JP2023552638A - 呼吸器疾患を治療するためのベンゾイミダゾール誘導体 - Google Patents

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ジョナサン デーヴィッド ハーグレイヴ，
ダンカン アレクサンダー ヘイ，
クライブ マッカーシー，
トーマス ボーリガード スコフィールド，
エドワード ウォーカー，
ナオミ ウェント，
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ティーエムイーエム１６エー リミテッド
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Abstract

一般式（Ｉ）の化合物：TIFF2023552638000112.tif44170（上式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ及びＺは、本明細書に示したとおりである）は、ＴＭＥＭ１６Ａによって調節される呼吸器疾患並びに他の疾患及び症状を治療するのに有用である。【選択図】なし

Description

本発明は、カルシウム依存性塩素チャネル（ＣａＣＣ）であるＴＭＥＭ１６Ａの正のモジュレーターとしての活性を有する、特定の新規化合物を含む化合物に関する。本発明はまた、該化合物及びそれらを含有する薬学的組成物を調製する方法、並びにＴＭＥＭ１６Ａによって調節されるこれらの化合物の疾患及び症状、特に呼吸器の疾患及び症状の治療における使用に関するものでもある。
ヒトは毎日最大１２，０００Ｌの空気を吸い込むことができるが、それにより、空気中の病原体（細菌、ウイルス、菌類胞子など）が気道に入る可能性がある。これらの空気中の病原体から保護するために、肺は、気道の感染及びコロニー形成の可能性を最小限に抑えるための自然防御機構を進化させた。そのような機構の１つは粘液クリアランス系であり、これにより、分泌された粘液が咳の排出と共に線毛の協調的な拍動によって気道に押し上げられ、排出される。このような肺の継続的な「浄化」が、吸い込まれた粒子や微生物を常に除去し、それによって感染のリスクが軽減される。
近年、粘液クリアランスを可能にするためには粘液ゲルの水和が重要であることが明らかになった（Boucher 2007; Matsui et al, 1998）。粘液ゲルは、健常な気道では、通常９７％の水分と３ｗ／ｖ％の固形分であり、この条件下では、粘液は粘液線毛作用により除去される。気道粘膜の水和は、いくつかのイオンチャネル及び輸送体の協調活性によって制御される。嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）及びカルシウム依存性塩素コンダクタンス（ＣａＣＣ；ＴＭＥＭ１６Ａ）を介して媒介されるアニオン（Ｃｌ－／ＨＣＯ３ －）分泌と、上皮性Ｎａ＋チャネル（ＥＮａＣ）を介したＮａ＋吸収とのバランスが、気道粘膜の水和状態を決定する。イオンが上皮を通って輸送されると、水は浸透圧の関係でそれに追随することになるため、体液は分泌又は吸収される。
慢性気管支炎及び嚢胞性線維症などの呼吸器疾患では、水和が減少し、粘液クリアランスが減少するため、粘液ゲルの固形分％が増加する（Ｂｏｕｃｈｅｒ、２００７）。ＣＦＴＲの機能喪失変異が気道の体液分泌能力を弱める嚢胞性線維症では、該固形分％が１５％に増加する可能性があり、それが狭い気道の閉塞と粘液クリアランスの不全につながると考えられている。気道粘液の水和を高めるための方策には、陰イオンの刺激とそれによる体液分泌又はＮａ＋吸収の阻害のいずれかが含まれる。この目的のために、ＴＭＥＭ１６Ａチャネルの活性を刺激することが陰イオン分泌を増加させ、その結果、気道粘膜における体液蓄積を増加させ、粘液を水和させ、粘液クリアランス機構を強化する。
ＴＭＥＭ１６Ａは、アノクタミン１（Ａｎｏ１）とも呼ばれ、カルシウム依存性塩素チャネルと分子的に同一である（Caputo et al, 2008; Yang et al, 2008）。ＴＭＥＭ１６Ａチャネルは、細胞内カルシウムレベルの上昇に応答して開き、細胞膜を通過する塩化物イオン、重炭酸イオン及びその他の陰イオンの二方向の流れを可能にする。機能的には、ＴＭＥＭ１６Ａチャネルは、経上皮イオン輸送、胃腸蠕動、侵害受容及び細胞遊走／増殖を調節するために提案された（Pedemonte&Galietta,2014）。
ＴＭＥＭ１６Ａチャネルは、肺、肝臓、腎臓、膵臓及び唾液腺を含む異なる器官の上皮細胞によって発現される。気道上皮では、ＴＭＥＭ１６Ａは、粘液産生性杯細胞、線毛細胞及び粘膜下腺において高レベルに発現される。生理学的には、ＴＭＥＭ１６Ａは、細胞内カルシウムを動員する刺激、特に、呼吸によって引き起こされる周期的なシアストレス及び咳などの他の機械的刺激に反応して呼吸上皮によって放出されるプリン作動性アゴニスト（ＡＴＰ、ＵＴＰ）によって活性化される。ＴＭＥＭ１６Ａの活性化は、気道の水和の促進につながる陰イオン分泌を増加させることに加え、重炭酸分泌にも重要な役割を果たす。重炭酸分泌は、粘液特性の重要な制御因子であり、気道内腔のｐＨ、ひいてはデフェンシンなどの天然抗菌物質の活性の制御において重要であることが報告されている（Pezzulo et al, 2012）。
細胞内カルシウムの上昇を介したＴＭＥＭ１６Ａの間接的な調節は、臨床的に研究されてきた。例：デヌホソル（Kunzelmann & Mall, 2003）。このアプローチは、小さな患者コホートで有望な初期結果が観察されたが、より大きな患者コホートでは臨床的有用性をもたらさなかった（Accurso et al 2011; Kellerman et al 2008）。この臨床効果の欠如は、上皮表面でのデヌホソルの半減期が短いことと受容体／経路の脱感作との結果である陰イオン分泌の一過性のみの上昇に加え、杯細胞からの粘液の放出の増加などの細胞内カルシウムの上昇の望ましくない効果が原因であると考えられた（Moss,2013）。ＴＭＥＭ１６Ａに直接作用して低レベルのカルシウム上昇でチャネルの開口を促進する化合物は、患者の陰イオン分泌及び粘液線毛クリアランスを持続的に促進し、自然防御を改善することが期待される。ＴＭＥＭ１６Ａの正のモジュレーターは、ＴＭＥＭ１６Ａ活性はＣＦＴＲ機能とは独立しているため、全てのＣＦ患者並びに慢性気管支炎及び重度の喘息などの粘液うっ血を特徴とする非ＣＦ呼吸器疾患に臨床的有用性をもたらす可能性がある。
ＴＭＥＭ１６Ａ調節は、シェーグレン（Ｓｊｏｒｇｅｎ）症候群における唾液腺機能不全及び放射線治療から生じるドライマウス（口腔乾燥症）、ドライアイ、胆汁うっ滞、並びに胃腸運動障害の治療法として関与している。
国際公開第２０１９／１４５７２６号は、ＴＭＥＭ１６Ａの正のモジュレーターであり、ひいてはＴＭＥＭ１６Ａの調節が役割を果たす疾患及び症状、特に呼吸器の疾患及び症状の治療に有用である化合物に関する。本発明者らは、ＴＭＥＭ１６Ａの正のモジュレーターである更なる化合物を開発した。
本発明の第１の態様では、一般式（Ｉ）の化合物であって、その全ての互変異性型、全てのエナンチオマー及び同位体バリアント並びに塩及び溶媒和物を含む、一般式（Ｉ）の化合物が提供される。
Figure 2023552638000002
式中：
Ｒ１は、
ｉ． ［ＣＨ（Ｒ７）］ｎ－Ｎ（Ｒ８）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９
（ｎは１又は２であり、
各Ｒ７は、独立して、Ｈ；フェニル；又は、ＯＨ及びＯＣＨ３から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１－３アルキルであり、
Ｒ８は、Ｈ；ＯＨ及びメトキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１－３アルキルであり、
Ｒ９はＣ２－４アルキルである）；或いは
ｉｉ． ＣＨ（Ｒ１１）（Ｒ１２）
（Ｒ１１は、Ｈ；ＯＨ；ＣＨ３；ＣＨ２ＯＨ；又は、以下に示すＲ１２上の置換基と結合する基であり、
Ｒ１２は、ＯＨ及びメトキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいシクロヘキシル；並びにフェニル又は５員若しくは６員ヘテロアリールから選択され、前記フェニル又はヘテロアリールは、ＯＨ、メトキシ、メチル、フルオロ、クロロ、並びに、Ｒ１１及びそれが結合している原子と一緒になって、上記フェニル又はヘテロアリール基Ｒ１２に縮合した５員若しくは６員の酸素含有複素環を形成する置換基から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）、或いは
ｉｉｉ． ＯＲ１５で置換されていてもよいＣ２－６アルキル
（Ｒ１５はメチル又はエチルである）；或いは
ｉｖ． ６～１０員アリール又は５～１０員ヘテロアリール（いずれもフルオロ、クロロ、ＯＨ又はメトキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）
であり、
Ｚは、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－及び－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－から選択され；
Ｙは、結合、－ＣＨ２－及び－ＣＨ（ＣＨ３）－から選択されるか；又は、Ｙは、以下に示すＲ２と結合し；
Ｒ２は、
３～１０員炭素環系又は６～１０員アリール若しくは５～１０員ヘテロアリール環系から選択され、ここで、該アリール、ヘテロアリール又は炭素環系は、以下から選択される１つ以上の置換基：フルオロ；クロロ；ＣＮ；ニトロ；ＯＨ；Ｃ１－６アルキル（ハロ、ＯＨ及びＣＮから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）；Ｏ（Ｃ１－６アルキル）（ハロ、ＯＨ及びＣＮから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）；及びＣＨ２ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６アルキル（ハロ及びＯＨから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）で置換されていてもよく；或いは
ＹとＲ２が一緒になって、無置換Ｃ３－８アルキル基又は基ＣＨ２－Ｃ（Ｒ１７）（Ｒ１８）－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ１９）Ｒ２０
（ここで、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９の各々は、独立して、Ｈ又はＣ１－４アルキルであり；
Ｒ２０は、Ｃ１－４アルキル又はＣ１－４ハロアルキルである）を形成し；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、Ｈ又はＦのいずれかである；
但し：
Ａ． Ｒ１がＣＨ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であるとき（ここで、Ｒ１１はＨ又はメチルであり、Ｒ１２は、無置換であるか又は１つ若しくは２つの置換基で置換されたフェニルであり、該置換基はハロ及びメトキシから選択される）、
ｉ． Ｒ２はフェニルでもヘテロアリールでもなく（ここで、前記フェニル又はヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ及び５員ヘテロアリール環から選択される１つ若しくは２つの置換基で置換されていてもよい）；
Ｂ． Ｒ１がＣＨ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であるとき（ここで、Ｒ１２はフェニルであり、Ｒ１１は、Ｒ１２上の置換基及びこれらが結合している原子と一緒になって、フェニル環Ｒ１２に縮合した５又は６員環を形成し、該５又は６員環はＣ１－３アルキルで置換されていてもよい）、
ｉ． Ｒ２はフェニルでもヘテロアリールでもなく（ここで、前記フェニル又はヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル及びＣ１－４アルコキシから選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基で置換されていてもよい）；且つ
ｉｉ． ＹとＲ２が結合してＣ３－１０アルキルを形成することはなく；
Ｃ． Ｒ１がＣＨ（Ｒ１）（Ｒ１２）であるとき（ここで、Ｒ１１はＨであり、Ｒ１２はシクロヘキシルである）、
Ｒ２は、１つ、２つ又は３つの置換基で置換されていてもよいフェニルではない（ここで、該置換基はハロ、メチル、メトキシ；無置換の５～８員ヘテロアリールから選択される）。
一般式（Ｉ）の化合物は、任意選択的に以下から選択される。
Ｎ－（２－ベンジル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）－２－シクロヘキシル－アセトアミド（化合物１．１）；
２－ベンジル－Ｎ－（シクロヘキシルメチル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド（化合物１．２）；
Ｎ－（１－アダマンチルメチル）－２－ベンジル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド（化合物１．２．１）；
２－ベンジル－Ｎ－［（１－メチルシクロペンチル）メチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド（化合物１．２．２）；
２－ベンジル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－シクロヘキシルエチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド（化合物１．２．３）；
Ｎ－（シクロヘプチルメチル）－２－（１，１－ジメチルプロピル）－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド（化合物１．３）；
Ｎ－（シクロヘプチルメチル）－２－［（１－ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド（化合物１．３．１）；
Ｎ－（シクロヘプチルメチル）－２－（２－ヒドロキシ－１－フェニル－エチル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド（化合物１．３．２）；
Ｎ－（シクロヘキシルメチル）－２－［（３－ヒドロキシフェニル）メチル］－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド（化合物１．４）；
２－（１－アダマンチル）－Ｎ－［２－［（３－ヒドロキシフェニル）メチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル］アセトアミド（化合物１．５）；
Ｎ－［２－［（３－ヒドロキシフェニル）メチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル］－２－（１－メチルシクロヘキシル）アセトアミド（化合物１．５．１）；
２－シクロヘプチル－Ｎ－［２－［（３－ヒドロキシフェニル）メチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル］アセトアミド（化合物１．５．２）；
２－シクロヘキシル－Ｎ－［２－［（３－ヒドロキシフェニル）メチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル］アセトアミド（化合物１．５．３）；
２－（１－アダマンチル）－Ｎ－（２－ベンジル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）アセトアミド（化合物１．５．４）；
Ｎ－（２－ベンジル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）－２－（２－ヒドロキシ－２－アダマンチル）アセトアミド（化合物１．６）；
２－（２－アダマンチル）－Ｎ－［２－［（３－メトキシフェニル）メチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル］アセトアミド（化合物１．７）；
２－（２－アダマンチル）－Ｎ－［２－［（１Ｓ）－１－フェニルエチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル］アセトアミド（化合物１．７．１）；
２－（２－アダマンチル）－Ｎ－［２－［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル］アセトアミド（化合物１．７．２）；
Ｎ－［［５－［［２－（１－アダマンチル）アセチル］アミノ］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物１．７．３）；
２－（１－アダマンチル）－Ｎ－［２－［（２－メトキシ－３－ピリジル）メチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル］アセトアミド（化合物１．７．４）；
２－（２－アダマンチル）－Ｎ－［２－［（３－ヒドロキシフェニル）メチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル］アセトアミド（化合物１．８）；
２－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（５－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）メチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド（化合物１．９）；
Ｎ－［［５－（シクロヘプチルメチルカルバモイル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物１．１０）；
２－ベンジル－Ｎ－［（１－メチルシクロヘキシル）メチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド（化合物１．１０．１）；
２－ベンジル－Ｎ－（シクロオクチルメチル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド（化合物１．１０．２）；
Ｎ－［［１－［２－［（２－ベンジル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）アミノ］－２－オキソ－エチル］シクロヘキシル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物２．１）；
Ｎ－（２－ベンジル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）－２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）アセトアミド（化合物２．１．１）；
Ｎ－［１－［５－［［２－（２－アダマンチル）アセチル］アミノ］－１Ｈ－ベンゾズミダゾール－２－イル］－２－メトキシ－エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物２．２）；
Ｎ－［（Ｒ）－［５－［［２－（２－アダマンチル）アセチル］アミノ］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル］－フェニル－メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物２．２．１）；
Ｎ－［（Ｓ）－［５－［［２－（２－アダマンチル）アセチル］アミノ］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル］－フェニル－メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物２．２．２）；
Ｎ－［［６－［［２－（２－アダマンチル）アセチル］アミノ］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル］メチル］－Ｎ－エチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物２．２．３）；
Ｎ－［［５－［［２－（２－アダマンチル）アセチル］アミノ］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル］メチル］－Ｎ－（２－メトキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物２．２．４）；
２－（２－アダマンチル）－Ｎ－［２－（２－メトキシエチル）－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル］アセトアミド（化合物２．２．５）；
２－（２－アダマンチル）－Ｎ－［２－（３－メトキシプロピル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル］アセトアミド（化合物２．２．６）；
Ｎ－［［５－［［２－（２－アダマンチル）アセチル］アミノ］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物２．３）；
Ｎ－（シクロヘプチルメチル）－２－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド（化合物２．４）；
２－（２－アダマンチル）－Ｎ－［２－［ヒドロキシ（フェニル）メチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル］アセトアミド（化合物２．５）；
２－シクロヘキシル－Ｎ－（２－フェニル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）アセトアミド（化合物３．１）；
Ｎ－（２－ベンジル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）アダマンタン－１－カルボキサミド（化合物３．２）；
Ｎ－（シクロヘプチルメチル）－７－フルオロ－２－［（３－ヒドロキシフェニル）メチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド（化合物３．３）；
Ｎ－（シクロヘプチルメチル）－６－フルオロ－２－［（３－ヒドロキシフェニル）メチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド（化合物３．３．１）；
Ｎ－（シクロヘプチルメチル）－４－フルオロ－２－［（３－ヒドロキシフェニル）メチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド（化合物３．３．２）；
Ｎ－［２－［５－［［２－（２－アダマンチル）アセチル］アミノ］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物３．４）；
２－（２－アダマンチル）－Ｎ－［２－［（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）メチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル］アセトアミド（化合物３．４．１）；
２－ベンジル－Ｎ－（２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド（化合物３．５）；
２－ベンジル－Ｎ－（１，１，２，２－テトラメチルプロピル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド（化合物３．５．１）；
Ｎ－（シクロヘプチルメチル）－２－［（５－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）メチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－（シクロヘプチルメチル）－２－［（３－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）メチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド；並びに
これらのエナンチオマー、塩及び溶媒和物。
一般式（Ｉ）の化合物は、ＴＭＥＭ１６Ａのモジュレーターであり、ひいてはＴＭＥＭ１６Ａの調節によって影響を受ける疾患及び症状の治療又は予防に有用である。
生物学的実施例で使用された全細胞パッチクランプ（Ｑｐａｔｃｈ）ＴＭＥＭ１６Ａ増強剤アッセイからのトレース例であり、本アッセイで使用される方法を示す。
本明細書及び以下の特許請求の範囲を通じて、文脈上別段の必要がない限り、単語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、並びに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」のような変形は、記載された整数、工程、整数の群又は工程の群を含むことを意味するが、いかなる他の整数、工程、整数の群又は工程の群を除外するものではない。
本明細書において、「薬学的用途」への言及は、疾患又は症状の治療又は予防のための、ヒト又は動物、特にヒト又は哺乳動物、例えば家畜又は家畜哺乳動物への投与のための使用を指す。「薬学的組成物」という用語は、薬学的用途に適した組成物を指し、「薬学的に許容される」は、薬学的組成物における使用に適した薬剤を指す。その他の類似の用語も、これに応じて解釈されるものとする。
本明細書において、「Ｃ１－６」アルキルという用語は、１～６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐の完全飽和炭化水素基を指す。この用語は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、及びｔ－ブチルを包含する。他のアルキル基、例えばＣ１－１０アルキルは上で示したとおりであるが、異なる数の炭素原子を含む。
「炭素環式」及び「カルボシクリル」という用語は、特に明記しない限り、３～１０個の環炭素原子及び、場合により、１つ以上の二重結合を含む非芳香族炭化水素環系を指す。炭素環式基は、単一の環であっても、縮合又は架橋されていてもよい２つ又は３つの環を含んでいてもよく、架橋中の炭素原子は環炭素原子の数に含まれる。例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル及びシクロヘキセニル、並びに、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ－［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ－［２．２．２］オクチル及びアダマンチルなどの架橋系が挙げられる。
本明細書の文脈において、「複素環式」及び「ヘテロシクリル」という用語は、特に断りのない限り、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３～１０個の環原子を含む、非芳香族環系を指す。複素環式基は、単一の環であっても、縮合又は架橋されていてもよい２つ又は３つの環を含んでいてもよく、架橋原子は環原子の数に含まれる。例として、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、及びチオモルホリニル、並びに、シクロプロピル縮合ピロリジンなどの縮合系が挙げられる。酸素含有複素環への言及は、唯一のヘテロ原子が酸素である２つの環、例えばテトラヒドロフランとテトラヒドロピランと、Ｎ及びＳから選択される追加のヘテロ原子が存在する環、例えばモルホリンも含む。
本明細書の文脈における「アリール」及び「芳香族」という用語は、特に明記しない限り、５～１４個の環炭素原子を有し且つ最大３個の環を含む、芳香族特性を有する環系を指す。アリール基に複数の環が含まれている場合、全ての環の特性が完全に芳香族である必要はない。芳香族部分の例は、ベンゼン、ナフタレン、フルオレン、テトラヒドロナフタレン、インダン及びインデンである。
本明細書の文脈において、「ヘテロアリール」及び「ヘテロ芳香族」という用語は、特に明記しない限り、芳香族特性を有する、最大３つの環を含む環系であって、５～１４個の環原子を有する環系である。これらの環原子の少なくとも１つは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子である。ヘテロアリール基が複数の環を含む場合、全ての環の特性が芳香族である必要はない。ヘテロアリール基の例には、ピリジン、ピリミジン、インドール、インダゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾキサゾール、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、テトラヒドロベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンズイミダゾリン、キノリン、及びインドレンが含まれる。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指し、「ハロ」という用語は、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基又はヨード基を指す。同様に、「ハロゲン化物」は、フッ化物、塩化物、臭化物又はヨウ化物を指す。
本明細書で使用される「Ｃ１－６ハロアルキル」という用語は、１つ以上の水素原子がハロ基によって置き換えられている、上で示したＣ１－６アルキル基を指す。最大ペルハロ置換まで、任意の数の水素原子が置換されていてもよい。例としては、トリフルオロメチル、クロロエチル及び１，１－ジフルオロエチルが挙げられる。フルオロアルキル基は、ハロがフルオロであるハロアルキル基である。
「同位体バリアント」という用語は、１つ以上の原子が、自然界で最も一般的に見られる原子質量若しくは質量数とは異なる原子質量若しくは質量数を有する原子によって置き換えられているか、又は自然界であまり一般的ではない原子質量又は質量数を有する原子の割合が増加しているという事実を除いて（後者の概念は「同位体濃縮」と呼ばれる）、式（Ｉ）に示したものと同一である同位体標識化合物を指す。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、２Ｈ（重水素）、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉ又は１２５Ｉ（例えば、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉ又は１２５Ｉ）などの水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、ヨウ素及び塩素の、天然又は非天然の同位体が含まれる。
一般式（Ｉ）の化合物はまた、互変異性型であってもよい。
Figure 2023552638000003
本発明のいくつかの化合物では、Ｒ１は、［ＣＨ（Ｒ７）］ｎ－Ｎ（Ｒ８）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、ここで、ｎ、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、一般式（Ｉ）について上で示したとおりである。
この種のいくつかの化合物では、ｎは１であり、他のこのような化合物では、ｎは２である。
より好適には、このような化合物において、Ｒ７は、Ｈ、フェニル、メチル、ＣＨ２ＯＨ及びＣＨ２ＯＣＨ３から選択され、なおより好適にはＨ、メチル、フェニル及びＣＨ２ＯＣＨ３から選択される。
Ｒ８は、より好適には、Ｈ；メトキシで置換されていてもよいメチル；及びメトキシで置換されていてもよいエチルから選択される。
Ｒ９は、より好適には、Ｃ３－４アルキル、特にｎ－ブチル、ｉ－ブチル及びｔ－ブチル、特にｔ－ブチルから選択される。
Ｒ１が［ＣＨ（Ｒ７）］ｎ－Ｎ（Ｒ８）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９（ｎは１）であるいくつかの化合物では、Ｒ７とＲ８の両方がＨであることはない。例えば、場合によっては、Ｒ７がＨであり、Ｒ８は、ＯＨ及びメトキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１－３アルキル、特にメチル又はエチルである。その他の場合、Ｒ７は、フェニル；又はＯＨ及びＯＣＨ３から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１－３アルキル、特にフェニル、メチル又はＣＨ２ＯＣＨ３であり、Ｒ８がＨである。更に他の場合には、Ｒ７は、フェニル；又はＯＨ及びメトキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１－３アルキルであり、Ｒ８は、ＯＨ及びメトキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１－３アルキルであり；例えば、Ｒ７はＣＨ２ＯＣＨ３又はフェニルであり、Ｒ８はメチル又はエチルである。
