ES2943636T3 - Moduladores TMEM16a - Google Patents

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ES2943636T3 ES19702958T ES19702958T ES2943636T3 ES 2943636 T3 ES2943636 T3 ES 2943636T3 ES 19702958 T ES19702958 T ES 19702958T ES 19702958 T ES19702958 T ES 19702958T ES 2943636 T3 ES2943636 T3 ES 2943636T3
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pyridine
amino
acetyl
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Stephen Collingwood
Clive Mccarthy
Jonathan Hargrave
Duncan Hay
Thomas Schofield
Sarah Ellam
Craig Buxton
Matthew Habgood
Peter Ingram
Chun Yan Ma
Spencer Napier
Abdul Shaikh
Matthew Smith
Christopher Stimson
Edward Walker
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TMEM16A Ltd
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Abstract

Compuestos de fórmula general (I): donde R1, R2, R3, R4, R5a, R5b X1, X2, Z e Y son como se definen aquí, son moduladores positivos del canal de cloruro activado por calcio (CaCC), TMEM16A. Los compuestos son útiles para tratar enfermedades y afecciones afectadas por la modulación de TMEM16A, particularmente enfermedades y afecciones respiratorias. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Moduladores TMEM16a
La presente invención se refiere a nuevos compuestos que tienen actividad como moduladores positivos del canal de cloruro activado por calcio (CaCC), TMEM16A. La invención también se refiere a procedimientos de preparación de los compuestos y composiciones farmacéuticas que los contienen, así como a estos compuestos para su uso en el tratamiento de enfermedades y afecciones moduladas por TMEM16A, en particular enfermedades y afecciones respiratorias.
Los seres humanos pueden inhalar hasta 12.000 L de aire al día y, con ello, existe la posibilidad de que patógenos transportados por el aire (tales como bacterias, virus y esporas de hongos) penetren en las vías respiratorias. Para protegerse de estos patógenos transportados por el aire, el pulmón ha desarrollado mecanismos de defensa innatos para minimizar el potencial de infección y colonización de las vías respiratorias. Uno de estos mecanismos es el sistema de eliminación del moco, mediante el cual el moco secretado es impulsado hacia arriba y fuera de las vías respiratorias por el latido coordinado de los cilios junto con la eliminación de la tos. Esta "eliminación" continua del pulmón elimina constantemente las partículas y microbios inhalados, reduciendo así el riesgo de infección.
En los últimos años ha quedado claro que la hidratación del gel de moco es fundamental para permitir la eliminación del moco (Boucher 2007; Matsui et al, 1998). En unas vías respiratorias normales y sanas, el gel de moco suele tener 97 % de agua y 3 % p/v de sólidos, en cuyas condiciones el moco se elimina por acción mucociliar. La hidratación de la mucosa de las vías respiratorias está regulada por la actividad coordinada de una serie de canales y transportadores de iones. El equilibrio entre la secreción de aniones (Cl- / HCO3-) mediada a través del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) y la conductancia de cloruro activada por calcio (CaCC; TMEM16A) y la absorción de Na+ a través del canal epitelial de Na+ (ENaC) determina el estado de hidratación de la mucosa de las vías respiratorias. Cuando los iones se transportan a través del epitelio, el agua se ve obligada osmóticamente a seguirlos y, por tanto, el líquido se secreta o se absorbe.
En enfermedades respiratorias tales como la bronquitis crónica y la fibrosis quística, el % de sólidos del gel de moco aumenta a medida que disminuye la hidratación y se reduce la eliminación de moco (Boucher, 2007). En la fibrosis quística, en la que las mutaciones de pérdida de función en CFTR atenúan la capacidad de las vías respiratorias para secretar líquido, el % de sólidos puede aumentar hasta el 15 %, lo que se cree que contribuye a la obstrucción de las vías respiratorias pequeñas y al fracaso de la eliminación del moco. Las estrategias para aumentar la hidratación de la mucosa de las vías respiratorias incluyen la estimulación de la secreción de aniones y, por tanto, de fluidos, o la inhibición de la absorción de Na+. Con este fin, la estimulación de la actividad de los canales TMEM16A aumentará la secreción de aniones y, por tanto, la acumulación de líquido en la mucosa de las vías respiratorias hidratará el moco y mejorará los mecanismos de eliminación del moco.
TMEM16A, también denominada Anoctamin-1 (Ano1), es la identidad molecular de los canales de cloruro activados por calcio (Caputo et al, 2008; Yang et al, 2008). Los canales TMEM16A se abren en respuesta a la elevación de los niveles de calcio intracelular y permiten el flujo bidireccional de cloruro, bicarbonato y otros aniones a través de la membrana celular. Se ha propuesto que los canales TMEM16A modulan el transporte transepitelial de iones, el peristaltismo gastrointestinal, la nocicepción y la migración/proliferación celular (Pedemonte y Galietta, 2014).
Los canales TMEM16A se expresan en las células epiteliales de diferentes órganos, incluyendo los pulmones, el hígado, el riñón, el páncreas y las glándulas salivales. En el epitelio de las vías respiratorias, la TMEM16A se expresa a niveles elevados en las células caliciformes productoras de moco, en las células ciliadas y en las glándulas submucosas. Fisiológicamente, la TMEM16A se activa por estímulos que movilizan el calcio intracelular, en particular los agonistas purinérgicos (ATP, UTP), liberados por el epitelio respiratorio en respuesta al estrés cíclico de cizallamiento provocado por la respiración y otros estímulos mecánicos como la tos. Además de aumentar la secreción de aniones que conduce a una mayor hidratación de las vías respiratorias, la activación de TMEM16A desempeña un papel importante en la secreción de bicarbonato. Se informa que la secreción de bicarbonato es un regulador importante de las propiedades del moco y en el control del pH del lumen de las vías respiratorias y, por lo tanto, la actividad de los antimicrobianos nativos tales como las defensinas (Pezzulo et al, 2012).
La modulación indirecta de TMEM16A, a través de la elevación del calcio intracelular, ha sido explorada clínicamente, por ejemplo, denufosol (Kunzelmann & Mall, 2003). Aunque se observaron resultados iniciales alentadores en pequeñas cohortes de pacientes, este enfoque no aportó beneficios clínicos en cohortes de pacientes más grandes (Accurso et al 2011; Kellerman et al 2008). Esta falta de efecto clínico se atribuyó únicamente a una elevación transitoria de la secreción de aniones, resultado de una vida media corta del denufosol en la superficie del epitelio y de la desensibilización del receptor/vía, y a los efectos no deseados de la elevación del calcio intracelular, tal como el aumento de la liberación de moco de las células caliciformes (Moss, 2013). Se espera que los compuestos que actúan directamente sobre la TMEM16A para mejorar la apertura del canal a niveles bajos de elevación de calcio mejoren de forma duradera la secreción de aniones y el aclaramiento mucociliar en los pacientes y mejoren la defensa innata. Dado que la actividad de TMEM16A es independiente de la función CFTR, los moduladores positivos de TMEM16A tienen el potencial de aportar beneficios clínicos a todos los pacientes con FQ y enfermedades respiratorias no relacionadas con la FQ caracterizadas por la congestión mucosa, tal como la bronquitis crónica y el asma grave. La modulación de TMEM16A ha sido implicada como terapia para la boca seca (xerostomía), resultante de la disfunción de la glándula salival en el síndrome de Sjorgen y la radioterapia, ojo seco, colestasis y trastornos de la motilidad gastrointestinal.
El documento WO 2008/002671 describe compuestos que son inhibidores de MMP-13.
El documento EP 1403235 describe derivados de N-arilfenilacetamida y composiciones médicas que los contienen. El documento WO 2013/030802 describe compuestos que son inhibidores de la actividad biológica mediada por el receptor PGDF.
El documento WO 2017/083971 describe compuestos que son de uso en el tratamiento de infecciones por el virus de la gripe A mediante la inhibición o regulación a la baja de la vía de señalización Wnt/p-catenina. El documento WO 2016/029136 describe compuestos que son útiles para aumentar los niveles de APOBEC3G y, por lo tanto, son útiles para tratar la infección por VlH-1 o el cáncer.
Journal of Medicinal Chemistry, vol. 53, no. 2, 28 de enero de 2010, páginas 759-777 describe el procedimiento de validación de éxitos y generación de pistas para la bisbenzimida y los inhibidores ureidobenzamídicos relacionados de la Rho quinasa.
El documento US 2016/272577 describe compuestos que son inhibidores del receptor 2 del gen de diferenciación endotelial (EDG2) y son útiles para tratar enfermedades como la aterosclerosis, el infarto de miocardio y la insuficiencia cardíaca.
El documento WO 2009/080203 describe una composición que contiene al menos un derivado amino benzamídico para el control de parásitos animales.
El documento US 2006/0069132 describe herbicidas de azolecarboxamida.
Los presentes inventores han desarrollado compuestos novedosos que son moduladores positivos de TMEM16A y que, por lo tanto, son de utilidad en el tratamiento de enfermedades y afecciones en las que la modulación de TMEM16A desempeña un papel, en particular enfermedades y afecciones respiratorias.
En un primer aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto de fórmula general (I) incluyendo todas las formas tautoméricas, todos los enantiómeros y variantes isotópicas y sales y solvatos de los mismos:
Figure imgf000003_0001
en la que:
R1 es H, CN, C(O)OR12, alquilo C1-3, alquenilo C2-3 o alquiniloC2-3, cualquiera de cuyos grupos alquilo, alquenilo o alquinilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, convenientemente un sustituyente, seleccionados de fluoro,OR12, N(R12)2 , C(O)OR12, C(O)N(R12)2, C(O)R12y N(R13)C(O)R12; donde cada R12 y R13 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 y fluoroalquilo C1-6
R2 es H o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con OR12;
R3 es:
alquilo C1-10, alquenilo C2-10 o alquinilo C2-10, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, convenientemente un sustituyente, seleccionados de fluoro, CN, R14OR14, OR15, N(R15)2, C(O)OR15, C(O)N(R15)2, N(R16)C(O)R15, N(R15)S(O)2R14, N(R15)S(O)2R16y N(R15)C(O)OR16; o
un sistema de anillos carbocíclicos o heterocíclicos de 3 a 7 miembros o un sistema de anillos arílicos de 6 a 10 miembros o heteroarílicos de 5 a 10 miembros, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, CN, alquilo C1-4, haloalquilo C i-4,OR17y N(R17)2;
en el que R14 es un sistema de anillos arílicos de 6 a 10 miembros o heteroarílicos de 5 a 10 miembros o un sistema de anillos carbocíclicos o heterocíclicos de 3 a 7 miembros, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, OR17 y N(R17); en el que cada R17 es independientemente H, alquilo C1-4 o haloalquilo C1-4; cada R15 y R16 es independientemente H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6; o
R2 y R3 junto con el átomo de carbono al que están unidos se combinan para formar un sistema de anillos carbocíclicos o heterocíclicos de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, CN, OR9, N(R9)2 , C(O)OR9, C(O)N(R9)2, C(O)R9, N(R9)C(O)R9y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con halo,OR9 o N(R9)2 ; o
R1, R2 y R3 junto con el átomo de carbono al que están unidos se combinan para formar un sistema de anillos carbocíclicos o heterocíclicos de 5 a 10 miembros con puente o fenilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, CN, OR9, N(R9)2, C(O)OR9, C(O)N(R9)2 , C(O)R9, N(R9)C(O)R9 y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con halo,OR9 o N(R9)2cada R9 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6 ;
X1 es N;
X2 es CR8;
R8 es H, halo, OH, O(alquilo C1-4), CN o NH2;
Y es un enlace o una cadena recta de alquileno C1-6 que está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes R18, en el que dos sustituyentes R18 pueden estar unidos al mismo o a diferentes átomos de carbono; en el que cada R18 es independientemente alquilo C1-3 o haloalquilo C1-3 en el que un -CH2- está opcionalmente sustituido por -NH- o -O- y en el que dos grupos R18 pueden combinarse con el átomo o átomos a los que están unidos para formar un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 6 miembros;
Z es -C(O)- o -C(O)NH-;
R4 es un arilo de 6 a 14 miembros, un heteroarilo de 5 a 14 miembros o un sistema de anillos carbocíclicos de 5 a 10 miembros, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de:
halo, CN, nitro, R19, OR19, OR6, SR6, NR6R7, C(O)R6, C(O)R19, C(O)OR6, C(O)N(R6)(R7), N(R7)C(O)R6; alquilo C1-6 u O(alquilo C1 - 6 ) cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, CN, nitro, R19, OR6, SR6, NR6R7, C(O)R6 C(O)OR6, C(O)N(R6)(R7) y N(R7)C(O)R6; y
cuando R4 no es de carácter totalmente aromático, oxo;
en la que R19 es un sistema de anillos arílicos o heteroarílicos de 5 o 6 miembros o un sistema de anillos carbocíclicos o heterocíclicos de 3 a 7 miembros, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, OH, O(alquilo C1-4 ), O(haloalquilo C1-4 );
R6 es H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, bencilo, carbociclilo de 3 a 7 miembros o heterociclilo de 3 a 7 miembros;
R7 es H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6; o
R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de oxo y halo; y
cada uno de R5a y R5b es independientemente H, alquilo C1-4 o halo;
siempre que:
cuando X2 es CH, Z es -C(O)- e Y es un enlace, R4 no es un anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros unido a Y a través de un átomo de nitrógeno, y
en los que los compuestos de fórmula (A):
Figure imgf000005_0001
en la que R1a es etilo; R2a es ferf-butilo; T, U e Y son CH y Z es N; y R5 es C(O)NHEt, C(O)NH(CH2)2CHs, C(O)NH(CH2)2CH2F, C(O)NH(CH2)sCHs, C(O)NH(CH2)sCH2F, C(0 )NHCH2CeCH o C(O)NHCH2CH=CH2 y no se excluyen cualesquiera formas tautoméricas, enantiómeros y variantes isotópicas y sales y solvatos de los compuestos de Fórmula (A).
En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto como se define en la reivindicación 14 para uso en medicina.
En la presente memoria descriptiva, excepto cuando el contexto requiera lo contrario debido al lenguaje expreso o la implicación necesaria, la palabra "comprende" o variaciones tales como "comprende" o "que comprende" se usa en un sentido inclusivo, es decir, para especificar la presencia de las características indicadas, pero no para excluir la presencia o la adición de características adicionales en varias realizaciones de la invención.
En la presente memoria descriptiva, las referencias al "uso farmacéutico" se refieren al uso para la administración a un ser humano o un animal, en particular un ser humano o un mamífero, por ejemplo, un mamífero doméstico o de ganado, para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o afección médica. El término "composición farmacéutica" se refiere a una composición que es adecuada para uso farmacéutico y "farmacéuticamente aceptable" se refiere a un agente que es adecuado para su uso en una composición farmacéutica. Otros términos similares deben interpretarse en consecuencia.
En la presente memoria descriptiva, el término alquilo "C1-6" se refiere a un grupo hidrocarburo recto o ramificado totalmente saturado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. El término abarca metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, nbutilo, isobutilo y t-butilo. Otros grupos alquilo, por ejemplo, alquilo C1-10 son como los definidos anteriormente, pero contienen diferentes números de átomos de carbono.
El término "alquenilo C2-6" se refiere a un grupo hidrocarburo recto o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono. El término abarca etenilo, propen-1-ilo, propen-2-ilo, buten-1-ilo y buten-2-ilo. Otros grupos alquenilo, por ejemplo, alquenilo C2-i0 son como los definidos anteriormente, pero contienen diferentes números de átomos de carbono.
El término alquinilo "C2-6" se refiere a un grupo hidrocarburo recto o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono-carbono. El término abarca etinilo, propin-1-ilo, propin-2-ilo, butin-1-ilo y butin-2-ilo. Otros grupos alquinilo, por ejemploc2-10 alquinilo son como los definidos anteriormente, pero contienen diferentes números de átomos de carbono.
El término "alquileno C1 -6 " se refiere a una cadena hidrocarbonada recta o ramificada totalmente saturada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Algunos ejemplos de grupos alquileno son-CH2-, -CH2CH2-, CH(CH3)-CH2-, CH2CH(CH3)-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH2CH3)- y - CH2CH(CH2CH3)CH2-. Otros grupos alquileno, por ejemplo, alquilenoC1-3 son como los definidos anteriormente excepto que contienen el número especificado (por ejemplo, de 1 a 3) átomos de carbono.
Los términos "carbocíclico" y "carbociclilo" se refieren a un sistema de anillos de hidrocarburos no aromáticos que contienen de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo, a menos que se indique lo contrario, y opcionalmente uno o más dobles enlaces. El grupo carbocíclico puede ser un anillo simple o puede contener dos o tres anillos que pueden estar fusionados o puenteados, donde los átomos de carbono en un puente se incluyen en el número de átomos de carbono del anillo. Algunos ejemplos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo, así como sistemas puente tales como biciclo[1.1.1]pentilo, biciclo-[2.2.1]heptilo, biciclo-[2.2.2]octilo y adamantilo.
En el contexto de la presente memoria descriptiva, los términos "heterocíclico" y "heterociclilo" se refieren a un sistema de anillos no aromáticos que contiene de 3 a 10 átomos de anillo que incluyen al menos un heteroátomo seleccionado de N, O y S. El grupo heterocíclico puede ser un único anillo o puede contener dos o tres anillos que pueden estar fusionados o puenteados, donde los átomos de puente se incluyen en el número de átomos de anillo. Algunos ejemplos son tetrahidrofuranoilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo y tiomorfolinilo, así como sistemas fusionados tal como pirrolidina fusionada con ciclopropilo.
Los términos "arilo" y "aromático" en el contexto de la presente memoria descriptiva se refieren a un sistema de anillos con carácter aromático que tiene de 5 a 14 átomos de carbono en el anillo y que contiene hasta tres anillos. Cuando un grupo arilo contiene más de un anillo, no todos los anillos deben tener un carácter totalmente aromático. Ejemplos de fracciones aromáticas son benceno, naftalina, fluoreno, tetrahidronaftaleno, indano y indeno.
Los términos "heteroarilo" y "heteroaromático" en el contexto de la memoria descriptiva se refieren a un sistema de anillos con carácter aromático que tiene de 5 a 14 átomos de anillo, al menos uno de los cuales es un heteroátomo seleccionado de N, O y S, y que contiene hasta tres anillos. Cuando un grupo heteroarilo contiene más de un anillo, no todos los anillos deben ser de carácter aromático. Algunos ejemplos de grupos heteroarilo son piridina, pirimidina, indol, indazol, tiofeno, benzotiofeno, benzoxazol, benzofurano, dihidrobenzofurano, tetrahidrobenzofurano, bencimidazol, bencimidazolina, quinoleína e indoleno.
El término "oxo" se refiere a un sustituyente C=O, donde el átomo de carbono es un átomo de anillo de un grupo carbociclilo, heterociclilo o un anillo de un grupo arilo o heteroarilo que no es de carácter aromático.
El término "halógeno" se refiere al flúor, cloro, bromo o yodo y el término "halo" a los grupos fluoro, cloro, bromo o yodo. Del mismo modo, "haluro" se refiere a fluoruro, cloruro, bromuro o yoduro.
El término "haloalquilo C1-6 ", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo C1-6, tal como se ha definido anteriormente, en el que uno o más de los átomos de hidrógeno se sustituyen por un grupo halo. Se puede sustituir cualquier número de átomos de hidrógeno, hasta la sustitución por perhalo. Algunos ejemplos son trifluorometilo, cloroetilo y 1,1-difluoroetilo. Un grupo fluoroalquilo es un grupo haloalquilo en el que halo es fluoro.
El término "variante isotópica" se refiere a compuestos marcados isotópicamente que son idénticos a los descritos en la fórmula (I), pero en los que uno o más átomos se sustituyen por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o del número másico más común en la naturaleza, o en los que se ha aumentado la proporción de un átomo que tiene una masa atómica o un número másico menos común en la naturaleza (este último concepto se denomina "enriquecimiento isotópico"). Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse a los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, flúor, yodo y cloro tal como 2H (deuterio), 3H, 11C, 13C, 14C, 18F, 1231 o 1251 (por ejemplo, 3H, 11C, 14C, 18F, 1231 o 1251), que pueden ser isótopos naturales o no naturales.
Los compuestos de fórmula general (I) son moduladores de TMEM16A y, por lo tanto, en un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula general (I) como se ha definido anteriormente para su uso en el tratamiento o profilaxis de enfermedades y condiciones afectadas por la modulación de TMEM16A.
Las enfermedades y afecciones afectadas por la modulación de TMEM16A incluyen enfermedades y afecciones respiratorias, boca seca (xerostomía), hipermovilidad intestinal, colestasis y afecciones oculares.
También se proporciona:
• Un compuesto de fórmula general (I) para su uso en el tratamiento o profilaxis de enfermedades y afecciones respiratorias.
• Un compuesto de fórmula general (I) para su uso en el tratamiento o profilaxis de la boca seca (xerostomía). • Un compuesto de fórmula general (I) para su uso en el tratamiento o profilaxis de la hipermovilidad intestinal. • Un compuesto de fórmula general (I) para su uso en el tratamiento o profilaxis de la colestasis.
• Un compuesto de fórmula general (I) para su uso en el tratamiento o profilaxis de afecciones oculares.
Las enfermedades y afecciones respiratorias que pueden tratarse o prevenirse con los compuestos de fórmula general (I) incluyen la fibrosis quística, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la bronquitis crónica, el enfisema, la bronquiectasia, incluyendo la bronquiectasia no fibrosante quística, el asma y la discinesia ciliar primaria.
La sequedad bucal (xerostomía) que puede tratarse o prevenirse con los compuestos de fórmula general (I) puede ser consecuencia del síndrome de Sjorgens, el tratamiento con radioterapia y los fármacos xerógenos.
La hipermovilidad intestinal que puede tratarse o prevenirse con los compuestos de fórmula general (I) puede asociarse con dispepsia gástrica, gastroparesia, estreñimiento crónico y síndrome del intestino irritable.
Las afecciones oculares que pueden tratarse o prevenirse mediante los compuestos de fórmula general (I) incluyen la enfermedad del ojo seco.
En algunos casos, en el compuesto de fórmula general (I), Z es -C(O)- y R5b es H, de manera que el compuesto es de fórmula (Iz):
Figure imgf000007_0001
en la que R1, R2, R3, R4, R5a e Y son como se definen para la fórmula general (I).
En algunos casos, en el compuesto de fórmula general (I), Z es -C(O)NH-, y R5b es H de tal manera que el compuesto es de fórmula general (Iy):
Figure imgf000007_0002
en la que R1, R2, R3, R4, R5a e Y son como se definen para la fórmula general (I).
En algunos compuestos de fórmula general (Iz), Y no es un enlace.
En algunos compuestos adecuados de la presente invención, R1 es H, CN, C(O)OR12 o metilo, etilo o etilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de fluoro,OR12, N(R12)2, C(O)OR12, C(O)N(R12)2, C(O)R12 y N(R13)C(O)R12; donde cada R12 y R13 es independientemente como se ha definido anteriormente, pero es más adecuado H o alquilo C1-4.
De forma más adecuada, R1 es H, CN, C(O)OH, C(O)OMe o metilo, etilo o etileno, cualquiera de los cuales puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de fluoro, OH, metoxi, alquilo C(O)OC1-4, alquilo NHC(O)C1-4, alquilo C(O)NHC1-4,alquilo NHC1-4y fluoroalquilo NHC1-4.
En algunos compuestos más adecuados, R1 es H, CN, etilo o metilo, cualquiera de los cuales puede estar sin sustituir o sustituido con OH; especialmente H, CN o metilo.
En algunos compuestos adecuados de la presente invención:
R2 es metilo o etilo, particularmente metilo; y
R3 es alquilo C1-4, o más convenientemente alquilo C1-3, por ejemplo, metilo, etilo o isopropilo; cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, metoxi, etoxi, -C(O)O-(alquilo C1-4 ) y -N(H)C(O)O-(alquilo C1-4 ).
Más adecuadamente en este caso, R3 está sin sustituir o sustituido con un único sustituyente seleccionado de metoxi, etoxi y -N(H)C(O)O-(alquilo C1-4 ), particularmente metoxi o y - N(H)C(O)O-(alquilo C1-4 ).
En estos compuestos, R1 es adecuadamente metilo.
En otros compuestos adecuados de la presente invención, R2 es H o alquilo C1-4, más adecuadamente H, metilo o etilo, especialmente H o metilo.
En algunos compuestos adecuados de la presente invención, R3 es alquilo C1-10, más adecuadamente alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente.
Más adecuadamente, R3 es alquilo C1-10, más adecuadamente alquilo C1-6, o alquinilo C2-3.
De forma más adecuada, cuando R3 es un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo, está sin sustituir o sustituido con un único sustituyente seleccionado de fluoro, R14OR14, OR15, C(O)OR15, N(R16)S(O)2R15 y N(R16)C(O)OR15; donde R14, R15 y R16 son como se ha descrito anteriormente.
En estos compuestos, es aún más adecuado que R14 se seleccione de fenilo, piridilo y un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, especialmente un anillo que contenga nitrógeno y más especialmente un anillo que contenga nitrógeno de 6 miembros tal como morfolina, piperidina o piperazina. Más adecuadamente, R15 se selecciona de H o alquilo C1-4. R16es adecuadamente H.
Ejemplos de tales grupos R3 incluyen:
metilo o etilo opcionalmente sustituidos con OH, F, fenilo, O-fenilo, morfolina, alquilo NHS(O)2C1-4 o alquilo NHC(O)C1-4;
propinilo, por ejemplo, prop-1-quinilo, y etilo.
En otros compuestos adecuados,R3 es un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros, en particular un grupo cicloalquilo C3-7, por ejemplo, ciclopropilo, que puede estar sustituido como se ha definido anteriormente, pero es más adecuado que no esté sustituido.
En otros compuestos adecuados de fórmula general (I),R3 es un arilo de 6 a 10 miembros o un sistema de anillos heteroarilo de 5 a 10 miembros, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido como se ha definido anteriormente.
Más adecuadamente en este caso, R3 es fenilo o un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido como se ha definido anteriormente, en particular fenilo o piridilo.
Tales grupos R3 pueden ser no sustituidos o sustituidos como se ha definido anteriormente, siendo los sustituyentes particularmente adecuados seleccionados de OR17y N(R17)2 , donde cada R17 es independientemente como se ha definido anteriormente, pero es más adecuadamente H o metilo.
En algunos compuestos particularmente adecuados de la presente invención, R1 es metilo o CN y R2 y R3 son ambos metilo.
En algunos compuestos adecuados de la presente invención,R2 y R3 se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico.
Los anillos carbocíclicos adecuados formados por R2 y R3 incluyen: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo; y sistemas con puente como biciclo[1.1.1]pentilo, biciclo-[2.2.1]heptilo, biciclo-[2.2.2]octilo y adamantilo, (siempre que el átomo al que estén unidos R2 y R3 no sea un átomo puente).
Anillos carbocíclicos más adecuados formados por R2 y R3 incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Los anillos heterocíclicos adecuados formados por R2 y R3 incluyen: tetrahidropirano-ilo, por ejemplo, tetrahidropirano-4-ilo; tetrahidrofurano-ilo, por ejemplo, tetrahidrofurano-3-ilo; oxetanilo, por ejemplo, oxetan-3-ilo; piperidinilo, por ejemplo, piperidin-2-ilo y piperidin-4-ilo; morfolinilo, piperazinilo y pirrolidina fusionada con ciclopropilo.
Anillos heterocíclicos más adecuados formados por R2 y R3 incluyen: tetrahidropiran-ilo, por ejemplo, tetrahidropiran-4-ilo; tetrahidrofurano-ilo, por ejemplo, tetrahidrofurano-3-ilo; oxetanilo, por ejemplo, oxetan-3-ilo; piperidinilo, por ejemplo, piperidin-2-ilo y piperidin-4-ilo; y pirrolidina fusionada con ciclopropilo.
Cualquiera de los sistemas de anillos formados por R2 y R3 puede estar sustituido como se ha descrito anteriormente. En algunos casos, el sistema de anillos no está sustituido o está sustituido con un único sustituyente seleccionado de OR9 y C(O)OR9, donde R9 es como se ha definido anteriormente, pero es adecuadamente alquilo C1-4, por ejemplo, tert-butilo.
En compuestos alternativos adecuados, el sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico formado por R2 y R3 puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes, por ejemplo 1 o 2 sustituyentes, seleccionados de halo,OR9, C(O)OR9, alquilo C1-4 no sustituido y alquilo C1-4 sustituido con halo uOR9, más adecuadamente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de fluoro,OR9, C(O)OR9, alquilo C1-4 no sustituido y alquilo C1-4 sustituido con fluoro u OR9.
En particular, el sistema de anillos carbocíclicos o heterocíclicos formado por R2 y R3 puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes, por ejemplo 1 o 2 sustituyentes, seleccionados de fluoro, OH, C(O)O(alquilo C1 - 4 ), alquilo C1-4 sin sustituir o alquilo C1-4 sustituido con OH.
En algunos compuestos en los que R2 y R3 forman un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico, R1 es H;
En otros compuestos de este tipo, R1 es metilo.
En otros compuestos de este tipo, R1 es metilo sustituido con OH.
En otros compuestos de este tipo, R1 es CN.
En otros compuestos de este tipo, R1 es etinilo.
En otros compuestos de este tipo, R1 es C(O)OR12, por ejemplo, C(O)OCH3.
En compuestos particularmente adecuados en los que R2 y R3 forman un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico: R1 es H o ciano y R2 y R3 forman un sistema de anillos carbocíclicos o heterocíclicos de 5 o 6 miembros, en particular un sistema de anillos de 6 miembros, por ejemplo, ciclohexilo o tetrahidropiranilo, tal como tetrahidropiran-4ilo. En otros compuestos adecuados de la presente invención, R1, R2 y R3 se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico puenteado, especialmente un sistema carbocíclico tal como biciclo[1.1.1 ]pentanilo, biciclo[2.1.1 ]hexanilo, biciclo-[2.2.1 ]heptanilo, biciclo-[2.2.2 ]octanilo o adamantilo.
En algunos casos, el sistema carbocíclico puede seleccionarse de 3-biciclo[1.1.1]pentanilo, biciclo-[2.2.1]heptanilo, biciclo-[2.2.2 ]octanilo y 1 -adamantilo.
En otros casos, el sistema de anillo carbocíclico puede seleccionarse de biciclo[1.1.1]pentanilo, biciclo[2.1.1]hexanilo y adamantilo, especialmente, 3-biciclo[1.1.1]pentanilo, 1-biciclo[2.1.1]hexanilo y 1-adamantilo,
De manera adecuada, el sistema de anillos no está sustituido o está sustituido con un único sustituyente seleccionado de OR9 y C(O)OR9, donde R9 es como se ha definido anteriormente, pero de manera adecuada es H, metilo o etilo, especialmente H o metilo y más particularmente metilo. De forma más adecuada, el sistema de anillos no está sustituido.
Alternativamente, el sistema de anillo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes, convenientemente uno o dos sustituyentes y más convenientemente con un único sustituyente seleccionado de fluoro, ciano, alquilo C1-4 , OR9 y C(O)OR9, donde R9 es como se ha definido anteriormente pero convenientemente es H, metilo o etilo, especialmente H o metilo y más particularmente metilo.
En otros compuestos adecuados de la presente invención, R1, R2 y R3 se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar un grupo fenilo que puede estar sustituido como se ha definido anteriormente, pero es más adecuado que no esté sustituido.
En los compuestos de fórmula general (I), X1 es N y X2 es CR8, donde R8 es como se ha definido anteriormente. En particular, X1 es N y X2 es CH.
Convenientemente en tales compuestos, cuando -Z es C(O)- e Y es un enlace, R4 no es un sistema de anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros que está unido al enlazador Y a través de un átomo de nitrógeno del anillo.
En tales compuestos, R4 es fenilo con un sustituyente OH en la posición 2 o 3 y opcionalmente uno o más sustituyentes adicionales como se ha definido anteriormente.
De forma más adecuada, R4 es fenilo con un sustituyente OH en la posición 2 y, opcionalmente, uno o más sustituyentes adicionales como se ha definido anteriormente.
En algunos compuestos adecuados de este tipo, Z es -C(O)- e Y no es un enlace. Así, Y puede ser una cadena alquilénica recta C1-6 opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes R18 como se ha definido anteriormente. En estos compuestos, convenientemente cuando uno de R1 y R2 es H y el otro de R1 y R2 es H o metilo, R3 no es fenilo sustituido o no sustituido.
En los compuestos de la presente invención, R8 es adecuadamente H o halo, por ejemplo, H o fluoro. En compuestos alternativos adecuados, R8 es H, halo, OH, metoxi o etoxi, especialmente H, fluoro, cloro, OH o metoxi.
Como se ha descrito anteriormente, en compuestos más adecuados de la presente invención, Z es -C(O)- o C(O)NH y que el compuesto es de fórmula general (Iz) o (Iy).
En algunos compuestos más adecuados de la presente invención, Y es alquileno C1-3, aún más adecuadamente -CH2-, -CH(CH3)CH2- o -CH2CH Más convenientemente, Y es -CH2 - o -CH2CH2--y en compuestos particularmente adecuados, Y es -CH2-.
En otros compuestos adecuados de la invención, Y es un enlace.
En otros compuestos adecuados de la presente invención, Y es un alquileno recto C1-3 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R18, en el que R18 es como se ha definido anteriormente y en el que dos sustituyentes R18 pueden estar unidos al mismo o a diferentes átomos de carbono.
En tales compuestos, cada R18 es independientemente metilo o etilo o dos grupos R18 unidos al mismo átomo de carbono se combinan para formar un anillo de ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo.
Aún más adecuadamente, Y es un enlace o alquileno -C1-3-.
Ejemplos de enlazadores Y incluyen un enlace, -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2- y
Figure imgf000010_0001
En otros compuestos adecuados de fórmula general (I), Y es -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3 )CH2-, -CH2CH(CH3)- o -CH2CH2CH2-, especialmente -CH2- o -CH2CH2- y más especialmente -CH2-.
En algunos compuestos adecuados de fórmula general (I), R5b es H o halo, por ejemplo, fluoro.
Más usualmente, R5b es H tal que el compuesto es un compuesto de fórmula general (Iz) o (Iy) anterior.
En algunos compuestos adecuados de las fórmulas generales (I), (Iz) y (Iy), R5a es H, alquilo C1-4 o halo, por ejemplo, fluoro.
En algunos compuestos adecuados de las fórmulas generales (I), (Iz) y (Iy), R5a es metilo o etilo, especialmente metilo. En otros compuestos adecuados de fórmula general (I), (Iz) y (Iy), R5a es halo, especialmente fluoro
Más habitualmente en compuestos de fórmulas generales (I), (Iz), y (Iy), R5a es H.
En otros compuestos adecuados de la invención, R5 es halo, especialmente fluoro.
En compuestos típicos de fórmula general (I), tanto R5a como R5b son H.
En los compuestos de la presente invención, R4 es un arilo de 6 a 14 miembros, un heteroarilo de 5 a 14 miembros o un sistema de anillos carbocíclicos de 5 a 10 miembros, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido como se ha definido anteriormente. De forma más adecuada, R4 es un arilo de 6 a 10 miembros, un heteroarilo de 5 a 10 miembros o un sistema de anillos carbocíclicos de 5 a 10 miembros, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se ha descrito anteriormente.
En algunos compuestos más adecuados de fórmula general (I), R4 es un grupo arilo de 6 a 11 miembros, por ejemplo, un grupo seleccionado de fenilo, naftilo, indanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo y benzocicloheptanilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente.
En otros compuestos más adecuados de fórmula general (I), R4 es un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros, por ejemplo, un grupo seleccionado de piridilo, quinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, indolilo, benzoxazolilo, dihidrobenzofuranoilo, furilo y tienilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente.
En otros compuestos más adecuados de fórmula general (I), R4 es un grupo carbociclilo, por ejemplo, un grupo seleccionado de ciclohexilo y adamantilo, cualquiera de los cuales está sin sustituir o sustituido como se ha descrito anteriormente.
En algunos compuestos adecuados de la presente invención, R4 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se ha descrito anteriormente.
Alternativamente, R4 es un heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se ha descrito anteriormente. Más adecuadamente en este caso R4 es piridilo, pirrolilo, tienilo, furilo, benzoxazolilo, imidazolilo, indolilo o indazolilo.
En algunos compuestos adecuados,R4 está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de:
halo, CN;
OR6, NR6R7, C(O)OR6, C(O)N(R6)(R7);
alquilo C i-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, CN, OR6, NR6R7, C(O)OR6 y C(O)N(R6)(R7);
donde R6 es H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, carbociclilo de 3-7 miembros o heterociclilo de 3-7 miembros; R7 es H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6; o
R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes oxo.
En otros compuestos adecuados, en los que R4 es un grupo arilo, es más adecuado que esté sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de:
halo, CN, R19, OR19;
OR6, C(O)OR6;
alquilo C1-4 u O(alquilo C1 -4 ) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, CN, R19, OR19, OR6 y NR6R7;
en la que R6, R7 y R19 son como se han definido anteriormente.
Más adecuadamente, sin embargo, R6 es H, alquilo C1-4 o haloalquilo C1-4 o, para una fracción NR6R7, R6y R7 se combinan con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo.
R19 es más adecuadamente un grupo carbociclilo de 3 a 6 miembros o fenilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, metilo y metoxi.
En compuestos particularmente adecuados, R4 es fenilo sustituido con un grupo OH en la posición 2- o en la posición 3- y opcionalmente con uno o más sustituyentes adicionales como se define para la fórmula general (I), más adecuadamente con uno o más sustituyentes adicionales, por ejemplo, un sustituyente adicional, seleccionado de los definidos inmediatamente arriba.
Cuando R4 es un grupo arilo bicíclico, es más adecuado que esté sin sustituir o sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de OH y halo.
Cuando R4 es un grupo heteroarilo, es más adecuado que esté sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de OH y halo.
Cuando R4 es un grupo carbocíclico, es más adecuado que esté sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de OH y halo. Aún más adecuado es que no esté sustituido.
En compuestos particularmente adecuados de la presente invención, Y es -CH2-, R4 es fenilo y el compuesto es un compuesto de fórmula general (Ia):
Figure imgf000011_0001
en la que
R1, R2, R3, R5a, X1 y X2 son los definidos para la fórmula general (I);
R10 es H, OH, halo, alquilo C i-6, -O(alquilo C i-6 );
cada R11 es independientemente H, halo, OH, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -O(alquilo C1-6) o C(O)O-(alquilo C1-6); y
n es 1 o 2.
Aún más adecuadamente, el compuesto es un compuesto de fórmula general (Ib) o (Ic):
Figure imgf000012_0001
en la que
R1, R2, R3, R5a, X1 y X2 son los definidos para la fórmula general (I);
R11a es H, halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 o C(O)O(alquiloC1 -4 );
R11b es H, halo, alquilo C1-4 o haloalquilo C1-4; y
R11c es H, halo, CN, alquilo C1-4 o haloalquilo C1-4.
En compuestos particularmente adecuados de fórmula general (lb), uno o ambos de R11a y R11b es H.
En algunos de tales compuestos de fórmula general (lb), R11a es H, halo, alquilo C1-4 o C(O)O(alquilo C1-4) yR11b es H. Más adecuadamente, R11a es H, cloro, alquilo C1-4 o C(O)OCH3 y R11b es H.
En algunos compuestos de fórmula general (Ib) R11a es cloro y R11b es H.
En otros compuestos de este tipo de fórmula general (lb), R11a es H y R11b es H, halo o haloalquilo C1-6.
Más adecuadamente, R11a es H y R11b es H, cloro, bromo o trifluorometilo.
Alternativamente, en otros compuestos particularmente adecuados de fórmula general (Ib) tanto R11a como R11b son halo, particularmente cloro o bromo.
En algunos compuestos particularmente adecuados de fórmula general (Ic), R11a es H.
Más adecuadamente en compuestos de fórmula general (Ic), R11b es alquilo C1-4 o halo alquilo C1-4, por ejemplo, t- butilo.
En los compuestos de las fórmulas generales (Ia) y (Ib), los grupos R1, R2, R3, R5, X1 y X2 adecuados son los establecidos anteriormente para los compuestos de la fórmula general (I). Sin embargo, aún más adecuadamente, X1 es N, X2 es CH y R5b es H tal que los compuestos son de fórmula general (Id) o (Ie):
Figure imgf000013_0001
en la que R1, R2, R3, R11a, R11b y R11c son los definidos anteriormente para los compuestos de las fórmulas generales (Ib) y (Ic).
Los grupos R11a y R11b particularmente adecuados para la fórmula general (Id) son los descritos anteriormente para la fórmula general (Ib) y los gruposR11ay R11b particularmente adecuados para la fórmula general (le) son los descritos anteriormente para la fórmula general (Ic).
Los compuestos adecuados de fórmula general (I) incluyen:
Ejemplos específicos de compuestos de fórmula general (I) incluyen los siguientes:
(* indica un compuesto de referencia no reivindicado)
N-tert-butil-4-[[2-(2-hidroxifenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 1);
N-(1,1-Dimetilpropil)-3-[[2-(2-hidroxifenil)acetil]amino]benzamida (Compuesto 1.1*);
N-(1-Adamantil)-3-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]benzamida (Compuesto 1.2*);
N-(1-Adamantil)-4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida(Compuesto 1.3);
4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(3-metoxi-1,1-dimetilpropil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 1.4);
3- [[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetil propil)benzamida (Compuesto 1.5*);
4- [[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metilciclobutil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 1.6); 4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metilciclohexil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 1.7); tert-butil N-[3-[[4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carbonil]amino]-3-metil-butil]carbamato (Compuesto 1.8);
3- [[2-(2-hidroxifenil)acetil]amino]-N-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)benzamida (Compuesto 1.9*);
4- [[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-ciclohexil-piridina-2-carboxamida (Compuesto 1.10);
N-tert-butil-3-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]benzamida (Compuesto 2*);
N-tert-butil-3-[[2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]benzamida (Compuesto 2.1*);
N-tert-butil-3-[[2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]benzamida (Compuesto 2.1*);
N-tert-butil-3-[[2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]benzamida (Compuesto 2.1*);
N-tert-butil-3-[[2-(2,6-dihidroxi fenil)acetil]amino]benzamida (Compuesto 2.4*);
N-tert-butil-3-[3-(2-hidroxifenil)propanamido]benzamida (Compuesto 2.5*);
N-tert-butil-3-[[2-(2-hidroxi-6-metoxi-fenil)acetil]amino] benzamida (Compuesto 2.6*);
N-tert-butil-3-[3-(2-hidroxifenil)propanamido]benzamida (Compuesto 2.5*);
N-tert-butil-3-[[2-(2-hidroxi-6-metoxi-fenil)acetil]amino] benzamida (Compuesto 2.6*);
N-tert-butil-3-[[2-(3,5-difluoro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino] benzamida (Compuesto 2.9*);
3-[[2-(5-Bromo-2-hidroxi-fenil) acetil]amino]-N-tert-butil-benzamida (Compuesto 2.10*);
N-tert-butil-3-[[2-(3,5-difluoro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino] benzamida (Compuesto 2.9*);
N-tert-butil-3-[[2-(3,5-difluoro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino] benzamida (Compuesto 2.9*);
N-(1,1-Dimetilpropil)-3-[[2-(4-fluoro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino] benzamida (Compuesto 2.13*);
N-tert-butil-3-[[2-(2-hidroxi-4-metoxi-fenil)acetil]amino]benzamida (Compuesto 2.14*);
N-tert-butil-3-[[2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]benzamida (Compuesto 2.1*);
N-tert-butil-3-[[2-(2,3-dihidroxifenil) acetil]amino]benzamida (Compuesto 2.16*);
N-tert-butil-3-[[2-[2-hidroxi-5-(trifluoro metil)fenil]acetil]amino]benzamida (Compuesto 2.17*);
metil 3-[2-[3-(tert-butilcarbamoil)anilino]-2-oxo-etil]-4-hidroxi-benzoato (Compuesto 2.18*);
N-tert-butil-3-[[2-[2-hidroxi-5-(trifluoro metil)fenil]acetil]amino]benzamida (Compuesto 2.17*);
N-tert-butil-4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 3); N-(1,1-Dimetilpropil)-4-[[2-(4-fluoro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 3.1a); N-tert-butil-4-[[2-(4-fluoro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 3.2a);
N-tert-butil-4-[[2-(2-doro-6-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 3.3a);
4-[[2-(4-Bromo-5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-tert-butil-piridina-2-carboxamida (Compuesto 3.4a); 4-[[2-(5-tert-butil-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-cianocidobutil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 3.5a); 4-[[2-(5-tert-butil-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metil cidobutil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 3.6a); N-tert-butil-4-[2-(2,5-dibromo-3-fluoro-6-hidroxifenil)acetamido]piridina-2-carboxamida (Compuesto 3.7a); N-tert-butil-4-[[2-[2-hidroxi-5-(trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 3.5b); N-tert-butil-4-[[2-(4-doro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 3.6b);
N-tert-butil-4-[[2-[2-hidroxi-4-(trifluoro metil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 3.7b); N-tert-butil-4-[[2-(2-hidroxi-5-metoxi-feml)acetil]aminoÍpiridina-2-carboxamida (Compuesto 3.8b);
N-tert-butil-4-[(6-hidroxiindano-1-carboml)amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 3.9b);
N-tert-butil-4-[(6-hidroxiindano-1-carbonil)amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 3.9b);
N-tert-butil-4-[[2-(2,5-dibromo-3-doro-6-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 3.11b); N-tert-butil-4-[[2-(3-hidroxifenil) acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 3.12b);
N-tert-butil-4-[[2-(2-fluoro-5-hidroxi-fenil) acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 3.13b);
N-tert-butil-4-[[2-(4-doro-3-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 3.14b);
N-tert-butil-4-[[2-(4-doro-3-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 3.14b);
N-tert-butil-4-[[2-(2-doro-5-hidroxi-fenil) acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 3.16b);
N-tert-butil-4-[[2-(4-doro-3-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 3.14b);
N-tert-butil-3-[[2-(3-hidroxifenil)acetil]amino]benzamida (Compuesto 4*);
N-tert-butil-3-[[2-(1H-indazol-3-il)acetil]amino]benzamida (Compuesto 4.1*);
N-tert-butil-3-[[2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)acetil]amino]benzamida (Compuesto 4.2*);
N-tert-butil-3-[[2-(2-hidroxifenil)acetil]amino] benzamida (Compuesto 4.3*);
N-tert-butil-3-[[2-(7-fluoro-2-metil-1H-indol-3-il)acetil]amino]benzamida (Compuesto 4.4*);
N-tert-butil-3-[[2-(1H-indol-3-il)acetil]amino]benzamida (Compuesto 4.5*);
N-tert-butil-3-[(2-fenilacetil) amino]benzamida (Compuesto 4.6*);
N-tert-butil-3-[[2-(2-fluoro-6-metoxi-fenil)acetil]amino]benzamida (Compuesto 4.7*);
N-tert-butil-3-[[2-(2,3-difluoro-6-metoxi-fenil)acetil]amino]benzamida (Compuesto 4.8*);
N-tert-butil-3-[[2-[2-metoxi-4-(trifluoro metil)fenil]acetil]amino]benzamida (Compuesto 4.9*);
N-tert-butil-4-[[2-(2-tienil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 5);
4-[[2-(2-Adamantil)acetil]amino]-N-tert-butil-piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.1);
N-tert-butil-4-[[2-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.2);
N-tert-butil-4-[[2-(5-cloro-2-fluoro-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.3);
N-tert-butil-4-[[2-(2-furil)acetil]amino] piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.4);
N-tert-butil-4-[[2-(3-clorofenil) acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.5);
N-tert-butil-4-[[2-(1H-indol-3-il)acetil] amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.6);
N-tert-butil-4-[[2-(o-tolil)acetil] amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.7);
N-tert-butil-4-[[2-(3,4-diclorofenil) acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.8);
N-tert-butil-4-[[2-(3-fluorofenil)acetil] amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.9);
N-tert-butil-4-[[2-(5-cloro-2-metoxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.10);
N-tert-butil-4-[[2-(p-tolil)acetil] amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.11);
N-tert-butil-4-[[2-(2-fluorofenil) acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.12);
N-tert-butil-4-[[2-(4-fluorofenil) acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.13);
N-tert-butil-4-[[2-(m-tolil)acetil] amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.14);
4-[[2-(1,3-Benzoxazol-6-il)acetil] amino]-N-tert-butil-piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.15);
N-tert-butil-4-[[2-(2-cloro-3-piridil) acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.16);
N-tert-butil-4-[[2-(3,4-diclorofenil) acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.8);
N-tert-butil-4-[[2-(4-cloro-3-fluoro-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.18);
N-tert-butil-4-[[2-(3,5-dicloro fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.19);
N-tert-butil-4-[[2-(3-clorofenil) acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.5);
N-tert-butil-4-[[2-(3-cloro-4-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.21);
N-tert-butil-4-(indano-1-carbonil amino)piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.22);
N-tert-butil-4-[(2-quinoxalin-6-ilacetil)amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.23);
N-tert-butil-4-[[2-(2-naftil) acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.24);
N-tert-butil-4-(2,3-dihidrobenzofuran-3-carbonilamino)piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.25);
N-tert-butil-4-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anuleno-5-carbonilamino)piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.26);
N-tert-butil-4-(tetralin-1-carbonilamino) piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.27);
N-tert-butil-4-[[2-(6-quinolil)acetil] amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.29);
N-tert-butil-4-[[1-(3-clorofenil)ciclopropanecarbonil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.31);
N-tert-butil-4-[[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.32); N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[(2-isocroman-1-ilacetil)amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.33);
4-[[2-(4,4-Difluorociclohexil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.34); N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-[4-(trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.35); N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.36);
N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-[4-(trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.35); N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-[4-(trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.35); 4-[[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-4-il)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.39);
N-tert-butil-4-[[2-(5-ciano-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 6);
3-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1,2,2-tetrametilpropil) benzamida (Compuesto 7*);
3- [[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil] amino]-N-(1,1-dimetilbutil)benzamida (Compuesto 7.1*);
4- [[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil] amino]-N-(1,1-dimetilbutil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 7.2); 3-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil] amino]-N-ciclohexil-benzamida (Compuesto 7.3*);
3-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil] amino]-N-tetrahidropiran-4-il-benzamida (Compuesto 7.4*);
3- [[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil] amino]-N-(1,1,2-trimetilpropil)benzamida (Compuesto 7.5*);
4- [[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil] amino]-N-(1,1,2-trimetilpropil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 7.6); 4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil] amino]-N-isopropil-piridina-2-carboxamida (Compuesto 7.7);
3- [[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil] amino]-N-(4-metiltetrahidropiran-4-il)benzamida (Compuesto 7.8*); 4- [[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil] amino]-N-(4-metiltetrahidropiran-4-il)piridina-2-carboxamida (Compuesto 7.9);
3- [[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil] amino]-N-(1-metilciclobutil)benzamida (Compuesto 7.10*);
4- [[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil] amino]-N-tetrahidropiran-4-il-piridina-2-carboxamida (Compuesto 7.11); 4-[2-(5-doro-2-hidroxifeml)acetamidoj-N-[(1s,4s)-4-hidroxiddohexiljpiridina-2-carboxamida (Compuesto 7.12);
4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil] amino]-N-sec-butil-piridina-2-carboxamida (Compuesto 7.13);
4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetiljamino]-N-(2-hidroxi-1,1,2-trimetilpropil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 7.14);
N-(3-Biddo[1.1.1]pentaml)-4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-feml)acetiljaminojpiridina-2-carboxamida (Compuesto 7.15);
4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetilj aminoj-N-(1-cianociclobutil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 7.16); tert-butil-3-[[3-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetiljaminojbenzoiljaminoj piperidina-1-carboxilato (Compuesto 8*); tert-butil-3-[[4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-feml)acetiljaminojpiridina-2-carboml]amino]piperidina-1-carboxilato (Compuesto 8.1);
tert-butil 4-[[3-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetiljaminojbenzoiljaminoj-4-metilpiperidina-1-carboxilato (Compuesto 8.2*);
tert-butil (1r,5s,6s)-6-{4-[2-(5-cloro-2-hidroxifenil)acetamidojpiridina-2-amido}-3-azabicido[3.1.0jhexano-3-carboxilato (Compuesto 8.3);
N-tert-butil-3-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetiljaminoj-4-fluoro-benzamida (Compuesto 9*);
N-tert-butil-3-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetiljaminoj-5-metil-benzamida (Compuesto 9.1*);
4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetiljaminoj-N-(1,1-dimetilpropil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 9.2); N-tert-butil-4-[[2-(5-tert-butil-2-hidroxi-fenil)acetiljaminojpiridina-2-carboxamida (Compuesto 10);
N-tert-butil-5-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetiljaminoj-2-hidroxi-benzamida (Compuesto 11*);
N-tert-butil-3-[[2-(5-ciano-2-hidroxi-fenil)acetiljaminojbenzamida (Compuesto 12*);
metil 3-[2-[[2-(tert-butilcarbamoil)-4-piridil]amino]-2-oxo-etil]-4-hidroxi-benzoato (Compuesto 13);
N-tert-butil-3-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetiljaminoj-4-hidroxi-benzamida (Compuesto 14*);
N-tert-butil-4-[[2-(2-hidroxi-5-metil-fenil)acetiljaminojpiridina-2-carboxamida (Compuesto 15);
N-tert-butil-3-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetiljaminoj-4-metoxi-benzamida (Compuesto 16*);
N-tert-butil-3-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetiljaminoj-4-fluoro-benzamida (Compuesto 9*);
N-tert-butil-3-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetiljaminoj-4-fluoro-benzamida (Compuesto 9*);
N-tert-butil-4-[[2-(3-hidroxi-2-piridil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 19);
N-tert-butil-4-[[2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)acetiljaminojpiridina-2-carboxamida (Compuesto 20);
N-tert-butil-4-[[(1R) o (1S)-indano-1-carboniljaminojpiridina-2-carboxamida (Compuesto 21a);
N-tert-butil-4-[[(1R) o (1S)-indano-1-carboniljaminojpiridina-2-carboxamida (Compuesto 21b) ;
N-tert-butil-4-[(2-fenilacetil)aminojpiridina-2-carboxamida (Compuesto 22);
4-(3,3-Dimetilbutanoilamino)-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 22.1);
4-[(2-ciclopentilacetil)aminoj-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 22.2);
4-[[2-(3-cloro-4-piridil)acetiljaminoj-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 22.3);
4-[[2-(4-dorofeml)acetiljaminoj-N-(1-danoddopropil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 23);
4-[[2-(3-clorofenil)acetilj aminoj-N-(1-cianociclo propil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 23.1);
4-[[2-(2-cloro-5-fluoro-fenil) acetil] aminoj-N-(1-cianociclo propil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 23.2); N-tert-butil-4-(indano-1-carbonil amino)piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.22);
N-tert-butil-4-[[2-[2-(difluorometoxi) feniljacetiljaminojpiridina-2-carboxamida (Compuesto 23.4);
N-tert-butil-4-[[2-[2-(difluorometil) feniljacetiljaminojpiridina-2-carboxamida (Compuesto 23.5);
N-tert-butil-4-[[2-(3,4-difluorofenil) acetiljaminojpiridina-2-carboxamida (Compuesto 23.6);
N-tert-butil-4-[[2-(3,4-difluorofenil) acetiljaminojpiridina-2-carboxamida (Compuesto 23.6);
N-tert-butil-4-[[2-(3,4-difluorofenil) acetiljaminojpiridina-2-carboxamida (Compuesto 23.6);
4-[[2-(2-clorofenil)acetiljaminoj-N-tetrahidropiran-4-il-piridina-2-carboxamida (Compuesto 23.9);
N-(1-cianociclobutil)-4-[[2-(6-quinolil) acetiljaminojpiridina-2-carboxamida (Compuesto 23.11); N-tert-butil-4-[[2-[2-(trifluorometil) fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 23.12);
4-[[2-(2-Bromofeml)acetiljaminoj-N-tert-butil-piridina-2-carboxamida (Compuesto 23.13);
N-tert-butil-4-[[2-(2-cianofenil) acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 23.14);
4-[[2-(2-dorofenil)acetil]amino]-N-(4-cianotetrahidropiran-4-il)piridina-2-carboxamida (Compuesto 23.15); N-(4-cianotetrahidropiran-4-il)-4-[[2-(6-quinolil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 23.16); 4-[[2-(2-cloro-5-metoxi-fenil)acetil] amino]-N-(1-cianocidopropil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 24); N-(3-Bicido[1.1.1]pentanil)-4-[[2-(5-tert-butil-2-hidroxi-fenil)acetil]amino] piridina-2-carboxamida (Compuesto 25);
-[[2-(5-tert-butil-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(4-cianotetrahidropiran-4-il)piridina-2-carboxamida (Compuesto 25.1);
N-tert-butil-4-[[2-(2-hidroxi-5-fenil-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 26);
N-tert-butil-4-[[2-[5-doro-2-hidroxi-4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 27);
N-tert-butil-4-[[2-[4-[(tert-butilamino)metil]-5-cloro-2-hidroxifenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 27.1);
N-tert-butil-4-[[2-[5-cloro-2-hidroxi-4-(morfolinometil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 27.2) ;
N-tert-butil-4-[[2-[5-doro-4-[(3,3-difluoropirrolidin-1-il)metil]-2-hidroxifenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 27.3);
N-tert-butil-4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-5-fluoro-piridina-2-carboxamida (Compuesto 28); N-tert-butil-4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-3-fluoro-piridina-2-carboxamida (Compuesto 28.1); 4-[[2-(2-dorofeml)acetiljaminoj-N-(1-danoddobutil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 30);
4-[[2-(2-dorofeml)acetiljaminoj-N-(1,1-dimetilprop-2-iml)piridina-2-carboxamida (Compuesto 30.1);
4-[[2-(2-dorofeml)acetiljaminoj-N-(4-fluoro-1-biddo[2.1.1jhexaml)piridina-2-carboxamida (Compuesto 30.2); 4-[[2-(2-dorofenil)acetil]amino]-N-(1-cidopropil-1-metil-etil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 30.3);
4-[[2-(2-dorofeml)acetiljaminoj-N-(1-dano-1-metil-etil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 30.3a);
4-[[2-(2-dorofenil)acetiljaminoj-N-(1-metil-3-bicido[1.1.1] pentanil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 30.4); 4-[[2-(2-dorofenil)acetiljaminoj-N-(1-ciano-3-bicido[1.1.1]pentanil) piridina-2-carboxamida (Compuesto 30.5); 4-[[2-(2-dorofeml)acetiljaminoj-N-(2,2-difluoroddopropil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 30.6);
4-[[2-(2-dorofeml)acetiljaminoj-N-(1-danoddopropil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 30.7);
4-[[2-(2-Clorofeml)acetiljaminoj-N-(1-metilddopropil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 30.8);
4-[[2-(2-dorofeml)acetiljaminoj-N-(3-fluoro-1-biddo[1.1.1jpentaml)piridina-2-carboxamida (Compuesto 30.9); 4-[[2-(2-dorofenil)acetiljaminoj-N-(2-fluoro-1,1-dimetil-etil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 30.10);
4-[[2-(2-dorofenil)acetiljaminoj-N-(4-etiniltetrahidropiran-4-il)piridina-2-carboxamida (Compuesto 30.11); 4-[[2-(2-dorofeml)acetiljaminoj-N-(1-danoddopentil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 30.12);
4-[[2-(2-dorofenil)acetiljaminoj-N-(2,2-difluoro-1,1-dimetil-etil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 30.13); 4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-feml)acetiljaminoj-N-(4-danotetrahidropiran-4-il)piridina-2-carboxamida (Compuesto 31) ;
4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-feml)acetiljaminoj-N-(1-etmilddopentil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 31.2); 4-[2-(5-doro-2-hidroxifenil)acetamidoj-N-[(1s,2s)-2-hidroxicidohexilj piridina-2-carboxamida (Compuesto 31.3) ;
4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-feml)acetiljaminoj-N-[(1S,2S)-2-hidroxiddo hexiljpiridina-2-carboxamida o 4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetiljaminoj-N-[(1R,2R)-2-hidroxicidohexiljpiridina-2-carboxamida (Compuesto 31.3a); 4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetiljaminoj-N-(4-etiniltetrahidropiran-4-il)piridina-2-carboxamida (Compuesto 31.4) ;
N-[(6-Amino-2-piridil)metilj-4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetilj aminojpiridina-2-carboxamida (Compuesto 32) ;
Ácido 12-[[4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetiljaminojpiridina-2-carboniljaminojdodecanoico (Compuesto 32.1);
4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil) acetiljaminoj-N-(3-piridilmetil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 32.2);
4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetilj aminoj-N-(2-piridilmetil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 32.3);
4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil) acetiljaminoj-N-(3-piridilmetil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 32.2);
4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil) acetiljaminoj-N-[(2-hidroxifenil) metiljpiridina-2-carboxamida (Compuesto 32.5); 4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetilj aminoj-N-(1,1-dimetil-2-morfolinoetil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 32.6) ;
4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetiljaminoj-N-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 32.7) ;
4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetiljaminoj-N-(3,3-difluoro-4-piperidil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 32.8) ;
4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil) acetiljaminoj-N-(1H-imidazol-2-il)piridina-2-carboxamida (Compuesto 32.9); 4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-feml)acetil]amino]-N-[(1R,2R)-2-hidroxiddopentil]piridina-2-carboxamida (Compuesto 33) ;
4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetiljaminoj-N-(1-ciano-1-metil-etil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 34); 4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetiljaminoj-N-[3-(hidroximetil)tetrahidrofuran-3-il]piridina-2-carboxamida (Compuesto 35);
4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[(3R)-3-(hidroximetil)tetrahidrofuran-3-il]piridina-2-carboxamida o 4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[(3S)-3-(hidroximetil)tetrahidrofuran-3-il]piridina-2-carboxamida (Compuesto 35a);
4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[(3R)-3-(hidroximetil)tetrahidrofuran-3-il]piridina-2-carboxamida o 4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[(3S)-3-(hidroximetil)tetrahidrofuran-3-il]piridina-2-carboxamida (Compuesto 35b);
4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(4-hidroxi-4-metil-cidohexil)piridina-2-carboxamida como mezcla 6:4 de estereoisómeros (Compuesto 35.1);
4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[(1s,2r)-2-(hidroximetil)cidohexil]piridina-2-carboxamida (Compuesto 35.2);
4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[(1s,3r)-3-hidroxicidopentil] piridina-2-carboxamida (Compuesto 35.3);
4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)-1-metil-etil]piridina-2-carboxamida (Compuesto 35.4);
4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil] amino]-N-(3-hidroxiciclohexil)piridina-2-carboxamida como una mezcla de estereoisómeros (Compuesto 35.6);
4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(3-fenoxipropil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 35.7);
4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metilciclo propil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 35.8); 4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[1-metil-1-(2-piridil)etil]piridina-2-carboxamida (Compuesto 35.9); 4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(3-fenilpropil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 35.10);
4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[2-hidroxi-1-(2-piridil)etil] piridina-2-carboxamida (Compuesto 35.11) ;
4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[(5-metoxi-2-piridil)metil]piridina-2-carboxamida (Compuesto 35.12) ;
etil 3-[[4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carbonil]amino]-3-metil-butanoato (Compuesto 35.13) ;
4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil) acetil]amino]-N-(3-hidroxi-1,1-dimetilpropil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 35.14) ;
N-Bencil-4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil) acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 35.15);
4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil) acetil]amino]-N-fenil-piridina-2-carboxamida (Compuesto 35.16);
4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil] amino]-N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclopentil]piridina-2-carboxamida (Compuesto 35.17) ;
4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[(1R,2S)-2-hidroxiciclopentil]piridina-2-carboxamida (Compuesto 35.18) ;
4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[(1S,2R)-2-hidroxiciclopentil]piridina-2-carboxamida (Compuesto 35.19) ;
3-[[2-(5-Fluoro-2-hidroxi-fenil)acetil] amino]-N-(1-metilciclohexil)benzamida (Compuesto 35.20*);
N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-3-[[2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]benzamida (Compuesto 35.21*);
N-ciclohexil-3-[[2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]benzamida (Compuesto 35.22*);
3- [[2-(5-Fluoro-2-hidroxi-fenil)acetil] amino]-N-[3-(hidroximetil)tetrahidro furan-3-il]benzamida (Compuesto 35.23*);
4- [[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-etinilciclohexil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 35.24); 4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[1-(hidroximetil)ciclobutil]piridina-2-carboxamida (Compuesto 35.25) ;
4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[3-(hidroximetil)oxetan-3-il]piridina-2-carboxamida (Compuesto 35.26) ;
4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-ciano-2-metoxi-1-metiletil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 35.27) ;
4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[(1-hidroxiciclobutil)metil]piridina-2-carboxamida (Compuesto 35.28) ;
4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 36); 4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetiljamino]-N-(1-ciano-1,2-dimetil-propil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 37);
4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetiljaminoj-N-(1-metilcidopentil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 38); N-(4-tert-butilciclohexil)-4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetiljaminojpiridina-2-carboxamida (Compuesto 39); N-tert-butil-4-[[2-(4-cloro-3-fluoro-fenil)acetiljaminojpiridina-2-carboxamida (Compuesto 5.18);
N-tert-butil-4-[[2-(4-cloro-3-fluoro-fenil)acetiljaminojpiridina-2-carboxamida (Compuesto 5.18);
N-(4-cianotetrahidropiran-4-il)-3-[[2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)acetiljaminoj benzamida (Compuesto 41*);
4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetiljaminoj-N-[4-(2-hidroxietil)tetrahidropiran-4-iljpiridina-2-carboxamida (Compuesto 42);
4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetiljaminoj-N-[1,1-dimetil-3-(2,2,2-trifluoroetilamino)propiljpiridina-2-carboxamida (Compuesto 43);
4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetiljaminoj-N-(4-fluoro-1-bicido[2.1.1jhexanil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 44);
4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetiljaminoj-N-[3-(2,2-dimetilpropanoilamino)-1,1-dimetil-propiljpiridina-2-carboxamida (Compuesto 45);
4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-ciano-2-hidroxi-1-metiletil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 46) ;
4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[(1S)-1-ciano-2-hidroxi-1-metiletil]piridina-2-carboxamida o 4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[(lR)-1-ciano-2-hidroxi-1-metil-etil]piridina-2-carboxamida (Compuesto 46a);
4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[(1S)-1-ciano-2-hidroxi-1-metiletil]piridina-2-carboxamida o 4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[(lR)-1-ciano-2-hidroxi-1-metil-etil]piridina-2-carboxamida (Compuesto 46b);
4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(3-cianotetrahidrofuran-3-il)piridina-2-carboxamida (Compuesto 47) ;
metil 2-[4-[[4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carbonil]amino]tetrahidropiran-4-il]acetato (Compuesto 47.1);
metil 4-[[4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carbonil]amino]tetrahidropiran-4-carboxilato (Compuesto 47.2);
4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil] amino]-N-(3-cianooxetan-3-il)piridina-2-carboxamida (Compuesto 47.3); 4-[[2-(5-Fluoro-2-hidroxi-feml)acetil]amino]-N-(1-metilddobutil)pindina-2-carboxamida (Compuesto 48); N-(4-cianotetrahidropiran-4-il)-4-[[2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino] piridina-2-carboxamida (Compuesto 48.1);
N-[3-(tert-butilamino)-1,1-dimetil-3-oxo-propil]-4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 49);
4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[3-(metanosulfonamido)-1,1-dimetil-propil]piridina-2-carboxamida (Compuesto 50);
N-(3-Acetamido-1,1-dimetil-propil)-4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 51);
4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[4-(hidroximetil)tetrahidropiran-4-il]piridina-2-carboxamida (Compuesto 53);
N-tert-butil-4-[[2-[3-(1-hidroxietil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 54);
N-tert-butil-5-cloro-4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 55);
N-tert-butil-4-[[2-[5-doro-2-[(4-metoxifeml)metoxi]feml]acetil] amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 56); N-tert-butil-4-[[(1S) o (1R)-4-cloro-7-hidroxi-indano-1-carbonil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 57a);
N-tert-butil-4-[[(1S) o (1R)-4-cloro-7-hidroxi-indano-1-carbonil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 57b);
N-tert-butil-4-[[2-(2-ciclopropilfenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 58);
4-[[2-(3-Bromo-5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-tert-butil-piridina-2-carboxamida (Compuesto 59); N-(4-Fluoro-1-biciclo[2.1.1]hexanil)-4-[[2-(2-fluorofenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 60); N-(1-ciano-2-hidroxi-1-metil-etil)-4-[[2-(2-fluorofenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 60.1); N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-(2-fluorofenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 60.2);
N-tert-butil-4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-3-isopropil-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 61); N-tert-butil-4-[[2-[5-cloro-2-hidroxi-3-(1-metoxietil)fenil]acetil]amino] piridina-2-carboxamida (Compuesto 62); 4-[[2-(6-quinolil)acetil]amino]-N-tetrahidropiran-4-il-piridina-2-carboxamida (Compuesto 63);
4-(bencilcarbamoilamino)-N-tert-butil-piridina-2-carboxamida (Compuesto 64);
N-tert-butil-4-(ciclohexilmetilcarbamoil amino)piridina-2-carboxamida (Compuesto 64.1);
N-tert-butil-4-(2-feniletilcarbamoil amino)piridina-2-carboxamida (Compuesto 64.2);
N-tert-butil-4-[[(1R)-1-feniletil]carbamoil amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 64.3);
N-tert-butil-4-[[(1S)-1-feniletil] carbamoilamino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 64.4);
N-tert-butil-4-[(2-clorofenil) metilcarbamoilamino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 64.5);
N-tert-butil-4-(1H-indol-3-ilcarbamoil amino)piridina-2-carboxamida (Compuesto 64.6);
N-tert-butil-4-[(3-clorofenil)metil carbamoilamino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 64.7);
N-tert-butil-4-[(4-clorofenil)metil carbamoilamino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 64.8);
N-tert-butil-4-[(2-hidroxifenil)carbamoilamino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 65);
N-tert-butil-4-[(2-metoxifenil)metilcarbamoilamino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 65.1);
N-tert-butil-4-[(2-hidroxifenil)metilcarbamoilamino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 65.2);
N-tert-butil-4-[(2-hidroxifenil)metilcarbamoilamino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 65.2);
N-tert-butil-4-[(2-hidroxifenil)metilcarbamoilamino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 65.2);
N-tert-butil-4-[[2-[2-hidroxi-5-(1-hidroxietil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 66);
N-tert-butil-4-[[2-[2-hidroxi-5-[1-(2,2,2-trifluoroetilamino)etil]fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 67);
N-tert-butil-4-[[2-[3-(cianometil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 68);
N-tert-butil-4-[[2-[3-(metoximetil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 69);
N-tert-butil-4-[[2-[2-hidroxi-5-(morfolinometil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 70); 3-[[2-(5-doro-2-hidroxi-feml)acetil]amino]-N-(3-danotetrahidrofuran-3-il)benzamida (Compuesto 71*);
3- [[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metilciclohexil)benzamida (Compuesto 71.1*);
4- [[2-(5-Fluoro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[3-(hidroximetil)tetrahidrofuran-3-il]piridina-2-carboxamida (Compuesto 72);
4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[1-(hidroximetil)-2-metoxi-1-metil-etil]piridina-2-carboxamida (Compuesto 73);
4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilbut-2-inil) piridina-2-carboxamida (Compuesto 73.1); 3-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)benzamida (Compuesto 74*);
3-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[3-(hidroximetil)tetrahidrofuran-3-il]benzamida (Compuesto 74.1*);
N-tert-butil-4-[[2-[2-hidroxi-5-(3-hidroxipropil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 75); 4-[[2-(5-cloro-4-fluoro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metilciclobutil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 76);
4-[[2-(2,5-Difluorofenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 77);
4-[[2-(2,5-Difluorofenil)acetil]amino]-N-(4-fluoro-1-bicido[2.1.1]hexanil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 77.1);
4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 78); N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-[2-hidroxi-4-(trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 78.1);
N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-[2-hidroxi-5-(trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 78.2);
4-[(2-Croman-4-ilacetil)amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 79);
N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-(1-isopropil-3,5-dimetil-pirazol-4-il)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 79.1);
N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-(1H-indazol-4-il)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 79.2); N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-(1H-indol-7-il)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 79.3);
3- [[2-(5-doro-2-hidroxi-feml)acetil]amino]-N-(4-danotetrahidropiran-4-il) benzamida (Compuesto 80*); N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-[[2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino] piridina-2-carboxamida (Compuesto 81); N-(1-ciano-2-hidroxi-1-metil-etil)-4-[[2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 81.1);
4- [[2-(5-Fluoro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-isopropil-piridina-2-carboxamida (Compuesto 81.2);
N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 81.3);
N-(4-Fluoro-1-biciclo[2.1.1]hexanil)-4-[[2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 81.4);
4-[[2-(5-Fluoro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[1-(hidroximetil)ciclobutil]piridina-2-carboxamida (Compuesto 81.5);
N-tert-butil-6-[[2-(5-cloro-2-metoxi-fenil)acetil]amino]pirimidina-4-carboxamida (Compuesto 82*);
N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-(tiofeno-3-carbonilamino)piridina-2-carboxamida (Compuesto 83);
N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-[(2-ciclohexilacetil) amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 83.1);
N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-(ciclohexano carbonilamino)piridina-2-carboxamida (Compuesto 83.2);
N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-[(3,3-difluorociclopentanecarbonil)amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 83.3); N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-[(1-metilciclo pentanecarbonil)amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 83.4); N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-(3-ciclohexil propanoilamino)piridina-2-carboxamida (Compuesto 83.5);
4-(2-{Biciclo[2.2.1]heptan-2-il}acetamido)-N-(1-ciano-1-metiletil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 83.6); N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-[[2-(1-metilciclo hexil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 83.7); N-[2-[(1-ciano-1-metil-etil)carbamoil]-4-piridil]-2-ciclopropil-pirimidina-5-carboxamida (Compuesto 83.8); N-[2-[(1-ciano-1-metil-etil)carbamoil]-4-piridil]-3-isobutil-isoxazol-5-carboxamida (Compuesto 83.9);
N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-[[2-(4,4-difluorociclo hexil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 83.10); 4-[(1-Bencilciclopropanecarbonil)amino]-N-(1-ciano-1-metil-etil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 83.11); N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-[3-(2-metoxi-4-piridil)propanoilamino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 83.13); 4-[(5-tert-butil-2-metil-pirazol-3-carbonil)amino]-N-(1-ciano-1-metil-etil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 83.14);
N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-[(2-pirazol-1-ilbenzoil)amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 83.15);
N-[2-[(1-ciano-1-metil-etil)carbamoil]-4-piridil]-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 83.16); N-[2-[(1-ciano-1-metil-etil)carbamoil]-4-piridil]-3-oxo-4H-1,4-benzoxazina-7-carboxamida (Compuesto 83.17); N-[2-[(1-ciano-1-metil-etil)carbamoil]-4-piridil]-1-etil-indole-2-carboxamida (Compuesto 83.18);
N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-[[2-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-3-carbonil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 83.19);
N-[2-[(1-ciano-1-metil-etil)carbamoil]-4-piridil]-3-fenil-isoxazol-4-carboxamida (Compuesto 83.20);
4-[(1-Bencilpirazol-4-carbonil)amino]-N-(1-ciano-1-metil-etil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 83.21); N-(1-dano-1-metil-etil)-4-[(2-metil-5-feml-pirazol-3-carboml)amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 83.22) ;
N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-[[2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 83.23) ;
N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-[(2-metil-5-fenil-pirazol-3-carbonil)amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 83.22);
N-[2-[(1-ciano-1-metil-etil)carbamoil]-4-piridil]-2-fenoxi-piridina-3-carboxamida (Compuesto 83.25);
N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-[[2,5-dimetil-1-(2-tienilmetil)pyrrole-3-carbonil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 83.26);
N-[2-[(1-ciano-1-metil-etil)carbamoil]-4-piridil]-5-(2-metoxifenil)isoxazol-3-carboxamida (Compuesto 83.27); N-[2-[(1-ciano-1-metil-etil)carbamoil]-4-piridil]-4-metil-2-fenil-tiazol-5-carboxamida (Compuesto 83.28); 4-[(4-Acetamidobenzoil)amino]-N-(1-ciano-1-metil-etil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 83.29);
N-[2-[(1-ciano-1-metil-etil)carbamoil]-4-piridil]-1,3-benzotiazol-7-carboxamida (Compuesto 83.30);
N-(l-ciano-1-metil-etil)-4-[3-(4-fluorofenil) butanoilamino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 83.31);
N-[2-[(1-ciano-1-metil-etil)carbamoil]-4-piridil]-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida (Compuesto 83.32); N-tert-butil-3-[[2-(2-hidroxicidohexil)acetil]amino]benzamida (Compuesto 84*);
N-tert-butil-6-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]pirimidina-4-carboxamida (Compuesto 85*);
4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[1-ciano-2-metoxi-1-(metoximetil)etil]piridina-2-carboxamida (Compuesto 86);
4-[[2-(3-Amino-4-tert-butil-fenil)acetil]amino]-N-tert-butil-piridina-2-carboxamida (Compuesto 87);
4-[[2-(3-Amino-4-tert-butil-fenil)acetil]amino]-N-tert-butil-piridina-2-carboxamida (Compuesto 87);
N-tert-butil-4-[[2-(4-tert-butil-3-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 89);
N-tert-butil-4-[[2-(4-tert-butil-3-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 89);
N-tert-butil-4-[[2-(4-tert-butil-2-fluoro-5-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 91); 4-[[2-(4-cloro-3-hidroxi-fenil)acetiljaminoj-N-(4-cianotetrahidropiran-4-il)piridina-2-carboxamida (Compuesto 92);
4-[[2-(4-doro-3-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-ciano-1-metil-etil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 92.1); 4-[[2-(4-doro-3-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 92.2); 4-[[2-(4-doro-3-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[(1s,2s)-2-hidroxicidopentil]piridina-2-carboxamida (Compuesto 92.3) ;
4-[[2-(4-tert-butil-3-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[3-(hidroximetil)tetrahidrofuran-3-il]piridina-2-carboxamida (Compuesto 93);
4-[[2-(4-tert-butil-3-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[(2S)-2-hidroxicidohexil]piridina-2-carboxamida (Compuesto 93.1) ;
4-[[2-(4-tert-butil-3-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[(2S)-2-hidroxiciclopentil]piridina-2-carboxamida (Compuesto 93.2) ;
4-[[2-(4-tert-butil-3-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(4-cianotetrahidropiran-4-il)piridina-2-carboxamida (Compuesto 93.3);
4-[[2-(4-tert-butil-3-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-ciano-1-metil-etil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 93.4) ;
4-[[2-(4-tert-butil-3-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 93.5) ;
4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metil-1-fenil-etil) piridina-2-carboxamida (Compuesto 94); y sales y solvatos de cualquiera de los anteriores.
