JP2021536458A - アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト及び使用方法 - Google Patents

アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト及び使用方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、並びにアリール炭化水素レセプター活性を調節する方法、及びこれらの薬剤の存在下で、造血幹細胞又は前駆細胞を培養することによって、造血幹細胞を増殖させる方法、に関する。更に、本発明は、これらのアリール炭化水素レセプター・アンタゴニストを投与することによって、がんなどの様々な病態を治療する方法を提供する。更に、本発明は、増殖させた造血幹細胞を投与することによって、患者における様々な病態を治療する方法を提供する。本発明は更に、造血幹細胞を増殖させることに使用することができるアリール炭化水素レセプター・アンタゴニストを含むキットを提供する。本発明は更に、その化合物を含む医薬組成物、及びアリール炭化水素レセプターが関与する疾患を治療する、又は予防する方法に関する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、米国特許出願番号に対する優先権を主張する。62/882,838, 令和1年8月5日提出、平成30年9月4日提出62/726,884、それぞれの内容全体を参照により本明細書に援用する。
本発明は例えば、造血幹細胞のエクスビボでの増殖及び維持に有効なアリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、アリール炭化水素レセプターが関与する疾患を治療上記予防する方法、並びに、増殖した造血幹細胞の処理及びアリール炭化水素レセプター・アンタゴニストの処理による癌などの様々な病理の治療による様々な造血病理の治療方法に関する。
造血幹細胞は重大な治療可能性を有するが、その臨床使用を妨げている限界はこれらの細胞の十分な数を得ることに関連する困難であった。特に、造血幹細胞はステム化能の喪失により、治療様式としての造血幹細胞(HSC)の使用を制限するex vivo培養中に急速に分化する。
癌は依然として人間の健康にとって最も致命的な脅威の一つ。米国では、癌は毎年130万人近くの新たな患者を冒し、心臓疾患の第2の主要な死因であり、4人中約1人の死亡を占めている。また、今後10年以内の死亡原因の第1位として、がんが心血管疾患を上回る可能性も予測されている。固形腫瘍は、これらの死亡の多くの原因となっている。ある種がんの内科的治療は大きく進歩したが、全がんの全5年生存率は過去20年間で10%程度しか改善していない。癌、又は悪性腫瘍は制御されない方法で転移し、急速に成長し、適時検出及び治療を極めて困難にする。
現在、アリール炭化水素レセプター活性を調節する新規な薬剤が必要とされている。現在、アリール炭化水素レセプター活性を調節する化合物などの、そのような細胞の多能性及び造血機能性を保存するHSCのエクスビボ維持、増殖、及び増殖のための組成物及び方法が必要とされている。現在、がん細胞の増殖並びに腫瘍細胞の浸潤及び転移を阻害するための治療用組成物及びその方法に使用するための新規な薬剤、例えば、アリール炭化水素レセプター活性を調節する化合物が必要とされている。
本開示は、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、並びに上記薬剤の存在下で造血幹細胞を培養することによって造血幹細胞を増殖させる方法を特徴とする。更に、本明細書には、造血幹細胞の増殖に使用することができるアリール炭化水素レセプター・アンタゴニストを含むキットが記載されている。更に、本開示は、増殖した造血幹細胞の投与によって、患者における種々の造血病理を処置する方法を提供する。患者は例えば、異常ヘモグロビン症又は造血系統の細胞の別の疾患を患っている可能性があり、したがって、造血幹細胞移植を必要とする。本明細書に記載されるように、造血幹細胞は造血家庭において多数の細胞型に分化することができ、患者に欠損している血球型を集団化又は再構成するために患者に投与することができる。したがって開示は、とりわけ、血液悪性腫瘍、鎌状赤血球貧血、サラセミア、ファンコニ貧血、ヴィスコットオールドリッチ症候群、アデノシンデアミナーゼ欠損重症複合免疫不全、異染性白質ジストロフィー、ダイヤモンドブラックファン貧血及びシュワックスマンダイヤモンド症候群、ヒト免疫不全ウイルス感染、及び後天性免疫不全症候群などの種々の造血状態を治療する方法を提供する。
第1の態様において、本発明は、式(I)で表されるアリール炭化水素レセプター(AHR)モジュレーター化合物又はその塩を特徴とする
Figure 2021536458
 記
Aは、N、O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、6〜14員アリール及び5〜14員飽和又は不飽和複素環から選択される、任意に置換された単環式、二環式、又は三環式環である;
bは0又は1である;
Bは、N、O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、6〜14員アリール及び5〜14員飽和又は不飽和ヘテロシクリルから選択される、任意に置換された単環式、二環式、又は三環式環である;
LBは共有結合である*-O-**, *-NRbb -**, *-NRbb C(O)**(C(O), *-C(O)-**, *-SO2 -**, *=N-O=**, *=N-C(O)--Rba -**, *-Rba, *-C(O)-NRbb -**, *-NRbb, *-OOOG-Rba -NRbb-Rba, *-C(O)NRbb -**, *-NRbb -**, *-C(O)-C(O)-Rba -NRbb -Rba -** -**, *-Rba-C(O)Rba -NRbb -**, *-NRbb(O)**, *-OOO(O)RbaO)--Rbaである。* が**とAとCRbb -**, *-CRbb の間のリンクを示し、-NRbb -**, *-C(O)NRbb-N=CRbb -**, *-CRbb =N-NRbb C(O)- **, *-O-Rba-C(O)NRbb - **, *NRbb C(O)-Rba -O- **, *-NRbb-Rbaとbの間のリンクを示す;
各々のRbaは独立に、H又はC1 -C3のアルキルであり、任意に、各々のRbaaが独立にH又はC1-C6のアルキルである1つ以上のハロジェン, -CF3, -CN, -orbaa, -NRbaa Rbaaで置換される;
各Rbbは独立して、H、-C(O)R bba、又は1つ以上のハロゲン, -CF 3, -CN, -or bba, 又は-NR bba R bbaで置換されていてもよい6〜10員アリールであり、ここで、各R bbaは、独立して、H又はC 1 -C 6アルキルである;
cは0又は1である;
Cは、N、O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、6〜10員アリール及び5〜10員飽和又は不飽和ヘテロシクリルから選択される、任意に置換された単環式又は二環式環である;
LCは等価結合、-NRcb -**, *-Rca -***、-c(O)-**, *-SO2 -***、-N=CRcb -**, *-CRcb、-N ***、-c(O)NRcb -**, *-NRcb c(O)-***、-S-Rca -**, *-Rca -**、-OOOA -**, *-Rca -O-**, *-c(O)NRcbNRcb c(O)- ** であり、ここで、*は-RcaとA、**の連関を表す;
各々のRcaは独立に、1つ以上のハロジェン, -CF3, -CN, -orcaa, 又は-NRcaa Rcaaで任意に置換されるH又はC1 -C3のアルキルであり、その各々のRcaaは独立にH又はC1-C6のアルキルである;
各Rcbは独立して、H、-C(O)R cba、又は1つ以上のハロゲン, -CF 3, -CN, -or cba, 又は-NR cba R cbaで置換されていてもよい6〜10員アリールであり、ここで、各R cbaは、独立して、H又はC 1 -C 6アルキルである;
cが1である場合、bは1である
bが0であり、cが0である場合、Aは、14員アリール及びN、O及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む12〜14員飽和又は不飽和複素環から選択される任意に置換された三環式環である。
いくつかの実施形態では、bは1であり、cは0である。
いくつかの実施形態ではAはベンゼン、ピリジン、チアゾール、ピペラジン、ピリミジン・1,2,3-トリアゾールからなる群から選択される任意に置換された単環であるピラゾール、フラン、イソオキサゾール、4H-ピリダジン、チオフェン、オキサゾール、及び2H-ピリジン。
いくつかの実施形態ではAは以下からなる群から選択される、任意に置換された単環式環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態ではAはベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール、チエノ[2,3-b]ピリジン、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、キノロン、ピリド[1,2-a]ピリミジン、6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[4,5-b]ピリジン、ベンゾ[d]イミダゾール、ベンゾ[d]イソチアゾール、ベンゾ[d]チアゾール、ベンゾ[b]チオフェン、インドリン、及び[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジンからなる群から選択される任意に置換された二環である。
いくつかの実施形態ではAは以下からなる群から選択される、任意に置換された二環式環である:
Figure 2021536458
いくつかの態様において、Aは、4H-ピリド[1,2-a]チエノ[2,3-d]ピリミジン、2,4-ジヒドロチオクロメノ[4,3-c]ピラゾール、9,10-ジヒドロフェナントレン、2,4-ジヒドロインデノ[1,2-c]ピラゾール、1,4-ジヒドロピリド[1,2-a]ピロロ[2,3-d]ピリミジン、及び4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノロンからなる群より選択される任意に置換さ。
いくつかの実施形態ではAは以下からなる群から選択される、任意に置換された三環式環である
Figure 2021536458
いくつかの実施形態において、Aは、窒素及び硫黄からなる群から選択される2個のヘテロ原子を含む、任意に置換された三環式13員環である。
いくつかの実施形態ではBはベンゼン、ピリジン、ピラゾール、チオフェン、1,2,3-トリアゾール、ピリミジン、ピロール、イミダゾール、ピラジン、ピロリジン、2,3-ジヒドロピロール、2,3-ジヒドロチアゾール、1,2,3,4-テトラヒドロピリジン、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、イソオキサゾール、及び1,3,4-オキサジアゾールからなる群から選択される任意に置換された単環である。
いくつかの実施形態ではBは以下からなる群から選択される、任意に置換された単環式環である:
Figure 2021536458
ある態様において、Bは、キノロン、ベンゾ[d]イミダゾール、ベンゾ[d]オキサゾール、インドリン、チエノ[2,3-d]ピリミジン、ベンゾ[d]イソチアゾール、インドール、ナフタレン、及びベンゾフランからなる群より選択される任意に置換された二環式環である。
いくつかの実施形態ではBは以下からなる群から選択される、任意に置換された単環式環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態ではBは置換されていてもよい三環式ジベンゾ[b, d]フランである。
いくつかの実施形態において、Bは、任意に置換されたものである
Figure 2021536458
ある態様において、Cは、ベンゼン、イソオキサゾール、ピリダジン、チアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、ピリジン、ピラゾール、ピロール、チオフェン、ピリミジン、モルホリン、フラン、及びピペリジンからなる群より選択される任意に置換された単環式環である。
いくつかの実施形態ではCは以下からなる群から選択される、任意に置換された単環式環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態において、Cは、置換されていてもよいベンゼンである。
いくつかの実施形態において、Cは、任意に置換されたものである
Figure 2021536458
いくつかの実施形態において、Cは、ベンゾ[d]オキサゾール、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、キナゾリン、インドール、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン、ベンゾ[d]イミダゾール及びベンゾ[d]チアゾールからなる群より選択される任意に置換された二環式環である。
いくつかの実施形態ではCは以下からなる群から選択される、任意に置換された二環式環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態において、Lbは、O-**、*-NH-**、*-NHC(O)NH-**、*-C(O)-*、**, *-SO2 -***=N-**、*-C(O)-N=**, *-OCH2 -**、*-C(O)NH-**, *-NRbb C(O)-**、*-NH(O)2 O-、*-NH-Rba -**, *-Rba -NRbb -**, *-SCH2 -**, *-SO2 CH2 -**、*-NH-N=CRbb -**, *-C(O)NH-N=CH-**, *-OCH2 C(O)NH-**、*-NHC(O)CH2 NH-**、*-NHC(O)OCH2 -**、又は*)NHC(O)NH-**である。
いくつかの実施形態では、Lbが共有結合又は*-C(O)NH-**である。
いくつかの実施形態では、Lbは共有結合である。
いくつかの実施形態において、Lbは、*-C(O)NH-**である。
いくつかの実施形態において、LCは、共用結合、*-NH-**、c1 -c3のアーキテクチャ、*-c(O)-**、*-N=CH2-**、*-c(O)NH-**, *-SO2-**, *-SCH2 -**、又は*-OCH2 -**である。
いくつかの実施形態では、Lcは共有結合である。
いくつかの実施形態ではAは-CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -n(R)2, -or, -SR, -C(O)n(R)2, -S(O)2 n(R)2, -NRS(O R、2、ハロ、オキソ、=NOR、-NROH、C3 -C6 シクロアルキル、-S(CH2)FOOIC(O)R, -C(O)NFC1 -C6)or, -n(R)C(O)2, -(CH2)Nn(R(O)C(O)R、n、O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和又は不飽和ヘテロシクリル、ハロゲン又はNO2で置換されていてもよいフェニル、及びH、-C(O)C1 -C6アルキル、C3 -C6シクロアルキル、6〜10員アリールから選択される任意に置換された単環式又は二環式環、並びにn、O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和又は不飽和ヘテロシクリル、並びにH、-C(O)R, -OC(O)n(Rアルキル、or, -n(R)C(Oシクロアルキル、及び任意にハロゲンで置換されていてもよいC(O)R, -C(Oアルキルのうちの1つ以上で任意に置換されており、各Nは独立して、1〜4の整数である。
いくつかの実施形態において、Aは-CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -n(R)2, -or, -SR, -C(O)n(R)2, -S(O)2 n(R)2、ハロ、オキソ、C3 -C6 シクロアルキル、-S(CH2)NFOOGC(O)R, -C(O)R, -OC(O)n(R)C(O)R)C(O)R、オプショナルにハロジェンで置換された、及び、ハロジェン又は-orで任意に置換されたC1-C6のアルキルのうちの1つ以上で任意に置換され、それぞれのRはH、C3 -C6シクロアルキル、オプションで置換された6-から10-メンバーのアリール及びn、O及びSから任意にハロジェンで置換された1-5個のヘテロアトムを含む5-から10-メンバーの飽和又は非飽和ヘテロシアクリルから選択された、オプションで置換された単巡回又は二巡回リングから独立して選択され、それぞれのNは1から4までの整数である。
いくつかの実施形態において、Bは-CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -n(R)2, -or, -SR, -C(O)n(R)2, -S(O)2 R、ハロ、オキソ、=NOR、-NROH、C3-C6 シクロアルキル、-S(CH2)or, -n(R)C(O)R, -OC(O)n(R)C(O)R、n、O及びSから選択される1-5ヘテロ原子を含む5〜10員の飽和又は不飽和ヘテロシクリル、並びに、H、-C(O)C1-C6アルキル、Nシクロアルキル、必要に応じて置換された6〜10員のアリール及び1-5ヘテロ原子を含む5〜10員の飽和又は不飽和ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される2 n(R)2, -NRS(のうちの1つ又は複数で任意に置換されているO及びハロゲンで置換されていてもよいS及び, -S(O)2R, -C(O)R, -C(Oアルキル;及びNは、それぞれ独立して、1〜4の整数である。
いくつかの実施形態において、Bは-CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -n(R)2, -or, -SR, -C(O)n(R)2, -S(O)2 n(R)2、ハロ、オキソ、C3 -C6 シクロアルキル、-S(CH2)NFOOGC(O)R, -C(O)or, -n(R)C(O)R, -OC(O)n(R)C(O)R、ハロゲンで置換されていてもよいフェニル、及びハロゲン又は-orで置換されていてもよいC1-C6アルキルのうちの1つ又は複数で置換されていてもよく、この場合、各々のRはH、C3 -C6シクロアルキル、置換されていてもよい単環式又は二環式環、6〜10員アリールから選択される5〜10員の飽和又は不飽和ヘテロシクリル、及びn、O及びSから選択される1〜5員のヘテロ原子、並びにハロゲンで置換されていてもよいC1 -C6アルキルからなる群から独立して選択され;そして各々のNは1〜4の整数である。
いくつかの実施形態において、Cは-CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -n(R)2, -or, -SR, -C(O)n(R)2, -S(O)2 R、ハロ、オキソ、=NOR、-NROH、C3-C6 シクロアルキル、-S(CH2)or, -n(R)C(O)R, -OC(O)n(R)C(O)R、n、O及びSから選択される1-5ヘテロ原子を含む5〜10員の飽和又は不飽和ヘテロシクリル、並びに、H、-C(O)C1-C6アルキル、Nシクロアルキル、必要に応じて置換された6〜10員のアリール及び1-5ヘテロ原子を含む5〜10員の飽和又は不飽和ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される2 n(R)2, -NRS(のうちの1つ又は複数で任意に置換されているO及びハロゲンで置換されていてもよいS及び, -S(O)2R, -C(O)R, -C(Oアルキル;及びNは、それぞれ独立して、1〜4の整数である。
いくつかの実施形態において、Cは-CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -n(R)2, -or, -SR, -C(O)n(R)2, -S(O)2 n(R)2、ハロ、オキソ、C3 -C6 シクロアルキル、-S(CH2)NFOOGC(O)R, -C(O)or, -n(R)C(O)R, -OC(O)n(R)C(O)C(O)R、ハロゲンで置換されていてもよいフェニル、及びハロゲン又は-orで置換されていてもよいC1 -C6アルキルのうちの1つ以上で置換されていてもよく、ここで、各々のRはH、C3 -C6シクロアルキル、置換されていてもよい単環式又は二環式環、及びn、O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む6〜10員のアリール及び5〜10員の飽和又は不飽和ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;そして各々のNは独立して、1〜4の整数である。
いくつかの実施形態では、本開示が式(Ia)で表される化合物又はその塩を特徴とする
Figure 2021536458
 (Ia)
式中、
Aは、N、O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、6〜14員アリール及び5〜14員飽和又は不飽和複素環から選択される、任意に置換された単環式、二環式、又は三環式環である;
Bは、N、O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、6〜14員アリール及び5〜14員飽和又は不飽和ヘテロシクリルから選択される、任意に置換された単環式、二環式、又は三環式環である;
cは0又は1である;
Cは、N、O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、6〜10員アリール及び5〜10員飽和又は不飽和ヘテロシクリルから選択される、任意に置換された単環式又は二環式環である;
LCは等価結合、-NRcb -**, *-Rca -***、-c(O)-**, *-SO2 -***、-N=CRcb -**, *-CRcb、-N ***、-c(O)NRcb -**, *-NRcb c(O)-***、-S-Rca -**, *-Rca -**、-OOOA -**, *-Rca -O-**, *-c(O)NRcbNRcb c(O)- ** であり、ここで、*は-RcaとA、**の連関を表す;
各々のRcaは独立に、1つ以上のハロジェン, -CF3, -CN, -orcaa, 又は-NRcaa Rcaaで任意に置換されるH又はC1 -C3のアルキルであり、その各々のRcaaは、独立にH又はC1-C6のアルキルである
各Rcbは独立して、H、-C(O)R cba、又は1つ以上のハロゲン, -CF 3, -CN, -or cba, 又は-NR cba R cbaで置換されていてもよい6〜10員アリールであり、各Rcbaは、独立して、H又はC 1 -C 6アルキルである。
いくつかの実施形態では化合物が式(Ia)によって表され、Aはベンゼン、ピリジン、チアゾール、1,2,3-トリアゾール、ピラゾール、フラン、イソオキサゾール、4H-ピリダジン、チオフェン、オキサゾール、2H-ピリジン、チザオール、ピロール、及びピリジノンからなる群から選択される、任意に置換された単環である。
いくつかの実施形態では化合物が式(Ia)によって表され、Aはベンゼン、ピリジン、チアゾール、1,2,3-トリアゾール、ピラゾール、フラン、イソオキサゾール、4H-ピリダジン、チオフェン、オキサゾール、及び2H-ピリジンからなる群から選択される任意選択で置換された単環である。
いくつかの実施形態では化合物が式(Ia)によって表され、Aは以下からなる群から選択される任意に置換された単環式環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では化合物が式(Ia)によって表され、Aは以下からなる群から選択される任意に置換された単環式環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、化合物がベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール、チエノ[2,3-b]ピリジン、イミダゾ[1,2-A]ピリジン、ピリド[1,2-A]ピリミジン、6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[4,5-b]ピリジン、ベンゾ[d]イミダゾール、ベンゾ[d]チアゾール、ベンゾ[b]チオフェン、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-A]ピリミジン、チエノ[3,2-d]イミダゾール、チエン[3,2-d]ピラゾールからなる群から選択される任意に置換された二環である。インドール、2,3-ジヒドロ-1H-インデン、5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[b]チオフェン、及び2,3-ジヒドロベンゾフラン。
いくつかの実施形態では化合物が式(Ia)によって表され、Aはベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール、チエノ[2,3-b]ピリジン、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、キノロン、ピリド[1,2-a]ピリミジン、6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[4,5-b]ピリジン、ベンゾ[d]イミダゾール、ベンゾ[d]イソチアゾール、ベンゾ[d]チアゾール、ベンゾ[b]チオフェン、インドリン、及び[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジンからなる群から選択される任意に置換された二環である。
いくつかの実施形態において、化合物は、式(Ia)によって表され、Aはからなる群から選択される任意選択的に置換された二環式環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態において、化合物は、式(Ia)によって表され、Aはからなる群から選択される任意選択的に置換された二環式環である:
Figure 2021536458
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では化合物が式(Ia)によって表され、Aは4H-ピリド[1,2-a]チエノ[2,3-d]ピリミジン、4H-ピリド[1,2-a]ピロロ[2,3-d]ピリミジン、2,4-ジヒドロチオクロメノ[4,3-c]ピラゾール、3H-ベンズ[e]インドール、及び6,7,8,9=テトラヒドロチエノ[2,3-c]イソキノリンからなる群から選択される任意に置換された三環である。
いくつかの実施形態では化合物が式(Ia)によって表され、Aは4H-ピリド[1,2-a]チエノ[2,3-d]ピリミジン、4H-ピリド[1,2-a]ピロロ[2,3-d]ピリミジン、及び2,4-ジヒドロチオクロメノ[4,3-c]ピラゾールからなる群から選択される任意に置換された三環である。
いくつかの実施形態では化合物が式(Ia)によって表され、Aは以下からなる群から選択される任意に置換された三環式環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では化合物が式(Ia)によって表され、Aは以下からなる群から選択される任意に置換された三環式環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では化合物が式(Ia)によって表され、Bはベンゼン、ピリジン、ピラゾール、チオフェン、ピリミジン、チアゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、1,2,4-トリアゾール、1,3,4-トリアゾール、ピリジン-2-オン、及びピラン-2-オンからなる群から選択される任意に置換された単環である。
いくつかの実施形態において、化合物は式(Ia)によって表され、Bはベンゼン、ピリジン、ピラゾール、及びチオフェンからなる群から選択される任意に置換された単環式環である。
いくつかの実施形態では化合物が式(Ia)によって表され、Bは以下からなる群から選択される任意に置換された単環式環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では化合物が式(Ia)によって表され、Bは以下からなる群から選択される任意に置換された単環式環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では化合物が式(Ia)によって表され、Bはインドリン、キノロン、ベンゾ[d]イミダゾール、ベンゾ[d]オキサゾール、ベンゾ[b]チオフェン、ベンゾ[d]チアゾール、ナフタレン、キノロン、4H-クロメン-4-オン、5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[b]チオフェン、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン、及び7,8-2H-1-キノリン-2,5(6H)-ジオンからなる群から選択される任意に置換された二環である。
いくつかの実施形態において、化合物は式(Ia)によって表され、Bはインドリン、キノロン、ベンゾ[d]イミダゾール、及びベンゾ[d]オキサゾールからなる群から選択される任意に置換された二環式環である。
いくつかの実施形態では化合物が式(Ia)によって表され、Bは以下からなる群から選択される任意に置換された二環式環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では化合物が式(Ia)によって表され、Bは以下からなる群から選択される任意に置換された二環式環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態において、化合物は式(Ia)によって表され、Bは任意選択的に置換されたジベンゾ[b, d]フランである。
いくつかの実施形態において、化合物は式(Ia)によって表され、Bは任意に置換されたものである
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では化合物が式(Ia)によって表され、Lcは共有結合、*-NH-**、及びC1 -C3アルキルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、化合物は式(Ia)によって表され、Cはベンゼン、イソオキサゾール、ピリダジン、チアゾール、ピラゾール、イミダゾール、ピリミジン、ピリジン、モルホリン、及びイミダゾリジン-2,4-ジオンからなる群から選択される任意に置換された単環式環である。
いくつかの実施形態において、化合物は式(Ia)によって表され、Cはベンゼン、イソオキサゾール、ピリダジン、及びチアゾールからなる群から選択される、任意に置換された単環式環である。
いくつかの実施形態では化合物が式(Ia)によって表され、Cは以下からなる群から選択される任意に置換された単環式環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では化合物が式(Ia)によって表され、Cは以下からなる群から選択される任意に置換された単環式環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態において、化合物は式(Ia)によって表され、Cは任意選択的に置換されたベンゾ[d]オキサゾールである。
いくつかの実施形態において、化合物は式(Ia)によって表され、Cは任意に置換されたものである
Figure 2021536458
いくつかの実施形態において、化合物は式(Ia)及びA、Bによって表され、又はA及びBの両方は任意に置換されたベンゼンである。
いくつかの実施形態において、化合物は式(Ia)及びA、Bによって表され、又はA及びBの両方は任意に置換されたものである
Figure 2021536458
いくつかの実施形態において、化合物は式(Ia)によって表され、A又はBは任意に置換されたチオフェンである。
いくつかの実施形態において、化合物は式(Ia)によって表され、A又はBは任意に置換されたものである
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、化合物は式(Ia)で表され、cは0である。
いくつかの実施形態では、式(Ia)で表される化合物が以下の表1の化合物又はその塩である。
いくつかの実施形態では、化合物が以下の表1の化合物又はその塩である:
表1: AHRアンタゴニスト
[表１]
いくつかの実施形態では、式(Ia)で表される化合物が以下の表1Aの化合物又はその塩である。
いくつかの実施形態では、化合物が以下の表1Aの化合物又はその塩である:
表1A: AHRアンタゴニスト
[表２]
いくつかの実施形態では、式(Ia)で表される化合物が以下の表1Bの化合物又はその塩である。
いくつかの実施形態では、化合物が以下の表1Bの化合物又はその塩である:
表1B: AHR拮抗薬
[表３]
いくつかの実施形態では、本開示がAがである化合物を特徴とする
Figure 2021536458
 それぞれ独立に、Aと水素、-Lb-B、-Lc-C、又は置換基との間の結合を表す。
いくつかの実施形態では、本開示が式(Ib)で表される化合物又はその塩を特徴とする
Figure 2021536458
 (Ib)
式中、
Bは、N、O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、6〜14員アリール及び5〜14員飽和又は不飽和ヘテロシクリルから選択される、任意に置換された単環式、二環式、又は三環式環である;
LBは、共有結合である*-O-**, *-NRbb -**, *-NRbb C(O)** *-C(O), *-C(O)-、**, *-SO2-***=N-、***=N-O、*-C(O)-**、*-C(O)-NRbb -**, *-NRbb、*-C(O)-**, *-Rba、*-C(O)NRbb -**, *-NRbbC(O)--Rba -**, *-Rba、*-C(O)Rba -NRbb -**, *-NRbb -OOOG -NRbb -** -OC(O)**, *-OOO(O)RbaO)-Rba -NRbb-Rba -**である。* は**とチアゾールナノメーカと**の間のリンクを示し、-NRbb-**, *-C(O)NRbb -N=CRbb -**, *-CRbb =N-NRbbC(O)- **, *-O-Rba -C(O)NRbb - **, *NRbb C(O)-Rba-O- **, *-NRbb -Rbaとbの間のリンクを示す;
各々のRbaは独立に、H又はC1 -C3のアルキルであり、任意に、各々のRbaaが独立にH又はC1-C6のアルキルである1つ以上のハロジェン, -CF3, -CN, -orbaa, -NRbaa Rbaaで置換される;
各R bbは独立して、H、-C(O)R bba、又は1つ以上のハロゲン, -CF 3, -CN, -or bba, 又は-NR bba R bbaで置換されていてもよい6〜10員アリールであり、ここで、各R bbaは、独立して、H又はC 1 -C 6アルキルである;
R1bは-H又は-Lc-C;
R2bはそれぞれのR3b及びR4bが独立して、独立して、H、又はC1-C6の、オプショナルに置換されるピラゾールリング、又はCONR3b R4bである;
Cは、N、O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、6〜10員アリール及び5〜10員飽和又は不飽和ヘテロシクリルから選択される、任意に置換された単環式又は二環式環である;
LCは*-NRcb -**, *-Rca -**、*-c(O)-**, *-SO2 -**、*-N=CRcb -**, *-CRcb=CRcb-**, *-CRcb=N-**、*-c(O)NRcb -**, *-NRcb c(O)-**、*-S**, *-c(O)NRcb NRcbc(O)- ** -S-**、*-OOOD -O-NRcb-**, *-Rca -**であり、*は、**, *-SO2-**とチアゾールサーバーとCRcb-**, *-CRcbの間の連結を示す**とcとの間の連結を示す;
各々のRcaは独立に、1つ以上のハロジェン, -CF3, -CN, -orcaa, 又は-NRcaa Rcaaで任意に置換されるH又はC1 -C3のアルキルであり、その各々のRcaaは独立にH又はC1-C6のアルキルである;
各Rcbは独立して、H、-C(O)Rcba、又は1つ以上のハロゲン, -CF 3, -CN, -or cba, もしくは-NR cba R cbaで置換されていてもよい6〜10員アリールであり、ここで、各R cbaは、独立して、H又はC 1 -C 6アルキルである
R1b とR2b は両方とも同じではない。
いくつかの実施形態では、化合物は式(Ib)で表され、R1bは水素である。
いくつかの実施形態では化合物が式(Ib)によって表され、Bはベンゼン、ピリジン、2,3-ジヒドロピロール、1,2,3-トリアゾール、ピロリジン、チオフェン、ピペラジン、イミダゾール、テトラゾール、ピロリジン-2-オン、及び1,2-ジヒドロ-3H-ピロール-3-オンからなる群から選択される任意に置換された単環である。
いくつかの実施形態では化合物が式(Ib)によって表され、Bはベンゼン、ピリジン、2,3-ジヒドロピロール、1,2,3-トリアゾール、ピロリジン、及びチオフェンからなる群から選択される、任意に置換された単環である。
いくつかの実施形態において、化合物は式(Ib)によって表され、Bは以下からなる群から選択される任意に置換された単環式環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態において、化合物は式(Ib)によって表され、Bは以下からなる群から選択される任意に置換された単環式環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では化合物が式(Ib)によって表され、Bはベンゾ[d]イソオキサゾール、2,3-ジヒドロベンゾフラン、及びイミダゾ[1,2-a]ピリジンからなる群から選択される任意に置換された二環である。
いくつかの実施形態において、化合物は式(Ib)によって表され、Bは以下からなる群から選択される任意に置換された単環式環である
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では化合物が式(Ib)によって表され、Lbは共有結合、*-NH-**、及び*-NRbb C(O)-**からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は式(Ib)で表され、Lbは共有結合である。
いくつかの実施形態では、化合物は式(Ib)で表され、R1bは-Lc-Cであり、Lcは共有結合である。
いくつかの実施形態では化合物が式(Ib)によって表され、R1bは-Lc-Cであり、Cはベンゼン、ピリジン、ピロール、ピラゾール、1,3,4-オキサジアゾール、4H-1,2,4-トリアゾール、チオフェン、1H-1,2,4-トリアゾール、1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン、及びピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンからなる群から選択される任意に置換された単環である。
いくつかの実施形態において、化合物は式(Ib)によって表され、R1bは-Lc-Cであり、Cはベンゼン、ピリジン、ピロール、ピラゾール、及び1,3,4-オキサジアゾールからなる群から選択される任意に置換された単環である。
いくつかの実施形態において、この複合体は数式(Ib)によって表され、R1bは-Lc-Cであり、Cは以下から成る群から選択される、任意選択で置換される単周期環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態において、この複合体は数式(Ib)によって表され、R1bは-Lc-Cであり、Cは以下から成る群から選択される、任意選択で置換される単周期環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では化合物が式(Ib)によって表され、R1bは-Lc-Cであり、Cはイミダゾ[1,2-a]ピリジン、ベンゾ[d]イミダゾール、インドリン、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン、オクタヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール、及びオクタヒドロ-2h-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オンからなる群から選択される任意に置換された二環である。
いくつかの実施形態では化合物は式(Ib)で表され、R1bは-Lc-Cであり、Cはイミダゾ[1,2-a]ピリジン及びベンゾ[d]イミダゾールからなる群から選択される任意に置換された二環式環である。
いくつかの実施形態では化合物が式(Ib)によって表され、R1bは-Lc-Cであり、Cは以下からなる群から選択される任意に置換された二環式環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では化合物が式(Ib)によって表され、R1bは-Lc-Cであり、Cは以下からなる群から選択される任意に置換された二環式環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態において、化合物は式(Ib)によって表され、R1bは-Lc-Cであり、B及びCの両方はベンゼン及びピリジンから選択される任意に置換された単環である。
いくつかの実施形態において、この複合体は数式(Ib)によって表され、R1bは-Lc-Cであり、B及びCの両方は任意選択で置換された単周期的環から選択される:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、式(Ib)で表される化合物が以下の表2の化合物又はその塩である。
いくつかの実施形態では、化合物が以下の表2の化合物又はその塩である:
表2: AHRアンタゴニスト
[表４]
いくつかの実施形態では、式(Ib)で表される化合物が以下の表2の化合物又はその塩である。
いくつかの実施形態では、化合物が以下の表2Aの化合物又はその塩である:
表2A: AHR拮抗薬
いくつかの実施形態では、式(Ib)で表される化合物が以下の表2の化合物又はその塩である。
いくつかの実施形態では、化合物が以下の表2Bの化合物又はその塩である:
表2B: AHRアンタゴニスト
いくつかの実施形態では、本開示がAがである化合物を特徴とする
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、本開示が式(Ic)で表される化合物又はその塩を特徴とする
Figure 2021536458
 (Ic)
式中、
Bは、N、O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、6〜14員アリール及び5〜14員飽和又は不飽和ヘテロシクリルから選択される、任意に置換された単環式、二環式、又は三環式環である;
LBは、共有結合である*-O-**, *-NRbb -**, *-NRbb C(O), *-C(O)-、**, *-SO2 -***=N-、***=N-O、*-C(O)-**、*-OOOG、*-C(O)-NRbb -**, *-NRbb、*-C(O)NRbb -**, *-NRbb-**, *-C(O)-C(O)-**, *-Rba、*-C(O)Rba -NRbb -**, *-NRbb-OOOG(O)**, *-OOO(O)-**である。* は**とパイプラジンのナイトとCRbb -**, *-CRbbの間のリンクを示し、-NRbb -**, *-C(O)NRbb-N=CRbb -**, *-CRbb =N-NRbb C(O)- **, *-O-Rba-C(O)NRbb - **, *NRbb C(O)-Rba -O- **, *-NRbb-Rbaとbの間のリンクを示す;
各々のRbaは独立に、H又はC1 -C3のアルキルであり、任意に、各々のRbaaが独立にH又はC1-C6のアルキルである1つ以上のハロジェン, -CF3, -CN, -orbaa, -NRbaa Rbaaで置換される;
各Rbbは独立して、H、-C(O)R bba、又は1つ以上のハロゲン, -CF 3, -CN, -or bba, 又は-NR bba R bbaで置換されていてもよい6〜10員アリールであり、ここで、各R bbaは、独立して、H又はC 1 -C 6アルキルである;
R1cは-Lc -C, C(O)R2a, 又はC(O)OR2aであり、それぞれのR2aは、C1 -C6・アーキテクチャである;
Cは、N、O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、6〜10員アリール及び5〜10員飽和又は不飽和ヘテロシクリルから選択される、任意に置換された単環式又は二環式環である;
LCは*-c(O)-*, NRcb -**, *-Rca -**-*-N=CRcb-**, *-CRcb=**=N-**, *-c(O)NRcb -**, *-NRcbc(O)-**, *-S**, *-c(O)NRcb NRcb c(O)- **-S-**, *-OOOD -O-**, *-c(O)NRcb NRcb c(O)- **であり、*は、**, *-SO2 -**とパイプラジンナイトとNRcbとの間の連結を示すLCとcとの間の連結を示す;
各々のRcaは独立に、1つ以上のハロジェン, -CF3, -CN, -orcaa, 又は-NRcaa Rcaaで任意に置換されるH又はC1 -C3のアルキルであり、その各々のRcaaは、独立にH又はC1-C6のアルキルである
各Rcbは独立して、H、-C(O)Rcba、又は1つ以上のハロゲン, -CF 3, -CN, -or cba, 又は-NR cba R cbaで置換されていてもよい6〜10員アリールであり、各R cbaは独立してH又はC 1 -C 6アルキルである。
いくつかの実施形態において、この複合体は式(Ic)によって表され、R1cはC(O)CH3及びC(O)OCH2 CH3からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では化合物が式(Ic)によって表され、Bはベンゼン、ピリミジン、ピリジン、チオフェン、1,3,5-トリアジン、1,3,4-チアジアゾール、4,5-ジヒドロチアゾール、及びチアゾール-4(5H)-オンからなる群から選択される、任意に置換された単環である。
いくつかの実施形態では化合物が式(Ic)によって表され、Bはベンゼン、ピリミジン、ピリジン、及びチオフェンからなる群から選択される任意選択で置換された単環である。
いくつかの実施形態において、化合物は式(Ic)によって表され、Bは以下からなる群から選択される任意に置換された単環式環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態において、化合物は式(Ic)によって表され、Bは以下からなる群から選択される任意に置換された単環式環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では化合物が式(Ic)によって表され、Bはベンゾ[d]イソチアゾール、チエノ[2,3-d]ピリミジン、プテリジン、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン、5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン、7,8-ジヒドロキナゾリン-5(6H)-オン、及び4a,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジンからなる群から選択される任意に置換された二環である。
いくつかの実施形態では化合物が式(Ic)によって表され、Bはベンゾ[d]イソチアゾール及びチエノ[2,3-d]ピリミジンからなる群から選択される任意に置換された二環式環である。
いくつかの実施形態において、化合物は式(Ic)によって表され、Bは以下からなる群から選択される任意に置換された二環式環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態において、化合物は式(Ic)によって表され、Bは以下からなる群から選択される任意に置換された二環式環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では化合物が式(Ic)によって表され、Lbは共有結合及び*-SO2 -**からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は式(Ic)で表され、Lbは共有結合である。
いくつかの実施形態において、この複合体は式(Ic)によって表され、R1cは-LC-cであり、LCは、共有結合*-c(O)-**、*-N=CH2 -**、*-c(O)NH-**からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では化合物が式(Ic)によって表され、R1aは-Lc-Cであり、Cはベンゼン、ピリミジン、チアゾール、ピリジン、ピリダジン、4,5-ジヒドロチアゾール、2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン、1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、及び2,4-ジメチル-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオンからなる群から選択される任意に置換された単環である。
いくつかの実施形態では化合物は式(Ic)によって表され、R1aは-Lc-Cであり、Cはベンゼン、ピリミジン、及びチアゾールからなる群から選択される任意選択で置換された単環式環である。
いくつかの実施形態において、この複合体は数式(Ic)によって表され、R1aは-Lc-Cであり、Cは以下から成る群から選択される、任意選択的に置換される単周期環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態において、この複合体は数式(Ic)によって表され、R1aは-Lc-Cであり、Cは以下から成る群から選択される、任意選択的に置換される単周期環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態において、化合物は式(Ic)によって表され、R1aは-Lc-Cであり、Cはキナゾリン及びインドールからなる群から選択される任意に置換された二環式環である。
いくつかの実施形態では化合物が式(Ic)によって表され、R1aは-Lc-Cであり、Cは以下からなる群から選択される任意に置換された二環式環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、式(Ic)で表される化合物が以下の表3の化合物又はその塩である。
いくつかの実施形態では、化合物が以下の表3の化合物又はその塩である:
表3: AHRアンタゴニスト
[表７]
いくつかの実施形態では、式(Ic)で表される化合物が以下の表3Aの化合物又はその塩である。
いくつかの実施形態では、化合物が以下の表3Aの化合物又はその塩である:
表3A: AHR拮抗薬
[表８]
いくつかの実施形態では、式(Ic)で表される化合物が以下の表3Bの化合物又はその塩である。
いくつかの実施形態では、化合物が以下の表3Bの化合物又はその塩である:
表3B: AHRアンタゴニスト
[表９]
いくつかの実施形態では、本開示が式(Id1)又は式(Id2)で表される化合物を特徴とする
Figure 2021536458
Figure 2021536458
式中、
Aは、N、O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、6〜14員アリール及び5〜14員飽和又は不飽和複素環から選択される、任意に置換された単環式、二環式、又は三環式環である;
Bは、N、O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、6〜14員アリール及び5〜14員飽和又は不飽和ヘテロシクリルから選択される、任意に置換された単環式、二環式、又は三環式環である;
cは0又は1である;
Cは、N、O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、6〜10員アリール及び5〜10員飽和又は不飽和ヘテロシクリルから選択される、任意に置換された単環式又は二環式環である;
LCは等価結合、-NRcb -**, *-Rca -***、-c(O)-**, *-SO2 -***、-N=CRcb -**, *-CRcb、-N ***、-c(O)NRcb -**, *-NRcb c(O)-***、-S-Rca -**, *-Rca -**、-OOOA -**, *-Rca -O-**, *-c(O)NRcbNRcb c(O)- ** であり、ここで、*は-RcaとA、**の連関を表す;
各々のRcaは独立に、1つ以上のハロジェン, -CF3, -CN, -orcaa, 又は-NRcaa Rcaaで任意に置換されるH又はC1 -C3のアルキルであり、その各々のRcaaは独立にH又はC1-C6のアルキルである;
各Rcbは独立して、H、-C(O)Rcba、又は1つ以上のハロゲン, -CF 3, -CN, -or cba, もしくは-NR cba R cbaで置換されていてもよい6〜10員アリールであり、ここで、各R cbaは、独立して、H又はC 1 -C 6アルキルである
R1dは水素又はC1 -C3アルキルである。
いくつかの実施形態では化合物が式(Id1)又は式(Id2)によって表され、cは1であり、Lcは共有結合であり、Cはベンゼン及びピリジンからなる群から選択される任意に置換された単環式環である。
いくつかの実施形態では化合物が式(Id1)又は式(Id2)によって表され、cは1であり、Lcは共有結合であり、Cは以下からなる群から選択される任意に置換された単環式環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では化合物が式(Id1)又は式(Id2)によって表され、Bはベンゼン及びフランからなる群から選択される任意に置換された単環式環である。
いくつかの実施形態において、化合物は式(Id1)又は式(Id2)によって表され、Bは任意に置換されたベンゼンである。
いくつかの実施形態では化合物が式(Id1)又は式(Id2)によって表され、Bは以下からなる群から選択される任意に置換された単環式環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態において、化合物は式(Id1)又は式(Id2)によって表され、Bは任意に置換されたものである
Figure 2021536458
いくつかの実施形態において、化合物は式(Id1)又は式(Id2)によって表され、Bは任意に置換されたベンゾフランである。
いくつかの実施形態において、化合物は式(Id1)又は式(Id2)によって表され、Bは任意に置換されたものである
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では化合物が式(Id1)又は式(Id2)によって表され、Aはピリミジン、ベンゼン、チアゾール、ピリジン及びフランからなる群から選択される任意選択で置換された単環である。
いくつかの実施形態では化合物が式(Id1)又は式(Id2)によって表され、Aはピリミジン、ベンゼン、及びチアゾールからなる群から選択される任意に置換された単環である。
いくつかの実施形態では化合物が式(Id1)又は式(Id2)によって表され、Aは以下からなる群から選択される任意に置換された単環式環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では化合物が式(Id1)又は式(Id2)によって表され、Aは以下からなる群から選択される任意に置換された単環式環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では化合物が式(Id1)又は式(Id2)によって表され、Aは任意に置換された1H-ベンゾ[d]イミダゾールである。
いくつかの実施形態において、化合物は式(Id1)又は式(Id2)によって表され、Aは任意に置換されたものである
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では化合物が式(Id1)又は式(Id2)によって表され、Aは任意に置換された4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[g]インダゾールである。
いくつかの実施形態において、化合物は式(Id1)又は式(Id2)によって表され、Aは任意に置換されたものである
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、式(Id1)又は式(Id2)で表される化合物が以下の表4の化合物又はその塩である。
いくつかの実施形態では、化合物が以下の表4の化合物又はその塩である:
表4: AHRアンタゴニスト
[表１０]
いくつかの実施形態では、式(Id1)又は式(Id2)で表される化合物が以下の表4Aの化合物又はその塩である。
いくつかの実施形態では、化合物が以下の表4Aの化合物又はその塩である:
表4A: AHR拮抗薬
[表１１]
いくつかの実施形態では、式(Id1)又は式(Id2)で表される化合物が以下の表4Bの化合物又はその塩である。
いくつかの実施形態では、化合物が以下の表4Bの化合物又はその塩である:
表4B: AHRアンタゴニスト
[表１２]
いくつかの実施形態では、本開示がAがである化合物を特徴とする
Figure 2021536458
 独立に、Aと水素、-Lb-B、-Lc-C、又は置換基との間の結合を表す。
いくつかの実施形態では、本開示がAがである化合物を特徴とする
Figure 2021536458
 独立に、Aと水素、-Lb-B、-Lc-C、又は置換基との間の結合を表す。
いくつかの実施形態では、本開示が式(Ie1)又は式(Ie2)で表される化合物を特徴とする
Figure 2021536458
Figure 2021536458
式中、
X N又はCR6eであり、R6eは、水素、ハロゲン、又は-CNである;
Bは、N、O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、6〜14員アリール及び5〜14員飽和又は不飽和ヘテロシクリルから選択される、任意に置換された単環式、二環式、又は三環式環である;
LBは共有結合である*-O-**, *-NRbb -**, *-NRbb C(O), *-C(O)-、**, *-SO2 -***=N-、***=N-O、*-C(O)-、***=-OOOG、*-C(O)-**、*-C(O)-**, *-C(O)-C(O)--Rba -**, *-Rba、*-C(O)NRbb -**, *-NRbbC(O)-NRbb -** -OOOG(O)**, *-OOO(O)-Rba -NRbb-Rba -**である。*は**とピリジン又はピリミジンの鎖、及びCRbb -**, *-CRbbが**, *-Rbaとbの結合を表している;
各々のRbaは独立に、H又はC1 -C3のアルキルであり、任意に、各々のRbaaが独立にH又はC1-C6のアルキルである1つ以上のハロジェン, -CF3, -CN, -orbaa, -NRbaa Rbaaで置換される;
各Rbbは独立して、H、-C(O)R bba、又は1つ以上のハロゲン, -CF 3, -CN, -or bba, 又は-NR bba R bbaで置換されていてもよい6〜10員アリールであり、ここで、各R bbaは、独立して、H又はC 1 -C 6アルキルである;
R1eは、水素、-CF3、又は-Lc-Cである;
R2e は、1 つ以上のハロジェン、-CF 3、又は-CNでオプションで置換された、hymbor、-CF 3, L c -C、又は6 メンバーのアリールである;
R3eは水素であるか、又はR1eが水素であり、R2eが水素R3eである場合、Lc -Cである;
R4eは-C又はLcである;
R5eは-C又はLcである;
Cは、N、O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、6〜10員アリール及び5〜10員飽和又は不飽和ヘテロシクリルから選択される、任意に置換された単環式又は二環式環である;
LCは等価結合、-NRcb -**, *-Rca -**、-c*、-**, *-SO2 -**、-N(O)=CRcb -**, *-CRcb、-N **、-c(O)NRcb -**, *-NRcb(O)-**、-S-Rca -**, *-Rca -**、-OOOA -**, *-Rca -O-**, *-c(O)NRcbNRcb c(O)- **であり、*は-Rcaとピリジン又はピリミジン炭素と**との関係を表す;
各々のRcaは独立に、1つ以上のハロジェン, -CF3, -CN, -orcaa, 又は-NRcaa Rcaaで任意に置換されるH又はC1 -C3のアルキルであり、その各々のRcaaは、独立にH又はC1-C6のアルキルである
各R cbは独立して、H、-C(O)R cba、又は1つ以上のハロゲン, -CF 3, -CN, -or cba, 又は-NR cba R cbaで置換されていてもよい6〜10員アリールであり、各R cbaは、独立して、H又はC 1 -C 6アルキルである。
いくつかの実施形態では、化合物がXがNである式(Ie1)によって表される。
いくつかの実施形態では化合物が式(Ie1)又は式(Ie2)によって表され、Bはピラゾール、ベンゼン、及びピリジンからなる群から選択される任意に置換された単環である。
いくつかの実施形態では化合物が式(Ie1)又は式(Ie2)によって表され、Bは以下からなる群から選択される任意に置換された単環式環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態において、化合物は式(Ie1)又は式(Ie2)によって表され、Bは任意に置換されたインドールである。
いくつかの実施形態において、化合物は式(Ie1)又は式(Ie2)によって表され、Bは任意に置換されたものである
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では化合物が式(Ie1)又は式(Ie2)によって表され、Cはベンゼン及びピリジンからなる群から選択される任意に置換された単環式環である。
いくつかの実施形態では化合物が式(Ie1)又は式(Ie2)によって表され、Cは以下からなる群から選択される任意に置換された単環式環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では化合物が式(Ie1)又は式(Ie2)によって表され、Lbは共有結合、*-NH-**、及び*-NHCH2CH(OH)-**からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物が式(Ie1)又は式(Ie2)によって表され、Lbは共有結合である。
いくつかの実施形態において、この複合体はR1e, R2e, R3e, R4e及びR5eの少なくとも1つがLc-Cであり、Lcが、共有結合、*-NH-**、及び*-SCH2 -**からなる群から選択される式(Ie1)又は式(Ie2)によって表される。
いくつかの実施形態において、この複合体はR1e, R2e, R3e, R4e及びR5eの少なくとも1つがLc-Cであり、Lcが共有結合である式(Ie1)又は式(Ie2)によって表される。
いくつかの実施形態では、式(Ie1)又は式(Ie2)で表される化合物が以下の表5の化合物又はその塩である。
いくつかの実施形態では、化合物が以下の表5の化合物又はその塩である:
表5: AHRアンタゴニスト
[表１３]
いくつかの実施形態では、式(Ie1)又は式(Ie2)で表される化合物が以下の表5Aの化合物又はその塩である。
いくつかの実施形態では、化合物が以下の表5Aの化合物又はその塩である:
表5A: AHRアンタゴニスト
[表１４]
いくつかの実施形態では、式(Ie1)又は式(Ie2)で表される化合物が以下の表5Bの化合物又はその塩である。
いくつかの実施形態では、化合物が以下の表5Bの化合物又はその塩である:
表5B: AHRアンタゴニスト
[表１５]
いくつかの実施形態では、本開示が式(If)で表される化合物を特徴とする
Figure 2021536458
 (場合)
式中、
Xf はN又はCR3fで、R3f はH、C1 -C6 Alk、又は-Lb -bである;
Yf はN又はCR4fであり、R4fは、H又はC1 -C6・アルキルである;
Bは、N、O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、6〜14員アリール及び5〜14員飽和又は不飽和ヘテロシクリルから選択される、任意に置換された単環式、二環式、又は三環式環である;
LBは共有結合である*-O-**, *-NRbb -**, *-NRbb C(O), *-C(O)-NRbb-**, *=N-**, *-SO2 -**, *=N-OOOG、*-C(O)-**, *=-OOOG、*-C(O)-NRbb -**, *-NRbb, *-C(O)NRbb-**, *-NRbb C(O)-**、*-OOOG -**, *-NRbb -Rba -OOOG(O)**, *-OOO(O)-**である。* は**とイミダゾ[2,1-B]チアゾール又はイミダゾ[2,1-B][1,3,4]チアゾールのCONとCRbb -**, *-CRbbのリンクを示す。**, *-Rbaとbの間のリンクを示す;
各々のRbaは独立に、H又はC1 -C3のアルキルであり、任意に、各々のRbaaが独立にH又はC1-C6のアルキルである1つ以上のハロジェン, -CF3, -CN, -orbaa, -NRbaa Rbaaで置換される;
各Rbbは独立して、H、-C(O)R bba、又は1つ以上のハロゲン, -CF 3, -CN, -or bba, 又は-NR bba R bbaで置換されていてもよい6〜10員アリールであり、ここで、各R bbaは、独立して、H又はC 1 -C 6アルキルである;
R1fは、R5fがC1 -C3・アーキテクチャーであるCF3, C1 -C6・アーキテクチャー、-Lb-b、又はC(O)NHR5f;
Xf がCR3f の場合、R2f は-Lb -b;
Xf がNの場合、R2fはH又は-Lc -c;
Cは、N、O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、6〜10員アリール及び5〜10員飽和又は不飽和ヘテロシクリルから選択される、任意に置換された単環式又は二環式環である;
LCは共有結合であり、*-NRcb -**, *-Rca -**, *-c(O)-**, *-SO2-**, *-N=CRcb -**, *-CRcb=N-**, *-c(O)NRcb -**, *-NRcb c(O)-**, *-S-Rca -**, *-Rca-S-**, *-LC-**, *-Rca-O-**, *-c(O)NRcb NRcb c(O)- **であり、ここで*は-Rcaと[1,2,4]トリアゾロ[3,4-b][1,3,4]チアジアゾールカーボンと**との間の結合を示す;
各々のRcaは独立に、1つ以上のハロジェン, -CF3, -CN, -orcaa, 又は-NRcaa Rcaaで任意に置換されるH又はC1 -C3のアルキルであり、その各々のRcaaは、独立にH又はC1-C6のアルキルである
各Rcbは独立して、H、-C(O)R cba、又は1つ以上のハロゲン, -CF 3, -CN, -or cba, 又は-NR cba R cbaで置換されていてもよい6〜10員アリールであり、各R cbaは、独立して、H又はC 1 -C 6アルキルである。
いくつかの実施形態では化合物が式(If)によって表され、Bはベンゼン、ピリジン、チアゾール及びピラゾールからなる群から選択される、任意に置換された単環である。
いくつかの実施形態では化合物が式(If)によって表され、Bはベンゼン、ピリジン、及びピラゾールからなる群から選択される任意に置換された単環式環である。
いくつかの実施形態では化合物が式(If)によって表され、Bは以下からなる群から選択される任意に置換された単環式環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では化合物が式(If)によって表され、Bは以下からなる群から選択される任意に置換された単環式環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では化合物が式(If)によって表され、Cはピラゾール及びチオフェンからなる群から選択される任意に置換された単環である。
いくつかの実施形態では化合物が式(If)によって表され、Cは以下からなる群から選択される任意に置換された単環式環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では化合物が式(If)によって表され、Bは4,5,6,7-テトラヒドロベンズ[b]チオフェン及び2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンからなる群から選択される任意に置換された二環である。
いくつかの実施形態では化合物が式(If)によって表され、Bは以下からなる群から選択される任意に置換された二環式環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態において、複合体はYf がNであり、XfがCR3fである式(If)によって表される。
いくつかの実施形態において、複合体はYfがNである式(If)によって表され、Xfは-CCH3であり、R1fは-Lb-bである。
いくつかの実施形態では、化合物がLbが共有結合である式(If)によって表される。
いくつかの実施形態において、この複合体はYfがNである式(If)によって表され、Xfは-CCH3であり、R1fは、Lbが*-NHCH2 CH2 O-**である-Lb-bである。
いくつかの実施形態において、複合体はXfがNであり、YfがNである式(If)によって表される。
いくつかの実施形態では、化合物は式(If)で表され、Lcは共有結合である。
いくつかの実施形態において、この複合体は、XfがN、YfがN、Lcが共有結合である式(If)によって表される。
いくつかの実施形態では、式(If)で表される化合物が以下の表6の化合物又はその塩である。
いくつかの実施形態では、化合物が以下の表6の化合物又はその塩である:
表6: AHRアンタゴニスト
[表１６]
いくつかの実施形態では、式(If)で表される化合物が以下の表6Aの化合物又はその塩である。
いくつかの実施形態では、化合物が以下の表6Aの化合物又はその塩である:
表6A: AHRアンタゴニスト
[表１７]
いくつかの実施形態では、式(If)で表される化合物が以下の表6Aの化合物又はその塩である。
いくつかの実施形態では、化合物が以下の表6Aの化合物又はその塩である:
表6B: AHRアンタゴニスト
[表１８]
いくつかの実施形態では、化合物がIa、Ib、Ic、Id1、Id2、Ie1、Ie2、及びIfからなる群から選択される少なくとも1つの式によって表される。
いくつかの実施形態において、Aは、2〜4個の窒素ヘテロ原子を含む、任意に置換された単環式5員複素環である。
いくつかの実施形態ではAはピラゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、及びテトラゾールからなる群から選択される2〜4個の窒素ヘテロ原子を含む、任意に置換された単環5員複素環である。
いくつかの実施形態ではAは以下からなる群から選択される2〜4個の窒素ヘテロ原子を含む、任意に置換された単環式5員複素環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態ではAはピラゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、及びテトラゾールからなる群から選択される2〜4個の窒素ヘテロ原子を含む、任意に置換された単環5員複素環であり、Bは任意に置換されたベンゼンである。
いくつかの実施形態ではAはピラゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、及びテトラゾールからなる群から選択される2〜4個の窒素ヘテロ原子を含む任意に置換された単環式5員複素環であり、Bはベンゾ[d]イソチアゾール及びナフタレンからなる群から選択される任意に置換された二環式環である。
いくつかの実施形態ではAはピラゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、及びテトラゾールからなる群から選択される2〜4個の窒素ヘテロ原子を含む任意に置換された単環式5員複素環であり、Bは以下からなる群から選択される任意に置換された自環式環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態ではAはピラゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、及びテトラゾールからなる群から選択される2〜4個の窒素ヘテロ原子を含む任意に置換された単環5員複素環であり、Cはベンゼン、チオフェン、及びフランからなる群から選択される任意に置換された単環である。
いくつかの実施形態ではAはピラゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、及びテトラゾールからなる群より選択される2〜4個の窒素ヘテロ原子を含む任意に置換された単環5員複素環であり、Cは以下からなる群より選択される任意に置換された単環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態ではAはピラゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、及びテトラゾールからなる群から選択される2-4窒素ヘテロ原子を含む任意に置換された単環5員複素環であり、Cは任意に置換された1,2,3,4-テトラヒドロナフタレンである。
いくつかの実施形態ではAはピラゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、及びテトラゾールからなる群から選択される2〜4個の窒素ヘテロ原子を含む任意に置換された単環5員複素環であり、Lbは共有結合、*-SCH2 -**、及び*-Rba -NRbb -**からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Aはピラゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、及びテトラゾールからなる群から選択される2〜4個の窒素ヘテロ原子を含む、任意に置換された単環5員複素環であり、Lbは共有結合であり、Bは任意に置換されたベンゼンである。
いくつかの実施形態ではAはピラゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、及びテトラゾールからなる群から選択される2〜4個の窒素ヘテロ原子を含む、任意に置換された単環5員複素環であり、LCは共有結合、*-C(O)-**、又は*-C(O)NHNHC(O)- **である。
いくつかの実施形態では、化合物はからなる群から選択される
[表１９]
いくつかの実施形態では、化合物はからなる群から選択される
[表２０]
いくつかの実施形態では、化合物はからなる群から選択される
[表２１]
いくつかの実施形態において、Aは、2〜5個の窒素ヘテロ原子を含む、任意に置換された二環式9員複素環である。
いくつかの実施形態ではAはイミダゾ[1,2-a]ピリジン、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン、ピラゾロ[5,4-b]ピリジン、ピラゾロ[5,1-c][1,2,4]トリアジン、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン、及びテトラゾロ[1,5-b]ピリダジンからなる群から選択される2-5窒素ヘテロ原子を含む、任意に置換された二環式9員複素環である。
