BR112020015169A2 - compostos - Google Patents

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BR112020015169A2
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BR
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compound
amino
carboxamide
acetyl
pyridine
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BR112020015169-6A
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English (en)
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Stephen Collingwood
Chun Yan Ma
Spencer NAPIER
Abdul Shaikh
Matthew Smith
Christopher Stimson
Edward Walker
Clive McCarthy
Jonathan David HARGRAVE
Duncan Alexander HAY
Thomas Beauregard SCHOFIELD
Sarah Ellam
Craig Buxton
Matthew Habgood
Peter Ingram
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Enterprise Therapeutics Limited
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Abstract

a presente invenção refere-se a compostos de fórmula geral (i): (i) em que r1, r2, r3, r4, r5a, r5b x1, x2, z e y são como definidos neste documento e são moduladores positivos do canal de cloreto ativado por cálcio (cacc), tmem16a. os compostos são úteis no tratamento de doenças e condições afetadas pela modulação de tmem16a, particularmente doenças e condições respiratórias.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOS".
[001] A presente invenção refere-se a novos compostos que têm atividade como moduladores positivos do canal de cloreto ativado por cálcio (CaCC), TMEM16A. A invenção também se refere a métodos de preparação dos compostos e composições farmacêuticas que os contêm, bem como ao uso desses compostos no tratamento de doenças e condições moduladas por TMEM16A, particularmente doenças e condições respiratórias.
[002] Os seres humanos podem inalar até 12.000 L de ar por dia e, com isso, surge o potencial para patógenos no ar (como bactérias, vírus e esporos de fungos) entrarem nas vias aéreas. Para proteger contra esses patógenos no ar, o pulmão desenvolveu mecanismos de defesa inatos para minimizar o potencial de infecção e colonização das vias aéreas. Um desses mecanismos é o sistema de remoção de muco, pelo qual o muco secretado é impulsionado para cima e para fora das vias aéreas pela batida coordenada dos cílios juntamente com a remoção da tosse. Essa 'limpeza' contínua do pulmão remove constantemente partículas e micróbios inalados, reduzindo assim o risco de infecção.
[003] Nos últimos anos, ficou claro que a hidratação do gel de muco é fundamental para permitir a remoção do muco (Boucher 2007; Matsui et al, 1998). Em uma via aérea normal e saudável, o gel de muco é tipicamente 97% de água e 3% p/v de sólidos sob as quais as condições o muco é eliminado por ação mucociliar. A hidratação da mucosa das vias aéreas é regulada pela atividade coordenada de vários canais iônicos e transportadores. O equilíbrio da secreção de ânion (Cl- /HCO3-) mediada pelo Regulador de Condutância Transmembranar da Fibrose Cística (CFTR) e a Condutância de Cloreto Ativado por Cálcio (CaCC; TMEM16A) e a absorção de Na+ pelo canal epitelial Na+ (ENaC)
determinam o estado de hidratação de mucosa das vias aéreas. Como os íons são transportados através do epitélio, a água é obrigada osmoticamente a seguir e, assim, o fluido é secretado ou absorvido.
[004] Em doenças respiratórias, como bronquite crônica e fibrose cística, a % de sólidos do gel de muco aumenta à medida que a hidratação é reduzida e a remoção do muco é reduzida (Boucher, 2007). Na fibrose cística, onde a perda de mutações da função na CFTR atenua a capacidade das vias aéreas de secretar fluidos, a % de sólidos pode ser aumentada para 15%, o que se acredita que contribua para o entupimento de pequenas vias aéreas e falha na remoção do muco. Estratégias para aumentar a hidratação do muco das vias aéreas incluem a estimulação do ânion e, portanto, a secreção de fluidos ou a inibição da absorção de Na+. Para esse fim, estimular a atividade dos canais TMEM16A aumentará a secreção de ânions e, portanto, aumentará o acúmulo de líquidos na mucosa das vias aéreas, hidratará o muco e aumentará os mecanismos de remoção de muco.
[005] O TMEM16A, também conhecido como Anoctamin-1 (Ano1), é a identidade molecular dos canais de cloreto ativados por cálcio (Caputo et al, 2008; Yang et al, 2008). Os canais TMEM16A se abrem em resposta à elevação dos níveis intracelulares de cálcio e permitem o fluxo bidirecional de cloreto, bicarbonato e outros ânions através da membrana celular. Funcionalmente, os canais TMEM16A foram propostos para modular o transporte de íons transepiteliais, o peristaltismo gastrointestinal, a nocicepção e a migração/proliferação celular (Pedemonte & Galietta, 2014).
[006] Os canais TMEM16A são expressos pelas células epiteliais de diferentes órgãos, incluindo pulmões, fígado, rim, pâncreas e glândulas salivares. No epitélio das vias aéreas, o TMEM16A é expresso em altos níveis em células caliciformes produtoras de muco, células ciliadas e glândulas submucosas. Fisiologicamente, o
TMEM16A é ativado por estímulos que mobilizam cálcio intracelular, particularmente agonistas purinérgicos (ATP, UTP), que são liberados pelo epitélio respiratório em resposta ao estresse de cisalhamento cíclico causado pela respiração e outros estímulos mecânicos, como a tosse. Além de aumentar a secreção de ânions, levando à hidratação aprimorada das vias aéreas, a ativação do TMEM16A desempenha um papel importante na secreção de bicarbonato. A secreção de bicarbonato é relatada como um importante regulador das propriedades do muco e no controle do pH do lúmen das vias aéreas e, portanto, a atividade de antimicrobianos nativos, como as defensinas (Pezzulo et al, 2012).
[007] A modulação indireta do TMEM16A, através da elevação do cálcio intracelular, foi clinicamente explorada, por exemplo, denufosol (Kunzelmann e Mall, 2003). Embora tenham sido observados resultados iniciais encorajadores em pequenas coortes de pacientes, essa abordagem não forneceu benefício clínico em coortes de pacientes maiores (Accurso et al 2011; Kellerman et al 2008). Essa falta de efeito clínico foi atribuída a apenas uma elevação transitória na secreção de ânions, resultado de uma meia-vida curta de denufosol na superfície do epitélio e dessensibilização do receptor/via e efeitos indesejados da elevação do cálcio intracelular, como aumento da liberação de muco das células caliciformes (Moss, 2013). Espera-se que os compostos que atuam diretamente sobre o TMEM16A para aumentar a abertura do canal em baixos níveis de elevação de cálcio aumentem de maneira duradoura a secreção de ânions e a remoção mucociliar em pacientes e melhorem a defesa inata. Como a atividade do TMEM16A é independente da função da CFTR, os moduladores positivos do TMEM16A têm o potencial de oferecer benefício clínico a todos os pacientes com CF e doenças respiratórias não-CF caracterizadas por congestão de muco, incluindo bronquite crônica e asma grave.
[008] A modulação TMEM16A tem sido implicada como uma terapia para a boca seca (xerostomia), resultante da disfunção das glândulas salivares na síndrome de Sjorgen e na radioterapia, olho seco, colestase e distúrbios da motilidade gastrointestinal.
[009] Os presentes inventores desenvolveram novos compostos que são moduladores positivos de TMEM16A e que são, portanto, úteis no tratamento de doenças e condições nas quais a modulação de TMEM16A desempenha um papel, particularmente doenças e condições respiratórias.
[0010] Em um primeiro aspecto da presente invenção, é fornecido um composto de fórmula geral (I) incluindo todas as formas tautoméricas, todos os enantiômeros e variantes isotópicas e seus sais e solvatos: (I) em que: R1 é H, CN, C(O)OR12, C1-3 alquila, C2-3 alquenila ou C2-3 alquinila, qualquer um dos quais grupos alquila, alquenila ou alquinila são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes, adequadamente um substituinte selecionado de flúor, OR12, N(R12)2, C(O)OR12, C(O)N(R12)2, C(O)R12 e N(R13)C(O)R12; em que cada R12 e R13 é selecionado independentemente dentre H, C1- 6 alquila e C1-6 fluoroalquila R2 é H ou C1-6 alquila opcionalmente substituída por OR12; R3 é: C1-10 alquila, C2-10 alquenila ou C2-10 alquinila, qualquer um dos quais opcionalmente é substituído por um ou mais substituintes,
adequadamente um substituinte, selecionado dentre flúor, CN, R14 OR14, OR15, N(R15)2, C(O)OR15, C(O)N(R15)2, N(R16)C(O)R15, N(R15)S(O)2R14, N(R15)S(O)2R16 e N(R15)C(O)OR16 ; ou um sistema de anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 7 membros ou um sistema de anel de arila de 6 a 10 membros ou de anel de heteroarila de 5 a 10 membros, sendo qualquer um deles opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de halo, CN, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, OR17 e N(R17)2; em que R14 é um sistema de anel arila de 6 a 10 membros ou heteroarila de 5 a 10 membros ou um sistema de anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 7 membros, qualquer um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, OR17 e N(R17)2; em que cada R17 é independentemente H, C1-4 alquila ou C1-4 haloalquila; cada R15 e R16 é independentemente H, C1-6 alquila ou C1-6 haloalquila; ou R2 e R3 juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados se combinam para formar um sistema de anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 10 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de halo, CN, OR9, N(R9)2, C(O)OR9, C(O)N(R9)2, C(O)R9, N(R9)C(O)R9 e C1-4 alquila opcionalmente substituída por halo, OR9 ou N(R9)2; ou R1, R2 e R3 juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados se combinam para formar um sistema de anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 10 membros em ponte ou fenila, qualquer um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de halo, CN, OR9, N(R9)2, C(O)OR9, C(O)N(R9)2, C(O)R9, N(R9)C(O)R9 e C1-4 alquila opcionalmente substituída por halo, OR9 ou N(R9)2; cada R9 é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila ou C1-
6 haloalquila; cada um de X1 e X2 é independentemente N ou CR8; R8 é H, halo, OH, O(C1-4 alquila), CN ou NH2; Y é uma ligação ou uma cadeia C1-6 alquileno linear que é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes R18, em que dois substituintes R18 podem ser ligados ao mesmo ou a diferentes átomos de carbono; em que cada R18 é independentemente C1-3 alquila ou C1-3 haloalquila no qual um -CH2- é opcionalmente substituído por -NH- ou -O- e em que dois grupos R18podem combinar-se com o átomo ou átomos aos quais estão ligados para formar um sistema de anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 6 membros; Z é -C (O)- ou -C (O) NH-; R4 é um arila de 6 a 14 membros, heteroarila de 5 a 14 membros ou um sistema de anel carbocíclico de 5 a 10 membros, qualquer um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre: halo, CN, nitro, R19, OR19, OR6, SR6, NR6R7, C(O)R6, C(O)R19, C(O)OR6, C(O)N(R6)(R7), N(R7)C(O)R6; C1-6 alquila ou O(C1-6 alquila) opcionalmente, substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de halo, CN, nitro, R19, OR6, SR6, NR6R7, C(O)R6 C(O)OR6, C(O)N(R6)(R7) e N(R7)C(O)R6; e quando R4 não tem caráter totalmente aromático, oxo; em que R19 é um sistema de anel arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros ou um sistema de anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 7 membros, qualquer um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, OH, O(C1-4 alquila), O(C1-4 haloalquila); R6 é H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, benzila, carbociclila de 3 a 7 membros ou heterociclila de 3 a 7 membros;
R7 é H, C1-6 alquila ou C1-6 haloalquila; ou R6 e R7 junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados podem formar um anel heterocíclico de 4 a 7 membros contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos adicionais e opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre oxo e halo; e cada um de R5a e R5b é independentemente H, C1-4 alquila ou halo; para uso em medicina.
[0011] No presente relatório descritivo, exceto quando o contexto exigir de outra forma devido à linguagem expressa ou implicação necessária, a palavra "compreende" ou variações como "compreende" ou "compreendendo" é usada em um sentido inclusivo, ou seja, para especificar a presença das características declaradas, mas não para impedir a presença ou adição de várias características em várias modalidades da invenção.
[0012] No presente relatório descritivo, as referências a "uso farmacêutico" se referem ao uso para administração a um ser humano ou um animal, em particular um ser humano ou um mamífero, por exemplo, um mamífero domesticado ou de pecuária, para o tratamento ou profilaxia de uma doença ou condição médica. O termo "composição farmacêutica" se refere a uma composição que é adequada para uso farmacêutico e "farmaceuticamente aceitável" se refere a um agente que é adequado para uso em uma composição farmacêutica. Outros termos semelhantes devem ser interpretados de acordo.
[0013] No presente relatório descritivo, o termo "C1-6" alquila se refere a um grupo hidrocarboneto totalmente saturado, linear ou ramificado, com 1 a 6 átomos de carbono. O termo abrange metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila e t-butila. Outros grupos alquila, por exemplo C1-10 alquila são como definidos anteriormente, mas contêm números diferentes de átomos de carbono.
[0014] O termo "C2-6" alquenila se refere a um grupo hidrocarboneto linear ou ramificado com 1 a 6 átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. O termo abrange etenila, propen-1-ila, propen-2-ila, buten-1-ila e buten-2-ila. Outros grupos alquenila, por exemplo, C2-10 alquenila são como definidos anteriormente, mas contêm números diferentes de átomos de carbono.
[0015] O termo "C2-6" alquenila se refere a um grupo hidrocarboneto linear ou ramificado com 1 a 6 átomos de carbono e pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. O termo abrange etinila, propin-1-ila, propin-2-ila, butin-1-ila e butin-2-ila. Outros grupos alquinila, por exemplo, C2-10 alquinila são como definidos anteriormente, mas contêm números diferentes de átomos de carbono.
[0016] O termo "C1-6 alquileno" se refere a uma cadeia de hidrocarboneto totalmente saturada, linear ou ramificada, com 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquileno incluem -CH2-, - CH2CH2-, CH(CH3)-CH2-, CH2CH(CH3)-, -CH2CH2CH2-, - CH2CH(CH2CH3)- e -CH2CH(CH2CH3)CH2-. Outros grupos alquileno, por exemplo C1-3 alquileno são como definidos anteriormente, exceto que eles contêm o número especificado (por exemplo, 1 a 3) átomos de carbono.
[0017] Os termos "carbocíclico" e "carbociclila" se referem a um sistema de anel de hidrocarboneto não aromático que contém de 3 a 10 átomos de carbono no anel, a menos que indicado de outra forma e, opcionalmente, uma ou mais ligações duplas. O grupo carbocíclico pode ser um anel único ou pode conter dois ou três anéis que podem ser fundidos ou em ponte, em que átomos de carbono em uma ponte estão incluídos no número de átomos de carbono do anel. Os exemplos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclopentenila e ciclo-hexenila, bem como sistemas em ponte, tais como biciclo [1.1.1]pentil, biciclo-[2.2.1]heptil, biciclo-[2.2.2]octil e adamantila.
[0018] No contexto do presente relatório descritivo, os termos "heterocíclico" e "heterociclila" se referem a um sistema de anéis não aromáticos contendo 3 a 10 átomos no anel, incluindo pelo menos um heteroátomo selecionado entre N, O e S. O grupo heterocíclico pode ser um anel único ou pode conter dois ou três anéis que podem ser fundidos ou em ponte, em que os átomos da ponte estão incluídos no número de átomos do anel. Exemplos incluem tetra-hidrofuranila, tetra- hidropiranila, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, piperazinila e tiomorfolila, bem como sistemas fundidos, como pirrolidina fundida com ciclopropila.
[0019] Os termos "arila" e "aromático" no contexto do presente relatório descritivo se referem a um sistema de anéis com caráter aromático com 5 a 14 átomos de carbono no anel e contendo até três anéis. Quando um grupo arila contém mais de um anel, nem todos os anéis devem ter um caráter totalmente aromático. Exemplos de porções aromáticas são benzeno, naftaleno, fluoreno, tetra-hidronaftaleno, indano e indeno.
[0020] Os termos "heteroarila" e "heteroaromático" no contexto do relatório descritivo se referem a um sistema de anéis com caráter aromático com 5 a 14 átomos no anel, pelo menos um dos quais é um heteroátomo selecionado entre N, O e S, e contendo até três anéis. Onde um grupo heteroarila contém mais de um anel, nem todos os anéis devem ter um caráter aromático. Exemplos de grupos heteroarila incluem piridina, pirimidina, indol, indazol, tiofeno, benzotiofeno, benzoxazol, benzofurano, di-hidrobenzofurano, tetra-hidrobenzofurano, benzimidazol, benzimidazolina, quinolina e indoleno.
[0021] O termo "oxo" se refere a um substituinte C=O, em que o átomo de carbono é um átomo do anel de um grupo carbociclila, heterociclila ou um anel de um grupo arila ou heteroarila que não possui caráter aromático.
[0022] O termo "halogênio" se refere ao flúor, cloro, bromo ou iodo e o termo "halo" aos grupos flúor, cloro, bromo ou iodo. Da mesma forma, "haleto" se refere a fluoreto, cloreto, brometo ou iodeto.
[0023] O termo "C1-6 haloalquila"; como aqui utilizado se refere a um grupo C1-6 alquila como definido anteriormente, no qual um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por um grupo halo. Qualquer número de átomos de hidrogênio pode ser substituído, até a substituição do per-halo. Exemplos incluem trifluorometila, cloroetila e 1,1- difluoroetila. Um grupo fluoroalquila é um grupo haloalquila no qual halo é flúor.
[0024] O termo "variante isotópica" se refere a compostos marcados isotopicamente que são idênticos aos citados na fórmula (I), mas pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo com uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa mais comumente encontrado na natureza ou em que a proporção de um átomo com uma massa atômica ou número de massa encontrado com menos frequência na natureza foi aumentada (o último conceito sendo referido como "enriquecimento isotópico"). Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, flúor, iodo e cloro, como 2H (deutério), 3H, 11C, 13C, 14C, 18F, 123I ou 125I (por exemplo, 3H, 11C, 14C, 18F, 123I ou 125I), que podem ser isótopos de ocorrência natural ou não natural.
[0025] Os compostos de fórmula geral (I) são moduladores de TMEM16A e, portanto, em um aspecto adicional da invenção, é fornecido um composto de fórmula geral (I) como definido anteriormente para uso no tratamento ou profilaxia de doenças e condições afetadas por modulação de TMEM16A.
[0026] Também é fornecido o uso de um composto de fórmula geral (I) na fabricação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de doenças e condições afetadas pela modulação de TMEM16A.
[0027] Também é fornecido um método para o tratamento ou profilaxia de doenças e condições afetadas pela modulação de TMEM16A, o método compreendendo a administração a um paciente necessitado de tal tratamento de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral (I).
[0028] As doenças e condições afetadas pela modulação do TMEM16A incluem doenças e condições respiratórias, boca seca (xerostomia), hipermobilidade intestinal, colestase e condições oculares.
[0029] Também é fornecido:  Um composto de fórmula geral (I) para uso no tratamento ou profilaxia de doenças e condições respiratórias.  Um composto de fórmula geral (I) para uso no tratamento ou profilaxia da boca seca (xerostomia).  Um composto de fórmula geral (I) para uso no tratamento ou profilaxia da hipermobilidade intestinal.  Um composto de fórmula geral (I) para uso no tratamento ou profilaxia da colestase.  Um composto de fórmula geral (I) para uso no tratamento ou profilaxia de condições oculares.
[0030] A invenção também fornece:  A utilização de um composto de fórmula geral (I) na fabricação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de doenças e condições respiratórias.  A utilização de um composto de fórmula geral (I) na fabricação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia da boca seca (xerostomia).  A utilização de um composto de fórmula geral (I) na fabricação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia da hipermobilidade intestinal.  A utilização de um composto de fórmula geral (I) na fabricação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de coelstase.  A utilização de um composto de fórmula geral (I) na fabricação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de condições oculares.
[0031] É fornecido ainda:  Um método para o tratamento ou profilaxia de doenças e condições respiratórias, o método compreendendo a administração a um paciente necessitado de tal tratamento de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral (I).  Um método para o tratamento ou profilaxia da boca seca (xerostomia), o método compreendendo a administração a um paciente necessitado de tal tratamento de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral (I).  Um método para o tratamento ou profilaxia de hipermobilidade intestinal, o método compreendendo a administração a um paciente necessitado de tal tratamento de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral (I).  Um método para o tratamento ou profilaxia de colestase, o método compreendendo a administração a um paciente necessitado de tal tratamento de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral (I).  Um método para o tratamento ou profilaxia de condições oculares, o método compreendendo a administração a um paciente necessitado de tal tratamento de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral (I).
[0032] As doenças e condições respiratórias que podem ser tratadas ou prevenidas pelos compostos da fórmula geral (I) incluem fibrose cística, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), bronquite crônica, enfisema, bronquiectasia, incluindo bronquiectasia por fibrose não cística, asma e discinesia ciliar primária.
[0033] Boca seca (xerostomia), que pode ser tratada ou evitada pelos compostos da fórmula geral (I), pode resultar da síndrome de Sjorgens, tratamento com radioterapia e medicamentos xerogênicos.
[0034] A hipermobilidade intestinal que pode ser tratada ou evitada pelos compostos da fórmula geral (I) pode estar associada à dispepsia gástrica, gastroparesia, constipação crônica e síndrome do intestino irritável.
[0035] As condições oculares que podem ser tratadas ou evitadas pelos compostos dos compostos de fórmula geral (I) incluem doença do olho seco.
[0036] Em alguns casos, no composto da fórmula geral (I), Z é -C (O)- e R5b é H, de modo que o composto é da fórmula (Iz): (Iz) em que R1, R2, R3, R4, R5a e Y são como definidos para a fórmula geral (I).
[0037] Em alguns casos, no composto da fórmula geral (I), Z é - C(O)NH-, e R5b é H, de modo que o composto é da fórmula geral (Iy): (Iy)
em que R1, R2, R3, R4, R5a e Y são como definidos para a fórmula geral (I).
[0038] Em alguns compostos de fórmula geral (Iz), Y não é uma ligação.
[0039] Em alguns casos, o composto de fórmula geral (I) é um composto de fórmula geral (Ix) incluindo todas as formas tautoméricas, todos os enantiômeros e variantes isotópicas e seus sais e solvatos: (Ix) em que: R1 é H, CN ou C1-3 alquila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados a partir de halo, OR12, N(R12)2, C(O)OR12, C(O)N(R12)2, C(O)R12 e N(R13)C(O)R12; em que cada R12 e R13 é selecionado independentemente dentre H, C1- 6 alquila ou C1-6 haloalquila; R2 é C1-6 alquila; R3 é C1-6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre halo, OH, O(C1-6 alquila), C(O)O-(C1-6 alquila) e N(H)C(O)O-(C1-6 alquila); ou R2 e R3 juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, combinam-se para formar um sistema de anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 10 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de halo, OR9, N(R9)2, C(O)OR9, C(O)N(R9)2, C(O)R9 e N(R9)C(O)R9; ou R1, R2 e R3, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, combinam-se para formar um sistema de anel carbocíclico ou heterocíclico em ponte de 5 a 10 membros em ponte opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de halo, OR9, N(R9)2, C(O)OR9, C(O)N(R9)2, C(O)R9, N(R9)C(O)R9; cada R9 é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila ou C1- 6 haloalquila; cada um de X1 e X2 é independentemente N ou CR8 R8 é H, halo, OH, CN ou NH2; Y é uma ligação ou C1-6 alquileno; R4 é um arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 10 membros ou um sistema de anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 10 membros, qualquer um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre: halo, CN, nitro; OR6, SR6, NR6R7, C(O)R6 C(O)OR6, C(O)N(R6)(R7), N(R7)C(O)R6; C1-6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre halo, CN, nitro, OR6, SR6, NR6R7, C(O)R6 C(O)OR6, C(O)N(R6)(R7) and N(R7)C(O)R6; e quando R4 não tem caráter totalmente aromático, oxo; em que R6 é H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, benzila, carbociclila de 3 a 7 membros ou heterociclila de 3 a 7 membros; R7 é H, C1-6 alquila ou C1-6 haloalquila; ou R6 e R7 junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados podem formar um anel heterocíclico de 4 a 7 membros contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos adicionais e opcionalmente substituído por um ou mais substituintes oxo; R5 é H, C1-4 alquila ou halo.
[0040] Em alguns compostos adequados da presente invenção, R1 é H, CN, C(O)OR12 ou metila, etila ou etinila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre flúor, OR12, N(R12)2, C(O)OR12, C(O)N(R12)2, C(O)R12 e N(R13)C(O)R12; em que cada R12 e R13 é independentemente como definido anteriormente, mas é mais adequadamente H ou C1-4 alquila.
[0041] Mais adequadamente, R1 é H, CN, C (O) OH, C (O) OMe ou metila, etila ou etinila, qualquer um dos quais pode ser não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre flúor, OH, metóxi, C(O)OC1-4 alquila, NHC(O)C1-4 alquila, C(O)NHC1-4 alquila, NHC1-4 alquila e NHC1-4 fluoroalquila.
[0042] Em alguns compostos mais adequados, R1 é H, CN, etinila ou metila, qualquer um dos quais pode ser não substituído ou substituído por OH; especialmente H, CN ou metila.
[0043] Em alguns compostos adequados da presente invenção: R2 é metila ou etila, particularmente metila; e R3 é C1-4 alquila, ou mais adequadamente C1-3 alquila, por exemplo metila, etila ou isopropila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre hidroxila, metóxi, etóxi, -C(O)O-(C1-4 alquila) e -N(H)C(O)O-(C1-4 alquila).
[0044] Mais adequadamente, neste caso, R3 é não substituído ou substituído por um único substituinte selecionado dentre metóxi, etóxi e -N(H)C(O)O-(C1-4 alquila), particularmente metóxi ou e -N(H)C(O)O-(C1- 4 alquila).
[0045] Nestes compostos, R1 é adequadamente metila.
[0046] Em outros compostos adequados da presente invenção, R 2 é H ou C1-4 alquila, mais adequadamente H, metila ou etila, especialmente H ou metila.
[0047] Em alguns compostos adequados da presente invenção, R3 é C1-10 alquila, mais adequadamente C1-6 alquila, C2-6 alquenila ou C2-6 alquinila, qualquer um dos quais é opcionalmente substituído como descrito anteriormente.
[0048] Mais adequadamente, R3 é C1-10 alquila, mais adequadamente C1-6 alquila, ou C2-3 alquinila.
[0049] Mais adequadamente, quando R3 é um grupo alquila,
alquenila ou alquinila, ele é não substituído ou substituído por um único substituinte selecionado dentre flúor, R14 OR14, OR15, C(O)OR15, N(R16)S(O)2R15 e N(R16)C(O)OR15; em que R14, R15 e R16 são como descritos anteriormente.
[0050] Nesses compostos, ainda é mais adequado que R14 seja selecionado dentre fenila, piridila e um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros, especialmente um anel contendo nitrogênio e mais especialmente um anel contendo nitrogênio de 6 membros, como morfolina, piperidina ou piperazina. Mais adequadamente, R 15 é selecionado dentre H, ou C1-4 alquila. R16 é adequadamente H.
[0051] Exemplos desses grupos R3 incluem: metila ou etila opcionalmente substituída por OH, F, fenila, O-fenila, morfolina, NHS(O)2C1-4 alquila ou NHC(O)C1-4 alquila; propinila, por exemplo prop-1-inila e etinila.
[0052] Em outros compostos adequados, R3 é um sistema de anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 7 membros, em particular um grupo C3-7 cicloalquila, por exemplo ciclopropila, que pode ser substituída como definido anteriormente, mas é mais adequadamente não substituída.
[0053] Em ainda outros compostos adequados da fórmula geral (I), R3 é um sistema de anel arila de 6 a 10 membros ou heteroarila de 5 a 10 membros, sendo qualquer um deles opcionalmente substituído como definido anteriormente.
[0054] Mais adequadamente neste caso, R3 é fenila ou um grupo heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído como definido anteriormente, em particular fenila ou piridila.
[0055] Tais grupos R3 podem ser não substituídos ou substituídos como definido anteriormente, com substituintes particularmente adequados sendo selecionados a partir de OR17 e N(R17)2, em que cada R17 é independentemente como definido anteriormente, mas é mais adequadamente H ou metila.
[0056] Em alguns compostos particularmente adequados da presente invenção, R1 é metila ou CN e R2 e R3 são ambos metila.
[0057] Em alguns compostos adequados da presente invenção, R2 e R3 combinam-se com o átomo de carbono ao qual estão ligados para formar um sistema de anel carbocíclico ou heterocíclico.
[0058] Anéis carbocíclicos adequados formados por R2 e R3 incluem: ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila; e sistemas em ponte, como biciclo [1.1.1] pentil, biciclo-[2.2.1] heptil, biciclo-[2.2.2] octil e adamantila (desde que o átomo ao qual R2 e R3 estejam ligados não seja um átomo de ponte).
[0059] Anéis carbocíclicos mais adequados formados por R2 e R3 incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila.
[0060] Anéis heterocíclicos adequados formados por R2 r R3 incluem; tetra-hidropiran-ila, por exemplo, tetra-hidropiran-4-ila; tetra- hidrofuranila, por exemplo, tetra-hidrofuran-3-ila; oxetanila, por exemplo, oxetan-3-ila; piperidinila, por exemplo, piperidin-2-ila e piperidin-4-ila; morfolinila, piperazinila e pirrolidina fundida com ciclopropila.
[0061] Anéis heterocíclicos mais adequados formados por R2 e R3 incluem; tetra-hidropiran-ila, por exemplo, tetra-hidropiran-4-ila; tetra- hidrofuranila, por exemplo, tetra-hidrofuran-3-ila; oxetanila, por exemplo, oxetan-3-ila; piperidinila, por exemplo, piperidin-2-ila e piperidin-4-ila; e pirrolidina fundida com ciclopropila.
[0062] Qualquer um dos sistemas de anéis formados porR2 e R3 pode ser substituído como descrito anteriormente. Em alguns casos, o sistema em anel não é substituído ou é substituído por um único substituinte selecionado dentre OR9 e C(O)OR9, em que R9 é como definido anteriormente, mas é adequadamente C1-4 alquila, por exemplo, terc-butila.
[0063] Em compostos adequados alternativos, o sistema de anel carbocíclico ou heterocíclico formado por R2 e R3 pode ser não substituído ou substituído por um ou mais substituintes, por exemplo, 1 ou 2 substituintes, selecionados a partir de halo, OR9, C(O)OR9, C1-4 alquila não substituída e C1-4 alquila substituída por halo ou OR9, mais adequadamente por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir de flúor, OR9, C(O)OR9, C1-4 alquila não substituída e C1-4 alquila substituída por flúor ou OR9.
[0064] Em particular, o sistema de anel carbocíclico ou heterocíclico formado por R2 e R3 pode ser não substituído ou substituído por um ou mais substituintes, por exemplo, 1 ou 2 substituintes, selecionados dentre flúor, OH, C(O)O(C1-4 alquila), C1-4 alquila não substituída ou C1- 4 alquila substituída por OH.
[0065] Em alguns compostos em que R2 e R3 formam um sistema de anel carbocíclico ou heterocíclico, R1 é H;
[0066] Em outros compostos, R1 é metila.
[0067] Em outros compostos, R1 é metila substituída por OH.
[0068] Ainda em outros compostos, R1 é CN.
[0069] Ainda em outros compostos, R1 é etinila.
[0070] Ainda em outros compostos, R1 é C(O)OR12, por exemplo, C(O)OCH3.
[0071] Em compostos particularmente adequados em que R2 e R3 formam um sistema de anel carbocíclico ou heterocíclico: R1 é H ou ciano e R2 e R3 formam um sistema de anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 ou 6 membros, particularmente um sistema de anel de 6 membros, por exemplo, ciclo-hexila ou tetra-hidropiranila, como tetra-hidropiran-4ila.
[0072] Em ainda outros compostos adequados da presente invenção, R1, R2 e R3 combinam-se com o átomo de carbono ao qual estão ligados para formar um sistema de anel carbocíclico ou heterocíclico em ponte, especialmente um sistema carbocíclico como o biciclo[1.1.1] pentanila, biciclo[2.1.1]hexanil, biciclo-[2.2.1]heptanil, biciclo-[2.2.2]octanila ou adamantila.
[0073] Em alguns casos, o sistema carbocíclico pode ser selecionado de 3-biciclo[1.1.1]pentanil, biciclo-[2.2.1]heptanil, biciclo- [2.2.2]octanil e 1-adamantil.
[0074] Em outros casos, o sistema de anel carbocíclico pode ser selecionado dentre biciclo[1.1.1]pentanila, biciclo[2.1.1]hexanila e adamantila, especialmente, 3-biciclo[1.1.1]pentanil, 1- biciclo[2.1.1]hexanil e 1-adamantil.
[0075] Adequadamente, o sistema de anel é não substituído ou substituído por um único substituinte selecionado dentre OR9 e C(O)OR9, em que R9 é como definido anteriormente, mas é adequadamente H, metila ou etila, especialmente H ou metila e mais particularmente metila. Mais adequadamente, o sistema de anéis é não substituído.
[0076] Alternativamente, o sistema de anel pode ser não substituído ou substituído por um ou mais substituintes, adequadamente um ou dois substituintes e mais adequadamente com um único substituinte selecionado dentre flúor, ciano, C1-4 alquila, OR9 e C(O)OR9, em que R9 é como definido anteriormente, mas é adequadamente H, metila ou etila, especialmente H ou metila e mais particularmente metila.
[0077] Ainda em outros compostos adequados da presente invenção, R1, R2 e R3 combinam-se com o átomo de carbono ao qual estão ligados para formar um grupo fenila que pode ser substituído como definido anteriormente, mas é mais adequadamente não substituído.
[0078] Em alguns compostos adequados da fórmula geral (I), X1 é N e X2 é CR8, em que R8 é como definido anteriormente. Em particular, X1 é N e X2 é CH.
[0079] Adequadamente em tais compostos, quando -Z é C (O)- e Y é uma ligação, R4 não é um sistema de anel heteroarila de 5 a 10 membros que está ligado ao ligante Y através de um átomo de nitrogênio no anel.
[0080] Em outros compostos adequados de fórmula geral (I), X1 e X2 são CR8, em que cada R8 é independentemente como definido anteriormente.
[0081] Em tais compostos, R4 é adequadamente fenila com um substituinte OH na posição 2- ou 3 e, opcionalmente, um ou mais substituintes adicionais, como definido anteriormente.
[0082] Mais adequadamente, R4 é fenila com um substituinte OH na posição 2 e, opcionalmente, um ou mais substituintes adicionais, como definido anteriormente.
[0083] Em outros compostos adequados da fórmula geral (I), X1 é CR8, em que R8 é como definido anteriormente, e X2 é N.
[0084] Em alguns compostos adequados deste tipo, Z é -C (O)- e Y não é uma ligação. Assim, Y pode ser uma cadeia de C 1-6 alquileno linear opcionalmente substituída com um ou mais substituintes R18 como definido anteriormente.
[0085] Em outros compostos em que X1 é CR8, X2 é N, Z é -C(O)NH- e Y é uma ligação, R4 não é adequadamente um sistema de anel heteroarila de 12 membros.
[0086] Em outros compostos adequados da fórmula geral (I), em que X1 é CR8, em que R8 é como definido anteriormente, e X2 é N:
[0087] quando R1 r R2 são ambos H, R3 não é um sistema de anel arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído como descrito anteriormente; e quando R1 é H, R2 e R3não se combinam para formar um anel ciclo-hexila.
[0088] Ainda em outros compostos adequados da fórmula geral (I), X1 e X2 são N.
[0089] Nestes compostos, adequadamente quando um de R1 e R2 é H e o outro de R1 e R2 é H ou metila, R3 não é fenila substituída ou não substituída.
[0090] Nos compostos da presente invenção, quando X1 e/ou X2 é CR8, R8 é adequadamente H ou halo, por exemplo, H ou flúor. Em compostos adequados alternativos, R8 é H, halo, OH, metóxi ou etóxi, especialmente H, flúor, cloro, OH ou metóxi.
[0091] Como descrito anteriormente, em compostos mais adequados da presente invenção, Z é -C (O)- ou C (O) NH e que o composto é de fórmula geral (Iz), (Iy) ou (Ix).
[0092] Em alguns compostos mais adequados da presente invenção, Y é C1-3 alquileno, ainda mais adequadamente -CH2-, - CH(CH3)CH2- ou -CH2CH2-. Mais adequadamente, Y é -CH2- ou - CH2CH2- e em compostos particularmente adequados, Y é -CH2-.
[0093] Em outros compostos adequados da invenção, Y é uma ligação.
[0094] Em outros compostos adequados da presente invenção, Y é um C1-3 alquileno linear opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R18, em que R18 é como definido anteriormente e em que dois substituintes R18 podem ser ligados ao mesmo ou a diferentes átomos de carbono.
[0095] Adequadamente nestes compostos, cada R18 é independentemente metila ou etila ou dois grupos R18 ligados ao mesmo átomo de carbono combinam-se para formar um anel ciclopropila, ciclobutila ou ciclopentila.
[0096] Ainda mais adequadamente, Y é uma ligação ou -C1-3 alquileno-.
[0097] Exemplos de ligantes Y incluem uma ligação, -CH2-, - CH(CH3)-, -CH2CH2- e .
[0098] Em outros compostos adequados da fórmula geral (I), Y é - CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)- or -CH2CH2CH2-, especialmente -CH2- ou -CH2CH2- e mais especialmente -CH2-.
[0099] Em alguns compostos adequados de fórmulas gerais (I), R5b é H ou halo, por exemplo, flúor.
[00100] Mais normalmente, R5b é H, de modo que o composto seja um composto de fórmula geral (Iz), (Iy) ou (Ix) anterior.
[00101] Em alguns compostos adequados de fórmulas gerais (I), (Iz) e (Iy), R5a é H, C1-4 alquila ou halo, por exemplo, flúor.
[00102] Em alguns compostos adequados de fórmulas gerais (I), (Iz) e (Iy), R5a é metila ou etila, especialmente metila.
[00103] Em outros compostos adequados de fórmula geral (I), (Iz) e (Iy), R5a é halo, especialmente flúor.
[00104] Mais geralmente em compostos de fórmulas gerais (I), (Iz) e (Iy), R5a é H.
[00105] Em alguns compostos adequados da fórmula geral (Ix), R5 é H.
[00106] Em outros compostos adequados de fórmula geral (Ix), R5 é C1-4 alquila, mais geralmente metila ou etila e especialmente metila.
[00107] Ainda em outros compostos adequados da invenção, R5 é halo, especialmente flúor.
[00108] Em compostos típicos de fórmula geral (I), tanto R5a quanto R5b são H.
[00109] Nos compostos da presente invenção, R4 é um sistema arila de 6 a 14 membros, heteroarila de 5 a 14 membros ou um anel carbocíclico de 5 a 10 membros, qualquer um dos quais é opcionalmente substituído como definido anteriormente. Mais adequadamente, R4 é arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 10 membros ou um sistema de anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 10 membros, qualquer um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, como descrito anteriormente.
[00110] Em alguns compostos mais adequados da fórmula geral (I), R4 é um grupo arila de 6 a 11 membros, por exemplo, um grupo selecionado dentre fenila, naftila, indanila, 1,2,3,4-tetra-hidronaftila e benzociclo-heptanila, qualquer um dos que é opcionalmente substituído como descrito anteriormente.
[00111] Em outros compostos mais adequados da fórmula geral (I), R4 é um grupo heteroarila de 5 a 10 membros, por exemplo, um grupo selecionado dentre piridila, quinolinila, quinoxalinila, indazolila, indolila, benzoxazolila, di-hidrobenzofuranila, furila e tienila, qualquer um dos quais é opcionalmente substituído como descrito anteriormente.
[00112] Em outros compostos mais adequados da fórmula geral (I), R4 é um grupo carbociclila, por exemplo, um grupo selecionado de ciclo- hexila e adamantila, qualquer um dos quais é não substituído ou substituído como descrito anteriormente.
[00113] Em alguns compostos adequados da presente invenção, R4 é fenila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes, como descrito anteriormente.
[00114] Alternativamente, R4 é heteroarila de 5 a 10 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, como descrito anteriormente. Mais apropriadamente neste caso, R4 é piridila, pirrolila, tienila, furila, benzoxazolila, imidazolila, indolila ou indazolila.
[00115] Em alguns compostos adequados, R4 é substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre: halo, CN; OR6, NR6R7, C(O)OR6, C(O)N(R6)(R7); C1-6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre halo, CN, OR6, NR6R7, C(O)OR6 e C(O)N(R6)(R7); em que R6 é H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, benzila, carbociclila de 3 a 7 membros ou heterociclila de 3 a 7 membros;
R7 é H, C1-6 alquila ou C1-6 haloalquila; ou R6 e R7 junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados podem formar um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos adicionais e opcionalmente substituído por um ou mais substituintes oxo.
[00116] Em outros compostos adequados, em que R4 é um grupo arila, é mais adequadamente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre: halo, CN, R19, OR19; OR6, C(O)OR6; C1-4 alquil ou O (C1-4 alquila) opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre halo,CN, R19, OR19, OR6 e NR6R7; em que R6, R7 e R19 são como definidos anteriormente.
[00117] Mais adequadamente, no entanto, R6 é H, C1-4 alquila ou C1- 4 haloalquila ou, para uma porção NR6R7, R6 e R7 combinam-se com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para formar um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros, opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos adicionais e opcionalmente substituído por um ou mais substituintes halo.
[00118] R19 é mais adequadamente um grupo carbociclila ou fenila de 3 a 6 membros, ou que é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre halo, metia e metóxi.
[00119] Em compostos particularmente adequados, R4 é fenila substituída por um grupo OH na posição 2 ou 3 e, opcionalmente, com um ou mais substituintes adicionais, conforme definido para a fórmula geral (I), mais adequadamente com um ou mais substituintes adicionais, para exemplo, um outro substituinte, selecionado dentre os definidos imediatamente anteriormente.
[00120] Quando R4 é um grupo arila bicíclico, ele é mais adequadamente não substituído ou substituído por um ou dois substituintes selecionados de OH e halo.
[00121] Quando R4 é um grupo heteroarila, ele é mais adequadamente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de OH e halo.
[00122] Quando R4 é um grupo carbocíclico, ele é mais adequadamente não substituído ou substituído por um ou um substituintes selecionados de OH e halo. Ainda mais adequadamente, ele é não substituído.
[00123] Em compostos particularmente adequados da presente invenção, Y é -CH2-, R4 é fenila e o composto é um composto de fórmula geral (Ia): (Ia) em que R1, R2, R3, R5a, X1 e X2 são como definidos para a fórmula geral (I); R10 é H, OH, halo, C1-6 alquila, -O(C1-6 alquila); cada R11 é independentemente H, halo, OH, CN, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, -O(C1-6 alquila) ou C(O)O-(C1-6 alquila); e n é 1 ou 2.
[00124] Ainda mais adequadamente, o composto é um composto da fórmula geral (Ib) ou (Ic): (Ib)
(Ic) em que R1, R2, R3, R5a, X1 e X2 são como definidos para a fórmula geral (I); R11a é H, halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila ou C(O)O(C1-4 alquila); R11b é H, halo, C1-4 alquila ou C1-4 haloalquila; e R11c é H, halo, CN, C1-4 alquila ou C1-4 haloalquila.
[00125] Em compostos particularmente adequados da fórmula geral (Ib), um ou ambos de R11a e R11b é H.
[00126] Em alguns desses compostos de fórmula geral (Ib), R11a é H, halo, C1-4 alquila ou C(O)O(C1-4 alquila) e R11b é H.
[00127] Mais adequadamente, R11a é H, cloro, C1-4 alquila ou C(O)OCH3 e R11b é H.
[00128] Em alguns compostos de fórmula geral (Ib) R11a é cloro e R11b é H.
[00129] Em outros compostos de fórmula geral (Ib), R11a é H e R11b é H, halo ou C1-6 haloalquila.
[00130] Mais adequadamente, R11a é H e R11b é H, cloro, bromo ou trifluorometila.
[00131] Alternativamente, em outros compostos particularmente adequados da fórmula geral (Ib), tanto R11a quanto R11b são halo, particularmente cloro ou bromo.
[00132] Em alguns compostos particularmente adequados da fórmula geral (Ic), R11a é H.
[00133] Mais adequadamente, em compostos de fórmula geral (Ic), R11b é C1-4 alquila ou C1-4 halo alquila, por exemplo, t-butila.
[00134] Nos compostos de fórmulas gerais (Ia) e (Ib), os grupos R1,
R2, R3, R5, X1 e X2 adequados são os descritos anteriormente para os compostos de fórmula geral (I). No entanto, ainda mais adequadamente, X1 é N, X2 é CH e R5b é H, de modo que os compostos sejam de fórmula geral (Id) ou (Ie): (Id) (Ie) em que R1, R2, R3, R11a, R11b e R11c são como definidos anteriormente para compostos de fórmulas gerais (Ib) e (Ic).
[00135] Os grupos particularmente adequados R11a e R11b para a fórmula geral (Id) são os descritos anteriormente para a fórmula geral (Ib) e os grupos particularmente adequados R11a e R11b para a fórmula geral (Ie) são os descritos anteriormente para a fórmula geral (Ic).
[00136] Os compostos adequados da fórmula geral (I) incluem:
[00137] Exemplos específicos de compostos de fórmula geral (I) incluem o seguinte: N-terc-Butil-4-[[2-(2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 1); N-(1,1-dimetilpropil)-3-[[2-(2-hidróxi-fenil)acetil]amino]benzamida (Composto 1.1); N-(1-adamantil)-3-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]benzamida (Composto 1.2);
N-(1-adamantil)-4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 1.3); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(3-metóxi-1,1-dimetil- propil)piridina-2-carboxamida (Composto 1.4); 3-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1- dimetilpropil)benzamida (Composto 1.5); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metilciclobutil)piridina-2- carboxamida (Composto 1.6); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metilciclo-hexil)piridina- 2-carboxamida (Composto 1.7); N-[3-[[4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carbonil]amino]-3-metil-butil] carbamato de terc-butila (Composto 1.8); 3-[[2-(2-Hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(2-metóxi-1,1-dimetil- etil)benzamida (Composto 1.9); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-ciclo-hexil-piridina-2- carboxamida (Composto 1.10); N-terc-Butil-3-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil)amino]benzamida (Composto 2); N-terc-Butil-3-[[2-(5-flúor-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]benzamida (Composto 2.1); N-terc-Butil-3-[[2-(3-flúor-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]benzamida (Composto 2.2); N-terc-Butil-3-[[2-(4-flúor-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]benzamida (Composto 2.3); N-terc-Butil-3-[[2-(2,6-di-hidróxi-fenil)acetil]amino]benzamida (Composto 2.4); N-terc-Butil-3‐[3‐(2-hidróxi-fenil)propanamido]benzamida (Composto
2.5); N-terc-Butil-3-[[2-(2-hidróxi-6-metóxi-fenil)acetil]amino]benzamida (Composto 2.6);
N-terc-Butil-3‐[2‐(2-hidróxi-fenil)propanamido]benzamida (Composto
2.7); N-terc-Butil-3-[[2-(2-hidróxi-3-metóxi-fenil)acetil]amino]benzamida (Composto 2.8); N-terc-Butil-3-[[2-(3,5-diflúor-2-hidróxi-fenil)acetil)amino]benzamida (Composto 2.9); 3-[[2-(5-Bromo-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-terc-butil-benzamida (Composto 2.10); N-terc-Butil-3-[[2-(2,3-diflúor-6-hidróxi-fenil)acetil]amino]benzamida (Composto 2.11); N-terc-Butil-3-[[2-(4,5-diflúor-2-hidróxi-fenil)acetil)amino]benzamida (Composto 2.12); N-(1,1-dimetilpropil)-3-[[2-(4-flúor-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]benzamida (composto 2.13); N-terc-Butil-3-[[2-(2-hidróxi-4-metóxi-fenil)acetil]amino]benzamida (Composto 2.14); N-terc-Butil-3-[[2-(2-flúor-6-hidróxi-fenil)acetil]amino]benzamida (Composto 2.15); N-terc-Butil-3-[[2-(2,3-di-hidróxi-fenil)acetil]amino]benzamida (Composto 2.16); N-terc-Butil-3-[[2-[2-hidróxi-5-(trifluorometil) fenil]acetil]amino]benzamida (Composto 2.17); 3-[2-[3-(terc-butilcarbamoil) anilino]-2-oxo-etil]-4-hidróxi-benzoato de metila (Composto 2.18); N-terc-Butil-3-[[2-[2-hidróxi-4-(trifluorometil) fenil]acetil]amino]benzamida (Composto 2.19); N-terc-Butil-4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 3); N-(1,1-dimetilpropil)-4-[[2-(4-flúor-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 3.1a);
N-terc-Butil-4-[[2-(4-flúor-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 3.2a); N-terc-Butil-4-[[2-(2-cloro-6-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 3.3a); 4-[[2-(4-Bromo-5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-terc-butil-piridina- 2-carboxamida (Composto 3.4a); 4-[[2-(5-terc-Butil-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1- cianociclobutil)piridina-2-carboxamida (Composto 3.5a); 4-[[2-(5-terc-Butil-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metil ciclobutil)piridina-2-carboxamida (Composto 3.6a); N‐terc‐butil‐4‐[2‐(2,5‐dibromo‐3‐flúor‐6‐hidróxi-fenil)acetamido]piridina‐ 2‐carboxamida (composto 3.7a); N-terc-Butil-4-[[2-[2-hidróxi-5-(trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 3.5b); N-terc-Butil-4-[[2-(4-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 3.6b); N-terc-Butil-4-[[2-[2-hidróxi-4-(trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 3.7b); N-terc-Butil-4-[[2-[2-hidróxi-5- metoxifenil]acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 3.8b); N-terc-Butil-4-[(6-hidróxi-indano-1-carbonil)amino]piridina-2- carboxamida (Composto 3.9b); N-terc-Butil-4-[(7-hidróxi-indano-1-carbonil)amino]piridina-2- carboxamida (Composto 3.10b); N-terc-Butil-4-[[2-(2,5-dibromo-3-cloro-6-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 3.11b); N-terc-Butil-4-[[2-(3-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 3.12b); N-terc-Butil-4-[[2-(2-flúor-5-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 3.13b);
N-terc-Butil-4-[[2-(4-cloro-3-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 3.14b); N-terc-Butil-4-[[2-(2-cloro-3-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 3.15b); N-terc-Butil-4-[[2-(2-cloro-5-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 3.16b); N-terc-Butil-4-[[2-(3-cloro-5-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 3.17b); N-terc-Butil-3-[[2-(3-hidróxi-fenil)acetil]amino]benzamida (Composto 4); N-terc-Butil-3-[[2-(1H-indazol-3-il)acetil]amino]benzamida (Composto
4.1); N-terc-Butil-3-[[2-(5-flúor-1H-indol-3-il)acetil]amino]benzamida (Composto 4.2); N-terc-Butil-3-[[2-(2-hidróxi-fenil)acetil]amino]benzamida (Composto
4.3); N-terc-Butil-3-[[2-(7-flúor-2-metil-1H-indol-3-il)acetil]amino]benzamida (Composto 4.4); N-terc-Butil-3-[[2-(1H-indol-3-il)acetil]amino]benzamida (Composto 4.5); N-terc-Butil-3-[(2-fenilacetil) amino] benzamida (Composto 4.6); N-terc-Butil-3-[[2-(2-flúor-6-metóxi-fenil)acetil]amino]benzamida (Composto 4.7); N-terc-Butil-3-[[2-(2,3-diflúor-6-metóxi-fenil)acetil]amino]benzamida (Composto 4.8); N-terc-Butil-3-[[2-[2-metóxi-4-(trifluorometil) fenil]acetil]amino]benzamida (Composto 4.9); N-terc-Butil-4-[[2-(2-tienil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 5); 4-[[2-(2-Adamantil)acetil]amino]-N-terc-butil-piridina-2-carboxamida (Composto 5.1); N-terc-Butil-4-[[2-(4-flúor-2-metóxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-
carboxamida (Composto 5.2); N-terc-Butil-4-[[2-(5-cloro-2-fluorofenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 5.3); N-terc-Butil-4-[[2-(2-furil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 5.4); N-terc-Butil-4-[[2-(3-clorofenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 5.5); N-terc-Butil-4-[[2-(1H-indol-3-il)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 5.6); N-terc-Butil-4-[[2-(o-tolil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto
5.7); N-terc-Butil-4-[[2-(3,4-diclorofenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 5.8); N-terc-Butil-4-[[2-(3-fluorofenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 5.9); N-terc-Butil-4-[[2-(5-cloro-2-metóxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 5.10); N-terc-Butil-4-[[2-(p-tolil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto
5.11); N-terc-Butil-4-[[2-(2-fluorofenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 5.12); N-terc-Butil-4-[[2-(4-fluorofenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 5.13); N-terc-Butil-4-[[2-(m-tolil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 5.14); 4-[[2-(1,3-Benzoxazol-6-il)acetil]amino]-N-terc-butil-piridina-2- carboxamida (Composto 5.15); N-terc-Butil-4-[[2-(2-cloro-3-piridil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 5.16); N-terc-Butil-4-[[2-(2,6-diclorofenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida
(Composto 5.17); N-terc-Butil-4-[[2-(4-cloro-3-fluorofenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 5.18); N-terc-Butil-4-[[2-(3,5-diclorofenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 5.19); N-terc-Butil-4-[[2-(2-clorofenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 5.20); N-terc-Butil-4-[[2-(3-cloro-4-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 5.21); N-terc-Butil-4-(indano-1-carbonilamino)piridina-2-carboxamida (Composto 5.22); N-terc-Butil-4-[(2-quinoxalin-6-ilacetil)amino]piridina-2-carboxamida (Composto 5.23); N-terc-Butil-4-[[2-(2-naftil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 5.24); N-terc-Butil-4-(2,3-di-hidrobenzofuran-3-carbonilamino)piridina-2- carboxamida (Composto 5.25); N-terc-Butil-4-(6,7,8,9-tetra-hidro-5H-benzo[7]anuleno-5- carbonilamino)piridina-2-carboxamida (Composto 5.26); N-terc-Butil-4-(tetralin-1-carbonilamino)piridina-2-carboxamida (Composto 5.27); N-terc-Butil-4-[[2-(6-quinolil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 5.29); N-terc-butil-4-[[1-(3-clorofenil)ciclopropanocarbonil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 5.31); N-terc-Butil-4-[[2-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6- il)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 5.32); N-(1,1-dimetilprop-2-inil)-4-[(2-isocroman-1-ilacetil)amino]piridina-2- carboxamida (Composto 5.33); 4-[[2-(4,4-Difluorociclo-hexil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-
inil)piridina-2-carboxamida (Composto 5.34); N-(1,1-dimetilprop-2-inil)-4-[[2-[4- (trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto
5.35); N-(1,1-dimetilprop-2-inil)-4-[[2-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- il]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 5.36); N-(1,1-dimetilprop-2-inil)-4-[[2-[3- (trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto
5.37); N-(1,1-dimetilprop-2-inil)-4-[[2-[2- (trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto
5.38); 4-[[2-(2,3-Di-hidro-1,4-benzoxazin-4-il)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop- 2-inil)piridina-2-carboxamida (Composto 5.39) ; N-terc-Butil-4-[[2-(5-ciano-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 6); 3-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1,2,2- tetrametilpropil)benzamida (Composto 7); 3-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1- dimetilbutil)benzamida (Composto 7.1); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilbutil)piridina-2- carboxamida (Composto 7.2); 3-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-ciclo-hexil-benzamida (Composto 7.3); 3-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-tetra-hidropiran-4-il- benzamida (Composto 7.4); 3-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1,2- tetrametilpropil)benzamida (Composto 7.5); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1,2- trimetilpropil)piridina-2-carboxamida (Composto 7.6);
4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-isopropil-piridina-2- carboxamida (Composto 7.7); 3-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(4-metiltetra-hidropiran-4- il)benzamida (Composto 7.8); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(4-metiltetra-hidropiran-4- il)piridina-2-carboxamida (Composto 7.9); 3-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1- metilciclobutil)benzamida (Composto 7.10); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-tetra-hidropiran-4-il- piridina-2-carboxamida (Composto 7.11); 4‐[2‐(5‐Cloro‐2‐hidróxi-fenil)acetamido]‐N-[(1s,4s)‐4‐ hidroxiciclohexil]piridina‐2‐carboxamida (Composto 7.12); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-sec-butil-piridina-2- carboxamida (Composto 7.13); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(2-hidróxi-1,1,2-trimetil- propil)piridina-2-carboxamida (Composto 7.14); N-(3-Biciclo[1.1.1]pentanil)-4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 7.15); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-cianociclobutil)piridina- 2-carboxamida (Composto 7.16); terc-Butil-3-[[3-[[2-(5-cloro-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]benzoil]amino]piperidina-1-carboxilato (Composto 8); terc-Butil-3-[[4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carbonil]amino] piperidina-1-carboxilato (Composto 8.1); terc-Butil-4-[[3-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino] benzoil]amino]-4- metil-piperidina-1-carboxilato (Composto 8.2); terc-butil (1r, 5s, 6s)-6‐{4‐[2‐(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetamido]piridina- 2-amido} -3-azabiciclo [3.1.0] hexano-3-carboxilato (Composto 8.3); N-terc-Butil-3-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil) amino]-4-flúor- benzamida (Composto 9);
N-terc-Butil-3-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil) amino]-5-metil- benzamida (Composto 9.1); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilpropil)piridina- 2-carboxamida (Composto 9.2); N-terc-Butil-4-[[2-(5-terc-butil-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 10); N-terc-Butil-5-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-2-hidróxi- benzamida (Composto 11); N-terc-Butil-3-[[2-(5-ciano-2-hidróxi-fenil)acetil)amino]benzamida (Composto 12); 3-[2-[[2-(terc-butilcarbamoil)-4-piridil]amino]-2-oxo-etil]-4-hidróxi- benzoato de metila (Composto 13); N-terc-Butil-3-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-4-hidróxi- benzamida (Composto 14); N-terc-Butil-4-[[2-[2-hidróxi-5-metil-fenil]acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 15); N-terc-Butil-3-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-4-metóxi- benzamida (Composto 16); N-terc-Butil-5-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-2-flúor- benzamida (Composto 17); N-terc-Butil-3-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil) amino]-5-flúor- benzamida (Composto 18); N-terc-Butil-4-[[2-(3-hidróxi-2-piridil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 19); N-terc-Butil-4-[[2-(5-flúor-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 20); N-terc-Butil-4-[[(1R) ou (1S)-indano-1-carbonil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 21a); N-terc-Butil-4-[[(1R) ou (1S)-indano-1-carbonil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 21b);
N-terc-Butil-4-[(2-fenilacetil)amino]piridina-2-carboxamida (Composto 22); 4-(3,3-dimetilbutanoilamino)-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridina-2- carboxamida (Composto 22.1); 4-[(2-Ciclopentilacetil)amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridina-2- carboxamida (Composto 22.2); 4-[[2-(3-Cloro-4-piridil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridina-2- carboxamida (Composto 22.3); 4-[[2-(4-Clorofenil)acetil]amino]-N-(1-cianociclopropil)piridina-2- carboxamida (Composto 23); 4-[[2-(3-Clorofenil)acetil]amino]-N-(1-cianociclopropil)piridina-2- carboxamida (Composto 23.1); 4-[[2-(2-Cloro-5-fluorofenil)acetil]amino]-N-(1-cianociclopropil)piridina- 2-carboxamida (Composto 23.2); N-terc-Butil-4-(indano-2-carbonilamino)piridina-2-carboxamida (Composto 23.3); N-terc-Butil-4-[[2-[2-(difluorometóxi)fenil]acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 23.4); N-terc-Butil-4-[[2-[2-(difluorometil)fenil]acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 23.5); N-terc-Butil-4-[[2-(3,4-difluorofenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 23.6); N-terc-Butil-4-[[2-(3,5-difluorofenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 23.7); N-terc-Butil-4-[[2-(2,3-difluorofenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 23.8); 4-[[2-(2-Clorofenil)acetil]amino]-N-tetra-hidropiran-4-il-piridina-2- carboxamida (Composto 23.9); N-(1-cianociclobutil)-4-[[2-(6-quinolil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 23.11);
N-terc-Butil-4-[[2-[2-(trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 23.12); 4-[[2-(2-Bromofenil)acetil]amino]-N-terc-butil-piridina-2-carboxamida (Composto 23.13); N-terc-Butil-4-[[2-(2-cianofenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 23.14); 4-[[2-(2-Clorofenil)acetil]amino]-N-(4-cianotetra-hidropiran-4-il-piridina- 2-carboxamida (Composto 23.15); N-(4-cianotetra-hidropiran-4-il)-4-[[2-(6-quinolil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 23.16); 4-[[2-(2-Cloro-5-metóxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-cianociclopropil)piridina- 2-carboxamida (Composto 24); N-(3-Biciclo[1.1.1]pentanil)-4-[[2-(5-terc-butil-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 25); -[[2-(5-terc-Butil-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(4-cianotetra-hidropiran- 4-il)piridina-2-carboxamida (Composto 25.1); N-terc-Butil-4-[[2-[2-hidróxi-5-fenil-fenil]acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 26); N-terc-Butil-4-[[2-[5-cloro-2-hidróxi-4-(pirrolidin-1- ilmetil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 27); N-terc-Butil-4-[[2-[4-[(terc-butilamino)metil]-5-cloro-2-hidróxi- fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 27.1); N-terc-Butil-4-[[2-[5-cloro-2-hidróxi-4- (morfolinometil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto
27.2); N-terc-butil-4-[[2-[5-cloro-4-[(3,3-difluoropirrolidin-1-il)metil]-2-hidróxi- fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 27.3); N-terc-butil-4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-5-flúor-piridina-2- carboxamida (Composto 28); N-terc-Butil-4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-3-flúor-piridina-2-
carboxamida (Composto 28.1); 4-[[2-(2-Clorofenil)acetil]amino]-N-(1-cianociclobutil)piridina-2- carboxamida (Composto 30); 4-[[2-(2-Clorofenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridina-2- carboxamida (Composto 30.1); 4-[[2-(2-Clorofenil)acetil]amino]-N-(4-flúor-1- biciclo[2.1.1]hexanil)piridina-2-carboxamida (Composto 30.2); 4-[[2-(2-Clorofenil)acetil]amino]-N-(1-ciclopropil-1-metil-etil)piridina-2- carboxamida (Composto 30.3); 4-[[2-(2-Clorofenil)acetil]amino]-N-(1-ciano-1-metil-etil)piridina-2- carboxamida (Composto 30.3a); 4-[[2-(2-Clorofenil)acetil]amino]-N-(1-metil-3- Biciclo[1.1.1]pentanil)piridina-2-carboxamida (Composto 30.4); 4-[[2-(2-Clorofenil)acetil]amino]-N-(1-ciano-3- Biciclo[1.1.1]pentanil)piridina-2-carboxamida (Composto 30.5); 4-[[2-(2-Clorofenil)acetil]amino]-N-(2,2-difluorociclopropil)piridina-2- carboxamida (Composto 30.6); 4-[[2-(2-Clorofenil)acetil]amino]-N-(1-cianociclopropil)piridina-2- carboxamida (Composto 30.7); 4-[[2-(2-Clorofenil)acetil]amino]-N-(1-metilciclopropil)piridina-2- carboxamida (Composto 30.8); 4-[[2-(2-Clorofenil)acetil]amino]-N-(3-flúor-1- Biciclo[1.1.1]pentanil)piridina-2-carboxamida (Composto 30.9); 4-[[2-(2-Clorofenil)acetil]amino]-N-(2-flúor-1,1-dimetil-etil)piridina-2- carboxamida (Composto 30.10); 4-[[2-(2-Clorofenil)acetil]amino]-N-(4-etiniltetra-hidropiran-4-il)piridina- 2-carboxamida (Composto 30.11); 4-[[2-(2-Clorofenil)acetil]amino]-N-(1-cianociclopentil)piridina-2- carboxamida (Composto 30.12); 4-[[2-(2-Clorofenil)acetil]amino]-N-(2,2-diflúor-1,1-dimetil-etil)piridina-2-
carboxamida (Composto 30.13); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(4-cianotetra-hidropiran-4- il)piridina-2-carboxamida (Composto 31); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-etinilciclopentil)piridina- 2-carboxamida (Composto 31.2); 4‐[2‐(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetamido]-N-[(1s,2s)-2-hidroxiciclo- hexil]piridina-2-carboxamida (Composto 31.3); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclo hexil]piridina-2-carboxamida ou 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]-N-[(1R,2R)-2-hidroxiciclo-hexil]piridina-2- carboxamida (Composto 31.3a); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(4-etiniltetra-hidropiran-4- il)piridina-2-carboxamida (Composto 31.4); N-[(6-Amino-2-piridil)metil]-4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 32); Ácido 12-[[4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carbonil]amino] dodecanoico (Composto 32.1); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(3-piridilmetil)piridina-2- carboxamida (Composto 32.2); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(2-piridilmetil)piridina-2- carboxamida (Composto 32.3); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(4-piridilmetil)piridina-2- carboxamida (Composto 32.4); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[(2-hidróxi- fenil)metil]piridina-2-carboxamida (Composto 32.5); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetil-2-morfolino- etil)piridina-2-carboxamida (Composto 32.6); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(2-hidróxi-1,1-dimetil- etil)piridina-2-carboxamida (Composto 32.7); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(3,3-diflúor-4-
piperidil)piridina-2-carboxamida (Composto 32.8); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1H-imidazol-2-il)piridina- 2-carboxamida (Composto 32.9); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[(1R,2R)-2- hidroxiciclopentil]piridina-2-carboxamida (Composto 33); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-ciano-1-metil- etil)piridina-2-carboxamida (Composto 34); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[3-(hidroximetil) tetra- hidrofuran-3-il]piridina-2-carboxamida (Composto 35); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[(3R)-3-(hidroximetil) tetra- hidrofuran-3-il]piridina-2-carboxamida ou 4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]-N-[(3S)-3-(hidroximetil) tetra-hidrofuran-3-il]piridina- 2-carboxamida (Composto 35a); -[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[(3R)-3-(hidroximetil) tetra- hidrofuran-3-il]piridina-2-carboxamida ou 4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]-N-[(3S)-3-(hidroximetil) tetra-hidrofuran-3-il]piridina- 2-carboxamida (Composto 35b); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(4-hidróxi-4-metil-ciclo- hexil)piridina-2-carboxamida como uma mistura 6: 4 de estereoisômeros (Composto 35.1); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[(1s,2r)-2- (hidroximetil)ciclo-hexil]piridina-2-carboxamida (Composto 35.2); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[(1s,3r)-3- hidroxiciclopentil]piridina-2-carboxamida (Composto 35.3); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[2-hidróxi-1-(hidroximetil)- 1-metil-etil]piridina-2-carboxamida (Composto 35.4); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(3-hidroxiciclo- hexil)piridina-2-carboxamida como uma mistura de estereoisômeros (Composto 35.6); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(3-fenoxipropil)piridina-2-
carboxamida (Composto 35.7); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metilciclopropil)piridina- 2-carboxamida (Composto 35.8); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[1-metil-1-(2- piridil)etil]piridina-2-carboxamida (Composto 35.9); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(3-fenilpropil)piridina-2- carboxamida (Composto 35.10); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[2-hidróxi-1-(2- piridil)etil]piridina-2-carboxamida (Composto 35.11); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[(5-metóxi-2- piridil)metil]piridina-2-carboxamida (Composto 35.12); 3-[[4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carbonil]amino]- 3-metil-butanoato de etila (Composto 35.13); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(3-hidróxi-1,1-dimetil- propil)piridina-2-carboxamida (Composto 35.14); N-Benzil-4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 35.15); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(fenil-piridina-2- carboxamida (Composto 35.16); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[(1S,2S)-2- hidroxiciclopentil]piridina-2-carboxamida (Composto 35.17); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[(1R,2S)-2- hidroxiciclopentil]piridina-2-carboxamida (Composto 35.18); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[(1S,2R)-2- hidroxiciclopentil]piridina-2-carboxamida (Composto 35.19); 3-[[2-(5-flúor-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metilciclo- hexil)benzamida (Composto 35.20); N-(1,1-dimetilprop-2-inil)-3-[[2-(5-flúor-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]benzamida (composto 35.21); N-ciclo-hexil-3-[[2-(5-flúor-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]benzamida
(composto 35.22); 3-[[2-(5-flúor-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[3-(hidroximetil) tetra- hidrofuran-3-il] benzamida (Composto 35.23); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-etinilciclo-hexil)piridina- 2-carboxamida (Composto 35.24); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[1- (hidroximetil)ciclobutil]piridina-2-carboxamida (Composto 35.25); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[3-(hidroximetil)oxetan-3- il]piridina-2-carboxamida (Composto 35.26); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-ciano-2-metóxi-1-metil- etil)piridina-2-carboxamida (Composto 35.27); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[(1- hidroxiciclobutil)metil]piridina-2-carboxamida (Composto 35.28); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilpropil-2- inil)piridina-2-carboxamida (Composto 36); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-ciano-1,2-dimetil- propil)piridina-2-carboxamida (Composto 37); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metilciclopentil)piridina- 2-carboxamida (Composto 38); N-(4-terc-Butilciclo-hexil)-4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 39); N-terc-Butil-4-[[2-(2-cloro-3-fluorofenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 40); N-terc-Butil-4-[[2-(2-cloro-5-fluorofenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 40.1); N-(4-cianotetra-hidropiran-4-il)-3-[[2-(5-flúor-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]benzamida (Composto 41); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[4-(2-hidroxietil) tetra- hidropiran-4-il]piridina-2-carboxamida (Composto 42); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[1,1-dimetil-3-(2,2,2-
triflúoroetilamino) propil]piridina-2-carboxamida (Composto 43); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(4-flúor-1- biciclo[2.1.1]hexanil)piridina-2-carboxamida (Composto 44); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[3-(2,2-dimetilpropanoil amino)-1,1-dimetil-propil]piridina-2-carboxamida (Composto 45); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-ciano-2-hidróxi-1-metil- etil)piridina-2-carboxamida (Composto 46); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[(1S)-1-ciano-2-hidróxi-1- metil-etil]piridina-2-carboxamida ou 4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]-N-[(1R)-1-ciano-2-hidróxi-1-metil-etil]piridina-2- carboxamida (Composto 46a); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[(1S)-1-ciano-2-hidróxi-1- metil-etil]piridina-2-carboxamida ou 4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]-N-[(1R)-1-ciano-2-hidróxi-1-metil-etil]piridina-2- carboxamida (Composto 46b); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(3-cianotetra-hidrofuran-3- il)piridina-2-carboxamida (Composto 47); 2-[4-[[4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carbonil]amino]tetra-hidropiran-4-il] acetato de metila (composto 47.1); 4-[[4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carbonil]amino]tetra-hidropiran-4-carboxilato de metila (Composto
47.2); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(3-ciano-oxetan-3- il)piridina-2-carboxamida (Composto 47.3); 4-[[2-(5-Flúor-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metilciclobutil)piridina-2- carboxamida (Composto 48); N-(4-cianotetra-hidropiran-4-il)-4-[[2-(5-flúor-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 48.1); N-[3-(terc-Butilamino)-1,1-dimetil-3-oxo-propil]-4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 49);
4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[3-metanossulfonamino)- 1,1-dimetil-propil]piridina-2-carboxamida (Composto 50); N-(3-acetamido-1,1-dimetil-propil)-4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 51); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[4-(hidroximetil) tetra-hidro- piran-4-il]piridina-2-carboxamida (Composto 53); N-terc-Butil-4-[[2-[3-(1-hidroxietil)fenil]acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 54); N-terc-Butil-5-cloro-4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 55); N-terc-Butil-4-[[2-[5-cloro-2-[(4-metóxi- fenil)metóxi]fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 56); N-terc-butil-4-[[(1S) ou (1R)-4-cloro-7-hidróxi-indano-1- carbonil]amino]piridina-2-carboxamida e Exemplo 57b: N-terc-butil-4- [[(1S) ou (1R)-4-cloro-7-hidróxi-indano-1-carbonil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 57a); N-terc-butil-4-[[(1S) ou (1R)-4-cloro-7-hidróxi-indano-1- carbonil]amino]piridina-2-carboxamida e Exemplo 57b: N-terc-butil-4- [[(1S) ou (1R)-4-cloro-7-hidróxi-indano-1-carbonil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 57b); N-terc-Butil-4-[[2-(2-ciclopropilfenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 58); 4-[[2-(3-Bromo-5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-terc-butil-piridina- 2-carboxamida (Composto 59); N-(4-Flúor-1-biciclo[2.1.1]hexanil)-4-[[2-(2- fluorofenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 60); N-(1-ciano-2-hidróxi-1-metil-etil)-4-[[2-(2- fluorofenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 60.1); N-(1,1-dimetilprop-2-inil)-4-[[2-(2-fluorofenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 60.2);
N-terc-Butil-4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-3-isopropil- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 61); N-terc-Butil-4-[[2-[5-cloro-2-hidróxi-3-(1- metoxietil)fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 62); 4-[[2-(6-quinolil)acetil]amino]-N-tetra-hidropiran-4-il-piridina-2- carboxamida (Composto 63); 4-(Benzilcarbamoilamino)-N-terc-butil-piridina-2-carboxamida (Composto 64); N-terc-butil-4-(ciclo-hexilmetilcarbamoilamino)piridina-2-carboxamida (Composto 64.1); N-terc-Butil-4-(2-feniletilcarbamoilamino)piridina-2-carboxamida (Composto 64.2); N-terc-Butil-4-[[(1R)-1-feniletil] carbamoil amino]piridina-2-carboxamida (Composto 64.3); N-terc-Butil-4-[[(1S)-1-feniletil] carbamoilamino]piridina-2-carboxamida (Composto 64.4); N-terc-Butil-4-[(2-clorofenil)metilcarbamoilamino]piridina-2- carboxamida (Composto 64.5); N-terc-butil-4-(1H-indol-3-ilcarbamoilamino)piridina-2-carboxamida (Composto 64.6); N-terc-Butil-4-[(3-clorofenil)metilcarbamoilamino]piridina-2- carboxamida (Composto 64.7); N-terc-butil-4-[(4-clorofenil)metilcarbamoilamino]piridina-2-carboxamida (Composto 64.8); N-terc-Butil-4-[(2-hidróxi-fenil)carbamoilamino]piridina-2-carboxamida (Composto 65); N-terc-Butil-4-[(2-metóxi-fenil)metilcarbamoilamino]piridina-2- carboxamida (Composto 65.1); N-terc-Butil-4-[(2-hidróxi-fenil)metilcarbamoilamino]piridina-2- carboxamida (Composto 65.2);
N-terc-Butil-4-[(3-hidróxi-fenil)metilcarbamoilamino]piridina-2- carboxamida (Composto 65.3); N-terc-Butil-4-[(4-hidróxi-fenil)metilcarbamoilamino]piridina-2- carboxamida (Composto 65.4); N-terc-Butil-4-[[2-[2-hidróxi-5-(1-hidroxietil)fenil]acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 66); N-terc-Butil-4-[[2-[2-hidróxi-5-[1-(2,2,2- trifluoroetilamino)etil]fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 67); N-terc-Butil-4-[[2-[3-(cianometil)fenil]acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 68); N-terc-Butil-4-[[2-[3-(metoximetil)fenil]acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 69); N-terc-Butil-4-[[2-[2-hidróxi-5-(morfolinometil)fenil]acetil]amino]piridina- 2-carboxamida (Composto 70); 3-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(3-cianotetra-hidrofuran-3- il)benzamida (Composto 71); 3-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metilciclo- hexil)benzamida (Composto 71.1); 4-[[2-(5-flúor-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[3-(hidroximetil) tetra- hidrofuran-3-il]piridina-2-carboxamida (Composto 72); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[1-(hidroximetil)-2-metóxi- 1-metil-etil]piridina-2-carboxamida (Composto 73); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilbut-2- inil)piridina-2-carboxamida (Composto 73.1); 3-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2- inil)benzamida (Composto 74); 3-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[3-(hidroximetil) tetra- hidrofuran-3-il] benzamida (Composto 74.1); N-terc-Butil-4-[[2-[2-hidróxi-5-(3-hidroxipropil)fenil]acetil]amino]piridina-
2-carboxamida (Composto 75); 4-[[2-(5-Cloro-4-flúor-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metilciclo- butil)piridina-2-carboxamida (Composto 76); 4-[[2-(2,5-Difluorofenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridina-2- carboxamida (Composto 77); 4-[[2-(2,5-Difluorofenil)acetil]amino]-N-(4-flúor-1- biciclo[2.1.1]hexanil)piridina-2-carboxamida (Composto 77.1); 4-[[2-(4-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilpropil-2- inil)piridina-2-carboxamida (Composto 78); N-(1,1-dimetilprop-2-inil)-4-[[2-[2-hidróxi-4- (trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto
78.1); N-(1,1-dimetilprop-2-inil)-4-[[2-[2-hidróxi-5- (trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto
78.2); 4-[(2-Croman-4-ilacetil)amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridina-2- carboxamida (Composto 79); N-(1,1-dimetilprop-2-inil)-4-[[2-(1-isopropil-3,5-dimetil-pirazol-4- il)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 79.1); N-(1,1-dimetilprop-2-inil)-4-[[2-(1H-indazol-4-il)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 79.2); N-(1,1-dimetilprop-2-inil)-4-[[2-(1H-indol-7-il)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 79.3); 3-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(4-cianotetra-hidropiran-4- il)benzamida (Composto 80); N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-[[2-(5-flúor-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 81); N-(1-ciano-2-hidróxi-1-metil-etil)-4-[[2-(5-flúor-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 81.1); 4-[[2-(5-Flúor-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-isopropil-piridina-2-
carboxamida (Composto 81.2); N-(1,1-dimetilprop-2-inil)-4-[[2-(5-flúor-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 81.3); N-(4-flúor-1-biciclo[2.1.1]hexanil)-4-[[2-(5-flúor-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 81.4); 4-[[2-(5-Flúor-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[1- (hidroximetil)ciclobutil]piridina-2-carboxamida (Composto 81.5); N-terc-Butil-6-[[2-(5-cloro-2-metóxi-fenil)acetil]amino]pirimidina-4- carboxamida (Composto 82); N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-(tiofeno-3-carbonilamino)piridina-2- carboxamida (Composto 83); N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-[(2-ciclo-hexilacetil)amino]piridina-2- carboxamida (Composto 83.1); N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-(ciclo-hexano-carbonilamino)piridina-2- carboxamida (Composto 83.2); N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-[(3,3-difluorociclo pentanocarbonil)amino]piridina-2-carboxamida (Composto 83.3); N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-[(1-metilciclo pentanocarbonil)amino]piridina- 2-carboxamida (Composto 83.4); N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-(3-ciclo-hexilpropanoilamino)piridina-2- carboxamida (Composto 83.5); 4‐(2‐{Biciclo[2.2.1]heptan‐2‐il}acetamido)‐N‐(1‐ciano‐1‐metil- etil)piridina‐2‐carboxamida (Composto 83.6); N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-[[2-(1-metilciclo-hexil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 83.7); N-[2-[(1-ciano-1-metil-etil)carbamoil]-4-piridil]-2-ciclopropil-pirimidina-5- carboxamida (Composto 83.8); N-[2-[(1-ciano-1-metil-etil)carbamoil]-4-piridil]-3-isobutil-isoxazol-5- carboxamida (Composto 83.9); N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-[[2-(4,4-difluorociclo-
hexil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 83.10); 4-[(1-Benzilciclopropanocarbonil)amino]-N-(1-ciano-1-metil-etil)piridina- 2-carboxamida (Composto 83.11); N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-[3-(2-metóxi-4-piridil)propanoilamino]piridina- 2-carboxamida (Composto 83.13); 4-[(5-terc-Butil-2-metil-pirazol-3-carbonil)amino]-N-(1-ciano-1-metil- etil)piridina-2-carboxamida (Composto 83.14); N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-[(2-pirazol-1-ilbenzoil)amino]piridina-2- carboxamida (Composto 83.15); N-[2-[(1-ciano-1-metil-etil)carbamoil]-4-piridil]-6-(trifluorometil)piridina- 2-carboxamida (Composto 83.16); N-[2-[(1-ciano-1-metil-etil)carbamoil]-4-piridil]-3-oxo-4H-1,4- benzoxazina-7-carboxamida (Composto 83.17); N-[2-[(1-ciano-1-metil-etil)carbamoil]-4-piridil]-1-etil-indol-2- carboxamida (Composto 83.18); N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-[[2-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-3- carbonil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 83.19); N-[2-[(1-ciano-1-metil-etil)carbamoil]-4-piridil]-3-fenil-isoxazol-4- carboxamida (Composto 83.20); 4-[(1-Benzilpirazol-4-carbonil)amino]-N-(1-ciano-1-metil-etil)piridina-2- carboxamida (Composto 83.21); N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-[(2-metil-5-fenil-pirazol-3- carbonil)amino]piridina-2-carboxamida (Composto 83.22); N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-[[2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5- il)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 83.23); N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-[(3-metil-1-fenil-pirazol-4- carbonil)amino]piridina-2-carboxamida (Composto 83.24); N-[2-[(1-ciano-1-metil-etil)carbamoil]-4-piridil]-2-fenóxi-piridina-3- carboxamida (Composto 83.25); N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-[[2,5-dimetil-1-(2-tienilmetil)pirrol-3-
carbonil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 83.26); N-[2-[(1-ciano-1-metil-etil)carbamoil]-4-piridil]-5-(2-metóxi- fenil)isoxazol-3-carboxamida (Composto 83.27); N-[2-[(1-ciano-1-metil-etil)carbamoil]-4-piridil]-4-metil-2-fenil-tiazol-5- carboxamida (Composto 83.28); 4-[(4-acetamidobenzoil)amino]-N-(1-ciano-1-metil-etil)piridina-2- carboxamida (Composto 83.29); N-[2-[(1-ciano-1-metil-etil)carbamoil]-4-piridil]-1,3-benzotiazol-7- carboxamida (Composto 83.30); N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-[3-(4-fluorofenil) butanoilamino]piridina-2- carboxamida (Composto 83.31); N-[2-[(1-ciano-1-metil-etil)carbamoil]-4-piridil]-1-metil-2-oxo-quinolina-3- carboxamida (Composto 83.32); N-terc-Butil-3-[[2-(2-hidroxiciclo-hexil)acetil]amino]benzamida (Composto 84); N-terc-Butil-6-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]pirimidina-4- carboxamida (Composto 85); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-ciano-2-metóxi-1- (metóxi metil)etil)piridina-2-carboxamida (Composto 86); 4-[[2-(3-Amino-4-terc-butil-fenil)acetil]amino]-N-terc-butil-piridina-2- carboxamida (Composto 87); 4-[[2-(2-Amino-4-terc-butil-fenil)acetil]amino]-N-terc-butil-piridina-2- carboxamida (Composto 88); N-terc-Butil-4-[[2-(4-terc-butil-3-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 89); N-terc-Butil-4-[[2-(4-terc-butil-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 90); N-terc-Butil-4-[[2-(4-terc-butil-2-flúor-5-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 91); 4-[[2-(4-Cloro-3-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(4-cianotetra-hidropiran-4-
il)piridina-2-carboxamida (Composto 92); 4-[[2-(4-Cloro-3-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-ciano-1-metil- etil)piridina-2-carboxamida (Composto 92.1); 4-[[2-(4-Cloro-3-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilpropil-2- inil)piridina-2-carboxamida (Composto 92.2); 4-[[2-(4-Cloro-3-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[(1s,2s)-2- hidroxiciclopentil]piridina-2-carboxamida (Composto 92.3); 4-[[2-(4-terc-Butil-3-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[3-(hidroximetil) tetra- hidrofuran-3-il]piridina-2-carboxamida (Composto 93); 4-[[2-(4-terc-Butil-3-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[(2S)-2-hidroxiciclo- hexil]piridina-2-carboxamida (Composto 93.1); 4-[[2-(4-terc-Butil-3-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[(2S)-2- hidroxiciclopentil]piridina-2-carboxamida (Composto 93.2); 4-[[2-(4-terc-Butil-3-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(4-cianotetra- hidropiran-4-il)piridina-2-carboxamida (Composto 93.3); 4-[[2-(4-terc-Butil-3-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-ciano-1-metil- etil)piridina-2-carboxamida (Composto 93.4); 4-[[2-(4-terc-Butil-3-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilpropil-2- inil)piridina-2-carboxamida (Composto 93.5); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metil-1-fenil-etil)piridina- 2-carboxamida (Composto 94); e sais e solvatos de qualquer um dos anteriores.
[00138] Alguns compostos da fórmula geral (I) são novos e, portanto, em um aspecto adicional da presente invenção, é fornecido um composto da fórmula geral (I) conforme definido acima, desde que: quando X1 é N e X2 é CR8, especialmente quando X1 é N e X2 é CH, Z é -C (O)- e Y é uma ligação, R4 não será um anel heteroarila ou heterocíclico de 5 a 10 membros ligado a Y por meio de um átomo de nitrogênio; e quando X1 e X2 são ambos CR8, e especialmente quando X1 e X2 são ambos CH, R4 é fenila com um OH na posição 2- ou 3 e, opcionalmente, um ou mais substituintes adicionais, como definido acima; e quando X1 é CR8 e X2 é N, especialmente quando X1 é CH e X2 é N: quando Z é -C (O)-, Y não é uma ligação; e quando Z é -C (O) NH- e Y é uma ligação, R4 não é um sistema de anel heteroarila de 12 membros; e quando X1 e X2 são ambos N e quando um de R1 e R2 é H e o outro de R1 e R2 é H ou metila, R3 não é fenila substituída ou não substituída.
[00139] Os valores adequados para R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2,Y e Z são como definidos anteriormente.
[00140] Em alguns novos compostos particularmente adequados da invenção, X1 é N e X2 é CR8, especialmente CH.