En algunos compuestos nuevos particularmente adecuados de la invención, X1 es N y X2 es CH.
Ejemplos de compuestos novedosos de acuerdo con la invención son:
(* indica un compuesto de referencia no reivindicado)
N-tert-butil-4-[[2-(2-hidroxifenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 1);
N-(1,1-Dimetilpropil)-3-[[2-(2-hidroxifenil)acetil]amino]benzamida (Compuesto 1.1*);
N-(1-Adamantil)-3-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]benzamida (Compuesto 1.2*);
N-(1-Adamantil)-4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida(Compuesto 1.3);
4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(3-metoxi-1,1-dimetilpropil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 14);
3- [[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetil propil)benzamida (Compuesto 1.5*);
4- [[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetiljamino]-N-(1-metilciclobutil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 1.6); 4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metilciclohexil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 1.7); tert-butil N-[3-[[4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetiljaminojpiridina-2-carboniljaminoj-3-metil-butiljcarbamato (Compuesto 1.8);
3- [[2-(2-hidroxifenil)acetil]amino]-N-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)benzamida (Compuesto 1.9*);
4- [[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetiljaminoj-N-ciclohexil-piridina-2-carboxamida (Compuesto 1.10);
N-tert-butil-3-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]benzamida (Compuesto 2*);
N-tert-butil-3-[[2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]benzamida (Compuesto 2.1*);
N-tert-butil-3-[[2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)acetiljaminojbenzamida (Compuesto 2.1*);
N-tert-butil-3-[[2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)acetiljaminojbenzamida (Compuesto 2.1*);
N-tert-butil-3-[[2-(2,6-dihidroxi fenil)acetil]amino]benzamida (Compuesto 2.4*);
N-tert-butil-3-[3-(2-hidroxifenil)propanamidojbenzamida (Compuesto 2.5*);
N-tert-butil-3-[[2-(2-hidroxi-6-metoxi-fenil)acetil]amino] benzamida (Compuesto 2.6*);
N-tert-butil-3-[3-(2-hidroxifenil)propanamido]benzamida (Compuesto 2.5*);
N-tert-butil-3-[[2-(2-hidroxi-6-metoxi-fenil)acetiljaminoj benzamida (Compuesto 2.6*);
N-tert-butil-3-[[2-(3,5-difluoro-2-hidroxi-fenil)acetiljaminoj benzamida (Compuesto 2.9*);
3-[[2-(5-Bromo-2-hidroxi-fenil) acetiljaminoj-N-tert-butil-benzamida (Compuesto 2.10*);
N-tert-butil-3-[[2-(2,3-difluoro-6-hidroxi-fenil)acetiljaminojbenzamida (Compuesto 2.11*); N-tert-butil-3-[[2-(3,5-difluoro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino] benzamida (Compuesto 2.9*);
N-(1,1-Dimetilpropil)-3-[[2-(4-fluoro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino] benzamida (Compuesto 2.13*);
N-tert-butil-3-[[2-(2-hidroxi-4-metoxi-fenil)acetil]amino]benzamida (Compuesto 2.14*);
N-tert-butil-3-[[2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]benzamida (Compuesto 2.1*);
N-tert-butil-3-[[2-(2,3-dihidroxifenil) acetil]amino]benzamida (Compuesto 2.16*);
N-tert-butil-3-[[2-[2-hidroxi-5-(trifluoro metil)feml]acetil]amino]benzamida (Compuesto 2.17*);
metil 3-[2-[3-(tert-butilcarbamoil)anilino]-2-oxo-etil]-4-hidroxi-benzoato (Compuesto 2.18*);
N-tert-butil-3-[[2-[2-hidroxi-5-(trifluoro metil)fenil]acetil]amino]benzamida (Compuesto 2.17*);
N-tert-butil-4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 3);
N-(1,1-Dimetilpropil)-4-[[2-(4-fluoro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 3.1a); N-tert-butil-4-[[2-(4-fluoro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 3.2a);
N-tert-butil-4-[[2-(2-cloro-6-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 3.3a);
4-[[2-(4-Bromo-5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-tert-butil-piridina-2-carboxamida (Compuesto 3.4a); 4-[[2-(5-tert-butil-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-cianociclobutil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 3.5a); 4-[[2-(5-tert-butil-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metil ciclobutil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 3.6a); N-tert-butil-4-[2-(2,5-dibromo-3-fluoro-6-hidroxifenil)acetamido]piridina-2-carboxamida (Compuesto 3.7a); N-tert-butil-4-[[2-[2-hidroxi-5-(trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 3.5b); N-tert-butil-4-[[2-(4-cloro-3-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 3.14b);
N-tert-butil-4-[[2-[2-hidroxi-4-(trifluoro metil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 3.7b); N-tert-butil-4-[[2-(2-hidroxi-5-metoxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 3.8b);
N-tert-butil-4-[(6-hidroxiindano-1-carboml)amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 3.9b);
N-tert-butil-4-[(6-hidroxiindano-1-carbonil)amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 3.9b);
N-tert-butil-4-[[2-(2,5-dibromo-3-cloro-6-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 3.11b); N-tert-butil-4-[[2-(3-hidroxifenil) acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 3.12b);
N-tert-butil-4-[[2-(2-fluoro-5-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 3.13b);
N-tert-butil-4-[[2-(4-cloro-3-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 3.14b);
N-tert-butil-4-[[2-(4-cloro-3-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 3.14b);
N-tert-butil-4-[[2-(2-cloro-5-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 3.16b);
N-tert-butil-4-[[2-(4-cloro-3-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 3.14b);
N-tert-butil-3-[[2-(3-hidroxifenil)acetil]amino]benzamida (Compuesto 4*);
N-tert-butil-3-[[2-(1H-indazol-3-il)acetil]amino]benzamida (Compuesto 4.1*);
N-tert-butil-3-[[2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)acetil]amino]benzamida (Compuesto 4.2*);
N-tert-butil-3-[[2-(2-hidroxifenil)acetil]amino] benzamida (Compuesto 4.3*)
N-tert-butil-4-[[2-(2-tienil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 5);
4-[[2-(2-Adamantil)acetil]amino]-N-tert-butil-piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.1);
N-tert-butil-4-[[2-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.2);
N-tert-butil-4-[[2-(4-cloro-3-fluoro-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.18);
N-tert-butil-4-[[2-(2-furil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.4);
N-tert-butil-4-[[2-(3-clorofenil) acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.5);
N-tert-butil-4-[[2-(1H-indol-3-il)acetil] amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.6);
N-tert-butil-4-[[2-(o-tolil)acetil] amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.7);
N-tert-butil-4-[[2-(3,4-diclorofenil) acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.8);
N-tert-butil-4-[[2-(3-fluorofenil)acetil] amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.9);
N-tert-butil-4-[[2-(5-cloro-2-metoxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.10);
N-tert-butil-4-[[2-(p-tolil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.11);
N-tert-butil-4-[[2-(4-fluorofenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.13);
N-tert-butil-4-[[2-(4-fluorofenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.13);
N-tert-butil-4-[[2-(m-tolil)acetil] amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.14);
4-[[2-(1,3-Benzoxazol-6-il)acetil] amino]-N-tert-butil-piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.15);
N-tert-butil-4-[[2-(2-cloro-3-piridil) acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.16);
N-tert-butil-4-[[2-(3,4-diclorofenil) acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.8);
N-tert-butil-4-[[2-(4-cloro-3-fluoro-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.18);
N-tert-butil-4-[[2-(3,5-dicloro fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.19);
N-tert-butil-4-[[2-(3-clorofenil) acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.5);
N-tert-butil-4-[[2-(3-cloro-4-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.21);
N-tert-butil-4-(indano-1-carbonilamino)piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.22);
N-tert-butil-4-[(2-quinoxalin-6-ilacetil)amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.23);
N-tert-butil-4-[[2-(2-naftil) acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.24);
N-tert-butil-4-(2,3-dihidrobenzofuran-3-carbonilamino)piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.25);
N-tert-butil-4-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anuleno-5-carbonilamino)piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.26);
N-tert-butil-4-(tetralin-1-carbonilamino) piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.27);
N-tert-butil-4-[[2-(6-quinolil)acetil] amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.29);
N-tert-butil-4-[[1-(3-clorofenil) ciclopropanecarbonil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.31);
N-tert-butil-4-[[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.32); N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[(2-isocroman-1-ilacetil)amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.33); 4-[[2-(4,4-Difluorocidohexil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.34); N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-[4-(trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.35); N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.36);
N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-[4-(trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.37); N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-[4-(trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.38); 4-[[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-4-il)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.39);
N-tert-butil-4-[[2-(5-ciano-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 6);
3-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1,2,2-tetrametilpropil) benzamida (Compuesto 7*);
3- [[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil] amino]-N-(1,1-dimetilbutil)benzamida (Compuesto 7.1*);
4- [[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil] amino]-N-(1,1-dimetilbutil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 7.2); 3-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil] amino]-N-ciclohexil-benzamida (Compuesto 7.3*);
3-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil] amino]-N-tetrahidropiran-4-il-benzamida (Compuesto 7.4*);
3- [[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil] amino]-N-(1,1,2-trimetilpropil)benzamida (Compuesto 7.5*);
4- [[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil] amino]-N-(1,1,2-trimetilpropil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 7.6); 4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil] amino]-N-isopropil-piridina-2-carboxamida (Compuesto 7.7);
3- [[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil] amino]-N-(4-metiltetrahidropiran-4-il)benzamida (Compuesto 7.8*); 4- [[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil] amino]-N-(4-metiltetrahidropiran-4-il)piridina-2-carboxamida (Compuesto 7.9);
3- [[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil] amino]-N-(1-metilciclobutil)benzamida (Compuesto 7.10*);
4- [[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil] amino]-N-tetrahidropiran-4-il-piridina-2-carboxamida (Compuesto 7.11); 4-[2-(5-cloro-2-hidroxifenil)acetamido]-N-[(1s,4s)-4-hidroxiciclohexil]piridina-2-carboxamida (Compuesto 7.12);
4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil] amino]-N-sec-butil-piridina-2-carboxamida (Compuesto 7.13);
4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-feml)acetiljamino]-N-(2-hidroxM,1,2-trimetilpropil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 7.14);
N-(3-Biddo[1.1.1]pentaml)-4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-feml)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 7.15);
4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil] amino]-N-(1-cianociclobutil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 7.16); tert-butil-3-[[3-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]benzoil]amino] piperidina-1-carboxilato (Compuesto 8*); tert-butil-3-[[4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-feml)acetil]aminoÍpiridina-2-carboml]amino]piperidina-1-carboxilato (Compuesto 8.1);
tert-butil 4-[[3-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]benzoil]amino]-4-metilpiperidina-1-carboxilato (Compuesto 8.2*);
tert-butil (1r,5s,6s)-6-{4-[2-(5-cloro-2-hidroxifenil)acetamido]piridina-2-amido}-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato (Compuesto 8.3);
N-tert-butil-3-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-4-fluoro-benzamida (Compuesto 9*);
N-tert-butil-3-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-5-metil-benzamida (Compuesto 9.1*);
4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilpropil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 9.2); N-tert-butil-4-[[2-(4-tert-butil-3-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 89);
N-tert-butil-3-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-4-hidroxi-benzamida (Compuesto 14*);
N-tert-butil-3-[[2-(5-ciano-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]benzamida (Compuesto 12*);
metil 3-[2-[[2-(tert-butilcarbamoil)-4-piridil]amino]-2-oxo-etil]-4-hidroxi-benzoato (Compuesto 13);
N-tert-butil-3-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-4-hidroxi-benzamida (Compuesto 14*);
N-tert-butil-4-[[2-(2-hidroxi-5-metil-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 15);
N-tert-butil-3-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-4-metoxi-benzamida (Compuesto 16*);
N-tert-butil-3-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-4-fluoro-benzamida (Compuesto 9*);
N-tert-butil-3-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-4-fluoro-benzamida (Compuesto 9*);
N-tert-butil-4-[[2-(3-hidroxi-2-piridil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 19);
N-tert-butil-4-[[2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 20);
N-tert-butil-4-[[(1R) o (1S)-indano-1-carbonil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 21a);
N-tert-butil-4-[[(1R) o (1S)-indano-1-carbonil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 21b);
N-tert-butil-4-[(2-fenilacetil)amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 22);
4-(3,3-Dimetilbutanoilamino)-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 22.1);
4-[(2-ciclopentilacetil)amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 22.2);
4-[[2-(3-cloro-4-piridil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 22.3);
4-[[2-(4-dorofeml)acetil]amino]-N-(1-danoddopropil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 23);
4-[[2-(3-clorofenil)acetil] amino]-N-(1-cianociclo propil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 23.1);
4-[[2-(2-cloro-5-fluoro-fenil) acetil] amino]-N-(1-cianociclo propil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 23.2); N-tert-butil-4-(indano-1-carbonil amino)piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.22);
N-tert-butil-4-[[2-[2-(difluorometoxi) fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 23.4);
N-tert-butil-4-[[2-[2-(difluorometil) fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 23.5);
N-tert-butil-4-[[2-(3,4-difluorofenil) acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 23.6);
N-tert-butil-4-[[2-(3,4-difluorofenil) acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 23.7);
N-tert-butil-4-[[2-(3,4-difluorofenil) acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 23.8); 4-[[2-(2-dorofenil)acetil]amino]-N-tetrahidropiran-4-il-piridina-2-carboxamida (Compuesto 23.9);
N-(1-cianocidobutil)-4-[[2-(6-quinolil) acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 23.11);
N-tert-butil-4-[[2-[2-(trifluorometil) fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 23.12);
4-[[2-(2-Bromofenil)acetil]amino]-N-tert-butil-piridina-2-carboxamida (Compuesto 23.13);
N-tert-butil-4-[[2-(2-cianofenil) acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 23.14);
4-[[2-(2-dorofenil)acetil]amino]-N-(4-cianotetrahidropiran-4-il)piridina-2-carboxamida (Compuesto 23.15); N-(4-cianotetrahidropiran-4-il)-4-[[2-(6-quinolil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 23.16); 4-[[2-(2-doro-5-metoxi-fenil)acetil] amino]-N-(1-cianocidopropil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 24); N-(3-Bicido[1.1.1]pentanil)-4-[[2-(5-tert-butil-2-hidroxi-fenil)acetil]amino] piridina-2-carboxamida (Compuesto 25);
-[[2-(5-tert-butil-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(4-cianotetrahidropiran-4-il)piridina-2-carboxamida (Compuesto 25.1);
N-tert-butil-4-[[2-(2-hidroxi-5-fenil-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 26);
N-tert-butil-4-[[2-[5-doro-2-hidroxi-4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 27);
N-tert-butil-4-[[2-[4-[(tert-butilamino)metil]-5-cloro-2-hidroxifenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 27.1);
N-tert-butil-4-[[2-[5-cloro-2-hidroxi-4-(morfolinometil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 27.2) ;
N-tert-butil-4-[[2-[5-doro-4-[(3,3-difluoropirrolidin-1-il)metil]-2-hidroxifenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 27.3);
N-tert-butil-4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-5-fluoro-piridina-2-carboxamida (Compuesto 28); N-tert-butil-4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-3-fluoro-piridina-2-carboxamida (Compuesto 28.1); 4-[[2-(2-dorofeml)acetil]amino]-N-(1-danoddobutil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 30);
4-[[2-(2-dorofenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 30.1);
4-[[2-(2-dorofenil)acetil]amino]-N-(4-fluoro-1-bicido[2.1.1]hexanil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 30.2); 4-[[2-(2-dorofenil)acetil]amino]-N-(1-cidopropil-1-metil-etil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 30.3);
4-[[2-(2-dorofenil)acetil]amino]-N-(1-ciano-1-metil-etil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 30.3a);
4-[[2-(2-dorofenil)acetil]amino]-N-(1-metil-3-bicido[1.1.1] pentanil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 30.4); 4-[[2-(2-dorofenil)acetil]amino]-N-(1-ciano-3-bicido[1.1.1]pentanil) piridina-2-carboxamida (Compuesto 30.5); 4-[[2-(2-dorofenil)acetil]amino]-N-(2,2-difluorocidopropil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 30.6);
4-[[2-(2-dorofenil)acetil]amino]-N-(1-cianocidopropil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 30.7);
4-[[2-(2-Clorofeml)acetil]amino]-N-(1-metilddopropil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 30.8);
4-[[2-(2-dorofenil)acetil]amino]-N-(3-fluoro-1-bicido[1.1.1]pentanil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 30.9); 4-[[2-(2-dorofeml)acetil]amino]-N-(2-fluoro-1,1-dimetil-etil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 30.10);
4-[[2-(2-dorofenil)acetil]amino]-N-(4-etiniltetrahidropiran-4-il)piridina-2-carboxamida (Compuesto 30.11); 4-[[2-(2-dorofeml)acetil]amino]-N-(1-danoddopentil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 30.12);
4-[[2-(2-dorofenil)acetil]amino]-N-(2,2-difluoro-1,1-dimetil-etil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 30.13); 4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(4-cianotetrahidropiran-4-il)piridina-2-carboxamida (Compuesto 31);
4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-feml)acetil]amino]-N-(1-etmilddopentil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 31.2); 4-[2-(5-doro-2-hidroxifenil)acetamido]-N-[(1s,2s)-2-hidroxicidohexil]piridina-2-carboxamida (Compuesto 31.3) ;
4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-feml)acetil]amino]-N-[(1S,2S)-2-hidroxiddo hexil]piridina-2-carboxamida o 4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[(1R,2R)-2-hidroxicidohexil]piridina-2-carboxamida (Compuesto 31.3a); 4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(4-etiniltetrahidropiran-4-il)piridina-2-carboxamida (Compuesto 31.4) ;
N-[(6-Amino-2-piridil)metil]-4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 32); ácido 12-[[4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carbonil] amino]dodecanoico (Compuesto 32.1);
4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil) acetil]amino]-N-(3-piridilmetil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 32.2);
4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil] amino]-N-(2-piridilmetil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 32.3);
4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil) acetil]amino]-N-(3-piridilmetil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 32.4);
4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil) acetil]amino]-N-[(2-hidroxifenil) metil]piridina-2-carboxamida (Compuesto 32.5); 4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil] amino]-N-(1,1-dimetil-2-morfolinoetil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 32.6) ;
4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 32.7) ;
4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(3,3-difluoro-4-piperidil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 32.8) ;
4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(1H-imidazol-2-il)piridina-2-carboxamida (Compuesto 32.9); 4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[(1R,2R)-2-hidroxiciclopentil]piridina-2-carboxamida (Compuesto 33);
4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-ciano-1-metil-etil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 34); 4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[3-(hidroximetil)tetrahidrofuran-3-il]piridina-2-carboxamida (Compuesto 35);
4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[(3R)-3-(hidroximetil)tetrahidrofuran-3-il]piridina-2-carboxamida o 4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[(3S)-3-(hidroximetil)tetrahidrofuran-3-il]piridina-2-carboxamida (Compuesto 35a);
4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[(3R)-3-(hidroximetil)tetrahidrofuran-3-il]piridina-2-carboxamida o 4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[(3S)-3-(hidroximetil)tetrahidrofuran-3-il]piridina-2-carboxamida (Compuesto 35b);
4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(4-hidroxi-4-metil-cidohexil)piridina-2-carboxamida como mezcla 6:4 de estereoisómeros (Compuesto 35.1);
4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[(1s,2r)-2-(hidroximetil)cidohexil]piridina-2-carboxamida (Compuesto 35.2);
4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[(1s,3r)-3-hidroxicidopentil] piridina-2-carboxamida (Compuesto 35.3);
4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)-1-metil-etil]piridina-2-carboxamida (Compuesto 35.4);
4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil] amino]-N-(3-hidroxiciclohexil)piridina-2-carboxamida como una mezcla de estereoisómeros (Compuesto 35.6);
4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(3-fenoxipropil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 35.7);
4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metilciclo propil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 35.8); 4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-feml)acetil]amino]-N-[1-metiM-(2-piridil)etil]piridina-2-carboxamida (Compuesto 35.9); 4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil] amino]-N-(3-fenilpropil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 35.10);
4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil] amino]-N-[2-hidroxi-1-(2-piridil)etil] piridina-2-carboxamida (Compuesto 35.11) ;
4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[(5-metoxi-2-piridil)metil]piridina-2-carboxamida (Compuesto 35.12) ;
etil 3-[[4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carbonil]amino]-3-metil-butanoato(Compuesto 35.13) ;
4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil) acetil]amino]-N-(3-hidroxi-1,1-dimetilpropil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 35.14) ;
N-Bencil-4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil) acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 35.15);
4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil) acetil]amino]-N-fenil-piridina-2-carboxamida (Compuesto 35.16);
4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil] amino]-N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclopentil]piridina-2-carboxamida (Compuesto 35.17) ;
4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[(1R,2S)-2-hidroxiciclopentil]piridina-2-carboxamida (Compuesto 35.18) ;
4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[(1S,2R)-2-hidroxiciclopentil]piridina-2-carboxamida (Compuesto 35.19) ;
3-[[2-(5-Fluoro-2-hidroxi-fenil)acetil] amino]-N-(1-metilciclohexil)benzamida (Compuesto 35.20*);
N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-3-[[2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]benzamida (Compuesto 35.21*);
N-ciclohexil-3-[[2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]benzamida (Compuesto 35.22*);
3- [[2-(5-Fluoro-2-hidroxi-fenil)acetil] amino]-N-[3-(hidroximetil)tetrahidro furan-3-il]benzamida (Compuesto 35.23*);
4- [[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-etinilciclohexil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 35.24); 4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[1-(hidroximetil)ciclobutil]piridina-2-carboxamida (Compuesto 35.25) ;
4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[3-(hidroximetil)oxetan-3-il]piridina-2-carboxamida (Compuesto 35.26) ;
4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-ciano-2-metoxi-1-metiletil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 35.27) ;
4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[(1-hidroxiciclobutil)metil]piridina-2-carboxamida (Compuesto 35.28) ;
4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 36); 4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-feml)acetiljamino]-N-(1-dano-1,2-dimetil-propil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 37);
4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metilciclopentil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 38); N-(4-tert-butilciclohexil)-4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 39); N-tert-butil-4-[[2-(4-cloro-3-fluoro-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 40);
N-tert-butil-4-[[2-(4-cloro-3-fluoro-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 40.1);
N-(4-cianotetrahidropiran-4-il)-3-[[2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino] benzamida (Compuesto 41*);
4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[4-(2-hidroxietil)tetrahidropiran-4-il]piridina-2-carboxamida (Compuesto 42);
4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[1,1-dimetil-3-(2,2,2-trifluoroetilamino)propil]piridina-2-carboxamida (Compuesto 43);
4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(4-fluoro-1-biciclo[2.1.1]hexanil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 44);
4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[3-(2,2-dimetilpropanoilamino)-1,1-dimetil-propil]piridina-2-carboxamida (Compuesto 45);
4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-ciano-2-hidroxi-1-metiletil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 46) ;
4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[(1S)-1-ciano-2-hidroxi-1-metiletil]piridina-2-carboxamida o 4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[(lR)-1-ciano-2-hidroxi-1-metil-etil]piridina-2-carboxamida (Compuesto 46a);
4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[(1S)-1-ciano-2-hidroxi-1-metiletil]piridina-2-carboxamida o 4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[(lR)-1-ciano-2-hidroxi-1-metil-etil]piridina-2-carboxamida (Compuesto 46b);
4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(3-cianotetrahidrofuran-3-il)piridina-2-carboxamida (Compuesto 47) ;
metil2-[4-[[4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carbonil]amino]tetrahidropiran-4-il]acetate (Compuesto 47.1);
metil 4-[[4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carbonil]amino]tetrahidropiran-4-carboxilato (Compuesto 47.2);
4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil] amino]-N-(3-cianooxetan-3-il)piridina-2-carboxamida (Compuesto 47.3); 4-[[2-(5-Fluoro-2-hidroxi-feml)acetN]amino]-N-(1-metNddobutN)pindina-2-carboxamida (Compuesto 48); N-(4-cianotetrahidropiran-4-il)-4-[[2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino] piridina-2-carboxamida (Compuesto 48.1);
N-[3-(tert-butilamino)-1,1-dimetil-3-oxo-propil]-4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 49);
4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[3-(metanosulfonamido)-1,1-dimetil-propil]piridina-2-carboxamida (Compuesto 50);
N-(3-Acetamido-1,1-dimetil-propil)-4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 51);
4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[4-(hidroximetil)tetrahidropiran-4-il]piridina-2-carboxamida (Compuesto 53);
N-tert-butil-4-[[2-[3-(1-hidroxietil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 54);
N-tert-butil-5-cloro-4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 55);
N-tert-butil-4-[[2-[5-cloro-2-[(4-metoxifenil)metoxi]fenil]acetil] amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 56); N-tert-butil-4-[[(1S) o (1R)-4-cloro-7-hidroxi-indano-1-carbonil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 57a);
N-tert-butil-4-[[(1S) o (1R)-4-cloro-7-hidroxi-indano-1-carbonil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 57b);
N-tert-butil-4-[[2-(2-ciclopropilfenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 58);
4-[[2-(3-Bromo-5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-tert-butil-piridina-2-carboxamida (Compuesto 59); N-(4-Fluor0-1-biciclo[2.1.1]hexanil)-4-[[2-(2-fluorofenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 60); N-(1-ciano-2-hidroxi-1-metil-etil)-4-[[2-(2-fluorofenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 60.1); N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-(2-fluorofenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 60.2);
N-tert-butil-4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-3-isopropil-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 61); N-tert-butil-4-[[2-[5-cloro-2-hidroxi-3-(1-metoxietil)fenil]acetil]amino] piridina-2-carboxamida (Compuesto 62); 4-[[2-(6-quinolil)acetil]amino]-N-tetrahidropiran-4-il-piridina-2-carboxamida (Compuesto 63);
4-(Bencilcarbamoilamino)-N-tert-butil-piridina-2-carboxamida (Compuesto 64);
N-tert-butil-4-(ciclohexilmetilcarbamoil amino)piridina-2-carboxamida (Compuesto 64.1);
N-tert-butil-4-(2-feniletilcarbamoil amino)piridina-2-carboxamida (Compuesto 64.2);
N-tert-butil-4-[[(1R)-1-feniletil]carbamoil amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 64.3);
N-tert-butil-4-[[(1S)-1-feniletil] carbamoilamino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 64.4);
N-tert-butil-4-[(2-clorofenil) metilcarbamoilamino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 64.5);
N-tert-butil-4-(1H-indol-3-ilcarbamoil amino)piridina-2-carboxamida (Compuesto 64.6);
N-tert-butil-4-[(3-clorofenil)metil carbamoilamino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 64.7);
N-tert-butil-4-[(4-clorofenil)metil carbamoilamino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 64.8);
N-tert-butil-4-[(2-hidroxifenil)carbamoilamino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 65);
N-tert-butil-4-[(2-metoxifenil)metilcarbamoilamino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 65.1);
N-tert-butil-4-[(2-hidroxifenil)metilcarbamoilamino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 65.2);
N-tert-butil-4-[(2-hidroxifenil)metilcarbamoilamino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 65.3);
N-tert-butil-4-[(2-hidroxifenil)metilcarbamoilamino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 65.4);
N-tert-butil-4-[[2-[2-hidroxi-5-(1-hidroxietil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 66);
N-tert-butil-4-[[2-[2-hidroxi-5-[1-(2,2,2-trifluoroetilamino)etil]fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 67);
N-tert-butil-4-[[2-[3-(cianometil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 68);
N-tert-butil-4-[[2-[3-(metoximetil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 69);
N-tert-butil-4-[[2-[2-hidroxi-5-(morfolinometil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 70); 3-[[2-(5-doro-2-hidroxi-feml)acetN]amino]-N-(3-danotetrahidrofuran-3-N)benzamida (Compuesto 71*);
3- [[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metilciclohexil)benzamida (Compuesto 71.1*);
4- [[2-(5-Fluoro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[3-(hidroximetil)tetrahidrofuran-3-il]piridina-2-carboxamida (Compuesto 72);
4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[1-(hidroximetil)-2-metoxi-1-metil-etil]piridina-2-carboxamida (Compuesto 73);
4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilbut-2-inil) piridina-2-carboxamida (Compuesto 73.1); 3-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)benzamida (Compuesto 74*);
3-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[3-(hidroximetil)tetrahidrofuran-3-il]benzamida (Compuesto 74.1*);
N-tert-butil-4-[[2-[2-hidroxi-5-(3-hidroxipropil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 75); 4-[[2-(5-cloro-4-fluoro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metilciclobutil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 76);
4-[[2-(2,5-Difluorofenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 77);
4-[[2-(2,5-Difluorofenil)acetil]amino]-N-(4-fluoro-1-bicido[2.1.1]hexanil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 77.1);
4-[[2-(4-doro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil) piridina-2-carboxamida (Compuesto 78); N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-[2-hidroxi-5-(trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 78.1);
N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-[2-hidroxi-5-(trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 78.2);
4-[(2-Croman-4-ilacetil)amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 79);
N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-(1-isopropil-3,5-dimetil-pirazol-4-il)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 79.1);
N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-(1H-indazol-4-il)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 79.2); N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-(1H-indol-7-il)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 79.3);
3- [[2-(5-doro-2-hidroxi-feml)acetil]amino]-N-(4-danotetrahidropiran-4-il)benzamida (Compuesto 80*); N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-[[2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino] piridina-2-carboxamida (Compuesto 81); N-(1-ciano-2-hidroxi-1-metil-etil)-4-[[2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 81.1);
4- [[2-(5-Fluoro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-isopropil-piridina-2-carboxamida (Compuesto 81.2);
N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 81.3);
N-(4-Fluoro-1-biddo[2.1.1]hexaml)-4-[[2-(5-fluoro-2-hidroxi-feml)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 81.4);
4-[[2-(5-Fluoro-2-hidroxi-feml)acetil]amino]-N-[1-(hidroximetil)ddobutil]piridina-2-carboxamida (Compuesto 81.5);
N-tert-butil-6-[[2-(5-cloro-2-metoxi-fenil)acetil]amino]pirimidina-4-carboxamida (Compuesto 82*);
N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-(tiofeno-3-carbonilamino)piridina-2-carboxamida (Compuesto 83);
N-(1-dano-1-metil-etN)-4-[(2-ddohexilacetil)amino]pindina-2-carboxamida (Compuesto 83.1);
N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-(cidohexano carbonilamino)piridina-2-carboxamida (Compuesto 83.2);
N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-[(3,3-difluorocidopentanecarbonil)amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 83.3); N-(1-dano-1-metN-etN)-4-[(1-metNddo pentanecarbonil)amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 83.4); N-(1-dano-1-metil-etN)-4-(3-ddohexN propanoilamino)piridina-2-carboxamida (Compuesto 83.5);
4-(2-{Bicido[2.2.1]heptan-2-il}acetamido)-N-(1-ciano-1-metiletil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 83.6); N-(1-dano-1-metN-etN)-4-[[2-(1-metNddo hexil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 83.7); N-[2-[(1-dano-1-metN-etil)carbamoil]-4-pindil]-2-ddopropil-pirimidina-5-carboxamida (Compuesto 83.8); N-[2-[(1-ciano-1-metil-etil)carbamoil]-4-piridil]-3-isobutil-isoxazol-5-carboxamida (Compuesto 83.9);
N-(1-dano-1-metN-etN)-4-[[2-(4,4-difluoroddo hexil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 83.10); 4-[(1-Bendlddopropanecarboml)amino]-N-(1-dano-1-metil-etil)pindina-2-carboxamida (Compuesto 83.11); N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-[3-(2-metoxi-4-piridil)propanoilamino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 83.13); 4-[(5-tert-butil-2-metil-pirazol-3-carbonil)amino]-N-(1-ciano-1-metil-etil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 83.14);
N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-[(2-pirazol-1-ilbenzoil)amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 83.15);
N-[2-[(1-ciano-1-metil-etil)carbamoil]-4-piridil]-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 83.16); N-[2-[(1-ciano-1-metil-etil)carbamoil]-4-piridil]-3-oxo-4H-1,4-benzoxazina-7-carboxamida (Compuesto 83.17); N-[2-[(1-ciano-1-metil-etil)carbamoil]-4-piridil]-1-etil-indole-2-carboxamida (Compuesto 83.18);
N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-[[2-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-3-carbonil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 83.19);
N-[2-[(1-ciano-1-metil-etil)carbamoil]-4-piridil]-3-fenil-isoxazol-4-carboxamida (Compuesto 83.20);
4-[(1-Bencilpirazol-4-carbonil)amino]-N-(1-ciano-1-metil-etil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 83.21); N-(1-dano-1-metil-etN)-4-[(2-metil-5-feml-pirazol-3-carboml)amino]pindina-2-carboxamida (Compuesto 83.22) ;
N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-[[2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 83.23) ;
N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-[(2-metil-5-fenil-pirazol-3-carbonil)amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 83.24) ;
N-[2-[(1-ciano-1-metil-etil)carbamoil]-4-piridil]-2-fenoxi-piridina-3-carboxamida (Compuesto 83.25);
N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-[[2,5-dimetil-1-(2-tienilmetil)pyrrole-3-carbonil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 83.26);
N-[2-[(1-ciano-1-metil-etil)carbamoil]-4-piridil]-5-(2-metoxifenil)isoxazol-3-carboxamida (Compuesto 83.27); N-[2-[(1-ciano-1-metil-etil)carbamoil]-4-piridil]-4-metil-2-fenil-tiazol-5-carboxamida (Compuesto 83.28); 4-[(4-Acetamidobenzoil)amino]-N-(1-dano-1-metil-etil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 83.29);
N-[2-[(1-ciano-1-metil-etil)carbamoil]-4-piridil]-1,3-benzotiazol-7-carboxamida (Compuesto 83.30);
N-(l-ciano-1-metil-etil)-4-[3-(4-fluorofenil) butanoilamino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 83.31);
N-[2-[(1-ciano-1-metil-etil)carbamoil]-4-piridil]-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida (Compuesto 83.32); N-tert-butil-3-[[2-(2-hidroxicidohexil)acetil]amino]benzamida (Compuesto 84*);
N-tert-butil-6-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]pirimidina-4-carboxamida (Compuesto 85*);
4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenN)acetN]amino]-N-[1-dano-2-metoxM-(metoximetN)etil]piridina-2-carboxamida (Compuesto 86);
4-[[2-(3-Amino-4-tert-butil-fenil)acetil]amino]-N-tert-butil-piridina-2-carboxamida (Compuesto 87);
4-[[2-(3-Amino-4-tert-butil-fenil)acetil]amino]-N-tert-butil-piridina-2-carboxamida (Compuesto 88);
N-tert-butil-4-[[2-(4-tert-butil-3-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 89);
N-tert-butil-4-[[2-(4-tert-butil-3-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 90);
N-tert-butil-4-[[2-(4-tert-butil-2-fluoro-5-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 91); 4-[[2-(4-doro-3-hidroxi-fenN)acetN]amino]-N-(4-danotetrahidropiran-4-N)piridina-2-carboxamida (Compuesto 92);
4-[[2-(4-doro-3-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-ciano-1-metil-etil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 92.1); 4-[[2-(4-doro-3-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 92.2); 4-[[2-(4-doro-3-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[(1s,2s)-2-hidroxicidopentil]piridina-2-carboxamida (Compuesto 92.3) ;
4-[[2-(4-tert-butil-3-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[3-(hidroximetil)tetrahidrofuran-3-il]piridina-2-carboxamida (Compuesto 93);
4-[[2-(4-tert-butil-3-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[(2S)-2-hidroxicidohexil]piridina-2-carboxamida (Compuesto 93.1) ;
4-[[2-(4-tert-butil-3-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[(2S)-2-hidroxiciclopentil]piridina-2-carboxamida (Compuesto 93.2) ;
4-[[2-(4-tert-butil-3-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(4-cianotetrahidropiran-4-il)piridina-2-carboxamida (Compuesto 93.3);
4-[[2-(4-tert-butil-3-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-ciano-1-metil-etil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 93.4) ;
4-[[2-(4-tert-butil-3-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 93.5) ;
4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metil-1-fenil-etil) piridina-2-carboxamida (Compuesto 94); and sales y solvatos de cualquiera de los anteriores.
El compuesto de fórmula general (I) puede prepararse como se describe a continuación y los procedimientos para su preparación constituyen otro aspecto de la invención.
Un compuesto de fórmula general (I) en el que Z es -C(O)- puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula general (II):
Figure imgf000027_0001
en la que R1, R2, R3, R5a and R5b, X1 y X2 son como se definen para la fórmula general (I);
por reacción con un compuesto de fórmula general (III):
Figure imgf000027_0002
en la que R4 e Y son como se definen para la fórmula general (I).
La reacción se lleva a cabo adecuadamente en presencia de un reactivo de acoplamiento y este procedimiento es particularmente adecuado para compuestos de fórmula general (I) en la que X1 es N y X2 es CR8, en la que R8 es halo, e Y es un enlace o alquileno.
Un ejemplo de reactivo de acoplamiento adecuado es una carbodiimida tal como 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI) y un triazol tal como 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt) o hidroxibenzotriazol (HOBt). Convenientemente, la reacción se lleva a cabo en condiciones básicas, por ejemplo, en presencia de una amina tal como la diisopropiletilamina (DIPEA) y en un disolvente orgánico tal como DMF.
Alternativamente, el reactivo de acoplamiento puede ser anhídrido propilfosfónico (T3P®). Cuando se utiliza T3P® como reactivo de acoplamiento, la reacción puede llevarse a cabo en condiciones básicas, por ejemplo, en presencia de una amina tal como diisopropiletilamina (DIPEA) o trietilamina (TEA) y en un disolvente orgánico tal como dioxano.
Otros agentes de acoplamiento peptídico conocidos tales como hexafluorofosfato de O-(Benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU), tetrafluoroborato de O-(Benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio tetrafluoroborato (TBTU), O-(7-Azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato (HATU), Tetrafluoroborato de O-(7-Azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TATU), hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-il)tris(dimetilamino)fosfonio (BOP), hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-il)tripirrolidinofosfonio (PyBOP), etc.
Los compuestos de fórmula general (III) están disponibles comercialmente o pueden prepararse por procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de fórmula general (III) en los que Y es -CH2-pueden sintetizarse a partir de nitrilos de fórmula general (XXIII):
Figure imgf000028_0001
en la que R4 es como se define para la fórmula general (I);
por reacción con una base acuosa, por ejemplo, un hidróxido metálico tal como hidróxido de litio, seguido de acidificación, por ejemplo, con ácido clorhídrico.
La reacción se lleva a cabo adecuadamente en una solución acuosa y se calienta a temperatura de reflujo.
Se puede preparar un nitrilo de fórmula general (XXIII) a partir de un compuesto de fórmula general (XXIV):
Figure imgf000028_0002
en la que R4 es como se define para la fórmula general (I) y R27 es halo, por ejemplo, fluoro, cloro o bromo, especialmente cloro;
por reacción con una sal de cianuro, tal como cianuro sódico.
La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura de aproximadamente 15 a 25°C, típicamente a temperatura ambiente, en un disolvente orgánico tal como W,W-dimetilformamida.
Un compuesto de fórmula general (XXIV) puede prepararse por halogenación de un compuesto de fórmula general (XXV):
Figure imgf000028_0003
en la que R4 es como se define para la fórmula general (I).
por reacción con un agente halogenante.
Los agentes halogenantes adecuados para su uso en la reacción dependerán del grupo halo R27 que se requiera. Por ejemplo, cuando R27 es cloro, el agente halogenante puede ser cloruro de tionilo. La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura de aproximadamente 15 y 25 °C, normalmente a temperatura ambiente, en un disolvente orgánico tal como diclorometano.
Un compuesto de fórmula general (XXV) puede obtenerse por reducción de un compuesto de fórmula general (III) en el que, Y es un enlace, es decir, que tiene la fórmula:
Figure imgf000029_0001
en la que R4 es como se define para la fórmula general (I).
La reducción puede llevarse a cabo utilizando cualquier agente reductor adecuado, por ejemplo, borano-THF y se realiza adecuadamente a temperatura elevada, por ejemplo 30-60°C, típicamente aproximadamente 50°C.
En un procedimiento alternativo para la preparación de un compuesto de fórmula general (I), un compuesto de fórmula general (II) como se ha definido anteriormente puede hacerse reaccionar con un cloruro de ácido de fórmula general (IV):
Figure imgf000029_0002
en la que R4 e Y son como se definen para la fórmula general (I).
La reacción se lleva a cabo adecuadamente en condiciones básicas, por ejemplo, en presencia de una amina tal como DIPEA.
Este procedimiento es particularmente adecuado para compuestos en los que Y es un enlace o un alquileno.
El cloruro ácido de fórmula general (IV) puede estar disponible comercialmente o puede obtenerse a partir del ácido carboxílico de fórmula general (III) por reacción con un agente clorante, por ejemplo, cloruro de tionilo.
Los compuestos de fórmula general (III) son conocidos y están disponibles comercialmente o pueden prepararse por procedimientos conocidos por los expertos en la técnica.
Alternativamente, para compuestos de fórmula general (I) en la que Z es -C(O)NH-, el compuesto de fórmula general (II) puede hacerse reaccionar con un compuesto de fórmula general (XIV):
O=C=N-Y-R4 (XIV)
en la que R4 e Y son como se definen para la fórmula general (I).
Convenientemente, la reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico anhidro tal como W,A/-dimetilformamida a temperatura elevada, por ejemplo, de 70 a 85 °C aproximadamente.
Un procedimiento alternativo para la preparación de un compuesto de fórmula general (Ia) o (Ib) consiste en hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (II) con un compuesto de fórmula general (XIII):
Figure imgf000029_0003
en la que R10, R11 y n son como se definen para un compuesto de fórmula general (Ia).
Por ejemplo, para preparar un compuesto de fórmula general (Ib) en la queR11a es Cl y R11b es H, el compuesto de fórmula general (XIII) puede ser 5-cloro-2(3H)-benzofuranona, que tiene la estructura:
Figure imgf000030_0001
La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente orgánico tal como el tolueno, típicamente a temperatura elevada, por ejemplo, de aproximadamente 90 a 120 °C, por ejemplo, de aproximadamente 100 a 110°C y en condiciones presurizadas tal como en un tubo sellado.
Los compuestos de fórmulas generales (XIII) y (XIV) son conocidos y están disponibles comercialmente o pueden prepararse por procedimientos conocidos por los expertos en la técnica.
El compuesto de fórmula general (II) puede formarse por reacción de un compuesto de fórmula general (VIII):
Figure imgf000030_0002
en la que R5a, R5b, X1 yX 2 son los definidos para la fórmula general (I);
con un compuesto de fórmula general (VII):
Figure imgf000030_0004
en la que R1, R2 y R3 son los definidos para la fórmula general (I).
Es conveniente que la reacción se lleve a cabo en presencia de un agente de acoplamiento como el descrito anteriormente para la reacción entre los compuestos de las fórmulas generales (II) y (III). El TBTU es un agente de acoplamiento especialmente adecuado para esta reacción, aunque también pueden utilizarse EDCI y HOAt u HOBt. En algunos casos, el compuesto de fórmula general (VIII) puede protegerse como un éster carbamato de fórmula general (VI):
Figure imgf000030_0003
en la que R5a, R5b, X1 y X 2 son como se definen para la fórmula general (I); y R20 es alquilo C1-8 o bencilo.
En este caso, la reacción con el compuesto de fórmula general (VII) produce un éster carbamato de fórmula general
(V):
Figure imgf000031_0001
en la que R1, R2, R3, R5a, R5b, X1 y X2 son como se definen para la fórmula general (I); y R20 es como se define para la fórmula general (VI).
El grupo protector carbamato puede eliminarse por hidrólisis, convenientemente hidrólisis ácida, por ejemplo, utilizando ácido clorhídrico y puede realizarse en un disolvente orgánico tal como diclorometano.
Los compuestos de fórmulas generales (VI), (VII) y (VIII) son conocidos y están disponibles comercialmente o pueden prepararse por procedimientos conocidos por los expertos en la técnica.
Por ejemplo, un compuesto de fórmula general (VIII) en el que X2 es C-CI puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula general (VIII) en la que X2 es CH por reacción con un agente clorante tal como N-clorosuccinimida. Es conveniente que la reacción tenga lugar en un disolvente orgánico, tal como N,N-dimetilformamida, a temperatura elevada, por ejemplo, de aproximadamente 50 a 70°C.
Asimismo, puede prepararse un compuesto de fórmula general (VII) en la que R1 es etilo y R2 y R2 juntos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico haciendo reaccionar un compuesto de fórmula general (XVII):
Figure imgf000031_0002
Figure imgf000031_0003
en la que R2 y R3 forman un anillo carbocíclico o heterocíclico y R21 es alquilo C3-8 , por ejemplo, t-butilo; con un compuesto de fórmula general (XVIII):
Figure imgf000031_0007
en la que cada R23 es independientemente alquilo C1-3, convenientemente en presencia de un catalizador de aluminio y una base; seguido de desprotección utilizando un ácido.
Las bases adecuadas incluyen bases fuertes tales como n-butil litio y un ácido adecuado para el paso de desprotección es el ácido clorhídrico, adecuadamente en un disolvente orgánico tal como el dioxano.
El compuesto de fórmula general (XVII) puede prepararse por reacción de un compuesto de fórmula general (XIX):
Figure imgf000031_0004
Figure imgf000031_0005
en la que R21 es como se define para la fórmula general (XVII);
con un compuesto de fórmula general (XX):
Figure imgf000031_0006
en la que R2 y R3 forman un anillo carbocíclico o heterocíclico.
Convenientemente, la reacción se cataliza con catalizador de titanio (IV), por ejemplo, etóxido de titanio (IV).
Los compuestos de fórmulas generales (XIX) y (XX) son conocidos y están fácilmente disponibles.
Un procedimiento alternativo para la preparación de un compuesto de fórmula general (II) es por reducción de un compuesto de fórmula general (IX):
Figure imgf000032_0001
en la que R1, R2, R3, R5a, R5b, X1 y X2 son los definidos para la fórmula general (I);
por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador de paladio.
La hidrogenación se lleva a cabo típicamente en un disolvente alcohólico tal como el etanol a una temperatura de aproximadamente 15 y 25 °C, por ejemplo, a temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula general (IX) pueden obtenerse por reacción de un compuesto de fórmula general (VIIIa):
Figure imgf000032_0002
en la que R5a, R5b, X1 yX 2 son los definidos para la fórmula general (I);
con una amina de fórmula general (VII)
La reacción puede llevarse a cabo en presencia de un agente de acoplamiento, por ejemplo, uno de los agentes de acoplamiento descritos anteriormente para la reacción entre los compuestos de fórmulas generales (II) y (III).
Un procedimiento alternativo para la preparación de un compuesto de fórmula general (I) consiste en hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (X):
Figure imgf000032_0003
en la que X1, X2, Y, R4, R5a y R5b son los definidos para la fórmula general (I);
con un compuesto de fórmula general (VII) como el definido anteriormente.
Este procedimiento es particularmente adecuado para compuestos en los que X1 es N y X2 es CR8, en los que R8 es H, o H u O(alquilo C1-4) y/o R5a es H o F.
Es conveniente que la reacción se lleve a cabo en condiciones básicas, por ejemplo, en presencia de una amina tal como DIPEA o TEA, y en presencia de un agente de acoplamiento como se ha descrito anteriormente para la reacción entre los compuestos de las fórmulas generales (II) y (III). EDCI y HOAt o HOBt es un agente de acoplamiento adecuado para esta reacción, al igual que HATU t Bt U y h Bt U.
Se puede preparar un compuesto de fórmula general (X) desprotegiendo un compuesto de fórmula general (XI):
Figure imgf000033_0001
en la que X1, X2, Y, R4, R5a y R5b son como se definen para la fórmula general (I); y R25 es alquilo C1-8 o bencilo.
Un ejemplo de agente desprotector adecuado es el tribromuro de boro, aunque otros procedimientos de desprotección del ácido carboxílico son conocidos en la técnica y/o se discuten a continuación.
Este procedimiento que utiliza tribromuro de boro para la desprotección es particularmente adecuado cuando el compuesto objetivo es un compuesto de fórmula general (I) en la que R4 está sustituido con OH, por ejemplo, un compuesto de fórmula general (lb), (Ic), (d) o (le) o un compuesto de fórmula general (Ia) en la que R10 y/o uno o más grupos R11 es/son OH. En tales compuestos, el grupo OH en la fracción R4 del compuesto de fórmula general (XI) puede protegerse como un grupoOR26, en la que R26 es alquilo C1-8 o bencilo. Este grupo protector también puede eliminarse utilizando tribromuro de boro. Del mismo modo, la desprotección con tribromuro de boro también es adecuada para la preparación de un compuesto de fórmula general (X) en la que X2 es CR8, en la que R8 es OH.
Por otra parte, si en el compuesto requerido de fórmula general (I) es un compuesto que comprende un grupo alcoxi, por ejemplo, un compuesto en el que R4 está sustituido con un grupo tal como O(alquilo C1-6) o en el que X2 es C(alquilo OC1-4), es preferible que la desprotección se lleve a cabo por hidrólisis, en particular hidrólisis de base, por ejemplo, utilizando un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de litio. Esto garantiza que el grupo C(O)OR25 se hidrolice a C(O)OH sin afectar a los sustituyentes alcoxi de otras partes de la molécula.
Se puede preparar un compuesto de fórmula general (XI) a partir de un compuesto de fórmula general (XII):
Figure imgf000033_0002
en la que X1 y X2, R5a y R5b son como se definen para la fórmula general (I); y R25 es como se define para la fórmula general (XI);
por reacción con un compuesto de fórmula general (III) tal como se ha definido anteriormente o por reacción con un compuesto de fórmula general (IV) tal como se ha definido anteriormente o por reacción con un compuesto de fórmula general (XIII), por ejemplo 5-cloro-2(3H)-benzofuranona, que da un compuesto de fórmula general (Ib) en la que R11a es cloro y R11b es H.
La reacción con el compuesto de fórmula general (III) se lleva a cabo adecuadamente en condiciones básicas, por ejemplo, en presencia de una amina tal como DIPEA o TEA y se utiliza un agente de acoplamiento como se ha descrito anteriormente para la reacción entre los compuestos de fórmulas generales (II) y (III). El EDCI con HOAt o HOBt es un agente de acoplamiento especialmente adecuado.
La reacción con el compuesto de fórmula general (IV) se llevará a cabo normalmente en un disolvente orgánico tal como diclorometano. El compuesto de fórmula general (IV) puede generarse in situ haciendo reaccionar un compuesto de fórmula general (III) con cloruro de tionilo.
La reacción con el compuesto de fórmula general (XIII) puede llevarse a cabo en un disolvente orgánico tal como tolueno, típicamente a temperatura elevada, por ejemplo, aproximadamente 90 a 120 °C, por ejemplo, aproximadamente 100 a 110 °C y bajo condiciones presurizadas tales como en un tubo sellado.
Los compuestos de fórmula general (XII) son conocidos y están disponibles comercialmente o pueden prepararse por procedimientos conocidos por los expertos en la técnica.
En otro procedimiento alternativo, puede prepararse un compuesto de fórmula general (I) mediante la reacción de un compuesto de fórmula general (XV):
Figure imgf000034_0001
en la que X1, X2, Y, R4, R5ay R5b son como se definen para la fórmula general (I) y R22 es halo, convenientemente cloro o bromo;
con una amina de fórmula general (VII) como se ha definido anteriormente y monóxido de carbono en presencia de un ligando de fósforo tal como XantFos y un catalizador de paladio.
Se puede preparar un compuesto de fórmula general (XV) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula general (XVI):
Figure imgf000034_0002
en la que X1, X2, R5a y R5b son como se definen en la fórmula general (I) y R22 es como se define en la fórmula general (XV);
con un compuesto de fórmula general (IV) como el definido anteriormente o con un compuesto de fórmula general (III) anterior en presencia de un agente de acoplamiento tal como HATU.
La reacción puede llevarse a cabo bajo una atmósfera inerte en un disolvente orgánico tal como N,N-dimetilformamida a una temperatura de aproximadamente 15 a 25 °C, convenientemente a temperatura ambiente.
Cuando se utiliza un compuesto de fórmula general (IV), puede producirse in situ por reacción de un compuesto de fórmula general (III) con cloruro de tionilo.
Alternativamente, el compuesto de fórmula general (XVI) puede hacerse reaccionar con una lactona de fórmula general (XIII).
Los compuestos de fórmula general (XVI) son bien conocidos y están disponibles comercialmente o pueden prepararse por procedimientos familiares para los expertos en la técnica.