いくつかの実施形態ではAは以下からなる群から選択される2〜5個の窒素ヘテロ原子を含む、任意に置換された二環式9員複素環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態ではAはイミダゾ[1,2-a]ピリジン、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン、ピラゾロ[5,4-b]ピリジン、ピラゾロ[5,1,2,4]トリアゾロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン、テトラゾロ[1,5-b]ピリダジン、及び7H-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-b]ピリミジンからなる群から選択される任意に置換された二環式9窒素複素環であり、Bはチオフェン、ピロール、ベンゼン、ピリジン、イミダゾール、及び1,2,3,4-テトラヒドロピリジンから選択される任意に置換された単環である。
いくつかの実施形態ではAはイミダゾ[1,2-a]ピリジン、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン、ピラゾロ[5,4-b]ピリジン、ピラゾロ[5,1,2,4]トリアゾロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン、テトラゾロ[1,5-b]ピリダジン、及び7H-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-b]ピリミジンからなる群から選択される2-5員窒素ヘテロ環であり、Bは任意選択で置換された単環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態ではAはイミダゾ[1、2-a]ピリジン、ピロロロ[1、5-a]ピリミジン、ピラゾロ[5、4-b]ピリジン、ピラゾロ[5、1-c][1、2、4]トリアジン、[1、2、4]トリアゾロ[1、5-a]ピリミジン、[1、2、4]トリアゾロ[4、3-b]ピリダジン、テトラゾロ[1、5-b]ピリダジン、及び7H-[1、2、4]トリアゾロ[5、1-b]ピリミジン及びBからなる群から選択される2-5窒素複素環原子を含む任意に置換された自転車9員複素環サイクルである。
いくつかの実施形態ではAはイミダゾ[1,2-a]ピリジン、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン、ピラゾロ[5,4-b]ピリジン、ピラゾロ[5,1,2,4]トリアゾロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン、テトラゾロ[1,5-b]ピリダジン、及び7H-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-b]ピリミジンからなる群から選択される2-5員窒素ヘテロ環であり、Cは任意に置換されたベンゼンである。
いくつかの実施形態ではAはイミダゾ[1、2-A]ピリジン、ピラゾロ[1、5-A]ピリミジン、ピラゾロ[5、4-b]ピリジン、ピラゾロ[1、2、4]トリアゾロ[1、5-A]ピリミジン、[1、2、4]ピリダジン、テトラゾロ[1、5-b]ピリジンからなる群から選択される2-5窒素ヘテロサイクルである。7H-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-b]ピリミジン及びLbは共有結合、*-NH-**、及び*-SCH2-**からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、Aは、イミダゾ[1、2-A]ピリジン、ピロロロ[1、5-A]ピリミジン、ピラゾロ[5、4-b]ピリジン、ピラゾロ[5、1-c][1、2、4]トリアジン、[1、2、4]トリアゾロ[1、5-A]ピリミジン、[1、2、4]トリアゾロ[4、3-b]ピリダジン、テトラゾロ[1、5-b]ピリダジン、及び7H-[1、2、4]トリアゾロ[5、1-b]ピリミジン及びLcからなる群から選択される2-5窒素複素環原子を含む任意に置換された自転車9員複素環サイクルである。
いくつかの実施形態では、化合物はからなる群から選択される
[表２２]
いくつかの実施形態では、化合物はからなる群から選択される
いくつかの実施形態では、化合物はからなる群から選択される
[表２４]
いくつかの実施形態において、Aは、1個の酸素ヘテロ原子及び1〜2個の窒素ヘテロ原子を含む、任意に置換された単環式5員複素環である。
いくつかの実施形態ではAはオキサゾール、1,3,4-オキサジアゾール、及び1,2,4-オキサジアゾールからなる群から選択される1個の酸素ヘテロ原子及び1-2個の窒素ヘテロ原子を含む、任意に置換された単環式5員複素環である。
いくつかの実施形態において、Aは、1個の酸素ヘテロ原子及び以下からなる群から選択される1〜2個の窒素ヘテロ原子を含む、任意に置換された単環式5員複素環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態ではAはオキサゾール、1,3,4-オキサジアゾール、及び1,2,4-オキサジアゾールからなる群から選択される1個の酸素ヘテロ原子及び1-2個の窒素ヘテロ原子を含む任意に置換された単環5員複素環であり、Bはイソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、チオフェン、及びベンゼンから選択される任意に置換された単環である。
いくつかの実施形態ではAはオキサゾール、1,3,4-オキサジアゾール、及び1,2,4-オキサジアゾールからなる群から選択される1個の酸素ヘテロ原子及び1-2個の窒素ヘテロ原子を含む、任意に置換された単環5員複素環であり、Bは以下から選択される任意に置換された単環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態において、Aはオキサゾール、1,3,4-オキサジアゾール、及び1,2,4-オキサジアゾールからなる群より選択される1個の酸素ヘテロ原子及び1-2個の窒素ヘテロ原子を含む任意に置換された単環5員複素環であり、Cは、ピラゾール及びベンゼンから選択される任意に置換された単環である。
いくつかの実施形態において、Aはオキサゾール、1,3,4-オキサジアゾール、及び1,2,4-オキサジアゾールからなる群より選択される1個の酸素ヘテロ原子及び1-2個の窒素ヘテロ原子を含む、任意に置換された単環式5員複素環であり、Lbは、共有結合及び*-CH2 NH-**からなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、Aはオキサゾール、1,3,4-オキサジアゾール、及び1,2,4-オキサジアゾールからなる群より選択される1個の酸素ヘテロ原子及び1-2個の窒素ヘテロ原子を含む、任意に置換された単環式5員複素環であり、Lcは共有結合である。
いくつかの実施形態では、化合物はからなる群から選択される
[表２５]
いくつかの実施形態では、化合物はからなる群から選択される
[表２６]
いくつかの実施形態では、化合物はからなる群から選択される
[表２７]
いくつかの実施形態において、Aは、置換されていてもよいベンゼンである。
いくつかの実施形態ではAは任意に置換されたベンゼンであり、Bはベンゼン、チオフェン、2,3-ジヒドロチアゾール、及び1,2,3,6-テトラヒドロピリジンからなる群から選択される任意に置換された単環である。
いくつかの実施形態ではAは任意に置換されたベンゼンであり、Bは以下からなる群から選択される任意に置換された単環式環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態ではAは任意に置換されたベンゼンであり、Cはベンゼン及びイソオキサゾールからなる群から選択される任意に置換された単環である。
いくつかの実施形態ではAは任意に置換されたベンゼンであり、Lbは共有結合、*-C(O)-N=**, *-OCH2 C(O)NH-**、及び*-NHC(O)CH2 NH-**からなる群から選択される。
いくつかの実施形態ではAは任意に置換されたベンゼンであり、Lcは*-OCH2 -**である。
いくつかの実施形態では、化合物はからなる群から選択される
[表２８]
いくつかの実施形態では、化合物はからなる群から選択される
[表２９]
いくつかの実施形態では、化合物はからなる群から選択される
[表３０]
いくつかの実施形態ではAは窒素、酸素、及び硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、任意に置換された単環式5員複素環である。
いくつかの実施形態では、化合物はからなる群から選択される
[表３１]
いくつかの実施形態では、化合物はからなる群から選択される
[表３２]
いくつかの実施形態において、Aは、1〜2個の窒素ヘテロ原子を含む、任意に置換された二環式10員複素環である。
いくつかの実施形態ではAはキノロン、キノキサリン、及びフタラジンからなる群から選択される1〜2個の窒素ヘテロ原子を含む、任意に置換された二環式10員複素環である。
いくつかの実施形態ではAは以下からなる群から選択される1〜2個の窒素ヘテロ原子を含む、任意に置換された二環式10員複素環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態ではAはキノロン、キノキサリン、及びフタラジンからなる群から選択される1〜2個の窒素ヘテロ原子を含む、任意に置換された二環式10員複素環であり、Bはベンゼン及びピリミジンから選択される任意に置換された単環式環である。
いくつかの実施形態ではAはキノロン、キノキサリン、及びフタラジンからなる群から選択される1〜2個の窒素ヘテロ原子を含む、任意に置換された二環式10員複素環であり、Cは任意に置換されたベンゼンである。
いくつかの実施形態ではAはキノロン、キノキサリン、及びフタラジンからなる群から選択される1〜2個の窒素ヘテロ原子を含む、任意に置換された二環式10員複素環であり、Lbは共有結合及び*-NH-**からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Aはキノロン、キノキサリン、及びフタラジンからなる群から選択される1〜2個の窒素ヘテロ原子を含む、任意に置換された二環式10員複素環であり、Lcは共有結合である。
いくつかの実施形態では、化合物はからなる群から選択される
[表３３]
いくつかの実施形態では、化合物はからなる群から選択される
[表３４]
いくつかの実施形態では、化合物はからなる群から選択される
[表３５]
いくつかの実施形態において、Aは、1〜3個の窒素ヘテロ原子を含む、任意に置換された二環式10員複素環である。
いくつかの実施形態ではAは1〜3個の窒素ヘテロ原子を含む任意に置換された二環式10員複素環であり、Bはベンゼン及びチオフェンからなる群から選択される任意に置換された単環式環である。
いくつかの実施形態において、Aは1〜3個の窒素ヘテロ原子を含む任意選択的に置換された二環式10員複素環であり、Bは任意選択的に置換されたベンゾ[b]チオフェンである。
いくつかの実施形態において、Aは1〜3個の窒素ヘテロ原子を含む任意に置換された二環式10員複素環であり、Cは、ピペリジン及びモルホリンからなる群から選択される任意に置換された単環式環である。
いくつかの実施形態ではAは1〜3個の窒素ヘテロ原子を含む任意に置換された二環式10員複素環であり、Lbは共有結合、*-NHC(O)OCH2 -**, *-CH2NH-**, *-SO2 CH2 -**、及び*-C(O)-**からなる群から選択される。
いくつかの実施形態ではAは1〜3個の窒素ヘテロ原子を含む任意に置換された二環式10員複素環であり、Lcは共有結合及び*-SO2 -**からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、Aは、1〜2個の窒素ヘテロ原子及び1個の硫黄ヘテロ原子を含む、任意に置換された二環式9員複素環である。
いくつかの実施形態ではAは1〜2個の窒素ヘテロ原子及び1個の硫黄ヘテロ原子を含む、任意に置換された二環式9員複素環であり、Bは任意に置換されたベンゼンである。
いくつかの実施形態において、Aは1〜2個の窒素ヘテロ原子及び1個の硫黄ヘテロ原子を含み、cが0で任意に置換された二環式9員複素環である。
いくつかの実施形態ではAは1〜2個の窒素ヘテロ原子及び1個の硫黄ヘテロ原子を含む任意に置換された二環式9員複素環であり、Lbは共有結合、*-O-**、及び*-NHC(O)NH-**からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物はからなる群から選択される
[表３６]
いくつかの実施形態では、化合物はからなる群から選択される
[表３７]
いくつかの実施形態では、化合物はからなる群から選択される
[表３８]
いくつかの実施形態ではAはN、O、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、任意に置換された二環式8〜10員複素環である。
いくつかの実施形態において、Aは、1〜4個の窒素ヘテロ原子を含む、任意に置換された二環式9員複素環である。
いくつかの実施形態ではAは1〜4個の窒素ヘテロ原子を含む任意に置換された二環式9員複素環であり、Bは任意に置換されたベンゼンである。
いくつかの実施形態ではAは1〜4個の窒素ヘテロ原子を含む任意に置換された二環式9員複素環であり、Cは任意に置換されたベンゼンである。
いくつかの実施形態では、Aは1〜4個の窒素ヘテロ原子を含む任意に置換された二環式9員複素環であり、Lbは共有結合である。
いくつかの実施形態では、Aは1〜4個の窒素ヘテロ原子を含む任意に置換された二環式9員複素環であり、Lcは共有結合である。
いくつかの実施形態では、化合物はからなる群から選択される
[表３９]
いくつかの実施形態では、化合物はからなる群から選択される
[表４０]
いくつかの実施形態では、化合物はからなる群から選択される
[表４１]
いくつかの実施形態ではAは窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、任意に置換された三環式11〜15員環である。
いくつかの実施形態において、Aは、窒素及び硫黄からなる群から選択される2個のヘテロ原子を含む、任意に置換された三環式13員環である。
いくつかの実施形態ではAは窒素及び硫黄からなる群から選択される2個のヘテロ原子を含む任意に置換された三環式13員環であり、Bはベンゼン及び1,3,4-オキサジアゾールからなる群から選択される任意に置換された単環式環である。
いくつかの実施形態では、Aは窒素及び硫黄からなる群から選択される2個のヘテロ原子を含む、任意に置換された三環式13員環であり、Lbは共有結合である。
いくつかの実施形態では、Aは窒素及び硫黄からなる群から選択される2個のヘテロ原子を含む、任意に置換された三環式13員環であり、cは0である。
いくつかの実施形態において、Aは、1個の酸素ヘテロ原子を含む、任意に置換された二環式10員複素環である。
いくつかの実施形態ではAは任意に置換された2H-クロメンであり、Bは任意に置換されたベンゼンである。
いくつかの実施形態ではAは任意選択で置換された2H-クロメンであり、Bは任意選択で置換されたベンゼンであり、Lbは*-OCH2 -**である。
いくつかの実施形態ではbは0であり、cは0であり、Aは9,10-ジヒドロフェナントレン、2,4-ジヒドロインデノ[1,2-c]ピラゾール、1,4-ジヒドロピリド[1,2-a]ピロロ[2,3-d]ピリミジン、及び4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノロンからなる群から選択される任意に置換された三環である。
いくつかの実施形態ではbは0であり、cは0であり、Aは以下からなる群から選択される任意に置換された三環式環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、化合物はからなる群から選択される
[表４２］
いくつかの実施形態では、化合物はからなる群から選択される
[表４３］
いくつかの実施形態では、化合物はからなる群から選択される
[表４４］
いくつかの実施形態では、化合物はからなる群から選択される
[表４５］
いくつかの実施形態では、化合物はからなる群から選択される
[表４６］
別の局面において、本開示はex vivoで造血幹細胞の増殖集団を産生する方法を特徴とし、この方法は、造血幹細胞の増殖集団を産生するのに十分な量で、造血幹細胞の集団を上記の局面又は実施形態のいずれか1つの化合物と接触させる工程を包含する。
別の態様では、本開示がex vivoで細胞集団を造血幹細胞で濃縮する方法であって、造血幹細胞集団を、造血幹細胞で濃縮された細胞集団を産生するのに十分な量で、上記の態様又は実施形態のいずれか1つの化合物と接触させることを含む方法を特徴とする。
別の局面において、本開示は造血幹細胞の集団の造血幹細胞機能能力を2日以上エクスビボで維持する方法を特徴とし、該方法は造血幹細胞の第1の集団を上記局面又は実施形態のいずれか1つの化合物と接触させることを含み、ここで、造血幹細胞の第1の集団は造血幹細胞の第1の集団と同じ条件下で、かつ同時に培養された造血幹細胞の対照集団のものよりも大きいが、化合物と接触させなかった、2日以上後に造血幹細胞機能能力を示す。
いくつかの実施形態では、造血幹細胞の第1の集団が造血幹細胞の対照集団よりも大きい培養の3日以上(例えば、3日間、10日間、30日間、60日間、又はそれ以上)後に造血幹細胞機能能力を示す。
いくつかの実施形態では、造血幹細胞がヒト細胞などの哺乳動物細胞である。いくつかの実施形態において、ヒト電池は、CD34+電池、例えばCD34+電池、CD34+CD38-、CD34+CD38-CD90+、CD34+CD38-CD90+CD45RA-、CD34+CD38-CD90+CD45RA-CD49F+、又はCD34+CD90+CD45RA電池である。
いくつかの実施形態では、造血幹細胞がCD34+造血幹細胞である。いくつかの実施形態では、造血幹細胞がCD90+造血幹細胞である。いくつかの実施形態では、造血幹細胞がCD45RA造血幹細胞である。いくつかの実施形態では、造血幹細胞がCD34+CD90+造血幹細胞である。いくつかの実施形態では、造血幹細胞がCD34+CD45RA造血幹細胞である。いくつかの実施形態では、造血幹細胞がCD90+CD45RA造血幹細胞である。いくつかの実施形態では、造血幹細胞がCD34+CD90+CD45RA造血幹細胞である。
いくつかの実施形態では、造血幹細胞がヒト臍帯血、動員されたヒト末梢血、又はヒト骨髄から得られる。造血幹細胞は例えば、ヒトから新たに単離されてもよく、又は予め凍結保存されていてもよい。
いくつかの実施形態において、造血幹細胞又はその子孫は、ヒト被検者への造血幹細胞の移植の2日以上後に造血幹細胞の機能的能力を維持する。
いくつかの実施形態では、造血幹細胞又はその子孫が造血組織に局在化し、ヒト被検者への造血幹細胞の移植時に造血を再確立することができる。
いくつかの実施形態において、ヒト被検者への移植に際して、造血幹細胞は、巨核球、血小板、血小板、赤血球、肥満細胞、筋芽細胞、好塩基球、好中球、好酸球、ミクログリア、顆粒球、単球、破骨細胞、抗原提示細胞、マクロファージ、樹状細胞、ナチュラルキラー細胞、Tリンパ球、及びBリンパ球からなる群より選択される細胞の集団を生じる。
別の態様では本開示が幹細胞障害に罹患している患者(例えば、ヒト患者)を治療する方法を特徴とし、この方法は造血幹細胞の集団を患者に投与することを含み、ここで、造血幹細胞は造血幹細胞又はその前駆細胞を、上記の態様又は実施形態のいずれかの化合物と接触させることによって産生された。
別の局面において、本開示は幹細胞障害に罹患している患者(例えば、ヒト患者)への移植のための造血幹細胞の増殖集団を調製する方法を特徴とし、この方法は、造血幹細胞の増殖集団を産生するのに十分な時間、造血幹細胞の第1の集団を上記の局面又は実施形態のいずれかの化合物と接触させる工程を包含する。
別の態様では、本開示が幹細胞障害に罹患している患者(例えば、ヒト患者)を治療する方法を特徴とする:
a.-造血幹細胞の第1の集団を、上記の局面又は実施形態のいずれかの化合物と接触させることによって、造血幹細胞の拡大集団を調製する工程
b.拡大された造血幹細胞集団を患者に投与すること。
更に別の局面において、本明細書中に提供されるのはそれを必要とする患者(例えば、ヒト患者)における幹細胞障害を処置する方法であって、造血幹細胞の拡大集団を患者に投与する工程を包含し、ここで、造血幹細胞の拡大集団は造血幹細胞の拡大集団を産生するのに十分な時間、造血幹細胞の第1の集団を上記の局面又は実施形態のいずれかの化合物と接触させることによって調製される、方法である。
いくつかの実施形態では、幹細胞障害はヘモグロビン症である。
いくつかの実施形態において、幹細胞障害は、鎌状赤血球貧血、サラセミア、ファンコニー貧血、及びヴィスコットオールドリッチ症候群からなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、幹細胞障害はファンコニ貧血である。
いくつかの実施形態では、幹細胞障害は骨髄異形成障害である。
いくつかの実施形態において、幹細胞障害は、先天性免疫不全症又は後天性免疫不全症などの免疫不全疾患である。後天性免疫不全症には、たとえばヒト免疫不全ウイルス(HIV)や後天性免疫不全症候群(AIDS)がある。
いくつかの実施形態において、幹細胞障害は、糖原病、ムコ多糖類症、ゴーシェ病、ハーラーズ病、スフィンゴ脂質症、又は異染性白質ジストロフィーなどの代謝障害である。
いくつかの実施形態では、幹細胞障害が血液癌などの癌である。癌は例えば、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、又は神経芽細胞腫であり得る。いくつかの実施形態において、癌は、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、又は非ホジキンリンパ腫である。
いくつかの実施形態において、幹細胞障害は、アデノシンデアミナーゼ欠損及び重症複合免疫不全、高免疫グロブリンM症候群、チェディアック東病、遺伝性リンパ組織球症、大理石骨病、骨形成不全症、貯蔵病、主要サラセミア、全身性硬化症、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、及び若年性関節リウマチからなる群より選択される障害である。
いくつかの実施形態において、幹細胞障害は自己免疫障害である。例えば、幹細胞障害は、多発性硬化症、ヒト全身性ループス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、乾癬、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性溶血性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性リンパ増殖性症候群、バロ病、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、慢性疲労性免疫不全症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、クローン病、瘢痕性類天疱瘡、疱疹状皮疹、寒冷凝集素症、デゴス病であり得る自律神経障害、子宮内膜症、本態性混合性クリオグロブリン血症、線維筋痛症、グッドパスチャー症候群、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、化膿性汗腺炎、特発性及び/又は急性血小板減少性紫斑病、IgAニューロパチー、若年性関節炎、川崎病、ライム病、混合性結合組織 疾患、重症筋無力症、神経筋強直症、眼筋クローヌス症候群、視神経炎、オード甲状腺炎、尋常性天疱瘡、悪性貧血、多発性軟骨炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、原発性胆汁性肝硬変、結節性多発動脈炎、リウマチ性多発動脈炎、リウマチ性多発筋痛症、原発性無ガンマグロブリン血症、レイター症候群、リウマチ熱、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、硬直者症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、ぶどう膜炎、血管炎、白斑、外陰部痛、又はヴェゲナー肉芽腫症。
いくつかの実施形態において、幹細胞障害は、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、軽度認知障害、アミロイドーシス、助剤関連認知症、脳炎、脳卒中、頭部外傷、てんかん、気分障害、又は認知症などの神経障害である。
別の局面において、本明細書中に提供されるのはそれを必要とする患者(例えば、ヒト患者)の中枢神経系においてミクログリアを産生する方法であって、造血幹細胞の拡大集団を患者に投与することを含み、造血幹細胞の拡大集団は造血幹細胞の拡大集団を産生するのに十分な時間、造血幹細胞の第1の集団を上記の局面又は実施形態のいずれかの化合物と接触させることによって調製され、造血幹細胞の拡大集団の投与は患者の中枢神経系においてミクログリアの形成をもたらす、方法である。
別の局面において、本明細書中に提供されるのはex vivoで遺伝子改変された造血幹細胞又は前駆細胞を含む増殖集団を産生する方法であって、この方法は遺伝子改変された造血幹細胞又は前駆細胞を、増殖量の先行する請求項のいずれか1つの化合物と接触させることを含む、方法である。
いくつかの実施形態では、この方法が複数の造血幹細胞又は前駆細胞(例えば、自己造血幹細胞又は前駆細胞)中の内因性遺伝子を破壊し、それによって、遺伝子改変された造血幹細胞又は前駆細胞を含む集団を産生することを更に含む。
いくつかの実施形態では、この方法が複数の造血幹細胞又は前駆細胞(例えば、自己造血幹細胞又は前駆細胞)中のエンドゲノム遺伝子を修復することを更に含み、それによって、遺伝的に改変された造血幹細胞又は前駆細胞を含む集団を産生する。
いくつかの実施形態では、本方法が複数の造血幹細胞又は前駆細胞にポリヌクレオチドを導入し、それによって、ポリヌクレオチドを発現する遺伝子改変された造血幹細胞又は前駆細胞を含む集団を産生することを更に含む。
別の局面において、本開示は造血幹細胞の集団を含む組成物を特徴とし、ここで、造血幹細胞又はその前駆細胞は、上記の局面又は実施形態のいずれか1つの化合物と接触され、それによって、造血幹細胞又はその前駆細胞を増殖させる。
別の局面において、本開示は上記の局面又は実施形態のいずれか1つの化合物及びパッケージ挿入物を含むキットを特徴とし、ここで、パッケージ挿入物はキットのユーザに、造血幹細胞の集団を、造血幹細胞の拡大集団を産生するのに十分な時間、化合物と接触させるように指示する。
別の局面において、本開示は上記の局面又は実施形態のいずれか1つの化合物及びパッケージ挿入物を含むキットを特徴とし、ここで、パッケージ挿入物は、造血幹細胞を含む細胞の集団を、造血幹細胞で富化された細胞の集団を産生するのに十分な時間、化合物と接触させるようにキットのユーザに指示する。
別の局面において、本開示は上記の局面又は実施形態のいずれか1つの化合物及びパッケージ挿入物を含むキットを特徴とし、ここで、パッケージ挿入物は、造血幹細胞の集団の造血幹細胞機能能力をex vivoで2日以上維持するのに十分な時間、造血幹細胞の集団を化合物と接触させるようにキットのユーザに指示する。
いくつかの実施形態では、キットが造血幹細胞を含む細胞の集団を更に含む。
別の局面において、本開示は、上記局面のいずれか1つの化合物、又はその薬学的に受容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物、及び薬学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物を特徴とする。
別の局面において、本発明はアリール炭化水素レセプターの活性を調節する方法であって、それを必要とする被検者に、上記局面のいずれか1つの化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物の有効量を投与することを含む、該方法を特徴とする。
別の局面において、本発明は、上記局面のいずれか1つの化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物の有効量を、それを必要とする被検者に投与することを含む、疾病又は障害を処置又は予防する方法を特徴とする。
いくつかの態様において、疾病又は障害は、アリール炭化水素レセプターアゴニストの産生を特徴とする。
いくつかの実施形態では、疾患又は障害が癌、癌状態、又は腫瘍である。
いくつかの実施形態では、腫瘍は浸潤性腫瘍である。
いくつかの実施形態では、腫瘍は固形腫瘍である。
いくつかの実施形態において、がんは、乳がん、扁平上皮がん、肺がん、腹膜がん、肝臓がん、胃がん、膵がん、神経膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝がん、膀胱がん、肝がん、結腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん又は子宮がん、唾液腺がん、腎がん又は腎がん、前立腺がん、外陰がん、甲状腺がん、頭頸部がん、B細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病(CLL);急性リンパ芽球性白血病(ALL)、有毛細胞白血病、又は慢性骨髄芽球性白血病である。
いくつかの実施形態では、この方法が1つ以上のさらなる抗癌療法を投与することを更に含む。
別の局面において、本発明は化合物をアリール炭化水素レセプター・アンタゴニストとして同定する方法であって、(i)アリール炭化水素レセプターアゴニストを用いてダイオキシン応答エレメントルシフェラーゼレポーター構築物でトランスフェクトされた細胞株においてルシフェラーゼ転写を活性化し、第1のレベルのルシフェラーゼ転写を測定すること;(ii)細胞株を化合物と接触させること;及び(iii)第2のレベルのルシフェラーゼ転写を測定することを含む方法を特徴とする;式中、第1レベルのルシフェラーゼ転写が第2レベルのルシフェラーゼ転写より大きい場合、化合物はアリール炭化水素レセプター拮抗薬として同定される。
他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において、単数形はまた、文脈が明らかにそわないと指示しない限り、複数形を含む。本明細書に記載されるものと類似又は同等の方法及び材料を、本開示の実施又は試験において使用することができるが、適切な方法及び材料を以下に記載する。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許及び他の参考文献は、参考として援用される。本明細書中に引用される参考文献は、特許請求される本発明の先行技術であると認められない。抵触する場合は、定義を含む本明細書がコントロールする。更に、材料、方法、及び実施例は、例示にすぎず、限定することを意図するものではない。本明細書に開示される化合物の化学構造と名称との間に矛盾がある場合には、化学構造が支配する。
本開示の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかになるのであろう。
本明細書に記載の組成物及び方法は例えば、本明細書に記載の式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id1)、(Id2)、(Ie1)、(Ie2)、及び(If)によって表されるアリール炭化水素レセプター拮抗薬の存在下でエクスビボで造血幹細胞を培養することによって、造血幹細胞を増殖させるためのツールを提供する。現在、本明細書に記載される式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id1)、(Id2)、(Ie1)、(Ie2)、及び(If)のアリール炭化水素レセプター・アンタゴニストは後続の細胞の造血幹細胞機能的能力を維持しながら、造血幹細胞の増殖を誘導することができることが発見されている。造血幹細胞は造血系統内で多数の細胞型に分化することができるので、本明細書に記載のアリール炭化水素レセプター・アンタゴニストを使用して、造血幹細胞を必要とする患者に移植する前に、造血幹細胞の集団を増幅することができる。造血幹細胞移植を必要とする例示的な患者はヘモグロビン異常症、免疫不全症、又は代謝性疾患、例えば、本明細書に記載される種々の病態の1つを患う患者である。
造血幹細胞移植療法が有望であるにもかかわらず、移植に十分な量を産生するためにex vivoで造血幹細胞を拡大する方法は、造血幹細胞が増殖時に分化する傾向があるため困難であった。本明細書に記載のアリール炭化水素レセプター・アンタゴニストは、本明細書に記載の化合物が造血系の細胞の種々の集団を再構成する能力を維持しながら、増殖造血幹細胞を誘導することができるので、この長年にわたる難点に対する解決策を表す。従って、本明細書に記載される組成物は造血幹細胞移植治療前の造血幹細胞の増殖のための有用なツールを提供し、従って、特に鎌状赤血球貧血、サラセミア、ファンコニ貧血、ヴィスコットオールドリッチ症候群、アデノシンデアミナーゼ欠損重症複合免疫不全症、異染性白質ジストロフィー、ダイヤモンドブラックファン貧血及びシュワックスマンダイヤモンド症候群、ヒト免疫不全ウイルス感染、及び後天性免疫不全症候群などの種々の造血状態を治療する方法を構成する。
定義
本出願で使用される様々な用語の定義を以下に列挙する。これらの定義は特定の場合に特に限定されない限り、本明細書及び特許請求の範囲全体にわたって使用される用語に、個々に、又はより大きな群の一部として適用される。
本明細書中で使用される場合、用語「約」は記載される値より10%高いか又は低い値をいい、例えば、用語「約5 nM」は、4.5nM〜5.5 nMの範囲を示す。
本明細書中で使用される場合、用語「供与体」は、レシピエントへの細胞又はその子孫の投与の前に1つ以上の細胞が単離されるヒト又は動物をいう。1つ以上の電池は例えば、造血幹電池の集団であり得る。
本明細書で使用される場合、「内因性」という用語はヒトのような特定の生物に自然に見出される、分子、細胞、組織、又は臓器(例えば、造血幹細胞又は造血系列の細胞、例えば、巨核球、血小板、血小板、赤血球、肥満細胞、筋芽細胞、好塩基球、好中球、好酸球、ミクログリア細胞、顆粒球、単球、破骨細胞、抗原提示細胞、マクロファージ、樹状細胞、ナチュラルキラー細胞、Tリンパ球、又はBリンパ球)のような物質を記載する。
本明細書で使用される場合、「外生的」という語はヒトのような特定の生物に自然に見出されない、分子、細胞、組織、又は臓器(例えば、巨核球、血小板、血小板、赤血球、肥満細胞、筋芽細胞、好塩基球、好中球、好酸球、ミクログリア細胞、顆粒球、単球、破骨細胞、抗原提示細胞、マクロファージ、樹状細胞、ナチュラルキラー細胞、Tリンパ球、又はBリンパ球のような造血幹細胞又は造血系列の細胞)のような物質を記載する。外因性物質には、外部供給源から生物に、又はそこから抽出された培養物に提供されるものが含まれる。
本明細書中で使用される場合、用語「移植能力」は、造血幹細胞及び前駆細胞がそのような細胞が天然に循環しているか、又は移植によって提供されるかにかかわらず、組織を再増殖する能力をいうために使用される。この用語は、細胞の組織ホーミング及び目的の組織内の細胞のコロニー形成のような、移植を取り巻くか、又は移植に至るすべての事象を包含する。移植の有効性効率速度は当業者に公知の任意の臨床的に許容されるパラメーターを使用して評価効率定量され得、そして例えば、競合再増殖ユニット(CRU)の評価;幹細胞がホーミング、コロニー形成、効率移植された組織におけるマーカーの取り込み効率発現;効率疾患進行、造血幹細胞及び前駆細胞の生存、効率受領者の生存を通じた被検者の進行の評価によって、評価効率定量され得る。生着は、移植後の時期に末梢血中の白血球血球数を測定することによっても判定できる。生着はまた、骨髄吸引試料中のドナー細胞による骨髄細胞の回収を測定することによって評価することができる。
本明細書で使用される場合、用語「膨張量」はCD34+細胞の集団(例えば、CD34+ CD90+細胞)の増殖を誘導するのに十分な、本明細書に記載のアリール炭化水素レセプター・アンタゴニストなどの薬剤の量又は濃度を指し、例えば、約1.1倍〜約1,000倍、約1.1倍〜約5,000倍、又はそれ以上(例えば、約1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2倍、2.1倍、2.1倍、2.2倍、2.3倍、2.4倍、2.5倍、2.6倍、2.7倍、2.8倍、 2.9- 3.1、3.4、3.5、3.4、3.4、3.4、3.4、3、4.5、4.6、5.7、4.5、5.7、5.8、5.9、5.9、6.1、6.1、6.2、3、3.4、3.4、5.4、5.5、5.7、5.8、5.9、6.1、6.2、6.3- 6.7倍、6.7倍、8.7倍、8.8倍、9.1倍、9.2倍、9.3倍、9.3倍、9.4倍、9.3倍、9.4倍、9.4倍、9.5倍、9.5倍、9.6倍、9.6倍、9.7倍、8.7倍、8.8倍、8.9倍、9.7倍、8.7倍、8.9倍、8.7倍、8.7倍、8.9倍、9.1倍、9.2倍、9.3倍、9.4倍、9.5倍、9.6倍、9.7倍、9.7倍、 9.8- 9.9 倍、10 倍、50 倍、100 倍、200 倍、300 倍、400 倍、500 倍、600 倍、700 倍、800 倍、900 倍、1,000 倍以上。
一実施形態では、本明細書に記載のアリール炭化水素レセプター・アンタゴニストなどの薬剤の、CD34+細胞集団(例えば、CD34+ CD90+細胞)の増殖を、例えば、約60倍〜約900倍、約80倍〜約800倍、約100倍〜約700倍、約150倍〜約600倍、約200倍〜約500倍、約250倍〜約400倍、約275倍〜約350倍、又は約325倍誘導するのに充分な量又は濃度をいう。
本明細書中で使用される、用語「造血幹細胞」(「HSC」)は顆粒球(例えば、前骨髄球、好中球、好酸球、好塩基球)、赤血球(例えば、網状赤血球、赤血球)、血小板(例えば、巨核芽球、血小板産生巨核球、血小板)、単球(例えば、単球、マクロファージ)、樹状細胞、ミクログリア、破骨細胞、及びリンパ球(例えば、NK細胞、B細胞及びT細胞)を含むが、これらに限定されない多様な系統を含む成熟血球に分化する能力を有する未成熟血球を指す。このような電池は、CD34+電池を含み得る。CD34+電池は、CD34電池表面マーカを発現する未成熟電池である。ヒトではCD34+電池が上述の幹電池特性を有する電池の亜集団を含むと考えられているが、マウスではHSCはCD34-である。更に、HSCはまた、長期再増殖HSC(LT-HSC)及び短期再増殖HSC(ST-HSC)を指す。LT-HSC及びST-HSCは、機能的可能性及び細胞表面マーカー発現に基づいて分化される。例えば、ヒトHSCは、CD34+、CD38-、CD45RA-、CD90+、CD49F+、lin(CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD10、CD11B、CD19、CD20、CD56、CD235Aを含む成熟した直線マーカーについては負の値)。マウスにおいて、骨髄LT-HSCはCD34-、SCA-1+、C-kit+、CD135-、Slamfl/CD150+、CD48-、及びlin(Ter119、CD11b、Gr1、CD3、CD4、CD8、B220、IL7raを含む成熟系統マーカーに対して陰性)であるのに対し、ST-HSCは、CD34+、SCA-1+、C-kit+、CD135-、Slamfl/CD150+、及びlin(Ter119、CD11b、Gr1、CD3、CD4、CD8、B220、IL7raを含む成熟系統。加えて、ST‐HSCはホメオスタシス条件下でLT‐HSCよりも静止期が少なく、より増殖性である。しかしながら、LT-HSCはより大きな自己複製能を有する(すなわち、それらは成人期を通して生存し、連続したレシピエントを通して連続的に移植時間)のに対し、ST-HSCは限定された自己複製を有する(すなわち、それらは限られた期間のみ生存し、連続した移植能を有しない)。これらのHSCのいずれも、本明細書中に記載される方法において使用され得る。ST-HSCはそれらが高度に増殖性であり、従って、分化した子孫をより迅速に生じ得るので、特に有用である。
本明細書中で使用される場合、用語「造血前駆細胞」は造血系のいくつかの細胞型(とりわけ、顆粒球、単球、赤血球、巨核球、B細胞及びT細胞が挙げられるが、これらに限定されない)に分化他多能性細胞を含む。造血前駆細胞は、造血細胞系列にコミットされ、一般に自己複製しない。造血前駆細胞は例えば、細胞表面抗原の発現パターンによって同定することができ、以下の免疫表現型を有する細胞を含む: CD34+又はCD34+CD90-。造血前駆細胞には、短期造血幹細胞、多能性前駆細胞、一般的な骨髄前駆細胞、顆粒球単球前駆細胞、及び巨核球赤血球前駆細胞が含まれる。造血前駆細胞の存在は機能的に、例えば、コロニー形成単位細胞を、例えば、完成メチルセルロースアッセイにおいて検出することによって、又はフローサイトメトリー及び本明細書中に記載され、そして当該分野で公知の細胞選別アッセイを使用する細胞表面マーカーの検出を介して表現型的に決定され得る。
本明細書中で使用される「造血幹細胞機能電位」という用語は1)顆粒球(例えば、前骨髄球、好酸球、好塩基球)、赤血球(例えば、網状赤血球)、血小板(例えば、巨核球、血小板)、単球(例えば、単球、マクロファージ)、樹状細胞、ミクログリア、破骨細胞、及びリンパ球(例えば、NK細胞、B細胞及びT細胞)を含むが、これらに限定されない複数の異なる血液系統に分化する能力を指す、2)自己複製(母細胞として同等の電位を有する造血幹細胞の能力を指す、更に、この能力は枯渇することなく個々の寿命にわたって繰り返し生じ得ること、及び3)移植レシピエントに再導入される造血幹細胞又はその子孫の能力 それらは造血幹細胞ニッチに入り、生産的で持続的な造血を再確立する。
本明細書で使用される「アリール炭化水素レセプター(AHR)モジュレーター」という語は、AHRレセプターによって媒介される1つ以上のプロセス、機構、効果、応答、機能、活性又は経路において、定性的又は定量的な変化、改変、又は修飾を引き起こすか、又は促進する薬剤を指す。本明細書中に記載されるAHRのインヒビター又は非構成的アゴニストのようなAHR変調器によって媒介されるこのような変化は、AHRの構成的活性の減少、抑制、又は分流のような、AHRの活性又は機能の減少又は増加をいうことができる。
「AHRアンタゴニスト」とはAHRポリペプチド又はAHRを符号化するポリヌクレオチドに特異的に結合した際にそれ自体生物学的応答を誘発しないが、アゴニスト媒介応答又は配位子媒介応答をブロック又は減衰するAHRインヒビターをいい、すなわち、AHRアンタゴニストはAHRポリペプチド又はAHRを符号化するポリヌクレオチドに結合することができるが活性化することはなく、結合は相互作用を破壊し、AHRアゴニストを置換し、及び/又はAHRアゴニストの機能を阻害する。従って、本明細書中で使用される場合、AHRアンタゴニストはAHRに結合した場合、AHR活性のインデューサーとして機能しない(すなわち、それらは、純粋なAHRインヒビターとして機能する)。
The term "cancer" includes, but is not limited to, following cancers: epidermoid Oral: buccal cavity, lip, tongue, mouth, pharynx; Cardiac: sarcoma(angiosarcoma, fibrosarcoma, rhabdomyosarcoma, liposarcoma), myxoma, rhabdomyoma, fibroma, lipoma, and teratoma; Lung: bronchogenic carcinoma(squamous cell or epidermoid, undifferentiated small cell, undifferentiated large cell, adenocarcinoma), alveolar(bronchiolar)carcinoma, bronchial adenoma, sarcoma, lymphoma, chondromatous hamartoma, mesothelioma; Gastrointestinal: esophagus(squamous cell carcinoma, larynx, adenocarcinoma, leiomyosarcoma, lymphoma), stomach(carcinoma, lymphoma, leiomyosarcoma), pancreas(ductal adenocarcinoma, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, carcinoid tumors, vipoma), small bowel or small intestines(adenocarcinoma, lymphoma, carcinoid tumors, Karposi's sarcoma, leiomyoma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), large bowel or large intestines(adenocarcinoma, tubular adenoma, villous adenoma, hamartoma, leiomyoma), colon, colon-rectum, colorectal, rectum; Genitourinary tract: kidney(adenocarcinoma, Wilm's tumor(nephroblastoma), lymphoma, leukemia), bladder and urethra(squamous cell carcinoma, transitional cell carcinoma, adenocarcinoma), prostate(adenocarcinoma, sarcoma), testis(seminoma, teratoma, embryonal carcinoma, teratocarcinoma, choriocarcinoma, sarcoma, interstitial cell carcinoma, fibroma, fibroadenoma, adenomatoid tumors, lipoma); Liver: hepatoma(hepatocellular carcinoma), cholangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, hepatocellular adenoma, hemangioma, biliary passages; Bone: osteogenic sarcoma(osteosarcoma), fibrosarcoma, malignant fibrous histiocytoma, chondrosarcoma, Ewing's sarcoma, malignant lymphoma(reticulum cell sarcoma), multiple myeloma, malignant giant cell tumor chordoma, osteochronfroma(osteocartilaginous exostoses), benign chondroma, chondroblastoma, chondromyxofibroma, osteoid osteoma and giant cell tumors; Nervous system: skull(osteoma, hemangioma, granuloma, xanthoma, osteitis deformans), meninges(meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis), brain(astrocytoma, medulloblastoma, glioma, ependymoma, germinoma(pinealoma), glioblastoma multiform, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, congenital tumors), spinal cord neurofibroma, meningioma, glioma, sarcoma); Gynecological: uterus(endometrial carcinoma), cervix(cervical carcinoma, pre-tumor cervical dysplasia), ovaries(ovarian carcinoma(serous cystadenocarcinoma, mucinous cystadenocarcinoma, unclassified carcinoma), granulosa-thecal cell tumors, Sertoli-Leydig cell tumors, dysgerminoma, malignant teratoma), vulva(squamous cell carcinoma, intraepithelial carcinoma, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), vagina(clear cell carcinoma, squamous cell carcinoma, botryoid sarcoma(embryonal rhabdomyosarcoma), fallopian tubes(carcinoma), breast; Hematologic: blood(myeloid leukemia(acute and chronic), acute lymphoblastic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, myeloproliferative diseases, multiple myeloma, myelodysplastic syndrome), Hodgkin's disease, non-Hodgkin's lymphoma(malignant lymphoma)hairy cell; lymphoid disorders; Skin: malignant melanoma, basal cell carcinoma, squamous cell carcinoma, Karposi's sarcoma, keratoacanthoma, moles dysplastic nevi, lipoma, angioma, dermatofibroma, keloids, psoriasis, Thyroid gland: papillary thyroid carcinoma, follicular thyroid carcinoma; medullary thyroid carcinoma, undifferentiated thyroid cancer, multiple endocrine neoplasia type 2A, multiple endocrine neoplasia type 2B, familial medullary thyroid cancer, pheochromocytoma, paraganglioma; and Adrenal glands: neuroblastoma .従って、本明細書中に提供される用語「癌性細胞」は、上記で同定された状態のいずれか1つに罹患した細胞を含む。
本明細書で使用される「被検者」という語は哺乳動物を指す。したがって、被検者とは、例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、モルモットなどをいう。好ましくは、被検者はヒトである。被検者がヒトである場合、被検者は、本明細書では被験者と呼ぶことができる。
「治療する」、「処理する」及び「処理する」とは、疾患及び/又はその付随する症状を軽減又は軽減する方法をいう。
本明細書中で使用される場合、「予防する」又は「予防する」は、疾患、状態又は障害の症状又は合併症の発症を減少又は排除することを記載する。
本明細書中で使用される場合、用語「鎖状のアルキル基中に、例えば、1〜20個の炭素原子、又は特定の実施形態では、鎖中に1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を指す。アルキル基の例としてはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、tert-ペンチル、tert-ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、tert-ペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中で使用される場合、用語「アルキレン」は、直鎖又は分枝鎖の二価アルキル基をいう。二価の位置は、アルキル鎖内の同じ原子上にあっても、異なる原子上にあってもよい。アルキレンの実施例には、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレンなどが含まれる。
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロアルキル」は例えば、鎖中に1〜20個の炭素原子を有し、更に鎖中に1個以上のヘテロ原子(例えば、とりわけ、酸素、窒素、又は硫黄)を含有する直鎖又は分枝鎖アルキル基をいう。
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロアルキレン」は、直鎖又は分岐鎖の二価ヘテロアルキル基をいう。二価の位置は、ヘテロアルキル鎖内の同じ原子上にあっても、異なる原子上にあってもよい。二価の位置は、1つ以上のヘテロ原子であり得る。
本明細書中で使用される場合、用語「アルケニル」は、鎖中に例えば2〜20個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルケニル基を指す。これは、例えば、少なくとも1つの炭素炭素二重結合を有する2〜6個の炭素原子を含む炭化水素部分から誘導される1価の基を示す。二重結合は、別の基への結合点であってもなくてもよい。アルケニル基の例としてはビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、tert-ブチル-ブチルエニル、1-メチル-2-ブテン-1-イル、ヘキセニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中で使用される場合、用語「アルケニレン」は、直鎖又は分岐鎖の二価アルケニル基をいう。二価の位置は、アルケニル鎖内の同一又は異なる原子上にあってもよい。アルケニレンの実施例には、エテニレン、プロペニレン、イソプロペニレン、ブテニレンなどが含まれる。
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロアルケニル」は例えば、鎖中に2〜20個の炭素原子を有し、更に鎖中に1つ以上のヘテロ原子(例えば、とりわけ、酸素、窒素、又は硫黄)を含有する直鎖又は分岐鎖アルケニル基をいう。
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロアルケニレン」は、直鎖又は分岐鎖の二価ヘテロアルケニル基をいう。二価の位置は、ヘテロアルケニル鎖内の同一又は異なる原子上にあってもよい。二価の位置は、1つ以上のヘテロ原子であり得る。
本明細書中で使用される場合、用語「アルキニル」は例えば、鎖中に2〜20個の炭素原子及び少なくとも1個の炭素炭素三重結合を有する直鎖又は分岐鎖アルキニル基を指す。アルキニル基の実施例としてはプロパルギル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中で使用される場合、用語「アルキニレン」は、直鎖又は分岐鎖の二価アルキニル基をいう。二価の位置は、アルキニル鎖内の同じ原子上にあっても、異なる原子上にあってもよい。
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロアルキニル」は例えば、鎖中に2〜20個の炭素原子を有し、鎖中に1つ以上のヘテロ原子(例えば、とりわけ、酸素、窒素、又は硫黄)を更に含有する、直鎖又は分岐鎖アルキニル基をいう。
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロアルキニレン」は、直鎖又は分岐鎖の二価ヘテロアルキニル基を指す。二価の位置は、ヘテロアルキニル鎖内の同じ原子上にあっても、異なる原子上にあってもよい。二価の位置は、1つ以上のヘテロ原子であり得る。
本明細書中で使用される場合、用語「シクロアルキル」は飽和であり、例えば、3〜12個の炭素環原子を有する、単環式、又は縮合、架橋、又はスピロ多環式環構造を指す。シクロアルキル基の実施例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサンなどが含まれる。また、少なくとも1個又は2個の水素原子の除去によって少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を有する単環式又は多環式炭素環化合物から誘導される一価基も意図される。このような基の例としてはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中で使用される場合、用語「シクロアルキレン」は、二価のシクロアルキル基をいう。二価の位置は、環構造内の同じ原子上にあっても、異なる原子上にあってもよい。シクロアルキレンの実施例には、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレンなどが含まれる。
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロシロアルキル」又は「ヘテロシクリル」は飽和され、そして、例えば、とりわけ、炭素原子及び、例えば、窒素、酸素、及び硫黄から選択されるヘテロ原子から選択される環構造当たり3〜12個の環原子を有する、単環、又は縮合、架橋、又はスピロ多環構造をいう。環構造は例えば、炭素、窒素、又は硫黄環メンバー上の1つ以上のオキソ基を含み得る。例示的なヘテロシクロアルキル基には[1,3]ジオキソラン、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾロリジニル、イソチアゾリジニル、及びテトラヒドロフリルが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロシクロアルキレン」は、2価のヘテロシクロアルキル基を指す。二価の位置は、環構造内の同じ原子上にあっても、異なる原子上にあってもよい。
本明細書中で使用される場合、用語「アリール」は例えば、6〜19個の炭素原子を含む単環式又は多環式芳香族環系をいう。アリール基としてはフェニル、フルオレニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。二価の位置は、1つ以上のヘテロ原子であり得る。
本明細書で使用される「アリーレン」という語は、二価アリール基を指す。二価の位置は、同じ原子上にあっても、異なる原子上にあってもよい。
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、単環式複素芳香族、又は二環式もしくは三環式縮合環ヘテロ芳香族基をいう。特定の実施形態において、ヘテロアリール基は5〜10個の環原子を含み、そのうちの1個の環原子はS、O、及びNから選択され;ゼロ、1個、又は2個の環原子はS、O、及びNから独立して選択されるさらなるヘテロ原子であり;そして残りの環原子は炭素である。ヘテロアリール基としてはピリジル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-トリアジニル、1,2,3-トリアジニル、ベンゾフリル、[2,3-ジヒドロ]ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル[1,2-a]ピリジルが挙げられるが、これらに限定されない。ベンゾオキサゾリニル、ベンゾオキサゾリル、キナジニル、ベンゾオキサゾリル、ピリド[3,4-b]ピリジル、ピリド[4,3-b]ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリル、5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンチニル、ベンゾキノリルなど。
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロアリーレン」は、二価ヘテロアリール基をいう。二価の位置は、同じ原子上にあっても、異なる原子上にあってもよい。二価の位置は、1つ以上のヘテロ原子であり得る。
個々の置換基の定義によって別段の制約がない限り、前記の化学部分、例えば、「アルキル」、「アルキレン」、「ヘテロアルキル」、「アルケニル」、「ヘテロアルケニル」、「アルキニル」、「ヘテロアルキニル」、「ヘテロアルキル」、「シクロアルキレン」、「ヘテロシクロアルキレン」、「アリール」、「ヘテロアリール」、及び「ヘテロアリーレン」は任意に置換されていてもよい。本明細書中で使用される場合、用語「任意に置換された」は化合物又は部分の原子価によって許容されるような、1つ以上の(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、又はそれ以上の)置換基を含む化合物又は部分、例えば、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクロアルキル、アミノ、アンモニウム、アシルオキシ、アシルアミノからなる群より選択される置換基をいう。アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、ウレイド、カルバメート、アリール、ヘテロアリール、スルフィニル、スルホニル、アルコキシ、スルファニル、ハロゲン、カルボキシ、トリハロメチル、シアノ、水酸基、メルカプト、ニトロなど。置換は隣接する置換基が閉環を受けて、例えば、ラクタム、ラクトン、環状無水物、ポリビニルアセタール、ヘミポリビニルアセタール、チオポリビニルアセタール、アミナール、及びヘミアミナールを形成し、例えば、保護基を与えるために閉環によって形成される、隣接する官能性置換基の閉環などの状況を含み得る。
本明細書中で使用される場合、用語「任意に置換された」は1つ以上の化学置換基(例えば、C1〜4アルキル、C1〜4アルケニル、C2〜10シクロアルキル、C2〜10アリール、C2〜10アルキルアリール、C2〜10ヘテロアリール、アミノ、アンモニウム、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、ニトロ基、カルバメート、スルフィニル、アルコキシ、スルファニル、ハロゲン、カルボキシ、トリハロメチル、シアノ、水酸基、メルカプトなど)を有し得る化学部分をいう。任意に置換された化学部分は例えば、保護基を生成するために、例えば、隣接する官能性置換基の閉環を受け、したがって、例えば、ラクタム、ラクトン、環状無水物、ポリビニルアセタール、チオポリビニルアセタール、又は閉環によって形成されたアミナールを形成する、隣接する置換基を含有する可能性がある。
本出願によれば、本明細書に記載のアリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールのいずれかは、任意の芳香族基であり得る。
用語「ハロ」、「ハロ」及び「ハロゲン」は、本明細書中で使用される場合、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択される原子を指す。
本明細書中に記載されるように、本出願の化合物及び化合物中に存在する部分は任意に、上記で一般的に例示されるような、又は本出願の特定のクラス、サブクラス、及び種によって例示されるような、1つ以上の置換基で置換され得る。用語「任意に置換された」は一般に、用語「任意に」が先行するか否かにかかわらず、特定の置換基での水素基の置換を指し、任意に置換された基は基の各置換可能な位置に置換基を有してもよく、任意の特定の基から選択される2つ以上の置換基で置換されてもよい場合、置換基はすべての位置で同じであっても異なっていてもよいことが理解されるのであろう。用語「随意に置換された」、「随意に置換されたアルキル」、「随意に置換されたアルキル」、「随意に置換されたシクロアルキル」、「随意に置換されたアリール」、「随意に置換されたアリール」、「随意に置換されたヘテロアラルキル」、「随意に置換されたヘテロシクロアルキル」、及び本明細書で使用される任意の他の随意に置換された基は以下の基を指す。が1個、2個、又は3個以上の水素原子を置換基(これらに限定されないが)で独立に置換することによって置換されているか、又は置換されていない:
-F, -CI, -Br, -I, -OH, protected hydroxy, -NO2, -CN, -NH2保護されたアミノ、-NH-C1-C12 -alkenyl、-NH -alkenyl、-NH -alkenyl、-CycloOF、-NH -alkenyl、-dialkylamino、-OHC -alkyl、-OOJB -C -aryl、-O -C C1 -C12 -alkenyl、-C(O)C2 -C12 -C -alkenyl、-C(O)--C2 -C12 -C -C -alkenyl、-O -C(O)-aryl、-C(O)-cycloalkyl、-C(O)-Heroalyl、-C -C -Heroalyl、-C3 -C12、-CONHNHC1 -C12 -alkenyl、-CONHOJ -Cycloalk、-CONH-aryl, -CONH- heteroaryl, -CONH-heterocycloalkyl, -OCO2 -C1 -C12 -alkyl, -OCO2 -C2 -C12 -alkenyl, -C2 -C12-alkenyl, C3 -C12 -cycloalkyl, -CONH2 -aryl, -C1 -C12 -heteroaryl, NHC1 -C12-heterocycloalkyl, NHC1 -C12, -OCONHNHC1 -C12-alkyl, -OCONHC2 -C12 -alkenyl, -OCONHC2 -C12-alkenyl, -OCONHC2 -C12 -cycloalkyl, -OCONH-aryl, -OCONH-heteroaryl, -OCONH-heterocycloalkyl, -NHC(O)--OCO2 -C3-C12 -alkyl, -NHC(O)--OCO2 -alkenyl, -NHC(O)--OCO2-alkenyl, -NHC(O)--C2 -C12 -cycloalkyl, -NHC(O)-aryl, -NHC(O)-heteroaryl, -NHC(O)-heterocycloalkyl, -C2 -C12-alkyl, -C3 -C12 -alkenyl, -NHCO2 -C2-C12 -alkenyl, -NHCO2 -C3 -C12-cycloalkyl, -OCO2 -C2 -C12 -aryl, C1-C12 -heteroaryl, C2 -C12 - heterocycloalkylOOMO)NH-OCO2 -alkyl, -NHC(O)NH-OCONH2-alkenyl, -NHC(O)NH-C1 -C12 -alkenyl, -NHC(O)NH-C3-C12 -cycloalkyl, -NHC(O)NH -aryl, -NHC(O)NH-heteroaryl, NHC(O)NHOE(S)NH-NHCO2-NHO、-NH-C2 -C12-アルケニール、-NHC(S)NH, NHC(O)NH2, -NHC(-アルケニール、-NHC(S)NH-aryl、-NHC(S)NH-heteroaryl、-NHC(S)NH-HOOI(NH)-NHCO2 -C1-C12 -alkyl、-NHC(NH)NH-NHCO2-C2 -C12 -alkenyl、-NHC(NH)NH-aryl、-NHC(NH)--C3 -C12-alkenyl、-NHC(NH)--NHCO2-アルケニール、-NHC(NH)--C3 -C12-シクロアルキル、-NHC(NH)-ヘテロアリール、-NHC(NH)- ヘテロシクロアルキ、-C(NH)NHOI-akill、-C(NH)NH-C2 -C12-alkenyl、-C(NH)NH-C2-C12 -alkenyl、C(NH)NH-C(NH)NH-aryl, -C(NH)C(NH)H-heterocycloalkyl, -S(O)--NHCO2-alkenyl, -S(O)-C2 -C12-alkenyl, -S(O)-alkyl, -S(O)-heterocycloalkyl, -S-heterocycloalkyl C3 -C12 NH-C2-C12 -alkenyl, -C1 -C12 NH, -NHC(S)NH2, -NHC -alkenyl, -C2 -C12 NHC2 -C12-cycloalkyl, C2 -C12 NH-aryl, C3 -C12NH-alkenyl, -SO2 NH-alkenyl, -SO2 NH2, -SO2NH-aryl, C3 -C12 NH-heteroaryl, -alylヘテロシクロアルキ、-C1 -C12 -シクロアルキ、ポリアルクキシ、ポリアルクキシ、-メトキシメトキシ、-SH、-SNHC1 -C12 -akilk、-S-C2 -C12 -alkenyl、-S-C2 -C12 -alkenyl、-S-C3 -C12 -cycloalkyl、-S-aryl、-S-heteroaryl、-S-heterocoluffilochy、又はmethylthiomethyl。
式(I)の化合物
第1の態様において、本発明は、式(I)で表されるアリール炭化水素レセプター(AHR)モジュレーター化合物又はその塩を特徴とする
Figure 2021536458
 記
Aは、N、O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、6〜14員アリール及び5〜14員飽和又は不飽和複素環から選択される、任意に置換された単環式、二環式、又は三環式環である;
bは0又は1である;
Bは、N、O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、6〜14員アリール及び5〜14員飽和又は不飽和ヘテロシクリルから選択される、任意に置換された単環式、二環式、又は三環式環である;
LBは共有結合である*-O-**, *-NRbb -**, *-NRbb C(O)**(C(O), *-C(O)-**, *-SO2 -**, *=N-O=**, *=N-C(O)--Rba -**, *-Rba, *-C(O)-NRbb -**, *-NRbb, *-OOOG-Rba -NRbb-Rba, *-C(O)NRbb -**, *-NRbb -**, *-C(O)-C(O)-Rba -NRbb -Rba -** -**, *-Rba-C(O)Rba -NRbb -**, *-NRbb(O)**, *-OOO(O)RbaO)--Rbaである。* が**とAとCRbb -**, *-CRbb の間のリンクを示し、-NRbb -**, *-C(O)NRbb-N=CRbb -**, *-CRbb =N-NRbb C(O)- **, *-O-Rba-C(O)NRbb - **, *NRbb C(O)-Rba -O- **, *-NRbb-Rbaとbの間のリンクを示す;
各々のRbaは独立に、H又はC1 -C3のアルキルであり、任意に、各々のRbaaが独立にH又はC1-C6のアルキルである1つ以上のハロジェン, -CF3, -CN, -orbaa, -NRbaa Rbaaで置換される;
各R bbは独立して、H、-C(O)R bba、又は1つ以上のハロゲン, -CF 3, -CN, -or bba, 又は-NR bba R bbaで置換されていてもよい6〜10員アリールであり、ここで、各R bbaは、独立して、H又はC 1 -C 6アルキルである;
cは0又は1である;
Cは、N、O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、6〜10員アリール及び5〜10員飽和又は不飽和ヘテロシクリルから選択される、任意に置換された単環式又は二環式環である;
LCは等価結合、-NRcb -**, *-Rca -***、-c(O)-**, *-SO2 -***、-N=CRcb -**, *-CRcb、-N ***、-c(O)NRcb -**, *-NRcb c(O)-***、-S-Rca -**, *-Rca -**、-OOOA -**, *-Rca -O-**, *-c(O)NRcbNRcb c(O)- ** であり、ここで、*は-RcaとA、**の連関を表す;
各々のRcaは独立に、1つ以上のハロジェン, -CF3, -CN, -orcaa, 又は-NRcaa Rcaaで任意に置換されるH又はC1 -C3のアルキルであり、その各々のRcaaは独立にH又はC1-C6のアルキルである;
各Rcbは独立して、H、-C(O)R cba、又は1つ以上のハロゲン, -CF 3, -CN, -or cba, 又は-NR cba R cbaで置換されていてもよい6〜10員アリールであり、ここで、各R cbaは、独立して、H又はC 1 -C 6アルキルである;
cが1である場合、bは1である
bが0であり、cが0である場合、Aは、14員アリール及びN、O及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む12〜14員飽和又は不飽和複素環から選択される任意に置換された三環式環である。
いくつかの実施形態では、bは1であり、cは0である。
いくつかの実施形態ではAはベンゼン、ピリジン、チアゾール、ピペラジン、ピリミジン・1,2,3-トリアゾールからなる群から選択される任意に置換された単環であるピラゾール、フラン、イソオキサゾール、4H-ピリダジン、チオフェン、オキサゾール、及び2H-ピリジン。
いくつかの実施形態ではAは以下からなる群から選択される、任意に置換された単環式環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態ではAはベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール、チエノ[2,3-b]ピリジン、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、キノロン、ピリド[1,2-a]ピリミジン、6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[4,5-b]ピリジン、ベンゾ[d]イミダゾール、ベンゾ[d]イソチアゾール、ベンゾ[d]チアゾール、ベンゾ[b]チオフェン、インドリン、及び[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジンからなる群から選択される任意に置換された二環である。
いくつかの実施形態ではAは以下からなる群から選択される、任意に置換された二環式環である:
Figure 2021536458
いくつかの態様において、Aは、4H-ピリド[1,2-a]チエノ[2,3-d]ピリミジン、2,4-ジヒドロチオクロメノ[4,3-c]ピラゾール、9,10-ジヒドロフェナントレン、2,4-ジヒドロインデノ[1,2-c]ピラゾール、1,4-ジヒドロピリド[1,2-a]ピロロ[2,3-d]ピリミジン、及び4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノロンからなる群より選択される任意に置換さ。
いくつかの実施形態ではAは以下からなる群から選択される、任意に置換された三環式環である
Figure 2021536458
いくつかの実施形態において、Aは、窒素及び硫黄からなる群から選択される2個のヘテロ原子を含む、任意に置換された三環式13員環である。
いくつかの実施形態ではBはベンゼン、ピリジン、ピラゾール、チオフェン、1,2,3-トリアゾール、ピリミジン、ピロール、イミダゾール、ピラジン、ピロリジン、2,3-ジヒドロピロール、2,3-ジヒドロチアゾール、1,2,3,4-テトラヒドロピリジン、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、イソオキサゾール、及び1,3,4-オキサジアゾールからなる群から選択される任意に置換された単環である。
いくつかの実施形態ではBは以下からなる群から選択される、任意に置換された単環式環である:
Figure 2021536458
ある態様において、Bは、キノロン、ベンゾ[d]イミダゾール、ベンゾ[d]オキサゾール、インドリン、チエノ[2,3-d]ピリミジン、ベンゾ[d]イソチアゾール、インドール、ナフタレン、及びベンゾフランからなる群より選択される任意に置換された二環式環である。
いくつかの実施形態ではBは以下からなる群から選択される、任意に置換された単環式環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態ではBは置換されていてもよい三環式ジベンゾ[b, d]フランである。
いくつかの実施形態において、Bは、任意に置換されたものである
Figure 2021536458
 .