一般式（Ｉ）のいくつかの化合物では、Ｒ１は、ＣＨ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ここで、Ｒ１１及びＲ１２は、一般式（Ｉ）について上で示したとおりである。
この種のいくつかの好適な化合物において、Ｒ１２は、ＯＨで置換されていてもよいシクロヘキシルである。
他のこのような化合物において、Ｒ１２は、フェニル、ピリジル又はオキサゾリルであり、そのいずれもＯＨ、メトキシ、フルオロ及びクロロから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
場合によっては、例えば、Ｒ１２は、２位がＯＨ又はメトキシで置換されていてもよく、且つ１つ又は２つの更なる置換基、好ましくはフルオロ及びクロロから選択される１つの更なる置換基を有していてもよいフェニルである。このようなＲ１２基の例には、フェニル、２－ヒドロキシフェニル、３－ヒドロキシフェニル、４－ヒドロキシフェニル、２－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、４－メトキシフェニル、３－フルオロ－２－メトキシフェニル、４－フルオロ－２－メトキシフェニル、５－フルオロ－２－メトキシフェニル、及び５－クロロ－２－メトキシフェニルが含まれる。
その他の場合、Ｒ１２は、ＯＨ若しくはメトキシで置換されていてもよいピリジル基、例えば２－メトキシ－ピリジン－３－イル、又は１つ以上のメチル基で置換されされていてもよいオキサゾリル基、特にジメチルオキサゾリル基である。
代替的には、Ｒ１２は、Ｒ１１及びそれが結合する原子と共に、フェニル基Ｒ１２に縮合した５員又は６員の酸素含有複素環を形成する置換基を有するフェニルである。該フェニル基Ｒ１２は、上で示した他の置換基も含み得る。好適には、Ｒ１１と結合するＲ１２置換基は、フェニル基Ｒ１２がＣＨ（Ｒ１１）に連結する位置と隣接するフェニル基Ｒ１２上の位置にあり、この結合した置換基は、ＣＨ２部分が－Ｏ－で置換されていてもよい２員又は３員の炭化水素鎖である。例えば、Ｒ１１とＲ１２上の置換基が結合して、基－Ｏ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－を形成してもよい。この種の結合したＲ１１基とＲ１２基の一例は、２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イルである。
一般式（Ｉ）のいくつかの化合物では、Ｒ１は、ＯＲ１５で置換されていてもよいＣ２－６アルキルであり、Ｒ１５は、一般式（Ｉ）に示したとおりである。この種の化合物のいくつかのより好適なものにおいては、Ｒ１は無置換Ｃ３－６アルキル、特に分岐状の無置換Ｃ３－６アルキル、より詳細には分岐状の無置換Ｃ４－６アルキル基である。この種の化合物の他のより好適なものにおいては、Ｒ１は、ＯＲ１５、特にメトキシで置換されたメチル又はエチルである。
一般式（Ｉ）の更に他の化合物では、Ｒ１は、６～１０員アリール又は５～１０員ヘテロアリールであり、そのいずれも、フルオロ、クロロ、ＯＨ又はメトキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。より好適には、Ｒ１は、フェニル又は５員若しくは６員のヘテロアリール基、好適には窒素若しくは酸素含有ヘテロアリール基である。該フェニル又はヘテロアリール基は、上で示したように置換されていてもよいが、より好適には無置換である。無置換フェニルは、この種のＲ１基の例である。
一般式（Ｉ）のいくつかの化合物において、Ｒ２は、上で示したように置換されていてもよい３～１０員の炭素環系である。
この種のいくつかの化合物では、Ｒ２は、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、ビシクロ－［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ－［２．２．２］オクタニル又はアダマンチル、特にビシクロ－［２．２．１］ヘプタニル又はアダマンチルなどの架橋炭素環系である。Ｒ２がアダマンチルである化合物が特に適している。場合によっては、Ｒ２が架橋炭素環系であるとき、それは無置換である。代替的には、架橋炭素環系Ｒ２は、例えばＯＨで置換されてもよい。このようなＲ２基の例は、ＯＨで置換されたアダマンチルである。
この種の他の化合物では、Ｒ２は、炭素環系、特にシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルから選択される５～８員炭素環系であり、そのいずれもが無置換であっても、上で示したように置換されていてもよい。このようなＲ２基のより好適な置換基には、ＯＨ、フルオロ、Ｃ１－６アルキル、Ｏ（Ｃ１－６アルキル）及びＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６アルキル、特にＯＨ、Ｃ１－４アルキル、Ｏ（Ｃ１－４アルキル）及びＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－４アルキル、更により好適にはＣ１－４アルキル（特にメチル）フルオロ及びＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－４アルキルが含まれる。
この種の化合物の他のより好適なものにおいては、Ｒ２は、無置換のシクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル環、特に無置換シクロヘプチルである。
一般式（Ｉ）の他の化合物において、Ｒ２は、６～１０員アリール又は５～１０員ヘテロアリール環系であり、上で示したように置換されていてもよい。この場合、より好適には、Ｒ２は、フェニルであるか、又は、フルオロ、クロロ、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル（ＯＨ及びハロから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）、Ｏ（Ｃ１－６アルキル）及びＯ（Ｃ１－６ハロアルキル）、更により好適には、フルオロ、クロロ、ＯＨ、Ｃ１－４アルキル、ＯＨで置換されたＣ１－４アルキル、及びＯ（Ｃ１－４アルキル）；特に、フルオロ、クロロ、ＯＨ、Ｃ１－４アルキル、ＯＨ及びメトキシで置換されたＣ１－４アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい５員若しくは６員ヘテロアリール環である。特に、Ｒ２は、２位がＯＨで置換されているフェニルであって、且つ、フルオロ及びクロロから選択される更なる置換基で置換されていてもよいフェニルである。
一般式（Ｉ）のいくつかの化合物において、ＹとＲ２は一緒になって、無置換Ｃ３－８アルキル基を、より好適にはＣ５－８アルキル基を形成する。
一般式（Ｉ）のいくつかの化合物において、ＹとＲ２は一緒になって、基ＣＨ２－Ｃ（Ｒ１７）（Ｒ１８）－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ１９）Ｒ２０（ここで、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０の各々は上で示したとおりである）を形成する。
より好適には、Ｒ１７、Ｒ８及びＲ１９の各々は、独立してＨ又はメチルであり、Ｒ２０はＣ１－４ハロアルキルである。更により好適には、Ｒ１７及びＲ１８の各々は、独立してＨ又はメチルであり、Ｒ１９はＨであり、Ｒ２０はＣ１－４ハロアルキルである。
いくつかの特に好ましい一般式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２は無置換シクロヘキシルであり、Ｒ１はＣＨ（Ｒ１１）（Ｒ１２）（ここで、Ｒ１１とＲ１２は上で示したとおりである）である。より具体的には、Ｒ１１は上で示したとおりであり、Ｒ１２は、ＯＨ又はメトキシで置換されていてもよいフェニルである。Ｒ２が無置換シクロヘキシルであり、Ｒ１が無置換ベンジルである化合物、特にＮ－（２－ベンジル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）－２－シクロヘキシル－アセトアミド；２－ベンジル－Ｎ－（シクロヘキシルメチル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド、並びにこれらの塩及び溶媒和物が特に好適である。
一般式（Ｉ）のいくつかの化合物において、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は全てＨである。
一般式（Ｉ）のいくつかの化合物において、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の１つはハロであり、その他はＨである。特定の化合物において、Ｒ３はハロであり、Ｒ４及びＲ５はＨである。特定の化合物において、Ｒ４はハロであり、Ｒ３及びＲ５はＨである。特定の化合物において、Ｒ５はハロであり、Ｒ３及びＲ４はＨである。
一般式（Ｉ）の他の化合物において、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の１つ以上はＦである。例えば：
Ｒ３はＦであり、Ｒ４及びＲ５はＨである；又は
Ｒ４はＦであり、Ｒ３及びＲ５はＨである；又は
Ｒ５はＦであり、Ｒ３及びＲ４はＨである。
一般式（Ｉ）のいくつかの化合物において、Ｚは、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－である。
一般式（Ｉ）のいくつかの化合物において、Ｚは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である。
一般式（Ｉ）のいくつかの化合物において、Ｙは結合である。
一般式（Ｉ）の化合物において、Ｙは、－ＣＨ２－である。
一般式（Ｉ）のいくつかの化合物において、Ｙは、－ＣＨ（ＣＨ３）－である。
ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、その全ての互変異性型、全てのエナンチオマー及び同位体バリアント並びに塩及び溶媒和物を含む、式（ＩＡ）の化合物である。
Figure 2023552638000004
式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ及びＺは、一般式（Ｉ）について示したとおりであり；
Ｒ１ａは、
ｉ． ［ＣＨ（Ｒ７ａ）］ｎ－Ｎ（Ｒ８ａ）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ａ
（ｎは１又は２であり、
各Ｒ７ａは、独立して、Ｈ；フェニル；又はＯＨ及びＯＣＨ３から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１－３アルキルであり、
Ｒ８ａは、Ｈ；ＯＨ及びメトキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１－３アルキルであるが、
但し、ｎが１であるとき、Ｒ７ａとＲ８ａの両方がＨであることはなく、
Ｒ９ａはＣ２－４アルキルである）；或いは
ｉｉ． ＣＨ（Ｒ１１ａ）（Ｒ１２ａ）
（Ｒ１１ａは、Ｈ；ＯＨ；ＣＨ３；ＣＨ２ＯＨ；又は、以下に示すＲ１２ａ上の置換基と結合する基であり、
Ｒ１２ａは、フェニル又は５員若しくは６員ヘテロアリールから選択され、前記フェニル又はヘテロアリールは、ＯＨ、メトキシ、メチル、フルオロ、クロロ、並びに、Ｒ１１及びそれが結合している原子と一緒になって上記フェニル又はヘテロアリール基Ｒ１２ａに縮合した５員若しくは６員の酸素含有複素環を形成する置換基から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
但し、Ｒ１２ａがＯＨ、メトキシ、メチル、フルオロ又はクロロから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいフェニル又は６員ヘテロアリールであるとき、Ｒ１１ａはＨではない）；或いは
ｉｉｉ． ＯＲ１５ａで置換されたメチル、エチル又はｎ－プロピル；
（Ｒ１５ａはメチル又はエチルである）；或いは
ｉｖ． ６～１０員アリール又は５～１０員ヘテロアリール（いずれもフルオロ、クロロ、ＯＨ又はメトキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）
であり、但し、
Ａ． Ｒ１ａがＣＨ（Ｒ１１ａ）（Ｒ１２ａ）であるとき（ここで、Ｒ１１ａはＨ又はメチルであり、Ｒ１２ａは、無置換であるか又は１つ若しくは２つの置換基で置換されたフェニルであり、該置換基はハロ及びメトキシから選択される）、
ｉ． Ｒ２はフェニルでもヘテロアリールでもなく（ここで、前記フェニル又はヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ及び５員ヘテロアリール環から選択される１つ若しくは２つの置換基で置換されていてもよい）；
Ｂ． Ｒ１ａがＣＨ（Ｒ１１ａ）（Ｒ１２ａ）であるとき（ここで、Ｒ１２ａはフェニルであり、Ｒ１１ａは、Ｒ１２ａ上の置換基及びこれらが結合している原子と一緒になって、フェニル環Ｒ１２ａに縮合した５又は６員環を形成し、該５又は６員環はＣ１－３アルキルで置換されていてもよい）、
ｉ． Ｒ２ａはフェニルでもヘテロアリールでもなく（ここで、前記フェニル又はヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル及びＣ１－４アルコキシから選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基で置換されていてもよい）；且つ
ｉｉ． ＹとＲ２が結合してＣ３－１０アルキルを形成することはない。
一般式（ＩＡ）のいくつかの化合物において、Ｒ１ａは、［ＣＨ（Ｒ７ａ）］ｎ－Ｎ（Ｒ８ａ）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ａであり、ここで、ｎ、Ｒ７ａ、Ｒ８ａ及びＲ９ａは、一般式（ＩＡ）について上で示したとおりである。
この種のいくつかの化合物では、ｎは１であり、他のこのような化合物では、ｎは２である。
より好適には、このような化合物において、Ｒ７ａは、Ｈ、フェニル、メチル、ＣＨ２ＯＨ及びＣＨ２ＯＣＨ３から選択され、なおより好適にはＨ、メチル、フェニル及びＣＨ２ＯＣＨ３から選択される。
Ｒ８ａは、より好適には、Ｈ；メトキシで置換されていてもよいメチル；及びメトキシで置換されていてもよいエチルから選択される。
Ｒ９ａは、より好適には、Ｃ３－４アルキル、特にｎ－ブチル、ｉ－ブチル及びｔ－ブチル、特にｔ－ブチルから選択される。
Ｒ１が［ＣＨ（Ｒ７）］ｎ－Ｎ（Ｒ８）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、ｎが１である一般式（ＩＡ）の化合物において、Ｒ７ａとＲ８ａの両方がＨであることはない。場合によっては、Ｒ７ａがＨであり、Ｒ８ａは、ＯＨ及びメトキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１－３アルキル、特にメチル又はエチルである。その他の場合、Ｒ７ａは、フェニル；又はＯＨ及びＯＣＨ３から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１－３アルキル、特にフェニル、メチル又はＣＨ２ＯＣＨ３であり、Ｒ８ａがＨである。更に他の場合には、Ｒ７ａは、フェニル；又はＯＨ及びメトキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１－３アルキルであり、Ｒ８ａは、ＯＨ及びメトキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１－３アルキルであり；例えば、Ｒ７ａはＣＨ２ＯＣＨ３又はフェニルであり、Ｒ８ａはメチル又はエチルである。
一般式（ＩＡ）のいくつかの化合物では、Ｒ１ａは、ＣＨ（Ｒ１１ａ）（Ｒ１２ａ）であり、ここで、Ｒ１１ａ及びＲ１２ａは、一般式（ＩＡ）について上で示したとおりである。
いくつかのこのような化合物では、Ｒ１２ａはフェニル；又はピリジルなどの６員ヘテロアリール基であり、いずれもＯＨ、メトキシ、フルオロ及びクロロから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、Ｒ１１ａはＯＨ、ＣＨ３又はＣＨ３ＯＨである。
例えば、Ｒ１２ａは、２位がＯＨ又はメトキシで置換されていてもよく、且つ１つ又は２つの更なる置換基、好ましくはフルオロ及びクロロから選択される１つの更なる置換基を有していてもよいフェニルである。このようなＲ１２ａ基の例には、フェニル、２－ヒドロキシフェニル、３－ヒドロキシフェニル、４－ヒドロキシフェニル、２－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、４－メトキシフェニル、３－フルオロ－２－メトキシフェニル、４－フルオロ－２－メトキシフェニル、５－フルオロ－２－メトキシフェニル、及び５－クロロ－２－メトキシフェニルが含まれる。
他のこのような化合物では、Ｒ１２ａは、ＯＨ又はメトキシで置換されていてもよいピリジル基、例えば、２－メトキシ－ピリジン－３－イルである。
Ｒ１ａがＣＨ（Ｒ１１ａ）（Ｒ１２ａ）である一般式（ＩＡ）の他の化合物では、Ｒ１２ａは、１つ又は２つのメチル基、特にジメチルオキサゾリル基で置換されていてもよい、オキサゾリルなどの５員ヘテロアリール基である。この場合、Ｒ１１ａは、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ３又はＣＨ３ＯＨであり得る。
Ｒ１ａがＣＨ（Ｒ１１ａ）（Ｒ１２ａ）である一般式（ＩＡ）の更に他の化合物では、Ｒ１２ａは、Ｒ１１ａ及びそれが結合している原子と一緒になって、フェニル基Ｒ１２ａに縮合した５員又は６員の酸素含有複素環を形成する置換基を有するフェニルである。該フェニル基Ｒ１２ａは、上で示した他の置換基も含み得る。好適には、Ｒ１１ａと結合するＲ１２ａ置換基は、フェニル基Ｒ１２ａがＣＨ（Ｒ１１ａ）に連結する位置と隣接するフェニル基Ｒ１２ａ上の位置にあり、この結合した置換基は、ＣＨ２部分が－Ｏ－で置換されていてもよい２員又は３員の炭化水素鎖である。例えば、Ｒ１１ａとＲ１２ａ上の置換基が結合して、基－Ｏ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－を形成してもよい。この種の結合したＲ１１基とＲ１２基の一例は、２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イルである。
一般式（ＩＡ）のいくつかの化合物において、Ｒ１ａは、ＯＲ１５、特にメトキシで置換されたメチル、エチル又はｎ－プロピル、特にエチル又はｎ－プロピルである。
一般式（ＩＡ）の更に他の化合物では、Ｒ１ａは、６～１０員アリール又は５～１０員ヘテロアリールであり、そのいずれも、フルオロ、クロロ、ＯＨ又はメトキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。より好適には、Ｒ１ａは、フェニル又は５員若しくは６員のヘテロアリール基、好適には窒素若しくは酸素含有ヘテロアリール基である。該フェニル又はヘテロアリール基は、上に示したように置換されていてもよいが、より好適には無置換である。無置換フェニルは、この種のＲ１ａ基の例である。
一般式（ＩＡ）の化合物において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ及びＺのより好適な値は、一般式（Ｉ）の化合物について上で示したとおりである。
更なる実施形態では、一般式（Ｉ）の化合物は、その全ての互変異性型、全てのエナンチオマー及び同位体バリアント並びに塩及び溶媒和物を含む、一般式（ＩＢ）の化合物である。
Figure 2023552638000005
式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ及びＺは、一般式（Ｉ）について示したとおりであり；
Ｒ２ｂは、
ｉ． フルオロ；クロロ；ＣＮ；ニトロ；ＯＨ；Ｃ１－６アルキル（ハロ、ＯＨ及びＣＮから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）；Ｏ（Ｃ１－６アルキル）（ハロ、ＯＨ及びＣＮから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）；並びにＣＨ２ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６アルキル（ハロ及びＯＨから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）から選択される１つ以上の置換基で置換された３～１０員炭素環系；又は
ＹとＲ２が一緒になって、無置換Ｃ３－８アルキル基又は基ＣＨ２－Ｃ（Ｒ１７ｂ）（Ｒ１８ｂ）－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ１９ｂ）Ｒ２０ｂ
（ここで、Ｒ１７ｂ、Ｒ１８ｂ及びＲ１９ｂの各々は、独立して、Ｈ又はＣ１－４アルキルであり；
Ｒ２０ｂは、Ｃ１－４アルキル又はＣ１－４ハロアルキルである）を形成し；
但し：
Ｒ１がＣＨ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であるとき（ここで、Ｒ１２はフェニルであり、Ｒ１１は、Ｒ１２上の置換基及びこれらが結合している原子と一緒になって、フェニル環Ｒ１２に縮合した５又は６員環を形成し、該５又は６員環はＣ１－３アルキルで置換されていてもよい）、
ＹとＲ２ｂが結合してＣ３－８アルキルを形成することはない。
一般式（ＩＢ）のいくつかの化合物において、Ｒ２ｂは、上で示したように置換された３～１０員の炭素環系である。
この種のいくつかの化合物では、Ｒ２ｂは、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、ビシクロ－［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ－［２．２．２］オクタニル又はアダマンチル、特に上で示したように置換されたビシクロ－［２．２．１］ヘプタニル又はアダマンチルなどの架橋炭素環系である。Ｒ２がアダマンチルで置換されている化合物、特にＯＨで置換されたアダマンチルが特に好適である。
一般式（ＩＢ）の他の化合物では、Ｒ２ｂは、炭素環系、特にシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルから選択される５～８員炭素環系であり、そのいずれもが上で示したように置換されている。このようなＲ２基のより好適な置換基には、ＯＨ、フルオロ、Ｃ１－６アルキル、Ｏ（Ｃ１－６アルキル）及びＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６アルキル、特にＯＨ、Ｃ１－４アルキル、Ｏ（Ｃ１－４アルキル）及びＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－４アルキル、更により好適にはＣ１－４アルキル（特にメチル）フルオロ及びＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－４アルキルが含まれる。
一般式（ＩＢ）のいくつかの化合物において、ＹとＲ２ｂは一緒になって、無置換Ｃ３－８アルキル基を、より好適にはＣ５－８アルキル基を形成する。
一般式（Ｉ）のいくつかの化合物において、ＹとＲ２ｂは一緒になって、基ＣＨ２－Ｃ（Ｒ１７ｂ）（Ｒ１８ｂ）－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ１９ｂ）Ｒ２０ｂ（ここで、Ｒ１７ｂ、Ｒ１８ｂ、Ｒ１９ｂ及びＲ２０ｂの各々は上で示したとおりである）を形成する。
より好適には、Ｒ１７ｂ、Ｒ８及びＲ１９ｂの各々は、独立してＨ又はメチルであり、Ｒ２０ｂはＣ１－４ハロアルキルである。更により好適には、Ｒ１７ｂ及びＲ１８ｂの各々は、独立してＨ又はメチルであり、Ｒ１９ｂはＨであり、Ｒ２０ｂはＣ１－４ハロアルキルである。
以下の議論において、一般式（Ｉ）の化合物への言及には、一般式（ＩＡ）の化合物及び一般式（ＩＢ）の化合物が含まれる。
Ｚが－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－である一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＩＩ）の化合物：
Figure 2023552638000006
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、一般式（Ｉ）について示したとおりである）を、一般式（ＩＩＩ）の化合物：
Figure 2023552638000007
（式中、Ｙ及びＲ２は、一般式（Ｉ）について示したとおりであり、Ｒ１１は、ＯＨ又はハロゲン、特にＣｌである）と反応させることにより調製することができる。
Ｒ１１がハロゲンであるとき、この反応は、有機溶媒中、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で行うことができる。
Ｒ１１がＯＨであるとき、この反応は、カップリング試薬の存在下、塩基性条件で、例えばジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）又はトリエチルアミン（ＴＥＡ）などのアミンの存在下で、ＤＭＦなどの有機溶媒中で行うことができる。
好適なカップリング試薬としては、既知のペプチドカップリング剤、例えばＯ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＡＴＵ）、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）カルボジイミド、例えば１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）及びトリアゾール、例えば１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）又はヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）が挙げられる。好適には、この反応は、塩基性条件で、例えばジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などのアミンの存在下で、ＤＭＦなどの有機溶媒中で行われる。
一般式（ＩＩＩ）の化合物は市販されており、さもなければ既知の方法によって調製され得る。これは、一般式（ＩＩ）のいくつかの化合物にも当てはまる。但し、一般式（ＩＩ）の化合物が市販されていない場合、一般式（ＩＶ）の化合物：
Figure 2023552638000008
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、一般式（Ｉ）について示したとおりである）の反応によって該化合物を調製することができる。
還元は、パラジウム触媒での水素化により行うことができる。好適には、この種の水素化反応は、アルコール溶媒、例えばエタノール中で行われる。
代替的には、亜鉛などの金属と酢酸などの酸を用いて還元を行ってもよい。
一般式（ＩＩＩ）のＲ１がＯＨ基を含む場合、それを反応中に、例えばベンジルオキシ基として保護してもよい。保護基は、特に水素化が用いられるとき、還元中に除去することができる。
一般式（ＩＶ）の化合物は、一般式（Ｖ）の化合物：
Figure 2023552638000009
（式中、Ｒ１は一般式（Ｉ）について示したとおりである）
を一般式（ＶＩ）の化合物：
Figure 2023552638000010
（式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、一般式（Ｉ）について示したとおりである）
と反応させることによって調製することができる。
この反応は、２つの工程を有する。好適には、第１の工程は、カップリング試薬の存在下、塩基性条件で、例えばジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）又はトリエチルアミン（ＴＥＡ）などのアミンの存在下で、ＤＭＦなどの有機溶媒中で行われる。好適なカップリング剤は、一般式（ＩＩ）の化合物と一般式（ＩＩＩ）の化合物との反応について上記したとおりである。第２の工程は、第１の工程の生成物を酸性条件で、好適には酢酸中で約５０～１００℃の温度で加熱する環化工程である。
一般式（Ｖ）の化合物及び一般式（ＶＩ）の化合物は市販されており、さもなければ既知の方法によって調製され得る。
Ｚが－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－である一般式（Ｉ）の化合物の代替的な合成方法は、上に示した一般式（Ｖ）の化合物を一般式（ＶＩＩ）化合物：
Figure 2023552638000011
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、一般式（Ｉ）について上に示したとおりである）と反応させることによるものである。
一般式（Ｖ）と（ＶＩ）の化合物間の反応と同様に、この反応は２工程プロセスである。第１の工程は、カップリング試薬の存在下、塩基性条件で、例えばジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）又はトリエチルアミン（ＴＥＡ）などのアミンの存在下で、ＤＭＦなどの有機溶媒中で行われる。好適なカップリング剤は、一般式（ＩＩ）の化合物と一般式（ＩＩＩ）の化合物との反応について上記したとおりである。第２の工程は環化工程であり、第１の工程の生成物を酢酸などの酸で約５０～１００℃の温度で加熱することにより行われる。
一般式（ＶＩＩ）の化合物は、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物：
Figure 2023552638000012
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、一般式（Ｉ）について上に示したとおりである）の還元により調製することができる。
還元は、例えばエタノールなどのアルコール溶媒中でパラジウム触媒を使用する接触水素化であってもよい。
一般式（ＶＩＩＩ）の化合物は、上に示した一般式（ＩＩＩ）の化合物と一般式（ＩＸ）の化合物：
Figure 2023552638000013
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、一般式（Ｉ）について上に示したとおりである）との反応により調製することができる。
好適には、この反応は、カップリング試薬の存在下、塩基性条件で、例えばジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）又はトリエチルアミン（ＴＥＡ）などのアミンの存在下で、ＤＭＦなどの有機溶媒中で行われる。好適なカップリング剤は、一般式（ＩＩ）の化合物と一般式（ＩＩＩ）の化合物との反応について上記したとおりである。
一般式（ＩＸ）の化合物は市販されており、さもなければ既知の方法によって調製され得る。
Ｚが－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－である一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＸＩＩ）の化合物：
Figure 2023552638000014
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、一般式（Ｉ）について示したとおりである）を、
一般式（ＸＩＩＩ）の化合物：
Figure 2023552638000015
（式中、Ｒ２及びＹは、一般式（Ｉ）について示したとおりである）と反応させることによって調製することができる。
好適には、この反応は、カップリング試薬の存在下、塩基性条件で、例えば４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などのアミンの存在下で、ＤＭＦなどの有機溶媒中で行われる。好適なカップリング剤は、一般式（ＩＩ）の化合物と一般式（ＩＩＩ）の化合物との反応について上記したとおりであり、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）が特に好適である。
一般式（ＸＩＩＩ）の化合物は市販されており、さもなければ既知の方法によって調製され得る。一般式（ＸＩＩ）のいくつかの化合物も市販されている。
市販されていない一般式（ＸＩＩ）の化合物は、一般式（ＸＩＶ）の化合物：
Figure 2023552638000016
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、一般式（Ｉ）について示したとおりであり、Ｒ１５は、Ｃ１－６アルキル又はベンジルである）の加水分解によって調製することができる。
この加水分解は、例えば水溶液中でアルカリ金属水酸化物、特に水酸化リチウムを使用する塩基加水分解が好適である。
一般式（ＸＩＶ）の化合物は、上に示した一般式（Ｖ）の化合物と一般式（ＸＶ）の化合物：
Figure 2023552638000017
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、一般式（Ｉ）について示したとおりであり、Ｒ１５は、一般式（ＸＩＶ）について示したとおりである）との反応によって調製することができる。