[00141] Exemplos de novos compostos de acordo com a invenção são: N-terc-Butil-4-[[2-(2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 1); N-(1,1-dimetilpropil)-3-[[2-(2-hidróxi-fenil)acetil]amino]benzamida (Composto 1.1); N-(1-adamantil)-3-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]benzamida (Composto 1.2); N-(1-adamantil)-4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 1.3); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(3-metóxi-1,1-dimetil- propil)piridina-2-carboxamida (Composto 1.4); 3-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1- dimetilpropil)benzamida (Composto 1.5); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metilciclobutil)piridina-2- carboxamida (Composto 1.6); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metilciclo-hexil)piridina- 2-carboxamida (Composto 1.7);
N-[3-[[4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carbonil]amino]-3-metil-butil] carbamato de terc-butila (Composto 1.8); 3-[[2-(2-Hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(2-metóxi-1,1-dimetil- etil)benzamida (Composto 1.9); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-ciclo-hexil-piridina-2- carboxamida (Composto 1.10); N-terc-Butil-3-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil)amino]benzamida (Composto 2); N-terc-Butil-3-[[2-(5-flúor-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]benzamida (Composto 2.1); N-terc-Butil-3-[[2-(3-flúor-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]benzamida (Composto 2.2); N-terc-Butil-3-[[2-(4-flúor-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]benzamida (Composto 2.3); N-terc-Butil-3-[[2-(2,6-di-hidróxi-fenil)acetil]amino]benzamida (Composto 2.4); N-terc-Butil-3‐[3‐(2-hidróxi-fenil)propanamido]benzamida (Composto
2.5); N-terc-Butil-3-[[2-(2-hidróxi-6-metóxi-fenil)acetil]amino]benzamida (Composto 2.6); N-terc-Butil-3‐[2‐(2-hidróxi-fenil)propanamido]benzamida (Composto
2.7); N-terc-Butil-3-[[2-(2-hidróxi-3-metóxi-fenil)acetil]amino]benzamida (Composto 2.8); N-terc-Butil-3-[[2-(3,5-diflúor-2-hidróxi-fenil)acetil)amino]benzamida (Composto 2.9); 3-[[2-(5-Bromo-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-terc-butil-benzamida (Composto 2.10); N-terc-Butil-3-[[2-(2,3-diflúor-6-hidróxi-fenil)acetil]amino]benzamida (Composto 2.11);
N-terc-Butil-3-[[2-(4,5-diflúor-2-hidróxi-fenil)acetil)amino]benzamida (Composto 2.12); N-(1,1-dimetilpropil)-3-[[2-(4-flúor-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]benzamida (composto 2.13); N-terc-Butil-3-[[2-(2-hidróxi-4-metóxi-fenil)acetil]amino]benzamida (Composto 2.14); N-terc-Butil-3-[[2-(2-flúor-6-hidróxi-fenil)acetil]amino]benzamida (Composto 2.15); N-terc-Butil-3-[[2-(2,3-di-hidróxi-fenil)acetil]amino]benzamida (Composto 2.16); N-terc-Butil-3-[[2-[2-hidróxi-5-(trifluorometil) fenil]acetil]amino]benzamida (Composto 2.17); 3-[2-[3-(terc-butilcarbamoil) anilino]-2-oxo-etil]-4-hidróxi-benzoato de metila (Composto 2.18); N-terc-Butil-3-[[2-[2-hidróxi-4-(trifluorometil) fenil]acetil]amino]benzamida (Composto 2.19); N-terc-Butil-4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 3); N-(1,1-dimetilpropil)-4-[[2-(4-flúor-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 3.1a); N-terc-Butil-4-[[2-(4-flúor-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 3.2a); N-terc-Butil-4-[[2-(2-cloro-6-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 3.3a); 4-[[2-(4-Bromo-5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-terc-butil-piridina- 2-carboxamida (Composto 3.4a); 4-[[2-(5-terc-Butil-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1- cianociclobutil)piridina-2-carboxamida (Composto 3.5a); 4-[[2-(5-terc-Butil-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metil ciclobutil)piridina-2-carboxamida (Composto 3.6a);
N‐terc‐butil‐4‐[2‐(2,5‐dibromo‐3‐flúor‐6‐hidróxi-fenil)acetamido]piridina‐ 2‐carboxamida (composto 3.7a); N-terc-Butil-4-[[2-[2-hidróxi-5-(trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 3.5b); N-terc-Butil-4-[[2-(4-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 3.6b); N-terc-Butil-4-[[2-[2-hidróxi-4-(trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 3.7b); N-terc-Butil-4-[[2-[2-hidróxi-5- metoxifenil]acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 3.8b); N-terc-Butil-4-[(6-hidróxi-indano-1-carbonil)amino]piridina-2- carboxamida (Composto 3.9b); N-terc-Butil-4-[(7-hidroxi-indano-1-carbonil)amino]piridina-2- carboxamida (Composto 3.10b); N-terc-Butil-4-[[2-(2,5-dibromo-3-cloro-6-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 3.11b); N-terc-Butil-4-[[2-(3-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 3.12b); N-terc-Butil-4-[[2-(2-flúor-5-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 3.13b); N-terc-Butil-4-[[2-(4-cloro-3-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 3.14b); N-terc-Butil-4-[[2-(2-cloro-3-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 3.15b); N-terc-Butil-4-[[2-(2-cloro-5-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 3.16b); N-terc-Butil-4-[[2-(3-cloro-5-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 3.17b); N-terc-Butil-3-[[2-(3-hidróxi-fenil)acetil]amino]benzamida (Composto 4); N-terc-Butil-3-[[2-(1H-indazol-3-il)acetil]amino]benzamida (Composto
4.1); N-terc-Butil-3-[[2-(5-flúor-1H-indol-3-il)acetil]amino]benzamida (Composto 4.2); N-terc-Butil-3-[[2-(2-hidróxi-fenil)acetil]amino]benzamida (Composto
4.3); N-terc-Butil-4-[[2-(2-tienil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 5); 4-[[2-(2-Adamantil)acetil]amino]-N-terc-butil-piridina-2-carboxamida (Composto 5.1); N-terc-Butil-4-[[2-(4-flúor-2-metóxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 5.2); N-terc-Butil-4-[[2-(5-cloro-2-fluorofenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 5.3); N-terc-Butil-4-[[2-(2-furil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 5.4); N-terc-Butil-4-[[2-(3-clorofenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 5.5); N-terc-Butil-4-[[2-(1H-indol-3-il)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 5.6); N-terc-Butil-4-[[2-(o-tolil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto
5.7); N-terc-Butil-4-[[2-(3,4-diclorofenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 5.8); N-terc-Butil-4-[[2-(3-fluorofenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 5.9); N-terc-Butil-4-[[2-(5-cloro-2-metóxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 5.10); N-terc-Butil-4-[[2-(p-tolil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto
5.11); N-terc-Butil-4-[[2-(2-fluorofenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida
(Composto 5.12); N-terc-Butil-4-[[2-(4-fluorofenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 5.13); N-terc-Butil-4-[[2-(m-tolil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 5.14); 4-[[2-(1,3-Benzoxazol-6-il)acetil]amino]-N-terc-butil-piridina-2- carboxamida (Composto 5.15); N-terc-Butil-4-[[2-(2-cloro-3-piridil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 5.16); N-terc-Butil-4-[[2-(2,6-diclorofenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 5.17); N-terc-Butil-4-[[2-(4-cloro-3-fluorofenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 5.18); N-terc-Butil-4-[[2-(3,5-diclorofenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 5.19); N-terc-Butil-4-[[2-(2-clorofenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 5.20); N-terc-Butil-4-[[2-(3-cloro-4-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 5.21); N-terc-Butil-4-(indano-1-carbonilamino)piridina-2-carboxamida (Composto 5.22); N-terc-Butil-4-[(2-quinoxalin-6-ilacetil)amino]piridina-2-carboxamida (Composto 5.23); N-terc-Butil-4-[[2-(2-naftil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 5.24); N-terc-Butil-4-(2,3-di-hidrobenzofuran-3-carbonilamino)piridina-2- carboxamida (Composto 5.25); N-terc-Butil-4-(6,7,8,9-tetra-hidro-5H-benzo[7]anuleno-5- carbonilamino)piridina-2-carboxamida (Composto 5.26); N-terc-Butil-4-(tetralin-1-carbonilamino)piridina-2-carboxamida
(Composto 5.27); N-terc-Butil-4-[[2-(6-quinolil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 5.29); N-terc-butil-4-[[1-(3-clorofenil)ciclopropanocarbonil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 5.31); N-terc-Butil-4-[[2-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6- il)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 5.32); N-(1,1-dimetilprop-2-inil)-4-[(2-isocroman-1-ilacetil)amino]piridina-2- carboxamida (Composto 5.33); 4-[[2-(4,4-Difluorociclo-hexil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2- inil)piridina-2-carboxamida (Composto 5.34); N-(1,1-dimetilprop-2-inil)-4-[[2-[4- (trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto
5.35); N-(1,1-dimetilprop-2-inil)-4-[[2-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- il]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 5.36); N-(1,1-dimetilprop-2-inil)-4-[[2-[3- (trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto
5.37); N-(1,1-dimetilprop-2-inil)-4-[[2-[2- (trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto
5.38); 4-[[2-(2,3-Di-hidro-1,4-benzoxazin-4-il)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop- 2-inil)piridina-2-carboxamida (Composto 5.39) ; N-terc-Butil-4-[[2-(5-ciano-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 6); 3-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1,2,2- tetrametilpropil)benzamida (Composto 7); 3-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1- dimetilbutil)benzamida (Composto 7.1);
4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilbutil)piridina-2- carboxamida (Composto 7.2); 3-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-ciclo-hexil-benzamida (Composto 7.3); 3-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-tetra-hidropiran-4-il- benzamida (Composto 7.4); 3-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1,2- tetrametilpropil)benzamida (Composto 7.5); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1,2- trimetilpropil)piridina-2-carboxamida (Composto 7.6); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-isopropil-piridina-2- carboxamida (Composto 7.7); 3-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(4-metiltetra-hidropiran-4- il)benzamida (Composto 7.8); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(4-metiltetra-hidropiran-4- il)piridina-2-carboxamida (Composto 7.9); 3-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1- metilciclobutil)benzamida (Composto 7.10); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-tetra-hidropiran-4- il)piridina-2-carboxamida (Composto 7.11); 4‐[2‐(5‐Cloro‐2‐hidróxi-fenil)acetamido]‐N-[(1s,4s)‐4‐ hidroxiciclohexil]piridina‐2‐ carboxamida (Composto 7.12); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-sec-butil-piridina-2- carboxamida (Composto 7.13); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(2-hidróxi-1,1,2-trimetil- propil)piridina-2-carboxamida (Composto 7.14); N-(3-Biciclo[1.1.1]pentanil)-4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 7.15); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-cianociclobutil)piridina-
2-carboxamida (Composto 7.16); terc-Butil-3-[[3-[[2-(5-cloro-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]benzoil]amino]piperidina-1-carboxilato (Composto 8); terc-Butil-3-[[4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carbonil]amino] piperidina-1-carboxilato (Composto 8.1); terc-Butil-4-[[3-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino] benzoil]amino]-4- metil-piperidina-1-carboxilato (Composto 8.2); terc-butil (1r, 5s, 6s)-6‐{4‐[2‐(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetamido]piridina- 2-amido} -3-azabiciclo [3.1.0] hexano-3-carboxilato (Composto 8.3); N-terc-Butil-3-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil)amino]-4-flúor- benzamida (Composto 9); N-terc-Butil-3-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil)amino]-5-metil- benzamida (Composto 9.1); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilpropil)piridina- 2-carboxamida (Composto 9.2); N-terc-Butil-4-[[2-(5-terc-butil-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 10); N-terc-Butil-5-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-2-hidróxi- benzamida (Composto 11); N-terc-Butil-3-[[2-(5-ciano-2-hidróxi-fenil)acetil)amino]benzamida (Composto 12); 3-[2-[[2-(terc-butilcarbamoil)-4-piridil]amino]-2-oxo-etil]-4-hidróxi- benzoato de metila (Composto 13); N-terc-Butil-3-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-4-hidróxi- benzamida (Composto 14); N-terc-Butil-4-[[2-[2-hidróxi-5-metil-fenil]acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 15); N-terc-Butil-3-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-4-metóxi- benzamida (Composto 16); N-terc-Butil-5-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-2-flúor-
benzamida (Composto 17); N-terc-Butil-3-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil)amino]-5-flúor- benzamida (Composto 18); N-terc-Butil-4-[[2-(3-hidróxi-2-piridil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 19); N-terc-Butil-4-[[2-(5-flúor-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 20); N-terc-Butil-4-[[(1R) ou (1S)-indano-1-carbonil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 21a); N-terc-Butil-4-[[(1R) ou (1S)-indano-1-carbonil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 21b); N-terc-Butil-4-[(2-fenilacetil)amino]piridina-2-carboxamida (Composto 22); 4-(3,3-dimetilbutanoilamino)-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridina-2- carboxamida (Composto 22.1); 4-[(2-Ciclopentilacetil)amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridina-2- carboxamida (Composto 22.2); 4-[[2-(3-Cloro-4-piridil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridina-2- carboxamida (Composto 22.3); 4-[[2-(4-Clorofenil)acetil]amino]-N-(1-cianociclopropil)piridina-2- carboxamida (Composto 23); 4-[[2-(3-Clorofenil)acetil]amino]-N-(1-cianociclopropil)piridina-2- carboxamida (Composto 23.1); 4-[[2-(2-Cloro-5-fluorofenil)acetil]amino]-N-(1-cianociclopropil)piridina- 2-carboxamida (Composto 23.2); N-terc-Butil-4-(indano-2-carbonilamino)piridina-2-carboxamida (Composto 23.3); N-terc-Butil-4-[[2-[2-(difluorometóxi)fenil]acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 23.4); N-terc-Butil-4-[[2-[2-(difluorometil)fenil]acetil]amino]piridina-2-
carboxamida (Composto 23.5); N-terc-Butil-4-[[2-(3,4-difluorofenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 23.6); N-terc-Butil-4-[[2-(3,5-difluorofenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 23.7); N-terc-Butil-4-[[2-(2,3-difluorofenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 23.8); 4-[[2-(2-Clorofenil)acetil]amino]-N-tetra-hidropiran-4-il-piridina-2- carboxamida (Composto 23.9); N-(1-cianociclobutil)-4-[[2-(6-quinolil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 23.11); N-terc-Butil-4-[[2-[2-(trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 23.12); 4-[[2-(2-Bromofenil)acetil]amino]-N-terc-butil-piridina-2-carboxamida (Composto 23.13); N-terc-Butil-4-[[2-(2-cianofenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 23.14); 4-[[2-(2-Clorofenil)acetil]amino]-N-(4-cianotetra-hidropiran-4-il-piridina- 2-carboxamida (Composto 23.15); N-(4-cianotetra-hidropiran-4-il)-4-[[2-(6-quinolil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 23.16); 4-[[2-(2-Cloro-5-metóxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-cianociclopropil)piridina- 2-carboxamida (Composto 24); N-(3-Biciclo[1.1.1]pentanil)-4-[[2-(5-terc-butil-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 25); -[[2-(5-terc-Butil-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(4-cianotetra-hidropiran- 4-il)piridina-2-carboxamida (Composto 25.1); N-terc-Butil-4-[[2-[2-hidróxi-5-fenil-fenil]acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 26); N-terc-Butil-4-[[2-[5-cloro-2-hidróxi-4-(pirrolidin-1-
ilmetil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 27); N-terc-Butil-4-[[2-[4-[(terc-butilamino)metil]-5-cloro-2-hidróxi- fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 27.1); N-terc-Butil-4-[[2-[5-cloro-2-hidróxi-4- (morfolinometil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto
27.2); N-terc-butil-4-[[2-[5-cloro-4-[(3,3-difluoropirrolidin-1-il)metil]-2-hidróxi- fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 27.3); N-terc-butil-4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-5-flúor-piridina-2- carboxamida (Composto 28); N-terc-Butil-4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-3-flúor-piridina-2- carboxamida (Composto 28.1); 4-[[2-(2-Clorofenil)acetil]amino]-N-(1-cianociclobutil)piridina-2- carboxamida (Composto 30); 4-[[2-(2-Clorofenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridina-2- carboxamida (Composto 30.1); 4-[[2-(2-Clorofenil)acetil]amino]-N-(4-flúor-1- biciclo[2.1.1]hexanil)piridina-2-carboxamida (Composto 30.2); 4-[[2-(2-Clorofenil)acetil]amino]-N-(1-ciclopropil-1-metil-etil)piridina-2- carboxamida (Composto 30.3); 4-[[2-(2-Clorofenil)acetil]amino]-N-(1-ciano-1-metil-etil)piridina-2- carboxamida (Composto 30.3a); 4-[[2-(2-Clorofenil)acetil]amino]-N-(1-metil-3- Biciclo[1.1.1]pentanil)piridina-2-carboxamida (Composto 30.4); 4-[[2-(2-Clorofenil)acetil]amino]-N-(1-ciano-3- Biciclo[1.1.1]pentanil)piridina-2-carboxamida (Composto 30.5); 4-[[2-(2-Clorofenil)acetil]amino]-N-(2,2-difluorociclopropil)piridina-2- carboxamida (Composto 30.6); 4-[[2-(2-Clorofenil)acetil]amino]-N-(1-cianociclopropil)piridina-2- carboxamida (Composto 30.7);
4-[[2-(2-Clorofenil)acetil]amino]-N-(1-metilciclopropil)piridina-2- carboxamida (Composto 30.8); 4-[[2-(2-Clorofenil)acetil]amino]-N-(3-flúor-1- Biciclo[1.1.1]pentanil)piridina-2-carboxamida (Composto 30.9); 4-[[2-(2-Clorofenil)acetil]amino]-N-(2-flúor-1,1-dimetil-etil)piridina-2- carboxamida (Composto 30.10); 4-[[2-(2-Clorofenil)acetil]amino]-N-(4-etiniltetra-hidropiran-4-il)piridina- 2-carboxamida (Composto 30.11); 4-[[2-(2-Clorofenil)acetil]amino]-N-(1-cianociclopentil)piridina-2- carboxamida (Composto 30.12); 4-[[2-(2-Clorofenil)acetil]amino]-N-(2,2-diflúor-1,1-dimetil-etil)piridina-2- carboxamida (Composto 30.13); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(4-cianotetra-hidropiran-4- il)piridina-2-carboxamida (Composto 31); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-etinilciclopentil)piridina- 2-carboxamida (Composto 31.2); 4‐[2‐(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetamido]-N-[(1s,2s)-2-hidroxiciclo- hexil]piridina-2-carboxamida (Composto 31.3); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclo hexil]piridina-2-carboxamida ou 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]-N-[(1R,2R)-2-hidroxiciclo-hexil]piridina-2- carboxamida (Composto 31.3a); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(4-etiniltetra-hidropiran-4- il)piridina-2-carboxamida (Composto 31.4); N-[(6-Amino-2-piridil)metil]-4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 32); Ácido 12-[[4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carbonil]amino] dodecanoico (Composto 32.1); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(3-piridilmetil)piridina-2- carboxamida (Composto 32.2);
4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(2-piridilmetil)piridina-2- carboxamida (Composto 32.3); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(4-piridilmetil)piridina-2- carboxamida (Composto 32.4); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[(2-hidróxi- fenil)metil]piridina-2-carboxamida (Composto 32.5); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetil-2-morfolino- etil)piridina-2-carboxamida (Composto 32.6); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(2-hidróxi-1,1-dimetil- etil)piridina-2-carboxamida (Composto 32.7); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(3,3-diflúor-4- piperidil)piridina-2-carboxamida (Composto 32.8); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1H-imidazol-2-il)piridina- 2-carboxamida (Composto 32.9); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[(1R,2R)-2- hidroxiciclopentil]piridina-2-carboxamida (Composto 33); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-ciano-1-metil- etil)piridina-2-carboxamida (Composto 34); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[3-(hidroximetil) tetra- hidrofuran-3-il]piridina-2-carboxamida (Composto 35); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[(3R)-3-(hidroximetil) tetra- hidrofuran-3-il]piridina-2-carboxamida ou 4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]-N-[(3S)-3-(hidroximetil) tetra-hidrofuran-3-il]piridina- 2-carboxamida (Composto 35a); -[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[(3R)-3-(hidroximetil) tetra- hidrofuran-3-il]piridina-2-carboxamida ou 4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]-N-[(3S)-3-(hidroximetil) tetra-hidrofuran-3-il]piridina- 2-carboxamida (Composto 35b); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(4-hidróxi-4-metil-ciclo- hexil)piridina-2-carboxamida como uma mistura 6: 4 de estereoisômeros
(Composto 35.1); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[(1s,2r)-2- (hidroximetil)ciclo-hexil]piridina-2-carboxamida (Composto 35.2); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[(1s,3r)-3- hidroxiciclopentil]piridina-2-carboxamida (Composto 35.3); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[2-hidróxi-1-(hidroximetil)- 1-metil-etil]piridina-2-carboxamida (Composto 35.4); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(3-hidroxiciclo- hexil)piridina-2-carboxamida como uma mistura de estereoisômeros (Composto 35.6); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(3-fenoxipropil)piridina-2- carboxamida (Composto 35.7); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metilciclopropil)piridina- 2-carboxamida (Composto 35.8); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[1-metil-1-(2- piridil)etil]piridina-2-carboxamida (Composto 35.9); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(3-fenilpropil)piridina-2- carboxamida (Composto 35.10); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[2-hidróxi-1-(2- piridil)etil]piridina-2-carboxamida (Composto 35.11); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[(5-metóxi-2- piridil)metil]piridina-2-carboxamida (Composto 35.12); 3-[[4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carbonil]amino]- 3-metil-butanoato de etila (Composto 35.13); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(3-hidróxi-1,1-dimetil- propil)piridina-2-carboxamida (Composto 35.14); N-Benzil-4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 35.15); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(fenil-piridina-2- carboxamida (Composto 35.16);
4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[(1S,2S)-2- hidroxiciclopentil]piridina-2-carboxamida (Composto 35.17); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[(1R,2S)-2- hidroxiciclopentil]piridina-2-carboxamida (Composto 35.18); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[(1S,2R)-2- hidroxiciclopentil]piridina-2-carboxamida (Composto 35.19); 3-[[2-(5-flúor-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metilciclo- hexil)benzamida (Composto 35.20); N-(1,1-dimetilprop-2-inil)-3-[[2-(5-flúor-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]benzamida (composto 35.21); N-ciclo-hexil-3-[[2-(5-flúor-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]benzamida (composto 35.22); 3-[[2-(5-flúor-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[3-(hidroximetil) tetra- hidrofuran-3-il] benzamida (Composto 35.23); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-etinilciclo-hexil)piridina- 2-carboxamida (Composto 35.24); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[1- (hidroximetil)ciclobutil]piridina-2-carboxamida (Composto 35.25); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[3-(hidroximetil)oxetan-3- il]piridina-2-carboxamida (Composto 35.26); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-ciano-2-metóxi-1-metil- etil)piridina-2-carboxamida (Composto 35.27); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[(1- hidroxiciclobutil)metil]piridina-2-carboxamida (Composto 35.28); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilpropil-2- inil)piridina-2-carboxamida (Composto 36); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-ciano-1,2-dimetil- propil)piridina-2-carboxamida (Composto 37); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metilciclopentil)piridina- 2-carboxamida (Composto 38);
N-(4-terc-Butilciclo-hexil)-4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 39); N-terc-Butil-4-[[2-(2-cloro-3-fluorofenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 40); N-terc-Butil-4-[[2-(2-cloro-5-fluorofenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 40.1); N-(4-cianotetra-hidropiran-4-il)-3-[[2-(5-flúor-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]benzamida (Composto 41); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[4-(2-hidroxietil) tetra- hidropiran-4-il]piridina-2-carboxamida (Composto 42); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[1,1-dimetil-3-(2,2,2- triflúoroetilamino) propil]piridina-2-carboxamida (Composto 43); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(4-flúor-1- biciclo[2.1.1]hexanil)piridina-2-carboxamida (Composto 44); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[3-(2,2-dimetilpropanoil amino)-1,1-dimetil-propil]piridina-2-carboxamida (Composto 45); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-ciano-2-hidróxi-1-metil- etil)piridina-2-carboxamida (Composto 46); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[(1S)-1-ciano-2-hidróxi-1- metil-etil]piridina-2-carboxamida ou 4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]-N-[(1R)-1-ciano-2-hidróxi-1-metil-etil]piridina-2- carboxamida (Composto 46a); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[(1S)-1-ciano-2-hidróxi-1- metil-etil]piridina-2-carboxamida ou 4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]-N-[(1R)-1-ciano-2-hidróxi-1-metil-etil]piridina-2- carboxamida (Composto 46b); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(3-cianotetra-hidrofuran-3- il)piridina-2-carboxamida (Composto 47); 2-[4-[[4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carbonil]amino]tetra-hidropiran-4-il] acetato de metila (composto 47.1);
4-[[4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carbonil]amino]tetra-hidropiran-4-carboxilato de metila (Composto
47.2); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(3-ciano-oxetan-3- il)piridina-2-carboxamida (Composto 47.3); 4-[[2-(5-Flúor-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metilciclobutil)piridina-2- carboxamida (Composto 48); N-(4-cianotetra-hidropiran-4-il)-4-[[2-(5-flúor-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 48.1); N-[3-(terc-Butilamino)-1,1-dimetil-3-oxo-propil]-4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 49); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[3-metanossulfonamino)- 1,1-dimetil-propil]piridina-2-carboxamida (Composto 50); N-(3-acetamido-1,1-dimetil-propil)-4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 51); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[4-(hidroximetil) tetra-hidro- piran-4-il]piridina-2-carboxamida (Composto 53); N-terc-Butil-4-[[2-[3-(1-hidroxietil)fenil]acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 54); N-terc-Butil-5-cloro-4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 55); N-terc-Butil-4-[[2-[5-cloro-2-[(4-metóxi- fenil)metóxi]fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 56); N-terc-butil-4-[[(1S) ou (1R)-4-cloro-7-hidróxi-indano-1- carbonil]amino]piridina-2-carboxamida e Exemplo 57b: N-terc-butil-4- [[(1S) ou (1R)-4-cloro-7-hidróxi-indano-1-carbonil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 57a); N-terc-butil-4-[[(1S) ou (1R)-4-cloro-7-hidróxi-indano-1- carbonil]amino]piridina-2-carboxamida e Exemplo 57b: N-terc-butil-4- [[(1S) ou (1R)-4-cloro-7-hidróxi-indano-1-carbonil]amino]piridina-2-
carboxamida (Composto 57b); N-terc-Butil-4-[[2-(2-ciclopropilfenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 58); 4-[[2-(3-Bromo-5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-terc-butil-piridina- 2-carboxamida (Composto 59); N-(4-Flúor-1-biciclo[2.1.1]hexanil)-4-[[2-(2- fluorofenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 60); N-(1-ciano-2-hidróxi-1-metil-etil)-4-[[2-(2- fluorofenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 60.1); N-(1,1-dimetilprop-2-inil)-4-[[2-(2-fluorofenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 60.2); N-terc-Butil-4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-3-isopropil- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 61); N-terc-Butil-4-[[2-[5-cloro-2-hidróxi-3-(1- metoxietil)fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 62); 4-[[2-(6-quinolil)acetil]amino]-N-tetra-hidropiran-4-il-piridina-2- carboxamida (Composto 63); 4-(Benzilcarbamoilamino)-N-terc-butil-piridina-2-carboxamida (Composto 64); N-terc-butil-4-(ciclo-hexilmetilcarbamoilamino)piridina-2-carboxamida (Composto 64.1); N-terc-Butil-4-(2-feniletilcarbamoilamino)piridina-2-carboxamida (Composto 64.2); N-terc-Butil-4-[[(1R)-1-feniletil] carbamoil amino]piridina-2-carboxamida (Composto 64.3); N-terc-Butil-4-[[(1S)-1-feniletil] carbamoilamino]piridina-2-carboxamida (Composto 64.4); N-terc-Butil-4-[(2-clorofenil)metilcarbamoilamino]piridina-2- carboxamida (Composto 64.5); N-terc-butil-4-(1H-indol-3-ilcarbamoilamino)piridina-2-carboxamida
(Composto 64.6); N-terc-Butil-4-[(3-clorofenil)metilcarbamoilamino]piridina-2- carboxamida (Composto 64.7); N-terc-butil-4-[(4-clorofenil)metilcarbamoilamino]piridina-2-carboxamida (Composto 64.8); N-terc-Butil-4-[(2-hidróxi-fenil)carbamoilamino]piridina-2-carboxamida (Composto 65); N-terc-Butil-4-[(2-metóxi-fenil)metilcarbamoilamino]piridina-2- carboxamida (Composto 65.1); N-terc-Butil-4-[(2-hidróxi-fenil)metilcarbamoilamino]piridina-2- carboxamida (Composto 65.2); N-terc-Butil-4-[(3-hidróxi-fenil)metilcarbamoilamino]piridina-2- carboxamida (Composto 65.3); N-terc-Butil-4-[(4-hidróxi-fenil)metilcarbamoilamino]piridina-2- carboxamida (Composto 65.4); N-terc-Butil-4-[[2-[2-hidróxi-5-(1-hidroxietil)fenil]acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 66); N-terc-Butil-4-[[2-[2-hidróxi-5-[1-(2,2,2- trifluoroetilamino)etil]fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 67); N-terc-Butil-4-[[2-[3-(cianometil)fenil]acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 68); N-terc-Butil-4-[[2-[3-(metoximetil)fenil]acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 69); N-terc-Butil-4-[[2-[2-hidróxi-5-(morfolinometil)fenil]acetil]amino]piridina- 2-carboxamida (Composto 70); 3-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(3-cianotetra-hidrofuran-3- il)benzamida (Composto 71); 3-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metilciclo- hexil)benzamida (Composto 71.1);
4-[[2-(5-flúor-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[3-(hidroximetil) tetra- hidrofuran-3-il]piridina-2-carboxamida (Composto 72); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[1-(hidroximetil)-2-metóxi- 1-metil-etil]piridina-2-carboxamida (Composto 73); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilbut-2- inil)piridina-2-carboxamida (Composto 73.1); 3-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2- inil)benzamida (Composto 74); 3-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[3-(hidroximetil) tetra- hidrofuran-3-il] benzamida (Composto 74.1); N-terc-Butil-4-[[2-[2-hidróxi-5-(3-hidroxipropil)fenil]acetil]amino]piridina- 2-carboxamida (Composto 75); 4-[[2-(5-Cloro-4-flúor-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metilciclo- butil)piridina-2-carboxamida (Composto 76); 4-[[2-(2,5-Difluorofenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridina-2- carboxamida (Composto 77); 4-[[2-(2,5-Difluorofenil)acetil]amino]-N-(4-flúor-1- biciclo[2.1.1]hexanil)piridina-2-carboxamida (Composto 77.1); 4-[[2-(4-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilpropil-2- inil)piridina-2-carboxamida (Composto 78); N-(1,1-dimetilprop-2-inil)-4-[[2-[2-hidróxi-4- (trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto
78.1); N-(1,1-dimetilprop-2-inil)-4-[[2-[2-hidróxi-5- (trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto
78.2); 4-[(2-Croman-4-ilacetil)amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridina-2- carboxamida (Composto 79); N-(1,1-dimetilprop-2-inil)-4-[[2-(1-isopropil-3,5-dimetil-pirazol-4- il)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 79.1) ;
N-(1,1-dimetilprop-2-inil)-4-[[2-(1H-indazol-4-il)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 79.2); N-(1,1-dimetilprop-2-inil)-4-[[2-(1H-indol-7-il)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 79.3); 3-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(4-cianotetra-hidropiran-4- il)benzamida (Composto 80); N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-[[2-(5-flúor-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 81); N-(1-ciano-2-hidróxi-1-metil-etil)-4-[[2-(5-flúor-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 81.1); 4-[[2-(5-Flúor-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-isopropil-piridina-2- carboxamida (Composto 81.2); N-(1,1-dimetilprop-2-inil)-4-[[2-(5-flúor-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 81.3); N-(4-flúor-1-biciclo[2.1.1]hexanil)-4-[[2-(5-flúor-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 81.4); 4-[[2-(5-Flúor-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[1- (hidroximetil)ciclobutil]piridina-2-carboxamida (Composto 81.5); N-terc-Butil-6-[[2-(5-cloro-2-metóxi-fenil)acetil]amino]pirimidina-4- carboxamida (Composto 82); N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-(tiofeno-3-carbonilamino)piridina-2- carboxamida (Composto 83); N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-[(2-ciclo-hexilacetil)amino]piridina-2- carboxamida (Composto 83.1); N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-(ciclo-hexano-carbonilamino)piridina-2- carboxamida (Composto 83.2); N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-[(3,3-difluorociclo pentanocarbonil)amino]piridina-2-carboxamida (Composto 83.3); N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-[(1-metilciclo pentanocarbonil)amino]piridina- 2-carboxamida (Composto 83.4);
N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-(3-ciclo-hexilpropanoilamino)piridina-2- carboxamida (Composto 83.5); 4‐(2‐{Biciclo[2.2.1]heptan‐2‐il}acetamido)‐N‐(1‐ciano‐1‐metil- etil)piridina‐2‐carboxamida (Composto 83.6); N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-[[2-(1-metilciclo-hexil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 83.7); N-[2-[(1-ciano-1-metil-etil)carbamoil]-4-piridil]-2-ciclopropil-pirimidina-5- carboxamida (Composto 83.8); N-[2-[(1-ciano-1-metil-etil)carbamoil]-4-piridil]-3-isobutil-isoxazol-5- carboxamida (Composto 83.9); N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-[[2-(4,4-difluorociclo- hexil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 83.10); 4-[(1-Benzilciclopropanocarbonil)amino]-N-(1-ciano-1-metil-etil)piridina- 2-carboxamida (Composto 83.11); N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-[3-(2-metóxi-4-piridil)propanoilamino]piridina- 2-carboxamida (Composto 83.13); 4-[(5-terc-Butil-2-metil-pirazol-3-carbonil)amino]-N-(1-ciano-1-metil- etil)piridina-2-carboxamida (Composto 83.14); N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-[(2-pirazol-1-ilbenzoil)amino]piridina-2- carboxamida (Composto 83.15); N-[2-[(1-ciano-1-metil-etil)carbamoil]-4-piridil]-6-(trifluorometil)piridina- 2-carboxamida (Composto 83.16); N-[2-[(1-ciano-1-metil-etil)carbamoil]-4-piridil]-3-oxo-4H-1,4- benzoxazina-7-carboxamida (Composto 83.17); N-[2-[(1-ciano-1-metil-etil)carbamoil]-4-piridil]-1-etil-indol-2- carboxamida (Composto 83.18); N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-[[2-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-3- carbonil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 83.19); N-[2-[(1-ciano-1-metil-etil)carbamoil]-4-piridil]-3-fenil-isoxazol- 4carboxamida (Composto 83.20);
4-[(1-Benzilpirazol-4-carbonil)amino]-N-(1-ciano-1-metil-etil)piridina-2- carboxamida (Composto 83.21); N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-[(2-metil-5-fenil-pirazol-3- carbonil)amino]piridina-2-carboxamida (Composto 83.22); N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-[[2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5- il)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 83.23); N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-[(3-metil-1-fenil-pirazol-4- carbonil)amino]piridina-2-carboxamida (Composto 83.24); N-[2-[(1-ciano-1-metil-etil)carbamoil]-4-piridil]-2-fenóxi-piridina-3- carboxamida (Composto 83.25); N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-[[2,5-dimetil-1-(2-tienilmetil)pirrol-3- carbonil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 83.26); N-[2-[(1-ciano-1-metil-etil)carbamoil]-4-piridil]-5-(2-metóxi- fenil)isoxazol-3-carboxamida (Composto 83.27); N-[2-[(1-ciano-1-metil-etil)carbamoil]-4-piridil]-4-metil-2-fenil-tiazol-5- carboxamida (Composto 83.28); 4-[(4-acetamidobenzoil)amino]-N-(1-ciano-1-metil-etil)piridina-2- carboxamida (Composto 83.29); N-[2-[(1-ciano-1-metil-etil)carbamoil]-4-piridil]-1,3-benzotiazol-7- carboxamida (Composto 83.30); N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-[3-(4-fluorofenil) butanoilamino]piridina-2- carboxamida (Composto 83.31); N-[2-[(1-ciano-1-metil-etil)carbamoil]-4-piridil]-1-metil-2-oxo-quinolina-3- carboxamida (Composto 83.32); N-terc-Butil-3-[[2-(2-hidroxiciclo-hexil)acetil]amino]benzamida (Composto 84); N-terc-Butil-6-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]pirimidina-4- carboxamida (Composto 85); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-ciano-2-metóxi-1- (metóxi metil)etil)piridina-2-carboxamida (Composto 86);
4-[[2-(3-Amino-4-terc-butil-fenil)acetil]amino]-N-terc-butil-piridina-2- carboxamida (Composto 87); 4-[[2-(2-Amino-4-terc-butil-fenil)acetil]amino]-N-terc-butil-piridina-2- carboxamida (Composto 88); N-terc-Butil-4-[[2-(4-terc-butil-3-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 89); N-terc-Butil-4-[[2-(4-terc-butil-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 90); N-terc-Butil-4-[[2-(4-terc-butil-2-flúor-5-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 91); 4-[[2-(4-Cloro-3-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(4-cianotetra-hidropiran-4- il)piridina-2-carboxamida (Composto 92); 4-[[2-(4-Cloro-3-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-ciano-1-metil- etil)piridina-2-carboxamida (Composto 92.1); 4-[[2-(4-Cloro-3-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilpropil-2- inil)piridina-2-carboxamida (Composto 92.2); 4-[[2-(4-Cloro-3-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[(1s,2s)-2- hidroxiciclopentil]piridina-2-carboxamida (Composto 92.3); 4-[[2-(4-terc-Butil-3-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[3-(hidroximetil) tetra- hidrofuran-3-il]piridina-2-carboxamida (Composto 93); 4-[[2-(4-terc-Butil-3-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[(2S)-2-hidroxiciclo- hexil]piridina-2-carboxamida (Composto 93.1); 4-[[2-(4-terc-Butil-3-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[(2S)-2- hidroxiciclopentil]piridina-2-carboxamida (Composto 93.2); 4-[[2-(4-terc-Butil-3-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(4-cianotetra- hidropiran-4-il)piridina-2-carboxamida (Composto 93.3); 4-[[2-(4-terc-Butil-3-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-ciano-1-metil- etil)piridina-2-carboxamida (Composto 93.4); 4-[[2-(4-terc-Butil-3-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilpropil-2- inil)piridina-2-carboxamida (Composto 93.5);
4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metil-1-fenil-etil)piridina- 2-carboxamida (Composto 94); e sais e solvatos de quaisquer dos anteriores.
[00142] O composto de fórmula geral (I) pode ser preparado como descrito a seguir e os processos para a sua preparação formam um aspecto adicional da invenção.
[00143] Um composto de fórmula geral (I) no qual Z é -C (O)- pode ser preparado a partir de um composto de fórmula geral (II): (II) em que R1, R2, R3, R5a e R5b, X1 e X2 são como definidos para a fórmula geral (I); por reação com um composto de fórmula geral (III): (III) em que R4 e Y são como definidos para a fórmula geral (I).
[00144] A reação é conduzida adequadamente na presença de um reagente de acoplamento e este método é particularmente adequado para compostos de fórmula geral (I) em que X1 e X2 são cada um independentemente N ou CR8, em que R8 é halo e Y é uma ligação ou alquileno.
[00145] Um exemplo de um reagente de acoplamento adequado é uma carbodi-imida como 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida
(EDCl) e um triazol como 1-hidróxi-7-azabenzotriazol (HOAt) ou hidroxibenzotriazol (HOBt). Adequadamente, a reação é conduzida sob condições básicas, por exemplo, na presença de uma amina como di- isopropiletilamina (DIPEA) e em um solvente orgânico como DMF.
[00146] Alternativamente, o reagente de acoplamento pode ser anidrido propilfosfônico (T3P). Quando T3P é utilizado como reagente de acoplamento, a reação pode ser conduzida sob condições básicas, por exemplo, na presença de uma amina como di-isopropiletilamina (DIPEA) ou trietilamina (TEA) e em um solvente orgânico como dioxano.
[00147] Outros agentes de acoplamento de peptídeos conhecidos, como hexafluorofosfato de O- (Benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’- tetrametilurônio (HBTU), tetrafluoroborato de O- (Benzotriazol-1-il)- N,N,N’,N’-tetrametilurônio (TBTU), hexafluorofosfato de O- (7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio (HATU), tetrafluoroborato de O- (7-Azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’- tetrametilurônio (TATU), hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-ilóxi) tris (dimetilamino)fosfônio (BOP), hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-ilóxi) tripirrolidinofosfônio (PyBOP) etc também podem ser usados.
[00148] Os compostos de fórmula geral (III) estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados por métodos conhecidos dos versados na técnica. Por exemplo, compostos da fórmula geral (III) em que Y é -CH2- podem ser sintetizados a partir de nitrilas da fórmula geral (XXIII): (XXIII) em que R4 é como definido para a fórmula geral (I); por reação com uma base aquosa, por exemplo, um hidróxido de metal, tal como hidróxido de lítio, seguido de acidificação, por exemplo, com ácido clorídrico.
[00149] A reação é adequadamente realizada em uma solução aquosa e é aquecida à temperatura de refluxo.
[00150] Uma nitrila de fórmula geral (XXIII) pode ser preparada a partir de um composto de fórmula geral (XXIV): (XXIV) em que R4 é como definido para a fórmula geral (I) e R27 é halo, por exemplo flúor, cloro ou bromo, especialmente cloro; por reação com um sal de cianeto como o cianeto de sódio.
[00151] A reação pode ser realizada a uma temperatura de cerca de 15 a 25°C, tipicamente à temperatura ambiente, em um solvente orgânico como N, N-dimetilformamida.
[00152] Um composto de fórmula geral (XXIV) pode ser preparado por halogenação de um composto de fórmula geral (XXV): (XXV) em que R4 é como definido para a fórmula geral (I); por reação com um agente de halogenação.
[00153] Agentes de halogenação adequados para uso na reação dependerão de qual grupo halo R27 é necessário. Por exemplo, quando R27 é cloro, o agente de halogenação pode ser cloreto de tionila. A reação pode ser realizada a uma temperatura de cerca de 15 a 25 oC, tipicamente à temperatura ambiente, em um solvente orgânico como diclorometano.
[00154] Um composto de fórmula geral (XXV) pode ser obtido por redução de um composto de fórmula geral (III) no qual Y é uma ligação, ou seja, que possui a fórmula: (XXVI) em que R4 é como definido para a fórmula geral (I);
[00155] A redução pode ser realizada utilizando qualquer agente redutor adequado, por exemplo, borano-THF e é adequadamente conduzida a temperatura elevada, por exemplo, 30 a 60°C, tipicamente cerca de 50°C.
[00156] Em um método alternativo para a preparação de um composto da fórmula geral (I), um composto da fórmula geral (II) como definido acima pode reagir com um cloreto de ácido da fórmula geral (IV): (IV) em que R4 e Y são como definidos para a fórmula geral (I).
[00157] A reação é conduzida adequadamente sob condições básicas, por exemplo, na presença de uma amina como DIPEA.
[00158] Este método é particularmente adequado para compostos nos quais Y é uma ligação ou alquileno.
[00159] O cloreto ácido da fórmula geral (IV) pode estar disponível comercialmente ou pode ser obtido a partir do ácido carboxílico da fórmula geral (III) por reação com um agente de cloração, por exemplo, cloreto de tionila.
[00160] Os compostos de fórmula geral (III) são conhecidos e tanto estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados por métodos conhecidos dos versados na técnica.
[00161] Alternativamente, para compostos da fórmula geral (I) em que Z é -C (O) NH-, o composto da fórmula geral (II) pode ser reagido com um composto da fórmula geral (XIV): O=C=N-Y-R4 (XIV) em que R4 e Y são como definidos para a fórmula geral (I).
[00162] Adequadamente, a reação é realizada em um solvente orgânico anidro como N, N-dimetilformamida a temperatura elevada, por exemplo, cerca de 70 a 85°C.
[00163] Um método alternativo para a preparação de um composto da fórmula geral (Ia) ou (Ib) é reagir um composto da fórmula geral (II) com um composto da fórmula geral (XIII): (XIII) em que R10, R11 e n são como definidos para um composto de fórmula geral (Ia).
[00164] Por exemplo, para preparar um composto da fórmula geral (Ib) no qual R11a é Cl e R11b é H, o composto da fórmula geral (XIII) pode ser 5-cloro-2 (3H)-benzofuranona, que tem a estrutura: .
[00165] A reação pode ser realizada em um solvente orgânico, como o tolueno, normalmente em temperatura elevada, por exemplo, cerca de 90 a 120ºC, por exemplo, cerca de 100 a 110ºC e sob condições pressurizadas, como em um tubo vedado.
[00166] Os compostos de fórmulas gerais (XIII) e (XIV) são conhecidos e tanto estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados por métodos conhecidos dos versados na técnica.
[00167] O composto da fórmula geral (II) pode ser formado pela reação de um composto da fórmula geral (VIII): (VIII)
em que R5a, R5b, X1 e X2 são como definidos para a fórmula geral (I); com um composto de fórmula geral (VII): (VII) em que R1, R2 e R3 são como definidos para a fórmula geral (I).
[00168] Adequadamente, a reação é conduzida na presença de um agente de acoplamento como descrito anteriormente para a reação entre os compostos de fórmulas gerais (II) e (III). O TBTU é um agente de acoplamento particularmente adequado para esta reação, embora EDCl e HOAt ou HOBt também possam ser usados.
[00169] Em alguns casos, o composto da fórmula geral (VIII) pode ser protegido como um éster de carbamato da fórmula geral (VI): (VI) em que R5a, R5b, X1 e X2 são como definidos para a fórmula geral (I); e R20 é C1-8 alquila ou benzila.
[00170] Nesse caso, a reação com o composto da fórmula geral (VII) produz um éster de carbamato da fórmula geral (V): (V)
em que R1, R2, R3, R5a, R5b, X1 e X2 são como definidos para a fórmula geral (I); e R20 é definido como para a fórmula geral (VI).
[00171] O grupo protetor de carbamato pode ser removido por hidrólise, adequadamente hidrólise ácida, por exemplo, utilizando ácido clorídrico e pode ser conduzido em um solvente orgânico, tal como diclorometano.
[00172] Os compostos de fórmulas gerais (VI), (VII) e (VIII) são conhecidos e estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados por métodos conhecidos dos versados na técnica.
[00173] Por exemplo, um composto de fórmula geral (VIII) em que X2 é C-Cl pode ser preparado a partir de um composto de fórmula geral (VIII) em que X2 é CH por reação com um agente de cloração, tal como N-clorossuccinimida. Adequadamente, a reação ocorre em um solvente orgânico como N,N-dimetilformamida a temperatura elevada, por exemplo, cerca de 50 a 70°C.
[00174] Além disso, um composto de fórmula geral (VII) no qual R1 é etinila e R2e R2 juntos formam um anel carbocíclico ou heterocíclico pode ser preparado pela reação de um composto de fórmula geral (XVII): (XVII) em que R2 e R3 formam um anel carbocíclico ou heterocíclico e R 21 é C3-8 alquila, por exemplo, t-butila; com um composto de fórmula geral (XVIII): (XVIII) em que cada R23 é independentemente C1-3 alquila, adequadamente na presença de um catalisador de alumínio e uma base; seguido de desproteção usando um ácido.
[00175] As bases adequadas incluem bases fortes, tais como n- butil- lítio, e um ácido adequado para a etapa de desproteção é o ácido clorídrico, adequadamente em um solvente orgânico, como o dioxano.
[00176] O composto de fórmula geral (XVII) pode ser preparado por reação de um composto de fórmula geral (XIX): (XIX) em que R21 é como definido para a fórmula geral (XVII); com um composto de fórmula geral (XX): (XX) em que R2 e R3 formam um anel carbocíclico ou heterocíclico.
[00177] Adequadamente, a reação é catalisada com catalisador de titânio (IV), por exemplo, etóxido de titânio (IV).
[00178] Os compostos de fórmulas gerais (XIX) e (XX) são conhecidos e estão prontamente disponíveis.
[00179] Um método alternativo para a preparação de um composto da fórmula geral (II) é por redução de um composto da fórmula geral (IX): (IX)
em que R1, R2, R3, R5a, R5b, X1 e X2 são como definidos para a fórmula geral (I); por exemplo, por hidrogenação sobre um catalisador de paládio.
[00180] A hidrogenação é tipicamente realizada em um solvente alcoólico, como etanol, a uma temperatura de cerca de 15 a 25 °C, por exemplo, à temperatura ambiente.
[00181] Os compostos de fórmula geral (IX) podem ser obtidos por reação de um composto de fórmula geral (VIIIa): (VIIIa) em que R5a, R5b, X1 e X2 são como definidos para a fórmula geral (I); com uma amina de fórmula geral (VII)
[00182] A reação pode ser realizada na presença de um agente de acoplamento, por exemplo, um dos agentes de acoplamento descritos anteriormente para a reação entre os compostos de fórmulas gerais (II) e (III).
[00183] Um método alternativo para a preparação de um composto da fórmula geral (I) é por reação de um composto da fórmula geral (X): (X) em que X1, X2, Y, R4, R5a e R5b são como definidos para a fórmula geral (I); com um composto de fórmula geral (VII) como definido acima.
[00184] Este método é particularmente adequado para compostos em que X1 é N ou CR8, em que R8 é H ou halo e/ou X2 é N oi CR8, em que R8 é H, OH ou O(C1-4 alquila) e/ou R5a é H ou F.
[00185] Adequadamente, a reação é conduzida sob condições básicas, por exemplo, na presença de uma amina como DIPEA ou TEA, e na presença de um agente de acoplamento, conforme descrito anteriormente, para a reação entre os compostos de fórmulas gerais (II) e (III). EDCl e HOAt ou HOBt são um agente de acoplamento adequado para esta reação, assim como HATU TBTU e HBTU.
[00186] Um composto de fórmula geral (X) pode ser preparado desprotegendo um composto de fórmula geral (XI): (XI) em que X1, X2, Y, R4, R5a e R5b são como definidos para a fórmula geral (I); e R25 é C1-8 alquila ou benzila.
[00187] Um exemplo de um agente de desproteção adequado é o tribrometo de boro, embora outros métodos de desproteção do ácido carboxílico sejam conhecidos na técnica e/ou sejam discutidos a seguir.
[00188] Este método que utiliza tribrometo de boro para desproteção é particularmente adequado quando o composto alvo é um composto da fórmula geral (I) no qual R4 é substituído por OH, por exemplo, um composto da fórmula geral (Ib), (Ic), (d) ou (Ie) ou um composto de fórmula geral (Ia) em que R10 e/ou um ou mais grupos R11 são OH. Em tais compostos, o grupo OH na fração R4 no composto de fórmula geral (XI) pode ser protegido como um grupo OR26, em que R26 é C1-8 alquila ou benzila. Este grupo protetor também pode ser removido usando tribrometo de boro. Do mesmo modo, a desproteção do tribrometo de boro também é adequada para a preparação de um composto de fórmula geral (X) em que X1 e/ou X2 é CR8, em que R8 é OH.
[00189] Por outro lado, se no composto exigido da fórmula geral (I) for um composto que compreende um grupo alcóxi, por exemplo, um composto no qual R4 é substituído por um grupo como O(C1-6 alquila) ou no qual X1 e/ou X2 é C(OC1-4 alquila), é preferível que a desproteção seja realizada por hidrólise, particularmente hidrólise básica, por exemplo, utilizando um hidróxido de metal alcalino, como o hidróxido de lítio. Isso garante que o grupo C (O) OR25 seja hidrolisado em C (O) OH sem afetar os substituintes alcóxi em outras partes da molécula.
[00190] Um composto de fórmula geral (XI) pode ser preparado a partir de um composto de fórmula geral (XII): (XII) em que X1 e X2, R5a e R5b são como definidos para a fórmula geral (I); e R25 é como definido para a fórmula geral (XI); por reação com um composto de fórmula geral (III) como definido acima ou por reação com um composto de fórmula geral (IV) como definido acima ou por reação com um composto de fórmula geral (XIII), por exemplo, 5-cloro-2 (3H)-benzofuranona, que fornece um composto de fórmula geral (Ib) em que R11a é cloro e R11b é H.
[00191] A reação com o composto de fórmula geral (III) é realizada adequadamente em condições básicas, por exemplo, na presença de uma amina como DIPEA ou TEA e um agente de acoplamento é usado como descrito anteriormente para a reação entre os compostos de fórmulas gerais (II) e (III). O EDCl com HOAt ou HOBt é um agente de acoplamento particularmente adequado.
[00192] A reação com o composto da fórmula geral (IV) será normalmente conduzida em um solvente orgânico como o diclorometano. O composto de fórmula geral (IV) pode ser gerado in situ por reação de um composto de fórmula geral (III) com cloreto de tionila.
[00193] A reação com o composto da fórmula geral (XIII) pode ser realizada em um solvente orgânico, como o tolueno, normalmente em temperatura elevada, por exemplo, cerca de 90 a 120ºC, por exemplo, cerca de 100 a 110ºC e sob condições pressurizadas, como em um tubo vedado.
[00194] Os compostos de fórmula geral (XII) são conhecidos e tanto estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados por métodos conhecidos dos versados na técnica.
[00195] Em um método alternativo adicional, um composto de fórmula geral (I) pode ser preparado pela reação de um composto de fórmula geral (XV): (XV) em que X1, X2, Y, R4, R5a e R5b são como definidos para a fórmula geral (I) e R22 é halo, adequadamente cloro ou bromo; com uma amina de fórmula geral (VII) como definida anteriormente e monóxido de carbono na presença de um ligante de fósforo como XantPhos e um catalisador de paládio.
[00196] Um composto de fórmula geral (XV) pode ser preparado pela reação de um composto de fórmula geral (XVI):
(XVI) em que X1, X2, R5a e R5b são como definidos para a fórmula geral (I); e R22 é como definido para a fórmula geral (XV); com um composto de fórmula geral (IV) como definido acima ou com um composto de fórmula geral (III) anterior na presença de um agente de acoplamento tal como HATU.
[00197] A reação pode ser realizada sob uma atmosfera inerte em um solvente orgânico como N, N-dimetilformamida a uma temperatura de cerca de 15 a 25°C, adequadamente à temperatura ambiente.
[00198] Quando um composto de fórmula geral (IV) é utilizado, ele pode ser produzido in situ por reação de f um composto de fórmula geral (III) com cloreto de tionila.
[00199] Alternativamente, o composto de fórmula geral (XVI) pode reagir com uma lactona de fórmula geral (XIII).
[00200] Os compostos de fórmula geral (XVI) são bem conhecidos e tanto estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados por métodos conhecidos dos versados na técnica.
[00201] Os compostos de fórmula geral (I) podem ser preparados como derivados protegidos. Por exemplo, um composto de fórmula geral (I) no qual R4 tem um substituinte OH pode ser preparado a partir de um composto equivalente de fórmula geral (I) no qual o OH está protegido, por exemplo, como um C1-6 alcóxi, benzilóxi ou substituído grupo benzilóxi, em que o grupo benzilóxi pode ser substituído por C1-6 alcóxi ou halo. O grupo protetor pode estar presente nos precursores das fórmulas gerais (III), (IV), (X), (XI), (XIII), (XIV) e (XV) e pode ser removido usando ácido aquoso, por exemplo, ácido clorídrico aquoso ou por hidrogenação, por exemplo, sob uma atmosfera de hidrogênio na presença de um catalisador de metal, como paládio sobre carbono.
[00202] Os compostos de fórmula geral (I) também podem ser convertidos em outros compostos de fórmula geral (I).
[00203] Um composto da fórmula geral (I) ou (Ia) no qual R4 é um sistema de anel arila ou heteroarila substituída por um ou mais substituintes -O -O(C1-6 alquila) pode ser convertido em um composto da fórmula geral (I) ou (Ia) em que os substituintes-O(C1-6 alquila) são substituídos por substituintes OH por reação com tribrometo de boro. Este método é útil para a preparação de compostos de fórmulas gerais (Ib), (Ic), (Id) e (Ie).
[00204] Um composto de fórmula geral (I) ou (Ia) em que R4 é um sistema de anel arila ou heteroarila substituída por OH também pode ser preparado por reação de um composto equivalente de fórmula geral (I) em que R4 é um sistema de anel arila ou heteroarila substituída por NH2 por uma reação de diazotização com ácido nitroso, gerado in situ a partir de nitrito de sódio e um ácido forte como o ácido sulfúrico. O sal de diazônio resultante reage com água para formar um substituinte OH no grupo R4 em uma reação que é adequadamente catalisada por cobre (I), por exemplo, na forma de óxido de cobre (I).
[00205] Um composto da fórmula geral (I) ou (Ia) no qual R4 é um sistema de anel arila ou heteroarila substituída por NH2 pode ser preparado pela redução de um composto equivalente da fórmula geral (I) no qual R4 é um sistema de anel arila ou heteroarila substituída por nitro. Normalmente, a redução é alcançada por hidrogenação, adequadamente catalisada com paládio.
[00206] Um composto de fórmula geral (I) ou (Ia) no qual R4 é um sistema de anel arila ou heteroarila substituída por nitro pode ser preparado por nitração de composto equivalente de fórmula geral (I),
por exemplo, usando ácido nítrico concentrado misturado com ácido sulfúrico. Alternativamente, a nitração pode ser realizada em um estágio anterior do processo. Por exemplo, a nitração pode ser realizada em um composto de fórmula geral (III) ou fórmula geral (IV) e esses derivados nitrados podem então ser convertidos em compostos de fórmula geral (I). Um composto de fórmula geral (I) em que R 4 é um grupo arila ou heteroarila com um substituinte haleto pode ser convertido em um composto de fórmula geral (I) no qual o substituinte haleto é substituído por CN, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)N(R6)(R7), N(R7)C(O)R6, R19 ou C1-6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de halo, CN, nitro, cicloalquila, OR6, SR6, NR6R7, C(O)R6 C(O)OR6, C(O)N(R6)(R7) e N(R7)C(O)R6, em que R6 e R7 são como definidos anteriormente para a fórmula geral (I) usando uma reação de acoplamento carbono-carbono catalisada por paládio, por exemplo, uma reação de Heck, Suzuki-Miyaura, Stille, Hiyama ou Songoshira. Isto pode ser seguido, se necessário, por um processo adicional, por exemplo, hidrogenação para reduzir grupos alquenila a alquila.
[00207] Por exemplo, um composto de fórmula geral (I) em que R4 tem um substituinte halo pode ser convertido em um análogo em que R4 tem um substituinte ciano por reação com um sal de cianeto de metal, por exemplo, cianeto de zinco. A reação é adequadamente catalisada por um complexo paládio/fosfina, como tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0).
[00208] Um composto de fórmula geral (I) em que R4 tem um substituinte C (O) R6 pode ser preparado a partir do composto substituído por halo equivalente por uma reação catalisada por paládio/fosfina com um 1-viniloxialcano ou um viniloxissilano. Adequadamente, a reação com o viniloxialcano é realizada na presença de uma base como trietilamina e é conduzida a temperatura elevada, por exemplo, cerca de 90 a 120°C, sob condições pressurizadas, por exemplo, em um tubo vedado. A reação com um viniloxissilano pode ser realizada na presença de fluoreto de zinco e em um solvente anidro, como N, N-dimetilformamida a temperatura elevada, por exemplo, cerca de 60 a 80°C, sob condições pressurizadas, como em um tubo vedado. Se necessário, o grupo carbonila pode ser reduzido a um grupo OH, por exemplo, usando um agente redutor de hidreto como o boro-hidreto de sódio.
[00209] Da mesma forma, compostos da fórmula geral (I) em que R4 tem um substituinte halo podem ser convertidos em compostos nos quais R4 é substituído por CH2CH2-C(O)OR6 por uma reação catalisada por paládio/fosfina com um composto da fórmula geral (XXII): (XXII) em que R6 é como definido para a fórmula geral (I), mas é mais adequadamente não hidrogênio; seguido de hidrogenação catalítica.
[00210] A reação com o composto de fórmula geral (XXII) pode ser conduzida sob uma atmosfera de nitrogênio na presença de uma base como trietilamina e a temperatura elevada, por exemplo, cerca de 60 a 80°C.
[00211] A hidrogenação pode ser catalisada por paládio ou paládio/carbono.
[00212] Os compostos resultantes em R6 são diferentes do hidrogênio podem ser convertidos em compostos nos quais R 6 é hidrogênio por hidrólise, tipicamente hidrólise básica, por exemplo, utilizando um hidróxido de metal alcalino aquoso, como o hidróxido de lítio.
[00213] O produto da fórmula geral (I) em que R4 é substituído por CH2CH2-C(O)OH pode ser reduzido para dar compostos da fórmula geral (I) em que R4 é substituído por CH2CH2-CH2OH. Adequadamente, o ácido pode ser primeiro convertido em um anidrido misto com um regente de cloroformato de alquila apropriado, tal como cloroformato de metila seguido de redução in situ ao álcool desejado com um agente redutor apropriado como boro-hidreto de sódio. A reação pode ser conduzida na presença de uma base como a trietilamina.
[00214] Os compostos de fórmula geral (I) em que R4 tem um substituinte C(O)OR6, em que R6 não é H, podem ser preparados a partir de compostos de fórmula geral (I) nos quais R4 é substituído por halo em uma reação catalisada por paládio/fosfina com monóxido de carbono e um álcool apropriado. O catalisador pode ser gerado a partir de um pré-catalisador, adequadamente um pré-catalisador de Buchwald de terceira geração, como XantPhos. O monóxido de carbono pode ser preparado por reação de ácido fórmico com um agente como cloreto de metanossulfonila e uma base como trietilamina. O grupo C (O) OR6 pode ser convertido em C (O) OH por hidrólise, por exemplo, hidrólise de base usando um hidróxido de metal alcalino, como hidróxido de lítio
[00215] Os compostos de fórmula geral (I) em que R4 tem um substituinte halo podem ser convertidos em compostos de fórmula geral (I) em que R4 é substituído por C1-6 alquila substituída por OR6 ou NR6R7 em que R6 e R7 são como definidos para a fórmula geral (I) em uma reação catalisada por paládio com um composto de fórmula (XXa) ou (XXb): (XXa) (XXb) em que R6 e R7 são como definidos para a fórmula geral (I), M+ é um íon metálico, adequadamente um íon potássio, e Q é C 1-6 alquileno, adequadamente -CH2-.
[00216] Adequadamente, a reação é conduzida sob condições levemente básicas, por exemplo, na presença de carbonato de sódio a temperatura elevada, por exemplo, cerca de 70 a 90 °C.
[00217] Os compostos de fórmula geral (I) em que R4 é arila substituída por halo podem ser convertidos em compostos de fórmula geral (I) em que R4 é arila substituída por arila por reação com o ácido aril borônico apropriado. A reação é adequadamente catalisada por um catalisador de paládio/fosfina tal como 1,1'-Bis (difenilfosfino) ferrocenodicloropaládio (II). Adequadamente, a reação é realizada em um solvente orgânico como 1,4-dioxano e é conduzida a temperatura elevada, por exemplo, cerca de 90 a 120°C sob condições pressurizadas, por exemplo, em um tubo vedado.
[00218] Os compostos de fórmula geral (I) em que R4 é fenila podem ser alquilados usando uma alquilação do tipo Friedel Crafts por reação com o álcool ou halogeneto de alquila apropriado na presença de um forte catalisador de ácido de Lewis, por exemplo, ácido sulfúrico. A posição da alquilação dependerá da posição de outros substituintes no anel. Por exemplo, quando R4 é 2-flúor-5-hidróxi-fenila, a alquilação ocorrerá na posição 4, como ilustrado no Exemplo 91.
[00219] Nos compostos de fórmula geral (I), a substituição de um halo por um grupo metila pode ser conseguida por meio de de um acoplamento Suzuki-Miyaura (Gray, et al., Tetrahedron Letters, 41(32), 6237-6240; 2000); a instalação de nitrilo pode ser conseguida como descrito por Willardsen et al em Journal of Medicinal Chemistry, 47(16), 4089-4099; 2004. A instalação de éster e amidas pode ser por meio de carbonilação como descrito por Veryser et al em React. Chem. Eng., 2016,1, 142-146.
[00220] O grupo R4 de compostos de fórmula geral (I) em que R4 é um sistema de anel arila ou heteroarila substituída por um grupo OR6 pode ser halogenado por reação com um agente de halogenação, por exemplo, uma N-halo succinimida ou brometo.
[00221] A reação com uma N-halo succinimida pode ser realizada em um solvente orgânico polar, como acetonitrila e à temperatura elevada, por exemplo, cerca de 50 a 70°C. Uma reação com bromo pode ocorrer em solução em um solvente como ácido acético e a temperatura reduzida, por exemplo, de -5 a 5°C.
[00222] Os compostos de fórmula geral (I) em que R4 é substituído porC(O)R6’, em que R6’ é C1-6 alquila ou haloalquila podem ser convertidos em compostos de fórmula geral (I) nos quais R4 é substituído porC(R6’)-NR6R7, em que R6 e R7 são como definidos para a fórmula geral (I), por reação com um composto de fórmula (XXI): (XXI) em que R6 e R7 como definidos para a fórmula geral (I); sob condições redutoras, por exemplo, na presença de um boro-hidreto tal como triacetoxiboro-hidreto de sódio. A reação pode ser realizada em um solvente orgânico, por exemplo, um solvente halogenado, como dicloroetano ou diclorometano, na presença de um catalisador ácido apropriado, como ácido acético, e a temperatura da reação pode ser de cerca de 15 a 25ºC, tipicamente a temperatura ambiente.
[00223] Um composto de fórmula geral (I) em que R4 é substituído por haloalquila pode ser convertido em um análogo em que R 4 é substituído por cianoalquila por reação com um sal de cianeto de metal do grupo I ou grupo II, por exemplo, cianeto de sódio na presença de brometo de tetrabutilamônio. A reação é conduzida adequadamente a uma temperatura de cerca de 15 a 80°C. Em alguns casos, a reação pode levar a uma temperatura ambiente. O solvente da reação pode ser um solvente aquoso, tipicamente uma mistura de água e um solvente orgânico, como diclorometano.
[00224] As reações para interconverter os grupos substituintes em
R4 também podem ser realizadas em um estágio anterior do processo. Por exemplo, compostos de fórmulas gerais (III), (IV), (VI), (X), (XI) ou (XV) também podem ser interconvertidos da mesma maneira que compostos de fórmula geral (I).
[00225] Nos compostos em que R1 é C (O) OH ou R1 ou R3 é substituído por C (O) OH ou em que R4 tem um substituinte compreendendo um grupo C (O) OH, o grupo C (O) OH pode ser reduzido a um grupo OH usando qualquer método adequado. Agentes redutores de hidreto como hidreto de alumínio e lítio são particularmente adequados.
[00226] Em compostos de fórmula geral (I) compreendendo um grupo alquila substituído por um grupo amino primário ou secundário N (R)2, o grupo amino pode ser convertido em um grupo -N (R)-C (O)- alquila (em que R é um grupo R6, R12 ou R15 dependendo da posição do grupo amino na molécula) a por reação com um ácido carboxílico na presença de um agente de acoplamento ou com uma base seguida por um anidrido.
[00227] Grupos amina primária e secundária nesses compostos podem ser convertidos em um grupo -N (R)-C (O) O-alquila por reação com um anidrido carboxílico. O processo pode ser revertido por tratamento do composto contendo um substituinte alquiloxicarbonilamino com um ácido ou com tribrometo de boro para produzir uma amina primária ou secundária.
[00228] Os compostos de fórmula geral (I) em que R3 é N(R15)S(O)2R14 ou N(R15)S(O)2R16 podem ser preparados de compostos da fórmula geral (I) em que R3 N(R15)2 por reação com um haleto de sulfonila W-S(O)2R14 ou W-S(O)2R16, em que W é haleto, especialmente cloreto e R14, R15 e R16 são como definidos anteriormente.
[00229] Os compostos de fórmula geral (I) em que R1, R3 ou R4 compreendem um grupo C(O)OR’, em que R’ é R6, R7, R12 ou R15 conforme apropriado, podem ser convertidos em compostos contendo um grupo C (O) N (R ')2 por reação com amina apropriada na presença de um reagente de acoplamento.
[00230] Outras interconversões dos vários grupos substituintes podem ser realizadas por métodos conhecidos pelos versados na técnica.
[00231] Os compostos da presente invenção serão geralmente administrados como parte de uma composição farmacêutica e, portanto, a invenção fornece ainda uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula geral ((I), (Iz), (Iy), (Ix), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) ou (Ie) juntamente com um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[00232] A composição farmacêutica pode ser formulada para administração oral, retal, nasal, brônquica (inalatória), tópica (incluindo dérmica, transdérmica, colírio, bucal e sublingual), vaginal ou parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa e intradérmica) e pode ser preparada por quaisquer métodos bem conhecidos na técnica de farmácia.
[00233] A composição pode ser preparada associando o agente ativo definido anteriormente com o excipiente. Em geral, as formulações são preparadas associando uniforme e intimamente o agente ativo com transportadores líquidos ou transportadores sólidos finamente divididos ou ambos e, em seguida, se necessário, moldando o produto. A invenção se estende a métodos para preparar uma composição farmacêutica compreendendo trazer um composto de fórmula geral (I) em conjunto ou associação com um carreador ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[00234] As formulações para administração oral na presente invenção podem ser apresentadas como: unidades discretas, como cápsulas, saquetas ou comprimidos, cada um contendo uma quantidade predeterminada do agente ativo; como um pó ou grânulos; como uma solução ou uma suspensão do agente ativo em um líquido aquoso ou um líquido não aquoso; ou como uma emulsão líquida de óleo em água ou uma emulsão líquida de água em óleo; ou como um bolus etc.
[00235] Para composições para administração oral (por exemplo, comprimidos e cápsulas), o termo "carreador aceitável" inclui veículos como excipientes comuns, por exemplo, agentes ligantes, por exemplo, xarope, acácia, gelatina, sorbitol, tragacanta, polivinilpirrolidona (Povidona), metilcelulose, etilcelulose, sódio carboximetilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, sacarose e amido; cargas e carreadores, por exemplo, amido de milho, gelatina, lactose, sacarose, celulose microcristalina, caulim, manitol, fosfato dicálcico, cloreto de sódio e ácido algínico; e lubrificantes como estearato de magnésio, estearato de sódio e outros estearatos metálicos, estearato de glicerol, ácido esteárico, fluido de silicone, ceras de talco, óleos e sílica coloidal. Também podem ser utilizados agentes aromatizantes, como hortelã- pimenta, óleo de gualtéria, aroma de cereja e semelhantes. Pode ser desejável adicionar um agente corante para tornar a forma de dosagem facilmente identificável. Os comprimidos também podem ser revestidos por métodos bem conhecidos na técnica.
[00236] Um comprimido pode ser fabricado por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Comprimidos prensados podem ser preparados comprimindo em uma máquina adequada o ingrediente ativo em uma forma de fluxo livre, como um pó ou grânulos, opcionalmente misturado com um aglutinante, lubrificante, diluente inerte, conservante, ativo de superfície ou agente dispersante. Os comprimidos moldados podem ser feitos moldando em uma máquina adequada uma mistura do composto em pó umedecido com um diluente líquido inerte. Os comprimidos podem opcionalmente ser revestidos ou ranhurados e podem ser formulados de modo a fornecer uma liberação lenta ou controlada do ingrediente ativo.
[00237] Outras formulações adequadas para administração oral incluem pastilhas que compreendem o agente ativo em uma base aromatizada, geralmente sacarose e acácia ou tragacanto; pastilhas compreendendo o agente ativo em uma base inerte, como gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia; e enxaguantes bucais compreendendo o agente ativo em um veículo líquido adequado.
[00238] Para aplicação tópica na pele, os compostos de fórmula geral (I) podem ser transformados em creme, pomada, geleia, solução ou suspensão, etc. As formulações de creme ou unguento que podem ser utilizadas para o fármaco são formulações convencionais bem conhecidas na técnica, por exemplo, conforme descrito em livros-texto padrão de produtos farmacêuticos, como a Farmacopeia Britânica.
[00239] A administração tópica no pulmão pode ser alcançada pelo uso de uma formulação em aerossol. As formulações de aerossol compreendem tipicamente o ingrediente ativo suspenso ou dissolvido em um propulsor de aerossol adequado, como um clorofluorocarboneto (CFC) ou um hidrofluorocarboneto (HFC). Os propulsores de CFC adequados incluem tricloromonofluorometano (propulsor 11), diclorotetrafluorometano (propulsor 114) e diclorodifluorometano (propulsor 12). Os propulsores de HFC adequados incluem tetrafluoroetano (HFC-134a) e heptafluoropropano (HFC-227). O propulsor compreende tipicamente 40% a 99,5%, por exemplo, 40% a 90% em peso da composição total por inalação. A formulação pode compreender excipientes, incluindo cossolventes (por exemplo, etanol) e tensoativos (por exemplo, lecitina, trioleato de sorbitano e semelhantes). Outros excipientes possíveis incluem polietileno glicol, polivinilpirrolidona, glicerina e semelhantes. As formulações de aerossol são embaladas em latas e uma dose adequada é fornecida por meio de uma válvula dosadora (por exemplo, como fornecida pela Bespak,
Valois ou 3M ou alternativamente pela Aptar, Coster ou Vari).
[00240] A administração tópica no pulmão também pode ser alcançada pelo uso de uma formulação não pressurizada, como uma solução ou suspensão aquosa. Estas podem ser administradas por meio de um nebulizador, por exemplo, um que pode ser portátil e portátil ou para uso doméstico ou hospitalar (ou seja, não portátil). A formulação pode compreender excipientes, como água, tampões, agentes de ajuste de tonicidade, agentes de ajuste de pH, tensoativos e cossolventes. As formulações líquidas de suspensão e aerossol (seja pressurizadas ou não pressurizadas) normalmente contêm o composto da invenção em forma finamente dividida, por exemplo, com um D50 de 0,5 a 10 µm, por exemplo, cerca de 1 a 5 µm. As distribuições de tamanho de partícula podem ser representadas usando os valores D10, D50 e D90. O valor mediano D50 das distribuições de tamanho de partícula é definido como o tamanho de partícula em mícrons que divide a distribuição pela metade. A medição derivada da difração a laser é descrita com mais precisão como uma distribuição de volume e, consequentemente, o valor de D50 obtido usando este procedimento é mais significativo como um valor de Dv50 (mediana para uma distribuição de volume). Como aqui utilizado, os valores de Dv se referem às distribuições de tamanho de partícula medidas usando difração a laser. Da mesma forma, os valores de D10 e D90, usados no contexto da difração a laser, são entendidos como os valores de Dv10 e Dv90 e se referem ao tamanho de partícula em que 10% da distribuição fica abaixo do valor de D 10 e 90% da distribuição está abaixo do valor de D90, respectivamente.
[00241] A administração tópica no pulmão também pode ser alcançada pelo uso de uma formulação em pó seco. Uma formulação em pó seco conterá o composto da divulgação em forma finamente dividida, tipicamente com um diâmetro médio de massa (MMAD) de 1 a 10 µm ou um D50 de 0,5 a 10 µm, por exemplo, cerca de 1 a 5 µm. Os pós do composto da invenção na forma finamente dividida podem ser preparados por um processo de micronização ou processo de redução de tamanho semelhante. A micronização pode ser realizada usando um moinho a jato, como os fabricados pela Hosokawa Alpine. A distribuição resultante do tamanho das partículas pode ser medida usando difração a laser (por exemplo, com um instrumento Malvern Mastersizer 2000S). A formulação normalmente contém um diluente topicamente aceitável, como lactose, glicose ou manitol (preferencialmente lactose), geralmente com tamanho de partícula comparativamente grande, por exemplo, um diâmetro médio de massa (MMAD) de 50 µm ou mais, por exemplo, 100 µm ou mais ou um D50 de 40 a 150 µm. Como usado aqui, o termo "lactose" se refere a um componente contendo lactose, incluindo α-lactose mono-hidratada, β-lactose mono-hidratada, α- lactose anidra, β-lactose anidra e lactose amorfa. Os componentes de lactose podem ser processados por micronização, peneiração, moagem, compressão, aglomeração ou secagem por pulverização. As formas comercialmente disponíveis de lactose em várias formas também são abrangidas, por exemplo, produtos Lactohale® (lactose de grau de inalação; DFE Pharma), InhaLac®70 (lactose peneirada para inalador de pó seco; Meggle), Pharmatose® (DFE Pharma) e Respitose® (lactose de grau de inalação peneirada; DFE Pharma). Em uma modalidade, o componente lactose é selecionado a partir do grupo que consiste em α-lactose mono-hidratada, α-lactose anidra e lactose amorfa. Preferencialmente, a lactose é a-lactose mono-hidratada.
[00242] As formulações de pó seco também podem conter outros excipientes. Assim, em uma modalidade, uma formulação em pó seco de acordo com a presente divulgação compreende estearato de magnésio ou cálcio. Tais formulações podem ter estabilidade química e/ou física superior, especialmente quando essas formulações também contêm lactose.
[00243] Uma formulação de pó seco é normalmente fornecida usando um dispositivo inalador de pó seco (DPI). Exemplos de sistemas de fornecimento de pó seco incluem SPINHALER®, DISKHALER®, TURBOHALER®, DISKUS®, SKYEHALER®, ACCUHALER® e CLICKHALER®. Outros exemplos de sistemas de entrega de pó seco incluem: ECLIPSE, NEXT, ROTAHALER, HANDIHALER, AEROLISER, CYCLOHALER, BREEZHALER/NEOHALER, MONODOSE, FLOWCAPS, TWINCAPS, X-CAPS, TURBOSPIN, ELPENHALER, MIATHALER, TWISTHALER, NOVOLIZER, PRESSAIR, ELLIPTA, inalador de pó seco ORIEL, MICRODOSE, PULVINAL, EASYHALER, ULTRAHALER, TAIFUN, PULMOJET, OMNIHALER, GYROHALER, TAPER, CONIX, XCELOVAIR e PROHALER.
[00244] Em uma modalidade, um composto de fórmula geral (I) é fornecido como uma formulação em pó seco micronizado, por exemplo, compreendendo lactose de um grau adequado.
[00245] Assim, como um aspecto da invenção, é fornecida uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula geral (I) em forma de partículas em combinação com lactose em partículas, a referida composição opcionalmente compreendendo estearato de magnésio.
[00246] Em uma modalidade, um composto de fórmula geral (I) é fornecido como uma formulação em pó seco micronizado, compreendendo lactose de grau adequado e estearato de magnésio, preenchida em um dispositivo como DISKUS. Adequadamente, esse dispositivo é um dispositivo multidose, por exemplo, a formulação é colocada em blisters para uso em um dispositivo de dose múltipla como DISKUS.
[00247] Em outra modalidade, um composto de fórmula geral (I) é fornecido como uma formulação em pó seco micronizada, por exemplo, compreendendo lactose de um grau adequado, preenchida em cápsulas de casca dura para uso em um dispositivo de dose única, como o AEROLISER.
[00248] Em outra modalidade, um composto de fórmula geral (I) é fornecido como uma formulação em pó seco micronizado, compreendendo lactose de grau adequado e estearato de magnésio, preenchida em cápsulas de casca dura para uso em um dispositivo de dose única, como o AEROLISER.
[00249] Em outra modalidade, um composto de fórmula geral (I) é fornecido como um pó fino para uso em uma forma de dosagem por inalação, em que o pó está em partículas finas com um D50 de 0,5 a 10 μm, por exemplo, cerca de 1 a 5 μm, que foram produzidos por um processo de redução de tamanho diferente da micronização do moinho de jato, por exemplo, secagem por pulverização, congelamento por pulverização, microfluidização, homogeneização a alta pressão, cristalização supercrítica de fluidos, cristalização ultrassônica ou combinações desses métodos, ou outros métodos adequados de formação de partículas conhecidos na técnica que são utilizados para produzir partículas finas com um tamanho de partícula aerodinâmico de 0,5 a 10 μm. A distribuição resultante do tamanho das partículas pode ser medida usando difração a laser (por exemplo, com um instrumento Malvern Mastersizer 2000S). As partículas podem compreender o composto isoladamente ou em combinação com outros excipientes adequados que podem ajudar no processamento. As partículas finas resultantes podem formar a formulação final para administração a seres humanos ou, opcionalmente, podem ser adicionalmente formuladas com outros excipientes adequados para facilitar a administração em uma forma de dosagem aceitável.
[00250] O composto da invenção também pode ser administrado por via retal, por exemplo, na forma de supositórios ou enemas, que incluem soluções aquosas ou oleosas, bem como suspensões e emulsões e espumas. Tais composições são preparadas seguindo procedimentos padrão, bem conhecidos pelos versados na técnica. Por exemplo, os supositórios podem ser preparados misturando o ingrediente ativo com uma base convencional de supositório, como manteiga de cacau ou outros glicerídeos. Neste caso, o fármaco é misturado com um excipiente não irritante adequado que é sólido a temperaturas comuns, mas líquido à temperatura retal e, portanto, derrete no reto para liberar o fármaco. Tais materiais são manteiga de cacau e polietileno glicóis.
[00251] Geralmente, para composições destinadas a ser administradas topicamente ao olho na forma de colírios ou pomadas para os olhos, a quantidade total do composto da fórmula geral (I) será de cerca de 0,0001 a menos de 4,0% (p/p).
[00252] Preferencialmente, para administração ocular tópica, as composições administradas de acordo com a fórmula geral (I) serão formuladas como soluções, suspensões, emulsões e outras formas de dosagem. Soluções aquosas são geralmente preferidas, com base na facilidade de formulação, bem como na capacidade do paciente de administrar essas composições facilmente por meio da instilação de uma a duas gotas das soluções nos olhos afetados. No entanto, as composições também podem ser suspensões, géis viscosos ou semiviscosos ou outros tipos de composições sólidas ou semi-sólidas. As suspensões podem ser preferidas para compostos que são fracamente solúveis em água.
[00253] Uma alternativa para administração ao olho é a injeção intravítrea de uma solução ou suspensão do composto de fórmula geral (I). Além disso, o composto de fórmula geral (I) também pode ser introduzido por meio de implantes ou inserções oculares.
[00254] As composições administradas de acordo com a fórmula geral (I) também podem incluir vários outros ingredientes, incluindo, entre outros, agentes de tonicidade, tampões, tensoativos, polímero estabilizante, conservantes, cossolventes e agentes construtores de viscosidade. As composições farmacêuticas adequadas da fórmula geral (I) incluem um composto da invenção formulado com um agente de tonicidade e um tampão. As composições farmacêuticas de fórmula geral (I) podem ainda incluir opcionalmente um tensoativo e/ou um agente paliativo e/ou um polímero estabilizante.
[00255] Vários agentes de tonicidade podem ser empregados para ajustar a tonicidade da composição, preferencialmente à das lágrimas naturais para composições oftálmicas. Por exemplo, cloreto de sódio, cloreto de potássio, cloreto de magnésio, cloreto de cálcio, açúcares simples como dextrose, frutose, galactose e/ou simplesmente polióis como os álcoois de açúcar manitol, sorbitol, xilitol, lactitol, isomaltitol, maltitol e amido hidrogenado hidrolisados podem ser adicionados à composição para aproximar a tonicidade fisiológica. Essa quantidade de agente de tonicidade variará, dependendo do agente específico a ser adicionado. Em geral, no entanto, as composições terão um agente de tonicidade em uma quantidade suficiente para fazer com que a composição final tenha uma osmolaridade oftalmicamente aceitável (geralmente cerca de 150 a 450 mOsm, preferencialmente 250 a 350 mOsm e mais preferencialmente a aproximadamente 290 mOsm). Em geral, os agentes de tonicidade da invenção estarão presentes na faixa de 2 a 4% p/p. Os agentes de tonicidade preferidos da invenção incluem os açúcares simples ou os álcoois de açúcar, como o D-manitol.
[00256] Um sistema tampão apropriado (por exemplo, fosfato de sódio, acetato de sódio, citrato de sódio, borato de sódio ou ácido bórico) pode ser adicionado às composições para evitar desvio de pH em condições de armazenamento. A concentração específica variará, dependendo do agente empregado. Preferencialmente, no entanto, o tampão será escolhido para manter um pH alvo dentro da faixa de pH 5 a 8, e mais preferencialmente até um pH alvo de pH 5 a 7.
[00257] Os tensoativos podem opcionalmente ser empregados para fornecer concentrações mais altas de composto de fórmula geral (I). Os tensoativos funcionam para solubilizar o composto e estabilizar a dispersão coloide, como solução micelar, microemulsão, emulsão e suspensão. Exemplos de tensoativos que podem opcionalmente ser utilizados incluem polissorbato, poloxâmero, estearato de poliosil 40, óleo de rícino polioxil, tiloxapol, Triton e monolaurato de sorbitano. Os tensoativos preferidos a serem empregados na invenção têm um "HLB" equilíbrio hidrófilo/lipófilo na faixa de 12,4 a 13,2 e são aceitáveis para uso oftálmico, como TritonX114 e tiloxapol.
[00258] Agentes adicionais que podem ser adicionados às composições oftálmicas de compostos de fórmula geral (I) são emolientes que funcionam como um polímero estabilizante. O polímero estabilizador deve ser um exemplo iônico/carregado com precedência para uso ocular tópico, mais especificamente, um polímero que carrega carga negativa em sua superfície que pode exibir um potencial zeta de (-) 10 a 50 mV para estabilidade física e capaz de fazer uma dispersão na água (isto é, solúvel em água). Um polímero estabilizador preferido da invenção seria polieletrólito, ou polieletrólitos, se houver mais de um, da família de poliacrilatos reticulados, como carbômeros e Pemulen (R), especificamente Carbômero 974p (ácido poliacrílico), a 0,1 a 0,5% p/p.
[00259] Outros compostos também podem ser adicionados às composições oftálmicas do composto de fórmula geral (I) para aumentar a viscosidade do veículo. Exemplos de agentes de aumento da viscosidade incluem, mas não estão limitados a: polissacarídeos, como ácido hialurônico e seus sais, sulfato de condroitina e seus sais, dextranas, vários polímeros da família da celulose; polímeros de vinila; e polímeros de ácido acrílico.
[00260] Os produtos oftálmicos tópicos são tipicamente embalados em forma multidose. Assim, são necessários conservantes para evitar a contaminação microbiana durante o uso. Conservantes adequados incluem: cloreto de benzalcônio, clorobutanol, brometo de benzododecínio, metil parabeno, propil parabeno, álcool feniletílico, edentato dissódico, ácido sórbico, poliquatérnio-1 ou outros agentes conhecidos élos versados na técnica. Tais conservantes são tipicamente empregados em um nível de 0,001 a 1,0% p/v. As composições de dose unitária da fórmula geral (I) serão estéreis, mas tipicamente não preservadas. Tais composições, portanto, geralmente não conterão conservantes.
[00261] As formulações parenterais serão geralmente estéreis.
[00262] O médico, ou outro versado, será capaz de determinar uma dosagem adequada para o composto da fórmula geral (I), (Ia) ou (Ib) e, portanto, a quantidade do composto da invenção que deve ser incluída em qualquer formulação farmacêutica particular (seja na forma de dosagem unitária ou não).
[00263] Os compostos de fórmula geral (I) podem ser utilizados em combinação com um ou mais outros agentes ativos que são úteis no tratamento ou profilaxia de doenças e condições respiratórias.
[00264] Um agente ativo adicional deste tipo pode ser incluído na composição farmacêutica descrita anteriormente, mas alternativamente pode ser administrado separadamente, ao mesmo tempo que o composto da fórmula geral (I) ou mais cedo ou mais tarde.