ある態様において、Cは、ベンゼン、イソオキサゾール、ピリダジン、チアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、ピリジン、ピラゾール、ピロール、チオフェン、ピリミジン、モルホリン、フラン、及びピペリジンからなる群より選択される任意に置換された単環式環である。
いくつかの実施形態ではCは以下からなる群から選択される、任意に置換された単環式環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態において、Cは、置換されていてもよいベンゼンである。
いくつかの実施形態において、Cは、任意に置換されたものである
Figure 2021536458
いくつかの実施形態において、Cは、ベンゾ[d]オキサゾール、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、キナゾリン、インドール、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン、ベンゾ[d]イミダゾール及びベンゾ[d]チアゾールからなる群より選択される任意に置換された二環式環である。
いくつかの実施形態ではCは以下からなる群から選択される、任意に置換された二環式環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態において、Lbは、O-**、*-NH-**、*-NHC(O)NH-**、*-C(O)-*、**, *-SO2 -***=N-**、*-C(O)-N=**, *-OCH2 -**、*-C(O)NH-**, *-NRbb C(O)-**、*-NH(O)2 O-、*-NH-Rba -**, *-Rba -NRbb -**, *-SCH2 -**, *-SO2 CH2 -**、*-NH-N=CRbb -**, *-C(O)NH-N=CH-**, *-OCH2 C(O)NH-**、*-NHC(O)CH2 NH-**、*-NHC(O)OCH2 -**、又は*)NHC(O)NH-**である。
いくつかの実施形態では、Lbが共有結合又は*-C(O)NH-**である。
いくつかの実施形態では、Lbは共有結合である。
いくつかの実施形態において、Lbは、*-C(O)NH-**である。
いくつかの実施形態において、LCは、共用結合、*-NH-**、c1 -c3のアーキテクチャ、*-c(O)-**、*-N=CH2-**、*-c(O)NH-**, *-SO2-**, *-SCH2 -**、又は*-OCH2 -**である。
いくつかの実施形態では、Lcは共有結合である。
いくつかの実施形態ではAは-CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -n(R)2, -or, -SR, -C(O)n(R)2, -S(O)2 n(R)2, -NRS(O R、2、ハロ、オキソ、=NOR、-NROH、C3 -C6 シクロアルキル、-S(CH2)FOOIC(O)R, -C(O)NFC1 -C6)or, -n(R)C(O)2, -(CH2)Nn(R(O)C(O)R、n、O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和又は不飽和ヘテロシクリル、ハロゲン又はNO2で置換されていてもよいフェニル、及びH、-C(O)C1 -C6アルキル、C3 -C6シクロアルキル、6〜10員アリールから選択される任意に置換された単環式又は二環式環、並びにn、O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和又は不飽和ヘテロシクリル、並びにH、-C(O)R, -OC(O)n(Rアルキル、or, -n(R)C(Oシクロアルキル、及び任意にハロゲンで置換されていてもよいC(O)R, -C(Oアルキルのうちの1つ以上で任意に置換されており、各Nは独立して、1〜4の整数である。
いくつかの実施形態において、Aは-CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -n(R)2, -or, -SR, -C(O)n(R)2, -S(O)2 n(R)2、ハロ、オキソ、C3 -C6 シクロアルキル、-S(CH2)NFOOGC(O)R, -C(O)R, -OC(O)n(R)C(O)R)C(O)R、オプショナルにハロジェンで置換された、及び、ハロジェン又は-orで任意に置換されたC1-C6のアルキルのうちの1つ以上で任意に置換され、それぞれのRはH、C3 -C6シクロアルキル、オプションで置換された6-から10-メンバーのアリール及びn、O及びSから任意にハロジェンで置換された1-5個のヘテロアトムを含む5-から10-メンバーの飽和又は非飽和ヘテロシアクリルから選択された、オプションで置換された単巡回又は二巡回リングから独立して選択され、それぞれのNは1から4までの整数である。
いくつかの実施形態において、Bは-CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -n(R)2, -or, -SR, -C(O)n(R)2, -S(O)2 R、ハロ、オキソ、=NOR、-NROH、C3-C6 シクロアルキル、-S(CH2)or, -n(R)C(O)R, -OC(O)n(R)C(O)R、n、O及びSから選択される1-5ヘテロ原子を含む5〜10員の飽和又は不飽和ヘテロシクリル、並びに、H、-C(O)C1-C6アルキル、Nシクロアルキル、必要に応じて置換された6〜10員のアリール及び1-5ヘテロ原子を含む5〜10員の飽和又は不飽和ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される2 n(R)2, -NRS(のうちの1つ又は複数で任意に置換されているO及びハロゲンで置換されていてもよいS及び, -S(O)2R, -C(O)R, -C(Oアルキル;及びNは、それぞれ独立して、1〜4の整数である。
いくつかの実施形態において、Bは-CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -n(R)2, -or, -SR, -C(O)n(R)2, -S(O)2 n(R)2、ハロ、オキソ、C3 -C6 シクロアルキル、-S(CH2)NFOOGC(O)R, -C(O)or, -n(R)C(O)R, -OC(O)n(R)C(O)R、ハロゲンで置換されていてもよいフェニル、及びハロゲン又は-orで置換されていてもよいC1-C6アルキルのうちの1つ又は複数で置換されていてもよく、この場合、各々のRはH、C3 -C6シクロアルキル、置換されていてもよい単環式又は二環式環、6〜10員アリールから選択される5〜10員の飽和又は不飽和ヘテロシクリル、及びn、O及びSから選択される1〜5員のヘテロ原子、並びにハロゲンで置換されていてもよいC1 -C6アルキルからなる群から独立して選択され;そして各々のNは1〜4の整数である。
いくつかの実施形態において、Cは-CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -n(R)2, -or, -SR, -C(O)n(R)2, -S(O)2 R、ハロ、オキソ、=NOR、-NROH、C3-C6 シクロアルキル、-S(CH2)or, -n(R)C(O)R, -OC(O)n(R)C(O)R、n、O及びSから選択される1-5ヘテロ原子を含む5〜10員の飽和又は不飽和ヘテロシクリル、並びに、H、-C(O)C1-C6アルキル、Nシクロアルキル、必要に応じて置換された6〜10員のアリール及び1-5ヘテロ原子を含む5〜10員の飽和又は不飽和ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される2 n(R)2, -NRS(のうちの1つ又は複数で任意に置換されているO及びハロゲンで置換されていてもよいS及び, -S(O)2R, -C(O)R, -C(Oアルキル;及びNは、それぞれ独立して、1〜4の整数である。
いくつかの実施形態において、Cは-CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -n(R)2, -or, -SR, -C(O)n(R)2, -S(O)2 n(R)2、ハロ、オキソ、C3 -C6 シクロアルキル、-S(CH2)NFOOGC(O)R, -C(O)or, -n(R)C(O)R, -OC(O)n(R)C(O)C(O)R、ハロゲンで置換されていてもよいフェニル、及びハロゲン又は-orで置換されていてもよいC1 -C6アルキルのうちの1つ以上で置換されていてもよく、ここで、各々のRはH、C3 -C6シクロアルキル、置換されていてもよい単環式又は二環式環、及びn、O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む6〜10員のアリール及び5〜10員の飽和又は不飽和ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;そして各々のNは独立して、1〜4の整数である。
いくつかの実施形態では、化合物がIa、Ib、Ic、Id1、Id2、Ie1、Ie2、及びIfからなる群から選択される少なくとも1つの式によって表される。
いくつかの実施形態では、本開示がAがである化合物を特徴とする
Figure 2021536458
 独立に、Aと水素、-Lb-B、-Lc-C、又は置換基との間の結合を表す。
いくつかの実施形態では、本開示がAがである化合物を特徴とする
Figure 2021536458
 独立に、Aと水素、-Lb-B、-Lc-C、又は置換基との間の結合を表す。
いくつかの実施形態では、本開示がAがである化合物を特徴とする
Figure 2021536458
 独立に、Aと水素、-Lb-B、-Lc-C、又は置換基との間の結合を表す。
いくつかの実施形態では、本開示がAがである化合物を特徴とする
Figure 2021536458
 独立に、Aと水素、-Lb-B、-Lc-C、又は置換基との間の結合を表す。
いくつかの実施形態において、Aは、2〜4個の窒素ヘテロ原子を含む、任意に置換された単環式5員複素環である。
いくつかの実施形態ではAはピラゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、及びテトラゾールからなる群から選択される2〜4個の窒素ヘテロ原子を含む、任意に置換された単環5員複素環である。
いくつかの実施形態ではAは以下からなる群から選択される2〜4個の窒素ヘテロ原子を含む、任意に置換された単環式5員複素環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態ではAはピラゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、及びテトラゾールからなる群から選択される2〜4個の窒素ヘテロ原子を含む、任意に置換された単環5員複素環であり、Bは任意に置換されたベンゼンである。
いくつかの実施形態ではAはピラゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、及びテトラゾールからなる群から選択される2〜4個の窒素ヘテロ原子を含む任意に置換された単環式5員複素環であり、Bはベンゾ[d]イソチアゾール及びナフタレンからなる群から選択される任意に置換された二環式環である。
いくつかの実施形態ではAはピラゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、及びテトラゾールからなる群から選択される2〜4個の窒素ヘテロ原子を含む任意に置換された単環式5員複素環であり、Bは以下からなる群から選択される任意に置換された自環式環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態ではAはピラゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、及びテトラゾールからなる群から選択される2〜4個の窒素ヘテロ原子を含む任意に置換された単環5員複素環であり、Cはベンゼン、チオフェン、及びフランからなる群から選択される任意に置換された単環である。
いくつかの実施形態ではAはピラゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、及びテトラゾールからなる群より選択される2〜4個の窒素ヘテロ原子を含む任意に置換された単環5員複素環であり、Cは以下からなる群より選択される任意に置換された単環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態ではAはピラゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、及びテトラゾールからなる群から選択される2-4窒素ヘテロ原子を含む任意に置換された単環5員複素環であり、Cは任意に置換された1,2,3,4-テトラヒドロナフタレンである。
いくつかの実施形態ではAはピラゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、及びテトラゾールからなる群から選択される2〜4個の窒素ヘテロ原子を含む任意に置換された単環5員複素環であり、Lbは共有結合、*-SCH2 -**、及び*-Rba -NRbb -**からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Aはピラゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、及びテトラゾールからなる群から選択される2〜4個の窒素ヘテロ原子を含む、任意に置換された単環5員複素環であり、Lbは共有結合であり、Bは任意に置換されたベンゼンである。
いくつかの実施形態ではAはピラゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、及びテトラゾールからなる群から選択される2〜4個の窒素ヘテロ原子を含む、任意に置換された単環5員複素環であり、LCは共有結合、*-C(O)-**、又は*-C(O)NHNHC(O)- **である。
いくつかの実施形態では、化合物はからなる群から選択される
[表４７］
いくつかの実施形態では、化合物はからなる群から選択される
[表４８］
いくつかの実施形態では、化合物はからなる群から選択される
[表４９]
いくつかの実施形態において、Aは、2〜5個の窒素ヘテロ原子を含む、任意に置換された二環式9員複素環である。
いくつかの実施形態ではAはイミダゾ[1,2-a]ピリジン、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン、ピラゾロ[5,4-b]ピリジン、ピラゾロ[5,1-c][1,2,4]トリアジン、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン、及びテトラゾロ[1,5-b]ピリダジンからなる群から選択される2-5窒素ヘテロ原子を含む、任意に置換された二環式9員複素環である。
いくつかの実施形態ではAは以下からなる群から選択される2〜5個の窒素ヘテロ原子を含む、任意に置換された二環式9員複素環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態ではAはイミダゾ[1,2-a]ピリジン、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン、ピラゾロ[5,4-b]ピリジン、ピラゾロ[5,1,2,4]トリアゾロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン、テトラゾロ[1,5-b]ピリダジン、及び7H-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-b]ピリミジンからなる群から選択される任意に置換された二環式9窒素複素環であり、Bはチオフェン、ピロール、ベンゼン、ピリジン、イミダゾール、及び1,2,3,4-テトラヒドロピリジンから選択される任意に置換された単環である。
いくつかの実施形態ではAはイミダゾ[1,2-a]ピリジン、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン、ピラゾロ[5,4-b]ピリジン、ピラゾロ[5,1,2,4]トリアゾロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン、テトラゾロ[1,5-b]ピリダジン、及び7H-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-b]ピリミジンからなる群から選択される2-5員窒素ヘテロ環であり、Bは任意選択で置換された単環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態ではAはイミダゾ[1、2-a]ピリジン、ピロロロ[1、5-a]ピリミジン、ピラゾロ[5、4-b]ピリジン、ピラゾロ[5、1-c][1、2、4]トリアジン、[1、2、4]トリアゾロ[1、5-a]ピリミジン、[1、2、4]トリアゾロ[4、3-b]ピリダジン、テトラゾロ[1、5-b]ピリダジン、及び7H-[1、2、4]トリアゾロ[5、1-b]ピリミジン及びBからなる群から選択される2-5窒素複素環原子を含む任意に置換された自転車9員複素環サイクルである。
いくつかの実施形態ではAはイミダゾ[1,2-a]ピリジン、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン、ピラゾロ[5,4-b]ピリジン、ピラゾロ[5,1,2,4]トリアゾロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン、テトラゾロ[1,5-b]ピリダジン、及び7H-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-b]ピリミジンからなる群から選択される2-5員窒素ヘテロ環であり、Cは任意に置換されたベンゼンである。
いくつかの実施形態ではAはイミダゾ[1、2-A]ピリジン、ピラゾロ[1、5-A]ピリミジン、ピラゾロ[5、4-b]ピリジン、ピラゾロ[1、2、4]トリアゾロ[1、5-A]ピリミジン、[1、2、4]ピリダジン、テトラゾロ[1、5-b]ピリジンからなる群から選択される2-5窒素ヘテロサイクルである。7H-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-b]ピリミジン及びLbは共有結合、*-NH-**、及び*-SCH2-**からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、Aは、イミダゾ[1、2-A]ピリジン、ピロロロ[1、5-A]ピリミジン、ピラゾロ[5、4-b]ピリジン、ピラゾロ[5、1-c][1、2、4]トリアジン、[1、2、4]トリアゾロ[1、5-A]ピリミジン、[1、2、4]トリアゾロ[4、3-b]ピリダジン、テトラゾロ[1、5-b]ピリダジン、及び7H-[1、2、4]トリアゾロ[5、1-b]ピリミジン及びLcからなる群から選択される2-5窒素複素環原子を含む任意に置換された自転車9員複素環サイクルである。
いくつかの実施形態では、化合物はからなる群から選択される
[表５０]
いくつかの実施形態では、化合物はからなる群から選択される
[表５１]
いくつかの実施形態では、化合物はからなる群から選択される
[表５２]
いくつかの実施形態において、Aは、1個の酸素ヘテロ原子及び1〜2個の窒素ヘテロ原子を含む、任意に置換された単環式5員複素環である。
いくつかの実施形態ではAはオキサゾール、1,3,4-オキサジアゾール、及び1,2,4-オキサジアゾールからなる群から選択される1個の酸素ヘテロ原子及び1-2個の窒素ヘテロ原子を含む、任意に置換された単環式5員複素環である。
いくつかの実施形態において、Aは、1個の酸素ヘテロ原子及び以下からなる群から選択される1〜2個の窒素ヘテロ原子を含む、任意に置換された単環式5員複素環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態ではAはオキサゾール、1,3,4-オキサジアゾール、及び1,2,4-オキサジアゾールからなる群から選択される1個の酸素ヘテロ原子及び1-2個の窒素ヘテロ原子を含む任意に置換された単環5員複素環であり、Bはイソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、チオフェン、及びベンゼンから選択される任意に置換された単環である。
いくつかの実施形態ではAはオキサゾール、1,3,4-オキサジアゾール、及び1,2,4-オキサジアゾールからなる群から選択される1個の酸素ヘテロ原子及び1-2個の窒素ヘテロ原子を含む、任意に置換された単環5員複素環であり、Bは以下から選択される任意に置換された単環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態において、Aはオキサゾール、1,3,4-オキサジアゾール、及び1,2,4-オキサジアゾールからなる群より選択される1個の酸素ヘテロ原子及び1-2個の窒素ヘテロ原子を含む任意に置換された単環5員複素環であり、Cは、ピラゾール及びベンゼンから選択される任意に置換された単環である。
いくつかの実施形態において、Aはオキサゾール、1,3,4-オキサジアゾール、及び1,2,4-オキサジアゾールからなる群より選択される1個の酸素ヘテロ原子及び1-2個の窒素ヘテロ原子を含む、任意に置換された単環式5員複素環であり、Lbは、共有結合及び*-CH2 NH-**からなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、Aはオキサゾール、1,3,4-オキサジアゾール、及び1,2,4-オキサジアゾールからなる群より選択される1個の酸素ヘテロ原子及び1-2個の窒素ヘテロ原子を含む、任意に置換された単環式5員複素環であり、Lcは共有結合である。
いくつかの実施形態では、化合物がCompdからなる群から選択される。
[表５３]
いくつかの実施形態では、化合物がCompdからなる群から選択される。
[表５４]
いくつかの実施形態では、化合物がCompdからなる群から選択される。
[表５５］
いくつかの実施形態において、Aは、置換されていてもよいベンゼンである。
いくつかの実施形態ではAは任意に置換されたベンゼンであり、Bはベンゼン、チオフェン、2,3-ジヒドロチアゾール、及び1,2,3,6-テトラヒドロピリジンからなる群から選択される任意に置換された単環である。
いくつかの実施形態ではAは任意に置換されたベンゼンであり、Bは以下からなる群から選択される任意に置換された単環式環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態ではAは任意に置換されたベンゼンであり、Cはベンゼン及びイソオキサゾールからなる群から選択される任意に置換された単環である。
いくつかの実施形態ではAは任意に置換されたベンゼンであり、Lbは共有結合、*-C(O)-N=**, *-OCH2 C(O)NH-**、及び*-NHC(O)CH2 NH-**からなる群から選択される。
いくつかの実施形態ではAは任意に置換されたベンゼンであり、Lcは*-OCH2 -**である。
いくつかの実施形態では、化合物がCompdからなる群から選択される。
[表５６］
いくつかの実施形態では、化合物がCompdからなる群から選択される。
[表５７］
いくつかの実施形態では、化合物がCompdからなる群から選択される。
[表５８］
いくつかの実施形態ではAは窒素、酸素、及び硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、任意に置換された単環式5員複素環である。
いくつかの実施形態では、化合物がCompdからなる群から選択される。
[表５９］
いくつかの実施形態では、化合物がCompdからなる群から選択される。
[表６０］
いくつかの実施形態において、Aは、1〜2個の窒素ヘテロ原子を含む、任意に置換された二環式10員複素環である。
いくつかの実施形態ではAはキノロン、キノキサリン、及びフタラジンからなる群から選択される1〜2個の窒素ヘテロ原子を含む、任意に置換された二環式10員複素環である。
いくつかの実施形態ではAは以下からなる群から選択される1〜2個の窒素ヘテロ原子を含む、任意に置換された二環式10員複素環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態ではAはキノロン、キノキサリン、及びフタラジンからなる群から選択される1〜2個の窒素ヘテロ原子を含む、任意に置換された二環式10員複素環であり、Bはベンゼン及びピリミジンから選択される任意に置換された単環式環である。
いくつかの実施形態ではAはキノロン、キノキサリン、及びフタラジンからなる群から選択される1〜2個の窒素ヘテロ原子を含む、任意に置換された二環式10員複素環であり、Cは任意に置換されたベンゼンである。
いくつかの実施形態ではAはキノロン、キノキサリン、及びフタラジンからなる群から選択される1〜2個の窒素ヘテロ原子を含む、任意に置換された二環式10員複素環であり、Lbは共有結合及び*-NH-**からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Aはキノロン、キノキサリン、及びフタラジンからなる群から選択される1〜2個の窒素ヘテロ原子を含む、任意に置換された二環式10員複素環であり、Lcは共有結合である。
いくつかの実施形態では、化合物がCompdからなる群から選択される。
[表６１］
いくつかの実施形態では、化合物がCompdからなる群から選択される。
[表６２］
いくつかの実施形態では、化合物がCompdからなる群から選択される。
[表６３］
いくつかの実施形態において、Aは、1〜3個の窒素ヘテロ原子を含む、任意に置換された二環式10員複素環である。
いくつかの実施形態ではAは1〜3個の窒素ヘテロ原子を含む任意に置換された二環式10員複素環であり、Bはベンゼン及びチオフェンからなる群から選択される任意に置換された単環式環である。
いくつかの実施形態において、Aは1〜3個の窒素ヘテロ原子を含む任意選択的に置換された二環式10員複素環であり、Bは任意選択的に置換されたベンゾ[b]チオフェンである。
いくつかの実施形態において、Aは1〜3個の窒素ヘテロ原子を含む任意に置換された二環式10員複素環であり、Cは、ピペリジン及びモルホリンからなる群から選択される任意に置換された単環式環である。
いくつかの実施形態ではAは1〜3個の窒素ヘテロ原子を含む任意に置換された二環式10員複素環であり、Lbは共有結合、*-NHC(O)OCH2 -**, *-CH2NH-**, *-SO2 CH2 -**、及び*-C(O)-**からなる群から選択される。
いくつかの実施形態ではAは1〜3個の窒素ヘテロ原子を含む任意に置換された二環式10員複素環であり、Lcは共有結合及び*-SO2 -**からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、Aは、1〜2個の窒素ヘテロ原子及び1個の硫黄ヘテロ原子を含む、任意に置換された二環式9員複素環である。
いくつかの実施形態ではAは1〜2個の窒素ヘテロ原子及び1個の硫黄ヘテロ原子を含む、任意に置換された二環式9員複素環であり、Bは任意に置換されたベンゼンである。
いくつかの実施形態において、Aは1〜2個の窒素ヘテロ原子及び1個の硫黄ヘテロ原子を含み、cが0で任意に置換された二環式9員複素環である。
いくつかの実施形態ではAは1〜2個の窒素ヘテロ原子及び1個の硫黄ヘテロ原子を含む任意に置換された二環式9員複素環であり、Lbは共有結合、*-O-**、及び*-NHC(O)NH-**からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物がCompdからなる群から選択される。
[表６４］
いくつかの実施形態では、化合物がCompdからなる群から選択される。
[表６５］
いくつかの実施形態では、化合物がCompdからなる群から選択される。
［表６６］
いくつかの実施形態ではAはN、O、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、任意に置換された二環式8〜10員複素環である。
いくつかの実施形態において、Aは、1〜4個の窒素ヘテロ原子を含む、任意に置換された二環式9員複素環である。
いくつかの実施形態ではAは1〜4個の窒素ヘテロ原子を含む任意に置換された二環式9員複素環であり、Bは任意に置換されたベンゼンである。
いくつかの実施形態ではAは1〜4個の窒素ヘテロ原子を含む任意に置換された二環式9員複素環であり、Cは任意に置換されたベンゼンである。
いくつかの実施形態では、Aは1〜4個の窒素ヘテロ原子を含む任意に置換された二環式9員複素環であり、Lbは共有結合である。
いくつかの実施形態では、Aは1〜4個の窒素ヘテロ原子を含む任意に置換された二環式9員複素環であり、Lcは共有結合である。
いくつかの実施形態では、化合物がCompdからなる群から選択される。
[表６７］
いくつかの実施形態では、化合物がCompdからなる群から選択される。
[表６８］
いくつかの実施形態では、化合物がCompdからなる群から選択される。
[表６９］
いくつかの実施形態ではAは窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、任意に置換された三環式11〜15員環である。
いくつかの実施形態において、Aは、窒素及び硫黄からなる群から選択される2個のヘテロ原子を含む、任意に置換された三環式13員環である。
いくつかの実施形態ではAは窒素及び硫黄からなる群から選択される2個のヘテロ原子を含む任意に置換された三環式13員環であり、Bはベンゼン及び1,3,4-オキサジアゾールからなる群から選択される任意に置換された単環式環である。
いくつかの実施形態では、Aは窒素及び硫黄からなる群から選択される2個のヘテロ原子を含む、任意に置換された三環式13員環であり、Lbは共有結合である。
いくつかの実施形態では、Aは窒素及び硫黄からなる群から選択される2個のヘテロ原子を含む、任意に置換された三環式13員環であり、cは0である。
いくつかの実施形態において、Aは、1個の酸素ヘテロ原子を含む、任意に置換された二環式10員複素環である。
いくつかの実施形態ではAは任意に置換された2H-クロメンであり、Bは任意に置換されたベンゼンである。
いくつかの実施形態ではAは任意選択で置換された2H-クロメンであり、Bは任意選択で置換されたベンゼンであり、Lbは*-OCH2 -**である。
いくつかの実施形態ではbは0であり、cは0であり、Aは9,10-ジヒドロフェナントレン、2,4-ジヒドロインデノ[1,2-c]ピラゾール、1,4-ジヒドロピリド[1,2-a]ピロロ[2,3-d]ピリミジン、及び4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノロンからなる群から選択される任意に置換された三環である。
いくつかの実施形態ではbは0であり、cは0であり、Aは以下からなる群から選択される任意に置換された三環式環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、化合物がCompdからなる群から選択される。
[表７０］
いくつかの実施形態では、化合物がCompdからなる群から選択される。
[表71]
いくつかの実施形態では、化合物がCompdからなる群から選択される。
[表７２]
いくつかの実施形態では、化合物がCompdからなる群から選択される。
[表７３]
いくつかの実施形態では、化合物がCompdからなる群から選択される。
[表７４]
式(Ia)の化合物
いくつかの実施形態では、本開示が式(Ia)で表される化合物又はその塩を特徴とする
Figure 2021536458
 式中、
Aは、N、O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、6〜14員アリール及び5〜14員飽和又は不飽和複素環から選択される、任意に置換された単環式、二環式、又は三環式環である;
Bは、N、O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、6〜14員アリール及び5〜14員飽和又は不飽和ヘテロシクリルから選択される、任意に置換された単環式、二環式、又は三環式環である;
cは0又は1である;
Cは、N、O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、6〜10員アリール及び5〜10員飽和又は不飽和ヘテロシクリルから選択される、任意に置換された単環式又は二環式環である;
LCは等価結合、-NRcb -**, *-Rca -***、-c(O)-**, *-SO2 -***、-N=CRcb -**, *-CRcb、-N ***、-c(O)NRcb -**, *-NRcb c(O)-***、-S-Rca -**, *-Rca -**、-OOOA -**, *-Rca -O-**, *-c(O)NRcbNRcb c(O)- ** であり、ここで、*は-RcaとA、**の連関を表す;
それぞれのR caは独立に、H又はC 1 -C 3の, -CF 3, -CN, -or caa, 又は-NR caa R caaで任意に置換され、その場合、それぞれのR caaは独立にH又はC 1 -C 6のアルキルであり、それぞれのR cbは独立にH、-C(O)R cbaであるか、1つ又は複数のハロジェン・NR cba R cbaで任意に置換された6〜10メンバーのアリールであり、その場合、それぞれのアルファベットは独立にH又はC 1 -C 6のアルキルである。
いくつかの実施形態では化合物が式(Ia)によって表され、Aはベンゼン、ピリジン、チアゾール、1,2,3-トリアゾール、ピラゾール、フラン、イソオキサゾール、4H-ピリダジン、チオフェン、オキサゾール、2H-ピリジン、チザオール、ピロール、及びピリジノンからなる群から選択される、任意に置換された単環である。
いくつかの実施形態では化合物が式(Ia)によって表され、Aはベンゼン、ピリジン、チアゾール、1,2,3-トリアゾール、ピラゾール、フラン、イソオキサゾール、4H-ピリダジン、チオフェン、オキサゾール、及び2H-ピリジンからなる群から選択される任意選択で置換された単環である。
いくつかの実施形態では化合物が式(Ia)によって表され、Aは以下からなる群から選択される任意に置換された単環式環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では化合物が式(Ia)によって表され、Aは以下からなる群から選択される任意に置換された単環式環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、化合物がベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール、チエノ[2,3-b]ピリジン、イミダゾ[1,2-A]ピリジン、ピリド[1,2-A]ピリミジン、6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[4,5-b]ピリジン、ベンゾ[d]イミダゾール、ベンゾ[d]チアゾール、ベンゾ[b]チオフェン、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-A]ピリミジン、チエノ[3,2-d]イミダゾール、チエン[3,2-d]ピラゾールからなる群から選択される任意に置換された二環である。インドール、2,3-ジヒドロ-1H-インデン、5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[b]チオフェン、及び2,3-ジヒドロベンゾフラン。
いくつかの実施形態では化合物が式(Ia)によって表され、Aはベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール、チエノ[2,3-b]ピリジン、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、キノロン、ピリド[1,2-a]ピリミジン、6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[4,5-b]ピリジン、ベンゾ[d]イミダゾール、ベンゾ[d]イソチアゾール、ベンゾ[d]チアゾール、ベンゾ[b]チオフェン、インドリン、及び[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジンからなる群から選択される任意に置換された二環である。
いくつかの実施形態において、化合物は、式(Ia)によって表され、Aはからなる群から選択される任意選択的に置換された二環式環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態において、化合物は、式(Ia)によって表され、Aはからなる群から選択される任意選択的に置換された二環式環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では化合物が式(Ia)によって表され、Aは4H-ピリド[1,2-a]チエノ[2,3-d]ピリミジン、4H-ピリド[1,2-a]ピロロ[2,3-d]ピリミジン、2,4-ジヒドロチオクロメノ[4,3-c]ピラゾール、3H-ベンズ[e]インドール、及び6,7,8,9=テトラヒドロチエノ[2,3-c]イソキノリンからなる群から選択される任意に置換された三環である。
いくつかの実施形態では化合物が式(Ia)によって表され、Aは4H-ピリド[1,2-a]チエノ[2,3-d]ピリミジン、4H-ピリド[1,2-a]ピロロ[2,3-d]ピリミジン、及び2,4-ジヒドロチオクロメノ[4,3-c]ピラゾールからなる群から選択される任意に置換された三環である。
いくつかの実施形態では化合物が式(Ia)によって表され、Aは以下からなる群から選択される任意に置換された三環式環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では化合物が式(Ia)によって表され、Aは以下からなる群から選択される任意に置換された三環式環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では化合物が式(Ia)によって表され、Bはベンゼン、ピリジン、ピラゾール、チオフェン、ピリミジン、チアゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、1,2,4-トリアゾール、1,3,4-トリアゾール、ピリジン-2-オン、及びピラン-2-オンからなる群から選択される任意に置換された単環である。
いくつかの実施形態において、化合物は式(Ia)によって表され、Bはベンゼン、ピリジン、ピラゾール、及びチオフェンからなる群から選択される任意に置換された単環式環である。
いくつかの実施形態では化合物が式(Ia)によって表され、Bは以下からなる群から選択される任意に置換された単環式環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では化合物が式(Ia)によって表され、Bは以下からなる群から選択される任意に置換された単環式環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では化合物が式(Ia)によって表され、Bはインドリン、キノロン、ベンゾ[d]イミダゾール、ベンゾ[d]オキサゾール、ベンゾ[b]チオフェン、ベンゾ[d]チアゾール、ナフタレン、キノロン、4H-クロメン-4-オン、5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[b]チオフェン、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン、及び7,8-2H-1-キノリン-2,5(6H)-ジオンからなる群から選択される任意に置換された二環である。
いくつかの実施形態において、化合物は式(Ia)によって表され、Bはインドリン、キノロン、ベンゾ[d]イミダゾール、及びベンゾ[d]オキサゾールからなる群から選択される任意に置換された二環式環である。
いくつかの実施形態では化合物が式(Ia)によって表され、Bは以下からなる群から選択される任意に置換された二環式環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では化合物が式(Ia)によって表され、Bは以下からなる群から選択される任意に置換された二環式環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態において、化合物は式(Ia)によって表され、Bは任意選択的に置換されたジベンゾ[b, d]フランである。
いくつかの実施形態において、化合物は式(Ia)によって表され、Bは任意に置換されたものである
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では化合物が式(Ia)によって表され、Lcは共有結合、*-NH-**、及びC1 -C3アルキルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、化合物は式(Ia)によって表され、Cはベンゼン、イソオキサゾール、ピリダジン、チアゾール、ピラゾール、イミダゾール、ピリミジン、ピリジン、モルホリン、及びイミダゾリジン-2,4-ジオンからなる群から選択される任意に置換された単環式環である。
いくつかの実施形態において、化合物は式(Ia)によって表され、Cはベンゼン、イソオキサゾール、ピリダジン、及びチアゾールからなる群から選択される、任意に置換された単環式環である。
いくつかの実施形態では化合物が式(Ia)によって表され、Cは以下からなる群から選択される任意に置換された単環式環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では化合物が式(Ia)によって表され、Cは以下からなる群から選択される任意に置換された単環式環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態において、化合物は式(Ia)によって表され、Cは任意選択的に置換されたベンゾ[d]オキサゾールである。
いくつかの実施形態において、化合物は式(Ia)によって表され、Cは任意に置換されたものである
Figure 2021536458
いくつかの実施形態において、化合物は式(Ia)及びA、Bによって表され、又はA及びBの両方は任意に置換されたベンゼンである。
いくつかの実施形態において、化合物は式(Ia)及びA、Bによって表され、又はA及びBの両方は任意に置換されたものである
Figure 2021536458
いくつかの実施形態において、化合物は式(Ia)によって表され、A又はBは任意に置換されたチオフェンである。
いくつかの実施形態において、化合物は式(Ia)によって表され、A又はBは任意に置換されたものである
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、化合物は式(Ia)で表され、cは0である。
いくつかの実施形態では、化合物が(Ia)式であり、Aは任意に、ハロゲン又は2 n(R)2, -NRS(で置換された1〜5個のヘテロ原子、及び任意に、C3-C6 アルキニル、ハロゲン、又は-C(O)CH2アルキル、Nシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択された2アルキルを含む、-CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -n(R)2, -OR, -SR, -C(O)n(R)2, -S(O)NO2O、ハロ、=NROH、-C2 -C6シクロアルキル、-S(C1 -C6)C3 -C6)R, -OC(O)n(R)R、5〜10員飽和又は不飽和ヘテロシクリルのうちの1つ以上で置換される。任意に置換された単環又は二環であって、n、O及び, -S(O)2 R, -C(O)R, -C(Oアルキルから選択された1〜5個のヘテロ原子を含む、6〜10員環及び5〜10員環又は不飽和ヘテロシクリルから選択され、各Nは独立して1〜4の整数である。
いくつかの実施形態において、化合物は式(Ia)であり、Aは-CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -n(R)2, -or, -SR, -C(O)n(R)2, -S(O)2 n(R)2、ハロ、オキソ、C3 -C6 シクロアルキル、-S(CH2)NFOOGC(O)R, -C(O)or, -n(R)C(O)R, -OC(O)n(R)C(O)R、ハロゲンで置換されていてもよいフェニル、及びハロゲン又は-orで置換されていてもよいC1-C6アルキルのうちの1つ以上で置換されていてもよく、ここで、各々のRはH、C3 -C6シクロアルキル、置換されていてもよい6〜10員のアリールから選択される単環式又は二環式環、及びn、O及びSから選択される1〜5員のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和又は不飽和ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;そして各々のNは独立して、1〜4の整数である。
いくつかの実施形態では、化合物が(Ia)式であり、Bは任意に、ハロゲン又は2 n(R)2, -NRS(で置換された1〜5個のヘテロ原子を含む5〜10員飽和又は不飽和ヘテロシクリル、及び任意に、C3 -C6 アルキニル、ハロゲン、又は-C(O)CH2アルキル、Nシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される2アルキルのうちの1つ又は複数で置換される: -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -n(R)2, -OR, -SR, -C(O)n(R)2, -S(O)NO2O、ハロ、=NROH、-S(C1 -C6)C3 -C6)R, -OC(O)n(R)R任意に置換された単環又は二環であって、n、O及び, -S(O)2 R, -C(O)R, -C(Oアルキルから選択された1〜5個のヘテロ原子を含む、6〜10員環及び5〜10員環又は不飽和ヘテロシクリルから選択され、各Nは独立して1〜4の整数である。
いくつかの実施形態において、化合物は-CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -n(R)2, -or, -SR, -C(O)n(R)2, -S(O)2n(R)2、ハロ、オキソ、C3-C6 シクロアルキル、-S(CH2)NFOOGC(O)R, -C(O)or, -n(R)C(O)R, -OC(O)n(R)C(O)R、ハロゲンで置換されていてもよいフェニル、及びハロゲン又は-orで置換されていてもよいC1-C6アルキルのうちの1つ以上で置換されていてもよく、ここで、各々のRはH、C3 -C6シクロアルキル、置換されていてもよい6〜10員のアリールから選択される単環式又は二環式環、及びn、O及びSから選択される1〜5員のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和又は不飽和ヘテロシクリル、及びハロゲンで置換されていてもよいC1-C6アルキルからなる群から独立して選択され、各々のNは1〜4の整数である。
いくつかの実施態様において、化合物は任意に、-CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -n(R)2, -or, -SR, -C(O)n(R)2, -S(O)2n(R)2, -NRS(O、ハロ、=NOR、-NROH、C3 -C6 シクロアルキル、-S(CH2)N)R, -OC(O)n(R)C(O)R、n、O、及び任意にハロゲン又はNO2で置換された1〜5ヘテロ原子を含む5〜10員飽和又は不飽和ヘテロシクリル、及びC2 -C6アルキニル、ハロゲン、又は-orで置換され、それぞれのRは、H、-C(O)C1 -C6アルキル、C3 -C6シクロアルキルからなる群から独立して選択される任意に置換された単環又は二環であって、n、O及び, -S(O)2 R, -C(O)R, -C(Oアルキルから選択された1〜5個のヘテロ原子を含む、6〜10員環及び5〜10員環又は不飽和ヘテロシクリルから選択され、各Nは独立して1〜4の整数である。
いくつかの実施形態において、化合物は式(Ia)であり、Cは-CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -n(R)2, -or, -SR, -C(O)n(R)2, -S(O)2 n(R)2、ハロ、オキソ、C3 -C6 シクロアルキル、-S(CH2)NFOOGC(O)R, -C(O)or, -n(R)C(O)R, -OC(O)n(R)C(O)R、ハロゲンで置換されていてもよいフェニル、及びハロゲン又は-orで置換されていてもよいC1-C6アルキルのうちの1つ以上で置換されていてもよく、ここで、各々のRはH、C3 -C6シクロアルキル、置換されていてもよい6〜10員のアリールから選択される単環式又は二環式環、及びn、O及びSから選択される1〜5員のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和又は不飽和ヘテロシクリル、及びハロゲンで置換されていてもよいC1-C6アルキルからなる群から独立して選択され;そして各々のNは1〜4の整数である。
いくつかの実施形態では、式(Ia)で表される化合物が以下の表1の化合物又はその塩である。
いくつかの実施形態では、化合物が以下の表1の化合物又はその塩である:
表1: AHRアンタゴニスト
[表７５］
いくつかの実施形態では、式(Ia)で表される化合物が以下の表1Aの化合物又はその塩である。
いくつかの実施形態では、化合物が以下の表1Aの化合物又はその塩である:
表1A: AHRアンタゴニスト
[表７６]
いくつかの実施形態では、式(Ia)で表される化合物が以下の表1Bの化合物又はその塩である。
いくつかの実施形態では、化合物が以下の表1Bの化合物又はその塩である:
表1B: AHR拮抗薬
[表７７]
式(Ib)の化合物
いくつかの実施形態では、本開示が式(Ib)で表される化合物又はその塩を特徴とする
Figure 2021536458
 式中、
Bは、N、O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、6〜14員アリール及び5〜14員飽和又は不飽和ヘテロシクリルから選択される、任意に置換された単環式、二環式、又は三環式環である;
LBは、共有結合である*-O-**, *-NRbb -**, *-NRbb C(O)** *-C(O), *-C(O)-、**, *-SO2-***=N-、***=N-O、*-C(O)-**、*-C(O)-NRbb -**, *-NRbb、*-C(O)-**, *-Rba、*-C(O)NRbb -**, *-NRbbC(O)--Rba -**, *-Rba、*-C(O)Rba -NRbb -**, *-NRbb -OOOG -NRbb -** -OC(O)**, *-OOO(O)RbaO)-Rba -NRbb-Rba -**である。* は**とチアゾールナノメーカと**の間のリンクを示し、-NRbb-**, *-C(O)NRbb -N=CRbb -**, *-CRbb =N-NRbbC(O)- **, *-O-Rba -C(O)NRbb - **, *NRbb C(O)-Rba-O- **, *-NRbb -Rbaとbの間のリンクを示す;
各々のRbaは独立に、H又はC1 -C3のアルキルであり、任意に、各々のRbaaが独立にH又はC1-C6のアルキルである1つ以上のハロジェン, -CF3, -CN, -orbaa, -NRbaa Rbaaで置換される;
各Rbbは独立して、H、-C(O)R bba、又は1つ以上のハロゲン, -CF 3, -CN, -or bba, 又は-NR bba R bbaで置換されていてもよい6〜10員アリールであり、ここで、各R bbaは、独立して、H又はC 1 -C 6アルキルである;
R1bは-H又は-Lc-C;
R2bはそれぞれのR3b及びR4bが独立して、独立して、H、又はC1-C6の、オプショナルに置換されるピラゾールリング、又はCONR3b R4bである;
Cは、N、O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、6〜10員アリール及び5〜10員飽和又は不飽和ヘテロシクリルから選択される、任意に置換された単環式又は二環式環である;
LCは*-NRcb -**, *-Rca -**、*-c(O)-**, *-SO2 -**、*-N=CRcb -**, *-CRcb=CRcb-**, *-CRcb=N-**、*-c(O)NRcb -**, *-NRcb c(O)-**、*-S**, *-c(O)NRcb NRcbc(O)- ** -S-**、*-OOOD -O-NRcb-**, *-Rca -**であり、*は、**, *-SO2-**とチアゾールサーバーとCRcb-**, *-CRcbの間の連結を示す**とcとの間の連結を示す;
各々のRcaは独立に、1つ以上のハロジェン, -CF3, -CN, -orcaa, 又は-NRcaa Rcaaで任意に置換されるH又はC1 -C3のアルキルであり、その各々のRcaaは独立にH又はC1-C6のアルキルである;
各Rcbは独立して、H、-C(O)Rcba、又は1つ以上のハロゲン, -CF 3, -CN, -or cba, 又は-NR cba R cbaで置換されていてもよい6〜10員アリールであり、各R cbaは独立してH又はC 1 -C 6アルキルであり、R 1b及びR 2bは両方とも水素ではない。
いくつかの実施形態では、化合物は式(Ib)で表され、R1bは水素である。
いくつかの実施形態では化合物が式(Ib)によって表され、Bはベンゼン、ピリジン、2,3-ジヒドロピロール、1,2,3-トリアゾール、ピロリジン、チオフェン、ピペラジン、イミダゾール、テトラゾール、ピロリジン-2-オン、及び1,2-ジヒドロ-3H-ピロール-3-オンからなる群から選択される任意に置換された単環である。
いくつかの実施形態では化合物が式(Ib)によって表され、Bはベンゼン、ピリジン、2,3-ジヒドロピロール、1,2,3-トリアゾール、ピロリジン、及びチオフェンからなる群から選択される、任意に置換された単環である。
いくつかの実施形態において、化合物は式(Ib)によって表され、Bは以下からなる群から選択される任意に置換された単環式環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態において、化合物は式(Ib)によって表され、Bは以下からなる群から選択される任意に置換された単環式環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では化合物が式(Ib)によって表され、Bはベンゾ[d]イソオキサゾール、2,3-ジヒドロベンゾフラン、及びイミダゾ[1,2-a]ピリジンからなる群から選択される任意に置換された二環である。
いくつかの実施形態では、化合物が式(Ib)によって表され、Bはからなる群から選択される任意に置換された単環式環である
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では化合物が式(Ib)によって表され、Lbは共有結合、*-NH-**、及び*-NRbb C(O)-**からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は式(Ib)で表され、Lbは共有結合である。
いくつかの実施形態では、化合物は式(Ib)で表され、R1bは-Lc-Cであり、Lcは共有結合である。
いくつかの実施形態では化合物が式(Ib)によって表され、R1bは-Lc-Cであり、Cはベンゼン、ピリジン、ピロール、ピラゾール、1,3,4-オキサジアゾール、4H-1,2,4-トリアゾール、チオフェン、1H-1,2,4-トリアゾール、1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン、及びピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンからなる群から選択される任意に置換された単環である。
いくつかの実施形態において、化合物は式(Ib)によって表され、R1bは-Lc-Cであり、Cはベンゼン、ピリジン、ピロール、ピラゾール、及び1,3,4-オキサジアゾールからなる群から選択される任意に置換された単環である。
いくつかの実施形態において、この複合体は数式(Ib)によって表され、R1bは-Lc-Cであり、Cは以下から成る群から選択される、任意選択で置換される単周期環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態において、この複合体は数式(Ib)によって表され、R1bは-Lc-Cであり、Cは以下から成る群から選択される、任意選択で置換される単周期環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では化合物が式(Ib)によって表され、R1bは-Lc-Cであり、Cはイミダゾ[1,2-a]ピリジン、ベンゾ[d]イミダゾール、インドリン、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン、オクタヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール、及びオクタヒドロ-2h-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オンからなる群から選択される任意に置換された二環である。
いくつかの実施形態では化合物は式(Ib)で表され、R1bは-Lc-Cであり、Cはイミダゾ[1,2-a]ピリジン及びベンゾ[d]イミダゾールからなる群から選択される任意に置換された二環式環である。
いくつかの実施形態では化合物が式(Ib)によって表され、R1bは-Lc-Cであり、Cは以下からなる群から選択される任意に置換された二環式環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では化合物が式(Ib)によって表され、R1bは-Lc-Cであり、Cは以下からなる群から選択される任意に置換された二環式環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態において、化合物は式(Ib)によって表され、R1bは-Lc-Cであり、B及びCの両方はベンゼン及びピリジンから選択される任意に置換された単環である。
いくつかの実施形態において、この複合体は数式(Ib)によって表され、R1bは-Lc-Cであり、B及びCの両方は任意選択で置換された単周期的環から選択される:
Figure 2021536458
いくつかの実施態様において、化合物は任意に、-CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -n(R)2, -OR, -SR, -C(O)n(R)2, -S(O)2n(R)2, -NRS(O)2 R、ハロ、=NOR、-NROH、C3 -C6 シクロアルキル、-S(CH2)N)R, -OC(O)n(R)C(O)R、n、O、及び任意にハロゲン又はNO2で置換される1〜5ヘテロ原子を含む5〜10員飽和又は不飽和ヘテロシクリル、及びそれぞれのRがH、-C(O)C1 -C6アルキル、C3 -C6シクロアルキルからなる群から独立して選択されるC1 -C6アルキルのうちの1つ以上で置換される。任意に置換された単環又は二環であって、n、O及び, -S(O)2 R, -C(O)R, -C(Oアルキルから選択された1〜5個のヘテロ原子を含む、6〜10員環及び5〜10員環又は不飽和ヘテロシクリルから選択され、各Nは独立して1〜4の整数である。
いくつかの実施形態において、化合物は-CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -n(R)2, -or, -SR, -C(O)n(R)2, -S(O)2n(R)2、ハロ、オキソ、C3-C6 シクロアルキル、-S(CH2)NFOOGC(O)R, -C(O)or, -n(R)C(O)R, -OC(O)n(R)C(O)R、ハロゲンで置換されていてもよいフェニル、及びハロゲン又は-orで置換されていてもよいC1-C6アルキルのうちの1つ以上で置換されていてもよく、ここで、各々のRはH、C3 -C6シクロアルキル、置換されていてもよい6〜10員のアリールから選択される単環式又は二環式環、及びn、O及びSから選択される1〜5員のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和又は不飽和ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;そして各々のNは独立して、1〜4の整数である。
いくつかの実施態様において、化合物は任意に、-CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -n(R)2, -OR, -SR, -C(O)n(R)2, -S(O)2n(R)2, -NRS(O)2 R、ハロ、=NOR、-NROH、C3 -C6 シクロアルキル、-S(CH2)N)R, -OC(O)n(R)C(O)R、n、O、及び任意にハロゲン又はNO2で置換される1〜5ヘテロ原子を含む5〜10員飽和又は不飽和ヘテロシクリル、及びそれぞれのRがH、-C(O)C1 -C6アルキル、C3 -C6シクロアルキルからなる群から独立して選択されるC1 -C6アルキルのうちの1つ以上で置換される。任意に置換された単環又は二環であって、n、O及び, -S(O)2 R, -C(O)R, -C(Oアルキルから選択された1〜5個のヘテロ原子を含む、6〜10員環及び5〜10員環又は不飽和ヘテロシクリルから選択され、各Nは独立して1〜4の整数である。
いくつかの実施形態において、化合物は-CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -n(R)2, -or, -SR, -C(O)n(R)2, -S(O)2n(R)2、ハロ、オキソ、C3-C6 シクロアルキル、-S(CH2)NFOOGC(O)R, -C(O)or, -n(R)C(O)R, -OC(O)n(R)C(O)R、ハロゲンで置換されていてもよいフェニル、及びハロゲン又は-orで置換されていてもよいC1-C6アルキルのうちの1つ以上で置換されていてもよく、ここで、各々のRは独立して、H、C3 -C6シクロアルキル、置換されていてもよい6〜10員のアリールから選択される単環式又は二環式環、及びn、O及びSから選択される1〜5員のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和又は不飽和ヘテロシクリル、及びハロゲンで置換されていてもよいC1-C6アルキルからなる群から選択され;そして各々のNは独立して、1〜4の整数である。
いくつかの実施形態において、化合物は-CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -n(R)2, -or, -SR, -C(O)n(R)2, -S(O)2R、ハロ、オキソ、=NOR、-NROH、C3 -C6 シクロアルキル、-S(CH2)or, -n(R)C(O)R, -OC(O)n(R)C(O)R、n、O及びSから選択される1-5ヘテロ原子を含む5〜10員の飽和又は不飽和ヘテロシクリル、並びに、H、-C(O)C1 -C6アルキル、Nシクロアルキル、必要に応じて置換された6〜10員のアリール及び1-5ヘテロ原子を含む5〜10員の飽和又は不飽和ヘテロシクリルからなる群から選択される2 n(R)2, -NRS(のうちの1つ又は複数で任意に置換されているO及びハロゲンで置換されていてもよいS及び, -S(O)2R, -C(O)R, -C(Oアルキル;並びに各Nは独立して、式(Ib -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -n(R)2, -or, -SR, -C(O)n(R)2, -S(O)2 n(R)2, -(CH2)Nn(R、ハロ、オキソ、NO2シクロアルキル(C1 -C6)C2-C6)FOOGC(O)R, -C(O)C3 -C6)C1 -C6)C)C(O)R、ハロゲンで置換されていてもよいフェニル、及びハロゲン又は-orで置換されていてもよいC1 -C6アルキルの1つ以上で置換されていてもよく、この場合、各々のRはH、2シクロアルキル、置換されていてもよい単環式又は二環式環、6〜10員アリールから選択される5〜10員の飽和又は不飽和ヘテロシクリル、及びn、O及びSから選択される1〜5員のヘテロ原子、並びにハロゲンで置換されていてもよいC3 -C6 アルキルからなる群から独立して選択され;そして各々のNは1〜4の整数である。
いくつかの実施形態では、式(Ib)で表される化合物が以下の表2の化合物又はその塩である。
いくつかの実施形態では、化合物が以下の表2の化合物又はその塩である:
表2: AHRアンタゴニスト
いくつかの実施形態では、式(Ib)で表される化合物が以下の表2の化合物又はその塩である。
いくつかの実施形態では、化合物が以下の表2Aの化合物又はその塩である:
表2A: AHR拮抗薬
[表７９]
いくつかの実施形態では、式(Ib)で表される化合物が以下の表2の化合物又はその塩である。
いくつかの実施形態では、化合物が以下の表2Bの化合物又はその塩である:
表2B: AHRアンタゴニスト
[表80]
式(Ic)の化合物
いくつかの実施形態では、本開示が式(Ic)で表される化合物又はその塩を特徴とする
Figure 2021536458
 式中、
Bは、N、O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、6〜14員アリール及び5〜14員飽和又は不飽和ヘテロシクリルから選択される、任意に置換された単環式、二環式、又は三環式環である;
LBは、共有結合である*-O-**, *-NRbb -**, *-NRbb C(O), *-C(O)-、**, *-SO2 -***=N-、***=N-O、*-C(O)-**、*-OOOG、*-C(O)-NRbb -**, *-NRbb、*-C(O)NRbb -**, *-NRbb-**, *-C(O)-C(O)-**, *-Rba、*-C(O)Rba -NRbb -**, *-NRbb-OOOG(O)**, *-OOO(O)-**である。* は**とパイプラジンのナイトとCRbb -**, *-CRbbの間のリンクを示し、-NRbb -**, *-C(O)NRbb-N=CRbb -**, *-CRbb =N-NRbb C(O)- **, *-O-Rba-C(O)NRbb - **, *NRbb C(O)-Rba -O- **, *-NRbb-Rbaとbの間のリンクを示す;
各々のRbaは独立に、H又はC1 -C3のアルキルであり、任意に、各々のRbaaが独立にH又はC1-C6のアルキルである1つ以上のハロジェン, -CF3, -CN, -orbaa, -NRbaa Rbaaで置換される;
各Rbbは独立して、H、-C(O)R bba、又は1つ以上のハロゲン, -CF 3, -CN, -or bba, 又は-NR bba R bbaで置換されていてもよい6〜10員アリールであり、ここで、各R bbaは、独立して、H又はC 1 -C 6アルキルである;
R1cは-Lc -C, C(O)R2a, 又はC(O)OR2aであり、それぞれのR2aは、C1 -C6・アーキテクチャである;
Cは、N、O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、6〜10員アリール及び5〜10員飽和又は不飽和ヘテロシクリルから選択される、任意に置換された単環式又は二環式環である;
LCは*-c(O)-*, NRcb -**, *-Rca -**-*-N=CRcb-**, *-CRcb=**=N-**, *-c(O)NRcb -**, *-NRcbc(O)-**, *-S**, *-c(O)NRcb NRcb c(O)- **-S-**, *-OOOD -O-**, *-c(O)NRcb NRcb c(O)- **であり、*は、**, *-SO2 -**とパイプラジンナイトとNRcbとの間の連結を示すLCとcとの間の連結を示す;
それぞれのR caは独立に、H又はC 1 -C 3の, -CF 3, -CN, -or caa, 又は-NR caa R caaで任意に置換され、それぞれのR caaは独立にH又はC 1 -C 6のアルキルであり、それぞれのR cbは独立にH、-C(O)Rcba、又は、それぞれのR cbaが独立してH又はC 1 -C 6のアルキルである1つ以上のハロジェン, -CF 3, -CN, -or cba, 又はで任意に置換された6〜10メンバーのアリールである。
いくつかの実施形態において、この複合体は式(Ic)によって表され、R1cはC(O)CH3及びC(O)OCH2 CH3からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では化合物が式(Ic)によって表され、Bはベンゼン、ピリミジン、ピリジン、チオフェン、1,3,5-トリアジン、1,3,4-チアジアゾール、4,5-ジヒドロチアゾール、及びチアゾール-4(5H)-オンからなる群から選択される、任意に置換された単環である。
いくつかの実施形態では化合物が式(Ic)によって表され、Bはベンゼン、ピリミジン、ピリジン、及びチオフェンからなる群から選択される任意選択で置換された単環である。
いくつかの実施形態において、化合物は式(Ic)によって表され、Bは以下からなる群から選択される任意に置換された単環式環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態において、化合物は式(Ic)によって表され、Bは以下からなる群から選択される任意に置換された単環式環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では化合物が式(Ic)によって表され、Bはベンゾ[d]イソチアゾール、チエノ[2,3-d]ピリミジン、プテリジン、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン、5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン、7,8-ジヒドロキナゾリン-5(6H)-オン、及び4a,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジンからなる群から選択される任意に置換された二環である。
いくつかの実施形態では化合物が式(Ic)によって表され、Bはベンゾ[d]イソチアゾール及びチエノ[2,3-d]ピリミジンからなる群から選択される任意に置換された二環式環である。
いくつかの実施形態において、化合物は式(Ic)によって表され、Bは以下からなる群から選択される任意に置換された二環式環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態において、化合物は式(Ic)によって表され、Bは以下からなる群から選択される任意に置換された二環式環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では化合物が式(Ic)によって表され、Lbは共有結合及び*-SO2 -**からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は式(Ic)で表され、Lbは共有結合である。
いくつかの実施形態において、この複合体は式(Ic)によって表され、R1cは-LC-cであり、LCは、共有結合*-c(O)-**、*-N=CH2 -**、*-c(O)NH-**からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では化合物が式(Ic)によって表され、R1aは-Lc-Cであり、Cはベンゼン、ピリミジン、チアゾール、ピリジン、ピリダジン、4,5-ジヒドロチアゾール、2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン、1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、及び2,4-ジメチル-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオンからなる群から選択される任意に置換された単環である。
いくつかの実施形態では化合物は式(Ic)によって表され、R1aは-Lc-Cであり、Cはベンゼン、ピリミジン、及びチアゾールからなる群から選択される任意選択で置換された単環式環である。
いくつかの実施形態において、この複合体は数式(Ic)によって表され、R1aは-Lc-Cであり、Cは以下から成る群から選択される、任意選択的に置換される単周期環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態において、この複合体は数式(Ic)によって表され、R1aは-Lc-Cであり、Cは以下から成る群から選択される、任意選択的に置換される単周期環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態において、化合物は式(Ic)によって表され、R1aは-Lc-Cであり、Cはキナゾリン及びインドールからなる群から選択される任意に置換された二環式環である。
いくつかの実施形態では化合物が式(Ic)によって表され、R1aは-Lc-Cであり、Cは以下からなる群から選択される任意に置換された二環式環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施態様において、化合物は任意に、-CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -n(R)2, -OR, -SR, -C(O)n(R)2, -S(O)2n(R)2, -NRS(O、ハロ、=NOR、-NROH、C3 -C6 シクロアルキル、-S(CH2)N)R, -OC(O)n(R)C(O)R、n、O、及び任意にハロゲン又はNO2で置換される1〜5ヘテロ原子を含む5〜10員飽和又は不飽和ヘテロシクリル、並びにそれぞれのRがH、-C(O)C1 -C6アルキル、C3 -C6シクロアルキルからなる群から独立して選択される2アルキルのうちの1つ以上で置換される。任意に置換された単環又は二環であって、n、O及び, -S(O)2 R, -C(O)R, -C(Oアルキルから選択された1〜5個のヘテロ原子を含む、6〜10員環及び5〜10員環又は不飽和ヘテロシクリルから選択され、各Nは独立して1〜4の整数である。
いくつかの実施形態において、化合物は式(Ic)の1つ以上で置換されていて、Aは-CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -n(R)2, -or, -SR, -C(O)n(R)2, -S(O)2 n(R)2、ハロ、オキソ、C3 -C6 シクロアルキル、-S(CH2)N FOOGC(O)R, -C(O)or, -n(R)C(O)R, -OC(O)n(R)C(O)R、ハロゲンで置換されていてもよいフェニル、及びハロゲン又は-orで置換されていてもよいC1 -C6アルキルの1つ以上で置換されていてもよく、ここで、各々のRはH、C3 -C6シクロアルキル、置換されていてもよい6〜10員のアリールから選択される単環式又は二環式環、及びn、O及びSから選択される1〜5員のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和又は不飽和ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;そして各々のNは独立して、1〜4の整数である。
いくつかの実施態様において、化合物は任意に、-CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -n(R)2, -OR, -SR, -C(O)n(R)2, -S(O)2n(R)2, -NRS(O、ハロ、=NOR、-NROH、C3 -C6 シクロアルキル、-S(CH2)N)R, -OC(O)n(R)C(O)R、n、O、及び任意にハロゲン又はNO2で置換される1〜5ヘテロ原子を含む5〜10員飽和又は不飽和ヘテロシクリル、並びにそれぞれのRがH、-C(O)C1 -C6アルキル、C3 -C6シクロアルキルからなる群から独立して選択される2アルキルのうちの1つ以上で置換される。任意に置換された単環又は二環であって、n、O及び, -S(O)2 R, -C(O)R, -C(Oアルキルから選択された1〜5個のヘテロ原子を含む、6〜10員環及び5〜10員環又は不飽和ヘテロシクリルから選択され、各Nは独立して1〜4の整数である。