好適には、２工程のうちの第１の工程は、カップリング試薬の存在下、塩基性条件で、例えばジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）又はトリエチルアミン（ＴＥＡ）などのアミンの存在下で、ＤＭＦなどの有機溶媒中で行われる。好適なカップリング剤は、一般式（ＩＩ）の化合物と一般式（ＩＩＩ）の化合物との反応について上記したとおりである。その後、第１の工程の生成物を酢酸などの酸で処理する。
一般式（ＸＶ）の化合物は市販されており、さもなければ既知の方法によって調製され得る。
Ｚが－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－である一般式（Ｉ）の化合物は、上に示した一般式（ＸＩＩＩ）の化合物を、一般式（ＸＶＩ）の化合物：
Figure 2023552638000018
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、一般式（Ｉ）について示したとおりであり、Ｒ１６はハロゲン、特に臭素である）
及び一酸化炭素と反応させることにより調製することもできる。
一酸化炭素は、以下の実施例３．３に記載されるように、ｉｎ ｓｉｔｕで生成され得る。
一般式（ＸＶＩ）の化合物は、上に示した一般式（Ｖ）と化合物の一般式（ＸＩＸ）の化合物：
Figure 2023552638000019
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、一般式（Ｉ）について示したとおりであり、Ｒ１６は、一般式（ＸＶＩ）について示したとおりである）との反応によって調製することができる。
好適には、この反応の第１の工程は、カップリング試薬の存在下、塩基性条件で、例えばジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）又はトリエチルアミン（ＴＥＡ）などのアミンの存在下で、ＤＭＦなどの有機溶媒中で行われる。好適なカップリング剤は、一般式（ＩＩ）の化合物と一般式（ＩＩＩ）の化合物との反応について上記したとおりである。環化は、第１の工程の生成物を酢酸などの酸で約５０～１００℃の温度で処理することにより達成される。
Ｚが－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－である一般式（Ｉ）の化合物は、上に示した一般式（Ｖ）の化合物を、一般式（ＸＸ）の化合物：
Figure 2023552638000020
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、一般式（Ｉ）について上に示したとおりである）と反応させることにより調製することができる。
好適には、この反応の第１の工程は、カップリング試薬の存在下、塩基性条件で、例えばジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）又はトリエチルアミン（ＴＥＡ）などのアミンの存在下で、ＤＭＦなどの有機溶媒中で行われる。好適なカップリング剤は、一般式（ＩＩ）の化合物と一般式（ＩＩＩ）の化合物との反応について上記したとおりである。環化は、第１の工程の生成物を酢酸などの酸で約５０～１００℃の温度で処理することにより達成される。
一般式（ＸＸ）の化合物は、上に示した一般式（ＸＩＩＩ）の化合物を一般式（ＸＶＩＩＩ）の化合物：
Figure 2023552638000021
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、一般式（Ｉ）について示したとおりである）と、上記のように反応させることによって調製することができる。好適には、この反応は、カップリング試薬の存在下、塩基性条件で、例えばジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）又はトリエチルアミン（ＴＥＡ）などのアミンの存在下で、ＤＭＦなどの有機溶媒中で行われる。好適なカップリング剤は、一般式（ＩＩ）の化合物と一般式（ＩＩＩ）の化合物との反応について上記したとおりである。
一般式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、一般式（ＸＶ）の化合物の加水分解、特に、例えばメタノール又はメタノールとテトラヒドロフランと水との混合物のようなアルコール溶媒中で水酸化リチウムなどのアルカリ金属水酸化物を使用する塩基加水分解によって調製することができる。
一般式（Ｉ）の化合物の合成において、必要に応じて保護基を使用してもよい。適切な保護基はよく知られている（Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, Peter G.M. Wuts, Ed, John Wiley & Sons, Inc, 2014を参照）。例えば、Ｒ１又はＲ２基がＯＨで置換された芳香環を含む場合、保護が必要となり得る。例えば、Ｒ１基がＣＨ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、ここでＲ１２がＯＨで置換されたフェニルである場合、ＯＨ基をラクトンとして保護し、ラクトンが水素化ホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素リチウムなどの還元剤での処理によって開環して、必要なＲ１２基を生成することができる。代替的には、ＯＨ基はＯ（Ｃ１－６）アルキル、特にメトキシ又はベンジルオキシとして保護されてもよい。保護基がメトキシである場合、脱保護は三臭化ホウ素との反応により行うことができる。ベンジルオキシ基は、実施例１．４、１．５及び３．３に示すように、接触水素化によって除去することができる。更に別の方法として、ＯＨ基をトリ（Ｃ１－６アルキル）シリル基で保護することもでき、これは水性ワークアップ（aqueous workup）で除去することができる。
一般式（Ｉ）の化合物はＴＭＥＭ１６Ａの正のモジュレーターであるため、本発明の更なる態様では、医学における、特にＴＭＥＭ１６Ａの調節によって影響を受ける疾患及び症状の治療又は予防における使用のための上に示した一般式（Ｉ）の化合物が提供される。
また、ＴＭＥＭ１６Ａの調節によって影響を受ける疾患及び症状の治療又は予防のための医薬の製造における一般式（Ｉ）の化合物の使用も提供される。
また、ＴＭＥＭ１６Ａの調節によって影響を受ける疾患及び症状の治療又は予防ための方法であって、そのような治療を必要としている患者に有効量の一般式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法も提供される。
ＴＭＥＭ１６Ａの調節によって影響を受ける疾患及び症状は、呼吸器の疾患及び症状、ドライマウス（口腔乾燥症）、腸運動過剰、胆汁うっ滞、並びに眼症状を含む。
また、以下のものも提供される。
・ 呼吸器の疾患及び症状の治療又は予防における使用のための一般式（Ｉ）の化合物。
・ ドライマウス（口腔乾燥症）の治療又は予防における使用のための一般式（Ｉ）の化合物。
・ 腸運動過剰の治療又は予防における使用のための一般式（Ｉ）の化合物。
・ 胆汁うっ滞の治療又は予防における使用のための一般式（Ｉ）の化合物。
・ 眼症状の治療又は予防における使用のための一般式（Ｉ）の化合物。
本発明はまた、以下も提供する。
・ 呼吸器の疾患及び症状の治療又は予防のための医薬の製造における一般式（Ｉ）の化合物の使用。
・ ドライマウス（口腔乾燥症）の治療又は予防のための医薬の製造における一般式（Ｉ）の化合物の使用。
・ 腸運動過剰の治療又は予防のための医薬の製造における一般式（Ｉ）の化合物の使用。
・ 胆汁うっ滞の治療又は予防のための医薬の製造における一般式（Ｉ）の化合物の使用。
・ 眼症状の治療又は予防のための医薬の製造における一般式（Ｉ）の化合物の使用。
更に、以下が提供される。
・ 呼吸器の疾患及び症状の治療又は予防のための方法であって、そのような治療を必要とする患者に有効量の一般式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法。
・ ドライマウス（口腔乾燥症）の治療又は予防のための方法であって、そのような治療を必要とする患者に有効量の一般式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法。
・ 腸運動過剰の治療又は予防のための方法であって、そのような治療を必要とする患者に有効量の一般式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法。
・ 胆汁うっ滞の治療又は予防のための方法であって、そのような治療を必要とする患者に有効量の一般式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法。
・ 眼症状の治療又は予防のための方法であって、そのような治療を必要とする患者に有効量の一般式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法
一般式（Ｉ）の化合物によって治療又は予防され得る呼吸器の疾患及び症状は、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、肺気腫、気管支拡張症（非嚢胞性線維症気管支拡張症を含む）、喘息、及び原発性線毛機能不全を含む。
一般式（Ｉ）の化合物によって治療又は予防され得るドライマウス（口腔乾燥症）は、シェーグレン症候群、放射線治療及びゼロジェニック薬（xerogenic drug）に起因し得る。
一般式（Ｉ）の化合物によって治療又は予防され得る腸運動過剰は、胃性消化不良、胃不全麻痺、慢性便秘及び過敏性腸症候群に関連している可能性がある。
一般式（Ｉ）の化合物によって治療又は予防され得る眼症状には、ドライアイ疾患が含まれる。
本発明の化合物は、通常、薬学的組成物の一部として投与される。そのため、本発明は、薬学的に許容される添加物と共に一般式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を更に提供する。
本薬学的組成物は、経口、直腸内、鼻腔内、気管支（吸入）、局所（皮膚、経皮、点眼、口腔内、舌下を含む）、膣内又は非経口（皮下、筋肉内、静脈内及び皮内を含む）投与用に製剤化することができ、薬学の分野において周知のいかなる方法によっても調製することができる。
本発明の組成物は、上に示した活性剤を添加剤と結合させることによって調製され得る。一般に、本製剤は、活性剤を液体担体若しくは微粉化された固体担体又はその両方と均一且つ密接に結合させ、次いで、必要に応じて、生成物を成形することによって調製される。本発明は、一般式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容される担体又はビヒクルと組み合わせるか又は結合させることを含む、薬学的組成物を調製するための方法に及ぶ。
本発明における経口投与のための製剤は、各々が所定量の活性剤を含有するカプセル、サシェ又は錠剤などの個別の単位として；粉末又は顆粒として；水性液体又は非水性液体中の活性剤の溶液又は懸濁液として；又は水中油型液体エマルジョン若しくは油中水型液体エマルジョンとして；又はボーラスなどとして提供される。
経口投与用の組成物（例えば、錠剤及びカプセル）の場合、「許容される担体」という用語は、一般的な添加剤、例えば結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロース及びデンプンなどのビヒクル；充填剤及び担体、例えばコーンスターチ、ゼラチン、ラクトース、スクロース、微結晶セルロース、カオリン、マンニトール、リン酸二カルシウム、塩化ナトリウム及びアルギン酸；並びに潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム及び他の金属ステアリン酸塩、ステアリン酸グリセロール、ステアリン酸、シリコーン流体、タルクワックス、油及びコロイドシリカを含む。ペパーミントなどの香味剤、ウィンターグリーン油、チェリー香料なども使用することができる。剤形を容易に識別可能にするために着色剤を添加することが望ましい場合がある。錠剤はまた、当技術分野で周知の方法によってコーティングされ得る。
錠剤は、圧縮又は成形によって、任意に１つ以上の補助成分と共に作製され得る。圧縮された錠剤は、好適な機械内で、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、表面活性剤又は分散剤などと任意に混合された、粉末又は顆粒としての自由流動形態の活性剤を圧縮することより調製され得る。成形された錠剤は、好適な機械内で、湿らせた粉末化化合物と不活性液体希釈剤との混合物を成形することにより作製され得る。錠剤は、任意にコーティングされていても刻み目を入れられていてもよく、活性剤の緩慢な放出すなわち徐放をもたらすように製剤化され得る。
経口投与に好適な他の製剤には、風味付けされた基剤、通常スクロース及びアラビアガム又はトラガカント中に活性剤を含むトローチ剤；ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアラビアガムなどの不活性基剤中に活性剤を含む香錠、並びに好適な液体担体中に活性剤を含む洗口剤が含まれる。
皮膚への局所投与の場合、一般式（Ｉ）の化合物は、クリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液等に調製され得る。薬物に使用できるクリーム又は軟膏製剤は、例えば英国薬局方などの標準的な調剤学の教科書に記載されているような、当技術分野でよく知られている従来の製剤である。
肺への局所投与は、エアロゾル製剤の使用によって達成され得る。エアロゾル製剤は、典型的には、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）又はヒドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）などの好適なエアロゾル噴射剤に懸濁又は溶解させた活性成分を含む。好適なＣＦＣ噴射剤には、トリクロロモノフルオロメタン（噴射剤１１）、ジクロロテトラフルオロメタン（噴射剤１１４）、及びジクロロジフルオロメタン（噴射剤１２）が含まれる。好適なＨＦＣ噴射剤には、テトラフルオロエタン（ＨＦＣ－１３４ａ）及びヘプタフルオロプロパン（ＨＦＣ－２２７）が含まれる。噴射剤は、典型的には、全吸入組成物の４０重量％～９９．５重量％、例えば４０重量％～９０重量％を構成する。製剤は、共溶媒（例えばエタノール）と界面活性剤（例えば、レシチン、ソルビタントリオレエート等）を含む添加剤を含み得る。他の可能な添加剤としては、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、グリセリン等が挙げられる。エアロゾル製剤はキャニスターに入れられており、好適な用量が計量弁（例えば、Ｂｅｓｐａｋ、Ｖａｌｏｉｓ又は３Ｍによって、或いはＡｐｔａｒ、Ｃｏｓｔｅｒ又はＶａｒｉによって供給されている）により送達される。
肺への局所投与は、水溶液又は懸濁液などの非加圧製剤の使用によっても達成され得る。これらは、ネブライザー、例えば手持ち式で携帯可能なネブライザー、又は家庭用若しくは病院用（すなわち非携帯型）ネブライザーを用いて投与することができる。製剤は、水、バッファー、張度調整剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤及び共溶媒などの添加剤を含み得る。懸濁液及びエアロゾル製剤（加圧又は非加圧のいずれであっても）は、典型的には、例えば０．５～１０μｍ、例えば約１～５μｍのＤ５０を有する微粉化された形態の本発明の化合物を含有する。粒径分布は、Ｄ１０、Ｄ５０及びＤ９０値を使用して表すことができる。粒径分布のＤ５０中央値は、分布を半分に分けるミクロン単位の粒径と定義される。レーザー回折から得られる測定値は、体積分布としてより正確に記述されるため、この手順を使用して得られるＤ５０値は、Ｄｖ５０値（体積分布の中央値）という方がより意味をなす。本明細書で使用される場合、Ｄｖ値とは、レーザー回折を用いて測定された粒径分布をいう。同様に、レーザー回折の文脈で使用されるＤ１０値及びＤ９０値は、Ｄｖ１０値及びＤｖ９０値を意味し、それぞれ分布の１０％がＤ１０値を下回り、分布の９０％がＤ９０値を下回る粒径を指すと考えられる。
肺への局所投与は、乾燥粉末製剤の使用によっても達成され得る。乾燥粉末製剤は、典型的には１～１０μｍの質量平均直径（ＭＭＡＤ）又は０．５～１０μｍ、例えば約１～５μｍのＤ５０を有する、微粉化された形態の本開示の化合物を含有する。微粉化された形態の本発明の化合物の粉末は、微粒子化プロセス又は同様のサイズ縮小プロセスによって調製され得る。微粒子化は、Ｈｏｓｏｋａｗａ Ａｌｐｉｎｅ社製などのジェットミルを用いて行ってもよい。得られた粒径分布は、レーザー回折を用いて（例えば、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ２０００Ｓ機器により）測定することができる。本発明の製剤は、通常、比較的大きな粒径、例えば質量平均直径（ＭＭＡＤ）が５０μｍ以上（例えば１００μｍ以上）又はＤ５０が４０～１５０μｍのラクトース、グルコース又はマンニトール（好ましくはラクトース）などの局所的に許容される希釈剤を典型的には含有する。本明細書で使用される場合、「ラクトース」という用語は、α－ラクトース一水和物、β－ラクトース一水和物、α－ラクトース無水物、β－ラクトース無水物及び非晶質ラクトースを含むラクトース含有成分を指す。ラクトース成分は、微粒子化、ふるい分け、粉砕、圧縮、凝集又は噴霧乾燥によって加工することができる。様々な形態のラクトースの市販されている形態、例えば、Ｌａｃｔｏｈａｌｅ（登録商標）（吸入グレードのラクトース；ＤＦＥ Ｐｈａｒｍａ）、ＩｎｈａＬａｃ（登録商標）７０（乾燥粉末吸入用のふるい分けされたラクトース；Ｍｅｇｇｌｅ）、Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ（登録商標）（ＤＦＥ Ｐｈａｒｍａ）及びＲｅｓｐｉｔｏｓｅ（登録商標）（ふるい分けされた吸入グレードのラクトース；ＤＦＥ Ｐｈａｒｍａ）製品も包含される。ある実施形態において、ラクトース成分は、α－ラクトース一水和物、α－ラクトース無水物及び非晶質ラクトースから成る群より選択される。好ましくは、ラクトースはα－ラクトース一水和物である。
乾燥粉末製剤はまた、他の添加剤も含有し得る。したがって、ある実施形態では、本開示による乾燥粉末製剤は、ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウムを含む。該乾燥粉末製剤は、特にそれがラクトースも含有する場合、優れた化学的及び／又は物理的安定性を有し得る。
乾燥粉末製剤は、典型的には、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）を使用して送達される。乾燥粉末送達システムの例には、ＳＰＩＮＨＡＬＥＲ（登録商標）、ＤＩＳＫＨＡＬＥＲ（登録商標）、ＴＵＲＢＯＨＡＬＥＲ（登録商標）、ＤＩＳＫＵＳ（登録商標）、ＳＫＹＥＨＡＬＥＲ（登録商標）、ＡＣＣＵＨＡＬＥＲ（登録商標）及びＣＬＩＣＫＨＡＬＥＲ（登録商標）が含まれる。乾燥粉末送達システムの更なる例としては、ＥＣＬＩＰＳＥ、ＮＥＸＴ、ＲＯＴＡＨＡＬＥＲ、ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ、ＡＥＲＯＬＩＳＥＲ、ＣＹＣＬＯＨＡＬＥＲ、ＢＲＥＥＺＨＡＬＥＲ／ＮＥＯＨＡＬＥＲ、ＭＯＮＯＤＯＳＥ、ＦＬＯＷＣＡＰＳ、ＴＷＩＮＣＡＰＳ、Ｘ－ＣＡＰＳ、ＴＵＲＢＯＳＰＩＮ、ＥＬＰＥＮＨＡＬＥＲ、ＭＩＡＴＨＡＬＥＲ、ＴＷＩＳＴＨＡＬＥＲ、ＮＯＶＯＬＩＺＥＲ、ＰＲＥＳＳＡＩＲ、ＥＬＬＩＰＴＡ、ＯＲＩＥＬ乾燥粉末吸入器、ＭＩＣＲＯＤＯＳＥ、ＰＵＬＶＩＮＡＬ、ＥＡＳＹＨＡＬＥＲ、ＵＬＴＲＡＨＡＬＥＲ、ＴＡＩＦＵＮ、ＰＵＬＭＯＪＥＴ、ＯＭＮＩＨＡＬＥＲ、ＧＹＲＯＨＡＬＥＲ、ＴＡＰＥＲ、ＣＯＮＩＸ、ＸＣＥＬＯＶＡＩＲ及びＰＲＯＨＡＬＥＲが挙げられる。
ある実施形態では、一般式（Ｉ）の化合物が、例えば好適なグレードのラクトースを含む微粒子化された乾燥粉末製剤として提供される。
したがって、本発明の一態様として、粒状ラクトースと組み合わせた粒状形態の一般式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物であって、ステアリン酸マグネシウムを任意に含む、医薬組成物が提供される。
ある実施形態では、一般式（Ｉ）の化合物は、ＤＩＳＫＵＳなどの装置に充填された、好適なグレードのラクトース及びステアリン酸マグネシウムを含む微粒子化された乾燥粉末製剤として提供される。好適には、そのような装置は、複数単位投与装置であり、例えば、本発明の製剤は、ＤＩＳＫＵＳなどの複数単位投与装置における使用のためのブリスターに充填される。
別の実施形態では、一般式（Ｉ）の化合物は、例えば、ＡＥＲＯＬＩＳＥＲなどの単回投与装置における使用のためのハードシェルカプセルに充填された、好適なグレードのラクトースを含む、微粒子化された乾燥粉末製剤として提供される。
別の実施形態では、一般式（Ｉ）の化合物は、ＡＥＲＯＬＩＳＥＲなどの単回投与装置における使用のためのハードシェルカプセルに充填された、好適なグレードのラクトース及びステアリン酸マグネシウムを含む、微粒子化された乾燥粉末製剤として提供される。
別の実施形態では、一般式（Ｉ）の化合物は、吸入剤形での使用のための微粉として提供され、該粉末は、ジェットミルによる微粒子化以外のサイズ縮小プロセス、例えば噴霧乾燥、噴霧凍結、マイクロフルイダイゼーション、高圧均質化、超臨界流体結晶化、超音波結晶化若しくはこれらの方法の組み合わせ、又は空気力学的粒径が０．５～１０μｍの微粒子を製造するために使用される当技術分野で既知の他の好適な粒子形成方法によって製造された、０．５～１０μｍ、例えば約１～５μｍのＤ５０を有する微粒子である。得られた粒径分布は、レーザー回折を用いて（例えば、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ２０００Ｓ機器により）測定することができる。該粒子は、本発明の化合物を、単独で含んでいてもよく、又は加工を補助し得る好適な他の添加剤と組み合わせて含んでいてもよい。得られた微粒子は、ヒトへの送達のための最終製剤を形成していてもよく、又は場合によって、許容される剤形での送達を容易にするために他の好適な添加剤と共に更に製剤化されていてもよい。
本発明の化合物はまた、例えば、水性又は油性溶液並びに懸濁液及びエマルジョンと泡沫を含む坐剤又は浣腸剤の形態で直腸投与され得る。そのような組成物は、当業者に周知の標準的な手順に従って調製される。例えば、坐剤は、活性成分をカカオバター又は他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤と混合することによって調製することができる。この場合、該薬物は、常温では固体であるが直腸温度では液体であるため、直腸内で溶けて薬物を放出する好適な非刺激性の添加剤と混合される。そのような材料は、カカオバター及びポリエチレングリコールである。
一般に、点眼剤又は眼軟膏の形態で眼に局所投与されることが意図される組成物の場合、一般式（Ｉ）の化合物の総量は、約０．０００１～４．０％（ｗ／ｗ）未満であろう。
好ましくは、眼局所投与のために、一般式（Ｉ）による投与される組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン及び他の剤形として製剤化される。水性溶液は、一般に、製剤化の容易さ、並びに患者が１～２滴の該溶液を罹患眼に滴下することによってそのような組成物を容易に投与することができるという点から、好ましい。しかしながら、該組成物は、懸濁液、粘性若しくは半粘性ゲルであっても又は他の種類の固体若しくは半固体組成物であってもよい。水に溶けにくい化合物には懸濁液が好ましい場合がある。
眼への投与の代替法は、一般式（Ｉ）の化合物の溶液又は懸濁液の硝子体内注射である。更に、一般式（Ｉ）の化合物は、眼インプラント又はインサートを用いて導入することもできる。
投与される一般式（Ｉ）による組成物はまた、等張化剤、バッファー、界面活性剤、安定化ポリマー、防腐剤、共溶媒及び粘度上昇剤を含むがこれらに限定されない様々な他の成分を含み得る。一般式（Ｉ）の好適な薬学的組成物は、等張化剤及びバッファーと共に製剤化されている本発明の化合物を含む。一般式（Ｉ）の薬学的組成物は、場合によって、界面活性剤及び／又は緩和剤及び／又は安定化ポリマーを更に含んでいてもよい。
眼科用組成物の場合、様々な等張化剤を使用して、本発明の組成物の張度を、好ましくは自然涙液の張度に調節することができる。例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム；デキストロース、フルクトース、ガラクトースなどの単糖；並びに／又は糖アルコールであるマンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール、イソマルチトール、マルチトール及び水素化デンプン加水分解物などの単純ポリオールを本発明の組成物に添加して、生理学的張度に近似させることができる。このような等張化剤の量は、添加される特定の薬剤に応じて変化する。しかしながら、本組成物は概ね、最終組成物が眼科的に許容される重量オスモル濃度（一般に約１５０～４５０ｍＯｓｍ、好ましくは２５０～３５０ｍＯｓｍ、最も好ましくは約２９０ｍＯｓｍ）を有するのに十分な量の等張化剤を有する。一般に、本発明の等張化剤は、２～４％（ｗ／ｗ）の範囲で存在する。本発明の好ましい等張化剤としては、単糖又は糖アルコール、例えばＤ－マンニトールが挙げられる。
適切なバッファー系（例えば、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム又はホウ酸）を本組成物に添加して、保存条件下でのｐＨドリフトを防ぐことができる。使用される薬剤に応じて、具体的な濃度は変化する。しかしながら、好ましくは、バッファーは、目標ｐＨをｐＨ５～８の範囲内に、より好ましくはｐＨ５～７の目標ｐＨに維持するように選択される。
任意で界面活性剤を使用して、より高濃度の一般式（Ｉ）の化合物を送達してもよい。界面活性剤は、該化合物を可溶化し、ミセル溶液、マイクロエマルジョン、エマルジョン及び懸濁液などのコロイド分散液を安定化させるように作用する。任意に使用される界面活性剤の例としては、ポリソルベート、ポロキサマー、ステアリン酸ポリオキシル（polyosyl）４０、ポリオキシルヒマシ油、チロキサポール、Ｔｒｉｔｏｎ及びソルビタンモノラウレートが挙げられる。本発明で使用される好ましい界面活性剤は、１２．４～１３．２の範囲の親水性－親油性バランス「ＨＬＢ」を有し、ＴｒｉｔｏｎＸ１１４及びチロキサポールなどの眼科用途に許容される。
一般式（Ｉ）の化合物の眼科用組成物に添加され得る追加の薬剤は、安定化ポリマーとして作用する緩和剤である。安定化ポリマーは、眼局所使用に優位のイオン性／荷電性の例である必要があり、より具体的には、物理的安定性のために（－）１０～５０ｍＶのゼータ電位を示し、且つ水中分散体を作製することができる、負電荷をその表面に有するポリマー（すなわち水溶性）である必要がある。本発明の好ましい安定化ポリマーは、０．１～０．５％（ｗ／ｗ）の、カルボマー及びＰｅｍｕｌｅｎ（登録商標）、特にカルボマー９７４ｐ（ポリアクリル酸）などの架橋ポリアクリレートのファミリーからの高分子電解質又は（１より多い場合は）複数種の高分子電解質である。
担体の粘度を高めるために、他の化合物を一般式（Ｉ）の化合物の眼科用組成物に添加してもよい。増粘剤の例としては、ヒアルロン酸及びその塩、コンドロイチン硫酸及びその塩、デキストラン、セルロースファミリーの様々なポリマーなどの多糖類、ビニルポリマー、並びにアクリル酸ポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。
局所眼科用製品は、典型的には、多回用量剤形で包装されている。したがって、使用中の微生物汚染を防ぐために防腐剤が必要である。好適な防腐剤には、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、ベンゾドデシニウム臭化物、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸（ｅｄｅｎｔａｔｅ）二ナトリウム、ソルビン酸、ポリクオタニウム－１、又は当業者に既知の他の薬剤が含まれる。これらの防腐剤は、典型的には、０．００１～１．０％（ｗ／ｖ）の濃度で使用される。一般式（Ｉ）の単位用量組成物は無菌であるが、典型的には保存されない。したがって、そのような組成物は、一般に、防腐剤を含有しない。
非経口製剤は一般に無菌である。
医師又は他の当業者は、一般式（Ｉ）の化合物の好適な投与量、ひいては（単位剤形であるかどうかにかかわらず）任意の特定の薬学的製剤に含まれるべき本発明の化合物の量を決定することができる。
一般式（Ｉ）の化合物は、呼吸器の疾患及び症状の治療又は予防に有用な１つ以上の他の活性剤と組み合わせて使用することができる。
この種の追加の活性剤は、上記の薬学的組成物に含まれていてもよいが、代替的には、一般式（Ｉ）の化合物と同時に又はそれより早く若しくは遅くに、別々に投与されてもよい。
したがって、本発明の更なる態様では、ＴＭＥＭ１６Ａの調節によって影響を受ける疾患又は症状、特に呼吸器の疾患又は症状、例えば上述の疾患及び症状の１つの治療における同時、逐次又は別個の使用のための組み合わせ調製物として、一般式（Ｉ）の化合物と、呼吸器症状の治療又は予防に有用な追加の薬剤とを含む製品が提供される。
一般式（Ｉ）の化合物はまた、ＴＭＥＭ１６Ａの調節によって影響を受ける疾患又は症状、特に呼吸器の疾患又は症状、例えば上述の疾患及び症状の１つの治療における同時、逐次又は別個の使用のための組み合わせ調製物として、呼吸器症状の治療又は予防に有用な追加の薬剤と組み合わせて提供される。
一般式（Ｉ）の化合物との薬学的組成物又は組み合わせ調製物に含まれ得る好適な追加の活性剤には、以下が含まれる。
メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、インダカテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレート、ピルブテロール、オロダテロール、ビランテロール、及びアベジテロールなどのβ２アドレナリン受容体アゴニスト；
抗ヒスタミン薬、例えば、ロラタジン、セチリジン、デスロラタジン、レボセチリジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン及びクロルフェニラミンなどのヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト又はＨ４受容体アンタゴニスト；
ドルナーゼアルファ；
プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ベクロメタゾンジプロピオン酸エステル、ブデソニド、フルチカゾンプロピオン酸エステル、フロ酸モメタゾン、及びフルチカゾンフランカルボン酸エステルなどのコルチコステロイド；
モンテルカスト及びザフィルルカストなどのロイコトリエンアンタゴニスト；
抗コリン性化合物、特に、イプラトロピウム、チオトロピウム、グリコピロレート、アクリジニウム、ウメクリジニウムなどのムスカリンアンタゴニスト；
アイバカフトール、ＱＢＷ２５１、Ｂａｍａｃａｆｔｏｒ（ＶＸ６５９）、エレクサカフトール（ＶＸ４４５）、ＶＸ５６１／ＣＰＴ－６５６、ＶＸ１５２、Ｏｌａｃａｆｔｏｒ（ＶＸ４４０）、ＧＬＰ２７３７、ＧＬＰ２２２２、ＧＬＰ２４５１、ＰＴＩ４３８、ＰＴＩ８０１、ＰＴＩ８０８、ＦＤＬ－１６９及びＦＤＬ－１７６などのＣＦＴＲ修復療法（例：ＣＦＴＲ強化剤、矯正剤又は増幅剤）、並びにルマカフトール及びテザカフトールなどのＣＦＴＲ矯正剤、又はこれらの組み合わせ（例えは、アイバカフトール、テザカフトール及びエレクサカフトールの組み合わせ）；
ＥＮａＣモジュレーター、特にＥＮａＣ阻害剤；
抗生物質；
リバビリンなどの抗ウイルス剤及びザナミビルなどのノイラミニダーゼ阻害剤；
ＰＵＲ１９００などの抗真菌剤；
高張食塩水及びマンニトール（ブロンチトール（登録商標））などの気道水分補給剤（浸透圧調節物質）；並びに
Ｎ－アセチルシステインなどの粘液溶解薬。
追加の活性剤がＥＮａＣモジュレーターである場合、それはアミロライド、ＶＸ－３７１、ＡＺＤ５６３４、ＱＢＷ２７６、ＳＰＸ－１０１、ＢＩ４４３６５１、ＢＩ１２６５１６２及びＥＴＤ００１などのＥＮａＣ阻害剤であり得る。他の好適なＥＮａＣ遮断薬は、国際公開第２０１７／２２１００８号、国際公開第２０１８／０９６３２５号、国際公開第２０１９／０７７３４０号及び国際公開第２０１９／２２０１４７号に開示されており、これらの出願の例示的な化合物のいずれも、一般式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用することができる。一般式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用するのに特に好適な化合物としては、
２－［（｛３－アミノ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル｝ホルムアミド）エチル］－６－（４－｛ビス［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル］アミノ｝ピペリジン－１－カルボニル）－１，３－ジエチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－３－イウム；