[00265] Portanto, em um aspecto adicional da presente invenção, é fornecido um produto que compreende um composto de fórmula geral (I) e um agente adicional útil no tratamento ou prevenção de condições respiratórias como uma preparação combinada para uso simultâneo, sequencial ou separado no tratamento de uma doença ou condição afetada pela modulação de TMEM16A e especialmente uma doença ou condição respiratória, por exemplo, uma das doenças e condições mencionadas anteriormente.
[00266] Também é fornecido um composto de fórmula geral (I) em combinação com um agente adicional útil no tratamento ou prevenção de condições respiratórias como uma preparação combinada para uso simultâneo, sequencial ou separado no tratamento de uma doença ou condição afetada pela modulação de TMEM16A e especialmente uma doença ou condição respiratória, por exemplo, uma das doenças e condições mencionadas anteriormente.
[00267] Agentes ativos adicionais adequados que podem ser incluídos em uma composição farmacêutica ou em uma preparação combinada com os compostos da fórmula geral (I) incluem: agonistas dos adrenorreceptores β2, tais como metaproterenol, isoproterenol, isoprenalina, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, indacaterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol, pirbuterol, olodaterol, vilanterol e abediterol; anti-histamínicos, por exemplo, antagonistas do receptor H1 de histamina, como loratadina, cetirizina, desloratadina, levocetirizina, fexofenadina, astemizol, azelastina e clorfeniramina ou antagonistas do receptor H4; dornase alfa; corticosteroides como prednisona, prednisolona, flunisolida, triancinolona acetonida, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona, furoato de mometasona e furoato de fluticasona; Antagonistas de leucotrieno como montelucaste e zafirlucaste; compostos anticolinérgicos, particularmente antagonistas muscarínicos, tais como ipratrópio, tiotrópio, glicopirrolato, aclidínio e umeclidínio; Terapias de reparo de CFTR (por exemplo, potenciadores, corretores ou amplificadores de CFTR), como Ivacaftor, QBW251, VX659, VX445, VX561/CPT-656, VX152, VX440, GLP2737, GLP2222, GLP2451, PTI438, PTI801, PTI808, FDL-169 e FDL-176 e corretores de CFTR,
como Lumacaftor e Tezacaftor; Moduladores ENaC, particularmente inibidores de ENaC; Antibióticos; Agentes hidratantes das vias aéreas (osmólitos), como solução salina hipertônica e manitol (Bronchitol®); e Agentes mucolíticos, por exemplo, N-acetil cisteína.
Quando o agente ativo adicional é um modulador ENaC, ele pode ser um inibidor de ENaC, como amilorida, VX-371, AZD5634, QBW276, SPX-101, BI443651 e ETD001. Outros bloqueadores ENaC adequados são divulgados em nossos pedidos WO 2017/221008, WO 2018/096325, PCT/GB2018/052982 e GB 1808093.7 e qualquer um dos compostos de exemplo desses pedidos pode ser usado em combinação com os compostos da fórmula geral (I). Compostos particularmente adequados para uso em combinação com os compostos da fórmula geral (I) incluem compostos com um cátion selecionado dentre: 2-[({3-amino-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il}formamido)etil]-6-(4- {bis[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-penta-hidróxi-hexil]amino}piperidina-1- carbonil)-1,3-dietil-1H-1,3-benzodia-3-zólio; 2-[({3-amino-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il}formamido)metil]-6-{[2-(4- {bis[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-penta-hidróxi-hexil]amino}piperidin-1- il)etil]carbamoil}-1,3-dietil-1H-1,3-benzodia-3-zólio; 2-[({3-amino-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il}formamido)metil]-5-[4- ({bis[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-penta-hidróxi- hexil]amino}metil)piperidina-1-carbonil]-1,3-dietil-1H-1,3-benzodia-3- zólio; 2-[({3-amino-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il}formamido)metil]-6-[(3R)-3- {bis[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-penta-hidróxi-hexil]amino}pirrolidina-1- carbonil]-1,3-dietil-1H-1,3-benzodia-3-zólio; 2-[({3-amino-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il}formamido)metil]-6-[(3S)-3- {bis[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-penta-hidróxi-hexil]amino}pirrolidina-1-
carbonil]-1,3-dietil-1H-1,3-benzodia-3-zólio; 2-[({3-amino-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il}formamido)metil]-1,3-dietil-6- {[(1r,4r)-4-{bis[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-penta-hidróxi-hexil]amino}ciclo- hexil]carbamoil}-1H-1,3-benzodia-3-zólio; 2-[({3-amino-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il}formamido)metil]-1,3-dietil-6- {[(1s,4s)-4-{bis[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-penta-hidróxi- hexil]amino}ciclo-hexil]carbamoil}-1H-1,3-benzodia-3-zólio; e um ânion adequado, por exemplo haleto, sulfato, nitrato, fosfato, formato, acetato, trifluoroacetato, fumarato, citrato, tartarato, oxalato, succinato, mandelato, metanossulfonato ou p-tolueno sulfonato.
[00268] A invenção é ilustrada pelos seguintes Exemplos não limitativos e pelo desenho no qual:
[00269] A FIGURA 1 é um exemplo de traço de um ensaio de potenciador TMEM16A de patch clamp de células inteiras (Qpatch), conforme usado no Exemplo Biológico 95 e ilustra a metodologia usada no ensaio. Na Figura 1: S é Salina; V é Veículo; #1 é concentração de Composto de Teste #1; #2 é concentração de Composto de Teste 2; #3 é concentração de Composto de Teste 3; #4 é concentração de Composto de Teste 4; #5 é concentração de Composto de Teste #5; e R é Referência. A seta na coluna V representa corrente de linha de base, IBL. As setas em cada uma as counas #1, #2, #3, #4. #5 e R representam I[#1], I[#2], I[#3], I[#4], I[#5] e I[Ref] que são as correntes de pico durante os períodos de incubação para concentrações de compostos de teste #1 a #5 e a Referência.
EXEMPLOS
[00270] A invenção é ilustrada pelos seguintes Exemplos. Condições Gerais:
[00271] Os espectros de massa foram executados em sistemas LC- MS usando ionização por eletropulverização. Eles foram executados usando um sistema Waters Acquity uPLC com detectores Waters PDA e ELS ou sistemas Shimadzu LCMS-2010EV. [M + H]+ se refere a pesos moleculares monoisotópicos.
[00272] Os espectros de RMN foram gravados em um Bruker Avance III HD 500 MHz com uma sonda inversa de banda larga de 5 mm, um Bruker Avance III HD 250 MHz ou um Nanobay Avance III HD de 400 MHz equipado com um SmartProbe observado de banda larga de 5 mm usando o solvente como trava de deutério interna. Os espectros foram registados à temperatura ambiente, salvo indicação em contrário e foram referenciados utilizando o pico do solvente.
[00273] Referindo-se aos exemplos que se seguem, os compostos das modalidades preferidas foram sintetizados utilizando os métodos aqui descritos, ou outros métodos, que são conhecidos na técnica.
[00274] Os vários materiais de partida, intermediários e compostos das modalidades preferidas podem ser isolados e purificados, quando apropriado, usando técnicas convencionais como precipitação, filtração, cristalização, evaporação, destilação e cromatografia. Salvo indicação em contrário, todos os materiais de partida são obtidos de fornecedores comerciais e usados sem purificação adicional. Os sais podem ser preparados a partir de compostos por procedimentos conhecidos de formação de sal.
[00275] Os compostos foram purificados por cromatografia em coluna flash em sílica de fase normal em sistemas Biotage® Isolera usando o cartucho SNAP e gradiente apropriados. Alternativamente, os compostos foram purificados em sílica de fase reversa usando sistemas Biotage® Isolera com os cartuchos SNAP C18 apropriados e eluente de fase reversa ou por HPLC preparativa (se indicado de outra forma). HPLC preparativa usando pH ácido, método de eluição precoce
[00276] As purificações foram realizadas em um sistema Gilson LC utilizando colunas Waters Sunfire C18 (30 mm x 100 mm, 10 µM; temperatura: RT) e um gradiente de 10 a 95% de B (A = ácido fórmico a 0,1% em água; B = 0,1 % de ácido fórmico em acetonitrila) por 14,44 min e 95% de B por 2,11 min, com um volume de injeção de 1500 µL e uma vazão de 40 mL/min. Os espectros de UV foram registados a 215 nm utilizando um detector Gilson. HPLC preparativa usando pH ácido, método de eluição padrão
[00277] As purificações por HPLC preparativa (pH ácido, método de eluição padrão) foram realizadas em um sistema Gilson LC utilizando colunas Waters Sunfire C18 (30 mm x 100 mm, 10 µM; temperatura: RT) e um gradiente de 30 a 95% de B (A = ácido fórmico a 0,1% em água; B = 0,1 de % de ácido fórmico em acetonitrila) por 11 min e 95% de B por 2,11 min, com um volume de injeção de 1500 µL e uma vazão de 40 mL/min. Os espectros de UV foram registados a 215 nm utilizando um detector Gilson. HPLC preparativa usando pH básico, método de eluição precoce
[00278] As purificações por HPLC preparativa (pH básico, método de eluição precoce) foram realizadas em um sistema Gilson LC usando colunas Waters Xbridge C18 (30 mm x 100 mm, 10 µM; temperatura: RT) e um gradiente de 10 a 95% (A = 0,2 % de hidróxido de amônio em água; B = 0,2% de hidróxido de amônio em acetonitrila) por 14,44 min e 95% de B por 2,11 min, com um volume de injeção de 1500 µL e uma vazão de 40 mL/min. Os espectros de UV foram registados a 215 nm utilizando um detector Gilson. HPLC preparativa usando pH básico, método de eluição padrão
[00279] As purificações por HPLC preparativa (pH básico, método de eluição padrão) foram realizadas em um sistema Gilson LC usando colunas Waters Xbridge C18 (30 mm x 100 mm, 10 µM; temperatura: RT) e um gradiente de 30 a 95% (A = 0,2 % de hidróxido de amônio em água; B = 0,2% de hidróxido de amônio em acetonitrila) por 11 min e 95% de B por 2,11 min, com um volume de injeção de 1500 µL e uma vazão de 40 mL/min. Os espectros de UV foram registados a 215 nm utilizando um detector Gilson.
[00280] Se não indicado de outra forma, as condições analíticas da HPLC são as seguintes: Método A
[00281] Coluna: Phenomenex Kinetix-XB C18 2,1 x 100 mm, 1,7 µm
[00282] Temp. da coluna 40 °C
[00283] Eluentes: A: H2O 0,1 % de ácido fórmico, B: acetonitrila, 0,1 % de ácido fórmico
[00284] Vazão: 0,6 mL/min
[00285] Gradiente: 0 a 5,3 min 5 a 100% de B, 5,3 a 5,8 min 100% de B, 5,8 a 5,82 min 100 a 5% de B, 5,82 a 7,00 min 5% de B Método B
[00286] Coluna: Waters UPLC ® CSHTM C18 2.1 x 100mm 1,7µm
[00287] Temp. da coluna 40 °C
[00288] Eluentes: A: 2 mM. Bicarbonato, tamponado a pH10, B: acetonitrila
[00289] Vazão: 0,6 mL/min
[00290] Gradiente: 0 a 5,3 min 5 a 100% de B, 5,3 a 5,8 min 100% de B, 5,8 a 5,82 min 100 a 5% de B, 5,82 a 7,00 min 5% de B Método C
[00291] Coluna: Waters UPLC ® BEHTM C18 2.1 x 100mm 1,7µm
[00292] Temp. da coluna 40 °C
[00293] Eluentes: A: bicarbonato de amônio 2mM, tamponado a pH10, B: acetonitrila
[00294] Vazão: 0,6 mL/min
[00295] Gradiente: 0 a 5,3 min 5 a 100% de B, 5,3 a 5,8 min 100% de B, 5,8 a 5,82 min 100 a 5% de B, 5,82 a 7,00 min 5% de B Método D
[00296] Coluna: Waters Atlantis dC18 2,1 x 100mm 3µm
[00297] Temp. da coluna 40 °C
[00298] Eluentes: A: H2O + 0,1 % de ácido fórmico, B: acetonitrila, 0,1 % de ácido fórmico
[00299] Vazão: 0,6 mL/min
[00300] Gradiente: 0 a5mins 5 a 100% de B, 5 a 5,4mins 100% de B, 5,4 a 5,42mins 100 a 5% de B, 5,42 a 7,00mins 5% de B Método E
[00301] Coluna: Kinetex Core-Shell C18 2,1 x 50 mm 5 µm
[00302] Temp. da coluna 40 °C
[00303] Eluentes: A: H2O + 0,1 % de ácido fórmico, B: acetonitrila + 0,1 % de ácido fórmico
[00304] Vazão: 1,2 mL/min
[00305] Gradiente: 0 a 1,20 minuto 5 a 100% de B, 1,20 a 1,30 minuto 100% de B, 1,30 a 1,31 minuto 100 a 5% de B Método F
[00306] Coluna: Phenomenex Gemini-NX C18 2 x 50mm 3µm
[00307] Temp. da coluna 40 °C
[00308] Eluentes: A: bicarbonato de amônio 2mM, tamponado a pH10, B: acetonitrila
[00309] Vazão: 1 mL/min
[00310] Gradiente: 0 a 1,80 minuto 1 a 100% de B, 1,80 a 2,10 min 100% de B, 2,10 a 2,30 min 100 a 1% de B
[00311] Os exemplos a seguir pretendem ilustrar a invenção e não devem ser interpretados como sendo limitações à mesma. As temperaturas são dadas em graus centígrados. Se não mencionado de outro modo, todas as evaporações são realizadas in vacuo, preferencialmente entre cerca de 15 mm Hg e 100 mm Hg (= 20-133 mbar). A estrutura dos produtos finais, intermediários e materiais de partida é confirmada por métodos analíticos padrão, por exemplo,
microanálise e características espectroscópicas, por exemplo, MS, IR, e RMN.
As abreviaturas utilizadas são as convencionais na técnica.
Se não definidos, os termos têm seus significados geralmente aceitos.
Abreviação aq. aquoso br amplo d dupletos dd dupletos de dupletos DCM diclorometano DIPEA di-isopropiletilamina DMF N,N-dimetilformamida EDCI 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodi-imida EtOAc acetato de etila HOAt 1-hidróxi-7-azabenzotriazol HATU Hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)- 1,1,3,3-tetrametilurônio HPLC Cromatografia líquida de alta pressão MeCN acetonitrila MeOH metanol MS Espectrometria de massa M multipleto Min minuto(s) mL mililitro(s) m/z razão massa para carga NCS N-clorossuccinimida RMN ressonância magnética nuclear PTFE Politetrafluoretileno Rt tempo de retenção S singleto T tripleto
TBME Éter metil terc-butílico TBTU Tetrafluoroborato de N,N,N′,N′-tetrametil-O-(benzotriazol- 1-il)urônio TEA trietilamina TFA ácido trifluoroacético THF tetra-hidrofurano T3P® anidrido 1,2. propilfosfônico Preparação dos Exemplos Exemplo 1 N-terc-Butil-4-[[2-(2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida Etapa 1: 4-[[2-(2-Metóxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxilato de metila
[00312] A uma solução de ácido 2-(2-metóxi-fenil) acético (218 mg, 1,31 mmol) em DMF (4 mL) foi adicionado HOAt (179 mg, 1,31 mmol), EDCl (328 mg, 1,71 mmol), DIPEA (574 µL, 3,29 mmol) e 4- aminopiridina-2-carboxilato de metila (200 mg, 1,31 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 6 horas e 15 min. A mistura resultante foi particionada entre H2O (30 mL) e DCM (30 mL) e as duas fases foram separadas. A fase aquosa foi ainda extraída com DCM (30 mL) e os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica eluindo com EtOAc em heptano para disponibilizar o composto do título como uma goma amarela pálida. 1H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,58 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,92 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,37 - 7,32 (m, 1H), 7,29 (dd, J = 7,4, 1,5 Hz, 1H), 7,04 - 6,97 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 3,75 (s, 2H). LC-MS (método E): Rt 0,96 min; MS m/z 301,1 = [M+H]+ (99% a 215 nm) Etapa 2: ácido 4-[[2-(2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico
[00313] Uma solução de 4-[[2-(2-metóxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carboxilato de metila (etapa 1) (119 mg, 0,4 mmol) em DCM (1,2 mL) foi resfriada a 0 ° C e tratada com BBr3 1M em DCM (2,38 mL, 2,38 mmol) durante 15 min e agitou-se a 0 °C por 1 hora. Após aquecimento até à temperatura ambiente e a reação foi agitada durante mais 19 horas. Uma porção adicional de BBr3 1M em DCM (1,19 mL, 1,19 mmol) foi adicionada à temperatura ambiente e a agitação continuou por mais 72 horas. Água (25 mL) foi adicionada lentamente à mistura de reação e depois a solução bifásica foi concentrada in vacuo para dar o composto do título como um sólido marrom. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,68 - 8,60 (m, 2H), 8,39 (dd, J = 6,7, 2,4 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,15- 7,10 (m, 1H), 6,85- 6,79 (m, 2H), 3,84 (s, 2H). (Pureza do composto 85%). LC-MS (método E): Rt 0,74 min; MS m/z 273,0 = [M+H]+ (92% a 215 nm) Etapa 3: N-terc-Butil-4 [[2-(2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida Uma solução de ácido 4-[[2-(2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-
carboxílico (etapa 2) (138 mg, 0,43 mmol) em DMF (1,5 mL) foi tratada com EDCl (107 mg, 0,56 mmol), HOAt (59 mg, 0,43 mmol), DIPEA (113 µL, 0,65 mmol) e 2-metilpropan-2-amina (45 µL, 0,43 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 21 horas à temperatura ambiente e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC preparativa (pH ácido, método de eluição precoce) e o produto contendo frações liofilizadas para disponibilizar o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,65 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 8,43 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,07 (td, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 8,0, 0,9 Hz, 1H), 6,75 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 3,65 (s, 2H), 1,39 (s, 9H). LC-MS (método A): Rt 2,86 min; MS m/z 328,2 = [M+H]+ (100% a 215 nm) Exemplo 1.1 N-(1,1-dimetilpropil)-3-[[2-(2-hidróxi-fenil)acetil]amino]benzamida Etapa 1: 3-[[2-(2-metóxi-fenil)acetil]amino] benzoato de metila
[00314] O ácido 2-(2-metóxi-fenil) acético (1,09 g, 6,62 mmol) em DMF (1,5 mL) foi tratado com HOAt (900 mg, 6,62 mmol), EDCl (1,65 g, 8,6 mmol), DIPEA (2,89 mL, 16,54 mmol) e 3-aminobenzoato de metila (1,0 g, 6,62 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3,5 horas. A mistura resultante foi particionada entre H2O (30 mL) e DCM (30 mL) e as duas fases foram separadas. A fase aquosa foi ainda extraída com DCM (30 mL) e os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica eluindo com EtOAc em heptano para disponibilizar o composto do título como um sólido cristalino bege. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,28 (s, 1H), 8,30 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,86 - 7,80 (m, 1H), 7,62 (dt, J = 7,7, 1,2 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,28 - 7,19 (m, 2H), 6,98 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,90 (td, J = 7,4, 0,9 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,64 (s, 2H). LC-MS (método E): Rt 1,10 min; MS m/z 300,0 = [M+H]+ (100% a 215 nm) Etapa 2: ácido 3-[[2-(2-hidróxi-fenil)acetil]amino] benzoico
[00315] Uma solução de 3-[[2-(2-metóxi-fenil)acetil]amino] benzoato de metila (etapa 1) (1,21 g, 4,04 mmol) em DCM (15 mL) foi resfriada a 0°C e tratada com BBr3 1M em DCM (16,17 mL, 16,17 mmol) durante 15 min. Após a conclusão da adição, a mistura foi agitada a 0 °C durante 1 hora e depois agitada à temperatura ambiente durante 19 horas. Água (50 mL) foi lentamente adicionada à mistura e o DCM foi concentrado in vacuo. O resíduo aquoso foi extraído com EtOAc (2 x 50 mL) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (15 mL), secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados in vacuo. O material recuperado foi suspenso em DCM (7,5 mL), resfriado a 0°C e tratado com BBr3 1M em DCM (7,0 mL, 7,0 mmol) durante 10 min. A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 1 hora e depois à temperatura ambiente durante 4 horas. Água (100 mL) foi lentamente adicionada à mistura de reação e o DCM foi concentrado in vacuo. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (15 mL), secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados in vacuo para disponibilizar o composto do título como um sólido cor de palha. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,89 (s, 1H), 10,22 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 8,24 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,86 - 7,80 (m, 1H), 7,60 (dt, J = 7,7, 1,2 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H), 7,07 (td, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 8,0, 0,9 Hz, 1H), 6,75 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 3,61 (s, 2H). LC-MS (método E): Rt 0,93 min; MS m/z 272,1 = [M+H]+ (92% a 215 nm) Etapa 3: N-(1,1-dimetilpropil)-3-[[2-(2-hidróxi- fenil)acetil]amino]benzamida
[00316] A uma solução de ácido 3-[[2-(2-hidróxi-fenil)acetil]amino] benzoico (etapa 2) (70 mg, 0,24 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado EDCl (59 mg, 0,31 mmol), HOAt (32 mg, 0,24 mmol), DIPEA (62,2 µL, 0,36 mmol) e 2-metilbutan-2-amina (36,1 µL, 0,31 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 17 horas. A mistura resultante foi particionada entre água (5 mL) e DCM (5 mL). A camada orgânica foi recolhida utilizando uma frita hidrofóbica e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (pH ácido, método de eluição precoce) e as frações do produto foram liofilizadas durante a noite para disponibilizar o composto do título como um pó esbranquiçado. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,15 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 7,89 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,80 - 7,74 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,40 (dt, J = 7,7, 1,2 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 7,5, 1,6 Hz, 1H), 7,06 (td, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 6,75 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 3,60 (s, 2H), 1,77 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,30 (s, 6H), 0,80 (t, J = 7,5 Hz, 3H).LC-MS (método A): Rt 2,96 min; MS m/z 341,2 = [M+H]+ (99%
a 215 nm).
[00317] Os compostos dos seguintes exemplos tabulados (Tabela 1) foram preparados analogamente ao Exemplo 1 substituindo o ácido 2- (2-metóxi-fenil) acético (etapa 1) e o 4-aminopiridina-2-carboxilato de metila (etapa 1) com o ácido apropriado comercialmente disponível e amina e substituindo 2-metilpropan-2-amina (etapa 3) pela amina apropriada.
Tabela 1 Ex. Estrutura e Nome 1H RMN, Tempo de retenção de LCMS, [M+H]+, 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,20 (br. S, 1H), 9,81 (br. S, 1H), 7,87 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,78 - 7,72 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,44 - 7,37 (m, 1H), 7,32 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,61 (s, 2H), 124/411 2,05 (s, 9H), 1,65 (s, 6H). LC-MS (método A): Rt N-(1-adamantil)-3-[[2-(5-cloro-2-hidróxi- 3,86 min; MS m/z 439,3/441,3 = [M+H]+ (100% a
1.2 fenil)acetil]amino]benzamida 215 nm) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,70 (br. S, 1H), 9,83 (br. S, 1H), 8,44 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,67 (s, 2H), 2,06 (s, 9H), 1,67 (s, 6H). LC-MS (método A): Rt 4,12 N-(1-adamantil)-4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi- min; MS m/z 440,3/442,3 = [M+H]+ (100% a 215
1.3 fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida nm)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,63 (br. S, 1H), 9,82 (br. S, 1H), 8,47 - 8,41 (m, 2H), 8,18 - 8,13 (m, 1H), 7,80 (dd, J = 5,5, 2,0 Hz, 1H), 7,24 - 7,18 (m, 1H), 7,14 - 7,08 (m, 1H), 6,82- 6,77 (m, 1H), 3,66 (s, 2H), 3,44 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,23 (s, 3H), 1,95 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 1,40 (s, 6H).LC-MS (método A): Rt 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(3- 3,15 min; MS m/z 406,3/408,3 = [M+H]+ (100% a
1.4 metóxi-1,1-dimetil-propil)piridina-2-carboxamida 215 nm) 125/411 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,19 (s, 1H), 9,78 (br. S, 1H), 7,88 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,82- 7,70 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,43 - 7,39 (m, 1H), 7,33 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,61 (s, 2H), 1,77 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,30 (s, 6H), 0,80 (t, J = 7,5 3-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1- Hz, 3H). LC-MS (método A): Rt 3,31 min; MS m/z
1.5 dimetilpropil)benzamida 375,2/377,2 = [M+H]+ (100% a 215 nm) Os detalhes da síntese são fornecidos no final da
1.6 tabela
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,74 (s, 1H), 9,84 (s, 1H), 8,45 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,67 (s, 2H), 2,18 - 2,08 (m, 2H), 1,55- 1,32 (m, 10H), 1,32- 1,20 (m, 1H). 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1- LC-MS (método A): Rt 3,78 min; MS m/z
1.7 metilciclo-hexil)piridina-2-carboxamida 402,3/404,3 = [M+H]+ (100% a 215 nm) 126/411 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,43 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,13 - 8,11 (m, 1H), 7,90 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,71 (s, 2H), N-[3-[[4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi- 3,15- 3,09 (m, 2H), 2,06 - 2,01 (m, 2H), 1,46 (s, 6H), fenil)acetil]amino]piridina-2-carbonil]amino]-3-metil- 1,37 (s, 9H). LC-MS (método A): Rt 3,44 min; MS
1.8 butil] carbamato de terc-butila m/z 491,3/493,3 = [M+H]+ (100%a 215 nm) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,15 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 7,90 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,81 - 7,73 (m, 1H),
1.9 7,56 (s, 1H), 7,43 - 7,38 (m, 1H), 7,33 (t, J = 7,9 Hz,
3-[[2-(2-Hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(2-metóxi-1,1- 1H), 7,14 (dd, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,06 (td, J = 7,8, dimetil-etil)benzamida 1,7 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 6,75 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 3,60 (s, 2H), 3,51 (s, 2H), 3,27 (s, 3H), 1,32 (s, 6H). LC-MS (método A): Rt 2,70 min; MS m/z 357,2 = [M+H]+ (99% a 215 nm)
127/411
Exemplo 1.6 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1- metilciclobutil)piridina-2-carboxamida
[00318] A uma solução de ácido 4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico (Exemplo 31, etapa 1) (800 mg, 2,61 mmol), cloridrato de 1-metilciclobutanamina (381 mg, 3,13 mmol) e TEA (800 µL, 5,74 mmol) em DMF (15 mL) foram adicionados HATU (1,19 g, 3,13 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura resultante foi concentrada in vacuo e o resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado sequencialmente com HCl 1M aquoso, solução aquosa sat. de NaHCO3, solução salina e NaOH 1M. Os extratos orgânicos foram secos sobre Na2SO4 e concentrados in vacuo. A purificação do produto bruto por cromatografia em sílica eluindo com 50 a 100% de acetato de etila em heptanos produziu uma espuma amarelo pálido. O material isolado foi recristalizado dissolvendo em metanol (15 mL) e aquecendo a refluxo até todos os sólidos se dissolverem. A mistura resfriou naturalmente lentamente até a temperatura ambiente. Os cristais resultantes foram filtrados para dar o composto do título como um sólido amarelo pálido. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,67 (s, 1H), 9,81 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,45 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,67 (s, 2H), 2,42- 2,36 (m, 2H), 2,02- 1,96 (m, 2H), 1,84 - 1,77 (m, 2H), 1,47 (s, 3H). LC-MS (método A): Rt 3,24 min; MS m/z 374,3/376,3 = [M+H]+ (100% a 215 nm) Exemplo 1.10
4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(ciclo-hexil-piridina-2- carboxamida Etapa 1: 4-[[2-(5-Cloro-2-metóxi-fenil)acetil]amino]-N-ciclo-hexil- piridina-2-carboxamida
[00319] Uma solução de ácido 4-[[2-(5-cloro-2-metóxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico (Exemplo 8.1 etapa 2) (3,0 g, 9,07 mmol), ciclo-hexanamina (1,25 mL, 10,89 mmol), EDCl (2,09 g, 10,89 mmol), HOAt (1,48 g, 10,89 mmol) e DIPEA (3,17 mL, 18,15 mmol) em DMF (30 mL) foi agitado à temperatura ambiente por 19,5 horas. A mistura resultante foi concentrada in vacuo e o resíduo foi particionado entre EtOAc (200 mL) e água (200 mL). A porção orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída novamente com EtOAc (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (2 x 100 mL), salmoura (2 x 100 mL), secos sobre Na2SO4 e concentrados in vacuo para dar o composto do título como um sólido vermelho/castanho. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,69 (s, 1H), 8,47 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,35- 7,27 (m, 2H), 7,05- 6,98 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,71 (s, 2H), 1,85- 1,67 (m, 4H), 1,64 - 1,53 (m, 1H), 1,45- 1,27 (m, 4H), 1,25- 1,03 (m, 2H). LC-MS (método E): Rt 1,26 min; MS m/z 402,0/404,1 = [M+H]+ (89% a
215 nm) Etapa 2: 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-ciclo-hexil- piridina-2-carboxamida
[00320] BBr3 1M em DCM (21,26 mL, 21,26 mmol) foi adicionado a uma suspensão agitada de 4-[[2-(5-cloro-2-metóxi-fenil)acetil]amino]-N- ciclo-hexil-piridina-2-carboxamida (etapa 1) (3,2 g, 7,09 mmol) em DCM (50 mL) a 0 °C. Após adição, o banho de gelo foi removido e a reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A reação foi resfriada rapidamente por adição lenta de água (~ 70 mL) e a mistura foi parcialmente concentrada in vacuo para remover o solvente volátil. EtOAc (200 mL) foi adicionado seguido por água (100 mL). A porção orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (100 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com solução sat. de NaHCO3 (2 x 150 mL), salmoura (100 mL), secos sobre Na2SO4 concentrados in vacuo. O material bruto foi purificado por cromatografia em fase reversa C18 eluindo com 10 a 100% de MeCN em água com 0,1% de ácido fórmico para disponibilizar um sólido marrom escuro/laranja. O sólido foi dissolvido em um volume mínimo de MeCN em ebulição (~ 100 mL) e deixado repousar durante a noite. Os cristais resultantes foram recolhidos por filtração a vácuo e secos em uma estufa de vácuo a 40 °C durante 5 horas para dar o composto do título como agulhas bege pálidas. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,68 (br s, 1H), 9,81 (br s, 1H), 8,46 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,83 - 3,70 (m, 1H), 3,66 (s, 2H), 1,85- 1,75 (m, 2H), 1,75- 1,65 (m, 2H), 1,63 - 1,54 (m, 1H), 1,45- 1,25 (m, 4H), 1,21 - 1,07 (m, 1H). LC-MS (método A): Rt 3,46 min; MS m/z 388,2/390,1 = [M+H]+ (100% a 215 nm)
Exemplo 2 N-terc-Butil-3-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil)amino]benzamida Etapa 1a: N-[3-(terc-butilcarbamoil) fenil] carbamato de terc-butila
[00321] O ácido 3-(terc-butoxicarbonilamino) benzoico comercialmente disponível (2,5 g, 10,54 mmol) em DMF (40 mL) foi tratado com HOAt (1,43 g, 10,54 mmol), EDCl (2,63 g, 13,7 mmol), TEA (1,9 mL, 13,7 mmol) e 2-metilpropan-2-amina (1,44 mL, 13,7 mmol) e agitado à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura resultante foi diluída com água (100 mL) com agitação e a suspensão branca resultante foi recolhida por filtração. A torta do filtro foi lavada com água (3 x 15 mL) e seca no forno para fornecer o composto do título como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) δ 7,78 - 7,70 (m, 1H), 7,52- 7,46 (m, 1H), 7,38 - 7,28 (m, 2H), 1,53 (s, 9H), 1,45 (s, 9H) LC-MS (método E): Rt 1,17 min; MS m/z 293,0 = [M+H]+ (100% a 215 nm) Etapa 1b: cloridrato de 3-amino-N-terc-butil-benzamida
[00322] N-[3-(terc-butilcarbamoil) fenil] carbamato de terc-butila (etapa 1a) (5,3 g, 18,13 mmol) foi suspenso em 1,4-dioxano (20 mL) e depois HCl 4M em dioxano (9,59 mL, 271,92 mmol) foi adicionado. Após agitação à temperatura ambiente durante 24 horas, a mistura resultante foi concentradain vacuo e azeotropada com metanol. A espuma resultante foi seca no forno a vácuo a 40 °C por mais 3 horas para fornecer o composto do título como uma espuma laranja clara. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,25 (br s, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,76 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,71 - 7,68 (m, 1H), 7,50 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,47 - 7,43 (m, 1H), 1,37 (s, 9H). LC-MS (método E): Rt 0,73 min; MS m/z 193,1 = [M+H]+ (99% a 215 nm) Etapa 2: ácido 2-(5-cloro-2-metóxi-fenil) acético
[00323] A uma solução resfriada (-10 °C), solução agitada de ácido 2-(2-metóxi-fenil) acético (2,0 g, 12,04 mmol) em THF (34,8 mL) foi adicionado em gotas cloreto de sulfurila (1,37 mL, 16,85 mmol) durante 15 min e a agitação continuou durante 1 hora. A reação foi resfriada rapidamente com água gelada (34,8 mL) e extraída em EtOAc (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas in vacuo para fornecer o composto do título como um sólido rosa. 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 12,24 (s, 1H), 7,30 (d, J = 2,7 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,51 (s, 2H). LC-MS (método E): Rt 1,01 min; MS m/z nenhum íon de massa característico observado. Etapa 3: N-terc-butil-3-[[2-(5-cloro-2-metóxi- fenil)acetil]amino]benzamida
[00324] Ao ácido 2-(5-cloro-2-metóxi-fenil) acético (etapa 2) (114 mg, 0,57 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionado HOAt (77 mg, 0,57 mmol), EDCl (142 mg, 0,74 mmol), DIPEA (248 µL, 1,42 mmol) e cloridrato de 3-amino-N-terc-butil-benzamida (etapa 1b) (130 mg, 0,57 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura resultante foi particionada entre água (8 mL) e (DCM (8 mL) e as fases foram separadas usando um separador de fase em frita de PTFE. A camada orgânica foi concentrada in vacuo e o produto em bruto purificado por cromatografia em sílica eluindo com EtOAc em heptano. As frações do produto estavam in vacuo para dar o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,76 - 7,64 (m, 3H), 7,41 - 7,37 (m, 1H), 7,36 - 7,31 (m, 1H), 7,30 - 7,26 (m, 2H), 6,88 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,97 (s largo, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,68 (s, 2H), 1,45 (s, 9H). LC-MS (método E): Rt 1,20 min; MS m/z 375,0/377,0 = [M+H]+ (94% a 215 nm) Etapa 4:N-terc-Butil-3-[[2-(5-cloro-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]benzamida
[00325] Uma solução de N-terc-butil-3-[[2-(5-cloro-2-metóxi- fenil)acetil]amino]benzamida (etapa 3) (3,83 g, 10,2 mmol) em DCM (80 mL) foi resfriada a 0 °C e BBr3 1M em DCM (20,4 mL, 20,4 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aqueceu naturalmente até a temperatura ambiente e foi agitada durante 4 horas. A mistura resultante foi diluída com água (10 mL) e o solvente volátil foi removido in vacuo para dar um resíduo gomoso. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (60 mL) e bicarbonato de sódio saturado (60 mL) e agitado por 1 hora para garantir a dissolução completa. A mistura bifásica foi separada e a porção orgânica foi lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio (80 mL), salmoura (80 mL), seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo para fornecer um óleo bege espesso. A purificação do produto bruto por cromatografia em sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc em heptano produziu uma espuma branca. O material foi azeotropado com MeCN (2 x 80 mL) e depois dissolvido em MeCN em ebulição (~ 30 mL) e deixado resfriar até à temperatura ambiente. Após 3 horas, o sólido cristalino resultante foi recolhido por filtração e recristalizado novamente a partir de MeCN em ebulição (40 mL) para fornecer o composto do título como um sólido cristalino branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,22 (s, 1H), 9,81 (s, 1H), 7,90 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,78 - 7,72 (m, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,42 (dt, J = 7,8, 1,1 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,61 (s, 2H), 1,36 (s, 9H). LC-MS (método A): Rt 3,19 min; MS m/z 361,1/363,2 = [M+H]+ (100% a 215 nm)
[00326] Os compostos dos seguintes Exemplos tabulados (Tabela 2) foram preparados analogamente ao Exemplo 2 substituindo o ácido 2- (5-cloro-2-metóxi-fenil) acético (etapa 2) pelo ácido disponível comercialmente apropriado.
Tabela 2 Ex. Estrutura e Nome 1H RMN, Tempo de retenção de LCMS, [M+H]+, 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,17 (s l, 1H), 9,49 (s l, 1H), 7,94 - 7,86 (m, 1H), 7,79 - 7,73 (m, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,44 - 7,37 (m, 1H), 7,33 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 9,4, 3,2 Hz, 1H), 6,89 (td, J = 8,6, 3,2 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8,8, 4,9 Hz, 1H), 3,61 (s, 2H), 1,36 (s, 9H). N-terc-Butil-3-[[2-(5-flúor-2-hidróxi- LC-MS (método A): Rt 2,83 min; MS m/z 345,2 = [M+H]+ 135/411
2.1 fenil)acetil)amino]benzamida (99% a 215 nm) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,25 (br. S, 1H), 9,65 (br. S, 1H), 7,90 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,79 - 7,73 (m, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,47 - 7,39 (m, 1H), 7,33 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,09 - 7,01 (m, 1H), 7,01 - 6,94 (m, 1H), 6,81 - 6,69 (m, 1H), 3,68 (s, 2H), 1,36 (s, 9H). LC-MS N-terc-Butil-3-[[2-(3-flúor-2-hidróxi- (método A): Rt 2,80 min; MS m/z 345,2 = [M+H]+ (99% a
2.2 fenil)acetil]amino]benzamida 215 nm)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,15 (s, 1H), 10,03 (br. S, 1H), 7,90 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,4-3679 - 7,73 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,47 - 7,38 (m, 1H), 7,32 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,20 - 7,11 (m, 1H), 6,62- 6,52 (m, 2H), 3,57 (s, 2H), 1,36 (s, 9H). N-terc-Butil-3-[[2-(4-flúor-2-hidróxi- LC-MS (método A): Rt 2,87 min; MS m/z 345,2 = [M+H]+
2.3 fenil)acetil]amino]benzamida (100% a 215 nm) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,98 (s, 1H), 9,29 (largo 136/411 s, 2H), 7,88 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,77 - 7,71 (m, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,42- 7,36 (m, 1H), 7,31 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,84 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 3,59 (s, 2H), 1,36 (s, 9H). N-terc-Butil-3-[[2-(2,6-di-hidróxi- LC-MS (método A): Rt 2,36 min; MS m/z 343,2 = [M+H]+
2.4 fenil)acetil]amino]benzamida (99% a 215 nm) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,99 (br. S, 1H), 9,35 (br. S, 1H), 7,92- 7,85 (m, 1H), 7,80 - 7,73 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,44 - 7,38 (m, 1H), 7,32 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 7,4, 1,3 Hz, 1H), 7,00 (td, J = 7,8,
2.5 1,6 Hz, 1H), 6,81 - 6,77 (m, 1H), 6,70 (td, J = 7,4, 0,9 Hz,
1H), 2,87 - 2,79 (m, 2H), 2,61 - 2,55 (m, 2H), 1,37 (s, 9H). LC-MS (método A): Rt 2,83 min; MS m/z 341,2 = [M+H]+ (100% a 215 nm) N ‐ terc ‐ butil ‐ 3‐[3‐(2‐ hidróxi-fenil)propanamido]benzamida 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,00 (s, 1H), 9,44 (br. S, 137/411 1H), 7,89 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,76 - 7,70 (m, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,43 - 7,36 (m, 1H), 7,31 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,02 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 6,49 - 6,43 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 1,36 (s, 9H). LC-MS (método A): Rt 2,76 min; MS m/z N-terc-Butil-3-[[2-(2-hidróxi-6-metóxi- 357,2 = [M+H]+ (100% a 215 nm)
2.6 fenil)acetil]amino]benzamida 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,03 (s, 1H), 9,67 (br. S, 1H), 7,97 - 7,86 (m, 1H), 7,80 - 7,74 (m, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,43 - 7,38 (m, 1H), 7,31 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 7,6, 1,3 Hz, 1H), 7,05 (td, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 6,84 - 6,79
2.7 N ‐ terc ‐ butil ‐ 3‐ [2‐ (2‐ (m, 1H), 6,79 - 6,72 (m, 1H), 4,10 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 1,49 hidróxi-fenil)propanamido]benzamida - 1,21 (m, 12H).LC-MS (método A): Rt 2,96 min; MS m/z 341,2 = [M+H]+ (100% a 215 nm) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,15 (s, 1H), 8,72 (br. S, 1H), 7,94 - 7,86 (m, 1H), 7,80 - 7,73 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,44 - 7,38 (m, 1H), 7,32 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 6,80 - 6,75 (m, 1H), 6,75- 6,68 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 1,36 (s, 9H).
N-terc-Butil-3-[[2-(2-hidróxi-3-metóxi- LC-MS (método A): Rt 2,79 min; MS m/z 357,3 = [M+H]+ 138/411
2.8 fenil)acetil]amino]benzamida (98% a 215 nm) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,26 (s, 1H), 9,60 (br. S, 1H), 7,90 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,78 - 7,73 (m, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,45- 7,40 (m, 1H), 7,33 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,14 - 7,06 (m, 1H), 6,95- 6,88 (m, 1H), 3,70 (s, 2H) 1,36 (s, 9H). LC- MS (método A): Rt 2,91 min; MS m/z 363,2 = [M+H]+ (98% N-terc-Butil-3-[[2-(3,5-diflúor-2-hidróxi- a 215 nm)
2.9 fenil)acetil]amino]benzamida 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,18 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 7,90 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,80 - 7,73 (m, 1H), 7,70 (s,
2.10 1H), 7,45-7,39 (m, 1H), 7,37 - 7,29 (m, 2H), 7,23 (dd, J =
3-[[2-(5-Bromo-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]- 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,61 (s, 2H), 1,36 N-terc-butil-benzamida (s, 9H). LC-MS (método A): Rt 3,14 min; MS m/z 405,2/407,2 = [M+H]+ (100% a 215 nm) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,29 (s, 1H), 10,01 (s, 1H), 7,89 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,76 - 7,68 (m, 2H), 7,42 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,12 (q, J = 9,4 Hz, 1H), 6,61 (ddd, J = 8,9, 3,9, 1,6 Hz, 1H), 3,69 (s, 2H), 1,36 139/411 (s, 9H). N-terc-Butil-3-[[2-(2,3-diflúor-6-hidróxi- LC-MS (método A): Rt 2,91 min; MS m/z 363,2 = [M+H]+
2.11 fenil)acetil]amino]benzamida (100% a 215 nm) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,20 (s, 1H), 7,89 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,78 - 7,73 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,44 - 7,39 (m, 1H), 7,33 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 11,4, 9,5 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 12,3, 7,2 Hz, 1H), 3,59 (s, 2H), 1,36 (s, 9H). N-terc-Butil-3-[[2-(4,5-diflúor-2-hidróxi- LC-MS (método A): Rt 2,99 min; MS m/z 363,2 = [M+H]+
2.12 fenil)acetil]amino]benzamida (100% a 215 nm)
1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) δ 7,88 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,67 (ddd, J = 8,0, 2,1, 1,1 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,47 - 7,41 (m, 1H), 7,36 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,1, 6,9 Hz, 1H), 6,59 - 6,50 (m, 2H), 3,66 (s, 2H), 1,86 (q, J = 7,5 Hz, N-(1,1-dimetilpropil)-3-[[2-(4-flúor-2-hidróxi- 2H), 1,38 (s, 6H), 0,90 (t, J = 7,5 Hz, 3H). LC-MS (método
2.13 fenil)acetil]amino]benzamida A): Rt 3,08 min; MS m/z 359,2 = [M+H]+ (100% a 215 nm) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,08 (s, 1H), 9,58 (br. S, 1H), 7,90 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,80 - 7,73 (m, 1H), 7,70 (s, 140/411 1H), 7,46 - 7,38 (m, 1H), 7,32 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,35 (dd, J = 8,3, 2,5 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,52 (s, N-terc-Butil-3-[[2-(2-hidróxi-4-metóxi- 2H), 1,36 (s, 9H). LC-MS (método A): Rt 2,78 min; MS m/z
2.14 fenil)acetil]amino]benzamida 357,3 = [M+H]+ (100% a 215 nm) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,25 (s, 1H), 10,15 (br. S, 1H), 7,94 - 7,86 (m, 1H), 7,76 - 7,72 (m, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,44 - 7,38 (m, 1H), 7,33 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,12- 7,05 (m, 1H), 6,66 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,60 (t, J = 8,8 Hz, 1H), N-terc-Butil-3-[[2-(2-flúor-6-hidróxi- 3,64 (s, 2H), 1,36 (s, 9H).
2.15 fenil)acetil]amino]benzamida LC-MS (método A): Rt 2,82 min; MS m/z 345,2 = [M+H]+
(97% a 215 nm) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,14 (s, 1H), 9,21 (br. S, 1H), 8,50 (br. S, 1H), 7,89 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,79 - 7,73 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,41 (dt, J = 7,6, 1,1 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 6,61 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 6,57 (t, J = 7,6 N-terc-butil-3-[[2-(2,3-di-hidróxi- Hz, 1H), 3,59 (s, 2H), 1,36 (s, 9H). LC-MS (método A): Rt
2.16 fenil)acetil]amino]benzamida 2,48 min; MS m/z 343,2 = [M+H]+ (100% a 215 nm) 141/411 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6)δ11,12- 9,35 (m, 2H), 7,90 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,77 - 7,72 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,52 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,46 - 7,38 (m, 2H), 7,33 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,69 (s, 2H), 1,36 (s, 9H). LC- N-terc-Butil-3-[[2-[2-hidróxi-5-(trifluorometil) MS (método A): Rt 3,27 min; MS m/z 395,2 = [M+H]+
2.17 fenil]acetil]amino]benzamida (100% a 215 nm) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,48 (br s, 1H), 10,22 (s, 1H), 7,90 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,79 - 7,74 (m, 1H), 7,73 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,46 - 7,39 (m, 1H), 7,33 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,5
2.18 3-[2-[3-(terc-butilcarbamoil) anilino]-2-oxo- Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 1,36 (s, 9H). LC-MS etil]-4-hidróxi-benzoato de metila (método A): Rt 2,78 min; MS m/z 385,2 = [M+H]+ (98% a 215 nm) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,27 (s, 2H), 7,90 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,80 - 7,73 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,47 - 7,40 (m, 1H), 7,37 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,12- 7,08 (m, 1H), 7,08 - 7,05 (m, 1H), 3,69 (s, 2H), 1,36 (s, 9H). N-terc-Butil-3-[[2-[2-hidróxi-4-(trifluorometil) LC-MS (método A): Rt 3,30 min; MS m/z 395,2 = [M+H]+ 142/411
2.19 fenil]acetil]amino]benzamida (100% a 215 nm)
Exemplo 3 N-terc-Butil-4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida Etapa 1: 4-Amino-N-terc-butil-piridina-2-carboxamida
[00327] A uma mistura de ácido 4-aminopiridina-2-carboxílico (8,0 g, 57,92 mmol), TBTU (22,32 g, 69,5 mmol) e TEA (24,22 mL, 173,76 mmol) em DMF (100 mL) foi adicionado 2-metilpropano-2-amina (7,30 mL, 69,5 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 22 horas e depois concentrada in vacuo. O material bruto foi purificado por cromatografia em sílica eluindo com amônia metanólica 3,5M em DCM e as frações do produto combinadas e concentradas in vacuo para produzir o composto do título como um sólido amarelo claro. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) δ 7,99 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 5,6, 2,4 Hz, 1H), 1,45 (s, 9H). LC-MS (método F): Rt 1,47 min; MS m/z 194,3 = [M+H]+ (100% a 215 nm) Etapa 2: N-terc-butil-4-[[2-(5-cloro-2-metóxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida
[00328] Uma solução de ácido 2-(5-cloro-2-metóxi-fenil) acético (2,26 g, 11,27 mmol) em cloreto de tionila (8,13 mL, 92,21 mmol) foi aquecida a 70 °C por 30 min. Após o resfriamento à temperatura ambiente, o excesso de cloreto de tionila foi removido in vacuo, azeotropando com tolueno. O resíduo resultante foi dissolvido em DCM (5 mL) e adicionado a uma solução de 4-amino-N-terc-butil-piridina-2-carboxamida (etapa 1) (2,0 g, 10,25 mmol) e DIPEA (2,15 mL, 12,29 mmol) em DCM (25 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e depois diluída com água (50 mL) e extraída com DCM. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 mL), depois secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica eluindo com 0 a 50% de EtOAc em heptano para fornecer o composto do título como um pó laranja claro. 1H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,39 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 5,6, 2,2 Hz, 1H), 8,10 (br s, 1H), 7,98 (br s, 1H), 7,56 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,29 - 7,26 (m, 2H), 6,89 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 1,47 (s, 9H). LC-MS (método E): Rt 1,21 min; MS m/z 376,1/378,1 = [M+H]+ (92% a 215 nm) Etapa 3: N-terc-Butil-4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina- 2-carboxamida
[00329] A uma solução de N-terc-butil-4-[[2-(5-cloro-2-metóxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (etapa 2) (2,7 g, 6,82 mmol, 95%) em DCM (10 mL) a 0 °C foi adicionado em gotas BBr3 1M em DCM (27,3 mL, 27,3 mmol). Uma vez que a adição foi finalizada, a mistura aqueceu naturalmente à temperatura ambiente e foi agitada por 1 hora. A reação foi resfriada rapidamente por adição lenta de água (10 mL) e o DCM foi removido in vacuo. O resíduo resultante foi dissolvido em EtOAc e lavado com solução sat. de NaHCO3 (50 mL) e salmoura (50 mL). A porção orgânica foi separada, seca com Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica eluindo com 0 a 70% de EtOAc em heptano para fornecer o produto como um pó laranja. Este foi ainda purificado por cromatografia de fase reversa eluindo com 0 a 100% de MeCN em água com 0,1% de ácido fórmico para dar o produto como um pó incolor. O produto foi recristalizado em MeCN para fornecer o composto do título. Uma segunda colheita foi isolada por adição em gotas de água ao filtrado de MeCN, seguida por aquecimento e resfriamento da mistura. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,69 (br s, 1H), 9,82 (br s, 1H), 8,44 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,67 (s, 2H), 1,40 (s, 9H). LC-MS (método A): Rt 3,28 min; MS m/z 362,1/364,1 = [M+H]+ (99% a 215 nm)
[00330] Os compostos dos seguintes Exemplos tabulados (Tabela 3a) foram preparados analogamente ao Exemplo 3, substituindo 2- metilpropan-2-amina (etapa 1) pela amina apropriada e substituindo ácido 2-(5-cloro-2-metóxi-fenil) acético (etapa 2) pelo ácido disponível comercialmente apropriado.
Tabela 3a Ex. Estrutura e Nome 1H RMN, Tempo de retenção de LCMS, [M+H]+, 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,69 (s, 1H), 10,05 (br. S, 1H), 8,49 - 8,40 (m, 1H), 8,20 - 8,14 (m, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,21 - 7,09 (m, 1H), 6,65- 6,49 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 1,77 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,34 (s, 6H), 0,81 (t, J = 7,5 Hz, 3H). N-(1,1-dimetilpropil)-4-[[2-(4-flúor-2-hidróxi- LC-MS (método A): Rt 3,25 min; MS m/z 360,3 = 146/411
3.1a fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida [M+H]+ (100% a 215 nm) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,34 - 9,82 (m, 2H), 9,28 - 9,21 (m, 1H), 9,00 - 8,96 (m, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,62 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 8,01 - 7,92 (m, 1H), 7,43 - 7,35 (m, 2H), 4,44 (s, 2H), 2,20 (s, 9H). LC-MS N-terc-Butil-4-[[2-(4-flúor-2-hidróxi- (método A): Rt 3,00 min; MS m/z 346,2 = [M+H]+ (100%
3.2a fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida a 215 nm) 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4)δ8,44 - 8,39 (m, 1H), 8,11 - 8,07 (m, 1H), 7,91 (dd, J = 5,6, 2,2 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 8,1) Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 6,77
3.3a (dd, J = 8,2, 1,0 Hz, 1H), 3,96 (s, 2H), 1,47 (s, 9H). LC-
N-terc-Butil-4-[[2-(2-cloro-6-hidróxi- MS (método A): Rt 3,17 min; MS m/z 362,2/364,2 = fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida [M+H]+ (98% a 215 nm) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,70 (s, 1H), 10,27 (s, 1H), 8,44 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 3,67 (s, 2H), 1,40 (s, 9H). 4-[[2-(4-Bromo-5-cloro-2-hidróxi- LC-MS (método A): Rt 3,59 min; MS m/z fenil)acetil]amino]-N-terc-butil-piridina-2- 440,0/441,9/443,9 = [M+H]+ (95% a 215 nm)
3.4a carboxamida 147/411 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,48 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,72 (s, 2H), 2,84 - 2,75 (m, 2H), 2,63 - 2,53 (m, 2H), 2,28 - 2,16 (m, 1H), 2,18 - 2,06 (m, 1H), 1,28 (s, 9H). 4-[[2-(5-terc-Butil-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]- LC-MS (método A): Rt 3,40 min; MS m/z 407,4 =
3.5a N-(1-cianociclobutil)piridina-2-carboxamida [M+H]+ (98% a 215 nm)
1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,43 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 5,5, 2,0 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,72 (s, 2H), 2,50 - 2,39 (m, 2H), 2,17 - 2,07 (m, 2H), 1,97 - 1,85 (m, 2H), 1,55 4-[[2-(5-terc-Butil-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]- (s, 3H), 1,28 (s, 9H). LC-MS (método A): Rt 3,77 min;
3.6a N-(1-metil ciclobutil)piridina-2-carboxamida MS m/z 396,4 = [M+H]+ (100% a 215 nm) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,87 (s, 1H), 9,74 (s, 148/411 1H), 8,45 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,03 (s, 2H), 1,40 (s, 9H). LC-MS (método A): Rt 3,61 min; MS m/z N‐terc‐butil‐4‐[2‐(2,5‐dibromo‐3-flúor-6‐ 502,1/504,1/506,1 = [M+H]+ (99% a 215 nm)
3.7a hidróxi-fenil)acetamido]piridina-2-carboxamida
Exemplo 3.5b N-terc-Butil-4-[[2-[2-hidróxi-5- (trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida Etapa 1: N-terc-butil-4-[[2-[2-metóxi-5- (trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida
[00331] A uma solução de 4-amino-N-terc-butil-piridina-2- carboxamida (Exemplo 3 etapa 1) (70 mg, 0,36 mmol), TEA (127 µL, 0,72 mmol) e ácido 2-[2-metóxi-5- (trifluorometil) fenil] acético (102 mg, 0,43 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi adicionada solução T3P® 50% em EtOAc (948 µL, 0,8 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura resultante foi particionada entre água (25 mL) e EtOAc (25 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com água (20 mL), seca sobre Na2SO4 concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica eluindo com EtOAc em heptano para disponibilizar o composto do título como um sólido amarelo pálido. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,75 (s, 1H), 8,44 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,69 - 7,61 (m, 2H), 7,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,81 (s, 2H), 1,40 (s, 9H). LC-MS (método E): Rt 1,23 min; MS m/z 410,0 = [M+H]+ (93% a 215 nm)
Etapa 2: N-terc-Butil-4-[[2-[2-hidróxi-5- (trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida
[00332] O composto do título foi preparado a partir de N-terc-butil-4- [[2-[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (etapa 2) analogamente ao Exemplo 3, etapa 3. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6)δ11,32- 9,82 (m, 2H), 8,44 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,76 (s, 2H), 1,40 (s, 9H). LC-MS (método A): Rt 3,41 min; MS m/z 396,2 = [M+H]+ (100% a 215 nm)
[00333] Os compostos dos seguintes Exemplos tabulados (Tabela 3b) foram preparados analogamente Exemplo 3.5b etapas 1 e 2 substituindo o ácido 2-[2-metóxi-5-(trifluorometil) fenil] acético (etapa 1) pelo ácido apropriado comercialmente disponível. Tabela 3b Ex. Estrutura e Nome 1H RMN Tempo de retenção de LCMS, [M+H]+, 1H RMN (500 MHz, Metanol- d4)δ8,42 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,84 - 6,77 (m, 2H), 3,70 (s, 2H), 1,47 (s, 9H). N-terc-Butil-4-[[2-(4-cloro-2- LC-MS (método A): Rt 3,33 hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina- min; MS m/z 362,1/364,1 =
3.6b 2-carboxamida [M+H]+ (98% a 215 nm)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,81 (br s, 1H), 10,30 (br s, 1H), 8,44 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,16 - 7,00 (m, 2H), 3,75 (s, 2H), 1,40 (s, 9H N-terc-Butil-4-[[2-[2-hidróxi-4- LC-MS (método A): Rt 3,44 (trifluorometil)fenil]acetil]amino]piri min; MS m/z 396,2 = [M+H]+
3.7b dina-2-carboxamida (100% a 215 nm) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,64 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,43 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 8,7, 3,0 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 1,40 (s, 9H). N-terc-Butil-4-[[2-[2-hidróxi-5- LC-MS (método A): Rt 2,87 metoxi fenil]acetil]amino]piridina-2- min; MS m/z 358,2 = [M+H]+
3.8b carboxamida (99% a 215 nm) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,83 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,47 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,90 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = N-terc-Butil-4-[(6-hidróxi-indano-1- 8,1, 2,2 Hz, 1H), 4,07 (t, J = 7,4 carbonil)amino]piridina-2- Hz, 1H), 2,98 - 2,90 (m, 1H),
3.9b carboxamida 2,83 - 2,73 (m, 1H), 2,39 - 2,23
(m, 2H), 1,41 (s 9H). LC-MS (método A): Rt 3,00 min; MS m/z 354,2 = [M+H]+ (100% a 215 nm) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,64 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 8,44 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,84 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,02 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,11 (dd, J = 8,6, 5,3 Hz, 1H), 3,06 - 2,98 (m, 1H), 2,89 - 2,81 (m, 1H), 2,36 - 2,29 (m, 1H), 2,25- 2,17 (m, 1H), 1,41 (s, 9H). N-terc-Butil-4-[(7-hidróxi-indano-1- LC-MS (método A): Rt 3,26 carbonil)amino]piridina-2- min; MS m/z 354,2 = [M+H]+
3.10b carboxamida (96% a 215 nm) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,93 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 8,45 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,79 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 4,07 (s, 2H), 1,40 N-terc-Butil-4-[[2-(2,5-dibromo-3- (s, 9H). cloro-6-hidróxi- LC-MS (método A): Rt 3,84 fenil)acetil]amino]piridina-2- min; MS m/z 518,0/520,0/522,1
3.11b carboxamida = [M+H]+ (98% a 215 nm) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,71 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 8,44 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,19 (d,
3.12b J = 2,0 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H),
N-terc-Butil-4-[[2-(3-hidróxi- 7,81 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), fenil)acetil]amino]piridina-2- 7,11 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,76 - carboxamida 6,72 (m, 2H), 6,68 - 6,62 (m, 1H), 3,60 (s, 2H), 1,39 (s, 9H). LC-MS (método A): Rt 2,68 min; MS m/z 328,2 = [M+H]+ (99% a 215 nm). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,77 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 8,45 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 6,97 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 6,2, 3,0 Hz, 1H), 6,65 (ddd, J = 8,8, 4,0, 3,2 Hz, 1H), 3,70 (s, 2H), 1,40 (s, 9H). LC-MS (método A): Rt 2,74 N-terc-Butil-4-[[2-(2-flúor-5-hidróxi- min; MS m/z 346,2 = [M+H]+ fenil)acetil]amino]piridina-2- (100% a 215 nm)
3.13b carboxamida 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,74 (s, 1H), 10,14 (s, 1H), 8,45 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 3,62 (s, 2H), 1,40 (s, 9H). N-terc-Butil-4-[[2-(4-cloro-3- LC-MS (método A): Rt 3,01 hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina- min; MS m/z 362,2/364,2 =
3.14b 2-carboxamida [M+H]+ (100% a 215 nm)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,77 (s, 1H), 10,10 (br s, 1H), 8,44 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 8,2, 1,4 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H), 3,85 (s, 2H), 1,39 (s, 9H). LC-MS (método A): Rt 2,97 min; MS m/z 362,2/364,2 = N-terc-Butil-4-[[2-(2-cloro-3- [M+H]+ (100% a 215 nm) hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-
3.15b 2-carboxamida 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,78 (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 8,45 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 8,7, 2,9 Hz, 1H), 3,79 (s, 2H), 1,40 (s, 9H). LC-MS (método A): Rt 2,98 min; MS m/z 362,2/364,2 = N-terc-Butil-4-[[2-(2-cloro-5- [M+H]+ (100% a 215 nm) hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-
3.16b 2-carboxamida 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,75 (s, 1H), 9,96 (br. S, 1H), 8,46 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H),
3.17b N-terc-Butil-4-[[2-(3-cloro-5- 7,81 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H),
hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina- 6,83 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 6,73 - 2-carboxamida 6,68 (m, 2H), 3,64 (s, 2H), 1,40 (s, 9H). LC-MS (método A): Rt 3,12 min; MS m/z 362,2/364,2 = [M+H]+ (100% a 215 nm) Exemplo 4 N-terc-Butil-3-[[2-(3-hidróxi-fenil)acetil]amino]benzamida
[00334] Uma mistura compreendendo cloridrato de 3-amino-N-terc- butil-benzamida (Exemplo 2 etapa 1b) (50 mg, 0,22 mmol), EDCl (50 mg, 0,26 mmol), HOAt (36 mg, 0,26 mmol), DIPEA (0,09 mL, 0,52 mmol) em DCM (1,25 mL) foi tratada com ácido 2-(3-hidróxi-fenil) acético (33 mg, 0,22 mmol) e agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura resultante foi diluída com água (5 mL) e extraída com DCM (3 x 5 mL). Os orgânicos combinados foram passados através de um separador de fase de PTFE e concentrados in vacuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (pH ácido, método de eluição precoce) e as frações do produto foram concentradas e secas in vacuo para fornecer o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) δ 7,90 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,69 (ddd, J = 8,0, 2,1, 1,1 Hz, 1H), 7,49 - 7,45 (m, 1H), 7,39 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,19-7,13 (m, 1H), 6,87 - 6,81 (m, 2H), 6,73-6,68 (m, 1H), 3,63 (s, 2H) 1,46 (s, 9H). LC-MS (método B): Rt 2,56 min; MS m/z 344,3 = [M+NH3]+ (99% a 215 nm)
[00335] Os compostos dos seguintes Exemplos tabulados (Tabela 4) foram preparados analogamente ao Exemplo 4 substituindo o ácido 2- (3-hidróxi-fenil) acético pelo ácido disponível comercialmente apropriado. Tabela 4 Ex. Estrutura e Nome 1H RMN Tempo de retenção de LCMS, [M+H]+,
4.1 1H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,12 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 7,83 - 7,75 (m, 3H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,47 - 7,43 (m, 1H), 7,40 (d, J N-terc-butil-3-[[2-(1H-indazol-3- = 7,7 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 7,8 Hz, il)acetil]amino]benzamida 1H), 7,23 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,14 (s, 2H), 1,46 (s, 9H). LC-MS (método A): Rt 2,64 min; MS m/z 351,2 = [M+H]+ (100% a 215 nm)
4.2 1H RMN (500 MHz, Clorofórmio- d)δ8,67 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,61 - 7,57 (m, 2H), 7,35 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,34 - 7,27 (m, 2H), N-terc-Butil-3-[[2-(5-flúor-1H-indol-3- 7,22 (dd, J = 9,5, 2,1 Hz, 2H), 6,98 il)acetil]amino]benzamida (td, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 5,97 (s, 1H), 3,82 (s, 2H), 1,44 (s, 9H). LC-MS (método A): Rt 2,97 min; MS m/z 368,2 = [M+H]+ (100% a 215 nm)
4.3 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) δ 7,86 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,70-7,63 (m, 1H), 7,44 (d, J = 7,8 Hz, 1H), N-terc-Butil-3-[[2-(2-hidróxi- 7,36 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,19 (d, J = fenil)acetil]amino]benzamida 7,5 Hz, 1H), 7,11 (td, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,89 - 6,75 (m, 2H), 3,70 (s, 2H), 1,44 (s, 9H). LC-MS (método A): Rt 2,72 min; MS m/z 327,3 = [M+H]+ (100% a 215 nm)
4.4 1H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,35 (s, 1H), 7,71 (ddd, J = 8,0, 2,0, 1,1 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,35 (dt, J = 7,7, N-terc-Butil-3-[[2-(7-flúor-2-metil-1H- 1,3 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 7,8 Hz, 1H), indol-3-il)acetil]amino]benzamida 7,24 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,04 (td, J = 7,9, 4,7 Hz, 1H), 6,90 (ddd, J = 11,0, 7,9, 0,6 Hz, 1H), 5,93 (s, 1H), 3,81 (s, 2H), 2,47 (s, 3H), 1,43 (s, 9H). LC-MS (método A): Rt 3,15 min; MS m/z 382,2 = [M+H]+ (100% a 215 nm)
4.5 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,91 (s, 1H), 10,19 (s, 1H), 7,89 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,81 - 7,75 (m, 1H), N-terc-Butil-3-[[2-(1H-indol-3- 7,70 (s, 1H), 7,61 (d, J = 7,9 Hz, il)acetil]amino]benzamida 1H), 7,41 (dt, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,07 (td, J = 8,0, 7,0, 1,1 Hz, 1H), 6,98 (td, J = 7,5, 7,1, 0,9 Hz, 1H), 3,73 (s, 2H), 1,36 (s, 9H). LC-MS (método A): Rt 2,91 min; MS m/z 350,2 = [M+H]+ (100% a 215 nm)
4.6 1H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,72 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,44 - 7,38 (m, 3H), N-terc-Butil-3-[(2-fenilacetil)amino] 7,38 - 7,31 (m, 4H), 7,13 (s, 1H), benzamida 5,95 (s, 1H), 3,76 (s, 2H), 1,45 (s, 9H). LC-MS (método A): Rt 2,96 min; MS m/z 311,2 = [M+H]+ (99% a 215 nm).
4.7 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,24 (s, 1H), 7,92- 7,87 (m, 1H), 7,75- 7,67 (m, 2H), 7,41 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,35- 7,25 (m, 2H), 6,86 (d, N-terc-Butil-3-[[2-(2-flúor-6- J = 8,4 Hz, 1H), 6,80 (t, J = 8,7 Hz, metoxifenil)acetil]amino]benzamida 1H), 3,79 (s, 3H), 3,68 (s, 2H), 1,36 (s, 9H) LC-MS (método A): Rt 3,01 min; MS m/z 359,1 = [M+H]+ (100% a 215 nm)
4.8 1H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,75 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,40 (d, J = 7,8 Hz), 1H, 7,34 (t, J = 7,9 Hz, N-terc-Butil-3-[[2-(2,3-diflúor-6- 1H), 7,10 (q, J = 9,2 Hz, 1H), 6,65 metoxifenil)acetil]amino]benzamida (ddd, J = 9,2, 3,4, 2,0 Hz, 1H), 5,97 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,79 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H). LC-MS (método A): Rt 3,19 min; MS m/z 377,3 = [M+H]+ (98% a 215 nm)
4.9 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,24 (s, 1H), 7,90 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,79 - 7,68 (m, 2H), 7,44 (dd, J = 14,6, 7,8 Hz, 2H), 7,33 (t, J = 7,9 N-terc-butil-3-[[2-[2-metóxi-4- Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,8 Hz, 1H), (trifluorometil) 7,25 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,73 (s, fenil]acetil]amino]benzamida 2H), 1,36 (s, 9H). LC-MS (método A): Rt 3,45 min; MS m/z 409,2 = [M+H]+ (100% a 215 nm) Exemplo 5 N-terc-Butil-4-[[2-(2-tienil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida
[00336] Uma solução de 4-amino-N-terc-butil-piridina-2-carboxamida (Exemplo 3 etapa 1) (50 mg, 0,26 mmol), ácido 2-(2-tienil) acético (37 mg, 0,26 mmol) e TEA (0,09 mL, 0,52 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) foi tratado com solução de T3P® a 50% em EtOAc (617 µL, 0,97 mmol) e agitado à temperatura ambiente sob atmosfera inerte por 1 hora. A mistura resultante foi diluída com EtOAc (10 mL) e lavada com água (10 mL). A porção orgânica foi separada e concentrada in vacuo. A purificação por HPLC preparativa (pH ácido, método de eluição padrão) e a liofilização das frações do produto deram o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,80 (s, 1H), 8,46 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 5,0, 1,4 Hz, 1H), 7,03 - 6,94 (m, 2H), 3,95 (s, 2H), 1,40 (s, 9H) LC-MS (método A): Rt 3,19 min; MS m/z 318,2 = [M+H]+ (99% a 215 nm).
Exemplo 5.1 4-[[2-(2-Adamantil)acetil]amino]-N-terc-butil-piridina-2- carboxamida
[00337] Uma solução de ácido 2-(2-adamantil) acético (40 mg, 0,21 mmol) em cloreto de tionila (160 µL, 1,82 mmol) foi aquecida a 70 °C por 30 min. O excesso de cloreto de tionila foi removido in vacuo (secagem azeotrópica com DCM) e o resíduo foi tratado com uma mistura de 4-amino-N-terc-butil-piridina-2-carboxamida (Exemplo 3 etapa 1) (40 mg, 0,21 mmol) e DIPEA (43 µL, 0,25 mmol) em DCM (1,5 mL) e agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura resultante foi particionada com água (5 mL) e DCM (5 mL). As fases foram separadas através de um separador de frita em PTFE e a camada orgânica concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (pH ácido, método de eluição padrão) e as frações do produto foram concentradas in vacuo para fornecer o composto do título como um sólido branco cristalino. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,50 (s, 1H), 8,42 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,79 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 2,54 - 2,51 (m, 2H), 2,27 - 2,19 (m, 1H), 1,94 - 1,87 (m, 2H), 1,87 - 1,83 (m, 1H), 1,83 - 1,77 (m, 3H), 1,77 - 1,71 (m, 2H), 1,71 - 1,65 (m, 4H), 1,54- 1,49 (m, 2H), 1,39 (s, 9H). LC-MS (método A): Rt 4,29 min; MS m/z 370,3 = [M+H]+ (100% a 215 nm)
[00338] Os compostos dos seguintes exemplos tabulados (Tabela 5) foram preparados analogamente ao Exemplo 5 (usando T3P®) ou ao Exemplo 5.1 (usando cloreto de tionila) a partir de 4-amino-N-terc-butil- piridina-2-carboxamida (Exemplo 3 etapa 1) e do ácido disponível comercialmente apropriado.
Tabela 5 Reagen- te de 1H RMN Ex. Estrutura e Nome ativação Tempo de retenção de LCMS, [M+H]+, 1H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,39 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 5,6, 2,2 Hz, 1H), 8,01-7,93 (m, 2H), 7,55 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,9, 6,5 Hz, 1H), 6,74 - Cloreto 6,67 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,69 (s, 2H), 1,47 (s, 9H) N-terc-Butil-4-[[2-(4-flúor-2-metóxi- de LC-MS (método A): Rt 3,31 min; MS m/z 360,2 = [M+H]+ 161/411
5.2 fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida Tionila (97% a 215 nm) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,84 (s, 1H), 8,46 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 6,4, 2,7 Hz, 1H), 7,40 (ddd, J = 8,7, 4,4, 2,8 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 9,1 Hz, Cloreto 1H), 3,83 (s, 2H), 1,40 (s, 9H). N-terc-Butil-4-[[2-(5-cloro-2- de LC-MS (método A): Rt 3,61 min; MS m/z 364,2/366,2 =
5.3 fluorofenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida Tionila [M+H]+ (97% a 215 nm) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,77 (s, 1H), 8,46 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 1,8, 0,7 Hz, 1H), 6,41 (dd, J = 3,1, 1,9 Hz, 1H), 6,36 - 6,24 (m, 1H), 3,81 (s, 2H), 1,40 (s, 9H). N-terc-Butil-4-[[2-(2-furil)acetil]amino]piridina-2- LC-MS (método A): Rt 2,97 min; MS m/z 302,2 = [M+H]+
5.4 carboxamida T3P® (100% a 215 nm)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,78 (s, 1H), 8,45 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,43-7,41 (m, 1H), 7,39 - 7,31 N-terc-Butil-4-[[2-(3-clorofenil)acetil]amino]piridina-2- (m, 2H), 7,31-7,27 (m, 1H), 3,75 (s, 2H), 1,39 (s, 9H) carboxamida LC-MS (método A): Rt 3,60 min; MS m/z 346,2, 348,2 =
5.5 T3P® [M+H]+ (100% a 215 nm) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,95 (s, 1H), 10,71 (s, 1H), 8,43 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,02 162/411 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,10 - 7,05 (m, 1H), 7,01 - 6,96 (m, 1H), 3,80 (s, 2H), 1,39 (s, N-terc-Butil-4-[[2-(1H-indol-3-il)acetil]amino]piridina- 9H). 2-carboxamida LC-MS (método A): Rt 3,19 min; MS m/z 351,2 = [M+H]+
5.6 T3P® (97% a 215 nm) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,76 (s, 1H), 8,45 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,27 - 7,22 (m, 1H), 7,20 - 7,12 N-terc-Butil-4-[[2-(o-tolil)acetil]amino]piridina-2- (m, 3H), 3,75 (s, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,39 (s, 9H). carboxamida LC-MS (método A): Rt 3,46 min; MS m/z 326,2 = [M+H]+
5.7 T3P® (100% a 215 nm)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,62 (s, 1H), 9,26 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,98 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,61 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 4,59 (s, 2H), N- 2,20 (s, 9H). terc-Butil-4-[[2-(3,4-diclorofenil)acetil]amino]piridina- LC-MS (método A): Rt 3,86 min; MS m/z
5.8 2-carboxamida T3P® 380,1/382,1/384,1 = [M+H]+ (100% a 215 nm) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,79 (s, 1H), 8,45 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 5,5, 2,1 Hz, 1H), 7,42- 7,33 (m, 1H), 7,21 - 7,14 (m, 2H), 7,12- 7,05 (m, 1H), 3,76 (s, 2H), 1,39 (s 9H).
163/411 N-terc-Butil-4-[[2-(3-fluorofenil)acetil]amino]piridina- LC-MS (método A): Rt 3,39 min; MS m/z 330,2 = [M+H]+
5.9 2-carboxamida T3P® (99% a 215 nm) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,70 (s, 1H), 8,44 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,33 - 7,28 (m, 2H), 7,03 - 6,99 Cloreto (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,71 (s, 2H), 1,40 (s, 9H). N-terc-Butil-4-[[2-(5-cloro-2-metóxi- de LC-MS (método A): Rt 3,61 min; MS m/z 376,2/378,2 =
5.10 fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida Tionila [M+H]+ (98% a 215 nm) 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,42 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 3,68 (s, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,47 (s, 9H). N-terc-Butil-4-[[2-(p-tolil)acetil]amino]piridina-2- LC-MS (método A): Rt 3,52 min; MS m/z 326,2 = [M+H]+
5.11 carboxamida T3P® (98% a 215 nm)
1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,43 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,36 (td, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,31 (tdd, J = 7,4, 5,3, 1,8 Hz, 1H), 7,16 (td, J = 7,5, 1,1 Hz, 1H), 7,10 (ddd, J = 9,5, 8,3, 1,0 Hz, 1H), 3,82 (s, 2H), 1,47 (s, 9H). N-terc-Butil-4-[[2-(2-fluorofenil)acetil]amino]piridina- LC-MS (método A): Rt 3,30 min; MS m/z 330,2 = [M+H]+
5.12 2-carboxamida T3P® (98% a 215 nm) 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,43 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,7, 5,4 Hz, 2H), 7,10 - 7,01 (m, 2H), 3,72 (s, 2H), 1,47 (s, 9H).
164/411 N-terc-Butil-4-[[2-(4-fluorofenil)acetil]amino]piridina- LC-MS (método A): Rt 3,34 min; MS m/z 330,2 = [M+H]+
5.13 2-carboxamida T3P® (98% a 215 nm) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,74 (s, 1H), 8,44 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 5,5, 2,1 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,12 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,66 (s, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,39 (s, 9H). N-terc-Butil-4-[[2-(m-tolil)acetil]amino]piridina-2- LC-MS (método A): Rt 3,58 min; MS m/z 326,2 = [M+H]+
5.14 carboxamida T3P® (98% a 215 nm) 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,46 (s, 1H), 8,42 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 5,6, 2,2 Hz, 1H), 7,79 - 7,73 (m, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,5, 1,6 Hz, 1H), 3,88 (s, 2H), 1,47 (s, 9H). 4-[[2-(1,3-Benzoxazol-6-il)acetil]amino]-N-terc-butil- LC-MS (método A): Rt 2,82 min; MS m/z 353,1 = [M+H]+
5.15 piridina-2-carboxamida T3P® (98% a 215 nm)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,89 (s, 1H), 8,46 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,90 (dd, J = 7,5, 1,8 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 7,5, 4,8 Hz, 1H), 3,95 (s, 2H), 1,40 (s, 9H). N-terc-Butil-4-[[2-(2-cloro-3- LC-MS (método A): Rt 2,76 min; MS m/z 347,1, 349,1 =
5.16 piridil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida T3P® [M+H]+ (97% a 215 nm) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,95 (s, 1H), 8,46 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,78 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,40 - 7,32 (m, 1H), 4,11 (s, 2H), 1,40 (s, 9H).