いくつかの実施形態において、化合物は式(Ic)であり、Bは-CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -n(R)2, -or, -SR, -C(O)n(R)2, -S(O)2 n(R)2、ハロ、オキソ、C3 -C6 シクロアルキル、-S(CH2)NFOOGC(O)R, -C(O)or, -n(R)C(O)R, -OC(O)n(R)C(O)R、ハロゲンで置換されていてもよいフェニル、及びハロゲン又は-orで置換されていてもよいC1-C6アルキルのうちの1つ以上で置換されていてもよく、ここで、各々のRはH、C3 -C6シクロアルキル、置換されていてもよい6〜10員のアリールから選択される単環式又は二環式環、及びn、O及びSから選択される1〜5員のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和又は不飽和ヘテロシクリル、及びハロゲンで置換されていてもよいC1-C6アルキルからなる群から独立して選択され、各々のNは1〜4の整数である。
いくつかの実施態様において、化合物は任意に、-CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -n(R)2, -or, -SR, -C(O)n(R)2, -S(O)2n(R)2, -NRS(O、ハロ、=NOR、-NROH、C3 -C6 シクロアルキル、-S(CH2)N)R, -OC(O)n(R)C(O)R、n、O、及び任意にハロゲン又はNO2で置換された1〜5ヘテロ原子を含む5〜10員飽和又は不飽和ヘテロシクリル、及びC2 -C6アルキニル、ハロゲン、又は-orで置換され、それぞれのRは、H、-C(O)C1 -C6アルキル、C3 -C6シクロアルキルからなる群から独立して選択される任意に置換された単環又は二環であって、n、O及び, -S(O)2 R, -C(O)R, -C(Oアルキルから選択された1〜5個のヘテロ原子を含む、6〜10員環及び5〜10員環又は不飽和ヘテロシクリルから選択され、各Nは独立して1〜4の整数である。
いくつかの実施形態において、化合物は式(Ic)の1つ以上で置換され、Cは-CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -n(R)2, -or, -SR, -C(O)n(R)2, -S(O)2 n(R)2、ハロ、オキソ、C3 -C6 シクロアルキル、-S(CH2)N FOOGC(O)R, -C(O)or, -n(R)C(O)R, -OC(O)n(R)C(O)R、ハロゲンで置換されていてもよいフェニル、及びハロゲン又は-orで置換されていてもよいC1 -C6アルキルのうちの1つ以上で置換されていてもよく、ここで、各々のRはH、C3 -C6シクロアルキル、置換されていてもよい6〜10員のアリールから選択される単環式又は二環式環、及びn、O及びSから選択される1〜5員のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和又は不飽和ヘテロシクリル、及びハロゲンで置換されていてもよいC1 -C6アルキルからなる群から独立して選択され、各々のNは1〜4の整数である。
いくつかの実施形態では、式(Ic)で表される化合物が以下の表3の化合物又はその塩である。
いくつかの実施形態では、化合物が以下の表3の化合物又はその塩である:
表3: AHRアンタゴニスト
[表８１]
いくつかの実施形態では、式(Ic)で表される化合物が以下の表3Aの化合物又はその塩である。
いくつかの実施形態では、化合物が以下の表3Aの化合物又はその塩である:
表3A: AHR拮抗薬
[表８２]
いくつかの実施形態では、式(Ic)で表される化合物が以下の表3Bの化合物又はその塩である。
いくつかの実施形態では、化合物が以下の表3Bの化合物又はその塩である:
表3B: AHRアンタゴニスト
[表８３］
式(Id1)又は式(Id2)の化合物
いくつかの実施形態では、本開示が式(Id1)又は式(Id2)で表される化合物を特徴とする
Figure 2021536458
 式中、
Aは、N、O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、6〜14員アリール及び5〜14員飽和又は不飽和複素環から選択される、任意に置換された単環式、二環式、又は三環式環である;
Bは、N、O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、6〜14員アリール及び5〜14員飽和又は不飽和ヘテロシクリルから選択される、任意に置換された単環式、二環式、又は三環式環である;
cは0又は1である;
Cは、N、O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、6〜10員アリール及び5〜10員飽和又は不飽和ヘテロシクリルから選択される、任意に置換された単環式又は二環式環である;
LCは等価結合、-NRcb -**, *-Rca -***、-c(O)-**, *-SO2 -***、-N=CRcb -**, *-CRcb、-N ***、-c(O)NRcb -**, *-NRcb c(O)-***、-S-Rca -**, *-Rca -**、-OOOA -**, *-Rca -O-**, *-c(O)NRcbNRcb c(O)- ** であり、ここで、*は-RcaとA、**の連関を表す;
各々のRcaは独立に、1つ以上のハロジェン, -CF3, -CN, -orcaa, 又は-NRcaa Rcaaで任意に置換されるH又はC1 -C3のアルキルであり、その各々のRcaaは独立にH又はC1-C6のアルキルである;
各R cbは独立して、H、-C(O)Rcba、又は1つ以上のハロゲン, -CF 3, -CN, -or cba, 又は-NR cba R cbaで置換されていてもよい6〜10員アリールであり、各R cbaは独立してH又はC 1 -C 6アルキルであり、R 1dは水素又はC 1 -C 3アルキルである。
いくつかの実施形態では化合物が式(Id1)又は式(Id2)によって表され、cは1であり、Lcは共有結合であり、Cはベンゼン及びピリジンからなる群から選択される任意に置換された単環式環である。
いくつかの実施形態では化合物が式(Id1)又は式(Id2)によって表され、cは1であり、Lcは共有結合であり、Cは以下からなる群から選択される任意に置換された単環式環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では化合物が式(Id1)又は式(Id2)によって表され、Bはベンゼン及びフランからなる群から選択される任意に置換された単環式環である。
いくつかの実施形態において、化合物は式(Id1)又は式(Id2)によって表され、Bは任意に置換されたベンゼンである。
いくつかの実施形態では化合物が式(Id1)又は式(Id2)によって表され、Bは以下からなる群から選択される任意に置換された単環式環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態において、化合物は式(Id1)又は式(Id2)によって表され、Bは任意に置換されたものである
Figure 2021536458
いくつかの実施形態において、化合物は式(Id1)又は式(Id2)によって表され、Bは任意に置換されたベンゾフランである。
いくつかの実施形態において、化合物は式(Id1)又は式(Id2)によって表され、Bは任意に置換されたものである
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では化合物が式(Id1)又は式(Id2)によって表され、Aはピリミジン、ベンゼン、チアゾール、ピリジン及びフランからなる群から選択される任意選択で置換された単環である。
いくつかの実施形態では化合物が式(Id1)又は式(Id2)によって表され、Aはピリミジン、ベンゼン、及びチアゾールからなる群から選択される任意に置換された単環である。
いくつかの実施形態では化合物が式(Id1)又は式(Id2)によって表され、Aは以下からなる群から選択される任意に置換された単環式環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では化合物が式(Id1)又は式(Id2)によって表され、Aは以下からなる群から選択される任意に置換された単環式環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では化合物が式(Id1)又は式(Id2)によって表され、Aは任意に置換された1H-ベンゾ[d]イミダゾールである。
いくつかの実施形態において、化合物は式(Id1)又は式(Id2)によって表され、Aは任意に置換されたものである
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では化合物が式(Id1)又は式(Id2)によって表され、Aは任意に置換された4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[g]インダゾールである。
いくつかの実施形態において、化合物は式(Id1)又は式(Id2)によって表され、Aは任意に置換されたものである
Figure 2021536458
いくつかの実施態様において、化合物は式(Id1)又は式(Id2)であり、Aは任意に、ハロゲン又は2 n(R)2, -NRS(で置換された1〜5個のヘテロ原子を含む、-CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -n(R)2, -or, -SR, -C(O)n(R)2, -S(O)NO2O、ハロゲン、=NROH、-C3 -C6 シクロアルキル、-S(CH2)N)R, -OC(O)n(R)C(O)R、及び任意に、C2 -C6アルキニル、ハロゲンで置換された1〜5個のヘテロ原子、又は-orで置換され、それぞれのRは、H、-C(O)C1 -C6アルキル、C3 -C6シクロアルキルからなる群から独立して選択される。任意に置換された単環又は二環であって、n、O及び, -S(O)2 R, -C(O)R, -C(Oアルキルから選択された1〜5個のヘテロ原子を含む、6〜10員環及び5〜10員環又は不飽和ヘテロシクリルから選択され、各Nは独立して1〜4の整数である。
いくつかの実施形態では、化合物が式(Id1)又は式(Id2)であり、Aは任意に、次のうちの1つ又は複数で置換される: -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -n(R)2, -or, -SR, -C(O)n(R)2, -S(O)n(2)C1-C6(R)2、ハロ、オキソ、C3 -C6 シクロアルキル、-S(CH2)N)FOOGC(O)R, -C(O)or, -n(R)C(O)R、任意にハロゲンで置換されるフェニル、及び任意にハロゲン又は-orで置換される2, -(CH2)Nn(Rアルキルであり、ここで、各RはH、C3 -C6シクロアルキル、任意に、6-から10-員環アリールから選択される置換単環又は自環環及びn、O及びS及びS及びC1 -C6アルキルから任意にハロゲンで置換される1-5ヘテロ原子を含む5-から10-員環飽和又は不飽和ヘテロシクリルから選択され、各Nは独立に、1から4の整数である。
いくつかの実施態様において、化合物は式(Id1)又は式(Id2)であり、Bは任意に、以下のうちの1つ以上で置換される: -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -n(R)2, -OR, -SR, -C(O)n(R)2, -S(O)2n(R)2, -NRS(O、ハロ、=NROH、C3-C6 シクロアルキル、-S(CH2)N)R, -OC(O)n(R)2, -(CH2)N n(R(O)R、n、O、及び任意にハロゲン又はNO2で置換される1〜5ヘテロ原子を含む5〜10員飽和又は不飽和ヘテロシクリル、並びにそれぞれのRがH、-C(O)C1 -C6アルキル、C3 -C6シクロアルキルからなる群から独立して選択される2アルキル 任意に置換された単環又は二環であって、n、O及び, -S(O)2 R, -C(O)R, -C(Oアルキルから選択された1〜5個のヘテロ原子を含む、6〜10員環及び5〜10員環又は不飽和ヘテロシクリルから選択され、各Nは独立して1〜4の整数である。
いくつかの実施形態において、化合物は式(Id1)又は式(Id2)の1つ以上で置換されていて、Bは-CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -n(R)2, -or, -SR, -C(O)n(R)2, -S(O)2 n(R)2、ハロ、オキソ、C3 -C6 シクロアルキル、-S(CH2)NFOOGC(O)R, -C(O)or, -n(R)C(O)R, -OC(O)n(R)C(O)R、ハロゲンで置換されていてもよいフェニル、及びハロゲン又は-orで置換されていてもよいC1-C6アルキルの1つ以上で置換されていてもよく、この場合、各々のRはH、C3 -C6シクロアルキル、6〜10員のアリールから選択される置換されていてもよい単環式又は二環式環、及びn、O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和又は不飽和ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;そして各々のNは独立して、1〜4の整数である。
いくつかの実施形態において、Cは式(Id1)又は式(Id2)の1つ以上で置換され、Cは-CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -n(R)2, -or, -SR, -C(O)n(R)2, -S(O)2 R、オキソ、=NOR、-NROH、C3 -C6 シクロアルキル、-S(CH2)or, -n(R)C(O)C(O)C)R、nから選択された5-メンバーの飽和又は非飽和ヘテロシクリル、及び、nから選択された5-メンバーのアリール又は非飽和ヘテロシクリルから選択されるH、-C(O)C1-C6のアルキル、Nのシクロアルキル、及び、1-5のヘテロアトムから選択される-orから選択される。Oと、オプションでハロジェンで置換される, -S(O)2 R, -C(O)R, -C(Oである。各Nは独立に1から4までの整数である。
いくつかの実施形態において、この複合体は式(Id1)又は式(Id2)の1つ又は複数で置換され、Cは-CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -n(R)2, -or, -SR, -C(O)n(R)2, -S(O)2 n(R)2、ハロ、オキソ、C3 -C6 シクロオール、NFOOGC(O)R, -C(O)R, -OC(O)n(R)C(O)C)C3 -C6 C)R、オプショナルにハロジェンで置換された、及び、ハロジェン又は-orでオプションで置換されたC1 -C6のアルキルで、それぞれのRがH、C3-C6シクロアルク、オプションで置換された6-から10-メンバーのアリール及びn、O及びSから選択された1-5のヘテロアトム、及びC1 -C6のヘテロアトムから選択された5-10-メンバーの飽和又は不飽和ヘテロシクリルから選択された、オプションで置換された単巡回又は二巡回リングから独立して選択され、それぞれのNは1から4までの整数である。
いくつかの実施形態では、式(Id1)又は式(Id2)で表される化合物が以下の表4の化合物又はその塩である。
いくつかの実施形態では、化合物が以下の表4の化合物又はその塩である:
表4: AHRアンタゴニスト
[表８４]
いくつかの実施形態では、式(Id1)又は式(Id2)で表される化合物が以下の表4Aの化合物又はその塩である。
いくつかの実施形態では、化合物が以下の表4Aの化合物又はその塩である:
表4A: AHR拮抗薬
[表８５]
いくつかの実施形態では、式(Id1)又は式(Id2)で表される化合物が以下の表4Bの化合物又はその塩である。
いくつかの実施形態では、化合物が以下の表4Bの化合物又はその塩である:
表4B: AHRアンタゴニスト
[表８６]
式(Ie1)及び式(Ie2)の化合物
いくつかの実施形態では、本開示が式(Ie1)又は式(Ie2)で表される化合物を特徴とする
Figure 2021536458
 (Ie2)
式中、
X N又はCR6eであり、R6eは、水素、ハロゲン、又は-CNである;
Bは、N、O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、6〜14員アリール及び5〜14員飽和又は不飽和ヘテロシクリルから選択される、任意に置換された単環式、二環式、又は三環式環である;
LBは共有結合である*-O-**, *-NRbb -**, *-NRbb C(O), *-C(O)-、**, *-SO2 -***=N-、***=N-O、*-C(O)-、***=-OOOG、*-C(O)-**、*-C(O)-**, *-C(O)-C(O)--Rba -**, *-Rba、*-C(O)NRbb -**, *-NRbbC(O)-NRbb -** -OOOG(O)**, *-OOO(O)-Rba -NRbb-Rba -**である。*は**とピリジン又はピリミジンの鎖、及びCRbb -**, *-CRbbが**, *-Rbaとbの結合を表している;
各々のRbaは独立に、H又はC1 -C3のアルキルであり、任意に、各々のRbaaが独立にH又はC1-C6のアルキルである1つ以上のハロジェン, -CF3, -CN, -orbaa, -NRbaa Rbaaで置換される;
各R bbは独立して、H、-C(O)R bba、又は1つ以上のハロゲン, -CF 3, -CN, -or bba, 又は-NR bba R bbaで置換されていてもよい6〜10員アリールであり、ここで、各R bbaは、独立して、H又はC 1 -C 6アルキルである;
R1eは、水素、-CF3、又は-Lc-Cである;
R2e は、1 つ以上のハロジェン、-CF 3、又は-CNでオプションで置換された、hymbor、-CF 3, L c -C、又は6 メンバーのアリールである;
R3eは水素であるか、又はR1eが水素であり、R2eが水素R3eである場合、Lc -Cである;
R4eは-C又はLcである;
R5eは-C又はLcである;
Cは、N、O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、6〜10員アリール及び5〜10員飽和又は不飽和ヘテロシクリルから選択される、任意に置換された単環式又は二環式環である;
LCは等価結合、-NRcb -**, *-Rca -**、-c*、-**, *-SO2 -**、-N(O)=CRcb -**, *-CRcb、-N **、-c(O)NRcb -**, *-NRcb(O)-**、-S-Rca -**, *-Rca -**、-OOOA -**, *-Rca -O-**, *-c(O)NRcbNRcb c(O)- **であり、*は-Rcaとピリジン又はピリミジン炭素と**との関係を表す;
それぞれのR caは独立に、H又はC 1 -C 3の, -CF 3, -CN, -or caa, 又は-NR caa R caaで任意に置換され、その場合、それぞれのR caaは独立にH又はC 1 -C 6のアルキルであり、それぞれのR cbは独立にH、-C(O)R cbaであるか、1つ又は複数のハロジェン・NR cba R cbaで任意に置換された6〜10メンバーのアリールであり、その場合、それぞれのアルファベットは独立にH又はC 1 -C 6のアルキルである。
いくつかの実施形態では、化合物がXがNである式(Ie1)によって表される。
いくつかの実施形態では化合物が式(Ie1)又は式(Ie2)によって表され、Bはピラゾール、ベンゼン、及びピリジンからなる群から選択される任意に置換された単環である。
いくつかの実施形態では化合物が式(Ie1)又は式(Ie2)によって表され、Bは以下からなる群から選択される任意に置換された単環式環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態において、化合物は式(Ie1)又は式(Ie2)によって表され、Bは任意に置換されたインドールである。
いくつかの実施形態において、化合物は式(Ie1)又は式(Ie2)によって表され、Bは任意に置換されたものである
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では化合物が式(Ie1)又は式(Ie2)によって表され、Cはベンゼン及びピリジンからなる群から選択される任意に置換された単環式環である。
いくつかの実施形態では化合物が式(Ie1)又は式(Ie2)によって表され、Cは以下からなる群から選択される任意に置換された単環式環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では化合物が式(Ie1)又は式(Ie2)によって表され、Lbは共有結合、*-NH-**、及び*-NHCH2CH(OH)-**からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物が式(Ie1)又は式(Ie2)によって表され、Lbは共有結合である。
いくつかの実施形態において、この複合体はR1e, R2e, R3e, R4e及びR5eの少なくとも1つがLc-Cであり、Lcが、共有結合、*-NH-**、及び*-SCH2 -**からなる群から選択される式(Ie1)又は式(Ie2)によって表される。
いくつかの実施形態において、この複合体はR1e, R2e, R3e, R4e及びR5eの少なくとも1つがLc-Cであり、Lcが共有結合である式(Ie1)又は式(Ie2)によって表される。
いくつかの実施態様において、化合物は式(Ie1)又は式(Ie2)であり、Aは随意に、ハロゲン、オキソ、=NROH、C3 -C6 シクロアルキル、-S(CH2)N)R, -OC(O)n(R)-CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -n(R)2, -or, -SR, -C(O)n(R)2, -S(O(O)R、n、O、及び任意にハロゲン又は2 n(R)2, -NRS(で置換された1〜5ヘテロ原子を含む5〜10員飽和又は不飽和ヘテロシクリル、及びC2 -C6アルキニル、ハロゲン、又は-orのうちの1つ以上で置換される、それぞれのRが、H、-C(O)C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキルからなる群から独立して選択される 任意に置換された単環又は二環であって、n、O及び, -S(O)2 R, -C(O)R, -C(Oアルキルから選択された1〜5個のヘテロ原子を含む、6〜10員環及び5〜10員環又は不飽和ヘテロシクリルから選択され、各Nは独立して1〜4の整数である。
いくつかの実施形態において、化合物は式(Ie1)又は式(Ie2)のものであり、Aは-CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -n(R)2, -or, -SR, -C(O)n(R)2, -S(O)2 n(R)2、ハロ、オキソ、C3 -C6 シクロアルキル、-S(CH2)N FOOGC(O)R, -C(O)or, -n(R)C(O)R, -OC(O)n(R)C(O)R、ハロゲンで置換されていてもよいフェニル、及びハロゲン又は-orで置換されていてもよいC1 -C6アルキルのうちの1つ以上で置換されていてもよく、ここで、各々のRはH、C3 -C6シクロアルキル、6〜10員のアリールから選択される置換されていてもよい単環式又は二環式環、及びn、O及びSから選択される1〜5員のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和又は不飽和ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;そして各々のNは独立して、1〜4の整数である。
いくつかの実施態様において、化合物は式(Ie1)又は式(Ie2)であり、Bは随意に、ハロゲン、オキソ、=NROH、C3 -C6 シクロアルキル、-S(CH2)N)R, -OC(O)n(R)-CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -n(R)2, -or, -SR, -C(O)n(R)2, -S(O(O)R、n、O、及び任意にハロゲン又は2 n(R)2, -NRS(で置換された1〜5ヘテロ原子を含む5〜10員飽和又は不飽和ヘテロシクリル、及びC2 -C6アルキニル、ハロゲン、又は-orのうちの1つ以上で置換される。ここで、それぞれのRは、H、-C(O)C1 -C6アルキル、C3 -C6シクロアルキルからなる群から独立して選択される任意に置換された単環又は二環であって、n、O及び, -S(O)2 R, -C(O)R, -C(Oアルキルから選択された1〜5個のヘテロ原子を含む、6〜10員環及び5〜10員環又は不飽和ヘテロシクリルから選択され、各Nは独立して1〜4の整数である。
いくつかの実施形態において、化合物は式(Ie1)又は式(Ie2)のものであり、Bは-CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -n(R)2, -or, -SR, -C(O)n(R)2, -S(O)2 n(R)2、ハロ、オキソ、C3 -C6 シクロアルキル、-S(CH2)N FOOGC(O)R, -C(O)or, -n(R)C(O)R, -OC(O)n(R)C(O)R、ハロゲンで置換されていてもよいフェニル、及びハロゲン又は-orで置換されていてもよいC1 -C6アルキルのうちの1つ以上で置換されていてもよく、ここで、各々のRはH、C3 -C6シクロアルキル、置換されていてもよい6〜10員のアリールから選択される単環式又は二環式環、及びn、O及びSから選択される1〜5員のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和又は不飽和ヘテロシクリル、及びハロゲンで置換されていてもよいC1 -C6アルキルからなる群から独立して選択され、各々のNは1〜4の整数である。
いくつかの実施形態において、Cは、式(Ie1)又は式(Ie2)の1つ以上で置換され、Cは-CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -n(R)2, -or, -SR, -C(O)n(R)2, -S(O)2 n(R)2, -NRS(O、オキソ、=NOR、-NROH、C3 -C6 シクロ式(CH2)or, -n(R)C(O)C(O), -S(O)2R, -)C(O)R、n、O及びSから選択される1-5のヘテロアトムを含む5-から10-メンバーの飽和又は不飽和のヘテロシクリル、及び、オプションでC2 -C6アルキニール、ハロジェン、又は-orから選択される、H、-C(O)C1 -C6のシクロアルキル、オプションで置換される6-から10-メンバーのアリール及び1-5のヘテロアトムを含む-orから選択されるOと、オプションでハロジェンで置換される, -S(O)2 R, -C(O)R, -C(Oである。各Nは独立に1から4までの整数である。
いくつかの実施形態において、化合物は式(Ie1)又は式(Ie2)のものであり、Cは-CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -n(R)2, -or, -SR, -C(O)n(R)2, -S(O)2 n(R)2、ハロ、オキソ、C3 -C6 シクロアルキル、-S(CH2)N FOOGC(O)R, -C(O)or, -n(R)C(O)R, -OC(O)n(R)C(O)R、ハロゲンで置換されていてもよいフェニル、及びハロゲン又は-orで置換されていてもよいC1 -C6アルキルのうちの1つ以上で置換されていてもよく、ここで、各々のRはH、C3 -C6シクロアルキル、6〜10員のアリールから選択される置換されていてもよい単環式又は二環式環、及びn、O及びSから選択される1〜5員のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和又は不飽和ヘテロシクリル、及びハロゲンで置換されていてもよいC1 -C6アルキルからなる群から独立して選択され、各々のNは1〜4の整数である。
いくつかの実施形態では、式(Ie1)又は式(Ie2)で表される化合物が以下の表5の化合物又はその塩である。
いくつかの実施形態では、化合物が以下の表5の化合物又はその塩である:
表5: AHRアンタゴニスト
いくつかの実施形態では、式(Ie1)又は式(Ie2)で表される化合物が以下の表5Aの化合物又はその塩である。
いくつかの実施形態では、化合物が以下の表5Aの化合物又はその塩である:
表5A: AHRアンタゴニスト
[表８８]
いくつかの実施形態では、式(Ie1)又は式(Ie2)で表される化合物が以下の表5Bの化合物又はその塩である。
いくつかの実施形態では、化合物が以下の表5Bの化合物又はその塩である:
表5B: AHRアンタゴニスト
[表８９]
式(If)の化合物
いくつかの実施形態では、本開示が式(If)で表される化合物を特徴とする
Figure 2021536458
 (場合)
式中、
Xf はN又はCR3fで、R3f はH、C1 -C6 Alk、又は-Lb -bである;
Yf はN又はCR4fであり、R4fは、H又はC1 -C6・アルキルである;
Bは、N、O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、6〜14員アリール及び5〜14員飽和又は不飽和ヘテロシクリルから選択される、任意に置換された単環式、二環式、又は三環式環である;
LBは共有結合である*-O-**, *-NRbb -**, *-NRbb C(O), *-C(O)-NRbb-**, *=N-**, *-SO2 -**, *=N-OOOG、*-C(O)-**, *=-OOOG、*-C(O)-NRbb -**, *-NRbb, *-C(O)NRbb-**, *-NRbb C(O)-**、*-OOOG -**, *-NRbb -Rba -OOOG(O)**, *-OOO(O)-**である。* は**とイミダゾ[2,1-B]チアゾール又はイミダゾ[2,1-B][1,3,4]チアゾールのCONとCRbb -**, *-CRbbのリンクを示す。**, *-Rbaとbの間のリンクを示す;
各々のRbaは独立に、H又はC1 -C3のアルキルであり、任意に、各々のRbaaが独立にH又はC1-C6のアルキルである1つ以上のハロジェン, -CF3, -CN, -orbaa, -NRbaa Rbaaで置換される;
各Rbbは独立して、H、-C(O)R bba、又は1つ以上のハロゲン, -CF 3, -CN, -or bba, 又は-NR bba R bbaで置換されていてもよい6〜10員アリールであり、ここで、各R bbaは、独立して、H又はC 1 -C 6アルキルである;
R1fは、R5fがC1 -C3・アーキテクチャーであるCF3, C1 -C6・アーキテクチャー、-Lb-b、又はC(O)NHR5f;
Xf がCR3f の場合、R2f は-Lb -b;
XfがNの場合、R2f はH又は-Lc -c;
Cは、N、O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、6〜10員アリール及び5〜10員飽和又は不飽和ヘテロシクリルから選択される、任意に置換された単環式又は二環式環である;
LCは共有結合であり、*-NRcb -**, *-Rca -**, *-c(O)-**, *-SO2-**, *-N=CRcb -**, *-CRcb=N-**, *-c(O)NRcb -**, *-NRcb c(O)-**, *-S-Rca -**, *-Rca-S-**, *-LC-**, *-Rca-O-**, *-c(O)NRcb NRcb c(O)- **であり、ここで*は-Rcaと[1,2,4]トリアゾロ[3,4-b][1,3,4]チアジアゾールカーボンと**との間の結合を示す;
それぞれのR caは独立に、H又はC 1 -C 3の, -CF 3, -CN, -or caa, 又は-NR caa R caaで任意に置換され、その場合、それぞれのR caaは独立にH又はC 1 -C 6のアルキルであり、それぞれのR cbは独立にH、-C(O)R cbaであるか、1つ又は複数のハロジェン・NR cba R cbaで任意に置換された6〜10メンバーのアリールであり、その場合、それぞれのアルファベットは独立にH又はC 1 -C 6のアルキルである。
いくつかの実施形態では化合物が式(If)によって表され、Bはベンゼン、ピリジン、チアゾール及びピラゾールからなる群から選択される、任意に置換された単環である。
いくつかの実施形態では化合物が式(If)によって表され、Bはベンゼン、ピリジン、及びピラゾールからなる群から選択される任意に置換された単環式環である。
いくつかの実施形態では化合物が式(If)によって表され、Bは以下からなる群から選択される任意に置換された単環式環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では化合物が式(If)によって表され、Bは以下からなる群から選択される任意に置換された単環式環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では化合物が式(If)によって表され、Cはピラゾール及びチオフェンからなる群から選択される任意に置換された単環である。
いくつかの実施形態では化合物が式(If)によって表され、Cは以下からなる群から選択される任意に置換された単環式環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では化合物が式(If)によって表され、Bは4,5,6,7-テトラヒドロベンズ[b]チオフェン及び2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンからなる群から選択される任意に置換された二環である。
いくつかの実施形態では化合物が式(If)によって表され、Bは以下からなる群から選択される任意に置換された二環式環である:
Figure 2021536458
いくつかの実施形態において、複合体はYf がNであり、XfがCR3fである式(If)によって表される。
いくつかの実施形態において、複合体はYfがNである式(If)によって表され、Xfは-CCH3であり、R1fは-Lb-bである。
いくつかの実施形態では、化合物がLbが共有結合である式(If)によって表される。
いくつかの実施形態において、この複合体はYfがNである式(If)によって表され、Xfは-CCH3であり、R1fは、Lbが*-NHCH2 CH2 O-**である-Lb-bである。
いくつかの実施形態において、複合体はXfがNであり、YfがNである式(If)によって表される。
いくつかの実施形態では、化合物は式(If)で表され、Lcは共有結合である。
いくつかの実施形態において、複合体は、XfがN、YfがN、Lcが共有結合である式(If)によって表される。
いくつかの実施形態では、化合物が(もし)及びAが任意に、以下のうちの1つ又は複数で置換される: -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -n(R)2, -or, -SR, -C(O)n(R)2, -S(O)2n(R)2, -NRS(O、2、ハロ、=NROH、-C3 -C6 シクロアルキル、-S(CH2)N)FOOIC(O)R, -C(O)R, -OC(O)n(R)2, -(CH2)N n(R(C)R、n、O、及び任意にハロゲン又はNO2で置換される1-5ヘテロ原子を含む5-ないし10-員環状飽和又は不飽和ヘテロシクリル、及びそれぞれのRがH、-C(O)C1 -C6アルキル、C3 -C6シクロアルキルからなる群から独立して選択される-or任意に置換された単環又は二環であって、n、O及びC1 -C6アルキルから選択された1〜5個のヘテロ原子を含む、6〜10員環及び5〜10員環又は不飽和ヘテロシクリルから選択され、各Nは独立して1〜4の整数である。
いくつかの実施形態において、化合物は式(If)のものであり、Aは-CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -n(R)2, -or, -SR, -C(O)n(R)2, -S(O)2 n(R)2、ハロ、オキソ、C3 -C6 シクロアルキル、-S(CH2)NFOOGC(O)R, -C(O)or, -n(R)C(O)R, -OC(O)n(R)C(O)R、ハロゲンで置換されていてもよいフェニル、及びハロゲン又は-orで置換されていてもよいC1-C6アルキルのうちの1つ以上で置換されていてもよく、ここで、各々のRはH、C3 -C6シクロアルキル、置換されていてもよい6〜10員のアリールから選択される単環式又は二環式環、及びn、O及びSから選択される1〜5員のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和又は不飽和ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;そして各々のNは独立して、1〜4の整数である。
いくつかの実施形態では、化合物が(もし)及びBが任意に、以下のうちの1つ又は複数で置換される: -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -n(R)2, -or, -SR, -C(O)n(R)2, -S(O)2n(R)2, -NRS(O、2、ハロ、=NROH、-C3 -C6 シクロアルキル、-S(CH2)N)FOOIC(O)R, -C(O)R, -OC(O)n(R)2, -(CH2)N n(R(C)R、n、O、及び任意にハロゲン又はNO2で置換される1-5ヘテロ原子を含む5-ないし10-員環状飽和又は不飽和ヘテロシクリル、及びそれぞれのRがH、-C(O)C1 -C6アルキル、C3 -C6シクロアルキルからなる群から独立して選択される-or任意に置換された単環又は二環であって、n、O及びC1 -C6アルキルから選択された1〜5個のヘテロ原子を含む、6〜10員環及び5〜10員環又は不飽和ヘテロシクリルから選択され、各Nは独立して1〜4の整数である。
いくつかの実施形態において、化合物は-CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -n(R)2, -or, -SR, -C(O)n(R)2, -S(O)2n(R)2、ハロ、オキソ、C3-C6 シクロアルキル、-S(CH2)NFOOGC(O)R, -C(O)or, -n(R)C(O)R, -OC(O)n(R)C(O)C3 -C6 )C(O)R、ハロゲンで置換されていてもよいフェニル、及びハロゲン又は-orで置換されていてもよいC1 -C6アルキルのうちの1つ以上で置換されていてもよく、ここで、各々のRはH、C3 -C6シクロアルキル、置換されていてもよい6〜10員のアリールから選択される単環式又は二環式環、及びn、O及びSから選択される1〜5員のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和又は不飽和ヘテロシクリル、及びハロゲンで置換されていてもよいC1 -C6アルキルからなる群から独立して選択され、各々のNは1〜4の整数である。
いくつかの実施形態では、化合物が(もし)及びCが任意に、以下のうちの1つ又は複数で置換される: -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -n(R)2, -or, -SR, -C(O)n(R)2, -S(O)2n(R)2, -NRS(O、2、ハロ、=NROH、-C3 -C6 シクロアルキル、-S(CH2)N)FOOIC(O)R, -C(O)R, -OC(O)n(R)2, -(CH2)N n(R(C)R、n、O、及び任意にハロゲン又はNO2で置換される1-5ヘテロ原子を含む5-ないし10-員環状飽和又は不飽和ヘテロシクリル、及びそれぞれのRがH、-C(O)C1 -C6アルキル、C3 -C6シクロアルキルからなる群から独立して選択される-or任意に置換された単環又は二環であって、n、O及びC1 -C6アルキルから選択された1〜5個のヘテロ原子を含む、6〜10員環及び5〜10員環又は不飽和ヘテロシクリルから選択され、各Nは独立して1〜4の整数である。
いくつかの実施形態において、化合物は式(If)の1つ以上で任意に置換され、Cは次の式(-CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -n(R)2, -or, -SR, -C(O)n(R)2, -S(O)2 n(R)2、ハロ、オキソ、C3 -C6 シクロアルキル、C1 -C6(CH2)FOOGC(O)R, -C(O)N)C(O)Rで任意にハロゲンで置換されたフェニル、及びC1 -C6アルキルで任意に置換されたハロゲン又は-orの1つ以上で置換され、それぞれのRはH、C3 -C6シクロアルキル、6〜10員アリールから選択される任意に置換された単環式又は二環式環、及びn、O及びSから選択される1〜5ヘテロ原子を含む5〜10員の飽和又は不飽和ヘテロシクリル、及びハロゲンで任意に置換されたor, -n(R)C(Oアルキル;及びそれぞれのNは独立に1〜4の整数である。
いくつかの実施形態では、式(If)で表される化合物が以下の表6の化合物又はその塩である。
いくつかの実施形態では、化合物が以下の表6の化合物又はその塩である:
表6: AHRアンタゴニスト
[表９０]
いくつかの実施形態では、式(If)で表される化合物が以下の表6Aの化合物又はその塩である。
いくつかの実施形態では、化合物が以下の表6Aの化合物又はその塩である:
表6A: AHRアンタゴニスト
[表９１]
いくつかの実施形態では、式(If)で表される化合物が以下の表6Aの化合物又はその塩である。
いくつかの実施形態では、化合物が以下の表6Aの化合物又はその塩である:
表6B: AHRアンタゴニスト
[表９２]
いくつかの実施形態では、化合物がIa、Ib、Ic、Id1、Id2、Ie1、Ie2、及びIfからなる群から選択される少なくとも1つの式によって表される。
幹細胞
いくつかの実施形態において、記載される組成物及び方法で集団が改変される(例えば、増殖される)幹細胞は、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストと接触すると増殖され得る。いくつかの実施形態において、幹細胞は、遺伝的に改変された幹細胞ではない。いくつかの実施形態において、幹細胞は、遺伝的に改変された幹細胞である。
いくつかの実施形態では、幹細胞が胚幹細胞又は成体幹細胞である。いくつかの実施形態では、幹細胞が全能性幹細胞、多能性幹細胞、多能性幹細胞、乏能性幹細胞、又は単能性幹細胞である。いくつかの実施形態では、幹細胞は組織特異的幹細胞である。
いくつかの実施形態において、幹細胞は造血幹細胞、腸幹細胞、間葉系幹細胞(すなわち、肺間葉系幹細胞、骨髄由来間質細胞、又は骨髄間質細胞)、神経幹細胞(すなわち、ニューロンドパミン作動性幹細胞、又はモータニューロン幹細胞)、上皮幹細胞(すなわち、肺上皮幹細胞、血管上皮幹細胞、又は腸上皮幹細胞)、皮膚幹細胞(すなわち、表皮幹細胞又は濾胞幹細胞)、骨格筋肉幹細胞、肝臓幹細胞、人工多能性幹細胞、臍帯血幹細胞、角膜輪部幹細胞、歯髄幹細胞、筋芽細胞、内皮前駆細胞である剥離した歯に由来する幹細胞、又は毛包幹細胞。
いくつかの実施形態では、幹細胞は造血幹細胞である。
いくつかの実施形態において、幹細胞は、一ステム細胞である。例えば、幹細胞は、骨髄、脂肪組織、又は血液から得られる。いくつかの実施形態では、幹細胞は培養幹細胞である。
いくつかの実施形態では、幹細胞はCD34+細胞である。いくつかの実施形態では、幹細胞はCD90+細胞である。いくつかの実施形態では、幹細胞はCD45RA細胞である。いくつかの実施形態において、幹細胞は、CD34+CD90+細胞である。いくつかの実施形態において、幹細胞は、CD34+CD45RA細胞である。いくつかの実施形態において、幹細胞は、CD90+CD45RA細胞である。いくつかの実施形態において、幹細胞は、CD34+CD90+CD45RA細胞である。
いくつかの実施形態において、造血幹細胞は、骨髄から抽出され、末梢血に動員され、次いでアフェレーシスによって収集されるか、又は臍帯血単位から単離される。
いくつかの実施形態では、造血幹細胞がCD34+造血幹細胞である。いくつかの実施形態では、造血幹細胞がCD90+造血幹細胞である。いくつかの実施形態では、造血幹細胞がCD45RA造血幹細胞である。いくつかの実施形態では、造血幹細胞がCD34+CD90+造血幹細胞である。いくつかの実施形態では、造血幹細胞がCD34+CD45RA造血幹細胞である。いくつかの実施形態では、造血幹細胞がCD90+CD45RA造血幹細胞である。いくつかの実施形態では、造血幹細胞がCD34+CD90+CD45RA造血幹細胞である。
造血幹細胞を拡大する方法
別の局面において、本開示はex vivoで造血幹細胞の増殖集団を産生する方法を特徴とし、この方法は、造血幹細胞の増殖集団を産生するのに十分な量で、造血幹細胞の集団を上記の局面又は実施形態のいずれか1つの化合物と接触させる工程を包含する。
別の態様では、本開示がex vivoで細胞集団を造血幹細胞で濃縮する方法であって、造血幹細胞集団を、造血幹細胞で濃縮された細胞集団を産生するのに十分な量で、上記の態様又は実施形態のいずれか1つの化合物と接触させることを含む方法を特徴とする。
別の局面において、本開示は造血幹細胞の集団の造血幹細胞機能能力を2日以上エクスビボで維持する方法を特徴とし、該方法は造血幹細胞の第1の集団を上記局面又は実施形態のいずれか1つの化合物と接触させることを含み、ここで、造血幹細胞の第1の集団は造血幹細胞の第1の集団と同じ条件下で、かつ同時に培養された造血幹細胞の対照集団のものよりも大きいが、化合物と接触させなかった、2日以上後に造血幹細胞機能能力を示す。
1つの実施形態において、造血幹細胞を増殖させるための前記方法は、(a)造血幹細胞を含む出発細胞集団を提供すること、及び(b)上記の局面又は実施形態のいずれか1つのAHRアンタゴニスト剤化合物の存在下でex vivoで前記出発細胞集団を培養することを含む。
造血幹細胞を含む出発細胞集団は、想定される用途に応じて当業者によって選択される。骨髄、末梢血、新生児臍帯血、胎盤、又は肝臓、特に胎児肝臓などの他の供給源を含む、造血幹細胞を含む細胞の様々な供給源が当技術分野で記載されている。
細胞集団は最初に、出発細胞集団を提供するために、特定の細胞マーカーに基づく細胞のネガティブ及び/又はポジティブ選択を含む濃縮又は精製工程に供され得る。特定の細胞マーカーに基づく出発細胞集団を単離するための方法は、フローサイトメトリーとも呼ばれる蛍光活性化細胞選別(FACS)技術、又は特定の細胞表面マーカーと相互作用する抗体又はリガンドが結合している固体又は不溶性基質を使用し得る。例えば、電池を、抗体を含有する固体基質(例えば、ビードのカラム、フラスコ、磁性粒子)と接触させてもよく、任意の非結合電池を除去する。磁性又は常磁性ビーズを含む固体基質が使用される場合、ビーズに結合した電池は、磁性セパレーターによって容易に単離され得る。
1つの実施形態において、前記出発細胞集団は上記の細胞マーカー表現型(例えば、CD34+、CD133+、CD90+)において、又はローダミン、ヘキスト又はアルデヒドデヒドロゲナーゼ活性などの色素の流出に基づいて濃縮される。1つの特定の実施形態において、前記出発細胞集団は、CD34+細胞に富む。CD34+細胞において血球集団を濃縮するための方法は、Miltenyi Biotec(CD34+直接単離キット、Miltenyi Biotec、Bergisch、Gladbach、Germany)又はBaxter(Isolex 3000)によって商業化されたキットを含む。
いくつかの実施形態では、造血幹細胞がCD34+造血幹細胞である。いくつかの実施形態では、造血幹細胞がCD90+造血幹細胞である。いくつかの実施形態では、造血幹細胞がCD45RA造血幹細胞である。いくつかの実施形態では、造血幹細胞がCD34+CD90+造血幹細胞である。いくつかの実施形態では、造血幹細胞がCD34+CD45RA造血幹細胞である。いくつかの実施形態では、造血幹細胞がCD90+CD45RA造血幹細胞である。いくつかの実施形態では、造血幹細胞がCD34+CD90+CD45RA造血幹細胞である。
いくつかの実施形態では、造血幹細胞がヒト細胞などの哺乳動物細胞である。いくつかの実施形態において、ヒト電池は、CD34+電池、例えばCD34+電池、CD34+CD38-、CD34+CD38-CD90+、CD34+CD38-CD90+CD45RA-、CD34+CD38-CD90+CD45RA-CD49F+、又はCD34+CD90+CD45RA電池である。
いくつかの実施形態では、造血幹細胞がヒト臍帯血、動員されたヒト末梢血、又はヒト骨髄から得られる。造血幹細胞は例えば、ヒトから新たに単離されてもよく、又は予め凍結保存されていてもよい。
1回の出産で得られた臍帯血の量は、大人や年長の子供の治療には不十分であることがよくある。本発明の化合物、又はアリール炭化水素レセプターの活性及び/又は式を調整することができる薬剤、及び/又はアリール炭化水素レセプター経路のダウン気流エフェクターを使用する増殖方法の1つの長所は、1つの臍帯血ユニットのみからの十分な量の造血幹細胞の産生を可能にすることである。
したがって、一実施形態では、出発細胞集団がCD34+細胞に富んだ新生児臍帯血球に由来する。1つの関連する実施形態において、前記出発細胞集団は、1つ又は2つの臍帯血単位に由来する。
別の実施形態では、出発細胞集団がCD34+細胞に富んだヒト動員末梢血球に由来する。1つの関連する実施形態において、前記出発細胞集団は、1人の患者のみから単離されたヒト動員末梢血球に由来する。
CD34+細胞に富む前記出発細胞集団は好ましくは少なくとも約50%のCD34+細胞、いくつかの実施形態では、約90%を超えるCD34+細胞を含むことができ、105 〜109 の有核細胞を含むことができる。
出発細胞集団は、増殖のために直接使用され得るか、又は凍結され得、そして後日の使用のために保存され得る。
造血幹細胞増殖のための出発細胞集団を培養するための条件は、とりわけ、出発細胞集団、所望の細胞の最終数、及び所望のHSCの最終割合に依存して変化する。
一実施形態では、培養条件が造血幹細胞増殖のための当技術分野で一般に知られている他のサイトカイン及び成長因子の使用を含む。このようなサイトカイン及び成長因子にはIL-1、IL-3、IL-6、IL-11、G-CSF、GM-CSF、SCF、FIT3-L、トロンボポイエチン(TPO)、エリスロポエチン、及びそれらのアナログが含まれるが、これらに限定されない。本明細書中で使用される場合、「アナログ」は天然に存在する形態として生物学的活性を有するサイトカイン及び成長因子の任意の構造変形例を含み、天然に存在する形態と比較した場合に、増強上記減少した生物学的活性を有する変形例、上記TPOレセプターに対するアゴニスト抗体のようなサイトカインレセプターアゴニスト(例えば、米国特許公開WO 2007/145227などに詳述されるようなVB22B sc(Fv)2)を含むが、これらに限定されない。サイトカイン及び増殖因子の組み合わせは、最終分化細胞の産生を制限しながらHSC及び前駆細胞を拡大するために選択される。1つの特定の実施形態において、1つ以上のサイトカイン及び成長因子は、SCF、Flt3-L及びTPOからなる群より選択される。1つの特定の実施形態において、少なくともTPOは、HSC増殖のための好適な条件で、無血清培地中で使用される。1つの関連する実施形態において、IL6、SCF、Flt3-L及びTPOの混合物は、本開示の化合物と組み合わせて、HSCを増殖させるための方法において使用される。
HSCの増殖は、サイトカイン及び成長因子の混合物を補充することができる基礎培地中で実施することができる。基礎培地は典型的にはアミノ酸、炭素源、ビタミン、血清タンパク質(例えば、アルブミン)、無機塩、二価カチオン、緩衝液、及びHSCの増殖における使用に適切な任意の他の要素を含む。HSCを拡張する方法に適したこのような基底媒体の実施例としては、StemSpan登録商標 SFEM-無血清拡張媒体(StemCell Technologies, Vancouver, Canada)、StemSpan登録商標 H3000-Defined媒体(StemCell Technologies, Vancouver, Canada)、CellGro登録商標 SCGM(CellGenix, Freiburg Germany)、StemPro登録商標-34 SFM(Invitrogen。
1つの局面において、本開示は更に、本開示の化合物及び/又はAHR調節剤のいずれか1つ及び細胞培養培地を含む組成物に関する。
特定の実施形態では、細胞培養培地が上記のような任意の培地である。
特定の実施形態では、組成物が本開示の化合物及び/又はAHR調節剤のいずれか1つ、及び基礎細胞培養培地を含む。
特定の実施形態では、組成物が本開示の化合物及び/又はAHR調節剤のいずれか1つ、並びに無血清細胞培養培地を含む。
特定の実施形態では、組成物が本開示の化合物及び/又はAHR調節剤のいずれか1つ、並びにIL-1、IL-3、IL-6、IL-11、G-CSF、GM-CSF、SCF、Flt3-L、トロンボポエチン(TPO)、エリスロポエチン、及びそれらのアナログからなる群より選択される1つ以上のサイトカイン又は成長因子を含む細胞培養培地を含む。
特定の実施形態では、組成物が本開示の化合物及び/又はAHR調節剤のいずれか1つと、トロンボポエチン(TPO)、IL-6、SCF、及びFlt3-Lを更に含む基礎無血清細胞培養培地とを含む。
一実施形態では、本開示の化合物が前記出発細胞集団の増殖方法中に、HSC増殖に適切な濃度で投与される。1つの具体的な実施形態において、前記化合物又はAHR調節剤は、1pM〜100μM、例えば10pM〜10μM、又は100pM〜1μMを含む濃度で投与される。
出発細胞集団が本質的に、1つ又は2つの臍帯血ユニット由来のCD34+富化細胞からなる1つの実施形態において、細胞はHSC増殖のための条件下で、約3日〜約90日(例えば、7日〜2日)、及び/又は示された倍数増殖及び特徴的な細胞集団が得られるまで増殖される。1つの特定の実施形態において、電池は、21日、14日又は7日以下のHSC増殖のための条件下で増殖される。
一実施形態では、開始電池集団が少なくとも10個の5、10個の6、10個の7、10個の8 、又は10個の9 電池のCD34+電池の絶対個数に達するのに充分な間に文化される。別の実施形態では、前記出発細胞集団がCD34+細胞の10〜50000倍増殖、例えば100〜10000倍増殖、例えば50〜1000倍増殖に十分な時間培養される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のアリール炭化水素レセプター・アンタゴニストなどの薬剤の、例えば、約1.1倍〜約1,000倍、約1.1倍〜約5,000倍、又はそれ以上(例えば、約1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2倍、2.1倍、2.2倍、2.2倍、2.3倍、2.4倍、2.5倍、2.6倍、2.7倍、2.8倍、2.8倍など)の増殖を誘導するのに十分な量又は濃度を指す。3倍、3.1倍、3.3倍、3.4倍、3.3倍、3.4倍、3.7倍、3.4倍、3.4倍、4.1倍、4.2倍、4.3倍、4.4-3倍、4.4-4.5倍、4.5倍、4.6倍、4.7倍、4.8倍、4.9倍、5.1倍、5.2倍、5.3倍、5.4倍、5.5倍、5.6倍、5.7倍、5.8倍、5.9倍、6倍、6.1倍、6.2倍、6.3倍 6.4- 6-5倍、6.7倍、6.6-7倍、6.7倍、6.1倍、7.3倍、7.4倍、7.5倍、7.6倍、7.7-8倍、7.8倍、7.9倍、7.8倍、7.9倍、8-8.1倍、8.2倍、8.3倍、8.4倍、8.5倍、8.6倍、8.7倍、8.8倍、8.9倍、9.1倍、9.2倍、9.3倍、9.4倍、9.5倍、9.6倍、9.7倍、9.9倍 8倍、9.9倍、10倍、50倍、100倍、200倍、300倍、400倍、500倍、600倍、700倍、800倍、900倍、1,000倍以上)。
一実施形態では、本明細書に記載のアリール炭化水素レセプター・アンタゴニストなどの薬剤の、CD34+細胞集団(例えば、CD34+ CD90+細胞)の増殖を、例えば、約60倍〜約900倍、約80倍〜約800倍、約100倍〜約700倍、約150倍〜約600倍、約200倍〜約500倍、約250倍〜約400倍、約275倍〜約350倍、又は約325倍誘導するのに充分な量又は濃度をいう。
展開法の後に得られた細胞集団は、さらなる精製なしで使用されてもよく、又はさらなる精製もしくは選択工程に被検者されてもよい。
次いで、細胞集団を洗浄して、本開示の化合物及び/又は細胞培養物の任意の他の成分を除去し、短期間の使用のために適切な細胞懸濁培地中に、又は長期間の保存培地(例えば、凍結保存に適切な培地)中に再懸濁し得る。
展開法及び治療組成物によって得られる拡張造血幹細胞を有する細胞集団
別の局面において、本開示は造血幹細胞の集団を含む組成物を特徴とし、ここで、造血幹細胞又はその前駆細胞は、上記の局面又は実施形態のいずれか1つの化合物と接触され、それによって、造血幹細胞又はその前駆細胞を増殖させる。
本発明は更に、上記の展開法によって得られるか又は得られる増殖した造血幹細胞を有する細胞集団を提供する。1つの実施形態において、このような細胞集団は、哺乳動物宿主への投与に適切な薬学的に受容可能な媒体中に再懸濁され、それによって、治療組成物を提供する。
本開示において定義される化合物は例えば、1つ又は2つの臍帯血ユニットのみからのHSCの増殖を可能にし、それを必要とするヒト患者における効率的な短期及び長期の生着に定量的及び定性的に適切な細胞集団を提供する。一実施形態では、本開示が1つ又は2つ以下の臍帯血ユニットに由来する増殖HSCを有する細胞集団を含む治療組成物に関する。一実施形態では、本発明がCD34+細胞である全細胞の約20%〜約100%、例えば約43%〜約80%を有する少なくとも約105、少なくとも約106、少なくとも約107、少なくとも約108又は少なくとも約109細胞の全量の細胞を含む治療用組成物に関する。特定の実施形態では、前記組成物が20〜100%、例えば43〜80%の総細胞がCD34+CD90+CD45RA-であることを含む。
いくつかの実施形態では、造血幹細胞がCD34+造血幹細胞である。いくつかの実施形態では、造血幹細胞がCD90+造血幹細胞である。いくつかの実施形態では、造血幹細胞がCD45RA造血幹細胞である。いくつかの実施形態では、造血幹細胞がCD34+CD90+造血幹細胞である。いくつかの実施形態では、造血幹細胞がCD34+CD45RA造血幹細胞である。いくつかの実施形態では、造血幹細胞がCD90+CD45RA造血幹細胞である。いくつかの実施形態では、造血幹細胞がCD34+CD90+CD45RA造血幹細胞である。
いくつかの実施形態では、治療組成物の造血幹細胞がヒト細胞などの哺乳動物細胞である。いくつかの実施形態において、ヒト電池は、CD34+電池、例えばCD34+電池、CD34+CD38-、CD34+CD38-CD90+、CD34+CD38-CD90+CD45RA-、CD34+CD38-CD90+CD45RA-CD49F+、又はCD34+CD90+CD45RA電池である。
いくつかの実施形態では、治療組成物の造血幹細胞がヒト臍帯血、動員ヒト末梢血、又はヒト骨髄から得られる。造血幹細胞は例えば、ヒトから新たに単離されてもよく、又は予め凍結保存されていてもよい。
造血幹細胞及び前駆細胞の遺伝子改変の方法
本明細書中に記載される組成物及び方法は、目的の遺伝子を破壊するための、及び造血幹細胞及び前駆細胞の集団における標的遺伝子の発現を促進するための、並びにこれらの細胞を増殖させるための戦略を提供する。例えば、造血幹細胞の集団は本明細書中に記載される方法に従って増殖され得、そして例えば、改変された遺伝子発現パターンを示すように、遺伝的に改変され得る。あるいは細胞の集団が造血幹細胞で富化され得るか、又は造血幹細胞の集団は多能性状態で維持され得、そして細胞は当該分野で公知の確立されたゲノム編集技術を使用して更に改変され得る。例えば、ゲノム編集手順を用いて、外因性遺伝子の発現を促進したり、造血幹細胞内の内因性遺伝子の発現を阻害したりすることができる。造血幹細胞の集団は本明細書中に記載される方法に従って、多能性状態で増殖、濃縮、又は維持され得、続いて、所望の標的遺伝子を発現するように遺伝的に改変され得るか、又はこれらの細胞の集団は最初に遺伝的に改変され得、次いで、多能性状態で増殖、濃縮、又は維持され得る。細胞(例えば、マウス又はヒト細胞のような哺乳動物細胞)のゲノムへのターゲット遺伝子の取り込みについて、このような遺伝子の発現を容易にするために、広範な方法が確立されている。
ターゲット遺伝子をコードするポリヌクレオチド
造血幹細胞におけるターゲット遺伝子の発現を促進するために使用することができるプラットホームの一例は、ターゲット遺伝子をコードするポリヌクレオチドを細胞の核ゲノムに組み込むことによるものである。真核生物ゲノムに外来性遺伝子を導入するために、さまざまな技術が開発されている。そのような技術の1つは、ウイルスベクトルのようなベクトルへのターゲット遺伝子の挿入を含む。本明細書中に記載される組成物及び方法と共に使用するためのベクトルは形質転換、トランスフェクション、直接取り込み、発射体衝撃を含む種々の方法によって、及びリポソーム中のベクトルのカプセル化によって、細胞中に導入され得る。電池をトランスフェクト又は形質転換する適切な方法の例としては、リン酸カルシウム沈殿、エレクトロポレーション、マイクロインジェクション、感染、リポフェクション及び直接取り込みが挙げられる。このような方法は例えば、Greenら、Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Fourth Edition, Cold Spring Harbor University Press, New York(2014);及びAusubelら、Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, New York(2015)により詳細に記載されており、。
外来性遺伝子はまた、細胞膜リン脂質に対する目的遺伝子を含むベクトルの使用を通して哺乳動物細胞に導入することができる。例えば、ベクトルは、ベクトル分子を、全ての細胞膜リン脂質に対して親和性を有するウイルスタンパク質であるVSV-Gタンパク質に連結することによって、細胞膜の細胞外表面上のリン脂質に標的化され得る。VSV-Gタンパク質を含有するウイルスベクターは例えば、米国特許第5,512,421号;及び米国特許第5,670,354号に更に詳細に記載されており、これらの各々の開示は、本明細書中に参考として援用される。
哺乳類RNAポリメラーゼによる標的遺伝子をコードするポリヌクレオチドの認識と結合は、遺伝子発現が起こるための重要な分子事象である。そのようなものとして、RNAポリメラーゼを補充し、転写開始部位での転写複合体のアセンブリを促進する転写因子に対して高い親和性を示すポリヌクレオチド内の配列エレメントを含み得る。このような配列エレメントには例えば、哺乳動物プロモーターが含まれ、その配列は特定の転写開始因子及び最終的にRNAポリメラーゼによって認識及び結合され得る。あるいは、ウイルスゲノムに由来するプロモーターが哺乳動物細胞におけるターゲット遺伝子の安定な発現のために使用され得る。これらの酵素の哺乳動物発現を促進するために用いることができる機能性ウイルスプロモーターの実施例としては、アデノウイルス後期プロモーター、ワクシニアウイルス7.5Kプロモーター、SV40プロモーター、サイトメガロウイルスプロモーター、マウス乳がんウイルス(MMTV)プロモーター、HIVのLTRプロモーター、モロニーウイルスのプロモーター、エプスタインバールウイルス(EBV)プロモーター、ラウス肉腫ウイルス(RSV)プロモーター、及びサイトメガロウイルス(CMV)プロモーターが挙げられる。さらなるウイルスプロモーターには、サルウイルス40由来のSV40後期プロモーター、バキュロウイルス多面体エンハンサー/プロモーター元素、単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ(HSV tk)プロモーター、及びカリフラワーモザイクウイルス由来の35Sプロモーターが含まれる。本明細書中に記載される組成物及び方法とともに使用するための適切なファージプロモーターとしては米国特許第5,547,892号に記載されるように、E. coli T7及びT3ファージプロモーター、S. typhimuriumファージSP6プロモーター、B. subtilis SP01ファージ及びB. subtilisファージphi 29プロモーター、並びにN4ファージ及びK11ファージプロモーターが挙げられるが、これらに限定されない。
ターゲット遺伝子をコードするポリヌクレオチドの組み込みが、細胞のゲノム(例えば、造血幹細胞の核ゲノム)に組み込まれた場合、このポリヌクレオチドの転写は当該分野で公知の方法によって誘導され得る。例えば、式は哺乳動物細胞を、転写因子及び/又はRNAポリメラーゼの哺乳動物プロモーターへの結合を調節し、したがって遺伝子式を調節する薬剤などの外部化学試薬に曝露することによって誘導することができる。化学試薬は例えば、プロモーターに結合したリプレッサータンパク質を除去することによって、哺乳動物プロモーターへのRNAポリメラーゼ及び/又は転写因子の結合を容易にするのに役立ち得る。あるいは化学試薬がRNAポリメラーゼ及び/又は転写因子に対する哺乳動物促進剤の親和性を増強する役割を果たすことができ、その結果、促進剤の下流に位置する遺伝子の転写速度は化学試薬の存在下で増加する。上記のメカニズムによってポリヌクレオチド転写を増強する化学試薬の実施例としては、テトラサイクリン及びドキシサイクリンが挙げられる。これらの試薬は市販されており(Life Technologies, Carlsbad, CA)、確立されたプロトコルに従って遺伝子発現を促進するために哺乳動物細胞に投与することができる。
本明細書中に記載される組成物及び方法と共に使用するためのポリヌクレオチド中に含まれ得る他のDNA配列エレメントは、エンハンサー配列を含む。エンハンサーはDNAが転写開始部位での転写因子及びRNAポリメラーゼの結合に好適な三次元配向をとるように、目的の遺伝子を含むポリヌクレオチド中のコンホメーション変化を誘導する別のクラスの調節要素を表す。したがって、本明細書に記載の組成物及び手法で使用するためのポリヌクレオチドはターゲット遺伝子を符号化し、更に哺乳動物エンハンサー配列を含むものを包含する。現在、多くのエンハンサー配列が哺乳動物の遺伝子から知られており、その例としては、哺乳動物のグロビン、エラスターゼ、アルブミン、αフェトプロテイン、及びインスリンをコードする遺伝子由来のエンハンサーが挙げられる。本明細書に記載の組成物及び方法と共に使用するための向上剤には、真核細胞に感染することができるウイルスの遺伝物質に由来するものも含まれる。例としては、複製起点の後期側のSV40向上剤(bp 100-270)、サイトメガロウイルス初期プロモーター向上剤、複製起点の後期側のポリオーマ向上剤、及びアデノウイルス向上剤が挙げられる。真核生物遺伝子転写の活性化を誘導するさらなるエンハンサー配列がYanivらに開示されている。Nature 297:17(1982)(この開示は、本明細書中で参考として援用される)。エンハンサーは例えば、この遺伝子の5'又は3'の位置で、ターゲット遺伝子をコードするポリヌクレオチドを含むベクトルにスプライシングされ得る。好ましい方向では、エンハンサーはプロモーターの5'側に位置し、プロモーターはターゲット遺伝子をコードするポリヌクレオチドの5'側に位置する。
高率の転写及び翻訳を促進することに加えて、造血幹細胞における外因性遺伝子の安定な発現は、この遺伝子を含むポリヌクレオチドの細胞の核DNAへの組み込みによって達成され得る。哺乳動物細胞の核DNAへの外因性タンパク質をコードするポリヌクレオチドの送達及び組み込みのための種々のベクターが開発されている。発現ベクターの例は例えば、WO94/11026に開示されており、その開示は、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書中に記載される組成物及び方法と共に使用するための発現ベクターはターゲット遺伝子をコードするポリヌクレオチド配列、並びに、例えば、これらの酵素の発現及び/又は哺乳動物細胞のゲノムへのこれらのポリヌクレオチド配列の組み込みのために使用されるさらなる配列エレメントを含む。標的遺伝子の発現に使用上記ある種のベクターは、遺伝子転写を指令する促進剤及び向上剤などの調節配列を含むプラスミドを含む。標的遺伝子の発現に有用な他のベクトルには、これらの遺伝子の翻訳速度を高めるか、遺伝子転写から試験結果mRNAの安定性や核外輸送を改善するポリヌクレオチド配列が含まれる。これらの配列要素はしばしば、これらの分子の核外輸送、サイトゾル半減期、及びリボソーム親和性を増強するRNA転写産物内の特徴、例えば、5'及び3'非翻訳領域、内部リボソーム侵入部位(IRES)、及びポリアデニル化シグナル部位をコードし、発現ベクター上に運ばれる遺伝子の効率的な転写を指示する。例示的な発現ベクターはまた、このようなベクターを含む細胞の選択のためのマーカーを符号化するポリヌクレオチドを含み得る。適切なマーカーの非限定的な例としては、アンピシリン、クロラムフェニコール、カナマイシン、又はノウルセオスリシンなどの抗生物質に対する耐性をコードする遺伝子が挙げられる。
標的遺伝子の発現用ベクター
ウイルスゲノムは、哺乳動物細胞への外来性遺伝子の効率的な送達のために用いることができるベクトルの豊富な供給源を提供する。ウイルスゲノムは遺伝子送達に特に有用なベクターであるが、その理由はこのようなゲノム内に含まれるポリヌクレオチドが一般化された伝達又は特殊化された伝達によって、哺乳動物細胞の核ゲノムに典型的に組み込まれるからである。これらの過程は自然のウイルス複製サイクルの一部として起こり、遺伝子組込みを誘導するためにタンパク質や試薬の添加を必要としないことが多い。ウイルスベクターの例には、レトロウイルス、アデノウイルス(例えば、Ad5、Ad26、Ad34、Ad35、及びAd48)、パルボウイルス(例えば、アデノ随伴ウイルス)、コロナウイルス、オルトミクソウイルス(例えば、インフルエンザウイルス)、ラブドウイルス(例えば、狂犬病及び水疱性口内炎ウイルス)、パラミクソウイルス(例えば、麻疹及びセンダイ)、ピコルナウイルス及びアルファウイルスのようなプラス鎖RNAウイルス、及びヘルペスウイルス(例えば、単純ヘルペスウイルス1型及び2型、エプスタインバーウイルス、サイトメガロウイルス)、及びポックスウイルス(例えば、ワクシニア、改変ワクシニア・アンカラ(MVA)、鶏痘及びカナリア痘)を含む二本鎖DNAウイルスが含まれる。他のウイルスには、例えば、ノーウォークウイルス、トガウイルス、フラビウイルス、レオウイルス、パポバウイルス、ヘパドナウイルス、及び肝炎ウイルスが含まれる。レトロウイルスの実施例には、トリ白血病肉腫、哺乳動物C型、B型ウイルス、D型ウイルス、HTLV-BLV群、レンチウイルス、スパムアウイルス(Coffin, J. M., Retroviridae: The viruses and thes replication, In Fundamental Virology, Third Edition, B. N. Fields, et al., Eds., Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, 1996、これらの開示は参照により本明。ウイルスベクターの他の実施例には、マウス白血病ウイルス、マウス肉腫ウイルス、マウス乳房腫瘍ウイルス、ウシ白血病ウイルス、ネコ白血病ウイルス、ネコ肉腫ウイルス、トリ白血病ウイルス、ヒトT細胞白血病ウイルス、ヒヒ内在性ウイルス、ギボン類人猿白血病ウイルス、Mason Pfizerサルウイルス、サル免疫不全ウイルス、サル肉腫ウイルス、ラウス肉腫ウイルス及びレンチウイルスが含まれる。ベクトルの他の例は例えば、米国特許第5,801,030号に記載されており、その開示は、実施例により本明細書に組み込まれる。
追加のトランスフェクション方法
DNA又はRNA(例えば、mRNA、tRNA、siRNA、miRNA、shRNA、化学的に修飾されたRNA)のようなポリヌクレオチドを哺乳動物細胞に導入するために使用され得る他の技術は、当該分野で周知である。例えば、エレクトロポレーションは、静電ポテンシャルの適用によって哺乳動物細胞を透過性にするために使用され得る。このようにして外部電場にさらされた哺乳動物細胞(例えば、造血幹細胞)は、続いて、外因性核酸の取り込みの素因となる。哺乳動物細胞のエレクトロポレーションは例えば、Chuらに詳細に記載されている。Nucleic Acids Research 15:1311(1987)(この開示は、本明細書中に参考として援用される)。同様の技術、NucleofectionTMは真核細胞の核への外因性ポリヌクレオチドのアップデートを刺激するために、印加された電場を利用する。この技術を実施するのに有用なNucleofectionTM及びプロトコルは例えば、Distlerらに詳細に記載されている。実験皮膚科学(Experimental Dermatology)14:315(2005)、並びに米国特許出願公開第2010/0317114号(これらの各々の開示は、本明細書中に参考として援用される)。
造血幹細胞のトランスフェクションに有用なさらなる技術には、スクイーズポレーション法が含まれる。この技術は適用された応力に応答して形成される膜性細孔を介して外因性DNAの取り込みを刺激するために、細胞の急速機械的変形を誘導する。この技術は、造血幹細胞のような細胞への核酸の送達にベクトルが必要とされない点で有利である。スクイーズポレーションは例えば、Shareiらに詳細に記載されている。Journal of Visualized Experiments 81:e50980(2013)(この開示は、本明細書中で参考として援用される)。
リポフェクションは、造血幹細胞のトランスフェクションに有用な別の技術を表す。この方法はリポソームの外装に向かって、しばしばカチオン性官能基(例えば、四級アミン又はプロトン化アミン)を提示する、リポソームへの核酸の負荷を含む。これは細胞膜のアニオン性により、リポソームと細胞との間の静電的な相互作用を促進し、これは最終的に、例えば、リポソームと細胞膜との直接溶融により、又は錯体のエンドサイトーシスにより、外因性核酸の取り込みを導く。リポフェクションは例えば、米国特許第7,442,386号に詳細に記載されており、その開示は、参照により本明細書に組み込まれる。外来核酸の取り込みを誘発するために細胞膜とのイオン性相互作用を利用する同様の技術は、細胞をカチオン性ポリマー核酸複合体と接触させることを含む。細胞膜との相互作用に良好な正電荷を付与するようにポリヌクレオチドと会合するカチオン性分子には、活性化デンドリマー(例えば、Dennig, Topics in Current Chemistry 228:227(2003)(その開示は参照により本明細書に組み込まれる)に記載される)及びジエチルアミノエチル(DEAE)-デキストランが含まれ、トランスフェクション剤としてのその使用は例えば、Gulickらに詳細に記載される。Current Protocols in Molecular Biology 40:I:9.2:9.2.1(1997)(この開示は、本明細書中で参考として援用される)。磁気ビーズは、この方法論が核酸の取り込みを指示するために印加磁場を利用するので、穏やかかつ効率的な様式で造血幹細胞をトランスフェクトするために使用され得る別のツールである。この技術は例えば、米国特許出願公開第2010/0227406号に詳細に記載されており、その開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
造血幹細胞による外因性核酸の取り込みを誘導するための別の有用なツールは細胞を穏やかに透過性にし、ポリヌクレオチドが細胞膜に浸透することを可能にするために、細胞を特定の波長の電磁波に曝露することを含む技術でレーザー感染である。この技術は例えば、Rhodesらに詳細に記載されている。Methods in Cell Biology 82:309(2007)(その開示は、参照により本明細書に組み込まれる)。
微小胞は、本明細書中に記載される方法に従って造血幹細胞のゲノムを改変するために使用され得る別の電位車両を表す。例えば、糖タンパク質VSV-Gと、例えば、ヌクレアーゼのようなゲノム修飾タンパク質との共過剰発現によって誘導された微小胞を使用して、タンパク質を細胞内に効率的に送達し、続いて、内因性ポリヌクレオチド配列の部位特異的切断を触媒して、遺伝子又は調節配列のような目的のポリヌクレオチドの共有結合取り込みのための細胞のゲノムを調製することができる。真核細胞の遺伝子改変のための、ゲシクルとも呼ばれるこのような小胞の使用は例えば、Quinnらに詳細に記載されている。活性タンパク質の直接送達による標的細胞の遺伝子改変[要約書]。in:癌における初期胚遺伝子のメチル化変化[要約書]、In:第18回米国遺伝子・細胞治療学会年次総会予稿集; 2015年5月13日、抄録番号122.