２－［（｛３－アミノ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル｝ホルムアミド）メチル］－６－｛［２－（４－｛ビス［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル］アミノ｝ピペリジン－１－イル）エチル］カルバモイル｝－１，３－ジエチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－３－イウム；
２－［（｛３－アミノ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル｝ホルムアミド）メチル］－５－［４－（｛ビス［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル］アミノ｝メチル）ピペリジン－１－カルボニル］－１，３－ジエチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－３－イウム；
２－［（｛３－アミノ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル｝ホルムアミド）メチル］－６－［（３Ｒ）－３－｛ビス［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル］アミノ｝ピロリジン－１－カルボニル］－１，３－ジエチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－３－イウム；
２－［（｛３－アミノ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル｝ホルムアミド）メチル］－６－［（３Ｓ）－３－｛ビス［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル］アミノ｝ピロリジン－１－カルボニル］－１，３－ジエチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－３－イウム；
２－［（｛３－アミノ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル｝ホルムアミド）メチル］－１，３－ジエチル－６－｛［（１ｒ，４ｒ）－４－｛ビス［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル］アミノ｝シクロヘキシル］カルバモイル｝－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－３－イウム；
２－［（｛３－アミノ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル｝ホルムアミド）メチル］－１，３－ジエチル－６－｛［（１ｓ，４ｓ）－４－｛ビス［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル］アミノ｝シクロヘキシル］カルバモイル｝－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－３－イウム
から選択される陽イオン；及び
好適な陰イオン、例えばハロゲン化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩又はｐ－トルエンスルホン酸塩
を有する化合物が挙げられる。
本発明は、以下の実施例によって説明される。
実施例
本発明を以下の非限定的な実施例によって説明する。
実施例
一般条件：
質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化を使用してＬＣ－ＭＳシステムで実行した。質量スペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ ＰＤＡ検出器及びＥＬＳ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ製Ａｃｑｕｉｔｙ ｕＰＬＣシステム又は島津製作所製ＬＣＭＳ－２０１０ＥＶシステムのいずれかを使用して実行した。［Ｍ＋Ｈ］＋は、モノアイソトピック分子量を指す。
ＮＭＲスペクトルを、５ｍｍ広帯域のインバースプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ＨＤ ５００ＭＨ、５ｍｍ広帯域観測ＳｍａｒｔＰｒｏｂｅを備えたＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ＨＤ ２５０ＭＨｚ又は４００ＭＨｚ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ＨＤ Ｎａｎｏｂａｙで、溶媒を重水素内部ロックとして使用して記録した。特に明記しない限り、スペクトルは、室温で記録し、溶媒ピークを基準とした。
以下の実施例を参照して、好ましい実施形態の化合物を、本明細書に記載の方法又は当技術分野で既知の他の方法を使用して合成した。
好ましい実施形態の様々な出発物質、中間体、及び化合物は、必要に応じて、沈殿、濾過、結晶化、エバポレーション、蒸留、及びクロマトグラフィーなどの従来の技術を使用して単離及び精製することができる。特に明記しない限り、全ての出発物質は商業的供給業者から得られ、更なる精製を行わずに使用される。塩類は、既知の塩形成手順によって化合物から調製され得る。
化合物を、適切なＳＮＡＰカートリッジ又はＳｆａｒカートリッジ及び勾配を使用してＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｓｏｌｅｒａシステムの順相シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。或いは、適切なＳＮＡＰ Ｃ１８又はＳｆａｒ Ｃ１８カートリッジ及び逆相溶出液を備えたＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｓｏｌｅｒａ又はＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｅｌｅｋｔのいずれかのシステムを使用して、又は分取ＨＰＬＣ（別途記載される場合）によって、化合物を逆相シリカで精製した。
酸性ｐＨを用いた分取ＨＰＬＣ、早期溶出法
精製は、Ｇｉｌｓｏｎ ＬＣシステム上で、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム（３０ｍｍ ｘ １００ｍｍ、１０μＭ；温度：ＲＴ）、１４．４４分にわたる１０～９５％Ｂ（Ａ＝水中０．１％ギ酸；Ｂ＝アセトニトリル中０．１％ギ酸）の勾配、その後２．１１分間の９５％Ｂを、注入量１５００μＬ、流量４０ｍＬ／分で行なった。ＵＶスペクトルは、Ｇｉｌｓｏｎ検出器を使用して２１５ｎｍで記録した。
酸性ｐＨを用いた分取ＨＰＬＣ、標準的な溶出法
分取ＨＰＬＣ（酸性ｐＨ、標準的な溶出法）による精製は、Ｇｉｌｓｏｎ ＬＣシステム上で、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム（３０ｍｍ ｘ １００ｍｍ、１０μＭ；温度：ＲＴ）、１１分にわたる３０～９５％Ｂ（Ａ＝水中０．１％ギ酸；Ｂ＝アセトニトリル中０．１％ギ酸）の勾配、その後２．１１分間の９５％Ｂを、注入量１５００μＬ、流量４０ｍＬ／分で行なった。ＵＶスペクトルは、Ｇｉｌｓｏｎ検出器を使用して２１５ｎｍで記録した。
塩基性ｐＨを用いた分取ＨＰＬＣ、早期溶出法
分取ＨＰＬＣ（塩基性ｐＨ、早期溶出法）による精製は、Ｇｉｌｓｏｎ ＬＣシステム上で、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（３０ｍｍ ｘ １００ｍｍ、１０、μＭ；温度：ＲＴ）、１４．４４分にわたる１０～９５％（Ａ＝水中０．２％水酸化アンモニウム；Ｂ＝アセトニトリル中０．２％水酸化アンモニウム）の勾配、その後２．１１分間の９５％Ｂを、注入量１５００μＬ、流量４０ｍＬ／分で行なった。ＵＶスペクトルは、Ｇｉｌｓｏｎ検出器を使用して２１５ｎｍで記録した。
塩基性ｐＨを用いた分取ＨＰＬＣ、標準的な溶出法
分取ＨＰＬＣ（塩基性ｐＨ、標準的な溶出法）による精製は、Ｇｉｌｓｏｎ ＬＣシステム上で、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（３０ｍｍ ｘ １００ｍｍ、１０、μＭ；温度：ＲＴ）、１１分にわたる３０～９５％（Ａ＝水中０．２％水酸化アンモニウム；Ｂ＝アセトニトリル中０．２％水酸化アンモニウム）の勾配、その後２．１１分間の９５％Ｂを、注入量１５００μＬ、流量４０ｍＬ／分で行なった。ＵＶスペクトルは、Ｇｉｌｓｏｎ検出器を使用して２１５ｎｍで記録した。
別途示されない場合、分析ＨＰＬＣ条件は以下の通りである。
方法Ａ
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｉｘ－ＸＢ Ｃ１８ ２．１ｘ１００ｍｍ、１．７μｍ
カラム温度：４０°Ｃ
溶出剤：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
流量：０．６ｍＬ／ｍｉｎ
勾配：０～５．３分 ５～１００％Ｂ、５．３～５．８分 １００％Ｂ、５．８～５．８２分 １００～５％Ｂ、５．８２～７．００分 ５％Ｂ
方法Ｂ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ（登録商標） ＣＳＨＴＭ Ｃ１８ ２．１ ｘ １００ｍｍ、１．７μｍ
カラム温度：４０°Ｃ
溶出剤：Ａ：ｐＨ１０に緩衝した２ｍＭ重炭酸アンモニウム、Ｂ：アセトニトリル
流量：０．６ｍＬ／ｍｉｎ
勾配：０～５．３分 ５～１００％Ｂ、５．３～５．８分 １００％Ｂ、５．８～５．８２分 １００～５％Ｂ、５．８２～７．００分 ５％Ｂ
方法Ｃ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ（登録商標） ＢＥＨＴＭ Ｃ１８ ２．１ ｘ １００ｍｍ、１．７μｍ
カラム温度：４０°Ｃ
溶出剤：Ａ：ｐＨ１０に緩衝した２ｍＭ重炭酸アンモニウム、Ｂ：アセトニトリル
流量：０．６ｍＬ／ｍｉｎ
勾配：０～５．３分 ５～１００％Ｂ、５．３～５．８分 １００％Ｂ、５．８～５．８２分 １００～５％Ｂ、５．８２～７．００分 ５％ Ｂ
方法Ｅ
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃｏｒｅ－Ｓｈｅｌｌ Ｃ１８ ２．１ ｘ ５０ｍｍ、５μｍ
カラム温度：４０°Ｃ
溶出剤：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
流量：１．２ｍＬ／ｍｉｎ
勾配：０～１．２０分 ５～１００％Ｂ、１．２０～１．３０分 １００％Ｂ、１．３０～１．３１分 １００～５％Ｂ、１．３１～１．７分 ５％Ｂ
方法Ｆ
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ２ ｘ ５０ｍｍ ３μｍ
カラム温度：４０°Ｃ
溶出剤：Ａ：ｐＨ１０に緩衝した２ｍＭ重炭酸アンモニウム、Ｂ：アセトニトリル
流量：１ｍＬ／ｍｉｎ
勾配：０～１．８０分 １～１００％Ｂ、１．８０～２．１０分 １００％Ｂ、２．１０～２．３０分 １００～１％Ｂ、２．３０～３．５０分 １％Ｂ
以下の実施例は、本発明を説明するためのものであり、本発明に対する限定として解釈されるものではない。温度は摂氏で表示している。特に明記しない場合、全てのエバポレーションは、真空中で、好ましくは約１５ｍｍ Ｈｇから１００ｍｍ Ｈｇ（＝２０～１３３ｍｂａｒ）の間で行われる。最終生成物、中間体及び出発物質の構造は、標準的分析方法、例えば、微量分析及び分光学的特性、例えばＭＳ、ＩＲ及びＮＭＲによって確認されている。使用した略語は、当技術分野で慣用されているものである。規定のない場合、用語は一般的に受け入れられている意味を有する。
略語
ＡｃＯＨ 酢酸
ａｑ． 水溶液
ｂｒ ブロード
ｄ ダブレット
ｄｄ ダブルダブレット
ＤＣＥ ジクロロエタン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＥＤＣＩ １－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＨＯＡｔ １－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール
ＨＡＴＵ ２－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ イソプロピルアルコール
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ ＭｅＯＨ
ＭＳ 質量分析
ｍ マルチプレット
ｍｉｎ 分
ｍＬ ミリリットル
ｍ／ｚ 質量電荷比
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ｑ カルテット
Ｒｔ リテンションタイム
ｓ シングレット
ｔ トリプレット
ＴＢＴＵ Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′－テトラメチル－Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）ウロ二ウムテトラフルオロボラート
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
調製例
実施例１．１
Ｎ－（２－ベンジル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）－２－シクロヘキシル－アセトアミド
Figure 2023552638000022
２－ベンジル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－アミン（中間体Ａ）（７５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（７０μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）冷却（０°Ｃ）溶液に、２－クロヘキシルアセチルクロリド（５７μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温まで加温し、１時間撹拌した。得られた混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。この粗残留物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）及び７Ｍ ＮＨ３を含むＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解し、この混合物を５分間放置した。このメタノール溶液を分取ＨＰＬＣ（塩基性ｐＨ、早期溶出法）で精製して、オフホワイトの粉末として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）： Rt 2.10 min; MS m/z 348.2 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.16 - 12.08 (m, 1H), 9.80 - 9.68 (m, 1H), 7.97 - 7.83 (m, 1H), 7.42 - 7.09 (m, 7H), 4.13 (s, 2H), 2.17 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.82 - 1.74 (m, 1H), 1.72 - 1.59 (m, 5H), 1.27 - 1.11 (m, 3H), 1.02 - 0.93 (m, 2H).
実施例１．２
２－ベンジル－Ｎ－（シクロヘキシルメチル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023552638000023
市販の２－ベンジル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸（７５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、ＥＤＣＩ（６３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｔ（４５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で５分間撹拌した後、シクロヘキシルメタンアミン（６７ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加し、不活性雰囲気下で１６時間撹拌を続けた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ１０ｍＬ）、ブライン（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。この粗物質を分取ＨＰＬＣ（酸性ｐＨ、標準的な溶出法）によって精製し、白色固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）： Rt 2.21 min; MS m/z 348.2 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz,Methanol-d4) δ 8.43 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 4H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.26 - 3.21 (m, 2H), 1.85 - 1.73 (m, 4H), 1.71 - 1.62 (m, 2H), 1.34 - 1.17 (m, 3H), 1.07 - 0.97 (m, 2H).
実施例１．２．１
Ｎ－（１－アダマンチルメチル）－２－ベンジル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023552638000024
実施例１．２と同様に、２－ベンジル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸及び１－アダマンチルメタンアミンから、標題化合物を調製した。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）： Rt 2.67 min; MS m/z 400.3 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.47 (br. s, 1H), 8.21 - 8.15 (m, 1H), 8.02 (br. s, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 - 7.39 (m, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 4H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.00 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.96 - 1.89 (m, 3H), 1.69 - 1.56 (m, 6H), 1.54 - 1.46 (m, 6H).
実施例１．２．２
２－ベンジル－Ｎ－［（１－メチルシクロペンチル）メチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023552638000025
実施例１．２と同様に、２－ベンジル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸及び（１－メチルシクロペンチル）メタンアミンから、標題化合物を調製した。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）： Rt 2.22 min; MS m/z 348.2 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.48 (br s, 1H), 8.26 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.19 - 7.80 (m, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.61 - 7.39 (m, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 4H), 7.28 - 7.19 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.22 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.69 - 1.51 (m, 6H), 1.32 - 1.17 (m, 2H), 0.98 (s, 3H).
実施例１．２．３
２－ベンジル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－シクロヘキシルエチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023552638000026
実施例１．２と同様に、２－ベンジル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸及び（１Ｒ）－１－シクロヘキシルエタンアミンから、標題化合物を調製した。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）： Rt 2.38 min; MS m/z 362.3 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.45 (br s, 1H), 8.15 - 7.83 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.47 (br s, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 4H), 7.27 - 7.17 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.89 - 3.79 (m, 1H), 1.78 - 1.66 (m, 4H), 1.63 - 1.57 (m, 1H), 1.46 - 1.38 (m, 1H), 1.24 - 1.07 (m, 6H), 1.00 - 0.89 (m, 2H).
実施例１．３
Ｎ－（シクロヘプチルメチル）－２－（１，１－ジメチルプロピル）－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023552638000027
工程１：３，４－ジアミノ－Ｎ－（シクロヘプチルメチル）ベンズアミド
Figure 2023552638000028
シクロヘプチルメタンアミン（２．２７ｍＬ、１５．７７ｍｍｏｌ）及び３，４－ジアミノ安息香酸（２．０ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５０ｍＬ）及びＤＭＦ（２０ｍＬ）の溶液に、ＴＢＴＵ（５．０６ｇ、１５．７７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（５．５ｍＬ、３９．４３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１９時間攪拌した後、真空中で濃縮した。この粗物質をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、水（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄した。水性部分をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で逆抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、茶褐色のシロップを得た。水中１０～１００％ＭｅＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって該粗物質を精製することにより、標題化合物を薄茶色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｅ）： Rt 0.96 min; MS m/z 262.1 = [M+H]+
1H NMR (250 MHz, Chloroform-d) δ 7.22 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.13 - 5.92 (m, 1H), 3.81 - 2.90 (m, 6H), 1.85 - 1.33 (m, 11H), 1.32 - 1.14 (m, 2H).
工程２：Ｎ－（シクロヘプチルメチル）－２－（１，１－ジメチルプロピル）－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド
ＤＭＦ（１．９ｍＬ）中に２，２－ジメチルブタン酸（３４μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（８０μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を含む混合物を室温で１時間攪拌し、その後それを３，４－ジアミノ－Ｎ－（シクロヘプチルメチル）ベンズアミド（工程１）（６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１ｍＬ）で処理した。この混合物を室温で２４時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ ｘ １０ｍＬ）で洗浄した。この有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、その粗物質を、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。得られた残留物を酢酸（１．９ｍＬ）に溶解し、６０℃で３時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（低ｐＨ、早期溶出法）での残留物の精製により、標題化合物を無色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）： Rt 2.22 min; MS m/z 342 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.27 - 12.17 (m, 1H), 8.41 - 8.25 (m, 1H), 8.11 - 7.86 (m, 1H), 7.70 - 7.58 (m, 1H), 7.58 - 7.39 (m, 1H), 3.11 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.79 - 1.69 (m, 5H), 1.67 - 1.59 (m, 2H), 1.58 - 1.44 (m, 4H), 1.43 - 1.33 (m, 8H), 1.22 - 1.13 (m, 2H), 0.70 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
実施例１．３．１
Ｎ－（シクロヘプチルメチル）－２－［（１－ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023552638000029
実施例１．３工程２と同様に、３，４－ジアミノ－Ｎ－（シクロヘプチルメチル）ベンズアミド（実施例１．３工程１）及び２－（１－ヒドロキシシクロヘキシル）酢酸から標題化合物を調製した。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）： Rt 2.19 min; MS m/z 384.4 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.21 (br. s, 1H), 8.35 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.67 (br. s, 1H), 3.10 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.92 (s, 2H), 1.80-1.70 (m, 3H), 1.68 - 1.34 (m, 17H), 1.23-1.12 (m, 3H).
実施例１．３．２
Ｎ－（シクロヘプチルメチル）－２－（２－ヒドロキシ－１－フェニル－エチル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023552638000030
実施例１．３工程２と同様に、３，４－ジアミノ－Ｎ－（シクロヘプチルメチル）ベンズアミド（実施例１．３工程１）及び３－ヒドロキシ－２－フェニル－プロパン酸から標題化合物を調製した。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）： Rt 2.46 min; MS m/z 392.4 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.56 - 12.39 (m, 1H), 8.40 - 8.28 (m, 1H), 8.19 - 7.89 (m, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 1H), 7.61 - 7.40 (m, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 2H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 5.00 (br s, 1H), 4.35 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.24 - 4.17 (m, 1H), 3.98 - 3.91 (m, 1H), 3.10 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.82 - 1.68 (m, 3H), 1.67 - 1.59 (m, 2H), 1.57 - 1.34 (m, 6H), 1.23 - 1.12 (m, 2H).
実施例１．４
Ｎ－（シクロヘキシルメチル）－２－［（３－ヒドロキシフェニル）メチル］－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023552638000031
工程１：２－［（３－ベンジルオキシフェニル）メチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸メチル
Figure 2023552638000032
２－（３－ベンジルオキシフェニル）酢酸（２．０１ｇ、８．３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３．１６ｇ、８．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３．１９ｍＬ、１８．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を室温で４５分間撹拌しその後３，４－ジアミノ安息香酸メチル（１．３８ｇ、８．３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）に分配した。有機層が分離され、それを水（２ｘ７５ｍＬ）、ブライン（２ｘ７５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。この粗物質をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）でトリチュレートし、固体を濾過し、真空オーブン中４０℃で３時間乾燥させた。得られた固体をＡｃＯＨ（２５ｍＬ）に懸濁させ、７０℃で６時間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）に分配した。有機層を水（２ｘ７５ｍＬ）、ブライン（２ｘ７５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、オフホワイトの粉末として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｅ）： Rt 1.05 min; MS m/z 373.0 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 - 7.40 (m, 2H), 7.38 - 7.33 (m, 2H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 7.24 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.03 - 7.00 (m, 1H), 6.93 - 6.87 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.85 (s, 3H).