Los compuestos de fórmula general (I) pueden prepararse como derivados protegidos. Por ejemplo, un compuesto de fórmula general (I) en la que R4 tiene un sustituyente OH puede prepararse a partir de un compuesto equivalente de fórmula general (I) en la que el OH está protegido, por ejemplo, como un grupo alcoxi C1-6 , benciloxi o benciloxi sustituido, en el que el grupo benciloxi puede estar sustituido con alcoxi C1-6 o halo. El grupo protector puede estar presente en los precursores de las fórmulas generales (III), (IV), (X), (XI), (XIII), (XIV) y (XV) y puede eliminarse utilizando ácido acuoso, por ejemplo, ácido clorhídrico acuoso o por hidrogenación, por ejemplo, bajo una atmósfera de hidrógeno en presencia de un catalizador metálico tal como paladio sobre carbono.
Los compuestos de fórmula general (I) también pueden convertirse en otros compuestos de fórmula general (I).
Un compuesto de fórmula general (I) o (Ia) en la que R4 es un sistema de anillos arilo o heteroarilo sustituido con uno o más sustituyentes -O(alquilo C1-6 ) puede convertirse en un compuesto de fórmula general (I) o (Ia) en la que los sustituyentes -O(alquilo C1-6 ) se sustituyen por sustituyentes OH mediante reacción con tribromuro de boro. Este procedimiento es útil para preparar compuestos de las fórmulas generales (lb), (Ic), (Id) y (le).
Un compuesto de fórmula general (I) o (Ia) en la que R4 es un sistema de anillos de arilo o heteroarilo sustituido con OH también puede prepararse por reacción de un compuesto equivalente de fórmula general (I) en la que R4 es un sistema de anillos de arilo o heteroarilo sustituido con NH2 mediante una reacción de diazotización con ácido nitroso, generado in situ a partir de nitrito de sodio y un ácido fuerte tal como el ácido sulfúrico. La sal de diazonio resultante reacciona con agua para formar un sustituyente OH en el grupo R4 en una reacción convenientemente catalizada por cobre (I), por ejemplo, en forma de óxido de cobre (I).
Un compuesto de fórmula general (I) o (Ia) en la que R4 es un sistema de anillos de arilo o heteroarilo sustituido con NH2 puede prepararse mediante la reducción de un compuesto equivalente de fórmula general (I) en la que R4 es un sistema de anillos de arilo o heteroarilo sustituido con nitro. Típicamente, la reducción se consigue por hidrogenación, convenientemente catalizada con paladio.
Un compuesto de fórmula general (I) o (Ia) en la que R4 es un sistema de anillos arilo o heteroarilo sustituido con nitro puede prepararse por nitración de un compuesto equivalente de fórmula general (I), por ejemplo, utilizando ácido nítrico concentrado mezclado con ácido sulfúrico. Alternativamente, la nitración puede llevarse a cabo en una fase anterior del procedimiento. Por ejemplo, la nitración puede llevarse a cabo en un compuesto de fórmula general (III) o fórmula general (IV) y estos derivados nitrados pueden entonces convertirse en compuestos de fórmula general (I). Un compuesto de fórmula general (I) en la que R4 es un grupo arilo o heteroarilo con un sustituyente haluro puede convertirse en un compuesto de fórmula general (I) en la que el sustituyente haluro se sustituye por CN, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)N(R6)(R7), N(R7)C(O)R6, R19 o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, CN, nitro, cicloalquilo,OR6, SR6, NR6R7, C(O)R6 C(O)OR6, C(O)N(R6)(R7) y N(R7)C(O)R6, en los que R6 y R7 son los definidos anteriormente para la fórmula general (I) mediante una reacción de acoplamiento carbono-carbono catalizada por paladio, por ejemplo una reacción de Heck, Suzuki-Miyaura, Stille, Hiyama o Songoshira. Esto puede ir seguido, si es necesario, de otro procedimiento, por ejemplo, hidrogenación para reducir el alquenilo a grupos alquilo.
Por ejemplo, un compuesto de fórmula general (I) en la que R4 tiene un sustituyente halo puede convertirse en un análogo en el que R4 tiene un sustituyente ciano por reacción con una sal de cianuro metálico, por ejemplo, cianuro de cinc. La reacción se cataliza adecuadamente mediante un complejo de paladio/fosfina tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0).
Un compuesto de fórmula general (I) en la que R4 tiene un sustituyente C(O)R6 puede prepararse a partir del compuesto halo sustituido equivalente mediante una reacción catalizada por paladio/fosfina con un 1-viniloxialcano o un viniloxisilano. Es conveniente que la reacción con el viniloxialcano se lleve a cabo en presencia de una base, tal como la trietilamina, y se realice a temperatura elevada, por ejemplo, aproximadamente 90 a 120 °C, en condiciones de presión, por ejemplo, en un tubo sellado. La reacción con un viniloxisilano puede llevarse a cabo en presencia de fluoruro de cinc y en un disolvente anhidro tal como W,W-dimetilformamida a temperatura elevada, por ejemplo, aproximadamente 60 a 80 °C, en condiciones presurizadas tales como en un tubo sellado. Si es necesario, el grupo carbonilo puede reducirse a un grupo OH, por ejemplo, utilizando un agente reductor de hidruro tal como borohidruro sódico.
De forma similar, los compuestos de fórmula general (I) en la que R4 tiene un sustituyente halo pueden convertirse en compuestos en los que R4 está sustituido conCH2CH2-C(O)OR6 mediante una reacción catalizada por paladio/fosfina con un compuesto de fórmula general (XXII):
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en la que R6 es como se define para la fórmula general (I) pero más adecuadamente no es hidrógeno; seguido de hidrogenación catalítica.
La reacción con el compuesto de fórmula general (XXII) puede llevarse a cabo bajo una atmósfera de nitrógeno en presencia de una base tal como la trietilamina y a temperatura elevada, por ejemplo, de 60 a 80°C aproximadamente.
La hidrogenación puede ser catalizada por paladio o paladio/carbono.
Los compuestos resultantes en los que R6 es distinto de hidrógeno pueden convertirse en compuestos en los que R6 es hidrógeno mediante hidrólisis, típicamente hidrólisis de base, por ejemplo, usando un hidróxido de metal alcalino acuoso tal como hidróxido de litio.
El producto de fórmula general (I) en la que R4 está sustituido con CH2CH2-C(O)OH puede reducirse para dar compuestos de fórmula general (I) en la que R4 está sustituido con CH2CH2-CH2OH. Convenientemente, el ácido puede convertirse primero en un anhídrido mixto con un regente de cloroformato de alquilo apropiado, tal como cloroformato de metilo, seguido de una reducción in situ al alcohol deseado con un agente reductor apropiado, tal como borohidruro de sodio. La reacción puede llevarse a cabo en presencia de una base tal como trietilamina.
Los compuestos de fórmula general (I) en la que R4 tiene un sustituyente C(O)OR6, en la que R6 no es H, pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula general (I) en la que R4 está sustituido con halo en una reacción catalizada por paladio/fosfina con monóxido de carbono y un alcohol apropiado. El catalizador puede generarse a partir de un precatalizador, convenientemente un precatalizador Buchwald de tercera generación como XantFos. El monóxido de carbono puede prepararse haciendo reaccionar ácido fórmico con un agente tal como cloruro de metano sulfonilo y una base tal como trietilamina. El grupo C(O)OR6 puede convertirse en C(O)OH por hidrólisis, por ejemplo, hidrólisis de base utilizando un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de litio
Los compuestos de fórmula general (I) en la que R4 tiene un sustituyente halo pueden convertirse en compuestos de fórmula general (I) en la que R4 está sustituido con alquilo C1-6 sustituido con o R6 o NR6R7 en la que R6 y R7 son como se definen para la fórmula general (I) en una reacción catalizada por paladio con un compuesto de fórmula (XXa) o (XXb):
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en la que R6y R7son como se definen para la fórmula general (I), M+ es un ion metálico, convenientemente un ion potasio, y Q es alquileno C1-6 , convenientemente -CH2-.
Convenientemente, la reacción se lleva a cabo bajo condiciones ligeramente básicas, por ejemplo, en presencia de carbonato de sodio a temperatura elevada, por ejemplo, aproximadamente 70 a 90 °C.
Los compuestos de fórmula general (I) en la que R4 es arilo sustituido con halo pueden convertirse en compuestos de fórmula general (I) en la que R4 es arilo sustituido con arilo por reacción con el ácido aril borónico apropiado. La reacción se cataliza adecuadamente mediante un catalizador de paladio/fosfina tal como 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferrocenedicloropaladio(II). Es conveniente que la reacción se lleve a cabo en un disolvente orgánico tal como 1,4-dioxano y se realice a temperatura elevada, por ejemplo, aproximadamente 90 a 120°C, bajo presión, por ejemplo, en un tubo sellado.
Los compuestos de fórmula general (I) en la que R4 es fenilo pueden alquilarse utilizando una alquilación de tipo Friedel Crafts mediante reacción con el alcohol o haluro de alquilo apropiado en presencia de un catalizador ácido de Lewis fuerte, por ejemplo, ácido sulfúrico. La posición de la alquilación dependerá de la posición de otros sustituyentes en el anillo. Por ejemplo, cuando R4 es 2-fluoro-5-hidroxifenilo, la alquilación se producirá en la posición 4, como se ilustra en el Ejemplo 91.
En los compuestos de fórmula general (I), la sustitución de un halo por un grupo metilo puede conseguirse mediante un acoplamiento Suzuki-Miyaura (Grey, et al, Tetrahedron Letters, 41(32), 6237-6240; 2000); la instalación del nitrilo puede lograrse como describen Willardsen et al en Journal of Medicinal Chemistry, 47(16), 4089-4099; 2004. La instalación de ésteres y amidas puede realizarse mediante carbonilación, como describen Veryser et al en React. Chem. Eng., 2016,1, 142-146.
El grupo R4 de los compuestos de fórmula general (I) en la que R4 es un sistema de anillos arilo o heteroarilo sustituido con un grupo OR6 puede halogenarse por reacción con un agente halogenante, por ejemplo, una N-halo succinimida o bromo.
La reacción con una N-halo succinimida puede llevarse a cabo en un disolvente orgánico polar tal como acetonitrilo y a temperatura elevada, por ejemplo, aproximadamente 50 a 70 °C. La reacción con bromo puede llevarse a cabo en solución en un disolvente tal como ácido acético y a temperatura reducida, por ejemplo, aproximadamente -5 a 5°C.
Los compuestos de fórmula general (I) en la que R4 está sustituido con C(O)R6', en la que R6' es alquilo C1-6 o haloalquilo pueden convertirse en compuestos de fórmula general (I) en la que R4 está sustituido con C(R6')-NR6R7, en la que R6 y R7 son como se definen para la fórmula general (I), por reacción con un compuesto de fórmula (XXI):
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en la que R6 y R7 son los definidos para la fórmula general (I);
en condiciones reductoras, por ejemplo, en presencia de un borohidruro tal como triacetoxiborohidruro sódico. La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente orgánico, por ejemplo, un disolvente halogenado tal como el dicloroetano o el diclorometano, en presencia de un catalizador ácido apropiado tal como el ácido acético y la temperatura de reacción puede ser de aproximadamente 15 a 25 °C, típicamente temperatura ambiente.
Un compuesto de fórmula general (I) en la que R4 está sustituido con haloalquilo puede convertirse en un análogo en el que R4 está sustituido con cianoalquilo por reacción con una sal de cianuro metálico del grupo I o del grupo II, por ejemplo, cianuro de sodio en presencia de bromuro de tetrabutilamonio. La reacción se lleva a cabo convenientemente a una temperatura de aproximadamente 15 a 80 °C. En algunos casos, la reacción puede llevarse a cabo a temperatura ambiente. El disolvente de reacción puede ser un disolvente acuoso, normalmente una mezcla de agua y un disolvente orgánico tal como el diclorometano.
Las reacciones para interconvertir los grupos sustituyentes en R4 también pueden llevarse a cabo en una etapa anterior del procedimiento. Por ejemplo, los compuestos de las fórmulas generales (III), (IV), (VI), (X), (XI) o (XV) también pueden interconvertirse del mismo modo que los compuestos de la fórmula general (I).
En compuestos en los que R1 es C(O)OH o R1 o R3 está sustituido con C(O)OH o en los que R4 tiene un sustituyente que comprende un grupo C(O)OH, el grupo C(O)OH puede reducirse a un grupo OH utilizando cualquier procedimiento adecuado. Los agentes reductores de hidruro, tales como hidruro de litio y aluminio, son especialmente adecuados.
En los compuestos de fórmula general (I) que comprenden un grupo alquilo sustituido con un grupo amino primario o secundario N(R)2 , el grupo amino puede convertirse en un grupo -N(R)-C(O)-alquilo (donde R es un grupo R6,R12 o R15 dependiendo de la posición del grupo amino en la molécula) por reacción con un ácido carboxílico en presencia de un agente de acoplamiento o con una base seguida de un anhídrido.
Los grupos amina primarios y secundarios de estos compuestos pueden convertirse en un grupo - N(R)-C(O)O-alquilo por reacción con un anhídrido carboxílico. El procedimiento puede invertirse tratando el compuesto que contiene un sustituyente alquiloxicarbonilo amino con un ácido o con tribromuro de boro para producir una amina primaria o secundaria.
Los compuestos de fórmula general (I) en los que R3 es N(R15)S(O)2R14 o N(R15)S(O)2R16 pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula general (I) en los queR3 N(R15)2 por reacción con un haluro de sulfonilo W-S(O)2R14 o W-S(O)2R16, donde W es haluro, especialmente cloruro yR14, R15 y R16 son como se han definido anteriormente.
Los compuestos de fórmula general (I) en los que R1, R3 o R4 comprenden un grupo C(O)OR', donde R' es R6 , R7, R12 o R15 según corresponda, pueden convertirse en compuestos que contienen un grupo C(O)N(R')2 por reacción con la amina apropiada en presencia de un reactivo de acoplamiento.
Otras interconversiones de los diversos grupos sustituyentes pueden llevarse a cabo por procedimientos familiares para los expertos en la técnica.
Los compuestos de la presente invención se administrarán generalmente como parte de una composición farmacéutica y, por lo tanto, la invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula general ((I), (Iz), (Iy), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie) junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
La composición farmacéutica puede formularse para administración oral, rectal, nasal, bronquial (inhalada), tópica (incluyendo dérmica, transdérmica, colirios, bucal y sublingual), vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica) y puede prepararse por cualquier procedimiento bien conocido en la técnica de la farmacia.
La composición puede prepararse asociando el agente activo definido anteriormente con el excipiente. En general, las formulaciones se preparan asociando uniforme e íntimamente el agente activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos, y luego, si es necesario, moldeando el producto. La invención se extiende a procedimientos para preparar una composición farmacéutica que comprende poner un compuesto de fórmula general (I) en conjunto o asociación con un portador o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las formulaciones para administración oral en la presente invención se pueden presentar como: unidades discretas tales como cápsulas, bolsitas o comprimidos, cada uno de los cuales contiene una cantidad predeterminada del agente activo; tal como polvo o gránulos; como solución o suspensión del agente activo en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite; o como bolo, etc.
Para las composiciones para administración oral (por ejemplo, comprimidos y cápsulas), el término "vehículo aceptable" incluye vehículos tales como excipientes comunes, por ejemplo, agentes aglutinantes, por ejemplo, jarabe, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto, polivinilpirrolidona (povidona), metilcelulosa, etilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropilmetilcelulosa, sacarosa y almidón; cargas y vehículos, por ejemplo, almidón de maíz, gelatina, lactosa, sacarosa, celulosa microcristalina, caolín, manitol, fosfato dicálcico, cloruro de sodio y ácido algínico; y lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de sodio y otros estearatos metálicos, estearato de glicerol, ácido esteárico, fluido de silicona, ceras de talco, aceites y sílice coloidal. También pueden utilizarse agentes saborizantes, tales como menta piperita, aceite de Gaulteria, saborizante de cereza y similares. Puede resultar deseable añadir un agente colorante para que la forma de administración resulte fácilmente identificable. Los comprimidos también pueden recubrirse mediante procedimientos bien conocidos de la técnica.
Puede prepararse un comprimido mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Pueden prepararse comprimidos mediante prensado en una máquina adecuada del agente activo en una forma de flujo libre, tal como polvos o gránulos, mezclados opcionalmente con un agente ligante, lubricante, diluyente inerte, conservante, agente activo en superficie o agente dispersante. Pueden prepararse comprimidos moldeados mediante el moldeo en un aparato adecuado de una mezcla del compuesto en polvo humectado con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos se pueden recubrir o ranurar opcionalmente y se pueden formular para proporcionar una liberación lenta o controlada del agente activo.
Otras formulaciones adecuadas para la administración oral incluyen pastillas que comprenden el agente activo en una base aromatizada, generalmente sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el principio activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia; y enjuagues bucales que comprenden el principio activo en un vehículo líquido adecuado.
Para su aplicación tópica en la piel, los compuestos de fórmula general (I) pueden prepararse en forma de crema, pomada, jalea, solución o suspensión, etc. Las formulaciones en crema o pomada que pueden utilizarse para el fármaco son formulaciones convencionales bien conocidas en la técnica, por ejemplo, las descritas en libros de texto estándar de farmacia tales como la Farmacopea Británica.
La administración tópica al pulmón puede lograrse mediante el uso de una formulación en aerosol. Las formulaciones en aerosol suelen incluir el principio activo suspendido o disuelto en un propulsor de aerosol adecuado, tal como un clorofluorocarbono (CFC) o un hidrofluorocarbono (HFC). Entre los propulsores CFC adecuados se encuentran tricloromonofluorometano (propulsor 11), diclorotetrafluorometano (propulsor 114) y diclorodifluorometano (propulsor 12). Entre los propulsores HFC adecuados se encuentran tetrafluoroetano (HFC-134a) y heptafluoropropano (HFC-227). El propulsor suele comprender 40 %-99,5 %, por ejemplo, entre 40 %-90 % en peso de la composición total para inhalación. La formulación puede comprender excipientes, incluyendo cosolventes (por ejemplo, etanol) y tensioactivos (por ejemplo, lecitina, trioleato de sorbitán y similares). Otros posibles excipientes son el polietilenglicol, la polivinilpirrolidona, la glicerina y similares. Las formulaciones en aerosol se envasan en botes y se suministra una dosis adecuada mediante una válvula dosificadora (por ejemplo, las suministradas por Bespak, Valois o 3M o, alternativamente, por Aptar, Coster o Vari).
La administración tópica al pulmón también puede lograrse mediante el uso de una formulación no presurizada, tal como una solución acuosa o una suspensión. Pueden administrarse mediante un nebulizador, por ejemplo, uno que pueda ser manual y portátil o para uso doméstico u hospitalario (es decir, no portátil). La formulación puede incluir excipientes tales como agua, tampones, agentes de ajuste de la tonicidad, agentes de ajuste del pH, tensioactivos y cosolventes. Las formulaciones líquidas en suspensión y en aerosol (presurizadas o no) contendrán típicamente el compuesto de la invención en forma finamente dividida, por ejemplo, con un D50 de 0,5-10 pm, por ejemplo, alrededor de 1-5 pm. Las distribuciones granulométricas pueden representarse mediante los valores D-i0,D50 yDg0. El valor mediano D50 de las distribuciones granulométricas se define como el tamaño de partícula en micrómetros que divide la distribución por la mitad. La medición derivada de la difracción láser se describe con más precisión como una distribución de volumen y, en consecuencia, el valor D50 obtenido mediante este procedimiento se denomina con más sentido valor Dv50 (mediana de una distribución de volumen). En el presente documento, los valores Dv se refieren a las distribuciones del tamaño de las partículas medidas mediante difracción láser. Del mismo modo, los valores D10 y D90, utilizados en el contexto de la difracción láser, se entienden como valores Dv10 y Dv90 y se refieren al tamaño de partícula en el que el 10 % de la distribución se encuentra por debajo del valor D10, y el 90 % de la distribución se encuentra por debajo del valor Dg0, respectivamente.
La administración tópica al pulmón también puede lograrse mediante el uso de una formulación en polvo seco. Una formulación de polvo seco contendrá el compuesto de la divulgación en forma finamente dividida, típicamente con un diámetro medio de masa (MMAD) de 1-10 |jm o un D50 de 0,5-10 |jm, por ejemplo, alrededor de 1-5 |jm. Los polvos del compuesto de la invención en forma finamente dividida pueden prepararse mediante un procedimiento de micronización o un procedimiento similar de reducción de tamaño. La micronización puede realizarse utilizando un molino de chorro como los fabricados por Hosokawa Alpine. La distribución granulométrica resultante puede medirse mediante difracción láser (por ejemplo, con un instrumento Malvern Mastersizer 2000S). La formulación contendrá típicamente un diluyente tópicamente aceptable tal como lactosa, glucosa o manitol (preferentemente lactosa), generalmente de tamaño de partícula comparativamente grande, por ejemplo, un diámetro medio de masa (MMAD) de 50 jim o más, por ejemplo 100 jim o más o un D50 de 40-150 jim. Tal como se utiliza en el presente documento, el término "lactosa" se refiere a un componente que contiene lactosa, incluyendo a-lactosa monohidrato, p-lactosa monohidrato, a-lactosa anhidra, p-actosa anhidra y lactosa amorfa. Los componentes de la lactosa pueden procesarse por micronización, tamizado, molienda, compresión, aglomeración o secado por pulverización. También se incluyen las formas de lactosa disponibles en el mercado en diversas presentaciones, por ejemplo, los productos Lactohale® (lactosa de grado para inhalación; DFE Pharma), InhaLac®70 (lactosa tamizada para inhalador de polvo seco; Meggle), Pharmatose® (DFE Pharma) y Respitose® (lactosa tamizada de grado para inhalación; DFE Pharma). En una realización, el componente de lactosa se selecciona del grupo que consiste en a-lactosa monohidrato, a­ lactosa anhidra y lactosa amorfa. Preferentemente, la lactosa es a-lactosa monohidratada.
Las formulaciones de polvo seco también pueden contener otros excipientes. Así, en una realización, una formulación en polvo seco de acuerdo con la presente divulgación comprende estearato de magnesio o de calcio. Dichas formulaciones pueden tener una estabilidad química y/o física superior, especialmente cuando dichas formulaciones también contienen lactosa.
Una formulación de polvo seco se administra típicamente utilizando un dispositivo inhalador de polvo seco (DPI). Algunos ejemplos de sistemas de administración de polvo seco son SPINhAl ER®, DISKHALER®, TURBOHa Le R®, DISKUS®, SKYEHALER®, ACCUHALER® y CLICKHALER®. Otros ejemplos de sistemas de administración de polvo seco son ECLIPSE®, NEXT®, ROTAHALER®, HANDIHALER®, AEROLISER®, CYCLOHALER®, BREEZHALER®/NEOHALER®, MONODOSE®, FLOWCAPS®, TWINCAPS®, X-CAPS®, TURBOSPIN®, ELPENHALER®, MIATHALER®, TWISTHALER®, NOVOLIZER®, PRESSAIR®, ELLIPTA®, inhalador de polvo seco ORIEL®, MICRODOSE®, PULVINAL®, EASYHALER®, ULTRAHALER®, TAIFUN®, PULMOJET®, OMNIHALER®, GYROHALER®, TAPER®, CONIX®, XCELOVAIR® y PROHALER®.
En una realización, un compuesto de fórmula general (I) se proporciona como una formulación de polvo seco micronizado, por ejemplo, que comprende lactosa de un grado adecuado.
Así, como un aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula general (I) en forma particulada en combinación con lactosa particulada, dicha composición comprende opcionalmente estearato de magnesio.
En una realización, un compuesto de fórmula general (I) se proporciona como una formulación de polvo seco micronizado, que comprende lactosa de un grado adecuado y estearato de magnesio, llenado en un dispositivo como DISKUS®. Se trata de un dispositivo multidosis, por ejemplo, la formulación se introduce en ampolletas para su uso en un dispositivo multidosis tal como DISKUS®.
En otra realización, un compuesto de fórmula general (I) se suministra como una formulación de polvo seco micronizado, por ejemplo, que comprende lactosa de un grado adecuado, llenado en cápsulas de cáscara dura para su uso en un dispositivo de dosis única tal como AEROLISER®.
En otra realización, un compuesto de fórmula general (I) se proporciona como una formulación de polvo seco micronizado, que comprende lactosa de una calidad adecuada y estearato de magnesio, llenado en cápsulas de cáscara dura para su uso en un dispositivo de dosis única tal como AEROLISER®.
En otra realización, un compuesto de fórmula general (I) se proporciona como polvo fino para su uso en una forma de dosificación para inhalación, en la que el polvo está en partículas finas con un D50 de 0,5-10 jim, por ejemplo, alrededor de 1-5 jm , que se han producido mediante un procedimiento de reducción de tamaño distinto de la micronización por molino de chorro, por ejemplo secado por pulverización, congelación por pulverización, microfluidización, homogeneización a alta presión, cristalización por fluido supercrítico, cristalización por ultrasonidos o combinaciones de estos procedimientos, u otros procedimientos adecuados de formación de partículas conocidos en la técnica que se utilicen para producir partículas finas con un tamaño aerodinámico de 0,5-10 jm . La distribución granulométrica resultante puede medirse mediante difracción láser (por ejemplo, con un instrumento Malvern Mastersizer 2000S). Las partículas pueden comprender el compuesto solo o en combinación con otros excipientes adecuados que puedan facilitar el procesamiento. Las partículas finas resultantes pueden constituir la formulación final para la administración a seres humanos u, opcionalmente, pueden formularse con otros excipientes adecuados para facilitar la administración en una forma farmacéutica aceptable.
El compuesto de la invención también puede administrarse por vía rectal, por ejemplo, en forma de supositorios o enemas, que incluyen soluciones acuosas u oleosas, así como suspensiones y emulsiones y espumas. Tales composiciones se preparan siguiendo procedimientos estándar, bien conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, los supositorios pueden prepararse mezclando el principio activo con una base convencional para supositorios, tales como manteca de cacao u otros glicéridos. En este caso, el fármaco se mezcla con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura normal pero líquido a temperatura rectal y, por lo tanto, se derretirá en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales son manteca de cacao y polietilenglicoles.
Generalmente, para composiciones destinadas a ser administradas tópicamente al ojo en forma de gotas o ungüentos oculares, la cantidad total del compuesto de fórmula general (I) será de aproximadamente 0,0001 a menos de 4,0 % (p/p).
Preferentemente, para la administración tópica ocular, las composiciones administradas de acuerdo con la fórmula general (I) se formularán como soluciones, suspensiones, emulsiones y otras formas de dosificación. Por lo general, se prefieren las soluciones acuosas, debido a su facilidad de formulación, así como a la capacidad del paciente para administrar dichas composiciones fácilmente mediante la instilación de una o dos gotas de las soluciones en los ojos afectados. Sin embargo, las composiciones también pueden ser suspensiones, geles viscosos o semiviscosos, u otros tipos de composiciones sólidas o semisólidas. Las suspensiones pueden ser preferibles para compuestos poco solubles en agua.
Una alternativa para la administración al ojo es la inyección intravítrea de una solución o suspensión del compuesto de fórmula general (I). Además, el compuesto de fórmula general (I) también puede introducirse mediante implantes o insertos oculares.
Las composiciones administradas de acuerdo con la fórmula general (I) también pueden incluir diversos otros ingredientes, incluyendo, pero no limitados a, agentes de tonicidad, tampones, tensioactivos, polímero estabilizante, conservantes, cosolventes y agentes formadores de viscosidad. Las composiciones farmacéuticas adecuadas de fórmula general (I) incluyen un compuesto de la invención formulado con un agente de tonicidad y un tampón. Las composiciones farmacéuticas de fórmula general (I) pueden incluir además opcionalmente un tensioactivo y/o un agente paliativo y/o un polímero estabilizador.
Pueden emplearse diversos agentes de tonicidad para ajustar la tonicidad de la composición, preferentemente a la de las lágrimas naturales para composiciones oftálmicas. Por ejemplo, cloruro sódico, cloruro potásico, cloruro magnésico, cloruro cálcico, azúcares simples tales como dextrosa, fructosa, galactosa, y/o simplemente polioles tales como los alcoholes de azúcar manitol, sorbitol, xilitol, lactitol, isomaltitol, maltitol, e hidrolizados de almidón hidrogenado pueden añadirse a la composición para aproximarse a la tonicidad fisiológica. Dicha cantidad de agente tonificante variará en función del agente concreto que deba añadirse. En general, sin embargo, las composiciones tendrán un agente de tonicidad en una cantidad suficiente para causar que la composición final tenga una osmolalidad oftálmicamente aceptable (generalmente aproximadamente 150-450 mOsm, preferentemente 250-350 mOsm y más preferentemente a aproximadamente 290 mOsm). En general, los agentes de tonicidad de la invención estarán presentes en el intervalo de 2 a 4 % p/p. Los agentes tonificantes preferidos de la invención incluyen los azúcares simples o los alcoholes de azúcar, tal como D-manitol.
Puede añadirse a las composiciones un sistema tampón apropiado (por ejemplo, fosfato sódico, acetato sódico, citrato sódico, borato sódico o ácido bórico) para evitar la desviación del pH en condiciones de almacenamiento. La concentración concreta variará en función del agente empleado. Preferentemente, sin embargo, el tampón se elegirá para mantener un pH objetivo dentro del intervalo de pH 5 a 8, y más preferentemente a un pH objetivo de pH 5 a 7.
Opcionalmente, pueden emplearse tensioactivos para suministrar concentraciones más elevadas del compuesto de fórmula general (I). La función de los tensioactivos es solubilizar el compuesto y estabilizar la dispersión coloidal, tal como la solución micelar, la microemulsión, la emulsión y la suspensión. Algunos ejemplos de tensioactivos que pueden utilizarse opcionalmente son polisorbato, poloxámero, poliosil 40 estearato, polioxil ricino, tiloxapol, Tritón y monolaurato de sorbitán. Los tensioactivos preferidos para emplear en la invención tienen un equilibrio hidrófilo/lipófilo "HLB" en el intervalo de 12,4 a 13,2 y son aceptables para uso oftálmico, tal como TritonX114 y tyloxapol.
Los agentes adicionales que pueden añadirse a las composiciones oftálmicas de compuestos de fórmula general (I) son demulcentes que funcionan como polímero estabilizador. El polímero estabilizador debe ser un ejemplo iónico/cargado con precedencia para uso tópico ocular, más específicamente, un polímero que lleve carga negativa en su superficie que pueda exhibir un zetapotencial de (-)10-50 mV para estabilidad física y capaz de hacer una dispersión en agua (es decir, soluble en agua). Un polímero estabilizante preferido de la invención sería el polielectrolito, o los polielectrolitos si hay más de uno, de la familia de los poliacrilatos reticulados, tales como carbómeros y Pemulen®, concretamente Carbomer 974p (ácido poliacrílico), al 0,1-0,5 % p/p.
También pueden añadirse otros compuestos a las composiciones oftálmicas del compuesto de fórmula general (I) para aumentar la viscosidad del portador. Ejemplos de agentes que aumentan la viscosidad incluyen, pero no se limitan a: polisacáridos, tales como el ácido hialurónico y sus sales, sulfato de condroitina y sus sales, dextranos, diversos polímeros de la familia de la celulosa; polímeros vinílicos; y polímeros de ácido acrílico.
Los productos oftálmicos tópicos suelen envasarse en forma multidosis. Por tanto, se necesitan conservantes para evitar la contaminación microbiana durante su uso. Entre los conservantes adecuados se incluyen: cloruro de benzalconio, clorobutanol, bromuro de benzododecinio, metilparabeno, propilparabeno, alcohol feniletílico, edentato disódico, ácido sórbico, policuaternio-1 u otros agentes conocidos por los expertos en la técnica. Tales conservantes se emplean típicamente a un nivel de 0,001 a 1,0 % p/v. Las composiciones de dosis unitarias de fórmula general (I) serán estériles, pero típicamente no conservadas. Tales composiciones, por lo tanto, generalmente no contendrán conservantes.
Las formulaciones parenterales serán generalmente estériles.
El médico, u otra persona experta, podrá determinar una dosificación adecuada para el compuesto de fórmula general (I), (Ia) o (Ib) y, por lo tanto, la cantidad del compuesto de la invención que debe incluirse en cualquier formulación farmacéutica particular (ya sea en forma de dosificación unitaria o de otro tipo).
Los compuestos de fórmula general (I) pueden usarse en combinación con uno o más agentes activos útiles en el tratamiento o profilaxis de enfermedades y afecciones respiratorias.
Un agente activo adicional de este tipo puede incluirse en la composición farmacéutica descrita anteriormente, pero alternativamente puede administrarse por separado, ya sea al mismo tiempo que el compuesto de fórmula general (I) o en un momento anterior o posterior.
Por lo tanto, en otro aspecto de la presente invención se proporciona un producto que comprende un compuesto de fórmula general (I) y un agente adicional útil en el tratamiento o prevención de afecciones respiratorias como una preparación combinada para uso simultáneo, secuencial o separado en el tratamiento de una enfermedad o afección afectada por la modulación de TMEM16A y especialmente una enfermedad o afección respiratoria, por ejemplo una de las enfermedades y afecciones mencionadas anteriormente.
También se proporciona un compuesto de fórmula general (I) en combinación con un agente adicional útil en el tratamiento o prevención de afecciones respiratorias como una preparación combinada para uso simultáneo, secuencial o separado en el tratamiento de una enfermedad o afección afectada por la modulación de TMEM16A y especialmente una enfermedad o afección respiratoria, por ejemplo, una de las enfermedades y afecciones mencionadas anteriormente.
Los agentes activos adicionales adecuados que pueden incluirse en una composición farmacéutica o una preparación combinada con los compuestos de fórmula general (I) incluyen:
agonistas de los adrenorreceptores p2 tales como metaproterenol, isoproterenol, isoprenalina, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, indacaterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol, pirbuterol, olodaterol, vilanterol y abediterol;
antihistamínicos, por ejemplo, antagonistas de los receptores Hi de la histamina tales como loratadina, cetirizina, desloratadina, levocetirizina, fexofenadina, astemizol, azelastina y clorfeniramina o antagonistas de los receptores H4 ;
dornasa alfa;
corticosteroides tales como prednisona, prednisolona, flunisolida, acetónido de triamcinolona, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona, furoato de mometasona y furoato de fluticasona; Antagonistas de los leucotrienos tales como montelukast y zafirlukast;
compuestos anticolinérgicos, en particular antagonistas muscarínicos tales como ipratropio, tiotropio, glicopirrolato, aclidinio y umeclidinio;
Terapias de reparación de CFTR (por ejemplo, potenciadores, correctores o amplificadores de CFTR) tales como Ivacaftor, QBW251, VX659, VX445, VX561/CPT-656, VX152, VX440, GLP2737, GLP2222, GLP2451, PTI438, PTI801, PTI808, FDL-169 y FDL-176y correctores de CFTR tales como Lumacaftor y Tezacaftor; Moduladores de ENaC, en particular inhibidores de ENaC;
Antibióticos;
Agentes hidratantes de las vías respiratorias (osmoloytos) tales como la solución salina hipertónica y el manitol (Bronchito®); y
Agentes mucolíticos, por ejemplo, N-acetil citosteína.
Cuando el agente activo adicional es un modulador ENaC, puede ser un inhibidor ENaC tal como amilorida, VX-371, AZD5634, QBW276, SPX-101, BI443651 y ETD001. Otros bloqueantes de ENaC adecuados se divulgan en nuestras solicitudes WO 2017/221008, WO 2018/096325, PCT/GB2018/052982 y GB 1808093.7 y cualquiera de los compuestos de ejemplo de dichas solicitudes puede utilizarse en combinación con los compuestos de fórmula general (I). Los compuestos particularmente adecuados para su uso en combinación con los compuestos de fórmula general (I) incluyen compuestos que tienen un catión seleccionado de:
2-[({3-amino-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il}formamido)etil]-6-(4-{bis[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil]amino}piperidina-1-carbonil)-1,3-dietil-1H-1,3-benzodiazol-3-io;
2-[({3-amino-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il}formamido)metil]-6-{[2-(4-{bis[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil]amino}piperidin-1-il)etil]carbamoil}-1,3-dietil-1H-1,3-benzodiazol-3-io;
2-[({3-amino-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il}formamido)metil]-5-[4-({bis[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil]amino)metil)piperidina-1-carbonil]-1,3-dietil-1H-1,3-benzodiazol-3-io;
2-[({3-amino-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il}formamido)metil]-6-[(3R)-3-{bis[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil]amino}pirrolidin-1-carbonil]-1,3-dietil-1H-1,3-benzodiazol-3-io;
2-[({3-amino-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il}formamido)metil]-6-[(3S)-3-{bis[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil]amino}pirrolidin-1-carbonil]-1,3-dietil-1H-1,3-benzodiazol-3-io;
2-[({3-amino-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il}formamido)metil]-1,3-dietil-6-{[(1r,4r)-4-{bis[(2S,3R,4R,5R)-2.3.4.5.6- pentahidroxihexil]amino}cidohexil]carbamoil}-lH-1,3-benzodiazol-3-io;
2-[({3-amino-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il}formamido)metil]-1,3-dietil-6-{[(1s,4s)-4-{bis[(2S,3R,4R,5R)-2.3.4.5.6- pentahidroxihexil]amino}cidohexil]carbamoil}-lH-1,3-benzodiazol-3-io;
y un anión adecuado, por ejemplo, haluro, sulfato, nitrato, fosfato, formiato, acetato, trifluoroacetato, fumarato, citrato, tartrato, oxalato, succinato, mandelato, sulfonato de metano o sulfonato de p-tolueno.
La invención se ilustra mediante los siguientes Ejemplos no limitativos y el dibujo en el que:
La FIGURA 1 es un ejemplo de traza de un ensayo de potenciador TMEM16A de pinza de parche de célula entera (Qpatch) como el utilizado en el Ejemplo 95 Biológico e ilustra la metodología utilizada en el ensayo. En la Figura 1: S es solución salina; V es vehículo; #1 es concentración de compuesto de ensayo #1; #2 es concentración de compuesto de ensayo 2; #3 es concentración de compuesto de ensayo 3; #4 es concentración de compuesto de ensayo 4; #5 es concentración de compuesto de ensayo #5; y R es referencia. La flecha de la columna V representa la corriente de base, Ibl. Las flechas en cada una de las columnas #1, #2, #3, #4, #5 y R representan I[#1], I[#2], I[#3], I[#4], I[#5] e I[Ref], que son las corrientes pico durante los períodos de incubación para las concentraciones de compuestos de prueba # 1 a #5 y la Referencia.
EJEMPLOS
La invención se ilustra mediante los siguientes Ejemplos.
Condiciones generales:
Los espectros de masas se realizaron en sistemas LC-MS utilizando ionización por electroaspersión. Para ello se utilizó un sistema Waters AcquityuPLC® con detectores PDA y ELS de Waters o sistemas LCMS-2010EV de Shimadzu. [M+H]+ se refiere a pesos moleculares monoisotópicos. Los espectros de RMN se registraron en un Bruker Avance III HD 500 MHz con una sonda inversa de banda ancha de 5 mm, un Bruker Avance III HD 250 MHz o un Avance III HD Nanobay 400MHz equipado con una SmartProbe observada de banda ancha de 5 mm utilizando el disolvente como bloqueo interno de deuterio. Los espectros se registraron a temperatura ambiente, a menos que se indique lo contrario, y se referenciaron utilizando el pico del disolvente.
Refiriéndose a los ejemplos que siguen, los compuestos de las realizaciones preferidas se sintetizaron usando los procedimientos descritos en el presente documento, u otros procedimientos, que son conocidos en la técnica.
Los diversos materiales de partida, intermedios y compuestos de las realizaciones preferidas pueden aislarse y purificarse, en su caso, mediante técnicas convencionales tales como precipitación, filtración, cristalización, evaporación, destilación y cromatografía. Salvo que se indique lo contrario, todos los materiales de partida se obtienen de proveedores comerciales y se utilizan sin más purificación. Las sales pueden prepararse a partir de compuestos mediante procedimientos conocidos de formación de sales.
Los compuestos se purificaron mediante cromatografía en columna instantánea sobre sílice de fase normal en sistemas Biotage® Isolera utilizando el cartucho SNAP y el gradiente adecuado. Alternativamente, los compuestos se purificaron en sílice de fase inversa utilizando sistemas Biotage® Isolera con los cartuchos SNAP C18 y el eluyente de fase inversa adecuados o mediante HPLC preparativa (si se indica lo contrario).
HPLC preparativa con pH ácido, procedimiento de elución temprana
Las purificaciones se realizaron en un sistema Gilson LC utilizando columnas Waters Sunfire C18 (30 mm x 100 mm, 10 |j M; temperatura: TA) y un gradiente de 10-95 % B (A= ácido fórmico al 0,1 % en agua; B= ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo) durante 14,44 min y luego 95 % B durante 2,11 min, con un volumen de inyección de 1500 |jl y un caudal de 40 ml/min. Los espectros UV se registraron a 215 nm utilizando un detector Gilson.
HPLC preparativa con pH ácido, procedimiento de elución estándar
Las purificaciones por HPLC preparativa (pH ácido, procedimiento de elución estándar) se realizaron en un sistema Gilson LC utilizando columnas Waters Sunfire C18 (30 mm x 100 mm, 10 jM ; temperatura: TA) y un gradiente de 30­ 95 % B (A= ácido fórmico al 0,1 % en agua; B= ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo) durante 11 min y luego 95 % B durante 2,11 min, con un volumen de inyección de 1500 j l y un caudal de 40 ml/min. Los espectros UV se registraron a 215 nm utilizando un detector Gilson.
HPLC preparativa con pH básico, procedimiento de elución temprana
Las purificaciones por HPLC preparativa (pH básico, procedimiento de elución temprana) se realizaron en un sistema Gilson LC utilizando columnas Waters Xbridge C18 (30 mm x 100 mm, 10 TA) y un gradiente de 10-95 % (A= hidróxido de amonio al 0,2 % en agua; B= hidróxido de amonio al 0,2 % en acetonitrilo) durante 14,44 min y luego 95 % B durante 2,11 min, con un volumen de inyección de 1500 j l y un caudal de 40 ml/min. Los espectros UV se registraron a 215 nm utilizando un detector Gilson.
HPLC preparativa con pH básico, procedimiento de elución estándar
Las purificaciones por HPLC preparativa (pH básico, procedimiento de elución estándar) se realizaron en un sistema Gilson LC utilizando columnas Waters Xbridge C18 (30 mm x 100 mm, 10 jM ; temperatura: TA) y un gradiente de 30­ 95 % (A= hidróxido de amonio al 0,2 % en agua; B= hidróxido de amonio al 0,2 % en acetonitrilo) durante 11 min y luego 95 % B durante 2,11 min, con un volumen de inyección de 1500 j l y un caudal de 40 ml/min. Los espectros UV se registraron a 215 nm utilizando un detector Gilson.
Si no se indica lo contrario, las condiciones analíticas de HPLC son las siguientes:
Procedimiento A
Columna: Phenomenex Kinetix-XB C182,1 * 100 mm, 1,7jm
Temperatura de 40°C
columna
Eluyentes: A: H20 ácido fórmico al 0,1 %, B: acetonitrilo, ácido fórmico al 0,1 %
Caudal: 0,6 ml/min
Gradiente: 0-5,3 mins 5-100 %B, 5,3-5,8 mins 100 %B, 5,8-5,82 mins 100-5 %B,
5,82-7,00 mins 5 %B
Procedimiento B
Columna: Waters UPLC ® CSH™ C182,1 * 100 mm 1,7 jm
Temperatura de 40 °C
columna
Eluyentes: A: 2 mM amm. Bicarbonato, tamponado a pH10, B: acetonitrilo
Caudal: 0,6 ml/min
Gradiente: 0-5,3 mins 5-100 %B, 5,3-5,8 mins 100 %B, 5,8-5,82 mins 100-5 %B,
5,82-7,00 mins 5 %B
Procedimiento C
Columna: Waters UPLC®CSH™ C182,1 * 100 mm 1,7 jm
Temperatura de columna 40 °C
Eluyentes: A: 2 mM bicarbonato amónico, tamponado a pH10, B: acetonitrilo
Caudal: 0,6 ml/min
Gradiente: 0-5,3 mins 5-100 %B, 5,3-5,8 mins 100 %B, 5,8-5,82 mins 100-5 %B,
5,82-7,00 mins 5 %B
Procedimiento D
Columna: Waters Atlantis dC182,1 * 100 mm 3|jm
Temperatura de 40 °C
columna
Eluyentes: A: H20 ácido fórmico al 0,1 %, B: acetonitrilo ácido fórmico al 0,1 % Caudal: 0 , 6 ml/min
Gradiente: 0-5 min 5-100 %B, 5-5,4 min 100 %B, 5,4-5,42 min 100-5 %B, 5,42-7,00
min 5 %B
Procedimiento E
Columna: Kinetex Core-Shell C182,1 * 50 mm 5 jm
Temperatura de columna 40°C
Eluyentes: A: H20+ácido fórmico al 0,1 %, B: acetonitrilo+ácido fórmico al 0,1 % Caudal: 1,2 ml/min
Gradiente: 0-1,20 min 5-100 %B, 1,20-1,30 min 100 %B, 1,30-1,31 min 100-5 %B
Procedimiento F
Columna: Phenomenex Gemini-NX C182 x 50 mm 3 jm
Temperatura de columna 40 °C
Eluyentes: A: 2 mM bicarbonato amónico, tamponado a pH10, B: acetonitrilo
Caudal: 1 ml/min
Gradiente: 0-1,80 min 1-100 %B, 1,80-2,10 min 100 %B, 2,10-2,30 min 100-1 %B
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la invención y no deben interpretarse como limitaciones de la misma. Las temperaturas se indican en grados centígrados. Si no se indica lo contrario, todas las evaporaciones se realizan in vacuo, preferentemente entre unos 15 mm Hg y 100 mm Hg (= 20-133 mbar). La estructura de los productos finales, intermedios y materiales de partida se confirma mediante procedimientos analíticos estándar, por ejemplo, microanálisis y características espectroscópicas, por ejemplo, Ms , IR y RMN. Las abreviaturas utilizadas son las convencionales en la técnica. Si no se definen, los términos tienen sus significados generalmente aceptados.
Abreviaturas
ac. acuosa
br amplio
d doblete
dd doblete de dobletes
DCM diclorometano
DIPEA diisopropiletilamina
DMF N,N-dimetilformamida
EDCI 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
EtOAc acetato de etilo
HOAt 1-hidroxi-7-azabenzotriazol
HATU hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
HPLC Cromatografía líquida de alta presión
MeCN acetonitrilo
MeOH metanol
MS espectrometría de masas:
m multiplete
min minuto(s)
ml mililitro(s)
m/z relación masa/carga
NCS N-clorosuccinimida
RMN resonancia magnética nuclear
PTFE politetrafluoroetileno
Rt tiempo de retención
s singlete
t triplete
TBME metil tert-butil éter
TBTU Tetrafluoroborato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(benzotriazol-1-il)uronio
TEA trietilamina
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
T3P® 1,2. anhídrido propilfosfónico
Preparación de los Ejemplos
(* indica un compuesto de referencia no reivindicado)
Ejemplo 1
N-tert-butil-4-[[2-(2-hidroxifenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000045_0001
Paso 1: 4-[[2-(2-metoxifenil)acetil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000045_0002
A una solución de ácido 2-(2-metoxifenil)acético (218 mg, 1,31 mmol) en DMF (4 ml) se añadió HOAt (179 mg, 1,31 mmol), EDCI (328 mg, 1,71 mmol), DIPeA (574 pl, 3,29 mmol) y 4-aminopiridina-2-carboxilato de metilo ( 2 00 mg, 1,31 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas 15 minutos. La mezcla resultante se particionó entre H2O (30 ml) y DCM (30 ml) y se separaron las dos fases. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (30 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre sílice eludiendo con EtOAc en heptano para obtener el compuesto del título como una goma de color amarillo pálido.
1H RMN (500 MHz, Cloroformo-d) 58,58 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,92 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,37 - 7,32 (m, 1H), 7,29 (dd, J = 7,4, 1,5 Hz, 1H), 7,04 - 6,97 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 3,75 (s, 2H).
LC-MS (Procedimiento E): Rt 0,96 mins; MS m/z 301,1 = [M+H]+ (99 % @ 215 nm)
Paso 2: ácido 4-[[2-(2-hidroxifenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico
Figure imgf000046_0001
Una solución de 4-[[2-(2-metoxifenil)acetil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo (paso 1) (119 mg, 0,4 mmol) en DCM (1,2 ml) se enfrió a 0 °C y se trató con 1 M BBr3 en DCM (2,38 ml, 2,38 mmol) durante 15 minutos y se agitó a 0 °C durante 1 hr. Después de calentar a temperatura ambiente y la reacción se agitó fue 19 horas más. Se añadió otra porción de 1M BBr3 en DCM (1,19 ml, 1,19 mmol) a temperatura ambiente y se continuó agitando durante 72 horas más. Se añadió lentamente agua (25 ml) a la mezcla de reacción y la solución bifásica se concentró in vacuo para obtener el compuesto del título como un sólido marrón.
1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 58 , 6 8 - 8,60 (m, 2H), 8,39 (dd, J = 6,7, 2,4 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,15 - 7,10 (m, 1H), 6,85 - 6,79 (m, 2H), 3,84 (s, 2H). (Pureza del compuesto 85 %).
LC-MS (Procedimiento E): Rt 0,74 min; MS m/z 273,0 = [M+H]+ (92 % @ 215 nm)
Paso 3: N-tert-butil-4-[[2-(2-hidroxifenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida
Una solución de ácido 4-[[2-(2-hidroxifenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico (paso 2) (138 mg, 0,43 mmol) en DMF (1,5 ml) se trató con EDCI (107 mg, 0,56 mmol), HoAt (59 mg, 0,43 mmol), DIp Ea (113 pl, 0,65 mmol) y 2-metilpropan-2-amina (45 pl, 0,43 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 21 horas a temperatura ambiente y luego se concentró in vacuo. El residuo bruto se purificó por HPLC preparativa (pH ácido, procedimiento de elución temprana) y las fracciones que contenían el producto se liofilizaron para obtener el compuesto del título como sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6 ) 510,65 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 8,43 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,07 (td, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 8,0, 0,9 Hz, 1H), 6,75 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 3,65 (s, 2H), 1,39 (s, 9H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 2,86 min; MS m/z 328,2 = [M+H]+ (100 % @ 215 nm)
Ejemplo 1.1*
N-(1,1-Dimetilpropil)-3-[[2-(2-hidroxifenil)acetil]amino]benzamida
Figure imgf000046_0002
Paso 1: 3-[[2-(2-metoxifenil)acetil1amino1benzoato de metilo
Figure imgf000046_0003
El ácido 2-(2-metoxifenil)acético (1,09 g, 6,62 mmol) en DMF (1,5 ml) se trató con HOAt (900 mg, 6,62 mmol), EDCI (1,65 g, 8 , 6 mmol), DIPEA (2,89 ml, 16,54 mmol) y 3-aminobenzoato de metilo (1,0 g, 6,62 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 horas. La mezcla resultante se particionó entre H2O(30 ml) y DCM (30 ml) y se separaron las dos fases. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (30 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre sílice eludiendo con EtOAc en heptano para obtener el compuesto del título como un sólido cristalino beige.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6 ) 510,28 (s, 1H), 8,30 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,86 - 7,80 (m, 1H), 7,62 (dt, J = 7,7, 1,2 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,28 - 7,19 (m, 2H), 6,98 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,90 (td, J = 7,4, 0,9 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,64 (s, 2H). LC-MS (Procedimiento E): Rt 1,10 min; MS m/z 300,0 = [M+H]+ (100% @ 215 nm) Paso 2: ácido 3-[[2-(2-hidroxifenil)acetil]amino]benzoico
Figure imgf000047_0001
Una solución de 3-[[2-(2-metoxifenil)acetil]amino]benzoato de metilo (paso 1) (1,21 g, 4,04 mmol) en DCM (15 ml) se enfrió a 0 °C y se trató con 1M BBr3 en DCM (16,17 ml, 16,17 mmol) durante 15 minutos. Una vez completada la adición, la mezcla se agitó a 0 °C durante 1 hora y luego se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas. Se añadió lentamente agua (50 ml) a la mezcla y el DCM se concentró in vacuo. El residuo acuoso se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron in vacuo. El material recuperado se suspendió en DCM (7,5 ml), se enfrió a 0 °C y se trató con 1M BBr3 en DCM (7,0 ml, 7,0 mmol) durante 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 hora y luego a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió lentamente agua (100 ml) a la mezcla de reacción y el DCM se concentró in vacuo. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título como un sólido de color pajizo.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6 ) 512,89 (s, 1H), 10,22 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 8,24 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,86 -7,80 (m, 1H), 7,60 (dt, J = 7,7, 1,2 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H), 7,07 (td, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 8,0, 0,9 Hz, 1H), 6,75 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 3,61 (s, 2H).
LC-MS (Procedimiento E): Rt 0,93 min; MS m/z 272,1 = [M+H]+ (92 % @ 215 nm)
Paso 3: N-(1,1-Dimetilpropil)-3-[[2-(2-hidroxifenil)acetil]amino]benzamida
A una solución de ácido 3-[[2-(2-hidroxifenil)acetil]amino]benzoico (paso 2) (70 mg, 0,24 mmol) en DMF (1 ml) se añadió EDCI (59 mg, 0,31 mmol), HOAt (32 mg, 0.24 mmol), DIPEA (62,2 pl, 0,36 mmol) y 2-metilbutan-2-amina (36,1 pl, 0,31 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla resultante se repartió entre agua (5 ml) y DCM (5 ml). La capa orgánica se recogió con una frita hidrófoba y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por HPLC preparativa (pH ácido, procedimiento de elución temprana) y las fracciones del producto se liofilizaron durante la noche para obtener el compuesto del título como polvo blanquecino.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6 ) 510,15 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 7,89 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,80 -7,74 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,40 (dt, J = 7,7, 1,2 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 7,5, 1,6 Hz, 1H), 7,06 (td, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 6,75 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 3,60 (s, 2H), 1,77 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,30 (s, 6 H), 0,80 (t, J = 7,5 Hz, 3H). LC-MS (Procedimiento A): Rt 2,96 min; MS m/z 341,2 = [M+H]+ (99 % @ 215 nm).
Los compuestos de los siguientes Ejemplos tabulados (Tabla 1) se prepararon de forma análoga al Ejemplo 1 sustituyendo ácido 2-(2-metoxifenil)acético (paso 1) y 4-aminopiridin-2-carboxilato de metilo (paso 1) por el ácido y la amina comercialmente disponibles apropiados y sustituyendo 2-metilpropan-2-amina (paso 3) por la amina apropiada.
Tabla 1
Figure imgf000047_0002
(continuación)
Figure imgf000048_0001
(continuación)
Figure imgf000049_0003
Ejemplo 1.6
4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metilciclobutil)piridina-2-carboxamida
Figure imgf000049_0001
A una solución de ácido 4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridin-2-carboxílico (Ejemplo 31 paso 1)(800 mg, 2,61 mmol), clorhidrato de 1-metilciclobutanamina ( 381 mg, 3,13 mmol) y TEA (800 pl, 5,74 mmol) en DMF (15 ml) se añadió HATU (1,19 g, 3,13 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se concentró in vacuo y el residuo se disolvió en EtOAc y se lavó secuencialmente con HCl acuoso 1M, NaHCO3 acuoso saturado, salmuera y solución de NaOH 1M. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron in vacuo. La purificación del producto bruto mediante cromatografía sobre sílice eludiendo con acetato de etilo al 50-100 % en heptanos dio lugar a una espuma de color amarillo pálido. El material aislado se recristalizó disolviéndolo en metanol (15 ml) y calentándolo a reflujo hasta que se disolvieron todos los sólidos. La mezcla se dejó enfriar lentamente a temperatura ambiente. Los cristales resultantes se filtraron para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo pálido.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6 ) 510,67 (s, 1H), 9,81 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,45 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8 ,6 , 2,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H), 3,67 (s, 2H), 2,42 - 2,36 (m, 2H), 2,02 - 1,96 (m, 2H), 1,84 - 1,77 (m, 2H), 1,47 (s, 3H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 3,24 min; MS m/z 374,3/376,3= [M+H]+ (100 % @ 215 nm)
Ejemplo 1.10
4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-ciclohexil-piridina-2-carboxamida
Figure imgf000049_0002
Paso 1: 4-[[2-(5-cloro-2-metoxi-fenil)acetil1amino1-N-ciclohexil-piridina-2-carboxamida
Figure imgf000050_0001
Una solución de ácido 4-[[2-(5-doro-2-metoxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico (Ejemplo 8.1 paso 2) (3,0 g, 9,07 mmol), ciclohexanamina (1,25 ml, 10.89 mmol), EDCI (2,09 g, 10,89 mmol), HOAt (1,48 g, 10,89 mmol) y DIPEA (3,17 ml, 18,15 mmol) en DMF (30 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 19,5 horas. La mezcla resultante se concentró in vacuo y el residuo se repartió entre EtOAc (200 ml) y agua (200 ml). La porción orgánica se separó y la capa acuosa se reextractó con EtOAc (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 100 ml), salmuera ( 2 x 100 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido rojo/marrón.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6 ) 510,69 (s, 1H), 8,47 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,35 - 7,27 (m, 2H), 7,05 - 6,98 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,71 (s, 2H), 1,85 - 1,67 (m, 4H), 1,64 - 1,53 (m, 1H), 1,45 - 1,27 (m, 4H), 1,25 - 1,03 (m, 2H).
LC-MS (Procedimiento E): Rt 1,26 min; MS m/z 402,0/404,1 = [M+H]+ (89 % @ 215 nm)
Paso 2: 4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil1amino1-N-ciclohexil-piridina-2-carboxamida
A una suspensión agitada de 4-[[2-(5-cloro-2-metoxi-fenil)acetil]amino]-N-ciclohexil-piridina-2-carboxamida (paso 1) (3,2 g, 7,09 mmol) en DCM (50 ml) a 0°C se añadió BBr31M en Dc M (21,26 ml, 21,26 mmol). Tras la adición se retiró el baño de hielo y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se apagó añadiendo lentamente agua (~70 ml) y la mezcla se concentró parcialmente in vacuo para eliminar el disolvente volátil. Se añadió EtOAc (200 ml) seguido de agua (100 ml). La porción orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3 saturada (2 x 150 ml), salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4y se concentraron in vacuo. El material bruto se purificó mediante cromatografía de fase inversa C18 eludiendo con MeCN al 10-100 % en agua con ácido fórmico al 0,1 % para obtener un sólido marrón oscuro/naranja. El sólido se disolvió en un volumen mínimo de MeCN hirviendo (~100 ml) y se dejó reposar toda la noche. Los cristales resultantes se recogieron por filtración al vacío y se secaron en estufa de vacío a 40 °C durante 5 horas para obtener el compuesto del título en forma de agujas de color beige pálido.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6 ) 5 10,68 (br s, 1H), 9,81 (br s, 1H), 8,46 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8 ,6 , 2,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H), 3,83 - 3,70 (m, 1H), 3,66 (s, 2H), 1,85 - 1,75 (m, 2H), 1,75 - 1,65 (m, 2H), 1,63 - 1,54 (m, 1H), 1,45 -1,25 (m, 4H), 1,21 - 1,07 (m, 1H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 3,46 min; MS m/z 388,2/390,1 = [M+H]+ (100 % @ 215 nm)
Ejemplo 2*
N-tert-butil-3-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]benzamida
Figure imgf000050_0002
Paso 1a: N-[3-(tert-butilcarbamoil)fenil]carbamato de tert-butilo
Figure imgf000050_0003
El ácido 3-(tert-butoxicarbonilamino)benzoico disponible comercialmente (2,5 g, 10,54 mmol) en DMF (40 ml) se trató con HOAt (1,43 g, 10,54 mmol), EDCI (2,63 g, 13,7 mmol), TEA (1,9 ml, 13,7 mmol) y 2-metilpropan-2-amina (1,44 ml, 13,7 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla resultante se diluyó con agua (100 ml) con agitación y la suspensión blanca resultante se recogió por filtración. La torta de filtración se lavó con agua (3 x 15 ml) y se secó en horno para obtener el compuesto del título como un sólido blanquecino.
1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 57,78 - 7,70 (m, 1H), 7,52 - 7,46 (m, 1H), 7,38 - 7,28 (m, 2H), 1,53 (s, 9H), 1,45 (s, 9H),
LC-MS (Procedimiento E): Rt 1,17 min; MS m/z 293,0 = [M+H]+ (100 % @ 215 nm)
Paso 1b: clorhidrato de 3-amino-N-tert-butil-benzamida
Figure imgf000051_0001
N-[3-(tert-butilcarbamoil)fenil]carbamato de tert-butilo (paso 1a) (5,3 g, 18,13 mmol) se suspendió en 1,4-dioxano (20ml) y después se añadió HCl 4M en dioxano (9,59 ml, 271,92 mmol). Tras agitar a temperatura ambiente durante 24 horas, la mezcla resultante se concentró in vacuo y se azeotrópico con metanol. La espuma resultante se secó en la estufa de vacío a 40 °C durante otras 3 horas para obtener el compuesto del título como una espuma de color naranja claro.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6 ) 510,25 (br s, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,76 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,71 -7,68 (m, 1H), 7,50 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,47 - 7,43 (m, 1H), 1,37 (s, 9H).
LC-MS (Procedimiento E): Rt 0,73 min; MS m/z 193,1 = [M+H]+ (99 % @ 215 nm)
Paso 2: ácido 2-(5-cloro-2-metoxi-fenil)acético
Figure imgf000051_0002
A una solución enfriada (-10 °C) y agitada de ácido 2-(2-metoxifenil)acético (2,0 g, 12,04 mmol) en THF (34,8 ml) se añadió gota a gota cloruro de sulfurilo (1,37 ml, 16,85 mmol) durante 15 minutos y se continuó agitando durante 1 hora. La reacción se apagó con agua helada (34,8 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título como un sólido rosa.
1H RMN (250 MHz, DMSO-d6 ) 512,24 (s, 1H), 7,30 (d, J = 2,7 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,51 (s, 2H).
LC-MS (Procedimiento E): Rt 1,01 min; MS m/z no se observa ningún ion de masa característico
Paso 3: N-tert-butil-3-[[2-(5-cloro-2-metoxi-fenil)acetil]amino]benzamida
Figure imgf000051_0003
Al ácido 2-(5-cloro-2-metoxi-fenil)acético (paso 2) (114 mg, 0,57 mmol) en DMF (3 ml) se añadió HOAt (77 mg, 0,57 mmol), EDCl (142 mg, 0,74 mmol), DIPeA (248 pl, 1,42 mmol) y clorhidrato de 3-amino-N-tert-butil-benzamida (paso 1b) (130 mg, 0,57 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla resultante se particionó entre agua ( 8 ml) y (DCM ( 8 ml) y las fases se separaron utilizando un separador de fase fritado de PTFE. La capa orgánica se concentró in vacuo y el producto bruto se purificó por cromatografía sobre sílice eludiendo con EtOAc en heptano. Las fracciones del producto estaban in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco.
1H RMN (500 MHz, Cloroformo-d) 57,76 - 7,64 (m, 3H), 7,41 - 7,37 (m, 1H), 7,36 - 7,31 (m, 1H), 7,30 - 7,26 (m, 2H), 6 , 8 8 (d, J= 8 , 6 Hz, 1H), 5,97 (br, s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,68 (s, 2H), 1,45 (s, 9H).
LC-MS (Procedimiento E): Rt 1,20 min; MS m/z 375,0/377,0 = [M+H]+ (94 % @ 215 nm)
Paso 4: N-tert-butil-3-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]benzamida
Se enfrió a 0 °C una solución de N-tert-butil-3-[[2-(5-cloro-2-metoxi-fenil)acetil]amino]benzamida (paso 3) (3,83 g, 10,2 mmol) en DCM (80 ml) y se añadió BBr31M en DCM (20,4 ml, 20,4 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. La mezcla resultante se diluyó con agua (10 ml) y el disolvente volátil se eliminó in vacuo para obtener un residuo gomoso. El residuo se disolvió en EtOAc (60 ml) y bicarbonato sódico saturado (60 ml) y se agitó durante 1 hora para asegurar la disolución completa. La mezcla bifásica se separó y la parte orgánica se lavó con solución saturada de bicarbonato sódico (80 ml), salmuera (80 ml), se secó sobre Na2So 4 y se concentró in vacuo para obtener un aceite espeso de color beige. La purificación del producto bruto mediante cromatografía sobre sílice eludiendo con EtOAc al 0-100 % en heptano dio una espuma blanca. El material se azeotrópico con MeCN (2 x 80 ml) y luego se disolvió en MeCN hirviendo (~30 ml) y se dejó enfriar a temperatura ambiente. Después de 3 horas, el sólido cristalino resultante se recogió por filtración y se recristalizó de nuevo a partir de MeCN hirviendo (40 ml) para obtener el compuesto del título como un sólido cristalino blanco.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6 ) 510,22 (s, 1H), 9,81 (s, 1H), 7,90 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,78 - 7,72 (m, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,42 (dt, J = 7,8, 1,1 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8 ,6 , 2,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H), 3,61 (s, 2H), 1,36 (s, 9H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 3,19 min; MS m/z 361,1/363,2 = [M+H]+ (100% @ 215 nm)
Los compuestos de los siguientes Ejemplos tabulados (Tabla 2) se prepararon de forma análoga al Ejemplo 2 sustituyendo el ácido 2-(5-cloro-2-metoxi-fenil)acético (paso 2) por el ácido apropiado disponible comercialmente.