遺伝子編集技術を用いた遺伝子発現調節
ウイルスベクターに加えて、造血幹細胞への外来性遺伝子の取り込みに用いることができる様々な追加ツールが開発されている。ターゲット遺伝子をコードするポリヌクレオチドを造血幹細胞に組み込むために使用され得る1つのこのような方法は、トランスポゾンの使用を含む。トランスポゾンはトランスポザーゼ酵素を符号化し、5'及び3'切り出し部位に隣接する関心のポリヌクレオチド配列又は遺伝子を含むポリヌクレオチドである。いったんトランスポゾンが細胞内に運ばれると、トランスポザーゼ遺伝子の発現が始まり、目的の遺伝子をトランスポゾンから切断する活性のある酵素が生じる。この活性は、トランスポザーゼによるトランスポゾン除去部位の部位特異的認識によって媒介される。ある場合には、これらの切り出し部位は端子繰り返しか逆位端子繰り返しかもしれない。いったんトランスポゾンから切り出されると、細胞の核ゲノム内に存在する同様の切り出し部位をトランスポザーゼが触媒する切断によって、目的の遺伝子を哺乳類細胞のゲノムに組み込むことができる。これによって、関心の遺伝子を相補的な切り出し部位で切断された核DNAに挿入することができ、その後、哺乳類細胞ゲノムのDNAに関心の遺伝子を結合させるホスホジエステル結合が共有結合で連結され、取り込み処理が完了する。ある場合には、ターゲット遺伝子をコードする遺伝子が上記RNA産物に転写された後、哺乳類細胞ゲノムに取り込まれる前にDNAに逆転写されるように、トランスポゾンがレトロトランスポゾンである場合もある。トランスポゾン系はpiggybacトランスポゾン(例えば、WO 2010/085699に詳細に記載されている)及び睡眠美容トランスポゾン(例えば、US2005/0112764に詳細に記載されている)を含み、その開示は、それぞれ、参照により本明細書に組み込まれる。
造血幹細胞のゲノムへのターゲット遺伝子の破壊及び積分のためのもう一つの有用なツールはクラスター化された規則的な間隙短パリンドローム反復配列(CRISPR)/Casシステムであり、これもともと、ウイルス感染に対する細菌及び古細菌における適応防御機構として進化したシステムである。CRISPR/Casシステムは、プラスミドDNA内のパリンドローム反復配列及び関連するCas9ヌクレアーゼを含む。このDNAとタンパク質の集合体は、まず外来DNAをCRISPR遺伝子座に組み込むことによって、標的配列の部位特異的なDNA切断を指令する。これらの外来配列とCRISPR遺伝子座の繰り返しスペーサー要素を含むポリヌクレオチドは次に宿主細胞内で転写され、ガイドRNAをつくり、その後標的配列にアニーリングし、Cas9ヌクレアーゼをこの部位に局在化させることができる。このようにして、標的DNA分子の近傍にcas9をもたらす相互作用がRNA:DNAハイブリダイゼーションによって支配されるため、高度に部位特異的なcas9媒介DNA切断を外来ポリヌクレオチドに引き起こすことができる。結果として、関心の任意の標的DNA分子を切断するためのCRISPR/Casシステムを理論的に設計することができる。この技術は真核生物ゲノムを編集するために利用されており(Hwangら、Nature Biotechnology 31:227(2013)、その開示は、本明細書中に参考として援用される)、そしてターゲット遺伝子をコードする遺伝子の取り込みの前にDNAを切断するために造血幹細胞ゲノムを部位特異的に編集する効率的な手段として使用され得る。遺伝子発現を調節するためのCRISPR/Casの使用は例えば、米国特許第8,697,359号に記載されており、その開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
CRISPR/Casシステムは標的DNA配列中に1つ以上の二本鎖切断を作成するために使用することができ、その後、相同組換え(HR)又は非相同末端結合(NHEJ)DNA修復経路のいずれかによって修復することができる。Cas9酵素は標的DNAに比ガイドRNA(gRNA)とともに、細胞に供給して、1つ以上の二本鎖のパンを誘導することができる。Cas9酵素はタンパク質として、ガイドRNAと複合体化されたリボ核タンパク質として、又はCas9タンパク質を符号化するRNAもしくはDNAとして供給され得、次いで、これはCas9タンパク質を合成するために細胞によって使用される。gRNAは、キメラRNA中のtracrRNA及びcrRNA配列の両方を含むことができる。あるいは又は更に、gRNAはCas9タンパク質に結合する足場領域、及びgRNA Cas9タンパク質複合体を特定のDNA配列に標的化する、スペーサーとも呼ばれる相補的塩基対合領域を含み得る。いくつかの場合において、相補的塩基対合領域は約20核酸長さであり得、そしてプロトスペーサー隣接モチーフ(例えば、PAMモチーフ)に直接隣接する標的DNA配列に相補的である。場合によっては、PAMがNGG、NGA又はNAGの配列を含む。gRNAの相補的塩基対形成領域は標的DNA配列にハイブリダイズし、gRNA Cas9タンパク質複合体を標的配列に誘導し、そこでCas9エンドヌクレアーゼドメインが標的配列内で切断され、PAMの3〜4ヌクレオチド上流であり得る二本鎖切断が生じる。したがって、相補的塩基対合領域を変更することによって、ほとんどのDNA配列を二本鎖切断の生成のために標的化することができる。適宜相補的塩基対合領域を選択する方法は、当業者に知られているのであろう。例えば、gRNAは、標的DNA配列中のgRNAのオフターゲット結合部位の数を最小にするように選択することができる。場合によっては、修飾Cas9ゲノム編集システムを使用して、例えば、DNA標的特異性を増大させることができる。改変Cas9ゲノム編集システムの実施例は、Dimeric Cas9-Fok1ゲノム編集システムなどの分割Cas9システムを含む。
CRISPR/Cas9ゲノム編集システムによって生じた二本鎖切断又は切断は、二本鎖の端部同士を連結させる非相同端部結合経路(NHEJ)によって修復される可能性がある。NHEJは、二本鎖切断部位の周囲又は近傍のDNAに欠失を生じることがある。あるいは、CRISPR/Cas9ゲノム編集システムによって生じた二本鎖切断が相同的組換え(HR)修復経路とも呼ばれる相同性指向修復を介して修復される可能性がある。HR経路では、二本鎖切断は2つの類似したあるいは同一のDNA分子間で塩基配列を交換することによって修復される。したがって、HR修復経路は外来性DNA配列をゲノムに導入するのに用いることができる。ゲノム編集のためのHR経路を用いる際には、Cas9とgRNAとともにDNA鋳型が細胞に供給される。場合によっては、鋳型がCas9誘導性二本鎖切断部位の両側のDNA配列を含む相同アームに挟まれたゲノム編集を介してゲノムに導入される外生的配列を含むことがある。これらの相同性アームは例えば、約50又は1000ヌクレオチドの間、又は他の場合には、長さが数キロ塩基以上であり得る。鋳型は、線状DNA、又はプラスミドのような環状DNAであってもよく、又はウイルスベクター又は他の送達手段を用いて供給されてもよい。鋳型DNAは、二本鎖又は一本鎖DNAを含み得る。所望のゲノム編集を達成するためにテンプレートDNA、gRNA及びCas9タンパク質を細胞に送達する全ての様式は、本発明の範囲内であると考えられる。
開示のCRISPR/Cas9及びHRベースのゲノム編集システムは、外因性DNA配列を関心のゲノム又はDNA配列に導入する方法だけでなく、遺伝子における突然変異を修正するためのプラットホームも提供する。変異配列の改変又は修正版、例えば、野生型コンセンサス配列に戻る1つ以上の点変異を変化させる配列、欠失配列を挿入する配列、又は挿入配列を欠失させる配列を鋳型配列として細胞に供給することができ、その鋳型配列は、CRISPR/Cas9誘導二本鎖切断をHR経路を介して固定するために細胞によって使用される。例えば、1つ以上の疾患を引き起こす突然変異を有する患者において、患者の造血幹細胞及び/又は前駆細胞(例えば、造血幹細胞及び/又は前駆細胞)は、身体から除去され得る。次いで、突然変異はこれらの造血幹細胞及び/又は前駆細胞の1つ以上のゲノムにおけるCRISPR/Cas9及びHR媒介ゲノム編集によって修正され、修正された造血幹細胞及び/又は前駆細胞が開示の方法で拡大され、次いで編集された細胞集団が患者に注入されて戻され、それにより、遺伝子の野生型の供給源が供給され、その遺伝子における突然変異又は突然変異によって引き起こされた疾患の患者が治癒することができる。遺伝病を引き起こしうる突然変異には、点突然変異だけでなく、挿入、欠失及び転も含まれる。これらの突然変異はタンパク質をコードする配列中にあり、タンパク質のアミノ酸配列に影響を与える場合もあれば、非翻訳領域、プロモーター、遺伝子発現に必要なシス調節エレメント、スプライシングに必要な配列、又はDNA構造に必要な配列などの非コード配列中にある場合もある。全ての突然変異は、開示のCRISPR/Cas9媒介ゲノム編集方法により編集可能である可能性がある。場合によっては、遺伝子の突然変異体版を有する天然の造血幹細胞及び/又は前駆細胞を除去又は減少させ、したがって、外因的に供給されたゲノム編集された造血幹細胞及び/又は前駆細胞を濃縮するように、患者をコンディショニングしてもよい。自家及び同種異系ゲノム編集された造血幹細胞及び/又は前駆細胞の両方が、開示の患者の遺伝病を治療するために使用され得る。
CRISPR/Cas9システムに加えて、造血幹細胞及び/又は前駆細胞における目的の遺伝子の取り込みの前にゲノムDNAを部位特異的に切断することによる標的DNAの破壊のための代替方法には、ジンクフィンガーヌクレアーゼ(ZFN)及び転写アクチベーター様エフェクターヌクレアーゼ(TALEN)の使用が含まれる。CRISPR/Casシステムとは異なり、これらの酵素は、特定の標的配列に局在化するための誘導ポリヌクレオチドを含まない。その代わり、標的特異性はこれらの酵素内のDNA結合ドメインによって制御されている。ゲノム編集用途におけるZFN及びTALENの使用は例えば、Urnovらに記載されている。Nature Reviews Genetics 11:636(2010);及びJoungら。Nature Reviews Molecular Cell Biology 14:49(2013)(これらの両方の開示は、本明細書中で参考として援用される)。CRISPR/Cas9ゲノム編集システムと同様に、TALENS又はZFNによって導入された二本鎖切断はHR経路を介して修復することもでき、この経路は、DNAにおける外因性DNA配列の導入又は突然変異の修復に用いることができる。
ターゲット遺伝子をコードするポリヌクレオチドを造血幹細胞のゲノムに破壊又は組み込むために使用され追加のさらなるゲノム編集技術は、ゲノムDNAを部位特異的に切断するように合理的に設計され追加のARCUSTMメガヌクレアーゼの使用を包含する。ターゲット遺伝子をコードする遺伝子を哺乳動物細胞のゲノムに組み込むためのこれらの酵素の使用は、このような酵素について確立されている定義された構造活性相関の観点から有利である。一本鎖メガヌクレアーゼは所望の位置でDNAを選択的に切断し、造血幹細胞の核DNAへのターゲット遺伝子の部位特異的取り込みを可能にするヌクレアーゼを作製するために、特定のアミノ酸位置で修飾され得る。これらの一本鎖ヌクレアーゼは例えば、米国特許第8,021,867号及び米国特許第8,445,251号に広く記載されている。
治療方法
本明細書に記載されるように、造血幹細胞移植療法は幹細胞障害に罹患している患者において欠損しているか又は欠損している血球系統などの1つ又は複数の血球型を集団化又は再増殖するように、治療を必要とする被検者に投与することができる。造血幹細胞及び前駆細胞は多分化能を示し、か粒球(例えば、前骨髄球、好中球、好酸球、好塩基球)、赤血球(例えば、網状赤血球、赤血球)、血小板(例えば、巨核芽球、血小板産生巨核球、血小板)、単球(例えば、単球、マクロファージ)、樹状細胞、ミクログリア、破骨細胞、及びリンパ球(例えば、NK細胞、B細胞及びT細胞)を含むが、これらに限定されない複数の異なる血液系統に分化することができる。造血幹細胞は更に自己再生が可能であり、したがって母細胞と同等の容量を有する娘細胞を生じさせることができ、また移植レシピエントに再導入される容量を特徴とし、その結果、造血幹細胞ニッチに帰属し、生産的で持続的な造血を再確立することができる。このように、造血幹細胞及び前駆細胞は、患者が造血系列の細胞型の欠損又は欠損を有する、幅広い疾患の治療のための有用な治療様式を表す。この欠陥又は欠陥は例えば、化学療法剤の投与による造血系の内因性細胞の上記の枯渇によって引き起こされ得る(例えば、本明細書中に記載される血液癌のような癌に罹患している患者の場合)。この欠陥又は欠陥は例えば、自己抗原と交差反応するTリンパ球又はBリンパ球のような自己反応性免疫細胞の活性による内因性造血細胞の集団の枯渇によって引き起こされ得る(例えば、本明細書中に記載される自己免疫障害のような自己免疫障害に罹患している患者の場合)。更に、又は代替的に、細胞活性の欠損又は欠陥は酵素の異常な発現によって引き起こされ上記(例えば、本明細書中に記載される代謝障害のような種々の代謝障害に罹患している患者の場合)。
したがって、造血幹細胞はインビボで細胞の欠損又は欠損集団を再構成するために、造血系列の1つ以上の細胞型が欠損又は欠損している患者に投与することができ、それにより、内因性血球集団における欠損又は欠損に関連する病理を治療する。造血幹細胞及び前駆細胞を用いて、例えば、非悪性異常ヘモグロビン症(例えば、鎌状赤血球貧血、サラセミア、ファンコニ貧血、再生不良性貧血、及びヴィスコットオールドリッチ症候群からなる群から選択される異常ヘモグロビン症)を治療することができる。これらの場合において、例えば、造血幹細胞の集団は、本明細書中に記載されるアリール炭化水素レセプター・アンタゴニストの存在下で細胞を培養することによって、エクスビボで増殖され得る。こうして増殖した造血幹細胞は次いで、患者に投与されステム、ここで、細胞は造血幹細胞ニッチに帰着し、患者において損傷又は欠損している細胞の集団を再構成しステムる。
被検者の末梢血に動員された造血幹細胞又は前駆細胞は任意の好適な技術によって被検者から採取(例えば、採取又は収集)され得る。例えば、造血幹細胞又は造血前駆細胞は、採血によって回収され得る。いくつかの実施形態では、本明細書中で意図されるような被検者の末梢血に動員された造血幹細胞又は造血前駆細胞がアフェレーシスを使用して収集(すなわち、収集)され得る。いくつかの実施形態において、アフェレーシスは、ドナーの血液を動員された造血幹細胞又は前駆細胞で濃縮するために使用され得る。
更に、又は代わりに、造血幹細胞及び前駆細胞を用いて、先天性免疫不全症などの免疫不全症を治療することができる。更に、又は代わりに、本明細書に記載の組成物及び方法は後天性免疫不全(例えば、HIV及び助剤からなる群から選択される後天性免疫不全)を治療するために使用することができる。これらの場合において、例えば、造血幹細胞の集団は、本明細書中に記載されるアリール炭化水素レセプター・アンタゴニストの存在下で細胞を培養することによって、エクスビボで増殖され得る。こうして増殖させた造血幹細胞は次いで、患者に投与することができ、ここで、細胞は造血幹細胞ニッチに帰着し、患者において損傷又は欠損している免疫細胞の集団(例えば、Tリンパ球、Bリンパ球、NK細胞、又は他の免疫細胞)を再構成することができる。
造血幹細胞及び前駆細胞はまた、代謝障害(例えば、グリコーゲン貯蔵疾患、ムコ多糖症、ゴーシェ病、スフィンゴ脂質用量、スリシンドローム、α-マンノシド症、X-ALD、ウォルマン病、後期乳児異染性白質ジストロフィー、ニーマンピックアップC型疾患、ニーマンピックアップB型疾患、幼若型テイサックス、幼若型サンドホフ、幼若型サンドホフ、GM1神経節症、MPSIV(Morquio)、前症候性又は軽度の形態のグロボイド細胞白質ジストロフィー、新生児及び無症候性の場合の乳児クラブ、早期診断フコシドシスからなる群より選択される代謝障害)を処置するために使用され得る。ファブリ、MPSIH/S、MPSII、MPSVIとERTとの併用、又は同種抗体がERT、ムコリピドーシスII、及び異染性白質ジストロフィーの有効性を弱める場合、Pompeの有効性を弱める。これらの場合において、例えば、造血幹細胞の集団は、本明細書中に記載されるアリール炭化水素レセプター・アンタゴニストの存在下で細胞を培養することによって、エクスビボで増殖され得る。こうして増殖した造血幹細胞は、次いで、患者に投与されてよく、ここで、該細胞は造血幹細胞ニッチに帰着し、患者において損傷又は欠損している造血細胞の集団を再構成することができる。
更に、又はその代替として、造血幹細胞又は前駆細胞を、血液癌又は骨髄増殖性疾患などの悪性腫瘍又は増殖性疾患を治療するために使用することができる。癌治療のケースでは例えば、造血幹細胞の集団は本明細書中に記載されるアリール炭化水素レセプター・アンタゴニストの存在下で細胞を培養することによって、エクスビボで増殖され得る。こうして増殖させた造血幹細胞は次いで、患者に投与されてもよく、ここで、細胞は造血幹細胞ニッチに帰着し、患者に1つ以上の化学療法剤を投与することにより損傷又は欠損している造血細胞の集団など、患者において損傷又は欠損している細胞の集団を再構成することができる。いくつかの実施形態において、全身化学療法の間など、癌細胞根絶の間に枯渇した細胞の集団を再増殖させるために、造血幹細胞又は前駆細胞を患者に注入することができる。本明細書に記載される組成物及び方法に従って造血幹細胞及び前駆細胞の投与によって治療され得る例示的な血液癌は、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、及び非ホジキンリンパ腫、並びに神経芽細胞腫を含む他の癌性状態である。
患者への造血幹細胞及び前駆細胞の投与によって治療することができる追加の疾患には限定されるものではないが、アデノシンデアミナーゼ欠損及び重症複合免疫不全、高免疫グロブリンM症候群、チェディアック東病、遺伝性リンパ組織球症、大理石骨病、骨形成不全症、貯蔵疾患、サラセミアメジャー、全身性硬化症、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、及び若年性関節リウマチが含まれる。
更に、造血幹細胞及び前駆細胞の投与は、自己免疫疾患の治療に用いることができる。いくつかの実施形態において、患者への注入に際して、移植された造血幹細胞及び前駆細胞は骨髄などの幹細胞ニッチにホーミングし、生産的造血を確立することができる。これは次に、自己免疫細胞根絶の間に枯渇した細胞の集団を再構成することができ、これは自己反応性リンパ球(例えば、自己反応性Tリンパ球及び/又は自己反応性Bリンパ球)の活性のために起こり得る。患者に造血幹細胞及び前駆細胞を投与することによって治療することができる自己免疫疾患には、乾癬、1型糖尿病、関節リウマチ(RA)、ヒト全身性ループス(SLE)、炎症性腸疾患(IBD)、リンパ球性大腸炎、急性散在性脳脊髄炎(ADEM)、アジソン病、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群(APS)、再生不良性貧血、自己免疫性溶血性肝炎、自己免疫性内耳疾患(AIED)、自己免疫性リンパ増殖性症候群(ALPS)、自己免疫性卵巣炎、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、シャーガス病がある。慢性疲労免疫不全症候群(CFIDS)、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、クローン病、瘢痕性類天疱瘡、スプルーヘルペス性皮膚炎、寒冷凝集素症、デゴス病、円板状エリテマトーデス、自律神経異常症、本態性混合性クリオグロブリン血症、線維筋痛症線維筋炎、グッドパスチャー症候群、Grave病 -バレー症候群(GBS)、化膿性汗腺炎、特発性及び/又は急性血小板減少性紫斑病、IgAニューロパチー、若年性関節炎、川崎病、ライム病、メニエール病、混合性結合組織病(MCTD)、重症筋無力症、神経筋強直症、眼筋クローヌス症候群(OMS)、視神経炎、尋常性天疱瘡、悪性貧血、多発性軟骨炎及び皮膚筋炎、原発性胆汁性肝硬変、結節性多発動脈炎、リウマチ性多発筋痛症、原発性無ガンマグロブリン血症、レイター症候群、リウマチ熱サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎(「巨細胞性動脈炎」としても知られる)、潰瘍性大腸炎、ぶどう膜炎、血管炎、白斑、外陰部痛(「外陰前庭炎」)、ヴェーゲナー肉芽腫症。
更に、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、軽度認知障害、アミロイドーシス、助剤関連認知症、脳炎、脳卒中、頭部外傷、てんかん、気分障害、認知症などの神経疾患の治療に造血幹細胞移植療法を用いることができる。本明細書に記載するように、患者に移植すると、造血幹細胞は中枢神経系に移動し、例えばミクログリア細胞に分化し、それによって神経障害に罹患している患者において損傷を受けているか又は欠損している可能性のある細胞集団を再構成することができる。これらの場合において、例えば、造血幹細胞の集団は、本明細書中に記載されるアリール炭化水素レセプター・アンタゴニストの存在下で細胞を培養することによって、エクスビボで増殖され得る。こうして増殖させた造血幹細胞は神経疾患に罹患している患者に投与することができ、ここで、細胞は患者の脳などの中枢神経系に帰属し、患者において損傷又は欠損している造血細胞の集団(例えば、ミクログリア細胞)を再構成することができる。
遺伝性代謝障害を処理する方法脳におけるミクログリア生着のための拡大CD90+幹細胞の投与
本明細書に記載されるように、造血幹細胞移植療法は幹細胞障害に罹患している患児において欠損しているか又は欠損している血球系統などの1つ又は複数の血球型を集団化又は再増殖するように、治療を必要とする被検者に投与することができる。造血幹細胞及び造血前駆細胞は多能性を示し、したがって、一実施形態ではミクログリアを含む複数の異なる血液系統に分化することができる。
1つの実施形態において、遺伝性代謝障害の造血幹細胞移植療法又は造血幹細胞移植は、断面補正を使用して達成され得る。(Wynn, R. "Stem Cell Transplantation in Inherited Metabolic Disorders" Hematology 2011, pp. 285-291.)断面補正は患者又は宿主組織における膨張したHSCの生着を含み、ここで、移植された電池は欠損した酵素を分泌し、その欠損した酵素は、その後、その酵素を欠損している患者の電池に取り込まれる。
1つの実施形態において、治療される遺伝性代謝障害はハーラー症候群(ハーラー病)、ムコ多糖類障害(例えば、Maroteaux Lamy症候群)、リソソーム蓄積障害、及びペルオキシソーム障害(例えば、X連鎖副腎白質ジストロフィー)、糖原病、ムコ多糖症、ムコリピドーシスII、ゴーシェ病、スフィンゴ脂質症、及び異染性白質ジストロフィーから選択される。
特定の実施形態において、患者又は健康なドナーにおけるHSCは、本開示のCXCR2アゴニスト及び/又はCXCR4アントゴニストを使用して動員される。CXCR4アンタゴニストはプレリキサフォール又はその変形例であってもよく、CXCR2アゴニストはGro-β又はその変形例、例えばGro-βの切断であってもよく、次いで、可動化HSCが本被検者の末梢血試料から単離される。HSCを単離する方法は、当業者に容易に明らかである。HSCが遺伝性代謝障害を有する被検者から単離された場合、HSCを遺伝的に改変して、障害に至る遺伝的欠陥を修正することができ、開示の方法を用いて拡大され、次いで、修正され、拡大された電池を、患者に再び移植する(自己(自家)移植)。任意に、HSCは、遺伝子改変の前に増殖され得る。代わりに、HSCは、(1)遺伝性代謝障害に罹患しておらず、(2)遺伝性代謝障害に罹患している被検者に対する適合供与体である健康な個人において、開示のCXCR2アゴニスト及び/又はCXCR4アントゴニストを用いて動員され得る。HSCは動員後に採取されたこの健常個体から採取された血液試料から単離され得、次いで、HSCは本開示の拡大方法を用いて拡大され得、そして拡大された電池は遺伝性代謝障害を有する被検者に移植される。
本開示の方法に従って調製された(すなわち、本開示の化合物と接触させた)増殖したHSCは、新鮮な電池又はサイトカインの存在下で培養された電池よりも、より発明ミクログリア移植を有利に導き得る。いかなる理論にも束縛されることを望むものではないが、これは増殖された細胞集団におけるより多くのCD90+細胞の存在に起因し得ると考えられる。
本明細書に開示される、それを必要とする被検者における遺伝性代謝障害を処置するための方法は、それを必要とする被検者への造血幹細胞の増殖集団の投与を含む。一実施形態では、被検者に投与される増殖した造血幹細胞の数が治療的利益を達成するために必要な造血幹細胞の量と等しいか、又はそれより多い。一実施形態では、被検者に投与される増殖した造血幹細胞のステムが治療的利益を達成するために必要な造血幹細胞のステムよりも多い。一実施形態では、達成される治療的利益が投与される増殖造血幹細胞の数に比例する。
開示された造血幹細胞組成物の照射量は、疾患の徴候又は症状を軽減する場合、治療的利益を達成したとみなされる。疾患の符号又は症状は、疾患に関連する1つ以上のバイオマーカー、又は疾患の1つ以上の臨床症状を含み得る。
例えば、増殖した造血幹細胞組成物の投与は、疾患に罹患している個体において上昇するバイオマーカーの減少、又は疾患に罹患している個体において低下するバイオマーカーのレベルの上昇をもたらし得る。
例えば、本開示の増殖した造血幹細胞組成物を投与することは、代謝障害に罹患している個体において減少する酵素のレベルを上昇させ得る。バイオマーカーレベルのこの変化は部分的であり得るか、又はバイオマーカーのレベルは健康な個体において通常見られるレベルに戻り得る。
1つの実施形態において、疾患が例えば、神経学的成分を伴う遺伝性代謝障害である場合、増殖した造血幹細胞組成物は、遺伝性代謝障害の1つ以上の臨床症状を部分的に又は完全に減少させ得る。開示の拡大された造血幹細胞組成物の投与によって影響され得る例示的であるが非限定的な症状は、運動失調、ジストニア、運動障害、てんかん、及び末梢神経障害を含む。
一部の症例では、神経学的要素を伴う遺伝性代謝障害の徴候又は症状が心理学的徴候又は症状を含む。例えば、障害の符号又は症状は、急性精神病性障害、幻覚、抑うつ症候群、他の症状又は症状の組み合わせを含み得る。神経学的成分を伴う代謝障害に関連する心理学的徴候又は症状を評価する方法は、当業者に公知である。
いくつかの実施形態において、遺伝性代謝障害の発症は、成人又は小児であり得る。
いくつかの実施形態において、遺伝性代謝障害は、神経系の変性をもたらし得る。
いくつかの実施形態では、障害の徴候又は症状を緩和することは神経変性の速度又は疾患の進行の速度を遅くすることを含み得る。
いくつかの実施形態では、障害の徴候又は症状を緩和することは神経変性を逆転させること、又は疾患の進行を逆転させることを含み得る。神経変性の非限定的な例示的症状には、記憶部喪失、無気力、不安、撹拌、抑制の喪失及び気分変化が含まれる。神経変性及びその進行を評価する方法は、当業者に公知である。
例えば、ハーラー症候群に罹患している患者では、α-L-イズロニダーゼ欠損に続いてヘパラン及びデルマタン硫酸の集積が起こる。いかなる理論にも束縛されることを望むものではないが、これらの蓄積した基材をより良く除去する処置は基礎となる障害をより良く矯正すると考えられる。
本明細書に記載されるように、造血幹細胞移植療法は幹細胞障害を患っている患児において欠損又は欠陥のある血球系統などの1つ以上の血球型を集団化又は再増殖するように、治療を必要とする被検者に投与することができる。造血幹細胞と前駆細胞は多分化能を示すため、複数の異なる血液系統に分化することができる。
本明細書に開示される、それを必要とする被検者における障害を処置するための方法は、それを必要とする被検者への造血幹細胞の増殖集団の投与を含む。一実施形態では、被検者に投与される増殖した造血幹細胞の数が治療的利益を達成するために必要な造血幹細胞の量と等しいか、又はそれより多い。一実施形態では、被検者に投与される増殖した造血幹細胞のステムが治療的利益を達成するために必要な造血幹細胞のステムよりも多い。一実施形態では、達成される治療的利益が投与される増殖造血幹細胞の数に比例する。
開示された造血幹細胞組成物の照射量は、疾患の徴候又は症状を軽減する場合、治療的利益を達成したとみなされる。疾患の符号又は症状は、疾患に関連する1つ以上のバイオマーカー、又は疾患の1つ以上の臨床症状を含み得る。
例えば、増殖した造血幹細胞組成物の投与は、疾患に罹患している個体において上昇するバイオマーカーの減少、又は疾患に罹患している個体において低下するバイオマーカーのレベルの上昇をもたらし得る。
例えば、本開示の増殖した造血幹細胞組成物を投与することは、代謝障害に罹患している個体において減少する酵素のレベルを上昇させ得る。バイオマーカーレベルのこの変化は部分的であり得るか、又はバイオマーカーのレベルは健康な個体において通常見られるレベルに戻り得る。
供与体と患者の選択
いくつかの実施形態では、患者はドナーである。そのような場合、離脱した造血幹細胞又は前駆細胞を患者に再注入することができ、その結果、細胞は造血組織を家庭用させ、増殖性造血を確立し、それにより、患者において欠陥又は欠損している細胞の系統(例えば、巨核球、血小板、血小板、赤血球、肥満細胞、筋好中球、好塩基球、好酸球、好酸球、ミクログリア、顆粒球、単球、破骨細胞、抗原提示細胞、マクロファージ、樹状細胞、ナチュラルキラー細胞、Tリンパ球、及びBリンパ球の集団)をポピュレーションすることができる。このシナリオにおいて、注入された電池は患者に由来し、患者によって発現されるのと同じHLAクラスI及びクラスII抗原を発現するので、移植された造血幹電池又は前駆電池は、移植拒絶を受ける可能性が最も低い。
あるいは、患者とドナーは別個であってもよい。いくつかの実施形態では、患者及びドナーは関連しており、例えば、HLA適合であってもよい。本明細書に記載されるように、HLA適合ドナー受領者対は、移植受領者内の内因性T細胞及びNK細胞が入ってくる造血幹細胞又は前駆細胞グラフトを異物として認識する可能性が低く、したがって、グラフトに対する免疫応答を開始する可能性が低いため、グラフト拒絶の危険が減少する。例示的なHLA適合ドナー受領者対は家族性ドナー受領者対(例えば、同胞ドナー受領者対)などの遺伝的に関連するドナー及び受領者である。
いくつかの実施形態において、患者及びドナーはHLA-ミスマッチであり、これは、特にHLA-A、HLA-B、及びHLA-DRに関して少なくとも1つのHLA抗原がドナーと受領者との間でミスマッチしている場合に起こる。移植片拒絶の可能性を減少させるために、例えば、一方のハプロタイプを供与体と受領者との間でマッチさせ、そして他方をミスマッチさせ得る。
造血幹細胞又は前駆細胞の投与及び投与
本明細書中に記載される造血幹細胞及び造血前駆細胞は1つ以上の投与経路によって、本明細書中に記載される疾患、状態、又は障害に罹患している哺乳動物被検者(例えば、ヒト被検者)のような被検者に投与され得る。例えば、本明細書中に記載される造血幹細胞は、静脈内注入によって被検者に投与され得る。造血幹細胞は、任意の適切な投薬量で投与され得る。約1×105 CD34+細胞/kgから約1×108CD34+細胞/kg、約3×105 CD34+細胞/kgから約8×107 CD34+細胞/kg、約5×105CD34+細胞/kgから約6×107 CD34+細胞/kg、約5×105 CD34+細胞/kgから約1×105CD34+細胞/kg、約6×107 CD34+細胞/kgから約1×108 CD34+細胞/kg、約7×105CD34+セル/kgから約1×105 CD34+セル/kg、約1×108 CD34+セル/ kg、約9×105CD34+セル/kg〜約1×108 CD34+セル/kg、約1×108 CD34+セル/kg〜約1×105CD34+セル/kg、又は、約1×106 CD34+セル/kg〜約1×107 CD34+セル/kg、その他。
本明細書中に記載される造血幹細胞又は造血前駆細胞及び医薬組成物は、1回以上の用量で被検者に投与され得る。複数回用量が投与される場合、その後の用量は、最初の用量の1日、数週間、数ヶ月、又は数年後に提供され得る。
アリール炭化水素レセプター活性を調節し、アリール炭化水素レセプター関連疾患を治療する方法
別の局面において、本発明はアリール炭化水素レセプターの活性を調節する方法であって、それを必要とする被検者に、上記局面のいずれか1つの化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物の有効量を投与することを含む、該方法を特徴とする。
別の局面において、本発明は、上記局面のいずれか1つの化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物の有効量を、それを必要とする被検者に投与することを含む、疾病又は障害を処置又は予防する方法を特徴とする。
いくつかの態様において、疾病又は障害は、アリール炭化水素レセプターアゴニストの産生を特徴とする。
いくつかの実施形態では、疾患又は障害が癌、癌状態、又は腫瘍である。
いくつかの実施形態では、腫瘍は浸潤性腫瘍である。
いくつかの実施形態では、腫瘍は固形腫瘍である。例示的な固形腫瘍は限定されるわけではないが、肉腫(ユーイング肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫など)及び癌腫(副腎皮質上皮がん)を含む。
いくつかの実施形態において、がんは、乳がん、扁平上皮がん、肺がん、腹膜がん、肝臓がん、胃がん、膵がん、神経膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝がん、膀胱がん、肝がん、結腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん又は子宮がん、唾液腺がん、腎がん又は腎がん、前立腺がん、外陰がん、甲状腺がん、頭頸部がん、B細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病(CLL);急性リンパ芽球性白血病(ALL)、有毛細胞白血病、又は慢性骨髄芽球性白血病である。
いくつかの実施形態では、この方法が1つ以上のさらなる抗癌療法を投与することを更に含む。
いくつかの実施形態では本発明の方法が本明細書に記載の化合物又はアリール炭化水素レセプター拮抗薬を腫瘍活性系と接触させることを含むことができ、前記腫瘍活性系は(i)腫瘍細胞及び/又は(ii)1つ以上の細胞外マトリクス成分を含む混合物を含むことができる。いくつかの実施形態において、腫瘍活性アッセイシステムにおいて測定される腫瘍活性は、腫瘍細胞増殖又は腫瘍細胞浸潤性であり得る。
理論に束縛されることを望むものではないが、酵素IDO1及びTDO2は免疫系を抑制し、腫瘍が免疫系による根絶を回避することを可能にするアリール炭化水素アゴニストを産生する経路に関与し得ることが示唆されている。従って、抗癌及び/又は抗腫瘍活性は免疫腫瘍学機構によって示唆され、それによって、本明細書中に開示されるものようなアリール炭化水素レセプター・アンタゴニストを投与することはアリール炭化水素アゴニストの免疫抑制効果を打ち消し得、それによって、被験体の免疫系が腫瘍を認識及び/又は根絶することを可能にする。
いくつかの実施形態では本明細書に開示される炭化水素レセプター・アンタゴニストをアリールする小分子の抗癌活性、その組成物、方法、及びその使用は細胞株モデル、腫瘍細胞株モデル、及び/又は動物モデルにおいて確立され得る。例示的な細胞株は限定されるわけではないが、ヒト乳癌細胞(MCF-7、MDA-468、及びSK-Br-3)、ヒト肝臓癌細胞(Hep-G2)、ヒト結腸アジノ癌細胞(Colo320 D-M)、ヒト急性前骨髄球性白血病細胞(HL-60)、マウス肉腫細胞(Sarcoma 180)、マウス黒色腫細胞(C57/B1/6J)を含む。電池は、好適な媒体中で維持又は増殖させ、本明細書に開示される炭化水素レセプター・アンタゴニスト及び本明細書に記載されるその組成物をアリールする様々な濃度の小分子と接触及び/又はインキュベートすることができる。細胞における形態学的変化及び細胞増殖活性が観察され得、そして本発明のアリール炭化水素レセプター・アンタゴニストの抗癌活性を実証し得る。
いくつかの実施形態では本明細書に開示される炭化水素レセプター・アンタゴニストをアリールする小分子、その組成物、その方法、及びその使用は有意な毒性又は悪影響を引き起こすことなく、ヒト被検者において顕著な抗癌効果を生じ得る。本明細書に記載される治療の有効性は癌治療を評価する際に一般的に使用される様々なパラメータによって測定することができ、それらには腫瘍退縮、腫瘍重量又はサイズ収縮、腫瘍増殖速度の低下、休眠腫瘍の存在又はサイズ、転移又は微小転移の存在又はサイズ、腫瘍又は癌の浸潤性の程度、血管のサイズ又は数、進行までの時間、生存期間、無増悪生存期間、全奏効率、奏効期間、及び生活の質が含まれるが、これらに限定されない。例えば、2次元解析における50%を超える腫瘍縮小は、応答を宣言するためのカットオフであり得る。
いくつかの実施形態では本明細書に開示される低分子アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、その組成物、方法、及びその使用は原発腫瘍の収縮なしに転移性広がりの抑制を引き起こすために使用されてもよく、又は単に腫瘍形成作用を発揮してもよい。癌のケースでは、本明細書中に開示される炭化水素レセプター・アンタゴニストをアリールする小分子、その組成物、本明細書中に記載されるその方法及び使用は癌細胞の数を減少させ;腫瘍の大きさを減少させ;癌細胞の末梢臓器への浸潤を阻害し(すなわち、ある程度遅くし、そして好ましくは停止させ);腫瘍転移を阻害し(すなわち、ある程度遅くし、そして好ましくは停止させ);腫瘍増殖をある程度阻害し;そして/又は障害に関連する症状の1つ以上をある程度軽減することができる。本明細書に開示される低分子アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、その組成物、本明細書に記載の方法及び使用は存在する癌細胞の成長を妨げ、及び/又は死滅させることができ、細胞成長抑制性及び/又は細胞傷害性であり得る。癌治療のために、インビボでの効力は例えば、生存期間、無増悪生存期間(PFS)、奏効率(RR)、奏効期間、及び/又は生活の質を評価することによって測定することができる。
本出願の一態様は、過剰又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患、障害、及び状態の治療に有用な化合物を提供する。このような疾患には増殖性又は過剰増殖性疾患、及び神経変性疾患が含まれるが、これらに限定されない。増殖性及び過剰増殖性疾患の実施例としては癌が挙げられるが、これらに限定されない。用語「癌」は以下の癌を含むが、これらに限定されない:乳癌;卵巣癌;前立腺;精巣;食道;神経芽細胞腫;胃癌;角化棘細胞腫;皮膚癌、類表皮癌、小細胞癌、肺腺癌;結腸;結腸直腸癌;腺癌;甲状腺癌、濾胞癌、未分化癌;乳頭癌;黒色腫;膀胱癌;肝癌及び胆汁性継代;腎臓癌;骨髄障害;リンパ障害、ホジキン病、有毛細胞;口唇、舌、咽頭;小腸、直腸、大腸 脳及び中枢神経系;慢性骨髄性白血病(CML)、及び白血病。用語「癌」は以下の癌を含むが、これらに限定されない:骨髄腫、リンパ腫、又は胃癌、腎癌、又は以下の癌から選択される癌:頭頸部癌、口腔咽頭癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、子宮内膜癌、肝癌、非ホジキンリンパ腫、及び肺癌。
用語「上皮がん」とは、腫瘍、新生物、上皮がん腫、肉腫、白血病、リンパ腫などの悪性新生物細胞の増殖によって引き起こされるあらゆる上皮がんを意味する。例えば、癌には中皮腫、白血病及び皮膚T細胞リンパ腫(CTCL)などのリンパ腫、非皮膚末梢性T細胞リンパ腫、大人T細胞白血病/リンパ腫(ATLL)などのヒトT細胞リンパ栄養ウイルス(HTLV)に関連するリンパ腫、B細胞リンパ腫、急性非リンパ球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、及び多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ性白血病(ALL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、大人T細胞白血病リンパ腫、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、又は肝細胞癌が含まれるが、これらに限定されない。さらなる例には、骨髄異形成症候群、脳腫瘍、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、骨腫瘍、及び軟部組織肉腫などの小児固形腫瘍、頭頸部癌(例えば、経口、喉頭、鼻咽頭及び食道)、泌尿生殖器癌(例えば、前立腺、ブラダー、腎臓、子宮、卵巣、精巣)、肺がん(例えば、小細胞及び非小細胞)、乳癌、膵臓がん、黒色腫及び他の皮膚癌、胃癌、脳腫瘍、ゴーリン症候群に関連する腫瘍(例えば、髄芽腫、髄膜腫など)、及び肝癌などの大人の一般的な固形腫瘍が含まれる。被検者化合物によって治療され得る癌の追加の例示的形態は骨格又は平滑筋肉の癌、胃癌、小腸の癌、直腸がん、唾液腺の癌、子宮内膜がん、副腎癌、肛門癌、直腸がん、副甲状腺癌、及び下垂体癌を含むが、これらに限定されない。
本明細書中に記載される化合物が予防、処置及び研究において有用であり得るさらなる上皮がんは、例えば、結腸上皮がん腫、家族性腺腫性ポリポーシス上皮がん及び遺伝性非ポリポーシス結腸直腸上皮がん、又は黒色腫である。更に、癌には口唇癌、喉頭癌、下咽頭癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺癌(髄様及び乳頭状甲状腺癌)、腎癌、腎実質癌、子宮頸癌、子宮体癌、子宮内膜癌、絨毛癌、精巣癌、黒色腫、尿路癌、神経膠芽腫、星状細胞腫、髄膜腫、髄膜腫及び末梢神経外胚葉性腫瘍などの脳腫瘍、胆■癌、気管支癌、多発性骨髄腫、基底細胞腫、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、セミノーマ、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫、及び形質細胞腫が含まれるが、これらに限定されない。本出願の1つの局面において、本出願は本明細書中に開示される種々の型の癌を含むが、これらに限定されない、癌の処理のための薬剤の製造における、本出願の1つ以上の化合物の使用を提供する。
いくつかの実施形態では、本願の化合物が癌、例えば、結腸直腸癌、甲状腺癌、乳癌、及び肺癌;並びに真性赤血球増加症、血小板血症、骨髄線維症を伴う骨髄様化生、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、好酸球増加症候群、若年性骨髄単球性白血病、及び全身性肥満細胞疾患などの骨髄増殖性疾患の治療に有用である。いくつかの実施形態において、本願の化合物は、造血性疾患、特に急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性前骨髄球性白血病、及び急性リンパ性白血病(ALL)の治療に有用である。
このアプリケーションは更に、過形成、異形成及び前癌病変などの細胞増殖性障害の治療又は予防を包含する。異形成は、病理医が生検で認識できる最も初期の前癌病変である。被検者化合物は、前記過形成、異形成、又は前癌性病変が拡大し続けること、又は癌性になることを防止するために投与することができる。前癌病変の実施例は、表皮、食道組織、乳房及び子宮頸部上皮内組織に生じることがある。
前述によれば、本出願は更に、そのような治療を必要とする被検者において、上記の疾患又は障害のいずれかを予防又は治療するための方法を提供し、この方法は、治療有効量の本出願の化合物又はアリール炭化水素レセプター拮抗薬、又はその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物、及び任意選択で第2の薬剤又は抗癌治療を前記被検者に投与することを含む。上記の使用のいずれについても、必要とされる投薬量は、投与の様式、処置されるべき特定の状態、及び所望される効果に依存して変化する。
他の実施形態において、化合物及び1つ以上のさらなる抗癌療法は、同時に又は連続して投与される。
医薬組成物
別の局面において、本開示は、上記局面のいずれか1つの化合物、又はその薬学的に受容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物、及び薬学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物を特徴とする。
本出願の化合物は医薬組成物として、任意の従来の経路によって、特に経腸的に、例えば経口的に、例えばタブレット端末又はカプセルの形成で、又は非経口的に、例えば注射可能な溶液又は懸濁液の形成で、局所的に、例えばローション、ゲル、軟膏又はクリームの形成で、又は鼻又は坐剤の形成で投与することができる。自由形式又は少なくとも1つの薬学的に許容される担体又は希釈剤との薬学的に許容される塩形態での本出願の化合物を含む薬学的組成物は、混合、顆粒化又はコーティング方法によって従来の方法で製造することができる。例えば、経口組成物はa)希釈剤(例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び/又はグリシン);b)滑沢剤(例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム又はカルシウム塩及び/又はポリエチレングリコール);c)結合剤(例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウムペースト、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及び/又はポリビニルピロリドン);所望の場合、崩壊剤(例えば、澱粉、寒天、アルギン酸又はそのナトリウム塩);並びに/又は吸収剤、着色剤及び甘味料を含む、タブレット端末又はゼラチンカプセルであり得る。注射可能な組成物は水性等張溶液又は懸濁液であり得、坐剤は脂肪エマルジョン又は懸濁液から調製され得る。組成物は滅菌することができ、及び/又は、保存剤、安定化剤、湿潤剤又は乳化剤、溶液促進剤、浸透圧を調節するための塩及び/又は緩衝剤などのアジュバントを含有することができる。更に、それらはまた、他の治療的に有価物のある物質を含み得る。経皮適用のための適切な処方物は、有効量の本出願の化合物と担体とを含む。担体は宿主の表皮を通る通過を補助するために、吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含むことができる。例えば、経皮デバイスは、裏当て部材と、化合物を任意選択で担体と共に含有するリザーバと、任意選択で化合物を長期間にわたって制御された所定の速度で宿主の皮膚に送達するための速度制御バリアと、デバイスを皮膚に固定する手段とを含む包帯の形成である。行列の経皮製剤もまた使用することができる。例えば、皮膚及び眼への局所適用のための適切な処方物は、好ましくは当該分野で周知の水溶液、軟膏、クリーム又はゲルである。そのようなものは、可溶化剤、安定化剤、張性増強剤、緩衝剤及び防腐剤を含有し得る。
本出願の医薬組成物は、治療有効量の本出願の化合物を、1つ以上の薬学的に許容可能な担体と一緒に製剤化する。本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に許容可能な担体」は、任意の型の非毒性、不活性な固体、半固体又は液体充填剤、希釈剤、カプセル化材料又は配合補助剤を意味する。本出願の医薬組成物はヒト及び他の動物に、経口、直腸、非経口、槽内、膣内、腹腔内、局所(粉末、軟膏、又は滴剤によるよう)、口腔内、又は経口もしくは経鼻スプレーとして投与され得る。
経口投与用の液体製剤には、医薬的に許容される乳濁液、微細乳濁液、液剤、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤などがある。活性化合物に加えて、液体剤形は例えば、水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(特に、綿実、落花生、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ひまし油、及びゴマ油)、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにそれらの混合物などの、当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤を含有する可能性がある。不活性希釈剤に加えて、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、香味剤、及び芳香剤などのアジュバントを含むことができる。
注射用調製物、例えば、無菌注射用水性又は油性懸濁剤は、好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、公知の技術に従って、製剤化してもよい。無菌注射用製剤は無毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒、例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液中の無菌注射用溶液、懸濁液又はエマルジョンであってもよい。使用することができる許容可能な車両及び溶媒の中には、水、リンガー溶液、U.S.P.及び生理食塩水がある。更に、無菌の固定油を、溶媒又は懸濁媒として常用できる。この目的のため、合成モノ又はジグリセリドを含む、任意の無刺激性の不揮発性油を使用することができる。更に、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の調製において使用される。
薬物の効果を延長するために、皮下注射又は筋内注射からの薬物の吸収を遅くすることがしばしば望ましい。これは、低い水溶性を有する結晶性材料又はアモルファス材料の液体懸濁液の使用によってなされ得る。その場合、薬剤の吸収速度はその溶解速度に依存し、溶解速度は、結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与された薬物形成の遅延吸収が薬物をオイル車両に溶解又は懸濁させることによって達成される。
直腸又は膣投与のための組成物は好ましくは本出願の化合物を、適切な非刺激性賦形剤又は担体(例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコール又は坐剤ワックス(これらは周囲温度では固体であるが、体温では液体であり、したがって、直腸又は膣腔内で融解し、そして活性化合物を放出する)と混合することによって調製され得る坐剤である。
同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトース又は乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として使用され得る。
活性化合物はまた、上記のように、1つ以上の賦形剤と共にマイクロカプセル化形態であり得る。タブレット端末、糖衣錠、カプセル、丸剤、及び顆粒剤の固形投与形態は、腸溶コーティング、放出制御コーティング、及び医薬製剤技術分野で周知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製することができる。このような固体投薬形態において、活性化合物は、スクロース、ラクトース又はデンプンのような少なくとも1つの不活性希釈剤と混合され得る。このような剤形はまた、通常の実施のように、不活性希釈剤以外の追加の物質(例えば、錠剤化潤滑剤及びステアリン酸マグネシウム及び微結晶性セルロースのような他の錠剤化助剤)を含み得る。カプセル、タブレット端末及びピルのケースでは、剤形はまた、緩衝剤を含み得る。
本出願の化合物の局所又は経皮投与のための剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤又はパッチが含まれる。活性成分は、無菌条件下で、薬学的に許容可能な担体及び必要に応じて任意の必要な保存剤又は緩衝液と混合される。眼科用製剤、点耳薬、眼軟膏、粉末及び溶液もまた、本出願の範囲内であると考えられる。
軟膏、ペースト、クリーム及びゲルは、本出願の活性化合物に加えて、動物性及び植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、澱粉、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛、又はそれらの混合物などの賦形剤を含有する可能性がある。
粉末及びスプレーは、本願の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末、又はこれらの混合物等の賦形剤を含有することができる。スプレーは更に、クロロフルオロ炭化水素のような慣用の噴射剤を含有することができる。
経皮パッチは、身体への化合物の制御された送達を提供するという追加の利点を有する。このような剤形は、化合物を適切な媒体に溶解又は分配することによって作製され得る。吸収増強剤はまた、表皮を横切る化合物のフラックスを増加させるために使用され得る。注射可能なデポー剤形態はポリラクチドポリグリコリドのような生分解性ポリマー中に、薬剤のマイクロカプセル封入マトリックスを形成することによって製造される。
本出願の治療方法によれば、障害は、所望の結果を達成するのに必要な量及び時間、治療有効量の本出願の化合物を被検者に投与することによって、ヒト又は他の動物などの被検者において治療又は予防される。本明細書中で使用される場合、本出願の化合物の「治療有効量」なる語は、被検者における障害の症状を低減するのに十分な量の化合物を意味する。医療分野において十分に理解されるように、本出願の化合物の治療有効量は、任意の医療処置に適用可能な合理的な利益/リスク比である。
一般に、本出願の化合物は、単独で、又は1つ以上の治療薬剤と組み合わせて、当該分野で公知の任意の通常の及び許容可能なモードを介して、治療有効量で投与される。治療的に有効な量は、疾病の重症度、被検者の年齢及び相対的な健康状態、使用される化合物の効力及び他要因に依存して広く変化し得る。一般に、満足のいく結果は、約0.03〜2.5mg/kg/体重の1日用量で全身的に得られることが示されている。より大きな哺乳動物、例えば、ヒトにおいて示される1日用量は約0.5mg〜約100mgの範囲であり、便利には、例えば、1日4回までの分割用量で、又は遅延形成で投与される。経口投与のための適切な単位投薬形態は、約1〜50mgの活性成分を含む。
特定の実施形態において、本出願の化合物の治療量又は用量は、約0.1mg/Kg〜約500mg/Kg、あるいは約1〜約50mg/Kgの範囲であり得る。一般に、本出願による治療レジメンは、このような治療を必要とする患者への、1日当たり約10mg〜約1000mgの本出願の化合物の単回用量又は複数回用量での投与を含む。治療量又は用量はまた、投与経路、並びに他の薬剤との同時使用の可能性に依存して変化する。
被検者の状態が向上されると、本出願の化合物、組成物又は組合せの維持量を、場合により投与することができる。その後、投与の用量もしくは頻度、又はその両方を、症状の機能として、改善された状態が、症状が所望のレベルまで緩和された場合に保持されるレベルまで減少させてもよく、処置は中止されるべきである。しかし、被検者の病状が再燃した場合には、長期にわたり断続的な処理が必要となることがある。
しかしながら、本出願の化合物及び組成物の合計1日使用量は、健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解されるのであろう。任意の特定の患者に対する特異的阻害照射量は、治療される障害及び障害の重症度;使用される特定の化合物の活性;使用される所定の組成;患者の年齢、体重、一般的な健康、性別及び食事;投与の時間、投与経路、及び使用される特定の化合物の排泄速度;治療の期間;使用される特定の化合物と組み合わせて又は同時に使用される薬剤;及び医学分野で周知の同様の因子を含む種々の因子に依存する。
本出願はまた、a)自由形式又は薬学的に許容される塩形態で本明細書に開示されるような本出願の化合物である第1の薬剤、及び任意にb)少なくとも1つの補助剤を含む、薬学的組み合わせ、例えば、キットを提供する。キットは、その投与のための命令を含むことができる。
本明細書で利用される「同時投与」又は「併用投与」などの用語は選択された治療剤の単一の患者への投与を包含することを意味し、薬剤が必ずしも同じ投与経路によって、又は同時に投与されるわけではない治療レジメンを含むことが意図される。
本明細書で使用される用語「医薬組み合わせ」は、複数の活性成分の混合又は組み合わせから生じ、活性成分の固定された組み合わせ及び固定されていない組み合わせの両方を含む製品を意味する。用語「固定された組み合わせ」は活性成分、例えば、適用の化合物及び共剤の両方が単一エンティティ又は投薬量の形成で同時に患者に投与されることを意味する。用語「固定されていない組み合わせ」は活性成分、例えば、適用の化合物及び共剤の両方が別個のエンティティ、同時に、同時に、又は所定時間制限なしに連続して、患者に投与され、上記投与が患者の体内の2つの化合物の治療的に有効なレベルを提供することを意味する。後者はカクテル療法、例えば、3つ以上の活性成分の投与にも適用される。
特定の実施形態では、これらの組成物が任意選択で、1つ又は複数の追加の治療薬を更に含む。例えば、アリール炭化水素レセプター活性を調節する薬剤、化学療法剤又は他の抗増殖剤を、増殖性疾患及び癌を治療するために、本発明の化合物又はアリール炭化水素レセプター・アンタゴニストと組み合わせてもよい。
薬学的に許容される担体として働くことができる材料のいくつかの例にはイオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質(例えば、ヒト血清アルブミン)、緩衝物質(例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、又はソルビン酸カリウム)、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩又は電解質(例えば、プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、塩化ナトリウム、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ポリエチレンポリオキシプロピレンブロックポリマー、羊毛脂(例えば、乳糖)、糖(例えば、トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン)、セルロース及びその誘導体(例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース);粉末トラガント;ゼラチン;タルク;賦形剤(例えば、カカオバター及び坐剤ワックス)が挙げられるが、これらに限定されない。落花生油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油、グリコール(プロピレングリコール又はポリエチレングリコール等)、オレイン酸エチル等のエステル ラウリン酸塩、寒天;水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムのような緩衝剤;アルギン酸;発熱物質を含まない水、等張食塩水;リンゲル液;エチルアルコール、及びリン酸塩緩衝液、並びにラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムのような他の非毒性適合性潤滑剤、並びに着色剤、剥離剤、コーティング剤、甘味料、香味料及び芳香剤、防腐剤及び酸化防止剤も、配合者の判断に従って組成物中に存在することができる。プロテインキナーゼモジュレーター又はその医薬塩は、動物又はヒトに投与するための医薬組成物に製剤化することができる。タンパク質キナーゼ媒介条件及び薬学的に許容可能な担体を処置他予防するのに有効な量のタンパク質変調器を含む、これらの医薬組成物は、本出願の他の実施形態である。
本出願は以下の実施例及び合成スキームによって更に例示されるが、これらは本明細書に記載される特定の手順の範囲又は精神において本出願を限定するものと解釈されるべきではない。実施例は、特定の実施形態を例示するために提供され、それによって本出願の範囲への限定は意図されないことが理解されるべきである。更に、本出願の趣旨及び/又は添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、当業者に示唆することができる、様々な他の実施形態、修正、及びその均等物に頼ることができることを理解されたい。
以下の実施例は、本明細書中に記載される組成物及び方法がどのように使用され、作製され、そして評価され得るかの説明を当業者に提供するために提示され、そして純粋に例示的であることが意図され、そして本発明者らが本発明とみなす範囲を限定することが意図されない。
（実施例１）
ハイスループットスクリーニングによる新規アリール炭化水素レセプター(AHR)拮抗薬の同定
画面の理論的根拠
HepG2肝細胞癌細胞を、ダイオキシン応答エレメント(DRE)Fireflyルシフェラーゼレポーター構築物でトランスフェクトした。ルシフェラーゼ転写はアリール炭化水素レセプター(AHR)アゴニスト、VAF347で活性化された。AHRアンタゴニストの添加は、アッセイにおいてルシフェラーゼ転写の抑制及びシグナルの喪失をもたらす。本研究の目的は、新規のAHRアンタゴニストを発見することであった。
HepG2細胞株トランスフェクション
肝細胞癌細胞株であるHepG2を、TransITトランスフェクションシステムを用いて、ダイオキシン応答エレメントFireflyルシフェラーゼレポーター構築物でトランスフェクトした。トランスフェクションの前に、HepG2細胞(Sigma)を、イーグル改変必須培地(Sigma)+2mMグルタミン(Sigma)、+1%非必須アミノ酸(Sigma)+10%ウシ胎仔血清(Hyclone)中で90%コンフルエンシーで培養し、回収し、計数した(Biorad TC20細胞カウンター)。OptilMEM無血清培地及びTransIT(Mirus)を、240μLのTransitを3.0mLのOptiMEMに添加し、短時間ボルテックスして混合し、室温で20分間インキュベートすることによって、トランスフェクションのために150mmシャーレ中で混合した。DNA混合物を、80μgのプラスミド(pGudLuc6.1プラスミド、Garrisonら、(1996)Fundam)を添加することによって調製した。Appl. Toxicol., 30, 194-203)を反転させて混合し、室温で30分間インキュベートする。10×30個の6 HepG2細胞を30mL培地に播種し、3.3mLのDNA、OptiMEM、及びTransIT混合物を平板に滴下した。この平板を揺り動かして混合し、37℃/5% CO2で一晩インキュベートした。翌日、培地を吸引し、滅菌リン酸緩衝生理食塩水(PBS、Gibco)で1回洗浄し、0.05%トリプシン(コーニング)でトリプシン処理し、培養培地で電池を採取し、1mL/瓶中≦50×106電池/瓶で電池凍結培地(Gibco)で凍結した。
DRE-ルシフェラーゼレポーターハイスループットスクリーン
DRE-ルシフェラーゼを有する一過性にトランスフェクトされた凍結HepG2細胞を、37℃の水浴中で解凍し、完全培地中に再懸濁した。4 ウェル当たり15,000細胞のμL細胞を、TEMPEST液体ディスペンサーを用いて1536ウェルAlphaplateアッセイプレート(PerkinElmer)のウェルに移した。プレートを1000rpmで1分間遠心分離した。30 nLの制御(1μM(S)-2-(6-(2-(1H-インドール-3-イル)エチル)アミノ)-2-(5-フルオロピリジン-3-イル)-9H-プリン-9-イル)プロパン-1-オール又は100% DMSO)を、Pin Tool on BRAVOを用いてアッセイプレートに移した。完全培地中の1μLのVAF347(最終濃度15 nM)を、TEMPESTを用いてウェルに添加した。平板を1000rpmで1分間遠心分離し、37℃/5% CO2で一晩インキュベートした。インキュベーション後、プレートをインキュベーターから取り出し、室温にした。2 室温の定常Gloルシフェラーゼ検出試薬(Promega)μLをTEMPESTと共にウェルに添加した。プレートを2000rpmで1分間遠心分離し、透明プラスチックシールで密封し、室温で15分間保持した後、ENVISIONで発光を測定した。
約166,000の化合物を、12μMの最終濃度で、ルシフェラーゼレポーター遺伝子アッセイにおいて132 1536ウェルプレートにおいてスクリーニングした。画面の平均Z'は0.52であり、平均S/B比は138倍であった。5,120 化合物はスクリーニングにおいて約49%を超える抑制を有し、全ての化学フィルタに合格したか、又は1つ以上の化学フィルタに失敗したかのいずれかに基づいて、確認アッセイのために選択され、多様性についてクラスター化され、そして良好な出発原料を確認した。各化合物を、DREルシフェラーゼアッセイ及びCell Titer Glo細胞毒性アッセイ(Promega)において、0.1μM、1.0μM、及び10μMで試験した。細胞毒性アッセイのために、等容量のCellTiter-Glo試薬を、各ウェルに存在する細胞培養培地に添加した。内容物をオービタルシェーカー上で2分間混合して溶解を誘導し、プレートを室温で10分間インキュベートして発光シグナルを安定化させた後、発光を記録した。AHRルシフェラーゼレポーターアッセイ及びCell Titer Glo細胞毒性アッセイにおいて、10点用量反応について512の化合物を選択した。
IRF-ルシフェラーゼレポートアッセイカウンター画面
IRF-ルシフェラーゼ(Gibco)で安定にトランスフェクトしたHepG2細胞を、滅菌濾過したダルベッコ改変イーグル培地(Corning/Gibco)、10%ウシ胎仔血清(Hyclone)、及び1%ペニシリン/ストレプトマイシン(Gibco/Life Technologies)を含むIRF培地に再懸濁し、15,000細胞/ウェルの4μLの細胞を、TEMPEST液体ディスペンサーを用いてAlphaplateアッセイプレートのウェルに移した。プレートを1000rpmで1分間遠心分離し、100% DMSO30nLをBRAVO上のピンツールを用いてアッセイプレートに移し、IRF培地中のIFN-γ(5 nM(85ng/mL)最終濃度、Peprotech)1μLをTEMPESTを用いてウェルに添加した。平板を1000rpmで1分間遠心分離し、37℃/5% CO2で24時間インキュベートした。インキュベーション後、プレートをインキュベーターから取り出し、室温にした。2 室温の定常Gloルシフェラーゼ検出試薬μLを、TEMPESTを用いてウェルに添加した。プレートを2000rpmで1分間遠心分離し、透明プラスチックシールで密封し、室温で15分間保持した後、ENVISIONで発光を測定した。
化合物の選択
一次造血幹細胞(HSC)における確認検討のために、以下の基準に基づいて化合物を選択した:(1)カウンター画面におけるルシフェラーゼ活性なし、(2)用量反応AHRルシフェラーゼアッセイにおける90%を超える抑制、(3)1 nM未満のルシフェラーゼシグナル(EC50)の50%を抑制する実効濃度。
化合物希釈
化合物のストック希釈物を10mM DMSOで調製し、アリコートを-20℃で保存した。
確認AHR拮抗薬スクリーニング
スクリーニング結果からAHRアンタゴニストアッセイを確認するために、1mLの50×106HepG2トランスフェクト細胞を含むバイアルを37℃の水浴中で急速に解凍した。10mLの完全培地を細胞に滴下した。電池を室温で5分間500×gで回転させて、電池を洗浄した。電池を、384ウェルプレート中の1ウェルあたり25,000電池について適切な容量で再懸濁した。32 ウェル当たりのμLの細胞を、白色384ウェルプレート(Corning)にプレートした。VAF347アゴニスト(EMD Millipore、DMSO中1mMストック)を完全培地中で10倍(800 nM)に希釈した。DMSOを、VAF347について上記で行ったように調製した。4 80 nMの最終対照又はDMSO対照のVAF347アゴニストμLを適切なウェルに添加した。4 μLの追加のアッセイ化合物をアゴニストの上に加えた。(S)6-(2-(2-(1H-インドール-3-イル)エチル)アミノ)-2-(5-フルオロピリジン-3-イル)-9H-プリン-9-イル)プロパン-1-オールがアッセイの陽性対照として働き、最高濃度は10μMである。プレートを穏やかに軽くたたくことによって化合物を混合した。電池を37℃/5% CO2インキュベーター中に一晩置いた。インキュベーション後、40μLのBright-Glo Luciferase試薬(Promega)を各ウェルに添加し、プレートを穏やかに軽く叩いて混合し、室温で2分間インキュベートした。ルミネセンスをルミノメーター(Biotek)で測定した。
CD34+膨張アッセイ
約3,000の動員された末梢血CD34+電池を、HSC増殖培地(Pen/Strep、50ng/mL FLT3L、TPO、SCF及びIL-6を補充したSFEM)中で45μLの最終容量で384ウェルプレート中のウェル当たりプレーティングした。最高最終濃度10μMのHSC増殖培地中で連続希釈を行い、5μLの10Xストックを各ウェルに添加した。平板の全面を穏やかに軽くたたいて、37℃/5% CO2で7日間インキュベートした。7日目に、培地をBiotekプレート洗浄機で吸引し、30μLの染色溶液を、PBS中のCD34-PE、CD90-APC、CD45RA-PE-CF594に対する抗体と共に細胞に添加した。電池をPBSで1回洗浄し、最終容量のために80μLに再懸濁した。40 μLをフローサイトメトリー(BD Celesta)によって得た。
表7:AHRアンタゴニストハイスループットスクリーニング結果のまとめ(DRE‐Luc IC50 : 0< A <0.2μM;0.2≦B<0.5μM;0.5≦C<1.0μM;1.0≦D<2.0μM;2.0μM≦E及びCD34周波数EC50: 0< A <500 nM; 500≦B<1000 nM; 1000≦C<5000 nM; 5000 nM≦D;NT=試験なし)。
[表９３]
その他の実施形態
本明細書において言及される全ての刊行物、特許及び特許出願は、あたかも各独立した刊行物又は特許出願が参照により組み込まれるように具体的かつ個別に示されたかのように、同じ程度まで、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明はその特定の実施形態に関連して説明されてきたが、本発明はさらなる修正が可能であり、本出願は一般に、本発明の原理に従い、本発明の原理に従い、本発明が関係する技術内の既知又は慣例の実施内に入り、本明細書で前述した本質的な特徴に適用され得る本発明からの逸脱を含む、本発明の任意の変形、使用、又は適応を包含することが意図され、特許請求の範囲に従うことが理解されるのであろう。
他の実施形態は、請求項の範囲内である。
［関連出願の相互参照］
本出願は、米国特許出願No. 62/882,838（2019年8月5日出願）及びNo. 62/726,884（2018年9月4日出願）に対する優先権を主張する（これらの各々の全体は、本明細書に参照により取り込まれる）。
本発明は、例えば、造血幹細胞をex vivoで増殖させること及び維持すること、に有用なアリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、アリール炭化水素レセプターが関与する疾患を治療する又は予防する方法、並びに、その増殖させた造血幹細胞を投与することによって様々な造血の病態を治療する方法、及び、前記アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストを投与することによって、様々な病態（例えば、がんなど）を治療すること、に関する。
造血幹細胞は大きな治療可能性(therapeutic potential)を有するが、その臨床使用を妨げている限界は、十分な数のこれらの細胞を得ることに関連する困難さであった。特に、造血幹細胞は、ex vivo培養中に急速に分化し、多能性(multi-potency)が失われることによって、治療モダリティ(therapeutic modality)としての造血幹細胞(HSC)の使用は制限される。
がんは、依然として、人間の健康にとっての最も致命的な脅威の一つである。米国では、がんは毎年130万人近くの新たな患者を冒し、心臓疾患に次いで第2の主要な死亡原因であり、死亡者の4人中約1人を占めている。また、今後10年以内の死亡原因の第1位として、がんが心血管疾患を上回る可能性も予測されている。固形腫瘍は、これらの死亡の多くの原因となっている。ある種のがんの医学的治療は大きく進歩したが、全がんの全5年生存率は、過去20年間で10%程度しか改善していない。がん、又は悪性腫瘍は、無制御に転移する、及び急速に増殖する。そして、適時検出及び治療を極めて困難にする。
現在、アリール炭化水素レセプター活性を調節する新規な薬剤が必要とされている。現在、例えば、アリール炭化水素レセプター活性を調節する化合物などの、HSC（そのような細胞の多能性(multi-potency)及び造血機能性を保持するHSC）をex vivoで維持する、増殖させる(propagation)、及び増殖させる(expansion)、ための組成物及び方法が必要とされている。現在、がん細胞の増殖並びに腫瘍細胞の浸潤及び転移を阻害するための治療用組成物及びその方法に使用するための新規な薬剤、例えば、アリール炭化水素レセプター活性を調節する化合物、が必要とされている。
本開示は、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、並びにそのような薬剤の存在下で造血幹細胞を培養することによって、造血幹細胞を増殖させる方法を特徴とする。更に、本明細書は、造血幹細胞を増殖させることに使用することができるアリール炭化水素レセプター・アンタゴニストを含むキットを記載する。更に、本開示によって、増殖させた造血幹細胞を投与することによって、患者における種々の造血の病態を治療する方法が提供される。前記患者は、例えば、異常ヘモグロビン症又は造血系統の細胞の別の疾患に罹患していることがある、それ故に、造血幹細胞移植を必要としている。本明細書に記載されるように、造血幹細胞は、造血ファミリーの中の多数の細胞タイプに分化することができ、患者で欠損している血液細胞のタイプを生着させる又は再構成するために、前記患者に投与することがある。従って、本開示によって、種々の造血症状（とりわけ、例えば、血液悪性腫瘍、鎌状赤血球貧血、サラセミア、ファンコニ貧血(Fanconi anemia)、ウィスコット‐アルドリッチ症候群(Wiskott-Aldrich syndrome)、アデノシン・デアミナーゼ欠損-重症複合免疫不全、異染性白質ジストロフィー、ダイアモンド‐ブラックファン貧血(Diamond-Blackfan anemia)及びシュワックマン‐ダイアモンド症候群(Schwachman-Diamond syndrome)、ヒト免疫不全ウイルス(human immunodeficiency virus)感染、及び後天性免疫不全症候群など）を治療する方法が提供される。
第1の態様において、本開示は、式(I)によって表されるアリール炭化水素レセプター(aryl hydrocarbon receptor (AHR))モジュレーター化合物又はその塩を特徴とする、
Figure 2021536458
 ここで：
Aは、任意選択的に置換された、6〜14員のアリール、並びにN、O及びSより選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜14員の飽和又は不飽和ヘテロ環、より選択される、単環の、二環の、又は三環の環である；
bは、0又は1である；
Bは、任意選択的に置換された、6〜14員のアリール、並びにN、O及びSより選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜14員の飽和又は不飽和ヘテロシクリル、より選択される、単環の、二環の、又は三環の環である；
Lbは、共有結合、*-O-**, *-NRbb-**, *-NRbbC(O)NRbb-**, *-C(O)-**, *-SO2-**, *=N-**, *-N=**, *=N-C(O)-**, *-C(O)-N=**, *-O-Rba-**, *-Rba-O-**, *-C(O)NRbb-**, *-NRbbC(O)-**,*-NRbb-Rba-(O)-**, *-O-Rba-NRbb-**, *-NRbb-Rba-**, *-Rba-NRbb-**, *-S-Rba-**, *-Rba-S-**, *-SO2-Rba-**, *-Rba-SO2-**, *-NRbb-N=CRbb-**, *-CRbb=N-NRbb-**, *-C(O)NRbb-N=CRbb-**, *-CRbb=N-NRbbC(O)-**, *-O-Rba-C(O)NRbb-**, *NRbbC(O)-Rba-O-**, *-NRbb-Rba-C(O)NRbb-**, *-NRbbC(O)-Rba-NRbb-**, *-NRbbC(O)O-Rba-**, *-Rba-OC(O)NRbb-**, *-Rba-NRbb-Rba-C(O)NRbb-C(O)NRbb-**, *-NRbbC(O)-NRbbC(O)-Rba-NRbb-Rba-**、である、これらの中で、*はLbとAとの間の結合、並びに**はLbとBとの間の結合、を示す；
各Rbaは、独立して、H、又は1種以上のハロゲン, -CF3, -CN, -ORbaa, -NRbaaRbaa で任意選択的に置換されたC1-C3アルキルである、これらの中で、各Rbaaは、独立して、H又はC1-C6アルキルである；
各Rbbは、独立して、H、-C(O)Rbba、又は1種以上のハロゲン, -CF3, -CN, -ORbba, 若しくは-NRbbaRbbaで任意選択的に置換された6〜10員のアリールである、これらの中で、各Rbbaは、独立して、H又はC1-C6アルキルである；
cは、0又は1である；
Cは、任意選択的に置換された、6〜10員のアリール、並びにN、O及びSより選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和又は不飽和ヘテロシクリル、より選択される、単環の、又は二環の環である；
Lcは、共有結合、*-NRcb-**, *-Rca-**, *-C(O)-**, *-SO2-**, *-N=CRcb-**, *-CRcb=N-**, *-C(O)NRcb-**, *-NRcbC(O)-**, *-S-Rca-**, *-Rca-S-**, *-O-Rca-**, *-Rca-O-**, *-C(O)NRcbNRcbC(O)-**、である、これらの中で、*はLcとAとの間の結合、並びに**はLcとCとの間の結合、を示す；
各Rcaは、独立して、H、又は1種以上のハロゲン, -CF3, -CN, -ORcaa, 若しくは-NRcaaRcaaで任意選択的に置換されたC1-C3アルキルである、これらの中で、各Rcaaは、独立して、H又はC1-C6アルキルである；
各Rcbは、独立して、H、-C(O)Rcba、又は1種以上のハロゲン, -CF3, -CN, -ORcba, 若しくは-NRcbaRcbaで任意選択的に置換された6〜10員のアリールである、これらの中で、各Rcbaは、独立して、H又はC1-C6アルキルである；
cが1である場合、bは1である；並びに、
bが0である、及びcが0である場合、Aは、任意選択的に置換された、14員のアリール、並びにN、O及びSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む12〜14員の飽和又は不飽和ヘテロ環(heterocycle)、より選択される、三環の環である。
いくつかの実施形態では、bは1である、及びcは0である。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、ベンゼン、ピリジン、チアゾール、ピペラジン、ピリミジン、1,2,3-トリアゾール、ピラゾール、フラン、イソオキサゾール、4H-ピリダジン、チオフェン、オキサゾール、及び2H-ピリジン、からなる群より選択される、単環の環である。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、単環の環である：
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール、チエノ[2,3-b]ピリジン、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、キノロン、ピリド[1,2-a]ピリミジン、6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[4,5-b]ピリジン、ベンゾ[d]イミダゾール、イソインドリン、ベンゾ[d]イソチアゾール、ベンゾ[d]チアゾール、ベンゾ[b]チオフェン、インドリン、及び[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン、からなる群より選択される、二環の環である。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、二環の環である：
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、4H-ピリド[1,2-a]チエノ[2,3-d]ピリミジン、2,4-ジヒドロチオクロメノ[4,3-c]ピラゾール、9,10-ジヒドロフェナントレン、2,4-ジヒドロインデノ[1,2-c]ピラゾール、1,4-ジヒドロピリド[1,2-a]ピロロ[2,3-d]ピリミジン、及び4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノロン、からなる群より選択される、三環の環である。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、三環の環である：
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、窒素及び硫黄、からなる群より選択される2個のヘテロ原子を含む、三環の13員環である。
いくつかの実施形態では、Bは、任意選択的に置換された、ベンゼン、ピリジン、ピラゾール、チオフェン、1,2,3-トリアゾール、ピリミジン、ピロール、イミダゾール、ピラジン、ピロリジン、2,3-ジヒドロピロール、2,3-ジヒドロチアゾール、1,2,3,4-テトラヒドロピリジン、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、イソオキサゾール、及び1,3,4-オキサジアゾール、からなる群より選択される、単環の環である。
いくつかの実施形態では、Bは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、単環の環である：
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、Bは、任意選択的に置換された、キノロン、ベンゾ[d]イミダゾール、ベンゾ[d]オキサゾール、インドリン、チエノ[2,3-d]ピリミジン、ベンゾ[d]イソチアゾール、インドール、ナフタレン、及びベンゾフラン、からなる群より選択される、二環の環である。
いくつかの実施形態では、Bは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、二環の環である：
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、Bは、任意選択的に置換された三環のジベンゾ[b,d]フランである。
いくつかの実施形態では、Bは、任意選択的に置換された
Figure 2021536458
 である。
いくつかの実施形態では、Cは、任意選択的に置換された、ベンゼン、イソオキサゾール、ピリダジン、チアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、ピリジン、ピラゾール、ピロール、チオフェン、ピリミジン、モルホリン、フラン、及びピペリジン、からなる群より選択される、単環の環である。
いくつかの実施形態では、Cは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、単環の環である：
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、Cは、任意選択的に置換されたベンゼンである。
いくつかの実施形態では、Cは、任意選択的に置換された
Figure 2021536458
 である。
いくつかの実施形態では、Cは、任意選択的に置換された、ベンゾ[d]オキサゾール、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、キナゾリン、インドール、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン、ベンゾ[d]イミダゾール及びベンゾ[d]チアゾール、からなる群より選択される、二環の環である。
いくつかの実施形態では、Cは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、二環の環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、Lbは、共有結合、*-O-**, *-NH-**, *-NHC(O)NH-**, *-C(O)-**, *-SO2-**, *=N-**, *-C(O)-N=**, *-OCH2-**, *-C(O)NH-**, *-NRbbC(O)-**, *-NH(CH2)2O-**, *-NH-Rba-**, *-Rba-NRbb-**, *-SCH2-**, *-SO2CH2-**, *-NH-N=CRbb-**, *-C(O)NH-N=CH-**, *-OCH2C(O)NH-**, *-NHC(O)CH2NH-**, *-NHC(O)OCH2-**, 又は *-CH2N(CH3)CH2C(O)NHC(O)NH-**である。
いくつかの実施形態では、Lbは、共有結合又は*-C(O)NH-**である。
いくつかの実施形態では、Lbは、共有結合である。
いくつかの実施形態では、Lbは、*-C(O)NH-**である。
いくつかの実施形態では、Lcは、共用結合、*-NH-**、C1-C3 アルキル、*-C(O)-**、*-N=CH2-**、*-C(O)NH-**、*-SO2-**,*-SCH2-**、又は *-OCH2-**である。
いくつかの実施形態では、Lcは、共有結合である。
いくつかの実施形態では、Aは、以下のうちの1種以上で任意選択的に置換されている：-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(R)2、-OR、-SR、-C(O)N(R)2、-S(O)2N(R)2、-NRS(O)2R、ハロ、オキソ、=NOR、-NROH、C3-C6 シクロアルキル、-S(CH2)nF、-S(O)2R、-C(O)R、-C(O)OR、-N(R)C(O)R、-OC(O)N(R)2、-(CH2)nN(R)C(O)R、N, O及びSより選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和の若しくは不飽和のヘテロシクリル、ハロゲン若しくはNO2で任意選択的に置換されたフェニル、及びC2-C6アルキニル、ハロゲン、若しくは-ORで任意選択的に置換されたC1-C6アルキル（これらの中で、各Rは、H、-C(O)C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、任意選択的に置換された、6〜10員のアリール、並びにN, O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和若しくは不飽和ヘテロシクリルより選択される、単環の若しくは二環の環、並びにハロゲンで任意選択的に置換されたC1-C6 アルキル、からなる群より、独立して、選択される）；並びに、各nは、独立して、1〜4の整数である。
いくつかの実施形態では、Aは、以下のうちの1種以上で任意選択的に置換されている：-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(R)2、-OR、-SR、-C(O)N(R)2、-S(O)2N(R)2、ハロ、オキソ、C3-C6 シクロアルキル、-S(CH2)nF、-S(O)2R、-C(O)R、-C(O)OR、-N(R)C(O)R、-OC(O)N(R)2、-(CH2)nN(R)C(O)R、ハロゲンで任意選択的に置換されたフェニル、及びハロゲン、若しくは-ORで任意選択的に置換されたC1-C6アルキル（これらの中で、各Rは、H、C3-C6シクロアルキル、任意選択的に置換された、6〜10員のアリール、並びにN, O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和若しくは不飽和ヘテロシクリルより選択される、単環の若しくは二環の環、並びにハロゲンで任意選択的に置換されたC1-C6 アルキル、からなる群より、独立して、選択される）；並びに、各nは、独立して、1〜4の整数である。
いくつかの実施形態では、Bは、以下のうちの1種以上で任意選択的に置換されている：-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(R)2、-OR、-SR、-C(O)N(R)2、-S(O)2N(R)2、-NRS(O)2R、ハロ、オキソ、=NOR、-NROH、C3-C6 シクロアルキル、-S(CH2)nF、-S(O)2R、-C(O)R、-C(O)OR、-N(R)C(O)R、-OC(O)N(R)2、-(CH2)nN(R)C(O)R、N, O及びSより選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和の若しくは不飽和のヘテロシクリル、ハロゲン若しくはNO2で任意選択的に置換されたフェニル、及びC2-C6アルキニル、ハロゲン、若しくは-ORで任意選択的に置換されたC1-C6アルキル（これらの中で、各Rは、H、-C(O)C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、任意選択的に置換された、6〜10員のアリール、並びにN, O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和若しくは不飽和ヘテロシクリルより選択される、単環の若しくは二環の環、並びにハロゲンで任意選択的に置換されたC1-C6 アルキル、からなる群より、独立して、選択される）；並びに、各nは、独立して、1〜4の整数である。
いくつかの実施形態では、Bは、以下のうちの1種以上で任意選択的に置換されている：-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(R)2、-OR、-SR、-C(O)N(R)2、-S(O)2N(R)2、ハロ、オキソ、C3-C6 シクロアルキル、-S(CH2)nF、-S(O)2R、-C(O)R、-C(O)OR、-N(R)C(O)R、-OC(O)N(R)2、-(CH2)nN(R)C(O)R、ハロゲンで任意選択的に置換されたフェニル、及びハロゲン、若しくは-ORで任意選択的に置換されたC1-C6アルキル（これらの中で、各Rは、H、C3-C6シクロアルキル、任意選択的に置換された、6〜10員のアリール、並びにN, O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和若しくは不飽和ヘテロシクリルより選択される、単環の若しくは二環の環、並びにハロゲンで任意選択的に置換されたC1-C6 アルキル、からなる群より、独立して、選択される）；並びに、各nは、独立して、1〜4の整数である。
いくつかの実施形態では、Cは、以下のうちの1種以上で任意選択的に置換されている：-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(R)2、-OR、-SR、-C(O)N(R)2、-S(O)2N(R)2、-NRS(O)2R、ハロ、オキソ、=NOR、-NROH、C3-C6 シクロアルキル、-S(CH2)nF、-S(O)2R、-C(O)R、-C(O)OR、-N(R)C(O)R、-OC(O)N(R)2、-(CH2)nN(R)C(O)R、N, O及びSより選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和の若しくは不飽和のヘテロシクリル、ハロゲン若しくはNO2で任意選択的に置換されたフェニル、及びC2-C6アルキニル、ハロゲン、若しくは-ORで任意選択的に置換されたC1-C6アルキル（これらの中で、各Rは、H、-C(O)C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、任意選択的に置換された、6〜10員のアリール、並びにN, O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和若しくは不飽和ヘテロシクリルより選択される、単環の若しくは二環の環、並びにハロゲンで任意選択的に置換されたC1-C6 アルキル、からなる群より、独立して、選択される）；並びに、各nは、独立して、1〜4の整数である。
いくつかの実施形態では、Cは、以下のうちの1種以上で任意選択的に置換されている：-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(R)2、-OR、-SR、-C(O)N(R)2、-S(O)2N(R)2、ハロ、オキソ、C3-C6 シクロアルキル、-S(CH2)nF、-S(O)2R、-C(O)R、-C(O)OR、-N(R)C(O)R、-OC(O)N(R)2、-(CH2)nN(R)C(O)R、ハロゲンで任意選択的に置換されたフェニル、及びハロゲン、若しくは-ORで任意選択的に置換されたC1-C6アルキル（これらの中で、各Rは、H、C3-C6シクロアルキル、任意選択的に置換された、6〜10員のアリール、並びにN, O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和若しくは不飽和ヘテロシクリルより選択される、単環の若しくは二環の環、並びにハロゲンで任意選択的に置換されたC1-C6 アルキル、からなる群より、独立して、選択される）；並びに、各nは、独立して、1〜4の整数である。
いくつかの実施形態では、本開示は、式(Ia)によって表される化合物又はその塩を特徴とする、
Figure 2021536458
 ここで：
Aは、任意選択的に置換された、6〜14員のアリール、並びにN、O及びSより選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜14員の飽和又は不飽和ヘテロ環(heterocycle)、より選択される、単環の、二環の、又は三環の環である；
Bは、任意選択的に置換された、6〜14員のアリール、並びにN、O及びSより選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜14員の飽和又は不飽和ヘテロシクリル、より選択される、単環の、二環の、又は三環の環である；
cは、0又は1である；
Cは、任意選択的に置換された、6〜10員のアリール、並びにN、O及びSより選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和又は不飽和ヘテロシクリル、より選択される、単環の、又は二環の環である；
Lcは、共有結合、*-NRcb-**, *-Rca-**, *-C(O)-**, *-SO2-**, *-N=CRcb-**, *-CRcb=N-**, *-C(O)NRcb-**, *-NRcbC(O)-**, *-S-Rca-**, *-Rca-S-**, *-O-Rca-**, *-Rca-O-**, *-C(O)NRcbNRcbC(O)-**、である、これらの中で、*はLcとAとの間の結合、並びに**はLcとCとの間の結合、を示す；
各Rcaは、独立して、H、又は1種以上のハロゲン, -CF3, -CN, -ORcaa, 若しくは-NRcaaRcaaで任意選択的に置換されたC1-C3アルキルである、これらの中で、各Rcaaは、独立して、H又はC1-C6アルキルである；並びに、