165/411 N-terc-Butil-4-[[2-(2,6- LC-MS (método A): Rt 3,66 min; MS m/z
5.17 diclorofenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida T3P® 380,1/382,1/384,1 = [M+H]+ (98% a 215 nm) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,78 (s, 1H), 8,46 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 10,5, 1,8 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 3,78 (s, 2H), 1,40 (s, 9H). N-terc-Butil-4-[[2-(4-cloro-3- LC-MS (método A): Rt 3,67 min; MS m/z 364,1/366,1 =
5.18 fluorofenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida T3P® [M+H]+ (97% a 215 nm) 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 10,78 (s, 1H), 8,46 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 3,80 (s, 2H), 1,40 (s, 9H). N-terc-Butil-4-[[2-(3,5- LC-MS (método A): Rt 3,99 min; MS m/z
5.19 diclorofenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida T3P® 380,1/382,1/384,1 = [M+H]+ (94% a 215 nm)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,84 (s, 1H), 8,45 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 5,5, 2,1 Hz, 1H), 7,50 - 7,40 (m, 2H), 7,36 - 7,28 (m, 2H), 3,92 (s, 2H), 1,40 (s, 9H). N-terc-Butil-4-[[2-(2-clorofenil)acetil]amino]piridina-2- LC-MS (método A): Rt 3,44 min; MS m/z 346,1/348,1 =
5.20 carboxamida T3P® [M+H]+ (100% a 215 nm) 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,42 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 166/411 6,87 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,62 (s, 2H), 1,47 (s, 9H). N-terc-Butil-4-[[2-(3-cloro-4-hidróxi- LC-MS (método A): Rt 3,03 min; MS m/z 362,1/364,1 =
5.21 fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida T3P® [M+H]+ (99% a 215 nm) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,86 (s, 1H), 8,46 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,87 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 19,3, 7,3 Hz, 2H), 7,20 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 4,16 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 3,10-3,03 (m, 1H), 2,94-2,86 (m, 1H), 2,39 Cloreto - 2,27 (m, 2H), 1,40 (s, 9H). N-terc-butil-4-(indano-1-carbonilamino)piridina-2- de LC-MS (método A): Rt 3,58 min; MS m/z 338,2 = [M+H]+
5.22 carboxamida Tionila (100% a 215 nm) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,89 (s, 1H), 8,96 - 8,91 (m, 2H), 8,45 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,09-8,06 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,87 - 7,81 (m, 2H), 4,04 (s, 2H), 1,39 (s, 9H). N-terc-Butil-4-[(2-quinoxalin-6-ilacetil)amino]piridina- LC-MS (método A): Rt 2,66 min; MS m/z 364,2 = [M+H]+
5.23 2-carboxamida T3P® (100% a 215 nm)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,86 (s, 1H), 8,45 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,92- 7,86 (m, 3H), 7,86 - 7,84 (m, 1H), 7,84 - 7,81 (m, 1H), 7,54 - 7,45 (m, 3H), 3,90 (s, 2H), 1,39 (s, 9H). N-terc-Butil-4-[[2-(2-naftil)acetil]amino]piridina-2- LC-MS (método A): Rt 3,74 min; MS m/z 362,2 = [M+H]+
5.24 carboxamida T3P® (99% a 215 nm) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,99 (s, 1H), 8,48 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,87 (dd, J = 5,5, 2,1 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,85 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,85 (dd, J = 9,0, 6,0 Hz, 1H), 4,70 (t, J = 9,2 Hz, 167/411 1H), 4,51 (dd, J = 9,3, 6,0 Hz, 1H) 1,40 (s, 9H). N-terc-butil-4-(2,3-di-hidrobenzofuran-3- LC-MS (método A): Rt 3,32 min; MS m/z 340,2 = [M+H]+
5.25 carbonilamino)piridina-2-carboxamida T3P® (98% a 215 nm) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,62 (s, 1H), 8,46 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 7,2, 1,6 Hz, 1H), 7,12 (dtd, J = 14,9, 7,3, 1,6 Hz, 2H), 7,00 - 6,97 (m, 1H), 4,06 - 4,01 (m, 1H), 2,93 - 2,80 (m, 2H), 2,06 - 2,00 (m, N-terc-Butil-4-(6,7,8,9-tetra-hidro-5H- 1H), 1,91 - 1,63 (m, 4H), 1,43 - 1,32 (m, 10H). benzo[7]anuleno-5-carbonilamino)piridina-2- LC-MS (método A): Rt 4,09 min; MS m/z 366,2 = [M+H]+
5.26 carboxamida T3P® (96% a 215 nm) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,79 (s, 1H), 8,46 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,85 (dd, J = 5,5, 2,1 Hz, 1H), 7,17 - 7,06 (m, 4H), 3,92 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 2,84 - 2,69 (m, 2H), 2,11 - 1,95 (m, 3H), 1,73 - 1,63 (m, 1H), 1,40 (s, 9H). N-terc-Butil-4-(tetralin-1-carbonilamino)piridina-2- LC-MS (método A): Rt 3,73 min; MS m/z 352,2 = [M+H]+
5.27 carboxamida T3P® (99% a 215 nm)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,87 (s, 1H), 8,87 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,37 - 8,32 (m, 1H), 8,21 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 3,95 (s, 2H), 1,39 (s, 9H). N-terc-Butil-4-[[2-(6-quinolil)acetil]amino]piridina-2- LC-MS (método A): Rt 1,98 min; MS m/z 363,2 = [M+H]+
5.29 carboxamida T3P® (97% a 215 nm) 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,41 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 5,6, 2,2 Hz, 1H), 168/411 7,52- 7,47 (m, 1H), 7,40 (dd, J = 5,2, 2,7 Hz, 2H), 7,37 (ddt, J = 6,7, 4,4, 2,5 Hz, 1H), 1,66 - 1,60 (m, 2H), 1,47 (s, N-terc-butil-4-[[1-(3- 9H), 1,28 - 1,22 (m, 2H). clorofenil)ciclopropanocarbonil]amino]piridina-2- LC-MS (método A): Rt 4,01 min; MS m/z 372,2/374,2 =
5.31 carboxamida T3P® [M+H]+ (100% a 215 nm) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,67 (s, 1H), 8,44 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 4,21 (s, 4H), Cloreto 3,57 (s, 2H), 1,39 (s, 9H). N-terc-Butil-4-[[2-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6- de LC-MS (método A): Rt 3,23 min; MS m/z 370,3/371,3 =
5.32 il)acetil]amino]piridina-2-carboxamida Tionila [M+H]+ (98% a 215 nm)
Exemplo 5.33 N-(1,1-dimetilprop-2-inil)-4-[(2-isocroman-1-ilacetil)amino]piridina- 2-carboxamida
[00339] O composto do título foi preparado a partir de 4-amino-N- (1,1-dimetilprop-2-inil)piridina-2-carboxamida (Exemplo 78 etapa 1) e ácido 2-isocroman-1-ilacético analogamente ao Exemplo 5.1 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6)δ10,60 (s, 1H), 8,49 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,22 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,19 (tdd, J = 12,4, 9,2, 5,5 Hz, 4H), 5,19 (dd, J = 10,0, 3,1 Hz, 1H), 4,08 - 4,01 (m, 1H), 3,72 (ddd, J = 11,4, 9,0, 4,1 Hz, 1H), 3,21 (s, 1H), 3,09 (dd, J = 14,6, 3,4 Hz, 1H), 2,92- 2,84 (m, 1H), 2,75- 2,67 (m, 2H), 1,65 (s, 6H). LC-MS (método A): Rt 3,22 min; MS m/z 378,3 = [M+H]+ (100% a 215 nm) Exemplo 5.34 4-[[2-(4,4-Difluorociclo-hexil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2- inil)piridina-2-carboxamida
[00340] O composto do título foi preparado a partir de 4-amino-N- (1,1-dimetilprop-2-inil)piridina-2-carboxamida (Exemplo 78 etapa 1) e ácido 2-(4,4-difluorociclo-hexil) acético analogamente ao Exemplo 5.1 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,52 (s, 1H), 8,46 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,20 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 3,21 (s, 1H), 2,34 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,05- 1,90 (m, 3H), 1,90 - 1,82 (m, 1H),
1,82- 1,75 (m, 3H), 1,64 (s, 6H), 1,32- 1,18 (m, 2H). LC-MS (método A): Rt 3,26 min; MS m/z 364,3 = [M+H]+ (97% a 215 nm) Exemplo 5.35 N-(1,1-dimetilprop-2-inil)-4-[[2-[4- (trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida
[00341] O composto do título foi preparado a partir de 4-amino-N- (1,1-dimetilprop-2-inil)piridina-2-carboxamida (Exemplo 78 etapa 1) e ácido 2-(4-trifluorometil)fenil] acético analogamente ao Exemplo 5. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,84 (s, 1H), 8,47 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,19 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,20 (s, 1H) 1,64 (s, 6H). LC-MS (método A): Rt 3,53 min; MS m/z 390,2 = [M+H]+ (100% a 215 nm) Exemplo 5.36 N-(1,1-dimetilprop-2-inil)-4-[[2-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- il]acetil]amino]piridina-2-carboxamida Etapa 1: ácido 2-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il] acético
[00342] Ácido periódico (278 mg, 1,22 mmol) foi adicionado a MeCN (4,5 mL) e agitado à temperatura ambiente por 20 min. A esta solução foi adicionado 2-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il] etanol (100 mg, 0,56 mmol) em MeCN (0,93 mL) e a mistura foi resfriada a 0 °C. Clorocromato de piridínio (8 mg, 0,04 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida gradualmente até a temperatura ambiente e agitada durante 90 horas. A mistura resultante foi diluída com excesso de água, acidificada com ácido sulfúrico 3M e extinta com tiossulfato de sódio aquoso saturado. Após 3 dias, a mistura foi filtrada e lavada com água para dar o composto do título como um sólido amarelo pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,44 (s, 1H), 12,38 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 3,53 (s, 2H). LC-MS (método E): Rt 0,77 min; MS m/z 195,0 = [M+H]+ (95% a 215 nm) Etapa 2: N-(1,1-dimetilprop-2-inil)-4-[[2-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- il]acetil]amino]piridina-2-carboxamida
[00343] O composto do título foi preparado a partir de 4-amino-N- (1,1-dimetilprop-2-inil)piridina-2-carboxamida (Exemplo 78 etapa 1) e ácido 2-(3-trifluorometil)-1H-pirazol-4-il] acético analogamente ao Exemplo 5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,50 (s, 1H), 10,74 (s, 1H), 8,48 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,20 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 5,5, 2,1 Hz, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,21 (s, 1H), 1,64 (s, 6H). LC-MS (método A): Rt 2,69 min; MS m/z 380,2 = [M+H]+ (100% a 215 nm) Exemplo 5.37
N-(1,1-dimetilprop-2-inil)-4-[[2-[3- (trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida
[00344] O composto do título foi preparado a partir de 4-amino-N- (1,1-dimetilprop-2-inil)piridina-2-carboxamida (Exemplo 78 etapa 1) e ácido 2-(3-trifluorometil)fenil] acético analogamente ao Exemplo 5. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,84 (s, 1H), 8,48 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,19 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,72- 7,69 (m, 1H), 7,66 - 7,61 (m, 2H), 7,61 - 7,55 (m, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,21 (s, 1H), 1,64 (s, 6H). LC-MS (método A): Rt 3,51 min; MS m/z 390,2 = [M+H]+ (100% a 215 nm) Exemplo 5.38 N-(1,1-dimetilprop-2-inil)-4-[[2-[2- (trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida
[00345] O composto do título foi preparado a partir de 4-amino-N- (1,1-dimetilprop-2-inil)piridina-2-carboxamida (Exemplo 78 etapa 1) e ácido 2-(2-trifluorometil)fenil] acético analogamente ao Exemplo 5. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,84 (s, 1H), 8,48 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,18 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 18,5, 7,7 Hz, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,21 (s, 1H), 1,64 (s, 6H). LC-MS (método A): Rt 3,53 min; MS m/z 390,2 = [M+H]+ (100% a 215 nm) Exemplo 5.39 4-[[2-(2,3-Di-hidro-1,4-benzoxazin-4-il)acetil]amino]-N-(1,1- dimetilprop-2-inil)piridina-2-carboxamida
[00346] O composto do título foi preparado a partir de 4-amino-N- (1,1-dimetilprop-2-inil)piridina-2-carboxamida (Exemplo 78 etapa 1) e ácido 2-(2,3-1,4-benzoxazin-4-il) acético analogamente ao Exemplo 5. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,65 (s, 1H), 8,48 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,20 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 6,74 - 6,67 (m, 2H), 6,59 - 6,52 (m, 2H), 4,26 - 4,21 (m, 2H), 4,17 (s, 2H), 3,52- 3,47 (m, 2H), 3,21 (s, 1H), 1,64 (s, 6H). LC-MS (método A): Rt 3,32 min; MS m/z 370,2 = [M+H]+ (90% a 215 nm) Exemplo 6 N-terc-Butil-4-[[2-(5-ciano-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida Etapa 1: 4-[[2-(5-Bromo-2-metóxi-fenil)acetil]amino]-N-terc-butil- piridina-2-carboxamida
[00347] O ácido 2-(5-bromo-2-metóxi-fenil) acético (348 mg, 1,42 mmol) em cloreto de tionila (1,25 mL, 14,2 mmol) foi agitado a 70 °C sob uma atmosfera inerte por 1 hora. A solução resultante foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada in vácuo (azeotropia com tolueno e DCM). O cloreto de ácido seco foi dissolvido em DCM anidro (10 mL) e adicionado em gotas a uma solução de 4-amino-N-terc-butil-piridina- 2-carboxamida (Exemplo 3 etapa 1) (274 mg, 1,42 mmol) e DIPEA (0,5 mL, 2,84 mmol) em DCM anidro (10 mL). A mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera inerte à temperatura ambiente. Após 1 hora, a mistura foi diluída com DCM (25 mL) e lavada com água (2 x 25 mL). Os extratos orgânicos foram secos sobre Na2SO4 e concentrados in vacuo. O óleo bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica eluindo com EtOAc em heptano. A coluna foi lavada com metanol e o eluente foi recolhido e concentrado in vacuo para fornecer um sólido bege. O sólido foi purificado novamente por cromatografia em sílica eluindo com 0 a 10% de MeOH em DCM e as frações do produto foram concentradas in vacuo e secas em uma estufa de vácuo a 40 °C durante 2 horas para dar o composto do título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,70 (s, 1H), 8,44 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,47 – 7,38 (m, 2H), 7,01 – 6,92 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,71 (s, 2H), 1,40 (s, 9H). LC-MS (método A): Rt 3,62 min; MS m/z 420,2, 422,2 = [M+H]+ (100% a 215 nm) Etapa 2: N-terc-butil-4-[[2-(5-ciano-2-metóxi-fenil)acetil]amino]piridina- 2-carboxamida
[00348] Uma solução de 4-[[2-(5-bromo-2-metóxi-fenil)acetil]amino]-
N-terc-butil-piridina-2-carboxamida (etapa 1) (75 mg, 0,18 mmol) em DMF (2 mL) foi desgaseificada com nitrogênio por 5 min antes da adição de tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0) (21 mg, 0,02 mmol). A mistura foi purgada com nitrogênio por mais 5 min e depois tratada com cianeto de zinco (27 mg, 0,23 mmol). A mistura resultante foi agitada a 100°C durante 16 horas. Uma porção adicional de cianeto de zinco (27 mg, 0,23 mmol) e tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0) (21 mg, 0,02 mmol) foi adicionada, a mistura foi purgada com nitrogênio e a agitação continuou a 100 °C por mais 24 horas. A mistura foi diluída com EtOAc (20 mL) e lavada com água (20 mL), NaHCO3 aquoso (sat.) (20 mL) e salmoura (20 mL). Os orgânicos foram secos sobreNa2SO4 e concentrados in vacuo. O material bruto foi purificado por cromatografia em sílica eluindo com EtOAc em heptano. As frações do produto foram concentradas in vacuo e secas em uma estufa de vácuo para fornecer o composto do título como um sólido amarelo. 1H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d)δ8,40 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,39 (br.s, 1H), 8,20 (dd, J = 5,6, 2,2 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,75- 7,69 (m, 1H), 7,63 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,77 (s, 2H), 1,47 (s, 9H). LC-MS (método E): Rt 1,13 min; MS m/z 367,1 = [M+H]+ (95% a 215 nm) Etapa 3: N-terc-Butil-4-[[2-(5-ciano-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina- 2-carboxamida
[00349] A uma solução de N-terc-butil-4-[[2-(5-ciano-2-metóxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (etapa 2) (20 mg, 0,05 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado BBr3 1M em DCM (164 µL, 0,16 mmol). A mistura resultante foi agitada sob uma atmosfera inerte durante 2 horas. BBr3 1M adicional foi adicionado em DCM (164 µL, 0,16 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por mais 16 horas. BBr 3 1M adicional foi adicionado em DCM (164 µL, 0,16 mmol) e a mistura foi agitada por 24 horas à temperatura ambiente sob nitrogênio. A mistura foi diluída com DCM (20 mL) e lavada com água (2 x 20 mL). A porção orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em fase reversa C18 eluindo com 0 a 100% de MeCN em água com 0,1% de ácido fórmico. As frações do produto foram liofilizadas para fornecer o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,78 (br s, 1H), 10,75 (s, 1H), 10,90- 10,60 (m, 2H), 8,44 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,72 (s, 2H), 1,40 (s, 9H). LC-MS (método A): Rt 2,84 min; MS m/z 353,3 = [M+H]+ (94% a 215 nm) Exemplo 7 3-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1,2,2- tetrametilpropil)benzamida Etapa 1: 3-[[2-(5-cloro-2-metóxi-fenil)acetil]amino] benzoato de metila
[00350] Uma solução de ácido 2-(5-cloro-2-metóxi-fenil) acético (1200 mg, 5,98 mmol), EDCl (1376 mg, 7,18 mmol), HOAt (814 mg, 5,98 mmol), DIPEA (2,61 mL, 14,95 mmol) e 3-aminobenzoato de metila (904 mg, 5,98 mmol) em DMF (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas. A mistura da reação foi diluída com água (35 mL) e extraída com EtOAc (2 x de 40mL). As porções orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 40 mL) secas sobreNa2SO4 e concentradas in vacuo. O material bruto foi purificado por cromatografia em sílica eluindo com 10 a 70% de EtOAc em heptano. As frações do produto estavam in vacuopara fornecer o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,32 (s, 1H), 8,29 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,82 (ddd, J = 8,1, 2,1, 1,0 Hz, 1H), 7,63 (dt, J = 7,7, 1,2 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,32-7,28 (m, 2H), 7,05- 6,95 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,66 (s, 2H). LC-MS (método E): Rt 1,21 min; MS m/z 334,1/336,1 = [M+H]+ (96% a 215 nm) Etapa 2: ácido 3-[[2-(5-cloro-2-metóxi-fenil)acetil]amino] benzoico
[00351] LiOH 2 M (7,71 mL, 15,42 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-[[2-(5-cloro-2-metóxi-fenil)acetil]amino] benzoato de metila (etapa 1) (1751 mg, 5,14 mmol) em THF (8 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 7 horas. A mistura resultante foi concentrada in vacuo, diluída com água (8 mL) e acidificada até pH 2 com HCl 2M aquoso. Formou-se um precipitado que foi coletado por filtração a vácuo e lavado com Et2O (2x 20 mL). O sólido foi seco em uma estufa de vácuo a 40 °C durante 3 horas para dar o composto do título como um sólido bege claro. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,32 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,87 - 7,74 (m, 1H), 7,61 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,31-7,27 (m,
2H), 7,03 - 6,95 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,66 (s, 2H). LC-MS (método E): Rt 1,07 min; MS m/z 320,1/322,1 = [M+H]+ (100% a 215 nm) Etapa 3: 3-[[2-(5-Cloro-2-metóxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1,2,2- tetrametilpropil)benzamida
[00352] Uma solução de ácido 3-[[2-(5-cloro-2-metóxi- fenil)acetil]amino] benzoico (etapa 2) (70 mg, 0,22 mmol), EDCl (50 mg, 0,26 mmol), HOAt (36 mg, 0,26 mmol), DIPEA (0,11 mL, 0,66 mmol) e cloridrato de 2,3,3-trimetilbutan-2-amina (33 mg, 0,22 mmol) em DMF (0,5 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. A mistura resultante foi diluída com EtOAc (5 mL) e água (5 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (5 mL) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (5 mL), salmoura (5 mL), secos sobre Na2SO4 e concentrados in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC preparativa (pH ácido, método de eluição precoce) e as frações do produto foram concentradas in vacuo para fornecer o composto do título como um pó esbranquiçado. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,19 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,74 (dt, J = 6,8, 2,1 Hz, 1H), 7,37 - 7,32 (m, 2H), 7,32- 7,26 (m, 2H), 7,09 (s, 1H), 7,02- 6,98 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 1,39 (s, 6H), 0,97 (s, 9H). LC-MS (método E): Rt 1,32 min; MS m/z 417,2/419,2 = [M+H]+ (97% a 215 nm) Etapa 4: 3-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1,2,2- tetrametilpropil)benzamida
[00353] A uma solução resfriada (0 °C) de 3-[[2-(5-cloro-2-metóxi- fenil)acetil]amino]-N-(1,1,2,2-tetrametilpropil)benzamida (etapa 3) (53 mg, 0,13 mmol) em DCM (0,5 mL) foi adicionado BBr3 1M em DCM (0,38 mL, 0,38 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura resultante foi diluída com água (5 mL) e extraída com EtOAc (2 x 8 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 e concentrados in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC preparativa (pH ácido, método de eluição precoce) e as frações do produto foram concentradas in vacuo para fornecer o composto do título como um pó esbranquiçado. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,19 (s, 1H), 9,81 (br s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,75 (dt, J = 6,6, 2,2 Hz, 1H), 7,38 - 7,31 (m, 2H), 7,20 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,13 - 7,05 (m, 2H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,61 (s, 2H), 1,39 (s, 6H), 0,97 (s, 9H). LC-MS (método D): Rt 4,52 min; MS m/z 403,2/405,2 = [M+H]+ (100% a 215 nm).
[00354] Os compostos dos seguintes Exemplos tabulados (Tabela 6) foram preparados analogamente ao Exemplo 7 a partir do aminoéster e ácido apropriados (etapa 1) e substituindo o cloridrato de 2,3,3- trimetilbutan-2-amina (etapa 3) pela amina comercialmente disponível apropriada. A etapa de acoplamento da amida foi realizada usando (i) EDCl/HOAt/DIPEA ou (ii) TBTU/TEA ou (iii) T3P®/TEA.
Tabela 6 Ex. Estrutura e Nome Reagentes de 1H RMN acoplamento Tempo de retenção de LCMS, [M+H]+, 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,19 (s, 1H), 9,74 (br s, 1H), 7,87 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,84 - 7,71 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,40 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,61 (s, 2H), 1,78- 1,64 (m, 2H), 1,37-1,20 (m, 8H), 0,86 (t, J = 7,3 Hz, 180/411 3H). 3-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1- EDCl/HOAt / LC-MS (método D): Rt 4,40 min; MS m/z 389,2/391,2
7.1 dimetilbutil)benzamida DIPEA = [M+H]+ (98% a 215 nm) 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 10,69 (br s, 1H), 9,86 (br s, 1H), 8,44 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,67 (s, 2H), 1,80 - 1,63 (m, 2H), 1,35 (s, 6H), 1,32- 1,16 (m, 2H), 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H). 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1- EDCl/HOAt / LC-MS (método A): Rt 3,79 min; MS m/z 390,2/392 =
7.2 dimetilbutil)piridina-2-carboxamida DIPEA [M+H]+ (100% a 215 nm)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,23 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,96 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,80 - 7,75 (m, 1H), 7,48 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,79 - 3,69 (m, 1H), 3,61 (s, 2H), 1,84 - 1,68 (m, 4H), 1,64 - 1,57 (m, 1H), 1,36 - 1,23 (m, 4H), 1,17 - 1,06 (m, 1H). 3-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-ciclo- LC-MS (método A): Rt 3,31 min; MS m/z 387,2/389,2 hexil-benzamida EDCl/HOAt / = [M+H]+ (100% a 215 nm)
7.3 DIPEA 181/411 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,22 (s, 1H), 9,80 (br s, 1H), 8,29 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,99 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,87 - 7,69 (m, 1H), 7,49 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,92- 3,80 (m, 2H), 3,61 (s, 2H), 3,41 - 3,36 (m, 3-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-tetra- 2H), 1,80 - 1,65 (m, 2H), 1,63 - 1,51 (m, 2H). hidropiran-4-il-benzamida EDCl/HOAt / LC-MS (método A): Rt 2,57 min; MS m/z 389,2/391,2
7.4 DIPEA = [M+H]+ (100% a 215 nm) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,19 (s, 1H), 9,80 (br s, 1H), 7,87 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,81 - 7,71 (m, 1H), EDCl/HOAt / 7,52 (s, 1H), 7,39 (dd, J = 6,5, 1,3 Hz, 1H), 7,33 (t, J
7.5 DIPEA = 7,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,11 (dd, J =
3-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1,2- 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,61 (s, 2H), trimetilpropil)benzamida 1,27 (s, 6H), 0,85 (d, J = 6,9 Hz, 6H). LC-MS (método A): Rt 3,52 min; MS m/z 389,3/391,3 = [M+H]+ (100% a 215 nm) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,71 (br s, 1H), 9,86 (br s, 1H), 8,44 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,66 (s, 2H), 2,36-2,28 (m, 1H), 1,32 (s, 6H), 0,88 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
182/411 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1,2- EDCl/HOAt / LC-MS (método A): Rt 3,74 min; MS m/z 390,2/392,2
7.6 trimetilpropil)piridina-2-carboxamida DIPEA = [M+H]+ (99% a 215 nm) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,69 (br s, 1H), 9,77 (br s, 1H), 8,46 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,16 - 4,03 (m, 1H), 3,66 (s, 2H), 1,18 (d, J = 6,6 Hz, 6H). 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N- LC-MS (método A): Rt 2,89 min; MS m/z 348,1/350,1
7.7 isopropil-piridina-2-carboxamida TBTU/TEA = [M+H]+ (99% a 215 nm)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,21 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 7,99 - 7,84 (m, 1H), 7,80 - 7,60 (m, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,44 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,67 - 3,52 (m, 6H), 2,26 - 2,19 (m, 2H), 1,58 - 1,49 (m, 2H), 1,38 (s, 3H). 3-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(4- EDCl/HOAt / LC-MS (método A): Rt 2,79 min; MS m/z 403,2/405,2
7.8 metiltetra-hidropiran-4-il)-benzamida DIPEA = [M+H]+ (100% a 215 nm) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,72 (br s, 1H), 9,74 (br s, 1H), 8,47 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 183/411 2,1 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,70 - 3,60 (m, 4H), 3,55- 3,46 (m, 2H), 2,23 - 2,14 (m, 2H), 1,67-1,58 (m, 2H), 1,42 (s, 3H). 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(4- LC-MS (método A): Rt 2,90 min; MS m/z 404.2/406.2
7.9 metiltetra-hidropiran-4-il)piridina-2-carboxamida T3P®/TEA = [M+H]+ (96% a 215 nm) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,20 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,95 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,77- 7,42 (m, 1H), 7,49-7,44 (m, 1H), 7,34 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 3-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1- EDCl/HOAt / 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,61 (s, 2H), 2,34 - 2,28
7.10 metilciclobutil)benzamida DIPEA (m, 2H), 2,00 - 1,92 (m, 2H), 1,84 - 1,75 (m, 2H), 1,45
(s, 3H). LC-MS (método A): Rt 3,15 min; MS m/z 373,2/375,1 = [M+H]+ (99% a 215 nm) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,69 (br s, 1H), 9,86 (br s, 1H), 8,58 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,06 - 3,95 (m, 1H), 3,89 - 3,83 (m, 2H), 3,66 (s, 2H), 1,75- 1,61 (m, 4H).
184/411 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-tetra- LC-MS (método A): Rt 2,57 min; MS m/z 390,2/392,2
7.11 hidropiran-4-il-piridina-2-carboxamida TBTU/TEA = [M+H]+ (98% a 215 nm) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,68 (s, 1H), 9,82 (br s, 1H), 8,47 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 3,87 - 3,76 (m, 1H), 3,74 - 3,68 (m, 1H), 3,66 (s, 2H), 4‐[2‐(5‐Cloro‐2‐hidróxi-fenil)acetamido]‐N-[(1s,4s)‐4‐ 1,83 - 1,66 (m, 2H), 1,65- 1,47 (m, 6H). hidroxiciclohexil]piridina‐2‐ EDCl/HOAt / LC-MS (método A): Rt 2,45 min; MS m/z 404.2/406.2
7.12 carboxamida DIPEA = [M+H]+ (100% a 215 nm)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,69 (br s, 1H), 9,82 (br s, 1H), 8,47 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,96-3,85 (m, 1H), 3,66 (s, 2H), 1,64 - 1,44 (m, 2H), 1,15 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,84 (t, J = 7,4 Hz, 3H). 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-sec- LC-MS (método A): Rt 3,16 min; MS m/z 362,1/364,1
7.13 butil-piridina-2-carboxamida T3P®/TEA = [M+H]+ (98% a 215 nm) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,67 (s, 1H), 9,81 185/411 (br s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,44 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,99 (s, 1H), 3,67 (s, 2H), 1,39 (s, 6H), 1,16 (s, 6H). 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(2- LC-MS (método A): Rt 3,01 min; MS m/z 406,2/408,2
7.14 hidróxi-1,1,2-trimetil-propil)piridina-2-carboxamida T3P®/TEA = [M+H]+ (99% a 215 nm) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,71 (br s, 1H), 9,82 (br s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,46 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), N-(3-Biciclo[1.1.1]pentanil)-4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi- 6,81 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,67 (s, 2H), 2,45 (s, 1H),
7.15 fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida T3P®/TEA 2,10 (s, 6H).
LC-MS (método A): Rt 3,21 min; MS m/z 372,1/374,1 = [M+H]+ (98% a 215 nm) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,73 (s, 1H), 9,82 (br s, 1H), 9,59 (s, 1H), 8,52 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,68 (s, 2H), 2,69 - 2,62 (m, 2H), 2,59 - 2,53 (m, 2H), 2,11 - 1,93 (m, 2H). 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1- LC-MS (método A): Rt 2,89 min; MS m/z 385,1/387,1
7.16 cianociclobutil)piridina-2-carboxamida *T3P®/TEA = [M+H]+ (95% a 215 nm) 186/411
Exemplo 8 terc-Butil-3-[[3-[[2-(5-cloro-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]benzoil]amino]piperidina-1-carboxilato Etapa 1: 3-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(3- piperidil)benzamida
[00355] O composto do título foi preparado analogamente ao Exemplo 7 substituindo o cloridrato de 2,3,3-trimetilbutan-2-amina (etapa 3) por 3-aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butila. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,22 (s, 1H), 8,15 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,82- 7,70 (m, 1H), 7,50-7,46 (m, 1H), 7,36 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,88 - 3,80 (m, 1H), 3,61 (s, 2H), 3,02-2,95 (m, 1H), 2,88 - 2,80 (m, 1H), 2,48 - 2,42 (m, 2H), 1,90 - 1,77 (m, 1H), 1,74 - 1,59 (m, 1H), 1,54 - 1,37 (m, 2H). LC-MS (método A): Rt 1,66 min; MS m/z 388,2/390,2 = [M+H]+ (96% a 215 nm) Etapa 2: terc-Butil-3-[[3-[[2-(5-cloro-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]benzoil]amino]piperidina-1-carboxilato
[00356] A uma solução de 3-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]- N-(3-piperidil)benzamida (etapa 1) (19 mg, 0,05 mmol) em THF (0,5 mL) foi adicionado anidrido BOC (12 mg, 0,06 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Anidrido BOC adicional (12 mg, 0,06 mmol) foi adicionado e a agitação continuou por mais uma hora. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e a purificação do produto bruto por cromatografia sobre sílica eluindo com EtOAc em heptano forneceu o composto do título como um pó esbranquiçado. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,26 (br s, 1H), 9,81 (br s, 1H), 8,24 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,83 - 7,74 (m, 1H), 7,49 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,20 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,05- 3,67 (m, 3H), 3,61 (s, 2H), 3,03 - 2,70 (m, 2H), 1,91 - 1,81 (m, 1H), 1,76-1,67 (m, 1H), 1,60 - 1,46 (m, 1H), 1,45- 1,31 (m, 10H). LC-MS (método A): Rt 3,41 min; MS m/z 488,3/490,4 = [M+H]+ (99% a 215 nm) Exemplo 8.1 terc-Butil-3-[[4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carbonil]amino] piperidina-1-carboxilato Etapa 1: 4-[[2-(5-Cloro-2-metóxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxilato de metila
[00357] O ácido 2-(5-cloro-2-metóxi-fenil) acético (24,19 g, 120,59 mmol) foi suspenso em cloreto de tionila (103,68 mL, 1427,48 mmol) e aquecido a 70 °C por 1,5 hora. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura concentrada in vacuo. O resíduo foi então dissolvido em DCM (135 mL) e concentrado novamente. O óleo viscoso marrom resultante foi dissolvido em DCM (135 mL) e adicionado em gotas a uma suspensão resfriada (banho de gelo) de 4-aminopiridina-2-carboxilato de metila (17,9 g, 117,65 mmol) e DIPEA (30,82 mL, 176,47 mmol) em DCM (225 mL). A mistura de reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. A mistura resultante foi diluída com água (180 mL) e agitada durante 10 min. A porção orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica eluindo com EtOAc para fornecer o composto do título como um sólido vítreo laranja. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,72 (s, 1H), 8,54 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,32- 7,29 (m, 2H), 7,02- 6,99 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,71 (s, 2H). LC-MS (método E): Rt 1,04 min; MS m/z 335,0/337,0 = [M+H]+ (98% a 215 nm) Etapa 2: ácido 4-[[2-(5-cloro-2-metóxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carboxílico
[00358] A uma solução de 4-[[2-(5-cloro-2-metóxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxilato de metila (etapa 1) (95%, 38,09 g, 108,1 mmol) em THF (200 mL) foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2M (162,15 mL, 324,29 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Os orgânicos voláteis foram removidos in vacuo e o resíduo aquoso foi resfriado (banho de gelo) e tratado com a adição gradual de HCl aquoso 3M (150 mL). A suspensão resultante foi filtrada, lavada com água (3 x 200 mL), éter dietílico (2 x 250 mL), seca sob sucção e depois seca em estufa de alto vácuo a 40 °C para fornecer o composto do título como um sólido bege. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,78 (s, 1H), 8,53 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 5,6, 2,2 Hz, 1H), 7,34 - 7,28 (m, 2H), 7,04 - 6,98 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,72 (s, 2H). LC-MS (método E): Rt 0,88 min; MS m/z 320,9/323,0 = [M+H]+ (97% a 215 nm) Etapa 3: 3-[[4-[[2-(5-Cloro-2-metóxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carbonil]amino] piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[00359] Uma solução de ácido 4-[[2-(5-cloro-2-metóxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico (etapa 2) (70 mg, 0,22 mmol), EDCl (50 mg, 0,26 mmol), HOAt (36 mg, 0,26 mmol), DIPEA (0,08 mL, 0,44 mmol) e terc-butil 3-aminopiperidina-1-carboxilato (27,2 µL, 0,26 mmol) em DMF (0,5 mL) foi agitado à temperatura ambiente por 20 horas. A mistura resultante foi diluída com EtOAc (5 mL) e água (5 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (5 mL) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (5 mL), salmoura (5 mL), secos sobre Na2SO4 e concentrados in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (pH ácido, método de eluição precoce) para fornecer o composto do título como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,71 (br s, 1H), 8,52 (br s, 1H), 8,46 (m, 1H), 8,19 (br s, 1H), 7,87 - 7,79 (m, 1H), 7,35- 7,26 (m, 2H), 7,08 -
6,93 (m, 1H), 3,87 - 3,78 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,71 (s, 2H), 3,17 - 2,83 (m, 2H), 1,87 - 1,77 (m, 1H), 1,77 - 1,58 (m, 2H), 1,57 - 1,20 (m, 10H). LC-MS (método E): Rt 1,28 min.; MS m/z 503,3/505,2 = [M+H]+ (93% a 215 nm) Etapa 4 e 5: terc-Butil-3-[[4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carbonil]amino] piperidina-1-carboxilato
[00360] O composto do título foi preparado analogamente ao Exemplo 8 a partir de terc-butil 3-[[4-[[2-(5-cloro-2-metóxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carbonil]amino] piperidina-1-carboxilato (etapa 3). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,71 (br s, 1H), 9,83 (br s, 1H), 8,61 - 8,40 (m, 2H), 8,20 (s, 1H), 7,83 (dd, J = 5,5), 2,0 Hz, 1H, 7,21 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,90 - 3,76 (m, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,57 - 3,49 (m, 1H), 3,11 - 2,80 (m, 1H), 1,87 - 1,76 (m, 1H), 1,75- 1,57 (m, 2H), 1,45- 1,27 (m, 10H). LC-MS (método A): Rt 3,51 min; MS m/z 489,3/491,3 = [M+H]+ (99% a 215 nm)
[00361] Os compostos dos seguintes exemplos tabulados (Tabela 7) foram preparados analogamente ao Exemplo 8 a partir do ácido arila apropriado e substituindo terc-butil 3-aminopiperidina-1-carboxilato (Exemplo 8, etapa 1) pela amina disponível comercialmente apropriada.
Tabela 7 Ex. Estrutura e Nome 1H RMN, Tempo de retenção de LCMS, [M+H]+, 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,20 (s, 1H), 9,81 (br s, 1H), 7,92- 7,85 (m, 1H), 7,81-7,77 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,42 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,66 - 3,54 (m, 4H), 3,08 (m, 2H), 2,29-2,21 (m, 2H), 1,45- 1,36 (m, 11H), 1,35 (s 3H). LC-MS (método A): Rt 3,61 min; MS m/z 524,2/526,2 = [M+Na] terc-Butil-4-[[3-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino] 192/411 + (99% a 215 nm)
8.2 benzoil]amino]-4-metil-piperidina-1-carboxilato 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,74 (br s, 1H), 9,86 (br s, 1H), 8,85 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,66 (s, 2H), 3,52 (m, 2H), 2,54 - 2,52 (m, 1H), 1,95- 1,82 (m, 2H), 1,40 (s 9H). LC-MS (método A): Rt 3,44 min; MS m/z 487,2/489,2 = [M+H]+ (1r, 5s, 6s)-6‐{4‐[2‐(5-cloro-2‐ (99% a 215 nm) hidróxi-fenil)acetamido]piridina ‐ 2 ‐ amido} ‐3‐
8.3 azabiciclo [3.1.0] hexano-3-carboxilato de terc-butila
Exemplo 9 N-terc-Butil-3-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-4-flúor- benzamida Etapa 1: 3-Amino-N-terc-butil-4-flúor-benzamida
[00362] A uma solução de ácido 3-amino-4-flúor-benzoico (205 mg, 1,32 mmol) em DCM (5 mL) foram adicionados sequencialmente 2- metilpropan-2-amina (306 µL, 2,91 mmol), DIPEA (0,92 mL, 5,29 mmol) e HATU (553 mg, 1,46 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura resultante foi lavada com HCl 2M (5 mL) e solução sat. de NaHCO3 (5 mL). A fase orgânica foi separada passando por uma frita hidrofóbica e concentrada in vacuo. A purificação por cromatografia flash em sílica eluindo com 0 a 100% EtOAc em heptano forneceu o composto do título como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,25- 7,19 (m, 1H), 6,99-6,95 (m, 2H), 5,82 (s, 1H), 3,82 (s, 2H), 1,45 (s, 9H). LC-MS (método E): Rt 0,95 min; MS m/z 211,1 = [M+H]+ (97% a 215 nm) Etapa 2: N-terc-Butil-3-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-4-flúor- benzamida
[00363] Uma suspensão de 3-amino-N-terc-butil-4-flúor-benzamida (etapa 1) (105 mg, 0,5 mmol) e 5-cloro-3H-benzofuran-2-ona (84 mg, 0,5 mmol) em tolueno (3 mL) foi aquecida a 110 °C em um tubo vedado por 4 dias. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura foi concentrada in vacuo e o resíduo bruto foi purificado por HPLC preparativa (pH ácido, método de eluição precoce) para fornecer o composto do título como um pó esbranquiçado. 1H RMN (500 MHz, MeOD) δ 8,28 (dd, J = 7,4, 2,1 Hz, 1H), 7,56 - 7,49 (m, 1H), 7,24 - 7,18 (m, 2H), 7,10 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,74 (s, 2H), 1,43 (s, 9H). LC-MS (método A): Rt 3,18 min; MS m/z 379,1/381,1 = [M+H]+ (97% a 215 nm) Exemplo 9.1 N-terc-Butil-3-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-5-metil- benzamida
[00364] O composto do título foi preparado analogamente ao Exemplo 9 substituindo o ácido 3-amino-4-flúor-benzoico (etapa 1) pelo ácido 3-amino-5-metil-benzoico. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) δ 7,67 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,19 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,67 (s, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,44 (s, 9H). LC-MS (método A): Rt 3,32 min; MS m/z 375,2/377,2 = [M+H]+ (99% a 215 nm). Exemplo 9.2 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1- dimetilpropil)piridina-2-carboxamida
Etapa 1: 4-Amino-N-(1,1-dimetilpropil)piridina-2-carboxamida
[00365] A uma mistura de 2-metilbutan-2-amina (1,69 mL, 14,48 mmol), TBTU (1023 mg, 3,19 mmol) e TEA (0,81 mL, 5,79 mmol) foi adicionado ácido 4-aminopiridina-2-carboxílico (400 mg, 2,9 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas.
[00366] A mistura resultante foi particionada entre água (40 mL) e DCM (40 mL). As fases foram separadas e a porção orgânica concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em fase reversa C18 eluindo com MeCN em H2O com hidróxido de amônio a 0,1% para fornecer o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,97 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,17 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 5,6, 2,4 Hz, 1H), 6,32 (s, 2H), 1,74 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,31 (s, 6H), 0,80 (t, J = 7,5 Hz, 3H). LC-MS (método F): Rt 1,55 min; MS m/z 208,3 = [M+H]+ (100% a 215 nm) Etapa 2: 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1- dimetilpropil)piridina-2-carboxamida
[00367] O composto do título foi preparado analogamente ao Exemplo 9 (etapa 2) a partir de 4-amino-N-(1,1-dimetilpropil)piridina-2- carboxamida e 5-cloro-3H-benzofuran-2-ona. 1 H RMN (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,42 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,13 – 8,08 (m, 1H), 7,91 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,71 (s, 2H), 1,86 (q, J =
7,5 Hz, 2H), 1,42 (s, 6H), 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H). LC-MS (método A): Rt 3,50 min; MS m/z 376,0/378,0 = [M+H]+ (98% a 215 nm) Exemplo 10 N-terc-Butil-4-[[2-(5-terc-butil-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina- 2-carboxamida Etapa 1: N-terc-butil-4-[[2-(5-terc-butil-2-metóxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida
[00368] O composto do título foi preparado a partir de 4-amino-N- terc-butil-piridina-2-carboxamida (Exemplo 3 etapa 1) e ácido 2-(5-terc- butil-2-metóxi-fenil) acético disponível comercialmente analogamente ao Exemplo 4. 1H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d)δ8,45 (br s, 1H), 8,38 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,16 (br s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,34 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,30 (s, 9H). LC-MS (método E): Rt 1,31 min; MS m/z 398,2 = [M+H]+ (85% a 215 nm) Etapa 2: N-terc-Butil-4 -[[2-(5-terc-butil-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida
[00369] O composto do título foi preparado analogamente ao Exemplo 3 (etapa 3) a partir de N-terc-Butil-4-[[2-(5-terc-butil-2-metóxi-
fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4)δ8,42 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,72 (s, 2H), 1,47 (s, 9H) 1,28 (s, 9H). LC-MS (método A): Rt 3,81 min; MS m/z 384,3 = [M+H]+ (97% a 215 nm) Exemplo 11 N-terc-Butil-5-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-2-hidróxi- benzamida Etapa 1: 5-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-2-metóxi-benzoato de metila
[00370] Uma mistura de 5-cloro-3H-benzofuran-2-ona (75 mg, 0,44 mmol) e 5-amino-2-metóxi-benzoato de metila (81 mg, 0,44 mmol) em tolueno (2 mL) foi agitada a 100 ˚ C em um tubo vedado por 2 horas. A mistura resultante resfriou naturalmente à temperatura ambiente, tolueno foi adicionado e a suspensão foi filtrada, lavando com tolueno. O sólido foi seco in vacuo para fornecer o composto do título como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,79 (s, 1H), 7,77 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 9,0, 2,8 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,67 (s, 2H).
LC-MS (método E): Rt 1,05 min; MS m/z 350,0/351,9 = [M+H]+ (98% a 215 nm) Etapa 2: ácido 5-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-2-metóxi- benzoico
[00371] A uma solução de 5-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]- 2-metóxi-benzoato de metila (etapa 1) (105 mg, 0,29 mmol) em 1,4- dioxano (2 mL) foi adicionado LiOH 2M aquoso (0,29 mL, 0,59 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 5 horas. Uma outra equivalência de LiOH aquoso 2M (0,15 mL, 0,29 mmol) foi adicionada e a agitação continuou por uma hora. O dioxano foi removido in vacuo e a mistura resultante foi acidificada para pH 1 com HCl 1M (1 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 5 mL) e os extratos combinados foram secos sobre Na2SO4 e concentrados in vacuo para fornecer o composto do título como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6)δ12,60 (br s, 1H), 10,05 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 7,89 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 9,0, 2,8 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,57 (s, 2H). LC-MS (método E): Rt 0,99 min; MS m/z 336,0/338,0 = [M+H]+ (99% a 215 nm) Etapa 3: N-terc-Butil-5-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-2- metóxi-benzamida
[00372] O composto do título foi preparado a partir do ácido 5-[[2-(5-
cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-2-metóxi-benzoico (etapa 2) analogamente ao Exemplo 1, etapa 3. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,13 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 7,90 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,74 (dd, J = 8,9, 2,8 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 1,36 (s, 9H). LC-MS (método A): Rt 3,34 min; MS m/z 391,2/393,2 = [M+H]+ (99% a 215 nm) Etapa 4: N-terc-Butil-5-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-2- hidróxi-benzamida
[00373] O composto do título foi preparado a partir de N-terc-Butil-5- [[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-2-metóxi-benzamida (etapa 3) analogamente ao Exemplo 3, etapa 3. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,50 (br.s, 1H), 9,94 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,98 - 7,88 (m, 1H), 7,60 - 7,53 (m, 1H), 7,19 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,56 (s, 2H), 1,38 (s, 9H). LC-MS (método A): Rt 3,29 min; MS m/z 377,2/379,2 = [M+H]+ (95% a 215 nm) Exemplo 12 N-terc-Butil-3-[[2-(5-ciano-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]benzamida Etapa 1: 3-[[2-(5-Bromo-2-metóxi-fenil)acetil]amino]-N-terc-butil- benzamida
[00374] O composto do título foi preparado analogamente ao Exemplo 4 a partir de cloridrato de 3-amino-N-terc-butil-benzamida (Exemplo 2 etapa 1b) e ácido 2-(5-bromo-2-metóxi-fenil) acético. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,19 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,44-7,40 (m, 3H), 7,33 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,99 - 6,92 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 1,36 (s, 9H). LC-MS (método A): Rt 3,41 min; MS m/z 419,2, 421,2 = [M+H]+ (100% a 215 nm) Etapas 2 a 3: N-terc-Butil-3 -[[2-(5-ciano-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]benzamida
[00375] O composto do título foi preparado analogamente ao Exemplo 6, etapas 2 e 3, da 3-[[2-(5-bromo-2-metóxi-fenil)acetil]amino]- N-terc-butil-benzamida (etapa 1). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6)δ10,76 (br. S, 1H), 10,23 (s, 1H), 7,89 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,80 - 7,72 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,61 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,33 (m, 1H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,66 (s, 2H), 1,36 (s, 9H). LC-MS (método A): Rt 2,66 min; MS m/z 352,2 = [M+H]+ (98% a 215 nm) Exemplo 13 3-[2-[[2-(terc-butilcarbamoil)-4-piridil]amino]-2-oxo-etil]-4-hidróxi- benzoato de metila
Etapa 1: 4-[[2-(5-Bromo-2-metóxi-fenil)acetil]amino]-N-terc-butil- piridina-2-carboxamida
[00376] Uma solução de 4-[[2-(5-bromo-2-metóxi-fenil)acetil]amino]- N-terc-butil-piridina-2-carboxamida (Exemplo 6, etapa 1) (500 mg, 1,19 mmol) em DCM (25 mL) foi tratado com BBr3 1M em DCM (3,57 mL, 3,57 mmol) e agitado à temperatura ambiente sob nitrogênio durante a noite. A mistura resultante foi diluída com DCM (50 mL) e lavada com água (25 mL x 2). Os extratos orgânicos foram secos sobre Na2SO4 e concentrados in vacuo. A purificação do sólido bruto por cromatografia em fase reversa C18 eluindo com 0 a 100% de MeCN em água com 0,1% de ácido fórmico forneceu o composto do título como um sólido amarelo claro. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,69 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 8,44 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,67 (s, 2H), 1,40 (s, 9H). LC-MS (método A): Rt 3,34 min; MS m/z 406,1/408,1 = [M+H]+ (90% a 215 nm) Etapa 2: 3-[2-[[2-(terc-butilcarbamoil)-4-piridil]amino]-2-oxo-etil]-4- hidróxi-benzoato de metila
[00377] Todos os reagentes carregados no equipamento Coware (sistema de geração de monóxido de carbono) de acordo com o procedimento a seguir; À câmara A foi adicionado carbonato de sódio (53 mg, 0,50 mmol), 4-[[2-(5-bromo-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-terc- butil-piridina-2-carboxamida (etapa 1) (75 mg, 0,16 mmol), XantPhos Pd-G3 (pré-catalisador Buchwald de terceira geração (G3)) (8 mg, 0,01 mmol) e tolueno (2 mL). A mistura de reação foi desgasificada por 5 min e foi adicionado MeOH (0,25 mL). À câmara B foi adicionado ácido fórmico (19 µL, 0,50 mmol) em tolueno (2 mL) seguido de cloreto de mesila (39 µL, 0,50 mmol). Ambas as câmaras foram vedadas e TEA (139 µL, 0,99 mmol) foi adicionado à câmara B para gerar monóxido de carbono. O equipamento Coware foi aquecido a 75 °C por 7 horas. A mistura resultante foi concentrada in vacuo, dissolvida em EtOAc (20 mL) e lavada com água (2 x 20 mL). A porção orgânica foi concentrada in vacuo e purificada por HPLC preparativa (pH ácido, método de eluição precoce). As frações do produto foram isoladas e liofilizadas para fornecer o composto do título como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,78 (br s, 1H), 10,55 (br s, 1H), 8,44 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,83-7,80 (m, 2H), 7,74 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 1,40 (s, 9H). LC-MS (método A): Rt 2,94 min; MS m/z 386,3 = [M+H]+ (95% a 215 nm) Exemplo 14 N-terc-Butil-3-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-4-hidróxi- benzamida Etapa 1: 3-[[2-(5-cloro-2-metóxi-fenil)acetil]amino]-4-metóxi- benzoato de metila
[00378] O composto do título foi preparado analogamente ao
Exemplo 6 (etapa 1) a partir de 3-amino-4-metóxi-benzoato de metila e ácido 2-(5-cloro-2-metóxi-fenil) acético. 1H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,98 (m, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,77 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 8,7, 6,1 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,71 (s, 2H). LC-MS (método E): Rt 1,20 min; MS m/z 364,1/366,1 = [M+H]+ (72% a 215 nm) Etapa 2: ácido 3-[[2-(5-cloro-2-metóxi-fenil)acetil]amino]-4-metóxi- benzoico
[00379] A uma solução de 3-[[2-(5-cloro-2-metóxi-fenil)acetil]amino]- 4-metóxi-benzoato de metila (etapa 1) (301 mg, 0,83 mmol) em 1,4- dioxano (4 mL) foram adicionados LiOH aquoso 2M (1,24 mL, 2,48 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O dioxano foi removido in vacuo e a mistura resultante foi acidificada para pH 1 com HCl 1M. A mistura foi lavada com EtOAc (2 x 5 mL). A fase aquosa foi concentrada in vacuo e o sólido resultante sonicado com MeOH (20 mL). A suspensão foi filtrada, lavada com MeOH adicional (5 mL) e o filtrado combinado foi concentrado in vacuo para fornecer um sólido esbranquiçado. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6)δ9,26 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,68 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,35- 7,20 (m, 3H), 7,13 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 3,80 (s, 3H). LC-MS (método E): Rt 1,08 min; MS m/z 350,1/352,1 = [M+H]+ (85% a 215 nm) Etapa 3: N-terc-butil-3-[[2-(5-cloro-2-metóxi-fenil)acetil]amino]-4-metóxi-
benzamida
[00380] A uma solução de ácido 3-[[2-(5-cloro-2-metóxi- fenil)acetil]amino]-4-metóxi-benzoico (etapa 2) (201 mg, 0,57 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionou EDCl (110 mg, 0,57 mmol), HOAt (78 mg, 0,57 mmol), DIPEA (251 µL, 1,44 mmol) e 2-metilpropan-2-amina (79 µL, 0,75 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e depois particionada entre DCM (6 mL) e água (6 mL). A camada orgânica foi recolhida utilizando uma frita hidrofóbica e foi concentrada in vacuo. A cromatografia em sílica eluindo com EtOAc em heptano produziu o composto do título como um vidro incolor. 1H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d)δ8,63 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,64 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 10,9, 8,7 Hz, 2H), 5,99 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 1,43 (s, 9H). LC-MS (método E): Rt 1,20 min; MS m/z 405,1/407,1 = [M+H]+ (62% a 215 nm) Etapa 4: N-terc-Butil-3 -[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-4- hidróxi-benzamida O composto do título foi preparado a partir de N-terc-butil-3-[[2-(5-cloro- 2-metóxi-fenil)acetil]amino]-4-metóxi-benzamida (etapa 3) analogamente ao Exemplo 3, etapa 3. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,23 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,39 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,72 (s, 2H) 1,43 (s, 9H). LC-MS (método A): Rt 2,93 min; MS m/z 377,3/379,2 = [M+H]+ (99% a
215 nm). Exemplo 15 N-terc-Butil-4-[[2-[2-hidróxi-5-metil-fenil]acetil]amino]piridina-2- carboxamida Etapa 1: N-terc-butil-4-[[2-(2-metóxi-5-metil-fenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida
[00381] A uma solução de 4-[[2-(5-bromo-2-metóxi- fenil)acetil]amino]-N-terc-butil-piridina-2-carboxamida (Exemplo 6 etapa 1) (200 mg, 0,48 mmol) e carbonato de potássio (132 mg, 0,95 mmol) em diglima (5 mL) foi adicionado Pd(dppf)2Cl2 (17 mg, 0,02 mmol) seguido por 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4, 6-trioxatriborinano em THF (50%, 0,16 mL, 0,57 mmol). A mistura resultante foi desgaseificada com nitrogênio por 5 min e depois agitada em um tubo de pressão a 100 °C por 16 horas. A mistura resultante foi diluída com EtOAc (25 mL) e lavada com água (2 x 25 mL) e salmoura (2 x 25 mL). A porção orgânica foi seca sobre Na2SO4, concentrada in vacuo e purificada por cromatografia sobre sílica eluindo com EtOAc em heptano. As frações do produto foram concentradas in vacuo para fornecer o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,65 (s, 1H), 8,43 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,06 - 7,01 (m, 2H), 6,86 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 2,23
(s, 3H), 1,40 (s, 9H). LC-MS (método E): Rt 1,22 min; MS m/z 356,2 = [M+H]+ (97% a 215 nm) Etapa 2: N-terc-Butil-4-[[2-[2-hidróxi-5-metil-fenil]acetil]amino]piridina-2- carboxamida
[00382] O composto do título foi preparado a partir de N-terc-butil-4- [[2-[2-metóxi-5-metil-fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (etapa 1) analogamente ao Exemplo 3 (etapa 3). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,63 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,43 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 8,1, 1,9 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,61 (s, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,40 (s, 9H). LC-MS (método A): Rt 3,19 min; MS m/z 342,3 = [M+H]+ (100% a 215 nm) Exemplo 16 N-terc-Butil-3-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-4-metóxi- benzamida
[00383] O composto do título foi preparado a partir de 3-amino-4- metóxi-benzoato de metila e 5-cloro-3H-benzofuran-2-ona analogamente ao Exemplo 11, etapas 1 a 3. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,36 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,72 (s, 2H) 1,43 (s, 9H). LC-MS (método A): Rt 3,18 min; MS m/z 391,2/393,2 = [M+H]+ (95% a 215 nm)
Exemplo 17 N-terc-Butil-5-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-2-flúor- benzamida Etapas 1 a 2: Ácido 5-[[2-(5-cloro-2-metóxi-fenil)acetil]amino]-2-flúor- benzoico
[00384] O composto do título foi preparado a partir de 5-amino-2- flúor-benzoato de metila e ácido 2-(5-cloro-2-metóxi-fenil) acético analogamente ao Exemplo 7, etapas 1 e 2. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,25 (br s, 1H), 10,29 (s, 1H), 8,14 (dd, J = 6,6, 2,8 Hz, 1H), 7,83 - 7,76 (m, 1H), 7,32- 7,28 (m, 2H), 7,25 (dd, J = 10,5, 9,0 Hz, 1H), 7,03 - 6,98 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,65 (s, 2H). LC-MS (método E): Rt 1,04 min; MS m/z 338,0, 340,1 = [M+H]+ (95% a 215 nm) Etapa 3: N-terc-Butil-5-[[2-(5-cloro-2-metóxi-fenil)acetil]amino]-2-flúor- benzamida
[00385] A uma mistura de ácido 5-[[2-(5-cloro-2-metóxi- fenil)acetil]amino]-2-flúor-benzoico (etapa 2) (100 mg, 0,28 mmol),
TBTU (108 mg, 0,34 mmol) e TEA (0,08 mL, 0,56 mmol) em DMF (1,5 mL) foi adicionada 2-metilpropan-2-amina (35 µL, 0,34 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas.
A mistura resultante foi concentrada in vacuo e o resíduo foi particionado entre água (10 mL) e DCM (10 mL). A fase orgânica foi separada e concentrada in vacuo.
A purificação do produto bruto por cromatografia em sílica eluindo com EtOAc em heptano forneceu o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,21 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,73 (dd, J = 6,3, 2,7 Hz, 1H), 7,65 (ddd, J = 8,8, 4,4, 2,8 Hz, 1H), 7,32- 7,29 (m, 1H), 7,29-7,27 (m, 1H), 7,17 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 7,02- 6,98 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 1,34 (s, 9H). LC-MS (método E): Rt 1,22 min; MS m/z 393,2, 395,1 = [M+H]+ (99% a 215 nm) Etapa 4: N-terc-Butil-5-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-2-flúor- benzamida O composto do título foi preparado a partir de N-terc-Butil-5-[[2-(5-cloro- 2-metóxi-fenil)acetil]amino]-2-metóxi-benzamida (etapa 3) analogamente ao Exemplo 7, etapa 4. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,21 (s, 1H), 9,84 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,73 (dd, J = 6,3, 2,7 Hz, 1H), 7,66 (ddd, J = 8,9, 4,4, 2,8 Hz, 1H), 7,24 - 7,13 (m, 2H), 7,11 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,59 (s, 2H), 1,34 (s, 9H). LC-MS (método A): Rt 3,30 min; MS m/z 379,2/381,1 = [M+H]+ (99% a 215 nm) Exemplo 18 N-terc-Butil-3-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-5-flúor- benzamida
Etapa 1: 3-Amino-N-terc-butil-5-flúor-benzamida
[00386] O composto do título foi preparado a partir de ácido 3-amino- 5-flúor-benzoico analogamente ao Exemplo 9, etapa 1. 1H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 6,85- 6,80 (m, 1H), 6,69 (dt, J = 9,1, 1,8 Hz, 1H), 6,45 (dt, J = 10,2, 2,2 Hz, 1H), 5,81 (s, 1H), 3,89 (s, 2H), 1,45 (s, 9H). LC-MS (método E): Rt 0,96 min; MS m/z 211,1 = [M+H]+ (100% a 215 nm) Etapas 2 a 3: N-terc-Butil-3-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-5- flúor- benzamida
[00387] O composto do título foi preparado a partir de 3-amino-N- terc-butil-5-flúor-benzamida (etapa 1) analogamente ao Exemplo 3, etapas 2 e 3. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,41 (s, 1H), 9,81 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,75 (dt, J = 11,2, 2,0 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,32- 7,24 (m, 1H), 7,20 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,62 (s, 2H), 1,36 (s, 9H). LC-MS (método A): Rt 3,34 min; MS m/z 379,1/381,1 = [M+H]+ (97% a 215 nm) Exemplo 19 N-terc-Butil-4-[[2-(3-hidróxi-2-piridil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida
Etapa 1: N-terc-butil-4-[[2-(3-metóxi-2-piridil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida
[00388] O composto do título foi preparado a partir de 4-amino-N- terc-butil-piridina-2-carboxamida (Exemplo 3 etapa 1) e ácido 2-(3- metóxi-2-piridil) acético analogamente ao Exemplo 5. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,75 (s, 1H), 8,44 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 4,7, 1,3 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,3, 4,7 Hz, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 1,40 (s, 9H). LC-MS (método A): Rt 2,11 min; MS m/z 343,2 = [M+H]+ (100% a 215 nm) Etapa 2: N-terc-Butil-4 -[[2-(3-hidróxi-2-piridil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida
[00389] O composto do título foi preparado a partir de N-terc-Butil-4- [[2-(3-metóxi-2-piridil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (etapa 1) analogamente ao Exemplo 7, etapa 4. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,73 (s, 1H), 10,01 (br s, 1H), 8,44 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,95 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,20 - 7,09 (m, 2H), 3,84 (s, 2H) 1,40 (s, 9H). LC-MS (método A): Rt 1,60 min; MS m/z 329,1 = [M+H]+ (98% a 215 nm) Exemplo 20 N-terc-Butil-4-[[2-(5-flúor-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida
Etapa 1: N-terc-butil-4-[[2-(5-flúor-2-metóxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida
[00390] Uma solução de ácido 2-(5-flúor-2-metóxi-fenil) acético (57 mg, 0,31 mmol) em cloreto de tionila (246 µL, 2,79 mmol) foi aquecida a 70 °C por 1 hora. O excesso de cloreto de tionila foi removido in vacuo, azeotropando com DCM. O resíduo foi adicionado a uma mistura de 4- amino-N-terc-butil-piridina-2-carboxamida (Exemplo 3 etapa 1) (60 mg, 0,31 mmol) e DIPEA (65 µL, 0,37 mmol) em DCM (30 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente. Após 1 hora, a mistura foi particionada entre água (25 mL) e DCM (25 mL). A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo. A purificação do resíduo bruto por cromatografia em sílica eluindo com EtOAc em heptano seguido de liofilização das frações do produto forneceu o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,68 (s, 1H), 8,44 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 9,2, 3,2 Hz, 1H), 7,08 (td, J = 8,6, 3,2 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 9,0, 4,6 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,71 (s, 2H), 1,40 (s, 9H). LC-MS (método E): Rt 1,16 min; MS m/z 360,1 = [M+H]+ (98% a 215 nm) Etapa 2: N-terc-Butil-4 -[[2-(5-flúor-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina- 2-carboxamida
[00391] A uma solução de N-terc-butil-4-[[2-(5-flúor-2-metóxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (etapa 1) (54,1 mg, 0,15 mmol) no DCM (1,3 mL) foi adicionado BBr3 1M em DCM (452 µL, 0,45 mmol) lentamente à temperatura ambiente. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 horas e depois concentrada in vacuo. O resíduo foi particionado entre H2O (10 mL) e EtOAc (10 mL) e a porção orgânica foi separada e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (pH ácido, método de eluição precoce) para fornecer o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,67 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 8,44 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 9,4, 3,2 Hz, 1H), 6,91 (td, J = 8,6, 3,2 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8,8, 4,9 Hz, 1H), 3,67 (s, 2H), 1,40 (s, 9H). LC-MS (método A): Rt 3,01 min; MS m/z 346,1 = [M+H]+ (98% a 215 nm) Exemplo 21 N-terc-butil-4-[[- indano-1-carbonil]amino]piridina-2-carboxamida racêmica
[00392] Uma mistura de 4-amino-N-terc-butil-piridina-2-carboxamida (Exemplo 3 etapa 1) (100 mg, 0,52 mmol) e ácido indano-1-carboxílico (84 mg, 0,52 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi tratado com solução T3P® a 50% em EtOAc (616 µL, 1,03 mmol) e TEA (181 µL, 1,03 mmol) e agitada à temperatura ambiente por 1,5 hora. A mistura resultante foi diluída com EtOAc (20 mL) e água (20 mL). A porção orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica eluindo com EtOAc em heptano para fornecer N-terc-butil-4-[[- indano-1-
carbonil]amino]piridina-2-carboxamida racêmica. Exemplo 21a: N-terc-butil-4-[[(1R) ou (1S)-indano-1- carbonil]amino]piridina-2-carboxamida e Exemplo 21b: N-terc- butil-4-[[(1R) ou (1S)-indano-1-carbonil]amino]piridina-2- carboxamida (R)-isômero (S)-isômero
[00393] Separação quiral de N-terc-butil-4-[[-indano-1- carbonil]amino]piridina-2-carboxamida racêmica usando Cromatografia por Fluido Supercrítico [coluna da fase quiral (25% de IPA: 75% de CO2 com coluna Chiralcel OD-H 25cm a 15 ml/min)] forneceu os enantiômeros individuais: Exemplo 21a: Primeiro pico eluído: N-terc-butil-4-[[(1R)-indano-1- carbonil]amino]piridina-2-carboxamida ou N-terc-Butil-4-[[(1S)-indano - 1-carbonil]amino]piridina-2-carboxamida Tempo de retenção de SFC: 5,46 min, MS m / z 338,3 = [M+H]+ (100% a 215 nm) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,85 (s, 1H), 8,46 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,87 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 3,11 - 3,03 (m, 1H), 2,95- 2,87 (m, 1H), 2,40 - 2,27 (m, 2H), 1,40 (s, 9H). e.e 100% Exemplo 21b: Segundo pico eluído: N-terc-butil-4-[[(1R)-indano-1- carbonil]amino]piridina-2-carboxamida ou N-terc-Butil-4-[[(1S)-indano- 1-carbonil]amino]piridina-2-carboxamida Tempo de retenção de SFC: 8,00 min, MS m / z 338,3 = [M+H]+ (91% a 215nm)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,85 (s, 1H), 8,46 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,87 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 3,11 - 3,03 (m, 1H), 2,95- 2,87 (m, 1H), 2,39 - 2,27 (m, 2H), 1,40 (s, 9H). e.e 88% Exemplo 22 N-terc-Butil-4-[(2-fenilacetil)amino]piridina-2-carboxamida
[00394] A uma mistura de 4-amino-N-terc-butil-piridina-2- carboxamida (Exemplo 3 etapa 1) (50 mg, 0,26 mmol) em DCM (2,59 mL) foi adicionado TEA (113 µL, 0,65 mmol) e 2 cloreto de fenilacetila (41, 0,31 mmol) e a mistura foi agitada durante 16 horas. A mistura resultante foi diluída com DCM (10 mL) e lavada com água (2 x 10 mL) seguida por NaHCO3 aquoso saturado (10 mL). A camada orgânica foi separada e seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi dissolvido em uma mistura de DMSO: MeCN (800 µl, 1: 1), filtrado e purificado por HPLC preparativa (pH ácido, método de eluição precoce). As frações do produto foram combinadas, o pH da mistura ajustado para pH 7 usando NaHCO3 aquoso saturado (20 mL) e extraído com DCM (3 x 20 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados in vacuo para fornecer o composto do título como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,75 (s, 1H), 8,44 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 4,4 Hz, 4H), 7,29 - 7,23 (m, 1H), 3,71 (s, 2H), 1,39 (s, 9H). LC-MS (método A): Rt 3,23 min; MS m/z 312,2 = [M+H]+ (100% a 215 nm)
Exemplo 22.1 4-(3,3-Dimetilbutanoilamino)-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridina-2- carboxamida
[00395] O composto do título foi preparado a partir de 4-amino-N- (1,1-dimetilprop-2-inil)piridina-2-carboxamida (Exemplo 78 etapa 1) e cloreto de 3,3-dimetilbutanoila analogamente ao Exemplo 22. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,41 (s, 1H), 8,45 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,22 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 3,21 (s, 1H), 2,25 (s, 2H), 1,64 (s, 6H), 1,02 (s, 9H). LC-MS (método A): Rt 3,22 min; MS m/z 302,2 = [M+H]+ (100% a 215 nm) Exemplo 22.2 4-[(2-Ciclopentilacetil)amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridina-2- carboxamida
[00396] O composto do título foi preparado a partir de 4-amino-N- (1,1-dimetilprop-2-inil)piridina-2-carboxamida (Exemplo 78 etapa 1) e cloreto de 2-ciclopentilacetila analogamente ao Exemplo 22. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,47 (s, 1H), 8,45 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,21 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 3,21 (s, 1H), 2,39 - 2,35 (m, 2H), 2,28 - 2,19 (m, 1H), 1,80 - 1,72 (m, 2H), 1,64 (s, 6H), 1,63 - 1,56 (m, 2H), 1,56 - 1,47 (m, 2H), 1,23 - 1,13 (m, 2H). LC-MS (método A): Rt 3,33 min; MS m/z 314,2 = [M+H]+ (97% a 215 nm)
Exemplo 22.3 4-[[2-(3-Cloro-4-piridil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2- inil)piridina-2-carboxamida
[00397] O composto do título foi preparado a partir de 4-amino-N- (1,1-dimetilprop-2-inil)piridina-2-carboxamida (Exemplo 78 etapa 1) e cloridrato do ácido 2-(3-cloro-4-piridil) acético analogamente ao Exemplo 22. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,95 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,49 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 8,32 (s, 1H), 8,19 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,21 (s, 1H), 1,64 (s, 6H). LC-MS (método A): Rt 2,53 min; MS m/z 357,1/359,1 = [M+H]+ (100% a 215 nm) Exemplo 23 4-[[2-(4-Clorofenil)acetil]amino]-N-(1-cianociclopropil)piridina-2- carboxamida Etapa 1: 4-Amino-N-(1-cianociclopropil)piridina-2-carboxamida
[00398] A uma mistura de ácido 4-aminopiridina-2-carboxílico (1 g,
7,24 mmol), TBTU (2,79 g, 8,69 mmol) e TEA (1,21 mL, 8,69 mmol) em DMF (8 mL) foi adicionado 1-aminociclopropanocarbonitrila (22,82 mL, 8,69 mmol) e a mistura foi agitada a 40 °C por 2 dias. A mistura resultante foi concentrada in vacuo e o resíduo bruto foi dissolvido em EtOAc (15 mL). A mistura foi lavada com água (20 mL), NaHCO3 (15 mL), seca sobre Na2SO4 econcentrada invacuo para fornecer o composto do título como um sólido laranja. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6)δ9,41 (s, 1H), 8,01 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 5,6, 2,4 Hz, 1H), 6,37 (s, 2H), 1,51 - 1,47 (m, 2H), 1,31 - 1,27 (m, 2H). LC-MS (método E): Rt 0,25 min; MS m/z 203,1 = [M+H]+ Etapa 2: 4-[[2-(4-Clorofenil)acetil]amino]-N-(1-cianociclopropil)piridina- 2-carboxamida
[00399] A uma solução de ácido 4-amino-N-(1- cianociclopropil)piridina-2-carboxamida (etapa 1) (100 mg, 0,45 mmol), ácido 2-(4-clorofenil) acético (83,52 mg, 0,49 mmol) e TEA (155 µL, 0,89 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) foi lentamente adicionada solução de T3P® a 50% em EtOAc (529,41 µL, 0,89 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi dissolvido em EtOAc (10 mL) lavado com NaHCO 3 (15 mL), salmoura (15 mL) seco sobreNa2SO4 concentrado in vacuo. A purificação por HPLC preparativa (pH ácido, método de eluição precoce) forneceu o composto do título como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ = 10,80 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,49 (d, J = 5,5, 1H), 8,21 (d, J = 1,9, 1H), 7,86 (dd, J = 5,5, 2,2, 1H), 7,41 - 7,34 (m, 4H), 3,74 (s, 2H), 1,55- 1,51 (m, 2H), 1,34 - 1,30 (m, 2H). LC-MS (método A): Rt 2,92 min; MS m/z 355,3 = [M+H]+ (98% a 215 nm)
[00400] Os compostos dos seguintes Exemplos tabulados (Tabela 8) foram preparados analogamente ao Exemplo 23 substituindo 1-
aminociclopropanocarbonitrila (etapa 1) pela amina apropriada e substituindo o ácido 2-(4-clorofenil) acético (etapa 2) pelo ácido apropriado comercialmente disponível.
Tabela 8 Ex. Estrutura e Nome 1H RMN Tempo de retenção de LCMS, [M+H]+, 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ = 10,81 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 8,50 (d, J = 5,5, 1H), 8,21 (d, J = 2,0, 1H), 7,86 (dd, J = 5,5, 2,2, 1H), 7,42- 7,41 (m, 1H), 7,39 - 7,28 (m, 3H), 3,76 (s, 2H), 1,55- 219/411 1,51 (m, 2H), 1,34 - 1,31 (m 2H). 4-[[2-(3-Clorofenil)acetil]amino]-N-(1- LC-MS (método A): Rt 2,92 min; MS m/z 355,3/357,3 = [M+H]+
23.1 cianociclopropil)piridina-2-carboxamida (96% a 215 nm) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ = 10,89 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 8,50 (d, J = 5,5, 1H), 8,21 (d, J = 2,0, 1H), 7,85 (dd, J = 5,5, 2,2, 1H), 7,51 (dd, J = 8,8, 5,3, 1H), 7,37 (dd, J = 9,4, 3,1, 1H), 7,21 (td, J = 8,5, 3,1, 1H), 3,94 4-[[2-(2-Cloro-5-fluorofenil)acetil]amino]-N-(1- LC-MS (método A): Rt 2,86 min; MS m/z 373,3/375,3 = [M+H]+
23.2 cianociclopropil)piridina-2-carboxamida (99% a 215 nm)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,64 (s, 1H), 8,45 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,86 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,25- 7,20 (m, 2H), 7,17 - 7,13 (m, 2H), 3,45 (p, J = 8,4 Hz, 1H), 3,25- 3,13 (m, 4H), 1,40 (s, 9H). N-terc-butil-4-(indano-2-carbonilamino)piridina-2- LC-MS (método A): Rt 3,62 min; MS m/z 338,2 = [M+H]+
23.3 carboxamida (3,62% a 215 nm) 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,44 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,17 220/411 - 8,14 (m, 1H), 7,90 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,36 (td, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 7,24 (td, J = 7,5, 1,1 Hz, 1H), 7,20 - 7,18 (m, 1H), 6,78 (t, J = 74,2 Hz, 1H), 3,85 (s, 2H). N-terc-Butil-4-[[2-[2- LC-MS (método A): Rt 3,42 min; MS m/z 378,3 = [M+H]+ (99%
23.4 (difluorometóxi)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida a 215 nm) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,80 (s, 1H), 8,46 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,54 - 7,50 (m, 1H), 7,46 - 7,42 (m, 2H), 7,20 (t, J = 54,8 Hz, 1H), 3,96 (s, 2H), 1,40 (s, N-terc-Butil-4-[[2-[2-(difluorometil)fenil]acetil]amino]piridina- 9H).
23.5 2-carboxamida LC-MS (método A): Rt 3,41 min; MS m/z 362,2 = [M+H]+
1H RMN (500 MHz, Metanol-d4)δ8,45 (dd, J = 5,5, 0,5 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 2,2, 0,5 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,32- 7,20 (m, 2H), 7,18 - 7,13 (m, 1H), 3,75 (s, 2H), 1,49 (s, 9H). N-terc-Butil-4-[[2-(3,4-difluorofenil)acetil]amino]piridina-2- LC-MS (método A): Rt 3,43 min; MS m/z 348,3 = [M+H]+ (99%
23.6 carboxamida a 215 nm) 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,45 (dd, J = 5,7, 0,5 Hz, 221/411 1H), 8,15 (dd, J = 2,2, 0,5 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,03 - 6,95 (m, 2H), 6,88 (tt, J = 9,2, 2,3 Hz, 1H), 3,78 (s, 2H), 1,49 (s, 9H). N-terc-Butil-4-[[2-(3,5-difluorofenil)acetil]amino]piridina-2- LC-MS (método A): Rt 3,46 min; MS m/z 348,3 = [M+H]+ (97%
23.7 carboxamida a 215 nm) 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,45 (dd, J = 5,5, 0,4 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 2,2, 0,5 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,25- 7,12 (m, 3H), 3,89 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 1,49 (s, 9H). N-terc-Butil-4-[[2-(2,3-difluorofenil)acetil]amino]piridina-2- LC-MS (método A): Rt 3,36 min; MS m/z 348,2 = [M+H]+ (98%
23.8 carboxamida a 215 nm)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,83 (s, 1H), 8,59 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,48 - 7,42 (m, 2H), 7,35- 7,31 (m, 2H), 4,06 - 3,97 (m, 1H), 3,92 (s, 2H), 3,89 - 3,84 (m, 2H), 3,43 - 3,36 (m, 2H), 1,72- 1,63 (m, 4H). 4-[[2-(2-Clorofenil)acetil]amino]-N-tetra-hidropiran-4-il- LC-MS (método A): Rt 2,64 min; MS m/z 374,2/376,2= [M+H]+
23.9 piridina-2-carboxamida (100% a 215 nm) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,90 (s, 1H), 9,59 (s, 1H), 8,88 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,39 - 8,32 (m, 1H), 8,22 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,93 - 7,84 (m, 2H), 7,75 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 222/411 8,3, 4,2 Hz, 1H), 3,96 (s, 2H), 2,73 - 2,61 (m, 2H), 2,59 - 2,51 (m, 2H), 2,09 - 1,94 (m, 2H). N-(1-cianociclobutil)-4-[[2-(6-quinolil)acetil]amino]piridina- LC-MS (método A): Rt 1,65 min; MS m/z 386,3 = [M+H]+ (98%
23.11 2-carboxamida a 215 nm) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,81 (s, 1H), 8,45 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,78 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,69 - 7,63 (m, 1H), 7,57 - 7,47 (m, 2H), 4,00 (s, 2H), 1,40 (s, 9H). N-terc-Butil-4-[[2-[2- LC-MS (método A): Rt 3,58 min; MS m/z 380,2 = [M+H]+ (100%
23.12 (trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida a 215 nm)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,83 (s, 1H), 8,45 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,0, 1,1 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,41 - 7,30 (m, 1H), 7,27 - 7,20 (m, 1H), 3,92 (s, 2H), 1,40 (s, 9H). 4-[[2-(2-bromofenil)acetil]amino]-N-terc-butil-piridina-2- LC-MS (método A): Rt 3,49 min; MS m/z 390,2/392,2 = [M+H]+
23.13 carboxamida (99% a 215 nm) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,92 (s, 1H), 8,47 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,85 (dd, J = 7,7, 1,1 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,72- 7,66 (m, 1H), 223/411 7,57 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,53 - 7,44 (m, 1H), 4,03 (s, 2H), 1,40 (s, 9H). N-terc-Butil-4-[[2-(2-cianofenil)acetil]amino]piridina-2- LC-MS (método A): Rt 3,06 min; MS m/z 337,3 = [M+H]+ (100%
23.14 carboxamida a 215 nm) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,89 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,54 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,49 - 7,42 (m, 2H), 7,36 - 7,28 (m, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,87 (dt, J = 12,2, 3,8 Hz, 2H), 3,62- 3,54 (m, 2H), 2,39- 2,34 (m, 2H), 2,12-2,03 (m, 2H). 4-[[2-(2-Clorofenil)acetil]amino]-N-(4-cianotetra-hidropiran- LC-MS (método A): Rt 2,83 min; MS m/z 399,2/401,3= [M+H]+
23.15 4-il-piridina-2-carboxamida (100% a 215 nm)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,91 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,88 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,36 - 8,33 (m, 1H), 8,26 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 3,97 (s, 2H), 3,86 (dt, J = 12,2, 3,8 Hz, 2H), 3,61 - 3,56 (m, 2H), 2,37 (d, J = 13,5 Hz, 2H), 2,07 (td, J = 10,1, 5,2 Hz, 2H) N-(4-cianotetra-hidropiran-4-il)-4-[[2-(6- LC-MS (método A): Rt 1,52 min; MS m/z 416,3 = [M+H]+ (100%
23.16 quinolil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida a 215 nm) 224/411
Exemplo 24 4-[[2-(2-Cloro-5-metóxi-fenil)acetil]amino]-N-(1- cianociclopropil)piridina-2-carboxamida Etapas 1 e 2: N-(1-cianociclopropil)-4-[[2-(3-metóxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida
[00401] O composto do título foi preparado analogamente ao Exemplo 23, substituindo o ácido 2-(4-clorofenil) acético (etapa 2) pelo ácido 2-(3-metóxi-fenil) acético. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ = 10,77 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,49 (d, J = 5,5, 1H), 8,21 (d, J = 2,1, 1H), 7,86 (dd, J = 5,5, 2,2, 1H), 7,24 (t, J = 7,8, 1H), 6,92- 6,88 (m, 2H), 6,83 (dd, J = 8,0, 2,1, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,68, (s, 2H), 1,55- 1,51 (m, 2H), 1,34 - 1,30 (m, 2H). LC-MS (método E): Rt 1,03 min; MS m/z 351,0 = [M+H]+ (97% a 215 nm) Etapa 2: 4-[[2-(2-Cloro-5-metóxi-fenil)acetil]amino]-N-(1- cianociclopropil)piridina-2-carboxamida
[00402] A uma solução de N-(1-cianociclopropil)-4-[[2-(3-metóxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (etapa 1) (81 mg, 0,23 mmol) em MeCN (33,7 mL) foi adicionado NCS (77 mg, 0,58 mmol) e a mistura foi agitada a 60 °C durante 16 horas. A mistura resultante foi concentrada in vacuo para fornecer um resíduo seco bruto. O resíduo seco foi dissolvido em EtOAc (10 mL), lavado com água (10 mL), NaHCO3 (10 mL) e concentrado in vacuo. A purificação por HPLC preparativa (pH ácido, método de eluição padrão) forneceu o composto do título como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,84 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 8,50 (d, J
= 5,5 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 8,8, 3,1) Hz, 1H), 3,87 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 1,55- 1,51 (m, 2H), 1,35- 1,30 (m, 2H). LC-MS (método A): Rt 2,84 min; MS m/z 385,2/387,2 = [M+H]+ (100% a 215 nm) Exemplo 25 N-(3-Biciclo[1.1.1]pentanil)-4-[[2-(5-terc-butil-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida Etapa 1: 4-[[2-(5-terc-butil-2-metóxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carboxilato de metila
[00403] O ácido 2-(5-terc-butil-2-metóxi-fenil) acético (700 mg, 3,15 mmol) foi dissolvido em cloreto de tionila (2,5 mL, 28,37 mmol) e agitado a 70°C por 30 min. A mistura resultante foi concentrada in vacuo e azeotropada com tolueno (3 x 5 mL). O resíduo foi dissolvido em DCM (15 mL) para formar uma solução de cloreto ácido e adicionado a uma solução agitada de 4-aminopiridina-2-carboxilato de metila (527 mg, 3,46 mmol) em DCM (15 mL). Após agitação durante 10 min, a mistura foi concentrada in vacuo para dar uma goma marrom. A goma foi purificada por cromatografia em sílica eluindo com 25 a 100% de EtOAc em heptano para fornecer o composto do título como um vidro amarelo escuro. 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 10,68 (s, 1H), 8,54 (d, J = 5,5 Hz, 1H),
8,31 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 5,5, 2,1 Hz, 1H), 7,29 - 7,20 (m, 2H), 6,89 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,68 (s, 2H), 1,26 (s, 9H). LC-MS (método E): Rt 1,17 min; MS m/z 357 = [M+H]+ Etapa 2: ácido 4-[[2-(5-terc-butil-2-metóxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carboxílico
[00404] A uma solução de 4-[[2-(5-terc-butil-2-metóxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxilato de metila (etapa 1) (594 mg, 1,55 mmol) em THF (12 mL) foi adicionada solução 1M de hidróxido de sódio (1,86 mL, 1,86 mmol) e a mistura foi agitada por 30 min. O pH da mistura resultante foi ajustado para pH 4 por adição de ácido clorídrico. A mistura foi particionada entre EtOAc (20 mL) e água (20 mL), altura em que se formou um precipitado na camada orgânica. A suspensão orgânica foi lavada com água (20 mL), salmoura (20 mL), filtrada através de um separador de fases e seca para fornecer o composto do título como um pó fino. 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 10,70 (s, 1H), 8,52 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 5,6, 2,2 Hz, 1H), 7,29 - 7,20 (m, 2H), 6,89 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,69 (s, 2H), 1,26 (s, 9H). LC-MS (método E): Rt 0,98 min; MS m/z 343 = [M+H]+ Etapa 3: ácido 4-[[2-(5-terc-butil-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carboxílico
[00405] Suspensão resfriada em gelo de ácido 4-[[2-(5-terc-butil-2- metóxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico (etapa 2) (330 mg, 0,93 mmol) no DCM (9 mL) foi tratado com BBr3 1M em DCM (1,85 mL, 1,85 mmol) e agitado por 70 min. A reação foi resfriada rapidamente com metanol (1 mL) e a mistura foi particionada entre EtOAc (20 mL) e água (20 mL), resultando na formação de um precipitado branco fino. O precipitado foi filtrado e seco para dar o composto do título como um sólido. 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 11,51 (s, 1H), 8,65 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 6,4, 2,3 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,75 (s, 2H) 1,23 (s, 9H). LC-MS (método E): Rt 0,97 min; MS m/z 329 = [M+H]+ (91% a 215 nm) Etapa 4: N-(3-Biciclo[1.1.1]pentanil)-4-[[2-(5-terc-butil-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida
[00406] A uma suspensão de ácido 4-[[2-(5-terc-butil-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico (etapa 3) (25 mg, 0,08 mmol) em DMF (0,5 mL) foi adicionado cloridrato de biciclo [1.1.1] pentan-3-amina (11 mg, 0,09 mmol), DIPEA (0,05 mL, 0,3 mmol) e HATU (43 mg, 0,11 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante 18 horas, a mistura foi particionada entre EtOAc (10 mL) e água (10 mL) e a porção aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 20 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (20 mL), salmoura (20 mL), secos sobre Na2SO4 e concentrados in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em fase reversa C18 eluindo com 45 a 65% de MeCN em água com 0,1% de ácido fórmico para fornecer o composto do título como um pó branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,70 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,44 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 6,72
(d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,65 (s, 2H), 2,44 (s, 1H), 2,09 (s, 6H), 1,23 (s, 9H). LC-MS (método A): Rt 3,71 min; MS m/z 394 = [M+H]+ Exemplo 25.1 4-[[2-(5-terc-Butil-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(4-cianotetra- hidropiran-4-il)piridina-2-carboxamida
[00407] O composto do título foi preparado a partir de ácido 4-[[2-(5- terc-butil-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico (Exemplo 25, etapa 3) e 4-aminotetra-hidropiran-4-carbonitrila analogamente ao Exemplo 25, etapa 4. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,47 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,96 (dt, J = 12,5, 4,0 Hz, 2H), 3,80 - 3,74 (m, 2H), 3,72 (s, 2H), 2,49 - 2,43 (m, 2H), 2,14 - 2,07 (m, 2H), 1,28 (s, 9H). LC-MS (método A): Rt 3,22 min; MS m/z 437 = [M+H]+ (100% a 215 nm) Exemplo 26 N-terc-Butil-4-[[2-[2-hidróxi-5-fenil-fenil]acetil]amino]piridina-2- carboxamida Etapa 1: N-terc-Butil-4-[[2-(2-metóxi-5- fenil-fenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida
[00408] Um tubo de pressão foi carregado com 4-[[2-(5-bromo-2- metóxi-fenil)acetil]amino]-N-terc-butil-piridina-2-carboxamida (Exemplo 6, etapa 1) (250 mg, 0,59 mmol), fosfato de tripotássio (379 mg, 1,78 mmol), ácido fenilborônico (80 mg, 0,65 mmol) em 1,4-dioxano (4 mL) e a suspensão foi desgaseificada com nitrogênio. Bis [3- (difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1-il] ferro; diclorometano; dicloropaládio (24 mg, 0,03 mmol) foi adicionado sob uma atmosfera de nitrogênio e o tubo vedado foi aquecido a 80 °C por 23 horas. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e o resíduo bruto foi dissolvido novamente em EtOAc. A mistura foi filtrada através de Celite® (material de filtro) e o filtrado foi concentrado in vacuo para dar um óleo marrom. O óleo foi purificado por cromatografia em sílica eluindo 25 a 100% de EtOAc em heptano para fornecer o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (250 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,38 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,26 - 8,14 (m, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,59 - 7,50 (m, 5H), 7,46 - 7,37 (m, 2H), 7,37 - 7,28 (m, 1H), 7,05 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,80 (s, 2H), 1,47 (s, 9H). LC-MS (método E): Rt 1,29 min; MS m/z 418 = [M+H]+ Etapa 2: N-terc-Butil-4-[[2-[2-hidróxi-5-fenil-fenil]acetil]amino]piridina-2- carboxamida
[00409] A uma solução de N-terc-butil-4-[[2-(2-metóxi-5-fenil- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida resfriada em gelo (etapa 1) (160 mg, 0,38 mmol) em DCM (2,5 mL) foi adicionadoem gotas BBr3 1M em DCM (1,92 mL, 1,92 mmol). Após agitação durante 10 min, a reação foi resfriada rapidamente por adição de metanol (1 mL). A mistura resultante foi concentrada in vacuo e o resíduo foi particionado entre
EtOAc (20 mL) e água (20 mL). A camada orgânica foi separada e a porção aquosa foi extraída novamente com EtOAc (2 x 20 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (20 mL), salmoura (20 mL), secos sobre Na2SO4 e concentrados in vacuo para fornecer o composto do título como um vidro de cor âmbar. 1 H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,14 - 9,39 (m, 2H), 8,32 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,04 (dd, J = 5,6, 1,9 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,42 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,36 - 7,29 (m, 3H), 7,25 (t, J = 7,3) Hz, 1H, 7,00 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,83 (s, 2H), 1,49 (s, 9H). LC-MS (método A): Rt 3,64 min; MS m/z 404 = [M+H]+ Exemplo 27 N-terc-Butil-4-[[2-[5-cloro-2-hidróxi-4-(pirrolidin-1- ilmetil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida Etapa 1: ácido 2-(4-bromo-5-cloro-2-metóxi-fenil) acético
[00410] O ácido 2-(4-bromo-2-metóxi-fenil) acético (2 g, 8,16 mmol) e o NCS (1,14 g, 8,57 mmol) foram dissolvidos em MeCN (40,8 mL) e agitados a 50°C por 22 horas. A mistura resultante foi concentrada in vacuo e o resíduo purificado por cromatografia em sílica eluindo com 20 a 100% de EtOAc em heptano. O produto foi ainda purificado dissolvendo em EtOAc (100 mL) e extraindo em NaHCO3 aquoso saturado (3 x 100 mL). Os extratos aquosos combinados foram acidificados com HCl 1M e extraídos com EtOAc (3 x 150 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados in vacuo para dar o composto do título como um sólido incolor. 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 11,97 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,50 (s, 2H). LC-MS (método E): Rt 1,07 min; MS m/z não observado = [M+H]+ Etapa 2: 4-[[2-(4-Bromo-5-cloro-2-metóxi-fenil)acetil]amino]-N-terc-butil- piridina-2-carboxamida
[00411] O composto do título foi preparado a partir de 4-amino-N- terc-butil-piridina-2-carboxamida e ácido 2-(4-bromo-5-cloro-2-metóxi- fenil) acético (etapa 1) analogamente ao Exemplo 3.5b etapa 1. 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 10,70 (s, 1H), 8,44 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,79 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,71 (s, 2H), 1,40 (s, 9H). LC-MS (método E): Rt 1,28 min; MS m/z 454 = [M+H]+ 97% a 215 nm) Etapa 3: N-terc-butil-4-[[2-[5-cloro-2-metóxi-4-(pirrolidin-1- ilmetil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida
[00412] Um vaso foi carregado com 4-[[2-(4-bromo-5-cloro-2-metóxi- fenil)acetil]amino]-N-terc-butil-piridina-2-carboxamida (etapa 2) (100 mg, 0,21 mmol), trifluoropirrolin-1-ilmetil) boranuida de potássio (45 mg, 0,23 mmol), Xphos (6 mg, 0,01 mmol),Pd(Oac)2 (1,4 mg, 0,01 mmol) e Cs2CO3 (209 mg, 0,64 mmol) e colocado sob uma atmosfera de nitrogênio. THF: água (1 mL de uma mistura 10: 1) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 80 °C por 20 horas. A mistura resultante foi diluída com água (2 mL) e extraída com DCM (3 x 10 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc em heptano para fornecer o composto do título como um sólido incolor. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,68 (s, 1H), 8,44 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 6,4, 2,0 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,69 (s, 2H), 3,65 (s, 2H), 2,51- 2,49 (m obscurecido, 4H), 1,73-1,71 (m, 4H), 1,40 (s, 9H). LC-MS (método E): Rt 1,04 min; MS m/z 459/461 = [M+H]+ (78% a 215 nm) Etapa 4: N-terc-Butil-4-[[2-[5-cloro-2-hidróxi-4-(pirrolidin-1- ilmetil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida
[00413] O composto do título foi preparado a partir de N-terc-Butil-4- [[2-[5-cloro-2-metóxi-4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil]acetil] amino]piridina-2- carboxamida -N-terc-butil-4-[[2-[5-(etapa 3) analogamente ao Exemplo 26 etapa 2. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,72 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,44 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 3,64 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 2,51- 2,49 (m obscurecido, 4H), 1,72-1,70 (m, 4H), 1,40 (s, 9H). LC-MS (método A): Rt 2,08 min; MS m/z 445,3/447,3= [M+H]+ (99% a 215 nm)
[00414] Os compostos dos seguintes Exemplos tabulados (Tabela 9) foram preparados analogamente ao Exemplo 27 substituindo trifluoropirrolin-1-ilmetil) boranuida de potássio (etapa 3) pela boranuida apropriada.