工程２：２－［（３－ヒドロキシフェニル）メチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸メチル
Figure 2023552638000033
２－［（３－ベンジルオキシフェニル）メチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸メチル（工程１）（９５％、７００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）とＥｔＯＨ（２０ｍＬ）の懸濁液に、１０％Ｐｄ－Ｃ（１０％、１５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下に置き、室温で６時間撹拌した。得られた混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（濾材）のプラグを通して濾過し、ＥｔＯＨ（４５ｍＬ）で念入りに洗浄した。濾液を真空で濃縮して、標題化合物を淡橙色／茶色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｅ）： Rt 0.83 min; MS m/z 283.1 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.72 - 6.69 (m, 1H), 6.62 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.85 (s, 3H).
工程３：２－［（３－ヒドロキシフェニル）メチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸
Figure 2023552638000034
２ＭのＬｉＯＨ水溶液（２．５３ｍＬ、５．０６ｍｍｏｌ）を、２－［（３－ヒドロキシフェニル）メチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸メチル（工程２）（９５％、５０１ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に添加し、反応混合物を５０℃で４時間撹拌した。揮発性有機物を真空中で除去した後、得られた水性混合物をｐＨ４まで酸性化した。この混合物を３：１のクロロホルム：ＩＰＡ（３ ｘ ３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題化合物を淡橙色の粉末として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｅ）： Rt 0.73 min; MS m/z 269.1 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.48 - 11.55 (m, 2H), 9.37 (s, 1H), 8.10 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.73 - 6.70 (m, 1H), 6.64 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H).
工程４：Ｎ－（シクロヘキシルメチル）－２－［（３－ヒドロキシフェニル）メチル］－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド
２－［（３－ヒドロキシフェニル）メチル］－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸（工程３）（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｔ（２８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を５分間攪拌した後、シクロヘキシルメタンアミン（４８．５μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に取り、有機物を水（３ ｘ ５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（塩基性ｐＨ、標準的な溶出法）で精製し、続いて分取ＨＰＬＣ（酸性ｐＨ、標準的な溶出法）で更に精製し、標題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）： Rt 2.00 min; MS m/z 364.2 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.52 - 12.34 (m, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.39 - 8.28 (m, 1H), 8.13 - 7.84 (m, 1H), 7.76 - 7.60 (m, 1H), 7.60 - 7.33 (m, 1H), 7.11 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.71 - 6.66 (m, 1H), 6.63 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.12 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.77 - 1.65 (m, 4H), 1.65 - 1.51 (m, 2H), 1.28 - 1.08 (m, 3H), 1.00 - 0.85 (m, 2H).
実施例１．５
２－（１－アダマンチル）－Ｎ－［２－［（３－ヒドロキシフェニル）メチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル］アセトアミド
Figure 2023552638000035
工程１：２－［（３－ベンジルオキシフェニル）メチル］－５－ニトロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール
Figure 2023552638000036
２－（３－ベンジルオキシフェニル）酢酸（２．９９ｇ、１２．３４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４．６９ｇ、１２．３４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５．２７ｍＬ、３０．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を室温で４５分間撹拌し、その後４－ニトロベンゼン－１，２－ジアミン（２．１ｇ、１３．７１ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を室温で６０時間撹拌し、その後飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。相が分離され、有機部分を水（２ｘ５０ｍＬ）、ブライン（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を酢酸（４０ｍＬ）に溶解し、７０℃で２．５時間撹拌した。追加のＡｃＯＨ（２０ｍＬ）を添加し、撹拌を７０℃で１時間続けた。この反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に分配した。有機部分が分離され、それを水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。ヘプタン中２０～７５％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィー、続いて水中１０～１００％ＭｅＣＮ（０．１％ギ酸）で溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによる粗物質の精製により、明橙色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｅ）： Rt 1.17 min; MS m/z 360.0 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.94 (br s, 1H), 8.41 (br s, 1H), 8.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.65 (br s, 1H), 7.47 - 7.19 (m, 6H), 7.01 (s, 1H), 6.94 - 6.88 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.23 (s, 2H).
工程２：３－［（５－アミノ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）メチル］フェノール
Figure 2023552638000037
２－［（３－ベンジルオキシフェニル）メチル］－５－ニトロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール（工程１）（８９％、２５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）懸濁液に、１０％Ｐｄ－Ｃ（１０％、６６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を水素雰囲気下に置き、室温で６時間撹拌した。得られた混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（濾材）のプラグに通し、ＥｔＯＨ（約３５ｍＬ）で念入りに洗浄した。この濾液を真空中で濃縮し、その後Ｅｔ２Ｏ（３ ｘ １５ｍＬ）と共沸混合し、灰色の粉末として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｆ）： Rt 1.19 min; MS m/z 240.2 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (br. s, 1H), 9.28 (br. s, 1H), 7.22 - 7.04 (m, 2H), 6.75 - 6.37 (m, 5H), 4.74 (br. s, 2H), 3.95 (s, 2H).
工程３：２－（１－アダマンチル）－Ｎ－［２－［（３－ヒドロキシフェニル）メチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル］アセトアミド
ＨＡＴＵ（１１９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、２－（１－アダマンチル）酢酸（５５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１０９μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を室温で３０分間攪拌し、その後３－［（５－アミノ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）メチル］フェノール（工程２）（８０％、８５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で１時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に取り、水（３ ｘ ５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（塩基性ｐＨ、標準的な溶出法）で精製して、オフホワイトの粉末として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）： Rt 2.28 min; MS m/z 416.3 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.14 - 12.03 (m, 1H), 9.73 - 9.57 (m, 1H), 9.31 (s, 1H), 7.99 - 7.81 (m, 1H), 7.46 - 7.04 (m, 3H), 6.75 - 6.56 (m, 3H), 4.03 (s, 2H), 2.05 (s, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.71 - 1.52 (m, 12H).
実施例１．５．１
Ｎ－［２－［（３－ヒドロキシフェニル）メチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル］－２－（１－メチルシクロヘキシル）アセトアミド
Figure 2023552638000038
実施例１．５工程３と同様に、３－［（５－アミノ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）メチル］フェノール（実施例１．５工程２）及び２－（１－メチルシクロヘキシル）酢酸から、標題化合物を調製した。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）： Rt 2.11 min; MS m/z 378.3 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (br s, 1H), 9.69 (s, 1H), 9.39 (br s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 - 7.12 (m, 1H), 7.08 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.69 - 6.66 (m, 1H), 6.60 dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 2.21 (s, 2H), 1.53 - 1.38 (m, 7H), 1.35 - 1.26 (m, 3H), 1.03 (s, 3H).
実施例１．５．２
２－シクロヘプチル－Ｎ－［２－［（３－ヒドロキシフェニル）メチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル］アセトアミド
Figure 2023552638000039
実施例１．５工程３と同様に、３－［（５－アミノ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）メチル］フェノール（実施例１．５工程２）及び２－シクロヘプチル酢酸から、標題化合物を調製した。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）： Rt 2.11 min; MS m/z 378.3 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.17 - 12.04 (m, 1H), 9.80 - 9.68 (m, 1H), 9.30 (s, 1H), 7.96 - 7.83 (m, 1H), 7.45 - 7.10 (m, 2H), 7.08 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.69 - 6.65 (m, 1H), 6.63 - 6.58 (m, 1H), 4.05 - 4.00 (m, 2H), 2.24 - 2.13 (m, 2H), 2.06 - 1.92 (m, 1H), 1.75 - 1.65 (m, 2H), 1.65 - 1.51 (m, 4H), 1.51 - 1.34 (m, 4H), 1.27 - 1.16 (m, 2H).
実施例１．５．３
２－シクロヘキシル－Ｎ－［２－［（３－ヒドロキシフェニル）メチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル］アセトアミド
Figure 2023552638000040
実施例１．５工程３と同様に、３－［（５－アミノ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）メチル］フェノール（実施例１．５工程２）及び２－シクロヘキシル酢酸から、標題化合物を調製した。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）： Rt 1.89 min; MS m/z 364.3 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.12 - 12.04 (m, 1H), 9.80 - 9.67 (m, 1H), 9.30 (s, 1H), 7.96 - 7.83 (m, 1H), 7.45 - 7.04 (m, 3H), 6.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.69 - 6.65 (m, 1H), 6.61 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 4.05 - 4.01 (m, 2H), 2.20 - 2.15 (m, 2H), 1.86 - 1.55 (m, 6H), 1.32 - 1.06 (m, 3H), 1.06 - 0.91 (m, 2H).
実施例１．５．４
２－（１－アダマンチル）－Ｎ－（２－ベンジル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）アセトアミド
Figure 2023552638000041
実施例１．５工程３と同様に、２－ベンジル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－アミン（中間体Ａ）及び２－（１－アダマンチル）酢酸から、標題化合物を調製した。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｃ）： Rt 3.51 min; MS m/z 400.3 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (s, 1H), 9.84 - 9.40 (m, 1H), 8.02 - 7.78 (m, 1H), 7.48 - 7.05 (m, 7H), 4.13 (s, 2H), 2.04 (s, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.75 - 1.48 (m, 12H).
実施例１．６
Ｎ－（２－ベンジル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）－２－（２－ヒドロキシ－２－アダマンチル）アセトアミド
Figure 2023552638000042
工程１：２－（２－ヒドロキシ－２－アダマンチル）酢酸
Figure 2023552638000043
ジイソプロピルアミン（３５０μＬ、２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液（－７８℃）に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ）（１．５６ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃まで加温し、３０分間攪拌した後、－７８℃まで再冷却した。酢酸（９５μＬ、１．６６ｍｍｏｌ）と、これに続いてｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ）（１．０４ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を０℃まで加温し、３０分間攪拌した後、－７８℃まで再冷却し、アダマンタン－２－オン（７５１ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１．５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温まで加温し、１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１ｍＬ）の添加により反応を急冷した。この混合物をジエチルエーテル（１０ｍＬ）で希釈し、２ＭのＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。エーテル層を分離し、廃棄した。この水層を２ＭのＨＣｌ溶液を用いてｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。そのＥｔＯＡｃ溶液を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、標題化合物を無色の粉末として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｅ）： Rt 0.98 min; MS m/z 209.0 = [M-H]-
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (br s, 1H), 4.48 (br s, 1H), 2.55 (s, 2H), 2.20 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.92 - 1.57 (m, 10H), 1.40 (d, J = 12.2 Hz, 2H).
工程２：Ｎ－（２－ベンジル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）－２－（２－ヒドロキシ－２－アダマンチル）アセトアミド
Figure 2023552638000044
２－（２－ヒドロキシ－２－アダマンチル）酢酸（工程１）（１２０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２０９μＬ、１．２ｍｍｏｌ）及び２－ベンジル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－アミン（中間体Ａ）（１２７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（２３９ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１時間攪拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残留物をＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ／水（１：１：１）の混合物でトリチュレートし、得られた固体を濾過により収集した。その固体をＭｅＣＮ／水（１：１）とエーテルで洗浄した後、窒素流下で乾燥させて、標題化合物をオフホワイトの粉末として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）： Rt 2.20 min; MS m/z 416.3 = [M+H]+
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 12.23 - 12.11 (m, 1H), 10.01 - 9.89 (m, 1H), 7.96 - 7.80 (m, 1H), 7.46 - 7.10 (m, 7H), 5.13 - 5.03 (m, 1H), 4.14 (s, 2H), 2.69 (s, 2H), 2.28 - 2.19 (m, 2H), 1.92 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.80 (s, 1H), 1.75 - 1.61 (m, 7H), 1.42 (d, J = 11.9 Hz, 2H).
実施例１．７
２－（２－アダマンチル）－Ｎ－［２－［（３－メトキシフェニル）メチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル］アセトアミド
Figure 2023552638000045
２－（３－メトキシフェニル）酢酸（８３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２１０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、その混合物を室温で３０分間攪拌した。２－（２－アダマンチル）－Ｎ－（３，４－ジアミノフェニル）アセトアミド（中間体Ｂ）（１５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を加え、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。追加の２－（３－メトキシフェニル）酢酸（４２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０９ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）中で１０分間撹拌した後、主反応混合物に加えた。室温で４５時間攪拌した後、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。相が分離され、有機部分を水（２ ｘ ２０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより粗物質を精製し、茶色の油を得た。この油をＥｔＯＡｃ中でトリチュレートし、オフホワイトの固体を得た。この固体を酢酸（１ｍＬ）に懸濁させ、６０℃で５時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を真空中で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）に分配した。層が分離され、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３ ｘ ５ｍＬ）で洗浄し、疎水性フリットに通し、真空中で濃縮した。得られた油をＭｅＣＮと３回共沸混合させ、標題化合物を無色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）： Rt 2.83 min; MS m/z 430 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.12 (s, 1H), 9.91 - 9.70 (m, 1H), 8.06 - 7.79 (m, 1H), 7.49 - 7.05 (m, 3H), 6.97 - 6.85 (m, 2H), 6.84 - 6.74 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.45 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.28 - 2.21 (m, 1H), 1.99 - 1.65 (m, 12H), 1.56 - 1.49 (m, 2H).
以下の表に示した実施例（表の実施例１．７）の化合物を、実施例１．７と同様に、２－（２－アダマンチル）－Ｎ－（３，４－ジアミノフェニル）アセトアミド（中間体Ｂ）と適切な市販の酸から調製した。
Figure 2023552638000046
実施例１．７．３
Ｎ－［［５－［［２－（１－アダマンチル）アセチル］アミノ］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023552638000047
標題化合物を、実施例１．７と同様に、２－（１－アダマンチル）－Ｎ－（３，４－ジアミノフェニル）アセトアミド（中間体Ｃ）及び２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）酢酸から調製した。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）： Rt 2.69 min; MS m/z 439.3 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (br. s, 1H), 9.67 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.46 - 7.26 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 4.31 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.05 (s, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.71 - 1.57 (m, 12H), 1.41 (s, 9H).
実施例１．７．４
２－（１－アダマンチル）－Ｎ－［２－［（２－メトキシ－３－ピリジル）メチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル］アセトアミド
Figure 2023552638000048
標題化合物を、実施例１．７と同様に、２－（１－アダマンチル）－Ｎ－（３，４－ジアミノフェニル）アセトアミド（中間体Ｃ）及び２－（２－メトキシ－３－ピりジル）酢酸から調製した。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）： Rt 2.37 min; MS m/z 431.3 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (br s, 1H), 9.73 - 9.59 (m, 1H), 8.09 (dd, J = 5.0, 1.8 Hz, 1H), 8.01 - 7.79 (m, 1H), 7.55 (dd, J = 7.2, 1.7 Hz, 1H), 7.41 - 7.07 (m, 2H), 6.96 (dd, J = 7.2, 5.0 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.05 (s, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.69 - 1.58 (m, 12H).
実施例１．８
２－（２－アダマンチル）－Ｎ－［２－［（３－ヒドロキシフェニル）メチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル］アセトアミド
Figure 2023552638000049
１Ｍ ＢＢｒ３を含むＤＣＭ（０．２０ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を、２－（２－アダマンチル）－Ｎ－［２－［（３－メトキシフェニル）メチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル］アセトアミド（実施例１．７）（４４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）氷冷溶液に滴下した。この混合物を氷浴中で５分間、その後室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷浴中で再冷却し、追加の１Ｍ ＢＢｒ３を含むＤＣＭ（０．１０ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で６時間撹拌を続けた。水（５ｍＬ）を撹拌中の反応混合物にゆっくりと加えた。水層の大部分をピペットで注意深く除去した。残ったＤＣＭ／水性懸濁液を真空下で濾過して、白色固体を得た。この固体をＭｅＯＨに溶解し、水中１０～１００％ＭｅＣＮ（＋０．１％ギ酸）で溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、無色固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）： Rt 2.57 min; MS m/z 416 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.48 - 7.04 (m, 3H), 6.74 - 6.70 (m, 1H), 6.69 - 6.66 (m, 1H), 6.62 - 6.58 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 2.45 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 2.26 - 2.19 (m, 1H), 1.99 - 1.91 (m, 2H), 1.88 - 1.63 (m, 10H), 1.56 - 1.46 (m, 2H).
実施例１．９
２－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（５－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）メチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023552638000050
工程１：２－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸メチル
Figure 2023552638000051
３，４－ジアミノ安息香酸メチル（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、２，２－ジメチルプロパン酸（１４８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（５０３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。追加の２，２－ジメチルプロパン酸（１４８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５０３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加え、一晩攪拌を続けた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した粗残留物を酢酸（７ｍＬ）に溶解し、６０℃で２時間加熱し、その後７０℃で２時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解した後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残留物を、ヘプタン中３０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を薄茶色のガラス状固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｅ）： Rt 0.80 min; MS m/z 233.3 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz,Chloroform-d ) δ 10.01 (br s, 1H), 8.48 - 8.10 (m, 1H), 7.96 - 7.90 (m, 1H), 7.79 - 7.32 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.52 (s, 9H).
工程２：２－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸
Figure 2023552638000052
２－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸メチル（工程１）（２１３ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ（２６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で一晩攪拌した。追加のＬｉＯＨ（２６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で８時間攪拌した。更なるＬｉＯＨ（７９ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０時間攪拌した。１Ｍ ＨＣｌ溶液をｐＨ４まで添加することにより、反応を急冷した。水性混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）、ＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（１：１）（１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題化合物を薄紅色の粉末として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｅ）： Rt 0.77 min; MS m/z 219.0 = [M+H]+
工程３：（５－クロロ－２－メトキシ－フェニル）メタンアミン
Figure 2023552638000053
５－クロロ－２－メトキシ－ベンゾニトリル（２．０ｇ、１１．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中２．４Ｍ、７．４６ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２２．５ｍＬ）溶液（０℃）に滴下した。添加が完了したら、混合物を室温まで加温し、１時間攪拌した。１Ｍ ＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ）（０℃）をゆっくり添加することにより、反応を急冷した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と１Ｍ ＮａＯＨ溶液（５０ｍＬ）で希釈し、濾過して懸濁した固体を除去した。有機層が分離され、それをブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、標題化合物を黄色の油として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｅ）： Rt 0.72 min; MS m/z 172.0/174.0 = [M+H]+
1H NMR (250 MHz, Chloroform-d) δ 7.23 - 7.13 (m, 2H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.78 (s, 2H).
工程４：２－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（５－クロロ－２－メトキシ－フェニル）メチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023552638000054
２－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸（工程２）（８０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（５７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１６７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、続いて（５－クロロ－２－メトキシ－フェニル）メタンアミン（工程３）（９０％、８４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残留物を、ヘプタン中５０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を薄紅色のガラスとして得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｅ）： Rt 1.02 min; MS m/z 372.0/374.0 = [M+H]+
1H NMR (250 MHz, Methanol-d4) δ 8.08 (br s, 1H), 7.75 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.63 - 7.52 (m, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.49 (s, 9H).
工程５：２－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（５－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）メチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド
２－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（５－クロロ－２－メトキシ－フェニル）メチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド（工程４）（９４％、１２４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液（０℃）に、１Ｍ ＢＢｒ３を含むＤＣＭ（０．４７ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）の滴下によって反応を急冷し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）で希釈した。有機部分が分離され、それをブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（塩基性ｐＨ、標準的な溶出法）による粗残留物の精製により、標題化合物を無色の粉末として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）： Rt 1.77 min; MS m/z 358.1/360.1 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 8.08 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 1.49 (s, 9H).
実施例１．１０
Ｎ－［［５－（シクロヘプチルメチルカルバモイル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023552638000055
工程１：２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸メチル
Figure 2023552638000056
２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）酢酸（３．４５ｇ、１９．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）攪拌溶液にＨＡＴＵ（８．２４ｇ、２１．６７ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（３．７８ｍＬ、２１．６７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１０時間攪拌した。３，４－ジアミノ安息香酸メチル（３．６０ｇ、２１．６７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１７時間攪拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（６ ｘ １００ｍＬ）で抽出した。合せた有機抽出物をブライン（３ ｘ １００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。この中間体を酢酸（５０ｍＬ）に溶解し、６０℃まで８０分間加温した。得られた混合物を真空中で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解した。有機物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２ ｘ ３０ｍＬ）、ブライン（２ ｘ ３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。ヘプタン中５０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーでの精製により、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｅ）： Rt 0.91 min; MS m/z 306.1 = [M+H]+
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 12.54 (br s, 1H), 8.12 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.41 (s, 9H).
工程２：２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸
Figure 2023552638000057
２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸メチル（工程１）（５００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）とＴＨＦ（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）との混合物にＬｉＯＨ（３９ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を入れた溶液に添加し、５０℃で１時間４０分攪拌した。追加のＬｉＯＨ（３９ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で３時間３５分撹拌を続けた。更なるＬｉＯＨ（１１７ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ）を添加し、温度を６０℃に上げ、反応を一晩継続させた。追加のＬｉＯＨ（３９０ｍｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で６時間攪拌を続けた。ＬｉＯＨの最後のポーション（３９０ｍｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で更に２３時間攪拌し加熱した。得られた混合物を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ４に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（５ ｘ １０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を真空中で濃縮し、標題化合物を無色の粉末として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｅ）： Rt 0.83 min; MS m/z 292.0 = [M+H]+
1H NMR (250 MHz, Methanol-d4) δ 8.47 - 8.38 (m, 1H), 8.28 - 8.16 (m, 1H), 7.90 - 7.81 (m, 1H), 4.80 - 4.70 (m, 2H), 1.68 - 1.07 (m, 9H).
工程３：Ｎ－［［５－（シクロヘプチルメチルカルバモイル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
シクロヘプチルメタンアミン（７４μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）及び２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸（工程２）（８５％、１６０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（１９５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間攪拌した。ＤＩＰＥＡ（９０μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間３０分撹拌した。得られた混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。合せた有機抽出物をブライン（２ｘ５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）に再溶解して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２ ｘ ２ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。ＭｅＣＮ中１０～１００％水（０．１％水酸化アンモニウム）で溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）： Rt 2.52 min; MS m/z 401.3 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 8.03 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.24 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.91 - 1.78 (m, 3H), 1.76 - 1.68 (m, 2H), 1.67 - 1.59 (m, 2H), 1.59 - 1.42 (m, 12H), 1.33 - 1.23 (m, 3H).
実施例１．１０．１
２－ベンジル－Ｎ－［（１－メチルシクロヘキシル）メチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023552638000058
実施例１．１０工程３と同様に、２－ベンジル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸及び（１－メチルシクロヘキシル）メタンアミンから、標題化合物を調製した。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）： Rt 2.43 min; MS m/z 362.2 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.46 (br s, 1H), 8.17 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 8.01 (br s, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 1H), 7.57 - 7.39 (m, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 4H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.17 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.55 - 1.46 (m, 2H), 1.46 - 1.18 (m, 8H), 0.88 (s, 3H).
実施例１．１０．２
２－ベンジル－Ｎ－（シクロオクチルメチル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023552638000059
実施例１．１０工程３と同様に、２－ベンジル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸及びシクロオクチルメタンアミンから、標題化合物を調製した。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）： Rt 2.62 min; MS m/z 376.2 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.01 (br s, 1H), 7.67 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 4H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.10 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.86 - 1.78 (m, 1H), 1.70 - 1.60 (m, 4H), 1.57 - 1.38 (m, 8H), 1.30 - 1.22 (m, 2H).
実施例２．１
Ｎ－［［１－［２－［（２－ベンジル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）アミノ］－２－オキソ－エチル］シクロヘキシル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023552638000060
２－ベンジル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－アミン（中間体Ａ）（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、２－［１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］シクロヘキシル］酢酸（６７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に添加し、反応混合物を１８時間攪拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）に分配し、相分離させた。その有機相を１ＭのＬｉＯＨ水溶液（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、黄色の油を得た。この油を分取ＨＰＬＣ（塩基性ｐＨ、初期溶出法）によって精製し、無色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）： Rt 2.61 min; MS m/z 477.3 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz,Methanol-d4) δ 7.95 (s, 1H), 7.59 - 7.15 (m, 7H), 4.23 (s, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.33 (s, 2H), 1.67 - 1.55 (m, 4H), 1.53 - 1.44 (m, 13H), 1.44 - 1.31 (m, 2H).
実施例２．１．１
Ｎ－（２－ベンジル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）－２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）アセトアミド
Figure 2023552638000061
実施例２．１と同様に、２－ベンジル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－アミン（中間体Ａ）及び２－（４．４－ジフルオロシクロヘキシル）酢酸から、標題化合物を調製した。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）： Rt 1.95 min; MS m/z 384.2 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 7.92 (s, 1H), 7.43 (br. s, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 4H), 7.28 - 7.11 (m, 2H), 4.20 (s, 2H), 2.32 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.10 - 1.92 (m, 3H), 1.91 - 1.70 (m, 4H), 1.44 - 1.31 (m, 2H).