各Rcbは、独立して、H、-C(O)Rcba、又は1種以上のハロゲン, -CF3, -CN, -ORcba, 若しくは-NRcbaRcbaで任意選択的に置換された6〜10員のアリールである、これらの中で、各Rcbaは、独立して、H又はC1-C6アルキルである。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ia)によって表される、並びにAは、任意選択的に置換された、ベンゼン、ピリジン、チアゾール、1,2,3-トリアゾール、ピラゾール、フラン、イソオキサゾール、4H-ピリダジン、チオフェン、オキサゾール、2H-ピリジン、チアゾール(thizaole)、ピロール、及びピリジノン、からなる群より選択される、単環の環である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ia)によって表される、並びにAは、任意選択的に置換された、ベンゼン、ピリジン、チアゾール、1,2,3-トリアゾール、ピラゾール、フラン、イソオキサゾール、4H-ピリダジン、チオフェン、オキサゾール、及び2H-ピリジン、からなる群より選択される、単環の環である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ia)によって表される、並びにAは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、単環の環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ia)によって表される、並びにAは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、単環の環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ia)によって表される、並びにAは、任意選択的に置換された、ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール、チエノ[2,3-b]ピリジン、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、キノロン、ピリド[1,2-a]ピリミジン、6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[4,5-b]ピリジン、ベンゾ[d]イミダゾール、イソインドリン、ベンゾ[d]イソチアゾール、ベンゾ[d]チアゾール、ベンゾ[b]チオフェン、インドリン、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン、ナフタレン、チエノ[3,2-d]イミダゾール、イミダゾ[1,5-a]ピリジン、チエネオ[3,2-d]ピラゾール、インドール、2,3-ジヒドロ-1H-インデン、5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[b]チオフェン、及び2,3-ジヒドロベンゾフラン、からなる群より選択される、二環の環である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ia)によって表される、並びにAは、任意選択的に置換された、ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール、チエノ[2,3-b]ピリジン、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、キノロン、ピリド[1,2-a]ピリミジン、6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[4,5-b]ピリジン、ベンゾ[d]イミダゾール、イソインドリン、ベンゾ[d]イソチアゾール、ベンゾ[d]チアゾール、ベンゾ[b]チオフェン、インドリン、及び[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン、からなる群より選択される、二環の環である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ia)によって表される、並びにAは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、二環の環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ia)によって表される、並びにAは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、二環の環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ia)によって表される、並びにAは、任意選択的に置換された、4H-ピリド[1,2-a]チエノ[2,3-d]ピリミジン、4H-ピリド[1,2-a]ピロロ[2,3-d]ピリミジン、2,4-ジヒドロチオクロメノ[4,3-c]ピラゾール、3H-ベンズ[e]インドール、及び6,7,8,9=テトラヒドロチエノ[2,3-c]イソキノリン、からなる群より選択される、三環の環である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ia)によって表される、並びにAは、任意選択的に置換された、4H-ピリド[1,2-a]チエノ[2,3-d]ピリミジン、4H-ピリド[1,2-a]ピロロ[2,3-d]ピリミジン、及び2,4-ジヒドロチオクロメノ[4,3-c]ピラゾール、からなる群より選択される、三環の環である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ia)によって表される、並びにAは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、三環の環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ia)によって表される、並びにAは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、三環の環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ia)によって表される、並びにBは、任意選択的に置換された、ベンゼン、ピリジン、ピラゾール、チオフェン、ピリミジン、チアゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、1,2,4-トリアゾール、1,3,4-トリアゾール、ピリジン-2-オン、及びピラン-2-オン、からなる群より選択される、単環の環である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ia)によって表される、並びにBは、任意選択的に置換された、ベンゼン、ピリジン、ピラゾール、及びチオフェン、からなる群より選択される、単環の環である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ia)によって表される、並びにBは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、単環の環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ia)によって表される、並びにBは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、単環の環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ia)によって表される、並びにBは、任意選択的に置換された、インドリン、キノロン、ベンゾ[d]イミダゾール、ベンゾ[d]オキサゾール、ベンゾ[b]チオフェン、ベンゾ[d]チアゾール、ナフタレン、キノロン、4H-クロメン-4-オン、5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[b]チオフェン、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン、及び7,8-2H-1-キノリン-2,5(6H)-ジオン、からなる群より選択される、二環の環である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ia)によって表される、並びにBは、任意選択的に置換された、インドリン、キノロン、ベンゾ[d]イミダゾール、及びベンゾ[d]オキサゾール、からなる群より選択される、二環の環である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ia)によって表される、並びにBは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、二環の環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ia)によって表される、並びにBは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、二環の環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ia)によって表される、及びBは、任意選択的に置換されたジベンゾ[b,d]フランである。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ia)によって表される、及びBは、任意選択的に置換された、
Figure 2021536458
 である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ia)によって表される、並びにLcは、共有結合、*-NH-**、及びC1-C3アルキル、からなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ia)によって表される、並びにCは、任意選択的に置換された、ベンゼン、イソオキサゾール、ピリダジン、チアゾール、ピラゾール、イミダゾール、ピリミジン、ピリジン、モルホリン、及びイミダゾリジン-2,4-ジオン、からなる群より選択される、単環の環である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ia)によって表される、並びにCは、任意選択的に置換された、ベンゼン、イソオキサゾール、ピリダジン、及びチアゾール、からなる群より選択される、単環の環である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ia)によって表される、並びにCは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、単環の環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ia)によって表される、並びにCは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、単環の環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ia)によって表される、及びCは、任意選択的に置換さ1れたベンゾ[d]オキサゾールである。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ia)によって表される、及びCは、任意選択的に置換された、
Figure 2021536458
 である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ia)によって表される、並びにA, B, 又はA及びBの両方は、任意選択的に置換されたベンゼンである。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ia)によって表される、並びにA, B, 又はA及びBの両方は、任意選択的に置換された、
Figure 2021536458
 である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ia)によって表される、並びにA又はBは、任意選択的に置換されたチオフェンである。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ia)によって表される、並びにA又はBは、任意選択的に置換された、
Figure 2021536458
 である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ia)によって表される、及びcは、0である。
いくつかの実施形態では、式(Ia)によって表される化合物は、以下の表１の化合物又はその塩である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は、以下の表１の化合物又はその塩である：
Figure 2021536458
Figure 2021536458
Figure 2021536458
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、式(Ia)によって表される化合物は、以下の表１Ａの化合物又はその塩である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は、以下の表１Ａの化合物又はその塩である：
Figure 2021536458
Figure 2021536458
Figure 2021536458
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、式(Ia)によって表される化合物は、以下の表１Ｂの化合物又はその塩である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は、以下の表１Ｂの化合物又はその塩である：
Figure 2021536458
Figure 2021536458
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、本開示は、化合物を特徴とする、ここで、Aは、
Figure 2021536458
 である、
この中で、各
Figure 2021536458
 は、独立して、Aと水素、-Lb-B、-Lc-C、又は置換基との間の結合を示す。
いくつかの実施形態では、本開示は、式(Ib)によって表される化合物又はその塩を特徴とする、
Figure 2021536458
 ここで、
Bは、任意選択的に置換された、6〜14員のアリール、並びにN、O及びSより選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜14員の飽和又は不飽和ヘテロシクリル、より選択される、単環の、二環の、又は三環の環である；
Lbは、共有結合、*-O-**, *-NRbb-**, *-NRbbC(O)NRbb-**, *-C(O)-**, *-SO2-**, *=N-**, *-N=**, *=N-C(O)-**, *-C(O)-N=**, *-O-Rba-**, *-Rba-O-**, *-C(O)NRbb-**, *-NRbbC(O)-**,*-NRbb-Rba-(O)-**, *-O-Rba-NRbb-**, *-NRbb-Rba-**, *-Rba-NRbb-**, *-S-Rba-**, *-Rba-S-**, *-SO2-Rba-**, *-Rba-SO2-**, *-NRbb-N=CRbb-**, *-CRbb=N-NRbb-**, *-C(O)NRbb-N=CRbb-**, *-CRbb=N-NRbbC(O)-**, *-O-Rba-C(O)NRbb-**, *NRbbC(O)-Rba-O-**, *-NRbb-Rba-C(O)NRbb-**, *-NRbbC(O)-Rba-NRbb-**, *-NRbbC(O)O-Rba-**, *-Rba-OC(O)NRbb-**, *-Rba-NRbb-Rba-C(O)NRbb-C(O)NRbb-**, *-NRbbC(O)-NRbbC(O)-Rba-NRbb-Rba-**、である、これらの中で、*はLbとチアゾールの炭素との間の結合、並びに**はLbとBとの間の結合、を示す；
各Rbaは、独立して、H、又は1種以上のハロゲン, -CF3, -CN, -ORbaa, -NRbaaRbaa で任意選択的に置換されたC1-C3アルキルである、これらの中で、各Rbaaは、独立して、H又はC1-C6アルキルである；
各Rbbは、独立して、H、-C(O)Rbba、又は1種以上のハロゲン, -CF3, -CN, -ORbba, 若しくは-NRbbaRbbaで任意選択的に置換された6〜10員のアリールである、これらの中で、各Rbbaは、独立して、H又はC1-C6アルキルである；
R1bは、水素又は-Lc-Cである；
R2bは、水素、任意選択的に置換されたピラゾール環、又はCONR3bR4bである、ここで、各R3b及びR4bは、独立して、水素又はC1-C6アルキルである；
Cは、任意選択的に置換された、6〜10員のアリール、並びにN、O及びSより選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和又は不飽和ヘテロシクリル、より選択される、単環の、又は二環の環である；
Lcは、共有結合、*-NRcb-**, *-Rca-**, *-C(O)-**, *-SO2-**, *-N=CRcb-**, *-CRcb=N-**, *-C(O)NRcb-**, *-NRcbC(O)-**, *-S-Rca-**, *-Rca-S-**, *-O-Rca-**, *-Rca-O-**, *-C(O)NRcbNRcbC(O)-**、である、これらの中で、*はLcとチアゾールの炭素との間の結合、並びに**はLcとCとの間の結合、を示す；
各Rcaは、独立して、H、又は1種以上のハロゲン, -CF3, -CN, -ORcaa, 若しくは-NRcaaRcaaで任意選択的に置換されたC1-C3アルキルである、これらの中で、各Rcaaは、独立して、H又はC1-C6アルキルである；
各Rcbは、独立して、H、-C(O)Rcba、又は1種以上のハロゲン, -CF3, -CN, -ORcba, 若しくは-NRcbaRcbaで任意選択的に置換された6〜10員のアリールである、これらの中で、各Rcbaは、独立して、H又はC1-C6アルキルである；並びに、
R1b及びR2bは、両方ともが水素というわけではない。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ib)によって表される、及びR1bは、水素である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ib)によって表される、並びにBは、任意選択的に置換された、ベンゼン、ピリジン、2,3-ジヒドロピロール、1,2,3-トリアゾール、ピロリジン、チオフェン、ピペラジン、イミダゾール、テトラゾール、ピロリジン-2-オン(pyrrolidin-2-one)、及び1,2-ジヒドロ-3H-ピロール-3-オン、からなる群より選択される、単環の環である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ib)によって表される、並びにBは、任意選択的に置換された、ベンゼン、ピリジン、2,3-ジヒドロピロール、1,2,3-トリアゾール、ピロリジン、及びチオフェン、からなる群より選択される、単環の環である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ib)によって表される、並びにBは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、単環の環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ib)によって表される、並びにBは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、単環の環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ib)によって表される、並びにBは、任意選択的に置換された、ベンゾ[d]イソオキサゾール、2,3-ジヒドロベンゾフラン、及びイミダゾ[1,2-a]ピリジン、からなる群より選択される、二環の環である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ib)によって表される、並びにBは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、二環の環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ib)によって表される、並びにLbは、共有結合、*-NH-**、及び*-NRbbC(O)-**、からなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ib)によって表される、及びLbは、共有結合である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ib)によって表される、R1bは-Lc-Cである、及びLcは共有結合である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ib)によって表される、R1bは-Lc-Cである、並びにCは、任意選択的に置換された、ベンゼン、ピリジン、ピロール、ピラゾール、1,3,4-オキサジアゾール、4H-1,2,4-トリアゾール、チオフェン、1H-1,2,4-トリアゾール、1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン、及びピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、からなる群より選択される、単環の環である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ib)によって表される、R1bは-Lc-Cである、並びにCは、任意選択的に置換された、ベンゼン、ピリジン、ピロール、ピラゾール、及び1,3,4-オキサジアゾール、からなる群より選択される、単環の環である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ib)によって表される、R1bは-Lc-Cである、並びにCは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、単環の環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ib)によって表される、R1bは-Lc-Cである、並びにCは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、単環の環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ib)によって表される、R1bは-Lc-Cである、並びにCは、任意選択的に置換された、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、ベンゾ[d]イミダゾール、インドリン、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン、オクタヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール、及びオクタヒドロ-2h-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オン、からなる群より選択される、二環の環である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ib)によって表される、R1bは-Lc-Cである、並びにCは、任意選択的に置換された、イミダゾ[1,2-a]ピリジン及びベンゾ[d]イミダゾール、からなる群より選択される、二環の環である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ib)によって表される、R1bは-Lc-Cである、並びにCは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、二環の環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ib)によって表される、R1bは-Lc-Cである、並びにCは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、二環の環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ib)によって表される、R1bは-Lc-Cである、並びにB及びCの両方は、任意選択的に置換された、ベンゼン及びピリジンより選択される、単環の環である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ib)によって表される、R1bは-Lc-Cである、並びにB及びCの両方は、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、単環の環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、式(Ib)によって表される化合物は、以下の表２の化合物又はその塩である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は、以下の表２の化合物又はその塩である：
Figure 2021536458
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、式(Ib)によって表される化合物は、以下の表２Ａの化合物又はその塩である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は、以下の表２Ａの化合物又はその塩である：
Figure 2021536458
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、式(Ib)によって表される化合物は、以下の表２Ｂの化合物又はその塩である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は、以下の表２Ｂの化合物又はその塩である：
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、本開示は、化合物を特徴とする、ここで、Aは、
Figure 2021536458
 である、
この中で、各
Figure 2021536458
 は、独立して、Aと水素、-Lb-B、-Lc-C、又は置換基との間の結合を示す。
いくつかの実施形態では、本開示は、式(Ic)によって表される化合物又はその塩を特徴とする、
Figure 2021536458
 ここで、
Bは、任意選択的に置換された、6〜14員のアリール、並びにN、O及びSより選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜14員の飽和又は不飽和ヘテロシクリル、より選択される、単環の、二環の、又は三環の環である；
Lbは、共有結合、*-O-**, *-NRbb-**, *-NRbbC(O)NRbb-**, *-C(O)-**, *-SO2-**, *=N-**, *-N=**, *=N-C(O)-**, *-C(O)-N=**, *-O-Rba-**, *-Rba-O-**, *-C(O)NRbb-**, *-NRbbC(O)-**,*-NRbb-Rba-(O)-**, *-O-Rba-NRbb-**, *-NRbb-Rba-**, *-Rba-NRbb-**, *-S-Rba-**, *-Rba-S-**, *-SO2-Rba-**, *-Rba-SO2-**, *-NRbb-N=CRbb-**, *-CRbb=N-NRbb-**, *-C(O)NRbb-N=CRbb-**, *-CRbb=N-NRbbC(O)-**, *-O-Rba-C(O)NRbb-**, *NRbbC(O)-Rba-O-**, *-NRbb-Rba-C(O)NRbb-**, *-NRbbC(O)-Rba-NRbb-**, *-NRbbC(O)O-Rba-**, *-Rba-OC(O)NRbb-**, *-Rba-NRbb-Rba-C(O)NRbb-C(O)NRbb-**, *-NRbbC(O)-NRbbC(O)-Rba-NRbb-Rba-**、である、これらの中で、*はLbとピペラジンの窒素との間の結合、並びに**はLbとBとの間の結合、を示す；
各Rbaは、独立して、H、又は1種以上のハロゲン, -CF3, -CN, -ORbaa, -NRbaaRbaa で任意選択的に置換されたC1-C3アルキルである、これらの中で、各Rbaaは、独立して、H又はC1-C6アルキルである；
各Rbbは、独立して、H、-C(O)Rbba、又は1種以上のハロゲン, -CF3, -CN, -ORbba, 若しくは-NRbbaRbbaで任意選択的に置換された6〜10員のアリールである、これらの中で、各Rbbaは、独立して、H又はC1-C6アルキルである；
R1cは、-Lc-C, C(O)R2a, 又はC(O)OR2aである、ここで、各R2aは、C1-C6アルキルである；
Cは、任意選択的に置換された、6〜10員のアリール、並びにN、O及びSより選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和又は不飽和ヘテロシクリル、より選択される、単環の、又は二環の環である；
Lcは、共有結合、*-NRcb-**, *-Rca-**, *-C(O)-**, *-SO2-**, *-N=CRcb-**, *-CRcb=N-**, *-C(O)NRcb-**, *-NRcbC(O)-**, *-S-Rca-**, *-Rca-S-**, *-O-Rca-**, *-Rca-O-**, *-C(O)NRcbNRcbC(O)-**、である、これらの中で、*はLcとピペラジンの窒素との間の結合、並びに**はLcとCとの間の結合、を示す；
各Rcaは、独立して、H、又は1種以上のハロゲン, -CF3, -CN, -ORcaa, 若しくは-NRcaaRcaaで任意選択的に置換されたC1-C3アルキルである、これらの中で、各Rcaaは、独立して、H又はC1-C6アルキルである；並びに、
各Rcbは、独立して、H、-C(O)Rcba、又は1種以上のハロゲン, -CF3, -CN, -ORcba, 若しくは-NRcbaRcbaで任意選択的に置換された6〜10員のアリールである、これらの中で、各Rcbaは、独立して、H又はC1-C6アルキルである。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ic)によって表される、並びにR1cは、C(O)CH3及びC(O)OCH2CH3、からなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ic)によって表される、並びにBは、任意選択的に置換された、ベンゼン、ピリミジン、ピリジン、チオフェン、1,3,5-トリアジン、1,3,4-チアジアゾール、4,5-ジヒドロチアゾール、及びチアゾール-4(5H)-オン、からなる群より選択される、単環の環である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ic)によって表される、並びにBは、任意選択的に置換された、ベンゼン、ピリミジン、ピリジン、及びチオフェン、からなる群より選択される、単環の環である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ic)によって表される、並びにBは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、単環の環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ic)によって表される、並びにBは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、単環の環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ic)によって表される、並びにBは、任意選択的に置換された、ベンゾ[d]イソチアゾール、チエノ[2,3-d]ピリミジン、プテリジン、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン、5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン、7,8-ジヒドロキナゾリン-5(6H)-オン、及び4a,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン、からなる群より選択される、二環の環である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ic)によって表される、並びにBは、任意選択的に置換された、ベンゾ[d]イソチアゾール及びチエノ[2,3-d]ピリミジン、からなる群より選択される、二環の環である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ic)によって表される、並びにBは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、二環の環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ic)によって表される、並びにBは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、二環の環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ic)によって表される、並びにLbは、共有結合及び*-SO2-**、からなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ic)によって表される、及びLbは、共有結合である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ic)によって表される、R1cは-Lc-Cである、並びにLcは、共有結合、*-C(O)-**、*-N=CH2-**、*-C(O)NH-**、からなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ic)によって表される、R1aは-Lc-Cである、並びにCは、任意選択的に置換された、ベンゼン、ピリミジン、チアゾール、ピリジン、ピリダジン、4,5-ジヒドロチアゾール、2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン、1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、及び2,4-ジメチル-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、からなる群より選択される、単環の環である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ic)によって表される、R1aは-Lc-Cである、並びにCは、任意選択的に置換された、ベンゼン、ピリミジン、及びチアゾール、からなる群より選択される、単環の環である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ic)によって表される、R1aは-Lc-Cである、並びにCは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、単環の環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ic)によって表される、R1aは-Lc-Cである、並びにCは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、単環の環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ic)によって表される、R1aは-Lc-Cである、並びにCは、任意選択的に置換された、キナゾリン及びインドール、からなる群より選択される、二環の環である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ic)によって表される、R1aは-Lc-Cである、並びにCは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、二環の環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、式(Ic)によって表される化合物は、以下の表３の化合物又はその塩である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は、以下の表３の化合物又はその塩である：
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、式(Ic)によって表される化合物は、以下の表３Ａの化合物又はその塩である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は、以下の表３Ａの化合物又はその塩である：
Figure 2021536458
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、式(Ic)によって表される化合物は、以下の表３Ｂの化合物又はその塩である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は、以下の表３Ｂの化合物又はその塩である：
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、本開示は、式(Id1)又は式(Id2)によって表される化合物を特徴とする、
Figure 2021536458
Figure 2021536458
 ここで、
Aは、任意選択的に置換された、6〜14員のアリール、並びにN、O及びSより選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜14員の飽和又は不飽和ヘテロ環(heterocycle)、より選択される、単環の、二環の、又は三環の環である；
Bは、任意選択的に置換された、6〜14員のアリール、並びにN、O及びSより選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜14員の飽和又は不飽和ヘテロシクリル、より選択される、単環の、二環の、又は三環の環である；
cは、0又は1である；
Cは、任意選択的に置換された、6〜10員のアリール、並びにN、O及びSより選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和又は不飽和ヘテロシクリル、より選択される、単環の、又は二環の環である；
Lcは、共有結合、*-NRcb-**, *-Rca-**, *-C(O)-**, *-SO2-**, *-N=CRcb-**, *-CRcb=N-**, *-C(O)NRcb-**, *-NRcbC(O)-**, *-S-Rca-**, *-Rca-S-**, *-O-Rca-**, *-Rca-O-**, *-C(O)NRcbNRcbC(O)-**、である、これらの中で、*はLcとAとの間の結合、並びに**はLcとCとの間の結合、を示す；
各Rcaは、独立して、H、又は1種以上のハロゲン, -CF3, -CN, -ORcaa, 若しくは-NRcaaRcaaで任意選択的に置換されたC1-C3アルキルである、これらの中で、各Rcaaは、独立して、H又はC1-C6アルキルである；
各Rcbは、独立して、H、-C(O)Rcba、又は1種以上のハロゲン, -CF3, -CN, -ORcba, 若しくは-NRcbaRcbaで任意選択的に置換された6〜10員のアリールである、ここで、各Rcbaは、独立して、H又はC1-C6アルキルである；並びに、
R1dは、水素又はC1-C3アルキルである。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Id1)又は式(Id2)によって表される、cは1である、Lcは共有結合である、並びにCは、任意選択的に置換された、ベンゼン及びピリジン、からなる群より選択される、単環の環である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Id1)又は式(Id2)によって表される、cは1である、Lcは共有結合である、並びにCは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、単環の環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Id1)又は式(Id2)によって表される、及びBは、任意選択的に置換された、ベンゼン及びフラン、からなる群より選択される、単環の環である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Id1)又は式(Id2)によって表される、及びBは、任意選択的に置換されたベンゼンである。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Id1)又は式(Id2)によって表される、並びにBは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、単環の環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Id1)又は式(Id2)によって表される、及びBは、任意選択的に置換された、
Figure 2021536458
 である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Id1)又は式(Id2)によって表される、及びBは、任意選択的に置換されたベンゾフランである。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Id1)又は式(Id2)によって表される、及びBは、任意選択的に置換された、
Figure 2021536458
 である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Id1)又は式(Id2)によって表される、並びにAは、任意選択的に置換された、ピリミジン、ベンゼン、チアゾール、ピリジン及びフラン、からなる群より選択される、単環の環である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Id1)又は式(Id2)によって表される、並びにAは、任意選択的に置換された、ピリミジン、ベンゼン、及びチアゾール、からなる群より選択される、単環の環である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Id1)又は式(Id2)によって表される、並びにAは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、単環の環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Id1)又は式(Id2)によって表される、並びにAは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、単環の環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Id1)又は式(Id2)によって表される、及びAは、任意選択的に置換された1H-ベンゾ[d]イミダゾールである。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Id1)又は式(Id2)によって表される、及びAは、任意選択的に置換された、
Figure 2021536458
 である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Id1)又は式(Id2)によって表される、及びAは、任意選択的に置換された4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[g]インダゾールである。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Id1)又は式(Id2)によって表される、及びAは、任意選択的に置換された、
Figure 2021536458
 である。
いくつかの実施形態では、式(Id1)又は式(Id2)によって表される化合物は、以下の表４の化合物又はその塩である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は、以下の表４の化合物又はその塩である：
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、式(Id1)又は式(Id2)によって表される化合物は、以下の表４Ａの化合物又はその塩である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は、以下の表４Ａの化合物又はその塩である：
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、式(Id1)又は式(Id2)によって表される化合物は、以下の表４Ｂの化合物又はその塩である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は、以下の表４Ｂの化合物又はその塩である：
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、本開示は、化合物を特徴とする、ここで、Aは、
Figure 2021536458
 である、
この中で、各
Figure 2021536458
 は、独立して、Aと水素、-Lb-B、-Lc-C、又は置換基との間の結合を示す。
いくつかの実施形態では、本開示は、化合物を特徴とする、ここで、Aは、
Figure 2021536458
 である、
この中で、各
Figure 2021536458
 は、独立して、Aと水素、-Lb-B、-Lc-C、又は置換基との間の結合を示す。
いくつかの実施形態では、本開示は、式(Ie1)又は式(Ie2)によって表される化合物を特徴とする、
Figure 2021536458
Figure 2021536458
 ここで、
Xは、N又はCR6eである、この中で、R6eは、水素、ハロゲン、又は-CNである；
Bは、任意選択的に置換された、6〜14員のアリール、並びにN、O及びSより選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜14員の飽和又は不飽和ヘテロシクリル、より選択される、単環の、二環の、又は三環の環である；
Lbは、共有結合、*-O-**, *-NRbb-**, *-NRbbC(O)NRbb-**, *-C(O)-**, *-SO2-**, *=N-**, *-N=**, *=N-C(O)-**, *-C(O)-N=**, *-O-Rba-**, *-Rba-O-**, *-C(O)NRbb-**, *-NRbbC(O)-**,*-NRbb-Rba-(O)-**, *-O-Rba-NRbb-**, *-NRbb-Rba-**, *-Rba-NRbb-**, *-S-Rba-**, *-Rba-S-**, *-SO2-Rba-**, *-Rba-SO2-**, *-NRbb-N=CRbb-**, *-CRbb=N-NRbb-**, *-C(O)NRbb-N=CRbb-**, *-CRbb=N-NRbbC(O)-**, *-O-Rba-C(O)NRbb-**, *NRbbC(O)-Rba-O-**, *-NRbb-Rba-C(O)NRbb-**, *-NRbbC(O)-Rba-NRbb-**, *-NRbbC(O)O-Rba-**, *-Rba-OC(O)NRbb-**, *-Rba-NRbb-Rba-C(O)NRbb-C(O)NRbb-**, *-NRbbC(O)-NRbbC(O)-Rba-NRbb-Rba-**、である、これらの中で、*はLbとピリジンの又はピリミジンの炭素との間の結合、並びに**はLbとBとの間の結合、を示す；
各Rbaは、独立して、H、又は1種以上のハロゲン, -CF3, -CN, -ORbaa, -NRbaaRbaa で任意選択的に置換されたC1-C3アルキルである、これらの中で、各Rbaaは、独立して、H又はC1-C6アルキルである；
各Rbbは、独立して、H、-C(O)Rbba、又は1種以上のハロゲン, -CF3, -CN, -ORbba, 若しくは-NRbbaRbbaで任意選択的に置換された6〜10員のアリールである、これらの中で、各Rbbaは、独立して、H又はC1-C6アルキルである；
R1eは、水素、-CF3、又は-Lc-Cである；
R2eは、水素、-CF3、Lc-C、又は1 つ以上のハロゲン、-CF3、又は-CNで任意選択的に置換された、6員のアリールである；
R3eは、水素である、又はR1eが水素である、及びR2eが水素である場合、R3eは、Lc-Cである；
R4eは、水素又はLc-Cである；
R5eは、水素又はLc-Cである；
Cは、任意選択的に置換された、6〜10員のアリール、並びにN、O及びSより選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和又は不飽和ヘテロシクリル、より選択される、単環の、又は二環の環である；
Lcは、共有結合、*-NRcb-**, *-Rca-**, *-C(O)-**, *-SO2-**, *-N=CRcb-**, *-CRcb=N-**, *-C(O)NRcb-**, *-NRcbC(O)-**, *-S-Rca-**, *-Rca-S-**, *-O-Rca-**, *-Rca-O-**, *-C(O)NRcbNRcbC(O)-**、である、これらの中で、*はLcとピリジンの又はピリミジンの炭素との間の結合、並びに**はLcとCとの間の結合、を示す；
各Rcaは、独立して、H、又は1種以上のハロゲン, -CF3, -CN, -ORcaa, 若しくは-NRcaaRcaaで任意選択的に置換されたC1-C3アルキルである、これらの中で、各Rcaaは、独立して、H又はC1-C6アルキルである；並びに、
各Rcbは、独立して、H、-C(O)Rcba、又は1種以上のハロゲン, -CF3, -CN, -ORcba, 若しくは-NRcbaRcbaで任意選択的に置換された6〜10員のアリールである、ここで、各Rcbaは、独立して、H又はC1-C6アルキルである。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ie1)によって表される、ここで、Xは、Nである。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ie1)又は式(Ie2)によって表される、並びにBは、任意選択的に置換された、ピラゾール、ベンゼン、及びピリジン、からなる群より選択される、単環の環である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ie1)又は式(Ie2)によって表される、並びにBは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、単環の環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ie1)又は式(Ie2)によって表される、及びBは、任意選択的に置換されたインドールである。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ie1)又は式(Ie2)によって表される、及びBは、任意選択的に置換された、
Figure 2021536458
 である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ie1)又は式(Ie2)によって表される、並びにCは、任意選択的に置換された、ベンゼン、及びピリジン、からなる群より選択される、単環の環である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ie1)又は式(Ie2)によって表される、並びにCは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、単環の環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ie1)又は式(Ie2)によって表される、並びにLbは、共有結合、*-NH-**、及び*-NHCH2CH(OH)-**、からなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ie1)又は式(Ie2)によって表される、及びLbは、共有結合である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ie1)又は式(Ie2)によって表される、ここで、R1e, R2e, R3e, R4e及びR5eのうちの少なくとも1つは、Lc-Cである、並びにLcは、共用結合、*-NH-**、及び*-SCH2-**、からなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ie1)又は式(Ie2)によって表される、ここで、R1e, R2e, R3e, R4e及びR5eのうちの少なくとも1つは、Lc-Cである、並びにLcは、共用結合である。
いくつかの実施形態では、式(Ie1)又は式(Ie2)によって表される化合物は、以下の表５の化合物又はその塩である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は、以下の表５の化合物又はその塩である：
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、式(Ie1)又は式(Ie2)によって表される化合物は、以下の表５Ａの化合物又はその塩である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は、以下の表５Ａの化合物又はその塩である：
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、式(Ie1)又は式(Ie2)によって表される化合物は、以下の表５Ｂの化合物又はその塩である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は、以下の表５Ｂの化合物又はその塩である：
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、本開示は、式(If)によって表される化合物を特徴とする、
Figure 2021536458
 ここで、
Xfは、N又はCR3fである、この中で、R3fは、水素、C1-C6アルキル、又は-Lb-Bである；
Yfは、N又はCR4fである、この中で、R4fは、水素又はC1-C6アルキルである；
Bは、任意選択的に置換された、6〜14員のアリール、並びにN、O及びSより選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜14員の飽和又は不飽和ヘテロシクリル、より選択される、単環の、二環の、又は三環の環である；
Lbは、共有結合、*-O-**, *-NRbb-**, *-NRbbC(O)NRbb-**, *-C(O)-**, *-SO2-**, *=N-**, *-N=**, *=N-C(O)-**, *-C(O)-N=**, *-O-Rba-**, *-Rba-O-**, *-C(O)NRbb-**, *-NRbbC(O)-**,*-NRbb-Rba-(O)-**, *-O-Rba-NRbb-**, *-NRbb-Rba-**, *-Rba-NRbb-**, *-S-Rba-**, *-Rba-S-**, *-SO2-Rba-**, *-Rba-SO2-**, *-NRbb-N=CRbb-**, *-CRbb=N-NRbb-**, *-C(O)NRbb-N=CRbb-**, *-CRbb=N-NRbbC(O)-**, *-O-Rba-C(O)NRbb-**, *NRbbC(O)-Rba-O-**, *-NRbb-Rba-C(O)NRbb-**, *-NRbbC(O)-Rba-NRbb-**, *-NRbbC(O)O-Rba-**, *-Rba-OC(O)NRbb-**, *-Rba-NRbb-Rba-C(O)NRbb-C(O)NRbb-**, *-NRbbC(O)-NRbbC(O)-Rba-NRbb-Rba-**、である、これらの中で、*はLbとイミダゾ[2,1-b]チアゾールの又はイミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾールの炭素との間の結合、並びに**はLbとBとの間の結合、を示す；
各Rbaは、独立して、H、又は1種以上のハロゲン, -CF3, -CN, -ORbaa, -NRbaaRbaa で任意選択的に置換されたC1-C3アルキルである、これらの中で、各Rbaaは、独立して、H又はC1-C6アルキルである；
各Rbbは、独立して、H、-C(O)Rbba、又は1種以上のハロゲン, -CF3, -CN, -ORbba, 若しくは-NRbbaRbbaで任意選択的に置換された6〜10員のアリールである、これらの中で、各Rbbaは、独立して、H又はC1-C6アルキルである；
R1fは、CF3, C1-C6アルキル、-Lb-b、又はC(O)NHR5fである、この中で、R5fは、C1-C3アルキルである；
R2fは、XfがCR3fの場合、水素又は-Lb-Bである；
R2fは、XfがNの場合、水素又は-Lb-Cである；
Cは、任意選択的に置換された、6〜10員のアリール、並びにN、O及びSより選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和又は不飽和ヘテロシクリル、より選択される、単環の、又は二環の環である；
Lcは、共有結合、*-NRcb-**, *-Rca-**, *-C(O)-**, *-SO2-**, *-N=CRcb-**, *-CRcb=N-**, *-C(O)NRcb-**, *-NRcbC(O)-**, *-S-Rca-**, *-Rca-S-**, *-O-Rca-**, *-Rca-O-**, *-C(O)NRcbNRcbC(O)-**、である、これらの中で、*はLcと[1,2,4]トリアゾロ[3,4-b][1,3,4]チアジアゾールの炭素との間の結合、並びに**はLcとCとの間の結合、を示す；
各Rcaは、独立して、H、又は1種以上のハロゲン, -CF3, -CN, -ORcaa, 若しくは-NRcaaRcaaで任意選択的に置換されたC1-C3アルキルである、これらの中で、各Rcaaは、独立して、H又はC1-C6アルキルである；並びに、
各Rcbは、独立して、H、-C(O)Rcba、又は1種以上のハロゲン, -CF3, -CN, -ORcba, 若しくは-NRcbaRcbaで任意選択的に置換された6〜10員のアリールである、ここで、各Rcbaは、独立して、H又はC1-C6アルキルである。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(If)によって表される、並びにBは、任意選択的に置換された、ベンゼン、ピリジン、チアゾール、及びピラゾール、からなる群より選択される、単環の環である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(If)によって表される、並びにBは、任意選択的に置換された、ベンゼン、ピリジン、及びピラゾール、からなる群より選択される、単環の環である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(If)によって表される、並びにBは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、単環の環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(If)によって表される、並びにBは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、単環の環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(If)によって表される、並びにCは、任意選択的に置換された、ピラゾール、及びチオフェン、からなる群より選択される、単環の環である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(If)によって表される、並びにCは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、単環の環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(If)によって表される、並びにBは、任意選択的に置換された、4,5,6,7-テトラヒドロベンズ[b]チオフェン及び2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、からなる群より選択される、二環の環である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(If)によって表される、並びにBは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、二環の環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(If)によって表される、ここで、Yf はNである、及びXfはCR3fである。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(If)によって表される、ここで、YfはNである、Xfは-CCH3である、及びR1fは-Lb-Bである。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(If)によって表される、ここで、Lbは、共有結合である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(If)によって表される、ここで、YfはNである、Xfは-CCH3である、及びR1fは-Lb-Bである、この中で、Lbは*-NHCH2CH2O-**である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(If)によって表される、ここで、XfがNである、及びYfはNである。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(If)によって表される、ここで、Lcは、共有結合である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(If)によって表される、ここで、XfはNである、YfはNである、及びLcは共有結合である。
いくつかの実施形態では、式(If)によって表される化合物は、以下の表６の化合物又はその塩である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は、以下の表６の化合物又はその塩である：
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、式(If)によって表される化合物は、以下の表６Ａの化合物又はその塩である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は、以下の表６Ａの化合物又はその塩である：
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、式(If)によって表される化合物は、以下の表６Ｂの化合物又はその塩である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は、以下の表６Ｂの化合物又はその塩である：
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、前記化合物は、Ia、Ib、Ic、Id1、Id2、Ie1、Ie2、及びIf、からなる群より選択される、少なくとも1つの式によって表される。
いくつかの実施形態では、Aは、2〜4個の窒素ヘテロ原子を含む、任意選択的に置換された単環の5員ヘテロ環である。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、ピラゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、及びテトラゾール、からなる群より選択される、2〜4個の窒素ヘテロ原子を含む、単環の5員ヘテロ環である。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、2〜4個の窒素ヘテロ原子を含む、単環の5員ヘテロ環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、ピラゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、及びテトラゾール、からなる群より選択される、2〜4個の窒素ヘテロ原子を含む、単環の5員ヘテロ環である、並びにBは、任意選択的に置換されたベンゼンである。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、ピラゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、及びテトラゾール、からなる群より選択される、2〜4個の窒素ヘテロ原子を含む、単環の5員ヘテロ環である、並びにBは、任意選択的に置換された、ベンゾ[d]イソチアゾール及びナフタレン、からなる群より選択される、二環の環である。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、ピラゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、及びテトラゾール、からなる群より選択される、2〜4個の窒素ヘテロ原子を含む、単環の5員ヘテロ環である、並びにBは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、二環の環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、ピラゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、及びテトラゾール、からなる群より選択される、2〜4個の窒素ヘテロ原子を含む、単環の5員ヘテロ環である、並びにCは、任意選択的に置換された、ベンゼン、チオフェン、及びフラン、からなる群より選択される、単環の環である。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、ピラゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、及びテトラゾール、からなる群より選択される、2〜4個の窒素ヘテロ原子を含む、単環の5員ヘテロ環である、並びにCは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、単環の環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、ピラゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、及びテトラゾール、からなる群より選択される、2〜4個の窒素ヘテロ原子を含む、単環の5員ヘテロ環である、並びにCは、任意選択的に置換された1,2,3,4-テトラヒドロナフタレンである。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、ピラゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、及びテトラゾール、からなる群より選択される、2〜4個の窒素ヘテロ原子を含む、単環の5員ヘテロ環である、並びにLbは、共有結合、*-SCH2-**、及び*-Rba-NRbb-**、からなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、ピラゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、及びテトラゾール、からなる群より選択される、2〜4個の窒素ヘテロ原子を含む、単環の5員ヘテロ環である、Lbは共有結合である、並びにBは任意選択的に置換されたベンゼンである。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、ピラゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、及びテトラゾール、からなる群より選択される、2〜4個の窒素ヘテロ原子を含む、単環の5員ヘテロ環である、Lcは共有結合、*-C(O)-**、又は*-C(O)NHNHC(O)-**である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は、以下からなる群より選択される
Figure 2021536458
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、前記化合物は、以下からなる群より選択される
Figure 2021536458
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、前記化合物は、以下からなる群より選択される
Figure 2021536458
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、2〜5個の窒素ヘテロ原子を含む、二環の9員ヘテロ環である。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン、ピラゾロ[5,4-b]ピリジン、ピラゾロ[5,1-c][1,2,4]トリアジン、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン、及びテトラゾロ[1,5-b]ピリダジン、からなる群より選択される、2〜5個の窒素ヘテロ原子を含む、二環の9員ヘテロ環である。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、2〜5個の窒素ヘテロ原子を含む、二環の9員ヘテロ環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン、ピラゾロ[5,4-b]ピリジン、ピラゾロ[5,1-c][1,2,4]トリアジン、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン、テトラゾロ[1,5-b]ピリダジン、及び7H-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-b]ピリミジン、からなる群より選択される、2〜5個の窒素ヘテロ原子を含む、二環の9員ヘテロ環である、並びにBは、任意選択的に置換された、チオフェン、ピロール、ベンゼン、ピリジン、イミダゾール、及び1,2,3,4-テトラヒドロピリジンより選択される、単環の環である。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン、ピラゾロ[5,4-b]ピリジン、ピラゾロ[5,1-c][1,2,4]トリアジン、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン、テトラゾロ[1,5-b]ピリダジン、及び7H-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-b]ピリミジン、からなる群より選択される、2〜5個の窒素ヘテロ原子を含む、二環の9員ヘテロ環である、並びにBは、任意選択的に置換された、以下より選択される、単環の環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン、ピラゾロ[5,4-b]ピリジン、ピラゾロ[5,1-c][1,2,4]トリアジン、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン、テトラゾロ[1,5-b]ピリダジン、及び7H-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-b]ピリミジン、からなる群より選択される、2〜5個の窒素ヘテロ原子を含む、二環の9員ヘテロ環である、並びにBは、任意選択的に置換されたインドールである。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン、ピラゾロ[5,4-b]ピリジン、ピラゾロ[5,1-c][1,2,4]トリアジン、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン、テトラゾロ[1,5-b]ピリダジン、及び7H-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-b]ピリミジン、からなる群より選択される、2〜5個の窒素ヘテロ原子を含む、二環の9員ヘテロ環である、並びにCは、任意選択的に置換されたベンゼンである。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン、ピラゾロ[5,4-b]ピリジン、ピラゾロ[5,1-c][1,2,4]トリアジン、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン、テトラゾロ[1,5-b]ピリダジン、及び7H-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-b]ピリミジン、からなる群より選択される、2〜5個の窒素ヘテロ原子を含む、二環の9員ヘテロ環である、並びにLbは、共有結合、*-NH-**及び*-SCH2-**、からなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン、ピラゾロ[5,4-b]ピリジン、ピラゾロ[5,1-c][1,2,4]トリアジン、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン、テトラゾロ[1,5-b]ピリダジン、及び7H-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-b]ピリミジン、からなる群より選択される、2〜5個の窒素ヘテロ原子を含む、二環の9員ヘテロ環である、並びにLcは、共有結合である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は、以下からなる群より選択される
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、前記化合物は、以下からなる群より選択される
Figure 2021536458
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、前記化合物は、以下からなる群より選択される
Figure 2021536458
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、1個の酸素ヘテロ原子及び1〜2個の窒素ヘテロ原子を含む、単環の5員ヘテロ環である。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、オキサゾール、1,3,4-オキサジアゾール、及び1,2,4-オキサジアゾール、からなる群より選択される、1個の酸素ヘテロ原子及び1〜2個の窒素ヘテロ原子を含む、単環の5員ヘテロ環である。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、1個の酸素ヘテロ原子及び1〜2個の窒素ヘテロ原子を含む、単環の5員ヘテロ環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、オキサゾール、1,3,4-オキサジアゾール、及び1,2,4-オキサジアゾール、からなる群より選択される、1個の酸素ヘテロ原子及び1〜2個の窒素ヘテロ原子を含む、単環の5員ヘテロ環である、並びにBは、任意選択的に置換された、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、チオフェン、及びベンゼンより選択される、単環の環である。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、オキサゾール、1,3,4-オキサジアゾール、及び1,2,4-オキサジアゾール、からなる群より選択される、1個の酸素ヘテロ原子及び1〜2個の窒素ヘテロ原子を含む、単環の5員ヘテロ環である、並びにBは、任意選択的に置換された、以下より選択される、単環の環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、オキサゾール、1,3,4-オキサジアゾール、及び1,2,4-オキサジアゾール、からなる群より選択される、1個の酸素ヘテロ原子及び1〜2個の窒素ヘテロ原子を含む、単環の5員ヘテロ環である、並びにCは、任意選択的に置換された、ピラゾール、及びベンゼンより選択される、単環の環である。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、オキサゾール、1,3,4-オキサジアゾール、及び1,2,4-オキサジアゾール、からなる群より選択される、1個の酸素ヘテロ原子及び1〜2個の窒素ヘテロ原子を含む、単環の5員ヘテロ環である、並びにLbは、共有結合、及び*-CH2NH-**、からなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、オキサゾール、1,3,4-オキサジアゾール、及び1,2,4-オキサジアゾール、からなる群より選択される、1個の酸素ヘテロ原子及び1〜2個の窒素ヘテロ原子を含む、単環の5員ヘテロ環である、並びにLcは、共有結合である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は、以下からなる群より選択される
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、前記化合物は、以下からなる群より選択される
Figure 2021536458
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、前記化合物は、以下からなる群より選択される
Figure 2021536458
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換されたベンゼンである。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換されたベンゼンである、並びにBは、任意選択的に置換された、ベンゼン、チオフェン、2,3-ジヒドロチアゾール、及び1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、からなる群より選択される、単環の環である。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換されたベンゼンである、並びにBは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、単環の環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換されたベンゼンである、並びにCは、任意選択的に置換された、ベンゼン、及びイソオキサゾール、からなる群より選択される、単環の環である。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換されたベンゼンである、並びにLbは、共有結合、*-C(O)-N=**, *-OCH2C(O)NH-**、及び*-NHC(O)CH2NH-**、からなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換されたベンゼンである、並びにLcは、*-OCH2-**である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は、以下からなる群より選択される
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、前記化合物は、以下からなる群より選択される
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、前記化合物は、以下からなる群より選択される
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、窒素、酸素、及び硫黄より選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、単環の5員ヘテロ環である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は、以下からなる群より選択される
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、前記化合物は、以下からなる群より選択される
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、1〜2個の窒素ヘテロ原子を含む、二環の10員ヘテロ環である。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、キノロン、キノキサリン、及びフタラジン(pthalazine)、からなる群より選択される、1〜2個の窒素ヘテロ原子を含む、二環の10員ヘテロ環である。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、1〜2個の窒素ヘテロ原子を含む、二環の10員ヘテロ環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、キノロン、キノキサリン、及びフタラジン(pthalazine)、からなる群より選択される、1〜2個の窒素ヘテロ原子を含む、二環の10員ヘテロ環である、並びにBは、任意選択的に置換された、ベンゼン及びピリミジンより選択される、単環の環である。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、キノロン、キノキサリン、及びフタラジン(pthalazine)、からなる群より選択される、1〜2個の窒素ヘテロ原子を含む、二環の10員ヘテロ環である、並びにCは、任意選択的に置換されたベンゼンである。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、キノロン、キノキサリン、及びフタラジン(pthalazine)、からなる群より選択される、1〜2個の窒素ヘテロ原子を含む、二環の10員ヘテロ環である、並びにLbは、共有結合及び*-NH-**、からなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、キノロン、キノキサリン、及びフタラジン(pthalazine)、からなる群より選択される、1〜2個の窒素ヘテロ原子を含む、二環の10員ヘテロ環である、並びにLcは、共有結合である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は、以下からなる群より選択される
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、前記化合物は、以下からなる群より選択される
Figure 2021536458
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、前記化合物は、以下からなる群より選択される
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、1〜3個の窒素ヘテロ原子を含む、二環の10員ヘテロ環である。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、1〜3個の窒素ヘテロ原子を含む、二環の10員ヘテロ環である、並びにBは、任意選択的に置換された、ベンゼン及びチオフェン、からなる群より選択される、単環の環である。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、1〜3個の窒素ヘテロ原子を含む、二環の10員ヘテロ環である、及びBは、任意選択的に置換されたベンゾ[b]チオフェンである。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、1〜3個の窒素ヘテロ原子を含む、二環の10員ヘテロ環である、並びにCは、任意選択的に置換された、ピペリジン及びモルホリン、からなる群より選択される、単環の環である。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、1〜3個の窒素ヘテロ原子を含む、二環の10員ヘテロ環である、並びにLbは、共有結合、*-NHC(O)OCH2-**, *-CH2NH-**, *-SO2CH2-**、及び*-C(O)-**、からなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、1〜3個の窒素ヘテロ原子を含む、二環の10員ヘテロ環である、並びにLcは、共有結合及び*-SO2-**、からなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、1〜2個の窒素ヘテロ原子及び1個の硫黄ヘテロ原子を含む、二環の9員ヘテロ環である。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、1〜2個の窒素ヘテロ原子及び1個の硫黄ヘテロ原子を含む、二環の9員ヘテロ環である、並びにBは、任意選択的に置換されたベンゼンである。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、1〜2個の窒素ヘテロ原子及び1個の硫黄ヘテロ原子を含む、二環の9員ヘテロ環である、並びにcは、0である。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、1〜2個の窒素ヘテロ原子及び1個の硫黄ヘテロ原子を含む、二環の9員ヘテロ環である、並びにLbは、共有結合、*-O-**、及び*-NHC(O)NH-**、からなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、前記化合物は、以下からなる群より選択される
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、前記化合物は、以下からなる群より選択される
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、前記化合物は、以下からなる群より選択される
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、N、O、及びSより選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、二環の8〜10員ヘテロ環である。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、1〜4個の窒素ヘテロ原子を含む、二環の9員ヘテロ環である。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、1〜4個の窒素ヘテロ原子を含む、二環の9員ヘテロ環である、及びBは、任意選択的に置換されたベンゼンである。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、1〜4個の窒素ヘテロ原子を含む、二環の9員ヘテロ環である、及びCは、任意選択的に置換されたベンゼンである。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、1〜4個の窒素ヘテロ原子を含む、二環の9員ヘテロ環である、及びLbは、共有結合である。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、1〜4個の窒素ヘテロ原子を含む、二環の9員ヘテロ環である、及びLcは、共有結合である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は、以下からなる群より選択される
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、前記化合物は、以下からなる群より選択される
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、前記化合物は、以下からなる群より選択される
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、三環の11〜15員環である。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、窒素及び硫黄からなる群より選択される2個のヘテロ原子を含む、三環の13員環である。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、窒素及び硫黄からなる群より選択される2個のヘテロ原子を含む、三環の13員環である、並びにBは、任意選択的に置換された、ベンゼン及び1,3,4-オキサジアゾール、からなる群より選択される、単環の環である。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、窒素及び硫黄からなる群より選択される2個のヘテロ原子を含む、三環の13員環である、並びにLbは、共有結合である。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、窒素及び硫黄からなる群より選択される2個のヘテロ原子を含む、三環の13員環である、並びにcは、0である。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、1個の酸素ヘテロ原子を含む、二環の10員ヘテロ環である。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された2H-クロメンである、及びBは、任意選択的に置換されたベンゼンである。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された2H-クロメンである、Bは任意選択的に置換されたベンゼンである、及びLbは*-OCH2-**である。
いくつかの実施形態では、bは0である、cは0である、並びにAは、任意選択的に置換された、9,10-ジヒドロフェナントレン、2,4-ジヒドロインデノ[1,2-c]ピラゾール、1,4-ジヒドロピリド[1,2-a]ピロロ[2,3-d]ピリミジン、及び4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノロン、からなる群より選択される、三環の環である。
いくつかの実施形態では、bは0である、cは0である、並びにAは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、三環の環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、前記化合物は、以下からなる群より選択される
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、前記化合物は、以下からなる群より選択される
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、前記化合物は、以下からなる群より選択される
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、前記化合物は、以下からなる群より選択される
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、前記化合物は、以下からなる群より選択される
Figure 2021536458
別の態様では、本開示は、増殖させた造血幹細胞の集団をex vivoで産生する方法、を
特徴とする、前記方法は、造血幹細胞の集団を、増殖させた造血幹細胞の集団を産生するのに十分な量で、上記の態様又は実施形態の何れか1つの化合物と接触させることを含む。
別の態様では、本開示は、ex vivoで、細胞の集団を造血幹細胞で富化する方法、を特徴とする、前記方法は、造血幹細胞の集団を、造血幹細胞で富化した細胞の集団を産生するのに十分な量の、上記の態様又は実施形態の何れか1つの化合物と接触させることを含む。
別の態様では、本開示は、造血幹細胞の集団の、造血幹細胞機能の可能性(potential)を、ex vivoで、2日以上維持する方法、を特徴とする、前記方法は、造血幹細胞の第1の集団を、上記の態様又は実施形態の何れか1つの化合物と接触させることを含む、ここで、前記造血幹細胞の第1の集団は、2日以上後に、造血幹細胞のコントロール集団（前記造血幹細胞の第1の集団と同じ条件下で、及び同じ時間、培養したが、前記化合物とは接触させなかった）の造血幹細胞機能の可能性(potential)よりも大きい、造血幹細胞機能の可能性(potential)を示す。
いくつかの実施形態では、前記造血幹細胞の第1の集団は、3日以上（例えば、3日、10日、30日、60日、又はそれより長く）の培養後に、前記造血幹細胞のコントロール集団の造血幹細胞機能の可能性(potential)よりも大きい、造血幹細胞機能の可能性(potential)を示す。
いくつかの実施形態では、前記造血幹細胞は哺乳動物細胞（例えば、ヒト細胞など）である。いくつかの実施形態では、前記ヒト細胞はCD34+細胞（例えば、CD34+細胞は、CD34+, CD34+CD38-, CD34+CD38-CD90+, CD34+CD38-CD90+CD45RA-, CD34+CD38-CD90+CD45RA-CD49F+, 又はCD34+CD90+CD45RA- 細胞である）である。
いくつかの実施形態では、前記造血幹細胞は、CD34+造血幹細胞である。いくつかの実施形態では、前記造血幹細胞は、CD90+造血幹細胞である。いくつかの実施形態では、前記造血幹細胞は、CD45RA-造血幹細胞である。いくつかの実施形態では、前記造血幹細胞は、CD34+CD90+造血幹細胞である。いくつかの実施形態では、前記造血幹細胞は、CD34+CD45RA-造血幹細胞である。いくつかの実施形態では、前記造血幹細胞は、CD90+CD45RA-造血幹細胞である。いくつかの実施形態では、前記造血幹細胞は、CD34+CD90+CD45RA-造血幹細胞である。
いくつかの実施形態では、前記造血幹細胞は、ヒト臍帯血、動員したヒト末梢血、又はヒト骨髄から得たものである。前記造血幹細胞は、例えば、前記ヒトから新たに単離したもの、又は予め凍結保存したもの、であることがある。
いくつかの実施形態では、前記造血幹細胞又はその子孫は、前記造血幹細胞をヒト対象に移植した2日以上後に、造血幹細胞機能の可能性(potential)を維持している。
いくつかの実施形態では、前記造血幹細胞又はその子孫は、前記造血幹細胞をヒト対象に移植した際に、造血組織に局在化し、造血を再確立することができる。
いくつかの実施形態では、ヒト対象に移植した際に、前記造血幹細胞は、巨核球、血小板(thrombocyte)、血小板(platelet)、赤血球、マスト細胞、筋芽細胞(myoblast)、好塩基球、好中球、好酸球、ミクログリア、顆粒球、単球、破骨細胞、抗原提示細胞、マクロファージ、樹状細胞、ナチュラル・キラー細胞、T-リンパ球、及びB-リンパ球、からなる群より選択される細胞の集団を生じる。
別の態様では、本開示は、幹細胞障害に罹患している患者（例えば、ヒト患者）を治療する方法、を特徴とする、前記方法は、前記患者に、造血幹細胞の集団を投与することを含む、ここで、前記造血幹細胞は、前記造血幹細胞又はその前駆細胞を、上記の態様又は実施形態の何れか1つの化合物と接触させることによって産生したものである。
別の態様では、本開示は、幹細胞障害に罹患している患者（例えば、ヒト患者）に移植するための、増殖させた造血幹細胞の集団を調製する方法、を特徴とする、前記方法は、前記増殖させた造血幹細胞の集団を産生するのに十分な時間、造血幹細胞の第1の集団を、上記の態様又は実施形態の何れか1つの化合物と接触させることを含む。
別の態様では、本開示は、幹細胞障害に罹患している患者（例えば、ヒト患者）を治療する方法、を特徴とする、前記方法は、以下を含む：
a. 増殖させた造血幹細胞の集団を調製すること（造血幹細胞の第1の集団を、上記の態様又は実施形態の何れか1つの化合物と接触させることによる）；及び、
b. 前記増殖させた造血幹細胞の集団を前記患者に投与すること。
更に別の態様では、本発明によって、幹細胞障害を治療する方法（それを必要とする患者［例えば、ヒト患者］における幹細胞障害を治療する方法）が提供される、前記方法は、前記患者に、増殖させた造血幹細胞の集団を投与することを含む、ここで、前記増殖させた造血幹細胞を、前記増殖させた造血幹細胞の集団を産生するのに十分な時間、造血幹細胞の第1の集団を、上記の態様又は実施形態の何れか1つの化合物と接触させることによって、調製する。
いくつかの実施形態では、前記幹細胞障害は、異常ヘモグロビン症である。
いくつかの実施形態では、前記幹細胞障害は、鎌状赤血球貧血、サラセミア、ファンコニ貧血(Fanconi anemia)、及びウィスコット‐アルドリッチ症候群(Wiskott-Aldrich syndrome)、からなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、前記幹細胞障害は、ファンコニ貧血(Fanconi anemia)である。
いくつかの実施形態では、前記幹細胞障害は、骨髄異形成障害である。
いくつかの実施形態では、前記幹細胞障害は、免疫不全障害（例えば、先天性免疫不全症、又は後天性免疫不全症など）である。前記後天性免疫不全症は、例えば、ヒト免疫不全ウイルス(human immunodeficiency virus (HIV))、又は後天性免疫不全症候群(acquired immune deficiency syndrome (AIDS))、であることがある。
いくつかの実施形態では、前記幹細胞障害は、代謝障害（例えば、グリコーゲン蓄積症、ムコ多糖症、ゴーシェ病(Gaucher’s Disease)、ハーラー病(Hurlers Disease)、スフィンゴ脂質症、及び異染性白質ジストロフィーなど）である。
いくつかの実施形態では、前記幹細胞障害は、がん（例えば、血液がんなど）である。前記がんは、例えば、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、又は神経芽細胞腫であることがある。いくつかの実施形態では、前記がんは、急性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、又は非-ホジキン・リンパ腫である。
いくつかの実施形態では、前記幹細胞障害は、アデノシン・デアミナーゼ欠損症及び重度複合免疫不全症疾患(severe combined immunodeficiency disease)、高免疫グロブリンM症候群(hyper immunoglobulin M syndrome)、チェディアック‐東病(Chediak-Higashi disease)、遺伝性リンパ組織球症(hereditary lymphohistiocytosis)、大理石骨病、骨形成不全症、貯蔵疾患、サラセミア・メジャー(thalassemia major)、全身性硬化症（systemic sclerosis）, 全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythematosus）、多発性硬化症、及び若年性関節リウマチからなる群より選択される障害である。
いくつかの実施形態では、前記幹細胞障害は自己免疫障害である。例えば、前記幹細胞障害は、多発性硬化症、ヒト全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、乾癬の治療、1型糖尿病、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病(Addison's disease)、汎発性脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性リンパ増殖症候群、自己免疫性卵巣炎、バロー病(Balo disease)、ベーチェット病(Behcet's disease)、水疱性類天疱瘡、心筋症、シャーガス病(Chagas' disease)、慢性疲労免疫不全症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、クローン病(Crohn's disease)、瘢痕性類天疱瘡、セリアック・スプルー疱疹状皮膚炎(coeliac sprue-dermatitis herpetiformis)、寒冷凝集素症、CREST症候群、デゴス病(Degos disease)、円板状ループス、自律神経障害、子宮内膜症、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛症−線維筋炎、グッドパスチャー症候群(Goodpasture' s syndrome)、グレーブス病(Grave's disease)、ギラン‐バレー症候群(Guillain-Barre syndrome)、橋本甲状腺炎(Hashimoto' s thyroiditis)、化膿性汗腺炎、特発性及び／又は急性血小板減少性紫斑病、特発性肺線維症、IgAニューロパチー、間質性膀胱炎、若年性関節炎、川崎病(Kawasaki's disease)、扁平苔癬、ライム病(Lyme disease)、メニエール病(Meniere disease)、混合性結合組織病、重症筋無力症、ニューロミオトニア、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、視神経炎、オルド甲状腺炎（Ord's thyroiditis）、尋常性天疱瘡、悪性貧血、多発軟骨炎、多発性筋炎及び皮膚筋炎、原発性胆汁性肝硬変、結節性多発動脈炎、多内分泌腺症候群、リウマチ性多発筋痛症、原発性無ガンマグロブリン血症(primary agammaglobulinemia)、レイノー現象(Raynaud phenomenon)、ライター症候群(Reiter's syndrome)、リウマチ熱、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群(Sjogren's syndrome)、スティッフ・パーソン症候群、高安動脈炎(Takayasu's arteritis)、側頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、ぶどう膜炎、血管炎、白斑、外陰部痛、又はヴェーゲナー肉芽腫症(Wegener's granulomatosis)、であることがある。
いくつかの実施形態では、前記幹細胞障害は、神経障害（例えば、パーキンソン病(Parkinson's disease)、アルツハイマー病(Alzheimer's disease)、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病(Huntington's disease)、軽度認知障害、アミロイドーシス、AIDS-関連認知症、脳炎、脳卒中、頭部外傷、てんかん、気分障害、又は認知症など）である。