Tabela 9 Ex. Estrutura e Nome 1H RMN Tempo de retenção de LCMS, [M+H]+,
27.1 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,67 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 8,43 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 3,63-3,61 (m, 4H), 1,40 (s, 9H), 1,09 (s, 9H). LC-MS (método A): Rt 2,08 min; MS m/z 445,4/447,4= [M+H]+ (99% a 215 nm) N-terc-Butil-4-[[2-[4-[(terc-butilamino)metil]-5-cloro-2- hidróxi-fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida
27.2 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,68 (s, 1H), 9,74 (s, 1H), 8,44 234/411 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 3,65 (s, 2H), 3,62- 3,56 (m, 4H), 3,46 (s, 2H), 2,42-2,40 (m, 4H), 1,40 (s, 9H). LC-MS (método A): Rt 1,91 min; MS m/z 459.3/460,3= [, + H] + (100% a 215 nm) N-terc-Butil-4-[[2-[5-cloro-2-hidróxi-4- (morfolinometil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida
27.3 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,70 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 8,44 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 3,64 (s, 2H), 2,93 (t, J = 13,3 Hz, 2H), 2,76 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,31-2,22 (m, 2H), 1,40 (s, 9H). N-terc-butil-4-[[2-[5-cloro-4-[(3,3-difluoropirrolidin-1- LC-MS (método A): Rt 2,6 min; MS m/z 481,3/483,3= [M+H]+ il)metil]-2-hidróxi-fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (98% a 215 nm)
Exemplo 28 N-terc-Butil-4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-5-flúor- piridina-2-carboxamida Etapa 1: N-(2-cloro-5-flúor-4-piridil)-2-(5-cloro-2-metóxi-fenil) acetamida
[00415] Uma solução de ácido 2-(5-cloro-2-metóxi-fenil) acético (753 mg, 3,75 mmol) em cloreto de tionila (6,01 mL, 68,24 mmol) foi agitada a 70 °C por 1 hora. A mistura resultante foi concentrada até a secura e azeotropada com tolueno (2 x 10 mL). O resíduo bruto foi dissolvido em DMF (10 mL) e tratado em gotas com uma solução de 2-cloro-5-flúor- piridin-4-amina (500 mg, 3,41 mmol) em DMF (3 mL) seguido por DIPEA (1,49 mL 8,53 mmol). Após agitação à temperatura ambiente sob uma atmosfera inerte durante 16 horas, a mistura foi diluída com EtOAc (100 mL) e lavada com água (2 x 50 mL) e salmoura (2 x 50 mL). A porção orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O material bruto foi purificado por cromatografia em fase reversa C18 eluindo com 0 a 100% de MeCN em água com modificador de ácido fórmico a 0,1% para fornecer o composto do título como um sólido amarelo claro. 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 10,58 (s, 1H), 8,41 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,33-7,28 (m, 2H), 7,01 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,75 (s, 3H). LC-MS (método E): Rt 1,25 min; MS m/z 328,9, 330,9 = [M+H]+ Etapa 2: N-terc-butil-4-[[2-(5-cloro-2-metóxi-fenil)acetil]amino]-5-flúor-
piridina-2-carboxamida
[00416] Todos os reagentes carregados no equipamento Coware (sistema de geração de monóxido de carbono) de acordo com o procedimento a seguir; À câmara A foi adicionada N-(2-cloro-5-flúor-4- piridil)-2-(5-cloro-2-metóxi-fenil) acetamida (etapa 1) (170 mg, 0,52 mmol), carbonato de sódio (164 mg, 1,55 mmol), XantPhos Pd-G3 (pré- catalisador Buchwald de terceira geração (G3)) (49 mg, 0,05 mmol) e tolueno (5 mL), seguido de 2-metilpropan-2-amina (64 mg, 0,88 mmol). A solução resultante foi desgasificada com nitrogênio por 5 min. À câmara B foi adicionado ácido fórmico (49 µL, 1,29 mmol) em tolueno (5 mL) seguido de cloreto de mesila (100 µL, 1,29 mmol). O vaso foi vedado e TEA (288 µL, 2,07 mmol) foi adicionado à câmara B para gerar monóxido de carbono. O equipamento Coware foi aquecido a 100 °C durante a noite e deixado resfriar à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada in vacuo, dissolvida em EtOAc (30 mL) e lavada com água (2 x 25 mL). A porção orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. A purificação do resíduo bruto por HPLC preparativa (pH ácido, método de eluição precoce) forneceu o composto do título como um sólido bege. 1H RMN (250 MHz, Metanol-d4) δ 8,91 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,29-7,23 (m, 2H), 7,00 - 6,94 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,79 (s, 2H), 1,45 (s, 9H). LC-MS (método E): Rt 1,25 min; MS m/z 394,1, 396,1 = [M+H]+ (97% a 215 nm) Etapa 3: N-terc-Butil-4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-5-flúor- piridina-2-carboxamida
[00417] A uma solução resfriada (0 °C) de N-terc-butil-4-[[2-(5-cloro- 2-metóxi-fenil)acetil]amino] -5-flúor-piridina-2-carboxamida (etapa 2) (30 mg, 0,08 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado BBr3 1M em DCM (190 µL, 0,19 mmol). A mistura de reação foi aqueceu naturalmente até a temperatura ambiente e a agitação continuou por mais 1 hora. A reação foi resfriada rapidamente por adição de água (0,5 mL) e concentrada in vacuo. O material bruto foi redissolvido em EtOAc (2 mL) e lavado com solução sat. de NaHCO3 (2 mL). A porção orgânica foi concentrada in vacuo e a purificação do resíduo bruto foi realizada por cromatografia em fase reversa C18 (0 a 100% de MeCN em água com modificador de ácido fórmico a 0,1%). As frações do produto foram concentradas in vacuo e liofilizadas para fornecer o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,02 (br. S, 1H), 8,82 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,22 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,79-3,74 (m, 2H), 1,38 (s, 9H). LC-MS (método A): Rt 3,37 min; MS m/z 380,3/381,3/382,3 = [M+H]+ (99% a 215 nm) Exemplo 28.1 N-terc-Butil-4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-3-flúor- piridina-2-carboxamida
[00418] O composto do título foi preparado a partir de 2-cloro-3-flúor- piridin-4-amina e ácido 2-(5-cloro-2-metóxi-fenil) acético analogamente ao Exemplo 28, etapas 1 a 3. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,29 - 8,25 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,21 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,6 Hz,
1H), 3,78 (s, 2H), 1,38 (s, 9H). LC-MS (método A): Rt 3,30 min; MS m/z 380,2/382,2 = [M+H]+ Exemplo 30 4-[[2-(2-Clorofenil)acetil]amino]-N-(1-cianociclobutil)piridina-2- carboxamida Etapa 1: 4-[[2-(2-clorofenil)acetil]amino]piridina-2-carboxilato de metila
[00419] A uma solução agitada de ácido 2-(2-clorofenil) acético (3,08 g, 18,07 mmol), 4-aminopiridina-2-carboxilato de metila (2,5 g, 16,43 mmol) e TEA (4,3 mL, 24,65 mmol) em 1,4 -dioxano (40 mL) foi adicionada solução de T3P® a 50% em EtOAc (14,68 mL, 24,65 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e depois diluída com EtOAc (100 mL) e água (100 mL). A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4 filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica eluindo com 10 a 100% de EtOAc em heptano para fornecer o composto do título como um sólido laranja claro. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,85 (s, 1H), 8,55 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,48 - 7,40 (m, 2H), 7,36 - 7,28 (m, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,86 (s, 3H). LC-MS (método E): Rt 1,00 min; MS m/z 305,0/307,0 = [M+H]+ (96% a 215 nm) Etapa 2: ácido 4-[[2-(2-Clorofenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico
[00420] LiOH 2M (16,07 mL, 32,13 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 4-[[2-(2-clorofenil)acetil]amino]piridina-2-carboxilato de metila (etapa 2) (3,4 g, 10,71 mmol) em THF (40 mL) e agitada temperatura ambiente por 20 min. A mistura resultante foi parcialmente concentrada in vacuo para remover o solvente volátil e acidificada até pH 2 com HCl aq. 2M A suspensão resultante foi filtrada e seca em uma estufa de vácuo a 40 °C para fornecer o composto do título como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,89 (s, 1H), 8,53 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,49 - 7,41 (m, 2H), 7,35- 7,29 (m, 2H), 3,92 (s, 2H). LC-MS (método E): Rt 0,89 min; MS m/z 290,9/292,9 = [M+H]+ (100% a 215 nm) Etapa 3: 4-[[2-(2-Clorofenil)acetil]amino]-N-(1-cianociclobutil)piridina-2- carboxamida
[00421] Uma solução de 1-aminociclobutanocarbonitrila (33 mg, 0,34 mmol), DIPEA (0,07 mL, 0,41 mmol), HATU (131 mg, 0,34 mmol) e ácido 4-[[2-(2-clorofenil)acetil]amino]piridina-2 carboxílico (etapa 2) (100 mg, 0,34 mmol) em DMF (2 mL) foi agitado à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura resultante foi concentrada in vacuo e o resíduo foi particionado entre EtOAc (10 mL) e água (10 mL). A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4 e filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (pH ácido, método de eluição precoce) e as frações do produto foram liofilizadas durante a noite para fornecer o composto do título como um pó esbranquiçado. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,87 (s, 1H), 9,60 (s, 1H), 8,53 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H),
7,52- 7,38 (m, 2H), 7,38 - 7,24 (m, 2H), 3,92 (s, 2H), 2,70 - 2,62 (m, 2H), 2,59 - 2,52 (m, 2H), 2,09 - 1,93 (m, 2H). LC-MS (método A): Rt 3,02 min; MS m/z 369,2 = [M+H]+ (100% a 215 nm) Exemplo 30.1 4-[[2-(2-Clorofenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridina-2- carboxamida
[00422] Uma solução de 2-metilbut-3-in-2-amina (14 mg, 0,17 mmol), DIPEA (0,08 mL, 0,43 mmol), HATU (65 mg, 0,17 mmol) e ácido 4-[[2- (2-clorofenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico (Exemplo 30, etapa 2) (50 mg, 0,17 mmol) em DMF (1 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura resultante foi concentrada in vacuo e então o resíduo foi particionado entre EtOAc (10 mL) e água (10 mL). A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (pH ácido, método de eluição precoce) e as frações do produto foram liofilizadas durante a noite para fornecer o composto do título como um pó esbranquiçado. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,85 (s, 1H), 8,48 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,19 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,49 - 7,39 (m, 2H), 7,37 - 7,29 (m, 2H), 3,92 (s, 2H), 3,21 (s, 1H), 1,64 (s, 6H). LC-MS (método A): Rt 3,25 min; MS m/z 356,3/358,2= [M+H]+ (100% a 215 nm) Exemplo 30.2 4-[[2-(2-Clorofenil)acetil]amino]-N-(4-flúor-1- biciclo[2.1.1]hexanil)piridina-2-carboxamida
[00423] Uma solução de cloridrato de 4-fluorobiciclo [2.1.1] hexan-1- amina (26 mg, 0,17 mmol), DIPEA (0,08 mL, 0,43 mmol), HATU (65 mg, 0,17 mmol) e ácido 4-[[2-2-clorofenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico (Exemplo 30, etapa 2) (50 mg, 0,17 mmol) em DMF (1 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura resultante foi concentrada in vacuo e o resíduo foi particionado entre EtOAc (10 mL) e água (10 mL). A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4 e filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (pH ácido, método de eluição precoce) e as frações do produto foram liofilizadas durante a noite para fornecer o composto do título como um pó esbranquiçado. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,83 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,48 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,54 - 7,40 (m, 2H), 7,40 - 7,25 (m, 2H), 3,91 (s, 2H), 2,14 - 2,08 (m, 2H), 2,08 - 2,04 (m, 2H), 2,00 - 1,94 (m, 2H), 1,87 - 1,81 (m, 2H). LC-MS (método A): Rt 3,39 min; MS m/z 388,3/390,3 = [M+H]+ (99% a 215 nm) Exemplo 30.3 4-[[2-(2-Clorofenil)acetil]amino]-N-(1-ciclopropil-1-metil- etil)piridina-2-carboxamida
[00424] O composto do título foi preparado a partir do ácido 4-[[2-(2- clorofenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico (Exemplo 30, etapa 2) e 2-
ciclopropilpropan-2-amina analogamente ao Exemplo 30, etapa 3. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,84 (s, 1H), 8,47 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,49 - 7,42 (m, 2H), 7,35- 7,31 (m, 2H), 3,92 (s, 2H), 1,41 - 1,34 (m, 1H), 1,31 (s, 6H), 0,43 - 0,36 (m, 4H). LC-MS (método A): Rt 3,73 min; MS m/z 372,2/374,2 = [M+H]+ (100% a 215 nm)
[00425] Os compostos dos seguintes Exemplos tabulados (Tabela 9a) foram preparados analogamente ao Exemplo 30 substituindo 1- aminociclobutanocarbonitrila (etapa 3) pela amina comercialmente disponível apropriada.
Tabela 9a Ex. Estrutura e Nome 1H RMN Tempo de retenção de LCMS, [M+H]+, 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,89 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,53 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,50 - 7,42 (m, 2H), 7,38 - 7,29 (m, 2H), 3,93 (s, 2H), 1,73 (s, 6H). 4-[[2-(2-Clorofenil)acetil]amino]-N-(1-ciano-1-metil- LC-MS (método A): Rt 2,96 min; MS m/z 357,2/359,3= [M+H]+
30.3a etil)piridina-2-carboxamida (99% a 215 nm) 243/411 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,82 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,45 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,49 - 7,40 (m, 2H), 7,36 - 7,29 (m, 2H), 3,91 (s, 2H), 1,96 (s, 6H), 1,22 (s, 3H). 4-[[2-(2-Clorofenil)acetil]amino]-N-(1-metil-3- LC-MS (método A): Rt 3,65 min; MS m/z 370,3/372,3 = [M+H]+
30.4 Biciclo[1.1.1]pentanil)piridina-2-carboxamida (97% a 215 nm) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,84 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 8,47 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,49 - 7,38 (m, 2H), 7,36 - 7,28 (m, 2H), 3,91 (s, 2H), 2,57 (s, 6H). 4-[[2-(2-Clorofenil)acetil]amino]-N-(1-ciano-3- LC-MS (método A): Rt 3,08 min; MS m/z 381,2/383,2= [M+H]+
30.5 Biciclo[1.1.1]pentanil)piridina-2-carboxamida (100% a 215 nm)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,85 (s, 1H), 9,07 (t, J = 3,3 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,56 - 7,40 (m, 2H), 7,40 - 7,25 (m, 2H), 3,92 (s, 2H), 3,57 - 3,42 (m, 1H), 2,03 - 1,80 (m, 2H). 4-[[2-(2-Clorofenil)acetil]amino]-N-(2,2- LC-MS (método A): Rt 3,04 min; MS m/z 366,1/368,2= [M+H]+
30.6 difluorociclopropil)piridina-2-carboxamida (99% a 215 nm) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,87 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 8,50 244/411 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,50 - 7,40 (m, 2H), 7,36 - 7,27 (m, 2H), 3,92 (s, 2H), 1,59 - 1,46 (m 2H), 1,37 - 1,28 (m, 2H). 4-[[2-(2-Clorofenil)acetil]amino]-N-(1- LC-MS (método A): Rt 2,77 min; MS m/z 355,2/357,2 = [M+H]+
30.7 cianociclopropil)piridina-2-carboxamida (98% a 215 nm) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,81 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,44 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,36 - 7,17 (m, 2H), 3,91 (s, 2H), 1,36 4-[[2-(2-Clorofenil)acetil]amino]-N-(1- (s, 3H), 0,91 - 0,72 (m, 2H), 0,72- 0,57 (m, 2H). metilciclopropil)piridina-2-carboxamida LC-MS (método A): Rt 3,02 min; MS m/z 344,2 /346,2= [M+H]+
30.8 (100% a 215 nm)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,84 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 8,48 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,48 - 7,40 (m, 2H), 7,35- 7,30 (m, 2H), 3,91 (s, 2H), 2,41 (d, J = 2,2 Hz, 6H). 4-[[2-(2-Clorofenil)acetil]amino]-N-(3-flúor-1- LC-MS (método A): Rt 3,30 min; MS m/z 374,3/376,2 = [M+H]+
30.9 Biciclo[1.1.1]pentanil)piridina-2-carboxamida (100% a 215 nm) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,85 (s, 1H), 8,47 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 7,35- 7,31 (m, 2H), 4,58 245/411 (d, J = 47,5 Hz, 2H), 3,92 (s, 2H), 1,39 (d, J = 1,9 Hz, 6H). 4-[[2-(2-Clorofenil)acetil]amino]-N-(2-flúor-1,1-dimetil- LC-MS (método A): Rt 3,32 min; MS m/z 364,2/366,2 = [M+H]+
30.10 etil)piridina-2-carboxamida (100% a 215 nm) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,86 (s, 1H), 8,50 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,20 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,48 - 7,41 (m, 2H), 7,35- 7,30 (m, 2H), 3,92 (s, 2H), 4-[[2-(2-Clorofenil)acetil]amino]-N-(4-etiniltetra- 3,76 (dt, J = 11,7, 3,9 Hz, 2H, 3,67 - 3,59 (m, 2H), 3,38 (s, 1H), hidropiran-4-il-piridina-2-carboxamida. 2,19-2,13 (m, 2H), 2,09-2,01 (m, 2H). LC-MS (método A): Rt 2,95 min; MS m/z 398,2/400,2 = [M+H]+
30.11* (100% a 215 nm)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,88 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,52 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,48 - 7,42 (m, 2H), 7,35- 7,30 (m, 2H), 3,92 (s, 2H), 2,33 - 2,27 (m, 4H), 1,79 - 1,72 (m, 4H). 4-[[2-(2-Clorofenil)acetil]amino]-N-(1- LC-MS (método A): Rt 3,24 min; MS m/z 383,2/385,2 = [M+H]+
30.12 cianociclopentil)piridina-2-carboxamida (99% a 215 nm) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,86 (s, 1H), 8,49 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,22 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 5,5, 246/411 2,2 Hz, 1H), 7,47 - 7,41 (m, 2H), 7,34 - 7,30 (m, 2H), 6,46 (t, J = 4-[[2-(2-Clorofenil)acetil]amino]-N-(2,2-diflúor-1,1- 57,0 Hz, 1H), 3,92 (s, 2H), 1,44 (s, 6H)
30.13 dimetil-etil)piridina-2-carboxamida LC-MS (método A): Rt 3,53 min; MS m/z 382,2/384,2 = [M+H]+ *Exemplo 30.11: o cloridrato de amina, 4-etiniltetra-hidropiran-4-amina foi preparado de acordo com o procedimento descrito em Journal of Organic Chemistry, 71 (18), 7110-7112; 2006
Exemplo 31 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(4-cianotetra- hidropiran-4-il)piridina-2-carboxamida Etapa 1: ácido 4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carboxílico
[00426] BBr3 1M em DCM (308,67 mL, 308,67 mmol) foi adicionado lentamente ao longo de 1 hora a uma suspensão de ácido 4-[[2-(5-cloro- 2-metóxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico (Exemplo 8.1, etapa 2) (25,0 g, 77,17 mmol, 99%) em DCM (500 mL) a 0 a 5°C sob uma atmosfera inerte de N2. A mistura aqueceu naturalmente até a temperatura ambiente e foi agitada durante mais uma hora. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e o resíduo foi suspenso em EtOAc (500 mL) e água (500 mL) a 0°C. A mistura resultante aqueceu naturalmente até a temperatura ambiente e a camada aquosa foi ajustada a pH 4 por adição em porções da solução sat. aq. de NaHCO3 (350 mL). O precipitado foi coletado por filtração, lavado com água (2 x 100 mL), EtOAc (2 x 100 mL), éter dietílico (2 x 150 mL) e seco em estufa de alto vácuo a 40°C para fornecer o composto do título como bege sólido. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,72 (s, 1H), 9,82 (br. S, 1H), 8,53 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 5,6, 2,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,67 (s, 2H).
LC-MS (método E): Rt 0,86 min; MS m/z 306,9/308,9 = [M+H]+ (97% a 215 nm) Etapa 2: 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(4-cianotetra- hidropiran-4-il)piridina-2-carboxamida
[00427] HATU (19,34 g, 50,86 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de ácido 4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carboxílico (Exemplo 31 etapa 1) (13 g, 42,39 mmol), 4-aminotetra- hidropiran-4-carbonitrila (8,02 g, 63,58 mmol) e DIPEA (18,51 mL, 105,97 mmol) em DMF (150 mL) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura resultante foi diluída com NaOH aq. 0,5 M (100 mL) e agitada à temperatura ambiente por 30 min. Água (500 mL) e EtOAc (500 mL) foram adicionados e o precipitado resultante foi removido por filtração. A porção aquosa foi extraída com EtOAc (250 mL) e os orgânicos combinados foram lavados com água (2 x 750 mL), NaHCO3 sat. (500 mL), salmoura (700 mL), seco sobre Na2SO4 e concentrado in vacuo para fornecer um óleo amarelo. O material foi purificado por cromatografia em sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc em heptano e depois 0 a 15% de MeOH em EtOAc. As frações do produto foram combinadas e concentradas in vacuo. O resíduo foi subsequentemente purificado em sílica KP-NH eluindo com 50 a 100% de EtOAc em heptano e depois 0 a 15% de MeOH em EtOAc. As frações de produto límpidas foram combinadas e concentradas in vacuo e azeotropadas com MeCN (3 x 500 mL) para dar o composto do título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,74 (br s, 1H), 9,83 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,52 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,81
(d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,86 (td, J = 12,5 Hz, 3,9 Hz, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,64 - 3,53 (m, 2H), 2,41 - 2,32 (m, 2H), 2,12- 2,00 (m, 2H). LC-MS (método A): Rt 2,67 min; MS m/z 415,2/417,2 = [M+H]+ Etapa 3: Recristalização de 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]- N-(4-cianotetra-hidropiran-4-il)piridina-2-carboxamida
[00428] 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(4-cianotetra- hidropiran-4-il)piridina-2-carboxamida (etapa 2) (1881 mg, 4,44 mmol) foi suspensa em MeCN (16 mL) e aquecida ao refluxo por 10 min. MeCN adicional (2 mL) foi adicionado e a mistura foi aquecida ao refluxo por 30 min, momento em que foi observado que todo o material estava em solução. O calor foi reduzido para 55 °C e a mistura foi semeada com um cristal de 4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(4-cianotetra- hidropiran-4-il)piridina-2-carboxamida. A temperatura da mistura foi mantida a 55 °C durante 1 hora e depois foi resfriada lentamente até a temperatura ambiente durante a noite. Os cristais resultantes foram recolhidos por filtração, lavados com um volume mínimo de MeCN gelado (~ 5 mL) e secos em uma estufa de vácuo a 40 °C durante 2 horas para fornecer o composto do título como um sólido cristalino esbranquiçado. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,74 (br s, 1H), 9,82 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,53 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,86 (td, J = 12,5 Hz, 3,9 Hz, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,63 - 3,54 (m, 2H), 2,40 - 2,34 (m, 2H), 2,12- 2,03 (m, 2H). LC-MS (método A): Rt 2,68 min; MS m/z 415,3/417,2 = [M+H]+ (99% a 215 nm) Exemplo 31.2 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1- etinilciclopentil)piridina-2-carboxamida
[00429] O composto do título foi preparado a partir do ácido 4-[[2-(5- cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico (Exemplo 31, etapa 1) e cloridrato de 1-etinilciclopentanamina analogamente ao Exemplo 31, etapa 2. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,70 (s, 1H), 9,82 (br. S, 1H), 8,48 - 8,45 (m, 2H), 8,17 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,67 (s, 2H), 3,16 (s, 1H), 2,30 - 2,22 (m, 2H), 2,14 - 2,05 (m, 2H), 1,77 - 1,66 (m, 4H). LC-MS (método A): Rt 3,34 min; MS m/z 398,2/400,2 = [M+H]+ (100% a 215 nm) Exemplo 31.3 4‐[2‐(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetamido]-N-[(1s,2s)-2-hidroxiciclo- hexil]piridina-2-carboxamida
[00430] 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(2-hidroxiciclo- hexil)piridina-2-carboxamida foi preparada a partir de ácido 4-[[2-(5- cloro-2- hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico (Exemplo 31, etapa 1) e trans-2-aminociclo-hexanol analogamente ao Exemplo 31, etapa 2. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,74 (s (br), 1H), 9,82 (s (br), 1H), 8,47 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 8,1) Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,11 (dd, J
= 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 3,66 (s, 2H), 3,60 - 3,53 (m, 1H), 3,45- 3,41 (m, 1H), 1,94 - 1,85 (m, 2H), 1,67 - 1,57 (m, 2H), 1,30 - 1,18 (m, 4H). LC-MS (método A): Rt 2,64 min; MS m/z 404,3/406,3 = [M+H]+ (97% a 215 nm) Exemplo 31.3a 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[(1S,2S)-2- hidroxiciclo hexil]piridina-2-carboxamida ou 4-[[2-(5-Cloro-2- hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[(1R,2R)-2-hidroxiciclo-hexil]piridina- 2-carboxamida ou (1S,2S)-isômero (1R,2R)-isômero
[00431] Separação quiral de 4‐[2‐(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetamido]- N-[(1s,2s)-2-hidroxiciclo-hexil]piridina-2-carboxamida (Exemplo 31.3) usando Cromatografia de Fluido Supercrítico SFC (15% de Metanol + 0,2% de DEA: 85% de CO2 com a coluna Chiralcel OJ-H 25 cm a 4 ml / min) forneceu o composto do título. Tempo de retenção de SFC (segundo pico eluído) = 23,32 min MS (ESIPos): m/z = 404,1 (M + H) +. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,47 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 3,66 (s, 2H), 3,61 - 3,53 (m, 1H), 3,47 - 3,41 (m, 1H), 1,95- 1,86 (m, 2H), 1,68 - 1,58 (m, 2H), 1,28 - 1,23 (m, 4H). LC-MS (método A): Rt 2,64 min; MS m/z 404,2/406,2= [M+H]+ (100% a 215 nm) Exemplo 31.4
4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(4-etiniltetra- hidropiran-4-il)piridina-2-carboxamida Etapa 1: 2-Metil-N-tetra-hidropiran-4-ilideno-propano-2-sulfinamida
[00432] Uma solução de tetra-hidropiran-4-ona (2,4 g, 23,97 mmol) em THF (50 mL) sob uma atmosfera inerte foi tratada com tetraetoxititânio (9,57 g, 41,95 mmol) seguido de 2-metilpropano-2- sulfinamida (2,91 g, 23,97 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi vertida em solução sat. aq. de NaHCO3 (100 mL) e agitada por 5 min. Uma suspensão resultante foi filtrada e o sólido lavado adicionalmente com água (50 mL) e EtOAc (100 mL). O filtrado foi separado e a camada aquosa foi lavada mais uma vez com EtOAc (50 mL). As porções orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre Na2SO4 e concentradas in vacuo para fornecer um óleo bruto. O óleo foi purificado por cromatografia em sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc em heptano para fornecer o composto do título como um sólido incolor. LC-MS (método E): Rt 0,74 min; MS m/z 204,0 = [M+H]+ (100% a 215 nm) Etapa 2: Cloridrato de 4-etiniltetra-hidropiran-4-amina
[00433] Uma solução resfriada (-78 °C) de etinil (trimetil) silano (725 mg, 7,38 mmol) em tolueno (10 mL) sob nitrogênio foi tratadaem gotas com n-BuLi (1,6M em hexanos) (3,38 mL, 5,41 mmol). Após agitação a -78 °C por 15 min, a mistura foi tratada com uma solução resfriada (- 78°C) de 2-metil-N-tetra-hidropiran-4-ilideno-propano-2-sulfinamida (500 mg, 2,46 mmol) em tolueno (5 mL) e trimetilalumano (1,48 mL, 2,95 mmol) por meio de cânula. A agitação foi continuada a -78 °C durante 2 horas e depois a solução aqueceu naturalmente até a temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. A mistura resultante foi resfriada a 0 °C e resfriada rapidamente com solução sat. aq. de Na 2SO4 (~20 mL). A mistura foi filtrada e lavada com EtOAc (~ 50 mL). O filtrado bifásico foi separado e a porção orgânica foi lavada com água (25 mL). A camada aquosa foi extraída de novo com EtOAc (50 mL) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (25 mL), seco sobre Na2SO4 e concentrados in vacuo para fornecer um sólido esbranquiçado. O sólido foi dissolvido em dioxano anidro (2 mL) e tratado com HCl 4M (2 mL). Após agitação à temperatura ambiente durante 4 horas, o precipitado resultante foi filtrado e lavado com dioxano frio para fornecer o composto do título como um sólido bege. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,98 (s, 3H), 3,91 (s, 1H), 3,91 - 3,86 (m, 2H), 3,48 (td, J = 11,9, 2,0 Hz, 2H), 1,95 (td, J = 12,4, 4,5 Hz, 2H), 1,89-1,84 (m, 2H). LC-MS (método E): Rt 0,2 min; MS m/z 126,0 = [M+H]+ Etapa 3: 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(4-etiniltetra- hidropiran-4-il)piridina-2-carboxamida
[00434] O composto do título foi preparado a partir do ácido 4-[[2-(5- cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico (Ex. 31, etapa 1)
e cloridrato de 4-etiniltetra-hidropiran-4-amina (etapa 2) analogamente ao Exemplo 31, etapa 2. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,70 (s, 1H), 9,81 (s, 1H), 8,48 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,19 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,76 (dt, J = 7,7, 4,0 Hz, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,66 - 3,60 (m, 2H), 3,38 (s, 1H), 2,18-2,13 (m, 2H), 2,09 - 2,01 (m, 2H). LC-MS (método A): Rt 2,80 min; MS m/z 414,2/416,2= [M+H]+ (99% a 215 nm) Exemplo 32 N-[(6-Amino-2-piridil)metil]-4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida Etapa 1: N-[6 -[[[4-[[2-(5-Cloro-2-metóxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carbonil]amino] metil]-2-piridil] carbamato de terc-butila
[00435] A uma solução de ácido 4-[[2-(5-cloro-2-metóxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico (Exemplo 8.1 etapa 2) (100 mg, 0,3 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado terc-butil N-[6- (aminometil)-2- piridil] carbamato (68 mg, 0,3 mmol) seguido de DIPEA (63 µL, 0,36 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 15 min. HATU (126 mg, 0,33 mmol) foi adicionado e a agitação continuou à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura resultante foi diluída com H2O (2mL) e o pH ajustado para pH 6 por adição de solução sat.
aq. NH4Cl. A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 5 mL) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4 e concentrados in vacuo. O resíduo bruto foi triturado com MeCN e água para fornecer o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,71 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 9,23 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,69 - 7,63 (m, 2H), 7,32- 7,29 (m, 2H), 7,03 - 7,00 (m, 1H), 6,91 (dd, J = 6,9, 1,2 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 1,46 (s, 9H). LC-MS (método A): Rt 3,78 min; MS m/z 526,3/528,2 = [M+H]+ (100% a 215 nm) Etapa 2: N-[(6-Amino-2-piridil)metil]-4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida
[00436] N-[6-[[[4-[[2-(5-Cloro-2-metóxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carbonil]amino] metil]-2-piridil] carbamato de terc-butila (etapa 1) (107 mg, 0,2 mmol) foi adicionado a uma suspensão resfriada (0 a 5 °C) de BBr3 1M em DCM (895 µL, 0,9 mmol) em DCM (1,1 mL). O banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura resultante foi concentrada in vacuo e o resíduo foi particionado entre EtOAc (5 mL) e água (4 mL). O pH da camada aquosa até pH7 por adição de solução sat. aq. de NaHCO3 e a camada orgânica foram separados, secos sobre Na2SO4 e concentrados in vacuo. O resíduo bruto foi triturado em MeCN: H2O (4: 1), filtrado, lavado com MeCN e seco em uma estufa de alto vácuo para fornecer o composto do título como um sólido marrom claro. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,68 (s, 1H), 9,81 (s, 1H), 9,05 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 5,5, 2,1 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 7,2
Hz, 1H), 6,32 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,93 (br. S, 2H), 4,36 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,67 (s, 2H). LC-MS (método A): Rt 1,70 min; MS m/z 412,2/414,4= [M+H]+ (97% a 215 nm)
[00437] Os compostos dos seguintes Exemplos tabulados (Tabela 10) foram preparados analogamente ao Exemplo 32, substituindo terc- butil N-[6- (aminometil)-2-piridil] carbamato (etapa 1) pela amina comercialmente disponível apropriada.
Tabela 10 Ex. Estrutura e Nome 1H RMN Tempo de retenção de LCMS, [M+H]+, 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,47 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,24 - 8,17 (m, 1H), 7,93 - 7,89 (m, 1H), 7,19 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,72 (s, 2H), 3,40 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,27 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,67- 257/411 Ácido 12-[[4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina- 1,55 (m, 4H), 1,42-1,26 (m, 14H).
32.1 2-carbonil]amino] dodecanoico LC-MS (método A): Rt 3,71 min; MS m/z 504,4/506,4 = [M+H]+ 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,84 (s, 1H), 9,89 (s, 1H), 9,40 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,73 (dt, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,67 (s, 2H). 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil) LC-MS (método A): Rt 1,80 min; MS m/z 397,2/399,2 = [M+H]+
32.2 acetil]amino]-N-(3-piridilmetil)piridina-2-carboxamida (96% a 215 nm)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,70 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 9,33 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,56-8,50 (m, 2H), 8,24 (s, 1H), 7,86 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,76 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,31 - 7,25 (m, 1H), 7,25- 7,20 (m, 1H), 7,13 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,68 (s, 2H). 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(2- LC-MS (método A): Rt 1,98 min; MS m/z 397,2/399,2 = [M+H]+
32.3 piridilmetil)piridina-2-carboxamida (97% a 215 nm) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,74 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 9,43 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,52- 8,46 (m, 258/411 2H), 8,22 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,68 (s, 2H). 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(4- LC-MS (método A): Rt 1,63 min; MS m/z 397,2/399,2 = [M+H]+
32.4 piridilmetil)piridina-2-carboxamida (96% a 215 nm) 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,35 dd, J = 5,01, 0,52 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 1,71, 0,49, 1H), 7,80 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,04 - 6,96 (m, 2H), 6,74 - 6,70 (m, 1H), 6,69 - 6,65 (m, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,60 (s, 2H). 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[(2-hidróxi- LC-MS (método A): Rt 3,01 min; MS m/z 412,2/414,2 = [M+H]+
32.5 fenil)metil]piridina-2-carboxamida (97% a 215 nm)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,66 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 8,44 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,17 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,67 (s, 2H), 3,58 - 3,54 (m, 4H), 2,57 (s, 2H), 1,37 (s, 6H), 1,24 (s, 2H). 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetil-2- LC-MS (método A): Rt 1,80 min; MS m/z 447,3/449,3= [, + H]
32.6 morfolino-etil)piridina-2-carboxamida + (100% a 215 nm) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,67 (s, 1H), 9,81 (s, 1H), 8,44 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,17 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,12 259/411 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,12 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 3,67 (s, 2H), 3,44 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 1,33 (s, 6H). 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(2-hidróxi-1,1- LC-MS (método A): Rt 2,56 min; MS m/z 378,2 = [M+H]+
32.7 dimetil-2-etil)piridina-2-carboxamida (100% a 215 nm) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,71 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 8,51 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,60 - 4,32 (m, 1H), 3,68 (s, 2H), 3,18 - 3,07 (m, 1H), 2,97 - 2,79 (m, 2H), 2,69 - 2,62 (m, 1H), 1,90-1,79 (m, 1H), 1,78-1,63 (m, 1H). 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(3,3-diflúor-4- LC-MS (método A): Rt 1,95 min; MS m/z 425,2/427,2 = [M+H]+
32.8 piperidil)piridina-2-carboxamida (99% a 215 nm)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,88 (s, 1H), 10,89 - 10,63 (m, 2H), 9,86 (s, 1H), 8,56 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,91 (m, 3H), 3,69 (s, 2H). 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1H-imidazol-2- LC-MS (método A): Rt 1,65 min; MS m/z 372,2/374,2 = [M+H]+
32.9 il)piridina-2-carboxamida (97% a 215 nm) 260/411
Exemplo 33 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[(1R,2R)-2- hidroxiciclopentil]piridina-2-carboxamida
[00438] A uma solução de ácido 4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico (Exemplo 31 etapa 1) (100 mg, 0,33 mmol), (1R, 2R)-Cloridrato de 2-aminociclopentanol (45 mg, 0,33 mmol) e DIPEA (228 µL, 1,3 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado HATU (149 mg, 0,39 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura resultante foi particionada entre EtOAc (10 mL) e água (15 mL) e depois lavada com solução sat. aq. de NaHCO3 (10 mL). As lavagens aquosas combinadas foram extraídas com EtOAc (2 x 10 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 e concentrados in vacuo. A purificação do resíduo bruto por cromatografia em sílica usando um sistema Biotage Isolera 11g de KP-NH eluindo com 0 a 15% de MeOH em EtOAc forneceu o composto do título como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,75 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 8,47 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,03 - 3,94 (m, 2H), 3,66 (s, 2H), 2,03 - 1,96 (m, 1H), 1,89 - 1,81 (m, 1H), 1,71 - 1,58 (m, 2H), 1,54 - 1,42 (m, 2H). LC-MS (método A): Rt 2,50 min; MS m/z 390,3/392,3= [M+H]+ (99% a 215 nm) Exemplo 34 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-ciano-1-metil- etil)piridina-2-carboxamida
[00439] Ácido 4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carboxílico (Exemplo 31, etapa 1) (4,0 g, 13,04 mmol) e cloridrato de 2- amino-2-metil-propanonitrila (3,15 g, 26,08 mmol) foram suspensos em DMF (40 mL) e tratados com DIPEA (9,11 mL, 52,17 mmol) e agitados para formar uma solução.
HATU (5,95 g, 15,65 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas.
A mistura resultante foi diluída com água (60 mL) e 4: 1 EtOAc/heptano (100 mL). A suspensão bifásica foi filtrada usando EtOAc mínimo e a porção orgânica foi separada, lavada com água, seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo.
A purificação do resíduo por cromatografia em sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc em heptano seguido de 0 a 100% de MeOH em EtOAc produziu um sólido vítreo amarelo.
TBME (10 mL) foi adicionado ao sólido e a mistura foi aquecida ao refluxo (90 °C) e mais TBME (90 mL) foi adicionado gradualmente.
MeCN foi adicionado em alíquotas de 0,5 mL até a dissolução completa (9 mL).A mistura foi resfriada a 60 °C e depois a 0 °C durante 3 horas.
A mistura resultante foi deixada em repouso à temperatura ambiente durante 4 dias e depois filtrada e seca em uma estufa de vácuo para fornecer o composto do título como um sólido branco cristalino. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,88 (s, 1H), 9,87 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,50 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,67 (s, 2H), 1,72 (s, 6H). LC-MS (método A): Rt 2,81 min; MS m/z 373,2/375,2 = [M+H]+ (98% a 215 nm) Exemplo 35
4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[3-(hidroximetil)tetra- hidrofuran-3-il]piridina-2-carboxamida
[00440] Ácido 4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carboxílico (Exemplo 31, etapa 1) (150 mg, 0,49 mmol) e DIPEA (256,27 µL, 1,47 mmol) foram suspensos em DMF (2 mL) e tratados com (3- aminotetra-hidrofuran-3-il) metanol (69 mg, 0,59 mmol) e HATU (223 mg, 0,59 mmol).A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 30 min e depois particionada entre EtOAc (15 mL) e água (15 mL). A porção orgânica foi lavada com solução sat. aq. de NaHCO3 (10 mL). As lavagens aquosas combinadas foram extraídas com EtOAc (2 x 10 mL) e os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 e concentrados in vacuo. A purificação por cromatografia em sílica usando um sistema Biotage Isolera 11g de KP-NH eluindo com 0 a 15% de DCM/MeOH forneceu o composto do título como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ = 10,73 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 8,46 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,19 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,17 (s, 1H), 3,88 - 3,77 (m, 4H), 3,67 (s, 2H), 3,62- 3,59 (m, 2H), 2,34 - 2,28 (m, 1H), 2,00 - 1,94 (m, 1H). LC-MS (método A): Rt 2,36 min; MS m/z 406,3/408,3 = [M+H]+ (97% a 215 nm) Exemplo 35a e 35b Enantiômeros de 4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-3- (hidroximetil) tetra-hidrofuran-3-ilpiridina-2-carboxamida
[00441] Separação quiral de 4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]-N-3-(hidroximetil) tetra-hidrofuran-3-ilpiridina-2-
carboxamida (Exemplo 35) usando Cromatografia de Fluido Supercrítico [coluna de fase quiral (5 μL a 1mg/mL de MeOH + 95/5% de CO2/(IPOH) + 0,5% de IPAm com coluna Chiralpak IG (300 mm x 4,6) coluna de 20μm a 2,4mL/min)] forneceu os enantiômeros individuais: Exemplo 35a: 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[(3R)-3- (hidroximetil) tetra-hidrofuran-3-il]piridina-2-carboxamida ou 4-[[2- (5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[(3S)-3-(hidroximetil) tetra- hidrofuran-3-il]piridina-2-carboxamida
(R)-isômero (S)-isômero
Primeiro pico eluído: Tempo de retenção de SFC = 6,10 min 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,71 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 8,46 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,19 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,16 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 3,88 – 3,77 (m, 4H), 3,67 (s, 2H), 3,61 (m, 2H), 2,34 – 2,29 (m, 1H), 2,00 – 1,94 (m, 1H). LC-MS (método A): Rt 2,23 min; MS m/z 406,2/408,2 = [M+H]+ (97% a 215 nm) Exemplo 35b: 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[(3R)-3- (hidroximetil) tetra-hidrofuran-3-il]piridina-2-carboxamida ou 4-[[2- (5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[(3S)-3-(hidroximetil) tetra- hidrofuran-3-il]piridina-2-carboxamida
(R)-isômero (S)-isômero Segundo pico eluído: tempo de retenção do SFC = 7,70 min 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,72 (s, 1H), 9,77 (s, 1H), 8,46 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,19 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,17 (s, 1H), 3,89 – 3,76 (m, 4H), 3,67 (s, 2H), 3,61 (d, J = 3,0 Hz, 2H), 2,35 – 2,28 (m, 1H), 2,01 – 1,93 (m, 1H). LC-MS (método A): Rt 2,23 min; MS m/z 406,2/408,2 = [M+H]+ (97% a 215 nm)
[00442] Os compostos dos seguintes Exemplos tabulados (Tabela 11) foram preparados analogamente ao Exemplo 35 a partir do ácido 4- [[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico (etapa do Exemplo 31 1) ou ácido 3-[[2-(5-flúor-2-hidróxi-fenil)acetil]amino] benzoico (Exemplo 41, etapa 3) e a amina comercialmente disponível apropriada.
Tabela 11 Ex. Estrutura e Nome 1H RMN Tempo de retenção de LCMS, [M+H]+, 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ = 8,46 (dd, J = 5,6, 2,1 Hz, 1H), 8,43 - 8,23 (m, 1H), 8,18 (t, J = 2,5 Hz, 1H), 7,83 - 7,80 (m, 1H), 7,21 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,35- 4,00 (m, 1H), 3,84 - 3,67 (m, 1H), 3,66 (s, 2H), 1,77 - 1,67 (m, 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(4- 2H), 1,61 - 1,50 (m, 4H), 1,49 - 1,34 (m, 2H), 1,17 - 1,10 (m, 3H). hidróxi-4-metil-ciclo-hexil)piridina-2-carboxamida LC-MS (método A): Rt 2,52 min; MS m/z 418,3/420,3 = [M+H]+ (96% a
35.1 como uma mistura 6: 4 de estereoisômeros 215 nm) 266/411 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ = 10,78 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,67 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 5,5 Hz, 2,2, 1H), 7,21 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H)), 6,79 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,63 (t, J = 4,3 Hz, 1H), 4,19 - 4,13 (m, 1H), 3,66 (s, 2H), 3,51 - 3,45 (m, 2H), 1,84 (s, 1H), 1,76 - 1,69 (m, 1H), 1,61 - 1,53 (m, 3H), 1,51 - 1,44 (m, 2H), 1,36 - 1,28 (m, 2H). 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[(1s,2r)- LC-MS (método A): Rt 3,03 min; MS m/z 418,3/420,3 = [M+H]+ (99% a
35.2 2-(hidroximetil)ciclo-hexil]piridina-2-carboxamida 215 nm) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ = 10,70 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 8,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,6 Hz, 2,7, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,81 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,40 - 4,33 (m, 1H), 4,23 - 4,17 (m, 1H), 3,67 (s, 2H), 2,01 - 1,93 (m, 2H), 1,75- 1,65 (m, 3H), 1,61 - 1,55 (m, 1H). LC-MS (método A): Rt 2,36 min; MS m/z 390,3/392,3= [M+H]+ (98% a 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[(1s,3r)- 215 nm)
35.3 3-hidroxiciclopentil]piridina-2-carboxamida
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ = 8,43 (d, J = 5,6, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,17 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 5,4, 2,1 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,08 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,96 (t, J = 5,6 Hz, 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[2- 2H), 3,64 (s, 2H), 3,59 - 3,62 (m, 2H), 3,48 - 3,51 (m, 2H), 1,29 (s, 3H). hidróxi-1-(hidroximetil)-1-metil-etil]piridina-2- LC-MS (método A): Rt 2,21 min; MS m/z 394,3/337,3= [M+H]+ (95% a
35.4 carboxamida 215 nm) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,52 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,6 Hz, 267/411 1H), 4,54 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,31 - 4,21 (m, 1H), 3,99 (s, 1H), 3,72 (s, 2H), 1,82- 1,74 (m, 3H), 1,75- 1,64 (m, 1H), 1,62- 1,55 (m, 1H), 1,55- 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(3- 1,49 (m, 1H), 1,49 - 1,39 (m, 2H). hidroxiciclo-hexil)piridina-2-carboxamida como uma LC-MS (método A): Rt 2,56 min; MS m/z 404,2/406,2= [M+H]+ (100%
35.6 mistura de estereoisômeros a 215 nm) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,40 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 8,87 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,30 - 7,25 (m, 2H), 7,21 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,96 - 6,89 (m, 3H), 6,79 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,02 (t, J = 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(3- 6,2 Hz, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,46 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 2,02- 1,94 (m, 2H). fenóxi-isopropil)piridina-2-carboxamida LC-MS (método A): Rt 3,45 min; MS m/z 440,3/442,3= [M+H]+ (98% a
35.7 215 nm)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,66 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,43 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,67 (s, 2H), 1,36 (s, 3H), 0,80-0,75 (m, 2H), 0,64 - 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1- 0,57 (m, 2H).
35.8 metilciclopropil)piridina-2-carboxamida LC-MS (método A): Rt 2,85 min; MS m/z 360,1/362,1 = [M+H]+ 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,68 (s, 1H), 9,81 (s, 1H), 9,63 (s, 1H), 8,60 (m, 1H), 8,53 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,90 - 7,80 (m, 2H), 7,60 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,39 - 7,27 (m, 1H), 7,22 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,67 (s, 2H), 1,76 (s, 6H).
268/411 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[1-metil- LC-MS (método A): Rt 2,34 min; MS m/z 425,3/427,2= [M+H]+ (98% a
35.9 1-(2-piridil)etil]piridina-2-carboxamida 215 nm) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,81 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 8,78 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,31 - 7,25 (m, 2H), 7,25- 7,20 (m, 3H), 7,20 - 7,15 (m, 1H), 7,14-7,09 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 3,66 (s, 2H), 2,61 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 1,85 (p, J = 7,6 Hz, 2H). 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(3- LC-MS (método A): Rt 3,53 min; MS m/z 424,3/426,3= [M+H]+ (98% a
35.10 fenilpropil)piridina-2-carboxamida 215 nm) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,02 (br. S, 1H), 9,80 (br. S, 1H), 9,08 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,60 - 8,55 (m, 1H), 8,53 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,76 (td, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,41 - 7,38 (m, 1H), 7,31 - 7,28 (m, 1H), 7,21 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,10 (dt, J = 8,2, 5,5 Hz, 1H), 5,03 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,87 - 3,80 (m, 1H), 3,76 - 3,70 (m, 1H), 3,67 (s, 2H). 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[2- LC-MS (método A): Rt 2,09 min; MS m/z 427,2/429,2= [M+H]+ (98% a
35.11 hidróxi-1-(2-piridil)etil]piridina-2-carboxamida 215 nm)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,74 (br. S, 1H), 9,82 (br. S, 1H), 9,23 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 9,5, 2,5 Hz, 2H), 7,84 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,6, 3,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,67 (s, 2H). 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[(5- LC-MS (método A): Rt 2,39 min; MS m/z 427,2/429,2= [M+H]+ (100%
35.12 metóxi-2-piridil)metil]piridina-2-carboxamida a 215 nm) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,74 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 8,45 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,18 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,03 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,67 (s, 2H), 2,81 (s, 2H), 1,47 (s, 6H), 1,11 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
269/411 3-[[4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina- LC-MS (método A): Rt 3,39 min; MS m/z 434,3/436,3 = [M+H]+ (92% a
35.13 2-carbonil]amino]-3-metil-butanoato de etila 215 nm) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,71 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,42 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,63 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 3,67 (s, 2H), 3,56 (q, J = 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(3- 6,4 Hz, 2H), 1,86 (t, J = 6,5 Hz, 2H) 1,41 (s, 6H). LC-MS (método A): Rt
35.14 hidróxi-1,1-dimetil-propil)piridina-2-carboxamida 2,56 min; MS m/z 392,2/394,2= [M+H]+ (100% a 215 nm) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,70 (s, 1H), 9,81 (s, 1H), 9,25 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,32 (s, 2H), 7,31 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 7,26 - 7,21 (m, 1H), 7,20 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,66 (s, 2H). N-Benzil-4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi- LC-MS (método A): Rt 3,23 min; MS m/z 396,4/398,4 = [M+H]+ (100%
35.15 fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida a 215 nm)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,78 (s, 1H), 10,56 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 8,58 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,92- 7,86 (m, 3H), 7,39 - 7,33 (m, 2H), 7,23 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,16 - 7,08 (m, 2H), 6,81 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,69 (s, 2H). 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil] LC-MS (método A): Rt 3,41 min; MS m/z 382,3/384,3 = [M+H]+ (100%
35.16 amino]-N-fenil-piridina-2-carboxamida a 215 nm) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,70 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 8,47 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,80 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,02 – 3,94 (m, 2H), 3,67 (s, 2H), 2,03 – 1,95 (m, 1H), 1,90 – 1,81 (m, 1H), 1,71 – 270/411 1,59 (m, 2H), 1,54 – 1,42 (m, 2H). 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N- LC-MS (método A): Rt 2,50 min; MS m/z 390,2/392,2= [M+H]+ (99% a
35.17 [(1S,2S)-2-hidroxiciclopentil]piridina-2-carboxamida 215 nm) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,75 (s, 1H), 9,81 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,43 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,09 (s, 1H), 4,05- 3,98 (m, 2H), 3,66 (s, 2H), 1,99 - 1,88 (m, 1H), 1,88 - 1,79 (m, 1H), 1,79 - 1,71 (m, 1H), 1,64 - 1,57 (m, 1H), 1,56 - 1,46 (m, 2H). 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N- LC-MS (método A): Rt 2,58 min; MS m/z 390,3/392,3= [M+H]+ (100%
35.18 [(1R,2S)-2-hidroxiciclopentil]piridina-2-carboxamida a 215 nm) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,73 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 8,47 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,09 (s, 1H), 4,06 - 3,97 (m, 2H), 3,67 (s, 2H), 2,01 - 1,90 (m, 1H), 1,89 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[(1s,2r)- - 1,79 (m, 1H), 1,80 - 1,71 (m, 1H), 1,65- 1,58 (m, 1H), 1,57 - 1,46 (m, 2H).
35.19 2-hidroxiciclopentil]piridina-2-carboxamida LC-MS (método A): Rt 2,63 min; MS m/z 390,3/392,3= [M+H]+ (99% a 215 nm)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,17 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 7,90 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,43 - 7,40 (m, 2H), 7,34 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 9,4, 3,2 Hz, 1H), 6,89 (td, J = 8,6, 3,2 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8,8, 4,9 Hz, 1H), 3,61 (s, 2H), 2,21 (d, J = 13,3 Hz, 2H), 1,54-1,41 (m, 5H), 1,38-1,29 (m, 2H), 1,32 (s, 3H), 1,28 - 1,22 (m, 1H). 3-[[2-(5-flúor-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1- LC-MS (método A): Rt 3,36 min; MS m/z 385,3 = [M+H]+ (98% a 215
35.20 metilciclo-hexil)benzamida nm) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,19 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,94 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,79 - 7,75 (m, 1H), 7,44 (dt, J = 7,8, 1,29 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 9,4, 3,2 Hz, 1H), 6,89 (td, J = 8,6, 3,2 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8,8, 4,9 Hz, 1H), 3,62 (s, 2H), 3,08 (s, 1H), 1,59 (s, 6H).
271/411 N-(1,1-dimetilprop-2-inil)-3-[[2-(5-flúor-2-hidróxi- LC-MS (método A): Rt 2,67 min; MS m/z 355,3 = [M+H]+ (97% a 215
35.21 fenil)acetil]amino]benzamida nm) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,18 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 8,15 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,96 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,79 - 7,75 (m, 1H), 7,47 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 9,4, 3,2 Hz, 1H), 6,89 (td, J = 8,6, 3,2 Hz, 1H), 6,79 - 6,75 (m, 1H), 3,78 - 3,68 (m, 1H), 3,61 (s, 2H), 1,85- 1,68 (m, 4H), 1,60 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 1,31 (q, J = 10,7, 8,8 Hz, 4H), 1,18 - 1,06 (m, 1H). N-Ciclo-hexil-3-[[2-(5-flúor-2-hidróxi- LC-MS (método A): Rt 3,03 min; MS m/z 371,3 = [M+H]+ (98% a 215
35.22 fenil)acetil)amino]benzamida nm) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,18 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,95 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,81 - 7,75 (m, 1H), 7,50 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 9,4, 3,2 Hz, 1H), 6,89 (td, J = 8,6, 3,2 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8,8, 4,9 Hz, 1H), 4,97 (s, 1H), 3,89 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,81 - 3,73 (m, 3H), 3,69 - 3,61 (m, 4H), 2,22 (dt, J = 12,8, 6,4 Hz, 1H), 2,05 (dt, J = 12,9, 7,7 Hz, 1H). 3-[[2-(5-flúor-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[3- LC-MS (método A): Rt 1,98 min; MS m/z 389,2 = [M+H]+ (98% a 215
35.23 (hidroximetil) tetra-hidrofuran-3-il] benzamida nm)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,72 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 8,47 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,19 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,68 (s, 2H), 3,27 (s, 1H), 2,15- 2,08 (m, 2H), 1,95- 1,86 (m, 2H), 1,62- 1,50 (m, 5H), 1,34 1,23 (m, 1H). 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1- LC-MS (método A): Rt 3,62 min; MS m/z 412,1/ 414,1 = [M+H]+ (98%
35.24 etinilcicloexil)piridina-2-carboxamida a 215 nm) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,68 (s, 1H), 9,82 (br s, 1H), 8,45 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,21 - 8,14 (m, 1H), 7,82 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,00 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 3,67 (s, 2H), 3,61 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 2,07 - 2,01 (m, 2H), 1,89 - 1,78 (m, 1H), 1,78 - 1,66 (m, 1H).
272/411 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[1- LC-MS (método A): Rt 2,53 min; MS m/z 390,2/392,2 = [M+H]+ (98% a
35.25 (hidroximetil)ciclobutil]piridina-2-carboxamida 215 nm) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,69 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,49 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,18 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 4,53 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,70 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,67 (s, 2H). 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[3- LC-MS (método A): Rt 2,11 min; MS m/z 392,2/394,2= [M+H]+ (98% a
35.26 (hidroximetil)oxetan-3-il]piridina-2-carboxamida 215 nm) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,78 (s, 1H), 9,77 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,52 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,86 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,69 (s, 2H), 3,67 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,42 (s, 3H), 1,71 (s, 3H). 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1- LC-MS (método A): Rt 3,02 min; MS m/z 403,2 /405,2= [M+H]+ (98% a
35.27 ciano-2-metóxi-1-metil-etil)piridina-2-carboxamida 215 nm)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,68 (s, 1H), 9,81 (s, 1H), 8,48 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,42 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,38 (s, 1H), 3,67 (s, 2H), 3,43 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,00 - 1,86 (m, 4H), 1,70 - 1,57 (m, 1H), 1,57 - 1,41 (m, 1H). 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[(1- LC-MS (método A): Rt 2,59 min; MS m/z 390,1/392,1 = [M+H]+ (95% a
35.28 hidroxiciclobutil)metil]piridina-2-carboxamida 215 nm) 273/411
Exemplo 36 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilpropil-2- inil)piridina-2-carboxamida
[00443] A uma solução de ácido 4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico (Exemplo 31, etapa 1) (20 g, 63,25 mmol, 97%), 2- metilbut-3-in-2-amina (7,99 mL, 75,9 mmol) e DIPEA (16,57 mL, 94,88 mmol) em DMF (315 mL) foi adicionado HATU (28,86 g, 75,9 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura resultante foi concentrada in vacuo e o resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado sequencialmente com HCl 1M, NaOH 1M e salmoura. A lavagem ácida foi extraída novamente com EtOAc e os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaOH 1M, salmoura, secos sobre Na2SO4 concentrados in vacuo para fornecer uma espuma amarela. A espuma foi absorvida em sílica e purificada por cromatografia eluindo com 0 a 100% de EtOAc em heptanos. O material isolado foi suspenso em MeCN (50 mL) e aquecido ao refluxo até todos os sólidos se dissolverem. A solução resultante resfriou naturalmente até a temperatura ambiente e repousou durante 8 horas para render cristais. Os cristais foram filtrados, lavados com MeCN resfriados em gelo e secos em estufa de vácuo durante a noite para produzir a colheita 1 do composto do título. O filtrado foi combinado com as frações impuras da cromatografia e repurificado por cromatografia em sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc em heptanos. O material isolado foi combinado com a colheita 1 e recristalizado novamente por aquecimento ao refluxo em MeCN. A solução resfriou naturalmente e repousou à temperatura ambiente para fornecer cristais que foram filtrados, lavados com MeCN resfriado com gelo e secos em uma estufa de vácuo para fornecer o composto do título como um sólido cristalino.1H RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ 10,71 (br s, 1H), 9,82 (br s, 1H), 8,46 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,19 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,68 (s, 2H), 3,20 (s, 1H), 1,64 (s, 6H). LC-MS (método A): Rt 3,07 min; MS m/z 372,1/374,1 = [M+H]+ (99% a 215 nm) Exemplo 37 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-ciano-1,2-dimetil- propil)piridina-2-carboxamida Etapa 1: 4-[[2-(5-Cloro-2-metóxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-ciano-1,2- dimetil-propil)piridina-2-carboxamida
[00444] A uma solução de ácido 4-[[2-(5-cloro-2-metóxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico (Exemplo 8.1 etapa 2) (100 mg, 0,31 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado DIPEA (0,06 mL, 0,33 mmol) e HATU (124 mg, 0,33 mmol) e a mistura foi agitada por 15 min. A mistura resultante foi tratada com 2-amino-2,3-dimetil-butanenitrila (37 mg, 0,33 mmol) e a agitação continuou durante 55 min. A mistura foi diluída com água (10 mL) e extraída com EtOAc (3 x 10 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (10 mL), salmoura (10 mL), secos sobre Na2SO4 e concentrados in vacuo para fornecer um óleo bruto. O óleo bruto foi adsorvido em sílica e purificado por cromatografia em sílica eluindo com 10 a 100% de EtOAc em heptano para produzir um óleo. O óleo foi triturado com éter para dar o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 10,75 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,51 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,37 - 7,25 (m, 2H), 7,07 - 6,95 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,73 (s, 2H), 2,63 - 2,53 (m, 1H), 1,61 (s, 3H), 1,08 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LC-MS (método E): Rt 1,21 min; MS m/z 415,1/417,1 = [M+H]+ (95% a 215 nm) Etapa 2: 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-ciano-1,2- dimetil-propil)piridina-2-carboxamida
[00445] Uma solução resfriada (0 °C) 4-[[2-(5-cloro-2-metóxi- fenil)acetil]amino]-N-(1-ciano-1,2-dimetil-propil)piridina-2-carboxamida (etapa 1) (84 mg, 0,19 mmol) em DCM (2 mL) foi tratada com BBr 3 1Mem DCM (962 µL, 0,96 mmol) e agitada à temperatura ambiente por 15 min. A reação foi extinta com metanol (1 mL) e a mistura resultante foi reduzida in vacuo. O resíduo foi redissolvido em EtOAc e lavado com NaHCO3 saturado e salmoura. A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em DMSO: MeOH (800 µl, 1: 1), filtrado e purificado por HPLC preparativa (pH ácido, método de eluição padrão). As frações do produto foram combinadas, concentradas in vacuo e o resíduo redissolvido em MeCN: H2O (5 mL, 1: 2) e liofilizadas para fornecer o composto do título como um pó branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,76 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,51 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,81
(d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,68 (s, 2H), 2,56 (hept, J = 6,8 Hz, 1H), 1,61 (s, 3H), 1,08 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LC-MS (método A): Rt 3,25 min; MS m/z 401.2/403.2 = [M+H]+ (100% a 215 nm) Exemplo 38 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1- metilciclopentil)piridina-2-carboxamida
[00446] Ácido 4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carboxílico (Exemplo 31, etapa 1) (100 mg, 0,33 mmol) e DIPEA (0,23 mL, 1,3 mmol) foram suspensos em DMF (2,1 mL) e tratados com cloridrato de 1-metilciclopentanamina (66 mg, 0,49 mmol) seguido por HATU (149 mg, 0,39 mmol) e a mistura foi agitada temperatura ambiente por 24 horas. A mistura resultante foi diluída com EtOAc (10 mL) e lavada com solução sat. NaHCO3 (10 mL), água (10 mL), salmoura (10 mL), seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em MeOH (800 µL), filtrado e purificado por HPLC preparativa (pH ácido, método de eluição precoce) para fornecer o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,69 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 8,44 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,67 (s, 2H), 2,14 - 2,05 (m, 2H), 1,70-1,60 (m, 6H), 1,43 (s, 3H). LC-MS (método A): Rt 3,54 min; MS m/z 388,2/390,2 = [M+H]+ (100% a 215 nm) Exemplo 39 N-(4-terc-butilciclo-hexil)-4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-
fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (mistura 1: 1 cis/trans)
[00447] Ácido 4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carboxílico (Exemplo 31 etapa 1) (150 mg, 0,49 mmol) e DIPEA (0,26 mL, 1,47 mmol) foram suspenso em DMF (1,95 mL) e tratado com 4- terc-butilciclo-hexanamina (mistura 1: 1 cis/trans) (91 mg, 0,59 mmol) e HATU (223 mg, 0,59 mmol) e a mistura foi agitada por 3 horas. A mistura foi diluída com EtOAc (10 mL) e os orgânicos foram lavados com NaHCO3 aquoso saturado (2 x 10 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em DMSO: MeCN (800 µl, 1: 1), filtrado e purificado por HPLC preparativa (pH ácido, método de eluição precoce). As frações do produto foram combinadas, neutralizadas com bicarbonato de sódio saturado e extraídas com EtOAc (3 x 20 mL). Os extratos orgânicos combinados foram concentrados in vacuo para fornecer o composto do título como um sólido amarelo pálido. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,95- 10,61 (m, 2H), 9,93 - 9,68 (m, 2H), 8,49 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,24 - 7,19 (m, 2H), 7,13 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,13 - 4,07 (m, 1H), 3,68 - 3,65 (m, 4H), 1,93 - 1,83 (m, 4H), 1,81 - 1,73 (m, 2H), 1,69 - 1,60 (m, 2H), 1,60 - 1,51 (m, 2H), 1,42- 1,33 (m, 2H), 1,24 (s, 1H), 1,17 - 1,03 (m, 5H), 1,03 - 0,97 (m, 1H), 0,89 - 0,83 (m, 18H). Contém uma mistura 1: 1 dos produtos cis e trans. LC-MS (método A): Rt 4,34 min; MS m/z 444,4/446,4 = [M+H]+ (42% a
215 nm) LC-MS (método A): Rt 4,36 min; MS m/z 444,4/446,4 = [M+H]+ (52% a 215 nm) Exemplo 40 N-terc-Butil-4-[[2-(2-cloro-3-fluorofenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida
[00448] A uma solução de ácido 2-(2-cloro-3-fluorofenil) acético (146 mg, 0,78 mmol) em THF (3 mL) foi adicionado DIPEA (271 µL, 1,55 mmol), 4-amino-N-terc-butil-piridina-2-carboxamida (Exemplo 3 etapa 1) (100 mg, 0,52 mmol) e HATU (236 mg, 0,62 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 90 min. A mistura resultante foi particionada entre EtOAc (20 mL) e água (20 mL) e a porção aquosa extraída com EtOAc (2 x 20 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (20 mL), salmoura (20 mL), secos sobre Na2SO4 e concentrados in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica eluindo com EtOAc em heptano para fornecer o composto do título como um sólido amorfo branco. 1H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,40 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 5,5, 2,1 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,75 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,30-7,23 (m, 1H), 7,21 - 7,10 (m, 2H), 3,94 (s, 2H), 1,47 (s, 9H). LC-MS (método A): Rt 3,49 min; MS m/z 364,2/366,2 = [M+H]+ (100% a 215) Exemplo 40.1 N-terc-Butil-4-[[2-(2-cloro-5-fluorofenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida
[00449] O composto do título foi preparado a partir de 4-amino-N- terc-butil-piridina-2-carboxamida (Exemplo 3 etapa 1) e ácido 2-(2-cloro- 5-fluorofenil) acético analogamente ao Exemplo 40. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,90 (s, 1H), 8,46 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,8, 5,3 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 9,4, 3,1 Hz, 1H), 7,20 (td, J = 8,5, 3,1) Hz, 1H), 3,93 (s, 2H), 1,40 (s, 9H). LC-MS (método A): Rt 3,51 min; MS m/z 364 = [M+H]+ Exemplo 41 N-(4-Cianotetra-hidropiran-4-il)-3-[[2-(5-flúor-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]benzamida Etapa 1: 3-[[2-(5-Flúor-2-metóxi-fenil)acetil]amino] benzoato de etila
[00450] Uma mistura de 3-aminobenzoato de etila (300 mg, 1,82 mmol) e ácido 2-(5-flúor-2-metóxi-fenil) acético (334 mg, 1,82 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) foi tratada com Solução de T3P® a 50% em EtOAc (2,31 mL, 1,82 mmol) e TEA (634 µL, 3,63 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante 2 horas, a mistura foi particionada entre água (20 mL) e EtOAc (20 mL). A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. A purificação do resíduo bruto por cromatografia em sílica eluindo com EtOAc em heptano forneceu o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,31 (s, 1H), 8,26 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,86 - 7,82 (m, 1H), 7,63 (dt, J = 7,79, 1,2 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 9,2, 3,1 Hz, 1H), 7,07 (td, J = 8,6, 3,2 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 9,0), 4,6 Hz, 1H, 4,31 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LC-MS (método E): Rt 1,20 min; MS m/z 332,1 = [M+H]+ (100% a 215 nm) Etapa 2: ácido 3-[[2-(5-Flúor-2-metóxi-fenil)acetil]amino] benzoico
[00451] 3-[[2-(5-Flúor-2-metóxi-fenil)acetil]amino] benzoato de etila (etapa 1) (470 mg, 1,42 mmol) em THF (3 mL) e MeOH (1 mL) foram tratados com solução aquosa de LiOH 2M (2,84 mL, 5,67 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Os solventes voláteis foram removidos in vacuo e a porção aquosa foi diluída com água (100 mL) e acidificada com solução de HCl 2M até pH
2. O precipitado resultante foi recolhido por filtração, lavado com água (30 mL) e sob vácuo para fornecer o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,92 (s, 1H), 10,26 (s, 1H), 8,23 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,84 - 7,78 (m, 1H), 7,63 - 7,58 (m, 1H), 7,42 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 9,2, 3,1 Hz, 1H), 7,07 (td, J = 8,6, 3,2 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 9,0, 4,7 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,66 (s, 2H). LC-MS (método E): Rt 1,02 min; MS m/z 304,0 = [M+H]+ (98% a 215 nm)
Etapa 3: ácido 3-[[2-(5-flúor-2-hidróxi-fenil)acetil]amino] benzoico
[00452] A uma solução de ácido 3-[[2-(5-flúor-2-metóxi- fenil)acetil]amino] benzoico (etapa 2) (400 mg, 1,29 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado BBr3 1M em DCM (5,17 mL, 5,17 mmol) a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. A mistura resultante foi concentrada in vacuo e o resíduo bruto foi particionado entre água (60 mL) e EtOAc (60 mL). A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo para fornecer o composto do título como um sólido cinza-púrpura. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,91 (s, 1H), 10,25 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 8,24 (t, 1,7 Hz, 1H), 7,87 - 7,79 (m, 1H), 7,62- 7,59 (m, 1H), 7,42 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 9,4, 3,1 Hz, 1H), 6,89 (td, J = 8,6, 3,2 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8,8, 4,9 Hz, 1H), 3,62 (s, 2H). LC-MS (método E): Rt 0,98 min; MS m/z 290,0 = [M+H]+ (89% a 215 nm) Etapa 4: N-(4-Cianotetra-hidropiran-4-il)-3-[[2-(5-flúor-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]benzamida
[00453] O composto do título foi preparado a partir do ácido 3-[[2-(5- flúor-2-hidróxi-fenil)acetil]amino] benzoico (etapa 3) e 4-aminotetra- hidropiran-4-carbonitrila de forma análoga ao Exemplo 1.1, etapa 3. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,27 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,05 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,86 - 7,79 (m, 1H), 7,52 (d, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 9,4, 3,2 Hz, 1H), 6,89 (td, J = 8,6, 3,2 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 8,8, 4,9 Hz, 1H), 3,87 (dt, J = 12,2, 4,0 Hz, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,62- 3,56 (m, 2H), 2,35-2,28 (m, 2H), 2,04-1,97 (m, 2H). LC-MS (método A): Rt 2,41 min; MS m/z 398,2 = [M+H]+ (97% a 215 nm) Exemplo 42 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[4-(2-hidroxietil)tetra- hidropiran-4-il]piridina-2-carboxamida Etapa 1: 2-[4-[[4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carbonil]amino]tetra-hidropiran-4-il] acetato de metila
[00454] O composto do título foi preparado a partir de 2-(4- aminotetra-hidropiran-4-il) acetato de metila e ácido 4-[[2-(5-cloro-2- hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico (Exemplo 31 etapa 1) analogamente ao Exemplo 33. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,47 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,19 - 8,17 (m, 2H), 7,81 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,71 - 3,66 (m, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,53 - 3,45 (m, 5H), 2,91 (s, 2H), 2,33 - 2,27 (m, 2H), 1,79 - 1,72 (m, 2H). LC-MS (método E): Rt 1,06 min; MS m/z 462,1 = [M+H]+ (87% a 215 nm) Etapa 2: 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[4-(2-hidroxietil) tetra-hidropiran-4-il]piridina-2-carboxamida
[00455] Uma solução resfriada (-78°C) de 2-[4-[[4-[[2-(5-cloro-2- hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carbonil]amino]tetra-hidropiran-4-il]
acetato de metila (etapa 1) (50 mg, 0,11 mmol) em THF anidro (2 mL) foi tratado com hidreto de alumínio e lítio 2,4M em THF (90 µL, 0,22 mmol) e agitado a -78 °C por 10 min.
Uma outra porção de hidreto de alumínio e lítio 2,4M em THF (45 µL, 0,11 mmol) foi adicionada e a agitação continuou a -78 °C por 5 min.
A mistura resultante aqueceu naturalmente até a temperatura ambiente e foi agitada durante 16 horas.
NaOH 2M (3 mL) foi adicionado e a mistura foi extraída com EtOAc (10 mL). A fase orgânica foi lavada com solução de sal de Rochelle (2 x 10 mL), seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo.
A purificação por HPLC preparativa (pH ácido, método de eluição padrão) forneceu o composto do título como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,70 (s, 1H), 9,87 (s, 1H), 8,47 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,83 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,38 (s, 1H), 3,68 - 3,62 (m, 4H), 3,51 - 3,45 (m, 4H), 2,31 - 2,24 (m, 2H), 1,99 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,68 - 1,61 (m, 2H). LC-MS (método A): Rt 2,32 min; MS m/z 434,2/434,6= [M+H]+ (100% a 215 nm) Exemplo 43 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[1,1-dimetil-3-(2,2,2- trifluoroetilamino) propil]piridina-2-carboxamida
Etapa 1: N-[3-[[4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carbonil]amino]-3-metil-butil] carbamato de terc-butila
[00456] O composto do título foi preparado a partir de terc-butil N-(3- amino-3-metil-butil) carbamato e ácido 4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico (Exemplo 31, etapa 1) analogamente ao Exemplo 33. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ = 1,33 (s, 9H), 1,37 (s, 6H), 1,85- 1,93 (m, 2H), 2,91 - 2,98 (m, 2H), 3,66 (s, 2H), 6,73 (s, 1H), 6,79 (d, J = 8,6, 1H), 7,11 (dd, J = 8,6, 2,7, 1H), 7,20 (d, J = 2,7, 1H), 7,81 (dd, J = 5,5, 2,2, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,17 (d, J = 2,0, 1H), 8,44 (d, J = 5,5, 1H), 10,84 (s, 1H). LC-MS (método E): Rt 1,18 min; MS m/z 491/493 = [M+H]+ (92% a 215 nm) Etapa 2: N-(3-amino-1,1-dimetil-propil)-4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida
[00457] N-[3-[[4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carbonil]amino]-3-metil-butil] carbamato de terc-Butila (etapa 1) (302 mg, 0,62 mmol) foi dissolvido em 20% de TFA em DCM (2,0 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A mistura resultante foi carregada por gravidade em um cartucho Isolute® SCX-2 de 2 g lavando a coluna com 1: 1 DCM/MeOH (100 mL). O produto foi eluído com 1:1 DCM/ 1M NH3 em MeOH (100 mL) para fornecer o composto do título como um sólido cristalino branco 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,13 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,42 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,65 (s, 2H), 2,65- 2,63 (m, 2H), 1,83 - 1,77 (m, 2H), 1,39 (s, 6H). LC-MS (método E): Rt 0,86 min; MS m/z 391,1/393,1 = [M+H]+ (99% a
215 nm) Etapa 3: 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[1,1-dimetil-3- (2,2,2-trifluoroetilamino) propil]piridina-2-carboxamida
[00458] Uma solução de N-(3-amino-1,1-dimetil-propil)-4-[[2-(5- cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (etapa 2) (39 mg, 0,1 mmol) em THF (1 mL) foi tratada com 2,2,2-trifluoroetil trifluorometanossulfonato (0,015 mL, 0,10 mmol) e agitada temperatura ambiente durante 16 horas. Uma outra porção de 2,2,2-trifluoroetil trifluorometanossulfonato (0,015 mL, 0,10 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada por mais 2 horas. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e a purificação do produto bruto por cromatografia sobre sílica eluindo com 75% de EtOAc em heptano (gradiente isocrático) forneceu o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,74 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 8,42 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,66 (s, 2H), 3,22- 3,15 (m, 2H), 2,67 - 2,64 (m, 2H), 2,35- 2,31 (m, 1H), 1,90 - 1,85 (m, 2H) 1,38 (s, 6H). LC-MS (método A): Rt 2,10 min; MS m/z 473,2/475,2= [M+H]+ (100% a 215 nm) Exemplo 44 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(4-flúor-1- biciclo[2.1.1]hexanil)piridina-2-carboxamida
[00459] A uma solução de cloridrato de 4-fluorobiciclo [2.1.1] hexan- 1-amina (21 mg, 0,14 mmol), DIPEA (0,09 mL, 0,52 mmol) e ácido 4-[[2- (5-cloro-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico (Exemplo 31 etapa 1) (40 mg, 0,13 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado HATU (55 mg, 0,14 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura resultante foi diluída com EtOAc (10 mL) e água (10 mL). A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4 filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em DMSO: MeCN: H2O (1,4 mL, 3: 3: 1), filtrado e purificado por HPLC preparativa (pH básico, método de eluição precoce) para fornecer o composto do título como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,47 (dd, J = 5,5, 0,5 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 1,7, 0,5 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,73 (s, 2H), 2,22- 2,11 (m, 4H), 2,09 - 2,05 (dd, 2H), 1,96 - 1,89 (m, 2H). LC-MS (método A): Rt 3,21 min; MS m/z 404,3/406,3= [M+H]+ (100% a 215 nm) Exemplo 45 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[3-(2,2- dimetilpropanoil amino)-1,1-dimetil-propil]piridina-2-carboxamida
[00460] O composto do título foi preparado a partir de N-(3-amino- 1,1-dimetil-propil)-4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Exemplo 43 etapa 2) e ácido 2,2-dimetilpropanoico analogamente ao Exemplo 33. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,68 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 8,45 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,12 (dd,
J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,67 (s, 2H), 3,12- 3,02 (m, 2H), 1,95- 1,87 (m, 2H), 1,39 (s, 6H), 1,04 (s, 9H). LC-MS (método A): Rt 3,0 min; MS m/z 475,4/477,4= [M+H]+ (100% a 215 nm) Exemplo 46 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-ciano-2-hidróxi-1- metil-etil)piridina-2-carboxamida
[00461] Ácido 4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carboxílico (Exemplo 31, etapa 1) (120 mg, 0,39 mmol) e DIPEA (273 µL, 1,57 mmol) foram suspensos em THF (2 mL) e tratados com cloridrato de 2-amino-3-hidróxi-2-metil-propanenitrila (64 mg, 0,47 mmol) seguido por HATU (179 mg, 0,47 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante 18 horas, a mistura resultante foi particionada entre DCM (10 ml) e água (10 ml). A porção orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica eluindo com 0 a 100% de TBME em heptano 0 a 100% de TBME em MeOH. O resíduo resultante foi dissolvido em DMSO: MeOH (1200 µl, 1: 1) e purificado por HPLC preparativa (pH ácido, método de eluição precoce) e as frações do produto foram concentradas in vacuo para remover os orgânicos voláteis. A mistura aquosa resultante foi tratada com solução sat. aq. NaHCO3 (3 mL) e DCM (5 mL) e agitada até ficar transparente. A porção orgânica foi separada por filtração através de um tubo de PTFE hidrofóbico e concentrada in vacuo para fornecer o composto do título como um sólido cristalino branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6)δ10,80 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 8,72 (s, 1H),
8,50 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,90 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 3,81 (dd, J = 10,9, 5,4 Hz, 1H), 3,73 (dd, J = 10,9, 5,2 Hz, 1H), 3,68 (s, 2H), 1,66 (s, 3H). LC-MS (método A): Rt 2,47 min; MS m/z 389,3/391,2= [M+H]+ (99% a 215 nm)
[00462] Separação quiral de 4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]-N-(1-ciano-2-hidróxi-1-metil-etil)piridina-2- carboxamida racêmica usando Cromatografia de fluido supercrítico [coluna de fase quiral: 25% de etanol: 75% de CO2 com coluna Chiralpak IC 25cm a 4ml/min] forneceu os enantiômeros individuais: Exemplo 46a: 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[(1S)-1- ciano-2-hidróxi-1-metil-etil]piridina-2- carboxamida ou 4-[[2-(5- cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[(1R)-1-ciano-2-hidróxi-1- metil-etil]piridina-2-carboxamida ou (S)-isômero (R)-isômero Primeiro pico eluído: Tempo de retenção de SFC = 8,89 min; MS m / z 389,0 / 391,0 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,86 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,50 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,90 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 3,81 (dd, J = 11,0, 4,6 Hz, 1H), 3,73 (dd, J = 11,3, 4,7 Hz, 1H), 3,67 (s, 2H), 1,66 (s, 3H). 100% e.e Exemplo 46b: 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[(1S)-1- ciano-2-hidróxi-1-metil-etil]piridina-2- carboxamida ou 4-[[2-(5-
cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[(1R)-1-ciano-2-hidróxi-1- metil-etil]piridina-2-carboxamida ou (S)-isômero (R)-isômero Segundo pico eluído: Tempo de retenção de SFC = 10,84 min; MS m / z 389,0 / 391,0 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,98 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,50 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 5,5, 2,1 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,5, 2,7 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,90 (s, 1H), 3,82 (dd, J = 10,7, 3,3 Hz, 1H), 3,73 (dd, J = 10,4, 2,9 Hz, 1H), 3,67 (s, 2H), 1,66 (s, 3H). 88% e.e. Exemplo 47 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(3-cianotetra- hidrofuran-3-il)piridina-2-carboxamida
[00463] A uma mistura compreendendo cloridrato de 3-aminotetra- hidrofuran-3-carbonitrila (31 mg, 0,21 mmol) e ácido 4-[[2-(5-cloro-2- hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico (Exemplo 31 etapa 1) (60 mg, 0,18 mmol, 90%) em DMF (2 mL) foi adicionado EDCl (74 mg, 0,39 mmol), HOAt (53 mg, 0,39 mmol) e DIPEA (123 µL, 0,7 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 30 min. A mistura resultante foi diluída com água (10 mL) e depois acidificada com solução aquosa de ácido cítrico a 10% até pH 4 e extraída com DCM (10 mL). A camada orgânica foi separada usando um tubo de PTFE e concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC preparativa (pH ácido, método de eluição precoce) e as frações do produto foram liofilizadas para fornecer o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,75 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 8,53 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,27 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,97 - 3,91 (m, 1H), 3,90 - 3,84 (m, 1H), 3,68 (s, 2H), 2,74 - 2,67 (m, 1H), 2,65- 2,58 (m, 1H). LC-MS (método A): Rt 2,68 min; MS m/z 401,1/403,1= [M+H]+ (98% a 215 nm)
[00464] Os compostos dos seguintes Exemplos tabulados (Tabela 12) foram preparados analogamente ao Exemplo 47, substituindo o cloridrato de 3-aminotetra-hidrofuran-3-carbonitrila pela amina disponível comercialmente apropriada.