実施例２．２
Ｎ－［１－［５－［［２－（２－アダマンチル）アセチル］アミノ］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル］－２－メトキシ－エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023552638000062
２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メトキシ－プロパン酸（３６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、２－（２－アダマンチル）－Ｎ－（３，４－ジアミノフェニル）アセトアミド（中間体Ｂ）（９５％、５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３６μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）攪拌溶液にＨＡＴＵ（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。得られた混合物を真空中で濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。有機層が分離され、それを水（２ ｘ ５ｍＬ）、ブライン（２ｘ５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。その粗物質を酢酸（１ｍＬ）に溶解し、７０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に分配した。有機層が分離され、それを水（２ｘ５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗物質を分取ＨＰＬＣ（酸性ｐＨ、早期溶出法）によって精製し、オフホワイトの粉末として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）： Rt 2.80 min; MS m/z 483.3 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 7.98 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 5.16 - 4.97 (m, 1H), 3.85 - 3.65 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.56 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 2.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.09 - 2.01 (m, 2H), 1.96 - 1.82 (m, 6H), 1.82 - 1.74 (m, 4H), 1.68 - 1.58 (m, 2H), 1.52 - 1.24 (m, 9H).
以下の表に示した実施例（表の実施例２．２）の化合物を、実施例２．２と同様に、２－（２－アダマンチル）－Ｎ－（３，４－ジアミノフェニル）アセトアミド（中間体Ｂ）と適切な市販の酸から調製した。
Figure 2023552638000063
Figure 2023552638000064
実施例２．３
Ｎ－［［５－［［２－（２－アダマンチル）アセチル］アミノ］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023552638000065
工程１：Ｎ－メチル－Ｎ－［（５－ニトロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023552638000066
２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］酢酸（１．４ｇ、７．４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３．３８ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液を４－ニトロベンゼン－１，２－ジアミン（１．３６ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（２．５８ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）で処理し、その混合物を室温で１６時間攪拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、水（３ｘ２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた水性部分をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で逆抽出し、合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、７０℃で３時間攪拌した。得られた混合物を真空中で濃縮し、残留物をＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に分配した。有機部分が分離され、それを水（３ ｘ ５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を橙色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）： Rt 2.67 min; MS m/z 307 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (br. s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 2.96 (s, 3H), 1.58 - 1.19 (m, 9H).
工程２：Ｎ－［（５－アミノ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023552638000067
Ｎ－メチル－Ｎ－［（５－ニトロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程１）（９９％、５００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液を窒素でパージし（３回）、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿潤）（５％、８６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を水素雰囲気下に置き、室温で１６時間撹拌した。得られた混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（濾材）に通して濾過し、真空中で濃縮し、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｅ）： Rt 0.71 min; MS m/z 277.1 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.84 - 11.53 (m, 1H), 7.27 - 7.05 (m, 1H), 6.75 - 6.40 (m, 2H), 4.91 - 4.60 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 2.86 (s, 3H), 1.53 - 1.25 (m, 9H).
工程３：Ｎ－［［５－［［２－（２－アダマンチル）アセチル］アミノ］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（２－アダマンチル）酢酸中間体Ｂ工程３）（１０３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２４３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液をＤＩＰＥＡ（０．１９ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）とＮ－［（５－アミノ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程２）（９８％、１５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で１６時間攪拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。有機部分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。水中１０～１００％ＭｅＣＮ（０．１％ギ酸）で溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）： Rt 2.86 min; MS m/z 453.4 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 7.98 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.06 - 2.94 (m, 3H), 2.57 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 2.40 - 2.33 (m, 1H), 2.09 - 2.01 (m, 2H), 1.96 - 1.83 (m, 6H), 1.82 - 1.75 (m, 4H), 1.64 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.57 - 1.29 (m, 9H).
実施例２．４
Ｎ－（シクロヘプチルメチル）－２－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023552638000068
２－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸（中間体Ｄ）（９０％、６１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（３８μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（８２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、続いてシクロヘプチルメタンアミン（２７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を加え、その混合物を室温で１時間攪拌した。得られた混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣ（塩基性ｐＨ、早期溶出法）で精製して、無色の粉末として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）： Rt 2.91 min; MS m/z 390.2 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.04 (br s, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.90 - 6.84 (m, 2H), 5.08 (dd, J = 9.6, 6.9 Hz, 1H), 5.05 - 5.00 (m, 1H), 4.98 - 4.93 (m, 1H), 3.11 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.80 - 1.70 (m, 3H), 1.66 - 1.61 (m, 2H), 1.58 - 1.52 (m, 2H), 1.51 - 1.43 (m, 2H), 1.42 - 1.35 (m, 2H), 1.21 - 1.14 (m, 2H).
実施例２．５
２－（２－アダマンチル）－Ｎ－［２－［ヒドロキシ（フェニル）メチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル］アセトアミド
Figure 2023552638000069
工程１：２－（２－アダマンチル）－Ｎ－［２－［メトキシ（フェニル）メチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル］アセトアミド
Figure 2023552638000070
実施例２．２と同様に、２－（２－アダマンチル）－Ｎ－（３，４－ジアミノフェニル）アセトアミド（中間体Ｂ）及び２－メトキシ－２－フェニル－酢酸から、標題化合物を調製した。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）： Rt 2.88 min; MS m/z 430.3 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.42 - 12.32 (m, 1H), 9.94 - 9.70 (m, 1H), 8.06 - 7.80 (m, 1H), 7.51 - 7.06 (m, 7H), 5.61 - 5.49 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.48 - 2.41 (m, 2H), 2.27 - 2.19 (m, 1H), 1.98 - 1.91 (m, 2H), 1.88 - 1.64 (m, 10H), 1.56 - 1.47 (m, 2H).
工程２：２－（２－アダマンチル）－Ｎ－［２－［ヒドロキシ（フェニル）メチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル］アセトアミド
１Ｍ ＢＢｒ３を含むＤＣＭ（０．３７ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を、２－（２－アダマンチル）－Ｎ－［２－［メトキシ（フェニル）
メチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル］アセトアミド（工程１）（５３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に滴下し、混合物を室温で一晩攪拌した。得られた混合物を室温で２日間放置した後、溶媒をエバポレートし、白／黄色の固体を得た。この固体を水（５ｍＬ）に懸濁させ、超音波処理した。重炭酸ナトリウム水溶液を使用して、その酸性水溶液を￥ｐＨ８に調整した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加し、全ての固体が溶解するまで混合物を超音波処理した。有機層が分離され、それを水で洗浄し、相分離カラムに通した。混合物を真空中で濃縮し、粗生成物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に懸濁させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した後、残留物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に懸濁させ、短時間加熱し、超音波処理した。室温に冷却した後、この懸濁液を濾過して固体は破棄し、濾液を水中１０～１００％ＭｅＣＮ（＋０．１％ギ酸）で溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、無色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）： Rt 2.53 min; MS m/z 416.3 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 7.93 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 5.97 (s, 1H), 2.59 - 2.52 (m, 2H), 2.39 - 2.32 (m, 1H), 2.09 - 2.00 (m, 2H), 1.95 - 1.73 (m, 10H), 1.68 - 1.58 (m, 2H).
実施例３．１
２－シクロヘキシル－Ｎ－（２－フェニル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）アセトアミド
Figure 2023552638000071
２－フェニル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－アミン（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８４μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）冷却（０℃）溶液に２－シクロヘキシルアセチルクロリド（４２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で１時間攪拌した。得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（塩基性ｐＨ、早期溶出法）による精製で、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）： Rt 2.29 min; MS m/z 334.2 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 12.96 - 12.55 (m, 1H), 9.98 - 9.71 (m, 1H), 8.27 - 7.95 (m, 3H), 7.66 - 7.06 (m, 5H), 2.29 - 2.15 (m, 2H), 1.88 - 1.54 (m, 6H), 1.38 - 1.09 (m, 3H), 1.06 - 0.90 (m, 2H).
実施例３．２
Ｎ－（２－ベンジル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）アダマンタン－１－カルボキサミド
Figure 2023552638000072
２－ベンジル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－アミン（中間体Ａ）（６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（５６μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）冷却（０℃）溶液に、アダマンタン－１－カルボニルクロリド（５９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温まで加温し、１時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を水（１．５ｍＬ）とＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）に懸濁させ、濾過し、エーテルとヘプタンで洗浄し、その後窒素流下で乾燥させ、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）： Rt 2.50 min; MS m/z 386.3 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.14 (s, 1H), 9.06 - 8.97 (m, 1H), 7.92 - 7.82 (m, 1H), 7.41 - 7.21 (m, 7H), 4.13 (s, 2H), 2.04 - 1.99 (m, 3H), 1.93 - 1.90 (m, 6H), 1.72 - 1.69 (m, 6H).
実施例３．３
Ｎ－（シクロヘプチルメチル）－７－フルオロ－２－［（３－ヒドロキシフェニル）メチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023552638000073
工程１：２－［（３－ベンジルオキシフェニル）メチル］－５－ブロモ－７－フルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール
Figure 2023552638000074
２－（３－ベンジルオキシフェニル）酢酸（６５０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（１１１３ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を、続いてＤＩＰＥＡ（０．８５ｍＬ、４．８８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を窒素下、３０分間室温で攪拌した後、５－ブロモ－３－フルオロ－ベンゼン－１，２－ジアミン（５００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩攪拌した後、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３ ｘ ５０ｍＬ）及びブライン（３ ｘ ５０ｍＬ）で洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた黒色油を酢酸（１０ｍＬ）中に取り、７０℃で３時間加熱し、その後室温まで冷却した。この混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、その後ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を水（２ ｘ ５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を薄茶色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｅ）： Rt 1.31 min; MS m/z 411.0/413.0 = [M+H]+
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 12.71 (br. s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.45 - 7.29 (m, 5H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 7.01-6.97 (m, 1H), 6.93-6.86 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.15 (s, 2H).
工程２：２－［（３－ベンジルオキシフェニル）メチル］－Ｎ－（シクロヘプチルメチル）－７－フルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023552638000075
以下の手順に従って、ＣＯｗａｒｅ装置（一酸化炭素生成システム）に全ての試薬を装入した。
チャンバーＡに２－［（３－ベンジルオキシフェニル）メチル］－５－ブロモ－７－フルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール（工程１）（８３％、２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１２８ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ Ｐｄ－Ｇ３（第三世代（Ｇ３）のＢｕｃｈｗａｌｄ触媒前駆体）（１９ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を装入した。トルエン（５ｍＬ）、続いてシクロヘプチルメタンアミン（７７ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を窒素で５分間脱気した。この後、チャンバーＢに、ギ酸（４６μＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を含むトルエン（５ｍＬ）を、続いて塩化メシル（９４μＬ、１．２１ｍｍｏｌ）を加えた。本装置を窒素で更に２分間脱気した後、密閉した。ＴＥＡ（３３８μＬ、２．４２ｍｍｏｌ）を（ＣＯガスを生成するために）チャンバーＢに加えた。この密閉したシステムを１００℃で一晩加熱した。チャンバーＡから得られた混合物を真空中で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に取った。この混合物を水（２ｘ２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。へプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって粗物質物を精製して、標題化合物を薄黄色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｅ）： Rt 1.35 min; MS m/z 486.2 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.20-12.70 (m, 1H), 8.46 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.00 - 7.74 (m, 1H), 7.48 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.25 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.94 - 6.88 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.11 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.80 - 1.67 (m, 3H), 1.67-1.59 (m, 2H), 1.58 - 1.34 (m, 6H), 1.22-1.13 (m, 2H).
工程３：Ｎ－（シクロヘプチルメチル）－７－フルオロ－２－［（３－ヒドロキシフェニル）メチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド
２－［（３－ベンジルオキシフェニル）メチル］－Ｎ－（シクロヘプチルメチル）－７－フルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド（工程２）（７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿潤）（５％、３３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を水素雰囲気下に置き、室温で１６時間攪拌した。得られた混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（濾材）で濾過し、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（塩基性ｐＨ、早期溶出法）によって精製し、標題化合物が白色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）： Rt 2.96 min; MS m/z 396.2 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.69 (br. s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.45 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.83 (br. s, 1H), 7.47 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.71-6.69 (m, 1H), 6.63 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.10 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.80 - 1.67 (m, 3H), 1.67-1.58 (m, 2H), 1.58 - 1.33 (m, 6H), 1.21-1.12 (m, 2H).
実施例３．３．１
Ｎ－（シクロヘプチルメチル）－６－フルオロ－２－［（３－ヒドロキシフェニル）メチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023552638000076
実施例３．３（工程１～３）と同様に、５－ブロモ－３－フルオロ－ベンゼン－１，２－ジアミン（工程１）を４－ブロモ－５－フルオロ－ベンゼン－１，２－ジアミン．で置き換えることによって標題化合物を調製した。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）： Rt 2.71 min; MS m/z 396.2 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (br s, 1H), 8.28 - 8.23 (m, 1H), 7.75 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.73 - 6.71 (m, 1H), 6.67 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.10 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.75 - 1.70 (m, 3H), 1.67 - 1.61 (m, 2H), 1.57 - 1.52 (m, 2H), 1.50 - 1.45 (m, 2H), 1.42 - 1.36 (m, 2H), 1.22 - 1.15 (m, 2H).
実施例３．３．２
Ｎ－（シクロヘプチルメチル）－４－フルオロ－２－［（３－ヒドロキシフェニル）メチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023552638000077
実施例３．３（工程１～３）と同様に、５－ブロモ－３－フルオロ－ベンゼン－１，２－ジアミン（工程１）を４－ブロモ－３－フルオロ－ベンゼン－１，２－ジアミン．で置き換えることによって標題化合物を調製した。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）： Rt 2.90 min; MS m/z 396.2 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (br s, 1H), 8.14 (br s, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.10 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.71 - 6.67 (m, 1H), 6.62 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.11 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.77 - 1.70 (m, 3H), 1.67 - 1.60 (m, 2H), 1.58 - 1.52 (m, 2H), 1.51 - 1.44 (m, 2H), 1.43 - 1.35 (m, 2H), 1.22 - 1.14 (m, 2H).
実施例３．４
Ｎ－［２－［５－［［２－（２－アダマンチル）アセチル］アミノ］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023552638000078
３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（７５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、２－（２－アダマンチル）－Ｎ－（３，４－ジアミノフェニル）アセトアミド（中間体Ｂ）（９５％、１２５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９０μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）攪拌溶液にＨＡＴＵ（１５１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。得られた混合物を真空中で濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に分配した。有機層が分離され、それを水（２ｘ５ｍＬ）、ブライン（２ｘ５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗物質を酢酸（２ｍＬ）に溶解し、７０℃で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に分配した。有機層を水（２ｘ５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗物質を分取ＨＰＬＣ（塩基性ｐＨ、早期溶出法）によって精製し、オフホワイトの粉末として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）： Rt 2.46 min; MS m/z 453.3 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 7.92 (s, 1H), 7.43 (br s, 1H), 7.18 (br s, 1H), 3.50 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.56 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 2.36 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 2.05 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 1.98 - 1.83 (m, 6H), 1.83 - 1.73 (m, 4H), 1.64 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.45 - 1.20 (m, 9H).
実施例３．４．１
２－（２－アダマンチル）－Ｎ－［２－［（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）メチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル］アセトアミド
Figure 2023552638000079
実施例３．４と同様に、２－（２－アダマンチル）－Ｎ－（３，４－ジアミノフェニル）アセトアミド（中間体Ｂ）及び２－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）酢酸から標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）： Rt 2.56 min; MS m/z 419.4 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (br. s, 1H), 9.82 (br. s, 1H), 8.07 - 7.78 (m, 1H), 7.48 - 7.03 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 2.45 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.26 - 2.20 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.98 - 1.90 (m, 2H), 1.89 - 1.66 (m, 10H), 1.56 - 1.47 (m, 2H).
実施例３．５
２－ベンジル－Ｎ－（２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023552638000080
２－ベンジル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸（７５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液をＥＤＣＩ（６３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｔ（４５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）で処理した。室温で５分間攪拌した後、２，２－ジメチルプロパン－１－アミン（５２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ））を加え、反応混合物を不活性雰囲気下、室温で１６時間攪拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ１０ｍＬ）、ブライン（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。この粗生成物をＨＰＬＣ（酸性ｐＨ、標準的な溶出法）によって精製し、無色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）： Rt 1.89 min; MS m/z 322.2 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.69 - 12.33 (m, 1H), 8.29 - 8.20 (m, 1H), 8.16 - 7.86 (m, 1H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.59 - 7.39 (m, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 4H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.12 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 0.90 (s, 9H).
実施例３．５．１
２－ベンジル－Ｎ－（１，１，２，２－テトラメチルプロピル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミドＥＴ４１４６
Figure 2023552638000081
実施例３．５と同様に、標題化合物を２－ベンジル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸及び２，３，３－トリメチルブタン－２－アミンから調製した。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）： Rt 2.31 min; MS m/z 350.2 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.45 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 4H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.19 (s, 2H), 1.42 (s, 6H), 0.99 (s, 9H).
中間体の調製
中間体Ａ
２－ベンジル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－アミン
Figure 2023552638000082
工程１：２－ベンジル－６－ニトロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール
Figure 2023552638000083
ＤＩＰＥＡ（４．５６ｍＬ、２６．１２ｍｍｏｌ）、２－フェニル酢酸（１．６０ｇ、１１．７５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４．４７ｇ、１１．７５ｍｍｏｌ）及び４－ニトロベンゼン－１，２－ジアミン（２．０ｇ、１３．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を室温で７２時間攪拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ２０ｍＬ）、ブライン（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質を酢酸（５ｍＬ）に取り、６０℃で２０時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と冷却飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）とに分配した。相が分離され、有機物を水（２ｘ３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、赤色の粘性油として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｅ）： Rt 1.00 min; MS m/z 254.0 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (br s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 4H), 7.30 - 7.21 (m, 1H), 4.26 (s, 2H).
工程２：２－ベンジル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－アミン
２－ベンジル－５－ニトロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール（工程１）（３．１ｇ、１２．２４ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（４０．５ｍＬ）及び酢酸（１３．５ｍＬ）の冷却（０℃）溶液に、亜鉛粉末（４．８ｇ、７３．４４ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を室温まで加温し、２０分間撹拌した。得られた混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（濾材）に通して濾過し、ＭｅＯＨで念入りに洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、粗残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に溶解した、得られた二相性混合物を濾過し、その後濾液の相が分離した。水層をＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（２：１、３ ｘ ２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機部分を真空中で濃縮した。粗物質を３ＭのＨＣｌ水溶液に溶解し（溶解には加熱が必要）、その後、固体の沈殿物が残るまで２ＭのＮａＯＨで処理した。濾過では生成物を単離できなかったため、合わせた固体と濾液を真空中で濃縮して、茶色の油を得た。水中１０～１００％ＭｅＣＮ（０．１％ギ酸）で溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をピンク色のガラス状固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｅ）： Rt 0.65 min; MS m/z 224.2 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.41 - 7.28 (m, 6H), 6.82 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H).
中間体Ｂ
２－（２－アダマンチル）－Ｎ－（３，４－ジアミノフェニル）アセトアミド
Figure 2023552638000084
工程１：２－（２－アダマンチリデン）酢酸エチル
Figure 2023552638000085
ＮａＨ（鉱油中に６０％の分散体）（１．８６ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）冷却（０℃）懸濁液に、２－ジエトキシホスホリル酢酸エチル（７．２６ｍＬ、３６．６１ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で３０分間撹拌した後、アダマンタン－２－オン（５．０ｇ、３３．２８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温まで加温し、２時間撹拌した。得られた混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。水性部分をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して無色の油を得た。この油をヘプタン中０～２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製して、無色の油として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｂ）： Rt 1.43 min; MS m/z 221.3 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 5.58 (s, 1H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.06 (s, 1H), 2.43 (s, 1H), 2.00 - 1.90 (m, 6H), 1.88 - 1.78 (m, 6H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
工程２：２－（２－アダマンチル）酢酸エチル
Figure 2023552638000086
２－（２－アダマンチリデン）酢酸エチル（工程１）（９５％、１４．０ｇ、６０．３７ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（１０％、６．４２ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１２５ｍＬ）懸濁液を水素雰囲気下に置き、１８時間撹拌した。得られた混合物をガラス濾紙でフィルターで濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＨ（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、標題化合物を無色の油として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｂ）： Rt 1.47 min; MS m/z 223.0 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.44 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.23 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 1.91 - 1.75 (m, 8H), 1.71 (d, J = 10.9 Hz, 4H), 1.62 - 1.50 (m, 3H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
工程３：２－（２－アダマンチル）酢酸
Figure 2023552638000087
２－（２－アダマンチル）酢酸エチル（工程２）（１００％、１８．３ｇ、８２．３１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）溶液と２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（８２．３１ｍＬ、１６４．６３ｍｍｏｌ）を７０℃で２時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。得られた溶液を水（２００ｍＬ）で希釈し、６ＭのＨＣｌ水溶液（約３０ｍＬ）を追加すると、白色の沈殿物が生じた。ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を加えて、相分離させた。水性部分をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で更に抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、白色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｂ）： Rt 1.15 min; MS m/z 193.4 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d)δ 2.50 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.24 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 1.93 - 1.77 (m, 8H), 1.74 (d, J = 11.2 Hz, 4H), 1.56 (d, J = 12.5 Hz, 2H).
工程４：２－（２－アダマンチル）－Ｎ－（４－アミノ－３－ニトロ－フェニル）アセトアミド
Figure 2023552638000088
ＨＡＴＵ（１３．６６ｇ、３５．９１ｍｍｏｌ）を２－（２－アダマンチル）酢酸（工程３）（６．３４ｇ、３２．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）冷却（０℃）溶液に添加した。ＤＩＰＥＡ（８．５３ｍＬ、４８．９７ｍｍｏｌ）を１分間かけて滴下し、得られた溶液を０℃で５分間、室温で１０分間撹拌した。この溶液を０℃に再冷却し、２－ニトロベンゼン－１，４－ジアミン（５．０ｇ、３２．６５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を０℃で１時間撹拌し、室温に加温した後、水（６０ｍＬ）で希釈した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び更なる水（４０ｍＬ）を加え、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２ｘ１００ｍＬ）、１０％炭酸カリウム溶液（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で濾過した。二相濾液を分液漏斗に入れ、層を分離した。有機層を相分離Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）カートリッジに通し、真空中で濃縮して、暗黒色／茶色／赤色のガムを得た。ＤＣＭ（約８０ｍＬ）を加え、懸濁液を撹拌した。更なるＤＣＭを加え、懸濁液を真空下で濾過し、ＤＣＭで洗浄し、真空下で乾燥させて、赤色／茶色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｂ）： Rt 1.22 min; MS m/z 330.2 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.88 (s, 1H), 8.40 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 7.31 (s, 2H), 7.03 - 6.90 (m, 1H), 2.41 (d,J= 7.6 Hz, 2H), 2.21 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 1.95 - 1.60 (m, 12H), 1.56 - 1.46 (m, 2H).
工程５：２－（２－アダマンチル）－Ｎ－（３，４－ジアミノフェニル）アセトアミド
Figure 2023552638000089
２－（２－アダマンチル）－Ｎ－（４－アミノ－３－ニトロ－フェニル）アセトアミド（工程４）（４．０ｇ、１２．１４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６０ｍＬ）溶液を窒素でパージし、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１．０３ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を水素雰囲気下に置き、室温で一晩撹拌した。得られた混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（濾材）で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空中で濃縮して、標題化合物を茶色の泡状物として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｂ）： Rt 0.97 min; MS m/z 300.2 = [M+H]+ (100% @ 215 nm)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (s, 1H), 6.81 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.53 (dd, J= 2.3, 6.5 Hz, 1H), 6.38 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 4.60 - 4.07 (m, 4H), 2.33 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 2.20 - 2.13 (m, 1H), 1.95 - 1.62 (m, 12H), 1.55 - 1.42 (m, 2H).
中間体Ｃ
２－（１－アダマンチル）－Ｎ－（３，４－ジアミノフェニル）アセトアミド
Figure 2023552638000090
工程１：２－（１－アダマンチル）－Ｎ－（４－アミノ－３－ニトロ－フェニル）アセトアミド
Figure 2023552638000091
２－ニトロベンゼン－１，４－ジアミン（３．１５ｇ、２０．５９ｍｍｏｌ）を、２－（１－アダマンチル）酢酸（４．０ｇ、２０．５９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８．６１ｇ、２２．６５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５．３８ｍＬ、３０．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に加えた。室温で１８時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）に分配した。二相混合物中に黒い沈殿物が形成された。この固体を濾別し、廃棄した。相が分離され、有機層を水（１００ｍＬ）及びブライン（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、茶色／黒色の油を得た。この油をＤＣＭ（約４０ｍＬ）中でトリチュエートし、得られた懸濁液を濾過し、赤色／黒色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｂ）： Rt 1.24 min; MS m/z 330.2 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.73 (s, 1H), 8.39 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 7.29 (s, 2H), 6.96 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 2.00 (s, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.69 - 1.63 (m, 3H), 1.63 - 1.54 (m, 9H).
工程２： ２－（１－アダマンチル）－Ｎ－（３，４－ジアミノフェニル）アセトアミド
Figure 2023552638000092
２－（１－アダマンチル）－Ｎ－（４－アミノ－３－ニトロ－フェニル）アセトアミド（工程１）（４．８２ｇ、１４．６３ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０％、１．２４ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）懸濁液を水素雰囲気下に置き、１８時間撹拌した。得られた混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（濾材）で濾過し、固体をＥｔＯＨ（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、紫色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｂ）： Rt 0.93 min; MS m/z 300.3 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (s, 1H), 6.83 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.54 - 4.22 (m, 4H), 1.96 - 1.88 (m, 5H), 1.70 - 1.54 (m, 12H).