別の態様では、本発明によって、ミクログリアを産生する方法（それを必要とする患者［例えば、ヒト患者］の中枢神経系においてミクログリアを産生する方法）、が提供される、前記方法は、増殖させた造血幹細胞の集団を前記患者に投与することを含む、ここで、前記増殖させた造血幹細胞の集団を産生するのに十分な時間、造血幹細胞の第1の集団を、上記の態様又は実施形態の何れか1つの化合物と接触させることにより、前記増殖させた造血幹細胞の集団を調製する、及びここで、前記増殖させた造血幹細胞の集団を投与すると、前記患者の中枢神経系においてミクログリアが形成されることになる。
別の態様では、本発明によって、ex vivoで、遺伝子改変をした造血幹細胞又は前駆細胞を含む、増殖させた集団を産生する方法、が提供される、前記方法は、遺伝子改変をした造血幹細胞又は前駆細胞を含む集団を、増殖させる量の、先行する請求項の何れか一項に記載の化合物と接触させることを含む。
いくつかの実施形態では、前記方法は、複数の造血幹細胞又は前駆細胞（例えば、自家造血幹細胞又は前駆細胞）中の内因性遺伝子を破壊し、それによって、遺伝子改変をした造血幹細胞又は前駆細胞を含む集団を産生することを更に含む。
いくつかの実施形態では、前記方法は、複数の造血幹細胞又は前駆細胞（例えば、自家造血幹細胞又は前駆細胞）中の内因性遺伝子を修復し、それによって、遺伝子改変をした造血幹細胞又は前駆細胞を含む集団を産生することを更に含む。
いくつかの実施形態では、前記方法は、複数の造血幹細胞又は前駆細胞の中にポリヌクレオチドを導入し、それによって、前記ポリヌクレオチドを発現する、遺伝子改変をした造血幹細胞又は前駆細胞を含む集団を産生することを更に含む。
別の態様では、本開示は、造血幹細胞の集団を含む組成物、を特徴とし、ここで、前記造血幹細胞又はその前駆細胞は、上記の態様又は実施形態の何れか1つの化合物と接触させたものであり、それによって、前記造血幹細胞又はその前駆細胞を増殖させている。
別の態様では、本開示は、上記の態様又は実施形態の何れか1つの化合物及び添付文書を含むキット、を特徴とし、ここで、前記添付文書は、増殖させた造血幹細胞の集団を産生するのに十分な時間、造血幹細胞の集団を、前記化合物と接触させるように、前記キットのユーザに指示する。
別の態様では、本開示は、上記の態様又は実施形態の何れか1つの化合物及び添付文書を含むキット、を特徴とし、ここで、前記添付文書は、造血幹細胞が富化した細胞の集団を産生するのに十分な時間、造血幹細胞を含む細胞の集団を、前記化合物と接触させるように、前記キットのユーザに指示する。
別の態様では、本開示は、上記の態様又は実施形態の何れか1つの化合物及び添付文書を含むキット、を特徴とし、ここで、前記添付文書は、前記造血幹細胞の集団の造血幹細胞機能の可能性(potential)を、ex vivoで、2日以上、維持するのに十分な時間、造血幹細胞の集団を、前記化合物と接触させるように、前記キットのユーザに指示する。
いくつかの実施形態では、前記キットは、造血幹細胞を含む細胞の集団を更に含む。
別の態様では、本開示は、上記の態様又は実施形態の何れか1つの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、若しくは溶媒和物、及び薬学的に許容可能な担体、を含む医薬組成物、を特徴とする。
別の態様では、本開示は、アリール炭化水素レセプターの活性を調節する方法、を特徴とし、前記方法は、それを必要とする対象に、有効量の、上記の態様又は実施形態の何れか1つの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、若しくは溶媒和物、を投与することを含む。
別の態様では、本開示は、疾患又は障害を治療する又は予防する方法、を特徴とし、前記方法は、それを必要とする対象に、有効量の、上記の態様又は実施形態の何れか1つの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、若しくは溶媒和物、を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、前記疾患又は障害は、アリール炭化水素レセプター・アゴニストの産生を特徴とする。
いくつかの実施形態では、前記疾患又は障害は、がん、がんの症状、又は腫瘍である。
いくつかの実施形態では、前記腫瘍は浸潤性腫瘍である。
いくつかの実施形態では、前記腫瘍は固形腫瘍である。
いくつかの実施形態では、前記がんは、乳がん、扁平上皮がん、肺がん、腹膜のがん、肝細胞がん、胃がん、膵臓がん、グリア芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、肝がん、結腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん又は子宮がん、唾液腺がん、腎臓(kidney)がん又は腎臓(renal)がん、前立腺がん、外陰がん、甲状腺がん、頭頸部がん、B-細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病(CLL)；急性リンパ芽球性白血病(ALL)、ヘアリー細胞白血病(Hairy cell leukemia)、又は慢性骨髄芽球性白血病である。
いくつかの実施形態では、前記方法は、1種以上の更なる抗がん療法を処方することを更に含む。
別の態様では、本開示は、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストとしての化合物を同定する方法、を特徴とし、前記方法は以下を含む、(i) ダイオキシン応答性エレメント・ルシフェラーゼ・レポーター構築物でトランスフェクトした細胞株において、アリール炭化水素レセプター・アゴニストを用いて、ルシフェラーゼの転写を活性化させること、及び第1のレベルのルシフェラーゼの転写を測定すること；(ii) 前記細胞株を前記化合物と接触させること；並びに、(iii) 第2のレベルのルシフェラーゼの転写を測定すること；ここで、第1のレベルのルシフェラーゼの転写が第2のレベルのルシフェラーゼ転写よりも大きい場合、前記化合物を、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストとして同定する。
他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において、単数形はまた、文脈によって明らかにそわないと示されない限り、複数形を含む。本明細書に記載されるものと類似の又は均等の方法及び材料を、本開示を実施する又は試験する際に使用することができるが、適切な方法及び材料を以下に記載する。本明細書で参照する、全ての刊行物、特許出願、特許及び他の参考文献は、参照により取り込まれる。本明細書中に引用される参考文献は、特許請求される本発明に対する先行技術であるとは認められない。不一致がある場合は、定義を含む本明細書が支配する。更に、材料、方法、及び実施例は、例示にすぎず、限定することを意図するものではない。本明細書で開示される化合物の化学構造と名称との間に不一致がある場合には、化学構造が支配する。
本開示の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。
［詳細な説明］
本明細書に記載の組成物及び方法は、例えば、本明細書に記載の式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id1)、(Id2)、(Ie1)、(Ie2)、及び(If)によって表されるアリール炭化水素レセプター・アンタゴニストの存在下で、ex vivoで、造血幹細胞を培養することによって、造血幹細胞を増殖させるためのツールを提供する。本明細書に記載される式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id1)、(Id2)、(Ie1)、(Ie2)、及び(If)のアリール炭化水素レセプター・アンタゴニストが、造血幹細胞の増殖を、その後生じる細胞の造血幹細胞機能の可能性（hematopoietic stem cell functional potential）を維持しながら、誘導することができる、ことがここに発見された。造血幹細胞は、造血系統内の多数の細胞タイプに分化することができるので、本明細書に記載のアリール炭化水素レセプター・アンタゴニストを使用して、前記造血幹細胞の移植を、それを必要とする患者に、する前に、造血幹細胞の集団を増幅させることがある。造血幹細胞移植を必要とする例示的な患者は、異常ヘモグロビン症、免疫不全症、又は代謝疾患（例えば、本明細書に記載される種々の病態のうちの1種）に罹患している患者である。
造血幹細胞移植療法が有望であるにもかかわらず、移植に十分な量を産生するために、ex vivoで、造血幹細胞を増殖させる方法は、造血幹細胞が増殖時に分化する傾向があるため困難であった。本明細書に記載の化合物が、その造血ファミリーの細胞の種々の集団を再構成する能力を維持しながら、造血幹細胞の増殖を誘導することができるので、本明細書に記載のアリール炭化水素レセプター・アンタゴニストは、この長年にわたって困難であったことに対する解決策を示す。従って、本明細書に記載される組成物は、造血幹細胞移植治療前に、造血幹細胞を増殖させるための有用なツールを提供する、並びにそれ故に、様々な造血の疾患（とりわけ、例えば、鎌状赤血球貧血、サラセミア、ファンコニ貧血(Fanconi anemia)、ウィスコット‐アルドリッチ症候群(Wiskott-Aldrich syndrome)、アデノシン・デアミナーゼ欠損-重症複合免疫不全、異染性白質ジストロフィー、ダイアモンド‐ブラックファン貧血(Diamond-Blackfan anemia)及びシュワックマン‐ダイアモンド症候群(Schwachman-Diamond syndrome)、ヒト免疫不全ウイルス(human immunodeficiency virus)感染、及び後天性免疫不全症候群など）を治療する方法、を構成する。
定義
本出願で使用される様々な用語の定義を以下に列挙する。これらの定義を、特定の場合に特に限定されない限り、本明細書及び特許請求の範囲全体にわたって使用する用語に、個々に、又はより大きな群の一部として、適用する。
本明細書中で使用される場合、用語「約("about")」は、記載した値より10%高いか又は低い値を指す。例えば、用語「約5 nM」は、4.5nM〜5.5 nMの範囲を示す。
本明細書中で使用される場合、用語「ドナー」は、レシピエントに細胞又はその子孫を投与する前に、1つ以上の細胞を単離したヒト又は動物を指す。1つ以上の細胞は、例えば、造血幹細胞の集団であることがある。
本明細書中で使用される場合、用語「内因性」は、ヒト患者のような特定の生物に天然に見出される分子、細胞、組織、又は臓器(例えば、造血幹細胞、又は巨核球、血小板(thrombocyte)、血小板(platelet)、赤血球、マスト細胞、筋芽細胞(myoblast)、好塩基球、好中球、好酸球、ミクログリア細胞、顆粒球、単球、破骨細胞、抗原提示細胞、マクロファージ、樹状細胞、ナチュラル・キラー細胞、T-リンパ球、又はB-リンパ球のような造血系列の細胞)のような物質を記載する。
本明細書中で使用される場合、用語「外因性」は、ヒト患者のような特定の生物に天然に見出されない分子、細胞、組織、又は臓器(例えば、造血幹細胞、又は巨核球、血小板(thrombocyte)、血小板(platelet)、赤血球、マスト細胞、筋芽細胞(myoblast)、好塩基球、好中球、好酸球、ミクログリア細胞、顆粒球、単球、破骨細胞、抗原提示細胞、マクロファージ、樹状細胞、ナチュラル・キラー細胞、T-リンパ球、又はB-リンパ球のような造血系列の細胞)のような物質を記載する。外因性物質には、外部供給源から生物に又はそこから抽出した培養物に、提供されるものが含まれる。
本明細書中で使用される場合、用語「生着能力(engraftment potential)」は、造血幹細胞及び造血前駆細胞が組織に再生着する(repopulate)能力を指すために使用され、そのような細胞が自然に循環しているか、又は移植によって提供されるかに関わらない。前記用語は、細胞の組織ホーミング及び注目する組織内への細胞のコロニー形成のような、生着を取り巻くか、又は生着に至るすべての事象を包含する。生着の効率又は生着の割合は、当業者に公知の任意の臨床的に許容可能なパラメータを用いて評価又は定量することができ、例えば、競合的再生着ユニット(competitive repopulating unit)(CRU)を評価すること；幹細胞がホーミングした、コロニー形成をした、又は生着した組織において、マーカーが取り込まれること若しくは発現すること；又は、疾患の進行、造血幹細胞及び造血前駆細胞の生存、若しくはレシピエントの生存により、対象に関する進行を評価すること、が含まれることがある。生着は、移植後の末梢血中の白血球細胞数を測定することによっても判定することができる。生着は、骨髄吸引サンプルにおけるドナー細胞による骨髄細胞の回収率を測定することによって評価することもできる。
本明細書で使用される場合、用語「増殖させる量(expanding amount)」は、例えば、約1.1倍〜約1,000倍、約1.1倍〜約5,000倍、又はそれよりも多く（例えば、約1.1倍, 1.2倍, 1.3倍, 1.4倍, 1.5倍, 1.6倍, 1.7倍, 1.8倍, 1.9倍, 2倍, 2.1倍, 2.2倍, 2.3倍, 2.4倍, 2.5倍, 2.6倍, 2.7倍, 2.8倍, 2.9倍, 3倍, 3.1倍, 3.2倍, 3.3倍, 3.4倍, 3.5倍, 3.6倍, 3.7倍, 3.8倍, 3.9倍, 4倍, 4.1倍, 4.2倍, 4.3倍, 4.4倍, 4.5倍, 4.6倍, 4.7倍, 4.8倍, 4.9倍, 5倍, 5.1倍, 5.2倍, 5.3倍, 5.4倍, 5.5倍, 5.6倍, 5.7倍, 5.8倍, 5.9倍, 6倍, 6.1倍, 6.2倍, 6.3倍, 6.4倍, 6.5倍, 6.6倍, 6.7倍, 6.8倍, 6.9倍, 7倍, 7.1倍, 7.2倍, 7.3倍, 7.4倍, 7.5倍, 7.6倍, 7.7倍, 7.8倍, 7.9倍, 8倍, 8.1倍, 8.2倍, 8.3倍, 8.4倍, 8.5倍, 8.6倍, 8.7倍, 8.8倍, 8.9倍, 9倍, 9.1倍, 9.2倍, 9.3倍, 9.4倍, 9.5倍, 9.6倍, 9.7倍, 9.8倍, 9.9倍, 10倍, 50倍, 100倍, 200倍, 300倍, 400倍, 500倍, 600倍, 700倍, 800倍, 900倍, 1,000倍, 又はそれよりも多く）、CD34+細胞 (例えば、CD34+ CD90+細胞) の集団の増殖を誘導するのに十分な、薬剤（例えば、本明細書に記載のアリール炭化水素レセプター・アンタゴニストなど）の量又は濃度を指す。
ある実施形態では、増殖させる量(expanding amount)は、例えば、約60倍〜約900倍、約80倍〜約800倍、約100倍〜約700倍、約150倍〜約600倍、約200倍〜約500倍、約250倍〜約400倍、約275倍〜約350倍、又は約325倍、CD34+細胞 (例えば、CD34+ CD90+細胞) の集団の増殖を誘導するのに十分な、薬剤（例えば、本明細書に記載のアリール炭化水素レセプター・アンタゴニストなど）の量又は濃度を指す。
本明細書中で使用される場合、用語「造血幹細胞(hematopoietic stem cells” (“HSCs”))」とは、自己複製する能力、及び顆粒球(例えば、前骨髄球、好中球，好酸球、好塩基球)、赤血球(例えば、網状赤血球、赤血球)、血小板(例えば、巨核芽球、血小板(platelet)産生巨核球、血小板(platelets))、単球(例えば、単球、マクロファージ)、樹状細胞、ミクログリア、破骨細胞、及びリンパ球(例えば、NK細胞、B-細胞及びT-細胞)を含むがこれらに限定されない多様な系列を含む成熟血液細胞に分化する能力、を有する未成熟血液細胞をいう。そのような細胞は、CD34+細胞を含むことがある。CD34+細胞は、CD34細胞表面マーカーを発現する未成熟細胞である。ヒトではCD34+細胞は、上述の幹細胞特性を有する細胞の亜集団を含むと考えられている、一方マウスでは、HSCはCD34-であると考えられている。更に、HSCはまた、長期に再定着するHSC(long term repopulating HSCs (LT-HSC))及び短期に再定着するHSC(Short term repopulating HSCs (ST-HSC))を指す。LT-HSC及びST-HSCは、機能の可能性(functional potential)及び細胞表面マーカーの発現に基づいて、分化したものである。例えば、ヒトHSCは、CD34+, CD38-, CD45RA-, CD90+, CD49F+, 及び lin- (CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD10, CD11B, CD19, CD20, CD56, CD235Aなどの成熟系列マーカーが陰性)である。マウスにおいて、骨髄LT-HSCは、CD34-, SCA-1+, C-kit+, CD135-, Slamfl/CD150+, CD48-, 及び lin- (Ter119, CD11b, Gr1, CD3, CD4, CD8, B220, IL7raなどの成熟系列マーカーが陰性)である。加えて、ST-HSCは、ホメオスタシス条件下で、LT-HSCよりも静止期が少ない、及びより増殖性である。しかしながら、LT-HSCは、より大きな自己複製能を有する(即ち、それらは成人期を通して生存し、代々のレシピエントにわたって、続けて移植することができる)、一方、ST-HSCは、限定的に自己複製をする(即ち、それらは限られた期間のみ生存し、連続した移植能(serial transplantation potential)を有しない)。これらのHSCのいずれも、本明細書中に記載される方法において使用することがある。ST-HSCは、それらが高度に増殖性であり、従って、分化した子孫がより迅速に生じ得るので、特に有用である。
本明細書中で使用される場合、用語「造血前駆細胞(hematopoietic progenitor cells)」は、造血系のいくつかの細胞タイプ(例えば、限定されるものではないが、とりわけ、顆粒球、単球、赤血球、巨核球、B-細胞及びT-細胞が挙げられる)に分化することができる多能性細胞(pluripotent cells)を含む。造血前駆細胞は、造血細胞系列にコミットしている、及び一般的に自己複製しない。造血前駆細胞は、例えば、細胞表面抗原の発現パターンによって、同定することができる、及び以下の免疫表現型を有する細胞が挙げられる：CD34+又はCD34+CD90-。造血前駆細胞には、短期造血幹細胞(short-term hematopoietic stem cells)、多能性前駆細胞(multi-potent progenitor cells)、一般的な骨髄前駆細胞、顆粒球-単球前駆細胞、及び巨核球-赤血球前駆細胞が挙げられる。造血前駆細胞の存在を、例えば、コロニー形成ユニット細胞を検出することで（例えば、完全メチルセルロースアッセイで）機能的に、又は本明細書に記載されているフロー・サイトメトリーや細胞選別アッセイを用いて細胞表面マーカーを検出することで表現型的に、決定することができる。
本明細書中で使用される場合、用語「造血幹細胞機能の可能性(hematopoietic stem cell functional potential)」は、1)多能性(multi-potency)（これは、限定されるものではないが、顆粒球［例えば、前骨髄球、好中球，好酸球、好塩基球］、赤血球［例えば、網状赤血球、赤血球］、血小板［例えば、巨核芽球、血小板(platelet)産生巨核球、血小板(platelets)］、単球［例えば、単球、マクロファージ］、樹状細胞、ミクログリア、破骨細胞、及びリンパ球［例えば、NK細胞、B細胞及びT細胞］などを含む、複数の様々な血液系列に分化する能力を指す）、2)自己複製（これは、母細胞と同等の可能性(potential)を有する娘細胞を生じさせる造血幹細胞の能力を指す、更に、この能力は消耗することなく個々の生存期間を通して繰り返し起こりうる）、並びに3)造血幹細胞又はその子孫が、移植レシピエントに再導入されると、造血幹細胞ニッチにホーミングし、生産的で持続的な造血を再確立する作用能、を含む、造血幹細胞の機能的な特性を指す。
本明細書中で使用される場合、用語「アリール炭化水素レセプター(AHR)モジュレーター」は、AHRレセプターによって媒介される1つ以上のプロセス、メカニズム、効果、応答、機能、活性又は経路において、定性的又は定量的な変化、改変、又は修飾を引き起こす、又は促進する、薬剤を指す。AHRモジュレーター（例えば、本明細書中に記載されるAHRの、阻害剤又は非構成的なアゴニストなど）によって媒介されるこのような変化は、AHRの構成的な活性を減少させる、阻害する、又は転換させるなど、AHRの活性又は機能が減少すること又は増加すること、を指すことがある。
「AHRアンタゴニスト」とは、AHRポリペプチド又はAHRをコードするポリヌクレオチドに特異的に結合した際に、それ自体が生物学的な応答を誘発しないが、アゴニストが媒介する応答又はリガンドが媒介する応答を、ブロックする又は減弱させる、AHR阻害剤を指す（即ち、AHRアンタゴニストは、AHRポリペプチド又はAHRをコードするポリヌクレオチドに結合することがあるが活性化することはなく、前記結合によって、相互作用は破壊される、AHRアゴニストが置換される、及び／又はAHRアゴニストの機能が阻害される）。従って、本明細書中で使用される場合、AHRアンタゴニストは、AHRに結合した場合、AHR活性のインデューサーとして機能しない(即ち、それらは、純粋なAHR阻害剤として機能する)。
用語「がん(cancer)」には、限定されるものではないが、以下のがんが含まれる：類表皮口腔がん：口腔、口唇、舌、口、咽頭；心臓がん：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、及び奇形種；肺がん：気管支がん（扁平細胞又は類表皮、未分化小細胞、未分化大細胞、腺がん）、肺胞（細気管支）がん、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；消化管がん：食道がん（扁平上皮細胞がん、喉頭、腺がん、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃がん（がん、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓がん（膵管腺がん、膵島細胞腫、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸(small bowel）又は小腸(small intestines）がん（腺がん、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸(large bowel)又は大腸(large intestines)がん（腺がん、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、結腸がん、結腸-直腸がん、結腸直腸がん、直腸がん；尿生殖路がん：腎臓がん（腺がん、ウィルムス腫瘍(Wilm's tumor)［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病)、膀胱及び尿道がん(扁平上皮がん、移行上皮がん、腺がん）、前立腺がん、(腺がん、肉腫）、精巣がん、(精上皮腫、奇形腫、胎生期がん、奇形がん腫、絨毛腫瘍、肉腫、間質細胞がん、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓がん：肝がん（肝細胞がん）、胆管がん、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆汁道；骨がん：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫(Ewing's sarcoma)、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞軟骨腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、骨様骨腫瘍及び巨細胞腫瘍；神経系がん：頭蓋がん（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜がん（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳がん（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣芽腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性膠芽腫、オリゴデンドログリオーマ、神経鞘腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科がん：子宮がん（子宮内膜がん）、子宮頸部がん（子宮頸がん、前がん子宮頸部異形成）、卵巣がん（卵巣がん［漿液性嚢胞腺がん、ムチン性嚢胞腺がん、非分類がん］、悪性顆粒膜-莢膜細胞腫、セルトリ-ライディッヒ細胞腫瘍（Sertoli-Leydig cell tumors）、未分化胚細胞腫、悪性奇形種）、外陰がん（扁平上皮がん、上皮内がん、腺がん、線維肉腫、黒色腫）、膣がん（明細胞がん、扁平上皮がん、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管がん（がん）、乳がん；血液がん：血液がん：（骨髄性白血病［急性及び慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病(Hodgkin's disease)、非-ホジキン・リンパ腫(non-Hodgkin's lymphoma)［悪性リンパ腫］ヘアリー細胞；リンパ障害；皮膚がん：悪性黒色腫、基底細胞がん、扁平上皮がん、カポジ肉腫（Karposi's sarcoma）、角化棘細胞腫、異形成母斑(moles dysplastic nevi)、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；甲状腺がん：甲状腺乳頭がん、濾胞性甲状腺がん、甲状腺髄様がん、甲状腺未分化がん、多発性内分泌腺腫瘍タイプ2A、多発性内分泌腺腫瘍タイプ2B、家族性甲状腺髄様がん、褐色細胞腫、傍神経節腫；並びに副腎腺がん：神経芽細胞腫。従って、本明細書中に提供される用語「がん性細胞(cancerous cell)」は、上記で特定した疾患の何れか一種に罹患した細胞を含む。
本明細書で使用される用語「対象(subject)」は哺乳動物を指す。従って、対象は、例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、モルモットなどを指す。好ましくは、前記対象はヒトである。前記対象がヒトである場合、前記対象を、本明細書では患者と呼ぶことがある。
「治療する(treat)」、「治療すること(treating)」及び「治療(treatment)」とは、疾患及び／又はその付随する症状(symptoms)を緩和する(alleviating)又は軽減する(abating)方法を指す。
本明細書中で使用される場合、「予防すること(preventing)」又は「予防する(prevent)」は、疾患、症状(condition)又は障害の症状(symptoms)又は合併症の発症を減少させる又は排除することをいう。
本明細書中で使用される場合、用語「アルキル」は、例えば、鎖中に1〜20個の炭素原子、ある特定の実施形態では、鎖中に1〜6個の炭素原子、を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基をいう。アルキル基の例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、tert-ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、tert-ペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどが挙げられる。
本明細書中で使用される場合、用語「アルキレン」は、直鎖又は分枝鎖の二価アルキル基をいう。二価の位置は、アルキル鎖内の同じ原子上にあっても、異なる原子上にあってもよい。アルキレンの例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレンなどが挙げられる。
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロアルキル」は、例えば、鎖中に1〜20個の炭素原子を有し、更に鎖中に1個以上のヘテロ原子(例えば、とりわけ、酸素、窒素、又は硫黄)を含有する直鎖又は分枝鎖アルキル基をいう。
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロアルキレン」は、直鎖又は分岐鎖の二価ヘテロアルキル基をいう。二価の位置は、ヘテロアルキル鎖内の同じ原子上にあっても、異なる原子上にあってもよい。前記二価の位置は、1個以上のヘテロ原子であることがある。
本明細書中で使用される場合、用語「アルケニル」は、例えば、鎖中に2〜20個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルケニル基を指す。これは、例えば、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する、2〜6個の炭素原子を含む炭化水素部分から誘導される1価の基を示す。前記二重結合は、別の基への結合点であってもなくてもよい。アルケニル基の例としては、限定されるものではないが、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、tert-ブチレニル、1-メチル-2-ブテン-1-イル、ヘキセニルなどが含まれる。
本明細書中で使用される場合、用語「アルケニレン」は、直鎖又は分岐鎖の二価アルケニル基を指す。二価の位置は、アルケニル鎖内の同じ原子上にあっても、異なる原子上にあってもよい。アルケニレンの例としては、エテニレン、プロペニレン、イソプロペニレン、ブテニレンなどが挙げられる。
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロアルケニル」は、例えば、鎖中に2〜20個の炭素原子を有し、更に鎖中に1個以上のヘテロ原子(例えば、とりわけ、酸素、窒素、又は硫黄)を含む直鎖又は分岐鎖アルケニル基を指す。
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロアルケニレン」は、直鎖又は分岐鎖の二価ヘテロアルケニル基をいう。二価の位置は、ヘテロアルケニル鎖内の同じ原子上にあっても、異なる原子上にあってもよい。二価の位置は、1個以上のヘテロ原子であることがある。
本明細書中で使用される場合、用語「アルキニル」は、例えば、鎖中に2〜20個の炭素原子、及び少なくとも1個の炭素-炭素三重結合、を有する直鎖又は分枝鎖のアルキニル基を指す。アルキニル基の例としては、限定されるものではないが、プロパルギル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどが挙げられる。
本明細書中で使用される場合、用語「アルキニレン」は、直鎖又は分枝鎖の二価アルキニル基を指す。二価の位置は、アルキニル鎖内の同じ原子上にあっても、異なる原子上にあってもよい。
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロアルキニル」は、例えば、鎖中に2〜20個の炭素原子を有し、更に鎖中に1個以上のヘテロ原子(例えば、とりわけ、酸素、窒素、又は硫黄)を含む直鎖又は分岐鎖アルキニル基を指す。
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロアルキニレン」は、直鎖又は分岐鎖の二価ヘテロアルキニル基をいう。二価の位置は、ヘテロアルキニル鎖内の同じ原子上にあっても、異なる原子上にあってもよい。二価の位置は、1個以上のヘテロ原子であることがある。
本明細書中で使用される場合、用語「シクロアルキル」は、飽和していて、及び、例えば、3〜12個の炭素環原子を有する、単環、若しくは縮合、架橋、又はスピロ多環式環構造をいう。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサンなどが挙げられる。また、少なくとも1個又は2個の水素原子を除去することによる、少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を有する単環の又は多環の炭素環の環状化合物から誘導される一価基も意図される。このような基の例としては、限定されるものではないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニルなどが挙げられる。
本明細書中で使用される場合、用語「シクロアルキレン」は、二価のシクロアルキル基をいう。二価の位置は、環構造内の同じ原子上にあっても、異なる原子上にあってもよい。シクロアルキレンの例としては、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレンなどが挙げられる。
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロシクロアルキル(heterocyloalkyl)」又は「ヘテロシクリル(heterocyclyl)」は、飽和していて、例えば、炭素原子から、並びに、例えば、とりわけ、窒素、酸素、及び硫黄より選択されるヘテロ原子から、選択される環構造当たり3〜12個の環原子、を有する、単環、若しくは縮合、架橋、又はスピロ多環式環構造をいう。前記環構造は、例えば、炭素、窒素、又は硫黄の環員上に、1個以上のオキソ基を含むことがある。ヘテロシクロアルキル基の例としては、限定されるものではないが、[1,3]ジオキソラン、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾロリジニル、イソチアゾリジニル、及びテトラヒドロフリルなどが挙げられる。
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロシクロアルキレン」は、二価のヘテロシクロアルキル基をいう。二価の位置は、環構造内の同じ原子上にあっても、異なる原子上にあってもよい。
本明細書中で使用される場合、用語「アリール」は、例えば、6〜19個の炭素原子を含む単環の又は多環の芳香族環系をいう。アリール基としては、限定されるものではないが、フェニル、フルオレニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどが挙げられる。二価の位置は、1個以上のヘテロ原子であることがある。
本明細書で使用される「アリーレン」という語は、二価アリール基を指す。二価の位置は、同じ原子上にあっても、異なる原子上にあってもよい。
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、単環の複素芳香族、又は二環の若しくは三環の縮合環ヘテロ芳香族基を指す。ある特定の実施形態では、ヘテロアリール基は5〜10個の環原子を含み、そのうちの1個の環原子はS、O、及びNより選択される；ゼロ個、1個、又は2個の環原子は、S、O、及びNより独立して選択される、更なるヘテロ原子である；並びに残りの環原子は、炭素である。ヘテロアリール基には、限定されるものではないが、ピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,3,4-トリアジニル、1,2,3-トリアジニル、ベンゾフリル、[2,3-ジヒドロ]ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、3H-インドリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナプチリジニル、ピリド[3,4-b]ピリジル、ピリド[3,2-b]ピリジル、ピリド[4,3-b]ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリル、5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンテニル、ベンゾキノリルなどが挙げられる。
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロアリーレン」は、二価ヘテロアリール基をいう。二価の位置は、同じ原子上にあっても、異なる原子上にあってもよい。二価の位置は、1個以上のヘテロ原子であることがある。
個々の置換基の定義によって別段の制約がない限り、前記の化学的な部分構造（例えば、「アルキル」、「アルキレン」、「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルキレン」、「アルケニル」、「アルケニレン」、「ヘテロアルケニル」、「ヘテロアルケニレン」、「アルキニル」、「アルキニレン」、「ヘテロアルキニル」、「ヘテロアルキニレン」、「シクロアルキル」、「シクロアルキレン」、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキレン」、「アリール」、「アリーレン」、「ヘテロアリール」、及び「ヘテロアリーレン」など）を、任意選択的に置換することがある。本明細書中で使用される場合、用語「任意選択的に置換された(optionally substituted)」は、化合物若しくは部分構造又はその部位の原子価が許容する場合、1個以上の(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、又はそれ以上の)置換基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキル・アリール、アルキル・ヘテロアリール、アルキル・シクロアルキル、アルキル・ヘテロシクロアルキル、アミノ、アンモニウム、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、ウレイド、カルバメート、アリール、ヘテロアリール、スルフィニル、スルホニル、アルコキシ、スルファニル、ハロゲン、カルボキシ、トリハロメチル、シアノ、ハイドロキシ、メルカプト、ニトロなど、などからなる群より選択される置換基など）を含む、化合物又は部分構造を指す。前記置換は、隣接する置換基で閉環(例えば、隣接する官能性置換基の閉環など)し、例えば、ラクタム、ラクトン、環状無水物、アセタール、ヘミアセタール、チオアセタール、アミナール、及びヘミアミナール（これらは、閉環によって形成され、例えば、保護基を提供する）を形成する状況を含むことがある。
本明細書中で使用される場合、用語「任意選択的に置換された(optionally substituted)」は、原子価が許容する場合、1個以上の化学置換基(例えば、C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4アルキニル、C2-10シクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C2-10アリール、C2-10アルキルアリール、C2-10ヘテロアリール、C2-10アルキルヘテロアリール、アミノ、アンモニウム、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、ウレイド、カルバメート、スルフィニル、スルフォニル、アルコキシ、スルファニル、ハロゲン、カルボキシ、トリハロメチル、シアノ、ハイドロキシ、メルカプト、ニトロなど)を有することがある化学的な部分構造を指す。任意選択的に置換された化学的な部分構造は、例えば、保護基を生成するために、例えば、閉環(例えば、隣接する官能性置換基の閉環など)した隣接する置換基、を含むことがあり、それ故に、閉環によって、例えば、ラクタム、ラクトン、環状無水物、アセタール、チオアセタール、又はアミナールを形成する、
本出願によれば、本明細書に記載のアリール、置換されたアリール、ヘテロアリール及び置換されたヘテロアリールの何れも、任意の芳香族基であっても構わない。
用語「ハロ(hal)」、「ハロ(halo)」及び「ハロゲン(halogen)」は、本明細書中で使用される場合、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択される原子を指す。
本明細書中に記載されるように、本出願の化合物及び前記化合物中に存在する部分構造は、上記で一般的に例示されるような、又は本出願の特定のクラス、サブクラス、及び種が例示するような、1つ以上の置換基で、任意選択的に置換されることがある。前記句「任意選択的に置換された(optionally substituted)」を、句「置換された又は置換されていない(substituted or unsubstituted)」と互換的に使用することを理解されたい。一般に、用語「置換された(substituted)」は、用語「任意に(optionally)」が先行するか否かに関わらず、所与の構造にある水素ラジカルを、特定の置換基のラジカルで置き換えることを指す。別段示されていない場合、任意選択的に置換された基は、前記基の各置換可能な位置に置換基を有していることがある、そして、任意の所与の構造にある複数の位置が、特定の群より選択される、複数の置換基で置換されている場合、その置換基は、どの位置でも、同じである、又は異なっている、ことがある。本明細書で使用される、用語「任意選択的に置換された」、「任意選択的に置換されたアルキル」、「任意選択的に置換されたアルケニル」、「任意選択的に置換されたアルキニル」、「任意選択的に置換されたシクロアルキル」、「任意選択的に置換されたシクロアルケニル」、「任意選択的に置換されたアリール」、「任意選択的に置換されたヘテロアリール」、「任意選択的に置換されたアラルキル」、「任意選択的に置換されたヘテロアラルキル」、「任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル」、及び任意の他の任意選択的に置換された基は、それにある1、2又は3個以上の水素原子が、独立して、限定されるものではないが、以下を含む置換基で、置換された又は置換されていない(substituted or unsubstituted)基、のことを指す：-F, -CI, -Br, -I, -OH, 保護化ハイドロキシ, -NO2, -CN, -NH2, 保護化アミノ, -NH-C1-C12-アルキル, -NH-C2-C12-アルケニル, -NH-C2-C12-アルケニル, -NH -C3-C12-シクロアルキル, -NH-アリール, -NH -ヘテロアリール, -NH -ヘテロシクロアルキル, -ジアルキルアミノ, -ジアリールアミノ, -ジヘテロアリールアミノ, -O-C1-C12-アルキル, -O-C2-C12-アルケニル, -O-C2-C12-アルケニル, -O-C3-C12-シクロアルキル, -O-アリール, -O-ヘテロアリール, -O-ヘテロシクロアルキル, -C(O)-C1-C12-アルキル, -C(O)- C2-C12-アルケニル, -C(O)-C2-C12-アルケニル, -C(O)-C3-C12-シクロアルキル, -C(O)-アリール, -C(O)-ヘテロアリール, -C(O)-ヘテロシクロアルキル, -CONH2, -CONH-C1-C12-アルキル, -CONH-C2-C12-アルケニル, -CONH-C2-C12-アルケニル, -CONH-C3-C12-シクロアルキル, -CONH-アリール, -CONH-ヘテロアリール, -CONH-ヘテロシクロアルキル,-OCO2-C1-C12-アルキル, -OCO2-C2-C12-アルケニル, -OCO2-C2-C12-アルケニル, -OCO2-C3-C12-シクロアルキル, -OCO2-アリール, -OCO2-ヘテロアリール, -OCO2-ヘテロシクロアルキル, -OCONH2, -OCONH-C1-C12-アルキル, -OCONH- C2-C12-アルケニル, -OCONH- C2-C12-アルケニル, -OCONH-C3-C12-シクロアルキル, -OCONH-アリール, -OCONH-ヘテロアリール, -OCONH-ヘテロシクロアルキル, -NHC(O)-C1-C12-アルキル, -NHC(O)-C2-C12-アルケニル, -NHC(O)-C2-C12-アルケニル, -NHC(O)-C3-C12-シクロアルキル, -NHC(O)-アリール, -NHC(O)-ヘテロアリール, -NHC(O)-ヘテロシクロアルキル, -NHCO2-C1-C12-アルキル, -NHCO2-C2-C12-アルケニル, -NHCO2-C2-C12-アルケニル, -NHCO2-C3-C12-シクロアルキル, -NHCO2-アリール, -NHCO2-ヘテロアリール, -NHCO2- ヘテロシクロアルキル, NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-C1-C12-アルキル, -NHC(O)NH-C2-C12-アルケニル, -NHC(O)NH-C2-C12-アルケニル, -NHC(O)NH-C3-C12-シクロアルキル, -NHC(O)NH-アリール, -NHC(O)NH-ヘテロアリール, NHC(O)NH-ヘテロシクロアルキル, -NHC(S)NH2, -NHC(S)NH-C1-C12-アルキル, -NHC(S)NH-C2-C12-アルケニル, -NHC(S)NH-C2-C12-アルケニル, -NHC(S)NH-C3-C12-シクロアルキル, -NHC(S)NH-アリール, -NHC(S)NH-ヘテロアリール, -NHC(S)NH-ヘテロシクロアルキル, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH- C1-C12-アルキル, -NHC(NH)NH-C2-C12-アルケニル, -NHC(NH)NH-C2-C12-アルケニル, -NHC(NH)NH-C3-C12-シクロアルキル, -NHC(NH)NH-アリール, -NHC(NH)NH-ヘテロアリール, -NHC(NH)NHヘテロシクロアルキル, -NHC(NH)-C1-C12-アルキル, -NHC(NH)-C2-C12-アルケニル, -NHC(NH)-C2-C12-アルケニル, -NHC(NH)-C3-C12-シクロアルキル, -NHC(NH)-アリール, -NHC(NH)-ヘテロアリール, -NHC(NH)-ヘテロシクロアルキル, -C(NH)NH-C1-C12-アルキル, -C(NH)NH-C2-C12-アルケニル, -C(NH)NH-C2-C12-アルケニル, C(NH)NH-C3-C12-シクロアルキル, -C(NH)NH-アリール, -C(NH)NH-ヘテロアリール, -C(NH)NHヘテロシクロアルキル, -S(O)-C1-C12-アルキル,- S(O)-C2-C12-アルケニル,- S(O)-C2-C12-アルケニル, -S(O)-C3-C12-シクロアルキル,- S(O)-アリール, -S(O)-ヘテロアリール, -S(O)-ヘテロシクロアルキル-SO2NH2, -SO2NH-C1-C12-アルキル, -SO2NH-C2-C12-アルケニル, -SO2NH-C2-C12-アルケニル, -SO2NH-C3-C12-シクロアルキル, -SO2NH-アリール, -SO2NH-ヘテロアリール, -SO2NH-ヘテロシクロアルキル, -NHSO2-C1-C12-アルキル, -NHSO2-C2-C12-アルケニル,- NHSO2-C2-C12-アルケニル, -NHSO2-C3-C12-シクロアルキル, -NHSO2-アリール, -NHSO2-ヘテロアリール, -NHSO2-ヘテロシクロアルキル, -CH2NH2, -CH2SO2CH3, -アリール, -アリールアルキル, -ヘテロアリール, -ヘテロアリールアルキル, -ヘテロシクロアルキル, -C3-C12-シクロアルキル, ポリアルコキシアルキル, ポリアルコキシ, -メトキシメトキシ, -メトキシエトキシ, -SH, -S-C1-C12-アルキル, -S-C2-C12-アルケニル, -S-C2-C12-アルケニル, -S-C3-C12-シクロアルキル, -S-アリール, -S-ヘテロアリール, -S-ヘテロシクロアルキル, 又は メチルチオメチル。
式(I)の化合物
第1の態様において、本開示は、式(I)によって表されるアリール炭化水素レセプター(aryl hydrocarbon receptor (AHR))モジュレーター化合物又はその塩を特徴とする、
Figure 2021536458
 ここで：
Aは、任意選択的に置換された、6〜14員のアリール、並びにN、O及びSより選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜14員の飽和又は不飽和ヘテロ環、より選択される、単環の、二環の、又は三環の環である；
bは、0又は1である；
Bは、任意選択的に置換された、6〜14員のアリール、並びにN、O及びSより選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜14員の飽和又は不飽和ヘテロシクリル、より選択される、単環の、二環の、又は三環の環である；
Lbは、共有結合、*-O-**, *-NRbb-**, *-NRbbC(O)NRbb-**, *-C(O)-**, *-SO2-**, *=N-**, *-N=**, *=N-C(O)-**, *-C(O)-N=**, *-O-Rba-**, *-Rba-O-**, *-C(O)NRbb-**, *-NRbbC(O)-**,*-NRbb-Rba-(O)-**, *-O-Rba-NRbb-**, *-NRbb-Rba-**, *-Rba-NRbb-**, *-S-Rba-**, *-Rba-S-**, *-SO2-Rba-**, *-Rba-SO2-**, *-NRbb-N=CRbb-**, *-CRbb=N-NRbb-**, *-C(O)NRbb-N=CRbb-**, *-CRbb=N-NRbbC(O)-**, *-O-Rba-C(O)NRbb-**, *NRbbC(O)-Rba-O-**, *-NRbb-Rba-C(O)NRbb-**, *-NRbbC(O)-Rba-NRbb-**, *-NRbbC(O)O-Rba-**, *-Rba-OC(O)NRbb-**, *-Rba-NRbb-Rba-C(O)NRbb-C(O)NRbb-**, *-NRbbC(O)-NRbbC(O)-Rba-NRbb-Rba-**、である、これらの中で、*はLbとAとの間の結合、並びに**はLbとBとの間の結合、を示す；
各Rbaは、独立して、H、又は1種以上のハロゲン, -CF3, -CN, -ORbaa, -NRbaaRbaa で任意選択的に置換されたC1-C3アルキルである、これらの中で、各Rbaaは、独立して、H又はC1-C6アルキルである；
各Rbbは、独立して、H、-C(O)Rbba、又は1種以上のハロゲン, -CF3, -CN, -ORbba, 若しくは-NRbbaRbbaで任意選択的に置換された6〜10員のアリールである、これらの中で、各Rbbaは、独立して、H又はC1-C6アルキルである；
cは、0又は1である；
Cは、任意選択的に置換された、6〜10員のアリール、並びにN、O及びSより選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和又は不飽和ヘテロシクリル、より選択される、単環の、又は二環の環である；
Lcは、共有結合、*-NRcb-**, *-Rca-**, *-C(O)-**, *-SO2-**, *-N=CRcb-**, *-CRcb=N-**, *-C(O)NRcb-**, *-NRcbC(O)-**, *-S-Rca-**, *-Rca-S-**, *-O-Rca-**, *-Rca-O-**, *-C(O)NRcbNRcbC(O)-**、である、これらの中で、*はLcとAとの間の結合、並びに**はLcとCとの間の結合、を示す；
各Rcaは、独立して、H、又は1種以上のハロゲン, -CF3, -CN, -ORcaa, 若しくは-NRcaaRcaaで任意選択的に置換されたC1-C3アルキルである、これらの中で、各Rcaaは、独立して、H又はC1-C6アルキルである；
各Rcbは、独立して、H、-C(O)Rcba、又は1種以上のハロゲン, -CF3, -CN, -ORcba, 若しくは-NRcbaRcbaで任意選択的に置換された6〜10員のアリールである、これらの中で、各Rcbaは、独立して、H又はC1-C6アルキルである；
cが1である場合、bは1である；並びに、
bが0である、及びcが0である場合、Aは、任意選択的に置換された、14員のアリール、並びにN、O及びSより選択される1〜3個のヘテロ原子を含む12〜14員の飽和又は不飽和ヘテロ環(heterocycle)、より選択される、三環の環である。
いくつかの実施形態では、bは1である、及びcは0である。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、ベンゼン、ピリジン、チアゾール、ピペラジン、ピリミジン、1,2,3-トリアゾール、ピラゾール、フラン、イソオキサゾール、4H-ピリダジン、チオフェン、オキサゾール、及び2H-ピリジン、からなる群より選択される、単環の環である。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、単環の環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール、チエノ[2,3-b]ピリジン、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、キノロン、ピリド[1,2-a]ピリミジン、6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[4,5-b]ピリジン、ベンゾ[d]イミダゾール、イソインドリン、ベンゾ[d]イソチアゾール、ベンゾ[d]チアゾール、ベンゾ[b]チオフェン、インドリン、及び[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン、からなる群より選択される、二環の環である。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、二環の環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、4H-ピリド[1,2-a]チエノ[2,3-d]ピリミジン、2,4-ジヒドロチオクロメノ[4,3-c]ピラゾール、9,10-ジヒドロフェナントレン、2,4-ジヒドロインデノ[1,2-c]ピラゾール、1,4-ジヒドロピリド[1,2-a]ピロロ[2,3-d]ピリミジン、及び4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノロン、からなる群より選択される、三環の環である。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、三環の環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、窒素及び硫黄、からなる群より選択される2個のヘテロ原子を含む、三環の13員環である。
いくつかの実施形態では、Bは、任意選択的に置換された、ベンゼン、ピリジン、ピラゾール、チオフェン、1,2,3-トリアゾール、ピリミジン、ピロール、イミダゾール、ピラジン、ピロリジン、2,3-ジヒドロピロール、2,3-ジヒドロチアゾール、1,2,3,4-テトラヒドロピリジン、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、イソオキサゾール、及び1,3,4-オキサジアゾール、からなる群より選択される、単環の環である。
いくつかの実施形態では、Bは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、単環の環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、Bは、任意選択的に置換された、キノロン、ベンゾ[d]イミダゾール、ベンゾ[d]オキサゾール、インドリン、チエノ[2,3-d]ピリミジン、ベンゾ[d]イソチアゾール、インドール、ナフタレン、及びベンゾフラン、からなる群より選択される、二環の環である。
いくつかの実施形態では、Bは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、二環の環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、Bは、任意選択的に置換された三環のジベンゾ[b,d]フランである。
いくつかの実施形態では、Bは、任意選択的に置換された
Figure 2021536458
 である。
いくつかの実施形態では、Cは、任意選択的に置換された、ベンゼン、イソオキサゾール、ピリダジン、チアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、ピリジン、ピラゾール、ピロール、チオフェン、ピリミジン、モルホリン、フラン、及びピペリジン、からなる群より選択される、単環の環である。
いくつかの実施形態では、Cは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、単環の環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、Cは、任意選択的に置換されたベンゼンである。
いくつかの実施形態では、Cは、任意選択的に置換された
Figure 2021536458
 である。
いくつかの実施形態では、Cは、任意選択的に置換された、ベンゾ[d]オキサゾール、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、キナゾリン、インドール、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン、ベンゾ[d]イミダゾール及びベンゾ[d]チアゾール、からなる群より選択される、二環の環である。
いくつかの実施形態では、Cは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、二環の環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、Lbは、共有結合、*-O-**, *-NH-**, *-NHC(O)NH-**, *-C(O)-**, *-SO2-**, *=N-**, *-C(O)-N=**, *-OCH2-**, *-C(O)NH-**, *-NRbbC(O)-**, *-NH(CH2)2O-**, *-NH-Rba-**, *-Rba-NRbb-**, *-SCH2-**, *-SO2CH2-**, *-NH-N=CRbb-**, *-C(O)NH-N=CH-**, *-OCH2C(O)NH-**, *-NHC(O)CH2NH-**, *-NHC(O)OCH2-**, 又は *-CH2N(CH3)CH2C(O)NHC(O)NH-**である。
いくつかの実施形態では、Lbは、共有結合又は*-C(O)NH-**である。
いくつかの実施形態では、Lbは、共有結合である。
いくつかの実施形態では、Lbは、*-C(O)NH-**である。
いくつかの実施形態では、Lcは、共用結合、*-NH-**、C1-C3 アルキル、*-C(O)-**、*-N=CH2-**、*-C(O)NH-**、*-SO2-**,*-SCH2-**、又は *-OCH2-**である。
いくつかの実施形態では、Lcは、共有結合である。
いくつかの実施形態では、Aは、以下のうちの1種以上で任意選択的に置換されている：-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(R)2、-OR、-SR、-C(O)N(R)2、-S(O)2N(R)2、-NRS(O)2R、ハロ、オキソ、=NOR、-NROH、C3-C6 シクロアルキル、-S(CH2)nF、-S(O)2R、-C(O)R、-C(O)OR、-N(R)C(O)R、-OC(O)N(R)2、-(CH2)nN(R)C(O)R、N, O及びSより選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和の若しくは不飽和のヘテロシクリル、ハロゲン若しくはNO2で任意選択的に置換されたフェニル、及びC2-C6アルキニル、ハロゲン、若しくは-ORで任意選択的に置換されたC1-C6アルキル（これらの中で、各Rは、H、-C(O)C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、任意選択的に置換された、6〜10員のアリール、並びにN, O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和若しくは不飽和ヘテロシクリルより選択される、単環の若しくは二環の環、並びにハロゲンで任意選択的に置換されたC1-C6 アルキル、からなる群より、独立して、選択される）；並びに、各nは、独立して、1〜4の整数である。
いくつかの実施形態では、Aは、以下のうちの1種以上で任意選択的に置換されている：-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(R)2、-OR、-SR、-C(O)N(R)2、-S(O)2N(R)2、ハロ、オキソ、C3-C6 シクロアルキル、-S(CH2)nF、-S(O)2R、-C(O)R、-C(O)OR、-N(R)C(O)R、-OC(O)N(R)2、-(CH2)nN(R)C(O)R、ハロゲンで任意選択的に置換されたフェニル、及びハロゲン、若しくは-ORで任意選択的に置換されたC1-C6アルキル（これらの中で、各Rは、H、C3-C6シクロアルキル、任意選択的に置換された、6〜10員のアリール、並びにN, O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和若しくは不飽和ヘテロシクリルより選択される、単環の若しくは二環の環、並びにハロゲンで任意選択的に置換されたC1-C6 アルキル、からなる群より、独立して、選択される）；並びに、各nは、独立して、1〜4の整数である。
いくつかの実施形態では、Bは、以下のうちの1種以上で任意選択的に置換されている：-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(R)2、-OR、-SR、-C(O)N(R)2、-S(O)2N(R)2、-NRS(O)2R、ハロ、オキソ、=NOR、-NROH、C3-C6 シクロアルキル、-S(CH2)nF、-S(O)2R、-C(O)R、-C(O)OR、-N(R)C(O)R、-OC(O)N(R)2、-(CH2)nN(R)C(O)R、N, O及びSより選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和の若しくは不飽和のヘテロシクリル、ハロゲン若しくはNO2で任意選択的に置換されたフェニル、及びC2-C6アルキニル、ハロゲン、若しくは-ORで任意選択的に置換されたC1-C6アルキル（これらの中で、各Rは、H、-C(O)C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、任意選択的に置換された、6〜10員のアリール、並びにN, O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和若しくは不飽和ヘテロシクリルより選択される、単環の若しくは二環の環、並びにハロゲンで任意選択的に置換されたC1-C6 アルキル、からなる群より、独立して、選択される）；並びに、各nは、独立して、1〜4の整数である。
いくつかの実施形態では、Bは、以下のうちの1種以上で任意選択的に置換されている：-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(R)2、-OR、-SR、-C(O)N(R)2、-S(O)2N(R)2、ハロ、オキソ、C3-C6 シクロアルキル、-S(CH2)nF、-S(O)2R、-C(O)R、-C(O)OR、-N(R)C(O)R、-OC(O)N(R)2、-(CH2)nN(R)C(O)R、ハロゲンで任意選択的に置換されたフェニル、及びハロゲン、若しくは-ORで任意選択的に置換されたC1-C6アルキル（これらの中で、各Rは、H、C3-C6シクロアルキル、任意選択的に置換された、6〜10員のアリール、並びにN, O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和若しくは不飽和ヘテロシクリルより選択される、単環の若しくは二環の環、並びにハロゲンで任意選択的に置換されたC1-C6 アルキル、からなる群より、独立して、選択される）；並びに、各nは、独立して、1〜4の整数である。
いくつかの実施形態では、Cは、以下のうちの1種以上で任意選択的に置換されている：-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(R)2、-OR、-SR、-C(O)N(R)2、-S(O)2N(R)2、-NRS(O)2R、ハロ、オキソ、=NOR、-NROH、C3-C6 シクロアルキル、-S(CH2)nF、-S(O)2R、-C(O)R、-C(O)OR、-N(R)C(O)R、-OC(O)N(R)2、-(CH2)nN(R)C(O)R、N, O及びSより選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和の若しくは不飽和のヘテロシクリル、ハロゲン若しくはNO2で任意選択的に置換されたフェニル、及びC2-C6アルキニル、ハロゲン、若しくは-ORで任意選択的に置換されたC1-C6アルキル（これらの中で、各Rは、H、-C(O)C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、任意選択的に置換された、6〜10員のアリール、並びにN, O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和若しくは不飽和ヘテロシクリルより選択される、単環の若しくは二環の環、並びにハロゲンで任意選択的に置換されたC1-C6 アルキル、からなる群より、独立して、選択される）；並びに、各nは、独立して、1〜4の整数である。
いくつかの実施形態では、Cは、以下のうちの1種以上で任意選択的に置換されている：-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(R)2、-OR、-SR、-C(O)N(R)2、-S(O)2N(R)2、ハロ、オキソ、C3-C6 シクロアルキル、-S(CH2)nF、-S(O)2R、-C(O)R、-C(O)OR、-N(R)C(O)R、-OC(O)N(R)2、-(CH2)nN(R)C(O)R、ハロゲンで任意選択的に置換されたフェニル、及びハロゲン、若しくは-ORで任意選択的に置換されたC1-C6アルキル（これらの中で、各Rは、H、C3-C6シクロアルキル、任意選択的に置換された、6〜10員のアリール、並びにN, O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和若しくは不飽和ヘテロシクリルより選択される、単環の若しくは二環の環、並びにハロゲンで任意選択的に置換されたC1-C6 アルキル、からなる群より、独立して、選択される）；並びに、各nは、独立して、1〜4の整数である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は、Ia、Ib、Ic、Id1、Id2、Ie1、Ie2、及びIfからなる群より選択される、少なくとも1つの式によって表される。
いくつかの実施形態では、本開示は、化合物を特徴とする、ここで、Aは、
Figure 2021536458
 である、
この中で、各
Figure 2021536458
 は、独立して、Aと水素、-Lb-B、-Lc-C、又は置換基との間の結合を示す。
いくつかの実施形態では、本開示は、化合物を特徴とする、ここで、Aは、
Figure 2021536458
 である、
この中で、各
Figure 2021536458
 は、独立して、Aと水素、-Lb-B、-Lc-C、又は置換基との間の結合を示す。
いくつかの実施形態では、本開示は、化合物を特徴とする、ここで、Aは、
Figure 2021536458
 である、
この中で、各
Figure 2021536458
 は、独立して、Aと水素、-Lb-B、-Lc-C、又は置換基との間の結合を示す。
いくつかの実施形態では、本開示は、化合物を特徴とする、ここで、Aは、
Figure 2021536458
 である、
この中で、各
Figure 2021536458
 は、独立して、Aと水素、-Lb-B、-Lc-C、又は置換基との間の結合を示す。
いくつかの実施形態では、Aは、2〜4個の窒素ヘテロ原子を含む、任意選択的に置換された単環の5員ヘテロ環である。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、ピラゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、及びテトラゾール、からなる群より選択される、2〜4個の窒素ヘテロ原子を含む、単環の5員ヘテロ環である。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、2〜4個の窒素ヘテロ原子を含む、単環の5員ヘテロ環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、ピラゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、及びテトラゾール、からなる群より選択される、2〜4個の窒素ヘテロ原子を含む、単環の5員ヘテロ環である、並びにBは、任意選択的に置換されたベンゼンである。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、ピラゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、及びテトラゾール、からなる群より選択される、2〜4個の窒素ヘテロ原子を含む、単環の5員ヘテロ環である、並びにBは、任意選択的に置換された、ベンゾ[d]イソチアゾール及びナフタレン、からなる群より選択される、二環の環である。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、ピラゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、及びテトラゾール、からなる群より選択される、2〜4個の窒素ヘテロ原子を含む、単環の5員ヘテロ環である、並びにBは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、二環の環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、ピラゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、及びテトラゾール、からなる群より選択される、2〜4個の窒素ヘテロ原子を含む、単環の5員ヘテロ環である、並びにCは、任意選択的に置換された、ベンゼン、チオフェン、及びフラン、からなる群より選択される、単環の環である。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、ピラゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、及びテトラゾール、からなる群より選択される、2〜4個の窒素ヘテロ原子を含む、単環の5員ヘテロ環である、並びにCは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、単環の環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、ピラゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、及びテトラゾール、からなる群より選択される、2〜4個の窒素ヘテロ原子を含む、単環の5員ヘテロ環である、並びにCは、任意選択的に置換された1,2,3,4-テトラヒドロナフタレンである。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、ピラゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、及びテトラゾール、からなる群より選択される、2〜4個の窒素ヘテロ原子を含む、単環の5員ヘテロ環である、並びにLbは、共有結合、*-SCH2-**、及び*-Rba-NRbb-**、からなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、ピラゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、及びテトラゾール、からなる群より選択される、2〜4個の窒素ヘテロ原子を含む、単環の5員ヘテロ環である、Lbは共有結合である、並びにBは任意選択的に置換されたベンゼンである。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、ピラゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、及びテトラゾール、からなる群より選択される、2〜4個の窒素ヘテロ原子を含む、単環の5員ヘテロ環である、Lcは共有結合、*-C(O)-**、又は*-C(O)NHNHC(O)-**である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は、以下からなる群より選択される
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、前記化合物は、以下からなる群より選択される
Figure 2021536458
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、前記化合物は、以下からなる群より選択される
Figure 2021536458
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、2〜5個の窒素ヘテロ原子を含む、二環の9員ヘテロ環である。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン、ピラゾロ[5,4-b]ピリジン、ピラゾロ[5,1-c][1,2,4]トリアジン、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン、及びテトラゾロ[1,5-b]ピリダジン、からなる群より選択される、2〜5個の窒素ヘテロ原子を含む、二環の9員ヘテロ環である。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、2〜5個の窒素ヘテロ原子を含む、二環の9員ヘテロ環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン、ピラゾロ[5,4-b]ピリジン、ピラゾロ[5,1-c][1,2,4]トリアジン、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン、テトラゾロ[1,5-b]ピリダジン、及び7H-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-b]ピリミジン、からなる群より選択される、2〜5個の窒素ヘテロ原子を含む、二環の9員ヘテロ環である、並びにBは、任意選択的に置換された、チオフェン、ピロール、ベンゼン、ピリジン、イミダゾール、及び1,2,3,4-テトラヒドロピリジンより選択される、単環の環である。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン、ピラゾロ[5,4-b]ピリジン、ピラゾロ[5,1-c][1,2,4]トリアジン、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン、テトラゾロ[1,5-b]ピリダジン、及び7H-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-b]ピリミジン、からなる群より選択される、2〜5個の窒素ヘテロ原子を含む、二環の9員ヘテロ環である、並びにBは、任意選択的に置換された、以下より選択される、単環の環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン、ピラゾロ[5,4-b]ピリジン、ピラゾロ[5,1-c][1,2,4]トリアジン、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン、テトラゾロ[1,5-b]ピリダジン、及び7H-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-b]ピリミジン、からなる群より選択される、2〜5個の窒素ヘテロ原子を含む、二環の9員ヘテロ環である、並びにBは、任意選択的に置換されたインドールである。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン、ピラゾロ[5,4-b]ピリジン、ピラゾロ[5,1-c][1,2,4]トリアジン、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン、テトラゾロ[1,5-b]ピリダジン、及び7H-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-b]ピリミジン、からなる群より選択される、2〜5個の窒素ヘテロ原子を含む、二環の9員ヘテロ環である、並びにCは、任意選択的に置換されたベンゼンである。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン、ピラゾロ[5,4-b]ピリジン、ピラゾロ[5,1-c][1,2,4]トリアジン、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン、テトラゾロ[1,5-b]ピリダジン、及び7H-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-b]ピリミジン、からなる群より選択される、2〜5個の窒素ヘテロ原子を含む、二環の9員ヘテロ環である、並びにLbは、共有結合、*-NH-**及び*-SCH2-**、からなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン、ピラゾロ[5,4-b]ピリジン、ピラゾロ[5,1-c][1,2,4]トリアジン、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン、テトラゾロ[1,5-b]ピリダジン、及び7H-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-b]ピリミジン、からなる群より選択される、2〜5個の窒素ヘテロ原子を含む、二環の9員ヘテロ環である、並びにLcは、共有結合である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は、以下からなる群より選択される
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、前記化合物は、以下からなる群より選択される
Figure 2021536458
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、前記化合物は、以下からなる群より選択される
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、1個の酸素ヘテロ原子及び1〜2個の窒素ヘテロ原子を含む、単環の5員ヘテロ環である。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、オキサゾール、1,3,4-オキサジアゾール、及び1,2,4-オキサジアゾール、からなる群より選択される、1個の酸素ヘテロ原子及び1〜2個の窒素ヘテロ原子を含む、単環の5員ヘテロ環である。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、1個の酸素ヘテロ原子及び1〜2個の窒素ヘテロ原子を含む、単環の5員ヘテロ環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、オキサゾール、1,3,4-オキサジアゾール、及び1,2,4-オキサジアゾール、からなる群より選択される、1個の酸素ヘテロ原子及び1〜2個の窒素ヘテロ原子を含む、単環の5員ヘテロ環である、並びにBは、任意選択的に置換された、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、チオフェン、及びベンゼンより選択される、単環の環である。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、オキサゾール、1,3,4-オキサジアゾール、及び1,2,4-オキサジアゾール、からなる群より選択される、1個の酸素ヘテロ原子及び1〜2個の窒素ヘテロ原子を含む、単環の5員ヘテロ環である、並びにBは、任意選択的に置換された、以下より選択される、単環の環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、オキサゾール、1,3,4-オキサジアゾール、及び1,2,4-オキサジアゾール、からなる群より選択される、1個の酸素ヘテロ原子及び1〜2個の窒素ヘテロ原子を含む、単環の5員ヘテロ環である、並びにCは、任意選択的に置換された、ピラゾール、及びベンゼンより選択される、単環の環である。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、オキサゾール、1,3,4-オキサジアゾール、及び1,2,4-オキサジアゾール、からなる群より選択される、1個の酸素ヘテロ原子及び1〜2個の窒素ヘテロ原子を含む、単環の5員ヘテロ環である、並びにLbは、共有結合、及び*-CH2NH-**、からなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、オキサゾール、1,3,4-オキサジアゾール、及び1,2,4-オキサジアゾール、からなる群より選択される、1個の酸素ヘテロ原子及び1〜2個の窒素ヘテロ原子を含む、単環の5員ヘテロ環である、並びにLcは、共有結合である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は、以下からなる群より選択される
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、前記化合物は、以下からなる群より選択される
Figure 2021536458
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、前記化合物は、以下からなる群より選択される
Figure 2021536458
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換されたベンゼンである。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換されたベンゼンである、並びにBは、任意選択的に置換された、ベンゼン、チオフェン、2,3-ジヒドロチアゾール、及び1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、からなる群より選択される、単環の環である。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換されたベンゼンである、並びにBは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、単環の環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換されたベンゼンである、並びにCは、任意選択的に置換された、ベンゼン、及びイソオキサゾール、からなる群より選択される、単環の環である。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換されたベンゼンである、並びにLbは、共有結合、*-C(O)-N=**, *-OCH2C(O)NH-**、及び*-NHC(O)CH2NH-**、からなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換されたベンゼンである、並びにLcは、*-OCH2-**である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は、以下からなる群より選択される
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、前記化合物は、以下からなる群より選択される
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、前記化合物は、以下からなる群より選択される
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、窒素、酸素、及び硫黄より選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、単環の5員ヘテロ環である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は、以下からなる群より選択される
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、前記化合物は、以下からなる群より選択される
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、1〜2個の窒素ヘテロ原子を含む、二環の10員ヘテロ環である。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、キノロン、キノキサリン、及びフタラジン(pthalazine)、からなる群より選択される、1〜2個の窒素ヘテロ原子を含む、二環の10員ヘテロ環である。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、1〜2個の窒素ヘテロ原子を含む、二環の10員ヘテロ環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、キノロン、キノキサリン、及びフタラジン(pthalazine)、からなる群より選択される、1〜2個の窒素ヘテロ原子を含む、二環の10員ヘテロ環である、並びにBは、任意選択的に置換された、ベンゼン及びピリミジンより選択される、単環の環である。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、キノロン、キノキサリン、及びフタラジン(pthalazine)、からなる群より選択される、1〜2個の窒素ヘテロ原子を含む、二環の10員ヘテロ環である、並びにCは、任意選択的に置換されたベンゼンである。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、キノロン、キノキサリン、及びフタラジン(pthalazine)、からなる群より選択される、1〜2個の窒素ヘテロ原子を含む、二環の10員ヘテロ環である、並びにLbは、共有結合及び*-NH-**、からなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、キノロン、キノキサリン、及びフタラジン(pthalazine)、からなる群より選択される、1〜2個の窒素ヘテロ原子を含む、二環の10員ヘテロ環である、並びにLcは、共有結合である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は、以下からなる群より選択される
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、前記化合物は、以下からなる群より選択される
Figure 2021536458
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、前記化合物は、以下からなる群より選択される
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、1〜3個の窒素ヘテロ原子を含む、二環の10員ヘテロ環である。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、1〜3個の窒素ヘテロ原子を含む、二環の10員ヘテロ環である、並びにBは、任意選択的に置換された、ベンゼン及びチオフェン、からなる群より選択される、単環の環である。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、1〜3個の窒素ヘテロ原子を含む、二環の10員ヘテロ環である、及びBは、任意選択的に置換されたベンゾ[b]チオフェンである。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、1〜3個の窒素ヘテロ原子を含む、二環の10員ヘテロ環である、並びにCは、任意選択的に置換された、ピペリジン及びモルホリン、からなる群より選択される、単環の環である。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、1〜3個の窒素ヘテロ原子を含む、二環の10員ヘテロ環である、並びにLbは、共有結合、*-NHC(O)OCH2-**, *-CH2NH-**, *-SO2CH2-**、及び*-C(O)-**、からなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、1〜3個の窒素ヘテロ原子を含む、二環の10員ヘテロ環である、並びにLcは、共有結合及び*-SO2-**、からなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、1〜2個の窒素ヘテロ原子及び1個の硫黄ヘテロ原子を含む、二環の9員ヘテロ環である。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、1〜2個の窒素ヘテロ原子及び1個の硫黄ヘテロ原子を含む、二環の9員ヘテロ環である、並びにBは、任意選択的に置換されたベンゼンである。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、1〜2個の窒素ヘテロ原子及び1個の硫黄ヘテロ原子を含む、二環の9員ヘテロ環である、並びにcは、0である。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、1〜2個の窒素ヘテロ原子及び1個の硫黄ヘテロ原子を含む、二環の9員ヘテロ環である、並びにLbは、共有結合、*-O-**、及び*-NHC(O)NH-**、からなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、前記化合物は、以下からなる群より選択される
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、前記化合物は、以下からなる群より選択される
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、前記化合物は、以下からなる群より選択される
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、N、O、及びSより選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、二環の8〜10員ヘテロ環である。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、1〜4個の窒素ヘテロ原子を含む、二環の9員ヘテロ環である。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、1〜4個の窒素ヘテロ原子を含む、二環の9員ヘテロ環である、及びBは、任意選択的に置換されたベンゼンである。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、1〜4個の窒素ヘテロ原子を含む、二環の9員ヘテロ環である、及びCは、任意選択的に置換されたベンゼンである。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、1〜4個の窒素ヘテロ原子を含む、二環の9員ヘテロ環である、及びLbは、共有結合である。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、1〜4個の窒素ヘテロ原子を含む、二環の9員ヘテロ環である、及びLcは、共有結合である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は、以下からなる群より選択される
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、前記化合物は、以下からなる群より選択される
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、前記化合物は、以下からなる群より選択される
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、三環の11〜15員環である。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、窒素及び硫黄からなる群より選択される2個のヘテロ原子を含む、三環の13員環である。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、窒素及び硫黄からなる群より選択される2個のヘテロ原子を含む、三環の13員環である、並びにBは、任意選択的に置換された、ベンゼン及び1,3,4-オキサジアゾール、からなる群より選択される、単環の環である。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、窒素及び硫黄からなる群より選択される2個のヘテロ原子を含む、三環の13員環である、並びにLbは、共有結合である。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、窒素及び硫黄からなる群より選択される2個のヘテロ原子を含む、三環の13員環である、並びにcは、0である。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された、1個の酸素ヘテロ原子を含む、二環の10員ヘテロ環である。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された2H-クロメンである、及びBは、任意選択的に置換されたベンゼンである。
いくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に置換された2H-クロメンである、Bは任意選択的に置換されたベンゼンである、及びLbは*-OCH2-**である。
いくつかの実施形態では、bは0である、cは0である、並びにAは、任意選択的に置換された、9,10-ジヒドロフェナントレン、2,4-ジヒドロインデノ[1,2-c]ピラゾール、1,4-ジヒドロピリド[1,2-a]ピロロ[2,3-d]ピリミジン、及び4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノロン、からなる群より選択される、三環の環である。
いくつかの実施形態では、bは0である、cは0である、並びにAは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、三環の環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、前記化合物は、以下からなる群より選択される
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、前記化合物は、以下からなる群より選択される
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、前記化合物は、以下からなる群より選択される
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、前記化合物は、以下からなる群より選択される
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、前記化合物は、以下からなる群より選択される
Figure 2021536458
式(Ia）の化合物
いくつかの実施形態では、本開示は、式(Ia)によって表される化合物又はその塩を特徴とする、
Figure 2021536458
 ここで：
Aは、任意選択的に置換された、6〜14員のアリール、並びにN、O及びSより選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜14員の飽和又は不飽和ヘテロ環(heterocycle)、より選択される、単環の、二環の、又は三環の環である；
Bは、任意選択的に置換された、6〜14員のアリール、並びにN、O及びSより選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜14員の飽和又は不飽和ヘテロシクリル、より選択される、単環の、二環の、又は三環の環である；
cは、0又は1である；
Cは、任意選択的に置換された、6〜10員のアリール、並びにN、O及びSより選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和又は不飽和ヘテロシクリル、より選択される、単環の、又は二環の環である；
Lcは、共有結合、*-NRcb-**, *-Rca-**, *-C(O)-**, *-SO2-**, *-N=CRcb-**, *-CRcb=N-**, *-C(O)NRcb-**, *-NRcbC(O)-**, *-S-Rca-**, *-Rca-S-**, *-O-Rca-**, *-Rca-O-**, *-C(O)NRcbNRcbC(O)-**、である、これらの中で、*はLcとAとの間の結合、並びに**はLcとCとの間の結合、を示す；
各Rcaは、独立して、H、又は1種以上のハロゲン, -CF3, -CN, -ORcaa, 若しくは-NRcaaRcaaで任意選択的に置換されたC1-C3アルキルである、これらの中で、各Rcaaは、独立して、H又はC1-C6アルキルである；並びに、