Tabla 2
Figure imgf000052_0001
(continuación)
Figure imgf000053_0001
(continuación)
Figure imgf000054_0001
(continuación)
Figure imgf000055_0001
(continuación)
Figure imgf000056_0003
Ejemplo 3
N-tert-butil-4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenN)acetil]amino]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000056_0001
Paso 1: 4-Amino-N-tert-butil-piridina-2-carboxamida
Figure imgf000056_0002
A una mezcla de ácido 4-aminopiridin-2-carboxílico (8,0 g, 57,92 mmol), TBTU (22,32 g, 69,5 mmol) y TEA (24,22 ml, 173,76 mmol) en DMF (100 ml) se añadió 2-metilpropan-2-amina (7,30 ml, 69,5 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas y luego se concentró in vacuo. El material bruto se purificó por cromatografía sobre sílice eludiendo con amoníaco metanólico 3,5 M en DCM y las fracciones de producto se combinaron y concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo claro.
1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 57,99 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 5,6, 2,4 Hz, 1H), 1,45 (s, 9H).
LC-MS (Procedimiento F): Rt 1,47 min; MS m/z 194,3 = [M+H]+ (100 % @ 215 nm)
Paso 2: N-tert-butil-4-[[2-(5-cloro-2-metoxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000057_0001
Una solución de ácido 2-(5-cloro-2-metoxi-fenil)acético (2,26 g, 11,27 mmol) en cloruro de tionilo (8,13 ml, 92,21 mmol) se calentó a 70 °C durante 30 minutos. Tras enfriar a temperatura ambiente, el exceso de cloruro de tionilo se eliminó in vacuo, azeotropeando con tolueno. El residuo resultante se disolvió en DCM (5 ml) y se añadió a una solución de 4-amino-N-tert-butil-piridina-2-carboxamida (paso 1) (2,0 g, 10,25 mmol) y DIp Ea (2,15 ml, 12,29 mmol) en DCM (25 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron in vacuo. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre sílice eludiendo con EtOAc al 0-50 % en heptano para obtener el compuesto del título como polvo naranja pálido.
1H RMN (500 MHz, Cloroformo-d) 58,39 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 5,6, 2,2 Hz, 1H), 8,10 (br s, 1H), 7,98 (br s, 1H), 7,56 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,29 - 7,26 (m, 2H), 6,89 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 1,47 (s, 9H). LC-MS (Procedimiento E): Rt 1,21 min; MS m/z 376,1/ 378,1 = [M+H]+ (92 % @ 215 nm)
Paso 3: N-tert-butil-4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida
A una solución de N-tert-butil-4-[[2-(5-cloro-2-metoxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (paso 2) (2,7 g, 6,82 mmol, 95 %) en DCM (10 ml) a 0 °C se añadió gota a gota BBr3 1M en DCM (27,3 ml, 27,3 mmol). Una vez que se completó la adición, la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La reacción se apagó añadiendo lentamente agua (10 ml) y el DCM se eliminó in vacuo. El residuo resultante se disolvió en EtOAc y se lavó con solución de NaHCO3 saturada (50 ml) y salmuera (50 ml). La porción orgánica se separó, se secó con Na2SO4 y se concentró in vacuo. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre sílice eludiendo con EtOAc al 0­ 70 % en heptano para obtener el producto como polvo naranja. A continuación, se purificó por cromatografía de fase inversa eludiendo con MeCN al 0-100 % en agua con ácido fórmico al 0,1 % para obtener el producto en forma de polvo incoloro. El producto se recristalizó de MeCN para obtener el compuesto del título. Se aisló un segundo cultivo mediante adición gota a gota de agua al filtrado de MeCN, seguida de calentamiento y enfriamiento de la mezcla. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6 ) 5 10,69 (br s, 1H), 9,82 (br s, 1H), 8,44 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8 ,6 , 2,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H), 3,67 (s, 2H), 1,40 (s, 9H). LC-MS (Procedimiento A): Rt 3,28 min; MS m/z 362,1/ 364,1 = [M+H]+ (99 % @ 215 nm)
Los compuestos de los siguientes Ejemplos tabulados (Tabla 3a) se prepararon de forma análoga al Ejemplo 3 sustituyendo 2-metilpropan-2-amina (paso 1) por la amina apropiada y sustituyendo el ácido 2-(5-cloro-2-metoxifenil)acético (paso 2 ) por el ácido apropiado disponible comercialmente.
Tabla 3a
Figure imgf000057_0002
(continuación)
Figure imgf000058_0001
Ejemplo 3.5b
N-tert-butil-4-[[2-[2-hidroxi-5-(trifluorometN)fenil]acetN]amino]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000059_0001
Paso 1: N-tert-butil-4-[[2-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000059_0002
Se añadió a una solución de 4-amino-N-tert-butil-piridina-2-carboxamida (Ejemplo 3 paso 1) (70 mg, 0,36 mmol), TEA (127 pl, 0,72 mmol) y 2-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]acético (102 mg, 0,43 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml), solución al 50 % de T3P® en EtOAc (948 pl, 0 , 8 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla resultante se repartió entre agua (25 ml) y EtOAc (25 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con agua (20 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró in vacuo. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre sílice eludiendo con EtOAc en heptano para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo pálido.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6 ) 5 10,75 (s, 1H), 8,44 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,69 -7,61 (m, 2H), 7,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,81 (s, 2H), 1,40 (s, 9H).
LC-MS (Procedimiento E): Rt 1,23 min; MS m/z 410,0 = [M+H]+ (93 % @ 215 nm)
Paso 2: N-tert-butil-4-[[2-[2-hidroxi-5-(trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó a partir de N-tert-butil-4-[[2-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (paso 2) de forma análoga al Ejemplo 3 paso 3.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6 ) 511,32 - 9,82 (m, 2H), 8,44 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 6,95 (d,J = 8,4 Hz, 1H), 3,76 (s, 2H), 1,40 (s, 9H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 3,41 min; MS m/z 396,2 = [M+H]+ (100 % @ 215 nm)
Los compuestos de los siguientes Ejemplos tabulados (Tabla 3b) se prepararon de forma análoga a los pasos 1 y 2 del Ejemplo 3.5b sustituyendo el ácido 2-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]acético (paso 1) por el ácido apropiado disponible comercialmente.
Tabla 3b
Figure imgf000059_0003
(continuación)
Figure imgf000060_0001
(continuación)
Figure imgf000061_0001
Ejemplo 4*
N-tert-butil-3-[[2-(3-hidroxifenil)acetil]amino]benzamida
Figure imgf000062_0001
Una mezcla que comprendía clorhidrato de 3-amino-N-tert-butil-benzamida (Ejemplo 2 paso 1b) (50 mg, 0,22 mmol), EDCI (50 mg, 0,26 mmol), HOAt (36 mg, 0,26 mmol), DIPEA (0,09 ml, 0,52 mmol) en d Cm (1,25ml) se trató con ácido 2-(3-hidroxifenil)acético (33 mg, 0,22 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla resultante se diluyó con agua (5 ml) y se extrajo con DCM (3 x 5 ml). Los orgánicos combinados se pasaron por un separador de fases de PTFE y se concentraron in vacuo. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa (pH ácido, procedimiento de elución temprana) y las fracciones del producto se concentraron y secaron in vacuo para obtener el compuesto del título como sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 57,90 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,69 (ddd, J = 8,0, 2,1, 1,1 Hz, 1H), 7,49 -7,45 (m, 1H), 7,39 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,19-7,13 (m, 1H), 6,87 -6,81 (m, 2H), 6,73­ 6 , 6 8 (m, 1H), 3,63 (s, 2H), 1,46 (s, 9H).
LC-MS (Procedimiento B): Rt 2,56 min; MS m/z 344,3 = [M+NH3]+ (99 % @ 215 nm)
Los compuestos de los siguientes Ejemplos tabulados (Tabla 4) se prepararon de forma análoga al Ejemplo 4 sustituyendo el ácido 2-(3-hidroxifenil)acético por el ácido apropiado disponible comercialmente.
Tabla 4
Figure imgf000062_0002
(continuación)
Figure imgf000063_0001
(continuación)
Figure imgf000064_0003
Ejemplo 5
N-tert-butil-4-[[2-(2-tienil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000064_0001
Una solución de 4-amino-N-tert-butil-piridin-2-carboxamida (Ejemplo 3 paso 1) (50 mg, 0,26 mmol), ácido 2-(2-tienil)acético (37 mg, 0,26 mmol) y TEA (0,09 ml, 0,52 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) se trató con una solución de T3P® al 50 % en EtOAc (617 pl, 0,97 mmol) y se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera inerte durante 1 hora. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc (10 ml) y se lavó con agua (10 ml). La porción orgánica se separó y se concentró in vacuo. La purificación por HPLC preparativa (pH ácido, procedimiento de elución estándar) y la liofilización de las fracciones del producto proporcionaron el compuesto del título como un sólido blanco.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6 ) 510,80 (s, 1H), 8,46 (d, J= 5,5 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 5,0, 1,4 Hz, 1H), 7,03 - 6,94 (m, 2H), 3,95 (s, 2H), 1,40 (s, 9H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 3,19 min; MS m/z 318,2 = [M+H]+ (99 % @ 215 nm).
Ejemplo 5.1
4-[[2-(2-Adamantil)acetil]amino]-N-tert-butil-piridina-2-carboxamida
Figure imgf000064_0002
Una solución de ácido 2-(2-adamantil)acético (40 mg, 0,21 mmol) en cloruro de tionilo (160 pl, 1,82 mmol) se calentó a 70°C durante 30 minutos. El exceso de cloruro de tionilo se eliminó in vacuo (secado azeotrópico con DCM) y el residuo se trató con una mezcla de 4-amino-N-tert-butil-piridina-2-carboxamida (Ejemplo 3, paso 1) (40 mg, 0,21 mmol) y DIPEA (43 pl, 0,25 mmol) en DCM (1,5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla resultante se particionó con agua (5 ml) y DCM (5 ml). Las fases se separaron mediante un separador de PTFE y la capa orgánica se concentró in vacuo. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa (pH ácido, procedimiento de elución estándar) y las fracciones del producto se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título como sólido cristalino blanco.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6 ) 5 10,50 (s, 1H), 8,42 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,79 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 2,54 -2,51 (m, 2H), 2,27 -2,19 (m, 1H), 1,94 - 1,87 (m, 2H), 1,87 - 1,83 (m, 1H), 1,83 - 1,77 (m, 3H), 1,77 - 1,71 (m, 2H), 1,71 -1,65 (m, 4H), 1,54-1,49 (m, 2H), 1,39 (s, 9H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 4,29 min; MS m/z 370,3 = [M+H]+ (100 % @ 215 nm)
Los compuestos de los siguientes Ejemplos tabulados (Tabla 5) se prepararon de forma análoga al Ejemplo 5 (usando T3P®) o al Ejemplo 5.1 (usando cloruro de tionilo) a partir de 4-amino-N-tert-butil-piridina-2-carboxamida (Paso 1 del Ejemplo 3) y el ácido apropiado disponible comercialmente.
Tabla 5
Figure imgf000065_0001
(continuación)
Figure imgf000066_0001
(continuación)
Figure imgf000067_0001
(continuación)
Figure imgf000068_0001
(continuación)
Figure imgf000069_0001
(continuación)
Figure imgf000070_0003
Ejemplo 5.33
N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[(2-isocroman-1-ilacetil)amino]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000070_0001
El compuesto del título se preparó a partir de 4-amino-N-(1,1-dimetilprop-2-unil)piridina-2-carboxamida (Ejemplo 78 paso 1) y ácido 2-isocroman-1-ilacético de forma análoga al Ejemplo 5.1
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,60 (s, 1H), 8,49 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,22 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,19 (tdd, J = 12,4, 9,2, 5,5 Hz, 4H), 5,19 (dd, J = 10,0, 3,1 Hz, 1H), 4,08-4,01 (m, 1H), 3,72 (ddd, J = 11,4, 9,0, 4,1 Hz, 1H), 3,21 (s, 1H), 3,09 (dd, J = 14,6, 3,4 Hz, 1H), 2,92-2,84 (m, 1H), 2,75-2,67 (m, 2H), 1,65 (s, 6H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 3,22 min; MS m/z 378,3= [M+H]+ (100 % @ 215 nm)
Ejemplo 5.34
4-[[2-(4,4-Difluorocidohexil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridina-2-carboxamida
Figure imgf000070_0002
El compuesto del título se preparó a partir de 4-amino-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridina-2-carboxamida (Ejemplo 78 paso 1) y ácido 2-(4,4-difluorociclohexil)acético de forma análoga al Ejemplo 5.1
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,52 (s, 1H), 8,46 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,20 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 3,21 (s, 1H), 2,34 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,05- 1,90 (m, 3H), 1,90- 1,82 (m, 1H), 1,82- 1,75 (m, 3H), 1,64 (s, 6H), 1,32- 1,18 (m, 2H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 3,26 min; MS m/z 364,3= [M+H]+ (97 % @ 215 nm)
Ejemplo 5.35
N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-[4-(trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000071_0001
El compuesto del título se preparó a partir de 4-amino-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridina-2-carboxamida (Ejemplo 78 paso 1) y ácido 2-[4-(trifluorometil)fenil]acético de forma análoga al Ejemplo 5
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,84 (s, 1H), 8,47 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,19 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,20 (s, 1H), 1,64 (s, 6H). LC-MS (Procedimiento A): Rt 3,53 min; MS m/z 390,2= [M+H]+ (100 % @ 215 nm)
Ejemplo 5.36
N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]acetil] amino] piridina-2-carboxamida
Figure imgf000071_0002
Paso 1: ácido 2-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]acético
Figure imgf000071_0003
Se añadió ácido periódico (278 mg, 1,22 mmol) a MeCN (4,5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. A esta solución se añadió 2-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]etanol (100 mg, 0,56 mmol) en MeCN (0,93 ml) y la mezcla se enfrió a 0 °C. Se añadió clorocromato de piridinio (8 mg, 0,04 mmol) y la mezcla se calentó gradualmente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 90 horas. La mezcla resultante se diluyó con agua en exceso, se acidificó con ácido sulfúrico 3M y se apagó con tiosulfato sódico acuoso saturado. Después de 3 días, la mezcla se filtró y se lavó con agua para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo pálido.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 513,44 (s, 1H), 12,38 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 3,53 (s, 2H), LC-MS (Procedimiento E): Rt 0,77 min; MS m/z 195,0= [M+H]+ (95 % @ 215 nm)
Paso 2: N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]acetil] amino] piridina-2-carboxamida El compuesto del título se preparó a partir de 4-amino-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridina-2-carboxamida (Ejemplo 78, paso 1) y ácido 2-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]acético (paso 1) de forma análoga al Ejemplo 5.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 13,50 (s, 1H), 10,74 (s, 1H), 8,48 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,20 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 5,5, 2,1 Hz, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,21 (s, 1H), 1,64 (s, 6H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 2,69 min; MS m/z 380,2= [M+H]+ (100 % @ 215 nm)
Ejemplo 5.37
N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-[3-(trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000072_0001
El compuesto del título se preparó a partir de 4-amino-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridina-2-carboxamida (Ejemplo 78 paso 1) y ácido 2-[3-(trifluorometil)fenil]acético de forma análoga al Ejemplo 5.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,84 (s, 1H), 8,48 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,19 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,72 - 7,69 (m, 1H), 7,66 - 7,61 (m, 2H), 7,61 - 7,55 (m, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,21 (s, 1H), 1,64 (s, 6H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 3,51 min; MS m/z 390,2= [M+H]+ (100 % @ 215 nm)
Ejemplo 5.38
N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-[2-(trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000072_0002
El compuesto del título se preparó a partir de 4-amino-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridina-2-carboxamida (Ejemplo 78 paso 1) y ácido 2-[2-(trifluorometil)fenil]acético de forma análoga al Ejemplo 5.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,84 (s, 1H), 8,48 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,18 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 18,5, 7,7 Hz, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,21 (s, 1H), 1,64 (s, 6H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 3,53 min; MS m/z 390,2= [M+H]+ (100 % @ 215 nm)
Ejemplo 5.39
4-[[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzoxazin-4-il)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridina-2-carboxamida
Figure imgf000072_0003
El compuesto del título se preparó a partir de 4-amino-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridina-2-carboxamida (Ejemplo 78 paso 1) y ácido 2-(2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-4-il)acético de forma análoga al Ejemplo 5.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,65 (s, 1H), 8,48 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,20 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 6,74 - 6,67 (m, 2H), 6,59 - 6,52 (m, 2H), 4,26-4,21 (m, 2H), 4,17 (s, 2H), 3,52-3,47 (m, 2H), 3,21 (s, 1H), 1,64 (s, 6H). LC-MS (Procedimiento A): Rt 3,32 min; MS m/z 379,2= [M+H]+ (90 % @ 215 nm) Ejemplo 6
N-tert-butil-4-[[2-(5-ciano-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000073_0001
Paso 1: 4-[[2-(5-bromo-2-metoxi-fenil)acetil1amino1-N-tert-butil-piridina-2-carboxamida
Figure imgf000073_0002
El ácido 2-(5-bromo-2-metoxi-fenil)acético (348 mg, 1,42 mmol) en cloruro de tionilo (1,25 ml, 14,2 mmol) se agitó a 70 °C en atmósfera inerte durante 1 hora. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente y se concentró in vacuo (azeotropía con tolueno y DCM). El cloruro ácido seco se disolvió en DCM anhidro (10 ml) y se añadió gota a gota a una solución de 4-amino-N-tert-butil-piridina-2-carboxamida (Ejemplo 3, paso 1) (274 mg, 1,42 mmol) y DIPEA (0,5 ml, 2,84 mmol) en DCM anhidro (10 ml). La mezcla de reacción se agitó en atmósfera inerte a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla se diluyó con DCM (25 ml) y se lavó con agua (2 x 25 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4y se concentraron in vacuo. El aceite bruto resultante se purificó por cromatografía sobre sílice eludiendo con EtOAc en heptano. La columna se enjuagó con metanol y el eluyente se recogió y concentró in vacuo para obtener un sólido beige. El sólido se purificó de nuevo por cromatografía sobre sílice eludiendo con MeOH al 0-10 % en DCM y las fracciones de producto se concentraron in vacuo y se secaron en estufa de vacío a 40 °C durante 2 horas para obtener el compuesto del título.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,70 (s, 1H), 8,44 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,47-7,38 (m, 2H), 7,01 - 6,92 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,71 (s, 2H), 1,40 (s, 9H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 3,62 min; MS m/z 420,2, 422,2= [M+H]+ (100 % @ 215 nm)
Paso 2: N-tert-butil-4-[[2-(5-ciano-2-metoxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000073_0003
Una solución de 4-[[2-(5-bromo-2-metoxi-fenil)acetil]amino]-N-tert-butil-piridina-2-carboxamida (paso 1) (75 mg, 0,18 mmol) en DMF (2 ml) se desgasificó con nitrógeno durante 5 minutos antes de añadir tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (21 mg, 0,02 mmol). La mezcla se purgó con nitrógeno durante otros 5 minutos y después se trató con cianuro de zinc (27 mg, 0,23 mmol). La mezcla resultante se agitó a 100°C durante 16 horas. Se añadió otra porción de cianuro de zinc (27 mg, 0,23 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (21 mg, 0,02 mmol), se purgó la mezcla con nitrógeno y se continuó la agitación a 100 °C durante 24 horas más. La mezcla se diluyó con EtOAc (20 ml) y se lavó con agua (20 ml), NaHCO3 acuoso (sat.) (20 ml) y salmuera (20 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron in vacuo. El material bruto se purificó por cromatografía sobre sílice eludiendo con EtOAc en heptano. Las fracciones del producto se concentraron in vacuo y se secaron en estufa de vacío para obtener el compuesto del título en forma de sólido amarillo.
1H RMN (500 MHz, Cloroformo-d) 58,40 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,39 (br. s, 1H), 8,20 (dd, J = 5,6, 2,2 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,75-7,69 (m, 1H), 7,63 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,77 (s, 2H), 1,47 (s, 9H). LC-MS (Procedimiento E): Rt 1,13 min; MS m/z 367,1 = [M+H]+ (95 % @ 215 nm)
P aso 3: N -te rt-b u til-4 -[[2 -(5 -c ia n o -2 -h id ro x i- fe n il)a c e til]a m in o ]p ir id in a -2 -c a rb o x a m id a
Figure imgf000074_0001
A una solución de N-tert-butil-4-[[2-(5-ciano-2-metoxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (paso 2) (20 mg, 0,05 mmol) en DCM (2 ml) se añadió BBr3 1M en DCM (164 pl, 0 ,l6 mmol). La mezcla resultante se agitó en atmósfera inerte durante 2 horas. Se añadió BBr31M en DCM (164 pl, 0,16 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas más. Se añadió más BBr31M en DCM (164 pl, 0,16 mmol) y la mezcla se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla se diluyó con DCM (20 ml) y se lavó con agua (2 x 20 ml). La porción orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró in vacuo. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de fase inversa C18 eludiendo con MeCN al 0-100 % en agua con ácido fórmico al 0,1 %. Las fracciones del producto se liofilizaron para obtener el compuesto del título como un sólido blanco.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,78 (br s, 1H), 10,75 (s, 1H), 10,90-10,60 (m, 2H), 8,44 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,72 (s, 2H), 1,40 (s, 9H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 2,84 min; MS m/z 353,3 = [M+H]+ (94 % @ 215 nm)
Ejemplo 7*
3-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1,2,2-tetrametilpropil)benzamida
Figure imgf000074_0002
Paso 1: 3-[[2-(5-cloro-2-metoxi-fenil)acetil1amino1benzoato de metilo
Figure imgf000074_0003
Una solución de ácido 2-(5-cloro-2-metoxi-fenil)acético (1200 mg, 5,98 mmol), EDCI (1376 mg, 7,18 mmol), HOAt (814 mg, 5,98 mmol), DIPEA (2,61 ml, 14,95 mmol) y 3-aminobenzoato de metilo (904 mg, 5,98 mmol) en d Mf (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (35 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 40 ml). Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 40 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron in vacuo. El material bruto se purificó por cromatografía sobre sílice eludiendo con EtOAc al 10-70 % en heptano. Las fracciones del producto se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título como un sólido blanquecino.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 510,32 (s, 1H), 8,29 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,82 (ddd, J = 8,1,2,1, 1,0 Hz, 1H), 7,63 (dt, J = 7,7, 1,2 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,32-7,28 (m, 2H), 7,05-6,95 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,66 (s, 2H).
LC-MS (Procedimiento E): Rt 1,21 min; MS m/z 334,1/ 336,1 = [M+H]+ (96 % @ 215 nm)
Paso 2: ácido 3-[[2-(5-cloro-2-metoxi-fenil)acetil]amino]benzoico
Figure imgf000075_0001
Se añadió LiOH 2 M (7,71 ml, 15,42 mmol) a una solución de 3-[[2-(5-doro-2-metoxi-fenil)acetil]amino]benzoato de metilo (paso 1) (1751 mg, 5,14 mmol) en t Hf (8 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. La mezcla resultante se concentró in vacuo, se diluyó con agua (8 ml) y se acidificó a pH 2 con HCl 2M acuoso. Se formó un precipitado que se recogió por filtración al vacío y se lavó con Et2O(2 x 20 ml). El sólido se secó en un horno de vacío a 40 °C durante 3 horas para obtener el compuesto del título como un sólido beige pálido. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 510,32 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,87 -7,74 (m, 1H), 7,61 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,31-7,27 (m, 2H), 7,03 -6,95 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,66 (s, 2H).
LC-MS (Procedimiento E): Rt 1,07 min; MS m/z 320,1/ 322,1 = [M+H]+ (100 % @ 215 nm)
Paso 3: 3-[[2-(5-cloro-2-metoxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1,2,2-tetrametilpropil)benzamida
Figure imgf000075_0002
Una solución de ácido 3-[[2-(5-cloro-2-metoxi-fenil)acetil]amino]benzoico (paso 2) (70 mg, 0,22 mmol), EDCI (50 mg, 0,26 mmol), HOAt (36 mg, 0.26 mmol), DIPEA (0,11 ml, 0,66 mmol) y clorhidrato de 2,3,3-trimetilbutan-2-amina (33 mg, 0,22 mmol) en DMF (0,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc (5 ml) y agua (5 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (5 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (5 ml), salmuera (5 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron in vacuo. El residuo bruto se purificó por HPLC preparativa (pH ácido, procedimiento de elución temprana) y las fracciones del producto se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título en forma de polvo blanquecino.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 510,19 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,74 (dt, J = 6,8, 2,1 Hz, 1H), 7,37 - 7,32 (m, 2H), 7.32 -7,26 (m, 2H), 7,09 (s, 1H), 7,02 - 6,98 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 1,39 (s, 6H), 0,97 (s, 9H).
LC-MS (Procedimiento E): Rt 1,32 min; MS m/z 417,2/ 419,2 = [M+H]+ (97 % @ 215 nm)
Paso 4: 3-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1,2,2-tetrametilpropil)benzamida
A una solución enfriada (0 °C) de 3-[[2-(5-cloro-2-metoxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1,2,2-tetrametilpropil)benzamida (paso 3) (53 mg, 0,13 mmol) en DCM (0,5 ml) se añadió BBr3 1M en DCM (0,38 ml, 0,38 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla resultante se diluyó con agua (5 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 8 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron in vacuo. El residuo bruto se purificó por HPLC preparativa (pH ácido, procedimiento de elución temprana) y las fracciones del producto se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título en forma de polvo blanquecino.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 510,19 (s, 1H), 9,81 (brs, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,75 (dt, J = 6,6, 2,2 Hz, 1H), 7,38 - 7.31 (m, 2H), 7,20 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,13 -7,05 (m, 2H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,61 (s, 2H), 1,39 (s, 6H), 0,97 (s, 9H). LC-MS (Procedimiento D): Rt 4,52 min; MS m/z 403,2/ 405,2 = [M+H]+ (100% @ 215 nm).
Los compuestos de los siguientes Ejemplos tabulados (Tabla 6) se prepararon de forma análoga al Ejemplo 7 a partir del aminoéster y ácido apropiados (paso 1) y sustituyendo el clorhidrato de 2,3,3-trimetilbutan-2-amina (paso 3) por la amina apropiada disponible comercialmente. El paso de acoplamiento amida se llevó a cabo utilizando (i) EDCI/HOAt/DIPEA o (ii) TBTU/TEA o (iii)T3P®/TEA
Tabla 6
Figure imgf000076_0001
(continuación)
Figure imgf000077_0001
(continuación)
Figure imgf000078_0001
(continuación)
Figure imgf000079_0001
Ejemplo 8*
tert-butil-3-[[3-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]benzoil]amino] piperidina-1-carboxilato
Figure imgf000080_0001
Paso 1: 3-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(3-piperidil)benzamida
Figure imgf000080_0002
El compuesto del título se preparó de forma análoga al Ejemplo 7 sustituyendo el clorhidrato de 2,3,3-trimetilbutan-2-amina (paso 3) por 3-aminopiperidina-1-carboxilato de tert-butilo.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 510,22 (s, 1H), 8,15 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,82 -7,70 (m, 1H), 7,50-7,46 (m, 1H), 7,36 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,88-3,80 (m, 1H), 3,61 (s, 2H), 3,02-2,95 (m, 1H), 2,88 - 2,80 (m, 1H), 2,48 - 2,42 (m, 2H), 1,90 - 1,77 (m, 1H), 1,74 - 1,59 (m, 1H), 1,54- 1,37 (m, 2H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 1,66 min; MS m/z 388,2/ 390,2 = [M+H]+ (96 % @ 215 nm)
Paso 2: tert-butil-3-[[3-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]benzoil]amino] piperidina-1-carboxilato
A una solución de 3-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(3-piperidil)benzamida (paso 1)(19 mg, 0,05 mmol) en THF (0,5 ml) se añadió anhídrido BOC (12 mg, 0,06 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió anhídrido BOC adicional (12 mg, 0,06 mmol) y se continuó la agitación durante una hora más. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el producto bruto se purificó por cromatografía sobre sílice eludiendo con EtOAc en heptano, obteniéndose el compuesto del título en forma de polvo blanquecino.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 510,26 (br s, 1H), 9,81 (br s, 1H), 8,24 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,83 - 7,74 (m, 1H), 7,49 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,20 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,05-3,67 (m, 3H), 3,61 (s, 2H), 3,03-2,70 (m, 2H), 1,91 -1,81 (m, 1H), 1,76-1,67 (m, 1H), 1,60-1,46 (m, 1H), 1,45­ 1,31 (m, 10H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 3,41 min; MS m/z 488,3/ 490,4 = [M+H]+ (99 % @ 215 nm)
Ejemplo 8.1
tert-butil-3-[[4-[[2-(5-cloro-2-hidroxifenil)acetil]amino]piridin-2-carbonil]amino]piperidin-1 -carboxilato
Figure imgf000080_0003
Paso 1: 4-[[2-(5-cloro-2-metoxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000081_0001
El ácido 2-(5-doro-2-metoxi-fenil)acético (24,19 g, 120,59 mmol) se suspendió en cloruro de tionilo (103,68 ml, 1427,48 mmol) y se calentó a 70 °C durante 1,5 horas. Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en DCM (135 ml) y se volvió a concentrar. El aceite viscoso marrón resultante se disolvió en DCM (135 ml) y se añadió gota a gota a una suspensión enfriada (baño de hielo) de 4-aminopiridina-2-carboxilato de metilo (17,9 g, 117,65 mmol) y DIPEA (30,82 ml, 176,47 mmol) en DCM (225 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla resultante se diluyó con agua (180 ml) y se agitó durante 10 min. La porción orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró in vacuo.
El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice eludiendo con EtOAc para obtener el compuesto del título como un sólido vítreo naranja.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 510,72 (s, 1H), 8,54 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,32 - 7,29 (m, 2H), 7,02 - 6,99 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,71 (s, 2H).
LC-MS (Procedimiento E): Rt 1,04 min; MS m/z 335,0/337,0 = [M+H]+ (98 % @ 215 nm)
Paso 2: ácido 4-[[2-(5-cloro-2-metoxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico
Figure imgf000081_0002
A una solución de 4-[[2-(5-cloro-2-metoxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo (paso 1) (95 %, 38,09 g, 108,1 mmol) en THF (200 ml) se añadió una solución acuosa 2M de hidróxido de litio hidratado (162,15 ml, 324,29 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los orgánicos volátiles se eliminaron in vacuo y el residuo acuoso se enfrió (baño de hielo) y se trató con la adición gradual de HCl acuoso 3M (150 ml). La suspensión resultante se filtró, se lavó con agua (3 x 200 ml), éter dietílico (2 x 250 ml), se secó bajo succión y se volvió a secar en estufa de alto vacío a 40 °C para obtener el compuesto del título como un sólido beige.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 510,78 (s, 1H), 8,53 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 5,6, 2,2 Hz, 1H), 7,34 - 7,28 (m, 2H), 7,04 - 6,98 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,72 (s, 2H).
LC-MS (Procedimiento E): Rt 0,88 min; MS m/z 320,9/ 323,0 = [M+H]+ (97 % @ 215 nm)
Paso 3: 3-[[4-[[2-(5-cloro-2-metoxi-fenil)acetil]amino]piridin-2-carbonil]amino]piperidin-1-carboxilato de tert-butilo
Figure imgf000081_0003
Una solución de ácido 4-[[2-(5-doro-2-metoxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico (paso 2) (70 mg, 0,22 mmol), EDCI (50 mg, 0,26 mmol), HOAt (36 mg, 0,26 mmol), DIPEA (0,08 ml, 0,44 mmol) y 3-aminopiperidina-1-carboxilato de tert-butilo (27,2 pl, 0,26 mmol) en DMF (0,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc (5 ml) y agua (5 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (5 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (5 ml), salmuera (5 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por HPLC preparativa (pH ácido, procedimiento de elución temprana) para obtener el compuesto del título como un sólido blanquecino.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 510,71 (br s, 1H), 8,52 (br s, 1H), 8,46 (m, 1H), 8,19 (br s,1H), 7,87-7,79 (m, 1H), 7,35­ 7,26 (m, 2H), 7,08-6,93 (m, 1H), 3,87 - 3,78 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,71 (s, 2H), 3,17-2,83 (m, 2H), 1,87 - 1,77 (m, 1H), 1,77- 1,58 (m, 2H), 1,57-1,20 (m, 10H).
LC-MS (Procedimiento E): Rt 1,28 min; MS m/z 503,3/505,2 = [M+H]+ (93 % @ 215 nm)
Paso 4 y 5: tert-butil-3-[[4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridin-2-carbonil]amino]piperidin-1-carboxilato El compuesto del título se preparó de forma análoga al Ejemplo 8 a partir de 3-[[4-[[2-(5-cloro-2-metoxifenil)acetil]amino]piridin-2-carbonil]amino]piperidin-1-carboxilato de tert-butilo (paso 3).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 510,71 (br s, 1H), 9,83 (br s, 1H), 8,61 - 8,40 (m, 2H), 8,20 (s, 1H), 7,83 (dd, J = 5,5, 2,0 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,90 - 3,76 (m, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,57 -3,49 (m, 1H), 3,11 -2,80 (m, 1H), 1,87- 1,76 (m, 1H), 1,75-1,57 (m, 2H), 1,45- 1,27 (m, 10H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 3,51 min; MS m/z 489,3/ 491,3 = [M+H]+ (99 % @ 215 nm)
Los compuestos de los siguientes Ejemplos tabulados (Tabla 7) se prepararon de forma análoga al Ejemplo 8 a partir del ácido arílico apropiado y sustituyendo el 3-aminopiperidin-1-carboxilato de tert-butilo (Ejemplo 8, paso 1) por la amina apropiada disponible comercialmente.
Tabla 7
Figure imgf000082_0001
Ejemplo 9*
N-tert-butil-3-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-4-fluoro-benzamida
Figure imgf000083_0001
Paso 1: 3-Amino-N-tert-butil-4-fluoro-benzamida
Figure imgf000083_0002
A una solución de ácido 3-amino-4-fluoro-benzoico (205 mg, 1,32 mmol) en DCM (5 ml) se añadió secuencialmente 2-metilpropan-2-amina (306 pl, 2,91 mmol), DIPEA (0,92 ml, 5,29 mmol) y HATU (553 mg, 1,46 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se lavó con HCl 2M (5 ml) y solución de NaHCO3 saturada (5 ml). La fase orgánica se separó pasándola por una frita hidrófoba y se concentró in vacuo. La purificación mediante cromatografía instantánea sobre sílice eludiendo con EtOAc al 0-100 % en heptano proporcionó el compuesto del título como un sólido blanquecino.
1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 57,25-7,19 (m, 1H), 6,99-6,95 (m, 2H), 5,82 (s, 1H), 3,82 (s, 2H), 1,45 (s, 9H). LC-MS (Procedimiento E): Rt 0,95 min; MS m/z 211,1 = [M+H]+ (97 % @ 215 nm)
Paso 2: N-tert-butil-3-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-4-fluoro-benzamida
Una suspensión de 3-amino-N-tert-butil-4-fluoro-benzamida (paso 1) (105 mg, 0,5 mmol) y 5-cloro-3H-benzofurano-2-ona (84 mg, 0,5 mmol) en tolueno (3 ml) se calentó a 110°C en un tubo sellado durante 4 días. Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró in vacuo y el residuo bruto se purificó por HPLC preparativa (pH ácido, procedimiento de elución temprana) para obtener el compuesto del título en forma de polvo blanquecino.
1H RMN (500 MHz, MeOD) 58,28 (dd, J = 7,4, 2,1 Hz, 1H), 7,56 -7,49 (m, 1H), 7,24 -7,18 (m, 2H), 7,10 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,74 (s, 2H), 1,43 (s, 9H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 3,18 min; MS m/z 379,1/ 381,1 = [M+H]+ (97 % @ 215 nm)
Ejemplo 9.1*
N-tert-butil-3-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-5-metil-benzamida
Figure imgf000083_0003
El compuesto del título se preparó de forma análoga al Ejemplo 9 sustituyendo el ácido 3-amino-4-fluoro-benzoico (paso 1) por ácido 3-amino-5-metil-benzoico.
1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 57,67 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,19 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,67 (s, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,44 (s, 9H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 3,32 min; MS m/z 375,2/ 377,2 = [M+H]+ (99 % @ 215 nm).
Ejemplo 9.2
4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilpropil)piridin-2-carboxamida
Figure imgf000084_0001
Paso 1: 4-Amino-N-(1,1-dimetilpropil)piridina-2-carboxamida
Figure imgf000084_0002
A una mezcla de 2-metilbutan-2-amina (1,69 ml, 14,48 mmol), TBTU (1023 mg, 3,19 mmol) y TEA (0,81 ml, 5,79 mmol) se añadió ácido 4-aminopiridina-2-carboxílico (400 mg, 2,9 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas.
La mezcla resultante se repartió entre agua (40 ml) y DCM (40 ml). Las fases se separaron y la parte orgánica se concentró in vacuo. El producto bruto se purificó por cromatografía de fase inversa C18 eludiendo con MeCN en H2O con hidróxido de amonio al 0,1 % para obtener el compuesto del título como sólido blanco.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 57,97 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,17 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 5,6, 2,4 Hz, 1H), 6,32 (s, 2H), 1,74 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,31 (s, 6H), 0,80 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
LC-MS (Procedimiento F): Rt 1,55 min; MS m/z 208,3 = [M+H]+ (100 % @ 215 nm)
Paso 2: 4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil1amino1-N-(1, 1-dimetilpropil)piridin-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó de forma análoga al Ejemplo 9 (paso 2) a partir de 4-amino-N-(1,1-dimetilpropil)piridina-2-carboxamida y 5-cloro-3H-benzofurano-2-ona.
1H RMN (500 MHz, Metanol-^) 58,42 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 8,13-8,08 (m, 1H), 7,91 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,71 (s, 2H), 1,86 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,42 (s, 6H), 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H). LC-MS (Procedimiento A): Rt 3,50 min; MS m/z 376,0/ 378,0 = [M+H]+ (98 % @ 215 nm). Ejemplo 10
N-tert-butil-4-[[2-(5-tert-butil-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000084_0003
P aso 1: N -te rt-b u til-4 -[[2 -(5 -te rt-b u til-2 -m e to x i- fe n il)a c e til]a m in o ]p ir id in a -2 -c a rb o x a m id a
Figure imgf000085_0001
El compuesto del título se preparó a partir de 4-amino-N-tert-butil-piridina-2-carboxamida (paso 1 del Ejemplo 3) y ácido 2-(5-tert-butil-2-metoxi-fenil)acético disponible comercialmente de forma análoga al Ejemplo 4.
1H RMN (500 MHz, Cloroformo-d) 58,45 (br s, 1H), 8,38 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,16 (br s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,34 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,30 (s, 9H). LC-MS (Procedimiento E): Rt 1,31 min; MS m/z 398,2 = [M+H]+ (85 % @ 215 nm) Paso 2: N-tert-butil-4-[[2-(5-tert-butil-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó de forma análoga al Ejemplo 3 (paso 3) a partir de N-tert-butil-4-[[2-(5-tert-butil-2-metoxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida.
1H RMN (500 MHz, M etano l^) 58,42 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,72 (s, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,28 (s, 9H). LC-MS (Procedimiento A): Rt 3,81 min; MS m/z 384,3 = [M+H]+ (97 % @ 215 nm)
Ejemplo 11*
N-tert-butil-5-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-2-hidroxi-benzamida
Figure imgf000085_0002
Paso 1: 5-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-2-metoxi-benzoato de metilo
Figure imgf000085_0003
Una mezcla de 5-cloro-3H-benzofurano-2-ona (75 mg, 0,44 mmol) y 5-amino-2-metoxi-benzoato de metilo (81 mg, 0,44 mmol) en tolueno (2 ml) se agitó a 100 °C en un tubo sellado durante 2 horas. La mezcla resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente, se añadió tolueno y la suspensión se filtró, lavándose con tolueno. El sólido se secó in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino.
1H RMN (500 MHz, Cloroformo-d) 57,79 (s, 1H), 7,77 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 9,0, 2,8 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,67 (s, 2H).
LC-MS (Procedimiento E): Rt 1,05 min; MS m/z 350,0 / 351,9 = [M+H]+ (98 % @ 215 nm)
P aso 2: ác ido 5 -[[2 -(5 -c lo ro -2 -h id ro x i- fe n il)a c e til]a m in o ]-2 -m e to x i-b e n z o ic o
Figure imgf000086_0001
A una solución de 5-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-2-metoxibenzoato de metilo (paso 1) (105 mg, 0,29 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) se añadió LiOH 2M acuoso (0,29 ml, 0,59 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Se añadió otra equivalencia de LiOH 2M acuoso (0,15 ml, 0,29 mmol) y se continuó agitando durante una hora. El dioxano se eliminó in vacuo y la mezcla resultante se acidificó a pH 1 con HCl 1M (1 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (2x5 ml) y los extractos combinados se secaron sobreNa2SO4 y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título como un sólido blanquecino.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 512,60 (br s, 1H), 10,05 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 7,89 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 9,0, 2,8 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,57 (s, 2H). LC-MS (Procedimiento E): Rt 0,99 min; MS m/z 336,0/ 338,0 = [M+H]+ (99 % @ 215 nm)
Paso 3: N-tert-butil-5-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-2-metoxibenzamida
Figure imgf000086_0002
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 5-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-2-metoxi-benzoico (paso 2) de forma análoga al Ejemplo 1 paso 3.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 510,13 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 7,90 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,74 (dd, J = 8,9, 2,8 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 1,36 (s, 9H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 3,34 min; MS m/z 391,2/ 393,2 = [M+H]+ (99 % @ 215 nm)
Paso 4: N-tert-butil-5-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-2-hidroxi-benzamida
El compuesto del título se preparó a partir de N-tert-butil-5-[[2-(5-cloro-2-hidroxifenil)acetil]amino]-2-metoxi-benzamida (paso 3) análogamente al Ejemplo 3 paso 3. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 11,50 (br. s, 1H), 9,94 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,98 -7,88 (m, 1H), 7,60 -7,53 (m, 1H), 7,19 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,56 (s, 2H), 1,38 (s, 9H). LC-MS (Procedimiento A): Rt 3,29 min; MS m/z 377,2/ 379,2 = [M+H]+ (95 % @ 215 nm)
Ejemplo 12*
N-tert-butil-3-[[2-(5-ciano-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]benzamida
Figure imgf000086_0003
P aso 1: 3 -[[2 -(5 -b ro m o -2 -m e to x i- fe n il)a c e til]a m in o ]-N -te rt-b u til-b e n z a m id a
Figure imgf000087_0001
El compuesto del título se preparó de forma análoga al Ejemplo 4 a partir de clorhidrato de 3-amino-N-tert-butilbenzamida (Paso 1b del Ejemplo 2) y ácido 2-(5-bromo-2-metoxi-fenil)acético.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 510,19 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,44-7,40 (m, 3H), 7,33 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,99 - 6,92 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 1,36 (s, 9H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 3,41 min; MS m/z 419,2, 421,2 = [M+H]+ (100 % @ 215 nm)
Pasos 2-3: N-tert-butil-3-[[2-(5-ciano-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]benzamida
El compuesto del título se preparó de forma análoga al Ejemplo 6 pasos 2 y 3 a partir de 3-[[2-(5-bromo-2-metoxifenil)acetil]amino]-N-tert-butil-benzamida (paso 1).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,76 (br. S, 1H), 10,23 (s, 1H), 7,89 (t, J= 1,8 Hz, 1H), 7,80-7,72 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,61 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,56 (dd, J= 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,33 (m, 1H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,66 (s, 2H), 1,36 (s, 9H). LC-MS (Procedimiento A): Rt 2,66 min; MS m/z 352,2 = [M+H]+ (98 % @ 215 nm). Ejemplo 13
3-[2-[[2-(tert-butilcarbamoil)-4-piridil]amino]-2-oxo-etil]-4-hidroxibenzoato de metilo
Figure imgf000087_0002
Paso 1: 4-[[2-(5-Bromo-2-hidroxi-fenil)acetil1amino1-N-tert-butil-piridina-2-carboxamida
Figure imgf000087_0003
Una solución de 4-[[2-(5-bromo-2-metoxi-fenil)acetil]amino]-N-tert-butil-piridina-2-carboxamida (Ejemplo 6, paso 1) (500 mg, 1,19 mmol) en DCM (25 ml) se trató con 1M BBr3 en DCM (3,57 ml, 3,57 mmol) y se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante la noche. La mezcla resultante se diluyó con DCM (50 ml) y se lavó con agua (25 ml x 2). Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron in vacuo. La purificación del sólido bruto mediante cromatografía de fase inversa C18 eludiendo con MeCN al 0-100 % en agua con ácido fórmico al 0,1 % proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo claro. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 510,69 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 8,44 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,67 (s, 2H), 1,40 (s, 9H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 3,34 min; MS m/z 406,1/ 408,1 = [M+H]+ (90 % @ 215 nm)
Paso 2: 3-[2-[[2-(tert-butilcarbamoil)-4-piridil]amino]-2-oxo-etil]-4-hidroxibenzoato de metilo
Todos los reactivos se cargaron en el equipo Coware (sistema generador de monóxido de carbono) de acuerdo con el siguiente procedimiento; A la cámara A se añadió carbonato sódico (53 mg, 0,50 mmol), 4-[[2-(5-bromo-2-hidroxifenil)acetil]amino]-N-tert-butil-piridina-2-carboxamida (paso 1) (75 mg, 0,16 mmol), XantFos Pd-G3 (precatalizador Buchwald de tercera generación (G3)) (8 mg, 0,01 mmol) y tolueno (2 ml). La mezcla de reacción se desgasificó durante 5 minutos y se añadió MeOH (0,25 ml). A la cámara B se añadió ácido fórmico (19 pl, 0,50 mmol) en tolueno (2 ml) seguido de cloruro de mesilo (39 pl, 0,50 mmol). Se sellaron ambas cámaras y se añadió TEA (139 pl, 0,99 mmol) a la cámara B para generar monóxido de carbono. El equipo Coware se calentó a 75 °C durante 7 horas. La mezcla resultante se concentró in vacuo, se disolvió en EtOAc (20 ml) y se lavó con agua (2 x 20 ml). La porción orgánica se concentró in vacuo y se purificó por HPLC preparativa (pH ácido, procedimiento de elución temprana). Las fracciones del producto se aislaron y liofilizaron para obtener el compuesto del título como un sólido blanquecino.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 510,78 (br s, 1H), 10,55 (br s, 1H), 8,44 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,83-7,80 (m, 2H), 7,74 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 1,40 (s, 9H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 2,94 min; MS m/z 386,3= [M+H]+ (95 % @ 215 nm)
Ejemplo 14*
N-tert-butil-3-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-4-hidroxi-benzamida
Figure imgf000088_0001
Paso 1: 3-[[2-(5-cloro-2-metoxi-fenil)acetil]amino]-4-metoxi-benzoato de metilo
Figure imgf000088_0002
El compuesto del título se preparó de forma análoga al Ejemplo 6 (paso 1) a partir de 3-amino-4-metoxi-benzoato de metilo y ácido 2-(5-cloro-2-metoxi-fenil)acético.
1H RMN (500 MHz, Cloroformo-d) 58,98 (m, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,77 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 8,7, 6,1 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,71 (s, 2H). LC-MS (Procedimiento E): Rt 1,20 min; MS m/z 364,1/366,1= [M+H]+ (72 % @ 215 nm)
Paso 2: ácido 3-[[2-(5-cloro-2-metoxi-fenil)acetil]amino]-4-metoxi-benzoico
Figure imgf000088_0003
A una solución de 3-[[2-(5-cloro-2-metoxi-fenil)acetil]amino]-4-metoxibenzoato de metilo (paso 1)(301 mg, 0,83 mmol) en 1,4-dioxano (4 ml) se añadió LiOH 2M acuoso (1,24 ml, 2,48 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El dioxano se eliminó in vacuo y la mezcla resultante se acidificó a pH 1 con HCl 1M. La mezcla se lavó con EtOAc (2x5 ml). La fase acuosa se concentró in vacuo y el sólido resultante se sonicó con MeOH (20 ml). La suspensión se filtró, se lavó con más MeOH (5 ml) y el filtrado combinado se concentró in vacuo para dar un sólido blanquecino.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 59,26 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,68 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,35 -7.20 (m, 3H), 7,13 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 3,80 (s, 3H).
LC-MS (Procedimiento E): Rt 1,08 min; MS m/z 350,1/ 352,1 = [M+H]+ (85 % @ 215 nm)
P aso 3: N -te rt-b u til-3 -[[2 -(5 -c lo ro -2 -m e to x i- fe n il)a c e til]a m in o ]-4 -m e to x ib e n z a m id a
Figure imgf000089_0001
A una solución de ácido 3-[[2-(5-doro-2-metoxi-fenil)acetil]amino]-4-metoxi-benzoico (paso 2)(201 mg, 0,57 mmol) en DMF (2 ml) se añadió EDCI (110 mg, 0,57 mmol), HOAt (78 mg, 0,57 mmol), DIPEA (251 pl, 1,44 mmol) y 2-metilpropan-2-amina (79 pl, 0,75 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y después se repartió entre DCM (6 ml) y agua (6 ml). La capa orgánica se recogió con una frita hidrófoba y se concentró in vacuo. La cromatografía sobre sílice eludiendo con EtOAc en heptano proporcionó el compuesto del título como un cristal incoloro.
1H RMN (500 MHz, Cloroformo-d) 58,63 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,64 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 10,9, 8,7 Hz, 2H), 5,99 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 1,43 (s, 9H).
LC-MS (Procedimiento E): Rt 1,20 min; MS m/z 405,1/407,1 = [M+H]+ (62 % @ 215 nm)
Paso 4: N-tert-butil-3-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-4-hidroxi-benzamida
El compuesto del título se preparó a partir de N-tert-butil-3-[[2-(5-cloro-2-metoxifenil)acetil]amino]-4-metoxi-benzamida (paso 3) de forma análoga al Ejemplo 3 paso 3. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 58,23 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,39 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 2,.6 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,72 (s, 2H), 1,43 (s, 9H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 2,93 min; MS m/z 377,3/ 379,2= [M+H]+ (99 % @ 215 nm).
Ejemplo 15
N-tert-butil-4-[[2-(2-hidroxi-5-metil-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000089_0002
Paso 1: N-tert-butil-4-[[2-(2-metoxi-5-metil-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000089_0003
A una solución de 4-[[2-(5-bromo-2-metoxi-fenil)acetil]amino]-N-tert-butil-piridina-2-carboxamida (Ejemplo 6, paso 1) (200 mg, 0,48 mmol) y carbonato potásico (132 mg, 0,95 mmol) en diglima (5 ml) se añadió Pd(dppf)2Cl2 (17 mg, 0,02 mmol) seguido de 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinano en THF (50 %, 0,16 ml, 0,57 mmol). La mezcla resultante se desgasificó con nitrógeno durante 5 minutos y luego se agitó en un tubo de presión a 100 °C durante 16 horas. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc (25 ml) y se lavó con agua (2 x 25 ml) y salmuera (2 x 25 ml). La porción orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró in vacuo y se purificó por cromatografía sobre sílice eludiendo con EtOAc en heptano. Las fracciones del producto se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título como un sólido beige.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,65 (s, 1H), 8,43 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,06 - 7,01 (m, 2H), 6,86 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,40 (s, 9H).
LC-MS (Procedimiento E): Rt 1,22 min; MS m/z 356,2 = [M+H]+ (97 % @ 215 nm)
Paso 2: N-tert-butil-4-[[2-(2-hidroxi-5-metil-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó a partir de N-tert-butil-4-[[2-(2-metoxi-5-metilfenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (paso 1) de forma análoga al Ejemplo 3 (paso 3). 1H r Mn (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,63 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,43 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 5.5, 2,2 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 1,9 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 8,1, 1,9 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,61 (s, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,40 (s, 9H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 3,19 min; MS m/z 342,3 = [M+H]+ (100 % @ 215 nm)
Ejemplo 16*
N-tert-butil-3-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-4-metoxi-benzamida
Figure imgf000090_0001
El compuesto del título se preparó a partir de 3-amino-4-metoxi-benzoato de metilo y 5-cloro-3H-benzofurano-2-ona de forma análoga al Ejemplo 11, pasos 1-3.
1H RMN (500 MHz, M etano l^) 58,36 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 1,43 (s, 9H). LC-MS (Procedimiento A): Rt 3,18 min; MS m/z 391,2/393,2 = [M+H]+ (95 % @ 215 nm)
Ejemplo 17*
N-tert-butil-5-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-2-fluoro-benzamida
Figure imgf000090_0002
Pasos 1-2: ácido 5-[[2-(5-cloro-2-metoxi-fenil)acetil]amino]-2-fluoro-benzoico
Figure imgf000090_0003
El compuesto del título se preparó a partir de 5-amino-2-fluoro-benzoato de metilo y ácido 2-(5-cloro-2-metoxifenil)acético de forma análoga al Ejemplo 7 pasos 1 y 2.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 513,25 (br s, 1H), 10,29 (s, 1H), 8,14 (dd, J = 6,6, 2,8 Hz, 1H), 7,83-7,76 (m, 1H), 7,32­ 7,28 (m, 2H), 7,25 (dd, J = 10,5, 9,0 Hz, 1H), 7,03-6,98 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,65 (s, 2H).
LC-MS (Procedimiento E): Rt 1,04 min; MS m/z 338,0, 340,1 = [M+H]+ (95 % @ 215 nm)
Paso 3: N-tert-butil-5-[[2-(5-doro-2-metoxi-fenil)acetil]amino]-2-fluoro-benzamida
Figure imgf000091_0001
A una mezcla de ácido 5-[[2-(5-doro-2-metoxi-fenil)acetil]amino]-2-fluoro-benzoico (paso 2) (100 mg, 0,28 mmol), TBTU (108 mg, 0,34 mmol) y TEA (0,08 ml, 0,56 mmol) en DMF (1,5 ml) se añadió 2-metilpropan-2-amina (35 pl, 0,34 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla resultante se concentró in vacuo y el residuo se repartió entre agua (10 ml) y DCM (10 ml). La fase orgánica se separó y se concentró in vacuo. La purificación del producto bruto mediante cromatografía sobre sílice eludiendo con EtOAc en heptano proporcionó el compuesto del título como sólido blanco.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 510,21 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,73 (dd, J = 6,3, 2,7 Hz, 1H), 7,65 (ddd, J = 8,8, 4,4, 2,8 Hz, 1H), 7,32 - 7,29 (m, 1H), 7,29-7,27 (m, 1H), 7,17 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 7,02 -6,98 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 1,34 (s, 9H).
LC-MS (Procedimiento E): Rt 1,22 min; MS m/z 393,2, 395,1 = [M+H]+ (99 % @ 215 nm)
Paso 4: N-tert-butil-5-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-2-fluoro-benzamida
El compuesto del título se preparó a partir de N-tert-butil-5-[[2-(5-cloro-2-metoxifenil)acetil]amino]-2-fluoro-benzamida (paso 3) de forma análoga al Ejemplo 7, paso 4.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 510,21 (s, 1H), 9,84 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,73 (dd, J = 6,3, 2,7 Hz, 1H), 7,66 (ddd, J = 8,9, 4,4, 2,8 Hz, 1H), 7,24 - 7,13 (m, 2H), 7,11 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,59 (s, 2H), 1,34 (s, 9H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 3,30 min; MS m/z 379,2/381,1 = [M+H]+ (99 % @ 215 nm)
Ejemplo 18*
N-tert-butil-3-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-5-fluoro-benzamida
Figure imgf000091_0002
Paso 1: 3-Amino-N-tert-butil-5-fluoro-benzamida
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 3-amino-5-fluoro-benzoico de forma análoga al Ejemplo 9 paso 1.
1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 56,85-6,80 (m, 1H), 6,69 (dt, J = 9,1, 1,8 Hz, 1H), 6,45 (dt, J = 10,2, 2,2 Hz, 1H), 5,81 (s, 1H), 3,89 (s, 2H), 1,45 (s, 9H).
LC-MS (Procedimiento E): Rt 0,96 min; MS m/z 211,1 = [M+H]+ (100 % @ 215 nm)
Pasos 2-3: N-tert-butil-3-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-5-fluoro-benzamida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-amino-N-tert-butil-5-fluoro-benzamida (paso 1) de forma análoga al Ejemplo 3 pasos 2 y 3.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 510,41 (s, 1H), 9,81 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,75 (dt, J = 11,2, 2,0 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,32-7,24 (m, 1H), 7,20 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,62 (s, 2H), 1,36 (s, 9H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 3,34 min; MS m/z 379,1/381,1 = [M+H]+ (97 % @ 215 nm)
Ejemplo 19
N-tert-butil-4-[[2-(3-hidroxi-2-piridil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000092_0001
Paso 1: N-tert-butil-4-[[2-(3-metoxi-2-piridil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000092_0002
El compuesto del título se preparó a partir de 4-amino-N-tert-butil-piridina-2-carboxamida (Ejemplo 3, paso 1) y ácido 2-(3-metoxi-2-piridil)acético de forma análoga al Ejemplo 5.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 510,75 (s, 1H), 8,44 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 4,7, 1,3 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,3, 4,7 Hz, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 1,40 (s, 9H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 2,11 min; MS m/z 343,2 = [M+H]+ (100 % @ 215 nm)
Paso 2: N-tert-butil-4-[[2-(3-hidroxi-2-piridil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó a partir de N-tert-butil-4-[[2-(3-metoxi-2-piridil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (paso 1) de forma análoga al Ejemplo 7, paso 4. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 510,73 (s, 1H), 10,01 (br s, 1H), 8,44 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,95 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,20 - 7,09 (m, 2H), 3,84 (s, 2H), 1,40 (s, 9H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 1,60 min; MS m/z 329,1 = [M+H]+ (98 % @ 215 nm)
Ejemplo 20
N-tert-butil-4-[[2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000092_0003
Paso 1: N-tert-butil-4-[[2-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000092_0004
Una solución de ácido 2-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)acético (57 mg, 0,31 mmol) en cloruro de tionilo (246 pl, 2,79 mmol) se calentó a 70 °C durante 1 hora. El exceso de cloruro de tionilo se eliminó in vacuo, azeotropeando con DCM. El residuo se añadió a una mezcla de 4-amino-N-tert-butil-piridina-2-carboxamida (Ejemplo 3, paso 1) (60 mg, 0,31 mmol) y DIPEA (65 pl, 0,37 mmol) en DCM (30 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla se repartió entre agua (25 ml) y DCM (25 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró in vacuo. La purificación del residuo bruto mediante cromatografía sobre sílice eludiendo con EtOAc en heptano seguida de liofilización de las fracciones de producto proporcionó el compuesto del título como sólido blanco.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,68 (s, 1H), 8,44 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 9,2, 3,2 Hz, 1H), 7,08 (td, J = 8,6, 3,2 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 9,0, 4,6 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,71 (s, 2H), 1,40 (s, 9H).
LC-MS (Procedimiento E): Rt 1,16 min; MS m/z 360,1 = [M+H]+ (98 % @ 215 nm)
Paso 2: N-tert-butil-4-[[2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida
A una solución de N-tert-butil-4-[[2-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (paso 1) (54,1 mg, 0,15 mmol) en DCM (1,3 ml) se añadió lentamente BBr3 1M en DCM (452 pl, 0,45 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas y luego se concentró in vacuo. El residuo se particionó entre H2O (10 ml) y EtOAc (10 ml) y la porción orgánica se separó y concentró in vacuo. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa (pH ácido, procedimiento de elución temprana) para obtener el compuesto del título como sólido blanco.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 510,67 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 8,44 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 9,4, 3,2 Hz, 1H), 6,91 (td, J = 8,6, 3,2 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8,8, 4,9 Hz, 1H), 3,67 (s, 2H), 1,40 (s, 9H). LC-MS (Procedimiento A): Rt 3,01 min; MS m/z 346,1 = [M+H]+ (98 % @ 215 nm) Ejemplo 21
N-tert-butil-4-[[-indano-1-carbonil]amino]piridina-2-carboxamida racémica
Figure imgf000093_0001
Una mezcla de 4-amino-N-tert-butil-piridina-2-carboxamida (Ejemplo 3, paso 1) (100 mg, 0,52 mmol) y ácido indano-1-carboxílico (84 mg, 0,52 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) se trató con solución de T3P®al 50 % en EtOAc (616 pl, 1,03 mmol) y TEA (181 pl, 1,03 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc (20 ml) y agua (20 ml). La porción orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró in vacuo. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre sílice eludiendo con EtOAc en heptano para obtener N-tert-butil-4-[[-indano-1-carbonil]amino]piridina-2-carboxamida racémica.
Ejemplo 21a: N-tert-butil-4-[[(1R) o (1S)-indano-1-carbonil]amino]piridina-2-carboxamida y Ejemplo 21b: N-tertbutil-4-[[(1R) o (1S)-indano-1-carbonil]amino]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000093_0002
La separación quiral de N-tert-butil-4-[[-indano-1-carbonil]amino]piridina-2-carboxamida racémica mediante cromatografía de fluidos supercríticos [columna de fase quiral (IPA al 25 % : CO2 al 75 % con columna Chiralcel OD-H de 25 cm a 15 ml/min)] aportó los enantiómeros individuales:
Ejemplo 21a: Primer pico eludido: N-tert-Butil-4-[[(1R)-indano-1-carbonil]amino]piridina-2-carboxamida o N-tert-Butil-4-[[(1S)-indano-1-carbonil]amino]piridina-2-carboxamida SFC Tiempo de retención : 5,46 min, MS m/z 338,3 = [M+H]+ (100 % @ 215 nm)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,85 (s, 1H), 8,46 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,87 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 3.11 - 3,03 (m, 1H), 2,95 - 2,87 (m, 1H), 2,40 - 2,27 (m, 2H), 1,40 (s, 9H).
e.e 100%
Ejemplo 21b: Segundo pico eludido: N-tert-Butil-4-[[(1R)-indano-1-carbonil]amino]piridina-2-carboxamida o N-tert-Butil-4-[[(1S)-indano-1-carbonil]amino]piridina-2-carboxamida
Tiempo de retención de SFC: 8,00 min, MS m/z 338,3 = [M+H]+ (91 % @ 215 nm)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,85 (s, 1H), 8,46 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,87 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 3.11 - 3,03 (m, 1H), 2,95 - 2,87 (m, 1H), 2,40 - 2,27 (m, 2H), 1,40 (s, 9H).
e.e 88 %
Ejemplo 22
N-tert-butil-4-[(2-fenilacetil)amino]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000094_0001
A una mezcla de 4-amino-N-tert-butil-piridina-2-carboxamida (Ejemplo 3, paso 1) (50 mg, 0,26 mmol) en DCM (2,59 ml) se añadió TEA (113 pl, 0,65 mmol) y cloruro de 2-fenilacetilo (41 pl, 0,31 mmol) y la mezcla se agitó durante 16 horas. La mezcla resultante se diluyó con DCM (10 ml) y se lavó con agua (2 x 10 ml) seguida de NaHCO3 acuoso saturado (10 ml). La capa orgánica se separó y se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró in vacuo. El residuo bruto se disolvió en una mezcla de DMSO: MeCN (800 pl, 1:1), se filtró y se purificó por HPLC preparativa (pH ácido, procedimiento de elución temprana). Las fracciones de producto se combinaron, el pH de la mezcla se ajustó a pH 7 utilizandoNaHCO3 acuoso saturado (20 ml) y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título como un sólido blanquecino.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,75 (s, 1H), 8,44 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 4,4 Hz, 4H), 7,29 - 7,23 (m, 1H), 3,71 (s, 2H), 1,39 (s, 9H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 3,23 min; MS m/z 312,2 = [M+H]+ (100 % @ 215 nm)
Ejemplo 22.1
4-(3,3-Dimetilbutanoilamino)-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridina-2-carboxamida
Figure imgf000094_0002
El compuesto del título se preparó a partir de 4-amino-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridina-2-carboxamida (Ejemplo 78, paso 1) y cloruro de 3,3-dimetilbutanoilo de forma análoga al Ejemplo 22.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,41 (s, 1H), 8,45 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,22 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 3,21 (s, 1H), 2,25 (s, 2H), 1,64 (s, 6H), 1,02 (s, 9H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 3,22 min; MS m/z 302,2 = [M+H]+ (100 % @ 215 nm)
Ejemplo 22.2
4-[(2-ciclopentilacetil)amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridina-2-carboxamida
Figure imgf000095_0001
El compuesto del título se preparó a partir de 4-amino-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridina-2-carboxamida (Ejemplo 78 paso 1) y cloruro de 2-cidopentilacetilo de forma análoga al Ejemplo 22.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,47 (s, 1H), 8,45 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,21 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 3,21 (s, 1H), 2,39 -2,35 (m, 2H), 2,28 -2,19 (m, 1H), 1,80 - 1,72 (m, 2H), 1,64 (s, 6H), 1,63 -1,56 (m, 2H), 1,56 - 1,47 (m, 2H), 1,23 -1,13 (m, 2H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 3,33 min; MS m/z 314,2 = [M+H]+ (97 % @ 215 nm)
Ejemplo 22.3
4-[[2-(3-cloro-4-pmdN)acetN]ammo]-N-(1,1-dimetNprop-2-mN)pmdma-2-carboxamida
Figure imgf000095_0002
El compuesto del título se preparó a partir de 4-amino-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridina-2-carboxamida (Ejemplo 78 paso 1) y ácido 2-(3-cloro-4-piridil)acético clorhidrato de forma análoga al Ejemplo 22.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,95 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,49 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 8,32 (s, 1H), 8,19 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,21 (s, 1H), 1,64 (s, 6H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 2,53 min; MS m/z 357,1/359,1 = [M+H]+ (100% @ 215 nm)
Ejemplo 23
4-[[2-(4-clorofenil)acetil]amino]-N-(1-cianociclopropil)piridina-2-carboxamida
Figure imgf000095_0003
Paso 1: 4-Amino-N-(1-cianociclopropil)piridina-2-carboxamida
Figure imgf000095_0004
A una mezcla de ácido 4-aminopiridin-2-carboxílico (1 g, 7,24 mmol), TBTU (2,79 g, 8,69 mmol) y TEA (1,21 ml, 8,69 mmol) en DMF (8 ml) se añadió 1-aminociclopropanocarbonitrilo (22,82 ml, 8,69 mmol) y la mezcla se agitó a 40 °C durante 2 días. La mezcla resultante se concentró in vacuo y el residuo bruto se disolvió en EtOAc (15 ml). La mezcla se lavó con agua (20 ml), NaHCO3 (15 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró in vacuo para obtener el compuesto del título como un sólido naranja.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 59,41 (s, 1H), 8,01 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 5,6, 2,4 Hz, 1H), 6,37 (s, 2H), 1,51 - 1,47 (m, 2H), 1,31 - 1,27 (m, 2H).