中間体Ｄ
２－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸
Figure 2023552638000093
工程１：２－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸メチル
Figure 2023552638000094
２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－カルボン酸（５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（５９μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（１２７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、続いて３，４－ジアミノ安息香酸メチル（５６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。得られた混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。粗残留物を酢酸（２ｍＬ）に溶解し、６０℃で３時間加熱した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２ ｘ １０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。ヘプタン中０－１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーによって粗残留物を精製し、淡橙色のガラスとして標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｅ）： Rt 0.97 min; MS m/z 294.9 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 8.22 (br s, 1H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (br s, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 6.92 - 6.84 (m, 2H), 5.09 - 5.03 (m, 1H), 4.96 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 4.87-4.83 (obscured m, 1H), 3.91 (s, 3H).
工程２：２－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸
２－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸メチル（工程１）（９０％、６９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）、ＴＨＦ（０．３ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）の溶液にＬｉＯＨ（５．６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で２時間攪拌した。更なるＬｉＯＨ（５．６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩かけて５０℃に加熱した。得られた混合物を室温まで冷却し、１ＭのＨＣｌを使用してｐＨ４に酸性化した。その混合物を水で希釈し、クロロホルム／ＩＰＡ（２：１）で抽出した。合せた有機抽出物を疎水性フリットに通し、真空中で濃縮し、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｅ）： Rt 0.84 min; MS m/z 280.9 = [M+H]+
生物学的実施例
組換え細胞におけるＴＭＥＭ１６Ａ活性を検出するためのホールセル自動パッチクランプアッセイ
細胞培養及び調製
ヒトＴＭＥＭ１６Ａ（ＴＭＥＭ１６Ａａｂｃバリアント；Ｌｕｉｓ Ｇａｌｉｅｔｔａ博士、Ｉｎｓｉｔｕｔｏ Ｇｉａｎｎｉｎａ、イタリア）を安定に発現するフィッシャーラット甲状腺（ＦＲＴ）細胞を、Ｔ－７５フラスコ中、１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清、ペニシリン－ストレプトマイシン（１０，０００Ｕ／ｍＬ／１００００μｇ／ｍＬ）、Ｇ－４１８（７５０μｇ／ｍＬ）、Ｌ－グルタミン（２ｍＭ）及び重炭酸ナトリウム溶液（７．５％ｖ／ｖ）を補充したＣｏｏｎ改変ハムＦ－１２培地（Ｓｉｇｍａ）で培養した。約９０％のコンフルエンスで、Ｄｅｔａｃｈｉｎ（ＢＭＳ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）と０．２５％（ｗ／ｖ）トリプシン－ＥＤＴＡとの２：１（ｖ／ｖ）混合物を用いて剥離することによって、実験用に細胞を回収した。細胞を、ＣＨＯ－Ｓ－ＳＦＭ ＩＩ（Ｓｉｇｍａ）、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｓｉｇｍａ）及び大豆トリプシン阻害剤（Ｓｉｇｍａ）から成る培地で３．５～４．５ｘ１０６ｃｅｌｌｓ／ｍＬの密度に希釈した。
ホールセルパッチクランプ記録
自動平面パッチクランプシステム（Ｑｐａｔｃｈ、Ｓｏｐｈｉｏｎ社製）を使用して、ＦＲＴ－ＴＭＥＭ１６Ａ細胞をホールセルパッチクランプした。簡単に説明すると、高抵抗（ＧＯｈｍ）シールが細胞と平面記録アレイとの間に確立されたら、パッチクランプ技術のホールセル記録構成を確立するために、吸引パルスを使用してパッチを破った。このアッセイは、以下の溶液（試薬は全てＳｉｇｍａ製）を使用した。
細胞内溶液（ｍＭ）：Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン１３０、ＣａＣｌ２ １８．２、ＭｇＣｌ２ １、ＨＥＰＥＳ １０、ＥＧＴＡ １０、ＢＡＰＴＡ ２０、Ｍｇ－ＡＴＰ ２、ｐＨ７．２５、スクロースで３２５ｍＯｓｍ。
細胞外溶液（ｍＭ）：Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン １３０、ＣａＣｌ２ ２、ＭｇＣｌ２ １、ＨＥＰＥＳ １０、ｐＨ７．３、スクロースで３２０ｍＯｓｍ。
細胞内溶液は、最大ＴＭＥＭ１６Ａ媒介電流を約２０％活性化させるのに必要なレベルで細胞内カルシウムを緩衝する（カルシウムイオンについてはＥＣ２０）。細胞を－７０ｍＶの保持電位で電圧クランプし、合成電圧ステップ（＋７０ｍＶまで）／ランプ（－９０ｍｖ～＋９０ｍＶ）を０．０５Ｈｚで印加した。一定期間の電流安定化の後に、１００％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ中に可溶化し、その後細胞外溶液に希釈した試験化合物を適用して、累積濃度反応曲線を生成した。各濃度の試験化合物を５分間インキュベートした後、次の濃度を添加した。最終濃度を試験した後、超最大濃度の既知の活性な正のモジュレーター又はＴＭＥＭ１６Ａ阻害剤ＣａＣＣｉｎｈＡ０１（Del La Fuente et al, 2008）のいずれかを添加して、アッセイの上限値と下限値を規定した。
化合物活性を、化合物添加時の電流の増加を測定し、これをベースラインＴＭＥＭ１６Ａ電流レベルの増加率として表すことによって定量した。各濃度について電流の増加率を決定し、Ｑｐａｔｃｈソフトウェア又はＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ｖ６．０５のいずれかを使用して濃度の関数としてデータをプロットし、その最大効果の５０％（ＥＣ５０）及び最大効力（ベースラインの増加率）を与える濃度を得た。
結果の算出方法は、Ｑｐａｔｃｈ ＴＭＥＭ１６Ａアッセイのトレース例を示す図１に示されている。図１では、ＩＢＬはベースライン電流に等しく、Ｉ［＃１］は試験化合物濃度１インキュベーション期間中のピーク電流に等しく、以下同様である。
＋７０ｍＶでのピークＴＭＥＭ１６Ａ電流を、アッセイ期間にわたる時間の関数としてプロットした。ベースライン電流（ＩＢＬ）を安定化期間後に測定した。各化合物添加による電流の増加を、インキュベーション期間中のピーク電流を取得し、前の記録期間からの電流を差し引き、次にこれをベースライン電流のパーセンテージとして表すことによって決定した。図１の試験化合物濃度１の場合は以下のとおり。
（Ｉ［＃１］－ＩＢＬ／ＩＢＬ） ｘ １００
試験濃度の追加ごとの電流の増加を、前のインキュベーション期間からの電流を差し引き、ベースライン値を正規化することによって決定した。図１の試験濃度２の場合は以下のとおり。
（Ｉ［＃２］ - Ｉ［＃１｝／ＩＢＬ） ｘ １００
各試験濃度の値を、濃度の累積関数としてプロットした。例えば試験濃度２の場合、これは濃度１プラス濃度２のときに測定されたピーク変化の合計になる。
実施例の化合物について得られた３．３３μＭでの増強％の結果を表２に示す。この表から、本発明の化合物はＴＭＥＭ１６Ａ電流レベルを著しく増加させ得ることがわかる。
Figure 2023552638000095
Figure 2023552638000096
ヒツジの粘液線毛クリアランス（ＭＣＣ）
ヒツジにおけるＭＣＣを、Ｃｏｏｔｅ ｅｔ ａｌ．， “ＮＶＰ－ＱＢＥ１７０： ａｎ ｉｎｈａｌｅｄ ｂｌｏｃｋｅｒ ｏｆ ｔｈｅ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｗｉｔｈ ａ ｒｅｄｕｃｅｄ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｏ ｉｎｄｕｃｅ ｈｙｐｅｒｋａｌａｅｍｉａ，” Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２０１５ Ｊｕｎ； １７２（１１）： ２８１４－２８２６．に記載されているように測定した。簡単に説明すると、成体の雌羊に、乾燥粉末ラクトース混合物として送達される試験化合物を経鼻挿管する。高張食塩水と対照水は気管内チューブを介した噴霧でヒツジに投与される。エアロゾル化テクネチウム標識硫黄コロイド（９９ｍＴｃ－ＳＣ）は、様々な用量の試験化合物又は対照のＭＣＣへの効果をガンマシンチグラフィーにより測定するために使用される。雌ヒツジには、試験物質の投与後、選択した時間間隔で ９９ｍＴｃ－ＳＣ が投与される。定期的に連続画像を撮影し、右肺からのカウントを減衰補正し、ベースライン画像に対する除去された放射能の割合（除去％）として表す。９９ｍＴｃ－ＳＣのクリアランスの違いを、放射性エアロゾル投与後の時間間隔で比較する。また、Ｈｉｒｓｈ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ Ｎ－（３，５－ｄｉａｍｉｎｏ－６－ｃｈｌｏｒｏｐｙｒａｚｉｎｅ－２－ｃａｒｂｏｎｙｌ）－Ｎ‘－４－［４－（２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ］ｂｕｔｙｌ－ｇｕａｎｉｄｉｎｅ ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ，ａ ｎｏｖｅｌ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒ ｗｉｔｈ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｆｏｒ ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｌｕｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ，”Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．２００８ Ａｐｒ；３２５（１）：７７－８８及びＣｏｏｔｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｍｏｓｔａｔ ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ａｉｒｗａｙ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｖｉｖｏ ｔｈｒｏｕｇｈ ｔｈｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｃｈａｎｎｅｌ－ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅａｓｅ，”Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．２００９ Ｍａｙ；３２９（２）：７６４－７４も参照されたい。
本明細書で言及される全ての文献及び特許文書は、可能な限り最大限に参照により援用される。
参照文献
Ａｃｃｕｒｓｏ ＦＪ，Ｍｏｓｓ ＲＢ，Ｗｉｌｍｏｔｔ ＲＷ，Ａｎｂａｒ ＲＤ，Ｓｃｈａｂｅｒｇ ＡＥ，Ｄｕｒｈａｍ ＴＡ，ＲａｍｓａｙＢＷ；ＴＩＧＥＲ－１ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ（２０１１）Ｄｅｎｕｆｏｓｏｌ ｔｅｔｒａｓｏｄｉｕｍ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ａｎｄ ｎｏｒｍａｌ ｔｏ ｍｉｌｄｌｙ ｉｍｐａｉｒｅｄ ｌｕｎｇ ｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ，１８３（５）：６２７-６３４．
Ｂｏｕｃｈｅｒ ＲＣ（２００７） Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ ａｉｒｗａｙ ｓｕｒｆａｃｅ ｄｅｈｙｄｒａｔｉｏｎ ａｓ ｔｈｅ ｉｎｉｔｉａｔｉｎｇ ｅｖｅｎｔ ｉｎ ＣＦ ａｉｒｗａｙ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｊ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ．，２６１（１）：５－１６．
Ｃａｐｕｔｏ Ａ，Ｃａｃｉ Ｅ，Ｆｅｒｒｅｒａ Ｌ，Ｐｅｄｅｍｏｎｔｅ Ｎ，Ｂａｒｓａｎｔｉ Ｃ，Ｓｏｎｄｏ Ｅ，Ｐｆｅｆｆｅｒ Ｕ，Ｒａｖａｚｚｏｌｏ Ｒ，Ｚｅｇａｒｒａ－Ｍｏｒａｎ Ｏ ＆ Ｇａｌｉｅｔｔａ ＬＪ（２００８） ＴＭＥＭ１６Ａ，ａ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｃａｌｃｉｕｍ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｃｈｌｏｒｉｄｅ ｃｈａｎｎｅｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，３２２（５９０１）：５９０-５９４．
Ｄｅｌ Ｌａ Ｆｕｅｎｔｅ Ｒ，Ｎａｍｋｕｎｇ Ｗ，Ｍｉｌｌｓ Ａ ＆ Ｖｅｒｋｍａｎ ＡＳ（２００８） Ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｓｃｒｅｅｎ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ａ ｈｕｍａｎ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｃａｌｃｉｕｍ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｃｈｌｏｒｉｄｅ ｃｈａｎｎｅｌ．Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，７３（３）：７５８－７６８．
Ｋｅｌｌｅｒｍａｎ Ｄ，Ｒｏｓｓｉ Ｍｏｓｐａｎ Ａ，Ｅｎｇｅｌｓ Ｊ，Ｓｃｈａｂｅｒｇ Ａ，Ｇｏｒｄｅｎ Ｊ ＆ Ｓｍｉｌｅｙ Ｌ（２００８） Ｄｅｎｕｆｏｓｏｌ：ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｓｔｕｄｉｅｓ ｗｉｔｈ ｉｎｈａｌｅｄ Ｐ２Ｙ（２） ａｇｏｎｉｓｔｓ ｔｈａｔ ｌｅｄ ｔｏ Ｐｈａｓｅ ２．Ｐｕｌｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ，２１（４）：６００-６０７．
Ｋｕｎｚｅｌｍａｎｎ Ｋ ＆ Ｍａｌｌ Ｍ （２００３） Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｔｈｅ ｉｏｎ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｄｅｆｅｃｔ ｉｎ ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ：ｒｏｌｅ ｏｆ ｐｕｒｉｎｅｒｇｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔｓ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｍｅｄ，２（４）：２９９-３０９．
Ｍａｔｓｕｉ Ｈ，Ｇｒｕｂｂ ＢＲ，Ｔａｒｒａｎ Ｒ，Ｒａｎｄｅｌｌ ＳＨ，Ｇａｔｚｙ ＪＴ，Ｄａｖｉｓ ＣＷ ａｎｄ Ｂｏｕｃｈｅｒ ＲＣ（１９９８） Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ ｐｅｒｉｃｉｌｉａｒｙ ｌｉｑｕｉｄ ｌａｙｅｒ ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ，ｎｏｔ ａｂｎｏｒｍａｌ ｉｏｎ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ，ｉｎ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ａｉｒｗａｙｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｃｅｌｌ，９５（７）：１００５－１５．
Ｍｏｓｓ ＲＢ（２０１３） Ｐｉｔｆａｌｌｓ ｏｆ ｄｒｕｇ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ：ｌｅｓｓｏｎｓ ｌｅａｒｎｅｄ ｆｒｏｍ ｔｒｉａｌｓ ｏｆ ｄｅｎｕｆｏｓｏｌ ｉｎ ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ．Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ，１６２（４）：６７６-６８０．
Ｐｅｄｅｍｏｎｔｅ Ｎ ＆ Ｇａｌｉｅｔｔａ ＬＪ（２０１４） Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ＴＭＥＭ１６ ｐｒｏｔｅｉｎｓ（ａｎｏｃｔａｍｉｎｓ）．Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｖ，９４（２）：４１９-４５９．
Ｐｅｚｚｕｌｏ ＡＡ，Ｔａｎｇ ＸＸ，Ｈｏｅｇｇｅｒ ＭＪ， Ａｂｏｕ Ａｌａｉｗａ ＭＨ，Ｒａｍａｃｈａｎｄｒａｎ Ｓ，Ｍｏｎｉｎｇｅｒ ＴＯ，Ｋａｒｐ ＰＨ，Ｗｏｈｌｆｏｒｄ－Ｌｅｎａｎ ＣＬ，Ｈａａｇｓｍａｎ ＨＰ，ｖａｎ Ｅｉｊｋ Ｍ，Ｂａｎｆｉ Ｂ，Ｈｏｒｓｗｉｌｌ ＡＲ，Ｓｔｏｌｔｚ ＤＡ，ＭｃＣｒａｙ ＰＢ Ｊｒ，Ｗｅｌｓｈ ＭＪ ＆ Ｚａｂｎｅｒ Ｊ（２０１２） ｒｅｄｃｕｅｄ ａｉｒｗａｙ ｓｕｒｆａｃｅ ｐＨ ｉｍｐａｉｒｓ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｋｉｌｌｉｎｇ ｉｎ ｔｈｅ ｐｏｒｃｉｎｅ ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｌｕｎｇ．Ｎａｔｕｒｅ，４８７（７４０５）：１０９-１１３．
Ｙａｎｇ ＹＤ，Ｃｈｏ Ｈ，Ｋｏｏ ＪＹ，Ｔａｋ ＭＨ，Ｃｈｏ Ｙ，Ｓｈｉｍ ＷＳ，Ｐａｒｋ ＳＰ，Ｌｅｅ Ｊ，Ｌｅｅ Ｂ，Ｋｉｍ ＢＭ，Ｒａｏｕｆ Ｒ，Ｓｈｉｎ ＹＫ ＆ Ｏｈ Ｕ（２００８） ＴＭＥＭ１６ ｃｏｎｆｅｒｓ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｃａｌｃｉｕｍ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｃｈｌｏｒｉｄｅ ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ．Ｎａｔｕｒｅ，４５５（７２１７）：１２１０-１２１５．

Claims (38)

  1. 一般式（Ｉ）の化合物であって、その全ての互変異性型、全てのエナンチオマー及び同位体バリアント並びに塩及び溶媒和物を含む一般式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2023552638000097
    式中： Ｒ１は、
    ｉ． ［ＣＨ（Ｒ７）］ｎ－Ｎ（Ｒ８）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９
    （ｎは１又は２であり、
    各Ｒ７は、独立して、Ｈ；フェニル；又は、ＯＨ及びＯＣＨ３から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１－３アルキルであり、
    Ｒ８は、Ｈ；ＯＨ及びメトキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１－３アルキルであり、
    Ｒ９はＣ２－４アルキルである）；或いは
    ｉｉ． ＣＨ（Ｒ１１）（Ｒ１２）
    （Ｒ１１は、Ｈ；ＯＨ；ＣＨ３；ＣＨ２ＯＨ；又は、以下に示すＲ１２上の置換基と結合する基であり、
    Ｒ１２は、ＯＨ及びメトキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいシクロヘキシル；並びにフェニル又は５員若しくは６員ヘテロアリールから選択され、前記フェニル又はヘテロアリールは、ＯＨ、メトキシ、メチル、フルオロ、クロロ、並びに、Ｒ１１及びそれが結合している原子と一緒になって、前記フェニル又はヘテロアリール基Ｒ１２に縮合した５員若しくは６員の酸素含有複素環を形成する置換基から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）、或いは
    ｉｉｉ． ＯＲ１５で置換されていてもよいＣ２－６アルキル、又は
    （Ｒ１５はメチル若しくはエチルである）；或いは
    ｉｖ． ６～１０員アリール又は５～１０員ヘテロアリール（いずれもフルオロ、クロロ、ＯＨ又はメトキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）
    であり、
    Ｚは、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－及び－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－から選択され；
    Ｙは、結合、－ＣＨ２－及び－ＣＨ（ＣＨ３）－から選択されるか；又は、Ｙは、以下に示すＲ２と結合し；
    Ｒ２は、
    ｉ． ３～１０員炭素環系又は６～１０員アリール若しくは５～１０員ヘテロアリール環系から選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール又は炭素環系は、以下から選択される１つ以上の置換基：フルオロ；クロロ；ＣＮ；ニトロ；ＯＨ；Ｃ１－６アルキル（ハロ、ＯＨ及びＣＮから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）；Ｏ（Ｃ１－６アルキル）（ハロ、ＯＨ及びＣＮから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）；及びＣＨ２ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６アルキル（ハロ及びＯＨから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）で置換されていてもよく；或いは
    ＹとＲ２が一緒になって、無置換Ｃ３－８アルキル基又は基ＣＨ２－Ｃ（Ｒ１７）（Ｒ１８）－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ１９）Ｒ２０
    （ここで、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９の各々は、独立して、Ｈ又はＣ１－４アルキルであり；
    Ｒ２０は、Ｃ１－４アルキル又はＣ１－４ハロアルキルである）を形成し；
    Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、Ｈ又はＦのいずれかである；
    但し：
    Ａ． Ｒ１がＣＨ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であるとき（ここで、Ｒ１１はＨ又はメチルであり、Ｒ１２は、無置換であるか又は１つ若しくは２つの置換基で置換されたフェニルであり、置換基はハロ及びメトキシから選択される）、
    Ｒ２はフェニルでもヘテロアリールでもなく（ここで、前記フェニル又はヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ及び５員ヘテロアリール環から選択される１つ若しくは２つの置換基で置換されていてもよい）；且つ
    Ｂ． Ｒ１がＣＨ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であるとき（ここで、Ｒ１２はフェニルであり、Ｒ１１は、Ｒ１２上の置換基及びこれらが結合している原子と一緒になって、フェニル環Ｒ１２に縮合した５又は６員環を形成し、５又は６員環はＣ１－３アルキルで置換されていてもよい）、
    ｉ． Ｒ２はフェニルでもヘテロアリールでもなく（ここで、前記フェニル又はヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル及びＣ１－４アルコキシから選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基で置換されていてもよい）；且つ
    ｉｉ． ＹとＲ２が結合してＣ３－１０アルキルを形成することはなく、
    Ｃ． Ｒ１がＣＨ（Ｒ１）（Ｒ１２）であるとき（ここで、Ｒ１１はＨであり、Ｒ１２はシクロヘキシルである）、
    Ｒ２は、１つ、２つ又は３つの置換基で置換されていてもよいフェニルではない（ここで、置換基はハロ、メチル、メトキシ；無置換の５～８員ヘテロアリールから選択される）。
  2. Ｒ２が無置換シクロヘキシルであり、Ｒ１がＣＨ（Ｒ１１）（Ｒ１２）（ここで、Ｒ１１とＲ１２は請求項１に示したとおりである）である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１２が、ＯＨ又はメトキシで置換されていてもよいフェニルである、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ１が無置換ベンジルであり、Ｒ２が無置換シクロヘキシルである、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｎ－（２－ベンジル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）－２－シクロヘキシル－アセトアミド；
    ２－ベンジル－Ｎ－（シクロヘキシルメチル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド；並びに
    これらの塩及び溶媒和物
    から選択される、請求項４に記載の化合物。
  6. Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの１つ又は複数がＦである、請求項１に記載の化合物。
  7. 請求項６に記載の化合物であって、
    Ｒ３はＦであり、Ｒ４及びＲ５はＨであるか；又は
    Ｒ４はＦであり、Ｒ３及びＲ５はＨであるか；又は
    Ｒ５ はＦであり、Ｒ３及びＲ４はＨである、
    化合物。
  8. Ｙが結合である、請求項１に記載の化合物。
  9. その全ての互変異性型、全てのエナンチオマー及び同位体バリアント並びに塩及び溶媒和物を含む一般式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2023552638000098
    ｛式中：
    Ｒ１は、
    ｉ． ［ＣＨ（Ｒ７）］ｎ－Ｎ（Ｒ８）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９
    （ｎは１又は２であり、
    各Ｒ７は、独立して、Ｈ；フェニル；又は、ＯＨ及びＯＣＨ３から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１－３アルキルであり、
    Ｒ８は、Ｈ；ＯＨ及びメトキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１－３アルキルであり、
    Ｒ９はＣ２－４アルキルである）；或いは
    ｉｉ． ＣＨ（Ｒ１１）（Ｒ１２）
    （Ｒ１１は、Ｈ；ＯＨ；ＣＨ３；ＣＨ３ＯＨ；又は、以下に示すＲ１２上の置換基と結合する基であり、
    Ｒ１２は、ＯＨ及びメトキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいシクロヘキシル；並びにフェニル又は５員若しくは６員ヘテロアリールから選択され、前記フェニル又はヘテロアリールは、ＯＨ、メトキシ、メチル、フルオロ、クロロ、並びに、Ｒ１１及びそれが結合している原子と一緒になって、前記フェニル又はヘテロアリール基Ｒ１２に縮合した５員若しくは６員の酸素含有複素環を形成する置換基から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）、或いは
    ｉｉｉ． ＯＲ１５で置換されていてもよいＣ２－６アルキル
    （Ｒ１５はメチル又はエチルである）；或いは
    ｉｖ． ６～１０員アリール又は５～１０員ヘテロアリール（いずれもフルオロ、クロロ、ＯＨ又はメトキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）
    であり、
    Ｚは、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－及び－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－から選択され；
    Ｙは、結合、－ＣＨ２－及び－ＣＨ（ＣＨ３）－から選択されるか；又は、Ｙは、以下に示すＲ２と結合し；
    Ｒ２は、
    ｉ． ３～１０員炭素環系又は６～１０員アリール若しくは５～１０員ヘテロアリール環系から選択され、ここで、前記アリール、ヘテロアリール又は炭素環系は、以下から選択される１つ以上の置換基：フルオロ；クロロ；ＣＮ；ニトロ；ＯＨ；Ｃ１－６アルキル（ハロ、ＯＨ及びＣＮから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）；Ｏ（Ｃ１－６アルキル）（ハロ、ＯＨ及びＣＮから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）；及びＣＨ２ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６アルキル（ハロ及びＯＨから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）で置換されていてもよく；或いは
    ＹとＲ２が一緒になって、無置換Ｃ３－８アルキル基又は基ＣＨ２－Ｃ（Ｒ１７）（Ｒ１８）－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ１９）Ｒ２０
    （ここで、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９の各々は、独立して、Ｈ又はＣ１－４アルキルであり；
    Ｒ２０は、Ｃ１－４アルキル又はＣ１－４ハロアルキルである）を形成し；
    Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、Ｈ又はＦのいずれかである｝
    であって、
    Ｎ－（２－ベンジル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）－２－シクロヘキシル－アセトアミド（化合物１．１）；
    ２－ベンジル－Ｎ－（シクロヘキシルメチル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド（化合物１．２）；
    Ｎ－（１－アダマンチルメチル）－２－ベンジル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド（化合物１．２．１）；
    ２－ベンジル－Ｎ－［（１－メチルシクロペンチル）メチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド（化合物１．２．２）；
    ２－ベンジル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－シクロヘキシルエチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド（化合物１．２．３）；
    Ｎ－（シクロヘプチルメチル）－２－（１，１－ジメチルプロピル）－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド（化合物１．３）；
    Ｎ－（シクロヘプチルメチル）－２－［（１－ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド（化合物１．３．１）；
    Ｎ－（シクロヘプチルメチル）－２－（２－ヒドロキシ－１－フェニル－エチル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド（化合物１．３．２）；
    Ｎ－（シクロヘキシルメチル）－２－［（３－ヒドロキシフェニル）メチル］－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド（化合物１．４）；
    ２－（１－アダマンチル）－Ｎ－［２－［（３－ヒドロキシフェニル）メチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル］アセトアミド（化合物１．５）；
    Ｎ－［２－［（３－ヒドロキシフェニル）メチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル］－２－（１－メチルシクロヘキシル）アセトアミド（化合物１．５．１）；
    ２－シクロヘプチル－Ｎ－［２－［（３－ヒドロキシフェニル）メチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル］アセトアミド（化合物１．５．２）；
    ２－シクロヘキシル－Ｎ－［２－［（３－ヒドロキシフェニル）メチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル］アセトアミド（化合物１．５．３）；
