que R^{1} es
CONH_{2}.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2 o
sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables en el que p es 0
y X es S.
4. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2 o
sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables en el que p es 1
y X es NH.
5. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 o sus sales o solvatos farmacéuticamente
aceptables en el que A^{1} es fenilo opcionalmente sustituido con
1 a 3 grupos, seleccionados independientemente entre F, Cl,
CF_{3}, OH, OCH_{3}, OCF_{3} y CH_{3}.
6. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 o sus sales o solvatos farmacéuticamente
aceptables en el que A^{1} es fenilo opcionalmente sustituido con
1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre F, Cl,
CF_{3}; OH, OCH_{3}, OCF_{3} y CH_{3}.
7. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6 o sus sales o solvatos farmacéuticamente
aceptables en el que A^{1} es fenilo opcionalmente sustituido con
1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre F, Cl y OH.
\newpage
8. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7 o sus sales o solvatos farmacéuticamente
aceptables en el que R^{2} y R^{3} son metilo.
9. Un compuesto según la reivindicación 1 o sus
sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, dicho compuesto que
se selecciona entre,
5-(3-Bencilamino-azetidin-1-il)-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrilo;
Amida del ácido
5-(3-bencilamino-azetidin-1-il)-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
Amida del ácido
5-[3-(2-cloro-3-hidroxi-bancilamino)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
Amida del ácido
5-[3-(5-cloro-2-hidroxi-bencilamino)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
Amida del ácido
5-[3-(5-fluoro-2-hidroxi-bencilamino)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
Amida del ácido
5-[3-(3-hidroxi-bencilamino)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
5-[3-(5-Fluoro-2-hidroxi-bencilamino)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrilo;
5-[3-(5-Cloro-2-hidroxi-bencilamino)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrilo;
Amida del ácido
5-[3-(2-hidroxi-bencilamino)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
Amida del ácido
5-[3-(4-fluoro-3-hidroxi-bencilamino)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
Amida del ácido
5-[3-(4-cloro-3-metoxi-bencilamino)-azatidin-1-il)-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
Amida del ácido
5-[3-(4-cloro-3-hidroxi-bencilamino)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
5-[3-(3-Metoxi-fenilsulfanil)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrilo;
Amida del ácido
5-[3-(3-metoxi-fenilsufanil)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico,
Amida del ácido
5-[3-(3-hidroxi-fenilsulfanil)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico,
Amida del ácido
5-[3-(3-cloro-4-hidroxi-bencilamino)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico
y,
Amida del ácido
5-[3-(4-hidroxi-bencilamino)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Una composición farmacéutica que comprende
al menos una cantidad eficaz de un compuesto con la fórmula (I)
como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o
sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
11. Un compuesto con la fórmula (I) como se
describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o sus
sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, para su uso como
medicamento.
12. Un compuesto con la fórmula (I) como se
describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o sus
sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, para su uso en el
tratamiento de enfermedades, trastornos y dolencias seleccionadas
del grupo constituido por:
\bullet broncoconstricción crónica o aguda,
bronquitis crónica, obstrucción de las vías aéreas pequeñas, y
enfisema,
\bullet enfermedades de las vías aéreas
obstructivas o inflamatorias de cualquier tipo, etiología, o
patogénesis, en particular una enfermedad de las vías aéreas
obstructiva o inflamatoria que es un miembro seleccionado del grupo
constituido por neumonía eosinófila crónica, enfermedad pulmonar
obstructiva crónica (COPD), COPD que incluye bronquitis crónica,
enfisema pulmonar o disnea asociada o no asociada a COPD, COPD que