LC-MS (Procedimiento E): Rt 0,25 mins; MS m/z 203,1 = [M+H]+
Paso 2: 4-[[2-(4-clorofenil)acetil1amino1-N-(1-cianociclopropil)piridina-2-carboxamida
A una solución de 4-amino-N-(1-cianociclopropil)piridina-2-carboxamida (paso 1) (100 mg, 0,45 mmol), ácido 2-(4-clorofenil)acético (83,52 mg, 0,49 mmol) y t Ea (155 pl, 0,89 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) se añadió lentamente solución de T3P® al 50 % en EtOAc (529,41 pl, 0,89 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró in vacuo. El residuo bruto se disolvió en EtOAc (10 ml), se lavó con NaHCO3 (15 ml), salmuera (15 ml), se secó sobre Na2SO4y se concentró in vacuo. La purificación por HPLC preparativa (pH ácido, procedimiento de elución temprana) permitió obtener el compuesto del título como sólido blanquecino.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5= 10,80 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,49 (d, J=5,5, 1H), 8,21 (d, J=1,9, 1H), 7,86 (dd, J=5,5, 2,2, 1H), 7,41 - 7,34 (m, 4H), 3,74 (s, 2H), 1,55 - 1,51 (m, 2H), 1,34 - 1,30 (m, 2H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 2,92 min; MS m/z 355,3= [M+H]+ (98 % @ 215 nm)
Los compuestos de los siguientes Ejemplos tabulados (Tabla 8) se prepararon de forma análoga al Ejemplo 23 sustituyendo 1-aminociclopropanocarbonitrilo (paso 1) por la amina apropiada y sustituyendo ácido 2-(4-clorofenil)acético (paso 2) por el ácido apropiado disponible comercialmente.
Tabla 8
Figure imgf000096_0001
(continuación)
Figure imgf000097_0001
(continuación)
Figure imgf000098_0001
(continuación)
Figure imgf000099_0002
Ejemplo 24
4-[[2-(2-doro-5-metoxi-fenil)acetil] ammo]-N-(1-danoddopropN)piridma-2-carboxamida
Figure imgf000099_0001
Pasos 1 y 2: N-(1-Cianocidopropil)-4-[[2-(3-metoxifenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó de forma análoga al Ejemplo 23 sustituyendo el ácido 2-(4-clorofenil)acético (paso 2) por ácido 2-(3-metoxifenil)acético.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5= 10,77 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,49 (d, J=5,5, 1H), 8,21 (d, J=2,1, 1H), 7,86 (dd, J=5,5, 2,2, 1H), 7,24 (t, J=7,8, 1H), 6,92-6,88 (m, 2H), 6,83 (dd, J=8,0, 2,1, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,68, (s, 2H), 1,55 - 1,51 (m, 2H), 1,34 - 1,30 (m, 2H). LC-MS (Procedimiento E): Rt 1,03 min; MS m/z 351,0 = [M+H]+ (97 % @ 215 nm) Paso 2: 4-[[2-(2-cloro-5-metoxi-fenil)acetil] amino]-N-(1 -cianociclopropil)piridin-2-carboxamida
A una solución de N-(1-cianociclopropil)-4-[[2-(3-metoxifenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (paso 1) (81 mg, 0,23 mmol) en MeCN (33,7 ml) se añadió nCs (77 mg, 0,58 mmol) y la mezcla se agitó a 60°C durante 16 horas. La mezcla resultante se concentró in vacuo para obtener un residuo seco bruto. El residuo seco se disolvió en EtOAc (10 ml), se lavó con agua (10 ml), NaHCO3 (10 ml) y se concentró in vacuo. La purificación por HPLC preparativa (pH ácido, procedimiento de elución estándar) permitió obtener el compuesto del título como un sólido blanquecino.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,84 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 8,50 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 8,8, 3,1) Hz, 1H), 3,87 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 1,55 - 1,51 (m, 2H), 1,35 - 1,30 (m, 2H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 2,84 min; MS m/z 385,2/387,2 = [M+H]+ (100% @ 215 nm)
Ejemplo 25
N-(3-Biddo[1.1.1]pentaml)-4-[[2-(5-tert-butN-2-hidroxifenN)acetN]ammo] piridina-2-carboxamida
Figure imgf000100_0001
Paso 1: 4-[[2-(5-tert-butil-2-metoxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000100_0002
El ácido 2-(5-tert-butil-2-metoxi-fenil)acético (700 mg, 3,15 mmol) se disolvió en cloruro de tionilo (2,5 ml, 28,37 mmol) y se agitó a 70 °C durante 30 min. La mezcla resultante se concentró in vacuo y se azeotrópico con tolueno (3 * 5 ml). El residuo se disolvió en DCM (15 ml) para formar una solución de cloruro ácido y se añadió a una solución agitada de 4-aminopiridin-2-carboxilato de metilo (527 mg, 3,46 mmol) en DCM (15 ml). Tras agitar durante 10 minutos, la mezcla se concentró in vacuo para obtener una goma marrón. La goma se purificó por cromatografía sobre sílice eludiendo con EtOAc al 25-100 % en heptano para obtener el compuesto del título como un cristal amarillo oscuro.
1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) 510,68 (s, 1H), 8,54 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 5,5, 2,1 Hz, 1H), 7,29 - 7,20 (m, 2H), 6,89 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,68 (s, 2H), 1,26 (s, 9H).
LC-MS (Procedimiento E): Rt 1,17 mins; MS m/z 203,1 = [M+H]+
Paso 2: ácido 4-[[2-(5-tert-butil-2-metoxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico
Figure imgf000100_0003
A una solución de 4-[[2-(5-tert-butil-2-metoxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo (paso 1) (594 mg, 1,55 mmol) en THF (12 ml) se añadió solución de hidróxido sódico 1M (1,86 ml, 1,86 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 min. El pH de la mezcla resultante se ajustó a pH 4 mediante la adición de ácido clorhídrico. La mezcla se particionó entre EtoAc (20 ml) y agua (20 ml), momento en el que se formó un precipitado en la capa orgánica. La suspensión orgánica se lavó con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se filtró a través de un separador de fases y se secó para obtener el compuesto del título como polvo fino. 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) 510,70 (s, 1H), 8,52 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 5,6, 2,2 Hz, 1H), 7,29 - 7,20 (m, 2H), 6,89 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,69 (s, 2H), 1,26 (s, 9H).
LC-MS (Procedimiento E): Rt 0,98 mins; MS m/z 343= [M+H]+
Paso 3: ácido 4-[[2-(5-tert-butil-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico
Figure imgf000100_0004
Una suspensión enfriada con hielo de ácido 4-[[2-(5-tert-butil-2-metoxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico (paso 2) (330 mg, 0,93 mmol) en DCM (9 ml) se trató con BBr3 1M en DCM (1,85 ml, 1,85 mmol) y se agitó durante 70 min. La reacción se apagó con metanol (1 ml) y la mezcla se particionó entre EtOAc (20 ml) y agua (20 ml) dando lugar a la formación de un precipitado blanco fino. El precipitado se filtró y se secó para obtener el compuesto del título como sólido.
1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) 511,51 (s, 1H), 8,65 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 6,4, 2,3 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,75 (s, 2H), 1,23 (s, 9H). LC-MS (Procedimiento E): Rt 0,97 min; MS m/z 329 = [M+H]+ (91 % @ 215 nm)
Paso 4: N-(3-Bicido[1.1.1]pentanilo)-4-[[2-(5-tert-butil-2-hidroxifenil)acetil]amino] piridina-2-carboxamida
A una suspensión de ácido 4-[[2-(5-tert-butil-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxflico (paso 3) (25 mg, 0,08 mmol) en Dm F (0,5 ml) se añadió clorhidrato de biciclo[1.1.1]pentan-3-amina (11 mg, 0,09 mmol), DIPEA (0,05 ml, 0,3 mmol) y HATU (43 mg, 0,11 mmol). Tras agitar a temperatura ambiente durante 18 horas, la mezcla se dividió entre EtOAc (10 ml) y agua (10 ml) y la porción acuosa se extrajo con EtOAc (2 * 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron in vacuo. El residuo bruto se purificó por cromatografía de fase inversa C18 eludiendo con MeCN al 45-65 % en agua con ácido fórmico al 0,1 % para obtener el compuesto del título como un polvo blanco.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 510,70 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,44 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 5,5, 2.2 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 2,5 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,65 (s, 2H), 2,44 (s, 1H), 2,09 (s, 6H), 1,23 (s, 9H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 3,71 mins; MS m/z 203,1 = [M+H]+
Ejemplo 25.1
4-[[2-(5-tert-butil-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(4-cianotetrahidropiran-4-il)piridina-2-carboxamida
Figure imgf000101_0001
El compuesto del título se preparó a partir del ácido 4-[[2-(5-tert-butil-2-hidroxifenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico (Ejemplo 25, paso 3) y 4-aminotetrahidropiran-4-carbonitrilo de forma análoga al Ejemplo 25, paso 4.
1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 58,47 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,96 (dt, J = 12,5, 4,0 Hz, 2H), 3,80 -3,74 (m, 2H), 3,72 (s, 2H), 2,49 - 2,43 (m, 2H), 2,14 - 2,07 (m, 2H), 1,28 (s, 9H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 3,22 min; MS m/z 437 = [M+H]+ (100 % @ 215 nm)
Ejemplo 26
N-tert-butil-4-[[2-(2-hidroxi-5-fenil-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000101_0002
Paso 1: N-tert-butil-4-[[2-(2-metoxi-5-fenil-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000101_0003
Se cargó un tubo de presión con 4-[[2-(5-bromo-2-metoxi-fenil)acetil]amino]-N-tert-butil-piridina-2-carboxamida (Ejemplo 6, paso 1) (250 mg, 0,59 mmol), fosfato tripotásico (379 mg, 1,78 mmol), ácido fenilborónico (80 mg, 0,65 mmol) en 1,4-dioxano (4 ml) y se desgasificó la suspensión con nitrógeno. Bis[3-(difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1-il]hierro; diclorometano; se añadió dicloropaladio (24 mg, 0,03 mmol) en atmósfera de nitrógeno y el tubo sellado se calentó a 80 °C durante 23 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo bruto se volvió a disolver en EtOAc. La mezcla se filtró a través de Celite® (material filtrante) y el filtrado se concentró in vacuo para obtener un aceite marrón. El aceite se purificó mediante cromatografía sobre sílice eludiendo con EtOAc al 25-100 % en heptano para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco.
1H RMN (250 MHz, Cloroformo-d) 58,38 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,26 - 8,14 (m, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,59 - 7,50 (m, 5H), 7,46 - 7,37 (m, 2H), 7,37 - 7,28 (m, 1H), 7,05 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,80 (s, 2H), 1,47 (s, 9H).
LC-MS (Procedimiento E): Rt 1,29 mins; MS m/z 203,1 = [M+H]+
Paso 2: N-tert-butil-4-[[2-(2-hidroxi-5-fenil-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida
A una solución enfriada con hielo de N-tert-butil-4-[[2-(2-metoxi-5-fenil)acetil1amino1piridina-2-carboxamida (paso 1) (160 mg, 0,38 mmol) en DCM (2,5 ml) se añadió gota a gota BBr31Men DCM (1,92 ml, 1,92 mmol). Tras agitar durante 10 minutos, la reacción se apagó añadiendo metanol (1 ml). La mezcla resultante se concentró in vacuo y el residuo se repartió entre EtOAc (20 ml) y agua (20 ml). La capa orgánica se separó y la porción acuosa se volvió a extraer con EtOAc (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título como un cristal de color ámbar. 1H RMN (500 MHz, Cloroformo-d) 5 10,14 - 9,39 (m, 2H), 8,32 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,04 (dd, J = 5,6, 1,9 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,42 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,36 - 7,29 (m, 3H), 7,25 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,83 (s, 2H), 1,49 (s, 9H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 3,64 mins; MS m/z 203,1 = [M+H]+
Ejemplo 27
N-tert-butil-4-[[2-[5-doro-2-hidroxi-4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil]acetil] amino]piridin-2-carboxamida
Figure imgf000102_0001
Paso 1: ácido 2-(4-bromo-5-cloro-2-metoxi-fenil)acético
Figure imgf000102_0002
Se disolvieron ácido 2-(4-bromo-2-metoxi-fenil)acético (2 g, 8,16 mmol) y NCS (1,14 g, 8,57 mmol) en MeCN (40,8 ml) y se agitó a 50 °C durante 22 horas. La mezcla resultante se concentró in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice eludiendo con EtOAc al 20-100 % en heptano. El producto se purificó disolviéndolo en EtOAc (100 ml) y extrayéndolo en NaHCO3 acuoso saturado (3 * 100 ml). Los extractos acuosos combinados se acidificaron con HCl 1M y se extrajeron con EtOAc (3 * 150 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título como un sólido incoloro.
1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) 511,97 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,50 (s, 2H).
LC-MS (Procedimiento E): Rt 1,07 min; MS m/z no observado = [M+H]+
Paso 2: 4-[[2-(4-bromo-5-cloro-2-metoxi-fenil)acetil1amino1-N-tert-butil-piridina-2-carboxamida
Figure imgf000103_0001
El compuesto del título se preparó a partir de 4-amino-N-tert-butil-piridina-2-carboxamida y ácido 2-(4-bromo-5-cloro-2-metoxi-fenil)acético (paso 1) de forma análoga al Ejemplo 3.5b paso 1
1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) 5 10,70 (s, 1H), 8,44 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,79 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,71 (s, 2H), 1,40 (s, 9H).
LC-MS (Procedimiento E): Rt 1,28mins; MS m/z 454 = [M+H]+ 97 % @ 215 nm)
Paso 3: N-tert-butil-4-[[2-[5-cloro-2-metoxi-4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil]acetil] amino]piridin-2-carboxamida
Figure imgf000103_0002
Se cargó un recipiente con 4-[[2-(4-bromo-5-cloro-2-metoxi-fenil)acetil]amino]-N-tert-butil-piridina-2-carboxamida (paso 2)(100 mg, 0,21 mmol), trifluoropirrolin-1-ilmetil)boranuida de potasio (45 mg, 0,23 mmol), Xfos (6 mg, 0,01 mmol), Pd(Oac)2 (1,4 mg, 0,01 mmol) y Cs2CO3 (209 mg, 0,64 mmol) y se colocó bajo un atmósfera de nitrógeno. Se añadió THF: agua (1 ml de una mezcla 10:1) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 20 horas. La mezcla resultante se diluyó con agua (2 ml) y se extrajo con DCM (3 * 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice eludiendo con EtOAc al 0-100 % en heptano para obtener el compuesto del título como sólido incoloro. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,68 (s, 1H), 8,44 (dd, J = 5,5 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 6,4, 2,0 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,69 (s, 2H), 3,65 (s, 2H), 2,51-2,49 (m oscurecido, 4H), 1,73-1,71 (m, 4H), 1,40 (s, 9H).
LC-MS (Procedimiento E): Rt 1,04mins; MS m/z 459/461 = [M+H]+ (78 % @ 215 nm)
Paso 4: N-tert-butil-4-[[2-[5-cloro-2-hidroxi-4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil]acetil] amino]piridin-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó a partir de N-tert-butil-4-[[2-[5-cloro-2-metoxi-4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil]acetil] amino]piridin-2-carboxamida N-tert-butil-4-[[2-[5-(paso 3) análogamente al Ejemplo 26 paso 2.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 510,72 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,44 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 3,64 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 2,51-2,49 (m oscurecido, 4H), 1,72-1,70 (m, 4H), 1,40 (s, 9H). LC-MS (Procedimiento A): Rt 2,08 min; MS m/z 445,3/447,3 = [M+H]+ (99 % @ 215 nm)
Los compuestos de los siguientes Ejemplos tabulados (Tabla 9) se prepararon de forma análoga al Ejemplo 27 sustituyendo potasio trifluoropirrolin-1-ilmetilo)boranuida (paso 3) por la boranuida apropiada
Tabla 9
Figure imgf000104_0003
Ejemplo 28
N-tert-butil-4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-5-fluoro-piridina-2-carboxamida
Figure imgf000104_0001
Paso 1: N-(2-doro-5-fluoro-4-piridil)-2-(5-doro-2-metoxi-fenil)acetamida
Figure imgf000104_0002
Una solución de ácido 2-(5-cloro-2-metoxi-fenil)acético (753 mg, 3,75 mmol) en cloruro de tionilo (6,01 ml, 68,24 mmol) se agitó a 70 °C durante 1 hora. La mezcla resultante se concentró hasta sequedad y se azeotrópico con tolueno (2 * 10 ml). El residuo bruto se disolvió en DMF (10 ml) y se trató gota a gota con una solución de 2-cloro-5-fluoro-piridin-4-amina (500 mg, 3,41 mmol) en DMF (3 ml) seguida de DIPEA (1,49 ml, 8,53 mmol). Tras agitar a temperatura ambiente en atmósfera inerte durante 16 horas, la mezcla se diluyó con EtOAc (100 ml) y se lavó con agua (2 * 50 ml) y salmuera (2 x50 ml). La porción orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró in vacuo. El material bruto se purificó mediante cromatografía de fase inversa C18 eludiendo con MeCN al 0-100 % en agua con modificador de ácido fórmico al 0,1 % para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo claro.
1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) 5 10,58 (s, 1H), 8,41 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,33-7,28 (m, 2H), 7,01 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,75 (s, 3H).
LC-MS (Procedimiento E): Rt 1,25 min; MS m/z 328,9, 330,9= [M+H]+
Paso 2: N-tert-butil-4-[[2-(5-doro-2-metoxi-fenil)acetil]amino]-5-fluoro-piridina-2-carboxamida
Figure imgf000105_0001
Todos los reactivos se cargaron en el equipo Coware (sistema generador de monóxido de carbono) de acuerdo con el siguiente procedimiento; A la cámara A se añadió N-(2-cloro-5-fluoro-4-piridil)-2-(5-cloro-2-metoxi-fenil)acetamida (paso 1) (170 mg, 0,52 mmol), carbonato sódico (164 mg, 1,55 mmol), XantFos Pd-G3 (precatalizador Buchwald de tercera generación (G3)) (49 mg, 0,05 mmol) y tolueno (5 ml) seguido de 2-metilpropan-2-amina (64 mg, 0,88 mmol). La solución resultante se desgasificó con nitrógeno durante 5 minutos. A la cámara B se añadió ácido fórmico (49 pl, 1,29 mmol) en tolueno (5 ml) seguido de cloruro de mesilo (100 pl, 1,29 mmol). Se selló el recipiente y se añadió t Ea (288 pl, 2,07 mmol) a la cámara B para generar monóxido de carbono. El equipo Coware se calentó a 100°C durante toda la noche y se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró in vacuo, se disolvió en EtOAc (30 ml) y se lavó con agua (2 * 25 ml). La porción orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró in vacuo. La purificación del residuo bruto mediante Hp Lc preparativa (pH ácido, procedimiento de elución temprana) permitió obtener el compuesto del título como sólido beige.
1H RMN (250 MHz, Metanol-d4) 58,91 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,29-7,23 (m, 2H), 7,00 - 6,94 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,79 (s, 2H), 1,45 (s, 9H).
LC-MS (Procedimiento E): Rt 1,25 min; MS m/z 394,1,396,1= [M+H]+ (97 % @ 215 nm)
Paso 3: N-tert-butil-4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-5-fluoro-piridina-2-carboxamida
A una solución enfriada (0°C) de N-tert-butil-4-[[2-(5-cloro-2-metoxi-fenil)acetil]amino]-5-fluoro-piridina-2-carboxamida (paso 2) (30 mg, 0,08 mmol) en DCM (2 ml) se añadió BBr31M en Dc M (190 pl, 0,19 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se continuó agitando durante 1 hora más. La reacción se apagó añadiendo agua (0,5 ml) y se concentró in vacuo. El material bruto se volvió a disolver en EtOAc (2 ml) y se lavó con NaHCO3 saturado (2 ml). La porción orgánica se concentró in vacuo y la purificación del residuo bruto se llevó a cabo mediante cromatografía de fase inversa C18 (MeCN al 0-100 % en agua con modificador de ácido fórmico al 0,1 %). Las fracciones del producto se concentraron in vacuo y se liofilizaron para obtener el compuesto del título como un sólido blanco.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 510,02 (br. S, 1H), 8,82 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,22 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,79-3,74 (m, 2H), 1,38 (s, 9H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 3,37 min; MS m/z 380,3/381,3/382,3 = [M+H]+ (99 % @ 215 nm)
Ejemplo 28.1
N-tert-butil-4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-3-fluoro-piridina-2-carboxamida
Figure imgf000105_0002
El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-3-fluoro-piridin-4-amina y ácido 2-(5-cloro-2-metoxi-fenil)acético de forma análoga al Ejemplo 28 pasos 1-3.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 58,29 -8,25 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,21 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,78 (s, 2H), 1,38 (s, 9H). LC-MS (Procedimiento A): Rt 3,30 min; MS m/z 380,2/382,2= [M+H]+
Ejemplo 30
4-[[2-(2-clorofenil)acetil]amino]-N-(1-cianociclobutil)piridina-2-carboxamida
Figure imgf000106_0001
Paso 1: 4-[[2-(2-dorofenN)acetil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000106_0002
A una solución agitada de ácido 2-(2-clorofenil)acético (3,08 g, 18,07 mmol), 4-aminopiridin-2-carboxilato de metilo (2,5 g, 16,43 mmol) y TEA (4,3 ml, 24,65 mmol) en 1,4-dioxano (40 ml) se añadió solución de T3P® al 50 % en EtOAc (14,68 ml, 24,65 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se diluyó con EtOAc (100 ml) y agua (100 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se concentró in vacuo. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre sílice eludiendo con EtOAc al 10-100 % en heptano para obtener el compuesto del título como un sólido naranja pálido.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 510,85 (s, 1H), 8,55 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,48 - 7,40 (m, 2H), 7,36 - 7,28 (m, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,86 (s, 3H).
LC-MS (Procedimiento E): Rt 1,00 min; MS m/z 305,0/307,0 = [M+H]+ (96 % @ 215 nm)
Paso 2: ácido 4-[[2-(2-clorofenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico
Figure imgf000106_0003
Se añadió LiOH 2M (16,07 ml, 32,13 mmol) a una solución agitada de 4-[[2-(2-clorofenil)acetil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo (paso 2) (3,4 g, 10,71 mmol) en THF (40 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla resultante se concentró parcialmente in vacuo para eliminar el disolvente volátil y se acidificó a pH 2 con HCl 2M ac. La suspensión resultante se filtró y se secó en un horno de vacío a 40°C para obtener el compuesto del título como un sólido blanquecino.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 510,89 (s, 1H), 8,53 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,49 - 7,41 (m, 2H), 7,35 - 7,29 (m, 2H), 3,92 (s, 2H).
LC-MS (Procedimiento E): Rt 0,89 min; MS m/z 290,9/292,9 = [M+H]+ (100 % @ 215 nm)
Paso 3: 4-[[2-(2-clorofenil)acetil1amino1-N-(1-cianociclobutil)piridina-2-carboxamida
Una solución de 1-aminociclobutanocarbonitrilo (33 mg, 0,34 mmol), DIPEA (0,07 ml, 0,41 mmol), HATU (131 mg, 0,34 mmol) y ácido 4-[[2-(2-clorofenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico (paso 2) (100 mg, 0,34 mmol) en DMF (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla resultante se concentró in vacuo y el residuo se repartió entre EtOAc (10 ml) y agua (10 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por HPLC preparativa (pH ácido, procedimiento de elución temprana) y las fracciones del producto se liofilizaron durante la noche para obtener el compuesto del título como polvo blanquecino.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,87 (s, 1H), 9,60 (s, 1H), 8,53 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,52 - 7,38 (m, 2H), 7,38 - 7,24 (m, 2H), 3,92 (s, 2H), 2,70 - 2,62 (m, 2H), 2,59 - 2,52 (m, 2H), 2,09 - 1,93 (m, 2H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 3,02 min; MS m/z 369,2= [M+H]+ (100 % @ 215 nm)
Ejemplo 30.1
4-[[2-(2-clorofenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridina-2-carboxamida
Figure imgf000107_0001
Una solución de 2-metilbut-3-in-2-amina (14 mg, 0,17 mmol), DIPEA (0,08 ml, 0,43 mmol), HATU (65 mg, 0,17 mmol) y ácido 4-[[2-(2-clorofenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico (Ejemplo 30, paso 2)(50 mg, 0,17 mmol) en DMF (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla resultante se concentró in vacuo y el residuo se repartió entre EtOAc (10 ml) y agua (10 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se concentró in vacuo.El residuo se purificó por HPLC preparativa (pH ácido, procedimiento de elución temprana) y las fracciones del producto se combinaron y liofilizaron durante la noche para obtener el compuesto del título como polvo blanquecino.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,85 (s, 1H), 8,48 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,19 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,49 - 7,39 (m, 2H), 7,37 - 7,29 (m, 2H), 3,92 (s, 2H), 3,21 (s, 1H), 1,64 (s, 6H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 3,25 min; MS m/z 356,3/358,2 = [M+H]+ (100 % @ 215 nm)
Ejemplo 30.2
4-[[2-(2-clorofenil)acetil]amino]-N-(4-fluoro-1-biciclo[2.1.1]hexanil)piridin-2-carboxamida
Figure imgf000107_0002
Una solución de clorhidrato de 4-fluorobiciclo[2.1.1]hexan-1-amina (26 mg, 0,17 mmol), DIPEA (0,08 ml, 0,43 mmol), HATU (65 mg, 0.17 mmol) y ácido 4-[[2-(2-clorofenil) acetil]amino]piridina-2-carboxílico (Ejemplo 30, paso 2) (50 mg, 0,17 mmol) en DMF (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla resultante se concentró in vacuo y el residuo se repartió entre EtOAc (10 ml) y agua (10 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por HPLC preparativa (pH ácido, procedimiento de elución temprana) y las fracciones del producto se combinaron y liofilizaron durante la noche para obtener el compuesto del título como polvo blanquecino.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,83 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,48 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,54 - 7,40 (m, 2H), 7,40 - 7,25 (m, 2H), 3,91 (s, 2H), 2,14 - 2,08 (m, 2H), 2,08 - 2,04 (m, 2H), 2,00 - 1,94 (m, 2H), 1,87 - 1,81 (m, 2H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 3,39 min; MS m/z 388,3/390,3 = [M+H]+ (99 % @ 215 nm)
Ejemplo 30.3
4-[[2-(2-clorofenil)acetil]amino]-N-(1-ciclopropil-1-metil-etil)piridina-2-carboxamida
Figure imgf000108_0001
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-[[2-(2-dorofenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico (Ejemplo 30 paso 2) y 2-cidopropilpropan-2-amina de forma análoga al Ejemplo 30 paso 3.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,84 (s, 1H), 8,47 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,49 - 7,42 (m, 2H), 7,35 - 7,31 (m, 2H), 3,92 (s, 2H), 1,41 - 1,34 (m, 1H), 1,31 (s, 6H), 0,43 -0,36 (m, 4H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 3,73 min; MS m/z 372,2/374,2 = [M+H]+ (100 % @ 215 nm)
Los compuestos de los siguientes Ejemplos tabulados (Tabla 9a) se prepararon de forma análoga al Ejemplo 30 sustituyendo el 1-aminociclobutanocarbonitrilo (paso 3) por la amina adecuada disponible comercialmente.
Tabla 9a
Figure imgf000108_0002
(continuación)
Figure imgf000109_0001
(continuación)
Figure imgf000110_0004
Ejemplo 31
4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(4-cianotetrahidropiran-4-il)piridina-2-carboxamida
Figure imgf000110_0001
Paso 1: ácido 4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico
Figure imgf000110_0002
Se añadió lentamente BBr31Men DCM (308,67 ml, 308,67 mmol) durante 1 hora a una suspensión de ácido 4-[[2-(5-cloro-2-metoxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico (Ejemplo 8.1, paso 2) (25,0 g, 77,17 mmol, 99 %) en DCM (500 ml) a 0 - 5 °C bajo una atmósfera inerte de N2. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una hora más. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se suspendió en EtOAc (500 ml) y agua (500 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y la capa acuosa se ajustó a pH 4 mediante adición por porciones de NaHCO3 acuoso saturado (350 ml). El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua (2 x100 ml), EtOAc (2 x100 ml), éter dietílico (2 * 150 ml) y se secó en estufa de alto vacío a 40 °C para obtener el compuesto del título como sólido beige.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 510,72 (s, 1H), 9,82 (br, s, 1H), 8,53 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 5,6, 2,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,67 (s, 2H). LC-MS (Procedimiento E): Rt 0,86 min; MS m/z 306,9/308,9 = [M+H]+ (97 % @ 215 nm)
Paso 2: 4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil1amino1-N-(4-cianotetrahidropiran-4-il)piridina-2-carboxamida
Figure imgf000110_0003
Se añadió HATU (19,34 g, 50,86 mmol) a una solución agitada de ácido 4-[[2-(5-cloro-2-hidroxifenil)acetil]amino]piridin-2-carboxílico (Ejemplo 31 paso 1) (13 g, 42.39 mmol), 4-aminotetrahidropiran-4-carbonitrilo (8,02 g, 63,58 mmol) y DIPEA (18,51 ml, 105,97 mmol) en DMF (150 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla resultante se diluyó con NaOH 0,5 M ac. (100 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadieron agua (500 ml) y EtOAc (500 ml) y el precipitado resultante se eliminó por filtración. La porción acuosa se extrajo con EtOAc (250 ml) y los orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 750 ml), NaHCO3 saturada (500 ml), salmuera (700 ml), se secaron sobre Na2SO4y se concentraron al vacío para obtener un aceite amarillo. El material se purificó en cromatografía sobre sílice eludiendo con EtOAc al 0-100 % en heptano y luego MeOH al 0-15 % en EtOAc. Las fracciones del producto se combinaron y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó posteriormente en sílice KP-NH eludiendo con EtOAc al 50-100 % en heptano y después con MeOH al 0-l5 % en EtOAc. Las fracciones limpias del producto se combinaron, se concentraron in vacuo y se azeotropiaron con MeCN (3 x 500 ml) para obtener el compuesto del título.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 510,74 (br s, 1H), 9,83 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,52 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,86 (td, J = 12,5 Hz, 3,9 Hz, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,64 - 3,53 (m, 2H), 2,41 - 2,32 (m, 2H), 2,12 - 2,00 (m, 2H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 2,67 min; MS m/z 415,2/417,2 = [M+H]+
Paso 3: Recristalización 4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(4-cianotetrahidropiran-4-il)piridin-2-carboxamida Se suspendió 4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(4-cianotetrahidropiran-4-il) piridina-2-carboxamida (paso 2) (1881 mg, 4,44 mmol) en MeCN (16 ml) y se calentó a reflujo durante 10 min. Se añadió MeCN adicional (2 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 30 min, momento en el que se observó que todo el material había pasado a solución. Se redujo el calor a 55 °C y se sembró la mezcla con un cristal de 4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(4-cianotetrahidropiran-4-il) piridina-2-carboxamida. La temperatura de la mezcla se mantuvo a 55 °C durante 1 hora y después se dejó enfriar lentamente a temperatura ambiente durante toda la noche. Los cristales resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con un volumen mínimo de MeCN helado (~5 ml) y se secaron en estufa de vacío a 40 °C durante 2 horas para obtener el compuesto del título como un sólido cristalino blanquecino.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 510,74 (brs, 1H), 9,82 (brs, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,53 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,86 (td, J = 12,5 Hz, 3,9 Hz, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,63 - 3,54 (m, 2H), 2,40 - 2,34 (m, 2H), 2,12 - 2,03 (m, 2H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 2,68 min; MS m/z 415,3/417,2 = [M+H]+ (99 % @ 215 nm)
Ejemplo 31.2
4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-etinilciclopentil)piridina-2-carboxamida
Figure imgf000111_0001
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-[[2-(5-cloro-2-hidroxifenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico (Ejemplo 31, paso 1) e hidrocloruro de 1-etinilciclopentanamina de forma análoga al Ejemplo 31, paso 2.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 510,70 (s, 1H), 9,82 (br, s, 1H), 8,48 -8,45 (m, 2H), 8,17 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,67 (s, 2H), 3,16 (s, 1H), 2,30 - 2,22 (m, 2H), 2,14-2,05 (m, 2H), 1,77 - 1,66 (m, 4H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 3,34 min; MS m/z 398,2/400,2 = [M+H]+ (100 % @ 215 nm)
Ejemplo 31.3
4-[2-(5-cloro-2-hidroxifenil)acetamido]-N-[(1s,2s)-2-hidroxiciclohexil] piridina-2-carboxamida
Figure imgf000111_0002
Se preparó 4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(2-hidroxiciclohexil)piridina-2-carboxamida a partir del ácido 4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico (Ejemplo 31 paso 1) y frans-2-aminociclohexanol de forma análoga al Ejemplo 31 paso 2.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 510,74 (s (br), 1H), 9,82 (s (br), 1H), 8,47 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 3,66 (s, 2H), 3,60 - 3,53 (m, 1H), 3,45 - 3,41 (m, 1H), 1,94 - 1,85 (m, 2H), 1,67 - 1,57 (m, 2H), 1,30 - 1,18 (m, 4H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 2,64 min; MS m/z 404,3/406,3 = [M+H]+ (97 % @ 215 nm)
Ejemplo 31.3a
4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]piridina-2-carboxamida o 4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[(1R,2R)-2-hidroxiciclohexil]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000112_0001
La separación quiral de 4-[2-(5-cloro-2-hidroxifenil)acetamido]-N-[(1s,2s)-2-hidroxiciclohexil]piridina-2-carboxamida (Ejemplo 31.3) mediante cromatografía de fluidos supercríticos SFC (metanol al 15 % DEA al 0,2 % : CO2 al 85 % con columna Chiralcel OJ-H 25cm a 4ml/min) aportó el compuesto del título.
SFC Tiempo de retención (segundo pico eludido) = 23,32 min MS (ESlPos): m/z = 404,1 (M+H)+.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 58,47 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 3,66 (s, 2H), 3,61 - 3,53 (m, 1H), 3,47 - 3,41 (m, 1H), 1,95 - 1,86 (m, 2H), 1,68 - 1,58 (m, 2H), 1,28 - 1,23 (m, 4H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 2,64 min; MS m/z 404,2/406,2 = [M+H]+ (100% @ 215 nm)
Ejemplo 31.4
4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(4-etiniltetrahidropiran-4-il)piridina-2-carboxamida
Figure imgf000112_0002
Paso 1: 2-metil-N-tetrahidropiran-4-ilideno-propano-2-sulfinamida
Figure imgf000112_0003
Una solución de tetrahidropiran-4-ona (2,4 g, 23,97 mmol) en THF (50 ml) bajo atmósfera inerte se trató con tetraetoxititanio (9,57 g, 41,95 mmol) seguido de 2-metilpropano-2-sulfinamida (2,91 g, 23,97 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se vertió en NaHCO3 acuoso saturado (100 ml) y se agitó durante 5 minutos. La suspensión resultante se filtró y el sólido se lavó de nuevo con agua (50 ml) y EtOAc (100 ml). El filtrado se separó y la capa acuosa se lavó una vez más con EtOAc (50 ml). Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron in vacuo para producir un aceite bruto. El aceite se purificó por cromatografía sobre sílice eludiendo con EtOAc al 0-100 % en heptano para obtener el compuesto del título como un aceite incoloro.
LC-MS (Procedimiento E): Rt 0,74 min; MS m/z 204,0 = [M+H]+ (100 % @ 215 nm)
Paso 2: clorhidrato de 4-etiltetrahidropiran-4-amina
Figure imgf000113_0001
Una solución enfriada (-78 °C) de etil(trimetil)silano (725 mg, 7,38 mmol) en tolueno (10 ml) bajo nitrógeno se trató gota a gota con n-BuLi (1,6M en hexanos) (3,38 ml, 5,41 mmol). Tras agitar a -78 °C durante 15 min, la mezcla se trató con una solución enfriada (-78 °C) de 2-metil-N-tetrahidropiran-4-ilideno-propan-2-sulfinamida (500 mg, 2,46 mmol) en tolueno (5 ml) y trimetilalumano (1,48 ml, 2,95 mmol) por cánula. Se continuó agitando a -78 °C durante 2 horas y después se dejó que la solución se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La mezcla resultante se enfrió a 0 °C y se apagó con Na2SO4 acuoso saturado (~20 ml). La mezcla se filtró y se lavó con EtOAc (~50 ml). El filtrado bifásico se separó y la porción orgánica se lavó de nuevo con agua (25 ml). La capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc (50 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (25 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron in vacuo para producir un sólido blanquecino. El sólido se disolvió en dioxano anhidro (2 ml) y se trató con HCl 4M (2 ml). Tras agitar a temperatura ambiente durante 4 horas, el precipitado resultante se filtró y se lavó con dioxano frío para obtener el compuesto del título en forma de sólido beige.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 58,98 (s, 3H), 3,91 (s, 1H), 3,91 - 3,86 (m, 2H), 3,48 (td, J = 11,9, 2,0 Hz, 2H), 1,95 (td, J = 12,4, 4,5 Hz, 2H), 1,89-1,84 (m, 2H).
LC-MS (Procedimiento E): Rt 0,2 mins; MS m/z 203,1 = [M+H]+
Paso 3: 4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil) acetil]amino]-N-(4-etiniltetrahidro piran-4-il)piridina-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó a partir del ácido 4-[[2-(5-cloro-2-hidroxifenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico (Ex 31 paso 1) y clorhidrato de 4-etiniltetrahidropiran-4-amina (paso 2) de forma análoga al Ejemplo 31 paso 2. 1H r Mn (500 MHz, DMSO-d6) 510,70 (s, 1H), 9,81 (s, 1H), 8,48 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,19 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,76 (dt, J = 7,7, 4,0 Hz, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,66 - 3,60 (m, 2H), 3,38 (s, 1H), 2,18-2,13 (m, 2H), 2,09 - 2,01 (m, 2H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 2,80 min; MS m/z 414,2/416,2 = [M+H]+ (99 % @ 215 nm)
Ejemplo 32
N-[(6-amino-2-piridil)metil]-4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil] amino]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000113_0002
Paso 1: N-[6-[[4-[[2-(5-cloro-2-metoxi-fenil)acetil]amino]piridin-2-carbonil]amino]metil]-2-piridil]carbamato de tert-butilo
Figure imgf000114_0001
A una solución de ácido 4-[[2-(5-doro-2-metoxi-fenil)acetil]amino]piridin-2-carboxílico (Ejemplo 8.1 paso 2)(100 mg, 0,3 mmol) en DMF (1 ml) se añadió N-[6-(aminometil)-2-piridil]carbamato de tert-butilo (68 mg, 0,3 mmol) seguido de DIPEA (63 pl, 0,36 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Se añadió Ha Tu (126 mg, 0,33 mmol) y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla resultante se diluyó con H2O(2 ml) y el pH se ajustó a pH 6 añadiendo NH4Cl acuoso saturado. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 5 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron in vacuo.
El residuo bruto se trituró con MeCN y agua para obtener el compuesto del título como sólido blanco.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 510,71 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 9,23 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,69 - 7,63 (m, 2H), 7,32 - 7,29 (m, 2H), 7,03 - 7,00 (m, 1H), 6,91 (dd, J = 6,9, 1,2 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 1,46 (s, 9H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 3,78 min; MS m/z 526,3/528,2 = [M+H]+ (100 % @ 215 nm)
Paso 2: N-[(6-amino-2-piridil)metil]-4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil] amino] piridina-2-carboxamida
[0729 ] Se añadió N-[6-[[4-[[2-(5-cloro-2-metoxi-fenil)acetil]amino]piridin-2-carbonil] amino]metil]-2-piridil]carbamato de tert-butilo (paso 1)(107 mg, 0,2 mmol) a una suspensión enfriada (0-5 °C) de 1M BBr3 en Dc M (895 pl, 0,9 mmol) en DCM (1,1 ml). Se retiró el baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla resultante se concentró in vacuo y el residuo se repartió entre EtOAc (5 ml) y agua (4 ml). El pH de la capa acuosa a pH7 mediante adición de NaHCO3 acuoso saturado y la capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se concentró in vacuo. El residuo bruto se trituró en MeCN: H2O(4:1), se filtró, se lavó con MeCN y se secó en estufa de alto vacío para obtener el compuesto del título como un sólido de color tostado claro.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 510,68 (s, 1H), 9,81 (s, 1H), 9,05 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 5,5, 2,1 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,93 (br. S, 2H), 4,36 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,67 (s, 2H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 1,70 min; MS m/z 412,2/414,4 = [M+H]+ (97 % @ 215 nm)
Los compuestos de los siguientes Ejemplos tabulados (Tabla 10) se prepararon de forma análoga al Ejemplo 32 sustituyendo el N-[6-(aminometil)-2-piridil]carbamato de tert-butilo (paso 1) por la amina adecuada disponible comercialmente.
Tabla 10
Figure imgf000115_0001
(continuación)
Figure imgf000116_0002
Ejemplo 33
4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[(1R,2R)-2-hidroxicidopentilo] piridina-2-carboxamida
Figure imgf000116_0001
A una solución de ácido 4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridin-2-carboxílico (Ejemplo 31 paso 1)(100 mg, 0,33 mmol), clorhidrato de (1R,2R)-2-aminociclopentanol (45 mg, 0,33 mmol) y DIPEA (228 pl, 1,3 mmol) en DMF (2 ml) se añadió HATU (149 mg, 0,39 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla resultante se repartió entre EtOAc (10 ml) y agua (15 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (10 ml). Los lavados acuosos combinados se extrajeron con EtOAc (2x10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron in vacuo. La purificación del residuo bruto mediante cromatografía sobre sílice utilizando un sistema Biotage® Isolera 11g KP-NH eludiendo con 0-15 % MeOH en EtOAc proporcionó el compuesto del título como un sólido blanquecino.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 510,75 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 8,47 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,03-3,94 (m, 2H), 3,66 (s, 2H), 2,03 - 1,96 (m, 1H), 1,89-1,81 (m, 1H), 1,71 - 1,58 (m, 2H), 1,54 -1,42 (m, 2H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 2,50 min; MS m/z 390,3/392,3 = [M+H]+ (99 % @ 215 nm)
Ejemplo 34
4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-ciano-1 -metiletil)piridina-2-carboxamida
Figure imgf000117_0001
El ácido 4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico (Ejemplo 31 paso 1)(4,0 g, 13,04 mmol) y el hidrocloruro de 2-amino-2-metil-propanenitrilo (3,15 g, 26,08 mmol) se suspendieron en DMF (40 ml) y se trataron con DIPEA (9,11 ml, 52,17 mmol) y se agitaron para formar una solución. Se añadió HATU (5,95 g, 15,65 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla resultante se diluyó con agua (60 ml) y 4:1 EtOAc/heptano (100 ml). La suspensión bifásica se filtró con EtOAc mínimo y la porción orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4 y se concentró in vacuo. La purificación del residuo por cromatografía sobre sílice eludiendo con EtOAc al 0-100 % en heptano seguido de MeOH al 0-100 % en EtOAc dio un sólido vitreo amarillo. Se añadió TBME (10 ml) al sólido y la mezcla se calentó a reflujo (90°C) y se añadió gradualmente más TBME (90 ml). Se añadió MeCN en alícuotas de 0,5 ml hasta que se produjo la disolución completa (9 ml).La mezcla se enfrió a 60°C y luego a 0 °C durante 3 horas. La mezcla resultante se dejó reposar a temperatura ambiente durante 4 días, se filtró y se secó en estufa de vacío para obtener el compuesto del título como sólido cristalino blanco.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 510,88 (s, 1H), 9,87 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,50 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,67 (s, 2H), 1,72 (s, 6H). LC-MS (Procedimiento A): Rt 2,81 min; MS m/z 373,2/375,2 = [M+H]+ (98 % @ 215 nm)
Ejemplo 35
4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[3-(hidroximetil) tetrahidrofurano-3-il]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000117_0002
El ácido 4-[[2-(5-cloro-2-hidroxifenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico (Ejemplo 31, paso 1) (150 mg, 0,49 mmol) y DIPEA (256,27 pl, 1,47 mmol) se suspendieron en DMF (2 ml) y se trataron con (3-aminotetrahidrofurano-3-il)metanol (69 mg, 0,59 mmol) y HATU (223 mg, 0,59 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y después se repartió entre EtOAc (15 ml) y agua (15 ml). La porción orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (10 ml). Los lavados acuosos combinados se extrajeron con EtOAc (2 x 10 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron in vacuo. La purificación por cromatografía sobre sílice utilizando un sistema Biotage® Isolera 11g KP-NH, eludiendo con 0-15 % DCM/MeOH, proporcionó el compuesto del título como un sólido blanquecino.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 = 10,73 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 8,46 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,19 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,17 (s, 1H), 3,88-3,77 (m, 4H), 3,67 (s, 2H), 3,62 - 3,59 (m, 2H), 2,34 - 2,28 (m, 1H), 2,00 - 1,94 (m, 1H ).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 2,36 min; MS m/z 406,3/408,3 = [M+H]+ (97 % @ 215 nm)
Ejemplo 35a y 35b
Enantiómeros de 4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-feml)acetil]ammo]-N-3-(hidroximetil)tetrahidrofurano-3-ilpiridma-2-carboxamida
Separación quiral de 4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-3-(hidroximetil)tetrahidrofuran-3-ilpiridin-2-carboxamida racémica (Ejemplo 35) usando cromatografía de fluidos supercríticos [columna de fase quiral (5 |jl a 1 mg/ml de MeOH 95/5 % de CO2 / (IPOH) 0,5 % de IPAm con columna Chiralpak IG (300 mm x 4,6) de 20 jm a 2,4 ml/min)] proporcionó los enantiómeros individuales:
Ejemplo 35a: 4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-feml)acetil]ammo]-N-[(3R)-3-(hidroximetil)tetrahidrofurano-3-il]piridma-2-carboxamida o 4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[(3S)-3-(hidroximetil)tetrahidrofurano-3-il]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000118_0001
Primer pico eludido: Tiempo de retención SFC =6,10 minutos
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 610,71 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 8,46 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,19 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,16 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 3,88-3,77 (m, 4H), 3,67 (s, 2H), 3,61 (m, 2H), 2,34 -2,29 (m, 1H), 2,00 - 1,94 (m, 1H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 2,23 min; MS m/z 406,2/408,2 = [M+H]+ (97 % @ 215 nm)
Ejemplo 35b: 4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[(3R)-3-(hidroximetil)tetrahidrofurano-3-il]piridina-2-carboxamida o 4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[(3S)-3-(hidroximetil)tetrahidrofurano-3-il]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000118_0002
Segundo pico eludido: Tiempo de retención SFC =7,70 minutos
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 610,72 (s, 1H), 9,77 (s, 1H), 8,46 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,19 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,17 (s, 1H), 3,89 -3,76 (m, 4H), 3,67 (s, 2H), 3,61 (d, J = 3,0 Hz, 2H), 2,35 -2,28 (m, 1H), 2,01 -1,93 (m, 1H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 2,23 min; MS m/z 406,2/408,2 = [M+H]+ (97 % @ 215 nm)
Los compuestos de los siguientes Ejemplos tabulados (Tabla 11) se prepararon de forma análoga al Ejemplo 35 a partir del ácido 4-[[2-(5-cloro-2-hidroxifenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico (Ejemplo 31 paso 1) o del ácido 3-[[2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]benzoico (Ejemplo 41 paso 3) y la amina comercial adecuada.
Tabla 11
Figure imgf000119_0001
(continuación)
Figure imgf000120_0001
(continuación)
Figure imgf000121_0001
(continuación)
Figure imgf000122_0001
(continuación)
Figure imgf000123_0001
Ejemplo 36
4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridina-2-carboxamida
Figure imgf000124_0001
A una solución de ácido 4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridin-2-carboxílico (Ejemplo 31 paso 1) (20 g, 63,25 mmol, 97%), 2-metilbut-3-in-2-amina (7,99 ml, 75,9 mmol) y DIp Ea (16,57 ml, 94,88 mmol) en DMF (315 ml) se añadió HATU (28,86 g, 75,9 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla resultante se concentró in vacuo y el residuo se disolvió en EtOAc y se lavó secuencialmente con HCl 1M, NaOH 1M y salmuera. El lavado ácido se reextractó con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaOH 1M, salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron in vacuo para obtener una espuma amarilla. La espuma se absorbió sobre sílice y se purificó por cromatografía eludiendo con EtOAc al 0-100 % en heptanos. El material aislado se suspendió en MeCN (50 ml) y se calentó a reflujo hasta que se disolvieron todos los sólidos. La solución resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente y reposar durante 8 horas para producir cristales. Los cristales se filtraron, se lavaron con MeCN enfriado con hielo y se secaron en estufa de vacío durante la noche para obtener el cultivo 1 del compuesto del título. El filtrado se combinó con las fracciones impuras de la cromatografía y se repurificó por cromatografía sobre sílice eludiendo con EtOAc al 0-100 % en heptanos. El material aislado se combinó con el cultivo 1 y se recristalizó de nuevo calentándolo a reflujo en MeCN. La solución se dejó enfriar y reposar a temperatura ambiente para obtener cristales que se filtraron, se lavaron con MeCN enfriado con hielo y se secaron en un horno de vacío para obtener el compuesto del título como sólido cristalino.1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 510,71 (br s, 1H), 9,82 (br s, 1H), 8,46 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,19 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,68 (s, 2H), 3,20 (s, 1H), 1,64 (s, 6H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 3,07 min; MS m/z 372,1/374,1 = [M+H]+ (99 % @ 215 nm)
Ejemplo 37
4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-ciano-1,2-dimetilpropil)piridina-2-carboxamida
Figure imgf000124_0002
Paso 1: 4-[[2-(5-cloro-2-metoxi-fenil)acetil1amino1-N-(1 -ciano-1,2-dimetilpropil)piridin-2-carboxamida
Figure imgf000124_0003
A una solución de ácido 4-[[2-(5-cloro-2-metoxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico (Ejemplo 8.1 paso 2)(100 mg, 0,31 mmol) en DMF (2 ml) se añadieron DIPEA (0,06 ml, 0,33 mmol) y HATU (124 mg, 0,33 mmol) y la mezcla se agitó durante 15 min. La mezcla resultante se trató con 2-amino-2,3-dimetil-butanenitrilo (37 mg, 0,33 mmol) y se continuó agitando durante 55 minutos. La mezcla se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (10 ml), salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron in vacuo para producir un aceite bruto. El aceite bruto se adsorbió sobre sílice y se purificó por cromatografía sobre sílice eludiendo con EtOAc al 10-100 % en heptano para obtener un aceite. El aceite se trituró con éter para obtener el compuesto del título en forma de sólido blanco.
1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) 5 10,75 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,51 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,37 - 7,25 (m, 2H), 7,07 - 6,95 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,73 (s, 2H), 2,63 - 2,53 (m, 1H), 1,61 (s, 3H), 1,08 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
LC-MS (Procedimiento E): Rt 1,21 min; MS m/z 415,1/417,1 = [M+H]+ (95 % @215 nm)
Paso 2: 4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-ciano-1,2-dimetil-propil)piridin-2-carboxamida Una solución enfriada (0°C) de 4-[[2-(5-cloro-2-metoxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-ciano-1,2-dimetil-propil) piridina-2-carboxamida (paso 1) (84 mg, 0,19 mmol) en DCM (2 ml) se trató con BBr3 1m en DCM (962 pl, 0,96 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. La reacción se apagó con metanol (1 ml) y la mezcla resultante se redujo in vacuo. El residuo se redisolvió en EtOAc y se lavó con NaHCO3 saturada y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4y se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en DMSO: MeOH (800 pl, 1:1), se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa (pH ácido, procedimiento de elución estándar). Las fracciones del producto se combinaron, se concentraron in vacuo y el residuo se redisolvió en MeCN:H2O (5 ml, 1:2) y se liofilizó para obtener el compuesto del título como polvo blanco.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 510,76 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,51 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,68 (s, 2H), 2,56 (hept, J = 6,8 Hz, 1H), 1,61 (s, 3H), 1,08 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 3,25 min; MS m/z 401,2/403,2 = [M+H]+ (100 % @215 nm)
Ejemplo 38
4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metilciclopentil)piridina-2-carboxamida
Figure imgf000125_0001
El ácido 4-[[2-(5-cloro-2-hidroxifenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico (Ejemplo 31, paso 1) (100 mg, 0,33 mmol) y DIPEA (0,23 ml, 1,3 mmol) se suspendieron en Dm F (2,1 ml) y se trataron con clorhidrato de 1-metilciclopentanamina (66 mg, 0,49 mmol) seguido de HATU (149 mg, 0,39 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc (10 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (10 ml), agua (10 ml), salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en MeOH (800 pl), se filtró y se purificó por HPLC preparativa (pH ácido, procedimiento de elución temprana) para obtener el compuesto del título como sólido blanco.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 510,69 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 8,44 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,67 (s, 2H), 2,14-2,05 (m, 2H), 1,70-1,60 (m, 6H), 1,43 (s, 3H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 3,54 min; MS m/z 388,2/390,2 = [M+H]+ (100 % @ 215 nm)
Ejemplo 39
N-(4-tert-butilciclohexil)-4-[[2-(5-cloro-2-hidroxifenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (mezcla 1:1 cis/trans)
Figure imgf000125_0002
El ácido 4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico (Ejemplo 31 paso 1) (150 mg, 0,49 mmol) y DIPEA (0,26 ml, 1,47 mmol) se suspendieron en Dm F (1.95 ml) y se trataron con 4-tert-butilciclohexanamina (mezcla 1:1 cis/trans) (91 mg, 0,59 mmol) y HATU (223 mg, 0,59 mmol) y la mezcla se agitó durante 3 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (10 ml) y los orgánicos se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado (2 x 10 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en DMSO: MeCN (800 pl, 1:1), se filtró y se purificó por HPLC preparativa (pH ácido, procedimiento de elución temprana). Las fracciones de producto se combinaron, se neutralizaron con bicarbonato sódico saturado y se extrajeron con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo pálido.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 510,95 - 10,61 (m, 2H), 9,93 -9,68 (m, 2H), 8,49 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,24 -7,19 (m, 2H), 7,13 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,13-4,07 (m, 1H), 3,68 -3,65 (m, 4H), 1,93- 1,83 (m, 4H), 1,81 -1,73 (m, 2H), 1,69- 1,60 (m, 2H), 1,60­ 1,51 (m, 2H), 1,42 - 1,33 (m, 2H), 1,24 (s, 1H), 1,17 -1,03 (m, 5H), 1,03-0,97 (m, 1H), 0,89-0,83 (m, 18H). Contiene una mezcla 1:1 de los productos cis y trans.
LC-MS (Procedimiento A): Rt 4,34 min; MS m/z 444,4/446,4 = [M+H]+ (42 % @ 215 nm)
LC-MS (Procedimiento A): Rt 4,36 min; MS m/z 444,4/446,4 = [M+H]+ (52 % @ 215 nm)
Ejemplo 40
N-tert-butil-4-[[2-(2-doro-3-fluoro-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000126_0001
A una solución de ácido 2-(2-cloro-3-fluoro-fenil)acético (146 mg, 0,78 mmol) en THF (3 ml) se añadió DIPEA (271 pl, 1,55 mmol), 4-amino-N-tert-butil-piridina-2-carboxamida (Ejemplo 3 paso 1) (100 mg, 0,52 mmol) y HATU (236 mg, 0,62 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 min. La mezcla resultante se particionó entre EtOAc (20 ml) y agua (20 ml) y la porción acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice eludiendo con EtOAc en heptano para obtener el compuesto del título como sólido amorfo blanco.
1H RMN (500 MHz, Cloroformo-d) 58,40 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 5,5, 2,1 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,75 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,30-7,23 (m, 1H), 7,21 -7,10 (m, 2H), 3,94 (s, 2H), 1,47 (s, 9H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 3,49 min; MS m/z 364,2/366,2 = [M+H]+ (100 %@215)
Ejemplo 40.1
N-tert-butil-4-[[2-(2-cloro-5-fluoro-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000126_0002
El compuesto del título se preparó a partir de 4-amino-N-tert-butil-piridina-2-carboxamida (Ejemplo 3 paso 1) y ácido 2-(2-cloro-5-fluoro-fenil)acético de forma análoga al Ejemplo 40.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,90 (s, 1H), 8,46 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,8, 5,3 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 9,4, 3,1 Hz, 1H), 7,20 (td, J = 8,5, 3,1 Hz, 1H), 3,93 (s, 2H), 1,40 (s, 9H). LC-MS (Procedimiento A): Rt 3,51 mins; MS m/z 203,1 = [M+H]+
Ejemplo 41*
N-(4-Cianotetrahidropiran-4-il)-3-[[2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino] benzamida
Figure imgf000127_0001
Paso 1: 3-[[2-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)acetil]amino]benzoato de etilo
Figure imgf000127_0002
Una mezcla de 3-aminobenzoato de etilo (300 mg, 1,82 mmol) y ácido 2-(5-fluoro-2-metoxifenil)acético (334 mg, 1,82 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) se trató con solución de T3P® al 50 % en EtOAc (2,31 ml, 1,82 mmol) y TEA (634 pl, 3,63 mmol). Tras agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla se particionó entre agua (20 ml) y EtOAc (20 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se concentró in vacuo. La purificación del residuo bruto mediante cromatografía sobre sílice eludiendo con EtOAc en heptano proporcionó el compuesto del título como sólido blanco.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 510,31 (s, 1H), 8,26 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,86 -7,82 (m, 1H), 7,63 (dt, J = 7,79, 1,2 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 9,2, 3,1 Hz, 1H), 7,07 (td, J = 8,6, 3,2 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 9,0, 4,6 Hz, 1H), 4,31 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
LC-MS (Procedimiento E): Rt 1,20 min; MS m/z 332,1 = [M+H]+ (100 % @ 215 nm)
Paso 2: ácido 3-[[2-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)acetil]amino]benzoico
Figure imgf000127_0003
Se trató 3-[[2-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)acetil]amino]benzoato de etilo (paso 1) (470 mg, 1,42 mmol) en THF (3 ml) y MeOH (1 ml) con solución acuosa de LiOH 2M (2,84 ml, 5,67 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Los disolventes volátiles se eliminaron in vacuo y la porción acuosa se diluyó con agua (100 ml) y se acidificó con solución de HCl 2M hasta pH 2. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua (30 ml) y se sometió a vacío para obtener el compuesto del título como un sólido blanco.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 12,92 (s, 1H), 10,26 (s, 1H), 8,23(t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,84 - 7,78 (m, 1H), 7,63-7,58 (m, 1H), 7,42 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 9,2, 3,1 Hz, 1H), 7,07 (td, J = 8,6, 3,2 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 9,0, 4,7 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,66 (s, 2H). LC-MS (Procedimiento E): Rt 1,02 min; MS m/z 304,0 = [M+H]+ (98 % @ 215 nm) Paso 3: ácido 3-[[2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]benzoico
Figure imgf000127_0004
A una solución de ácido 3-[[2-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)acetil]amino]benzoico (paso 2)(400 mg, 1,29 mmol) en DCM (5 ml) se añadió BBr31M en DCM (5,17 ml, 5,17 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla resultante se concentró in vacuo y el residuo bruto se particionó entre agua (60 ml) y EtOAc (60 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobreNa2SO4 y se concentró in vacuo para obtener el compuesto del título como un sólido gris púrpura.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 12,91 (s, 1H), 10,25 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 8,24 (t, 1,7 Hz, 1H), 7,87 - 7,79 (m, 1H), 7,62 - 7,59 (m, 1H), 7,42 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 9,4, 3,1 Hz, 1H), 6,89 (td, J = 8,6, 3,2 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8,8, 4,9 Hz, 1H), 3,62 (s, 2H). LC-MS (Procedimiento E): Rt 0,98 mins; MS m/z 290,0= [M+H]+ (89 % @ 215 nm) Paso 4: N-(4-Cianotetrahidropiran-4-il)-3-[[2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino] benzamida
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 3-[[2-(5-fluoro-2-hidroxifenil)acetil]amino]benzoico (paso 3) y 4-aminotetrahidropiran-4-carbonitrilo de forma análoga al Ejemplo 1.1 paso 3.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 510,27 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,05 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,86 - 7,79 (m, 1H), 7,52 (d, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 9,4, 3,2 Hz, 1H), 6,89 (td, J = 8,6, 3,2 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 8,8, 4,9 Hz, 1H), 3,87 (dt, J = 12,2, 4,0 Hz, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,62 - 3,56 (m, 2H), 2,35 - 2,28 (m, 2H), 2,04­ 1,97 (m, 2H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 2,41 min; MS m/z 398,2 = [M+H]+ (97 % @ 215 nm)
Ejemplo 42
4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[4-(2-hidroxietil) tetrahidropiran-4-il]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000128_0001
Paso 1: 2-[4-[[2-(5-cloro-2-hidroxifenil)acetil1amino1piridin-2-carbonil1amino1tetrahidropiran-4-il1acetato de metilo
Figure imgf000128_0002
El compuesto del título se preparó a partir de 2-(4-aminotetrahidropiran-4-il)acetato de metilo y ácido 4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil1amino1piridina-2-carboxílico (Ejemplo 31 paso 1) de forma análoga al Ejemplo 33.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 58,47 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,19-8,17 (m, 2H), 7,81 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,71 - 3,66 (m, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,53 - 3,45 (m, 5H), 2,91 (s, 2H), 2,33 - 2,27 (m, 2H), 1,79 - 1,72 (m, 2H).
LC-MS (Procedimiento E): Rt 1,06 min; MS m/z 462,1 = [M+H1+ (87 % @ 215 nm)
Paso 2: 4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil1amino1-N-[4-(2-hidroxietil) tetrahidropiran-4-il1piridina-2-carboxamida Una solución enfriada (-78 °C) de 2-[4-[[4-[[2-(5-cloro-2-hidroxifenil) acetil1amino1piridin-2-carbonil1amino1tetrahidropiran-4-il1acetato de metilo (paso 1) (50 mg, 0,11 mmol) se trató con hidruro de aluminio y litio 2,4M en THF (90 pl, 0,22 mmol) y se agitó a -78 °C durante 10 min. Se añadió otra porción de hidruro de aluminio y litio 2,4 M en THF (45 pl, 0,11 mmol) y se continuó agitando a -78 °C durante 5 minutos. La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Se añadió NaOH 2 M (3 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (10 ml). La fase orgánica se lavó con solución de sal de Rochelle (2 x 10 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró in vacuo. La purificación por HPLC preparativa (pH ácido, procedimiento de elución estándar) permitió obtener el compuesto del título como un sólido blanquecino.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6 ) 510,70 (s, 1H), 9,87 (s, 1H), 8,47 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,83 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8 ,6 , 2,7 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H), 4,38 (s, 1H), 3,68 - 3,62 (m, 4H), 3,51 - 3,45 (m, 4H), 2,31 - 2,24 (m, 2H), 1,99 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,68 - 1,61 (m, 2H ). LC-MS (Procedimiento A): Rt 2,32 min; MS m/z 434,2/434,6 = [M+H]+ (100 % @ 215 nm)
Ejemplo 43
4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[1,1-dimetil-3-(2,2,2-trifluoroetilamino)propil]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000129_0001
Paso 1: N-[3-[[4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carbonil]amino]-3-metil-butil]carbamato de tertbutilo
Figure imgf000129_0002
El compuesto del título se preparó a partir de N-(3-amino-3-metil-butil)carbamato de tert-butilo y ácido 4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico (Ejemplo 31 paso 1) de forma análoga al Ejemplo 33.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6 ) 5 = 1,33 (s, 9H), 1,37 (s, 6 H), 1,85 - 1,93 (m, 2H), 2,91 - 2,98 (m, 2H), 3,66 (s, 2H), 6,73 (s, 1H), 6,79 (d, J=8 ,6 , 1H), 7,11 (dd, J=8 ,6 , 2,7, 1H), 7,20 (d, J=2,7, 1H), 7,81 (dd, J=5,5, 2,2, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,17 (d, J=2,0, 1H), 8,44 (d, J=5,5, 1H), 10,84 (s, 1H).
LC-MS (Procedimiento E): Rt 1,18 min; MS m/z 491/493 = [M+H]+ (92 % @ 215 nm)
Paso 2: N-(3-Amino-1,1-dimetil-propil)-4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000129_0003
Se disolvió N-[3-[[4-[[2-(5-cloro-2-hidroxifenil)acetil]amino]piridina-2-carbonil] amino]-3-metilbutil]carbamato de tertbutilo (paso 1) (302 mg, 0,62 mmol) en TFA al 20 % en Dc M (2,0 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla resultante se cargó por gravedad en un cartucho Isolute® SCX-2 de 2 g lavando la columna con DCM/MeOH 1:1 (100 ml). El producto se eludió con 1:1 DCM/ NH3 1M en MeOH (100 ml) para obtener el compuesto del título como un sólido cristalino blanco
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6 ) 5 11,13 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,42 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8 ,6 , 2,7 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H), 3,65 (s, 2H), 2,65 - 2,63 (m, 2H), 1,83 - 1,77 (m, 2H), 1,39 (s, 6 H).