Tabela 12 Ex. Estrutura e Nome 1H RMN Tempo de retenção de LCMS, [M+H]+, 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,71 (s, 1H), 9,84 (s, 1H), 8,49 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,19 (m, 2H), 7,83 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,72- 3,67 (m, 4H), 3,54 - 3,48 (m, 5H), 2,92 (s, 2H), 2,35- 2,28 (m, 2H), 1,80 - 1,72 (m, 2H). 2-[4-[[4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- LC-MS (método A): Rt 2,80 min; MS m/z 462,2/464,1= [M+H]+ 292/411
47.1 carbonil]amino]tetra-hidropiran-4-il] acetato de metila (98% a 215 nm) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,69 (s, 1H), 9,81 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,52 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 5,5, 2,1 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,71 (dt, J = 11,7, 4,1 Hz, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,60 - 3,55 (m, 2H), 2,13 - 2,08 (m, 2H), 2,06 - 1,99 (m, 2H). 4-[[4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- LC-MS (método A): Rt 2,72 min; MS m/z 448,2/450,2= [M+H]+
47.2 carbonil]amino]tetra-hidropiran-4-carboxilato de metila (100% a 215 nm)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,77 (br. S, 1H), 10,07 (s, 1H), 9,84 (br. S, 1H), 8,54 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,94 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 4,84 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 3,68 (s, 2H). 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(3-ciano- LC-MS (método A): Rt 2,59 min; MS m/z 387,1/389,1= [M+H]+
47. 3 oxetan-3-il)piridina-2-carboxamida (98% a 215 nm) 293/411
Exemplo 48 4-[[2-(5-Flúor-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1- metilciclobutil)piridina-2-carboxamida Etapas 1 a 3: ácido 4-[[2-(5-flúor-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carboxílico
[00465] O composto do título foi preparado a partir de 4- aminopiridina-2-carboxilato de metila e ácido 2-(5-flúor-2-metóxi-fenil) acético analogamente ao Exemplo 41, etapas 1 a 3. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,72 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 8,52 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 5,5, 1,7 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 9,2, 3,0 Hz, 1H), 6,91 (td, J = 8,6, 3,1 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8,8, 4,9 Hz, 1H), 3,67 (s, 2H). LC-MS (método E): Rt 0,76 min; MS m/z 291,0 = [M+H]+ (84% a 215 nm) Etapa 4: 4-[[2-(5-Flúor-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1- metilciclobutil)piridina-2-carboxamida
[00466] O composto do título foi preparado a partir do ácido 4-[[2-(5- flúor-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico (etapas 1-3) e cloridrato de 1-metilciclobutanamina analogamente ao Exemplo 47. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,67 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,45 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 9,4, 3,2 Hz, 1H), 6,91 (td, J = 8,6, 3,2 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8,8, 4,9 Hz, 1H), 3,67 (s, 2H), 2,43 - 2,35 (m, 2H), 2,03 -
1,96 (m, 2H), 1,84 - 1,77 (m, 2H), 1,47 (s, 3H). LC-MS (método A): Rt 3,00 min; MS m/z 358,2/359,2= [M+H]+ (95% a 215 nm) Exemplo 48.1 N-(4-cianotetra-hidropiran-4-il)-4-[[2-(5-flúor-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida
[00467] O composto do título foi preparado a partir de ácido 4-[[2-(5- flúor-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico (Exemplo 48, etapas 1 a 3) e 4-aminotetra-hidropiran-4-carbonitrila analogamente ao Exemplo 47. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,75 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,53 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 9,4, 3,2 Hz, 1H), 6,92 (td, J = 8,6, 3,2 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 8,8, 4,9 Hz, 1H), 3,87 (dt, J = 12,2, 3,8 Hz, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,63 - 3,56 (m, 2H), 2,41 - 2,35 (m, 2H), 2,12- 2,04 (m, 2H). LC-MS (método A): Rt 2,45 min; MS m/z 399,2/400,2= [M+H]+ (99% a 215 nm) Exemplo 49 N-[3-(terc-Butilamino)-1,1-dimetil-3-oxo-propil]-4-[[2-(5-cloro-2- hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida Etapa 1: ácido 3-[[4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carbonil]amino]-3-metil-butanoico
[00468] Uma solução de 3-[[4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carbonil]amino]-3-metilbutanoato de etila (Exemplo 35.13) (688 mg, 1,57 mmol) em THF (7,5 mL) foi tratado com hidróxido de sódio aquoso 2M (1,57 mL, 3,14 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura resultante foi particionada entre DCM (25 mL) e água (10 mL) e KHSO4 aquoso 2M (10 mL) foi adicionado. A solução bifásica agitou-se até a clarificação da solução. A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4 e concentrada sob vácuo para fornecer o composto do título como um gel viscoso amarelo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ = 12,21 (s, 1H), 10,67 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 8,44 (d, J = 5,5, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,17 (d, J = 2,0, 1H), 7,81 (dd, J = 5,5, 2,2, 1H), 7,22 (d, J = 2,7, 1H), 7,12 (dd, J = 8,6, 2,7, 1H), 6,79 (t, J = 8,6, 1H), 3,67 (s, 2H), 2,73 (s, 2H), 1,48 (s, 6H). LC-MS (método E): Rt 1,04 min; MS m/z 406,2/408,1 = [M+H]+ (83% a 215 nm) Etapa 2: N-[3-(terc-Butilamino)-1,1-dimetil-3-oxo-propil]-4-[[2-(5-cloro-2- hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida
[00469] Ácido 3-[[4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina- 2-carbonil]amino]-3-metilbutanoico (etapa1) (120 mg, 0,39 mmol) e DIPEA (205 µL, 1,17 mmol) foram suspensos em THF (2 mL) e tratados com 2-metilpropan-2-amina (62 µL, 0,59 mmol) seguido por HATU (179 mg, 0,47 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 42 horas e depois particionada entre DCM (10 ml) e água (10 ml). A porção orgânica foi separada por filtração através de um tubo hidrofóbico de frita de PTFE e concentrada in vacuo. A purificação do resíduo por HPLC preparativa (pH ácido, método de eluição precoce)
forneceu o composto do título como um sólido branco cristalino. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,68 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,46 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,19 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,22 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,68 (s, 2H), 2,38 (s, 2H), 1,45 (s, 6H), LC-MS (método A): Rt 3,16 min; MS m/z 461,3/463,3 = [M+H]+ (99% a 215 nm) Exemplo 50 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[3- metanossulfonamino)-1,1-dimetil-propil]piridina-2-carboxamida
[00470] Uma solução de N-(3-amino-1,1-dimetil-propil)-4-[[2-(5- cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Exemplo 43, etapa 2) (76 mg, 0,19 mmol) em THF (0,5 mL) foi tratado com K2CO3 (54 mg, 0,39 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente. Uma solução de cloreto de metanossulfonila (63,2 µL em 1000 µL em THF) foi preparada e uma alíquota de 250 µL foi adicionada em gotas à mistura de reação e agitada por 1 hora à temperatura ambiente. A mistura resultante foi particionada entre DCM e água (8 mL 1: 1) e a porção orgânica foi separada por filtração através de um tubo hidrofóbico de frita de PTFE e concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em DMSO: MeOH (1200 µl, 1: 1) e purificado por (pH ácido, método de eluição precoce) e as primeiras frações principais do pico do produto foram concentradas in vacuo. A mistura aquosa turva resultante foi tratada com NaHCO3 aquoso saturado (3 mL) e DCM (5 mL) e a solução bifásica foi agitada até se obter uma solução bifásica límpida. A porção orgânica foi separada por filtração através de um tubo de PTFE hidrofóbico e concentrada in vacuo para fornecer o composto do título como um sólido cristalino branco 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ = 10,79 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 8,45 (d, J = 5,5, 1H), 8,18 (d, J = 1,9, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 5,5, 2,2, 1H), 7,21 (d, J = 2,7, 1H), 7,12 (dd, J = 8,6, 2,7, 1H), 6,92 (t, J = 5,8, 1H), 6,79 (d, J = 8,6, 1H), 3,66 (s, 2H), 2,95 (dt, J = 10,9, 5,9, 2H), 2,86 (s, 3H), 1,97 - 2,06 (m, 2H), 1,38 (s, 6H). LC-MS (método A): Rt 2,73 min; MS m/z 469,2/471,2 = [M+H]+ (99% a 215 nm) Exemplo 51 N-(3-acetamido-1,1-dimetil-propil)-4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida
[00471] Uma solução de N-(3-amino-1,1-dimetil-propil)-4-[[2-(5- cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida; ácido 2,2,2- trifluoroacético (sal TFA do Exemplo 43, etapa 2) (100 mg, 0,16 mmol) em THF (2,5 mL) foi tratado com DIPEA (113 µL, 0,65 mmol) seguido de anidrido acético (17 µL, 0,18 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas. NaOH aquoso 1M (0,5 mL) foi adicionado e a agitação continuou à temperatura ambiente durante 1 hora. NaOH aquoso 1M adicional (0,5 mL) foi adicionado seguido por MeOH (~ 0,25 mL) e a mistura foi agitada durante a noite. A mistura resultante foi particionada entre DCM (5 mL) e água (3 mL) e a porção orgânica foi separada. A camada aquosa foi concentrada in vacuo e o resíduo bruto foi dissolvido em 1: 1 DCM/MeOH e purificado por cromatografia em sílica eluindo com 0 a 100% de TBME em heptano seguido por MeOH em TBME para fornecer o composto do título como um sólido cristalino branco claro.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ = 8,40 (d, J = 5,5, 1H), 8,11 (d, J = 1,8, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,81-7,79 (m, 1H), 7,75 (dd, J = 5,5, 2,1, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,00 (d, J = 8,2, 1H), 6,64 (d, J = 8,1, 1H), 4,09 (s, 1H), 3,58 (s, 2H), 3,00 - 3,09 (m, 2H), 1,88 - 1,95 (m, 2H), 1,73 (s, 3H), 1,38 (s, 6H). LC-MS (método A): Rt 2,51 min; MS m/z 433,3/435,3 = [M+H]+ (97% a 215 nm) Exemplo 53 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[4-(hidroximetil) tetra- hidro-piran-4-il]piridina-2-carboxamida
[00472] A uma solução resfriada (-78 °C) de 4-[[4-[[2-(5-cloro-2- hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carbonil]amino]tetra-hidropiran-4- carboxilato de metila (Exemplo 47.2) (52 mg, 0,1161 mmol) em THF (1,5 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionada em gotas a uma solução de hidreto de alumínio e lítio 2,4M em THF (97 µL, 0,23 mmol). Após agitação a -78 °C por 45 min, a mistura aqueceu naturalmente até a temperatura ambiente e foi agitada por 1 hora. O solvente foi removido in vacuo e a purificação por HPLC preparativa (pH ácido, método de eluição precoce) produziu o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,70 (s, 1H), 9,87 (s, 1H), 8,47 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,89 (s, 1H), 3,71 - 3,65 (m, 4H), 3,62 (s, 2H), 3,54 - 3,47 (m, 2H), 2,23 - 2,16 (m, 2H), 1,66 (ddd, J = 14,0, 10,2, 4,2 Hz, 2H). LC-MS (método A): Rt 2,33 min; MS m/z 420,1/422,1= [M+H]+ (98% a 215 nm) Exemplo 54
N-terc-Butil-4-[[2-[3-(1-hidroxietil)fenil]acetil]amino]piridina-2- carboxamida Etapa 1: 4-[[2-(3-Bromofenil)acetil]amino]-N-terc-butil-piridina-2- carboxamida
[00473] O composto do título foi preparado a partir de ácido 2-(3- bromofenil) acético e 4-amino-N-terc-butil-piridina-2-carboxamida (Exemplo 3 etapa 1) analogamente ao Exemplo 21. 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 10,77 (s, 1H), 8,45 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,57 - 7,54 (m, 1H), 7,47 (dt, J = 6,9, 2,1 Hz, 1H), 7,36 - 7,27 (m, 2H), 3,75 (s, 2H), 1,39 (s, 9H). LC-MS (método E): Rt 1,23 min; MS m/z 390,1/392,1 = [M+H]+ (98% a 215 nm) Etapa 2: 4-[[2-(3-Acetilfenil)acetil]amino]-N-terc-butil-piridina-2- carboxamida
[00474] Uma solução de 4-[[2-(3-bromofenil)acetil]amino]-N-terc-
butil-piridina-2-carboxamida (etapa 1) (200 mg, 0,51 mmol), 1- viniloxibutano (332 µL, 2,56 mmol), trifenilfosfina (27 mg, 0,1 mmol) e TEA (107 µL, 0,61 mmol) em MeCN (1 mL) foi desgaseificada com nitrogênio e tratada com Pd (OAc)2 (12 mg, 0,05 mmol). A mistura foi vedada e aquecida a 100 °C durante a noite. Porções adicionais de 1- viniloxibutano (332 µL, 2,56 mmol), TEA (107 µL, 0,61 mmol), trifenilfosfina (27 mg, 0,1 mmol) e Pd (OAc)2 (12 mg, 0,05 mmol) foram adicionadas e o aquecimento continuou em 100 °C por mais 8 horas. A mistura resultante foi filtrada através de Celite® e lavada com EtOAc. O filtrado foi absorvido em sílica e a purificação por cromatografia eluindo com 0 a 100% de EtOAc em heptano forneceu o composto do título como um sólido vítreo laranja. 1H RMN (250 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,34 (d, J = 5,6Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 5,5, 2,3 Hz, 1H), 7,90 - 7,84 (m, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,50 - 7,43 (m, 2H), 3,77 (s, 2H), 2,56 (s, 3H), 1,39 (s, 9H). LC-MS (método E): Rt 1,13 min; MS m/z 354,1 = [M+H]+ (93% a 215 nm) Etapa 3: - N-terc-Butil-4[[2-[3-(1-hidroxietil)fenil]acetil]amino]piridina-2- carboxamida
[00475] A uma solução de 4-[[2-(3-acetilfenil)acetil]amino]-N-terc- butil-piridina-2-carboxamida (etapa 2) (45 mg, 0,12 mmol) em metanol (1 mL) a 0 °C foi adicionadoNaBH4 (4,5 mg, 0,12 mmol) e a mistura aqueceu naturalmente atá a temperatura ambiente. Após agitação durante 1 hora, a reação foi resfriada rapidamente pela adição de 3 gotas de solução sat. NaHCO3 e a purificação por HPLC preparativa (pH ácido, método de eluição padrão) forneceram o composto do título como um pó incolor. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,42 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,33 - 7,22 (m, 3H), 4,85-4,79 (m, 1H), 3,74 (s, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,43 (d, J = 6,5 Hz,
3H). LC-MS (método A): Rt 2,77 min; MS m/z 356,3 = [M+H]+ Exemplo 55 N-terc-Butil-5-cloro-4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida Etapa 1: 4-amino-5-cloro-piridina-2-carboxilato de metila
[00476] NCS (483 mg, 3,61 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-aminopiridina-2-carboxilato de metila (500 mg, 3,29 mmol) em DMF (10 mL) e a mistura de reação foi agitada a 60 °C durante a noite. A mistura resultante foi diluída com EtOAc (50 mL) e lavada com água (2 x 50 mL), salmoura (2 x 50 mL), seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuo. O resíduo bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica KP-NH eluindo 0 a 10% de MeOH em DCM. As frações misturadas foram combinadas e concentradas in vacuo. O resíduo bruto resultante foi ainda purificado por cromatografia em sílica KP-NH eluindo 0 a 100% de EtOAc em heptano para fornecer o composto do título como um sólido rosa claro. 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 8,22 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,68 (s, 2H), 3,82 (s, 3H). LC-MS (método C): Rt 1,61 min; MS m/z 186,8/188,8 = [M+H]+ (90% a 215 nm) Etapa 2: 5-Cloro-4-[[2-(5-Cloro-2-metóxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carboxilato de metila
[00477] A uma solução de ácido 2-(5-cloro-2-metóxi-fenil) acético (106 mg, 0,53 mmol) e 4-amino-5-cloro-piridina-2-carboxilato de metila (etapa 1) (etapa 1) (100. mg, 0,48 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) foi adicionado TEA (0,17 mL, 0,96 mmol) seguido por solução de T3P® a 50% em EtOAc (0,57 mL, 0,96 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera inerte durante a noite. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (20 mL) e lavada com água (2 x 10 mL) e salmoura (10 mL). A porção orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc em heptano para fornecer o composto do título como um sólido lbranco. 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 9,94 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,36 - 7,29 (m, 2H), 7,06 - 6,99 (m, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,78 (s, 3H). LC-MS (método E): Rt 1,15 min; MS m/z 369,0/371,0 = [M+H]+ (91% a 215 nm) Etapa 3: ácido 5-Cloro-4-[[2-(5-cloro-2-metóxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico
[00478] Uma solução de 5-cloro-4-[[2-(5-cloro-2-metóxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxilato de metila (etapa 2) (106 mg, 0,26 mmol) em THF (3 mL) foi tratada com NaOH 1M (392 µL, 0,39 mmol) e agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura resultante foi concentrada in vacuo e o resíduo foi dissolvido em água (15 mL). O pH de foi ajustado para pH 5 por adição de HCl 1M e o precipitado resultante foi filtrado e seco em uma estufa de vácuo a 40 °C para dar o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 13,33 (br. S, 1H), 9,90 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,36 - 7,30 (m, 2H), 7,07 - 7,01 (m, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,79 (s, 3H). LC-MS (método E): Rt 1,05 min; MS m/z 355,0/357,0 = [M+H]+ (79% a 215 nm) Etapa 4 a 5: N-terc-Butil-5-cloro-4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida
[00479] O composto do título foi preparado a partir do ácido 5-cloro- 4-[[2-(5-cloro-2-metóxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico (etapa 3) e 2-metilpropan-2-amina analogamente para o exemplo 32, etapas 1 e
2. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,30-9,70 (m, 2H), 8,74 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,26 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,81 (s, 2H), 1,39 (s, 9H). LC-MS (método A): Rt 3,64 min; MS m/z 396,2/398,2= [M+H]+ (97% a 215 nm) Exemplo 56 N-terc-Butil-4-[[2-[5-cloro-2-[(4-metóxi- fenil)metóxi]fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida
[00480] N-terc-butil-4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Exemplo 3) (164 mg, 0,45 mmol) foi suspenso em acetona anidra (10 mL) e tratado com K2CO3 (94 mg, 0,68 mmol) seguido por 1-(bromometil)-4-metóxi-benzeno (100 mg, 0,5 mmol). A mistura de reação foi aquecida em um tubo de pressão a 50 °C durante a noite.
A mistura resultante foi concentrada in vacuo e depois dissolvida novamente em EtOAc (25 mL). A mistura foi lavada com água (25 mL) e salmoura (25 mL), seca sobre Na2SO4 concentrada in vacuo.
O sólido foi dissolvido em EtOAc/MeOH (2: 1 ~ 15 mL) e a suspensão foi filtrada e lavada com EtOAc (20 mL) para dar o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,65 (s, 1H), 8,45 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,67 - 6,63 (m, 2H), 4,97 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 1,41 (s, 9H). LC-MS (método A): Rt 4,13 min; MS m/z 482,3/484,3 = [M+H]+ (91% a 215 nm) Exemplo 57a: N-terc-butil-4-[[(1S) ou (1R)-4-cloro-7-hidróxi-indano- 1-carbonil]amino]piridina-2-carboxamida e Exemplo 57b: N-terc- butil-4-[[(1S) ou (1R)-4-cloro-7-hidróxi-indano-1- carbonil]amino]piridina-2-carboxamida
(S)-isômero (R)-isômero ou
Etapa 1: N-terc-butil-4-[(7-metóxi-indano-1-carbonil)amino]piridina-2- carboxamida
[00481] A uma mistura de 4-amino-N-terc-butil-piridina-2- carboxamida (Exemplo 3 etapa 1) (200 mg, 1,03 mmol) e ácido 7- metóxi-indano-1-carboxílico (199 mg, 1,03 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) foi adicionada solução de T3P® a 50% em EtOAc (1231 µL, 2,07 mmol) e TEA (362 µL, 2,07 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera inerte por 16 horas.
A mistura resultante foi diluída com EtOAc (20 mL) e a mistura orgânica foi lavada com água (20 mL), NaHCO3 sat. (20 mL) e salmoura (20 mL). A porção orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica KP-NH eluindo com 0 a 80% de heptano em EtOAc para fornecer o composto do título como uma espuma rosa claro. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,67 (s, 1H), 8,44 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,83 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,12 (dd, J = 8,8, 5,4 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,09 - 2,99 (m, 1H), 2,92-2,85 (m, 1H), 2,41 - 2,34 (m, 1H), 2,24 - 2,15 (m, 1H), 1,40 (s, 9H). LC-MS (método E): Rt 1,21 min; MS m/z 368,1 = [M+H]+ (100% a 215 nm) Etapa 2: N-terc-butil-4-[(4-cloro-7-metóxi-indano-1- carbonil)amino]piridina-2-carboxamida
[00482] O composto do título foi preparado a partir de N-terc-butil-4- [(7-metóxi-indano-1-carbonil)amino]piridina-2-carboxamida (etapa 1) analogamente ao Exemplo 24, etapa 2. 1H RMN (250 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,83 (s, 1H), 8,37 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 5,6, 2,2 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,58 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,23 - 2,77 (m, 3H), 2,32-2,15 (m, 1H), 1,47 (s, 9H). LC-MS (método E): Rt 1,27 min; MS m/z 402,1/404,1 = [M+H]+ Etapa 3: Exemplo 57a N-terc-butil-4-[[(1S) ou (1R)-4-cloro-7-hidróxi- indano-1-carbonil]amino]piridina-2-carboxamida e Exemplo 57b: N-terc- butil-4-[[(1S) ou (1R)-4-cloro-7-hidróxi-indano-1-carbonil]amino]piridina- 2-carboxamida
[00483] A uma solução de N-terc-butil-4-[(4-cloro-7-metóxi-indano-1- carbonil)amino]piridina-2-carboxamida (etapa 2) (50 mg, 0,12 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado BBr3 1Mem DCM (249 µL, 0,25 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera inerte durante 1 hora. BBr3 1M adicional em DCM (249 µL, 0,25 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por mais 24 horas. A reação foi resfriada rapidamente com água (1 mL) e concentrada in vacuo. O material bruto foi dissolvido em EtOAc (20 mL) e a mistura orgânica foi lavada com solução sat. de NaHCO3 (20 mL), água (20 mL) e salmoura (20 mL). A porção orgânica foi concentrada in vacuo para fornecer uma mistura racêmica.
[00484] Separação quiral de N-terc-butil-4-[[4-cloro-7-hidróxi-indano- 1-carbonil]amino]piridina-2-carboxamida racêmica usando Cromatografia de Fuido Supercrítico [coluna da fase quiral (15% de etanol: 95% de CO2 com coluna Chiralpak IC 25cm a 15 ml/min)] forneceu os enantiômeros individuais: Exemplo 57a: N-terc-butil-4-[[(1S) ou (1R)-4-cloro-7-hidróxi-indano-1- carbonil]amino]piridina-2-carboxamida
Tempo de retenção de SFC: 6,00 min 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,77 (br. S, 1H), 9,76 (br. S, 1H), 8,44 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,83 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,18 (dd, J = 8,9, 5,2 Hz, 1H), 3,05-2,96 (m, 1H), 2,93 - 2,84 (m, 1H), 2,43 - 2,36 (m, 1H), 2,27 - 2,19 (m, 1H), 1,40 (s, 9H). LC-MS (método A): Rt 3,58 min; MS m/z 388,2/390,2 = [M+H]+ (96% a 215 nm) Exemplo 57b: N-terc-butil-4-[[(1S) ou (1R)-4-cloro-7-hidróxi-indano-1- carbonil]amino]piridina-2-carboxamida Tempo de retenção de SFC: 7,84 min 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,89 (br. s, 1H), 9,76 (br. s, 1H), 8,43 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 5,5, 2,1 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,18 (dd, J = 8,9, 5,1 Hz, 1H), 3,04 – 2,95 (m, 1H), 2,94 – 2,84 (m, 1H), 2,42 – 2,36 (m, 1H), 2,29 – 2,21 (m, 1H), 1,40 (s, 9H). LC-MS (método A): Rt 3,58 min; MS m/z 388,2/390,2 = [M+H]+ (95% a 215 nm) Exemplo 58 N-terc-Butil-4-[[2-(2-ciclopropilfenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida
[00485] Uma mistura compreendendo 4-[[2-(2- bromofenil)acetil]amino]-N-terc-butil-piridina-2-carboxamida ((Exemplo
23.13) (100 mg, 0,25 mmol), ácido ciclopropilborônico (44 mg, 0,51 mmol), fosfato de tripotássio (215 mg, 1,01 mmol) em tolueno (5 mL) e água (0,5 mL) foi desgaseificada com nitrogênio por 10 min e tratada com Pd (OAc)2 (11 mg, 0,05 mmol) e P (Cy)3 (28 mg, 0,1 mmol). A mistura de reação foi vedada e aquecida a 100 °C por 5 horas. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de Celite® e o filtrado foi diluído com EtOAc (10 mL) e água (10 mL). A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O material bruto foi purificado por HPLC preparativa (pH básico, método de eluição precoce), seguida por HPLC preparativa (pH ácido, método de eluição precoce). A purificação adicional usando cromatografia em sílica eluindo com 0 a 100% EtOAc em heptano forneceu o composto do título como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,43 (dd, J = 5,6, 0,4 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 2,2, 0,4 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 7,3, 1,5 Hz, 1H), 7,21 - 7,13 (m, 2H), 7,07 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 3,98 (s, 2H), 2,01 - 1,91 (m, 1H), 1,47 (s, 9H), 0,95- 0,82 (m, 2H), 0,67 - 0,58 (m, 2H). LC-MS (método A): Rt 3,69 min; MS m/z 352,3 = [M+H]+ (99% a 215 nm) Exemplo 59 4-[[2-(3-Bromo-5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-terc-butil- piridina-2-carboxamida Etapa 1: ácido 2-(3-bromo-5-cloro-2-metóxi-fenil) acético
[00486] Bromo (8 mL, 139,34 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de ácido 2-(5-cloro-2-metóxi-fenil) acético (1 g, 4,98 mmol) em ácido acético (8 mL) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi resfriada a 0 °C e tratada com EtOAc (50 mL) seguido por Na2S2O3 aquoso saturado (ca. 30 mL). A camada orgânica foi separada e concentrada in vacuo para obter um sólido gomoso amarelo. O sólido foi purificado por cromatografia em fase reversa C18 eluindo com 10 a 100% (ácido fórmico a 0,1% em água: ácido fórmico a 0,1% em MeCN) para fornecer o composto do título como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,53 (s, 1H), 7,67 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,65 (s, 2H). LC-MS (método E): Rt 1,08 min; MS m/z não observado = [M+H]+ (100% a 215 nm) Etapa 2: 4-[[2-(3-Bromo-5-cloro-2-metóxi-fenil)acetil]amino]-N-terc-butil- piridina-2-carboxamida
[00487] A uma solução agitada de ácido 2-(3-bromo-5-cloro-2- metóxi-fenil) acético (etapa 1) (755 mg, 2,7 mmol), 4-amino-N-terc-butil- piridina-2- carboxamida (Exemplo 3 etapa 1) (475. mg, 2,46 mmol) e TEA (644 µL, 3,69 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) foi adicionada solução de T3P® a 50% em EtOAc (2,19 mL, 3,69 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e depois diluída com água (40 mL) e EtOAc (50 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com água (50 mL), seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O material bruto foi purificado por cromatografia em sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc em heptano para fornecer o composto do título como um sólido esbranquiçado.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,83 (s, 1H), 8,47 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 3,84 (s, 2H), 3,75 (s, 3H) 1,41 (s, 9H). LC-MS (método E): Rt 1,29 min .; MS m/z 454,0/456,0/458,0 = [M+H]+ (99% a 215 nm) Etapa 3: 4-[[2-(3-Bromo-5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-terc-butil- piridina-2-carboxamida
[00488] BBr3 1M em DCM (0,2 mL, 0,2 mmol) foi adicionado a uma suspensão agitada de 4-[[2-(3-bromo-5-cloro-2-metóxi- fenil)acetil]amino]-N-terc-butil- piridina-2-carboxamida (etapa 2) (30 mg, 0,07 mmol) em DCM (1 mL) a 0 °C. A mistura aqueceu naturalmente até a temperatura ambiente e foi agitada durante 1 hora. A reação foi resfriada rapidamente por adição em gotas de NaHCO3 sat. (20 mL) depois diluída com EtOAc (20 mL). A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (pH ácido, método de eluição precoce) e as frações contendo oproduto foram liofilizadas durante a noite para fornecer o composto do título como um pó esbranquiçado. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,93 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 8,45 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,78 (s, 2H) 1,40 (s, 9H). LC-MS (método A): Rt 3,81 min; MS m/z 440,1/442,1 = [M+H]+ (99% a 215 nm) Exemplo 60 N-(4-Flúor-1-biciclo[2.1.1]hexanil)-4-[[2-(2- fluorofenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida
Etapa 1-2: ácido 4-[[2-(2-Fluorofenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico
[00489] O composto do título foi preparado a partir de ácido 2-(2- fluorofenil) acético e 4-aminopiridina-2-carboxilato de metila analogamente ao Exemplo 30, etapas 1-2. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,82 (s, 1H), 8,51 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 5,5, 2,1 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,36 - 7,31 (m, 1H), 7,21 - 7,15 (m, 2H), 3,81 (s, 2H). LC-MS (método E): Rt 0,81 min; MS m/z 275,0 = [M+H]+ (100% a 215 nm) Etapa 3: N-(4-Flúor-1-biciclo[2.1.1]hexanil)-4-[[2-(2- fluorofenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida
[00490] O composto do título foi preparado a partir de ácido 4-[[2-(2- fluorofenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico (etapa 1-2) e cloridrato de 4-fluorobiciclo [2.1.1] hexan-1-amina analogamente a Exemplo 30 etapa
3. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,82 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,47 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,40 (td, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,36 - 7,31 (m, 1H), 7,21 - 7,15 (m, 2H), 3,81 (s, 2H), 2,13 - 2,05 (m, 4H), 1,99 - 1,95 (m, 2H), 1,87 - 1,82 (m, 2H). LC-MS (método A): Rt 3,22 min; MS m/z 372,3 = [M+H]+ (98% a 215 nm) Exemplo 60.1 N-(1-Ciano-2-hidróxi-1-metil-etil)-4-[[2-(2-
fluorofenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida
[00491] O composto do título foi preparado a partir de ácido 4-[[2-(2- fluorofenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico (etapa 1-2) e cloridrato de 2-amino-3-hidróxi-2-metil-propanenitrila analogamente ao Exemplo 30 etapa 3. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,86 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,51 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,43 - 7,37 (m, 1H), 7,37 - 7,28 (m, 1H), 7,22- 7,14 (m, 2H), 5,99 - 5,79 (m, 1H), 3,86 - 3,78 (m, 3H), 3,72 (dd, J = 10,9, 4,7 Hz, 1H), 1,65 (s, 3H). LC-MS (método A): Rt 2,41 min; MS m/z 357,2 = [M+H]+ (99% a 215 nm) Exemplo 60.2 N-(1,1-dimetilprop-2-inil)-4-[[2-(2-fluorofenil)acetil]amino]piridina- 2-carboxamida
[00492] O composto do título foi preparado a partir do ácido 4-[[2-(2- fluorofenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico (etapa 1-2) e 2-metilbut-3- in-2-amina de forma análoga ao Exemplo 30 etapa 3. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,83 (s, 1H), 8,48 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,19 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,43 – 7,37 (m, 1H), 7,37 – 7,30 (m, 1H), 7,22 – 7,15 (m, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,21 (s, 1H), 1,64 (s, 6H). LC-MS (método A): Rt 3,08 min; MS m/z 340,2 = [M+H]+ (99% a 215 nm)
Exemplo 61 N-terc-Butil-4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-3-isopropil- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida Etapa 1: N-terc-butil-4-[[2-(5-cloro-3-isopropenil-2-metóxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida
[00493] O composto do título foi preparado a partir de 4-[[2-(3-bromo- 5-cloro-2-metóxi-fenil)acetil]amino]-N-terc-butil-piridina-2-carboxamida (Exemplo 59 etapa 2) e 2-isopropenil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano analogamente ao Exemplo 58. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,84 - 10,75 (m, 1H), 8,48 - 8,42 (m, 1H), 8,23 - 8,17 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,84 - 7,79 (m, 1H), 7,33 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,25- 5,22 (m, 1H), 5,17 - 5,15 (m, 1H), 3,77 (d, J = 2,8 Hz, 2H), 3,58 (s, 3H), 2,14 - 2,04 (m, 3H), 1,40 (s, 9H). LC-MS (método E): Rt 1,33 min; MS m/z 416,1 = [M+H]+ (86% a 215 nm) Etapa 2: N-terc-butil-4-[[2-(5-cloro-3-isopropil-2-metóxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida
[00494] 10% de Pd/C (9 mg, 0,01 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de N-terc-butil-4-[[2-(5-cloro-3-isopropenil-2-metóxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (etapa 1) (120 mg, 0,17 mmol) em EtOH (10 mL). A mistura resultante foi colocada sob uma atmosfera de hidrogênio e após agitação por 16 horas a mistura foi filtrada através de Celite ® e lavada com EtOH (15 mL). O filtrado foi concentrado in vacuo e a purificação por HPLC preparativa (pH ácido, método de eluição precoce) forneceu o composto do título como um sólido amarelo pálido. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,80 (s, 1H), 8,46 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,21 (hept, J = 6,9 Hz, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,18 (d, J = 6,9 Hz, 6H). LC-MS (método E): Rt 1,34 min; MS m/z 418,2 = [M+H]+ (99% a 215 nm) Etapa 3: N-terc-Butil-4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-3-isopropil- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida
[00495] BBr3 1M em DCM (0,34 mL, 0,34 mmol) foi adicionado a uma suspensão agitada de N-terc-butil-4-[[2-(5-cloro-3-isopropil-2-metóxi- fenil)acetil]amino]piridina -2-carboxamida (etapa 2) (48 mg, 0,11 mmol) em DCM (2 mL). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A reação foi resfriada rapidamente com MeOH (5 mL) e a mistura foi concentrada in vacuo. O resíduo resultante foi diluído com EtOAc (5 mL), lavado com solução sat. NaHCO3 (5 mL) e a porção orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O material bruto foi purificado por HPLC preparativa (pH ácido, método de eluição precoce) e as frações do produto foram liofilizadas durante a noite para fornecer o composto do título como um pó esbranquiçado. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,73 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,45 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,10 - 7,01 (m, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,29 - 3,22 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H). LC-MS (método A): Rt 3,25 min; MS m/z 356,3 = [M+H]+ (100% a 215 nm) Exemplo 62 N-terc-Butil-4-[[2-[5-cloro-2-hidróxi-3-(1- metoxietil)fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida Etapa 1: N-terc-butil-4-[[2-[5-cloro-3-(1-hidroxietil)-2-metóxi- fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida
[00496] O composto do título foi preparado a partir de 4-[[2-(3-bromo- 5-cloro-2-metóxi-fenil)acetil]amino]-N-terc-butil-piridina-2-carboxamida (Exemplo 59, etapa 2) e 1-viniloxibutano analogamente ao Exemplo 54, etapas 2 a 3. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,80 (s, 1H), 8,45 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,39
(d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,23 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 5,06 - 4,87 (m, 1H), 3,77 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,31 (d, J = 6,4 Hz, 3H). LC-MS (Método E): Rt 1,18 min; MS m/z 420,2, 422,2 = [M+H]+ (100% a 215 nm) Etapa 2: N-terc-Butil-4-[[2-[5-cloro-2-hidróxi-3-(1- metoxietil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida
[00497] BBr3 1M em DCM (0,5 mL, 0,5 mmol) foi adicionado a uma suspensão resfriada (0°C) de N-terc-butil-4-[[2-[5-cloro-3-(1-hidroxietil)- 2- metóxi-fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (70 mg, 0,17 mmol) em DCM (2 mL) e agitada temperatura ambiente por 1 hora. A reação foi extinta por adição de NaHCO3 saturado (1 mL) e depois diluída com DCM (7 mL). A camada orgânica foi separada, concentrada in vacuo e a purificação do resíduo bruto por HPLC preparativa (pH ácido, método de eluição precoce) forneceu o composto do título como um pó esbranquiçado. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,76 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,45 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,68 (q, J = 6,3 Hz, 1H), 3,76 (s, 2H), 3,17 (s, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,29 (d, J = 6,4 Hz, 3H). LC-MS (método A): Rt 3,80 min; MS m/z 420,3 = [M+H]+ (100% a 215 nm) Exemplo 63 4-[[2-(6-Quinolil)acetil]amino]-N-tetra-hidropiran-4-il-piridina-2- carboxamida
Etapa 1: 4-Nitro-N-tetra-hidropiran-4-il-piridina-2-carboxamida
[00498] A uma solução agitada de HATU (724 mg, 1,9 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado DIPEA (363 µL, 2,08 mmol) e ácido 4- nitropiridina-2-carboxílico (320 mg, 1,9 mmol) e a mistura foi agitada por 15 min. Tetra-hidropiran-4-amina (0,18 mL, 1,73 mmol) foi adicionada em uma porção e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura resultante foi lavada com água (10 mL), NaHCO3 (10 mL) e extraída com EtOAc (2 x 10 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 e concentrados in vacuo para fornecer o composto do título como um sólido laranja claro. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ = 1,70 - 1,75 (m, 4H), 3,37 - 3,44 (m, 2H), 3,88 (dt, J = 11,2, 3,2, 2H), 4,05 (s, 1H), 8,33 (dd, J = 5,3, 2,3, 1H), 8,53 (dd, J = 2,3, 0,5, 1H), 8,92 (d, J = 8,2, 1H), 9,02 (dd, J = 5,3, 0,5, 1H). Etapa 2: 4-Amino-N-tetra-hidropiran-4-il-piridina-2-carboxamida
[00499] Uma mistura compreendendo 4-nitro-N-tetra-hidropiran-4-il- piridina-2-carboxamida (etapa 1) (338 mg, 1,35 mmol) e Pd-C a 10% (29 mg, 0,13 mmol) em EtOH (4 mL) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por 16 horas. A mistura resultante foi filtrada e o filtrado foi lavado com EtOAc (2 x 10 mL). Os extratos orgânicos combinados foram concentrados in vacuo e a purificação do resíduo bruto por cromatografia em sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc em heptano forneceu o composto do título como um sólido laranja pálido.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ = 1,57 - 1,67 (m, 2H), 1,67 - 1,73 (m, 2H), 3,38 (td, J = 11,6, 2,3, 2H), 3,81 - 3,88 (m, 2H), 3,90 - 3,99 (m, 1H), 6,30 (s, 2H), 6,58 (dd, J = 5,6, 2,4, 1H), 7,21 (d, J = 2,3, 1H), 8,01 (d, J = 5,5, 1H), 8,37 (d, J = 8,4, 1H). LC-MS (método C): Rt 0,32 min; MS m/z 222,0 = [M+H]+ (98% a 215 nm) Etapa 3: 4-[[2-(6-Quinolil)acetil]amino]-N-tetra-hidropiran-4-il-piridina-2- carboxamida
[00500] Uma mistura de 4-amino-N-tetra-hidropiran-4-il-piridina-2- carboxamida (etapa 2) (104 mg, 0,47 mmol) e ácido 2-(6-quinolil) acético (87,99 mg, 0,47 mmol) em 1, 4-dioxano (2 mL) foi tratada com solução de T3P® a 50% em EtOAc (1118 µL, 0,94 mmol) e TEA (164 µL, 0,94 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante 1,5 hora, a mistura foi concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi lavado com água (15 mL), NaHCO3 (10 mL) e extraído com EtOAc (2x 10 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 e concentrados em vacuo. A purificação por cromatografia em sílica eluindo com 0 a 20% de EtOAc/MeOH forneceu o composto do título como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ = 1,64 - 1,73 (m, 4H), 3,38 (td, J = 11,4, 3,2, 2H), 3,83 - 3,89 (m, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,97 - 4,05 (m, 1H), 7,50 - 7,55 (m, 1H), 7,74 (dd, J = 8,7, 2,0, 1H), 7,84 (dd, J = 5,5, 2,2, 1H), 7,90 (d, J = 1,7, 1H), 7,99 (d, J = 8,6, 1H), 8,22 (d, J = 2,0, 1H), 8,35 (d, J = 7,4, 1H), 8,49 (d, J = 5,5, 1H), 8,58 (d, J = 8,4, 1H), 8,88 (dd, J = 4,2, 1,7, 1H), 10,86 (s, 1H). LC-MS (método A): Rt 1,51 min; MS m/z 391,0 = [M+H]+ (99% a 215 nm) Exemplo 64 4-(Benzilcarbamoilamino)-N-terc-butil-piridina-2-carboxamida
[00501] Uma mistura de isocianatometilbenzeno (72 µL, 0,52 mmol) e 4-amino-N-terc-butil-piridina-2-carboxamida (Exemplo 3 etapa 1) (100 mg, 0,52 mmol) em DMF anidra (1 mL) foi agitada a 80 °C durante a noite. A mistura resultante foi concentrada in vacuo e o resíduo foi particionado entre EtOAc (2 mL) e salmoura (2 mL). A porção orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída novamente com EtOAc (2 mL).Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4, fltrados e concentrados in vacuo. O resíduo foi dissolvido em DMSO: MeCN: H2O (1,1 mL, 5: 4: 1), filtrado e purificado por HPLC preparativa (pH ácido, método de eluição precoce) para fornecer o composto do título como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 9,34 (s, 1H), 8,31 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,05- 7,97 (m, 2H), 7,62 (dd, J = 5,6, 2,3 Hz, 1H), 7,38 - 7,20 (m, 5H), 6,97 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 1,39 (s, 9H). LC-MS (método A): Rt 2,74 min; MS m/z 327,3 = [M+H]+ (98% a 215 nm)
[00502] Os compostos dos seguintes Exemplos tabulados (Tabela 13) foram preparados a partir de 4-amino-N-terc-butil-piridina-2- carboxamida (Exemplo 3 etapa 1) e o isocianato apropriado analogamente ao Exemplo 64
Tabela 13 Ex. Estrutura e Nome 1H RMN Tempo de retenção de LCMS, [M+H]+, 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 9,10 (s, 1H), 8,30 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,96 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 5,6, 2,3 Hz, 1H), 6,43 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 2,96 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 1,75-1,55 (m, 5H), 1,48-1,31 (m, 10H), 1,29 - 1,08 (m, 3H), 0,99 - 0,80 (m, 2H). N-terc-butil-4-(ciclo- LC-MS (método A): Rt 3,21 min; MS m/z 333,3 = [M+H]+ (98% a 215
64.1 hexilmetilcarbamoilamino)piridina-2-carboxamida nm) 321/411 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,23 (s, 1H), 8,30 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,97 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 5,6, 2,2 Hz, 1H), 7,33 - 7,29 (m, 2H), 7,26 - 7,17 (m, 3H), 6,42 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,39 - 3,34 (m, 2H), 2,77 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,39 (s, 9H). N-terc-butil-4-(2-feniletilcarbamoilamino)piridina-2- LC-MS (método A): Rt 2,91 min; MS m/z 341,3 = [M+H]+ (95% a 215
64.2 carboxamida nm) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,10 (s, 1H), 8,30 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 5,6, 2,3 Hz, 1H), 7,37 - 7,33 (m, 4H), 7,26-7,22 (m, 1H), 6,93 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,84 (p, J = 7,0) Hz, 1H), 1,41 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,38 (s, 9H). N-terc-Butil-4-[[(1R)-1-feniletil] carbamoil LC-MS (método A): Rt 2,92 min; MS m/z 341,4 = [M+H]+ (98% a 215
64.3 amino]piridina-2-carboxamida nm)
1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,34 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,94 - 7,89 (m, 1H), 7,75 (dd, J = 5,7, 2,1 Hz, 1H), 7,41 - 7,31 (m, 4H), 7,30 - 7,22 (m, 1H), 4,95 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 1,51 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,48 (s, 9H). N-terc-Butil-4-[[(1S)-1-feniletil] LC-MS (Método A): Rt 2,91 min; MS m/z 341,3 = [M+H]+ (99% a 215
64.4 carbamoilamino]piridina-2-carboxamida nm) 322/411 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,34 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,79 - 7,73 (m, 1H), 7,45 (dd, J = 7,4, 1,8 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = N-terc-Butil-4-[(2- 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,35- 7,24 (m, 2H), 4,52 (s, 2H), 1,48 (s, 9H). clorofenil)metilcarbamoilamino]piridina-2- LC-MS (método A): Rt 3,07 min; MS m/z 361,2/363,2 = [M+H]+ (100%
64.5 carboxamida a 215 nm) 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,38 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,99 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 5,6, 2,2 Hz, 1H), 7,55 (dt, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,40 - 7,35 (m, 1H), 7,19 - 7,12 (m, 1H), 7,11 - 7,03 (m, 1H), 1,50 (s, 9H). N-terc-butil-4-(1H-indol-3-ilcarbamoilamino)piridina- LC-MS (método A): Rt 2,68 min; MS m/z 352,3 = [M+H]+ (99% a 215
64.6 2-carboxamida nm)
1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,38 - 8,33 (m, 1H), 7,96 - 7,91 (m, 1H), 7,77 (dd, J = 5,6, 2,3 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,38 (t, J = 1,5 Hz, N-terc-Butil-4-[(3- 1H), 7,31 - 7,25 (m, 2H), 4,42 (s, 2H), 1,49 (s, 9H). clorofenil)metilcarbamoilamino]piridina-2- LC-MS (método A): Rt 3,12 min; MS m/z 361,3/363,3 = [M+H]+ (100%
64.7 carboxamida a 215 nm) 323/411 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,37 - 8,32 (m, 1H), 7,95- 7,91 (m, 1H), 7,77 (dd, J = 5,6, 2,3 Hz, 1H), 7,35 (s, 4H), 4,41 (s, 2H), 1,49 (s, N-terc-butil-4-[(4- 9H). clorofenil)metilcarbamoilamino]piridina-2- LC-MS (método A): Rt 3,12 min; MS m/z 361,3/363,2 = [M+H]+ (100%
64.8 carboxamida a 215 nm)
Exemplo 65 N-terc-Butil-4-[(2-hidróxi-fenil)carbamoilamino]piridina-2- carboxamida Etapa 1: N-terc-Butil-4-[(2-metóxi-fenil)carbamoilamino]piridina-2- carboxamida
[00503] O composto do título foi preparado a partir de 1-isocianato- 2-metóxi-benzeno e 4-amino-N-terc-butil-piridina-2-carboxamida (Exemplo 3 etapa 1) analogamente ao Exemplo 64. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,95 (s, 1H), 8,43 - 8,37 (m, 2H), 8,11 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 8,06 - 8,03 (m, 2H), 7,63 (dd, J = 5,5, 2,3 Hz, 1H), 7,06 - 6,98 (m, 2H), 6,92 (td, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 1,41 (s, 9H) . LC-MS (método A): Rt 3,21 min; MS m/z 343,2 = [M+H]+ (100% a 215 nm) Etapa 2: N-terc-Butil-4 -[(2-hidróxi-fenil)carbamoilamino]piridina-2- carboxamida
[00504] N-terc-butil-4-[(2-metóxi-fenil)carbamoilamino]piridina-2- carboxamida (etapa 1) (41 mg, 0,12 mmol) foi adicionado a uma suspensão de BBr3 1M em DCM (532 µL, 0,53 mmol) em DCM (1 mL) a 0°C a 5°C. Após agitação à temperatura ambiente durante 2,5 horas, a mistura foi concentrada in vacuo e o resíduo foi particionado entre EtOAc (4 mL) e água (4 mL). O pH da camada aquosa foi ajustado para pH 5 a 6 com solução sat. aq. de NaHCO3 e a camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (2 mL), seca sobre Na2SO4 e concentradas in vacuo. O resíduo foi dissolvido em MeCN:H2O (1,1 mL, 4: 1), filtrado e purificado por HPLC preparativa (pH ácido, método de eluição precoce) para fornecer o composto do título como um sólido bege. 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 10,38 - 9,64 (m, 2H), 8,50 - 8,26 (m, 2H), 8,07 - 7,99 (m, 3H), 7,63 (dd, J = 5,6, 2,3 Hz, 1H), 6,89 - 6,72 (m, 3H), 1,40 (s, 9H). LC-MS (método A): Rt 2,72 min; MS m/z 329,3 = [M+H]+ (100% a 215 nm) Exemplo 65.1 N-terc-Butil-4-[(2-metóxi-fenil)metilcarbamoilamino]piridina-2- carboxamida
[00505] O composto do título foi preparado a partir de 4-amino-N- terc-butil-piridina-2-carboxamida (Exemplo 3 etapa 1) e 1- (isocianatometil)-2-metóxi-benzeno analogamente ao Exemplo 65 etapa 1. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,33 (s, 1H), 8,31 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,98 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 5,6, 2,3 Hz, 1H), 7,29 - 7,21 (m, 2H), 7,03 - 6,99 (m, 1H), 6,94 - 6,88 (m, 1H), 6,75 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 1,40 (s, 9H). LC-MS (método A): Rt 2,86 min; MS m/z 357,3= [M+H]+ (99% a 215 nm) Exemplo 65.2 N-terc-Butil-4-[(2-hidróxi-fenil)metilcarbamoilamino]piridina-2- carboxamida
[00506] O composto do título foi preparado a partir de N-terc-butil-4- [(2-metóxi-fenil)metilcarbamoilamino]piridina-2-carboxamida (Exemplo
65.1) analogamente ao Exemplo 65, etapa 2 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,60 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,31 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,96 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 5,6, 2,3 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,08 (td, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 6,76 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 6,72 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 1,39 (s, 9H). LC-MS (método A): Rt 2,56 min; MS m/z 343,2 = [M+H]+ (97% a 215 nm) Exemplo 65.3 N-terc-Butil-4-[(3-hidróxi-fenil)metilcarbamoilamino]piridina-2- carboxamida
[00507] O composto do título foi preparado a partir de 4-amino-N- terc-butil-piridina-2-carboxamida (Exemplo 3 etapa 1) e 1- (isocianatometil)-3-metóxi-benzeno analogamente ao Exemplo 65 etapas 1 e 2. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,34 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 5,6, 2,2 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,83 - 6,77 (m, 2H), 6,72- 6,65 (m, 1H), 4,35 (s, 2H), 1,48 (s, 9H). LC-MS (método A): Rt 2,24 min; MS m/z 343,3 = [M+H]+ (96% a 215 nm) Exemplo 65.4
N-terc-Butil-4-[(4-hidróxi-fenil)metilcarbamoilamino]piridina-2- carboxamida
[00508] O composto do título foi preparado a partir de 4-amino-N- terc-butil-piridina-2-carboxamida (Exemplo 3 etapa 1) e 1- (isocianatometil)-4-metóxi-benzeno analogamente ao Exemplo 65 etapas 1 e 2. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,34 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 5,6, 2,3 Hz, 1H), 7,21 - 7,14 (m, 2H), 6,80 - 6,73 (m, 2H), 4,31 (s, 2H), 1,48 (s, 9H). LC-MS (método A): Rt 2,16 min; MS m/z 343,3 = [M+H]+ (98% a 215 nm) Exemplo 66 N-terc-Butil-4-[[2-[2-hidroxiy-5-(1- hidroxietil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida Etapa 1: 4-[[2-(5-Acetil-2-metóxi-fenil)acetil]amino]-N-terc-butil-piridina- 2-carboxamida
[00509] 4-[[2-(5-Bromo-2-metóxi-fenil)acetil]amino]-N-terc-butil- piridina-2-carboxamida (Exemplo 6, etapa 1) (985 mg, 2,34 mmol), ZnF2
(218 mg, 1,87 mmol) e Pd(dba)2 (135 mg, 0,23 mmol) foram dissolvidos em DMF anidro (10 mL) à temperatura ambiente e desgaseificados com N2 em um frasco de pressão vedado. À mistura foi adicionada tri-terc- butilfosfina (1M em tolueno, 0,47 mL, 0,47 mmol) seguida por trimetil (vinilóxi) silano (0,42 mL, 2,81 mmol) e o frasco foi aquecido a 70 °C durante a noite. Trimetil (vinilóxi) silano adicional (105 µL, 0,70 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 70 °C por mais 4 horas. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com TBME (40 mL) e filtrada através de uma almofada de kieselguhr. O filtrado foi concentrado in vacuo e a purificação do resíduo por cromatografia em sílica eluindo com 0 a 100% de TBME em heptano forneceu o composto do título como um sólido amarelo. 1H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,40 - 8,37 (m, 1H), 8,21 (dd, J = 5,6, 2,2 Hz, 1H), 7,99 - 7,92 (m, 3H), 7,83 (s, 1H), 7,53 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,78 (s, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,47 (s, 9H). LC-MS (método E): Rt 1,11 min; MS m/z 384,1 = [M+H]+ (78% a 215 nm) Etapa 2: N-terc-Butil-4-[[2-[5-(1-hidroxietil)-2-metóxi- fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida
[00510] Uma solução de 4-[[2-(5-acetil-2-metóxi-fenil)acetil]amino]- N-terc-butil-piridina-2-carboxamida (etapa 1) (45 mg, 0,09 mmol) em MeOH (1 mL) foi tratada com NaBH4 (4 mg, 0,1 mmol) e agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A reação foi resfriada rapidamente por adição a 10% de H3PO4 aq. (1 mL) e a mistura extraída com EtOAc (2 x 2 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água
(2 mL) e salmoura (2 mL), secos sobre Na2SO4 e concentrados in vacuo para fornecer o composto do título como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,66 (s, 1H), 8,44 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,23 - 7,17 (m, 2H), 6,94 - 6,89 (m, 1H), 4,65 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,68 (s, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,29 (d, J = 6,4 Hz, 3H) LC-MS (método E): Rt 1,06 min; MS m/z 386,1 = [M+H]+ (97% a 215 nm) Etapa 3: N-terc-Butil-4-[[2-[2-hidroxi-5-(1- hidroxietil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida
[00511] N-terc-butil-4-[[2-[5-(1-hidroxietil)-2-metóxi- fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (etapa 2) (39 mg, 0,09 mmol) foi adicionada a uma suspensão de BBr3 1M em DCM (303 µL, 0,3 mmol) em DCM (1 mL) em DCM (1 mL) a 0 a 5 °C. Após agitação à temperatura ambiente durante 2 horas, a mistura foi concentrada in vacuo e o resíduo foi particionaro entre EtOAc (4 mL) e água (4 mL). O pH da camada aquosa foi ajustado para pH 5 a 6 com solução sat. aq. de NaHCO3 e a camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (2 mL), seca sobre Na2SO4 e concentradas in vacuo. O resíduo foi dissolvido em MeCN:H2O (1,1 mL, 4:1), filtrado e purificado por HPLC preparativa (pH ácido, método de eluição precoce) para fornecer o composto do título como um pó bege. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,64 (br. S, 1H), 9,34 (br. S, 1H), 8,43 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,93 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,63 - 4,57 (m, 1H), 3,64 (s, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,27 (d, J = 6,4 Hz, 3H). LC-MS (método A): Rt 2,45 min; MS m/z 372,3= [M+H]+ (99% a 215 nm) Exemplo 67 N-terc-Butil-4-[[2-[2-hidróxi-5-[1-(2,2,2-
trifluoroetilamino)etil]fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida Etapa 1: N-terc-butil-4-[[2-[2-metóxi-5-[1-(2,2,2- trifluoroetilamino)etil]fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida
[00512] A uma solução de 4-[[2-(5-acetil-2-metóxi-fenil)acetil]amino]- N-terc-butil-piridina-2-carboxamida (Exemplo 66, etapa 1) (73 mg, 0,15 mmol) em dicloroetano (1,5 mL) foi adicionada a 2,2,2- trifluoroetanamina (14 µL, 0,18 mmol) e ácido acético (17 µL, 0,3 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 min. Triacetoxiboro-hidreto de sódio (40 mg, 0,19 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura resultante foi concentrada in vacuo e o resíduo foi dissolvido em EtOAc (4 mL). A mistura foi lavada com NaHCO3 aq. sat. (4 mL), salmoura (4 mL), seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (pH ácido, método de eluição precoce) e as frações do produto foram combinadas e o pH foi ajustado para pH 8 usando NaHCO3 aq. sat. A mistura foi extraída com DCM utilizando um separador de fases hidrofóbico e o filtrado foi concentrado in vacuo para fornecer o composto do título como um sólido esbranquiçado. LC-MS (método E): Rt 1,07 min; MS m/z 467,2 = [M+H]+ (99% a 215 nm) Etapa 2: N-terc-Butil-4-[[2-[2-hidróxi-5-[1-(2,2,2-
trifluoroetilamino)etil]fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida
[00513] O composto do título foi preparado a partir de N-terc-Butil-4- [[2-[2-metóxi-5-[1-(2,2,2-trifluoroetilamino)etil]fenil]acetil]amino]piridina- 2-carboxamida (etapa 1) analogamente ao Exemplo 66, etapa 3. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,63 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,43 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,71 - 3,62 (m, 3H), 3,03 - 2,91 (m, 2H), 2,67 (q, J = 8,7, 8,1 Hz, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,23 (d, J = 6,6 Hz, 3H). LC-MS (método A): Rt 2,22 min; MS m/z 453,3 = [M+H]+ (97% a 215 nm) Exemplo 68 N-terc-Butil-4-[[2-[3-(cianometil)fenil]acetil]amino]piridina-2- carboxamida Etapa 1: 4-[[2-[3-(Bromometil)fenil]acetil]amino]-N-terc-butil-piridina-2- carboxamida
[00514] O composto do título foi preparado a partir de ácido 2-[3- (bromometil) fenil] acético e 4-amino-N-terc-butil-piridina-2- carboxamida (Exemplo 3 etapa 1) analogamente ao Exemplo 3.5b etapa
1. LC-MS (método E): Rt 1,20 min; MS m/z 404,0/406,0 = [M+H]+ (44% a 215 nm) Etapa 2: N-terc-Butil-4-[[2-[3-(cianometil)fenil]acetil]amino]piridina-2-
carboxamida
[00515] 4-[[2-[3-(Bromometil)fenil]acetil]amino]-N-terc-butil-piridina- 2-carboxamida (Etapa 1) (50 mg, 0,05 mmol) foi tratada com cianeto de sódio (5 mg, 0,11 mmol) e brometo de tetrabutilamônio (2 mg, 0,01 mmol) em uma mistura 1: 1 de DCM: água (2 mL) e agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A mistura resultante foi diluída com NaHCO3 sat. aq. (5 mL) e extraída em DCM (3 x 5 mL). Os extratos orgânicos combinados foram concentrados in vacuo e o resíduo foi dissolvido em DMSO: MeCN (800 µl, 1: 1), filtrado e purificado por HPLC preparativa (pH ácido, método de eluição precoce) para fornecer o composto do título como um sólido vítreo incolor. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,78 (s, 1H), 8,45 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,33 - 7,28 (m, 2H), 7,24 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 1,39 (s, 9H). LC-MS (método A): Rt 3,04 min; MS m/z 351,2 = [M+H]+ (96% a 215 nm) Exemplo 69 N-terc-Butil-4-[[2-[3-(metoximetil)fenil]acetil]amino]piridina-2- carboxamida
[00516] Um vaso foi carregado com 4-[[2-(3-bromofenil)acetil]amino]- N-terc-butil-piridina-2-carboxamida (Exemplo 54 etapa 1) (50 mg, 0,13 mmol) PdCl2dppf (33 mg), triflúor (metoximetil) boranuida de potássio (0,45 mL, 0,26 mmol) carbonato de sódio 2M aq. (0,26 mL, 0,51 mmol) e aquecido a 80 °C por 16 horas. A mistura resfriou naturalmente até a temperatura ambiente, foi vertida em água (20 mL) e extraída com EtOAc (3 x 20 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 mL), depois secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados in vacuo. O resíduo foi dissolvido em DMSO:MeCN (800 µl, 1:1), filtrado e purificado por HPLC preparativa (pH ácido, método de eluição precoce) para fornecer o composto do título como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,76 (s, 1H), 8,44 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,34 - 7,27 (m, 2H), 7,25 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,29 (s, 3H), 1,39 (s, 9H). LC-MS (método C): Rt 3,18 min; MS m/z 356,3 = [M+H]+ (94% a 215 nm) Exemplo 70 N-terc-Butil-4-[[2-[2-hidróxi-5- (morfolinometil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida
[00517] O composto do título foi preparado a partir de 4-[[2-(5-bromo- 2-metóxi-fenil)acetil]amino]-N-terc-butil-piridina-2-carboxamida (Exemplo 6 etapa 1) e triflúor (morfolinometil) boranuida de potássio analogamente ao Exemplo 27, etapas 3 e 4. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,64 (br s, 1H), 9,43 (br s, 1H), 8,43 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 8,1, 2,1 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,64 (s, 2H), 3,55- 3,51 (m, 4H), 2,34 - 2,25 (m, 4H), 1,40 (s, 9H). LC-MS (método A): Rt 1,66 min; MS m/z 427,4 = [M+H]+ (98% a 215 nm) Exemplo 71 3-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(3-cianotetra-
hidrofuran-3-il)benzamida Etapa 1: 3-[[2-(5-cloro-2-metóxi-fenil)acetil]amino] benzoato de metila
[00518] Uma solução compreendendo 3-aminobenzoato de metila (1 g, 6,62 mmol) e ácido 2-(5-cloro-2-metóxi-fenil) acético (1,39 g, 6,95 mmol) em DMF (10 mL) foi tratada com DIPEA (1,73 mL 9,92 mmol) seguido de HATU (3019 mg, 7,94 mmol) e agitado à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura resultante foi diluída com água (50 mL) e EtOAc (60 mL) para formar uma solução bifásica. Heptano (15 ml) foi adicionado e a porção orgânica foi separada, lavada com água, seca sobre Na2SO4 concentrada in vacuo. O resíduo foi tratado com TBME (50 ml) e a suspensão resultante foi filtrada, lavada com TBME e seca in vacuo para fornecer o composto do título como um sólido em pó esbranquiçado. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,31 (s, 1H), 8,28 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,84 - 7,80 (m, 1H), 7,63 (dt, J = 7,7, 1,2 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 6,5, 2,9 Hz, 2H), 7,03 - 6,98 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,66 (s, 2H). LC-MS (método E): Rt 1,17 min; MS m/z 334,0/336,0 = [M+H]+ (98% a 215 nm) Etapa 2: ácido 3-[[2-(5-cloro-2-metóxi-fenil)acetil]amino] benzoico
[00519] O composto do título foi preparado a partir de 3-[[2-(5-cloro- 2-metóxi-fenil)acetil]amino] benzoato de metila (etapa 1) analogamente ao Exemplo 41 etapa 2. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,82 (s, 1H), 10,26 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 8,1, 1,1 Hz, 1H), 7,61 (dt, J = 7,7, 1,2 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 6,9, 2,7 Hz, 2H), 7,03 - 6,98 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,66 (s, 2H). LC-MS (método E): Rt 1,06 min; MS m/z 319,9/321,7 = [M+H]+ (99% a 215 nm) Etapa 3: ácido 3-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino] benzoico
[00520] O composto do título foi preparado a partir de ácido 3-[[2-(5- cloro-2-metóxi-fenil)acetil]amino] benzoico (etapa 2) analogamente ao Exemplo 41 etapa 3. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,91 (br s, 1H), 10,25 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 8,23 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,1, 1,1 Hz, 1H), 7,61 (dt, J = 7,7, 1,2 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,62 (s, 2H). LC-MS (método E): Rt 1,01 min; MS m/z 305,9/308,0 = [M+H]+ (99% a 215 nm) Etapa 4: 3-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(3-cianotetra- hidrofuran-3-il)benzamida
[00521] A uma solução de ácido 3-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-
fenil)acetil]amino] benzoico (etapa 3) (150 mg, 0,49 mmol), cloridrato de 3-aminotetra-hidrofuran-3-carbonitrila (73 mg, 0,49 mmol) e DIPEA (343 µL, 1,96 mmol) em DMF (1,5 mL) foi adicionado HATU (224 mg, 0,59 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura resultante foi diluída com EtOAc e lavada com NaOH 1M (3 x 20 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 10 mL), depois acidificada com HCl 1M e o produto restante extraído com EtOAc (3 x 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 e concentrados in vacuo. A purificação por HPLC preparativa (pH ácido, método de eluição precoce) forneceu o composto do título como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,29 (s, 1H), 9,82 (br s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,08 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,1, 1,1 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,26 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,96 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,94 - 3,86 (m, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,62- 2,55 (m, 2H). LC-MS (método A): Rt 2,64 min; MS m/z 400,3/402,2= [M+H]+ (99% a 215 nm) Exemplo 71.1 3-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metilciclo- hexil)benzamida
[00522] O composto do título foi preparado a partir do ácido 3-[[2-(5- cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino] benzoico (Exemplo 71, etapa 3) e 1- metilciclo-hexanamina analogamente ao Exemplo 71. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) δ 7,94 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,75- 7,72 (m, 1H), 7,51 - 7,47 (m, 1H), 7,42 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 2,6 Hz,
1H), 7,12 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 3,72 (s, 2H), 2,27 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 1,68 - 1,56 (m, 5H), 1,54 - 1,47 (m, 2H), 1,46 (s, 3H), 1,45- 1,36 (m, 1H). LC-MS (método A): Rt 3,58 min; MS m/z 401,2/403,2= [M+H]+ (96% a 215 nm) Exemplo 72 4-[[2-(5-flúor-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[3-(hidroximetil) tetra- hidrofuran-3-il]piridina-2-carboxamida
[00523] O composto do título foi preparado a partir de ácido 4-[[2-(5- flúor-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico (Exemplo 49 etapas 1 a 3) e (3-aminotetra-hidrofuran-3-il) metanol analogamente ao Exemplo 35. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,52 (br s, 1H), 8,47 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,20 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 9,4, 3,2 Hz, 1H), 6,91 (td, J = 8,6, 3,2 Hz, 1H), 6,79 - 6,75 (m, 1H), 5,17 (s, 1H), 3,90 - 3,77 (m, 4H), 3,67 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,35- 2,29 (m, 1H), 2,01 - 1,95 (m, 1H). LC-MS (método A): Rt 1,99 min; MS m/z 390,2/392,3 = [M+H]+ (100% a 215 nm) Exemplo 73 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[1-(hidroximetil)-2- metóxi-1-metil-etil]piridina-2-carboxamida
[00524] O composto do título foi preparado a partir de ácido 4-[[2-(5- cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico (Exemplo 31, etapa 1) e 2-amino-3-metóxi-2 cloridrato de -metil-propan-1-ol (preparado de acordo com Tetrahedron, Volume 56, Edição 23, 2 de junho de 2000, páginas 3799-3816) analogamente ao Exemplo 35. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,45 (dd, J = 5,5, 0,5 Hz, 1H), 8,19 - 8,14 (m, 1H), 7,91 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,83 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 3,76 - 3,69 (m, 3H), 3,65 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,59 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,42 (s, 3H), 1,44 (s, 3H). LC-MS (método A): Rt 2,63 min; MS m/z 408,2 = [M+H]+ (99% a 215 nm) Exemplo 73.1 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilbutil-2- inil)piridina-2-carboxamida
[00525] O composto do título foi preparado a partir do ácido 4-[[2-(5- cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico (Exemplo 31, etapa 1) e cloridrato de 2-metilpent-3-in-2 amina (preparado de acordo com WO 03048128 A1 página 55) analogamente ao Exemplo 73. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,70 (br s, 1H), 9,81 (br s, 1H), 8,46 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,18 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,67 (s, 2H), 1,78 (s, 3H), 1,63 (s, 6H). LC-MS (método A): Rt 3,31 min; MS m/z 386,3/388,2= [M+H]+ (97% a 215 nm) Exemplo 74
3-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2- inil)benzamida
[00526] Ácido 2-metilbut-3-in-2-amina (49 mg, 0,59 mmol) e ácido 3- [[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino] benzoico (Exemplo 71, etapa 3) (150 mg, 0,49 mmol) foram dissolvidos em DMF (1 mL) e tratados com TEA (0,26 mL, 1,47 mmol) seguido por HATU (224 mg, 0,59 mmol) e agitados por 2 horas. A mistura resultante foi diluída com EtOAc e lavada com solução sat. aq. de Na2CO3 (10 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 10 mL) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaOH 1M (3 x 20 mL). A camada aquosa foi acidificada com HCl 1M e o produto restante extraído em EtOAc (3 x 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram neutralizados com uma lavagem aquosa saturada de bicarbonato de sódio, secos sobre Na2SO4 e concentrados in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC preparativa (pH ácido, método de eluição precoce) para fornecer o composto do título como um sólido esbranquiçado espumoso. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,21 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,94 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,80 - 7,74 (m, 1H), 7,47 - 7,42 (m, 1H), 7,36 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,61 (s, 2H), 3,08 (s, 1H), 1,59 (s, 6H). LC-MS (método A): Rt 2,92 min; MS m/z 371,2/373,2= [M+H]+ (97% a 215 nm) Exemplo 74.1 3-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[3-(hidroximetil) tetra- hidrofuran-3-il] benzamida
[00527] O composto do título foi preparado a partir do ácido 3-[[2-(5- cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino] benzoico (Exemplo 71, etapa 3) e (3- aminotetra-hidrofuran-3-il)metanol analogamente ao Exemplo 74. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,20 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,95 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,81 - 7,74 (m, 1H), 7,53 - 7,47 (m, 1H), 7,36 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,97 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,81 - 3,73 (m, 3H), 3,67 (dd, J = 10,8, 5,7 Hz, 1H), 3,64 - 3,59 (m, 3H), 2,23 (dt, J = 12,8, 6,4 Hz, 1H), 2,05 (dt, J = 12,9, 7,7 Hz, 1H). LC-MS (método A): Rt 2,24 min; MS m/z 405,2/407,2 = [M+H]+ (100% a 215 nm) Exemplo 75 N-terc-Butil-4-[[2-[2-hidróxi-5-(3- hidroxipropil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida Etapa 1: (E)-3-[3-[2-[[2-(terc-butilcarbamoil)-4-piridil]amino]-2-oxo-etil]- 4-metóxi-fenil] prop-2- enoato de etila
[00528] Uma mistura compreendendo 4-[[2-(5-bromo-2-metóxi- fenil)acetil]amino]-N-terc-butil-piridina-2-carboxamida (Exemplo 6 etapa 1) (500 mg, 1,19 mmol), prop-2-enoato de etila (0,52 mL, 4,76 mmol),
Pd2(dba)3 (109 mg, 0,12 mmol), tri-o-tolilfosfina (109 mg, 0,36 mmol), TEA (1,04 mL, 5,95 mmol) em A DMF (10 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio foi agitada a 90 °C por 18 horas. A mistura resultante foi filtrada, diluída com EtOAc (10 mL) e lavada com salmoura (1 x 10 mL). A salmoura foi extraída novamente com EtOAc (2 x 10 mL) e os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 e concentrados in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc em heptano para fornecer o composto do título como um sólido laranja/marrom claro. 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 10,69 (s, 1H), 8,44 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,19 - 8,16 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,67 - 7,60 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,04 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,17 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LC-MS (método E): Rt 1,23 min; MS m/z 440,0 = [M+H]+ (65% a 215 nm) Etapa 2: 3-[3-[2-[[2-(terc-butilcarbamoil)-4-piridil]amino]-2-oxo-etil]-4- metóxi-fenil] propanoato de etila
[00529] (E)-3-[3-[2-[[2-(terc-butilcarbamoil)-4-piridil]amino]-2-oxo- etil]-4-metóxi-fenil] prop-2-enoato de etila (etapa 1) (625 mg, 0,92 mmol) em EtOH (9,24 mL) sob nitrogênio foi tratado com 10% de Pd-C (50% p/p, 20 mg, 0,09 mmol) e colocado sob hidrogênio. Após agitação à temperatura ambiente durante 19 horas, a mistura foi filtrada através de kieselguhr (terra de diatomáceas) e lavada com EtOAc. O filtrado foi concentrado in vacuo para dar o composto do título como um sólido esbranquiçado.
1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 10,64 (s, 1H), 8,43 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,13 - 7,04 (m, 2H), 6,89 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,02 (qd, J = 7,1, 1,1 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 2,78 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,60 - 2,52 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,14 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC-MS (método E): Rt 1,23 min; MS m/z 442,3 = [M+H]+ (61% a 215 nm) Etapa 3: ácido 3-[3-[2-[[2-(terc-butilcarbamoil)-4-piridil]amino]-2-oxo- etil]-4-metóxi-fenil] propanoico
[00530] A uma solução de 3-[3-[2-[[2-(terc-butilcarbamoil)-4- piridil]amino]-2-oxo-etil]-4-metóxi-fenil] propanoato de etila (etapa 2) (332 mg, 0,75 mmol) em THF (4,3 mL)/água (1 mL), LiOH 1M (631 mg, 15,04 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 5,5 horas. A mistura resultante foi extraída com EtOAc e a camada aquosa foi diluída com água e acidificada para pH 3 a 4 com HCl 6M. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (3 x 25 ml) e os extratos orgânicos combinados foram filtrados, secos sobre Na2SO4 e concentrados in vacuo para fornecer o composto do título como um óleo amarelo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,64 (s, 1H), 8,43 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,11 - 7,06 (m, 2H), 6,89 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 2,75 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1,40 (s, 9H). LC-MS (método E): Rt 1,08 min; MS m/z 414,2 = [M+H]+ (79% a 215 nm) Etapa 4: N-terc-butil-4-[[2-[5-(3-hidroxipropil)-2-metóxi- fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida
[00531] A uma solução resfriada (0°C) do ácido 3-[3-[2-[[2-(terc- butilcarbamoil)-4-piridil]amino]-2-oxo-etil]-4-metóxi-fenil] propanoico (etapa 3) (196 mg, 0,47 mmol) em THF (3,96 mL) foi adicionado TEA (0,17 mL, 1,19 mmol) seguido pela adição em gotas de carbonocloridrato de metila (0,09 mL, 1,19 mmol). A mistura de reação foi agitada por 30 min a 0°C e depois tratada com NaBH4 (90 mg, 2,37 mmol) seguida por adição em gotas de MeOH (0,5 mL). Após agitação a 0°C por mais 90 min, a mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc (3 x 20 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaHCO3 saturado (10 mL), salmoura (20 mL) e depois secos sobre Na2SO4 e concentrados in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc em heptano para fornecer o composto do título como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,64 (s, 1H), 8,43 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,08 - 7,03 (m, 2H), 6,88 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,42 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 3,40 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 1,71 - 1,64 (m, 2H), 1,40 (s, 9H). LC-MS (método E): Rt 1,09 min; MS m/z 400,1 = [M+H]+ (100% a 215 nm) Etapa 5: N-terc-Butil-4-[[2-[2-hidróxi-5-(3- hidroxipropil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida
[00532] O composto do título foi preparado a partir de N-terc-butil-4- [[2-[5-(3-hidroxipropil)-2-metóxi-fenil]acetil]amino]piridina-2- carboxamida (etapa 4) analogamente ao Exemplo 41, etapa 3. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,41 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,96
(dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,70 (s, 2H), 3,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,63 - 2,54 (m, 2H), 1,84 - 1,75 (m, 2H), 1,47 (s, 9H). LC-MS (método A): Rt 2,57 min; MS m/z 386,3 = [M+H]+ (97% a 215 nm) Exemplo 76 4-[[2-(5-Cloro-4-flúor-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metilciclo- butil)piridina-2-carboxamida Etapa 1: 4-Amino-N-(1-metilciclobutil)piridina-2-carboxamida
[00533] O ácido 4-aminopiridina-2-carboxílico (700 mg, 5,07 mmol) e o DIPEA (3,54 mL, 20,27 mmol) foram suspensos em DMF (39 mL) e tratados com cloridrato de 1-metilciclobutanamina (924 mg, 7,6 mmol) e HATU (2312 mg, 6,08 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante 4 dias, a mistura de reação foi filtrada e o sólido lavado com DMF (2 x 2 mL). O filtrado foi concentrado in vacuo e o resíduo bruto foi dissolvido em EtOAc (20 mL) e lavado com solução sat. de NaHCO3 (20 mL). A camada aquosa foi extraída novamente com EtOAc (20 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 20 mL) secas sobre Na2SO4 e concentradas in vacuo. A purificação do resíduo bruto por cromatografia em fase reversa C18 eluindo com 5 a 100% de MeCN em água forneceu o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,42 (s, 1H), 7,99 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 5,7, 2,3 Hz, 1H), 6,53 (br s, 2H), 2,40 - 2,32 (m, 2H), 2,00 - 1,94 (m, 2H), 1,83 - 1,76 (m, 2H), 1,45 (s, 3H).
in vacuo d4) δ 8,49 J
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,76 (br s, 1H), 10,32 (br s, 1H), 8,48 - 8,43 (m, 2H), 8,13 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 3,65 (s, 2H), 2,43 - 2,38 (m, 2H), 2,03 - 1,96 (m, 2H), 1,85- 1,77 (m, 2H), 1,47 (s, 3H). LC-MS (método A): Rt 3,34 min; MS m/z 392,2/394,2= [M+H]+ (100% a 215 nm) Exemplo 77 4-[[2-(2,5-Difluorofenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2- inil)piridina-2-carboxamida Etapa 1: 4-[[2-(2,5-difluorofenil)acetil]amino]piridina-2-carboxilato de metila
[00535] O ácido 2-(2,5-difluorofenil) acético (407 mg, 2,37 mmol) foi dissolvido em cloreto de tionila (1,8 mL, 20,43 mmol) e a mistura foi aquecida a 70 °C por 1 h. A mistura resultante foi concentrada in vacuo e o resíduo seco azeotropicamente com tolueno. O cloreto de ácido bruto foi dissolvido em DCM (4 mL) e adicionado em gotas a uma solução resfriada (0 °C) de 4-aminopiridina-2-carboxilato de metila (300 mg, 1,97 mmol) e DIPEA (0,69 mL, 3,94 mmol) em DCM (6 mL). A mistura aqueceu naturalmente à temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. A mistura resultante foi transferida para um funil de separação e lavada sequencialmente com água (10 mL) e solução satura NaHCO3 (10 mL). A porção orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. A purificação do material bruto por cromatografia em sílica eluindo com 50 a 100% de EtOAc em heptano produziu o composto do título como um vidro incolor. 1H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,56 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,89 - 7,81 (m, 2H), 7,12- 7,06 (m, 2H), 7,04 - 6,99 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,76 - 3,74 (m, 2H) LC-MS (método E): Rt 0,99 min; MS m/z 307,0 = [M+H]+ Etapa 2: ácido 4-[[2-(2,5-Difluorofenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico
[00536] A uma solução de 4-[[2-(2,5- difluorofenil)acetil]amino]piridina-2-carboxilato de metila (etapa 1) (364 mg, 1,07 mmol) em THF (2 mL)/MeOH (2 mL)/água (2 mL) foi adicionado LiOH 1M (31 mg, 1,28 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Mais 0,5 equivalente de LiOH 1 M foi adicionado e a agitação continuou por 2 horas. A mistura resultante foi acidificada a pH 2 usando solução de HCl 1M (2 mL) resultando na formação de um precipitado. Água (5 mL) foi adicionada à mistura, agitada durante 5 min e o sólido foi filtrado e seco em uma estufa de vácuo para fornecer o composto do título como um pó incolor. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,87 (s, 1H), 8,55 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 5,6, 2,2 Hz, 1H), 7,31 - 7,27 (m, 1H), 7,26 - 7,22 (m, 1H), 7,20 - 7,15 (m, 1H), 3,83 (s, 2H). LC-MS (método E): Rt 0,83 min; MS m/z 293,0 = [M+H]+ Etapa 3: 4-[[2-(2,5-Difluorofenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2- inil)piridina-2-carboxamida
[00537] A uma solução de ácido 4-[[2-(2,5- difluorofenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico (etapa 2) (50 mg, 0,16 mmol) e DIPEA (60 µL, 0,34 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado HATU (68 mg, 0,18 mmol) e a mistura foi agitada por 5 min e depois tratada com 2-metilbut-3-in-2-amina (19 µL, 0,18 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e depois diluída com EtOAc. A mistura foi lavada com solução de HCl 1M, solução salina, seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC preparativa para fornecer o composto do título como um pó incolor. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,85 (s, 1H), 8,48 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,18 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,31 - 7,27 (m, 1H), 7,24 (dt, J = 9,1, 4,6 Hz, 1H), 7,21 - 7,14 (m, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,21 (s, 1H), 1,64 (s, 6H). LC-MS (Método A): Rt 3,16 min; MS m/z 358,2 = [M+H]+ Exemplo 77.1 4-[[2-(2,5-Difluorofenil)acetil]amino]-N-(4-flúor-1- biciclo[2.1.1]hexanil)piridina-2-carboxamida
[00538] O composto do título foi preparado a partir de ácido 4-[[2- (2,5-difluorofenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico (Exemplo 77 etapa 2) e cloridrato de 4-fluorobiciclo [2.1.1] hexan-1-amina analogamente a Exemplo 77 etapa 3. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,83 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,48 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,31 - 7,27 (m, 1H), 7,27 - 7,22 (m, 1H), 7,20 - 7,15 (m, 1H), 3,83 (s, 2H), 2,13 - 2,09 (m, 2H), 2,08 - 2,04 (m, 2H), 1,99 - 1,95 (m, 2H), 1,86 - 1,82 (m, 2H). LC-MS (Método A): Rt 3,28 min; MS m/z 390,2 = [M+H]+ Exemplo 78 4-[[2-(4-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilpropil-2- inil)piridina-2-carboxamida
Etapa 1: 4-Amino-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridina-2-carboxamida
[00539] A uma mistura de ácido 4-aminopiridina-2-carboxílico (2 g, 14,48 mmol), TBTU (5,58 g, 17,38 mmol) e TEA (2,42 mL, 17,38 mmol) em DMF (36 mL) foi adicionado 2-metilbut-3 -in-2-amina (22,82 mL, 17,38 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura da reação foi filtrada e o filtrado concentrado in vacuo. O resíduo bruto foi dissolvido em EtOAc (40 mL) e lavado com solução sat. de NaHCO3 (40 mL). A fase aquosa foi adicionalmente extraída com EtOAc (40 mL) e as porções orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 40 mL), secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas in vacuo. O material bruto foi triturado com a quantidade mínima de éter a 0°C para dar o composto do título como um sólido cristalino esbranquiçado. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,23 (s, 1H), 7,99 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 5,6, 2,4 Hz, 1H), 6,36 (s, 2H), 3,19 (s, 1H), 1,62 (s, 6H). LC-MS (Método F): Rt 1,28 min; MS m/z 204,3 = [M+H]+ Etapa 2: 4-[[2-(4-Cloro-2-metóxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop- 2-inil)piridina-2-carboxamida
[00540] O composto do título foi preparado a partir de 4-amino-N-
(1,1-dimetilprop-2-inil)piridina-2-carboxamida (etapa 1) e ácido 2-(4- cloro-2-metóxi-fenil) acético analogamente a Exemplo 3.5b. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,71 (s, 1H), 8,47 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,19 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 3,21 (s, 1H), 1,65 (s, 6H). LC-MS (Método A): Rt 3,44 min; MS m/z 386,2/388,2 = [M+H]+ (96% a 215 nm) Etapa 3: 4-[[2-(4-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilpropil- 2-inil)piridina-2-carboxamida
[00541] O composto do título foi preparado a partir de 4-[[2-(4-cloro- 2-metóxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridina-2- carboxamida (etapa 2) analogamente ao Exemplo 3, etapa 3. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,71 (br s, 1H), 10,04 (br s, 1H), 8,46 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,18 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,83 - 6,79 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,20 (s, 1H), 1,64 (s, 6H). LC-MS (método A): Rt 3,09 min; MS m/z 372,2/374,2 = [M+H]+ (99% a 215 nm) Exemplo 78.1 N-(1,1-dimetilprop-2-inil)-4-[[2-[2-hidróxi-4- (trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida
[00542] O composto do título foi preparado a partir de 4-amino-N- (1,1-dimetilprop-2-inil)piridina-2-carboxamida (Exemplo 78, etapa 1) e 2- [2-metóxi-4-(trifluorometil)fenil]acético analogamente ao Exemplo 78 etapas 2 e 3. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,79 (s, 1H), 10,30 (s, 1H), 8,47 (d, J
= 5,5 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,19 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 3,76 (s, 2H), 3,21 (s, 1H), 1,64 (s, 6H). LC-MS (método A): Rt 3,27 min; MS m/z 406,2 = [M+H]+ (98% a 215 nm) Exemplo 78.2 N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-[2-hidróxi-5- (trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida
[00543] O composto do título foi preparado a partir de 4-amino-N- (1,1-dimetilprop-2-inil)piridina-2-carboxamida (Exemplo 78, etapa 1) e 2- [2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]acético analogamente ao Exemplo 78 etapas 2 e 3. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,79 (s, 1H), 10,48 (s, 1H), 8,47 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,19 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,21 (s, 1H), 1,65 (s, 6H). LC-MS (método A): Rt 3,25 min; MS m/z 406,2 = [M+H]+ (98% a 215 nm) Exemplo 79 4-[(2-Croman-4-ilacetil)amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridina-2- carboxamida
[00544] O composto do título foi preparado a partir de 4-amino-N- (1,1-dimetilprop-2-inil)piridina-2-carboxamida (Exemplo 78 etapa 1) e ácido 2-croman-4-ilacético analogamente ao Exemplo 3.5b. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,46 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,19 (d, J =
1,7 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,09 - 7,04 (m, 1H), 6,81 (td, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 8,2, 1,1 Hz, 1H), 4,22- 4,18 (m, 2H), 3,44 (dq, J = 10,4, 5,1 Hz, 1H), 2,92 (dd, J = 14,7, 5,7 Hz, 1H), 2,73 (s, 1H), 2,62 (dd, J = 14,7, 9,3 Hz, 1H), 2,20 - 2,11 (m, 1H), 1,94 - 1,84 (m, 1H), 1,73 (s, 6H). LC-MS (método A): Rt 3,38 min; MS m/z 378,3 = [M+H]+ (98% a 215 nm) Exemplo 79.1 N-(1,1-dimetilprop-2-inil)-4-[[2-(1-isopropil-3,5-dimetil-pirazol-4- il)acetil]amino]piridina-2-carboxamida
[00545] O composto do título foi preparado a partir de 4-amino-N- (1,1-dimetilprop-2-inil)piridina-2-carboxamida (Exemplo 78, etapa 1) e ácido 2-(1-isopropil-3,5-dimetil-pirazol-4-il) acético analogamente ao Exemplo 3.5b. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,62 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,19 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 4,43 - 4,34 (m, 1H), 3,43 (s, 2H), 3,21 (s, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,64 (s, 6H), 1,31 (d, J = 6,6 Hz, 6H). LC-MS (método A): Rt 2,54 min; MS m/z 382,3 = [M+H]+ (100% a 215 nm) Exemplo 79.2 N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-(1H-indazol-4- il)acetil]amino]piridina-2-carboxamida
[00546] O composto do título foi preparado a partir de 4-amino-N- (1,1-dimetilprop-2-inil)piridina-2-carboxamida (Exemplo 78 etapa 1) e ácido 2-(1H-indazol-4-il) acético analogamente ao Exemplo 3.5b. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,44 (dd, J = 5,4, 0,5 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 2,3, 0,5 Hz, 2H), 7,93 (dd, J = 5,6, 2,2 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,4, 7,0 Hz, 1H), 7,13 - 7,10 (m, 1H), 4,56 (s largo, 1H), 4,08 (s, 2H), 2,72 (s, 1H), 1,72 (s, 6H). LC-MS (método A): Rt 2,51 min; MS m/z 362,2 = [M+H]+ Exemplo 79.3 N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-(1H-indol-7-il)acetil]amino]piridina- 2-carboxamida
[00547] O composto do título foi preparado a partir de 4-amino-N- (1,1-dimetilprop-2-inil)piridina-2-carboxamida (Exemplo 78 etapa 1) e ácido 2-(1H-indol-7-il) acético analogamente ao Exemplo 3.5b. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,05 (br s, 1H), 10,82 (s, 1H), 8,48 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,21 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 5,5, 2,1 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 7,02- 6,94 (m, 2H), 6,48 - 6,42 (m, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,21 (s, 1H), 1,65 (s, 6H). LC-MS (Método A): Rt 3,19 min; MS m/z 361,2 = [M+H]+ Exemplo 80 3-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(4-cianotetra- hidropiran-4-il)benzamida Etapa 1: Ácido 3-[[2-[5-cloro-2-[(4-metóxi-fenil)metóxi]fenil]acetil]amino]
benzoico
[00548] A uma solução de ácido 3-[[2-(5-cloro-2-hidróxi- fenil)acetil]amino] benzoico (Exemplo 71 etapa 3) (464 mg, 1,046 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado K2CO3 (619 mg, 4,48 mmol) e 1- (bromometil)-4-metóxi-benzeno (751 mg, 3,73 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura resultante foi diluída com água (10 mL) para formar um precipitado que foi filtrado e lavado com água. O sólido foi dissolvido em THF (7 mL) e tratado comLiOH 1M aq. (8,96 mL, 8,96 mmol) e agitado à temperatura ambiente durante 20 horas. Os solventes voláteis foram removidos in vacuo, causando a formação de um precipitado. A mistura foi diluída com água (50 mL) e neutralizada comsolução aq. de HCl 3M. O precipitado foi filtrado e lavado com água para fornecer o composto do título como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,24 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,62 (dt, J = 7,7, 1,1 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,30 - 7,24 (m, 3H), 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,70 - 6,66 (m, 2H), 5,00 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,66 (s, 3H). LC-MS (método E): Rt 1,18 min; MS m/z 448,0/450,1 = [M+Na] + (96% a 215 nm) Etapa 2: 3-[[2-[5-Cloro-2-[(4-metóxi-fenil)metóxi]fenil]acetil]amino]-N-(4- cianotetra-hidropiran-4-il)benzamida
[00549] O composto do título foi preparado a partir do ácido 3-[[2-[5- cloro-2-[(4-metóxi-fenil)metóxi]fenil]acetil]amino] benzoico (etapa 1) e 4- aminotetra-hidropiran-4-carbonitrila analogamente ao Exemplo 31 etapa 2. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,26 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,04 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,56 (dt, J = 7,6, 1,1 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,30 - 7,26 (m, 3H), 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,73 - 6,70 (m, 2H, 5,00 (s, 2H), 3,90 - 3,84 (m, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,63 - 3,57 (m, 2H), 2,33 (d, J = 13,5 Hz, 2H), 2,04 - 1,97 (m, 2H). LC-MS (método E): Rt 1,20 min; MS m/z 556,1/558,0 = [M+H]+ (95% a 215 nm) Etapa 3: 3-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(4-cianotetra- hidropiran-4-il)benzamida
[00550] 3-[[2-[5-Cloro-2-[(4-metóxi-fenil)metóxi]fenil]acetil]amino]-N- (4-cianotetra-hidropiran-4-il)benzamida (etapa 2) (70 mg, 0,13 mmol) foi dissolvido em HCl 1M em dioxano (1,97 mL, 1,97 mmol) e agitado à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (5 mL) e água (5 mL). A porção orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. A purificação do material bruto por HPLC preparativa (pH ácido, método de eluição padrão) forneceu o composto do título como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,27 (s, 1H), 9,66 (br s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,04 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,84 - 7,79 (m, 1H), 7,52 (dt, J = 7,6, 1,0 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,11 (dd, J =
8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,91 - 3,83 (m, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,62- 3,57 (m, 2H), 2,35- 2,29 (m, 2H), 2,04 - 1,97 (m, 2H). LC-MS (método A): Rt 2,66 min; MS m/z 414,2/416,2= [M+H]+ (100% a 215 nm) Exemplo 81 N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-[[2-(5-flúor-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida Etapa 1: 4-[[2-(5-flúor-2-metóxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxilato de metila
[00551] O composto do título foi preparado a partir de 4- aminopiridina-2-carboxilato de metila e ácido 2-(5-flúor-2-metóxi-fenil) acético analogamente ao Exemplo 8, etapa 1. 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 10,71 (s, 1H), 8,54 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,15 – 7,03 (m, 2H), 7,02 – 6,93 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,71 (s, 2H). LC-MS (método E): Rt 0,99 min; MS m/z 319,0 (83% a 215 nm) Etapa 2: ácido 4-[[2-(5-flúor-2-metóxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carboxílico
[00552] O composto do título foi preparado a partir de 4-[[2-(5-flúor- 2-metóxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxilato de metila (etapa 1)
analogamente ao Exemplo 7, etapa 2. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,77 (s, 1H), 8,53 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 5,6, 2,2 Hz, 1H), 7,14 - 7,05 (m, 2H), 6,98 (dd, J = 9,0, 4,6 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,72 (s, 2H). LC-MS (Método A): Rt 0,87 min; MS m/z 305,0 = [M+H]+ Etapa 3: N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-[[2-(5-flúor-2-metóxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida
[00553] O composto do título foi preparado a partir de ácido 4-[[2-(5- flúor-2-metóxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico (etapa 2) e cloridrato de 2-amino-2-metil-propanonitrila analogamente ao Exemplo 77, etapa 3. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,74 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,51 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,17 - 7,05 (m, 2H), 6,99 (dd, J = 9,0, 4,6 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,73 (s, 2H), 1,72 (s, 6H). LC-MS (Método E): Rt 1,09 min; MS m/z 371,1 = [M+H]+ (87% a 215 nm) Etapa 4:N-(1-Ciano-1-metil-etil)-4-[[2-(5-flúor-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida
[00554] O composto do título foi preparado a partir de N-(1-ciano-1- metil-etil)-4-[[2-(5-flúor-2-metóxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (etapa 3) analogamente ao Exemplo 3, etapa 3. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,72 (br s, 1H), 9,52 (br s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,50 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 5,5, 2,1 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 9,4, 3,1 Hz, 1H), 6,91 (td, J = 8,6, 3,2 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8,8, 4,9 Hz, 1H), 3,68 (s, 2H), 1,72 (s, 6H).