    ２－（１－アダマンチル）－Ｎ－（２－ベンジル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）アセトアミド（化合物１．５．４）；
    Ｎ－（２－ベンジル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）－２－（２－ヒドロキシ－２－アダマンチル）アセトアミド（化合物１．６）；
    ２－（２－アダマンチル）－Ｎ－［２－［（３－メトキシフェニル）メチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル］アセトアミド（化合物１．７）；
    ２－（２－アダマンチル）－Ｎ－［２－［（１Ｓ）－１－フェニルエチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル］アセトアミド（化合物１．７．１）；
    ２－（２－アダマンチル）－Ｎ－［２－［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル］アセトアミド（化合物１．７．２）；
    Ｎ－［［５－［［２－（１－アダマンチル）アセチル］アミノ］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル１．７．３）；
    ２－（１－アダマンチル）－Ｎ－［２－［（２－メトキシ－３－ピリジル）メチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル］アセトアミド（化合物１．７．４）；
    ２－（２－アダマンチル）－Ｎ－［２－［（３－ヒドロキシフェニル）メチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル］アセトアミド（化合物１．８）；
    ２－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（５－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）メチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド（化合物１．９）；
    Ｎ－［［５－（シクロヘプチルメチルカルバモイル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
    （化合物１．１０）；
    ２－ベンジル－Ｎ－［（１－メチルシクロヘキシル）メチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド（化合物１．１０．１）；
    ２－ベンジル－Ｎ－（シクロオクチルメチル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド（化合物１．１０．２）；
    Ｎ－［［１－［２－［（２－ベンジル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）アミノ］－２－オキソ－エチル］シクロヘキシル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物２．１）；
    Ｎ－（２－ベンジル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）－２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）アセトアミド（化合物２．１．１）；
    Ｎ－［１－［５－［［２－（２－アダマンチル）アセチル］アミノ］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル］－２－メトキシ－エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物２．２）；
    Ｎ－［（Ｒ）－［５－［［２－（２－アダマンチル）アセチル］アミノ］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル］－フェニル－メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル化合物２．２．１；
    Ｎ－［（Ｓ）－［５－［［２－（２－アダマンチル）アセチル］アミノ］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル］－フェニル－メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物２．２．２）；
    Ｎ－［［６－［［２－（２－アダマンチル）アセチル］アミノ］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル］メチル］－Ｎ－エチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物２．２．３）；
    Ｎ－［［５－［［２－（２－アダマンチル）アセチル］アミノ］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル］メチル］－Ｎ－（２－メトキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物２．２．４）；
    ２－（２－アダマンチル）－Ｎ－［２－（２－メトキシエチル）－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル］アセトアミド（化合物２．２．５）；
    ２－（２－アダマンチル）－Ｎ－［２－（３－メトキシプロピル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル］アセトアミド（化合物２．２．６）；
    Ｎ－［［５－［［２－（２－アダマンチル）アセチル］アミノ］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物２．３）；
    Ｎ－（シクロヘプチルメチル）－２－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド（化合物２．４）；
    ２－（２－アダマンチル）－Ｎ－［２－［ヒドロキシ（フェニル）メチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル］アセトアミド（化合物２．５）；
    ２－シクロヘキシル－Ｎ－（２－フェニル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）アセトアミド（化合物３．１）；
    Ｎ－（２－ベンジル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）アダマンタン－１－カルボキサミド（化合物３．２）；
    Ｎ－（シクロヘプチルメチル）－７－フルオロ－２－［（３－ヒドロキシフェニル）メチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド（化合物３．３）；
    Ｎ－（シクロヘプチルメチル）－６－フルオロ－２－［（３－ヒドロキシフェニル）メチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド（化合物３．３．１）；
    Ｎ－（シクロヘプチルメチル）－４－フルオロ－２－［（３－ヒドロキシフェニル）メチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド（化合物３．３．２）；
    Ｎ－［２－［５－［［２－（２－アダマンチル）アセチル］アミノ］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物３．４）；
    ２－（２－アダマンチル）－Ｎ－［２－［（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）メチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル］アセトアミド（化合物３．４．１）；
    ２－ベンジル－Ｎ－（２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド（化合物３．５）；
    ２－ベンジル－Ｎ－（１，１，２，２－テトラメチルプロピル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド（化合物３．５．１）；並びに
    これらの塩及び溶媒和物
    から選択される、化合物。
  10. 一般式（ＩＡ）の化合物であって、その全ての互変異性型、全てのエナンチオマー及び同位体バリアント並びに塩及び溶媒和物を含む一般式（ＩＡ）の化合物：
    Figure 2023552638000099
    {式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ及びＺは、請求項１で一般式（Ｉ）について示したとおりであり；
    Ｒ１ａは、
    ｉ． ［ＣＨ（Ｒ７ａ）］ｎ－Ｎ（Ｒ８ａ）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ａ
    （ｎは１又は２であり、
    各Ｒ７は、独立して、Ｈ；フェニル；又は、ＯＨ及びＯＣＨ３から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１－３アルキルであり、
    Ｒ９ａはＣ２－４アルキルである）；或いは
    ｉｉ． ＣＨ（Ｒ１１ａ）（Ｒ１２ａ）
    （Ｒ１１ａは、Ｈ；ＯＨ；ＣＨ３；ＣＨ２ＯＨ；又は、以下に示すＲ１２ａ上の置換基と結合する基であり、
    Ｒ１２ａは、フェニル又は５員若しくは６員ヘテロアリールから選択され、前記フェニル又はヘテロアリールは、ＯＨ、メトキシ、メチル、フルオロ、クロロ、並びに、Ｒ１１及びそれが結合している原子と一緒になって前記フェニル又はヘテロアリール基Ｒ１２ａに縮合した５員若しくは６員の酸素含有複素環を形成する置換基から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
    但し、Ｒ１２ａがＯＨ、メトキシ、メチル、フルオロ又はクロロから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいフェニル又は６員ヘテロアリールであるとき、Ｒ１１ａはＨではない）；或いは
    ｉｉｉ． ＯＲ１５ａで置換されたメチル又はエチル
    （Ｒ１５はメチル又はエチルである）；或いは
    ｉｖ． ６～１０員アリール又は５～１０員ヘテロアリール（いずれもフルオロ、クロロ、ＯＨ又はメトキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）
    であり、
    但し、
    Ａ． Ｒ１ａがＣＨ（Ｒ１１ａ）（Ｒ１２ａ）であるとき（ここで、Ｒ１１ａはＨ又はメチルであり、Ｒ１２ａは、無置換であるか又は１つ若しくは２つの置換基で置換されたフェニルであり、前記置換基はハロ及びメトキシから選択される）、
    ｉ． Ｒ２はフェニルでもヘテロアリールでもなく（ここで、前記フェニル又はヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ及び５員ヘテロアリール環から選択される１つ若しくは２つの置換基で置換されていてもよい）；
    Ｂ． Ｒ１ａがＣＨ（Ｒ１１ａ）（Ｒ１２ａ）であるとき（ここで、Ｒ１２ａはフェニルであり、Ｒ１１ａは、Ｒ１２ａ上の置換基及びこれらが結合している原子と一緒になって、フェニル環Ｒ１２ａに縮合した５又は６員環を形成し、前記５又は６員環はＣ１－３アルキルで置換されていてもよい）、
    ｉ． Ｒ２ａはフェニルでもヘテロアリールでもなく（ここで、前記フェニル又はヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル及びＣ１－４アルコキシから選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基で置換されていてもよい）；且つ
    ｉｉ． ＹとＲ２が結合してＣ３－１０アルキルを形成することはない}。
  11. Ｒ１ａが［ＣＨ（Ｒ７ａ）］ｎ－Ｎ（Ｒ８ａ）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ａである、請求項１０に記載の化合物であって、ｎ、Ｒ７ａ、Ｒ８ａ及びＲ９ａは請求項１０に示したとおりである化合物。
  12. Ｒ７ａが、Ｈ、フェニル、メチル、ＣＨ２ＯＨ及びＣＨ２ＯＣＨ３から選択される、請求項１１に記載の化合物。
  13. Ｒ８ａが、Ｈ；メトキシで置換されていてもよいメチル；及びメトキシで置換されていてもよいエチルから選択される、請求項１１に記載の化合物。
  14. Ｒ９ａがＣ３－４アルキルである、請求項１１に記載の化合物。
  15. ｎが１であり、Ｒ７ａ及びＲ８ａの両方がＨであることはない、請求項１１に記載の化合物。
  16. 請求項１５に記載の化合物であって、
    Ｒ７ａがＨであり、Ｒ８ａが、ＯＨ及びメトキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１－３アルキルであるか；或いは
    Ｒ７ａがフェニル；又は、ＯＨ及びＯＣＨ３から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１－３アルキルであり、Ｒ８ａはＨであるか；或いは
    Ｒ７ａがフェニル；又は、ＯＨ及びメトキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１－３アルキルであり、Ｒ８ａは、ＯＨ及びメトキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１－３アルキルである、化合物。
  17. Ｒ１ａがＣＨ（Ｒ１１ａ）（Ｒ１２ａ）である、請求項１０に記載の化合物であって、Ｒ１１ａ及びＲ１２ａは請求項１０に示したとおりである化合物。
  18. 請求項１７に記載の化合物であって、
    Ｒ１２ａがフェニル又は６員ヘテロアリール基であり、これらのいずれもＯＨ、メトキシ、フルオロ及びクロロから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
    Ｒ１１ａはＯＨ、ＣＨ３又はＣＨ３ＯＨである、化合物。
  19. Ｒ１２ａが、ＯＨ又はメトキシで置換されていてもよいピリジル基である、請求項１７に記載の化合物。
  20. Ｒ１２ａが、１つ以上のメチル基で置換されていてもよい５員ヘテロアリール基であり、Ｒ１１ａがＨ、ＯＨ、ＣＨ３又はＣＨ３ＯＨである、請求項１７に記載の化合物。
  21. Ｒ１２ａは、Ｒ１１ａ及びそれが結合している原子と一緒になって、フェニル基Ｒ１２ａに縮合した５又は６員の酸素含有複素環を形成する置換を有するフェニルであり、フェニル基Ｒ１２ａは、請求項１０に示したような他の置換基を有していてもよい、請求項１７に記載の化合物。
  22. Ｒ１１ａと結合するＲ１２ａ置換基が、フェニル基Ｒ１２ａがＣＨ（Ｒ１１ａ）と結合している位置に隣接するフェニル基Ｒ１２ａ上の位置にあり、結合した置換基が、ＣＨ２部分が－Ｏ－で置き換えられいてもよい２又は３員の炭化水素鎖である、請求項２１に記載の化合物。
  23. Ｒ１ａが、ＯＲ１５で置換されたエチル又はＯＲ１５で置換されたｎ－プロピルである、請求項１０に記載の化合物。
  24. Ｒ１ａが無置換フェニルである、請求項１０に記載の化合物。
  25. 一般式（ＩＢ）の化合物であって、その全ての互変異性型、全てのエナンチオマー及び同位体バリアント並びに塩及び溶媒和物を含む一般式（ＩＡ）の化合物：
    Figure 2023552638000100
    ［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ及びＺは、請求項１で一般式（Ｉ）について示したとおりであり；
    Ｒ２ｂは、
    フルオロ；クロロ；ＣＮ；ニトロ；ＯＨ；Ｃ１－６アルキル（ハロ、ＯＨ及びＣＮから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）；Ｏ（Ｃ１－６アルキル）（ハロ、ＯＨ及びＣＮから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）；並びにＣＨ２ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６アルキル（ハロ及びＯＨから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）から選択される１つ以上の置換基で置換された３～１０員炭素環系から選択され；或いは
    ＹとＲ２が一緒になって、無置換Ｃ３－８アルキル基又は基ＣＨ２－Ｃ（Ｒ１７ｂ）（Ｒ１８ｂ）－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ１９ｂ）Ｒ２０ｂ
    （ここで、Ｒ１７ｂ、Ｒ１８ｂ及びＲ１９ｂの各々は、独立して、Ｈ又はＣ１－４アルキルであり；
    Ｒ２０ｂは、Ｃ１－４アルキル又はＣ１－４ハロアルキルである）を形成し；
    但し：
    Ｒ１がＣＨ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であるとき（ここで、Ｒ１２はフェニルであり、Ｒ１１は、Ｒ１２上の置換基及びこれらが結合している原子と一緒になって、フェニル環Ｒ１２に縮合した５又は６員環を形成し、前記５又は６員環はＣ１－３アルキルで置換されていてもよい）、
    ＹとＲ２ｂが結合してＣ３－８アルキルを形成することはない］。
  26. Ｒ２ｂが、請求項２５に示したように置換された３～１０員の炭素環系である、請求項２５に記載の化合物。
  27. Ｒ２ｂが、ＯＨで置換されたアダマンチルである、請求項２６に記載の化合物。
  28. Ｒ２ｂが、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルから選択される炭素環系であり、そのいずれも、ＯＨ、フルオロ、Ｃ１－６アルキル、Ｏ（Ｃ１－６アルキル）及びＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６アルキル、特にＯＨ、Ｃ１－４アルキル、Ｏ（Ｃ１－４アルキル）及びＣＨ２ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－４アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されている、請求項２６に記載の化合物。
  29. Ｙが結合である、請求項２５に記載の化合物。
  30. 請求項２５に記載の化合物であって、
    ＹとＲ２ｂが一緒になって、無置換Ｃ３－８アルキル基を形成するか；或いは
    ＹとＲ２ｂが一緒になって、基ＣＨ２－Ｃ（Ｒ１７ｂ）（Ｒ１８ｂ）－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ１９ｂ）Ｒ２０ｂ（ここで、Ｒ１７ｂ、Ｒ１８ｂ及びＲ１９ｂの各々は、独立して、Ｈ又はメチルであり、Ｒ２０ｂはＣ１－４ハロアルキルである）を形成する、化合物。
  31. ＴＭＥＭ１６Ａの調節によって影響を受ける疾患及び症状の治療又は予防のための方法であって、有効量の請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、方法。
  32. ＴＭＥＭ１６Ａの調節によって影響を受ける前記疾患及び症状が、呼吸器の疾患及び症状、ドライマウス（口腔乾燥症）、腸運動過剰、胆汁うっ滞、並びに眼症状から選択される、請求項３１に記載の方法。
  33. 請求項３２に記載の方法であって、
    前記呼吸器の疾患及び症状が、嚢胞性線維症；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；慢性気管支炎；肺気腫；非嚢胞性線維症気管支拡張症を含む気管支拡張症；喘息及び原発性線毛機能不全から選択され、且つ／又は
    ドライマウス（口腔乾燥症）がシェーグレン症候群、放射線治療若しくはゼロジェニック薬に起因し、且つ／又は
    腸運動過剰が胃性消化不良、胃不全麻痺、慢性便秘若しくは過敏性腸症候群に関連しており、且つ／又は
    眼症状がドライアイ病である、
    方法。
  34. 請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される添加物とを含む、薬学的組成物。
  35. ＴＭＥＭ１６Ａの調節によって影響を受ける疾患又は症状の治療における同時、逐次又は別個の使用のためモンテルカストの組み合わせ調製物として、呼吸器症状の治療又は予防に有用な追加の活性剤を更に含む、請求項３４に記載の薬学的組成物。
  36. 請求項３５に記載の薬学的組成物であって、前記追加の活性剤が、
    メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、インダカテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレート、ピルブテロール、オロダテロール、ビランテロール、及びアベジテロールなどのβ２アドレナリン受容体アゴニスト；
    抗ヒスタミン薬、例えば、ロラタジン、セチリジン、デスロラタジン、レボセチリジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン及びクロルフェニラミンなどのヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト又はＨ４受容体アンタゴニスト；
    ドルナーゼアルファ；
    プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ベクロメタゾンジプロピオン酸エステル、ブデソニド、フルチカゾンプロピオン酸エステル、フロ酸モメタゾン、及びフルチカゾンフランカルボン酸エステルなどのコルチコステロイド；
    モンテルカスト及びザフィルルカストなどのロイコトリエンアンタゴニスト；
    抗コリン性化合物、特に、イプラトロピウム、チオトロピウム、グリコピロレート、アクリジニウム及びウメクリジニウムなどのムスカリンアンタゴニスト；
    アイバカフトール、ＱＢＷ２５１、Ｂａｍａｃａｆｔｏｒ（ＶＸ６５９）、エレクサカフトール（ＶＸ４４５）、ＶＸ５６１／ＣＰＴ－６５６、ＶＸ１５２、Ｏｌａｃａｆｔｏｒ（ＶＸ４４０）、ＧＬＰ２７３７、ＧＬＰ２２２２、ＧＬＰ２４５１、ＰＴＩ４３８、ＰＴＩ８０１、ＰＴＩ８０８、ＦＤＬ－１６９及びＦＤＬ－１７６などのＣＦＴＲ修復療法（例：ＣＦＴＲ強化剤、矯正剤又は増幅剤）、並びにルマカフトール及びテザカフトールなどのＣＦＴＲ矯正剤、又はこれらの組み合わせ（例えは、アイバカフトール、テザカフトール及びエレクサカフトールの組み合わせ）；
    ＥＮａＣモジュレーター、特に、アミロライド、ＶＸ－３７１、ＡＺＤ５６３４、ＱＢＷ２７６、ＳＰＸ－１０１、ＢＩ４４３６５１、ＢＩ１２６５１６２及びＥＴＤ００１などのＥＮａＣ阻害剤、並びに、以下から選択される陽イオン：
    ２－［（｛３－アミノ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル｝ホルムアミド）エチル］－６－（４－｛ビス［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル］アミノ｝ピペリジン－１－カルボニル）－１，３－ジエチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－３－イウム；
    ２－［（｛３－アミノ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル｝ホルムアミド）メチル］－６－｛［２－（４－｛ビス［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル］アミノ｝ピペリジン－１－イル）エチル］カルバモイル｝－１，３－ジエチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－３－イウム；
    ２－［（｛３－アミノ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル｝ホルムアミド）メチル］－５－［４－（｛ビス［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル］アミノ｝メチル）ピペリジン－１－カルボニル］－１，３－ジエチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－３－イウム；
    ２－［（｛３－アミノ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル｝ホルムアミド）メチル］－６－［（３Ｒ）－３－｛ビス［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル］アミノ｝ピロリジン－１－カルボニル］－１，３－ジエチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－３－イウム；
    ２－［（｛３－アミノ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル｝ホルムアミド）メチル］－６－［（３Ｓ）－３－｛ビス［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル］アミノ｝ピロリジン－１－カルボニル］－１，３－ジエチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－３－イウム；
    ２－［（｛３－アミノ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル｝ホルムアミド）メチル］－１，３－ジエチル－６－｛［（１ｒ，４ｒ）－４－｛ビス［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル］アミノ｝シクロヘキシル］カルバモイル｝－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－３－イウム；
    ２－［（｛３－アミノ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル｝ホルムアミド）メチル］－１，３－ジエチル－６－｛［（１ｓ，４ｓ）－４－｛ビス［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル］アミノ｝シクロヘキシル］カルバモイル｝－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－３－イウム
    及び好適な陰イオン、例えばハロゲン化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩又はｐ－トルエンスルホン酸塩
    を有する化合物；
    抗生物質；
    リバビリンなどの抗ウイルス剤及びザナミビルなどのノイラミニダーゼ阻害剤；
    ＰＵＲ１９００などの抗真菌剤；
    高張食塩水及びマンニトール（ブロンチトール（登録商標））などの気道水分補給剤（浸透圧調節物質）；並びに
    Ｎ－アセチルシステインなどの粘液溶解薬
    から選択される薬学的組成物。
  37. 請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、
    Ａ． Ｚが－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－である一般式（Ｉ）の化合物の場合：
    一般式（ＩＩ）の化合物：
    Figure 2023552638000101
    （上式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は請求項１に示したとおりである）を、
    一般式（ＩＩＩ）の化合物：
    Figure 2023552638000102
    （上式中、Ｙ及びＲ２は請求項１に示したとおりであり、Ｒ１１はＯＨ又はハロゲン、特にＣｌである）と反応させることであって、
    Ｒ１１がＯＨのとき、反応はカップリング試薬の存在下、塩基性条件で行われる、反応させること；又は
    Ｂ． Ｚが－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－である一般式（Ｉ）の化合物の場合：
    一般式（Ｖ）の化合物：
    Figure 2023552638000103
    （上式中、Ｒ１は請求項１に示したとおりである）を、
    一般式（ＶＩＩ）の化合物
    Figure 2023552638000104
    （上式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は請求項１に示したとおりである）と反応させることであって、
    反応が、一般式（Ｖ）の化合物と一般式（ＶＩＩ）の化合物をカップリング試薬の存在下、塩基性条件で反応させることと、続いてその生成物を酸で処理することとを含む２工程プロセスである、反応させること；又は
    Ｃ． Ｚが－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－である一般式（Ｉ）の化合物の場合：
    一般式（ＸＩＩ）の化合物：
    Figure 2023552638000105
    （上式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は請求項１に示したとおりである）を、
    一般式（ＸＩＩＩ）の化合物：
    Figure 2023552638000106
    （上式中、Ｒ２及びＹは請求項１に示したとおりである）と、
    カップリング試薬の存在下、塩基性条件で反応させること；又は
    Ｄ． Ｚが－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－である一般式（Ｉ）の化合物の場合：
    本請求項で上に示したとおりである一般式（ＸＩＩＩ）の化合物を、一般式（ＸＶＩ）の化合物：
    Figure 2023552638000107
    （上式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は請求項１に示したとおりであり、Ｒ１６はハロゲンである）
    及び一酸化炭素と反応させること；又は
    Ｅ． Ｚが－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－である一般式（Ｉ）の化合物の場合：
    本請求項で上に示したとおりである一般式（Ｖ）の化合物を、一般式（ＸＸ）の化合物：
    Figure 2023552638000108
    （上式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は請求項１に示したとおりである）と反応させることであって、
    反応が、一般式（Ｖ）の化合物と一般式（ＸＸ）の化合物をカップリング試薬の存在下、塩基性条件で反応させることと、続いてその生成物を酸で処理することとを含む２工程プロセスである、反応させること
    を含む、調製方法。
  38. 請求項１に記載の化合物であって、
    Figure 2023552638000109
    Figure 2023552638000110
    Figure 2023552638000111
    から選択される化合物又はそのエナンチオマー若しくは薬学的に許容される塩。
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009001495A (ja) * 2005-10-13 2009-01-08 Taisho Pharmaceutical Co Ltd ２−アリール−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド誘導体
KR101426093B1 (ko) * 2006-02-10 2014-08-01 서미트 코포레이션 피엘씨 뒤시엔느 근이영양증의 치료
PE20080888A1 (es) * 2006-10-18 2008-08-26 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE LA ACIL-TRANSFERASA DE ACIL-CoA-DIACIL-GLICEROL 1 (DGAT1)
EP2219646A4 (en) * 2007-12-21 2010-12-22 Univ Rochester METHOD FOR MODIFYING THE LIFETIME OF EUKARYOTIC ORGANISMS
ES2749504T3 (es) * 2009-10-13 2020-03-20 Ligand Pharm Inc Compuestos de moléculas pequeñas miméticos del factor de crecimiento hematopoyético y sus usos
KR101194995B1 (ko) * 2009-10-14 2012-10-29 주식회사 이큐스앤자루 신규한 2-페닐-벤즈이미다졸 또는 2-페닐-벤즈옥사졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 항바이러스용 약학적 조성물
WO2011099832A2 (en) * 2010-02-12 2011-08-18 Crystalgenomics, Inc. Novel benzimidazole compound, preparation method thereof and pharmaceutical composition comprising the same
EP2642994A2 (en) * 2010-11-18 2013-10-02 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Use of hematopoietic growth factor mimetics
GB201610854D0 (en) 2016-06-21 2016-08-03 Entpr Therapeutics Ltd Compounds
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CN113260609A (zh) * 2018-09-04 2021-08-13 美真达治疗公司 芳烃受体拮抗剂及其使用方法
KR20220050126A (ko) * 2019-06-12 2022-04-22 티엠이엠16에이 리미티드 호흡기 질환을 치료하기 위한 화합물
JP7335963B2 (ja) * 2019-08-29 2023-08-30 富士フイルム株式会社 感活性光線性又は感放射線性樹脂組成物、感活性光線性又は感放射線性膜、パターン形成方法、及び電子デバイスの製造方法

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