LC-MS (Procedimiento E): Rt 0,86 min; MS m/z 391,1/393,1 = [M+H]+ (99 % @ 215 nm)
Paso 3: 4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil1amino1-N-[1,1-dimetil-3-(2,2,2-trifluoroetilamino)propil1piridina-2-carboxamida
Figure imgf000130_0001
Una solución de N-(3-amino-1,1-dimetil-propil)-4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil] amino]piridina-2-carboxamida (paso 2) (39 mg, 0,1 mmol) en THF (1 ml) se trató con trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (0,015 ml, 0,10 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió otra porción de trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (0,015 ml, 0,10 mmol) y la mezcla se agitó durante otras 2 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el producto bruto se purificó por cromatografía sobre sílice eludiendo con EtOAc al 75 % en heptano (gradiente isocrático), obteniéndose el compuesto del título como un sólido blanco.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 510,74 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 8,42 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,66 (s, 2H), 3,22 - 3,15 (m, 2H), 2,67 - 2,64 (m, 2H), 2,35 - 2,31 (m, 1H), 1,90 - 1,85 (m, 2H), 1,38 (s, 6H ).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 2,10 min; MS m/z 473,2/475,2 = [M+H]+ (100% @ 215 nm)
Ejemplo 44
4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(4-fluoro-1-bicido[2.1.1]hexanil)piridina-2-carboxamida
Figure imgf000130_0002
A una solución de clorhidrato de 4-fluorobiciclo[2.1.1]hexan-1-amina (21 mg, 0,14 mmol), DIPEA (0,09 ml, 0,52 mmol) y ácido 4-[[2-(5-cloro-2-hidroxifenil)acetil]amino] piridina-2-carboxílico (Ejemplo 31, paso 1) (40 mg, 0,13 mmol) en DMF (1 ml) se añadió HATU (55 mg, 0,14 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc (10 ml) y agua (10 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en DMSO:MecN:H2O (1,4 ml, 3:3:1), se filtró y se purificó por HPLC preparativa (pH básico, procedimiento de elución temprana) para obtener el compuesto del título como un sólido blanquecino.
1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 58,47 (dd, J = 5,5, 0,5 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 1,7, 0,5 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,73 (s, 2H), 2,22-2,11 (m, 4H), 2,09-2,05 (dd, 2H), 1,96 - 1,89 (m, 2H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 3,21 min; MS m/z 404,3/406,3 = [M+H]+ (100 % @ 215 nm)
Ejemplo 45
4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-feml)acetN]ammo]-N-[3-(2,2-dimetNpropanoNammo)-1,1-dimetN-propN]pmdma-2-carboxamida
Figure imgf000130_0003
El compuesto del título se preparó a partir de N-(3-amino-1,1-dimetil-propil)-4-[[2-(5-cloro-2-hidroxifenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Ejemplo 43 paso 2) y ácido 2,2-dimetilpropanoico de forma análoga al Ejemplo 33.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 510,68 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 8,45 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,67 (s, 2H), 3,12-3,02 (m, 2H), 1,95- 1,87 (m, 2H), 1,39 (s, 6H), 1,04 (s, 9H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 3,0 min; MS m/z 475,4/477,4 = [M+H]+ (100 % @ 215 nm)
Ejemplo 46
4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-ciano-2-hidroxi-1-metiletil)piridina-2-carboxamida
Figure imgf000131_0001
Se suspendieron ácido 4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico (Ejemplo 31, paso 1) (120 mg, 0,39 mmol) y DIPEA (273 pl, 1,57 mmol) s en THF (2 ml) y se trataron con clorhidrato de 2-amino-3-hidroxi-2-metilpropanenitrilo (64 mg, 0,47 mmol) seguido de HATU (179 mg, 0,47 mmol). Tras agitar a temperatura ambiente durante 18 horas, la mezcla resultante se repartió entre DCM (10 ml) y agua (10 ml). La porción orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice eludiendo con TBME al 0-100 % en heptano TBME al 0-100 % en MeOH. El residuo resultante se disolvió en DMSO: MeOH (1200 pl, 1:1) y se purificó por Hp LC preparativa (pH ácido, procedimiento de elución temprana) y las fracciones de producto se concentraron in vacuo para eliminar los orgánicos volátiles. La mezcla acuosa resultante se trató con NaHCO3 acuoso saturado (3 ml) y DCM (5 ml) y se agitó hasta que se aclaró. La porción orgánica se separó por filtración a través de un tubo de PTFE hidrófobo y se concentró in vacuo para obtener el compuesto del título como un sólido cristalino blanco.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 510,80 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,50 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,90 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 3,81 (dd, J = 10,9, 5,4 Hz, 1H), 3,73 (dd, J = 10,9, 5,2 Hz, 1H), 3,68 (s, 2H), 1,66 (s, 3H). LC-MS (Procedimiento A): Rt 2,47 min; MS m/z 389,3/391,2 = [M+H]+ (99 % @ 215 nm)
La separación quiral de 4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-ciano-2-hidroxi-1-metil-etil)piridina-2-carboxamida racémica mediante cromatografía de fluidos supercríticos [columna de fase quiral: etanol al 25 % : CO2 al 75 %con columna Chiralpak IC 25cm a 4ml/min] aportó los enantiómeros individuales:
Ejemplo 46a: 4-[[2-(5-cloro-2-hidroxifenil)acetil]amino]-N-[(1S)-1 -ciano-2-hidroxi-1 -metil]piridina-2-carboxamida o 4-[[2-(5-doro-2-hidroxifenM)acetM]ammo]-N-[(1R)-1-ciano-2-hidroxM-metM]piridma-2-carboxamida
Figure imgf000131_0002
Primer pico eludido: SFC Tiempo de retención = 8,89 min; MS m/z 389,0/391,0
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 510,86 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,50 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,90 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 3,81 (dd, J = 11,0, 4,6 Hz, 1H), 3,73 (dd, J = 11,3, 4,7 Hz, 1H), 3,67 (s, 2H), 1,66 (s, 3H). 100 % e.e
Ejemplo 46b: 4-[[2-(5-Cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[(1S)-1-ciano-2-hidroxi-1-metil-etil]piridin-2-carboxamida o 4 -[[2-(5-cloro-2-hidroxifenil)acetil]amino]-N-[(1R)-1-ciano-2-hidroxi-1-metil-etil]piridin-2- carboxamida
Figure imgf000132_0001
Segundo pico eludido: SFC Tiempo de retención = 10,84 min; MS m/z 389,0/391,0
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 510,98 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,50 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 5,5, 2,1 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,5, 2,7 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,90 (s, 1H), 3,82 (dd, J = 10,7, 3,3 Hz, 1H), 3,73 (dd, J = 10,4, 2,9 Hz, 1H), 3,67 (s, 2H), 1,66 (s, 3H).
88 % e.e.
Ejemplo 47
4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(3-cianotetrahidrofurano-3-il)piridina-2-carboxamida
Figure imgf000132_0002
A una mezcla que comprendía clorhidrato de 3-aminotetrahidrofurano-3-carbonitrilo (31 mg, 0,21 mmol) y ácido 4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico (Ejemplo 31 paso 1) (60 mg, 0,18 mmol) en Dm F (2 ml) se añadió EDCI (74 mg, 0,39 mmol) y HoAt (53 mg, 0,39 mmol) y DIPEA (123 pl) en DMF (2 ml).18 mmol, 90 %) en Dm F (2 ml) se añadió EDCI (74 mg, 0,39 mmol), HOAt (53 mg, 0,39 mmol) y DIPEA (123 pl, 0,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla resultante se diluyó con agua (10 ml) y después se acidificó con solución acuosa de ácido cítrico al 10 % hasta pH 4 y se extrajo con DCM (10 ml). La capa orgánica se separó con un tubo fritado de PTFE y se concentró in vacuo. El residuo bruto se purificó por Hp Lc preparativa (pH ácido, procedimiento de elución temprana) y las fracciones del producto se liofilizaron para obtener el compuesto del título como sólido blanco.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 510,75 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 8,53 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,27 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,97-3,91 (m, 1H), 3,90-3,84 (m, 1H), 3,68 (s, 2H), 2,74-2,67 (m, 1H), 2,65-2,58 (m, 1H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 2,68 min; MS m/z 401,1/403,1 = [M+H]+ (98 % @ 215 nm)
Los compuestos de los siguientes Ejemplos tabulados (Tabla 12) se prepararon de forma análoga al Ejemplo 47 sustituyendo el clorhidrato de 3-aminotetrahidrofurano-3-carbonitrilo por la amina adecuada disponible comercialmente.
Tabla 12
Figure imgf000133_0003
Ejemplo 48
4-[[2-(5-Fluoro-2-hidroxMeml)acetil]amino]-N-(1-metilddobutN)piridina-2-carboxamida
Figure imgf000133_0001
Pasos 1-3: ácido 4-[[2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico
Figure imgf000133_0002
El compuesto del título se preparó a partir de 4-aminopiridina-2-carboxilato de metilo y ácido 2-(5-fluoro-2-metoxifenil)acético de forma análoga al Ejemplo 41 pasos 1-3.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,72 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 8,52 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 5.5, 1,7 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 9,2, 3,0 Hz, 1H), 6,91 (td, J = 8,6, 3,1 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8,8, 4,9 Hz, 1H), 3,67 (s, 2H).
LC-MS (Procedimiento E): Rt 0,76 min; MS m/z 291,0 = [M+H]+ (84 % @ 215 nm)
Paso 4: 4-[[2-(5-Fluoro-2-hidroxi-fenil)acetil1amino1-N-(1-metilciclobutil)piridina-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó a partir del ácido 4-[[2-(5-fluoro-2-hidroxifenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico (pasos1-3) y clorhidrato de 1-metilcidobutanamina de forma análoga al Ejemplo 47.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 510,67 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,45 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 9,4, 3,2 Hz, 1H), 6,91 (td, J = 8,6, 3,2 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8,8, 4,9 Hz, 1H), 3,67 (s, 2H), 2,43 - 2,35 (m, 2H), 2,03 - 1,96 (m, 2H), 1,84 - 1,77 (m, 2H), 1,47 (s, 3H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 3,00 min; MS m/z 358,2/359,2 = [M+H]+ (95 % @ 215 nm)
Ejemplo 48.1
N-(4-Cianotetrahidropirano-4-il)-4-[[2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000134_0001
El compuesto del título se preparó a partir del ácido 4-[[2-(5-fluoro-2-hidroxifenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico (Ejemplo 48, pasos1-3) y 4-aminotetrahidropiran-4-carbonitrilo de manera análoga al Ejemplo 47.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 510,75 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,53 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 9,4, 3,2 Hz, 1H), 6,92 (td, J = 8,6, 3,2 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 8,8, 4,9 Hz, 1H), 3,87 (dt, J = 12,2, 3,8 Hz, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,63 - 3,56 (m, 2H), 2,41 - 2,35 (m, 2H), 2,12 - 2,04 (m, 2H). LC-MS (Procedimiento A): Rt 2,45 min; MS m/z 399,2/400,2 = [M+H]+ (99 % @ 215 nm)
Ejemplo 49
N-[3-(tert-butilamino)-1,1-dimetil-3-oxo-propil]-4-[[2-(5-cloro-2-hidroxifenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000134_0002
Paso 1: ácido 3-[[4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carbonil]amino]-3-metil-butanoico
Figure imgf000134_0003
Una solución de 3-[[4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridin-2-carbonil]amino]-3-metil-butanoato de etilo (Ejemplo 35.13)(688 mg, 1,57 mmol) en THF (7,5 ml) se trató con hidróxido sódico acuoso 2M (1,57 ml, 3,14 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla resultante se repartió entre DCM (25 ml) y agua (10 ml) y se añadió k Hs 04 acuoso 2M (10 ml).
La solución bifásica se agitó hasta la clarificación de la solución. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se concentró in vacuo para obtener el compuesto del título en forma de gel viscoso amarillo.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5= 12,21 (s, 1H), 10,67 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 8,44 (d, J=5,5, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,17 (d, J=2,0, 1H), 7,81 (dd, J=5,5, 2,2, 1H), 7,22 (d, J=2,7, 1H), 7,12 (dd, J=8,6, 2,7, 1H), 6,79 (t, J=8,6, 1H), 3,67 (s, 2H), 2,73 (s, 2H), 1,48 (s, 6H). LC-MS (Procedimiento E): Rt 1,04 min; MS m/z 406,2/408,1 = [M+H]+ (83 % @ 215 nm) Paso 2: N-[3-(tert-butilamino)-1,1-dimetil-3-oxo-propil]-4-[[2-(5-doro-2-hidroxifenil) acetil]amino]piridina-2-carboxamida
El ácido 3-[[4-[[2-(5-doro-2-hidroxifenil)acetil]amino]piridin-2-carbonil]amino]-3-metilbutanoico (paso 1)(120 mg, 0,39 mmol) y DiPeA (205 pl, 1,17 mmol) se suspendieron en THF (2 ml) y se trataron con 2-metilpropan-2-amina (62 pl, 0,59 mmol) seguido de HATU (179 mg, 0,47 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 42 horas y después se repartió entre DCM (10 ml) y agua (10 ml). La porción orgánica se separó por filtración a través de un tubo fritado de PTFE hidrófobo y se concentró in vacuo. La purificación del residuo por HPLC preparativa (pH ácido, procedimiento de elución temprana) proporcionó el compuesto del título como un sólido cristalino blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 510,68 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,46 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,19 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 5,5, 2.2 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,22 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,68 (s, 2H), 2,38 (s, 2H), 1,45 (s, 6H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 3,16 min; MS m/z 461,3/463,3 = [M+H]+ (99 % @ 215 nm)
Ejemplo 50
4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-feml)acetN]ammo]-N-[3-(metanosulfonamido)-1,1-dimetN-propN]piridma-2-carboxamida
Figure imgf000135_0001
Una solución de N-(3-amino-1,1-dimetil-propil)-4-[[2-(5-cloro-2-hidroxifenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Ejemplo 43, paso 2)(76 mg, 0,19 mmol) en THF (0,5 ml) se trató conK2CO3 (54 mg, 0,39 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Se preparó una solución de cloruro de metano sulfonilo (63,2 pl en 1000 pl de THF) y se añadió gota a gota una alícuota de 250 pl a la mezcla de reacción y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla resultante se particionó entre DCM y agua (8 ml 1:1) y la porción orgánica se separó por filtración a través de un tubo fritado de PTFE hidrófobo y se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en DMSO: MeOH (1200 pl, 1:1) y se purificó por (pH ácido, procedimiento de elución temprana) y las fracciones del primer pico de producto principal se concentraron in vacuo. La mezcla acuosa turbia resultante se trató con NaHCO3 acuoso saturado (3 ml) y DCM (5 ml) y la solución bifásica se agitó hasta obtener una solución bifásica clara. La porción orgánica se separó por filtración a través de un tubo de PTFE hidrófobo y se concentró in vacuo para obtener el compuesto del título como un sólido cristalino blanco
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 = 10,79 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 8,45 (d, J=5,5, 1H), 8,18 (d, J=1,9, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,81 (dd, J=5,5, 2,2, 1H), 7,21 (d, J=2,7, 1H), 7,12 (dd, J=8,6, 2,7, 1H), 6,92 (t, J=5,8, 1H), 6,79 (d, J=8,6, 1H), 3,66 (s, 2H), 2,95 (dt, J=10,9, 5,9, 2H), 2,86 (s, 3H), 1,97 - 2,06 (m, 2H), 1,38 (s, 6H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 2,73 min; MS m/z 469,2/471,2 = [M+H]+ (99 % @ 215 nm)
Ejemplo 51
N-(3-Acetamido-1,1-dimetil-propil)-4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000135_0002
Una solución de N-(3-amino-1,1-dimetil-propil)-4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil) acetil]amino]piridina-2-carboxamida; ácido 2,2,2-trifluoroacético (sal TFA del Ejemplo 43, paso 2) (100 mg, 0,16 mmol) en THF (2,5 ml) se trató con DIPEA (113 pl, 0,65 mmol) seguido de anhídrido acético (17 pl, 0,18 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Se añadió NaOH acuoso 1M (0,5 ml) y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió NaOH acuoso 1M (0,5 ml) seguido de MeOH (~0,25 ml) y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla resultante se particionó entre DCM (5 ml) y agua (3 ml) y se separó la porción orgánica. La capa acuosa se concentró in vacuo y el residuo bruto se disolvió en DCM/MeOH 1:1 y se purificó por cromatografía sobre sílice eludiendo con TBME al 0­ 100 % en heptano seguido de MeOH en TBME para obtener el compuesto del título como un sólido cristalino blanco claro.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 = 8,40 (d, J=5,5, 1H), 8,11 (d, J=1,8, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,81-7,79 (m, 1H), 7,75 (dd, J=5,5, 2,1, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,00 (d, J=8,2, 1H), 6,64 (d, J=8,1, 1H), 4,09 (s, 1H), 3,58 (s, 2H), 3,00 - 3,09 (m, 2H), 1,88 - 1,95 (m, 2H), 1,73 (s, 3H), 1,38 (s, 6H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 2,51 min; MS m/z 433,3/435,3 = [M+H]+ (97 % @ 215 nm)
Ejemplo 53
4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[4-(hidroximetil)tetrahidro pirano-4-il]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000136_0001
A una solución enfriada (-78 °C) de 4-[[4-[[2-(5-cloro-2-hidroxifenil)acetil1amino1piridin-2-carbonil]amino]tetrahidropiran-4-carboxilato de metilo (Ejemplo 47.2) (52 mg, 0,1161 mmol) en THF (1,5 ml) bajo atmósfera de nitrógeno se añadió gota a gota una solución de hidruro de aluminio y litio 2,4m en THF (97 pl, 0,23 mmol). Tras agitar a -78 °C durante 45 minutos, se dejó que la mezcla se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. El disolvente se eliminó in vacuo y la purificación por HPLC preparativa (pH ácido, procedimiento de elución temprana) proporcionó el compuesto del título como sólido blanco.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 510,70 (s, 1H), 9,87 (s, 1H), 8,47 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,89 (s, 1H), 3,71 - 3,65 (m, 4H), 3,62 (s, 2H), 3,54 - 3,47 (m, 2H), 2,23 - 2,16 (m, 2H), 1,66 (ddd, J = 14,0, 10,2, 4,2 Hz, 2H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 2,33 min; MS m/z 420,1/422,1 = [M+H]+ (98 % @ 215 nm)
Ejemplo 54
N-tert-butil-4-[[2-[3-(1-hidroxietil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000136_0002
Paso 1: 4-[[2-(3-Bromofenil)acetil1amino1-N-tert-butil-piridina-2-carboxamida
Figure imgf000136_0003
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 2-(3-bromofenil)acético y 4-amino-N-tert-butil-piridina-2-carboxamida (Ejemplo 3 paso 1) de forma análoga al Ejemplo 21.
Figure imgf000137_0001
LC-MS (Procedimiento E): Rt 1,23 min; MS m/z 390,1/392,1 = [M+H]+(98 % @ 215 nm)
Paso 2: 4-[[2-(3-acetilfenil)acetil1amino1-N-tert-butil-piridina-2-carboxamida
Figure imgf000137_0002
Una solución de 4-[[2-(3-bromofenil)acetil]amino]-N-terc-butil-piridina-2-carboxamida (paso 1)(200 mg, 0,51 mmol), 1-viniloxibutano (332 pl, 2,56 mmol), trifenilfosfina (27 mg, 0,1 mmol) y TEA (107 pl, 0,61 mmol) en MeCN (1 ml) se desgasificó con nitrógeno y se trató con Pd(OAc)2 (12 mg, 0,05 mmol). La mezcla se selló y se calentó a 100 °C durante la noche. Se añadieron nuevas porciones de 1-viniloxibutano (332 pl, 2,56 mmol), TEA (107 pl, 0,61 mmol), trifenilfosfina (27 mg, 0,1 mmol) y Pd(oAc)2 (12 mg, 0,05 mmol) y se continuó calentando a 100 °C durante 8 horas más. La mezcla resultante se filtró a través de Celite® y se lavó con EtOAc. El filtrado se absorbió sobre sílice y la purificación por cromatografía eludiendo con EtOAc al 0-100 % en heptano proporcionó el compuesto del título como un sólido vitreo naranja.
1H RMN (250 MHz, Cloroformo-d) 58,34 (d, J = 5,6Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 5,5, 2,3 Hz, 1H), 7,90 - 7,84 (m, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,50 - 7,43 (m, 2H), 3,77 (s, 2H), 2,56 (s, 3H), 1,39 (s, 9H).
LC-MS (Procedimiento E): Rt 1,13 min; MS m/z 354,1 = [M+H]+ (93 % @ 215 nm)
Paso 3: N-tert-butil-4-[[2-[3-(1-hidroxietil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida
A una solución de 4-[[2-(3-acetilfenil)acetil]amino]-N-tert-butil-piridina-2-carboxamida (paso 2) (45 mg, 0,12 mmol) en metanol (1 ml) a 0 °C se añadióNaBH4 (4,5 mg, 0,12 mmol) y la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Tras agitar durante 1 hora, la reacción se apagó añadiendo 3 gotas de solución de NaHCO3 saturado y purificación por HPLC preparativa (pH ácido, procedimiento de elución estándar) aportó el compuesto del título en forma de polvo incoloro.
1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 58,42 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 5,5, 2.2 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,33 - 7,22 (m, 3H), 4,85-4,79 (m, 1H), 3,74 (s, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,43 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 2,77 mins; MS m/z 203,1 = [M+H]+
Ejemplo 55
N-tert-butil-5-cloro-4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000137_0003
Paso 1: 4-amino-5-cloro-piridina-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000137_0004
Se añadió NCS (483 mg, 3,61 mmol) a una solución de 4-aminopiridina-2-carboxilato de metilo (500 mg, 3,29 mmol) en DMF (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante la noche. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con agua (2 x 50 ml), salmuera (2 x 50 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró in vacuo. El residuo bruto resultante se purificó por cromatografía sobre sílice KP-NH eludiendo MeOH al 0-10 % en DCM. Las fracciones mezcladas se combinaron y se concentraron in vacuo. El residuo bruto resultante se purificó mediante cromatografía en sílice KP-NH eludiendo EtOAc al 0-100 % en heptano para obtener el compuesto del título como un sólido rosa claro.
1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) 58,22 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,68 (s, 2H), 3,82 (s, 3H). LC-MS (Procedimiento C): Rt 1,61 min; MS m/z 186,8/188,8 = [M+H]+ (90 % @ 215 nm)
Paso 2: 5-cloro-4-[[2-(5-cloro-2-metoxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000138_0001
A una solución de ácido 2-(5-cloro-2-metoxi-fenil)acético (106 mg, 0,53 mmol) y 4-amino-5-cloro-piridin-2-carboxilato de metilo (paso 1) (100 mg, 0,48 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) se añadió TEA (0,17 ml, 0,96 mmol) seguido de una solución al 50 % de T3P®en EtOAc (0,57 ml, 0,96 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en atmósfera inerte durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (20 ml) y se lavó con agua (2 x 10 ml) y salmuera (10 ml). La porción orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró in vacuo. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre sílice eludiendo con EtOAc al 0-100 % en heptano para obtener el compuesto del título como sólido blanco.
1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) 59,94 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,36 - 7,29 (m, 2H), 7,06 - 6,99 (m, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,78 (s, 3H).
LC-MS (Procedimiento E): Rt 1,15 min; MS m/z 369,0/371,0 = [M+H]+ (91 % @ 215 nm)
Paso 3: ácido 5-cloro-4-[[2-(5-cloro-2-metoxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico
Figure imgf000138_0002
Una solución de 5-cloro-4-[[2-(5-cloro-2-metoxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo (paso 2)(106 mg, 0,26 mmol) en THF (3 ml) se trató con NaOH 1M (392 pl, 0,39 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla resultante se concentró in vacuo y el residuo se disolvió en agua (15 ml). El pH se ajustó a pH 5 mediante la adición de HCl 1M y el precipitado resultante se filtró y se secó en estufa de vacío a 40 °C para obtener el compuesto del título en forma de sólido blanco.
1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) 513,33 (br. s, 1H), 9,90 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,36 - 7,30 (m, 2H), 7,07 -7,01 (m, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,79 (s, 3H).
LC-MS (Procedimiento E): Rt 1,05 min; MS m/z 355,0/357,0 = [M+H]+ (79 % @ 215 nm)
Paso 4-5: N-tert-butil-5-cloro-4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 5-cloro-4-[[2-(5-cloro-2-metoxifenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico (paso 3) y 2-metilpropan-2-amina de forma análoga al Ejemplo 32, pasos 1 y 2.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 510,30-9,70 (m, 2H), 8,74 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7.26 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,81 (s, 2H), 1,39 (s, 9H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 3,64 min; MS m/z 396,2/398,2 = [M+H]+ (97 % @ 215 nm)
Ejemplo 56
N-tert-butil-4-[[2-[5-cloro-2-[(4-metoxifenil)metoxi]fenil]acetil] amino]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000139_0001
La N-tert-butil-4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenN)acetN]amino]piridina-2-carboxamida (Ejemplo 3)(164 mg, 0,45 mmol) se suspendió en acetona anhidra (10 ml) y se trató con K2CO3 (94 mg, 0,68 mmol) seguido de 1-(bromometil)-4-metoxibenceno (100 mg, 0,5 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un tubo de presión a 50 °C durante toda la noche. La mezcla resultante se concentró in vacuo y se volvió a disolver en EtOAc (25 ml). La mezcla se lavó con agua (25 ml) y salmuera (25 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró in vacuo. El sólido se disolvió en EtOAc/ MeOH (2:1 ~15 ml) y la suspensión se filtró y se lavó con EtOAc (20 ml) para obtener el compuesto del título como un sólido blanco.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6 ) 5 10,65 (s, 1H), 8,45 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 6,67 - 6,63 (m, 2H), 4,97 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 1,41 (s, 9H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 4,13 min; MS m/z 482,3/484,3 = [M+H]+ (91 % @ 215 nm)
Ejemplo 57a: N-tert-butil-4-[[(1S) o (1R)-4-cloro-7-hidroxi-indano-1-carbonil]amino]piridina-2-carboxamida y Ejemplo 57b: N-tert-butil-4-[[(1S) o (1R)-4-cloro-7-hidroxi-indano-1-carbonil]amino]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000139_0002
o
Figure imgf000139_0003
Paso 1: N-tert-butil-4-[(7-metoxiindano-1-carbonil)amino]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000140_0001
A una mezcla de 4-amino-N-tert-butil-piridina-2-carboxamida (Ejemplo 3, paso 1) (200 mg, 1,03 mmol) y ácido 7-metoxiindano-1-carboxílico (199 mg, 1,03 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) se añadió solución de T3P® al 50 % en EtOAc (1231 pl, 2,07 mmol) y TEA (362 pl, 2,07 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte durante 16 horas. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc (20 ml) y la mezcla orgánica se lavó con agua (20 ml), NaHCO3 saturado (20 ml) y salmuera (20 ml). La porción orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró in vacuo. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre sílice KP-NH eludiendo con 0-80 % de heptano en EtOAc para obtener el compuesto del título como una espuma de color rosa claro.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,67 (s, 1H), 8,44 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,83 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,12 (dd, J = 8,8, 5,4 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,09 -2,99 (m, 1H), 2,92-2,85 (m, 1H), 2,41 -2,34 (m, 1H), 2,24 -2,15 (m, 1H), 1,40 (s, 9H). LC-MS (Procedimiento E): Rt 1,21 min; MS m/z 368,1 = [M+H]+ (100 % @ 215 nm)
Paso 2: N-tert-butil-4-[(4-cloro-7-metoxi-indano-1-carbonil)amino]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000140_0002
El compuesto del título se preparó a partir de N-tert-butil-4-[(7-metoxiindano-1-carbonil)amino]piridina-2-carboxamida (paso 1) de forma análoga al Ejemplo 24, paso 2.
1H RMN (250 MHz, Cloroformo-d) 58,83 (s, 1H), 8,37 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 5,6, 2,2 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,58 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,23 -2,77 (m, 3H), 2,32-2,15 (m, 1H), 1,47 (s, 9H).
LC-MS (Procedimiento E): Rt 1,27 min; MS m/z 402,1/404,1 = [M+H]+
Paso 3: Ejemplo 57a: N-tert-butil-4-[[(1S) o (1R)-4-cloro-7-hidroxi-mdano-1-carboml]ammo]piridma-2-carboxamida y Ejemplo 57b: N-tert-butil-4-[[(lS) o (1R)-4-cloro-7-hidroxi-indano-1-carbonil]amino]piridina-2-carboxamida
A una solución de N-tert-butil-4-[(4-cloro-7-metoxi-indano-1-carbonil)amino]piridina-2-carboxamida (paso 2) (50 mg, 0,12 mmol) en DCM (2 ml) se añadió BBr31M en DCM (249 pl, 0,25 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en atmósfera inerte durante 1 hora. Se añadió más BBr31M en DCM (249 pl, 0,25 mmol) y la mezcla se agitó durante 24 horas más. La reacción se apagó con agua (1 ml) y se concentró in vacuo. El material bruto se disolvió en EtOAc (20 ml) y la mezcla orgánica se lavó con NaHCO3 saturado (20 ml), agua (20 ml) y salmuera (20 ml). La porción orgánica se concentró in vacuo para obtener una mezcla racémica
Separación quiral de N-tert-butil-4-[[4-cloro-7-hidroxi-indano-1-carbonil]amino]piridina-2-carboxamida racémica mediante cromatografía de fluidos supercríticos [columna de fase quiral (etanol al 15 % : CO2 al 95 %con columna Chiralpak IC 25cm a 15 ml/min)] se obtuvieron los enantiómeros individuales:
Ejemplo 57a: N-tert-butil-4-[[(1S) o (1R)-4-cloro-7-hidroxi-indano-1-carbonil]amino]piridina-2-carboxamida SFC Tiempo de retención: 6,00 mins
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 510,77 (br, s, 1H), 9,76 (br, s, 1H), 8,44 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7,83 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,18 (dd, J = 8,9, 5,2 Hz, 1H), 3,05-2,96 (m, 1H), 2,93 -2,84 (m, 1H), 2,43 -2,36 (m, 1H), 2,27 -2,19 (m, 1H), 1,40 (s, 9H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 3,58 min; MS m/z 388,2/390,2 = [M+H]+ (96 % @ 215 nm)
Ejemplo 57b: N-tert-butil-4-[[(1S) o (1R)-4-cloro-7-hidroxi-mdano-1-carboml]ammo]pmdma-2-carboxamida SFC Tiempo de retención: 7,84 mins
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,89 (br, s, 1H), 9,76 (br, s, 1H), 8,43 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 5,5, 2,1 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,18 (dd, J = 8,9, 5,1 Hz, 1H), 3,04 - 2,95 (m, 1H), 2,94 - 2,84 (m, 1H), 2,42 - 2,36 (m, 1H), 2,29 - 2,21 (m, 1H), 1,40 (s, 9H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 3,58 min; MS m/z 388,2/390,2 = [M+H]+ (95 % @ 215 nm)
Ejemplo 58
N-tert-butil-4-[[2-(2-ciclopropilfenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000141_0001
Una mezcla que comprendía 4-[[2-(2-bromofenil)acetil]amino]-N-tert-butil-piridina-2-carboxamida ((Ejemplo 23.13)(100 mg, 0,25 mmol), ácido ciclopropilborónico (44 mg, 0,51 mmol), fosfato tripotásico (215 mg, 1,01 mmol) en tolueno (5 ml) y agua (0,5 ml) se desgasificó con nitrógeno durante 10 minutos y se trató con Pd(OAc)2 (11 mg, 0,05 mmol) y P(Cy)3 (28 mg, 0,1 mmol). La mezcla de reacción se selló y se calentó a 100 °C durante 5 horas. Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de Celite® y el filtrado se diluyó con EtOAc (10 ml) y agua (10 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se concentró in vacuo. El material bruto se purificó mediante HPLC preparativa (pH básico, procedimiento de elución temprana) seguida de HPLC preparativa (pH ácido, procedimiento de elución temprana). La purificación posterior mediante cromatografía sobre sílice eludiendo con EtOAc al 0-100 % en heptano proporcionó el compuesto del título como un sólido blanquecino.
1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 58,43 (dd, J = 5,6, 0,4 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 2,2, 0,4 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 7,3, 1,5 Hz, 1H), 7,21 -7,13 (m, 2H), 7,07 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 3,98 (s, 2H), 2,01 - 1,91 (m, 1H), 1,47 (s, 9H), 0,95 - 0,82 (m, 2H), 0,67-0,58 (m, 2H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 3,69 min; MS m/z 352,3 = [M+H]+ (99 % @ 215 nm)
Ejemplo 59
4-[[2-(3-Bromo-5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-tert-butil-piridina-2-carboxamida
Figure imgf000141_0002
Paso 1: ácido 2-(3-bromo-5-cloro-2-metoxi-fenil)acético
Figure imgf000141_0003
Se añadió bromo (8 ml, 139,34 mmol) a una solución agitada de ácido 2-(5-doro-2-metoxifenil)acético (1 g, 4,98 mmol) en ácido acético (8 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se trató con EtOAc (50 ml) seguido de Na2S2O3 acuoso saturado (aproximadamente 30 ml). La capa orgánica se separó y se concentró in vacuo para obtener un sólido gomoso amarillo. El sólido se purificó mediante cromatografía de fase inversa C18 eludiendo con 10-100 % (ácido fórmico al 0,1 % en agua: ácido fórmico al 0,1 % de en MeCN) para obtener el compuesto del título como un sólido blanquecino.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 512,53 (s, 1H), 7,67 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,65 (s, 2H).
LC-MS (Procedimiento E): Rt 1,08 min; MS m/z no observado = [M+H]+ (100 % @ 215 nm)
Paso 2: 4-[[2-(3-Bromo-5-cloro-2-metoxi-fenil)acetil1amino1-N-tert-butil-piridina-2-carboxamida
Figure imgf000142_0001
A una solución agitada de ácido 2-(3-bromo-5-cloro-2-metoxi-fenil)acético (paso 1)(755 mg, 2,7 mmol), 4-amino-N-tert-butil-piridina-2-carboxamida (Ejemplo 3 paso 1) (475 mg, 2,46 mmol) y TEA (644 pl, 3,69 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se añadió solución de T3P® al 50 % en EtOAc (2,19 ml, 3,69 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se diluyó con agua (40 ml) y EtOAc (50 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con agua (50 ml), se secó sobre Na2SO4y se concentró in vacuo. El material bruto se purificó por cromatografía sobre sílice eludiendo con EtOAc al 0-100 % en heptano para obtener el compuesto del título como un sólido blanquecino.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,83 (s, 1H), 8,47 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 3,84 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 1,41 (s, 9H). LC-MS (Procedimiento E): Rt 1,29 min; MS m/z 454,0/456,0/458,0 = [M+H]+ (99 % @ 215 nm)
Paso 3: 4-[[2-(3-Bromo-5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil1amino1-N-tert-butil-piridina-2-carboxamida
A una suspensión agitada de 4-[[2-(3-bromo-5-cloro-2-metoxi-fenil)acetil]amino]-N-tert-butil-piridina-2-carboxamida (paso 2) (30 mg, 0,07 mmol) en d Cm (1 ml) a 0°C se añadió BBr3 1 M en DCM (0,2 ml, 0,2 mmol). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La reacción se inactivó mediante la adición gota a gota de NaHCO3 acuoso (20 ml) y luego se diluyó con EtOAc (20 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se concentró in vacuo. El producto bruto se purificó por Hp LC preparativa (pH ácido, procedimiento de elución temprana) y las fracciones que contenían el producto se combinaron y liofilizaron durante la noche para obtener el compuesto del título en forma de polvo blanquecino.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 510,93 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 8,45 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,78 (s, 2H), 1,40 (s, 9H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 3,81 min; MS m/z 440,1/442,1 = [M+H]+ (99 % @ 215 nm)
Ejemplo 60
N-(4-Fluoro-1 -bicido[2.1.1]hexanil)-4-[[2-(2-fluorofenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000142_0002
Paso 1-2: ácido 4-[[2-(2-Fluorofenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico
Figure imgf000143_0001
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 2-(2-fluorofenil)acético y 4-aminopiridina-2-carboxilato de metilo de forma análoga al Ejemplo 30 pasos 1-2.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 510,82 (s, 1H), 8,51 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 5,5, 2,1 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,36 - 7,31 (m, 1H), 7,21 - 7,15 (m, 2H), 3,81 (s, 2H).
LC-MS (Procedimiento E): Rt 0,81 min; MS m/z 275,0 = [M+H]+ (100 % @ 215 nm)
Paso 3: N-(4-Fluoro-1-biciclo[2.1.1]hexanil)-4-[[2-(2-fluorofenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó a partir del ácido 4-[[2-(2-fluorofenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico (paso 1-2) y clorhidrato de 4-fluorobiciclo[2.1.1]hexan-1-amina de forma análoga al Ejemplo 30 paso 3.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,82 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,47 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,40 (td, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,36 - 7,31 (m, 1H), 7,21 - 7,15 (m, 2H), 3,81 (s, 2H), 2,13 -2,05 (m, 4H), 1,99 - 1,95 (m, 2H), 1,87 - 1,82 (m, 2H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 3,22 min; MS m/z 372,3 = [M+H]+ (98 % @ 215 nm)
Ejemplo 60.1
N-(1-Ciano-2-hidroxi-1 -metil-etil)-4-[[2-(2-fluorofenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000143_0002
El compuesto del título se preparó a partir del ácido 4-[[2-(2-fluorofenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico (paso 1-2) y clorhidrato de 2-amino-3-hidroxi-2-metil-propanenitrilo de forma análoga al Ejemplo 30 paso 3.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,86 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,51 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,43 - 7,37 (m, 1H), 7,37 - 7,28 (m, 1H), 7,22 - 7,14 (m, 2H), 5,99 - 5,79 (m, 1H), 3,86 - 3,78 (m, 3H), 3,72 (dd, J = 10,9, 4,7 Hz, 1H), 1,65 (s, 3H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 2,41 min; MS m/z 357,2 = [M+H]+ (99 % @ 215 nm)
Ejemplo 60.2
N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-(2-fluorofenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000143_0003
El compuesto del título se preparó a partir del ácido 4-[[2-(2-fluorofenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico (paso 1-2) y 2-metilbut-3-in-2-amina de forma análoga al Ejemplo 30 paso 3.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,83 (s, 1H), 8,48 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,19 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,43 - 7,37 (m, 1H), 7,37 -7,30 (m, 1H), 7,22 -7,15 (m, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,21 (s, 1H), 1,64 (s, 6H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 3,08 min; MS m/z 340,2 = [M+H]+ (99 % @ 215 nm)
Ejemplo 61
N-tert-butil-4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-3-isopropil-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000144_0001
Paso 1: N-tert-butil-4-[[2-(5-doro-3-isopropenil-2-metoxi-fenil)acetil]amino] piridina-2-carboxamida
Figure imgf000144_0002
El compuesto del título se preparó a partir de 4-[[2-(3-bromo-5-cloro-2-metoxifenil)acetil]amino]-N-tert-butil-piridina-2-carboxamida (Ejemplo 59 paso 2) y 2-isopropenil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano de forma análoga al Ejemplo 58.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,84 - 10,75 (m, 1H), 8,48 - 8,42 (m, 1H), 8,23 -8,17 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,84 -7,79 (m, 1H), 7,33 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,25 - 5,22 (m, 1H), 5,17 - 5,15 (m, 1H), 3,77 (d, J = 2,8 Hz, 2H), 3,58 (s, 3H), 2,14 - 2,04 (m, 3H), 1,40 (s, 9H).
LC-MS (Procedimiento E): Rt 1,33 min; MS m/z 416,1 = [M+H]+ (86 % @ 215 nm)
Paso 2: N-tert-butil-4-[[2-(5-cloro-3-isopropil-2-metoxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000144_0003
Se añadió Pd/C al 10 % (9 mg, 0,01 mmol) a una solución agitada de N-tert-butil-4-[[2-(5-cloro-3-isopropenil-2-metoxifenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (paso 1) (120 mg, 0,17 mmol) en EtOH (10 ml). La mezcla resultante se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno y después de agitar durante 16 horas la mezcla se filtró a través de Celite ® y se lavó con EtOH (15 ml). El filtrado se concentró in vacuo y la purificación por HPLC preparativa (pH ácido, procedimiento de elución temprana) proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo pálido.
[1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,80 (s, 1H), 8,46 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,21 (hept, J = 6,9 Hz, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,18 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
LC-MS (Procedimiento E): Rt 1,34 min; MS m/z 418,2 = [M+H]+ (99 % @ 215 nm)
Paso 3: N-tert-butil-4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-3-isopropil-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida
Se añadió BBr31M en DCM (0,34 ml, 0,34 mmol) a una suspensión agitada de N-tert-butil-4-[[2-(5-cloro-3-isopropil-2-metoxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (paso 2)(48 mg, 0,11 mmol) en DCM (2 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se apagó con MeOH (5 ml) y la mezcla se concentró in vacuo. El residuo resultante se diluyó con EtOAc (5 ml), se lavó con NaHCO3 saturado (5 ml) y la porción orgánica se secó sobre Na2SO4y se concentró in vacuo. El material bruto se purificó por HPLC preparativa (pH ácido, procedimiento de elución temprana) y las fracciones del producto se combinaron y liofilizaron durante la noche para obtener el compuesto del título en forma de polvo blanquecino.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 510,73 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,45 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,10 -7,01 (m, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,29 -3,22 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 3,25 min; MS m/z 356,3 = [M+H]+ (100 % @ 215 nm)
Ejemplo 62
N-tert-butil-4-[[2-[5-doro-2-hidroxi-3-(1-metoxietil)fenil]acetil]amino] piridina-2-carboxamida
Figure imgf000145_0001
Paso 1: N-tert-butil-4-[[2-[5-cloro-3-(1-hidroxietil)-2-metoxi-fenil]acetil]amino] piridina- 2-carboxamida
Figure imgf000145_0002
El compuesto del título se preparó a partir de 4-[[2-(3-bromo-5-cloro-2-metoxifenil)acetil]amino]-N-tert-butil-piridina-2-carboxamida (Ejemplo 59, paso 2) y 1-viniloxibutano de forma análoga al Ejemplo 54, pasos 2-3.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,80 (s, 1H), 8,45 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,23 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 5,06 - 4,87 (m, 1H), 3,77 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,31 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
LC-MS (Procedimiento E): Rt 1,18 min; MS m/z 420,2/422,2 = [M+H]+ (100% @ 215 nm)
Paso 2: N-tert-butil-4-[[2-[5-cloro-2-hidroxi-3-(1-metoxietil)fenil]acetil]amino] piridina-2-carboxamida
Se añadió BBr3 1M en DCM (0,5 ml, 0,5 mmol) a una suspensión enfriada (0°C) de N-tert-butil-4-[[2-[5-cloro-3-(1-hidroxietil)-2-metoxi-fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (70 mg, 0,17 mmol) en DCM (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se apagó añadiendo NaHCO3 saturado(1 ml) y se diluyó con DCM (7 ml). La capa orgánica se separó, se concentró in vacuo y la purificación del residuo bruto mediante HPLC preparativa (pH ácido, procedimiento de elución temprana) proporcionó el compuesto del título como un polvo blanquecino.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 510,76 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,45 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,68 (q, J = 6,3 Hz, 1H), 3,76 (s, 2H), 3,17 (s, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,29 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 3,80 min; MS m/z 420,3 = [M+H]+ (100 % @ 215 nm)
Ejemplo 63
4-[[2-(6-quinolil)acetil]amino]-N-tetrahidropiran-4-il-piridina-2-carboxamida
Figure imgf000146_0001
Paso 1: 4-Nitro-N-tetrahidropiran-4-il-piridina-2-carboxamida
Figure imgf000146_0002
A una solución agitada de HATU (724 mg, 1,9 mmol) en DMF (1 ml) se añadió DIPEA (363 pl, 2,08 mmol) y ácido 4-nitropiridin-2-carboxílico (320 mg, 1,9 mmol) y la mezcla se agitó durante 15 min. Se añadió tetrahidropiran-4-amina (0,18 ml, 1,73 mmol) en una porción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla resultante se lavó con agua (10 ml), NaHCO3 (10 ml) y se extrajo con EtOAc (2 * 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título como un sólido naranja pálido.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 = 1,70 - 1,75 (m, 4H), 3,37 - 3,44 (m, 2H), 3,88 (dt, J=11,2, 3,2, 2H), 4,05 (s, 1H), 8,33 (dd, J=5,3, 2,3, 1H), 8,53 (dd, J=2,3, 0,5, 1H), 8,92 (d, J=8,2, 1H), 9,02 (dd, J=5,3, 0,5, 1H).
Paso 2: 4-Amino-N-tetrahidropiran-4-il-piridina-2-carboxamida
Figure imgf000146_0003
Una mezcla que comprendía 4-nitro-N-tetrahidropiran-4-il-piridina-2-carboxamida (paso 1) (338 mg, 1,35 mmol) y Pd-C al 10 % (29 mg, 0,13 mmol) en EtOH (4 ml) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 16 horas. La mezcla resultante se filtró y el filtrado se lavó con EtOAc (2 * 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se concentraron in vacuo y el residuo bruto se purificó por cromatografía sobre sílice eludiendo con EtOAc al 0-100 % en heptano, obteniéndose el compuesto del título como un sólido de color naranja pálido.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 = 1,57 - 1,67 (m, 2H), 1,67 - 1,73 (m, 2H), 3,38 (td, J=11,6, 2,3, 2H), 3,81 - 3,88 (m, 2H), 3,90 - 3,99 (m, 1H), 6,30 (s, 2H), 6,58 (dd, J=5,6, 2,4, 1H), 7,21 (d, J=2,3, 1H), 8,01 (d, J=5,5, 1H), 8,37 (d, J=8,4, 1H).
LC-MS (Procedimiento C): Rt 0,32 min; MS m/z 222,0 = [M+H]+ (98 % @ 215 nm)
Paso 3: 4-[[2-(6-quinolil)acetil1amino1-N-tetrahidropiran-4-il-piridina-2-carboxamida
Una mezcla de 4-amino-N-tetrahidropiran-4-il-piridina-2-carboxamida (paso 2) (104 mg, 0,47 mmol) y ácido 2-(6-quinolil)acético (87,99 mg, 0,47 mmol) en 1,4-dioxano (2ml) se trató con solución de T3P® al 50 % en EtOAc (1118 pl, 0,94 mmol) y Te a (164 pl, 0,94 mmol). Tras agitar a temperatura ambiente durante 1,5 horas, la mezcla se concentró in vacuo. El residuo bruto se lavó con agua (15 ml),NaHCO3 (10 ml) y se extrajo con EtOAc (2 * 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron in vacuo. La purificación por cromatografía sobre sílice eludiendo con EtOAc/MeOH al 0-20 % proporcionó el compuesto del título como un sólido blanquecino.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 = 1,64 - 1,73 (m, 4H), 3,38 (td, J=11,4, 3,2, 2H), 3,83 - 3,89 (m, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,97 - 4,05 (m, 1H), 7,50 - 7,55 (m, 1H), 7,74 (dd, J=8,7, 2,0, 1H), 7,84 (dd, J=5,5, 2,2, 1H), 7,90 (d, J=1,7, 1H), 7,99 (d, J=8,6, 1H), 8,22 (d, J=2,0, 1H), 8,35 (d, J=7,4, 1H), 8,49 (d, J=5,5, 1H), 8,58 (d, J=8,4, 1H), 8,88 (dd, J=4,2, 1,7, 1H), 10,86 (s, 1H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 1,51 min; MS m/z 391,0 = [M+H]+ (99 % @ 215 nm)
Ejemplo 64
4-(Bencilcarbamoilamino)-N-tert-butil-piridina-2-carboxamida
Figure imgf000147_0001
Una mezcla de isocianometilbenceno (72 pl, 0,52 mmol) y 4-amino-N-tert-butilpiridina-2-carboxamida (Ejemplo 3 paso 1)(100 mg, 0,52 mmol) en DMF anhidro (1 ml) se agitó a 80°C durante la noche. La mezcla resultante se concentró in vacuo y el residuo se repartió entre EtOAc (2 ml) y salmuera (2 ml). La parte orgánica se separó y la capa acuosa se reextractó con EtOAc (2 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se disolvió en DMSO: MeCN: H2O (1,1 ml, 5:4:1), se filtró y se purificó por HPLC preparativa (pH ácido, procedimiento de elución temprana) para obtener el compuesto del título como un sólido blanquecino. 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) 59.34 (s, 1H), 8,31 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,05 - 7,97 (m, 2H), 7,62 (dd, J = 5,6, 2,3 Hz, 1H), 7,38 - 7,20 (m, 5H), 6,97 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 1,39 (s, 9H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 2,74 min; MS m/z 327,3 = [M+H]+ (98 % @ 215 nm)
Los compuestos de los siguientes Ejemplos tabulados (Tabla 13) se prepararon a partir de 4-amino-N-tert-butil-piridina-2-carboxamida (Paso 1 del Ejemplo 3) y el isocianato apropiado de forma análoga al Ejemplo 64
Tabla 13
Figure imgf000147_0002
(continuación)
Figure imgf000147_0003
Figure imgf000148_0001
(continuación)
Figure imgf000149_0003
Ejemplo 65
N-tert-butil-4-[(2-hidroxifenil)carbamoilamino]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000149_0001
Paso 1: N-tert-butil-4-[(2-metoxifenil)carbamoilamino]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000149_0002
El compuesto del título se preparó a partir de 1-isocianato-2-metoxi-benceno y 4-amino-N-tert-butil-piridina-2-carboxamida (Ejemplo 3 paso 1) de forma análoga al Ejemplo 64.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 59,95 (s, 1H), 8,43 - 8,37 (m, 2H), 8,11 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 8,06 - 8,03 (m, 2H), 7,63 (dd, J = 5,5, 2,3 Hz, 1H), 7,06 - 6,98 (m, 2H), 6,92 (td, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 1,41 (s, 9H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 3,21 min; MS m/z 343,2 = [M+H]+ (100 % @ 215 nm)
Paso 2: N-tert-butil-4-[(2-hidroxifenil)carbamoilamino]piridina-2-carboxamida
Se añadió N-tert-butil-4-[(2-metoxifenil)carbamoilamino]piridina-2-carboxamida (paso 1) (41 mg, 0,12 mmol) a una suspensión de BBr3 1M en DCM (532 pl, 0,53 mmol) en DCM (1 ml) a 0 °C - 5 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2,5 horas, la mezcla se concentró in vacuo y el residuo se particiono entre EtOAc (4 ml) y agua (4 ml). El pH de la capa acuosa se ajustó a pH 5-6 con NaHCO3 acuoso saturado y la fase orgánica separada, lavada con salmuera (2 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron in vacuo. El residuo se disolvió en MeCN: H2O(1 ,1 ml, 4:1), se filtró y se purificó por HPLC preparativa (pH ácido, procedimiento de elución temprana) para obtener el compuesto del título como sólido beige.
1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) 510,38 - 9,64 (m, 2H), 8,50 - 8,26 (m, 2H), 8,07 - 7,99 (m, 3H), 7,63 (dd, J = 5,6, 2,3 Hz, 1H), 6,89 - 6,72 (m, 3H), 1,40 (s, 9H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 2,72 min; MS m/z 329,3 = [M+H]+ (100 % @ 215 nm)
Ejemplo 65.1
N -te r t-b u til-4 -[(2 -m e to x ife n il)m e tilc a rb a m o ila m in o ]p ir id in a -2 -c a rb o x a m id a
Figure imgf000150_0001
El compuesto del título se preparó a partir de 4-amino-N-tert-butil-piridina-2-carboxamida (Ejemplo 3 paso 1) y 1-(isocianometil)-2-metoxi-benceno de forma análoga al Ejemplo 65 paso 1.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 59,33 (s, 1H), 8,31 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,98 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 5,6, 2,3 Hz, 1H), 7,29 - 7,21 (m, 2H), 7,03 - 6,99 (m, 1H), 6,94 - 6,88 (m, 1H), 6,75 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 1,40 (s, 9H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 2,86 min; MS m/z 357,3 = [M+H]+ (99 % @ 215 nm)
Ejemplo 65.2
N-tert-butil-4-[(2-hidroxifenil)metilcarbamoilamino]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000150_0002
El compuesto del título se preparó a partir de N-tert-butil-4-[(2-metoxifenil)metilcarbamoilamino]piridina-2-carboxamida (Ejemplo 65.1) de manera análoga al Ejemplo 65 paso 2.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 59,60 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,31 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,96 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 5,6, 2,3 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,08 (td, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 6,76 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 6,72 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 1,39 (s, 9H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 2,56 min; MS m/z 343,2 = [M+H]+ (97 % @ 215 nm)
Ejemplo 65.3
N-tert-butil-4-[(3-hidroxifenil)metilcarbamoilamino]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000150_0003
El compuesto del título se preparó a partir de 4-amino-N-tert-butil-piridina-2-carboxamida (Ejemplo 3 paso 1) y 1-(isocianometil)-3-metoxi-benceno de forma análoga al Ejemplo 65 pasos 1 y 2.
1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 58,34 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 5,6, 2,2 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,83 - 6,77 (m, 2H), 6,72 - 6,65 (m, 1H), 4,35 (s, 2H), 1,48 (s, 9H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 2,24 min; MS m/z 343,3 = [M+H]+ (96 % @ 215 nm)
Ejemplo 65.4
N-tert-butil-4-[(4-hidroxifenil)metilcarbamoilamino]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000151_0001
El compuesto del título se preparó a partir de 4-amino-N-tert-butil-piridina-2-carboxamida (Ejemplo 3 paso 1) y 1-(isocianometil)-4-metoxi-benceno de forma análoga al Ejemplo 65 pasos 1 y 2.
1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 58,34 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 5,6, 2,3 Hz, 1H), 7,21 - 7,14 (m, 2H), 6,80 - 6,73 (m, 2H), 4,31 (s, 2H), 1,48 (s, 9H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 2,16 min; MS m/z 343,3 = [M+H]+ (98 % @ 215 nm)
Ejemplo 66
N-tert-butil-4-[[2-[2-hidroxi-5-(1-hidroxietil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000151_0002
Paso 1: 4-[[2-(5-acetil-2-metoxi-fenil)acetil]amino]-N-tert-butil-piridina-2-carboxamida
Figure imgf000151_0003
Se disolvieron 4-[[2-(5-Bromo-2-metoxi-fenil)acetil]amino]-N-tert-butil-piridina-2-carboxamida (Ejemplo 6, paso 1) (985 mg, 2,34 mmol), ZnF2 (218 mg, 1,87 mmol) y Pd(dba)2 (135 mg, 0,23 mmol) en DMF anhidro (10 ml) a temperatura ambiente y se desgasificaron con N2 en un vial a presión sellado. A la mezcla se añadió tri-tert-butilfosfina (1M en tolueno, 0,47 ml, 0,47 mmol) seguida de trimetil(viniloxi)silano (0,42 ml, 2,81 mmol) y el vial se calentó a 70 °C durante la noche. Se añadió más trimetil(viniloxi)silano (105 pl, 0,70 mmol) y la mezcla se calentó a 70°C durante 4 horas más. Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con TBME (40 ml) y se filtró a través de una almohadilla de kieselgur. El filtrado se concentró in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice eludiendo con TBME al 0-100 % en heptano, obteniéndose el compuesto del título en forma de sólido amarillo.
1H RMN (500 MHz, Cloroformo-d) 58,40 - 8,37 (m, 1H), 8,21 (dd, J = 5,6, 2,2 Hz, 1H), 7,99 - 7,92 (m, 3H), 7,83 (s, 1H), 7,53 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,78 (s, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,47 (s, 9H).
LC-MS (Procedimiento E): Rt 1,11 min; MS m/z 384,1 = [M+H]+ (78 % @ 215 nm)
Paso 2: N-tert-butil-4-[[2-[5-(1-hidroxietil)-2-metoxifenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000152_0001
Una solución de 4-[[2-(5-acetil-2-metoxi-fenil)acetil]amino]-N-tert-butil-piridina-2-carboxamida (paso 1) (45 mg, 0,09 mmol) en MeOH (1 ml) se trató con NaBH4 (4 mg, 0,1 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se apagó mediante la adición de H3PO4 acuoso al 10 % (1 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 2 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 ml) y salmuera (2 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título como un sólido blanquecino.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,66 (s, 1H), 8,44 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,23 - 7,17 (m, 2H), 6,94 -6,89 (m, 1H), 4,65 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,68 (s, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,29 (d, J = 6,4 Hz, 3H)
LC-MS (Procedimiento E): Rt 1,06 min; MS m/z 386,1 = [M+H]+ (97 % @ 215 nm)
Paso 3: N-tert-butil-4-[[2-[2-hidroxi-5-(1-hidroxietil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida
A una suspensión de BBr3 1M en DCM (303 pl, 0,3 mmol) en DCM (1 ml) se añadió N-tert-butil-4-[[2-[5-(1-hidroxietil)-2-metoxi-fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (paso 2) (39 mg, 0,09 mmol) a 0 - 5 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla se concentró in vacuo y el residuo se repartió entre EtOAc (4 ml) y agua (4 ml). El pH de la capa acuosa se ajustó a pH 5-6 con NaHCO3 acuoso saturado y la fase orgánica separada, lavada con salmuera (2 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron in vacuo. El residuo se disolvió en MeCN: H2O (1,1 ml, 4:1), se filtró y se purificó por HPLC preparativa (pH ácido, procedimiento de elución temprana) para obtener el compuesto del título como polvo beige.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 510,64 (br. s, 1H), 9,34 (br, s, 1H), 8,43 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,93 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,63 - 4,57 (m, 1H), 3,64 (s, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,27 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 2,45 min; MS m/z 372,3 = [M+H]+ (99 % @ 215 nm)
Ejemplo 67
N-tert-butil-4-[[2-[2-hidroxi-5-[1-(2,2,2-trifluoroetilamino)etil]fenil] acetil]amino]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000152_0002
Paso 1: N-tert-butil-4-[[2-[2-metoxi-5-[1-(2,2,2-trifluoroetilamino)etil]fenil]acetil] amino]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000152_0003
A una solución de 4-[[2-(5-acetil-2-metoxi-fenil)acetil]amino]-N-tert-butil-piridina-2-carboxamida (Ejemplo 66, paso 1)(73 mg, 0,15 mmol) en dicloroetano (1,5 ml) se añadió la 2,2,2-trifluoroetanamina (14 pl, 0,18 mmol) y ácido acético (17 pl, 0,3 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (40 mg, 0,19 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se concentró in vacuo y el residuo se disolvió en EtOAc (4 ml). La mezcla se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (4 ml), salmuera (4 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por HPLC preparativa (pH ácido, procedimiento de elución precoz) y las fracciones del producto se combinaron y el pH se ajustó a pH8 utilizando NaHCO3 acuoso saturado La mezcla se extrajo con DCM utilizando un separador de fase hidrófoba y el filtrado se concentró in vacuo para obtener el compuesto del título como un sólido blanquecino.
LC-MS (Procedimiento E): Rt 1,07 min; MS m/z 467,2 = [M+H]+ (99 % @ 215 nm)
Paso 2: N-tert-butil-4-[[2-[2-hidroxi-5-[1-(2,2,2-trifluoroetilamino)etil]fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó a partir de N-tert-butil-4-[[2-[2-metoxi-5-[1-(2,2,2-trifluoroetilamino)etil]fenil]acetil] amino]piridina-2-carboxamida (paso 1) de forma análoga al Ejemplo 66 paso 3.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 510,63 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,43 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,71 - 3,62 (m, 3H), 3,03 - 2,91 (m, 2H), 2,67 (q, J = 8,7, 8,1 Hz, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,23 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 2,22 min; MS m/z 453,3 = [M+H]+ (97 % @ 215 nm)
Ejemplo 68
N-tert-butil-4-[[2-[3-(cianometil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000153_0001
Paso 1: 4-[[2-[3-(Bromometil)fenil1acetil1amino1-N-tert-butil-piridina-2-carboxamida
Figure imgf000153_0002
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 2-[3-(bromometil)fenil]acético y 4-amino-N-tert-butil-piridina-2-carboxamida (Ejemplo 3 paso 1) de forma análoga al Ejemplo 3.5b paso 1.
LC-MS (Procedimiento E): Rt 1,20 min; MS m/z 404,0/406,0 = [M+H]+ (44 % @ 215 nm)
Paso 2: N-tert-butil-4-[[2-[3-(cianometil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida
Se trató 4-[[2-[3-(Bromometil)fenil]acetil]amino]-N-tert-butil-piridina-2-carboxamida (Paso 1) (50 mg, 0,05 mmol) con cianuro sódico (5 mg, 0,11 mmol) y bromuro de tetrabutilamonio (2 mg, 0,01 mmol) en una mezcla 1:1 de DCM : agua (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla resultante se diluyó con NaHCO3 acuoso saturado (5 ml) y se extrajo en DCM (3 * 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se concentraron in vacuo y el residuo se disolvió en DMSO: MeCN (800 pl, 1:1), se filtró y se purificó por HPLC preparativa (pH ácido, procedimiento de elución temprana) para obtener el compuesto del título como un sólido vitreo incoloro.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,78 (s, 1H), 8,45 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,33 - 7,28 (m, 2H), 7,24 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 1,39 (s, 9H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 3,04 min; MS m/z 351,2 = [M+H]+ (96 % @ 215 nm)
Ejemplo 69
N-tert-butil-4-[[2-[3-(metoximetil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000154_0001
Se cargó un recipiente con 4-[[2-(3-bromofenil)acetil]amino]-N-tert-butil-piridina-2-carboxamida (Ejemplo 54 paso 1)(50 mg, 0,13 mmol) PdCl2dppf(3 mg), trifluoro(metoximetil)boranuuro potásico (0,45 ml, 0,26 mmol), carbonato sódico acuoso 2M (0,26 ml, 0,51 mmol) y se calentó a 80 °C durante 16 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se vertió sobre agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 * 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron in vacuo. El residuo se disolvió en DMSO: MeCN (800 pl, 1:1), se filtró y se purificó por HPLC preparativa (pH ácido, procedimiento de elución temprana) para obtener el compuesto del título como sólido blanquecino.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,76 (s, 1H), 8,44 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,34 - 7,27 (m, 2H), 7,25 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,29 (s, 3H), 1,39 (s, 9H).
LC-MS (Procedimiento C): Rt 3,18 min; MS m/z 356,3 = [M+H]+ (94 % @ 215 nm)
Ejemplo 70
N-tert-butil-4-[[2-[2-hidroxi-5-(morfolinometil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000154_0002
El compuesto del título se preparó a partir de 4-[[2-(5-bromo-2-metoxi-fenil)acetil]amino]-N-tert-butil-piridina-2-carboxamida (Ejemplo 6 paso 1) y trifluoro(morfolinometil)boranuuro de potasio de forma análoga al Ejemplo 27 pasos 3 y 4.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,64 (br s, 1H), 9,43 (br s, 1H), 8,43 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 8,1,2,1 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,64 (s, 2H), 3,55 - 3,51 (m, 4H), 2,34 - 2,25 (m, 4H), 1,40 (s, 9H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 1,66 min; MS m/z 427,4 = [M+H]+ (98 % @ 215 nm)
Ejemplo 71*
3-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(3-cianotetrahidrofurano-3-il)benzamida
Figure imgf000154_0003
Paso 1: 3-[[2-(5-cloro-2-metoxi-fenil)acetil1amino1benzoato de metilo
Figure imgf000154_0004
Una solución que comprendía 3-aminobenzoato de metilo (1 g, 6,62 mmol) y ácido 2-(5-doro-2-metoxi-fenil)acético (1,39 g, 6,95 mmol) en DMF (10 ml) se trató con DIPEA (1,73 ml, 9,92 mmol) seguido de HATU (3019 mg, 7,94 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla resultante se diluyó con agua (50 ml) y EtOAc (60 ml) para formar una solución bifásica. Se añadió heptano (15 ml) y se separó la parte orgánica, se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4y se concentró in vacuo. El residuo se trató con TBME (50 ml) y la suspensión resultante se filtró, se lavó con TBME y se secó in vacuo para obtener el compuesto del título como un sólido pulverulento blanquecino. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 510,31 (s, 1H), 8,28 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,84 - 7,80 (m, 1H), 7,63 (dt, J = 7,7, 1,2 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 6,5, 2,9 Hz, 2H), 7,03 - 6,98 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,66 (s, 2H). LC-MS (Procedimiento E): Rt 1,17 min; MS m/z 334,0/336,0 = [M+H]+ (98 % @ 215 nm)
Paso 2: ácido 3-[[2-(5-cloro-2-metoxi-fenil)acetil]amino]benzoico
Figure imgf000155_0001
El compuesto del título se preparó a partir de 3-[[2-(5-cloro-2-metoxifenil)acetil]amino]benzoato de metilo (paso 1) de forma análoga al Ejemplo 41 paso 2.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 512,82 (s, 1H), 10,26 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 8,1, 1,1 Hz, 1H), 7,61 (dt, J = 7,7, 1,2 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 6,9, 2,7 Hz, 2H), 7,03 - 6,98 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,66 (s, 2H). LC-MS (Procedimiento E): Rt 1,06 min; MS m/z 319,9/321,7 = [M+H]+ (99 % @ 215 nm)
Paso 3: ácido 3-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]benzoico
Figure imgf000155_0002
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 3-[[2-(5-cloro-2-metoxifenil)acetil]amino]benzoico (paso 2) de forma análoga al Ejemplo 41 paso 3.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 12,91 (br s, 1H), 10,25 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 8,23 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,1, 1,1 Hz, 1H), 7,61 (dt, J = 7,7, 1,2 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,62 (s, 2H).