LC-MS (método A): Rt 2,53 min; MS m/z 357,2 = [M+H]+ (99% a 215 nm) Exemplo 81.1 N-(1-Ciano-2-hidróxi-1-metil-etil)-4-[[2-(5-flúor-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida
[00555] O composto do título foi preparado a partir de ácido 4-[[2-(5- flúor-2-metóxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico (Exemplo 81 etapa 2) e cloridrato de 2-amino-3-hidróxi-2-metil-propanonitrila analogamente ao Exemplo 81, etapas 3 e 4. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,76 (br s, 1H), 9,53 (br s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,50 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 9,3, 3,2 Hz, 1H), 6,95- 6,87 (m, 1H), 6,78 (dd, J = 8,8, 4,9 Hz, 1H), 5,91 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 3,82 (dd, J = 11,1, 5,2 Hz, 1H), 3,73 (dd, J = 10,9, 4,9 Hz, 1H), 3,68 (s, 2H), 1,66 (s, 3H). LC-MS (método A): Rt 2,20 min; MS m/z 373,3 = [M+H]+ (100% a 215 nm) Exemplo 81.2 4-[[2-(5-Flúor-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-isopropil-piridina-2- carboxamida
[00556] O composto do título foi preparado a partir de ácido 4-[[2-(5- flúor-2-metóxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico (Exemplo 81 etapa 2) e analogamente ao Exemplo 81, etapas 3 e 4. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,65 (br s, 1H), 9,50 (br s, 1H), 8,45 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 1,9 Hz, 1H),
7,81 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 9,4, 3,2 Hz, 1H), 6,95- 6,86 (m, 1H), 6,76 (dd, J = 8,8, 4,9 Hz, 1H), 4,16 - 4,02 (m, 1H), 3,66 (s, 2H), 1,17 (d, J = 6,6 Hz, 6H). LC-MS (método A): Rt 2,56 min; MS m/z 322,2= [M+H]+ (100% a 215 nm) Exemplo 81.3 N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-(5-flúor-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida
[00557] O composto do título foi preparado a partir de ácido 4-[[2-(5- flúor-2-metóxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico (Exemplo 81 etapa 2) e 2-metilbut-3-in-2-amina analogamente ao Exemplo 81, etapas 3 e 4. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,70 (br s, 1H), 9,52 (br s, 1H), 8,46 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,18 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 9,4, 3,2 Hz, 1H), 6,90 (td, J = 8,6, 3,2 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8,8, 4,9 Hz, 1H), 3,67 (s, 2H), 3,20 (s, 1H), 1,64 (s, 6H). LC-MS (método A): Rt 2,84 min; MS m/z 356,2 = [M+H]+ (97% a 215 nm) Exemplo 81.4 N-(4-flúor-1-biciclo[2.1.1]hexanil)-4-[[2-(5-flúor-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida
[00558] O composto do título foi preparado a partir de ácido 4-[[2-(5- flúor-2-metóxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico (Exemplo 81 etapa 2) e cloridrato de 4-fluorobiciclo[2.1.1]hexan-1-amina analogamente ao Exemplo 81, etapas 3 e 4. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,68 (s, 1H), 9,51 (br s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,46 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 5,5, 2,1 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 9,3, 3,1 Hz, 1H), 6,91 (td, J = 8,6, 3,1 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8,8, 4,9 Hz, 1H), 3,67 (s, 2H), 2,16 - 2,02 (m, 4H), 2,00 - 1,91 (m, 2H), 1,89 - 1,79 (m, 2H). LC-MS (método A): Rt 2,97 min; MS m/z 388,2 = [M+H]+ (98% a 215 nm) Exemplo 81.5 4-[[2-(5-Flúor-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[1- (hidroximetil)ciclobutil]piridina-2-carboxamida
[00559] O composto do título foi preparado a partir de ácido 4-[[2-(5- flúor-2-metóxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico (Exemplo 81 etapa 2) e cloridrato de (1-aminociclobutil)metanol analogamente ao Exemplo 81, etapas 3 e 4. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,68 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 8,45 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,18 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 9,4, 3,2 Hz, 1H), 6,91 (td, J = 8,6, 3,2 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8,8, 4,9 Hz, 1H), 5,00 (s, 1H), 3,67 (s, 2H), 3,61 (s, 2H), 2,09 - 2,01 (m, 2H), 1,88 - 1,79 (m, 1H), 1,78 - 1,67 (m, 1H). LC-MS (método A): Rt 2,33 min; MS m/z 374,2= [M+H]+ (96% a 215 nm) Exemplo 82 N-terc-Butil-6-[[2-(5-cloro-2-metóxi-fenil)acetil]amino]pirimidina-4- carboxamida
Etapa 1: 2-(5-Cloro-2-metóxi-fenil)-N-(6-cloropirimidin-4-il) acetamida
[00560] Uma suspensão de 6-cloropirimidin-4-amina (250 mg, 1,93 mmol) e ácido 2-(5-cloro-2-metóxi-fenil) acético (0,14 mL, 2,03 mmol) em 1,4-dioxano (2,5 mL) foi tratada com DIPEA (1,01 mL, 5,79 mmol) seguido de T3P® (50% em EtOAc) (2754 µL, 2,32 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura resultante foi particionada entre EtOAc (10 mL) e NaHCO3 aquoso saturado (10 mL) e a porção orgânica foi separada, lavada com água, seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica eluindo com um gradiente de 0 a 100% de EtOAc em heptano seguido de 0 a 100% de MeOH em EtOAc para fornecer o composto do título como um sólido em pó laranja. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,40 (s, 1H), 8,77 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,33 - 7,29 (m, 2H), 7,03 - 6,98 (m, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,74 (s, 3H). LC-MS (Método E): Rt 1,14 min; MS m/z 311,9/313,9 = [M+H]+ (100% a 215 nm) Etapa 2: N-terc-Butil-6[[2-(5-cloro-2-metóxi-fenil)acetil]amino]pirimidina- 4-carboxamida
[00561] O procedimento a seguir foi baseado na referência da literatura: CA 2915356 Página 131. Todos os reagentes carregados no equipamento COware (sistema de geração de monóxido de carbono):
Câmara A: Cloreto de arila, 2-metilpropan-2-amina, BINAP, Pd (OAc)2, TEA 1,4-dioxano Câmara B: ácido fórmico, MsCl, TEA, 1,4-dioxano
[00562] À câmara A foi adicionada 2-(5-cloro-2-metóxi-fenil)-N-(6- cloropirimidin-4-il) acetamida (etapa 1) (202 mg, 0,65 mmol), Pd (OAc)2 (15 mg, 0,06 mmol), 2-metilpropan-2-amina (95 mg, 1,29 mmol) e BINAP (81 mg, 0,13 mmol). O vaso de reação foi lavado com nitrogênio e em seguida 1,4-dioxano (2,5 mL) foi adicionado. À câmara B foi adicionado 1,4-dioxano (2,5 mL) seguido de cloreto de mesila (125 µL, 1,62 mmol) e ácido fórmico (61 µL, 1,62 mmol) e as misturas foram agitadas. À câmara A foi adicionada trietilamina (283 µL, 1,94 mmol) e à câmara B foi adicionada trietilamina (361 µL, 2,59 mmol) que evoluiu rapidamente gás CO. O equipamento COware foi aquecido a 80 °C por 22 horas e resfriou naturalmente até a temperatura ambiente. A mistura da câmara A foi dividida entre DCM (5 mL) e água (5 mL) e a porção orgânica foi separada por filtração através de um tubo hidrofóbico de frita de PTFE. O filtrado e concentrado in vacuo e o resíduo purificado por HPLC preparativa (pH ácido, método de eluição padrão). As frações do produto foram combinadas e concentradas in vacuo para remover os solventes voláteis. O resíduo aquoso foi tratado com DCM (10 mL) e NaHCO3 aquoso saturado (10 mL) e a porção orgânica foi separada por filtração através de um tubo hidrofóbico de frita de PTFE. O filtrado foi concentrado in vacuo para dar o composto do título como um sólido cristalino pêssego. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,29 (s, 1H), 8,95 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H),), 7,33 - 7,29 (m, 2H), 7,03 - 6,99 (m, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 1,39 (s, 9H). LC-MS (método A): Rt 3,56 min; MS m/z 377,2/379,2 = [M+H]+ (97% a 215 nm) Exemplo 83
N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-(tiofeno-3-carbonilamino)piridina-2- carboxamida Etapa 1: 4-Amino-N-(1-ciano-1-metil-etil)piridina-2-carboxamida
[00563] A uma mistura de ácido 4-aminopiridina-2-carboxílico (15 g, 108,6 mmol), TBTU (41,84 g, 130,32 mmol) e trietilamina (37,84 mL, 271,5 mmol) em DMF (271,52 mL) foi adicionado cloridrato de 2-amino- 2-metil-propanonitrila (14,4 g, 119,46 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura de reação foi filtrada e o sólido lavado com DMF (2 x 30 mL). O filtrado combinado foi concentrado in vacuo e o resíduo bruto foi dissolvido em EtOAc (300 mL) e lavado com solução sat. de NaHCO3 (2 x 300 mL). A porção aquosa foi extraída novamente com EtOAc (30 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (160 mL x 2), secas sobre Na2SO4 e concentradas in vacuo. A purificação do sólido resultante por cromatografia em sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc em heptano produziu um sólido que foi triturado com TBME: heptano gelado (mistura 3: 1) para fornecer o composto do título como um sólido cristalino incolor. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,60 (s, 1H), 8,03 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 5,6, 2,4 Hz, 1H), 6,40 (s, 2H), 1,70 (s, 6H). LCMS (Método E) Rt 0,35 min; MS m/z 205,0 = [M+H]+ Etapa 2: N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-(tiofeno-3-carbonilamino)piridina-2- carboxamida
[00564] Cloreto de oxalila (29 µL, 0,331 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de ácido tiofeno-3-carboxílico (47 mg, 0,368 mmol) dissolvido em DMF (1 gota, ~ 5 µL) em 1,4-dioxano (1 mL). A mistura foi vedada e agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura resultante de cloreto de ácido foi tratada com uma solução estoque (1,6 mL) de 4-amino-N-(1-ciano-1-metil-etil)piridina-2-carboxamida (etapa 1) (45 mg, 0,22 mmol) e TEA (100 µL, 0,72 mmol) em 1,4-dioxano (1,5 mL). A mistura foi vedada novamente e agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura resultante foi concentrada in vacuo e a purificação do resíduo bruto por HPLC preparativa (pH ácido, método de eluição padrão) produziu o composto do título como um pó esbranquiçado. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,63 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,56 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,49 - 8,46 (m, 1H), 8,44 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,71 - 7,69 (m, 1H), 7,68 - 7,66 (m, 1H), 1,74 (s, 6H). LCMS (Método A) Rt 2,60 min; MS m/z 315,2 = [M+H]+ (99% a 215 nm)
[00565] Os compostos dos seguintes Exemplos tabulados (Tabela 14) foram preparados a partir de 4-amino-N-(1-ciano-1-metil- etil)piridina-2-carboxamida (Exemplo 83 etapa 1) analogamente ao Exemplo 83 etapa 2 substituindo ácido tiofeno-3-carboxílico pel ácido disponível comercialmente apropriado.
Tabela 14 Ex. Estrutura e Nome 1H RMN, Tempo de retenção de LCMS, [M+H]+, 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,50 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,49 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 2,26 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 1,83 - 1,75 (m, 1H), 1,72 (s, 6H), 1,71 - 1,64 (m, 4H), 1,63 - 1,58 (m, 1H), 1,28 - 1,09 (m, 3H), 1,03 - 0,93 (m, 2H). N-(1-Ciano-1-metil-etil)-4-[(2-ciclo-
83.1 hexilacetil)amino]piridina-2-carboxamida 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,46 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,49 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 2,41 - 2,34 (m, 1H), 1,87 - 1,80 (m, 2H), 1,79 - 1,74 (m, 2H), 1,72 365/411 (s, 6H), 1,68 - 1,62 (m, 1H), 1,41 (qd, J = 12,4, 2,8 Hz, 2H), 1,33-1,14 (m, 3H). N-(1-Ciano-1-metil-etil)-4-(ciclo-hexano
83.2 carbonilamino)piridina-2-carboxamida 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,65 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,52 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,26 - 8,21 (m, 1H), 7,87 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 3,16 (p, J = 8,6 Hz, 1H), 2,43 - 2,31 (m, 2H), 2,27 - 2,05 (m, 3H), 1,98 - 1,90 (m, 1H), 1,73 (s, 6H). LCMS (Método A) Rt 2,74 min; MS m/z 337,3 = [M+H]+ (97% a 215 N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-[(3,3-difluorociclo nm)
83.3 pentanocarbonil)amino]piridina-2-carboxamida 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,92 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,49 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 2,18 - 2,07 (m, 2H), 1,73 (s, 6H), 1,70 - 1,56 (m, 4H), 1,55- 1,49 (m, 2H), 1,32 (s 3H). LCMS (Método A) Rt 3,08 min; MS m/z 315,3 = [M+H]+ (100% a 215 N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-[(1-metilciclo nm)
83.4 pentanocarbonil)amino]piridina-2-carboxamida
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,51 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,49 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 2,41 - 2,36 (m, 2H), 1,75- 1,64 (m, 10H), 1,63 - 1,57 (m, 1H), 1,54 - 1,47 (m, 2H), 1,28 - 1,07 (m, 4H), 0,94 - 0,85 (m, 2H). LCMS (Método A) Rt 3,64 min; MS m/z 343,3 = [M+H]+ (100% a 215 N-(1-Ciano-1-metil-etil)-4-(3-ciclo- nm)
83.5 hexilpropanoilamino)piridina-2-carboxamida 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,50 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,49 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 2,38 - 2,32 (m, 1H), 2,24 - 2,18 (m, 2H), 2,00 - 1,97 (m, 1H), 1,94 - 1,87 (m, 1H), 1,72 (s, 6H), 1,52- 1,40 (m, 3H), 1,38 - 1,33 (m, 1H), 1,21 - 1,06 (m, 4H). LCMS (Método A) Rt 3,39 min; MS m/z 341,3 = [M+H]+ (99% a 215 4‐(2‐{Biciclo[2.2.1]heptan‐2‐il}acetamido)‐N‐(1‐ciano‐ 366/411 nm)
83.6 1‐metil-etil)piridina‐2‐carboxamida 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6)δ10,45 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,49 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 2,29 (s, 2H), 1,72 (s, 6H), 1,52-1,36 (m, 7H), 1,36-1,27 (m, 3H), 1,02 (s, 3H). LCMS (Método A) Rt 3,56 min; MS m/z 343,3 = [M+H]+ (100% a 215 N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-[[2-(1-metilciclo- nm)
83.7 hexil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,02 (s, 1H), 9,13 (s, 2H), 8,88 (s, 1H), 8,60 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 2,35- 2,29 (m, 1H), 1,74 (s, 6H), 1,20 - 1,15 (m, 2H), 1,13 - 1,09 (m 2H). LCMS (Método A) Rt 2,56 min; MS m/z 351,3 = [M+H]+ (99% a 215 nm) N-[2-[(1-ciano-1-metil-etil)carbamoil]-4-piridil]-2-
83.8 ciclopropil-pirimidina-5-carboxamida
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,28 (br. S, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,60 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 2,61 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,05- 1,96 (m, 1H), 1,74 (s, 6H), 0,94 (d, J = 6,7 Hz, 6H). LCMS (Método A) Rt 3,23 min; MS m/z 356,3 = [M+H]+ (100% a 215 nm) N-[2-[(1-Ciano-1-metil-etil)carbamoil]-4-piridil]-3-
83.9 isobutil-isoxazol-5-carboxamida 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,57 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,50 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 2,35 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,03 - 1,92 (m, 3H), 1,90 - 1,83 (m, 1H), 1,82- 1,75 (m, 3H), 1,72 (s, 6H), 1,31 - 1,21 (m, 2H). LCMS (Método A) Rt 2,99 min; MS m/z 365,3 = [M+H]+ (100% a 215 367/411 nm) N-(1-Ciano-1-metil-etil)-4-[[2-(4,4-difluorociclo-
83.10 hexil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,94 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,46 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 5,6, 2,2 Hz, 1H), 7,28 - 7,23 (m, 4H), 7,20 - 7,14 (m, 1H), 3,12 (s, 2H), 1,72 (s, 6H), 1,24 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 0,87 (q, J = 4,4 Hz, 2H). LCMS (Método A) Rt 3,26 min; MS m/z 363,3 = [M+H]+ (100% a 215 4-[(1-Benzilciclopropanocarbonil)amino]-N-(1-ciano- nm)
83.11 1-metil-etil)piridina-2-carboxamida 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,61 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,51 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 5,3, 1,3 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,91 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,73 (s, 6H). N-(1-Ciano-1-metil-etil)-4-[3-(2-metóxi-4- LCMS (Método A) Rt 2,29 min; MS m/z 368,3 = [M+H]+ (97% a 215
83.13 piridil)propanoilamino]piridina-2-carboxamida nm)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,66 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,58 - 8,55 (m, 1H), 8,45- 8,41 (m, 1H), 8,05 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 4,05 (s, 3H), 1,74 (s, 6H), 1,29 (s, 9H). LCMS (Método A) Rt 3,32 min; MS m/z 369,3 = [M+H]+ (100% a 215 nm) 4-[(5-terc-Butil-2-metil-pirazol-3-carbonil)amino]-N-(1-
83.14 ciano-1-metil-etil)piridina-2-carboxamida 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,86 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,51 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,82- 7,79 (m, 1H), 7,71 - 7,65 (m, 3H), 7,59 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,55- 7,51 (m, 1H), 6,47 - 6,45 (m, 1H), 1,73 (s, 6H). LCMS (Método A) Rt 2,50 min; MS m/z 375,30 = [M+H]+ (98% a 215 nm) 368/411 N-(1-Ciano-1-metil-etil)-4-[(2-pirazol-1-
83.15 ilbenzoil)amino]piridina-2-carboxamida 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,05 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,64 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,38 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,18 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 1,75 (s, 6H). LCMS (Método A) Rt 3,23 min; MS m/z 378,20 = [M+H]+ (100% a 215 nm) N-[2-[(1-Ciano-1-metil-etil)carbamoil]-4-piridil]-6-
83.16 (trifluorometil)piridina-2-carboxamida 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,04 (s, 1H), 10,68 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,56 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,67 - 7,64 (m, 2H), 7,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,68 (s, 2H), 1,74 (s, 6H). LCMS (Método A) Rt 2,32 min; MS m/z 380,20 = [M+H]+ (94% a 215 nm) N-[2-[(1-ciano-1-metil-etil)carbamoil]-4-piridil]-3-oxo-
83.17 4H-1,4-benzoxazina-7-carboxamida
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,86 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,57 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,37 - 7,33 (m, 1H), 7,18 - 7,14 (m, 1H), 4,61 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,75 (s, 6H), 1,34 (t, J = 7,0 Hz, 3H). LCMS (Método A) Rt 3,64 min; MS m/z 376,3 = [M+H]+ (94% a 215 N-[2-[(1-Ciano-1-metil-etil)carbamoil]-4-piridil]-1-etil- nm)
83.18 indol-2-carboxamida 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,92 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,60 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,53 (q, J = 8,9 Hz, 2H), 1,74 (s, 6H). LCMS (Método A) Rt 2,85 min; MS m/z 381,3 = [M+H]+ (100% a 215 369/411 nm) N-(1-Ciano-1-metil-etil)-4-[[2-(2,2,2- trifluoroetil)pirazol-3-carbonil]amino]piridina-2-
83.19 carboxamida 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,07 (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,57 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,75- 7,71 (m, 2H), 7,54 - 7,49 (m, 3H), 1,73 (s, 6H). LCMS (Método A) Rt 3,02 min; MS m/z 376,3 = [M+H]+ (99% a 215 nm) N-[2-[(1-Ciano-1-metil-etil)carbamoil]-4-piridil]-3-fenil-
83.20 isoxazol-4-carboxamida
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,42 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,53 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 8,36 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,03 (dd, J = 5,6, 2,2 Hz, 1H), 7,40 - 7,36 (m, 2H), 7,34 - 7,28 (m, 3H), 5,41 (s, 2H), 1,73 (s, 6H). LCMS (Método A) Rt 2,89 min; MS m/z 389,3 = [M+H]+ (100% a 215 nm) 4-[(1-Benzilpirazol-4-carbonil)amino]-N-(1-ciano-1-
83.21 metil-etil)piridina-2-carboxamida 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,86 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,60 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,85- 7,80 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,47 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,36 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,16 (s, 3H), 1,75 (s, 6H). LCMS (Método A) Rt 3,44 min; MS m/z 389,3 = [M+H]+ (100% a 215 370/411 nm) N-(1-Ciano-1-metil-etil)-4-[(2-metil-5-fenil-pirazol-3-
83.22 carbonil)amino]piridina-2-carboxamida 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,16 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,58 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,11 - 8,07 (m, 1H), 7,89 (dd, J = 5,5, 2,0 Hz, 1H), 7,85- 7,76 (m, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,74 (s, 6H). LCMS (Método A) Rt 2,61 min; MS m/z 391,3 = [M+H]+ (96% a 215 nm) N-(1-Ciano-1-metil-etil)-4-[[2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol- 83,23 5-il)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,43 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,56 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,83 - 7,79 (m, 2H), 7,59 - 7,54 (m, 2H), 7,39 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 1,74 (s, 6H). Pirazol CH3 atrás do pico do DMSO em 2,50. LCMS (Método A) Rt 3,32 min; MS m/z 389,3 = [M+H]+ (99% a 215 N-(1-Ciano-1-metil-etil)-4-[(3-metil-1-fenil-pirazol-3- nm)
83.24 carbonil)amino]piridina-2-carboxamida 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,11 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,58 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 4,9, 1,9 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 7,4, 1,9 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 5,5, 2,1 Hz, 1H), 7,45- 7,40 (m, 2H), 7,29 (dd, J = 7,4, 4,9 Hz, 1H), 7,25- 7,20 (m, 3H), 1,73 (s, 6H).
371/411 LCMS (Método A) Rt 3,24 min; MS m/z 402,3 = [M+H]+ (100% a 215 nm) N-[2-[(1-Ciano-1-metil-etil)carbamoil]-4-piridil]-2-
83.25 fenóxi-piridina-3-carboxamida 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,90 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,47 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 5,6, 2,2 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 5,1, 1,2 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 5,1, 3,5 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 3,4, 1,0 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,73 (s, 6H). LCMS (Método A) Rt 3,47 min; MS m/z 422,3 = [M+H]+ (100% a 215 nm) N-(1-Ciano-1-metil-etil)-4-[[2,5-dimetil-1-(2- tienilmetil)pirrol-3-carbonil]amino]piridina-2-
83.26 carboxamida
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,39 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,62 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,59 - 7,55 (m, 1H), 7,30 - 7,28 (m, 2H), 7,19 - 7,14 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 1,75 (s, 6H). LCMS (Método A) Rt 3,58 min; MS m/z 406,2 = [M+H]+ (77% a 215 nm) N-[2-[(1-Ciano-1-metil-etil)carbamoil]-4-piridil]-5-(2-
83.27 metóxi-fenil)isoxazol-3-carboxamida 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,85 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,58 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,02- 7,97 (m, 3H), 7,58 - 7,54 (m, 3H), 2,69 (s, 3H), 1,74 (s, 6H). LCMS (Método A) Rt 3,52 min; MS m/z 406,2 = [M+H]+ (100% a 215 372/411 nm) N-[2-[(1-Ciano-1-metil-etil)carbamoil]-4-piridil]-4-
83.28 metil-2-fenil-tiazol-5-carboxamida LCMS (Método A) Rt 2,29 min; MS m/z 366,2 = [M+H]+ (94% a 215 nm) 4-[(4-Acetamidobenzoil)amino]-N-(1-ciano-1-metil-
83.29 etil)piridina-2-carboxamida 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,13 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,62 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,41 - 8,38 (m, 1H), 8,15 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,81 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 1,75 (s, 6H). LCMS (Método A) Rt 2,71 min; MS m/z 366,2 = [M+H]+ (94% a 215 N-[2-[(1-Ciano-1-metil-etil)carbamoil]-4-piridil]-1,3- nm)
83.30 benzotiazol-7-carboxamida
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,52 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,48 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,34 - 7,28 (m, 2H), 7,15- 7,07 (m, 2H), 3,30 - 3,26 (m, 1H), 2,68 - 2,62 (m, 2H), 1,72 (s, 6H), 1,25 (d, J = 7,0 Hz, 3H). LCMS (Método A) Rt 3,21 min; MS m/z 369,3 = [M+H]+ (97% a 215 N-(1-Ciano-1-metil-etil)-4-[3-(4-fluorofenil) nm)
83.31 butanoilamino]piridina-2-carboxamida 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,52 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,60 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,11 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,85 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 1,75 (s, 6H). LCMS (Método A) Rt 3,33 min; MS m/z 390,2 = [M+H]+ (99% a 215 nm) 373/411 N-[2-[(1-Ciano-1-metil-etil)carbamoil]-4-piridil]-1-
83.32 metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida
Exemplo 84 N-terc-Butil-3-[[2-(2-hidroxiciclo-hexil)acetil]amino]benzamida
[00566] HATU (268 mg, 0,7 mmol) fio adicionado a uma solução agitada de ácido 2-(2-oxociclohexil) acético (100 mg, 0,64 mmol), cloridrato de 3-amino-N-terc-butil-benzamida (146 mg, 0,64 mmol) e DIPEA (0,28 mL, 1,6 mmol) em DMF (2 mL) a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (10 mL) e água (10 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (10 mL) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (2 x 20 mL), salmoura (15 mL), secos sobre Na2SO4 e concentrados in vacuo. O material bruto foi então dissolvido em MeOH (2 mL) e tratado com NaBH4 (36 mg, 0,96 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 10 horas e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi particionado entre água (20 mL) e EtOAc (20 mL). A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. A purificação por HPLC preparativa (pH ácido, método de eluição precoce) produziu o composto do título como um pó esbranquiçado como uma mistura 7: 3 de diastereoisômeros. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,93 (s, 1H), 7,93 - 7,81 (m, 1H), 7,82- 7,73 (m, 1H), 7,71 - 7,63 (m, 1H), 7,43 - 7,36 (m, 1H), 7,31 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,70 - 4,18 (m, 1H), 3,74 - 2,93 (m, 1H), 2,87 - 2,35 (m, 1H), 2,27 - 1,97 (m, 1H)), 1,96 - 1,77 (m, 1H), 1,76 - 0,88 (m, 17H). LCMS (Método A) Rt 2,63 min; MS m/z 333,3 = [M+H]+ (61% a 215 nm); Rt 2,65 min; MS m/z 333,3 = [M+H]+ (38% a 215 nm) Exemplo 85 N-terc-Butil-6-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]pirimidina-4- carboxamida
[00567] O composto do título foi preparado a partir de N-terc-Butil-6- [[2-(5-cloro-2-metóxi-fenil)acetil]amino]pirimidina-4-carboxamida (Exemplo 82) e analogamente ao Exemplo 1, etapa 2. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,30 (s, 1H), 9,84 (s, 1H), 8,94 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,21 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,75 (s, 2H) 1,39 (s, 9H). LCMS (Método A) Rt 3,16 min; MS m/z 363,2 = [M+H]+ (98% a 215 nm) Exemplo 86 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[1-ciano-2-metóxi-1- (metóxi metil)etil]piridina-2-carboxamida Etapa 1: 2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil) acetato de metila
[00568] 2-(2-hidróxi-fenil) acetato de metila (1,68 g, 10,11 mmol), NCS (1,35 g, 10,11 mmol) e sulfeto de trifenilfosfina (298 mg, 1,01 mmol) foram dissolvidos em clorofórmio (40 mL) e agitados à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura resultante foi concentrada in vacuo e o resíduo foi dissolvido em EtOAc (50 mL). A mistura foi lavada com água (2 x 50 mL), seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica eluindo com 0 a 50% de EtOAc em heptano para fornecer o composto do título como um óleo viscoso incolor que solidificou ao repousar à temperatura ambiente. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,81 (br. S, 1H), 7,18 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,56 (s, 2H). LC-MS (Método E): Rt 1,02 min; MS m/z nenhuma ionização observada. Etapa 2: 2-[5-Cloro-2-[(4-metóxi-fenil)metóxi]fenil] acetato de metila
[00569] O 2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil) acetato de metila (etapa 1) (1,83 mL, 7,76 mmol) foi suspenso em acetona anidra (50 mL) e tratado com K2CO3 (1,61 g, 11,64 mmol) seguido por 1-(bromometil)-4-metóxi- benzeno (1,2 mL, 8,55 mmol). Após aquecimento ao refluxo (60 °C) durante 2 horas, a mistura foi concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (50 mL) e lavado com água (50 mL), salmoura (50 mL), seco sobre Na2SO4 anidro e concentrado in vacuo. O resíduo bruto resultante foi purificado por cromatografia em sílica eluindo com 0 a 25% de EtOAc em heptano para fornecer o composto do título como um óleo amarelo viscoso. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,32- 7,27 (m, 4H), 7,07 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,96 - 6,92 (m, 2H), 5,01 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 3,55 (s, 3H). LC-MS (Método E): Rt 1,23 min; MS m/z nenhuma ionização observada = [M+H]+ Etapa 3: 2-[5-Cloro-2-[(4-metóxi-fenil) metoxi]fenil] acetato de lítio
[00570] 2-[5-cloro-2-[(4-metóxi-fenil)metóxi]fenil] acetato de metila (etapa 2) (2,4 g, 6,57 mmol) foi dissolvido em THF (5 mL) e tratado com solução aquosa de hidrato de hidreto de lítio 2M (3,45 mL, 6,9 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante 1 hora, foi adicionado MeOH (5 mL) à mistura bifásica e a agitação continuou à temperatura ambiente durante 1 hora.
Foi adicionado hidrato de hidróxido de lítio adicional (13,8 mg, 0,33 mmol, 0,05 eq.) e a solução foi agitada durante mais uma hora.
Uma outra porção de hidrato de hidróxido de lítio (13,8 mg, 0,33 mmol, 0,05 eq.) eoi adicionada e a agitação continuou por 1 hora.
A mistura resultante foi concentrada in vacuo e azeotropada com MeCN (3 x 50 mL). O sólido foi suspenso em éter dietílico (50 mL), filtrado, lavado com éter dietílico (2 x 25 mL) e seco sob sucção para fornecer o composto do título como um sólido em pó branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,40 - 7,36 (m, 2H), 7,22 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,7, 2,8 Hz, 1H), 6,94 - 6,89 (m, 3H), 4,97 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,17 (s, 2H). LC-MS (método E): Rt 1,17 min; MS m/z 260,9 = [M-H] - (95% a 215nm) [íon de massa principal observado para o fragmento de íon descarboxilado] Etapa 4: 4-[[2-[5-Cloro-2-[(4-metóxi-fenil) metoxi]fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxilato de metila
[00571] A uma mistura de 2-[5-cloro-2-[(4-metóxi-fenil)metóxi]fenil] acetato de lítio (etapa 3) (1,5 g, 4,8 mmol) e 4-aminopiridina-2- carboxilato de metila (0,8 g, 5,28 mmol) em 1,4-dioxano anidro (50 mL) foi adicionado simultaneamente solução de T3P® a 50% em EtOAc (5,71 mL, 9,59 mmol) e TEA (3,35 mL, 19,19 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente, durante 1 hora e depois resfriada rapidamente por adição cuidadosa de NaHCO3 (50 mL). H2O (10 mL) foi adicionado para dissolver o excesso de sais e a mistura foi extraída com EtOAc (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 mL), depois secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados in vacuo. A purificação por cromatografia em NH-sílica eluindo com um gradiente de 0 a 100% EtOAc em heptano forneceu o composto do título como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,65 (s, 1H), 8,54 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 5,5, 2,1 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,65- 6,61 (m, 2H), 4,97 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 3,64 (s, 3H). LC-MS (método F): Rt 1,63 min; MS m/z 441,2/443,2 = [M+H]+ (100% a 215 nm) Etapa 5: ácido 4-[[2-[5-cloro-2-[(4-metóxi-fenil) metoxi]fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxílico
[00572] 4-[[2-[5-Cloro-2-[(4-metóxi- fenil)metóxi]fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxilato de metila (etapa 4) (1,98 g, 4,49 mmol) foi dissolvido em THF (2,5 mL) e MeOH (2,5 mL) e tratado com uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2M (2,47 mL, 4,94 mmol) e agitado à temperatura ambiente por 1 hora. THF adicional (2,5 mL), MeOH (2,5 mL) e água (2,5 mL) foram adicionados e a agitação continuou à temperatura ambiente durante a noite. A mistura resultante foi diluída com EtOAc (50 mL) e água (50 mL). O pH foi ajustado para pH 5 usando KHSO4 2M (2 mL) e o precipitado foi filtrado. A torta do filtro foi lavada com água (20 mL), EtOAc (20 mL), éter dietílico (20 mL) e seco sob vácuo para fornecer o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,61 (s, 1H), 8,43 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 5,6, 2,1 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,68 - 6,64 (m, 2H), 4,98 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,65 (s, 3H) [OH não observado]. LC-MS (método E): Rt 1,04 min; MS m/z 427,0/ 429,0= [M+H]+ (98% a 215 nm) Etapa 6: 2-Amino-3-metóxi-2-(metoximetil) propanonitrila
[00573] A uma suspensão de 1,3-dimetoxipropan-2-ona (400 mg, 3,39 mmol) em amônia 7M em MeOH (4,84 mL, 33,86 mmol) foi adicionado cloreto de amônio (226 mg, 4,23 mmol) seguido de cianeto de sódio (207 mg 4,23 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante 15 min, foi adicionada água (2,4 mL) e a agitação continuou durante 3 horas. A mistura foi diluída com EtOAc (30 mL) e lavada com solução sat. de carbonato de sódio (3 x 20 mL) e salmoura (2 x 20 mL). A porção orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4 concentrada in vacuo para dar o composto do título como um óleo incolor. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) δ 3,55 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 3,45 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 3,45 (s, 6H)
LC-MS (método E): Rt 0,66 min; MS m/z 145,1 = [M+H]+ (67% a 215 nm) Etapa 7: 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[1-ciano-2-metóxi- 1-(metoximetil)etil]piridina-2-carboxamida
[00574] A uma solução de DIPEA (0,25 mL, 1,41 mmol), ácido 4-[[2- [5-cloro-2-[(4- metóxi-fenil)metóxi]fenil]acetil]amino]piridina-2- carboxílico (etapa 5) (200 mg, 0,47 mmol) e solução de T3P® a 50% em EtOAc (0,6 mL, 0,94 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionada 2-amino-3- metóxi-2-(metoximetil) propanenitrila (etapa 6) (101 mg, 0,7 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 6 horas. A mistura resultante foi diluída com EtOAc (10 mL) e lavada com salmoura (10 mL). A camada aquosa foi extraída novamente com EtOAc (10 mL) e os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 e concentrados in vacuo. O resíduo bruto foi dissolvido em dioxano (2 mL) e tratado com HCl 4N em dioxano (2 mL, 8,0 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante 2 horas, a mistura foi concentrada in vacuo e a purificação do produto bruto por HPLC preparativa (pH ácido, método de eluição precoce) forneceu o composto do título como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,48 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,00 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 3,83 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,50 (s, 6H). LC-MS (método A): Rt 3,09 min; MS m/z 433,1 = [M+H]+ (98% a 215 nm) Exemplo 87 4-[[2-(3-Amino-4-terc-butil-fenil)acetil]amino]-N-terc-butil-piridina- 2-carboxamida e Exemplo 88 4-[[2-(2-amino-4-terc-butil-fenil)acetil]amino]-N-terc- butil-piridina-2-carboxamida
Etapa 1: Uma mistura de ácido 2-(4-terc-butil-2-nitro-fenil) acético e ácido 2-(4-terc-butil-3-nitro-fenil) acético
[00575] Uma solução agitada de ácido 2-(4-terc-butilfenil) acético (1,0 g, 5,2 mmol) em água (5 mL) foi tratada em gotas com ácido nítrico (0,65 mL, 15,6 mmol) e ácido sulfúrico (0,55 mL, 10,4 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 horas. A mistura resultante foi diluída com EtOAc (10 mL) e lavada com salmoura (10 mL). A porção orgânica foi separada, lavada com solução salina (2 mL), seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. A purificação por cromatografia em sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc em heptano forneceu a mistura do título como um óleo amarelo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,01 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,0, 2,1 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,48 - 7,42 (m, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 1,34 (s, 9H), 1,33 (s, 9H). LC-MS (método E): Rt 1,13 min; MS m/z = nenhuma ionização observada Etapa 2: Uma mistura de N-terc-butil-4-[[2-(4-terc-butil-2-nitro- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida e N-terc-butil-4-[[2-(4-terc- butil-3-nitro-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida
[00576] A uma solução de DIPEA (1,36 mL, 7,76 mmol), solução T3P® a 50% em EtOAc (0,6 mL, 5,17 mmol) e uma mistura de ácido 2- (4-terc-butil-2-nitro-fenil) acético e 2- ácido (4-terc-butil-3-nitro-fenil)
acético (etapa 1) (720 mg, 3,03 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionada 4- amino-N-terc-butil-piridina-2-carboxamida (645 mg, 3,34 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 6 horas. A mistura resultante foi diluída com EtOAc (10 mL) e lavada com salmoura (10 mL). A camada aquosa foi extraída novamente com EtOAc (10 mL) e os extratos combinados foram secos sobre Na2SO4 e concentrados in vacuo para fornecer os compostos do título como um óleo amarelo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,81 (m, 2H), 8,46 (m, 2H), 8,16 (m, 2H), 8,03 (m, 3H), 7,84 - 7,74 (m, 3H), 7,64 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,55- 7,47 (m, 3H), 4,15 (s, 2H), 3,81 (s, 2H), 1,40 (s, 18H), 1,34 (s, 18H). LC-MS (método E): Rt 1,29 min; MS m/z 413,5 = [M+H]+ (100% a 215 nm) Etapa 3: 4-[[2-(3-Amino-4-terc-butil-fenil)acetil]amino]-N-terc-butil- piridina-2-carboxamida e 4-[[2-(2-amino- 4-terc-butil-fenil)acetil]amino]- N-terc-butil-piridina-2-carboxamida
[00577] A uma mistura de N-terc-butil-4-[[2-(4-terc-butil-2-nitro- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida e N-terc-butil-4-[[2-(4-terc- butil-3-nitro-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (etapa 2) (950 mg, 2,3 mmol) em EtOH (5 mL) foi adicionado Pd-C a 10% (123 mg 1,15 mmol) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por 18 horas. A mistura resultante foi filtrada através de Celite® e lavada com metanol. O filtrado foi concentrado in vacuo e a purificação do produto bruto por HPLC preparativa (pH básico, método de eluição precoce) forneceu os seguintes compostos como sólidos brancos: Exemplo 87 4-[[2-(3-Amino-4-terc-butil-fenil)acetil]amino]-N-terc- butil-piridina-2-carboxamida 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,67 (s, 1H), 8,44 (d, J = 5,5 Hz, 1H),
8,19 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 4,76 (s, 2H), 3,50 (s, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,31 (s, 9H). LC-MS (método A): Rt 3,56 min; MS m/z 383,3 = [M+H]+ (100% a 215 nm) Exemplo 88: 4-[[2-(2-Amino-4-terc-butil-fenil)acetil]amino]-N-terc- butil-piridina-2-carboxamida 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,69 (s, 1H), 8,45 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 7,9, 2,0 Hz, 1H), 4,96 (s, 2H), 3,52 (s, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,22 (s, 9H). LC-MS (método A): Rt 3,58 min; MS m/z 383,3 = [M+H]+ (99% a 215 nm) Exemplo 89 N-terc-Butil-4-[[2-(4-terc-butil-3-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina- 2-carboxamida
[00578] A uma solução resfriada (0 °C) de 4-[[2-(3-amino-4-terc-butil- fenil)acetil]amino]-N-terc-butil-piridina-2-carboxamida (Exemplo 87) (100 mg, 0,26 mmol) em água (0,2 mL) foi adicionado ácido sulfúrico (0,02 mL, 0,29 mmol) em água (0,3 mL) seguido por nitrito de sódio (20 mg, 0,29 mmol) em água (0,5 mL). Após agitação a 5 °C por 3 horas, foram adicionados sulfato de cobre penta-hidratado (326 mg, 1,31 mmol) e óxido de cobre (I) (112,23 mg, 0,78 mmol) em água (0,5 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 12 horas. A mistura resultante foi diluída com EtOAc (10 mL) e água (10 mL). A camada orgânica foi separada, seca sobreNa2SO4 e concentrada in vacuo. A purificação do material bruto por HPLC preparativa (pH ácido, método de eluição precoce) forneceu o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,71 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,45 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 3,56 (s, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,32 (s, 9H). LC-MS (método A): Rt 3,76 min; MS m/z 384,2 = [M+H]+ (99% a 215 nm) Exemplo 90 N-terc-Butil-4-[[2-(4-terc-butil-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina- 2-carboxamida
[00579] O composto do título foi preparado a partir de 4-[[2-(2-amino- 4-terc-butil-fenil)acetil]amino]-N-terc-butil-piridina-2-carboxamida (Exemplo 88) analogamente ao Exemplo 89. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,64 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 8,44 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,83 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 7,9, 1,9 Hz, 1H), 3,61 (s, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,25 (s, 9H). LC-MS (método A): Rt 3,76 min; MS m/z 384,2 = [M+H]+ (100% a 215 nm) Exemplo 91 N-terc-Butil-4-[[2-(4-terc-butil-2-flúor-5-hidróxi-
fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida
[00580] A uma solução de N-terc-butil-4-[[2-(2-flúor-5-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Exemplo 3.13b) (300 mg, 0,87 mmol) em DCM (12 mL) foi adicionado terc-butanol (332 µL, 3,47 mmol) e H2SO4 (250 µL, 0,87 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura resultante foi concentrada in vacuo e particionada entre EtOAc (20 mL) e água (20 mL). A porção orgânica foi separada, lavada com salmoura (20 mL) e concentrada in vacuo. A purificação do resíduo por HPLC preparativa (pH ácido, método de eluição padrão) forneceu o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,78 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,46 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 3,65 (s, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,32 (s, 9H). LC-MS (método A): Rt 3,89 min; MS m/z 402,3 = [M+H]+ (96% a 215 nm) Exemplo 92 4-[[2-(4-Cloro-3-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(4-cianotetra- hidropiran-4-il)piridina-2-carboxamida Etapa 1: 4-[[2-(4-Cloro-3-metóxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxilato de metila
[00581] O composto do título foi preparado a partir de ácido 2-(4- cloro-3-metóxi-fenil) acético e 4-aminopiridina-2-carboxilato de metila analogamente ao Exemplo 41, etapa 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,77 (s, 1H), 8,55 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 5,5, 2,1 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,73 (s, 2H). LC-MS (método E): Rt 1,03 min; MS m/z 335,0/337,0 = [M+H]+ (95% a 215 nm) Etapa 2: ácido 4-[[2-(4-Cloro-3-metóxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carboxílico
[00582] O composto do título foi preparado a partir de 4-[[2-(4-cloro- 3-metóxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxilato de metila (etapa 1) analogamente ao Exemplo 41, etapa 2. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,77 (s, 1H), 8,53 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 8,1, 1,9 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,73 (s, 2H). LC-MS (Método E): Rt 0,88 min; MS m/z 321,0/322,9 = [M+H]+ (100% a 215 nm) Etapa 3: ácido 4-[[2-(4-Cloro-3-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-
carboxílico
[00583] O composto do título foi preparado a partir do ácido 4-[[2-(4- cloro-3-metóxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico (etapa 2) e BBr3 analogamente Exemplo 31 etapa 1. LC-MS (método E): Rt 0,80 min; MS m/z 306,9/308,9 = [M+H]+ (62% a 215 nm) Etapa 4: 4-[[2-(4-Cloro-3-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(4-cianotetra- hidropiran-4-il)piridina-2-carboxamida
[00584] A uma solução de ácido 4-[[2-(4-cloro-3-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico (etapa 3) (65%, 50 mg, 0,11 mmol), 4-aminotetra-hidropiran-4-carbonitrila (16 mg, 0,13 mmol) e DIPEA (0,04 mL, 0,21 mmol) em DMF (0,5 mL) foi adicionado HATU (48 mg, 0,13 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi diluída com NaOH 0,5 M (aq., 0,4 mL), agitada por 5 min e depois acidificada a pH 5 com HCl aquoso 2M. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 5 mL) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (5 mL), secos sobre Na2SO4 e concentrados in vacuo. A purificação por HPLC preparativa (pH ácido, método de eluição precoce) seguida de liofilização das frações claras forneceu o composto do título como um pó esbranquiçado. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,79 (s, 1H), 10,11 (br s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,53 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H), 3,90 - 3,82 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,62- 3,53 (m, 2H), 2,39 - 2,33 (m, 2H), 2,13 - 2,00 (m, 2H).
LC-MS (método A): Rt 2,50 min; MS m/z 415,1/417,1 = [M+H]+ (100% a 215 nm)
[00585] Os compostos dos seguintes Exemplos tabulados (Tabela 15) foram preparados a partir do ácido 4-[[2-(4-cloro-3-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico (Exemplo 92, etapa 3) analogamente a Exemplo 92 etapa 4 substituindo 4-aminotetra- hidropiran-4-carbonitrila pela amina disponível comercialmente apropriada. Tabela 15 Ex. Estrutura e Nome 1H RMN Tempo de retenção de LCMS, [M+H]+,
92.1 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,79 (s, 1H), 10,14 (br s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,51 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,76 (d, 4-[[2-(4-Cloro-3-hidróxi- J = 7,5 Hz, 1H)), 3,63 (s, 2H), 1,72 fenil)acetil]amino]-N-(1-ciano-1-metil- (s, 6H). etil)piridina-2-carboxamida LC-MS (método A): Rt 2,63 min; MS m/z 373,1/375,1 = [M+H]+ (95% a 215 nm)
92.2 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,76 (s, 1H), 10,12 (s, 1H), 8,47 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,20 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 2,0 Hz, 4-[[2-(4-Cloro-3-hidróxi- 1H), 6,76 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), fenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilpropil- 3,63 (s, 2H), 3,21 (s, 1H), 1,64 (s, 2-inil)piridina-2-carboxamida 6H). LC-MS (método A): Rt 2,90 min; MS m/z 372,1/374,1 = [M+H]+ (97% a 215 nm)
92.3 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,73 (s, 1H), 10,13 (s, 1H), 8,48 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz,
4-[[2-(4-Cloro-3-hidróxi- 1H), 4,80 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 3,98 fenil)acetil]amino]-N-[(1s,2s)-2- (dq, J = 13,1, 7,2, 6,4 Hz, 2H), 3,62 hidroxiciclopentil]piridina-2- (s, 2H), 2,05- 1,93 (m, 1H), 1,92- carboxamida 1,79 (m, 1H), 1,72- 1,57 (m, 2H), 1,57 - 1,38 (m, 2H). LC-MS (método A): Rt 2,37 min; MS m/z 390,1/392,1 = [M+H]+ (99% a 215 nm) Exemplo 93 4-[[2-(4-terc-Butil-3-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[3-(hidroximetil) tetra-hidrofuran-3-il]piridina-2-carboxamida Etapa 1: (4-terc-butil-3-metóxi-fenil) metanol
[00586] A uma solução agitada de ácido 4-terc-butil-3-metóxi- benzoico (1,9 g, 9,12 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado borano-THF 1M (25,55 mL, 25,55 mmol) e a mistura foi agitada a 50 °C por 1 hora. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a reação foi resfriada rapidamente com metanol (10 mL) e o solvente volátil foi removido in vacuo. Foi adicionado mais metanol (10 mL) e os voláteis foram removidos in vacuo. Este processo foi repetido mais uma vez para fornecer o composto do título como um óleo amarelo pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,14 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,81 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,09 (s, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 1,32 (s, 9H). Etapa 2: 1-terc-butil-4-(clorometil)-2-metóxi-benzeno
[00587] Uma solução agitada de (4-terc-butil-3-metóxi-fenil) metanol (etapa 1) (1,56 g, 8,03 mmol) e DMF (0,59 mL, 8,03 mmol) em DCM (20 mL) foi tratada em gotas com cloreto de tionila (1,42 mL, 16,06 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura resultante foi concentrada in vacuo e o resíduo foi diluído com EtOAc (10 mL) e lavado com NaHCO3 (10 mL). A porção orgânica foi separada, lavada com solução salina (2 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo para fornecer o composto do título como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,21 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 4,72 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 1,33 (s, 9H). Etapa 3: 2-(4-terc-butil-3-metóxi-fenil) acetonitrila
[00588] Uma solução de 1-terc-butil-4-(clorometil)-2-metóxi-benzeno (etapa 2) (1,7 g, 7,99 mmol) em DMF (10 mL) foi tratada com cianeto de sódio (0,78 g, 15,98 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 8 horas. A mistura foi diluída com EtOAc (30 mL) e lavada com de carbonato de sódio sat. (3 x 20 mL) e salmoura (2 x 20 mL). A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuo para fornecer o composto do título como um óleo amarelo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,22 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,82 (s, 3H),
1,32 (s, 9H). Etapa 4: ácido 2-(4-terc-butil-3-metóxi-fenil) acético
[00589] A uma solução de 2-(4-terc-butil-3-metóxi-fenil) acetonitrila (etapa 3) (1,52 g, 7,48 mmol) de H2O (5 mL) foi adicionado hidrato de hidróxido de lítio (1,76 mL, 37,39 mmol) e a mistura de reação foi aquecida ao refluxo por 10 horas. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi acidificada com solução concentrada de HCl. A mistura foi extraída com DCM (10 mL) e os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio e concentrados in vacuo para fornecer o composto do título como um sólido amarelo pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,13 (s, 1H), 7,13 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,51 (s, 2H), 1,32 (s, 9H). LC-MS (método E): Rt 1,14 min; MS m/z 220,9 = [M+H]+ (99% a 215 nm) Etapa 5: 4-[[2-(4-terc-butil-3-metóxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carboxilato de metila
[00590] O composto do título foi preparado a partir de ácido 2-(4-terc- butil-3-metóxi-fenil) acético (etapa 4) e 4-aminopiridina-2-carboxilato de metila analogamente ao Exemplo 30, etapa 1. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,78 (s, 1H), 8,55 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 5,5, 2,1 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 7,9
Hz, 1H), 6,96 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 1,31 (s, 9H). LC-MS (método E): Rt 1,19 min; MS m/z 357,0 = [M+H]+ (97% a 215 nm) Etapa 6: ácido 4-[[2-(4-terc-butil-3-metóxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carboxílico
[00591] O composto do título foi preparado a partir de 4-[[2-(4-terc- butil-3-metóxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxilato de metila (etapa 5) e hidróxido de lítio hidratado analogamente ao Exemplo 30, etapa 2. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,87 (s, 1H), 8,54 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 5,6, 2,2 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,68 (s, 2H), 1,31 (s, 9H) LC-MS (método E): Rt 1,03 min; MS m/z 343,1 = [M+H]+ (94% a 215 nm) Etapa 7: ácido 4-[[2-(4-terc-butil-3-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carboxílico
[00592] O composto do título foi preparado a partir do ácido 4-[[2-(4- terc-butil-3-metóxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico (etapa 6) BBr3analogamente Exemplo 31 etapa 1. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,12 (s, 1H), 9,32 (s, 1H), 8,60 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 5,9, 2,1 Hz, 1H),
7,08 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,71 - 6,66 (m, 1H), 3,62 (s, 2H), 1,32 (s, 9H). LC-MS (método E): Rt 0,97 min; MS m/z 329 = [M+H]+ (76% a 215 nm) Etapa 8: 4-[[2-(4-terc-butil-3-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[3- (hidroximetil) tetra-hidrofuran-3-il]piridina-2-carboxamida
[00593] O composto do título foi preparado a partir de ácido 4-[[2-(4- terc-butil-3-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico (etapa 7) e (3-aminotetra-hidrofuran-3-il) metanol analogamente ao Exemplo 31, etapa 2. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,72 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,48 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,22 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 5,5, 2,1 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 5,17 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,90 - 3,76 (m, 4H), 3,61 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,56 (s, 2H), 2,32 (ddd, J = 12,6, 7,6, 5,0 Hz, 1H), 1,98 (dt, J = 12,8, 7,8 Hz, 1H), 1,32 (s, 9H). LC-MS (método A): Rt 2,91 min; MS m/z 428,3 = [M+H]+ (96% a 215 nm)
[00594] Os compostos dos seguintes Exemplos tabulados (Tabela 16) foram preparados a partir do ácido 4-[[2-(4-terc-butil-3-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico (Exemplo 93, etapa 7) analogamente ao Exemplo 93, etapa 8, substituindo (3-aminotetra- hidrofuran-3-il) metanol pela amina disponível comercialmente apropriada.
Tabela 16 Ex. Estrutura e Nome 1H RMN Tempo de retenção de LCMS, [M+H]+,
93.1 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,74 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,48 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 3,61 - 3,52 (m, 3H), 3,48 - 3,39 (m, 1H), 1,96 - 1,84 (m, 2H), 1,69 - 1,58 (m, 2H), 1,32 (s, 9H), 1,32- 1,20 (m, 4H). LC-MS (método A): Rt 3,24 min; MS m/z 426,3 = [M+H]+ (100% a 4-[2-(4-terc-butil-3-hidróxi-fenil)acetamido]-N- 215 nm) [(1S,2S)-2-hidroxiciclo-hexil]piridina-2-carboxamida 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,76 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,48 (d, 394/411
93.2 J = 5,5 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H), 4,81 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 4,05- 3,93 (m, 2H), 3,56 (s, 2H), 2,05- 1,95 (m, 1H), 1,91 - 1,80 (m, 1H), 1,74 - 1,58 (m, 2H), 1,56 - 1,42 (m, 2H), 1,32 (s, 9H). 4-[2-(4-terc-butil-3-hidróxi-fenil)acetamido]-N- LC-MS (método A): Rt 3,12 min; MS m/z 412,3 = [M+H]+ (100% a [(1S,2S)-2-hidroxiciclopentil]piridina-2-carboxamida 215 nm)
93.3 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,77 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,54 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H), 3,87 (dt, J = 12,2, 3,8 Hz, 2H), 3,64 - 3,55 (m, 4H), 2,41 - 2,33 (m, 2H), 2,08 (ddd, J = 13,8, 10,3, 3,9 Hz, 2H), 1,32 (s, 9H). LC-MS (método A): Rt 3,30 min; MS m/z 437,2 = [M+H]+ (98% a 215 4-[[2-(4-terc-Butil-3-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(4- nm) cianotetra-hidropiran-4-il)piridina-2-carboxamida
93.4 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,76 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,52 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 3,57 (s, 2H), 1,73 (s, 6H), 1,33 (s, 9H). LC-MS (método A): Rt 3,41 min; MS m/z 395,2 = [M+H]+ (99% a 215 nm) 4-[[2-(4-terc-Butil-3-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1- ciano-1-metil-etil)piridina-2-carboxamida
93.5 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,74 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,48 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,21 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 3,56 (s, 2H), 3,21 (s, 1H), 1,65 (s, 6H), 1,32 (s, 9H).
395/411 LC-MS (método A): Rt 3,64 min; MS m/z 394,2 = [M+H]+ (96% a 215 4-[[2-(4-terc-Butil-3-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1- nm) dimetilpropil-2-inil)piridina-2-carboxamida
Exemplo 94 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[1-metil-1-fenil- etil]piridina-2-carboxamida Etapa 1: 4-[[2-(5-Cloro-2-metóxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metil-1-fenil- etil)piridina-2-carboxamida
[00595] O composto do título foi preparado a partir de ácido 4-[[2-(5- cloro-2-metóxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico (Exemplo 8.1 etapa 2) e 2-fenilpropan-2-amina analogamente ao Exemplo 86, etapa
7. Etapa 2: 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[1-metil-1-fenil- etil]piridina-2-carboxamida
[00596] O composto do título foi preparado a partir de 4-[[2-(5-cloro- 2-metóxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metil-1-fenil-etil)piridina-2- carboxamida (etapa 1) e BBr3 analogamente ao Exemplo 3, etapa 3. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,77 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,49 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 5,6, 2,2 Hz, 1H), 7,41 - 7,37 (m, 2H), 7,33 - 7,28 (m, 2H), 7,23 - 7,18 (m, 2H), 7,11 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,65 (s, 2H), 1,72 (s, 6H). LC-MS (método A): Rt 3,88 min; MS m/z 424,2/426,2= [M+H]+ (99% a 215 nm) Exemplo biológico 95 Ensaio automatizado de patch clamp de células inteiras para detectar a atividade de TMEM16A em células recombinantes Cultura e preparação da célula
[00597] As células da tireoide de rato Fisher (FRT) que expressam estavelmente TMEM16A humano (variante TMEM16Aabc; Dr. Luis Galietta, Insituto Giannina, Itália) foram cultivadas em frascos T-75 em meio Hams F-12 com modificação Coon (Sigma) suplementada com solução 10% (v/v) de soro bovino fetal, penicilina-estreptomicina (10.000 U/mL/10.000 µg/mL), G-418 (750 µg/mL), L-glutamina (2 mM) e bicarbonato de sódio (7,5% v/v). Em torno de 90% das células de confluência foram colhidas para experiências por descolamento com uma mistura 2: 1 (v/v) de Detachin (BMS Biotechnology) e 0,25% (p/v) de tripsina-EDTA. As células foram diluídas para uma densidade de 3,5- 4,5 x 106 células/mL com meio constituído por CHO-S-SFM II (Sigma), HEPES 25 mM (Sigma) e inibidor de tripsina de soja (Sigma). Registro de patch clamp de células inteiras
[00598] As células FRT-TMEM16A foram submetidas a patch clamp de célula inteira usando um sistema automatizado de patch clamp planar (Qpatch, Sophion). Resumidamente, uma vez que os selos de alta resistência (GOhm) foram estabelecidos entre as células e o arranjo de registro planar, o adesivo foi rompido usando pulsos de sucção para estabelecer a configuração de registro de células inteiras da técnica de patch clamp. O ensaio empregou as seguintes soluções (todos os reagentes Sigma):
[00599] Solução intracelular (mM): N-metil-D-glucamina 130, CaCl2 18,2, MgCl2 1, HEPES 10, EGTA 10, BAPTA 20, Mg-ATP 2, pH 7,25, 325mOsm com sacarose.
[00600] Solução extracelular (mM): N-metil-D-glucamina 130, CaCl2 2, MgCl2 1, HEPES 10, pH 7,3, 320 mOsm com sacarose.
[00601] A solução intracelular tampona o cálcio intracelular nos níveis necessários para fornecer ~ 20% de ativação da corrente máxima mediada por TMEM16A (EC20 para íons cálcio). As células foram fixadas em tensão com um potencial de retenção de -70mV e uma etapa combinada de tensão (a +70 mV)/rampa (-90 mv a +90 mV) foi aplicada a 0,05 Hz. Após um período estabilização de corrente, compostos de teste solubilizados em DMSO a 100% (v/v) e subsequentemente diluídos em solução extracelular foram aplicados para gerar uma curva de resposta de concentração cumulativa. Cada concentração do composto de teste foi incubada por 5 min antes da adição da próxima concentração. Após o teste da concentração final, foi adicionada uma concentração supramáxima de um modulador positivo ativo conhecido ou do inibidor de TMEM16A, CaCCinhA01 (Del La Fuente et al, 2008) para definir os limites superior e inferior do ensaio.
[00602] A atividade do composto foi quantificada medindo o aumento de corrente após a adição do composto e expressando-o como um aumento percentual do nível de corrente de TMEM16A da linha de base. Os aumentos percentuais na corrente foram determinados para cada concentração e os dados plotados em função da concentração usando o software Qpatch ou o Graphpad Prism v6.05, fornecendo a concentração que deu 50% de seu efeito máximo (EC 50) e máxima eficácia (porcentagem de aumento da linha de base).
[00603] O método de cálculo dos resultados é ilustrado na Figura 1, que mostra um traço de exemplo do ensaio Qpatch TMEM16A. Na Figura 1, o IBL é igual à corrente de linha de base, I[# 1] é igual ao pico de corrente durante o período de incubação da concentração 1 do composto de teste, e assim por diante.
[00604] A corrente de pico TMEM16A a + 70mV foi plotada como uma função do tempo durante o período do ensaio. A corrente da linha de base (IBL) foi medida após um período de estabilização. O aumento da corrente para cada adição de composto foi determinado tomando a corrente de pico durante o período de incubação e subtraindo a corrente do período de registro anterior e depois expressando-a como uma porcentagem da corrente da linha de base. Para a concentração do composto de teste 1 na Figura 1, é o seguinte: (I[#1] - IBL/IBL) x 100
[00605] Para cada concentração adicional testada, o aumento de corrente foi determinado subtraindo a corrente do período de incubação anterior e normalizando o valor da linha de base - para a concentração de teste 2 na Figura 1, é: (I[#2] – I[#1}/IBL) x 100
[00606] Os valores para cada concentração de teste foram plotados como uma função cumulativa da concentração, por exemplo, para a concentração de teste dois, seria a soma das mudanças de pico medidas durante a concentração um mais a concentração dois.
[00607] Os resultados obtidos para os compostos de exemplo são mostrados na Tabela 8, a partir da qual pode ser visto que os compostos da presente invenção são capazes de aumentar significativamente o nível de corrente de TMEM16A. Tabela 17 -% de potencialização mostrada pela solução de 3,33μM de compostos de teste e valores EC50 calculados Exemplo % de potencialização a 3,33 EC50 em média (µM) µM em média 1 203 0,21
1.1 182 0,56
1.2 170 0,54
1.3 233 0,24
1.4 195 0,40
1.5 149 0,34
1.6 255 0,06
1.7 239 0,15
1.8 300 0,41
1.9 79 4,20
Exemplo % de potencialização a 3,33 EC50 em média (µM) µM em média
1.10 200 0,08 2 262 0,27
2.1 216 0,49
2.2 158 1.61
2.3 203 0,59
2.4 53
2.5 51 1,34
2.6 140 2,91
2.7 51 8,19
2.8 74 4,55
2.9 148 0,99
2.10 133 0,46
2.11 126 0,43
2.12 111 0,31
2.13 126 0,46
2.14 100 1,78
2.15 163 0,49
2.16 60 4,27 2,17 172 0,27
2.18 118 1,41
2.19 249 0,46 3 287 0,11
3.1a 128 0,18
3.2a 116 0,16
3.3a 91 0,07
3.4a 206 0,14
3.5a 311 0,50
3.6a 546 0,37
3.7a 135 0,28
3.5b 150 0,20
3.6b 205 0,12
3.7b 160 0,18
3.8b 203 0,30
Exemplo % de potencialização a 3,33 EC50 em média (µM) µM em média
3.9b 144 0,96
3.10b 159 0,46
3.11b 168 0,41
3.12b 143 0,34
3.13b 179 0,25
3.14b 251 0,04
3.15b 127
3.16b 167 0,17
3.17b 227 0,12 4 96 1,50
4.1 79 2,17
4.2 116 0,66
4.3 151 1,53
4.4 61 4,19
4.5 138 0,70
4.6 53 3,86
4.7 68
4.8 55 2,07
4.9 60 4,66 5 78 0,80
5.1 140 0,87
5.2 63
5.3 152 0,88
5.4 57
5.5 132 0,72
5.6 101 0,15
5.7 131 1,23
5.8 116 0,46
5.9 126 1,13
5.10 78 3,77
5.11 89 0,17
5.12 100 0,76
5.13 94 1,14
Exemplo % de potencialização a 3,33 EC50 em média (µM) µM em média
5.14 128 0,76
5.15 87
5.16 110
5.17 94 0,65
5.18 79 0,46
5.19 75 1,85
5.20 221 0,57
5.21 172 0,51
5.22 94
5.23 144 1,20
5.24 189 0,14
5.25 67
5.26 110 1,20
5.27 84
5.29 190 0,86
5.31 145
5.32 285
5.33 49
5.34 185 0,64
5.35 106 0,18
5.36 44 0,06
5.37 117 0,15
5.38 231 0,15
5.39 147 6 162 1,14 7 153 0,65
7.1 241 0,34
7.2 203 0,26
7.3 125 0,20
7.4 52 0,65
7.5 239 0,28
7.6 285 0,10
7.7 234 0,13
Exemplo % de potencialização a 3,33 EC50 em média (µM) µM em média
7.8 231 0,92
7.9 288 0,23
7.10 218 0,36
7.11 167 0,32
7.12 101 2,11
7.13 212 0,09
7.14 225 0,15
7.15 230 0,05
7.16 354 0,13 8 88 3,02
8.1 155 0,59
8.2 169 1,96
8.3 238 0,23 9 149 0,23
9.1 77 4,62
9.2 196 0,19 10 250 0,22 11 76 0,90 12 112 1,76 13 245 1,00 14 58 15 200 0,13 16 63 17 173 1,49 18 405 0,45 19 57 20 111 0,22 21a 99 1,57 21b 164 1,08
22.1 114
22.2 157 0,26
22.3 132 23 93
Exemplo % de potencialização a 3,33 EC50 em média (µM) µM em média
23.1 150
23.2 87
23.3 59 0,47
23.4 115
23.5 110
23.6 108
23.7 98
23.8 122
23.9 47
23.11 101
23.12 197 0,33
23.13 169 0,57
23.14 33
23.15 147 1,19
23.16 68 1,40 24 68 25 330 0,37
25.1 393 0,14 26 108 27 90
27.1 52
27.2 300
27.3 166 0,29 28 318 0,40
28.1 68 30 113 1,22
30.1 245 0,14
30.2 221 0,18
30.3 100 0,25
30.3a 221
30.4 95 0,75
30.5 63
30.6 80
Exemplo % de potencialização a 3,33 EC50 em média (µM) µM em média
30.7 124 0,34
30.8 121 0,70
30.9 100 0,47
30.10 265
30.11 125 0,22
30.12 314
30.13 205 0,38 31 223 0,12
31.2 110 0,01
31.3 205 0,21
31.3a 238 0,55
31.4 186 0,02 32 171
32.1 246
32.2 183 0,34
32.3 288 0,29
32.4 187 0,71
32.5 177 0,59
32.6 153 0,82
32.7 111 0,20
32.8 79
32.9 31 33 245 0,24 34 245 0,09 35 180 0,19 35a 137 0,10 35b 190 0,31
35.1 51
35.2 300 0,61
35.3 144
35.4 138
35.6 53
35.7 97
Exemplo % de potencialização a 3,33 EC50 em média (µM) µM em média
35.8 250 0,18
35.9 455 0,54
35.10 223 0,28
35.11 107
35.12 158 0,42
35.13 191 0,35
35.14 172 0,27
35.15 158 0,15
35.16 85 0,33
35.17 153 0,15
35.18 147 0,43
35.19 248 0,47
35.20 240 0,42
35.21 200 0,41
35.22 104 0,22
35.24 120 0,01
35.25 126 0,10
35.26 157
35.27 496 0,33 36 199 0,02 37 352 0,12 38 307 0,05 39 262 0,06 40 153 0,70
40.1 91 0,87 41 38 42 143 0,76 43 174 0,70 44 377 0,05 45 151 46 275 0,25 46a 249 0,11 46b 215
Exemplo % de potencialização a 3,33 EC50 em média (µM) µM em média 47 237 0,18
47.1 156 1,92
47.2 212 0,23
47. 3 237 0,35 48 195 0,10
48.1 185 0,42 49 226 0,68 50 65 51 54 53 184 0,39 54 62 55 114 56 76 57a 285 0,51 57b 162 0,67 58 217 59 175 60 126 0,35
60.1 60
60.2 169 0,20 61 85 62 99 63 37 64 55
64.1 78
64.2 61
64.3 70
64.4 2
64.5 143 0,45
64.6 0
64.7 83
64.8 97 65 55
Exemplo % de potencialização a 3,33 EC50 em média (µM) µM em média
65.1 75 0,47
65.2 73 0,48
65.3 33
65.4 10 66 130 67 158 1,10 68 39 69 47 70 138 71 162
71.1 256 0,25 72 53 73 196 0,31
73.1 389 0,28 74 337 0,18
74.1 49 75 34 76 366 0,22 77 139 0,41
77.1 151 0,54 78 98 0,02
78.1 238 0,05
78.2 86 0,02 79 60
79.1 45
79.2 211
79.3 64 0,24 80 130 81 151 0.37
81.1 108
81.2 103 0,42
81.3 129 0,04
81.4 122 0,04
Exemplo % de potencialização a 3,33 EC50 em média (µM) µM em média
81.5 74 82 88 0,72 83 6
83.1 159
83.2 41
83.3 16
83.4 58
83.5 185
83.6 248
83.7 147
83.8 35
83.9 18
83.10 62
83.11 13
83.13 -1
83.14 70
83.15 -10
83.16 60
83.17 8
83.18 16
83.19 28
83.20 9
83.21 70
83.22 85 83,23 -11
83.24 55
83.25 -8
83.26 95
83.27 -11
83.28 20
83.29 -9
83.30 93
83.31 78
Exemplo % de potencialização a 3,33 EC50 em média (µM) µM em média
83.32 -16 85 155 0,35 86 593 0,35 87 332 0,22 88 270 0,24 89 366 0,09 90 219 0,12 92 133 0,11
92.1 151 0,14
92.2 71 0,01
93.1 207 0,05
93.2 220 0,04
93.3 130 0,06
93.4 476 0,07
93.5 136 0,02 94 516 0,34
REFERÊNCIAS

Claims (1)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto de fórmula geral (I), caracterizado pelo fato de que inclui todas as formas tautoméricas, todos os enantiômeros e variantes isotópicas e seus sais e solvatos: (I) em que: R1 é H, CN, C(O)OR12, C1-3 alquila, C2-3 alquenila ou C2-3 alquinila, qualquer um dos quais grupos alquila, alquenila ou alquinila são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes, adequadamente um substituinte selecionado de flúor, OR12, N(R12)2, C(O)OR12, C(O)N(R12)2, C(O)R12 e N(R13)C(O)R12; em que cada R12 e R13 é selecionado independentemente dentre H, C1-6 alquila e C1-6 fluoroalquila R2 é H ou C1-6 alquila opcionalmente substituída por OR12; R3 é: C1-10 alquila, C2-10 alquenila ou C2-10 alquinila, qualquer um dos quais opcionalmente é substituído por um ou mais substituintes, adequadamente um substituinte, selecionado dentre flúor, CN, R14 OR14, OR15, N(R15)2, C(O)OR15, C(O)N(R15)2, N(R16)C(O)R15, N(R15)S(O)2R14, N(R15)S(O)2R16 e N(R15)C(O)OR16 ; ou um sistema de anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 7 membros ou um sistema de anel de arila de 6 a 10 membros ou de anel de heteroarila de 5 a 10 membros, sendo qualquer um deles opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de halo, CN, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, OR17 e N(R17)2; em que R14 é um sistema de anel arila de 6 a 10 membros ou heteroarila de 5 a 10 membros ou um sistema de anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 7 membros, qualquer um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, OR17 e N(R17)2; em que cada R17 é independentemente H, C1-4 alquila ou C1-4 haloalquila; cada R15 e R16 é independentemente H, C1-6 alquila ou C1-6 haloalquila; ou R2 e R3 juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados se combinam para formar um sistema de anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 10 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de halo, CN, OR9, N(R9)2, C(O)OR9, C(O)N(R9)2, C(O)R9, N(R9)C(O)R9 e C1-4 alquila opcionalmente substituída por halo, OR9 ou N(R9)2; ou R1, R2 e R3 juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados se combinam para formar um sistema de anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 10 membros em ponte ou fenila, qualquer um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de halo, CN, OR9, N(R9)2, C(O)OR9, C(O)N(R9)2, C(O)R9, N(R9)C(O)R9 e C1-4 alquila opcionalmente substituída por halo, OR9 ou N(R9)2; cada R9 é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila ou C1-6 haloalquila; cada um de X1 e X2 é independentemente N ou CR8; R8 é H, halo, OH, O(C1-4 alquila), CN ou NH2; Y é uma ligação ou uma cadeia C1-6 alquileno linear que é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes R18, em que dois substituintes R18 podem ser ligados ao mesmo ou a diferentes átomos de carbono; em que cada R18 é independentemente C1-3 alquila ou C1-3 haloalquila no qual um -CH2- é opcionalmente substituído por -NH- ou -
    O- e em que dois grupos R18 podem combinar-se com o átomo ou átomos aos quais estão ligados para formar um sistema de anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 6 membros; Z é -C (O)- ou -C (O) NH-; R4 é um arila de 6 a 14 membros, heteroarila de 5 a 14 membros ou um sistema de anel carbocíclico de 5 a 10 membros, qualquer um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre: halo, CN, nitro, R19, OR19, OR6, SR6, NR6R7, C(O)R6, C(O)R19, C(O)OR6, C(O)N(R6)(R7), N(R7)C(O)R6; C1-6 alquila ou O(C1-6 alquila), cada um dos quais opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de halo, CN, nitro, R19, OR6, SR6, NR6R7, C(O)R6 C(O)OR6, C(O)N(R6)(R7) e N(R7)C(O)R6; e quando R4 não tem caráter totalmente aromático, oxo; em que R19 é um sistema de anel arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros ou um sistema de anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 7 membros, qualquer um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de halo, C 1-4 alquila, C1-4 haloalquila, OH, O(C1-4 alquila), O(C1-4 haloalquila); R6 é H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, benzila, carbociclila de 3 a 7 membros ou heterociclila de 3 a 7 membros; R7 é H, C1-6 alquila ou C1-6 haloalquila; ou R6 e R7 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados podem formar um anel heterocíclico de 4 a 7 membros contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos adicionais e opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre oxo e halo; e cada um de R5a e R5b é independentemente H, C1-4 alquila ou halo;
    para uso em medicina.
    2. Composto para uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é no tratamento ou profilaxia de doenças e condições afetadas pela modulação de TMEM16A.
    3. Uso de um composto de fórmula geral (I), como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de doenças e condições afetadas pela modulação de TMEM16A.
    4. Método para o tratamento ou profilaxia de doenças e condições afetadas pela modulação de TMEM16A, caracterizado pelo fato de que o método compreende administrar a um paciente necessitado de tal tratamento uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral (I), como definido na reivindicação 1.
    5. Composto para uso, uso ou método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 4, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição afetada pela modulação de TMEM16A é selecionada dentre doenças e condições respiratórias, boca seca (xerostomia), hipermobilidade intestinal, colestase e condições oculares.
    6. Composto para uso, uso ou método, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que as doenças e condições respiratórias são selecionadas a partir de fibrose cística, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), bronquite crônica, enfisema, bronquiectasia, incluindo bronquiectasia por fibrose não cística, asma e discinesia ciliar primária.
    7. Composto para uso, uso ou método, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a boca seca (xerostomia) resulta da síndrome de Sjorgens, tratamento de radioterapia ou fármacos xerogênicos.
    8. Composto para uso, uso ou método, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a hipermobilidade intestinal está associada à dispepsia gástrica, gastroparesia, constipação crônica ou síndrome do intestino irritável.
    9. Composto para uso, uso ou método, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a doença ocular é doença do olho seco.
    10. Composto para uso, uso ou método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que: no composto da fórmula geral (I), Z é -C (O)- e R5b é H, de modo que o composto seja da fórmula (Iz): (Iz) em que R1, R2, R3, R4, R5a, X1, X2 e Y são como definidos na reivindicação 1; ou no composto da fórmula geral (I), Z é -C(O)NH-, e R5b é H, de modo que o composto seja da fórmula geral (Iy): (Iy) em que R1, R2, R3, R4, R5a, X1, X2 e Y são como definidos na reivindicação 1; ou o composto de fórmula geral (I) é um composto de fórmula geral (Ix) incluindo todas as formas tautoméricas, todos os enantiômeros e variantes isotópicas e seus sais e solvatos:
    (Ix) em que: R1 é H, CN ou C1-3 alquila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados a partir de halo, OR12, N(R12)2, C(O)OR12, C(O)N(R12)2, C(O)R12 e N(R13)C(O)R12; em que cada R12 e R13 é selecionado independentemente dentre H, C1-6 alquila ou C1-6 haloalquila; R2 é C1-6 alquila; R3 é C1-6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre halo, OH, O(C1-6 alquila), C(O)O-(C1- 6 alquila) e N(H)C(O)O-(C1-6 alquila); ou R2 e R3 juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, combinam-se para formar um sistema de anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 10 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de halo, OR9, N(R9)2, C(O)OR9, C(O)N(R9)2, C(O)R9 e N(R9)C(O)R9; ou R1, R2 e R3, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, combinam-se para formar um sistema de anel carbocíclico ou heterocíclico em ponte de 5 a 10 membros em ponte opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de halo, OR9, N(R9)2, C(O)OR9, C(O)N(R9)2, C(O)R9, N(R9)C(O)R9; cada R9 é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila ou C1-6 haloalquila; cada um de X1 e X2 é independentemente N ou CR8; R8 é H, halo, OH, CN ou NH2; Y é uma ligação ou C1-6 alquileno;
    R4 é uma arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 10 membros ou um sistema de anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 10 membros, qualquer um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre: halo, CN, nitro; OR6, SR6, NR6R7, C(O)R6 C(O)OR6, C(O)N(R6)(R7), N(R7)C(O)R6; C1-6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre halo, CN, nitro, OR6, SR6, NR6R7, C(O)R6 C(O)OR6, C(O)N(R6)(R7) e N(R7)C(O)R6; e quando R4 não tem caráter totalmente aromático, oxo; em que R6 é H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, carbociclila de 3 a 7 membros ou heterociclila de 3 a 7 membros; R7 é H, C1-6 alquila ou C1-6 haloalquila; ou R6 e R7 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados podem formar um anel heterocíclico de 4 a 7 membros contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos adicionais e opcionalmente substituído por um ou mais substituintes oxo; e R5 é H, C1-4 alquila ou halo.
    11. Composto para uso, uso ou método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que, no composto da fórmula geral (I), R1 é H, CN, C(O)OR12 ou metila, etila ou etinila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre flúor, OR12, N(R12)2, C(O)OR12, C(O)N(R12)2, C(O)R12 e N(R13)C(O)R12; em que cada R12 e R13 é independentemente como definido na reivindicação 1.
    12. Composto para uso, uso ou método, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que, no composto de fórmula geral (I), R1 é H, CN, etinila ou metila, qualquer um dos quais não é substituído ou é substituído por OH.
    13. Composto para uso, uso ou método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que, no composto da fórmula geral (I): R2 é metila ou etila; e R3 é C1-4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre hidroxila, metóxi, etóxi, -C(O)O-(C1-4 alquila) e -N(H)C(O)O-(C1-4 alquila); ou R2 é H, metila ou etila.
    14. Composto para uso, uso ou método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que, no composto da fórmula geral (I): R3 é C1-10 alquila ou C2-3 alquinila, cada um dos quais é não substituído ou substituído por um único substituinte selecionado dentre flúor, R14 OR14, OR15, C(O)OR15, N(R16)S(O)2R15 e N(R16)C(O)OR15; em que R14 é selecionado dentre fenila, piridila e um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros; R15 é selecionado dentre H, ou C1-4alquila; e R16 é H; ou R3 é um sistema de anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 7 membros, que é não substituído ou substituído, como definido na reivindicação 1; ou R3 é fenila ou piridila, cada um dos quais é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre OR17 e N(R17)2, em que cada R17 é H ou metila.
    15. Composto para uso, uso ou método, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que, no composto da fórmula geral (I): R1 é metila ou CN e R2 e R3 são ambos metila; ou
    R2 e R3 combinam com o átomo de carbono ao qual estão ligados para formar um sistema de anel carbocíclico ou heterocíclico e R1 é H, metila, metila substituída por OH, CN, etinila ou C(O)OR12, em que R12 é como definido na reivindicação 1.
    16. Composto para uso, uso ou método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que, no composto da fórmula geral (I): X1 é N e X2 é CR8, em que R8 é como definido na reivindicação 1; ou tanto X1 quanto X2 são CR8, em que cada R8 é independentemente como definido na reivindicação 1.
    17. Composto para uso, uso ou método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que, no composto da fórmula geral (I), Y é -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)- ou -CH2CH2CH2-.
    18. Composto para uso, uso ou método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que, no composto da fórmula geral (I), R5a e R5b são ambos H.
    19. Composto para uso, uso ou método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que, no composto da fórmula geral (I): R4 é um grupo arila de 6 a 11 membros selecionado dentre fenila, naftila, indanila, 1,2,3,4-tetra-hidronaftila e benzociclo-heptanila, qualquer um dos quais é opcionalmente substituído como definido na reivindicação 1; ou R4 é um grupo heteroarila de 5 a 10 membros selecionado dentre piridila, quinolinila, quinoxalinila, indazolila, indolila, benzoxazolila, di-hidrobenzofuranila, furila e tienila, qualquer um dos quais é opcionalmente substituído como definido na reivindicação 1; R4 é um grupo carbociclila selecionado dentre ciclo-hexila e adamantila, qualquer um dos quais é opcionalmente substituído como definido na reivindicação 1; ou R4 é fenila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes, como definido na reivindicação 1; ou R4 é heteroarila de5 a 10 membros selecionado dentre piridila, pirrolila, tienila, furila, benzoxazolila, imidazolila, indolila ou indazolila, qualquer um dos quais é opcionalmente substituído, como definido na reivindicação 1.
    20. Composto para uso, uso ou método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que, no composto da fórmula geral (I), Y é -CH2-, R4 é fenila e o composto é um composto de fórmula (Ia): (Ia) em que R1, R2, R3, R5a, X1 e X2 são como definidos na reivindicação 1; R10 é H, OH, halo, C1-6 alquila, -O(C1-6 alquila); cada R11 é independentemente H, halo, OH, CN, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, -O(C1-6 alquila) ou C(O)O-(C1-6 alquila); e n é 1 ou 2.
    21. Composto para uso, uso ou método, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula geral (I) é um composto da fórmula geral (Ib) ou (Ic):
    (Ib)
    (Ic) em que R1, R2, R3, R5a, X1 e X2 são como definidos na reivindicação 1; R11a é H, halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila ou C(O)O(C1-4 alquila); R11b é H, halo, C1-4 alquila ou C1-4 haloalquila; R11c é H, halo, CN, C1-4 alquila ou C1-4 haloalquila; ou o composto da fórmula geral (I) é composto de um composto da fórmula geral (Id) ou (Ie):
    (Id)
    (Ie) em que R1, R2, R3, R11a, R11b e R11c são como definidos anteriormente para compostos de fórmulas gerais (Ib) e (Ic).