se caracteriza por una obstrucción de las vías aéreas progresiva e
irreversible, síndrome de distrés respiratorio del adulto (ARDS),
exacerbación de la hiperreactividad de las vías aéreas como
consecuencia de otra terapia con fármacos y enfermedad de las vías
aéreas que está asociada a hipertensión pulmonar,
\bullet bronquitis de cualquier tipo,
etiología, o patogénesis, en particular bronquitis que es un miembro
seleccionado del grupo constituido por bronquitis aguda, bronquitis
laringotraqueal aguda, bronquitis araquídica, bronquitis catarral,
bronquitis por tosferina, bronquitis seca, bronquitis asmática
infecciosa, bronquitis productiva, bronquitis por estafilococos o
estreptococos y bronquitis vesicular,
\bullet asma de cualquier tipo, etiología, o
patogénesis, en particular asma que es un miembro seleccionado del
grupo constituido por asma atópico, asma no atópico, asma alérgico,
asma bronquial atópico mediado por IgE, asma bronquial, asma
esencial, asma verdadero, asma intrínseco provocado por
perturbaciones patofisiológicas, asma extrínseco provocado por
factores ambientales, asma esencial de causa desconocida o no
determinada, asma no atópico, asma bronquítico, asma enfisematoso,
asma inducido por el ejercicio, asma inducido por alérgenos, asma
inducido por aire frío, asma ocupacional, asma infectivo provocado
por una infección de bacterias, hongos, protozoos, o virus, asma no
alérgico, asma incipiente, síndrome sibilante del infante y
bronquiolitis,
\bullet lesión pulmonar aguda,
\bullet bronquiectasias de cualquier tipo,
etiología, o patogénesis, en particular bronquiectasia que es un
miembro seleccionado del grupo constituido por bronquiectasia
cilíndrica, bronquiectasia saculada, bronquiectasia fusiforme,
bronquiectasia capilar, bronquiectasia cística, bronquiectasia seca
y bronquiectasia folicular.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Combinación de un compuesto según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o sus sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables, con otro agente(s) terapéutico
seleccionado entre:
- - (a)
- inhibidores de la 5-lipoxigenasa (5-LO) o antagonistas de la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa (FLAP),
- - (b)
- antagonistas de leucotrieno (LTRAs) incluyendo antagonistas de LTB_{4}, LTC_{4}, LTD_{4}, y LTE_{4},
- - (c)
- antagonistas del receptor de histamina incluyendo los antagonistas H1 y H3,
- - (d)
- agentes simpatomiméticos vasoconstrictores del agonista del adrenoreceptor \alpha_{1} y \alpha_{2} para uso descongestionante,
- - (e)
- agonistas \beta_{2} de corta y larga duración,
- - (f)
- inhibidores PDE, por ejemplo, inhibidores PDE_{3}, PDE_{4} y PDE_{5},
- - (g)
- teofilina,
- - (h)
- cromoglicato sódico,
- - (i)
- inhibidores de la COX, tanto inhibidores selectivos como no selectivos de la COX-1 o COX-2 (NSAIDs),
- - (j)
- glucocorticoesteroides orales e inhalados,
- - (k)
- anticuerpos monoclonales activos contra entidades inflamatorias endógenas,
- - (l)
- agentes anti-factor de necrosis tumoral (anti-TNF-\alpha),
- - (m)
- inhibidores de la molécula de adhesión incluyendo antagonistas VLA-4,
- - (n)
- antagonistas del receptor de quinina-B_{1} y B_{2},
- - (o)
- agentes inmunosupresores,
- - (p)
- inhibidores de las metaloproteasas de la matriz (MMPs),
- - (q)
- antagonistas del receptor NK_{1}, NK_{2} y NK_{3} de taquiquinina,
- - (r)
- inhibidores elastasa,
- - (s)
- agonistas del receptor A2a de adenosina,
- - (t)
- inhibidores de uroquinasa,
- - (u)
- compuestos que actúan sobre los receptores de dopamina, por ejemplo, agonistas D2,
- - (v)
- moduladores de la vía del NFkB, por ejemplo, inhibidores IKK,
- - (w)
- moduladores de las vías de señalización de citoquinas tales como inhibidores p38 MAP quinasa, syk quinasa, o JAK quinasa,
- - (x)
- agentes que se pueden clasificar como mucolíticos o antitusivos,
- - (y)
- antibióticos,
- - (z)
- antagonistas de prostaglandina tales como antagonistas DP1, DP2 o CRTH2,
- - (aa)
- inhibidores HDAC,
- - (bb)
- inhibidores PI3 quinasa, y,
- - (cc)
- antagonistas CXCR2.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Un compuesto intermedio de fórmula
en las que R^{2} y R^{3} son
como se ha definido para los compuestos de fórmula (I) y PG' es un
grupo aminoprotector
adecuado.
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