LC-MS (Procedimiento E): Rt 1,01 min; MS m/z 305,9/308,0 = [M+H]+ (99 % @ 215 nm)
Paso 4: 3-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(3-cianotetrahidrofurano-3-il)benzamida
A una solución de ácido 3-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]benzoico (paso 3) (150 mg, 0,49 mmol), clorhidrato de 3-aminotetrahidrofurano-3-carbonitrilo (73 mg, 0,49 mmol) y DIPEA (343 pl, 1,96 mmol) en DMF (1,5 ml) se añadió HATU (224 mg, 0,59 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc y se lavó con NaOH 1 M (3 x 20 ml). La capa acuosa se extrajo a EtOAc (2 x 10 ml), después se acidificó con HCl 1M y el producto restante se extrajo a EtOAc (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron in vacuo. La purificación por h PlC preparativa (pH ácido, procedimiento de elución temprana) permitió obtener el compuesto del título como sólido blanquecino.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 510,29 (s, 1H), 9,82 (br s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,08 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,1, 1,1 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,26 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,96 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,94 - 3,86 (m, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,62 - 2,55 (m, 2H).
LC -M S (P ro ce d im ie n to A ): R t 2 ,64 m in; M S m /z 400 ,3 /402 ,2 = [M H ]+ (99 % @ 215 nm )
Ejemplo 71.1*
3-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metilciclohexil)benzamida
Figure imgf000156_0001
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 3-[[2-(5-doro-2-hidroxifenil)acetil]amino]benzoico (Ejemplo 71 paso 3) y 1-metilcidohexanamina de forma análoga al Ejemplo 71.
1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 57,94 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,75 - 7,72 (m, 1H), 7,51 - 7,47 (m, 1H), 7,42 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 3,72 (s, 2H), 2,27 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 1,68­ 1,56 (m, 5H), 1,54 - 1,47 (m, 2H), 1,46 (s, 3H), 1,45 - 1,36 (m, 1H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 3,58 min; MS m/z 401,2/403,2 = [M+H]+ (96 % @ 215 nm)
Ejemplo 72
4-[[2-(5-Fluoro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[3-(hidroximetil)tetrahidrofurano-3-il]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000156_0002
El compuesto del título se preparó a partir del ácido 4-[[2-(5-fluoro-2-hidroxifenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico (Ejemplo 49 pasos 1-3) y (3-aminotetrahidrofurano-3-il)metanol de forma análoga al Ejemplo 35.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 59,52 (br s, 1H), 8,47 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,20 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 9,4, 3,2 Hz, 1H), 6,91 (td, J = 8,6, 3,2 Hz, 1H), 6,79 - 6,75(m, 1H), 5,17 (s, 1H), 3,90 - 3,77 (m, 4H), 3,67 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,35 - 2,29 (m, 1H), 2,01 - 1,95 (m, 1H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 1,99 min; MS m/z 390,2/392,3 = [M+H]+ (100 % @ 215 nm)
Ejemplo 73
4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[1-(hidroximetil)-2-metoxi-1-metil]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000156_0003
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-[[2-(5-cloro-2-hidroxifenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico (Ejemplo 31, paso 1) y clorhidrato de 2-amino-3-metoxi-2-metil-propan-1-ol (preparado de acuerdo con Tetrahedron, volumen 56, número 23, 2 de junio de 2000, páginas 3799-3816) de manera análoga al Ejemplo 35.
1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 58,45 (dd, J = 5,5, 0,5 Hz, 1H), 8,19 -8,14 (m, 1H), 7,91 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,83 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 3,76 -3,69 (m, 3H), 3,65 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,59 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,42 (s, 3H), 1,44 (s, 3H).
LC -M S (P ro ce d im ie n to A ): R t 2 ,63 m in ; M S m /z 408 ,2 = [M H ]+ (99 % @ 215 nm )
Ejemplo 73.1
4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilbut-2-inil)piridin-2-carboxamida
Figure imgf000157_0001
El compuesto del título se preparó a partir del ácido 4-[[2-(5-doro-2-hidroxifenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico (Ejemplo 31, paso 1) y clorhidrato de 2-metilpent-3-in-2-amina (preparado de acuerdo con el documento WO 03048128 A1 página 55) de forma análoga al Ejemplo 73.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,70 (br s, 1H), 9,81 (br s, 1H), 8,46 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,18 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,67 (s, 2H), 1,78 (s, 3H), 1,63 (s, 6H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 3,31 min; MS m/z 386,3/388,2 = [M+H]+ (97 % @ 215 nm)
Ejemplo 74*
3-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)benzamida
Figure imgf000157_0002
Se disolvieron 2-metilbut-3-in-2-amina (49 mg, 0,59 mmol) y ácido 3-[[2-(5-cloro-2-hidroxifenil)acetil]amino]benzoico (Ejemplo 71, paso 3)(150 mg, 0,49 mmol) en DMF (1 ml) y se trataron con TEA (0,26 ml, 1,47 mmol) seguido de HATU (224 mg, 0,59 mmol) y se agitó durante 2 horas. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc y se lavó con Na2CO3 acuoso saturado (10 ml).. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaOH 1M (3 x 20 ml). La capa acuosa se acidificó con HCl 1M y el producto restante se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se neutralizaron con un lavado acuoso saturado de bicarbonato sódico, se secaron sobreNa2SO4y se concentraron in vacuo. El residuo bruto se purificó por HPLC preparativa (pH ácido, procedimiento de elución temprana) para obtener el compuesto del título como un sólido espumoso de color blanquecino.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 510,21 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,94 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,80 - 7,74 (m, 1H), 7,47 - 7,42 (m, 1H), 7,36 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,61 (s, 2H), 3,08 (s, 1H), 1,59 (s, 6H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 2,92 min; MS m/z 371,2/373,2 = [M+H]+ (97 % @ 215 nm)
Ejemplo 74.1*
3-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[3-(hidroximetil)tetrahidrofurano-3-il]benzamida
Figure imgf000157_0003
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 3-[[2-(5-cloro-2-hidroxifenil)acetil]amino]benzoico (Ejemplo 71, paso 3) y (3-aminotetrahidrofurano-3-il)metanol de manera análoga al Ejemplo 74.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 510,20 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,95 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,81 -7,74 (m, 1H), 7,53 - 7,47 (m, 1H), 7,36 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,97 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,81 -3,73 (m, 3H), 3,67 (dd, J = 10,8, 5,7 Hz, 1H), 3,64 - 3,59 (m, 3H), 2,23 (dt, J = 12,8, 6,4 Hz, 1H), 2,05 (dt, J = 12,9, 7,7 Hz, 1H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 2,24 min; MS m/z 405,2/407,2 = [M+H]+ (100% @ 215 nm)
Ejemplo 75
N-tert-butil-4-[[2-[2-hidroxi-5-(3-hidroxipropil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000158_0001
Paso 1: Etil (E)-3-[3-[2-[[2-(tert-butilcarbamoil)-4-piridil]amino]-2-oxo-etil]-4-metoxi-fenil]prop-2-enoato
Figure imgf000158_0002
Una mezcla que comprende 4-[[2-(5-bromo-2-metoxi-fenil)acetil]amino]-N-tert-butilpiridina-2-carboxamida (Ejemplo 6 paso 1)(500 mg, 1,19 mmol), prop-2-enoato de etilo (0,52 ml, 4.76 mmol), Pd2(dba)3 (109 mg, 0,12 mmol), tri-o-tolil fosfina (109 mg, 0,36 mmol), TEA (1,04 ml, 5,95 mmol) en DMF (10ml) bajo atmósfera de nitrógeno se agitó a 90 °C durante 18 horas. La mezcla resultante se filtró, se diluyó con EtOAc (10 ml) y se lavó con salmuera (1 * 10 ml). La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 10 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice eludiendo con EtOAc al 0­ 100 % en heptano para obtener el compuesto del título como un sólido naranja/marrón.
1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) 510,69 (s, 1H), 8,44 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,19 -8,16 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,67 -7,60 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,04 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,17 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
LC-MS (Procedimiento E): Rt 1,23 min; MS m/z 440,0 = [M+H]+ (65 % @ 215 nm)
Paso 2: 3-[3-[2-[[2-(tert-butilcarbamoil)-4-piridil]amino]-2-oxo-etil]-4-metoxifenil]propanoato de etilo
Figure imgf000158_0003
Se trató (E)-3-[3-[2-[[2-(terc-butilcarbamoil)-4-piridil]amino]-2-oxo-etil]-4-metoxifenil]prop-2-enoato de etilo (paso 1)(625 mg, 0,92 mmol) en EtOH (9,24 ml) bajo nitrógeno con Pd-C al 10 % (50 % p/p, 20 mg, 0,09 mmol) y se colocó bajo hidrógeno. Tras agitar a temperatura ambiente durante 19 horas, la mezcla se filtró a través de kieselgur (tierra de diatomeas) y se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró in vacuo para obtener el compuesto del título como un sólido blanquecino.
1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) 5 10,64 (s, 1H), 8,43 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,13 -7,04 (m, 2H), 6,89 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,02 (qd, J = 7,1, 1,1 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 2,78 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,60 - 2,52 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,14 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
LC-MS (Procedimiento E): Rt 1,23 min; MS m/z 442,3 = [M+H]+ (61 % @ 215 nm)
Paso 3: Ácido 3-[3-[2-[[2-(tert-butilcarbamoil)-4-piridil]amino]-2-oxo-etil]-4-metoxi-fenil] propanoico
Figure imgf000159_0001
A una solución de 3-[3-[2-[[2-(tert-butilcarbamoil)-4-piridil]amino]-2-oxo-etil]-4-metoxi-fenil]propanoato de etilo (paso 2) (332 mg, 0,75 mmol) en t Hf (4,3 ml)/agua (1 ml), se añadió LiOH 1M (631 mg, 15,04 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5,5 horas. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc y la capa acuosa se diluyó con agua y se acidificó a pH 3-4 con HCl 6M. La mezcla resultante se extrajo con EtoAc (3 * 25 ml) y los extractos orgánicos combinados se filtraron, se secaron sobreNa2SO4y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título como un aceite amarillo.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,64 (s, 1H), 8,43 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,11 - 7,06 (m, 2H), 6,89 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 2,75 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1,40 (s, 9H).
LC-MS (Procedimiento E): Rt 1,08 min; MS m/z 414,2 = [M+H]+ (79 % @ 215 nm)
Paso 4: N-tert-butil-4-[[2-[5-(3-hidroxipropil)-2-metoxi-fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000159_0002
A una solución enfriada (0 °C) de ácido 3-[3-[[2-[[2-(tert-butilcarbamoil)-4-piridil]amino]-2-oxoetil]-4-metoxifenil]propanoico (paso 3)(196 mg, 0,47 mmol) en THF (3,96 ml) se añadió TEA (0,17 ml, 1,19 mmol) seguido de la adición gota a gota de carbonoclorhidrato de metilo (0,09 ml, 1,19 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 0 °C y después se trató con NaBH4 (90 mg, 2,37 mmol) seguido de adición gota a gota de MeOH (0,5 ml). Tras agitar a 0°C durante otros 90 minutos, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3 * 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3 saturado (10 ml), salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice eludiendo con EtOAc al 0­ 100 % en heptano para obtener el compuesto del título como un sólido blanquecino.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,64 (s, 1H), 8,43 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,08 - 7,03 (m, 2H), 6,88 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,42 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 3,40 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 1,71 - 1,64 (m, 2H), 1,40 (s, 9H).
LC-MS (Procedimiento E): Rt 1,09 min; MS m/z 400,1 = [M+H]+ (100 % @ 215 nm)
Paso 5: N-tert-butil-4-[[2-[2-hidroxi-5-(3-hidroxipropil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó a partir de N-tert-butil-4-[[2-[5-(3-hidroxipropil)-2-metoxi-fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (paso 4) de forma análoga al Ejemplo 41 paso 3.
1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 58,41 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,70 (s, 2H), 3,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,63 -2,54 (m, 2H), 1,84 - 1,75 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
LC -M S (P ro ce d im ie n to A ): R t 2 ,57 m in ; M S m /z 386 ,3 = [M H ]+ (97 % @ 215 nm )
Ejemplo 76
4-[[2-(5-doro-4-fluoro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metilciclobutil)piridina-2-carboxamida
Figure imgf000160_0001
Paso 1: 4-Amino-N-(1-metilciclobutiDpiridina-2-carboxamida
Figure imgf000160_0002
El ácido 4-aminopiridin-2-carboxílico (700 mg, 5,07 mmol) y la DIPEA (3,54 ml, 20,27 mmol) se suspendieron en DMF (39 ml) y se trataron con clorhidrato de 1-metilciclobutanamina (924 mg, 7,6 mmol) y HATU (2312 mg, 6,08 mmol). Tras agitar a temperatura ambiente durante 4 días, la mezcla de reacción se filtró y el sólido se lavó con DMF (2 * 2 ml). El filtrado se concentró in vacuo y el residuo bruto se disolvió en EtOAc (20 ml) y se lavó con solución de NaHCO3 saturado (20 ml). La capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc (20 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron in vacuo. La purificación del residuo bruto mediante cromatografía de fase inversa C18 eludiendo con MeCN al 5-100 % en agua proporcionó el compuesto del título como sólido blanco
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 58,42 (s, 1H), 7,99 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 5,7, 2,3 Hz, 1H), 6,53 (br s, 2H), 2,40 - 2,32 (m, 2H), 2,00 - 1,94 (m, 2H), 1,83 - 1,76 (m, 2H), 1,45 (s, 3H).
LC-MS (Procedimiento E): Rt 0,62 min; MS m/z 206,0 = [M+H]+ (99 % @ 215 nm)
Paso 2: 4-[[2-(5-cloro-4-fluoro-2-metoxi-fenil)acetil1amino1-N-(1-metilciclobutil)piridina-2-carboxamida
Figure imgf000160_0003
Una solución de 4-amino-N-(1-metilciclobutil)piridina-2-carboxamida (paso 1)(81 mg, 0,4 mmol) y ácido 2-(5-cloro-4-fluoro-2-metoxi-fenil)acético (100 mg, 0,36 mmol) en DMF (1,9 ml) se trató con t Ea (0,16 ml, 0,9 mmol) y T3P® (solución al 50 % en EtOAc) (0,21 ml, 0,72 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La reacción se apagó con NaHCO3 saturado (2 ml) y se extrajo con EtOAc (3 * 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron sobre Na2sO 4 y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice eludiendo con EtOAc al 0-100 % en heptano para obtener el compuesto del título como un sólido blanquecino.
1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 58,49 - 8,47 (m, 1H), 8,15 (dd, J = 2,2, 0,4 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,74 (s, 2H), 2,49 (dd, J = 9,7, 2,4 Hz, 2H), 2,19 -2,13 (m, 2H), 1,99 - 1,93 (m, 2H), 1,59 (s, 3H).
LC-MS (Procedimiento E): Rt 1,22 min; MS m/z 406,1/408,2 = [M+H]+ (79 % @ 215 nm)
Paso 3: 4-[[2-(5-cloro-4-fluoro-2-hidroxi-fenil)acetil1amino1-N-(1-metilciclobutil)piridina-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó a partir de 4-[[2-(5-cloro-4-fluoro-2-metoxifenil)acetil]amino]-N-(1-metilciclobutil)piridina-2-carboxamida (paso 2) de forma análoga al Ejemplo 41 paso 3.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 510,76 (br s, 1H), 10,32 (br s, 1H), 8,48 - 8,43 (m, 2H), 8,13 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 3,65 (s, 2H), 2,43 - 2,38 (m, 2H), 2,03 -1,96 (m, 2H), 1,85 - 1,77 (m, 2H), 1,47 (s, 3H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 3,34 min; MS m/z 392,2/394,2 = [M+H]+ (100 % @ 215 nm)
Ejemplo 77
4-[[2-(2,5-Difluorofenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridin-2-carboxamida
Figure imgf000161_0001
Paso 1: 4-[[2-(2,5-difluorofenil)acetil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000161_0002
El ácido 2-(2,5-Difluorofenil)acético (407 mg, 2,37 mmol) se disolvió en cloruro de tionilo (1,8 ml, 20,43 mmol) y la mezcla se calentó a 70 °C durante 1h. La mezcla resultante se concentró in vacuo y el residuo se secó azeotrópicamente con tolueno. El cloruro ácido bruto se disolvió en DCM (4 ml) y se añadió gota a gota a una solución enfriada (0 °C) de 4-aminopiridina-2-carboxilato de metilo (300 mg, 1,97 mmol) y DIPEA (0,69 ml, 3,94 mmol) en DCM (6 ml). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla resultante se transfirió a un embudo de decantación y se lavó secuencialmente con agua (10 ml) y solución de NaHCO3 saturado (10 ml). La porción orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se concentró in vacuo. La purificación del material bruto mediante cromatografía sobre sílice eludiendo con EtOAc al 50-100 % en heptano proporcionó el compuesto del título como un cristal incoloro.
1H RMN (500 MHz, Cloroformo-d) 5 8,56 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,89 - 7,81 (m, 2H), 7,12 - 7,06 (m, 2H), 7,04 - 6,99 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,76 - 3,74 (m, 2H)
LC-MS (Procedimiento E): Rt 0,99 mins; MS m/z 307,0 = [M+H]+
Paso 2: ácido 4-[[2-(2,5-Difluorofenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico
Figure imgf000161_0003
A una solución de 4-[[2-(2,5-difluorofenil)acetil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo (paso 1)(364 mg, 1,07 mmol) en THF (2 ml)/MeOH(2 ml)/agua (2 ml) se añadió Lío H 1M (31 mg, 1,28 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron otros 0,5 equivalentes de LiOH 1M y se continuó agitando durante 2 horas. La mezcla resultante se acidificó a pH 2 utilizando una solución de HCl 1M (2 ml), lo que dio lugar a la formación de un precipitado. Se añadió agua (5 ml) a la mezcla, se agitó durante 5 minutos y el sólido se filtró y se secó en estufa de vacío para obtener el compuesto del título en forma de polvo incoloro. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,87 (s, 1H), 8,55 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 5,6, 2,2 Hz, 1H), 7,31 - 7,27 (m, 1H), 7,26 - 7,22 (m, 1H), 7,20 -7,15 (m, 1H), 3,83 (s, 2H).
LC-MS (Procedimiento E): Rt 0,83 mins; MS m/z 293,0 = [M+H]+
Paso 3: 4-[[2-(2,5-Difluorofenil)acetil1amino1-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridin-2-carboxamida
A una solución de ácido 4-[[2-(2,5-difluorofenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico (paso 2) (50 mg, 0,16 mmol) y DIPEA (60 |jl, 0,34 mmol) en DMF (1 ml) se añadió hAt U (68 mg, 0,18 mmol) y la mezcla se agitó durante 5 minutos, después se trató con 2-metilbut-3-in-2-amina (19 pl, 0,18 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se diluyó con EtOAc. La mezcla se lavó con solución de HCl 1M, salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró in vacuo. El residuo bruto se purificó por HPLC preparativa para obtener el compuesto del título en forma de polvo incoloro.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,85 (s, 1H), 8,48 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,18 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,31 - 7,27 (m, 1H), 7,24 (dt, J = 9,1,4,6 Hz, 1H), 7,21 -7,14 (m, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,21 (s, 1H), 1,64 (s, 6H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 3,16 mins; MS m/z 358,2 = [M+H]+
Ejemplo 77.1
4-[[2-(2,5-Difluorofenil)acetil]amino]-N-(4-fluoro-1-bicido[2.1.1]hexanil)piridin-2-carboxamida
Figure imgf000162_0001
El compuesto del título se preparó a partir del ácido 4-[[2-(2,5-difluorofenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico (Ejemplo 77 paso 2) y clorhidrato de 4-fluorobiciclo[2.1.1]hexan-1-amina de forma análoga al Ejemplo 77 paso 3.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,83 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,48 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,31 -7,27 (m, 1H), 7,27 -7,22 (m, 1H), 7,20 -7,15 (m, 1H), 3,83 (s, 2H), 2,13 -2,09 (m, 2H), 2,08 - 2,04 (m, 2H), 1,99 - 1,95 (m, 2H), 1,86 - 1,82 (m, 2H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 3,28 mins; MS m/z 203,1 = [M+H]+
Ejemplo 78
4-[[2-(4-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridina-2-carboxamida
Figure imgf000162_0002
Paso 1: 4-Amino-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridina-2-carboxamida
Figure imgf000162_0003
A una mezcla de ácido 4-aminopiridin-2-carboxílico (2 g, 14,48 mmol), TBTU (5,58 g, 17,38 mmol) y TEA (2,42 ml, 17,38 mmol) en DMF (36 ml) se añadió 2-metilbut-3-in-2-amina (22,82 ml, 17,38 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo bruto se disolvió en EtOAc (40 ml) y se lavó con solución de NaHCO3 saturado (40 ml). La fase acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (40 ml) y las porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 40 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron in vacuo. El material bruto se trituró con la cantidad mínima de éter a 0 °C para obtener el compuesto del título como un sólido cristalino blanquecino.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 58,23 (s, 1H), 7,99 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 5,6, 2,4 Hz, 1H), 6,36 (s, 2H), 3,19 (s, 1H), 1,62 (s, 6H).
LC -M S (P ro ce d im ie n to F): R t 1,28 m ins; M S m /z 204 ,3 = [M H ]+
P aso 2: 4 -[[2 -(4 -d o ro -2 -m e to x i- fe n il)a c e til]a m in o ]-N -(1 ,1 -d im e tilp ro p -2 - in il)p ir id in a -2 -c a rb o x a m id a
Figure imgf000163_0001
El compuesto del título se preparó a partir de 4-amino-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridina-2-carboxamida (paso 1) y ácido 2-(4-doro-2-metoxi-fenil)acético de forma análoga al Ejemplo 3.5b.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,71 (s, 1H), 8,47 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,19 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 3,21 (s, 1H), 1,65 (s, 6H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 3,44mins; MS m/z 386,2/388,2 = [M+H]+ (96 % @ 215 nm)
Paso 3: 4-[[2-(4-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil1amino1-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridina-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó a partir de 4-[[2-(4-cloro-2-metoxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridina-2-carboxamida (paso 2) de forma análoga al Ejemplo 3 paso 3.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 510,71 (br s, 1H), 10,04 (br s, 1H), 8,46 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,18 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,83 - 6,79 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,20 (s, 1H), 1,64 (s, 6H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 3,09 min; MS m/z 372,2/374,2 = [M+H]+ (99 % @ 215 nm)
Ejemplo 78.1
N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-[2-hidroxi-4-(trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000163_0002
El compuesto del título se preparó a partir de 4-amino-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridina-2-carboxamida (Ejemplo 78, paso 1) y ácido 2-[2-metoxi-4-(trifluorometil)fenil]acético de forma análoga al Ejemplo 78, pasos 2 y 3.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,79 (s, 1H), 10,30 (s, 1H), 8,47 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,19 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 3,76 (s, 2H), 3,21 (s, 1H), 1,64 (s, 6H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 3,27 min; MS m/z 406,2 = [M+H]+ (98 % @ 215 nm)
Ejemplo 78.2
N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-[2-hidroxi-5-(trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000163_0003
El compuesto del título se preparó a partir de 4-amino-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridina-2-carboxamida (Ejemplo 78, paso 1) y ácido 2-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]acético de forma análoga al Ejemplo 78, pasos 2 y 3.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,79 (s, 1H), 10,48 (s, 1H), 8,47 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,19 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 2,2 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,21 (s, 1H), 1,65 (s, 6H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 3,25 min; MS m/z 406,2 = [M+H]+ (98 % @ 215 nm)
Ejemplo 79
4-[(2-croman-4-ilacetil)amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridina-2-carboxamida
Figure imgf000164_0001
El compuesto del título se preparó a partir de 4-amino-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridina-2-carboxamida (Ejemplo 78, paso 1) y ácido 2-croman-4-ilacético de forma análoga al Ejemplo 3.5b
1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 58,46 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,09 - 7,04 (m, 1H), 6,81 (td, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 8,2, 1,1 Hz, 1H), 4,22 - 4,18 (m, 2H), 3,44 (dq, J = 10,4, 5,1 Hz, 1H), 2,92 (dd, J = 14,7, 5,7 Hz, 1H), 2,73 (s, 1H), 2,62 (dd, J = 14,7, 9,3 Hz, 1H), 2,20 -2,11 (m, 1H), 1,94 - 1,84 (m, 1H), 1,73 (s, 6H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 3,38 min; MS m/z 378,3 = [M+H]+ (98 % @ 215 nm)
Ejemplo 79.1
N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-(1-isopropil-3,5-dimetil-pirazol-4-il)acetil] amino]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000164_0002
El compuesto del título se preparó a partir de 4-amino-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridina-2-carboxamida (Ejemplo 78, paso 1) y ácido 2-(1-isopropil-3,5-dimetil-pirazol-4-il)acético de forma análoga al Ejemplo 3.5b.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 510,62 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,19 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 5,5, 2. 2 Hz, 1H), 4,43 -4,34 (m, 1H), 3,43 (s, 2H), 3,21 (s, 1H), 2,18 (s, 3H),2,08 (s, 3H), 1,64 (s, 6H), 1,31 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 2,54 min; MS m/z 382,3 = [M+H]+ (100 % @ 215 nm)
Ejemplo 79.2
N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-(1H-indazol-4-il)acetil]amino]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000164_0003
El compuesto del título se preparó a partir de 4-amino-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridina-2-carboxamida (Ejemplo 78, paso 1) y ácido 2-(1H-indazol-4-il)acético de forma análoga al Ejemplo 3.5b.
1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 58,44 (dd, J = 5,4, 0,5 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 2,3, 0,5 Hz, 2H), 7,93 (dd, J = 5,6, 2,2 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,4, 7,0 Hz, 1H), 7,13 -7,10 (m, 1H), 4,56 (br s, 1H), 4,08 (s, 2H), 2,72 (s, 1H), 1,72 (s, 6H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 2,51 mins; MS m/z 362,2 = [M+H]+
Ejemplo 79.3
N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-(1H-indo)-7-il)acetil]amino]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000165_0001
El compuesto del título se preparó a partir de 4-amino-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridina-2-carboxamida (Ejemplo 78, paso 1) y ácido 2-(1H-indol-7-il)acético de forma análoga al Ejemplo 3.5b.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 511,05 (br s, 1H), 10,82 (s, 1H), 8,48 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,21 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 5,5, 2,1 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 7,02 - 6,94 (m, 2H), 6,48 - 6,42 (m, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,21 (s, 1H), 1,65 (s, 6H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 3,19 mins; MS m/z 361,2 = [M+H]+
Ejemplo 80*
3-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(4-cianotetrahidropiran-4-il) benzamida
Figure imgf000165_0002
Paso 1: ácido 3-[[2-[5-cloro-2-[(4-metoxifenil)metoxi]fenil]acetil]amino]benzoico
Figure imgf000165_0003
A una solución de ácido 3-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]benzoico (Ejemplo 71 paso 3)(464 mg, 1,046 mmol) en DMF (5 ml) se añadió K2CO3 (619 mg, 4,48 mmol) y 1-(bromometil)-4-metoxi-benceno (751 mg, 3,73 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla resultante se diluyó con agua (10 ml) para formar un precipitado que se filtró y se lavó con agua. El sólido se disolvió en THF (7 ml) y se trató con LiOH 1M acuoso (8,96 ml, 8,96 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Los disolventes volátiles se eliminaron in vacuo provocando la formación de un precipitado. La mezcla se diluyó con agua (50 ml) y se neutralizó con solución de HCl 3M acuoso. El precipitado se filtró y se lavó con agua para obtener el compuesto del título como un sólido blanquecino.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,24 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,62 (dt, J = 7,7, 1,1 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,30 - 7,24 (m, 3H), 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,70 - 6,66 (m, 2H), 5,00 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,66 (s, 3H). LC-MS (Procedimiento E): Rt 1,18 min; MS m/z 448,0/450,1 = [M+Na]+ (96 % @ 215 nm)
Paso 2: 3-[[2-[5-cloro-2-[(4-metoxifenil)metoxi]fenil]acetil]amino]-N-(4-cianotetrahidropiran-4-il)benzamida
Figure imgf000166_0001
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 3-[[2-[5-cloro-2-[(4-metoxifenil)metoxi]fenil]acetil]amino]benzoico (paso 1) y 4-aminotetrahidropiran-4-carbonitrilo de forma análoga al Ejemplo 31 paso 2.
Figure imgf000166_0002
2H), 2,04 - 1,97 (m, 2H).
LC-MS (Procedimiento E): Rt 1,20 min; MS m/z 556,1/558,0 = [M+H]+ (95 % @ 215 nm)
Paso 3: 3-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(4-cianotetrahidropiran-4-il) benzamida
Se disolvió 3-[[2-[5-cloro-2-[(4-metoxifenil)metoxi]fenil]acetil]amino]-N-(4-cianotetrahidropiran-4-il)benzamida (paso 2)(70 mg, 0,13 mmol) en HCl 1m en dioxano (1,97 ml, 1,97 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (5 ml) y agua (5 ml). La porción orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se concentró in vacuo. La purificación del material bruto mediante HPLC preparativa (pH ácido, procedimiento de elución estándar) aportó el compuesto del título como un sólido blanquecino.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,27 (s, 1H), 9,66 (br s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,04 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,84 - 7,79 (m, 1H), 7,52 (dt, J = 7,6, 1,0 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,91 - 3,83 (m, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,62 - 3,57 (m, 2H), 2,35 - 2,29 (m, 2H), 2,04 - 1,97 (m, 2H). LC-MS (Procedimiento A): Rt 2,66 min; MS m/z 414,2/416,2 = [M+H]+ (100 % @ 215 nm)
Ejemplo 81
N-(1-Ciano-1 -metil-etil)-4-[[2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000166_0003
Paso 1: 4-[[2-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000166_0004
El compuesto del título se preparó a partir de 4-aminopiridina-2-carboxilato de metilo y ácido 2-(5-fluoro-2-metoxifenil)acético de forma análoga al paso 1 del Ejemplo 8.
1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) 510,71 (s, 1H), 8,54 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,15 - 7,03 (m, 2H), 7,02 - 6,93 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,71 (s, 2H).
LC-MS (Procedimiento E): Rt 0,99 min; MS m/z 319,0 (83 % @ 215 nm)
Paso 2: ácido 4-[[2-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico
Figure imgf000167_0001
El compuesto del título se preparó a partir de 4-[[2-(5-fluoro-2-metoxifenil)acetil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo (paso 1) de forma análoga al Ejemplo 7 paso 2. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 510,77 (s, 1H), 8,53 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 5,6, 2,2 Hz, 1H), 7,14 -7,05 (m, 2H), 6,98 (dd, J = 9,0, 4,6 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,72 (s, 2H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 0,87 mins; MS m/z 305,0 = [M+H]+
Paso 3: N-(1-Ciano-1-metil-etil)-4-[[2-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)acetil]amino] piridina-2-carboxamida
Figure imgf000167_0002
El compuesto del título se preparó a partir del ácido 4-[[2-(5-fluoro-2-metoxifenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico (paso 2) y clorhidrato de 2-amino-2-metilpropanenitrilo de forma análoga al Ejemplo 77 paso 3.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,74 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,51 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,17 -7,05 (m, 2H), 6,99 (dd, J = 9,0, 4,6 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,73 (s, 2H), 1,72 (s, 6H). LC-MS (Procedimiento E): Rt 1,09mins; MS m/z 371,1 = [M+H]+ (87 % @ 215 nm)
Paso 4: N-(1-Ciano-1-metil-etil)-4-[[2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino] piridina-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó a partir de N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-[[2-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)acetil]amino] piridina-2-carboxamida (paso 3) de forma análoga al Ejemplo 3 paso 3.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,72 (br s, 1H), 9,52 (br s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,50 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 5,5, 2,1 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 9,4, 3,1 Hz, 1H), 6,91 (td, J = 8,6, 3,2 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8,8, 4,9 Hz, 1H), 3,68 (s, 2H), 1,72 (s, 6H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 2,53 min; MS m/z 357,2 = [M+H]+ (99 % @ 215 nm)
Ejemplo 81.1
N-(1-Ciano-2-hidroxi-1-metil-etil)-4-[[2-(5-fluoro-2-hidroxifenil)acetil]amino] piridina-2-carboxamida
Figure imgf000168_0001
El compuesto del título se preparó a partir del ácido 4-[[2-(5-fluoro-2-metoxifenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico (Ejemplo 81 paso 2) y 2-amino-3-hidroxi-2-metil-propanenitrilo de forma análoga al Ejemplo 81 pasos 3 y 4.
1H R MN(500 MHz, DMSO-d6) 5 10,76 (br s, 1H), 9,53 (br s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,50 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 9,3, 3,2 Hz, 1H), 6,95 - 6,87 (m, 1H), 6,78 (dd, J = 8,8, 4,9 Hz, 1H), 5,91 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 3,82 (dd, J = 11,1,5,2 Hz, 1H), 3,73 (dd, J = 10,9, 4,9 Hz, 1H), 3,68 (s, 2H), 1,66 (s, 3H). LC-m S (Procedimiento A): Rt 2,20 min; MS m/z 373,3 = [M+h ]+ (100 % @ 215 nm)
Ejemplo 81.2
4-[[2-(5-Fluoro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-isopropil-piridina-2-carboxamida
Figure imgf000168_0002
El compuesto del título se preparó a partir del ácido 4-[[2-(5-fluoro-2-metoxifenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico (Ejemplo 81 paso 2) y de forma análoga al Ejemplo 81 pasos 3 y 4.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,65 (br s, 1H), 9,50 (br s, 1H), 8,45 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 9,4, 3,2 Hz, 1H), 6,95 -6,86 (m, 1H), 6,76 (dd, J = 8,8, 4,9 Hz, 1H), 4,16 -4,02 (m, 1H), 3,66 (s, 2H), 1,17 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 2,56 min; MS m/z 322,2 = [M+H]+ (100 % @ 215 nm)
Ejemplo 81.3
N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino] piridina-2-carboxamida
Figure imgf000168_0003
El compuesto del título se preparó a partir del ácido 4-[[2-(5-fluoro-2-metoxifenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico (Ejemplo 81 paso 2) y 2-metilbut-3-in-2-amina de forma análoga al Ejemplo 81 pasos 3 y 4.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,70 (br s, 1H), 9,52 (br s, 1H), 8,46 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,18 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 5.5, 2,2 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 9,4, 3,2 Hz, 1H), 6,90 (td, J = 8,6, 3,2 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8,8, 4,9 Hz, 1H), 3,67 (s, 2H), 3,20 (s, 1H), 1,64 (s, 6H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 2,84 min; MS m/z 356,2 = [M+H]+ (97 % @ 215 nm)
Ejemplo 81.4
N-(4-Fluoro-1-biciclo[2.1.1]hexanil)-4-[[2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino] piridina-2-carboxamida
Figure imgf000169_0001
El compuesto del título se preparó a partir del ácido 4-[[2-(5-fluoro-2-metoxifenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico (Ejemplo 81, paso 2) y clorhidrato de 4-fluorobicido[2.1.1]hexano-1-amina de forma análoga al Ejemplo 81, pasos 3 y 4.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 510,68 (s, 1H), 9,51 (br s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,46 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 5,5, 2,1 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 9,3, 3,1 Hz, 1H), 6,91 (td, J = 8,6, 3,1 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8,8, 4,9 Hz, 1H), 3,67 (s, 2H), 2,16 -2,02 (m, 4H), 2,00 - 1,91 (m, 2H), 1,89 - 1,79 (m, 2H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 2,97 min; MS m/z 388,2 = [M+H]+ (98 % @ 215 nm)
Ejemplo 81.5
4-[[2-(5-Fluoro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[1-(hidroximetil)ciclobutil] piridina-2-carboxamida
Figure imgf000169_0002
El compuesto del título se preparó a partir del ácido 4-[[2-(5-fluoro-2-metoxifenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico (Ejemplo 81 paso 2) y clorhidrato de (1-aminociclobutil)metanol de forma análoga al Ejemplo 81 pasos 3 y 4.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 510,68 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 8,45 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,18 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 9,4, 3,2 Hz, 1H), 6,91 (td, J = 8,6, 3,2 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8,8, 4,9 Hz, 1H), 5,00 (s, 1H), 3,67 (s, 2H), 3,61 (s, 2H), 2,09 - 2,01 (m, 2H), 1,88 - 1,79 (m, 1H), 1,78 - 1,67 (m, 1H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 2,33 min; MS m/z 374,2 = [M+H]+ (96 % @ 215 nm)
Ejemplo 82*
N-tert-butN-6-[[2-(5-cloro-2-metoxi-feml)acetN]ammo]pmmidma-4-carboxamida
Figure imgf000169_0003
Paso 1: 2-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-N-(6-cloropirimidin-4-il)acetamida
Figure imgf000169_0004
Una suspensión de 6-cloropirimidin-4-amina (250 mg, 1.93 mmol) y ácido 2-(5-cloro-2-metoxi-fenil)acético (0.14 ml, 2.03 mmol) en 1,4-dioxano (2.5 ml) se trató con DIPEA (1.01 ml, 5.79 mmol) seguido de T3P® (50 % en EtOAc) (2754 pl, 2,32 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla resultante se repartió entre EtOAc (10 ml) y NaHCO3 acuoso saturado (10 ml) y la parte orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4 y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice eludiendo con un gradiente de 0 a 100 % de EtOAc en heptano seguido de 0 a 100 % de MeOH en EtOAc para obtener el compuesto del título como un sólido pulverulento de color naranja.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 511,40 (s, 1H), 8,77 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,33 - 7,29 (m, 2H), 7,03 - 6,98 (m, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,74 (s, 3H).
LC-MS (Procedimiento E): Rt 1,14 min; MS m/z 311,9/313,9 = [M+H]+ (100% @ 215 nm)
Paso 2: N-tert-butil-6-[[2-(5-cloro-2-metoxi-fenil)acetil]amino]pirimidina-4-carboxamida
El siguiente procedimiento se basó en la referencia bibliográfica: CA 2915356 Página 131. Todos los reactivos cargados en el equipo COware (sistema generador de monóxido de carbono): Cámara A: Cloruro de arilo, 2-metilpropan-2-amina, BINAP, Pd(OAC)2, TEA 1,4-dioxano Cámara B: ácido fórmico, MsCl, TEA, 1,4-dioxano A la cámara A se añadió 2-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-N-(6-cloropirimidin-4-il)acetamida (paso 1) (202 mg, 0,65 mmol), Pd(OAc)2 (15 mg, 0,06 mmol), 2-metilpropan-2-amina (95 mg, 1,29 mmol) y BINAP (81 mg, 0,13 mmol). El recipiente de reacción se enjuagó con nitrógeno y se añadió 1,4-dioxano (2,5 ml). A la cámara B se añadió 1,4-dioxano (2,5 ml) seguido de cloruro de mesilo (125 p, 1,62 mmol) y ácido fórmico (61 pl, 1,62 mmol) y las mezclas se agitaron. A la cámara A se añadió trietilamina (283 pl, 1,94 mmol) y a la cámara B se añadió trietilamina (361 pl, 2,59 mmol) que rápidamente desprendió gas CO. El equipo COware se calentó a 80 °C durante 22 horas y se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de la cámara A se particionó entre DCM (5 ml) y agua (5 ml) y la porción orgánica se separó por filtración a través de un tubo fritado de PTFE hidrófobo. El filtrado se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa (pH ácido, procedimiento de elución estándar). Las fracciones del producto se combinaron y se concentraron in vacuo para eliminar los disolventes volátiles. El residuo acuoso se trató con DCM (10 ml) y NaHCO3 acuoso saturado (10 ml) y la porción orgánica se separó por filtración a través de un tubo fritado de PTFE hidrófobo. El filtrado se concentró in vacuo para obtener el compuesto del título como un sólido cristalino de color melocotón.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 511,29 (s, 1H), 8,95 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8. (s, 1H), 7,33 - 7,29 (m, 2H), 7,03 - 6,99 (m, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 1,39 (s, 9H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 3,56 min; MS m/z 377,2/379,2 = [M+H]+ (97 % @ 215 nm)
Ejemplo 83
N-(1-Ciano-1 -metil-etil)-4-(tiofeno-3-carbonilamino)piridina-2-carboxamida
Figure imgf000170_0001
Paso 1: 4-Amino-N-(1-ciano-1-metil-etil)piridina-2-carboxamida
Figure imgf000170_0002
A una mezcla de ácido 4-aminopiridin-2-carboxílico (15 g, 108,6 mmol), TBTU (41,84 g, 130,32 mmol) y trietilamina (37,84 ml, 271,5 mmol) en DMF (271,52 ml) se añadió clorhidrato de 2-amino-2-metil-propanenitrilo (14,4 g, 119,46 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con etanol (100 ml). El filtrado combinado se concentró in vacuo y el residuo bruto se disolvió en EtOAc (300 ml) y se lavó con solución de NaHCO3 saturado (2 * 300 ml). La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 30 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (160 x 40 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron in vacuo. La purificación del sólido resultante mediante cromatografía sobre sílice eludiendo con EtOAc al 0-100 % en heptano dio un sólido que se trituró con TBME helado: heptano (mezcla 3:1) para obtener el compuesto del título como un sólido cristalino incoloro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,60 (s, 1H), 8,03 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 5,6, 2,4 Hz, 1H), 6,40 (s, 2H), 1,70 (s, 6H).
LCMS (Procedimiento E) Rt 0,35 min; MS m/z 205,0 = [M+H]+
Paso 2: N-(1-Ciano-1-metil-etil)-4-(tiofeno-3-carbonilamino)piridina-2-carboxamida
Se añadió cloruro de oxalilo (29 pl, 0,331 mmol) a una solución agitada de ácido tiofeno-3-carboxílico (47 mg, 0,368 mmol) disuelto en DMF (1 gota, ~5pl) en 1,4-dioxano (1 ml). La mezcla se selló y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de cloruro ácido resultante se trató con una solución madre (1,6 ml) de 4-amino-N-(1-ciano-1-metil-etil)piridina-2-carboxamida (paso 1) (45 mg, 0,22 mmol) y TEA (100 pl, 0,72 mmol) en 1,4-dioxano (1,5 ml). La mezcla se volvió a sellar y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se concentró in vacuo y el residuo bruto se purificó por HPLC preparativa (pH ácido, procedimiento de elución estándar) para obtener el compuesto del título en forma de polvo blanquecino.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,63 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,56 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,49 -8,46 (m, 1H), 8,44 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,71 - 7,69 (m, 1H), 7,68 - 7,66 (m, 1H), 1,74 (s, 6H).
LCMS (Procedimiento A) Rt 2,60 mins; MS m/z 315,2 = [M+H]+ (99 % @ 215 nm)
Los compuestos de los siguientes Ejemplos tabulados (Tabla 14) se prepararon a partir de 4-amino-N-(1-ciano-1-metiletil)piridina-2-carboxamida (Ejemplo 83 paso 1) de forma análoga al Ejemplo 83 paso 2, sustituyendo el ácido tiofeno-3-carboxílico por el ácido apropiado disponible comercialmente.
Tabla 14
Figure imgf000171_0001
(continuación)
Figure imgf000172_0001
(continuación)
Figure imgf000173_0001
(continuación)
Figure imgf000174_0001
(continuación)
Figure imgf000175_0001
(continuación)
Figure imgf000176_0003
Ejemplo 84*
N-tert-butil-3-[[2-(2-hidroxicidohexil)acetil]am ino]benzamida
Figure imgf000176_0001
Se añadió HATU (268 mg, 0,7 mmol) a una solución agitada de ácido 2-(2-oxocidohexil)acético (100 mg, 0,64 mmol), clorhidrato de 3-amino-N-tert-butil-benzamida (146 mg, 0,64 mmol) y DIPEA (0,28 ml, 1,6 mmol) en DMF (2 ml), la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (10 ml) y agua (10 ml). La capa acuosa se extrajo con diclorometano (10 x 30 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 15 ml), se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y se concentraron in vacuo. A continuación, el material bruto se disolvió en MeOH (2 ml) y se trató con NaBH4 (36 mg, 0,96 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y luego se concentró in vacuo. El residuo bruto se repartió entre agua (20 ml) y EtOAc (20 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se concentró in vacuo. La purificación por HPLC preparativa (pH ácido, procedimiento de elución precoz) permitió obtener el compuesto del título como un polvo blanquecino en forma de mezcla 7:3 de diastereoisómeros.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59,93 (s, 1H), 7,93 - 7,81 (m, 1H), 7,82 - 7,73 (m, 1H), 7,71 - 7,63 (m, 1H), 7,43 - 7,36 (m, 1H), 7,31 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,70 -4,18 (m, 1H), 3,74 -2,93 (m, 1H), 2,87 -2,35 (m, 1H), 2,27 - 1,97 (m, 1H), 1,96 - 1,77 (m, 1H), 1,76 -0,88 (m, 17H).
LCMS (Procedimiento A) Rt 2,63 min; MS m/z 333,3 = [M+H]+ (61 % @ 215 nm); Rt 2,65 min; MS m/z 333,3 = [M+H]+ (38 % @215 nm)
Ejemplo 85*
N-tert-butil-6-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil]am ino]pirim idina-4-carboxamida
Figure imgf000176_0002
El compuesto del título se preparó a partir de N-tert-butil-6-[[2-(5-cloro-2-metoxifenil)acetil]amino1pirimidina-4-carboxamida (Ejemplo 82) y de forma análoga al Ejemplo 1 paso 2.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 511,30 (s, 1H), 9,84 (s, 1H), 8,94 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,21 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,75 (s, 2H), 1,39 (s, 9H).
LCMS (Procedimiento A) Rt 3.16 mins; MS m/z 363.2 = [M+H]+ (98 % @ 215 nm)
Ejemplo 86
4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[1-ciano-2-metoxi-1-(metoximetil)etil]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000177_0001
Paso 1: 2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetato de metilo
Figure imgf000177_0002
Se disolvieron 2-(2-hidroxifenil)acetato de metilo (1,68 g, 10,11 mmol), NCS (1,35 g, 10,11 mmol) y sulfuro de trifenilfosfina (298 mg, 1,01 mmol) en cloroformo (40 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla resultante se concentró in vacuo y el residuo se disolvió en EtOAc (50 ml). La mezcla se lavó con agua (2 x 50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice eludiendo con EtOAc al 0-50 % en heptano para obtener el compuesto del título como un aceite viscoso incoloro que se solidificó al reposar a temperatura ambiente. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 59,81 (br. s, 1H), 7,18 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,56 (s, 2H).
LC-MS (Procedimiento E): Rt 1,02 min; MS m/z no se observa ionización
Paso 2: 2-[5-cloro-2-[(4-metoxifenil)metoxi1fenil1acetato de metilo
Figure imgf000177_0003
Se suspendió 2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetato de metilo (paso 1)(1,83 ml, 7,76 mmol) en acetona anhidra (50 ml) y se trató con K2CO3 (1,61 g, 11,64 mmol) seguido de 1-(bromometil)-4-metoxi-benceno (1,2 ml, 8,55 mmol). Tras calentar a reflujo (60 °C) durante 2 horas, la mezcla se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en EtOAc (50 ml) y se lavó con agua (50 ml), salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró in vacuo. El residuo bruto resultante se purificó por cromatografía sobre sílice eludiendo con EtOAc al 0-25 % en heptano para obtener el compuesto del título como un aceite amarillo viscoso.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 57,32 - 7,27 (m, 4H), 7,07 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,96 - 6,92 (m, 2H), 5,01 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 3,55 (s, 3H).
LC-MS (Procedimiento E): Rt 1,23 min; MS m/z sin ionización observada = [M+H]+
Paso 3: 2-[5-cloro-2-[(4-metoxifenil)metoxi1fenil1acetato de litio
Figure imgf000178_0001
Se disolvió 2-[5-doro-2-[(4-metoxifenil)metoxi]fenil]acetato de metilo (paso 2) (2,4 g, 6,57 mmol) en THF (5 ml) y se trató con solución acuosa de hidróxido de litio hidratado 2M (3,45 ml, 6,9 mmol). Tras agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se añadió MeOH (5 ml) a la mezcla bifásica y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió hidrato de hidróxido de litio adicional (13,8 mg, 0,33 mmol, 0,05 eq.) y la solución se agitó durante otra hora. Se añadió otra porción de hidrato de hidróxido de litio (13,8 mg, 0,33 mmol, 0,05 eq.) y se continuó agitando durante 1 hora. La mezcla resultante se concentró in vacuo y se azeotrópico con MeCN (3 x 50 ml). El sólido se suspendió en éter dietílico (50 ml), se filtró, se lavó con éter dietílico (2 x 25 ml) y se secó bajo succión para obtener el compuesto del título como un sólido pulverulento blanco.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 57,40 - 7,36 (m, 2H), 7,22 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,7, 2,8 Hz, 1H), 6,94 -6,89 (m, 3H), 4,97 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,17 (s, 2H). LC-MS (Procedimiento E): Rt 1,17 min; MS m/z 260,9 = [M-H]-(95 % @ 215 nm) [ion de masa principal observado para el fragmento iónico descarboxilado]
Paso 4: 4-[[2-[5-cloro-2-[(4-metoxifenil)metoxi1fenil1acetil1 amino]piridina-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000178_0002
A una mezcla de 2-[5-cloro-2-[(4-metoxifenil)metoxi]fenil]acetato de litio (paso 3) (1,5 g, 4,8 mmol) y 4-aminopiridina-2-carboxilato de metilo (0.8 g, 5,28 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (50 ml) se añadió simultáneamente solución de T3P®al 50 % en EtOAc (5,71 ml, 9,59 mmol) y TEA (3,35 ml, 19,19 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se apagó añadiendo cuidadosamente NaHCO3 (50 ml). Se añadió H2O(10 ml) para disolver el exceso de sales y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2S o4 y se concentraron in vacuo. La purificación por cromatografía sobre NH-sílice eludiendo con un gradiente de EtOAc al 0 - 100 % en heptano proporcionó el compuesto del título como un sólido blanquecino.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 510,65 (s, 1H), 8,54 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 5,5, 2,1 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,65 - 6,61 (m, 2H), 4,97 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 3,64 (s, 3H).
LC-MS (Procedimiento F): Rt 1,63 min; MS m/z 441,2/443,2 = [M+H]+ (100 % @ 215 nm)
Paso 5: ácido 4-[[2-[5-cloro-2-[(4-metoxifenil)metoxi]fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxílico
Figure imgf000178_0003
Se disolvió 4-[[2-[5-cloro-2-[(4-metoxifenil)metoxi]fenil]acetil]amino]piridin-2-carboxilato de metilo (paso 4) (1,98 g, 4,49 mmol) en THF (2,5 ml) y MeOH (2,5ml) y se trató con una solución acuosa 2M de hidróxido de litio (2,47 ml, 4,94 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron más THF (2,5 ml), MeOH (2,5 ml) y agua (2,5 ml) y se continuó agitando a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc (50 ml) y agua (50 ml). El pH se ajustó a pH 5 utilizando KHSO42M (2 ml) y el precipitado se filtró. La torta filtrada se lavó con agua (20 ml), EtOAc (20 ml), éter dietílico (20 ml) y se secó al vacío para obtener el compuesto del título como sólido blanco.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 510,61 (s, 1H), 8,43 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 5,6, 2,1 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,68 - 6,64 (m, 2H), 4,98 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,65 (s, 3H) [OH no observado].
LC-MS (Procedimiento E): Rt 1,04 min; MS m/z 427,0/429,0 = [M+H]+ (98 % @ 215 nm)
Paso 6: 2-Amino-3-metoxi-2-(metoximetil)propanenitrilo
Figure imgf000179_0001
A una suspensión de 1,3-dimetoxipropan-2-ona (400 mg, 3,39 mmol) en amoniaco 7M en MeOH (4,84 ml, 33,86 mmol) se añadió cloruro amónico (226 mg, 4,23 mmol) seguido de cianuro sódico (207 mg, 4,23 mmol). Tras agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos, se añadió agua (2,4 ml) y se continuó agitando durante 3 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (30 ml) y se lavó con solución de carbonato de sodio saturada (3 x 20 ml) y salmuera (2 x 20 ml). La porción orgánica se separó, se secó sobreNa2SO4y se concentró in vacuo para obtener el compuesto del título como un aceite incoloro.
1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 53,55 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 3,45 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 3,45 (s, 6H)
LC-MS (Procedimiento E): Rt 0,66 mins; MS m/z 145,1= [M+H]+ (67 % @ 215 nm)
Paso 7: 4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil1amino1-N-[1-ciano-2-metoxi-1-(metoximetil)etil1piridina-2-carboxamida A una solución de DIPEA (0,25 ml, 1,41 mmol), ácido 4-[[2-[5-cloro-2-[(4-metoxifenil)metoxi]fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxílico (paso 5) (200 mg, 0,47 mmol) y solución de T3P® al 50 % en EtOAc (0,6 ml, 0,94 mmol) en DMF (2 ml) se añadió 2-amino-3-metoxi-2-(metoximetil)propanenitrilo (paso 6)(101 mg, 0,7 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc (10 ml) y se lavó con salmuera (10 ml). La capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc (10 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron in vacuo. El residuo bruto se disolvió en dioxano (2 ml) y se trató con HCl 4N en dioxano (2 ml, 8,0 mmol). Tras agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla se concentró in vacuo y el producto bruto se purificó por HPLC preparativa (pH ácido, procedimiento de elución temprana) para obtener el compuesto del título como un sólido blanquecino.
1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) 58,48 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,00 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 3,83 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,50 (s, 6H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 3,09 min; MS m/z 433,1= [M+H]+ (98 % @ 215 nm)
Ejemplo 87
4-[[2-(3-amino-4-tert-butil-fenil)acetil]amino]-N-tert-butil-piridina-2-carboxamida y
Ejemplo 884-[[2-(2-amino-4-tert-butil-fenil)acetil]amino]-N-tert-butil-piridina-2-carboxamida
Paso 1: Mezcla de ácido 2-(4-tert-butil-2-nitrofenil)acético y ácido 2-(4-tert-butil-3-nitrofenil)acético
Figure imgf000179_0002
Una solución agitada de ácido 2-(4-tert-butilfenil)acético (1,0 g, 5,2 mmol) en agua (5 ml) se trató gota a gota con ácido nítrico (0,65 ml, 15,6 mmol) y ácido sulfúrico (0,55 ml, 10,4 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc (10 ml) y se lavó con salmuera (10 ml). La porción orgánica se separó, se lavó con salmuera (2 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró in vacuo. La purificación por cromatografía sobre sílice eludiendo con EtOAc al 0-100 % en heptano proporcionó la mezcla titulada como un aceite amarillo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 58.01 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,0, 2,1 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,48 - 7,42 (m, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 1,34 (s,9H), 1,33 (s, 9H).
LC-MS (Procedimiento E): Rt 1,13 min; MS m/z = no se observa ionización
Paso 2: Mezcla de N-tert-butil-4-[[2-(4-tert-butil-2-nitro-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida y N-tert-butil-4-[[2-(4-tert-butil-3-nitro-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000180_0001
A una solución de DIPEA (1,36 ml, 7,76 mmol), solución deT3P® al 50 % en EtOAc (0,6 ml, 5,17 mmol) y una mezcla de ácido 2-(4-tert-butil-2-nitrofenil)acético y ácido 2-(4-tert-butil-3-nitrofenil)acético (paso 1) (720 mg, 3,03 mmol) en DMF (5 ml) se añadió 4-amino-N-tert-butil-piridin-2-carboxamida (645 mg, 3,34 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc (10 ml) y se lavó con salmuera (10 ml). La capa acuosa se reextractó con EtOAc (10 ml) y los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron in vacuo para obtener los compuestos del título en forma de aceite amarillo.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 510,81 (m, 2H), 8,46 (m, 2H), 8,16 (m, 2H), 8,03 (m, 3H), 7,84 - 7.74 (m, 3H), 7,64 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,55 -7,47 (m, 3H), 4,15 (s, 2H), 3,81 (s, 2H), 1,40 (s, 18H), 1,34 (s, 18H).
LC-MS (Procedimiento E): Rt 1,29 min; MS m/z 413,5= [M+H]+ (100 % @ 215 nm)
Paso 3: 4-[[2-(3-amino-4-tert-butil-fenil)acetil1amino1-N-tert-butil-piridina-2-carboxamida y 4-[[2-(2-amino-4-tert-butilfenil)acetil]amino]-N-tert-butil-piridina-2-carboxamida
A una mezcla de N-tert-butil-4-[[2-(4-tert-butil-2-nitro-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida y N-tert-butil-4-[[2-(4-tert-butil-3-nitro-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (paso 2)(950 mg, 2,3 mmol) en EtOH (5 ml) se añadió Pd-C al 10 % (123 mg, 1,15 mmol) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno durante 18 horas. La mezcla resultante se filtró a través de Celite® y se lavó con metanol. El filtrado se concentró in vacuo y la purificación del bruto mediante HPLC preparativa (pH básico, procedimiento de elución temprana) proporcionó los siguientes compuestos como sólidos blancos:
Ejemplo 87: 4-[[2-(3-amino-4-tert-butil-fenil)acetil]amino]-N-tert-butil-piridina-2-carboxamida
Figure imgf000180_0002
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,67 (s, 1H), 8,44 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 5,5, 2.2 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 4,76 (s, 2H), 3,50 (s, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,31 (s, 9H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 3,56 min; MS m/z 383,3= [M+H]+ (100 % @ 215 nm)
Ejemplo 88: 4-[[2-(2-amino-4-tert-butil-fenil)acetil]amino]-N-tert-butil-piridina-2-carboxamida
Figure imgf000181_0001
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,69 (s, 1H), 8,45 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 5,5, 2.2 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 7,9, 2,0 Hz, 1H), 4,96 (s, 2H), 3,52 (s, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,22 (s, 9H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 3,58 min; MS m/z 383,3= [M+H]+ (99 % @ 215 nm)
Ejemplo 89
N-tert-butil-4-[[2-(4-tert-butil-3-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000181_0002
A una solución enfriada (0 °C) de 4-[[2-(3-amino-4-tert-butil-fenil)acetil]amino]-N-tert-butilpiridina-2-carboxamida (Ejemplo 87) (100 mg, 0.26 mmol) en agua (0,2 ml) se añadió ácido sulfúrico (0,02 ml, 0,29 mmol) en agua (0,3 ml) seguido de nitrito sódico (20 mg, 0,29 mmol) en agua (0,5 ml). Tras agitar a 5 °C durante 3 horas, se añadieron sulfato de cobre pentahidratado (326 mg, 1,31 mmol) y óxido de cobre (I) (112,23 mg, 0,78 mmol) en agua (0,5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc (10 ml) y agua (10 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se concentró in vacuo. La purificación del material bruto mediante HPLC preparativa (procedimiento de elución temprana con pH ácido) permitió obtener el compuesto del título como sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 510,71 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,45 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 5.5, 2,2 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 3,56 (s, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,32 (s, 9H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 3,76 min; MS m/z 384,2= [M+H]+ (99 % @ 215 nm)
Ejemplo 90
N-tert-butil-4-[[2-(4-tert-butil-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000181_0003
El compuesto del título se preparó a partir de 4-[[2-(2-amino-4-tert-butil-fenil)acetil]amino]-N-tert-butil-piridina-2-carboxamida (Ejemplo 88) de forma análoga al Ejemplo 89.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 510,64 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 8,44 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,83 (dd, J = 5.5, 2,2 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 7,9, 1,9 Hz, 1H), 3,61 (s, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,25 (s, 9H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 3,76 min; MS m/z 384,2= [M+H]+ (100 % @ 215 nm)
Ejemplo 91
N-tert-butil-4-[[2-(4-tert-butil-2-fluoro-5-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000182_0001
A una solución de N-tert-butil-4-[[2-(2-fluoro-5-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Ejemplo 3.13b) (300 mg, 0,87 mmol) en DCM (12 ml) se añadió tert-butanol (332 pl, 3,47 mmol) y H2SO4 (250 pl, 0,87 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla resultante se concentró n vacuo y se particionó entre EtOAc (20 ml) y agua (20 ml). La porción orgánica se separó, se lavó con salmuera (20 ml) y se concentró in vacuo.
La purificación del residuo mediante HPLC preparativa (pH ácido, procedimiento de elución estándar) aportó el compuesto del título como sólido blanco.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6 ) 510,78 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,46 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 7,0 Hz, 1H),80 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 3,65 (s, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,32 (s, 9H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 3,89 min; MS m/z 402,3= [M+H]+ (96 % @ 215 nm)
Ejemplo 92
4-[[2-(4-cloro-3-hidroxi-fenM)acetM]ammo]-N-(4-cianotetrahidropiran-4-H)piridma-2-carboxamida
Figure imgf000182_0002
Paso 1: 4-[[2-(4-cloro-3-metoxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000182_0003
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 2-(4-cloro-3-metoxi-fenil)acético y 4-aminopiridina-2-carboxilato de metilo de forma análoga al Ejemplo 41 paso 1.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 510,77 (s, 1H), 8,55 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 5,5, 2.1 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,73 (s, 2H).
LC-MS (Procedimiento E): Rt 1,03 min; MS m/z 335,0/337,0 = [M+H]+ (95 % @ 215 nm)
Paso 2: ácido 4-[[2-(4-cloro-3-metoxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico
Figure imgf000182_0004
El compuesto del título se preparó a partir de 4-[[2-(4-cloro-3-metoxifenil)acetil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo (paso 1) de forma análoga al Ejemplo 41 paso 2. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6 ) 5 10,77 (s, 1H), 8,53 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 8,1, 1,9 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,73 (s, 2H).
LC-MS (Procedimiento E): Rt 0,88 min; MS m/z 321,0/322,9 = [M+H]+ (100 % @ 215 nm)
Paso 3: ácido 4-[[2-(4-doro-3-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico
Figure imgf000183_0001
El compuesto del título se preparó a partir del ácido 4-[[2-(4-cloro-3-metoxifenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico (paso 2) y BBr3 de forma análoga al Ejemplo 31 paso 1.
LC-MS (Procedimiento E): Rt 0,80 min; MS m/z 306,9/308,9 = [M+H]+ (62 % @ 215 nm)
Paso 4: 4-[[2-(4-cloro-3-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(4-cianotetrahidropiran-4-il)piridina-2-carboxamida A una solución de ácido 4-[[2-(4-cloro-3-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico (paso 3)(65 %, 50 mg, 0,11 mmol), 4-aminotetrahidropiran-4-carbonitrilo (16 mg, 0,13 mmol) y DIPEA (0,04 ml, 0,21 mmol) en DMF (0,5 ml) se añadió HATU (48 mg, 0,13 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con NaOH 0,5 M (acuoso, 0,4 ml), se agitó durante 5 min y después se acidificó a pH 5 con HCl acuoso 2M. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 5 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (5 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron in vacuo. La purificación por HPLC preparativa (pH ácido, procedimiento de elución temprana) seguida de liofilización de las fracciones limpias permitió obtener el compuesto del título en forma de polvo blanquecino.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 510,79 (s, 1H), 10,11 (br s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,53 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H), 3,90 - 3,82 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,62 - 3,53 (m, 2H), 2,39 - 2,33 (m, 2H), 2,13 - 2,00 (m, 2H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 2,50 min; MS m/z 415,1/417,1 = [M+H]+ (100% @ 215 nm)
Los compuestos de los siguientes Ejemplos tabulados (Tabla 15) se prepararon a partir del ácido 4-[[2-(4-cloro-3-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico (Ejemplo 92, paso 3) de forma análoga al Ejemplo 92, paso 4, sustituyendo 4-aminotetrahidropiran-4-carbonitrilo por la amina comercial adecuada.
Tabla 15
Figure imgf000183_0002
(continuación)
Figure imgf000184_0004
Ejemplo 93
4-[[2-(4-tert-butil-3-hidroxi-feml)acetN]ammo]-N-[3-(hidroximetM) tetrahidrofurano-3-il]piridina-2-carboxamida
Figure imgf000184_0001
Paso 1: (4-tert-butil-3-metoxi-fenil)metanol
Figure imgf000184_0002
A una solución agitada de ácido 4-tert-butil-3-metoxi-benzoico (1,9 g, 9,12 mmol) en THF (20ml) se añadió borano-THF 1M (25,55 ml, 25,55 mmol) y la mezcla se agitó a 50 °C durante 1 hora. Tras enfriar a temperatura ambiente, la reacción se apagó con metanol (10 ml) y el disolvente volátil se eliminó in vacuo. Se añadió más metanol (10 ml) y los volátiles se eliminaron in vacuo. Este procedimiento se repitió una vez más para obtener el compuesto del título como un aceite amarillo pálido.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 57,14 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,81 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,09 (s, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 1,32 (s, 9H).
Paso 2: 1 -tert-butil-4-(clorometil)-2-metoxi-benceno
Figure imgf000184_0003
Una solución agitada de (4-tert-butil-3-metoxi-fenil)metanol (paso 1)(1,56 g, 8,03 mmol) y DMF (0,59 ml, 8,03 mmol) en DCM (20 ml) se trató gota a gota con cloruro de tionilo (1,42 ml, 16,06 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla resultante se concentró in vacuo y el residuo se diluyó con EtOAc (10 ml) y se lavó con NaHCO3 saturado (10 ml). La porción orgánica se separó, se lavó con salmuera (2 ml), se secó sobre Na2S o4, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el compuesto del título en forma de aceite amarillo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 57,21 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 4,72 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 1,33 (s, 9H).
Paso 3: 2-(4-tert-butil-3-metoxi-fenil)acetonitrilo
Figure imgf000185_0001
Una solución de 1-tert-butil-4-(dorometil)-2-metoxi-benceno (paso 2)(1,7 g, 7,99 mmol) en DMF (10 ml) se trató con cianuro sódico (0,78 g, 15,98 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (30 ml) y se lavó con carbonato de sodio saturado (3 x 20 ml) y salmuera (2 x 20 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico y se concentró in vacuo para obtener el compuesto del título en forma de aceite amarillo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 57,21 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 4,72 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 1,33 (s, 9H).