    22. Composto para uso, uso ou método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula geral (I) é selecionado dentre: N-terc-Butil-4-[[2-(2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 1); N-(1,1-dimetilpropil)-3-[[2-(2-hidróxi- fenil)acetil]amino]benzamida (Composto 1.1); N-(1-adamantil)-3-[[2-(5-cloro-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]benzamida (Composto 1.2); N-(1-adamantil)-4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 1.3); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(3-metóxi-1,1- dimetil-propil)piridina-2-carboxamida (Composto 1.4); 3-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1- dimetilpropil)benzamida (Composto 1.5); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1- metilciclobutil)piridina-2-carboxamida (Composto 1.6); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metilciclo- hexil)piridina-2-carboxamida (Composto 1.7); N-[3-[[4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carbonil]amino]-3-metil-butil] carbamato de terc-butila (Composto 1.8); 3-[[2-(2-Hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(2-metóxi-1,1-dimetil- etil)benzamida (Composto 1.9); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-ciclo-hexil- piridina-2-carboxamida (Composto 1.10); N-terc-Butil-3-[[2-(5-cloro-2-hidróxi- fenil)acetil)amino]benzamida (Composto 2); N-terc-Butil-3-[[2-(5-flúor-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]benzamida (Composto 2.1);
    N-terc-Butil-3-[[2-(3-flúor-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]benzamida (Composto 2.2); N-terc-Butil-3-[[2-(4-flúor-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]benzamida (Composto 2.3); N-terc-Butil-3-[[2-(2,6-di-hidróxi- fenil)acetil]amino]benzamida (Composto 2.4); N-terc-Butil-3‐[3‐(2-hidróxi-fenil)propanamido]benzamida (Composto 2.5); N-terc-Butil-3-[[2-(2-hidróxi-6-metóxi- fenil)acetil]amino]benzamida (Composto 2.6); N-terc-Butil-3‐[2‐(2-hidróxi-fenil)propanamido]benzamida (Composto 2.7); N-terc-Butil-3-[[2-(2-hidróxi-3-metóxi- fenil)acetil]amino]benzamida (Composto 2.8); N-terc-Butil-3-[[2-(3,5-diflúor-2-hidróxi- fenil)acetil)amino]benzamida (Composto 2.9); 3-[[2-(5-Bromo-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-terc-butil- benzamida (Composto 2.10); N-terc-Butil-3-[[2-(2,3-diflúor-6-hidróxi- fenil)acetil]amino]benzamida (Composto 2.11); N-terc-Butil-3-[[2-(4,5-diflúor-2-hidróxi- fenil)acetil)amino]benzamida (Composto 2.12); N-(1,1-dimetilpropil)-3-[[2-(4-flúor-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]benzamida (composto 2.13); N-terc-Butil-3-[[2-(2-hidróxi-4- metoxifenil)acetil]amino]benzamida (Composto 2.14); N-terc-Butil-3-[[2-(2-flúor-6-hidróxi- fenil)acetil]amino]benzamida (Composto 2.15); N-terc-Butil-3-[[2-(2,3-di-hidróxi- fenil)acetil]amino]benzamida (Composto 2.16);
    N-terc-Butil-3-[[2-[2-hidróxi-5-(trifluorometil) fenil]acetil]amino]benzamida (Composto 2.17); 3-[2-[3-(terc-butilcarbamoil) anilino]-2-oxo-etil]-4-hidróxi- benzoato de metila (Composto 2.18); N-terc-Butil-3-[[2-[2-hidróxi-4-(trifluorometil) fenil]acetil]amino]benzamida (Composto 2.19); N-terc-Butil-4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 3); N-(1,1-dimetilpropil)-4-[[2-(4-flúor-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 3.1a); N-terc-Butil-4-[[2-(4-flúor-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina- 2-carboxamida (Composto 3.2a); N-terc-Butil-4-[[2-(2-cloro-6-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 3.3a); 4-[[2-(4-Bromo-5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-terc- butil-piridina-2-carboxamida (Composto 3.4a); 4-[[2-(5-terc-Butil-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1- cianociclobutil)piridina-2-carboxamida (Composto 3.5a); 4-[[2-(5-terc-Butil-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metil ciclobutil)piridina-2-carboxamida (Composto 3.6a); N‐terc‐butil‐4‐[2‐(2,5‐dibromo‐3‐flúor‐6‐hidróxi- fenil)acetamido]piridina‐2‐carboxamida (composto 3.7a); N-terc-Butil-4-[[2-[2-hidróxi-5- (trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto
    3.5b); N-terc-Butil-4-[[2-(4-cloro-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 3.6b); N-terc-Butil-4-[[2-[2-hidróxi-4- (trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto
    3.7b);
    N-terc-Butil-4-[[2-[2-hidróxi-5- metoxifenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 3.8b); N-terc-Butil-4-[(6-hidróxi-indano-1-carbonil)amino]piridina-2- carboxamida (Composto 3.9b); N-terc-Butil-4-[(7-hidróxi-indano-1-carbonil)amino]piridina-2- carboxamida (Composto 3.10b); N-terc-Butil-4-[[2-(2,5-dibromo-3-cloro-6-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 3.11b); N-terc-Butil-4-[[2-(3-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 3.12b); N-terc-Butil-4-[[2-(2-flúor-5-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina- 2-carboxamida (Composto 3.13b); N-terc-Butil-4-[[2-(4-cloro-3-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 3.14b); N-terc-Butil-4-[[2-(2-cloro-3-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 3.15b); N-terc-Butil-4-[[2-(2-cloro-5-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 3.16b); N-terc-Butil-4-[[2-(3-cloro-5-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 3.17b); N-terc-Butil-3-[[2-(3-hidróxi-fenil)acetil]amino]benzamida (Composto 4); N-terc-Butil-3-[[2-(1H-indazol-3-il)acetil]amino]benzamida (Composto 4.1); N-terc-Butil-3-[[2-(5-flúor-1H-indol-3- il)acetil]amino]benzamida (Composto 4.2); N-terc-Butil-3-[[2-(2-hidróxi-fenil)acetil]amino]benzamida (Composto 4.3); N-terc-Butil-3-[[2-(7-flúor-2-metil-1H-indol-3- il)acetil]amino]benzamida (Composto 4.4);
    N-terc-Butil-3-[[2-(1H-indol-3-il)acetil]amino]benzamida (Composto 4.5); N-terc-Butil-3-[(2-fenilacetil)amino] benzamida (Composto
    4.6); N-terc-Butil-3-[[2-(2-flúor-6-metóxi- fenil)acetil]amino]benzamida (Composto 4.7); N-terc-Butil-3-[[2-(2,3-diflúor-6-metóxi- fenil)acetil]amino]benzamida (Composto 4.8); N-terc-Butil-3-[[2-[2-metóxi-4-(trifluorometil) fenil]acetil]amino]benzamida (Composto 4.9); N-terc-Butil-4-[[2-(2-tienil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 5); 4-[[2-(2-Adamantil)acetil]amino]-N-terc-butil-piridina-2- carboxamida (Composto 5.1); N-terc-Butil-4-[[2-(4-flúor-2-metóxi-fenil)acetil]amino]piridina- 2-carboxamida (Composto 5.2); N-terc-Butil-4-[[2-(5-cloro-2-fluorofenil)acetil]amino]piridina- 2-carboxamida (Composto 5.3); N-terc-Butil-4-[[2-(2-furil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 5.4); N-terc-Butil-4-[[2-(3-clorofenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 5.5); N-terc-Butil-4-[[2-(1H-indol-3-il)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 5.6); N-terc-Butil-4-[[2-(o-tolil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 5.7); N-terc-Butil-4-[[2-(3,4-diclorofenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 5.8); N-terc-Butil-4-[[2-(3-fluorofenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 5.9);
    N-terc-Butil-4-[[2-(5-cloro-2-metóxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 5.10); N-terc-Butil-4-[[2-(p-tolil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 5.11); N-terc-Butil-4-[[2-(2-fluorofenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 5.12); N-terc-Butil-4-[[2-(4-fluorofenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 5.13); N-terc-Butil-4-[[2-(m-tolil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 5.14); 4-[[2-(1,3-Benzoxazol-6-il)acetil]amino]-N-terc-butil-piridina- 2-carboxamida (Composto 5.15); N-terc-Butil-4-[[2-(2-cloro-3-piridil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 5.16); N-terc-Butil-4-[[2-(2,6-diclorofenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 5.17); N-terc-Butil-4-[[2-(4-cloro-3-fluorofenil)acetil]amino]piridina- 2-carboxamida (Composto 5.18); N-terc-Butil-4-[[2-(3,5-diclorofenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 5.19); N-terc-Butil-4-[[2-(2-clorofenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 5.20); N-terc-Butil-4-[[2-(3-cloro-4-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 5.21); N-terc-Butil-4-(indano-1-carbonilamino)piridina-2- carboxamida (Composto 5.22); N-terc-Butil-4-[(2-quinoxalin-6-ilacetil)amino]piridina-2- carboxamida (Composto 5.23); N-terc-Butil-4-[[2-(2-naftil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 5.24);
    N-terc-Butil-4-(2,3-di-hidrobenzofuran-3- carbonilamino)piridina-2-carboxamida (Composto 5.25); N-terc-Butil-4-(6,7,8,9-tetra-hidro-5H-benzo[7]anuleno-5- carbonilamino)piridina-2-carboxamida (Composto 5.26); N-terc-Butil-4-(tetralin-1-carbonilamino)piridina-2- carboxamida (Composto 5.27); N-terc-Butil-4-[[2-(6-quinolil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 5.29); N-terc-butil-4-[[1-(3- clorofenil)ciclopropanocarbonil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 5.31); N-terc-Butil-4-[[2-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6- il)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 5.32); N-(1,1-dimetilprop-2-inil)-4-[(2-isocroman-1- ilacetil)amino]piridina-2-carboxamida (Composto 5.33); 4-[[2-(4,4-Difluorociclo-hexil)acetil]amino]-N-(1,1- dimetilprop-2-inil)piridina-2-carboxamida (Composto 5.34); N-(1,1-dimetilprop-2-inil)-4-[[2-[4- (trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto
    5.35); N-(1,1-dimetilprop-2-inil)-4-[[2-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol- 4-il]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 5.36); N-(1,1-dimetilprop-2-inil)-4-[[2-[3- (trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto
    5.37); N-(1,1-dimetilprop-2-inil)-4-[[2-[2- (trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto
    5.38); 4-[[2-(2,3-Di-hidro-1,4-benzoxazin-4-il)acetil]amino]-N-(1,1- dimetilprop-2-inil)piridina-2-carboxamida (Composto 5.39) ;
    N-terc-Butil-4-[[2-(5-ciano-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 6); 3-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1,2,2- tetrametilpropil)benzamida (Composto 7); 3-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1- dimetilbutil)benzamida (Composto 7.1); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1- dimetilbutil)piridina-2-carboxamida (Composto 7.2); 3-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-ciclo-hexil- benzamida (Composto 7.3); 3-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-tetra- hidropiran-4-il-benzamida (Composto 7.4); 3-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1,2- tetrametilpropil)benzamida (Composto 7.5); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1,2- trimetilpropil)piridina-2-carboxamida (Composto 7.6); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-isopropil- piridina-2-carboxamida (Composto 7.7); 3-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(4-metiltetra- hidropiran-4-il)benzamida (Composto 7.8); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(4-metiltetra- hidropiran-4-il)piridina-2-carboxamida (Composto 7.9); 3-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1- metilciclobutil)benzamida (Composto 7.10); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-tetra- hidropiran-4-il)piridina-2-carboxamida (Composto 7.11); 4‐[2‐(5‐Cloro‐2‐hidróxi-fenil)acetamido]‐N-[(1s,4s)‐4‐ hidroxiciclohexil]piridina‐2‐ carboxamida (Composto 7.12); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-sec-butil-
    piridina-2-carboxamida (Composto 7.13); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(2-hidróxi-1,1,2- trimetil-propil)piridina-2-carboxamida (Composto 7.14); N-(3-Biciclo[1.1.1]pentanil)-4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 7.15); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1- cianociclobutil)piridina-2-carboxamida (Composto 7.16); terc-Butil-3-[[3-[[2-(5-cloro-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]benzoil]amino]piperidina-1-carboxilato (Composto 8); terc-Butil-3-[[4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carbonil]amino] piperidina-1-carboxilato (Composto 8.1); 4-[[3-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino] benzoil]amino]- 4-metil-piperidina-1-carboxilato de terc-butila (Composto 8.2); (1r, 5s, 6s)-6‐{4‐[2‐(5-cloro-2-hidróxi- fenil)acetamido]piridina-2-amido} -3-azabiciclo [3.1.0] hexano-3- carboxilato de terc-butila (Composto 8.3); N-terc-Butil-3-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil)amino]-4- flúor-benzamida (Composto 9); N-terc-Butil-3-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil)amino]-5- metil-benzamida (Composto 9.1); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1- dimetilpropil)piridina-2-carboxamida (Composto 9.2); N-terc-Butil-4-[[2-(5-terc-butil-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 10); N-terc-Butil-5-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-2- hidróxi-benzamida (Composto 11); N-terc-Butil-3-[[2-(5-ciano-2-hidróxi- fenil)acetil)amino]benzamida (Composto 12); 3-[2-[[2-(terc-butilcarbamoil)-4-piridil]amino]-2-oxo-etil]-4-
    hidróxi-benzoato de metila (Composto 13); N-terc-Butil-3-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-4- hidróxi-benzamida (Composto 14); N-terc-Butil-4-[[2-[2-hidróxi-5-metil- fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 15); N-terc-Butil-3-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-4- metóxi-benzamida (Composto 16); N-terc-Butil-5-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-2- flúor-benzamida (Composto 17); N-terc-Butil-3-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil)amino]-5- flúor-benzamida (Composto 18); N-terc-Butil-4-[[2-(3-hidróxi-2-piridil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 19); N-terc-Butil-4-[[2-(5-flúor-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina- 2-carboxamida (Composto 20); N-terc-Butil-4-[[(1R) ou (1S)-indano-1- carbonil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 21a); N-terc-Butil-4-[[(1R) ou (1S)-indano-1- carbonil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 21b); N-terc-Butil-4-[(2-fenilacetil)amino]piridina-2-carboxamida (Composto 22); 4-(3,3-dimetilbutanoilamino)-N-(1,1-dimetilprop-2- inil)piridina-2-carboxamida (Composto 22.1); 4-[(2-Ciclopentilacetil)amino]-N-(1,1-dimetilprop-2- inil)piridina-2-carboxamida (Composto 22.2); 4-[[2-(3-Cloro-4-piridil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2- inil)piridina-2-carboxamida (Composto 22.3); 4-[[2-(4-Clorofenil)acetil]amino]-N-(1- cianociclopropil)piridina-2-carboxamida (Composto 23); 4-[[2-(3-Clorofenil)acetil]amino]-N-(1-
    cianociclopropil)piridina-2-carboxamida (Composto 23.1); 4-[[2-(2-Cloro-5-fluorofenil)acetil]amino]-N-(1- cianociclopropil)piridina-2-carboxamida (Composto 23.2); N-terc-Butil-4-(indano-2-carbonilamino)piridina-2- carboxamida (Composto 23.3); N-terc-Butil-4-[[2-[2- (difluorometóxi)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto
    23.4); N-terc-Butil-4-[[2-[2-(difluorometil)fenil]acetil]amino]piridina- 2-carboxamida (Composto 23.5); N-terc-Butil-4-[[2-(3,4-difluorofenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 23.6); N-terc-Butil-4-[[2-(3,5-difluorofenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 23.7); N-terc-Butil-4-[[2-(2,3-difluorofenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 23.8); 4-[[2-(2-Clorofenil)acetil]amino]-N-tetra-hidropiran-4-il- piridina-2-carboxamida (Composto 23.9); N-(1-cianociclobutil)-4-[[2-(6-quinolil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 23.11); N-terc-Butil-4-[[2-[2-(trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridina- 2-carboxamida (Composto 23.12); 4-[[2-(2-Bromofenil)acetil]amino]-N-terc-butil-piridina-2- carboxamida (Composto 23.13); N-terc-Butil-4-[[2-(2-cianofenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 23.14); 4-[[2-(2-Clorofenil)acetil]amino]-N-(4-cianotetra-hidropiran- 4-il-piridina-2-carboxamida (Composto 23.15); N-(4-cianotetra-hidropiran-4-il)-4-[[2-(6- quinolil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 23.16);
    4-[[2-(2-Cloro-5-metóxi-fenil)acetil]amino]-N-(1- cianociclopropil)piridina-2-carboxamida (Composto 24); N-(3-Biciclo[1.1.1]pentanil)-4-[[2-(5-terc-butil-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 25); -[[2-(5-terc-Butil-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(4-cianotetra- hidropiran-4-il)piridina-2-carboxamida (Composto 25.1); N-terc-Butil-4-[[2-[2-hidróxi-5-fenil-fenil]acetil]amino]piridina- 2-carboxamida (Composto 26); N-terc-Butil-4-[[2-[5-cloro-2-hidróxi-4-(pirrolidin-1- ilmetil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 27); N-terc-Butil-4-[[2-[4-[(terc-butilamino)metil]-5-cloro-2-hidróxi- fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 27.1); N-terc-Butil-4-[[2-[5-cloro-2-hidróxi-4- (morfolinometil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto
    27.2); N-terc-butil-4-[[2-[5-cloro-4-[(3,3-difluoropirrolidin-1-il)metil]- 2-hidróxi-fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 27.3); N-terc-butil-4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-5- flúor-piridina-2-carboxamida (Composto 28); N-terc-Butil-4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-3- flúor-piridina-2-carboxamida (Composto 28.1); 4-[[2-(2-Clorofenil)acetil]amino]-N-(1-cianociclobutil)piridina- 2-carboxamida (Composto 30); 4-[[2-(2-Clorofenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2- inil)piridina-2-carboxamida (Composto 30.1); 4-[[2-(2-Clorofenil)acetil]amino]-N-(4-flúor-1- biciclo[2.1.1]hexanil)piridina-2-carboxamida (Composto 30.2); 4-[[2-(2-Clorofenil)acetil]amino]-N-(1-ciclopropil-1-metil- etil)piridina-2-carboxamida (Composto 30.3); 4-[[2-(2-Clorofenil)acetil]amino]-N-(1-ciano-1-metil-
    etil)piridina-2-carboxamida (Composto 30.3a); 4-[[2-(2-Clorofenil)acetil]amino]-N-(1-metil-3- Biciclo[1.1.1]pentanil)piridina-2-carboxamida (Composto 30.4); 4-[[2-(2-Clorofenil)acetil]amino]-N-(1-ciano-3- Biciclo[1.1.1]pentanil)piridina-2-carboxamida (Composto 30.5); 4-[[2-(2-Clorofenil)acetil]amino]-N-(2,2- difluorociclopropil)piridina-2-carboxamida (Composto 30.6); 4-[[2-(2-Clorofenil)acetil]amino]-N-(1- cianociclopropil)piridina-2-carboxamida (Composto 30.7); 4-[[2-(2-Clorofenil)acetil]amino]-N-(1- metilciclopropil)piridina-2-carboxamida (Composto 30.8); 4-[[2-(2-Clorofenil)acetil]amino]-N-(3-flúor-1- Biciclo[1.1.1]pentanil)piridina-2-carboxamida (Composto 30.9); 4-[[2-(2-Clorofenil)acetil]amino]-N-(2-flúor-1,1-dimetil- etil)piridina-2-carboxamida (Composto 30.10); 4-[[2-(2-Clorofenil)acetil]amino]-N-(4-etiniltetra-hidropiran-4- il)piridina-2-carboxamida (Composto 30.11); 4-[[2-(2-Clorofenil)acetil]amino]-N-(1- cianociclopentil)piridina-2-carboxamida (Composto 30.12); 4-[[2-(2-Clorofenil)acetil]amino]-N-(2,2-diflúor-1,1-dimetil- etil)piridina-2-carboxamida (Composto 30.13); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(4-cianotetra- hidropiran-4-il)piridina-2-carboxamida (Composto 31); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1- etinilciclopentil)piridina-2-carboxamida (Composto 31.2); 4‐[2‐(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetamido]-N-[(1s,2s)-2- hidroxiciclo-hexil]piridina-2-carboxamida (Composto 31.3); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[(1S,2S)-2- hidroxiciclo hexil]piridina-2-carboxamida ou 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]-N-[(1R,2R)-2-hidroxiciclo-hexil]piridina-2-
    carboxamida (Composto 31.3a); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(4-etiniltetra- hidropiran-4-il)piridina-2-carboxamida (Composto 31.4); N-[(6-Amino-2-piridil)metil]-4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 32); Ácido 12-[[4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina- 2-carbonil]amino] dodecanoico (Composto 32.1); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(3- piridilmetil)piridina-2-carboxamida (Composto 32.2); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(2- piridilmetil)piridina-2-carboxamida (Composto 32.3); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(4- piridilmetil)piridina-2-carboxamida (Composto 32.4); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[(2-hidróxi- fenil)metil]piridina-2-carboxamida (Composto 32.5); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetil-2- morfolino-etil)piridina-2-carboxamida (Composto 32.6); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(2-hidróxi-1,1- dimetil-etil)piridina-2-carboxamida (Composto 32.7); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(3,3-diflúor-4- piperidil)piridina-2-carboxamida (Composto 32.8); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1H-imidazol-2- il)piridina-2-carboxamida (Composto 32.9); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[(1R,2R)-2- hidroxiciclopentil]piridina-2-carboxamida (Composto 33); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-ciano-1- metil-etil)piridina-2-carboxamida (Composto 34); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[3-(hidroximetil) tetra-hidrofuran-3-il]piridina-2-carboxamida (Composto 35); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[(3R)-3-
    (hidroximetil) tetra-hidrofuran-3-il]piridina-2-carboxamida ou 4-[[2-(5- cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[(3S)-3-(hidroximetil) tetra- hidrofuran-3-il]piridina-2-carboxamida (Composto 35a); -[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[(3R)-3- (hidroximetil) tetra-hidrofuran-3-il]piridina-2-carboxamida ou 4-[[2-(5- cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[(3S)-3-(hidroximetil) tetra- hidrofuran-3-il]piridina-2-carboxamida (Composto 35b); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(4-hidróxi-4- metil-ciclo-hexil)piridina-2-carboxamida como uma mistura 6: 4 de estereoisômeros (Composto 35.1); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[(1s,2r)-2- (hidroximetil)ciclo-hexil]piridina-2-carboxamida (Composto 35.2); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[(1s,3r)-3- hidroxiciclopentil]piridina-2-carboxamida (Composto 35.3); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[2-hidróxi-1- (hidroximetil)-1-metil-etil]piridina-2-carboxamida (Composto 35.4); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(3-hidroxiciclo- hexil)piridina-2-carboxamida como uma mistura de estereoisômeros (Composto 35.6); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(3- fenoxipropil)piridina-2-carboxamida (Composto 35.7); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1- metilciclopropil)piridina-2-carboxamida (Composto 35.8); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[1-metil-1-(2- piridil)etil]piridina-2-carboxamida (Composto 35.9); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(3- fenilpropil)piridina-2-carboxamida (Composto 35.10); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[2-hidróxi-1-(2- piridil)etil]piridina-2-carboxamida (Composto 35.11); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[(5-metóxi-2-
    piridil)metil]piridina-2-carboxamida (Composto 35.12); 3-[[4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carbonil]amino]-3-metil-butanoato de etila (Composto 35.13); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(3-hidróxi-1,1- dimetil-propil)piridina-2-carboxamida (Composto 35.14); N-Benzil-4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 35.15); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(fenil-piridina-2- carboxamida (Composto 35.16); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[(1S,2S)-2- hidroxiciclopentil]piridina-2-carboxamida (Composto 35.17); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[(1R,2S)-2- hidroxiciclopentil]piridina-2-carboxamida (Composto 35.18); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[(1S,2R)-2- hidroxiciclopentil]piridina-2-carboxamida (Composto 35.19); 3-[[2-(5-flúor-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metilciclo- hexil)benzamida (Composto 35.20); N-(1,1-dimetilprop-2-inil)-3-[[2-(5-flúor-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]benzamida (composto 35.21); N-ciclo-hexil-3-[[2-(5-flúor-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]benzamida (composto 35.22); 3-[[2-(5-flúor-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[3-(hidroximetil) tetra-hidrofuran-3-il] benzamida (Composto 35.23); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-etinilciclo- hexil)piridina-2-carboxamida (Composto 35.24); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[1- (hidroximetil)ciclobutil]piridina-2-carboxamida (Composto 35.25); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[3- (hidroximetil)oxetan-3-il]piridina-2-carboxamida (Composto 35.26); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-ciano-2-
    metóxi-1-metil-etil)piridina-2-carboxamida (Composto 35.27); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[(1- hidroxiciclobutil)metil]piridina-2-carboxamida (Composto 35.28); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1- dimetilpropil-2-inil)piridina-2-carboxamida (Composto 36); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-ciano-1,2- dimetil-propil)piridina-2-carboxamida (Composto 37); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1- metilciclopentil)piridina-2-carboxamida (Composto 38); N-(4-terc-Butilciclo-hexil)-4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 39); N-terc-Butil-4-[[2-(2-cloro-3-fluorofenil)acetil]amino]piridina- 2-carboxamida (Composto 40); N-terc-Butil-4-[[2-(2-cloro-5-fluorofenil)acetil]amino]piridina- 2-carboxamida (Composto 40.1); N-(4-cianotetra-hidropiran-4-il)-3-[[2-(5-flúor-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]benzamida (Composto 41); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[4-(2-hidroxietil) tetra-hidropiran-4-il]piridina-2-carboxamida (Composto 42); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[1,1-dimetil-3- (2,2,2-trifluoroetilamino) propil]piridina-2-carboxamida (Composto 43); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(4-flúor-1- biciclo[2.1.1]hexanil)piridina-2-carboxamida (Composto 44); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[3-(2,2- dimetilpropanoil amino)-1,1-dimetil-propil]piridina-2-carboxamida (Composto 45); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-ciano-2- hidróxi-1-metil-etil)piridina-2-carboxamida (Composto 46); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[(1S)-1-ciano-2- hidróxi-1-metil-etil]piridina-2-carboxamida ou 4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-
    fenil)acetil]amino]-N-[(1R)-1-ciano-2-hidróxi-1-metil-etil]piridina-2- carboxamida (Composto 46a); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[(1S)-1-ciano-2- hidróxi-1-metil-etil]piridina-2-carboxamida ou 4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]-N-[(1R)-1-ciano-2-hidróxi-1-metil-etil]piridina-2- carboxamida (Composto 46b); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(3-cianotetra- hidrofuran-3-il)piridina-2-carboxamida (Composto 47); 2-[4-[[4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carbonil]amino]tetra-hidropiran-4-il] acetato de metila (composto 47.1); 4-[[4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carbonil]amino]tetra-hidropiran-4-carboxilato de metila (Composto
    47.2); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(3-ciano- oxetan-3-il)piridina-2-carboxamida (Composto 47.3); 4-[[2-(5-Flúor-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1- metilciclobutil)piridina-2-carboxamida (Composto 48); N-(4-cianotetra-hidropiran-4-il)-4-[[2-(5-flúor-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 48.1); N-[3-(terc-Butilamino)-1,1-dimetil-3-oxo-propil]-4-[[2-(5- cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 49); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[3- metanossulfonamino)-1,1-dimetil-propil]piridina-2-carboxamida (Composto 50); N-(3-acetamido-1,1-dimetil-propil)-4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 51); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[4-(hidroximetil) tetra-hidro-piran-4-il]piridina-2-carboxamida (Composto 53); N-terc-Butil-4-[[2-[3-(1-hidroxietil)fenil]acetil]amino]piridina-
    2-carboxamida (Composto 54); N-terc-Butil-5-cloro-4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 55); N-terc-Butil-4-[[2-[5-cloro-2-[(4-metóxi- fenil)metóxi]fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 56); N-terc-butil-4-[[(1S) ou (1R)-4-cloro-7-hidróxi-indano-1- carbonil]amino]piridina-2-carboxamida e Exemplo 57b: N-terc-butil-4- [[(1S) ou (1R)-4-cloro-7-hidróxi-indano-1-carbonil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 57a); N-terc-butil-4-[[(1S) ou (1R)-4-cloro-7-hidróxi-indano-1- carbonil]amino]piridina-2-carboxamida e Exemplo 57b: N-terc-butil-4- [[(1S) ou (1R)-4-cloro-7-hidróxi-indano-1-carbonil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 57b); N-terc-Butil-4-[[2-(2-ciclopropilfenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 58); 4-[[2-(3-Bromo-5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-terc- butil-piridina-2-carboxamida (Composto 59); N-(4-Flúor-1-biciclo[2.1.1]hexanil)-4-[[2-(2- fluorofenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 60); N-(1-ciano-2-hidróxi-1-metil-etil)-4-[[2-(2- fluorofenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 60.1); N-(1,1-dimetilprop-2-inil)-4-[[2-(2- fluorofenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 60.2); N-terc-Butil-4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-3-isopropil- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 61); N-terc-Butil-4-[[2-[5-cloro-2-hidróxi-3-(1- metoxietil)fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 62); 4-[[2-(6-quinolil)acetil]amino]-N-tetra-hidropiran-4-il-piridina- 2-carboxamida (Composto 63); 4-(Benzilcarbamoilamino)-N-terc-butil-piridina-2-
    carboxamida (Composto 64); N-terc-butil-4-(ciclo-hexilmetilcarbamoilamino)piridina-2- carboxamida (Composto 64.1); N-terc-Butil-4-(2-feniletilcarbamoilamino)piridina-2- carboxamida (Composto 64.2); N-terc-Butil-4-[[(1R)-1-feniletil] carbamoil amino]piridina-2- carboxamida (Composto 64.3); N-terc-Butil-4-[[(1S)-1-feniletil] carbamoilamino]piridina-2- carboxamida (Composto 64.4); N-terc-Butil-4-[(2-clorofenil)metilcarbamoilamino]piridina-2- carboxamida (Composto 64.5); N-terc-butil-4-(1H-indol-3-ilcarbamoilamino)piridina-2- carboxamida (Composto 64.6); N-terc-Butil-4-[(3-clorofenil)metilcarbamoilamino]piridina-2- carboxamida (Composto 64.7); N-terc-butil-4-[(4-clorofenil)metilcarbamoilamino]piridina-2- carboxamida (Composto 64.8); N-terc-Butil-4-[(2-hidróxi-fenil)carbamoilamino]piridina-2- carboxamida (Composto 65); N-terc-Butil-4-[(2-metóxi-fenil)metilcarbamoilamino]piridina- 2-carboxamida (Composto 65.1); N-terc-Butil-4-[(2-hidróxi-fenil)metilcarbamoilamino]piridina- 2-carboxamida (Composto 65.2); N-terc-Butil-4-[(3-hidróxi-fenil)metilcarbamoilamino]piridina- 2-carboxamida (Composto 65.3); N-terc-Butil-4-[(4-hidróxi-fenil)metilcarbamoilamino]piridina- 2-carboxamida (Composto 65.4); N-terc-Butil-4-[[2-[2-hidróxi-5-(1- hidroxietil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 66); N-terc-Butil-4-[[2-[2-hidróxi-5-[1-(2,2,2-
    trifluoroetilamino)etil]fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 67); N-terc-Butil-4-[[2-[3-(cianometil)fenil]acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 68); N-terc-Butil-4-[[2-[3-(metoximetil)fenil]acetil]amino]piridina- 2-carboxamida (Composto 69); N-terc-Butil-4-[[2-[2-hidróxi-5- (morfolinometil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 70); 3-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(3-cianotetra- hidrofuran-3-il)benzamida (Composto 71); 3-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metilciclo- hexil)benzamida (Composto 71.1); 4-[[2-(5-flúor-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[3-(hidroximetil) tetra-hidrofuran-3-il]piridina-2-carboxamida (Composto 72); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[1- (hidroximetil)-2-metóxi-1-metil-etil]piridina-2-carboxamida (Composto 73); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilbut- 2-inil)piridina-2-carboxamida (Composto 73.1); 3-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1- dimetilprop-2-inil)benzamida (Composto 74); 3-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[3-(hidroximetil) tetra-hidrofuran-3-il] benzamida (Composto 74.1); N-terc-Butil-4-[[2-[2-hidróxi-5-(3- hidroxipropil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 75); 4-[[2-(5-Cloro-4-flúor-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1- metilciclo-butil)piridina-2-carboxamida (Composto 76); 4-[[2-(2,5-Difluorofenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2- inil)piridina-2-carboxamida (Composto 77);
    4-[[2-(2,5-Difluorofenil)acetil]amino]-N-(4-flúor-1- biciclo[2.1.1]hexanil)piridina-2-carboxamida (Composto 77.1); 4-[[2-(4-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1- dimetilpropil-2-inil)piridina-2-carboxamida (Composto 78); N-(1,1-dimetilprop-2-inil)-4-[[2-[2-hidróxi-4- (trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto
    78.1); N-(1,1-dimetilprop-2-inil)-4-[[2-[2-hidróxi-5- (trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto
    78.2); 4-[(2-Croman-4-ilacetil)amino]-N-(1,1-dimetilprop-2- inil)piridina-2-carboxamida (Composto 79); N-(1,1-dimetilprop-2-inil)-4-[[2-(1-isopropil-3,5-dimetil- pirazol-4-il)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 79.1) ; N-(1,1-dimetilprop-2-inil)-4-[[2-(1H-indazol-4- il)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 79.2); N-(1,1-dimetilprop-2-inil)-4-[[2-(1H-indol-7- il)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 79.3); 3-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(4-cianotetra- hidropiran-4-il)benzamida (Composto 80); N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-[[2-(5-flúor-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 81); N-(1-ciano-2-hidróxi-1-metil-etil)-4-[[2-(5-flúor-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 81.1); 4-[[2-(5-Flúor-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-isopropil- piridina-2-carboxamida (Composto 81.2); N-(1,1-dimetilprop-2-inil)-4-[[2-(5-flúor-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 81.3); N-(4-flúor-1-biciclo[2.1.1]hexanil)-4-[[2-(5-flúor-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 81.4);
    4-[[2-(5-Flúor-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[1- (hidroximetil)ciclobutil]piridina-2-carboxamida (Composto 81.5); N-terc-Butil-6-[[2-(5-cloro-2-metóxi- fenil)acetil]amino]pirimidina-4-carboxamida (Composto 82); N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-(tiofeno-3-carbonilamino)piridina- 2-carboxamida (Composto 83); N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-[(2-ciclo-hexilacetil)amino]piridina- 2-carboxamida (Composto 83.1); N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-(ciclo-hexano- carbonilamino)piridina-2-carboxamida (Composto 83.2); N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-[(3,3-difluorociclo pentanocarbonil)amino]piridina-2-carboxamida (Composto 83.3); N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-[(1-metilciclo pentanocarbonil)amino]piridina-2-carboxamida (Composto 83.4); N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-(3-ciclo- hexilpropanoilamino)piridina-2-carboxamida (Composto 83.5); 4‐(2‐{Biciclo[2.2.1]heptan‐2‐il}acetamido)‐N‐(1‐ciano‐1‐ metil-etil)piridina‐2‐carboxamida (Composto 83.6); N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-[[2-(1-metilciclo- hexil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 83.7); N-[2-[(1-ciano-1-metil-etil)carbamoil]-4-piridil]-2-ciclopropil- pirimidina-5-carboxamida (Composto 83.8); N-[2-[(1-ciano-1-metil-etil)carbamoil]-4-piridil]-3-isobutil- isoxazol-5-carboxamida (Composto 83.9); N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-[[2-(4,4-difluorociclo- hexil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 83.10); 4-[(1-Benzilciclopropanocarbonil)amino]-N-(1-ciano-1-metil- etil)piridina-2-carboxamida (Composto 83.11); N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-[3-(2-metóxi-4- piridil)propanoilamino]piridina-2-carboxamida (Composto 83.13);
    4-[(5-terc-Butil-2-metil-pirazol-3-carbonil)amino]-N-(1-ciano- 1-metil-etil)piridina-2-carboxamida (Composto 83.14); N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-[(2-pirazol-1- ilbenzoil)amino]piridina-2-carboxamida (Composto 83.15); N-[2-[(1-ciano-1-metil-etil)carbamoil]-4-piridil]-6- (trifluorometil)piridina-2-carboxamida (Composto 83.16); N-[2-[(1-ciano-1-metil-etil)carbamoil]-4-piridil]-3-oxo-4H-1,4- benzoxazina-7-carboxamida (Composto 83.17); N-[2-[(1-ciano-1-metil-etil)carbamoil]-4-piridil]-1-etil-indol-2- carboxamida (Composto 83.18); N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-[[2-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-3- carbonil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 83.19); N-[2-[(1-ciano-1-metil-etil)carbamoil]-4-piridil]-3-fenil- isoxazol-4carboxamida (Composto 83.20); 4-[(1-Benzilpirazol-4-carbonil)amino]-N-(1-ciano-1-metil- etil)piridina-2-carboxamida (Composto 83.21); N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-[(2-metil-5-fenil-pirazol-3- carbonil)amino]piridina-2-carboxamida (Composto 83.22); N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-[[2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5- il)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 83.23); N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-[(3-metil-1-fenil-pirazol-4- carbonil)amino]piridina-2-carboxamida (Composto 83.24); N-[2-[(1-ciano-1-metil-etil)carbamoil]-4-piridil]-2-fenóxi- piridina-3-carboxamida (Composto 83.25); N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-[[2,5-dimetil-1-(2-tienilmetil)pirrol- 3-carbonil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 83.26); N-[2-[(1-ciano-1-metil-etil)carbamoil]-4-piridil]-5-(2-metóxi- fenil)isoxazol-3-carboxamida (Composto 83.27); N-[2-[(1-ciano-1-metil-etil)carbamoil]-4-piridil]-4-metil-2-fenil- tiazol-5-carboxamida (Composto 83.28);
    4-[(4-acetamidobenzoil)amino]-N-(1-ciano-1-metil- etil)piridina-2-carboxamida (Composto 83.29); N-[2-[(1-ciano-1-metil-etil)carbamoil]-4-piridil]-1,3- benzotiazol-7-carboxamida (Composto 83.30); N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-[3-(4-fluorofenil) butanoilamino]piridina-2-carboxamida (Composto 83.31); N-[2-[(1-ciano-1-metil-etil)carbamoil]-4-piridil]-1-metil-2-oxo- quinolina-3-carboxamida (Composto 83.32); N-terc-Butil-3-[[2-(2-hidroxiciclo- hexil)acetil]amino]benzamida (Composto 84); N-terc-Butil-6-[[2-(5-cloro-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]pirimidina-4-carboxamida (Composto 85); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-ciano-2- metóxi-1-(metóxi metil)etil)piridina-2-carboxamida (Composto 86); 4-[[2-(3-Amino-4-terc-butil-fenil)acetil]amino]-N-terc-butil- piridina-2-carboxamida (Composto 87); 4-[[2-(2-Amino-4-terc-butil-fenil)acetil]amino]-N-terc-butil- piridina-2-carboxamida (Composto 88); N-terc-Butil-4-[[2-(4-terc-butil-3-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 89); N-terc-Butil-4-[[2-(4-terc-butil-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 90); N-terc-Butil-4-[[2-(4-terc-butil-2-flúor-5-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 91); 4-[[2-(4-Cloro-3-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(4-cianotetra- hidropiran-4-il)piridina-2-carboxamida (Composto 92); 4-[[2-(4-Cloro-3-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-ciano-1- metil-etil)piridina-2-carboxamida (Composto 92.1); 4-[[2-(4-Cloro-3-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1- dimetilpropil-2-inil)piridina-2-carboxamida (Composto 92.2);
    4-[[2-(4-Cloro-3-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[(1s,2s)-2- hidroxiciclopentil]piridina-2-carboxamida (Composto 92.3); 4-[[2-(4-terc-Butil-3-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[3- (hidroximetil) tetra-hidrofuran-3-il]piridina-2-carboxamida (Composto 93); 4-[[2-(4-terc-Butil-3-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[(2S)-2- hidroxiciclo-hexil]piridina-2-carboxamida (Composto 93.1); 4-[[2-(4-terc-Butil-3-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[(2S)-2- hidroxiciclopentil]piridina-2-carboxamida (Composto 93.2); 4-[[2-(4-terc-Butil-3-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(4- cianotetra-hidropiran-4-il)piridina-2-carboxamida (Composto 93.3); 4-[[2-(4-terc-Butil-3-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-ciano-1- metil-etil)piridina-2-carboxamida (Composto 93.4); 4-[[2-(4-terc-Butil-3-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1- dimetilpropil-2-inil)piridina-2-carboxamida (Composto 93.5); e 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[1-metil-1-fenil- etil]piridina-2-carboxamida (Composto 94); e sais e solvatos de quaisquer dos anteriores.
    23. Composto para uso, uso ou método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula geral (I) (Iz), (Iy), (Ix), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) ou (Ie) é utilizado em combinação com um agente ativo adicional útil no tratamento ou prevenção de doenças respiratórias.
    24. Composto de fórmula geral (I), (Iz), (Iy), (Ix), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) ou (Ie), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 10 a 22, caracterizado pelo fato de que: quando X1 é N e X2 é CH, Z é -C (O)- e Y é uma ligação, R4 não é um anel heteroarila ou heterocíclico de 5 a 10 membros ligado a Y através de um átomo de nitrogênio; e quando X1 e X2 são ambos CH, R4 é fenila com um OH na posição 2- ou 3 e opcionalmente um ou mais substituintes adicionais, como definido na reivindicação 1; e quando X1 é CH e X2 é N: quando Z é -C (O)-, Y não é uma ligação; e quando Z é -C (O) NH- e Y é uma ligação, R4 não é um sistema de anel heteroarila de 12 membros; e quando X1 e X2 são ambos N e quando um de R1 e R2 é H e o outro de R1 e R2 é H ou metila, R3 não é fenila substituída ou não substituída.
    25. Composto, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre: N-terc-Butil-4-[[2-(2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 1); N-(1,1-dimetilpropil)-3-[[2-(2-hidróxi- fenil)acetil]amino]benzamida (Composto 1.1); N-(1-adamantil)-3-[[2-(5-cloro-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]benzamida (Composto 1.2); N-(1-adamantil)-4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 1.3); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(3-metóxi-1,1- dimetil-propil)piridina-2-carboxamida (Composto 1.4); 3-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1- dimetilpropil)benzamida (Composto 1.5); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1- metilciclobutil)piridina-2-carboxamida (Composto 1.6); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metilciclo- hexil)piridina-2-carboxamida (Composto 1.7); N-[3-[[4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carbonil]amino]-3-metil-butil] carbamato de terc-butila (Composto 1.8); 3-[[2-(2-Hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(2-metóxi-1,1-dimetil-
    etil)benzamida (Composto 1.9); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-ciclo-hexil- piridina-2-carboxamida (Composto 1.10); N-terc-Butil-3-[[2-(5-cloro-2-hidróxi- fenil)acetil)amino]benzamida (Composto 2); N-terc-Butil-3-[[2-(5-flúor-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]benzamida (Composto 2.1); N-terc-Butil-3-[[2-(3-flúor-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]benzamida (Composto 2.2); N-terc-Butil-3-[[2-(4-flúor-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]benzamida (Composto 2.3); N-terc-Butil-3-[[2-(2,6-di-hidroxifenil)acetil]amino]benzamida (Composto 2.4); N-terc-Butil-3‐[3‐(2-hidróxi-fenil)propanamido]benzamida (Composto 2.5); N-terc-Butil-3-[[2-(2-hidróxi-6-metóxi- fenil)acetil]amino]benzamida (Composto 2.6); N-terc-Butil-3‐[2‐(2-hidróxi-fenil)propanamido]benzamida (Composto 2.7); N-terc-Butil-3-[[2-(2-hidróxi-3-metóxi- fenil)acetil]amino]benzamida (Composto 2.8); N-terc-Butil-3-[[2-(3,5-diflúor-2-hidróxi- fenil)acetil)amino]benzamida (Composto 2.9); 3-[[2-(5-Bromo-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-terc-butil- benzamida (Composto 2.10); N-terc-Butil-3-[[2-(2,3-diflúor-6-hidróxi- fenil)acetil]amino]benzamida (Composto 2.11); N-terc-Butil-3-[[2-(4,5-diflúor-2-hidróxi- fenil)acetil)amino]benzamida (Composto 2.12); N-(1,1-dimetilpropil)-3-[[2-(4-flúor-2-hidróxi-
    fenil)acetil]amino]benzamida (composto 2.13); N-terc-Butil-3-[[2-(2-hidróxi-4-metóxi- fenil)acetil]amino]benzamida (Composto 2.14); N-terc-Butil-3-[[2-(2-flúor-6-hidróxi- fenil)acetil]amino]benzamida (Composto 2.15); N-terc-Butil-3-[[2-(2,3-di-hidróxi- fenil)acetil]amino]benzamida (Composto 2.16); N-terc-Butil-3-[[2-[2-hidróxi-5-(trifluorometil) fenil]acetil]amino]benzamida (Composto 2.17); 3-[2-[3-(terc-butilcarbamoil) anilino]-2-oxo-etil]-4-hidróxi- benzoato de metila (Composto 2.18); N-terc-Butil-3-[[2-[2-hidróxi-4-(trifluorometil) fenil]acetil]amino]benzamida (Composto 2.19); N-terc-Butil-4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 3); N-(1,1-dimetilpropil)-4-[[2-(4-flúor-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 3.1a); N-terc-Butil-4-[[2-(4-flúor-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina- 2-carboxamida (Composto 3.2a); N-terc-Butil-4-[[2-(2-cloro-6-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 3.3a); 4-[[2-(4-Bromo-5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-terc- butil-piridina-2-carboxamida (Composto 3.4a); 4-[[2-(5-terc-Butil-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1- cianociclobutil)piridina-2-carboxamida (Composto 3.5a); 4-[[2-(5-terc-Butil-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metil ciclobutil)piridina-2-carboxamida (Composto 3.6a); N‐terc‐butil‐4‐[2‐(2,5‐dibromo‐3‐flúor‐6‐hidróxi- fenil)acetamido]piridina‐2‐carboxamida (composto 3.7a); N-terc-Butil-4-[[2-[2-hidróxi-5-
    (trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto
    3.5b); N-terc-Butil-4-[[2-(4-cloro-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 3.6b); N-terc-Butil-4-[[2-[2-hidróxi-4- (trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto
    3.7b); N-terc-Butil-4-[[2-[2-hidróxi-5- metoxifenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 3.8b); N-terc-Butil-4-[(6-hidróxi-indano-1-carbonil)amino]piridina-2- carboxamida (Composto 3.9b); N-terc-Butil-4-[(7-hidroxi-indano-1-carbonil)amino]piridina-2- carboxamida (Composto 3.10b); N-terc-Butil-4-[[2-(2,5-dibromo-3-cloro-6-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 3.11b); N-terc-Butil-4-[[2-(3-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 3.12b); N-terc-Butil-4-[[2-(2-flúor-5-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina- 2-carboxamida (Composto 3.13b); N-terc-Butil-4-[[2-(4-cloro-3-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 3.14b); N-terc-Butil-4-[[2-(2-cloro-3-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 3.15b); N-terc-Butil-4-[[2-(2-cloro-5-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 3.16b); N-terc-Butil-4-[[2-(3-cloro-5-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 3.17b); N-terc-Butil-3-[[2-(3-hidróxi-fenil)acetil]amino]benzamida (Composto 4); N-terc-Butil-3-[[2-(1H-indazol-3-il)acetil]amino]benzamida
    (Composto 4.1); N-terc-Butil-3-[[2-(5-flúor-1H-indol-3- il)acetil]amino]benzamida (Composto 4.2); N-terc-Butil-3-[[2-(2-hidróxi-fenil)acetil]amino]benzamida (Composto 4.3); N-terc-Butil-4-[[2-(2-tienil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 5); 4-[[2-(2-Adamantil)acetil]amino]-N-terc-butil-piridina-2- carboxamida (Composto 5.1); N-terc-Butil-4-[[2-(4-flúor-2-metóxi-fenil)acetil]amino]piridina- 2-carboxamida (Composto 5.2); N-terc-Butil-4-[[2-(5-cloro-2-fluorofenil)acetil]amino]piridina- 2-carboxamida (Composto 5.3); N-terc-Butil-4-[[2-(2-furil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 5.4); N-terc-Butil-4-[[2-(3-clorofenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 5.5); N-terc-Butil-4-[[2-(1H-indol-3-il)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 5.6); N-terc-Butil-4-[[2-(o-tolil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 5.7); N-terc-Butil-4-[[2-(3,4-diclorofenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 5.8); N-terc-Butil-4-[[2-(3-fluorofenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 5.9); N-terc-Butil-4-[[2-(5-cloro-2-metóxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 5.10); N-terc-Butil-4-[[2-(p-tolil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 5.11); N-terc-Butil-4-[[2-(2-fluorofenil)acetil]amino]piridina-2-
    carboxamida (Composto 5.12); N-terc-Butil-4-[[2-(4-fluorofenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 5.13); N-terc-Butil-4-[[2-(m-tolil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 5.14); 4-[[2-(1,3-Benzoxazol-6-il)acetil]amino]-N-terc-butil-piridina- 2-carboxamida (Composto 5.15); N-terc-Butil-4-[[2-(2-cloro-3-piridil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 5.16); N-terc-Butil-4-[[2-(2,6-diclorofenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 5.17); N-terc-Butil-4-[[2-(4-cloro-3-fluorofenil)acetil]amino]piridina- 2-carboxamida (Composto 5.18); N-terc-Butil-4-[[2-(3,5-diclorofenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 5.19); N-terc-Butil-4-[[2-(2-clorofenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 5.20); N-terc-Butil-4-[[2-(3-cloro-4-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 5.21); N-terc-Butil-4-(indano-1-carbonilamino)piridina-2- carboxamida (Composto 5.22); N-terc-Butil-4-[(2-quinoxalin-6-ilacetil)amino]piridina-2- carboxamida (Composto 5.23); N-terc-Butil-4-[[2-(2-naftil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 5.24); N-terc-Butil-4-(2,3-di-hidrobenzofuran-3- carbonilamino)piridina-2-carboxamida (Composto 5.25); N-terc-Butil-4-(6,7,8,9-tetra-hidro-5H-benzo[7]anuleno-5- carbonilamino)piridina-2-carboxamida (Composto 5.26); N-terc-Butil-4-(tetralin-1-carbonilamino)piridina-2-
    carboxamida (Composto 5.27); N-terc-Butil-4-[[2-(6-quinolil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 5.29); N-terc-butil-4-[[1-(3- clorofenil)ciclopropanocarbonil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 5.31); N-terc-Butil-4-[[2-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6- il)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 5.32); N-(1,1-dimetilprop-2-inil)-4-[(2-isocroman-1- ilacetil)amino]piridina-2-carboxamida (Composto 5.33); 4-[[2-(4,4-Difluorociclo-hexil)acetil]amino]-N-(1,1- dimetilprop-2-inil)piridina-2-carboxamida (Composto 5.34); N-(1,1-dimetilprop-2-inil)-4-[[2-[4- (trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto
    5.35); N-(1,1-dimetilprop-2-inil)-4-[[2-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol- 4-il]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 5.36); N-(1,1-dimetilprop-2-inil)-4-[[2-[3- (trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto
    5.37); N-(1,1-dimetilprop-2-inil)-4-[[2-[2- (trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto
    5.38); 4-[[2-(2,3-Di-hidro-1,4-benzoxazin-4-il)acetil]amino]-N-(1,1- dimetilprop-2-inil)piridina-2-carboxamida (Composto 5.39) ; N-terc-Butil-4-[[2-(5-ciano-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 6); 3-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1,2,2- tetrametilpropil)benzamida (Composto 7); 3-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1-
    dimetilbutil)benzamida (Composto 7.1); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1- dimetilbutil)piridina-2-carboxamida (Composto 7.2); 3-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-ciclo-hexil- benzamida (Composto 7.3); 3-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-tetra- hidropiran-4-il-benzamida (Composto 7.4); 3-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1,2- tetrametilpropil)benzamida (Composto 7.5); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1,2- trimetilpropil)piridina-2-carboxamida (Composto 7.6); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-isopropil- piridina-2-carboxamida (Composto 7.7); 3-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(4-metiltetra- hidropiran-4-il)benzamida (Composto 7.8); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(4-metiltetra- hidropiran-4-il)piridina-2-carboxamida (Composto 7.9); 3-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1- metilciclobutil)benzamida (Composto 7.10); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-tetra- hidropiran-4-il)piridina-2-carboxamida (Composto 7.11); 4‐[2‐(5‐Cloro‐2‐hidróxi-fenil)acetamido]‐N-[(1s,4s)‐4‐ hidroxiciclohexil]piridina‐2‐ carboxamida (Composto 7.12); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-sec-butil- piridina-2-carboxamida (Composto 7.13); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(2-hidróxi-1,1,2- trimetil-propil)piridina-2-carboxamida (Composto 7.14); N-(3-Biciclo[1.1.1]pentanil)-4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 7.15);
    4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1- cianociclobutil)piridina-2-carboxamida (Composto 7.16); terc-Butil-3-[[3-[[2-(5-cloro-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]benzoil]amino]piperidina-1-carboxilato (Composto 8); terc-Butil-3-[[4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carbonil]amino] piperidina-1-carboxilato (Composto 8.1); 4-[[3-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino] benzoil]amino]- 4-metil-piperidina-1-carboxilato de terc-butila (Composto 8.2); (1r, 5s, 6s)-6‐{4‐[2‐(5-cloro-2-hidróxi- fenil)acetamido]piridina-2-amido} -3-azabiciclo [3.1.0] hexano-3- carboxilato de terc-butila (Composto 8.3); N-terc-Butil-3-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil)amino]-4- flúor-benzamida (Composto 9); N-terc-Butil-3-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil)amino]-5- metil-benzamida (Composto 9.1); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1- dimetilpropil)piridina-2-carboxamida (Composto 9.2); N-terc-Butil-4-[[2-(5-terc-butil-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 10); N-terc-Butil-5-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-2- hidróxi-benzamida (Composto 11); N-terc-Butil-3-[[2-(5-ciano-2-hidróxi- fenil)acetil)amino]benzamida (Composto 12); 3-[2-[[2-(terc-butilcarbamoil)-4-piridil]amino]-2-oxo-etil]-4- hidróxi-benzoato de metila (Composto 13); N-terc-Butil-3-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-4- hidróxi-benzamida (Composto 14); N-terc-Butil-4-[[2-[2-hidróxi-5-metil- fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 15);
    N-terc-Butil-3-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-4- metóxi-benzamida (Composto 16); N-terc-Butil-5-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-2- flúor-benzamida (Composto 17); N-terc-Butil-3-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil)amino]-5- flúor-benzamida (Composto 18); N-terc-Butil-4-[[2-(3-hidróxi-2-piridil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 19); N-terc-Butil-4-[[2-(5-flúor-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina- 2-carboxamida (Composto 20); N-terc-Butil-4-[[(1R) ou (1S)-indano-1- carbonil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 21a); N-terc-Butil-4-[[(1R) ou (1S)-indano-1- carbonil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 21b); N-terc-Butil-4-[(2-fenilacetil)amino]piridina-2-carboxamida (Composto 22); 4-(3,3-dimetilbutanoilamino)-N-(1,1-dimetilprop-2- inil)piridina-2-carboxamida (Composto 22.1); 4-[(2-Ciclopentilacetil)amino]-N-(1,1-dimetilprop-2- inil)piridina-2-carboxamida (Composto 22.2); 4-[[2-(3-Cloro-4-piridil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2- inil)piridina-2-carboxamida (Composto 22.3); 4-[[2-(4-Clorofenil)acetil]amino]-N-(1- cianociclopropil)piridina-2-carboxamida (Composto 23); 4-[[2-(3-Clorofenil)acetil]amino]-N-(1- cianociclopropil)piridina-2-carboxamida (Composto 23.1); 4-[[2-(2-Cloro-5-fluorofenil)acetil]amino]-N-(1- cianociclopropil)piridina-2-carboxamida (Composto 23.2); N-terc-Butil-4-(indano-2-carbonilamino)piridina-2- carboxamida (Composto 23.3);
    N-terc-Butil-4-[[2-[2- (difluorometóxi)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto
    23.4); N-terc-Butil-4-[[2-[2-(difluorometil)fenil]acetil]amino]piridina- 2-carboxamida (Composto 23.5); N-terc-Butil-4-[[2-(3,4-difluorofenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 23.6); N-terc-Butil-4-[[2-(3,5-difluorofenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 23.7); N-terc-Butil-4-[[2-(2,3-difluorofenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 23.8); 4-[[2-(2-Clorofenil)acetil]amino]-N-tetra-hidropiran-4-il- piridina-2-carboxamida (Composto 23.9); N-(1-cianociclobutil)-4-[[2-(6-quinolil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 23.11); N-terc-Butil-4-[[2-[2-(trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridina- 2-carboxamida (Composto 23.12); 4-[[2-(2-Bromofenil)acetil]amino]-N-terc-butil-piridina-2- carboxamida (Composto 23.13); N-terc-Butil-4-[[2-(2-cianofenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 23.14); 4-[[2-(2-Clorofenil)acetil]amino]-N-(4-cianotetra-hidropiran- 4-il-piridina-2-carboxamida (Composto 23.15); N-(4-cianotetra-hidropiran-4-il)-4-[[2-(6- quinolil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 23.16); 4-[[2-(2-Cloro-5-metóxi-fenil)acetil]amino]-N-(1- cianociclopropil)piridina-2-carboxamida (Composto 24); N-(3-Biciclo[1.1.1]pentanil)-4-[[2-(5-terc-butil-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 25); -[[2-(5-terc-Butil-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(4-cianotetra-
    hidropiran-4-il)piridina-2-carboxamida (Composto 25.1); N-terc-Butil-4-[[2-[2-hidróxi-5-fenil-fenil]acetil]amino]piridina- 2-carboxamida (Composto 26); N-terc-Butil-4-[[2-[5-cloro-2-hidróxi-4-(pirrolidin-1- ilmetil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 27); N-terc-Butil-4-[[2-[4-[(terc-butilamino)metil]-5-cloro-2-hidróxi- fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 27.1); N-terc-Butil-4-[[2-[5-cloro-2-hidróxi-4- (morfolinometil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto
    27.2); N-terc-butil-4-[[2-[5-cloro-4-[(3,3-difluoropirrolidin-1-il)metil]- 2-hidróxi-fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 27.3); N-terc-butil-4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-5- flúor-piridina-2-carboxamida (Composto 28); N-terc-Butil-4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-3- flúor-piridina-2-carboxamida (Composto 28.1); 4-[[2-(2-Clorofenil)acetil]amino]-N-(1-cianociclobutil)piridina- 2-carboxamida (Composto 30); 4-[[2-(2-Clorofenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2- inil)piridina-2-carboxamida (Composto 30.1); 4-[[2-(2-Clorofenil)acetil]amino]-N-(4-flúor-1- biciclo[2.1.1]hexanil)piridina-2-carboxamida (Composto 30.2); 4-[[2-(2-Clorofenil)acetil]amino]-N-(1-ciclopropil-1-metil- etil)piridina-2-carboxamida (Composto 30.3); 4-[[2-(2-Clorofenil)acetil]amino]-N-(1-ciano-1-metil- etil)piridina-2-carboxamida (Composto 30.3a); 4-[[2-(2-Clorofenil)acetil]amino]-N-(1-metil-3- Biciclo[1.1.1]pentanil)piridina-2-carboxamida (Composto 30.4); 4-[[2-(2-Clorofenil)acetil]amino]-N-(1-ciano-3- Biciclo[1.1.1]pentanil)piridina-2-carboxamida (Composto 30.5);
    4-[[2-(2-Clorofenil)acetil]amino]-N-(2,2- difluorociclopropil)piridina-2-carboxamida (Composto 30.6); 4-[[2-(2-Clorofenil)acetil]amino]-N-(1- cianociclopropil)piridina-2-carboxamida (Composto 30.7); 4-[[2-(2-Clorofenil)acetil]amino]-N-(1- metilciclopropil)piridina-2-carboxamida (Composto 30.8); 4-[[2-(2-Clorofenil)acetil]amino]-N-(3-flúor-1- Biciclo[1.1.1]pentanil)piridina-2-carboxamida (Composto 30.9); 4-[[2-(2-Clorofenil)acetil]amino]-N-(2-flúor-1,1-dimetil- etil)piridina-2-carboxamida (Composto 30.10); 4-[[2-(2-Clorofenil)acetil]amino]-N-(4-etiniltetra-hidropiran-4- il)piridina-2-carboxamida (Composto 30.11); 4-[[2-(2-Clorofenil)acetil]amino]-N-(1- cianociclopentil)piridina-2-carboxamida (Composto 30.12); 4-[[2-(2-Clorofenil)acetil]amino]-N-(2,2-diflúor-1,1-dimetil- etil)piridina-2-carboxamida (Composto 30.13); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(4-cianotetra- hidropiran-4-il)piridina-2-carboxamida (Composto 31); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1- etinilciclopentil)piridina-2-carboxamida (Composto 31.2); 4‐[2‐(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetamido]-N-[(1s,2s)-2- hidroxiciclo-hexil]piridina-2-carboxamida (Composto 31.3); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[(1S,2S)-2- hidroxiciclo hexil]piridina-2-carboxamida ou 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]-N-[(1R,2R)-2-hidroxiciclo-hexil]piridina-2- carboxamida (Composto 31.3a); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(4-etiniltetra- hidropiran-4-il)piridina-2-carboxamida (Composto 31.4); N-[(6-Amino-2-piridil)metil]-4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 32);
    Ácido 12-[[4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina- 2-carbonil]amino] dodecanoico (Composto 32.1); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(3- piridilmetil)piridina-2-carboxamida (Composto 32.2); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(2- piridilmetil)piridina-2-carboxamida (Composto 32.3); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(4- piridilmetil)piridina-2-carboxamida (Composto 32.4); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[(2-hidróxi- fenil)metil]piridina-2-carboxamida (Composto 32.5); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetil-2- morfolino-etil)piridina-2-carboxamida (Composto 32.6); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(2-hidróxi-1,1- dimetil-etil)piridina-2-carboxamida (Composto 32.7); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(3,3-diflúor-4- piperidil)piridina-2-carboxamida (Composto 32.8); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1H-imidazol-2- il)piridina-2-carboxamida (Composto 32.9); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[(1R,2R)-2- hidroxiciclopentil]piridina-2-carboxamida (Composto 33); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-ciano-1- metil-etil)piridina-2-carboxamida (Composto 34); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[3-(hidroximetil) tetra-hidrofuran-3-il]piridina-2-carboxamida (Composto 35); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[(3R)-3- (hidroximetil) tetra-hidrofuran-3-il]piridina-2-carboxamida ou 4-[[2-(5- cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[(3S)-3-(hidroximetil) tetra- hidrofuran-3-il]piridina-2-carboxamida (Composto 35a); -[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[(3R)-3- (hidroximetil) tetra-hidrofuran-3-il]piridina-2-carboxamida ou 4-[[2-(5-
    cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[(3S)-3-(hidroximetil) tetra- hidrofuran-3-il]piridina-2-carboxamida (Composto 35b); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(4-hidróxi-4- metil-ciclo-hexil)piridina-2-carboxamida como uma mistura 6: 4 de estereoisômeros (Composto 35.1); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[(1s,2r)-2- (hidroximetil)ciclo-hexil]piridina-2-carboxamida (Composto 35.2); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[(1s,3r)-3- hidroxiciclopentil]piridina-2-carboxamida (Composto 35.3); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[2-hidróxi-1- (hidroximetil)-1-metil-etil]piridina-2-carboxamida (Composto 35.4); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(3-hidroxiciclo- hexil)piridina-2-carboxamida como uma mistura de estereoisômeros (Composto 35.6); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(3- fenoxipropil)piridina-2-carboxamida (Composto 35.7); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1- metilciclopropil)piridina-2-carboxamida (Composto 35.8); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[1-metil-1-(2- piridil)etil]piridina-2-carboxamida (Composto 35.9); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(3- fenilpropil)piridina-2-carboxamida (Composto 35.10); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[2-hidróxi-1-(2- piridil)etil]piridina-2-carboxamida (Composto 35.11); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[(5-metóxi-2- piridil)metil]piridina-2-carboxamida (Composto 35.12); 3-[[4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carbonil]amino]-3-metil-butanoato de etila (Composto 35.13); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(3-hidróxi-1,1- dimetil-propil)piridina-2-carboxamida (Composto 35.14);
    N-Benzil-4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 35.15); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(fenil-piridina-2- carboxamida (Composto 35.16); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[(1S,2S)-2- hidroxiciclopentil]piridina-2-carboxamida (Composto 35.17); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[(1R,2S)-2- hidroxiciclopentil]piridina-2-carboxamida (Composto 35.18); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[(1S,2R)-2- hidroxiciclopentil]piridina-2-carboxamida (Composto 35.19); 3-[[2-(5-flúor-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metilciclo- hexil)benzamida (Composto 35.20); N-(1,1-dimetilprop-2-inil)-3-[[2-(5-flúor-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]benzamida (composto 35.21); N-ciclo-hexil-3-[[2-(5-flúor-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]benzamida (composto 35.22); 3-[[2-(5-flúor-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[3-(hidroximetil) tetra-hidrofuran-3-il] benzamida (Composto 35.23); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-etinilciclo- hexil)piridina-2-carboxamida (Composto 35.24); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[1- (hidroximetil)ciclobutil]piridina-2-carboxamida (Composto 35.25); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[3- (hidroximetil)oxetan-3-il]piridina-2-carboxamida (Composto 35.26); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-ciano-2- metóxi-1-metil-etil)piridina-2-carboxamida (Composto 35.27); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[(1- hidroxiciclobutil)metil]piridina-2-carboxamida (Composto 35.28); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1- dimetilpropil-2-inil)piridina-2-carboxamida (Composto 36);
    4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-ciano-1,2- dimetil-propil)piridina-2-carboxamida (Composto 37); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1- metilciclopentil)piridina-2-carboxamida (Composto 38); N-(4-terc-Butilciclo-hexil)-4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 39); N-terc-Butil-4-[[2-(2-cloro-3-fluorofenil)acetil]amino]piridina- 2-carboxamida (Composto 40); N-terc-Butil-4-[[2-(2-cloro-5-fluorofenil)acetil]amino]piridina- 2-carboxamida (Composto 40.1); N-(4-cianotetra-hidropiran-4-il)-3-[[2-(5-flúor-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]benzamida (Composto 41); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[4-(2-hidroxietil) tetra-hidropiran-4-il]piridina-2-carboxamida (Composto 42); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[1,1-dimetil-3- (2,2,2-trifluoroetilamino) propil]piridina-2-carboxamida (Composto 43); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(4-flúor-1- biciclo[2.1.1]hexanil)piridina-2-carboxamida (Composto 44); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[3-(2,2- dimetilpropanoil amino)-1,1-dimetil-propil]piridina-2-carboxamida (Composto 45); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-ciano-2- hidróxi-1-metil-etil)piridina-2-carboxamida (Composto 46); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[(1S)-1-ciano-2- hidróxi-1-metil-etil]piridina-2-carboxamida ou 4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]-N-[(1R)-1-ciano-2-hidróxi-1-metil-etil]piridina-2- carboxamida (Composto 46a); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[(1S)-1-ciano-2- hidróxi-1-metil-etil]piridina-2-carboxamida ou 4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]-N-[(1R)-1-ciano-2-hidróxi-1-metil-etil]piridina-2-
    carboxamida (Composto 46b); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(3-cianotetra- hidrofuran-3-il)piridina-2-carboxamida (Composto 47); 2-[4-[[4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carbonil]amino]tetra-hidropiran-4-il] acetato de metila (composto 47.1); 4-[[4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2- carbonil]amino]tetra-hidropiran-4-carboxilato de metila (Composto
    47.2); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(3-ciano- oxetan-3-il)piridina-2-carboxamida (Composto 47.3); 4-[[2-(5-Flúor-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1- metilciclobutil)piridina-2-carboxamida (Composto 48); N-(4-cianotetra-hidropiran-4-il)-4-[[2-(5-flúor-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 48.1); N-[3-(terc-Butilamino)-1,1-dimetil-3-oxo-propil]-4-[[2-(5- cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 49); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[3- metanossulfonamino)-1,1-dimetil-propil]piridina-2-carboxamida (Composto 50); N-(3-acetamido-1,1-dimetil-propil)-4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 51); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[4-(hidroximetil) tetra-hidro-piran-4-il]piridina-2-carboxamida (Composto 53); N-terc-Butil-4-[[2-[3-(1-hidroxietil)fenil]acetil]amino]piridina- 2-carboxamida (Composto 54); N-terc-Butil-5-cloro-4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 55); N-terc-Butil-4-[[2-[5-cloro-2-[(4-metóxi- fenil)metóxi]fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 56);
    N-terc-butil-4-[[(1S) ou (1R)-4-cloro-7-hidróxi-indano-1- carbonil]amino]piridina-2-carboxamida e Exemplo 57b: N-terc-butil-4- [[(1S) ou (1R)-4-cloro-7-hidróxi-indano-1-carbonil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 57a); N-terc-butil-4-[[(1S) ou (1R)-4-cloro-7-hidróxi-indano-1- carbonil]amino]piridina-2-carboxamida e Exemplo 57b: N-terc-butil-4- [[(1S) ou (1R)-4-cloro-7-hidróxi-indano-1-carbonil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 57b); N-terc-Butil-4-[[2-(2-ciclopropilfenil)acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 58); 4-[[2-(3-Bromo-5-cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-terc- butil-piridina-2-carboxamida (Composto 59); N-(4-Flúor-1-biciclo[2.1.1]hexanil)-4-[[2-(2- fluorofenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 60); N-(1-ciano-2-hidróxi-1-metil-etil)-4-[[2-(2- fluorofenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 60.1); N-(1,1-dimetilprop-2-inil)-4-[[2-(2- fluorofenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 60.2); N-terc-Butil-4-[[2-(5-cloro-2-hidróxi-3-isopropil- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 61); N-terc-Butil-4-[[2-[5-cloro-2-hidróxi-3-(1- metoxietil)fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 62); 4-[[2-(6-quinolil)acetil]amino]-N-tetra-hidropiran-4-il-piridina- 2-carboxamida (Composto 63); 4-(Benzilcarbamoilamino)-N-terc-butil-piridina-2- carboxamida (Composto 64); N-terc-butil-4-(ciclo-hexilmetilcarbamoilamino)piridina-2- carboxamida (Composto 64.1); N-terc-Butil-4-(2-feniletilcarbamoilamino)piridina-2- carboxamida (Composto 64.2);
    N-terc-Butil-4-[[(1R)-1-feniletil] carbamoil amino]piridina-2- carboxamida (Composto 64.3); N-terc-Butil-4-[[(1S)-1-feniletil] carbamoilamino]piridina-2- carboxamida (Composto 64.4); N-terc-Butil-4-[(2-clorofenil)metilcarbamoilamino]piridina-2- carboxamida (Composto 64.5); N-terc-butil-4-(1H-indol-3-ilcarbamoilamino)piridina-2- carboxamida (Composto 64.6); N-terc-Butil-4-[(3-clorofenil)metilcarbamoilamino]piridina-2- carboxamida (Composto 64.7); N-terc-butil-4-[(4-clorofenil)metilcarbamoilamino]piridina-2- carboxamida (Composto 64.8); N-terc-Butil-4-[(2-hidróxi-fenil)carbamoilamino]piridina-2- carboxamida (Composto 65); N-terc-Butil-4-[(2-metóxi-fenil)metilcarbamoilamino]piridina- 2-carboxamida (Composto 65.1); N-terc-Butil-4-[(2-hidróxi-fenil)metilcarbamoilamino]piridina- 2-carboxamida (Composto 65.2); N-terc-Butil-4-[(3-hidróxi-fenil)metilcarbamoilamino]piridina- 2-carboxamida (Composto 65.3); N-terc-Butil-4-[(4-hidróxi-fenil)metilcarbamoilamino]piridina- 2-carboxamida (Composto 65.4); N-terc-Butil-4-[[2-[2-hidróxi-5-(1- hidroxietil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 66); N-terc-Butil-4-[[2-[2-hidróxi-5-[1-(2,2,2- trifluoroetilamino)etil]fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 67); N-terc-Butil-4-[[2-[3-(cianometil)fenil]acetil]amino]piridina-2- carboxamida (Composto 68); N-terc-Butil-4-[[2-[3-(metoximetil)fenil]acetil]amino]piridina-
    2-carboxamida (Composto 69); N-terc-Butil-4-[[2-[2-hidróxi-5- (morfolinometil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 70); 3-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(3-cianotetra- hidrofuran-3-il)benzamida (Composto 71); 3-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metilciclo- hexil)benzamida (Composto 71.1); 4-[[2-(5-flúor-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[3-(hidroximetil) tetra-hidrofuran-3-il]piridina-2-carboxamida (Composto 72); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[1- (hidroximetil)-2-metóxi-1-metil-etil]piridina-2-carboxamida (Composto 73); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilbut- 2-inil)piridina-2-carboxamida (Composto 73.1); 3-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1- dimetilprop-2-inil)benzamida (Composto 74); 3-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[3-(hidroximetil) tetra-hidrofuran-3-il] benzamida (Composto 74.1); N-terc-Butil-4-[[2-[2-hidróxi-5-(3- hidroxipropil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 75); 4-[[2-(5-Cloro-4-flúor-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1- metilciclo-butil)piridina-2-carboxamida (Composto 76); 4-[[2-(2,5-Difluorofenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2- inil)piridina-2-carboxamida (Composto 77); 4-[[2-(2,5-Difluorofenil)acetil]amino]-N-(4-flúor-1- biciclo[2.1.1]hexanil)piridina-2-carboxamida (Composto 77.1); 4-[[2-(4-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1- dimetilpropil-2-inil)piridina-2-carboxamida (Composto 78); N-(1,1-dimetilprop-2-inil)-4-[[2-[2-hidróxi-4-
    (trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto
    78.1); N-(1,1-dimetilprop-2-inil)-4-[[2-[2-hidróxi-5- (trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto
    78.2); 4-[(2-Croman-4-ilacetil)amino]-N-(1,1-dimetilprop-2- inil)piridina-2-carboxamida (Composto 79); N-(1,1-dimetilprop-2-inil)-4-[[2-(1-isopropil-3,5-dimetil- pirazol-4-il)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 79.1) ; N-(1,1-dimetilprop-2-inil)-4-[[2-(1H-indazol-4- il)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 79.2); N-(1,1-dimetilprop-2-inil)-4-[[2-(1H-indol-7- il)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 79.3); 3-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(4-cianotetra- hidropiran-4-il)benzamida (Composto 80); N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-[[2-(5-flúor-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 81); N-(1-ciano-2-hidróxi-1-metil-etil)-4-[[2-(5-flúor-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 81.1); 4-[[2-(5-Flúor-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-isopropil- piridina-2-carboxamida (Composto 81.2); N-(1,1-dimetilprop-2-inil)-4-[[2-(5-flúor-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 81.3); N-(4-flúor-1-biciclo[2.1.1]hexanil)-4-[[2-(5-flúor-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 81.4); 4-[[2-(5-Flúor-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[1- (hidroximetil)ciclobutil]piridina-2-carboxamida (Composto 81.5); N-terc-Butil-6-[[2-(5-cloro-2-metóxi- fenil)acetil]amino]pirimidina-4-carboxamida (Composto 82); N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-(tiofeno-3-carbonilamino)piridina-
    2-carboxamida (Composto 83); N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-[(2-ciclo-hexilacetil)amino]piridina- 2-carboxamida (Composto 83.1); N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-(ciclo-hexano- carbonilamino)piridina-2-carboxamida (Composto 83.2); N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-[(3,3-difluorociclo pentanocarbonil)amino]piridina-2-carboxamida (Composto 83.3); N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-[(1-metilciclo pentanocarbonil)amino]piridina-2-carboxamida (Composto 83.4); N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-(3-ciclo- hexilpropanoilamino)piridina-2-carboxamida (Composto 83.5); 4‐(2‐{Biciclo[2.2.1]heptan‐2‐il}acetamido)‐N‐(1‐ciano‐1‐ metil-etil)piridina‐2‐carboxamida (Composto 83.6); N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-[[2-(1-metilciclo- hexil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 83.7); N-[2-[(1-ciano-1-metil-etil)carbamoil]-4-piridil]-2-ciclopropil- pirimidina-5-carboxamida (Composto 83.8); N-[2-[(1-ciano-1-metil-etil)carbamoil]-4-piridil]-3-isobutil- isoxazol-5-carboxamida (Composto 83.9); N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-[[2-(4,4-difluorociclo- hexil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 83.10); 4-[(1-Benzilciclopropanocarbonil)amino]-N-(1-ciano-1-metil- etil)piridina-2-carboxamida (Composto 83.11); N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-[3-(2-metóxi-4- piridil)propanoilamino]piridina-2-carboxamida (Composto 83.13); 4-[(5-terc-Butil-2-metil-pirazol-3-carbonil)amino]-N-(1-ciano- 1-metil-etil)piridina-2-carboxamida (Composto 83.14); N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-[(2-pirazol-1- ilbenzoil)amino]piridina-2-carboxamida (Composto 83.15); N-[2-[(1-ciano-1-metil-etil)carbamoil]-4-piridil]-6-
    (trifluorometil)piridina-2-carboxamida (Composto 83.16); N-[2-[(1-ciano-1-metil-etil)carbamoil]-4-piridil]-3-oxo-4H-1,4- benzoxazina-7-carboxamida (Composto 83.17); N-[2-[(1-ciano-1-metil-etil)carbamoil]-4-piridil]-1-etil-indol-2- carboxamida (Composto 83.18); N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-[[2-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-3- carbonil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 83.19); N-[2-[(1-ciano-1-metil-etil)carbamoil]-4-piridil]-3-fenil- isoxazol-4carboxamida (Composto 83.20); 4-[(1-Benzilpirazol-4-carbonil)amino]-N-(1-ciano-1-metil- etil)piridina-2-carboxamida (Composto 83.21); N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-[(2-metil-5-fenil-pirazol-3- carbonil)amino]piridina-2-carboxamida (Composto 83.22); N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-[[2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5- il)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 83.23); N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-[(3-metil-1-fenil-pirazol-4- carbonil)amino]piridina-2-carboxamida (Composto 83.24); N-[2-[(1-ciano-1-metil-etil)carbamoil]-4-piridil]-2-fenóxi- piridina-3-carboxamida (Composto 83.25); N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-[[2,5-dimetil-1-(2-tienilmetil)pirrol- 3-carbonil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 83.26); N-[2-[(1-ciano-1-metil-etil)carbamoil]-4-piridil]-5-(2-metóxi- fenil)isoxazol-3-carboxamida (Composto 83.27); N-[2-[(1-ciano-1-metil-etil)carbamoil]-4-piridil]-4-metil-2-fenil- tiazol-5-carboxamida (Composto 83.28); 4-[(4-acetamidobenzoil)amino]-N-(1-ciano-1-metil- etil)piridina-2-carboxamida (Composto 83.29); N-[2-[(1-ciano-1-metil-etil)carbamoil]-4-piridil]-1,3- benzotiazol-7-carboxamida (Composto 83.30); N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-[3-(4-fluorofenil)
    butanoilamino]piridina-2-carboxamida (Composto 83.31); N-[2-[(1-ciano-1-metil-etil)carbamoil]-4-piridil]-1-metil-2-oxo- quinolina-3-carboxamida (Composto 83.32); N-terc-Butil-3-[[2-(2-hidroxiciclo- hexil)acetil]amino]benzamida (Composto 84); N-terc-Butil-6-[[2-(5-cloro-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]pirimidina-4-carboxamida (Composto 85); 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-ciano-2- metóxi-1-(metóxi metil)etil)piridina-2-carboxamida (Composto 86); 4-[[2-(3-Amino-4-terc-butil-fenil)acetil]amino]-N-terc-butil- piridina-2-carboxamida (Composto 87); 4-[[2-(2-Amino-4-terc-butil-fenil)acetil]amino]-N-terc-butil- piridina-2-carboxamida (Composto 88); N-terc-Butil-4-[[2-(4-terc-butil-3-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 89); N-terc-Butil-4-[[2-(4-terc-butil-2-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 90); N-terc-Butil-4-[[2-(4-terc-butil-2-flúor-5-hidróxi- fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Composto 91); 4-[[2-(4-Cloro-3-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(4-cianotetra- hidropiran-4-il)piridina-2-carboxamida (Composto 92); 4-[[2-(4-Cloro-3-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-ciano-1- metil-etil)piridina-2-carboxamida (Composto 92.1); 4-[[2-(4-Cloro-3-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1- dimetilpropil-2-inil)piridina-2-carboxamida (Composto 92.2); 4-[[2-(4-Cloro-3-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[(1s,2s)-2- hidroxiciclopentil]piridina-2-carboxamida (Composto 92.3); 4-[[2-(4-terc-Butil-3-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[3- (hidroximetil) tetra-hidrofuran-3-il]piridina-2-carboxamida (Composto 93);
    4-[[2-(4-terc-Butil-3-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[(2S)-2- hidroxiciclo-hexil]piridina-2-carboxamida (Composto 93.1); 4-[[2-(4-terc-Butil-3-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[(2S)-2- hidroxiciclopentil]piridina-2-carboxamida (Composto 93.2); 4-[[2-(4-terc-Butil-3-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(4- cianotetra-hidropiran-4-il)piridina-2-carboxamida (Composto 93.3); 4-[[2-(4-terc-Butil-3-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-ciano-1- metil-etil)piridina-2-carboxamida (Composto 93.4); 4-[[2-(4-terc-Butil-3-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1- dimetilpropil-2-inil)piridina-2-carboxamida (Composto 93.5); e 4-[[2-(5-Cloro-2-hidróxi-fenil)acetil]amino]-N-[1-metil-1-fenil- etil]piridina-2-carboxamida (Composto 94); e sais e solvatos de quaisquer dos anteriores.
    26. Processo para a preparação de um composto, como definido na reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que compreende: A. para um composto de fórmula geral (I) em que Z é -C (O)-: reagir um composto de fórmula geral (II): (II) em que R1, R2, R3, R5a, R5b, X1 e X2 são como definidos na reivindicação 24; com um composto de fórmula geral (III): (III) em que R4 e Y são como definidos na reivindicação 24;
    na presença de um agente de acoplamento; ou reagir um composto da fórmula geral (II) com um cloreto ácido da fórmula geral (IV):
    (IV) em que R4 e Y são como definidos na reivindicação 24; ou B.para compostos de fórmula geral (I) em que Z é C (O) NH e Y é-C1-2 alquileno-: reagir um composto da fórmula geral (II) com um composto da fórmula geral (XIV): O=C=N-Y1-R4 (XIV) em que R4 é como definido na reivindicação 24 e Y1 é -CH2- ou -CH2CH2-. C. para compostos de fórmula geral (Ib) como definidos na reivindicação 21, em que R11a é Cl e R11b é H: reagir um composto da fórmula geral (II) com 5-cloro-2 (3H)- benzofuranona, que tem a estrutura:
    ; ou D. reagir um composto da fórmula geral (X):
    (X) em que X1, X2, Y, R4, R5a e R5b são como definidos na reivindicação 24; com um composto de fórmula geral (VII):
    (VII) em que R1, R2 e R3 são como definidos na reivindicação 24; ou E. reagir um composto da fórmula geral (X): (X) em que X1, X2, Y, R4, R5a e R5b são como definidos na reivindicação 24 com um composto de fórmula geral (VII) como definido anteriormente; ou F. reagir um composto de fórmula geral (XV): (XV) em que X1, X2, Y, R4, R5a e R5b são como definidos na reivindicação 24 e R22 é halo; com uma amina de fórmula geral (VII) como definida anteriormente e monóxido de carbono na presença de um ligante de fósforo e um catalisador de paládio; ou G. converter um composto da fórmula geral (I) em outro composto da fórmula geral (I).
    27. Composição farmacêutica compreendendo um composto, como definido na reivindicação 24 ou 25, caracterizada pelo fato de que é em conjunto com um excipiente farmaceuticamente aceitável.
    28. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 27, caracterizada pelo fato de que é formulada para administração oral, retal, nasal, brônquica (inalatória), tópica (incluindo dérmica, transdérmica, colírio, bucal e sublingual), vaginal ou parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa e intradérmica).
    29. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 27 ou 28, caracterizada pelo fato de que inclui ainda um agente ativo adicional útil no tratamento ou prevenção de condições respiratórias.
    30. Produto, caracterizado pelo fato de que compreende um composto de fórmula geral (I) e um agente adicional útil no tratamento ou prevenção de condições respiratórias como uma preparação combinada para uso simultâneo, sequencial ou separado no tratamento de uma doença ou condição afetada pela modulação de TMEM16A.
    31. Composto para uso, uso ou método, de acordo com a reivindicação 23, composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 29 ou produto de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que o agente adicional útil no tratamento ou prevenção de condições respiratórias é selecionado dentre: agonistas dos adrenorreceptores β2, tais como metaproterenol, isoproterenol, isoprenalina, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, indacaterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol, pirbuterol, olodaterol, vilanterol e abediterol; anti-histamínicos, por exemplo, antagonistas do receptor H1 de histamina, como loratadina, cetirizina, desloratadina, levocetirizina, fexofenadina, astemizol, azelastina e clorfeniramina ou antagonistas do receptor H4;
    dornase alfa; corticosteroides como prednisona, prednisolona, flunisolida, triancinolona acetonida, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona, furoato de mometasona e furoato de fluticasona; Antagonistas de leucotrieno como montelucaste e zafirlucaste; compostos anticolinérgicos, particularmente antagonistas muscarínicos, tais como ipratrópio, tiotrópio, glicopirrolato, aclidínio e umeclidínio; Terapias de reparo de CFTR (por exemplo, potenciadores, corretores ou amplificadores de CFTR), como Ivacaftor, QBW251, VX659, VX445, VX561/CPT-656, VX152, VX440, GLP2737, GLP2222, GLP2451, PTI438, PTI801, PTI808, FDL-169 e FDL-176 e corretores de CFTR, como Lumacaftor e Tezacaftor; moduladores de ENaC, particularmente inibidores de ENaC, como: amilorida, VX-371, AZD5634, QBW276, SPX-101, BI443651, ETD001 e compostos com um cátion selecionado dentre: 2-[({3-amino-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il}formamido)etil]-6- (4-{bis[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-penta-hidróxi-hexil]amino}piperidina-1- carbonil)-1,3-dietil-1H-1,3-benzodia-3-zólio; 2-[({3-amino-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il}formamido)metil]-6- {[2-(4-{bis[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-penta-hidróxi-hexil]amino}piperidin- 1-il)etil]carbamoil}-1,3-dietil-1H-1,3-benzodia-3-zólio; 2-[({3-amino-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il}formamido)metil]-5- [4-({bis[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-penta-hidróxi- hexil]amino}metil)piperidina-1-carbonil]-1,3-dietil-1H-1,3-benzodia-3- zólio; 2-[({3-amino-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il}formamido)metil]-6-
    [(3R)-3-{bis[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-penta-hidróxi- hexil]amino}pirrolidina-1-carbonil]-1,3-dietil-1H-1,3-benzodia-3-zólio; 2-[({3-amino-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il}formamido)metil]-6- [(3S)-3-{bis[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-penta-hidróxi- hexil]amino}pirrolidina-1-carbonil]-1,3-dietil-1H-1,3-benzodia-3-zólio; 2-[({3-amino-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il}formamido)metil]- 1,3-dietil-6-{[(1r,4r)-4-{bis[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-penta-hidróxi- hexil]amino}ciclo-hexil]carbamoil}-1H-1,3-benzodia-3-zólio; 2-[({3-amino-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il}formamido)metil]- 1,3-dietil-6-{[(1s,4s)-4-{bis[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-penta-hidróxi- hexil]amino}ciclo-hexil]carbamoil}-1H-1,3-benzodia-3-zólio; e um ânion adequado, por exemplo, haleto, sulfato, nitrato, fosfato, formato, acetato, trifluoroacetato, fumarato, citrato, tartarato, oxalato, succinato, mandelato, metanossulfonato ou p-tolueno sulfonato; antibióticos; agentes hidratantes das vias aéreas (osmólitos), como solução salina hipertônica e manitol (Bronchitol®); e agentes mucolíticos, por exemplo, N-acetil cisteína.
    32. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, como definida na reivindicação 27 ou 28, caracterizado pelo fato de que compreende a associação de um composto, como definido na reivindicação 24 ou 25 com o excipiente.
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