Paso 4: ácido 2-(4-tert-butil-3-metoxi-fenil)acético
Figure imgf000185_0002
A una solución de 2-(4-tert-butil-3-metoxi-fenil)acetonitrilo (paso 3) (1,52 g, 7,48 mmol) H2O(5 ml) se añadió hidrato de hidróxido de litio (1,76 ml, 37,39 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 10 horas. Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se acidificó con una solución de HCl concentrado. La mezcla se extrajo con DCM (10 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo pálido.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 512,13 (s, 1H), 7,13 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,51 (s, 2H), 1,32 (s, 9H).
LC-MS (Procedimiento E): Rt 1,14 min; MS m/z 220,9 = [M+H]+ (99 % @ 215 nm)
Paso 5: 4-[[2-(4-tert-butil-3-metoxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000185_0003
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 2-(4-tert-butil-3-metoxi-fenil)acético (paso 4) y 4-aminopiridina-2-carboxilato de metilo de forma análoga al Ejemplo 30 paso 1.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 510,78 (s, 1H), 8,55 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 5,5, 2,1 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 1,31 (s, 9H). LC-MS (Procedimiento E): Rt 1,19 min; MS m/z 357,0 = [M+H]+ (97 % @ 215 nm)
Paso 6: ácido 4-[[2-(4-tert-butil-3-metoxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico
Figure imgf000186_0001
El compuesto del título se preparó a partir de 4-[[2-(4-tert-butil-3-metoxifenil)acetil]amino]piridina-2-carboxilato de metilo (paso 5) e hidróxido de litio hidratado de forma análoga al Ejemplo 30 paso 2.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 510,87 (s, 1H), 8,54 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 5,6, 2,2 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,68 (s, 2H), 1,31 (s, 9H)
LC-MS (Procedimiento E): Rt 1,03 min; MS m/z 343,1 = [M+H]+ (94 % @ 215 nm)
Paso 7: ácido 4-[[2-(4-tert-butil-3-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico
Figure imgf000186_0002
El compuesto del título se preparó a partir del ácido 4-[[2-(4-tert-butil-3-metoxifenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico (paso 6) y BBr3 de forma análoga al Ejemplo 31 paso 1.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 11,12 (s, 1H), 9,32 (s, 1H), 8,60 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 5,9, 2,1 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,71 - 6,66 (m, 1H), 3,62 (s, 2H), 1,32 (s, 9H).
LC-MS (Procedimiento E): Rt 0,97 min; MS m/z 329 = [M+H]+ (76 % @ 215 nm)
Paso 8: 4-[[2-(4-tert-butil-3-hidroxi-fenil)acetil1amino1-N-[3-(hidroximetil)tetrahidrofurano-3-il1piridina-2-carboxamida El compuesto del título se preparó a partir del ácido 4-[[2-(4-tert-butil-3-hidroxifenil)acetil]amino1piridina-2-carboxílico (paso 7) y (3-aminotetrahidrofurano-3-il)metanol de forma análoga al Ejemplo 31 paso 2.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 510,72 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,48 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,22 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 5,5, 2,1 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 5,17 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,90 - 3,76 (m, 4H), 3,61 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,56 (s, 2H), 2,32 (ddd, J = 12,6, 7,6, 5,0 Hz, 1H), 1,98 (dt, J = 12,8, 7,8 Hz, 1H), 1,32 (s, 9H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 2,91 min; MS m/z 428,3 = [M+H]+ (96 % @ 215 nm)
Los compuestos de los siguientes Ejemplos tabulados (Tabla 16) se prepararon a partir del ácido 4-[[2-(4-tert-butil-3-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico (Ejemplo 93, paso 7) de forma análoga al Ejemplo 93, paso 8, sustituyendo el (3-aminotetrahidrofurano-3-il)metanol por la amina comercial adecuada.
Tabla 16
Figure imgf000187_0002
Ejemplo 94
4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-feml)acetM]ammo]-N-(1-metiM-feml-etM) piridina-2-carboxamida
Figure imgf000187_0001
Paso 1: 4-[[2-(5-cloro-2-metoxi-fenil)acetil1amino1-N-(1-metil-1-feniletinpiridina-2-carboxamida
Figure imgf000188_0001
El compuesto del título se preparó a partir del ácido 4-[[2-(5-doro-2-metoxifenil)acetil]amino]piridina-2-carboxílico (Ejemplo 8.1, paso 2) y 2-fenilpropan-2-amina de forma análoga al Ejemplo 86, paso 7.
Paso 2: 4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil1amino1-N-(1-metil-1-feniletil)piridina-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó a partir de 4-[[2-(5-cloro-2-metoxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metil-1-fenil-etil)piridina-2-carboxamida (paso 1) y BBr3 de manera análoga al Ejemplo 3 paso 3.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 510,77 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,49 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 5,6, 2,2 Hz, 1H), 7,41 - 7,37 (m, 2H), 7,33 - 7,28 (m, 2H), 7,23 - 7,18 (m, 2H), 7,11 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,65 (s, 2H), 1,72 (s, 6H).
LC-MS (Procedimiento A): Rt 3,88 min; MS m/z 424,2/426,2 = [M+H]+ (99 % @ 215 nm)
Ejemplo 95 biológico
Ensayo de pinzamiento de parche de células enteras automatizado para detectar la actividad de TMEM16A en células recombinantes
Cultivo celular y preparación
Células tiroideas de rata Fisher (FRT) que expresan de forma estable TMEM16A humana (variante TMEM16Aabc; Dr. Luis Galietta, Insituto Giannina, Italia) se cultivaron en matraces T-75 en medio Hams F-12 con modificación de Coon (Sigma) suplementado con 10 % (v/v) de suero bovino fetal, penicilina-estreptomicina (10.000 U/ml/10000 Mg/ml), G-418 (750Mg/ml), L-glutamina (2 mM) y solución de bicarbonato sódico (7,5 % v/v). A una confluencia de ~90 %, las células se recogieron para los experimentos mediante separación con una mezcla 2:1 (v/v) de Detachin (BMS Biotechnology) y tripsina-EDTA al 0,25 % (p/v). Las células se diluyeron hasta una densidad de 3,5 - 4,5 * 106 células/ml con un medio compuesto por c HO-S-SFM II (Sigma), 25 mM HEPES (Sigma) e inhibidor de tripsina de soja (Sigma).
Registro de pinzamiento de parche de célula entera
Las células FRT-TMEM16A se sujetaron con pinzamiento de parche utilizando un sistema de pinzamiento de parche planar automatizado (Qpatch, Sophion). Brevemente, una vez que se establecieron sellos de alta resistencia (GOhm) entre las células y la matriz de registro planar, se rompió el parche utilizando pulsos de succión para establecer la configuración de registro de células enteras de la técnica de pinzamiento de parche. El ensayo empleó las siguientes soluciones (todos los reactivos Sigma):
Solución intracelular (mM): N-metil-D-glucamina 130, CaCl218,2, MgCl21, HEPES 10, EGTA 10, BAPTA 20, Mg-ATP 2, pH 7,25, 325mOsm con sacarosa.
Solución extracelular (mM): N-metil-D-glucamina 130, CaCh2, MgCh 1, HEPES 10, pH 7,3, 320 mOsm con sacarosa. La solución intracelular amortigua el calcio intracelular a los niveles requeridos para dar ~20 % de activación de la corriente máxima mediada por TMEM16A (EC20 para iones de calcio). Las células se sujetaron con pinzas de voltaje a un potencial de mantenimiento de -70 mV y se aplicó un escalón de voltaje combinado (a 70 mV)/rampa (-90 mv a 90 mV) a 0,05 Hz. Tras un periodo de estabilización de la corriente, se aplicaron compuestos de prueba, solubilizados en DMSO al 100 % (v/v) y posteriormente diluidos en solución extracelular, para generar una curva de respuesta de concentración acumulativa. Cada concentración de compuesto de ensayo se incubó durante 5 minutos antes de añadir la siguiente concentración. Tras probar la concentración final, se añadió una concentración supramáxima de un modulador positivo activo conocido o del inhibidor de TMEM16A, CaCCinhA01 (Del La Fuente et al, 2008) para definir los límites superior e inferior del ensayo.
La actividad del compuesto se cuantificó midiendo el aumento de la corriente tras la adición del compuesto y expresándolo como un aumento porcentual del nivel de corriente de referencia de TMEM16A. Se determinó el porcentaje de aumento de la corriente para cada concentración y los datos se representaron gráficamente en función de la concentración utilizando el programa Qpatch o Graphpad Prism v6.05 para obtener la concentración que proporcionó el 50 % de su efecto máximo (EC50) y la eficacia máxima (porcentaje de aumento de la línea de base).
El procedimiento de cálculo de los resultados se ilustra en la Figura 1, que muestra una traza de ejemplo del ensayo Qpatch TMEM16A. En la Figura 1, IBL es igual a la corriente de línea de base, I[#i] es igual a la corriente pico durante el periodo de incubación de la concentración 1 del compuesto de prueba y así sucesivamente.
El pico de corriente TMEM16A a 70mV se representó gráficamente en función del tiempo durante el periodo de ensayo. La corriente de línea de base (Ibl) se midió tras un periodo de estabilización. El aumento de la corriente para cada adición de compuesto se determinó tomando el pico de corriente durante el período de incubación y restando la corriente del período de registro anterior y luego expresándolo como porcentaje de la corriente de línea de base. Para la concentración del compuesto de ensayo 1 de la Figura 1, esto es:
(l[#i¡ - Ibl / Ibl) x 100
Para cada concentración adicional probada, el aumento de la corriente se determinó restando la corriente del período de incubación anterior y normalizando el valor de referencia - para la concentración de prueba 2 en la Figura 1 esto es:
(l[#2] - l[#i} / Ibl) x 100
Los valores para cada concentración de prueba se trazaron como una función acumulativa de la concentración, por ejemplo, para la concentración de prueba dos, sería la suma de los cambios de picos medidos durante la concentración uno más la concentración dos.
Los resultados obtenidos para los compuestos de ejemplo se muestran en la Tabla 8, de la que se desprende que los compuestos de la presente invención son capaces de aumentar significativamente el nivel de corriente TMEM16A.
Tabla 17 - % Potenciación mostrada por la solución 3.33 pM de los Compuestos de Prueba y Valores EC50 Calculados
Figure imgf000189_0001
(continuación)
Figure imgf000190_0001
(continuación)
Figure imgf000191_0001
(continuación)
Figure imgf000192_0001
(continuación)
Figure imgf000193_0001
(continuación)
Figure imgf000194_0001
(continuación)
Figure imgf000195_0001
(continuación)
Figure imgf000196_0001
(continuación)
Figure imgf000197_0001
REFERENCIAS
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Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de fórmula general (I), incluyendo todas las formas tautoméricas, todos los enantiómeros y variantes isotópicas, así como sales y solvatos de los mismos:
    Figure imgf000199_0001
    en la que:
    R1 es H, CN, C(O)OR12, alquilo C1-3, alquenilo C2-3 o alquinilo C2-3, cualquiera de los cuales alquilo, alquenilo o
    los grupos alquinilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, preferentemente un sustituyente, seleccionados de fluoro,OR12, N(R12)2, C(O)OR12, C(O)N(R12 )2 , C(O)R12y N(R13)C(O)R12; en la que cada R12y R13 se selecciona independientemente de H, alquilo C1 -6 y fluoroalquiloC1-6
    R2 es H o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con OR12;
    R3 es:
    alquilo C1-10, alquenilo C2-10 o alquinilo C2-10, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, convenientemente un sustituyente, seleccionado de fluoro, CN, R14 OR14, OR15, N(R15)2, C(O)OR15, C(O)N(R15)2, N(R16)C(O)R15, N(R15)S(O)2R14, N(R15)S(O)2R16y N(R15)C(O)OR16; o un sistema de anillos carbocíclicos o heterocíclicos de 3 a 7 miembros o un sistema de anillos arílicos de 6 a 10 miembros o heteroarílicos de 5 a 10 miembros, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, CN, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4,OR17y N(R17)2;
    en el que R14 es un sistema de anillos arílicos de 6 a 10 miembros o heteroarílicos de 5 a 10 miembros o un sistema de anillos carbocíclicos o heterocíclicos de 3 a 7 miembros, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 , OR17 y N(R17)2 ; en el que cada R17 es independientemente H, alquilo C1-4 o haloalquilo C1 - 4 ; cada R15 y R16 es independientemente H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6; o
    R2 y R3 junto con el átomo de carbono al que están unidos se combinan para formar un sistema de anillos carbocíclicos o heterocíclicos de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, CN, OR9, N(R9)2 , C(O)OR9, C(O)N(R9)2, C(O)R9, N(R9)C(O)R9y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con halo, OR9 o N(R9)2; o
    R1, R2 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos, se combinan para formar un sistema de anillos carbocíclicos o heterocíclicos de 5 a 10 miembros o fenilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, CN, OR9, N(R9)2, C(O)OR9, C(O)N(R9)2 , C(O)R9, N(R9)C(O)R9 y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con halo, OR9 o N(R9)2; cadaR9 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6 ;
    X1 es N;
    X2 es CR8
    R8 es H, halo, OH, O(alquilo C1 - 4 ), CN o NH2 ;
    Y es un enlace o una cadena recta de alquileno C1-6 que está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes R18, en el que dos sustituyentes R18 pueden estar unidos al mismo o a diferentes átomos de carbono; en el que cada R18 es independientemente alquilo C1-3 o haloalquilo C1-3 en el que un -CH2-está opcionalmente sustituido por -NH- o -O- y en el que dos grupos R18 pueden combinarse con el átomo o átomos a los que están unidos para formar un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 6 miembros;
    Z es -C(O)- o -C(O)NH-;
    R4 es un arilo de 6 a 14 miembros, un heteroarilo de 5 a 14 miembros o un sistema de anillos carbocíclicos de 5 a 10 miembros, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre:
    halo, CN, nitro, R19, OR19, OR6, SR6, NR6R7, C(O)R6, C(O)R19, C(O)OR6, C(O)N(R6)(R7), N(R7)C(O)R6; alquilo C1-6 u O(alquilo C1-6), cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, CN, nitro, R19, OR6, SR6, NR6R7, C(O)R6 C(O)OR6, C(O)N(R6)(R7) y N(R7)C(O)R6; y
    cuando R4 no es de carácter totalmente aromático, oxo;
    en la que R19 es un sistema de anillos arílicos o heteroarílicos de 5 o 6 miembros o un sistema de anillos carbocíclicos o heterocíclicos de 3 a 7 miembros, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, OH, O(alquilo C1 -4 ), O(haloalquilo C1 -4 );
    R6 es H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, bencilo, carbociclilo de 3 a 7 miembros o heterociclilo de 3 a 7 miembros;
    R7 es H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6; o
    R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de oxo y halo; y
    cada uno de R5a y R5b es independientemente H, alquilo C1-4 o halo;
    siempre que:
    cuando X2 es CH, Z es -C(O)- e Y es un enlace, R4 no es un anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros unido a Y a través de un átomo de nitrógeno, y
    en los que los compuestos de fórmula (A):
    Figure imgf000200_0001
    en la que R1a es etilo; R2a es tert-butilo; T, U e Y son CH y Z es N; y R5 es C(O)NHEt, C(O)NH(CH2)2CHs, C(O)NH(CH2)2CH2F, C(O)NH(CH2)sCH3 , C(O)NH(CH2)sCH2F, C(O)NHCH2CeCH o C(O)NHCH2CH=CH2 y no se excluyen cualesquiera formas tautoméricas, enantiómeros y variantes isotópicas y sales y solvatos de los compuestos de Fórmula (A).
    2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
    Z es -C(O)- y R5b es H, de manera que el compuesto es de fórmula (Iz):
    Figure imgf000200_0002
    en la que R1, R2, R3, R4, R5a, X1, X2 e Y son como se definen en la reivindicación 1; o
    Z es -C(O)NH-, y R5b es H de manera que el compuesto es de fórmula general (ly):
    Figure imgf000201_0001
    en la que R1, R2, R3, R4, R5a, X1, X2 e Y son como se definen en la reivindicación 1.
    3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en el que R1 es H, CN, etileno o metilo, cualquiera de los cuales no está sustituido o está sustituido con OH.
    4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que:
    R2 es metilo o etilo; y
    R3 es alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, metoxi, etoxi, -C(O)O-(alquilo C1-4 ) y -N(H)C(O)O-(alquilo C1-4 ); o en el que:
    R3 es alquilo C1-10 o alquinilo C2-3, cualquiera de los cuales está sin sustituir o sustituido con un único sustituyente seleccionado de fluoro,R14 OR14, OR15, C(O)OR15, N(R16)S(O)2R15 y N(R16)C(O)OR15; en el que
    R14 se selecciona de fenilo, piridilo y un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros;
    R15 se selecciona de H o alquilo C1-4; y
    R16 es H; o
    R3 es un sistema de anillos carbocíclicos o heterocíclicos de 3 a 7 miembros, que está no sustituido o sustituido como se define en la reivindicación 1 ; o
    R3 es fenilo o piridilo, cualquiera de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de OR17 y N(R17)2 , en el que cada R17 es H o metilo.
    5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que:
    R1 es metilo o CN y R2 y R3 son ambos metilo; o
    R2 y R3 se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar un sistema de anillos carbocíclicos o heterocíclicos y R1 es H, metilo, metilo sustituido con OH, CN, etinilo o C(O)OR12, en el que R12 es como se define en la reivindicación 1.
    6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que Y es -CH2-, -CH2CH2-,
    -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)- o -CH2CH2CH2 ,especialmente -CH2-; y/o
    R5a y R5b son ambos H y/o
    X2 es CH; y/o en el que:
    R4 es un grupo arilo de 6 a 11 miembros seleccionado de fenilo, naftilo, indanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo y benzocicloheptanilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido como se define en la reivindicación 1 ; o
    R4 es un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros seleccionado de piridilo, quinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, indolilo, benzoxazolilo, dihidrobenzofuranoilo, furilo y tienilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido como se define en la reivindicación 1 ;
    R4 es un grupo carbociclilo seleccionado de ciclohexilo y adamantilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido como se define en la reivindicación 1 ; o
    R4 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se define en la reivindicación 1; o R4 es un heteroarilo de 5-10 miembros seleccionado de piridilo, pirrolilo, tienilo, furilo, benzoxazolilo, imidazolilo, indolilo o indazolilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido como se define en la reivindicación 1.
    7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 , en el que R4 es fenilo que está sustituido con un grupo OH en la posición 2- o 3- y opcionalmente con uno o más sustituyentes adicionales seleccionados de:
    halo, CN, R19, OR19;
    OR6, C(O)OR6;
    alquilo C i-4 u O(alquilo C i-4) cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, CN, R19, OR19, OR6y NR6R7;
    en la que R6 es H, alquilo C1-4 o haloalquilo C1-4 o, para una fracción NR6R7, R6 and R7 se combinan con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;
    R7 es como se define en la reivindicación 1; y
    R19 es un grupo carbociclilo de 3 a 6 miembros o fenilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, metilo y metoxi.
    8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en el que, Y es-CH2-, R4 es fenilo y el compuesto es un compuesto de fórmula general (Ia):
    Figure imgf000202_0001
    en la que
    R1, R2, R3, R5a, X1 y X2son como se definen en la reivindicación 1;
    R10 es H, OH, halo, alquilo C1-6, -O(alquilo C1-6 );
    cada R11 es independientemente H, halo, OH, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -O(alquilo C1-6) o C(O)O-(alquilo C1-6 ); y
    n es 1 o 2; o
    un compuesto de fórmula general (Id) o (Ie):
    Figure imgf000202_0002
    en la que
    R1, R2 y R3, son como se definen en la reivindicación 1;
    R11a es H, halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 o C(O)O(alquilo C1-4 );
    R11b es H, halo, alquilo C1-4 o haloalquilo C1-4; y
    R11c es H, halo, CN, alquilo C1-4 o haloalquilo C1-4.
    9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado de:
    N-tert-butil-4-[[2-(2-hidroxifenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 1);
    N-(1-Adamantil)-4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida(Compuesto 1.3); 4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(3-metoxi-1,1-dimetilpropil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 14);
    4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metilcidobutil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 1.6); 4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metilcidohexil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 1.7); tert-butil N-[3-[[4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carbonil]amino]-3-metil-butil]carbamato (Compuesto 1.8);
    4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-cidohexil-piridina-2-carboxamida (Compuesto 1.10);
    N-tert-butil-4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 3);
    N-(1,1-Dimetilpropil)-4-[[2-(4-fluoro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 3.1a); N-tert-butil-4-[[2-(4-fluoro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 3.2a);
    N-tert-butil-4-[[2-(2-cloro-6-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 3.3a);
    4-[[2-(4-Bromo-5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-tert-butil-piridina-2-carboxamida (Compuesto 3.4a); 4-[[2-(5-tert-butil-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-cianociclobutil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 3.5a); 4-[[2-(5-tert-butil-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metilciclobutil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 3.6a); N-tert-butil-4-[2-(2,5-dibromo-3-fluoro-6-hidroxifenil)acetamido]piridina-2-carboxamida (Compuesto 3.7a); N-tert-butil-4-[[2-[2-hidroxi-5-(trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 3.5b); N-tert-butil-4-[[2-(4-cloro-3-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 3.14b);
    N-tert-butil-4-[[2-[2-hidroxi-4-(trifluoro metil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 3.7b); N-tert-butil-4-[[2-(2-hidroxi-5-metoxi-feml)acetil]aminoÍpiridina-2-carboxamida (Compuesto 3.8b);
    N-tert-butil-4-[(6-hidroxiindano-1-carboml)amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 3.9b);
    N-tert-butil-4-[(6-hidroxiindano-1-carbonil)amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 3.9b);
    N-tert-butil-4-[[2-(2,5-dibromo-3-doro-6-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 3.11b); N-tert-butil-4-[[2-(3-hidroxifenil) acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 3.12b);
    N-tert-butil-4-[[2-(2-fluoro-5-hidroxi-fenil) acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 3.13b);
    N-tert-butil-4-[[2-(4-doro-3-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 3.14b);
    N-tert-butil-4-[[2-(4-doro-3-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 3.15b);
    N-tert-butil-4-[[2-(2-doro-5-hidroxi-fenil) acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 3.16b);
    N-tert-butil-4-[[2-(4-doro-3-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 3.17b);
    N-tert-butil-4-[[2-(2-tienil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 5);
    4-[[2-(2-Adamantil)acetil]amino]-N-tert-butil-piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.1);
    N-tert-butil-4-[[2-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.2);
    N-tert-butil-4-[[2-(4-doro-3-fluoro-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.3);
    N-tert-butil-4-[[2-(2-furil)acetil]amino] piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.4);
    N-tert-butil-4-[[2-(3-clorofenil) acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.5);
    N-tert-butil-4-[[2-(1H-indol-3-il)acetil] amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.6);
    N-tert-butil-4-[[2-(o-tolil)acetil] amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.7);
    N-tert-butil-4-[[2-(3,4-diclorofenil) acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.8);
    N-tert-butil-4-[[2-(3-fluorofenil)acetil] amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.9);
    N-tert-butil-4-[[2-(5-doro-2-metoxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.10);
    N-tert-butil-4-[[2-(p-tolil)acetil] amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.11);
    N-tert-butil-4-[[2-(4-fluorofenil) acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.12);
    N-tert-butil-4-[[2-(4-fluorofenil) acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.13);
    N-tert-butil-4-[[2-(m-tolil)acetil] amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.14);
    4-[[2-(1,3-Benzoxazol-6-il)acetil] amino]-N-tert-butil-piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.15);
    N-tert-butil-4-[[2-(2-cloro-3-piridil) acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.16);
    N-tert-butil-4-[[2-(3,4-diclorofenil) acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.17);
    N-tert-butil-4-[[2-(4-doro-3-fluoro-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.18);
    N-tert-butil-4-[[2-(3,5-dicloro fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.19);
    N-tert-butil-4-[[2-(3-clorofenil) acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.20);
    N-tert-butil-4-[[2-(3-doro-4-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.21);
    N-tert-butil-4-(indano-1-carbonil amino)piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.22);
    N-tert-butil-4-[(2-quinoxalin-6-ilacetil) amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.23);
    N-tert-butil-4-[[2-(2-naftil) acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.24);
    N-tert-butil-4-(2,3-dihidrobenzofuran-3-carbonilamino)piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.25);
    N-tert-butil-4-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anuleno-5-carbonilamino) piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.26);
    N-tert-butil-4-(tetralin-1-carbonilamino) piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.27);
    N-tert-butil-4-[[2-(6-quinolil)acetil] amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.29);
    N-tert-butil-4-[[1-(3-clorofenil) ciclopropanecarbonil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.31);
    N-tert-butil-4-[[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.32); N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[(2-isocroman-1-ilacetil)amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.33);
    4-[[2-(4,4-Difluorocidohexil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.34); N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-[4-(trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.35); N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.36);
    N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-[4-(trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.37); N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-[4-(trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.38); 4-[[2-(2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-4-il)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.39);
    N-tert-butil-4-[[2-(5-ciano-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 6);
    4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetilj amino]-N-(1,1-dimetilbutil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 7.2); 4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil] amino]-N-(1,1,2-trimetilpropil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 7.6); 4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil] amino]-N-isopropil-piridina-2-carboxamida (Compuesto 7.7);
    4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil] amino]-N-(4-metiltetrahidropiran-4-il)piridina-2-carboxamida (Compuesto 7.9);
    4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil] amino]-N-tetrahidropiran-4-il-piridina-2-carboxamida (Compuesto 7.11); 4-[2-(5-doro-2-hidroxifenil)acetamido]-N-[(1s,4s)-4-hidroxicidohexil]piridina-2-carboxamida (Compuesto 7.12);
    4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil] amino]-N-sec-butil-piridina-2-carboxamida (Compuesto 7.13);
    4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetiljamino]-N-(2-hidroxi-1,1,2-trimetilpropil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 7.14);
    N-(3-Biddo[1.1.1jpentaml)-4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-feml)acetiljaminojpiridina-2-carboxamida (Compuesto 7.15);
    4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetilj aminoj-N-(1-cianocidobutil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 7.16); tert-butil-3-[[4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetiljaminojpiridina-2-carboniljaminojpiperidina-1-carboxilato (Compuesto 8.1);
    tert-butil (1r,5s,6s)-6-{4-[2-(5-doro-2-hidroxifenil)acetamidojpiridina-2-amido}-3-azabicido[3.1.0jhexano-3-carboxilato (Compuesto 8.3);
    4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetiljaminoj-N-(1,1-dimetilpropil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 9.2); N-tert-butil-4-[[2-(4-tert-butil-3-hidroxi-fenil)acetiljaminojpiridina-2-carboxamida (Compuesto 10); metil 3-[2-[[2-(tert-butilcarbamoil)-4-piridiljaminoj-2-oxo-etilj-4-hidroxi-benzoato (Compuesto 13);
    N-tert-butil-4-[[2-(2-hidroxi-5-metil-fenil)acetiljaminojpiridina-2-carboxamida (Compuesto 15);
    N-tert-butil-4-[[2-(3-hidroxi-2-piridil)acetiljaminojpiridina-2-carboxamida (Compuesto 19);
    N-tert-butil-4-[[2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)acetiljaminojpiridina-2-carboxamida (Compuesto 20);
    N-tert-butil-4-[[(1R) o (1S)-indano-1-carboniljaminojpiridina-2-carboxamida (Compuesto 21a);
    N-tert-butil-4-[[(1R) o (1S)-indano-1-carboniljaminojpiridina-2-carboxamida (Compuesto 21b);
    N-tert-butil-4-[(2-fenilacetil)aminojpiridina-2-carboxamida (Compuesto 22);
    4-(3,3-Dimetilbutanoilamino)-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 22.1);
    4-[(2-ciclopentilacetil)aminoj-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 22.2);
    4-[[2-(3-cloro-4-piridil)acetiljaminoj-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 22.3); 4-[[2-(4-dorofeml)acetiljaminoj-N-(1-danoddopropil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 23);
    4-[[2-(3-dorofeml)acetilj aminoj-N-(1-cianociclo propil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 23.1);
    4-[[2-(2-cloro-5-fluoro-fenil) acetilj aminoj-N-(1-cianociclo propil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 23.2); N-tert-butil-4-(indano-1-carbonil amino)piridina-2-carboxamida (Compuesto 23.3);
    N-tert-butil-4-[[2-[2-(difluorometoxi) feniljacetiljaminojpiridina-2-carboxamida (Compuesto 23.4);
    N-tert-butil-4-[[2-[2-(difluorometil) feniljacetiljaminojpiridina-2-carboxamida (Compuesto 23.5);
    N-tert-butil-4-[[2-(3,4-difluorofenil) acetiljaminojpiridina-2-carboxamida (Compuesto 23.6);
    N-tert-butil-4-[[2-(3,4-difluorofenil) acetiljaminojpiridina-2-carboxamida (Compuesto 23.7);
    N-tert-butil-4-[[2-(3,4-difluorofenil) acetiljaminojpiridina-2-carboxamida (Compuesto 23.8);
    4-[[2-(2-clorofenil)acetiljaminoj-N-tetrahidropiran-4-il-piridina-2-carboxamida (Compuesto 23.9);
    N-(1-cianociclobutil)-4-[[2-(6-quinolil) acetiljaminojpiridina-2-carboxamida (Compuesto 23.11);
    N-tert-butil-4-[[2-[2-(trifluorometil) feniljacetiljaminojpiridina-2-carboxamida (Compuesto 23.12);
    4-[[2-(2-Bromofenil)acetiljaminoj-N-tert-butil-piridina-2-carboxamida (Compuesto 23.13);
    N-tert-butil-4-[[2-(2-cianofenil) acetiljaminojpiridina-2-carboxamida (Compuesto 23.14);
    4-[[2-(2-clorofenil)acetiljaminoj-N-(4-cianotetrahidropiran-4-il)piridina-2-carboxamida (Compuesto 23.15); N-(4-cianotetrahidropiran-4-il)-4-[[2-(6-quinolil)acetiljaminojpiridina-2-carboxamida (Compuesto 23.16); 4-[[2-(2-cloro-5-metoxi-fenil)acetilj aminoj-N-(1-cianociclopropil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 24); N-(3-Biciclo[1.1.1jpentanil)-4-[[2-(5-tert-butil-2-hidroxi-fenil)acetiljaminoj piridina-2-carboxamida (Compuesto 25);
    -[[2-(5-tert-butil-2-hidroxi-fenil)acetiljaminoj-N-(4-cianotetrahidropiran-4-il)piridina-2-carboxamida (Compuesto 25.1);
    N-tert-butil-4-[[2-(2-hidroxi-5-fenil-fenil)acetiljaminojpiridina-2-carboxamida (Compuesto 26);
    N-tert-butil-4-[[2-[5-cloro-2-hidroxi-4-(pirrolidin-1-ilmetil)feniljacetilj aminojpiridina-2-carboxamida (Compuesto 27);
    N-tert-butil-4-[[2-[4-[(tert-butilamino)metilj-5-cloro-2-hidroxifeniljacetiljaminojpiridina-2-carboxamida (Compuesto 27.1);
    N-tert-butil-4-[[2-[5-cloro-2-hidroxi-4-(morfolinometil)feniljacetiljaminojpiridina-2-carboxamida (Compuesto 27.2);
    N-tert-butil-4-[[2-[5-cloro-4-[(3,3-difluoropirrolidin-1-il)metilj-2-hidroxifeniljacetiljaminojpiridina-2-carboxamida (Compuesto 27.3);
    N-tert-butil-4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetiljaminoj-5-fluoro-piridina-2-carboxamida (Compuesto 28); N-tert-butil-4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetiljaminoj-3-fluoro-piridina-2-carboxamida (Compuesto 28.1); 4-[[2-(2-dorofenil)acetil]amino]-N-(1-cianocidobutil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 30);
    4-[[2-(2-dorofenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 30.1);
    4-[[2-(2-dorofenil)acetil]amino]-N-(4-fluoro-1-bicido[2.1.1]hexanil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 30.2); 4-[[2-(2-dorofenil)acetil]amino]-N-(1-cidopropil-1-metil-etil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 30.3);
    4-[[2-(2-dorofenil)acetil]amino]-N-(1-ciano-1-metil-etil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 30.3a);
    4-[[2-(2-dorofenil)acetil]amino]-N-(1-metil-3-bicido[1.1.1] pentanil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 30.4); 4-[[2-(2-dorofenil)acetil]amino]-N-(1-ciano-3-bicido[1.1,1]pentanil) piridina-2-carboxamida (Compuesto 30.5); 4-[[2-(2-dorofenil)acetil]amino]-N-(2,2-difluorocidopropil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 30.6);
    4-[[2-(2-dorofenil)acetil]amino]-N-(1-cianocidopropil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 30.7);
    4-[[2-(2-Clorofeml)acetiljaminoj-N-(1-metilddopropil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 30.8);
    4-[[2-(2-dorofeml)acetiljaminoj-N-(3-fluoro-1-biddo[1.1.1jpentaml)pindina-2-carboxamida (Compuesto 30.9); 4-[[2-(2-dorofenil)acetiljaminoj-N-(2-fluoro-1,1-dimetil-etil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 30.10);
    4-[[2-(2-dorofenil)acetiljamino]-N-(4-etiniltetrahidropiran-4-il)piridina-2-carboxamida (Compuesto 30.11); 4-[[2-(2-dorofeml)acetiljaminoj-N-(1-danoddopentil)pindina-2-carboxamida (Compuesto 30.12);
    4-[[2-(2-dorofenil)acetiljaminoj-N-(2,2-difluoro-1,1-dimetil-etil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 30.13); 4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-feml)acetiljaminoj-N-(4-danotetrahidropiran-4-il)pindina-2-carboxamida (Compuesto 31) ;
    4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-feml)acetiljaminoj-N-(1-etmilddopentil)pindina-2-carboxamida (Compuesto 31.2); 4-[2-(5-doro-2-hidroxifenil)acetamidoj-N-[(1s,2s)-2-hidroxicidohexiljpiridina-2-carboxamida (Compuesto 31.3) ;
    4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-feml)acetiljaminoj-N-[(1S,2S)-2-hidroxiddohexiljpindina-2-carboxamida o 4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetiljaminoj-N-[(1R,2R)-2-hidroxicidohexiljpiridina-2-carboxamida (Compuesto 31.3a); 4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-feml)acetiljaminoj-N-(4-etimltetrahidropiran-4-il)pindina-2-carboxamida (Compuesto 31.4) ;
    N-[(6-Amino-2-piridil)metilj-4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetilj aminojpiridina-2-carboxamida (Compuesto 32) ;
    Ácido 12-[[4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetiljaminojpiridina-2-carbonilj aminojdodecanoico (Compuesto 32.1);
    4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil) acetiljaminoj-N-(3-piridilmetil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 32.2);
    4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetilj aminoj-N-(2-piridilmetil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 32.3);
    4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil) acetiljaminoj-N-(3-piridilmetil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 32.4);
    4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil) acetiljaminoj-N-[(2-hidroxifenil) metiljpiridina-2-carboxamida (Compuesto 32.5); 4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetilj aminoj-N-(1,1-dimetil-2-morfolinoetil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 32.6) ;
    4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil) acetiljaminoj-N-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 32.7) ;
    4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil) acetilj aminoj-N-(3,3-difluoro-4-piperidil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 32.8) ;
    4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil) acetiljaminoj-N-(1H-imidazol-2-il)piridina-2-carboxamida (Compuesto 32.9); 4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetiljaminoj-N-[(1R,2R)-2-hidroxicidopentiljpiridina-2-carboxamida (Compuesto 33) ;
    4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetiljaminoj-N-(1-ciano-1-metil-etil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 34); 4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetiljaminoj-N-[3-(hidroximetil)tetrahidrofuran-3-il]piridina-2-carboxamida (Compuesto 35);
    4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetiljaminoj-N-[(3R)-3-(hidroximetil)tetrahidrofuran-3-iljpiridina-2-carboxamida o 4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-feml)acetiljaminoj-N-[(3S)-3-(hidroximetil)tetrahidrofuran-3-iljpindina-2-carboxamida (Compuesto 35a);
    4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetiljaminoj-N-[(3R)-3-(hidroximetil)tetrahidrofuran-3-iljpiridina-2-carboxamida o 4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetiljaminoj-N-[(3S)-3-(hidroximetil)tetrahidrofuran-3-il]piridina-2-carboxamida (Compuesto 35b);
    4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetiljaminoj-N-(4-hidroxi-4-metil-cidohexil) piridina-2-carboxamida como mezcla 6:4 de estereoisómeros (Compuesto 35.1);
    4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-feml)acetiljaminoj-N-[(1s,2r)-2-(hidroximetil)ddohexiljpindina-2-carboxamida (Compuesto 35.2);
    4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetilj aminoj-N-[(1s,3r)-3-hidroxiciclopentilj piridina-2-carboxamida (Compuesto 35.3);
    4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetilj aminoj-N-[2-hidroxi-1-(hidroxi metil)-1-metil-etiljpiridina-2-carboxamida (Compuesto 35.4);
    4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetilj aminoj-N-(3-hidroxiciclohexil)piridina-2-carboxamida como una mezcla de estereoisómeros (Compuesto 35.6);
    4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetilj aminoj-N-(3-fenoxipropil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 35.7); 4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetilj aminoj-N-(1-metilciclo propil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 35.8); 4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetilj aminoj-N-[1-metil-1 -(2-piridil) etiljpiridina-2-carboxamida (Compuesto 35.9) ;
    4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetilj aminoj-N-(3-fenilpropil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 35.10); 4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-feml)acetil] amino]-N-[2-hidroxi-1-(2-piridil)etil] piridina-2-carboxamida (Compuesto 35.11) ;
    4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil) acetil]amino]-N-[(5-metoxi-2-piridil)metil]piridina-2-carboxamida (Compuesto 35.12) ;
    etil 3-[[4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil) acetil]amino]piridina-2-carbonil]amino]-3-metil-butanoato(Compuesto 35.13) ;
    4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil) acetil]amino]-N-(3-hidroxi-1,1-dimetilpropil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 35.14) ;
    N-Bendl-4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-feml) acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 35.15);
    4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil) acetil]amino]-N-fenil-piridina-2-carboxamida (Compuesto 35.16);
    4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil] amino]-N-[(1S,2s)-2-hidroxiciclopentil]piridina-2-carboxamida (Compuesto 35.17);
    4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil) acetil]amino]-N-[(1R,2S)-2-hidroxi ciclopentil]piridina-2-carboxamida (Compuesto 35.18);
    4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil] amino]-N-[(1S,2R)-2-hidroxi ciclopentil]piridina-2-carboxamida (Compuesto 35.19);
    4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-etinilciclohexil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 35.24); 4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[1-(hidroximetil)ciclobutil]piridina-2-carboxamida (Compuesto 35.25) ;
    4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[3-(hidroximetil)oxetan-3-il]piridina-2-carboxamida (Compuesto 35.26) ;
    4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-ciano-2-metoxi-1-metiletil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 35.27) ;
    4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[(1-hidroxiciclobutil)metil]piridina-2-carboxamida (Compuesto 35.28) ;
    4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 36); 4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-ciano-1,2-dimetil-propil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 37);
    4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metilciclopentil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 38); N-(4-tert-butilciclohexil)-4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 39); N-tert-butil-4-[[2-(4-cloro-3-fluoro-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 40);
    N-tert-butil-4-[[2-(4-cloro-3-fluoro-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 40.1);
    4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[4-(2-hidroxietil)tetrahidropiran-4-il]piridina-2-carboxamida (Compuesto 42);
    4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[1,1-dimetil-3-(2,2,2-trifluoroetilamino)propil]piridina-2-carboxamida (Compuesto 43);
    4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(4-fluoro-1-biciclo[2.1.1]hexanil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 44);
    4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[3-(2,2-dimetilpropanoilamino)-1,1-dimetil-propil]piridina-2-carboxamida (Compuesto 45);
    4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-ciano-2-hidroxi-1-metiletil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 46) ;
    4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[(1S)-1-ciano-2-hidroxi-1-metiletil]piridina-2-carboxamida o 4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[(1R)-1-ciano-2-hidroxi-1-metil-etil]piridina-2-carboxamida (Compuesto 46a);
    4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[(1S)-1-ciano-2-hidroxi-1-metiletil]piridina-2-carboxamida o 4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[(1R)-1-ciano-2-hidroxi-1-metil-etil]piridina-2-carboxamida (Compuesto 46b);
    4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(3-cianotetrahidrofuran-3-il)piridina-2-carboxamida (Compuesto 47) ;
    metil2-[4-[[4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carbonil]amino]tetrahidropiran-4-il]acetate (Compuesto 47.1);
    metil 4-[[4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carbonil] amino]tetrahidropiran-4-carboxilato (Compuesto 47.2);
    4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil] amino]-N-(3-cianooxetan-3-il)piridina-2-carboxamida (Compuesto 47.3); 4-[[2-(5-Fluoro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-metilciclobutil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 48); N-(4-cianotetrahidropiran-4-il)-4-[[2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino] piridina-2-carboxamida (Compuesto 48.1);
    N-[3-(tert-butilamino)-1,1-dimetil-3-oxo-propil]-4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 49);
    4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[3-(metanosulfonamido)-1,1-dimetil-propil]piridina-2-carboxamida (Compuesto 50);
    N-(3-Acetamido-1,1-dimetil-propil)-4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 51);
    4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[4-(hidroximetil)tetrahidropiran-4-il]piridina-2-carboxamida (Compuesto 53);
    N-tert-butil-4-[[2-[3-(1-hidroxietil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 54);
    N-tert-butil-5-doro-4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 55);
    N-tert-butil-4-[[2-[5-d oro-2-[(4-metoxifeml)metoxi]feml]acetil] amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 56); N-tert-butil-4-[[(1S) o (1R)-4-d oro-7-hidroxHndano-1-carboml]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 57a);
    N-tert-butil-4-[[(1S) o (1R)-4-doro-7-hidroxi-indano-1-carbonil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 57b);
    N-tert-butil-4-[[2-(2-cidopropilfenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 58);
    4-[[2-(3-Bromo-5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-tert-butil-piridina-2-carboxamida (Compuesto 59); N-(4-Fluoro-1-bicido[2.1.1]hexanil)-4-[[2-(2-fluorofenil)acetil]am ino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 60); N-(1-ciano-2-hidroxi-1-metil-etil)-4-[[2-(2-fluorofenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 60.1); N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-(2-fluorofenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 60.2);
    N-tert-butil-4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-3-isopropil-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 61); N-tert-butil-4-[[2-[5-doro-2-hidroxi-3-(1-metoxietil)fenil]acetil]amino] piridina-2-carboxamida (Compuesto 62); 4-[[2-(6-quinolil)acetil]amino]-N-tetrahidropiran-4-il-piridina-2-carboxamida (Compuesto 63);
    4-(Bencilcarbamoilamino)-N-tert-butil-piridina-2-carboxamida (Compuesto 64);
    N-tert-butil-4-(cidohexilmetilcarbamoil amino)piridina-2-carboxamida (Compuesto 64.1);
    N-tert-butil-4-(2-feniletilcarbamoil amino)piridina-2-carboxamida (Compuesto 64.2);
    N-tert-butil-4-[[(1R)-1-feniletil]carbamoil amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 64.3);
    N-tert-butil-4-[[(1S)-1-femletilj carbamoilamino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 64.4);
    N-tert-butil-4-[(2-clorofenil) metilcarbamoilamino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 64.5);
    N-tert-butil-4-(1H-indol-3-ilcarbamoil amino)piridina-2-carboxamida (Compuesto 64.6);
    N-tert-butil-4-[(3-clorofenil)metil carbamoilamino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 64.7);
    N-tert-butil-4-[(4-clorofenil)metil carbamoilamino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 64.8);
    N-tert-butil-4-[(2-hidroxifenil)carbamoilamino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 65);
    N-tert-butil-4-[(2-metoxifenil)metilcarbamoilamino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 65.1);
    N-tert-butil-4-[(2-hidroxifenil)metilcarbamoilamino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 65.2);
    N-tert-butil-4-[(2-hidroxifenil)metilcarbamoilamino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 65.3);
    N-tert-butil-4-[(2-hidroxifenil)metilcarbamoilamino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 65.4);
    N-tert-butil-4-[[2-[2-hidroxi-5-(1-hidroxietil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 66);
    N-tert-butil-4-[[2-[2-hidroxi-5-[1-(2,2,2-trifluoroetilamino)etil]fenil] acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 67);
    N-tert-butil-4-[[2-[3-(cianometil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 68);
    N-tert-butil-4-[[2-[3-(metoximetil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 69);
    N-tert-butil-4-[[2-[2-hidroxi-5-(morfolinometil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 70); 4-[[2-(5-Fluoro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[3-(hidroximetil)tetrahidrofuran-3-il]piridina-2-carboxamida (Compuesto 72);
    4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[1-(hidroximetil)-2-metoxi-1-metil-etil]piridina-2-carboxamida (Compuesto 73);
    4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-feml)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilbut-2-iml) piridina-2-carboxamida (Compuesto 73.1); N-tert-butil-4-[[2-[2-hidroxi-5-(3-hidroxipropil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 75); 4-[[2-(5-doro-4-fluoro-2-hidroxi-feml)acetil]amino]-N-(1-metilddo butil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 76);
    4-[[2-(2,5-Difluorofenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 77); 4-[[2-(2,5-Difluorofenil)acetil]amino]-N-(4-fluoro-1-bicido[2.1.1]hexanil) piridina-2-carboxamida (Compuesto 77.1);
    4-[[2-(4-doro-3-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 78); N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-[2-hidroxi-5-(trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 78.1);
    N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-[2-hidroxi-5-(trifluorometil)fenil]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 78.2);
    4-[(2-Croman-4-ilacetil)amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 79);
    N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-(1-isopropil-3,5-dimetil-pirazol-4-il)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 79.1);
    N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-(1H-indazol-4-il)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 79.2); N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-(1H-indol-7-il)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 79.3);
    N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-[[2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino] piridina-2-carboxamida (Compuesto 81); N-(1-ciano-2-hidroxi-1-metil-etil)-4-[[2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 81.1);
    4-[[2-(5-Fluoro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-isopropil-piridina-2-carboxamida (Compuesto 81.2);
    N-(1,1-Dimetilprop-2-inil)-4-[[2-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 81.3);
    N-(4-Fluoro-1-biddo[2.1.1]hexaml)-4-[[2-(5-fluoro-2-hidroxi-feml)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 81.4);
    4-[[2-(5-Fluoro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[1-(hidroximetil)cidobutil]piridina-2-carboxamida (Compuesto 81.5);
    N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-(tiofeno-3-carbonilamino)piridina-2-carboxamida (Compuesto 83);
    N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-[(2-cidohexilacetil) amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 83.1);
    N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-(cidohexano carbonilamino)piridina-2-carboxamida (Compuesto 83.2);
    N-(1-dano-1-metN-etN)-4-[(3,3-difluoroddo pentanecarbonil)amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 83.3) ;
    N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-[(1-metilcido pentanecarbonil)amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 83.4); N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-(3-cidohexil propanoilamino)piridina-2-carboxamida (Compuesto 83.5);
    4-(2-{Bicido[2.2.1]heptan-2-il}acetamido)-N-(1-ciano-1-metiletil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 83.6); N-(1-dano-1-metN-etN)-4-[[2-(1-metNddo hexil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 83.7); N-[2-[(1-ciano-1-metil-etil)carbamoil]-4-piridil]-2-cidopropil-pirimidina-5-carboxamida (Compuesto 83.8); N-[2-[(1-ciano-1-metil-etil)carbamoil]-4-piridil]-3-isobutil-isoxazol-5-carboxamida (Compuesto 83.9);
    N-(l-dano-1-metN-etN)-4-[[2-(4,4-difluoroddo hexil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 83.10); 4-[(1-Bencilcidopropanecarbonil)amino]-N-(1-ciano-1-metil-etil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 83.11); N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-[3-(2-metoxi-4-piridil)propanoilamino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 83.13); 4-[(5-tert-butil-2-metil-pirazol-3-carbonil)amino]-N-(1-ciano-1-metil-etil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 83.14);
    N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-[(2-pirazol-1-ilbenzoil)amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 83.15);
    N-[2-[(1-ciano-1-metil-etil)carbamoil]-4-piridil]-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 83.16); N-[2-[(1-ciano-1-metil-etil)carbamoil]-4-piridil]-3-oxo-4H-1,4-benzoxazina-7-carboxamida (Compuesto 83.17); N-[2-[(1-Ciano-1-metil-etil)carbamoil]-4-piridil]-1-etil-inldol-2-carboxamida (Compuesto 83.18);
    N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-[[2-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-3-carbonil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 83.19);
    N-[2-[(1-ciano-1-metil-etil)carbamoil]-4-piridil]-3-fenil-isoxazol-4-carboxamida (Compuesto 83.20);
    4-[(1-Bencilpirazol-4-carbonil)amino]-N-(1-ciano-1-metil-etil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 83.21); N-(1-dano-1-metil-etil)-4-[(2-metil-5-feml-pirazol-3-carboml)aminojpindina-2-carboxamida (Compuesto 83.22) ;
    N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-[[2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzoil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 83.23) ;
    N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-[(2-metil-5-fenil-pirazol-3-carbonil)amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 83.22);
    N-[2-[(1-ciano-1-metil-etil)carbamoil]-4-piridil]-2-fenoxi-piridina-3-carboxamida (Compuesto 83.25);
    N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-[[2,5-dimetil-1-(2-tienilmetil)pyrrole-3-carbonil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 83.26);
    N-[2-[(1-ciano-1-metil-etil)carbamoil]-4-piridil]-5-(2-metoxifenil)isoxazol-3-carboxamida (Compuesto 83.27); N-[2-[(1-ciano-1-metil-etil)carbamoil]-4-piridil]-4-metil-2-fenil-tiazol-5-carboxamida (Compuesto 83.28); 4-[(4-Acetamidobenzoil)amino]-N-(1-ciano-1-metil-etil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 83.29);
    N-[2-[(1-ciano-1-metil-etil)carbamoil]-4-piridil]-1,3-benzotiazol-7-carboxamida (Compuesto 83.30);
    N-(1-ciano-1-metil-etil)-4-[3-(4-fluorofenil) butanoilamino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 83.31);
    N-[2-[(1-ciano-1-metil-etil)carbamoil]-4-piridil]-1-metil-2-oxo-quinolina-3-carboxamida (Compuesto 83.32); 4-[[2-(5-doro-2-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[1-ciano-2-metoxi-1-(metoxi metil)etil]piridina-2-carboxamida (Compuesto 86);
    4-[[2-(3-Amino-4-tert-butil-fenil)acetil]amino]-N-tert-butil-piridina-2-carboxamida (Compuesto 87);
    4-[[2-(3-Amino-4-tert-butil-fenil)acetil]amino]-N-tert-butil-piridina-2-carboxamida (Compuesto 88);
    N-tert-butil-4-[[2-(4-tert-butil-3-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 89);
    N-tert-butil-4-[[2-(4-tert-butil-3-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 90);
    N-tert-butil-4-[[2-(4-tert-butil-2-fluoro-5-hidroxi-fenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 91); 4-[[2-(4-doro-3-hidroxi-feml)acetiljaminoj-N-(4-danotetrahidropiran-4-il)piridina-2-carboxamida (Compuesto 92);
    4-[[2-(4-doro-3-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-(1-ciano-1-metil-etil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 92.1); 4-[[2-(4-doro-3-hidroxi-fenil)acetiljamino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridin-2-carboxamida (Compuesto 92.2); 4-[[2-(4-doro-3-hidroxi-fenil)acetil]amino]-N-[(1s,2s)-2-hidroxicidopentil]piridina-2-carboxamida (Compuesto 92.3) ;
    4-[[2-(4-tert-butil-3-hidroxi-fenil)acetiljaminoj-N-[3-(hidroximetil)tetrahidrofuran-3-iljpiridina-2-carboxamida (Compuesto 93);
    4-[[2-(4-tert-butil-3-hidroxi-fenil)acetiljaminoj-N-[(2S)-2-hidroxicidohexiljpiridina-2-carboxamida (Compuesto 93.1) ;
    4-[[2-(4-tert-butil-3-hidroxi-fenil)acetiljaminoj-N-[(2S)-2-hidroxiciclopentiljpiridina-2-carboxamida (Compuesto 93.2) ;
    4-[[2-(4-tert-butil-3-hidroxi-fenil)acetiljaminoj-N-(4-cianotetrahidropiran-4-il)piridina-2-carboxamida (Compuesto 93.3);
    4-[[2-(4-tert-butil-3-hidroxi-fenil)acetiljaminoj-N-(1-ciano-1-metil-etil)piridina-2-carboxamida (Compuesto 93.4) ;
    4-[[2-(4-tert-Butil-3-hidroxi-fenil)acetiljaminoj-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridin-2-carboxamida (Compuesto 93.5) ; y
    4-[[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)acetiljaminoj-N-(1-metil-1 -fenil-etil) piridina-2-carboxamida (Compuesto 94); y sales y solvatos de cualquiera de los anteriores.
    10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es N-tert-butil-4-[[2-(5-cloro-2-hidroxifenil)acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 3) o una sal o solvato del mismo.
    11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es 4-[[2-(5-cloro-2-hidroxifenil)acetil]amino]-N-[(3R)-3-(hidroximetil)tetrahidrofurano-3-il]piridin-2-carboxamida o 4-[[2-(5-cloro-2-hidroxifenil)acetil]amino]-N-[(3S)-3-(hidroximetil)tetrahidrofurano-3-il]piridina-2-carboxamida (Compuesto 35a) o una sal o solvato del mismo.
    12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es 4-[[2-(5-cloro-2-hidroxifenil)acetil]amino]-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)piridin-2-carboxamida (Compuesto 36) o una sal o solvato del mismo.
    13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es N-(1,1-dimetilprop-2-inil)-4-[[2-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]acetil]amino]piridina-2-carboxamida (Compuesto 5.36) o una sal o solvato del mismo.
    14. Un compuesto de fórmula general (I), incluyendo todas las formas tautoméricas, todos los enantiómeros y variantes isotópicas, así como sales y solvatos de los mismos:
    Figure imgf000209_0001
    en la que:
    R1 es H, CN, C(O)OR12, alquilo C1-3, alquenilo C2-3 o alquinilo C2-3, cualquiera de cuyos grupos alquilo, alquenilo o alquinilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, convenientemente un sustituyente, seleccionados de fluoro, OR12, N(R12)2, C(O)OR 12, C(O)N(R12 )2, C(O)R12 y N(R13)C(O)R12; en la que cada R12 y R13 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 y fluoroalquilo C1-6.
    R2 es H o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con OR12;
    R3 es:
    alquilo C1-10, alquenilo C2-10 o alquinilo C2-10, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, convenientemente un sustituyente, seleccionados de fluoro, CN, CN, R14 OR14, OR15, N(R15)2, C(O)OR15, C(O)N(R15)2, N(R16)C(O)R15, N(R15)S(O)2R14, N(R15)S(O)2R16y N(R15)C(O)OR16; o; o
    un sistema de anillos carbocíclicos o heterocíclicos de 3 a 7 miembros o un sistema de anillos arílicos de 6 a 10 miembros o heteroarílicos de 5 a 10 miembros, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, CN, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4,OR17y N(R17)2;
    en la que R14 es un sistema de anillos arílicos de 6 a 10 miembros o heteroarílicos de 5 a 10 miembros o un sistema de anillos carbocíclicos o heterocíclicos de 3 a 7 miembros, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 , OR17 y N(R17)2 ; en la que cada R17 es independientemente H, alquilo C1-4 o haloalquilo C1 - 4 ; cada R15 y R16 es independientemente H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6; o
    R2 y R3 junto con el átomo de carbono al que están unidos se combinan para formar un sistema de anillos carbocíclicos o heterocíclicos de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, CN, OR9, N(R9)2 , C(O)OR9, C(O)N(R9)2, C(O)R9, N(R9)C(O)R9y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con halo, OR9 o N(R9)2; o
    R1, R2y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos, se combinan para formar un sistema de anillos carbocíclicos o heterocíclicos de 5 a 10 miembros o fenilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, CN, OR9, N(R9)2, C(O)OR9, C(O)N(R9)2, C(O)R9, N(R9)C(O)R9y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con halo,OR9 o N(R9)2; cada R9 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6 ;
    X1 es N;
    X2 es CR8
    R8 es H, halo, OH, O(alquilo C1-4 ), CN o NH2 ;
    Y es un enlace o una cadena recta de alquileno C1-6 que está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes R18, en el que dos sustituyentes R18 pueden estar unidos al mismo o a diferentes átomos de carbono; en el que cada R18 es independientemente alquilo C1-3 o haloalquilo C1-3 en el que un -CH2- está opcionalmente sustituido por -NH- o -O- y en el que dos grupos R18 pueden combinarse con el átomo o átomos a los que están unidos para formar un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 6 miembros; Z es -C(O)-o -C(O)NH-;
    R4 es un arilo de 6 a 14 miembros, un heteroarilo de 5 a 14 miembros o un sistema de anillos carbocíclicos de 5 a 10 miembros, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre:
    halo, CN, nitro, R19, OR19, OR6, SR6, NR6R7, C(O)R6, C(O)R19, C(O)OR6, C(O)N(R6)(R7), N(R7)C(O)R6; alquilo C1-6 u O(alquilo C1-6), cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, CN, nitro,R19, OR6, SR6, n R6R7, C(O)R6 C(O)OR6, C(O)N(R6)(R7) y N(R7)C(O)R6; y
    cuando R4 no es de carácter totalmente aromático, oxo;
    en la que R19 es un sistema de anillos arílicos o heteroarílicos de 5 o 6 miembros o un sistema de anillos carbocíclicos o heterocíclicos de 3 a 7 miembros, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, OH, O(alquilo C1 -4 ), O(haloalquilo C1 -4 );
    R6 es H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, bencilo, carbociclilo de 3 a 7 miembros o heterociclilo de 3 a 7 miembros;
    R7 es H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6; o
    R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de oxo y halo; y
    cada uno de R5a y R5b es independientemente H, alquilo C1-4 o halo; o
    un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13;
    para su uso en medicina, especialmente en el tratamiento o profilaxis de enfermedades y afecciones afectadas por la modulación de TMEM16A, por ejemplo, enfermedades y afecciones respiratorias, sequedad de boca (xerostomía), hipermovilidad intestinal, colestasis y afecciones oculares; y
    en el que opcionalmente el compuesto de fórmula general (I) se utiliza en combinación con un agente activo adicional útil en el tratamiento o prevención de afecciones respiratorias.
    15. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 14, en el que las enfermedades y afecciones respiratorias se seleccionan de fibrosis quística, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), bronquitis crónica, enfisema, bronquiectasias, incluyendo bronquiectasias no fibrosis quística, asma y discinesia ciliar primaria;
    la sequedad de boca (xerostomía) es consecuencia del síndrome de Sjorgens, del tratamiento radioterápico o de fármacos xerógenos;
    la hipermovilidad intestinal se asocia a dispepsia gástrica, gastroparesia, estreñimiento crónico o síndrome del intestino irritable;
    la enfermedad ocular es la enfermedad del ojo seco.
    16. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 el procedimiento que comprende:
    A. Para un compuesto de fórmula general (I) en el que Z es -C(O)-:
    haciendo reaccionar un compuesto de fórmula general (II):
    Figure imgf000210_0001
    en la que R1, R2, R3, R5a, R5b, X1 y X2 son como se definen en la reivindicación 1;
    con un compuesto de fórmula general (III):
    Figure imgf000211_0001
    en la que R4 e Y son como se definen en la reivindicación 1;
    en presencia de un agente de acoplamiento; o
    haciendo reaccionar un compuesto de fórmula general (II) con un cloruro de ácido de fórmula general (IV):
    Figure imgf000211_0002
    en la que R4 e Y son como se definen en la reivindicación 1; o
    B. Para compuestos de fórmula general (I) en los que Z es C(O)NH e Y es-alquileno C i-2 -:
    haciendo reaccionar un compuesto de fórmula general (II) con un compuesto de fórmula general (XIV):
    O=C=N-Y1-R4 (XIV)
    en la que R4 es como se define en la reivindicación 1 e Y1 es -CH2- o -CH2CH2-.
    C. para los compuestos de fórmula general (Id) definidos en la reivindicación 8 en los que R11a es CI y R11b es H: haciendo reaccionar un compuesto de fórmula general (II) con 5-cloro-2(3H)-benzofuranona, que tiene la estructura:
    Figure imgf000211_0003
    o
    D. haciendo reaccionar un compuesto de fórmula general (X):
    Figure imgf000211_0004
    en la que X1, X2, Y, R4, R5a y R5b son como se definen en la reivindicación 1;
    con un compuesto de fórmula general (VII):
    Figure imgf000211_0005
    en la que R1, R2 y R3 son como se definen en la reivindicación 1; o
    E. haciendo reaccionar un compuesto de fórmula general (X):
    Figure imgf000212_0001
    en la que X1, X2, Y, R4, R5a y R5b son como se definen en la reivindicación 1
    con un compuesto de fórmula general (VII) tal como se ha definido anteriormente; o
    F. haciendo reaccionar un compuesto de fórmula general (XV):
    Figure imgf000212_0002
    en la que X1, X2, Y, R4, R5a y R5b son como se definen en la reivindicación 1 y R22 es halo;
    con una amina de fórmula general (VII) como se ha definido anteriormente y monóxido de carbono en presencia de un ligando de fósforo y un catalizador de paladio; o
    G. Convertir un compuesto de fórmula general (I) en otro compuesto de fórmula general (I).
    17. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable y opcionalmente incluyendo además un agente activo adicional útil en el tratamiento o prevención de afecciones respiratorias.
    18. Un producto que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 y un agente adicional útil en el tratamiento o prevención de afecciones respiratorias como preparación combinada para uso simultáneo, secuencial o separado en el tratamiento de una enfermedad o afección afectada por la modulación de TMEM16A.
    19. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 14 o la reivindicación 15, una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 17 o un producto de acuerdo con la reivindicación 18, en los que el agente adicional útil en el tratamiento o la prevención de afecciones respiratorias se selecciona de:
    agonistas de los adrenorreceptores p2 tales como metaproterenol, isoproterenol, isoprenalina, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, indacaterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol, pirbuterol, olodaterol, vilanterol y abediterol;
    antihistamínicos, por ejemplo, antagonistas de los receptores H1 de la histamina tales como loratadina, cetirizina, desloratadina, levocetirizina, fexofenadina, astemizol, azelastina y clorfeniramina o antagonistas de los receptores H4 ;
    dornasa alfa;
    corticosteroides tales como prednisona, prednisolona, flunisolida, acetónido de triamcinolona, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona, furoato de mometasona y furoato de fluticasona; Antagonistas de los leucotrienos tales como montelukast y zafirlukast;
    compuestos anticolinérgicos, en particular antagonistas muscarínicos tales como ipratropio, tiotropio, glicopirrolato, aclidinio y umeclidinio;
    Terapias de reparación de CFTR (por ejemplo, potenciadores, correctores o amplificadores de CFTR) tales como Ivacaftor, QBW251, VX659, VX445, VX561/CPT-656, VX152, VX440, GLP2737, GLP2222, GLP2451, PTI438, PTI801, PTI808, FDL-169 y FDL-176y correctores de CFTR tales como Lumacaftor y Tezacaftor; Moduladores de ENaC, en particular inhibidores de ENaC tal como:
    amilorida, VX-371, AZD5634, QBW276, SPX-101, BI443651, ETD001 y
    compuestos que tengan un catión seleccionado de:
    2-[({3-amino-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il}formamido)etil]-6-(4-{bis[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil]amino}piperidina-1 -carbonil)-1,3-dietil-1H-1,3-benzodiazol-3-io;
    2-[({3-amino-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il}formamido)metil]-6-{[2-(4-{bis[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil]amino}piperidin-1-il)etil]carbamoil}-1,3-dietil-1H-1,3-benzodiazol-3-io;
    2-[({3-amino-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il}formamido)metil]-6-{[2-(4-{bis[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil]amino}piperidin-1-il)etil]carbonil}-1,3-dietil-1H-1,3-benzodiazol-3-io;
    2-[({3-amino-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il}formamido)metil]-6-[(3R)-3-{bis[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil]amino}pirrolidin-1-carbonil]-1,3-dietil-1H-1,3-benzodiazol-3-io;
    2-[({3-amino-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il}formamido)metil]-6-[(3S)-3-{bis[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil]amino}pirrolidin-1-carbonil]-1,3-dietil-1H-1,3-benzodiazol-3-io;
    2-[({3-amino-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il}formamido)metil]-1,3-dietil-6-{[(1r,4r)-4-{bis[(2S,3R,4R,5R)-2.3.4.5.6- pentahidroxihexil]amino}cidohexil]carbamoil}-lH-1,3-benzodiazol-3-io;
    2-[({3-amino-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il}formamido)metil]-1,3-dietil-6-{[(1s,4s)-4-{bis[(2S,3R,4R,5R)-2.3.4.5.6- pentahidroxihexil]amino}cidohexil]carbamoil}-lH-1,3-benzodiazol-3-io;
    y un anión adecuado, por ejemplo, haluro, sulfato, nitrato, fosfato, formiato, acetato, trifluoroacetato, fumarato, citrato, tartrato, oxalato, succinato, mandelato, sulfonato de metano o sulfonato de p-tolueno;
    antibióticos;
    agentes hidratantes de las vías respiratorias (osmoloytos) tal como la solución salina hipertónica y el manitol (Bronchitol®); y
    agentes mucolíticos, por ejemplo, N-acetil cisteína.
    20. El compuesto de la reivindicación 2, en el que el compuesto es un compuesto de Fórmula (Iz) y en el que Y no es un enlace.
    21. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Y es un alquileno recto C1-3 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R18, en el que R18 es como se ha definido anteriormente y en el que dos sustituyentes R18 pueden estar unidos al mismo o a diferentes átomos de carbono.
    22. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R4 es un grupo arilo de 6 a 11 miembros seleccionado de fenilo, naftilo, indanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo y benzocicloheptanilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido como se define en la reivindicación 1.
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