各Rcbは、独立して、H、-C(O)Rcba、又は1種以上のハロゲン, -CF3, -CN, -ORcba, 若しくは-NRcbaRcbaで任意選択的に置換された6〜10員のアリールである、これらの中で、各Rcbaは、独立して、H又はC1-C6アルキルである。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ia)によって表される、並びにAは、任意選択的に置換された、ベンゼン、ピリジン、チアゾール、1,2,3-トリアゾール、ピラゾール、フラン、イソオキサゾール、4H-ピリダジン、チオフェン、オキサゾール、2H-ピリジン、チアゾール(thizaole)、ピロール、及びピリジノン、からなる群より選択される、単環の環である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ia)によって表される、並びにAは、任意選択的に置換された、ベンゼン、ピリジン、チアゾール、1,2,3-トリアゾール、ピラゾール、フラン、イソオキサゾール、4H-ピリダジン、チオフェン、オキサゾール、及び2H-ピリジン、からなる群より選択される、単環の環である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ia)によって表される、並びにAは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、単環の環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ia)によって表される、並びにAは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、単環の環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ia)によって表される、並びにAは、任意選択的に置換された、ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール、チエノ[2,3-b]ピリジン、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、キノロン、ピリド[1,2-a]ピリミジン、6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[4,5-b]ピリジン、ベンゾ[d]イミダゾール、イソインドリン、ベンゾ[d]イソチアゾール、ベンゾ[d]チアゾール、ベンゾ[b]チオフェン、インドリン、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン、ナフタレン、チエノ[3,2-d]イミダゾール、イミダゾ[1,5-a]ピリジン、チエネオ[3,2-d]ピラゾール、インドール、2,3-ジヒドロ-1H-インデン、5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[b]チオフェン、及び2,3-ジヒドロベンゾフラン、からなる群より選択される、二環の環である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ia)によって表される、並びにAは、任意選択的に置換された、ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール、チエノ[2,3-b]ピリジン、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、キノロン、ピリド[1,2-a]ピリミジン、6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[4,5-b]ピリジン、ベンゾ[d]イミダゾール、イソインドリン、ベンゾ[d]イソチアゾール、ベンゾ[d]チアゾール、ベンゾ[b]チオフェン、インドリン、及び[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン、からなる群より選択される、二環の環である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ia)によって表される、並びにAは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、二環の環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ia)によって表される、並びにAは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、二環の環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ia)によって表される、並びにAは、任意選択的に置換された、4H-ピリド[1,2-a]チエノ[2,3-d]ピリミジン、4H-ピリド[1,2-a]ピロロ[2,3-d]ピリミジン、2,4-ジヒドロチオクロメノ[4,3-c]ピラゾール、3H-ベンズ[e]インドール、及び6,7,8,9=テトラヒドロチエノ[2,3-c]イソキノリン、からなる群より選択される、三環の環である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ia)によって表される、並びにAは、任意選択的に置換された、4H-ピリド[1,2-a]チエノ[2,3-d]ピリミジン、4H-ピリド[1,2-a]ピロロ[2,3-d]ピリミジン、及び2,4-ジヒドロチオクロメノ[4,3-c]ピラゾール、からなる群より選択される、三環の環である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ia)によって表される、並びにAは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、三環の環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ia)によって表される、並びにAは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、三環の環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ia)によって表される、並びにBは、任意選択的に置換された、ベンゼン、ピリジン、ピラゾール、チオフェン、ピリミジン、チアゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、1,2,4-トリアゾール、1,3,4-トリアゾール、ピリジン-2-オン、及びピラン-2-オン、からなる群より選択される、単環の環である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ia)によって表される、並びにBは、任意選択的に置換された、ベンゼン、ピリジン、ピラゾール、及びチオフェン、からなる群より選択される、単環の環である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ia)によって表される、並びにBは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、単環の環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ia)によって表される、並びにBは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、単環の環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ia)によって表される、並びにBは、任意選択的に置換された、インドリン、キノロン、ベンゾ[d]イミダゾール、ベンゾ[d]オキサゾール、ベンゾ[b]チオフェン、ベンゾ[d]チアゾール、ナフタレン、キノロン、4H-クロメン-4-オン、5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[b]チオフェン、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン、及び7,8-2H-1-キノリン-2,5(6H)-ジオン、からなる群より選択される、二環の環である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ia)によって表される、並びにBは、任意選択的に置換された、インドリン、キノロン、ベンゾ[d]イミダゾール、及びベンゾ[d]オキサゾール、からなる群より選択される、二環の環である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ia)によって表される、並びにBは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、二環の環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ia)によって表される、並びにBは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、二環の環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ia)によって表される、及びBは、任意選択的に置換されたジベンゾ[b,d]フランである。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ia)によって表される、及びBは、任意選択的に置換された、
Figure 2021536458
 である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ia)によって表される、並びにLcは、共有結合、*-NH-**、及びC1-C3アルキル、からなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ia)によって表される、並びにCは、任意選択的に置換された、ベンゼン、イソオキサゾール、ピリダジン、チアゾール、ピラゾール、イミダゾール、ピリミジン、ピリジン、モルホリン、及びイミダゾリジン-2,4-ジオン、からなる群より選択される、単環の環である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ia)によって表される、並びにCは、任意選択的に置換された、ベンゼン、イソオキサゾール、ピリダジン、及びチアゾール、からなる群より選択される、単環の環である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ia)によって表される、並びにCは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、単環の環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ia)によって表される、並びにCは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、単環の環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ia)によって表される、及びCは、任意選択的に置換されたベンゾ[d]オキサゾールである。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ia)によって表される、及びCは、任意選択的に置換された、
Figure 2021536458
 である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ia)によって表される、並びにA, B, 又はA及びBの両方は、任意選択的に置換されたベンゼンである。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ia)によって表される、並びにA, B, 又はA及びBの両方は、任意選択的に置換された、
Figure 2021536458
 である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ia)によって表される、並びにA又はBは、任意選択的に置換されたチオフェンである。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ia)によって表される、並びにA又はBは、任意選択的に置換された、
Figure 2021536458
 である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ia)によって表される、及びcは、0である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ia)である、並びにAは、以下のうちの1種以上で任意選択的に置換されている：-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(R)2、-OR、-SR、-C(O)N(R)2、-S(O)2N(R)2、-NRS(O)2R、ハロ、オキソ、=NOR、-NROH、C3-C6 シクロアルキル、-S(CH2)nF、-S(O)2R、-C(O)R、-C(O)OR、-N(R)C(O)R、-OC(O)N(R)2、-(CH2)nN(R)C(O)R、N, O及びSより選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和の若しくは不飽和のヘテロシクリル、ハロゲン若しくはNO2で任意選択的に置換されたフェニル、及びC2-C6アルキニル、ハロゲン、若しくは-ORで任意選択的に置換されたC1-C6アルキル（これらの中で、各Rは、H、-C(O)C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、任意選択的に置換された、6〜10員のアリール、並びにN, O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和若しくは不飽和ヘテロシクリルより選択される、単環の若しくは二環の環、並びにハロゲンで任意選択的に置換されたC1-C6 アルキル、からなる群より、独立して、選択される）；並びに、各nは、独立して、1〜4の整数である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ia)である、並びにAは、以下のうちの1種以上で任意選択的に置換されている：-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(R)2、-OR、-SR、-C(O)N(R)2、-S(O)2N(R)2、ハロ、オキソ、C3-C6 シクロアルキル、-S(CH2)nF、-S(O)2R、-C(O)R、-C(O)OR、-N(R)C(O)R、-OC(O)N(R)2、-(CH2)nN(R)C(O)R、ハロゲンで任意選択的に置換されたフェニル、及びハロゲン、若しくは-ORで任意選択的に置換されたC1-C6アルキル（これらの中で、各Rは、H、C3-C6シクロアルキル、任意選択的に置換された、6〜10員のアリール、並びにN, O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和若しくは不飽和ヘテロシクリルより選択される、単環の若しくは二環の環、並びにハロゲンで任意選択的に置換されたC1-C6 アルキル、からなる群より、独立して、選択される）；並びに、各nは、独立して、1〜4の整数である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ia)である、並びにBは、以下のうちの1種以上で任意選択的に置換されている：-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(R)2、-OR、-SR、-C(O)N(R)2、-S(O)2N(R)2、-NRS(O)2R、ハロ、オキソ、=NOR、-NROH、C3-C6 シクロアルキル、-S(CH2)nF、-S(O)2R、-C(O)R、-C(O)OR、-N(R)C(O)R、-OC(O)N(R)2、-(CH2)nN(R)C(O)R、N, O及びSより選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和の若しくは不飽和のヘテロシクリル、ハロゲン若しくはNO2で任意選択的に置換されたフェニル、及びC2-C6アルキニル、ハロゲン、若しくは-ORで任意選択的に置換されたC1-C6アルキル（これらの中で、各Rは、H、-C(O)C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、任意選択的に置換された、6〜10員のアリール、並びにN, O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和若しくは不飽和ヘテロシクリルより選択される、単環の若しくは二環の環、並びにハロゲンで任意選択的に置換されたC1-C6 アルキル、からなる群より、独立して、選択される）；並びに、各nは、独立して、1〜4の整数である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ia)である、並びにBは、以下のうちの1種以上で任意選択的に置換されている：-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(R)2、-OR、-SR、-C(O)N(R)2、-S(O)2N(R)2、ハロ、オキソ、C3-C6 シクロアルキル、-S(CH2)nF、-S(O)2R、-C(O)R、-C(O)OR、-N(R)C(O)R、-OC(O)N(R)2、-(CH2)nN(R)C(O)R、ハロゲンで任意選択的に置換されたフェニル、及びハロゲン、若しくは-ORで任意選択的に置換されたC1-C6アルキル（これらの中で、各Rは、H、C3-C6シクロアルキル、任意選択的に置換された、6〜10員のアリール、並びにN, O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和若しくは不飽和ヘテロシクリルより選択される、単環の若しくは二環の環、並びにハロゲンで任意選択的に置換されたC1-C6 アルキル、からなる群より、独立して、選択される）；並びに、各nは、独立して、1〜4の整数である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ia)である、並びにCは、以下のうちの1種以上で任意選択的に置換されている：-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(R)2、-OR、-SR、-C(O)N(R)2、-S(O)2N(R)2、-NRS(O)2R、ハロ、オキソ、=NOR、-NROH、C3-C6 シクロアルキル、-S(CH2)nF、-S(O)2R、-C(O)R、-C(O)OR、-N(R)C(O)R、-OC(O)N(R)2、-(CH2)nN(R)C(O)R、N, O及びSより選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和の若しくは不飽和のヘテロシクリル、ハロゲン若しくはNO2で任意選択的に置換されたフェニル、及びC2-C6アルキニル、ハロゲン、若しくは-ORで任意選択的に置換されたC1-C6アルキル（これらの中で、各Rは、H、-C(O)C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、任意選択的に置換された、6〜10員のアリール、並びにN, O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和若しくは不飽和ヘテロシクリルより選択される、単環の若しくは二環の環、並びにハロゲンで任意選択的に置換されたC1-C6 アルキル、からなる群より、独立して、選択される）；並びに、各nは、独立して、1〜4の整数である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ia)である、並びにCは、以下のうちの1種以上で任意選択的に置換されている：-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(R)2、-OR、-SR、-C(O)N(R)2、-S(O)2N(R)2、ハロ、オキソ、C3-C6 シクロアルキル、-S(CH2)nF、-S(O)2R、-C(O)R、-C(O)OR、-N(R)C(O)R、-OC(O)N(R)2、-(CH2)nN(R)C(O)R、ハロゲンで任意選択的に置換されたフェニル、及びハロゲン、若しくは-ORで任意選択的に置換されたC1-C6アルキル（これらの中で、各Rは、H、C3-C6シクロアルキル、任意選択的に置換された、6〜10員のアリール、並びにN, O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和若しくは不飽和ヘテロシクリルより選択される、単環の若しくは二環の環、並びにハロゲンで任意選択的に置換されたC1-C6 アルキル、からなる群より、独立して、選択される）；並びに、各nは、独立して、1〜4の整数である。
いくつかの実施形態では、式(Ia)によって表される化合物は、以下の表１の化合物又はその塩である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は、以下の表１の化合物又はその塩である：
Figure 2021536458
Figure 2021536458
Figure 2021536458
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、式(Ia)によって表される化合物は、以下の表１Ａの化合物又はその塩である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は、以下の表１Ａの化合物又はその塩である：
Figure 2021536458
Figure 2021536458
Figure 2021536458
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、式(Ia)によって表される化合物は、以下の表１Ｂの化合物又はその塩である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は、以下の表１Ｂの化合物又はその塩である：
Figure 2021536458
Figure 2021536458
式(Ib)の化合物
いくつかの実施形態では、本開示は、式(Ib)によって表される化合物又はその塩を特徴とする、
Figure 2021536458
 ここで、
Bは、任意選択的に置換された、6〜14員のアリール、並びにN、O及びSより選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜14員の飽和又は不飽和ヘテロシクリル、より選択される、単環の、二環の、又は三環の環である；
Lbは、共有結合、*-O-**, *-NRbb-**, *-NRbbC(O)NRbb-**, *-C(O)-**, *-SO2-**, *=N-**, *-N=**, *=N-C(O)-**, *-C(O)-N=**, *-O-Rba-**, *-Rba-O-**, *-C(O)NRbb-**, *-NRbbC(O)-**,*-NRbb-Rba-(O)-**, *-O-Rba-NRbb-**, *-NRbb-Rba-**, *-Rba-NRbb-**, *-S-Rba-**, *-Rba-S-**, *-SO2-Rba-**, *-Rba-SO2-**, *-NRbb-N=CRbb-**, *-CRbb=N-NRbb-**, *-C(O)NRbb-N=CRbb-**, *-CRbb=N-NRbbC(O)-**, *-O-Rba-C(O)NRbb-**, *NRbbC(O)-Rba-O-**, *-NRbb-Rba-C(O)NRbb-**, *-NRbbC(O)-Rba-NRbb-**, *-NRbbC(O)O-Rba-**, *-Rba-OC(O)NRbb-**, *-Rba-NRbb-Rba-C(O)NRbb-C(O)NRbb-**, *-NRbbC(O)-NRbbC(O)-Rba-NRbb-Rba-**、である、これらの中で、*はLbとチアゾールの炭素との間の結合、並びに**はLbとBとの間の結合、を示す；
各Rbaは、独立して、H、又は1種以上のハロゲン, -CF3, -CN, -ORbaa, -NRbaaRbaa で任意選択的に置換されたC1-C3アルキルである、これらの中で、各Rbaaは、独立して、H又はC1-C6アルキルである；
各Rbbは、独立して、H、-C(O)Rbba、又は1種以上のハロゲン, -CF3, -CN, -ORbba, 若しくは-NRbbaRbbaで任意選択的に置換された6〜10員のアリールである、これらの中で、各Rbbaは、独立して、H又はC1-C6アルキルである；
R1bは、水素又は-Lc-Cである；
R2bは、水素、任意選択的に置換されたピラゾール環、又はCONR3bR4bである、ここで、各R3b及びR4bは、独立して、水素又はC1-C6アルキルである；
Cは、任意選択的に置換された、6〜10員のアリール、並びにN、O及びSより選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和又は不飽和ヘテロシクリル、より選択される、単環の、又は二環の環である；
Lcは、共有結合、*-NRcb-**, *-Rca-**, *-C(O)-**, *-SO2-**, *-N=CRcb-**, *-CRcb=N-**, *-C(O)NRcb-**, *-NRcbC(O)-**, *-S-Rca-**, *-Rca-S-**, *-O-Rca-**, *-Rca-O-**, *-C(O)NRcbNRcbC(O)-**、である、これらの中で、*はLcとチアゾールの炭素との間の結合、並びに**はLcとCとの間の結合、を示す；
各Rcaは、独立して、H、又は1種以上のハロゲン, -CF3, -CN, -ORcaa, 若しくは-NRcaaRcaaで任意選択的に置換されたC1-C3アルキルである、これらの中で、各Rcaaは、独立して、H又はC1-C6アルキルである；
各Rcbは、独立して、H、-C(O)Rcba、又は1種以上のハロゲン, -CF3, -CN, -ORcba, 若しくは-NRcbaRcbaで任意選択的に置換された6〜10員のアリールである、これらの中で、各Rcbaは、独立して、H又はC1-C6アルキルである；並びに、
R1b及びR2bは、両方ともが水素というわけではない。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ib)によって表される、及びR1bは、水素である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ib)によって表される、並びにBは、任意選択的に置換された、ベンゼン、ピリジン、2,3-ジヒドロピロール、1,2,3-トリアゾール、ピロリジン、チオフェン、ピペラジン、イミダゾール、テトラゾール、ピロリジン-2-オン(pyrrolidin-2-one)、及び1,2-ジヒドロ-3H-ピロール-3-オン、からなる群より選択される、単環の環である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ib)によって表される、並びにBは、任意選択的に置換された、ベンゼン、ピリジン、2,3-ジヒドロピロール、1,2,3-トリアゾール、ピロリジン、及びチオフェン、からなる群より選択される、単環の環である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ib)によって表される、並びにBは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、単環の環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ib)によって表される、並びにBは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、単環の環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ib)によって表される、並びにBは、任意選択的に置換された、ベンゾ[d]イソオキサゾール、2,3-ジヒドロベンゾフラン、及びイミダゾ[1,2-a]ピリジン、からなる群より選択される、二環の環である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ib)によって表される、並びにBは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、二環の環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ib)によって表される、並びにLbは、共有結合、*-NH-**、及び*-NRbbC(O)-**、からなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ib)によって表される、及びLbは、共有結合である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ib)によって表される、R1bは-Lc-Cである、及びLcは共有結合である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ib)によって表される、R1bは-Lc-Cである、並びにCは、任意選択的に置換された、ベンゼン、ピリジン、ピロール、ピラゾール、1,3,4-オキサジアゾール、4H-1,2,4-トリアゾール、チオフェン、1H-1,2,4-トリアゾール、1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン、及びピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、からなる群より選択される、単環の環である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ib)によって表される、R1bは-Lc-Cである、並びにCは、任意選択的に置換された、ベンゼン、ピリジン、ピロール、ピラゾール、及び1,3,4-オキサジアゾール、からなる群より選択される、単環の環である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ib)によって表される、R1bは-Lc-Cである、並びにCは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、単環の環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ib)によって表される、R1bは-Lc-Cである、並びにCは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、単環の環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ib)によって表される、R1bは-Lc-Cである、並びにCは、任意選択的に置換された、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、ベンゾ[d]イミダゾール、インドリン、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン、オクタヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール、及びオクタヒドロ-2h-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オン、からなる群より選択される、二環の環である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ib)によって表される、R1bは-Lc-Cである、並びにCは、任意選択的に置換された、イミダゾ[1,2-a]ピリジン及びベンゾ[d]イミダゾール、からなる群より選択される、二環の環である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ib)によって表される、R1bは-Lc-Cである、並びにCは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、二環の環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ib)によって表される、R1bは-Lc-Cである、並びにCは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、二環の環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ib)によって表される、R1bは-Lc-Cである、並びにB及びCの両方は、任意選択的に置換された、ベンゼン及びピリジンより選択される、単環の環である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ib)によって表される、R1bは-Lc-Cである、並びにB及びCの両方は、任意選択的に置換された、以下より選択される、単環の環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ib)である、並びにAは、以下のうちの1種以上で任意選択的に置換されている：-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(R)2、-OR、-SR、-C(O)N(R)2、-S(O)2N(R)2、-NRS(O)2R、ハロ、オキソ、=NOR、-NROH、C3-C6 シクロアルキル、-S(CH2)nF、-S(O)2R、-C(O)R、-C(O)OR、-N(R)C(O)R、-OC(O)N(R)2、-(CH2)nN(R)C(O)R、N, O及びSより選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和の若しくは不飽和のヘテロシクリル、ハロゲン若しくはNO2で任意選択的に置換されたフェニル、及びC2-C6アルキニル、ハロゲン、若しくは-ORで任意選択的に置換されたC1-C6アルキル（これらの中で、各Rは、H、-C(O)C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、任意選択的に置換された、6〜10員のアリール、並びにN, O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和若しくは不飽和ヘテロシクリルより選択される、単環の若しくは二環の環、並びにハロゲンで任意選択的に置換されたC1-C6 アルキル、からなる群より、独立して、選択される）；並びに、各nは、独立して、1〜4の整数である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ib)である、並びにAは、以下のうちの1種以上で任意選択的に置換されている：-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(R)2、-OR、-SR、-C(O)N(R)2、-S(O)2N(R)2、ハロ、オキソ、C3-C6 シクロアルキル、-S(CH2)nF、-S(O)2R、-C(O)R、-C(O)OR、-N(R)C(O)R、-OC(O)N(R)2、-(CH2)nN(R)C(O)R、ハロゲンで任意選択的に置換されたフェニル、及びハロゲン、若しくは-ORで任意選択的に置換されたC1-C6アルキル（これらの中で、各Rは、H、C3-C6シクロアルキル、任意選択的に置換された、6〜10員のアリール、並びにN, O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和若しくは不飽和ヘテロシクリルより選択される、単環の若しくは二環の環、並びにハロゲンで任意選択的に置換されたC1-C6 アルキル、からなる群より、独立して、選択される）；並びに、各nは、独立して、1〜4の整数である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ib)である、並びにBは、以下のうちの1種以上で任意選択的に置換されている：-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(R)2、-OR、-SR、-C(O)N(R)2、-S(O)2N(R)2、-NRS(O)2R、ハロ、オキソ、=NOR、-NROH、C3-C6 シクロアルキル、-S(CH2)nF、-S(O)2R、-C(O)R、-C(O)OR、-N(R)C(O)R、-OC(O)N(R)2、-(CH2)nN(R)C(O)R、N, O及びSより選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和の若しくは不飽和のヘテロシクリル、ハロゲン若しくはNO2で任意選択的に置換されたフェニル、及びC2-C6アルキニル、ハロゲン、若しくは-ORで任意選択的に置換されたC1-C6アルキル（これらの中で、各Rは、H、-C(O)C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、任意選択的に置換された、6〜10員のアリール、並びにN, O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和若しくは不飽和ヘテロシクリルより選択される、単環の若しくは二環の環、並びにハロゲンで任意選択的に置換されたC1-C6 アルキル、からなる群より、独立して、選択される）；並びに、各nは、独立して、1〜4の整数である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ib)である、並びにBは、以下のうちの1種以上で任意選択的に置換されている：-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(R)2、-OR、-SR、-C(O)N(R)2、-S(O)2N(R)2、ハロ、オキソ、C3-C6 シクロアルキル、-S(CH2)nF、-S(O)2R、-C(O)R、-C(O)OR、-N(R)C(O)R、-OC(O)N(R)2、-(CH2)nN(R)C(O)R、ハロゲンで任意選択的に置換されたフェニル、及びハロゲン、若しくは-ORで任意選択的に置換されたC1-C6アルキル（これらの中で、各Rは、H、C3-C6シクロアルキル、任意選択的に置換された、6〜10員のアリール、並びにN, O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和若しくは不飽和ヘテロシクリルより選択される、単環の若しくは二環の環、並びにハロゲンで任意選択的に置換されたC1-C6 アルキル、からなる群より、独立して、選択される）；並びに、各nは、独立して、1〜4の整数である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ib)である、並びにCは、以下のうちの1種以上で任意選択的に置換されている：-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(R)2、-OR、-SR、-C(O)N(R)2、-S(O)2N(R)2、-NRS(O)2R、ハロ、オキソ、=NOR、-NROH、C3-C6 シクロアルキル、-S(CH2)nF、-S(O)2R、-C(O)R、-C(O)OR、-N(R)C(O)R、-OC(O)N(R)2、-(CH2)nN(R)C(O)R、N, O及びSより選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和の若しくは不飽和のヘテロシクリル、ハロゲン若しくはNO2で任意選択的に置換されたフェニル、及びC2-C6アルキニル、ハロゲン、若しくは-ORで任意選択的に置換されたC1-C6アルキル（これらの中で、各Rは、H、-C(O)C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、任意選択的に置換された、6〜10員のアリール、並びにN, O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和若しくは不飽和ヘテロシクリルより選択される、単環の若しくは二環の環、並びにハロゲンで任意選択的に置換されたC1-C6 アルキル、からなる群より、独立して、選択される）；並びに、各nは、独立して、1〜4の整数である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ib)である、並びにCは、以下のうちの1種以上で任意選択的に置換されている：-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(R)2、-OR、-SR、-C(O)N(R)2、-S(O)2N(R)2、ハロ、オキソ、C3-C6 シクロアルキル、-S(CH2)nF、-S(O)2R、-C(O)R、-C(O)OR、-N(R)C(O)R、-OC(O)N(R)2、-(CH2)nN(R)C(O)R、ハロゲンで任意選択的に置換されたフェニル、及びハロゲン、若しくは-ORで任意選択的に置換されたC1-C6アルキル（これらの中で、各Rは、H、C3-C6シクロアルキル、任意選択的に置換された、6〜10員のアリール、並びにN, O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和若しくは不飽和ヘテロシクリルより選択される、単環の若しくは二環の環、並びにハロゲンで任意選択的に置換されたC1-C6 アルキル、からなる群より、独立して、選択される）；並びに、各nは、独立して、1〜4の整数である。
いくつかの実施形態では、式(Ib)によって表される化合物は、以下の表２の化合物又はその塩である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は、以下の表２の化合物又はその塩である：
Figure 2021536458
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、式(Ib)によって表される化合物は、以下の表２Ａの化合物又はその塩である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は、以下の表２Ａの化合物又はその塩である：
Figure 2021536458
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、式(Ib)によって表される化合物は、以下の表２Ｂの化合物又はその塩である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は、以下の表２Ｂの化合物又はその塩である：
Figure 2021536458
式(Ic)の化合物
いくつかの実施形態では、本開示は、式(Ic)によって表される化合物又はその塩を特徴とする、
Figure 2021536458
 ここで、
Bは、任意選択的に置換された、6〜14員のアリール、並びにN、O及びSより選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜14員の飽和又は不飽和ヘテロシクリル、より選択される、単環の、二環の、又は三環の環である；
Lbは、共有結合、*-O-**, *-NRbb-**, *-NRbbC(O)NRbb-**, *-C(O)-**, *-SO2-**, *=N-**, *-N=**, *=N-C(O)-**, *-C(O)-N=**, *-O-Rba-**, *-Rba-O-**, *-C(O)NRbb-**, *-NRbbC(O)-**,*-NRbb-Rba-(O)-**, *-O-Rba-NRbb-**, *-NRbb-Rba-**, *-Rba-NRbb-**, *-S-Rba-**, *-Rba-S-**, *-SO2-Rba-**, *-Rba-SO2-**, *-NRbb-N=CRbb-**, *-CRbb=N-NRbb-**, *-C(O)NRbb-N=CRbb-**, *-CRbb=N-NRbbC(O)-**, *-O-Rba-C(O)NRbb-**, *NRbbC(O)-Rba-O-**, *-NRbb-Rba-C(O)NRbb-**, *-NRbbC(O)-Rba-NRbb-**, *-NRbbC(O)O-Rba-**, *-Rba-OC(O)NRbb-**, *-Rba-NRbb-Rba-C(O)NRbb-C(O)NRbb-**, *-NRbbC(O)-NRbbC(O)-Rba-NRbb-Rba-**、である、これらの中で、*はLbとピペラジンの窒素との間の結合、並びに**はLbとBとの間の結合、を示す；
各Rbaは、独立して、H、又は1種以上のハロゲン, -CF3, -CN, -ORbaa, -NRbaaRbaa で任意選択的に置換されたC1-C3アルキルである、これらの中で、各Rbaaは、独立して、H又はC1-C6アルキルである；
各Rbbは、独立して、H、-C(O)Rbba、又は1種以上のハロゲン, -CF3, -CN, -ORbba, 若しくは-NRbbaRbbaで任意選択的に置換された6〜10員のアリールである、これらの中で、各Rbbaは、独立して、H又はC1-C6アルキルである；
R1cは、-Lc-C, C(O)R2a, 又はC(O)OR2aである、ここで、各R2aは、C1-C6アルキルである；
Cは、任意選択的に置換された、6〜10員のアリール、並びにN、O及びSより選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和又は不飽和ヘテロシクリル、より選択される、単環の、又は二環の環である；
Lcは、共有結合、*-NRcb-**, *-Rca-**, *-C(O)-**, *-SO2-**, *-N=CRcb-**, *-CRcb=N-**, *-C(O)NRcb-**, *-NRcbC(O)-**, *-S-Rca-**, *-Rca-S-**, *-O-Rca-**, *-Rca-O-**, *-C(O)NRcbNRcbC(O)-**、である、これらの中で、*はLcとピペラジンの窒素との間の結合、並びに**はLcとCとの間の結合、を示す；
各Rcaは、独立して、H、又は1種以上のハロゲン, -CF3, -CN, -ORcaa, 若しくは-NRcaaRcaaで任意選択的に置換されたC1-C3アルキルである、これらの中で、各Rcaaは、独立して、H又はC1-C6アルキルである；並びに、
各Rcbは、独立して、H、-C(O)Rcba、又は1種以上のハロゲン, -CF3, -CN, -ORcba, 若しくは-NRcbaRcbaで任意選択的に置換された6〜10員のアリールである、これらの中で、各Rcbaは、独立して、H又はC1-C6アルキルである。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ic)によって表される、並びにR1cは、C(O)CH3及びC(O)OCH2CH3、からなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ic)によって表される、並びにBは、任意選択的に置換された、ベンゼン、ピリミジン、ピリジン、チオフェン、1,3,5-トリアジン、1,3,4-チアジアゾール、4,5-ジヒドロチアゾール、及びチアゾール-4(5H)-オン、からなる群より選択される、単環の環である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ic)によって表される、並びにBは、任意選択的に置換された、ベンゼン、ピリミジン、ピリジン、及びチオフェン、からなる群より選択される、単環の環である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ic)によって表される、並びにBは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、単環の環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ic)によって表される、並びにBは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、単環の環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ic)によって表される、並びにBは、任意選択的に置換された、ベンゾ[d]イソチアゾール、チエノ[2,3-d]ピリミジン、プテリジン、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン、5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン、7,8-ジヒドロキナゾリン-5(6H)-オン、及び4a,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン、からなる群より選択される、二環の環である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ic)によって表される、並びにBは、任意選択的に置換された、ベンゾ[d]イソチアゾール及びチエノ[2,3-d]ピリミジン、からなる群より選択される、二環の環である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ic)によって表される、並びにBは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、二環の環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ic)によって表される、並びにBは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、二環の環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ic)によって表される、並びにLbは、共有結合及び*-SO2-**、からなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ic)によって表される、及びLbは、共有結合である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ic)によって表される、R1cは-Lc-Cである、並びにLcは、共有結合、*-C(O)-**、*-N=CH2-**、*-C(O)NH-**、からなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ic)によって表される、R1aは-Lc-Cである、並びにCは、任意選択的に置換された、ベンゼン、ピリミジン、チアゾール、ピリジン、ピリダジン、4,5-ジヒドロチアゾール、2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン、1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、及び2,4-ジメチル-1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、からなる群より選択される、単環の環である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ic)によって表される、R1aは-Lc-Cである、並びにCは、任意選択的に置換された、ベンゼン、ピリミジン、及びチアゾール、からなる群より選択される、単環の環である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ic)によって表される、R1aは-Lc-Cである、並びにCは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、単環の環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ic)によって表される、R1aは-Lc-Cである、並びにCは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、単環の環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ic)によって表される、R1aは-Lc-Cである、並びにCは、任意選択的に置換された、キナゾリン及びインドール、からなる群より選択される、二環の環である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ic)によって表される、R1aは-Lc-Cである、並びにCは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、二環の環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ic)である、並びにAは、以下のうちの1種以上で任意選択的に置換されている：-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(R)2、-OR、-SR、-C(O)N(R)2、-S(O)2N(R)2、-NRS(O)2R、ハロ、オキソ、=NOR、-NROH、C3-C6 シクロアルキル、-S(CH2)nF、-S(O)2R、-C(O)R、-C(O)OR、-N(R)C(O)R、-OC(O)N(R)2、-(CH2)nN(R)C(O)R、N, O及びSより選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和の若しくは不飽和のヘテロシクリル、ハロゲン若しくはNO2で任意選択的に置換されたフェニル、及びC2-C6アルキニル、ハロゲン、若しくは-ORで任意選択的に置換されたC1-C6アルキル（これらの中で、各Rは、H、-C(O)C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、任意選択的に置換された、6〜10員のアリール、並びにN, O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和若しくは不飽和ヘテロシクリルより選択される、単環の若しくは二環の環、並びにハロゲンで任意選択的に置換されたC1-C6 アルキル、からなる群より、独立して、選択される）；並びに、各nは、独立して、1〜4の整数である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ic)である、並びにAは、以下のうちの1種以上で任意選択的に置換されている：-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(R)2、-OR、-SR、-C(O)N(R)2、-S(O)2N(R)2、ハロ、オキソ、C3-C6 シクロアルキル、-S(CH2)nF、-S(O)2R、-C(O)R、-C(O)OR、-N(R)C(O)R、-OC(O)N(R)2、-(CH2)nN(R)C(O)R、ハロゲンで任意選択的に置換されたフェニル、及びハロゲン、若しくは-ORで任意選択的に置換されたC1-C6アルキル（これらの中で、各Rは、H、C3-C6シクロアルキル、任意選択的に置換された、6〜10員のアリール、並びにN, O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和若しくは不飽和ヘテロシクリルより選択される、単環の若しくは二環の環、並びにハロゲンで任意選択的に置換されたC1-C6 アルキル、からなる群より、独立して、選択される）；並びに、各nは、独立して、1〜4の整数である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ic)である、並びにBは、以下のうちの1種以上で任意選択的に置換されている：-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(R)2、-OR、-SR、-C(O)N(R)2、-S(O)2N(R)2、-NRS(O)2R、ハロ、オキソ、=NOR、-NROH、C3-C6 シクロアルキル、-S(CH2)nF、-S(O)2R、-C(O)R、-C(O)OR、-N(R)C(O)R、-OC(O)N(R)2、-(CH2)nN(R)C(O)R、N, O及びSより選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和の若しくは不飽和のヘテロシクリル、ハロゲン若しくはNO2で任意選択的に置換されたフェニル、及びC2-C6アルキニル、ハロゲン、若しくは-ORで任意選択的に置換されたC1-C6アルキル（これらの中で、各Rは、H、-C(O)C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、任意選択的に置換された、6〜10員のアリール、並びにN, O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和若しくは不飽和ヘテロシクリルより選択される、単環の若しくは二環の環、並びにハロゲンで任意選択的に置換されたC1-C6 アルキル、からなる群より、独立して、選択される）；並びに、各nは、独立して、1〜4の整数である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ic)である、並びにBは、以下のうちの1種以上で任意選択的に置換されている：-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(R)2、-OR、-SR、-C(O)N(R)2、-S(O)2N(R)2、ハロ、オキソ、C3-C6 シクロアルキル、-S(CH2)nF、-S(O)2R、-C(O)R、-C(O)OR、-N(R)C(O)R、-OC(O)N(R)2、-(CH2)nN(R)C(O)R、ハロゲンで任意選択的に置換されたフェニル、及びハロゲン、若しくは-ORで任意選択的に置換されたC1-C6アルキル（これらの中で、各Rは、H、C3-C6シクロアルキル、任意選択的に置換された、6〜10員のアリール、並びにN, O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和若しくは不飽和ヘテロシクリルより選択される、単環の若しくは二環の環、並びにハロゲンで任意選択的に置換されたC1-C6 アルキル、からなる群より、独立して、選択される）；並びに、各nは、独立して、1〜4の整数である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ic)である、並びにCは、以下のうちの1種以上で任意選択的に置換されている：-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(R)2、-OR、-SR、-C(O)N(R)2、-S(O)2N(R)2、-NRS(O)2R、ハロ、オキソ、=NOR、-NROH、C3-C6 シクロアルキル、-S(CH2)nF、-S(O)2R、-C(O)R、-C(O)OR、-N(R)C(O)R、-OC(O)N(R)2、-(CH2)nN(R)C(O)R、N, O及びSより選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和の若しくは不飽和のヘテロシクリル、ハロゲン若しくはNO2で任意選択的に置換されたフェニル、及びC2-C6アルキニル、ハロゲン、若しくは-ORで任意選択的に置換されたC1-C6アルキル（これらの中で、各Rは、H、-C(O)C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、任意選択的に置換された、6〜10員のアリール、並びにN, O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和若しくは不飽和ヘテロシクリルより選択される、単環の若しくは二環の環、並びにハロゲンで任意選択的に置換されたC1-C6 アルキル、からなる群より、独立して、選択される）；並びに、各nは、独立して、1〜4の整数である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ic)である、並びにCは、以下のうちの1種以上で任意選択的に置換されている：-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(R)2、-OR、-SR、-C(O)N(R)2、-S(O)2N(R)2、ハロ、オキソ、C3-C6 シクロアルキル、-S(CH2)nF、-S(O)2R、-C(O)R、-C(O)OR、-N(R)C(O)R、-OC(O)N(R)2、-(CH2)nN(R)C(O)R、ハロゲンで任意選択的に置換されたフェニル、及びハロゲン、若しくは-ORで任意選択的に置換されたC1-C6アルキル（これらの中で、各Rは、H、C3-C6シクロアルキル、任意選択的に置換された、6〜10員のアリール、並びにN, O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和若しくは不飽和ヘテロシクリルより選択される、単環の若しくは二環の環、並びにハロゲンで任意選択的に置換されたC1-C6 アルキル、からなる群より、独立して、選択される）；並びに、各nは、独立して、1〜4の整数である。
いくつかの実施形態では、式(Ic)によって表される化合物は、以下の表３の化合物又はその塩である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は、以下の表３の化合物又はその塩である：
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、式(Ic)によって表される化合物は、以下の表３Ａの化合物又はその塩である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は、以下の表３Ａの化合物又はその塩である：
Figure 2021536458
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、式(Ic)によって表される化合物は、以下の表３Ｂの化合物又はその塩である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は、以下の表３Ｂの化合物又はその塩である：
Figure 2021536458
式(Id1)又は式(Id2)の化合物
いくつかの実施形態では、本開示は、式(Id1)又は式(Id2)によって表される化合物を特徴とする、
Figure 2021536458
Figure 2021536458
 ここで、
Aは、任意選択的に置換された、6〜14員のアリール、並びにN、O及びSより選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜14員の飽和又は不飽和ヘテロ環(heterocycle)、より選択される、単環の、二環の、又は三環の環である；
Bは、任意選択的に置換された、6〜14員のアリール、並びにN、O及びSより選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜14員の飽和又は不飽和ヘテロシクリル、より選択される、単環の、二環の、又は三環の環である；
cは、0又は1である；
Cは、任意選択的に置換された、6〜10員のアリール、並びにN、O及びSより選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和又は不飽和ヘテロシクリル、より選択される、単環の、又は二環の環である；
Lcは、共有結合、*-NRcb-**, *-Rca-**, *-C(O)-**, *-SO2-**, *-N=CRcb-**, *-CRcb=N-**, *-C(O)NRcb-**, *-NRcbC(O)-**, *-S-Rca-**, *-Rca-S-**, *-O-Rca-**, *-Rca-O-**, *-C(O)NRcbNRcbC(O)-**、である、これらの中で、*はLcとAとの間の結合、並びに**はLcとCとの間の結合、を示す；
各Rcaは、独立して、H、又は1種以上のハロゲン, -CF3, -CN, -ORcaa, 若しくは-NRcaaRcaaで任意選択的に置換されたC1-C3アルキルである、これらの中で、各Rcaaは、独立して、H又はC1-C6アルキルである；
各Rcbは、独立して、H、-C(O)Rcba、又は1種以上のハロゲン, -CF3, -CN, -ORcba, 若しくは-NRcbaRcbaで任意選択的に置換された6〜10員のアリールである、ここで、各Rcbaは、独立して、H又はC1-C6アルキルである；並びに、
R1dは、水素又はC1-C3アルキルである。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Id1)又は式(Id2)によって表される、cは1である、Lcは共有結合である、並びにCは、任意選択的に置換された、ベンゼン及びピリジン、からなる群より選択される、単環の環である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Id1)又は式(Id2)によって表される、cは1である、Lcは共有結合である、並びにCは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、単環の環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Id1)又は式(Id2)によって表される、及びBは、任意選択的に置換された、ベンゼン及びフラン、からなる群より選択される、単環の環である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Id1)又は式(Id2)によって表される、及びBは、任意選択的に置換されたベンゼンである。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Id1)又は式(Id2)によって表される、並びにBは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、単環の環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Id1)又は式(Id2)によって表される、及びBは、任意選択的に置換された、
Figure 2021536458
 である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Id1)又は式(Id2)によって表される、及びBは、任意選択的に置換されたベンゾフランである。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Id1)又は式(Id2)によって表される、及びBは、任意選択的に置換された、
Figure 2021536458
 である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Id1)又は式(Id2)によって表される、並びにAは、任意選択的に置換された、ピリミジン、ベンゼン、チアゾール、ピリジン及びフラン、からなる群より選択される、単環の環である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Id1)又は式(Id2)によって表される、並びにAは、任意選択的に置換された、ピリミジン、ベンゼン、及びチアゾール、からなる群より選択される、単環の環である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Id1)又は式(Id2)によって表される、並びにAは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、単環の環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Id1)又は式(Id2)によって表される、並びにAは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、単環の環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Id1)又は式(Id2)によって表される、及びAは、任意選択的に置換された1H-ベンゾ[d]イミダゾールである。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Id1)又は式(Id2)によって表される、及びAは、任意選択的に置換された、
Figure 2021536458
 である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Id1)又は式(Id2)によって表される、及びAは、任意選択的に置換された4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[g]インダゾールである。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Id1)又は式(Id2)によって表される、及びAは、任意選択的に置換された、
Figure 2021536458
 である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Id1)又は式(Id2)である、並びにAは、以下のうちの1種以上で任意選択的に置換されている：-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(R)2、-OR、-SR、-C(O)N(R)2、-S(O)2N(R)2、-NRS(O)2R、ハロ、オキソ、=NOR、-NROH、C3-C6 シクロアルキル、-S(CH2)nF、-S(O)2R、-C(O)R、-C(O)OR、-N(R)C(O)R、-OC(O)N(R)2、-(CH2)nN(R)C(O)R、N, O及びSより選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和の若しくは不飽和のヘテロシクリル、ハロゲン若しくはNO2で任意選択的に置換されたフェニル、及びC2-C6アルキニル、ハロゲン、若しくは-ORで任意選択的に置換されたC1-C6アルキル（これらの中で、各Rは、H、-C(O)C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、任意選択的に置換された、6〜10員のアリール、並びにN, O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和若しくは不飽和ヘテロシクリルより選択される、単環の若しくは二環の環、並びにハロゲンで任意選択的に置換されたC1-C6 アルキル、からなる群より、独立して、選択される）；並びに、各nは、独立して、1〜4の整数である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Id1)又は式(Id2)である、並びにAは、以下のうちの1種以上で任意選択的に置換されている：-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(R)2、-OR、-SR、-C(O)N(R)2、-S(O)2N(R)2、ハロ、オキソ、C3-C6 シクロアルキル、-S(CH2)nF、-S(O)2R、-C(O)R、-C(O)OR、-N(R)C(O)R、-OC(O)N(R)2、-(CH2)nN(R)C(O)R、ハロゲンで任意選択的に置換されたフェニル、及びハロゲン、若しくは-ORで任意選択的に置換されたC1-C6アルキル（これらの中で、各Rは、H、C3-C6シクロアルキル、任意選択的に置換された、6〜10員のアリール、並びにN, O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和若しくは不飽和ヘテロシクリルより選択される、単環の若しくは二環の環、並びにハロゲンで任意選択的に置換されたC1-C6 アルキル、からなる群より、独立して、選択される）；並びに、各nは、独立して、1〜4の整数である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Id1)又は式(Id2)である、並びにBは、以下のうちの1種以上で任意選択的に置換されている：-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(R)2、-OR、-SR、-C(O)N(R)2、-S(O)2N(R)2、-NRS(O)2R、ハロ、オキソ、=NOR、-NROH、C3-C6 シクロアルキル、-S(CH2)nF、-S(O)2R、-C(O)R、-C(O)OR、-N(R)C(O)R、-OC(O)N(R)2、-(CH2)nN(R)C(O)R、N, O及びSより選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和の若しくは不飽和のヘテロシクリル、ハロゲン若しくはNO2で任意選択的に置換されたフェニル、及びC2-C6アルキニル、ハロゲン、若しくは-ORで任意選択的に置換されたC1-C6アルキル（これらの中で、各Rは、H、-C(O)C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、任意選択的に置換された、6〜10員のアリール、並びにN, O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和若しくは不飽和ヘテロシクリルより選択される、単環の若しくは二環の環、並びにハロゲンで任意選択的に置換されたC1-C6 アルキル、からなる群より、独立して、選択される）；並びに、各nは、独立して、1〜4の整数である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Id1)又は式(Id2)である、並びにBは、以下のうちの1種以上で任意選択的に置換されている：-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(R)2、-OR、-SR、-C(O)N(R)2、-S(O)2N(R)2、ハロ、オキソ、C3-C6 シクロアルキル、-S(CH2)nF、-S(O)2R、-C(O)R、-C(O)OR、-N(R)C(O)R、-OC(O)N(R)2、-(CH2)nN(R)C(O)R、ハロゲンで任意選択的に置換されたフェニル、及びハロゲン、若しくは-ORで任意選択的に置換されたC1-C6アルキル（これらの中で、各Rは、H、C3-C6シクロアルキル、任意選択的に置換された、6〜10員のアリール、並びにN, O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和若しくは不飽和ヘテロシクリルより選択される、単環の若しくは二環の環、並びにハロゲンで任意選択的に置換されたC1-C6 アルキル、からなる群より、独立して、選択される）；並びに、各nは、独立して、1〜4の整数である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Id1)又は式(Id2)である、並びにCは、以下のうちの1種以上で任意選択的に置換されている：-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(R)2、-OR、-SR、-C(O)N(R)2、-S(O)2N(R)2、-NRS(O)2R、ハロ、オキソ、=NOR、-NROH、C3-C6 シクロアルキル、-S(CH2)nF、-S(O)2R、-C(O)R、-C(O)OR、-N(R)C(O)R、-OC(O)N(R)2、-(CH2)nN(R)C(O)R、N, O及びSより選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和の若しくは不飽和のヘテロシクリル、ハロゲン若しくはNO2で任意選択的に置換されたフェニル、及びC2-C6アルキニル、ハロゲン、若しくは-ORで任意選択的に置換されたC1-C6アルキル（これらの中で、各Rは、H、-C(O)C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、任意選択的に置換された、6〜10員のアリール、並びにN, O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和若しくは不飽和ヘテロシクリルより選択される、単環の若しくは二環の環、並びにハロゲンで任意選択的に置換されたC1-C6 アルキル、からなる群より、独立して、選択される）；並びに、各nは、独立して、1〜4の整数である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Id1)又は式(Id2)である、並びにCは、以下のうちの1種以上で任意選択的に置換されている：-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(R)2、-OR、-SR、-C(O)N(R)2、-S(O)2N(R)2、ハロ、オキソ、C3-C6 シクロアルキル、-S(CH2)nF、-S(O)2R、-C(O)R、-C(O)OR、-N(R)C(O)R、-OC(O)N(R)2、-(CH2)nN(R)C(O)R、ハロゲンで任意選択的に置換されたフェニル、及びハロゲン、若しくは-ORで任意選択的に置換されたC1-C6アルキル（これらの中で、各Rは、H、C3-C6シクロアルキル、任意選択的に置換された、6〜10員のアリール、並びにN, O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和若しくは不飽和ヘテロシクリルより選択される、単環の若しくは二環の環、並びにハロゲンで任意選択的に置換されたC1-C6 アルキル、からなる群より、独立して、選択される）；並びに、各nは、独立して、1〜4の整数である。
いくつかの実施形態では、式(Id1)又は式(Id2)によって表される化合物は、以下の表４の化合物又はその塩である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は、以下の表４の化合物又はその塩である：
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、式(Id1)又は式(Id2)によって表される化合物は、以下の表４Ａの化合物又はその塩である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は、以下の表４Ａの化合物又はその塩である：
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、式(Id1)又は式(Id2)によって表される化合物は、以下の表４Ｂの化合物又はその塩である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は、以下の表４Ｂの化合物又はその塩である：
Figure 2021536458
式(Ie1)及び式(Ie2)の化合物
いくつかの実施形態では、本開示は、式(Ie1)又は式(Ie2)によって表される化合物を特徴とする、
Figure 2021536458
Figure 2021536458
 ここで、
Xは、N又はCR6eである、この中で、R6eは、水素、ハロゲン、又は-CNである；
Bは、任意選択的に置換された、6〜14員のアリール、並びにN、O及びSより選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜14員の飽和又は不飽和ヘテロシクリル、より選択される、単環の、二環の、又は三環の環である；
Lbは、共有結合、*-O-**, *-NRbb-**, *-NRbbC(O)NRbb-**, *-C(O)-**, *-SO2-**, *=N-**, *-N=**, *=N-C(O)-**, *-C(O)-N=**, *-O-Rba-**, *-Rba-O-**, *-C(O)NRbb-**, *-NRbbC(O)-**,*-NRbb-Rba-(O)-**, *-O-Rba-NRbb-**, *-NRbb-Rba-**, *-Rba-NRbb-**, *-S-Rba-**, *-Rba-S-**, *-SO2-Rba-**, *-Rba-SO2-**, *-NRbb-N=CRbb-**, *-CRbb=N-NRbb-**, *-C(O)NRbb-N=CRbb-**, *-CRbb=N-NRbbC(O)-**, *-O-Rba-C(O)NRbb-**, *NRbbC(O)-Rba-O-**, *-NRbb-Rba-C(O)NRbb-**, *-NRbbC(O)-Rba-NRbb-**, *-NRbbC(O)O-Rba-**, *-Rba-OC(O)NRbb-**, *-Rba-NRbb-Rba-C(O)NRbb-C(O)NRbb-**, *-NRbbC(O)-NRbbC(O)-Rba-NRbb-Rba-**、である、これらの中で、*はLbとピリジンの又はピリミジンの炭素との間の結合、並びに**はLbとBとの間の結合、を示す；
各Rbaは、独立して、H、又は1種以上のハロゲン, -CF3, -CN, -ORbaa, -NRbaaRbaa で任意選択的に置換されたC1-C3アルキルである、これらの中で、各Rbaaは、独立して、H又はC1-C6アルキルである；
各Rbbは、独立して、H、-C(O)Rbba、又は1種以上のハロゲン, -CF3, -CN, -ORbba, 若しくは-NRbbaRbbaで任意選択的に置換された6〜10員のアリールである、これらの中で、各Rbbaは、独立して、H又はC1-C6アルキルである；
R1eは、水素、-CF3、又は-Lc-Cである；
R2eは、水素、-CF3、Lc-C、又は1 つ以上のハロゲン、-CF3、又は-CNで任意選択的に置換された、6員のアリールである；
R3eは、水素である、又はR1eが水素である、及びR2eが水素である場合、R3eは、Lc-Cである；
R4eは、水素又はLc-Cである；
R5eは、水素又はLc-Cである；
Cは、任意選択的に置換された、6〜10員のアリール、並びにN、O及びSより選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和又は不飽和ヘテロシクリル、より選択される、単環の、又は二環の環である；
Lcは、共有結合、*-NRcb-**, *-Rca-**, *-C(O)-**, *-SO2-**, *-N=CRcb-**, *-CRcb=N-**, *-C(O)NRcb-**, *-NRcbC(O)-**, *-S-Rca-**, *-Rca-S-**, *-O-Rca-**, *-Rca-O-**, *-C(O)NRcbNRcbC(O)-**、である、これらの中で、*はLcとピリジンの又はピリミジンの炭素との間の結合、並びに**はLcとCとの間の結合、を示す；
各Rcaは、独立して、H、又は1種以上のハロゲン, -CF3, -CN, -ORcaa, 若しくは-NRcaaRcaaで任意選択的に置換されたC1-C3アルキルである、これらの中で、各Rcaaは、独立して、H又はC1-C6アルキルである；並びに、
各Rcbは、独立して、H、-C(O)Rcba、又は1種以上のハロゲン, -CF3, -CN, -ORcba, 若しくは-NRcbaRcbaで任意選択的に置換された6〜10員のアリールである、ここで、各Rcbaは、独立して、H又はC1-C6アルキルである。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ie1)によって表される、ここで、Xは、Nである。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ie1)又は式(Ie2)によって表される、並びにBは、任意選択的に置換された、ピラゾール、ベンゼン、及びピリジン、からなる群より選択される、単環の環である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ie1)又は式(Ie2)によって表される、並びにBは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、単環の環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ie1)又は式(Ie2)によって表される、及びBは、任意選択的に置換されたインドールである。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ie1)又は式(Ie2)によって表される、及びBは、任意選択的に置換された、
Figure 2021536458
 である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ie1)又は式(Ie2)によって表される、並びにCは、任意選択的に置換された、ベンゼン、及びピリジン、からなる群より選択される、単環の環である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ie1)又は式(Ie2)によって表される、並びにCは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、単環の環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ie1)又は式(Ie2)によって表される、並びにLbは、共有結合、*-NH-**、及び*-NHCH2CH(OH)-**、からなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ie1)又は式(Ie2)によって表される、及びLbは、共有結合である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ie1)又は式(Ie2)によって表される、ここで、R1e, R2e, R3e, R4e及びR5eのうちの少なくとも1つは、Lc-Cである、並びにLcは、共用結合、*-NH-**、及び*-SCH2-**、からなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ie1)又は式(Ie2)によって表される、ここで、R1e, R2e, R3e, R4e及びR5eのうちの少なくとも1つは、Lc-Cである、並びにLcは、共用結合である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ie1)又は式(Ie2)である、並びにAは、以下のうちの1種以上で任意選択的に置換されている：-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(R)2、-OR、-SR、-C(O)N(R)2、-S(O)2N(R)2、-NRS(O)2R、ハロ、オキソ、=NOR、-NROH、C3-C6 シクロアルキル、-S(CH2)nF、-S(O)2R、-C(O)R、-C(O)OR、-N(R)C(O)R、-OC(O)N(R)2、-(CH2)nN(R)C(O)R、N, O及びSより選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和の若しくは不飽和のヘテロシクリル、ハロゲン若しくはNO2で任意選択的に置換されたフェニル、及びC2-C6アルキニル、ハロゲン、若しくは-ORで任意選択的に置換されたC1-C6アルキル（これらの中で、各Rは、H、-C(O)C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、任意選択的に置換された、6〜10員のアリール、並びにN, O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和若しくは不飽和ヘテロシクリルより選択される、単環の若しくは二環の環、並びにハロゲンで任意選択的に置換されたC1-C6 アルキル、からなる群より、独立して、選択される）；並びに、各nは、独立して、1〜4の整数である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ie1)又は式(Ie2)である、並びにAは、以下のうちの1種以上で任意選択的に置換されている：-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(R)2、-OR、-SR、-C(O)N(R)2、-S(O)2N(R)2、ハロ、オキソ、C3-C6 シクロアルキル、-S(CH2)nF、-S(O)2R、-C(O)R、-C(O)OR、-N(R)C(O)R、-OC(O)N(R)2、-(CH2)nN(R)C(O)R、ハロゲンで任意選択的に置換されたフェニル、及びハロゲン、若しくは-ORで任意選択的に置換されたC1-C6アルキル（これらの中で、各Rは、H、C3-C6シクロアルキル、任意選択的に置換された、6〜10員のアリール、並びにN, O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和若しくは不飽和ヘテロシクリルより選択される、単環の若しくは二環の環、並びにハロゲンで任意選択的に置換されたC1-C6 アルキル、からなる群より、独立して、選択される）；並びに、各nは、独立して、1〜4の整数である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ie1)又は式(Ie2)である、並びにBは、以下のうちの1種以上で任意選択的に置換されている：-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(R)2、-OR、-SR、-C(O)N(R)2、-S(O)2N(R)2、-NRS(O)2R、ハロ、オキソ、=NOR、-NROH、C3-C6 シクロアルキル、-S(CH2)nF、-S(O)2R、-C(O)R、-C(O)OR、-N(R)C(O)R、-OC(O)N(R)2、-(CH2)nN(R)C(O)R、N, O及びSより選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和の若しくは不飽和のヘテロシクリル、ハロゲン若しくはNO2で任意選択的に置換されたフェニル、及びC2-C6アルキニル、ハロゲン、若しくは-ORで任意選択的に置換されたC1-C6アルキル（これらの中で、各Rは、H、-C(O)C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、任意選択的に置換された、6〜10員のアリール、並びにN, O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和若しくは不飽和ヘテロシクリルより選択される、単環の若しくは二環の環、並びにハロゲンで任意選択的に置換されたC1-C6 アルキル、からなる群より、独立して、選択される）；並びに、各nは、独立して、1〜4の整数である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ie1)又は式(Ie2)である、並びにBは、以下のうちの1種以上で任意選択的に置換されている：-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(R)2、-OR、-SR、-C(O)N(R)2、-S(O)2N(R)2、ハロ、オキソ、C3-C6 シクロアルキル、-S(CH2)nF、-S(O)2R、-C(O)R、-C(O)OR、-N(R)C(O)R、-OC(O)N(R)2、-(CH2)nN(R)C(O)R、ハロゲンで任意選択的に置換されたフェニル、及びハロゲン、若しくは-ORで任意選択的に置換されたC1-C6アルキル（これらの中で、各Rは、H、C3-C6シクロアルキル、任意選択的に置換された、6〜10員のアリール、並びにN, O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和若しくは不飽和ヘテロシクリルより選択される、単環の若しくは二環の環、並びにハロゲンで任意選択的に置換されたC1-C6 アルキル、からなる群より、独立して、選択される）；並びに、各nは、独立して、1〜4の整数である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ie1)又は式(Ie2)である、並びにCは、以下のうちの1種以上で任意選択的に置換されている：-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(R)2、-OR、-SR、-C(O)N(R)2、-S(O)2N(R)2、-NRS(O)2R、ハロ、オキソ、=NOR、-NROH、C3-C6 シクロアルキル、-S(CH2)nF、-S(O)2R、-C(O)R、-C(O)OR、-N(R)C(O)R、-OC(O)N(R)2、-(CH2)nN(R)C(O)R、N, O及びSより選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和の若しくは不飽和のヘテロシクリル、ハロゲン若しくはNO2で任意選択的に置換されたフェニル、及びC2-C6アルキニル、ハロゲン、若しくは-ORで任意選択的に置換されたC1-C6アルキル（これらの中で、各Rは、H、-C(O)C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、任意選択的に置換された、6〜10員のアリール、並びにN, O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和若しくは不飽和ヘテロシクリルより選択される、単環の若しくは二環の環、並びにハロゲンで任意選択的に置換されたC1-C6 アルキル、からなる群より、独立して、選択される）；並びに、各nは、独立して、1〜4の整数である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(Ie1)又は式(Ie2)である、並びにCは、以下のうちの1種以上で任意選択的に置換されている：-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(R)2、-OR、-SR、-C(O)N(R)2、-S(O)2N(R)2、ハロ、オキソ、C3-C6 シクロアルキル、-S(CH2)nF、-S(O)2R、-C(O)R、-C(O)OR、-N(R)C(O)R、-OC(O)N(R)2、-(CH2)nN(R)C(O)R、ハロゲンで任意選択的に置換されたフェニル、及びハロゲン、若しくは-ORで任意選択的に置換されたC1-C6アルキル（これらの中で、各Rは、H、C3-C6シクロアルキル、任意選択的に置換された、6〜10員のアリール、並びにN, O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和若しくは不飽和ヘテロシクリルより選択される、単環の若しくは二環の環、並びにハロゲンで任意選択的に置換されたC1-C6 アルキル、からなる群より、独立して、選択される）；並びに、各nは、独立して、1〜4の整数である。
いくつかの実施形態では、式(Ie1)又は式(Ie2)によって表される化合物は、以下の表５の化合物又はその塩である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は、以下の表５の化合物又はその塩である：
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、式(Ie1)又は式(Ie2)によって表される化合物は、以下の表５Ａの化合物又はその塩である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は、以下の表５Ａの化合物又はその塩である：
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、式(Ie1)又は式(Ie2)によって表される化合物は、以下の表５Ｂの化合物又はその塩である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は、以下の表５Ｂの化合物又はその塩である：
Figure 2021536458
式(If)の化合物
いくつかの実施形態では、本開示は、式(If)によって表される化合物を特徴とする、
Figure 2021536458
 ここで、
Xfは、N又はCR3fである、この中で、R3fは、水素、C1-C6アルキル、又は-Lb-Bである；
Yfは、N又はCR4fである、この中で、R4fは、水素又はC1-C6アルキルである；
Bは、任意選択的に置換された、6〜14員のアリール、並びにN、O及びSより選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜14員の飽和又は不飽和ヘテロシクリル、より選択される、単環の、二環の、又は三環の環である；
Lbは、共有結合、*-O-**, *-NRbb-**, *-NRbbC(O)NRbb-**, *-C(O)-**, *-SO2-**, *=N-**, *-N=**, *=N-C(O)-**, *-C(O)-N=**, *-O-Rba-**, *-Rba-O-**, *-C(O)NRbb-**, *-NRbbC(O)-**,*-NRbb-Rba-(O)-**, *-O-Rba-NRbb-**, *-NRbb-Rba-**, *-Rba-NRbb-**, *-S-Rba-**, *-Rba-S-**, *-SO2-Rba-**, *-Rba-SO2-**, *-NRbb-N=CRbb-**, *-CRbb=N-NRbb-**, *-C(O)NRbb-N=CRbb-**, *-CRbb=N-NRbbC(O)-**, *-O-Rba-C(O)NRbb-**, *NRbbC(O)-Rba-O-**, *-NRbb-Rba-C(O)NRbb-**, *-NRbbC(O)-Rba-NRbb-**, *-NRbbC(O)O-Rba-**, *-Rba-OC(O)NRbb-**, *-Rba-NRbb-Rba-C(O)NRbb-C(O)NRbb-**, *-NRbbC(O)-NRbbC(O)-Rba-NRbb-Rba-**、である、これらの中で、*はLbとイミダゾ[2,1-b]チアゾールの又はイミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾールの炭素との間の結合、並びに**はLbとBとの間の結合、を示す；
各Rbaは、独立して、H、又は1種以上のハロゲン, -CF3, -CN, -ORbaa, -NRbaaRbaa で任意選択的に置換されたC1-C3アルキルである、これらの中で、各Rbaaは、独立して、H又はC1-C6アルキルである；
各Rbbは、独立して、H、-C(O)Rbba、又は1種以上のハロゲン, -CF3, -CN, -ORbba, 若しくは-NRbbaRbbaで任意選択的に置換された6〜10員のアリールである、これらの中で、各Rbbaは、独立して、H又はC1-C6アルキルである；
R1fは、CF3, C1-C6アルキル、-Lb-b、又はC(O)NHR5fである、この中で、R5fは、C1-C3アルキルである；
R2fは、XfがCR3fの場合、水素又は-Lb-Bである；
R2fは、XfがNの場合、水素又は-Lb-Cである；
Cは、任意選択的に置換された、6〜10員のアリール、並びにN、O及びSより選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和又は不飽和ヘテロシクリル、より選択される、単環の、又は二環の環である；
Lcは、共有結合、*-NRcb-**, *-Rca-**, *-C(O)-**, *-SO2-**, *-N=CRcb-**, *-CRcb=N-**, *-C(O)NRcb-**, *-NRcbC(O)-**, *-S-Rca-**, *-Rca-S-**, *-O-Rca-**, *-Rca-O-**, *-C(O)NRcbNRcbC(O)-**、である、これらの中で、*はLcと[1,2,4]トリアゾロ[3,4-b][1,3,4]チアジアゾールの炭素との間の結合、並びに**はLcとCとの間の結合、を示す；
各Rcaは、独立して、H、又は1種以上のハロゲン, -CF3, -CN, -ORcaa, 若しくは-NRcaaRcaaで任意選択的に置換されたC1-C3アルキルである、これらの中で、各Rcaaは、独立して、H又はC1-C6アルキルである；並びに、
各Rcbは、独立して、H、-C(O)Rcba、又は1種以上のハロゲン, -CF3, -CN, -ORcba, 若しくは-NRcbaRcbaで任意選択的に置換された6〜10員のアリールである、ここで、各Rcbaは、独立して、H又はC1-C6アルキルである。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(If)によって表される、並びにBは、任意選択的に置換された、ベンゼン、ピリジン、チアゾール、及びピラゾール、からなる群より選択される、単環の環である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(If)によって表される、並びにBは、任意選択的に置換された、ベンゼン、ピリジン、及びピラゾール、からなる群より選択される、単環の環である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(If)によって表される、並びにBは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、単環の環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(If)によって表される、並びにBは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、単環の環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(If)によって表される、並びにCは、任意選択的に置換された、ピラゾール、及びチオフェン、からなる群より選択される、単環の環である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(If)によって表される、並びにCは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、単環の環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(If)によって表される、並びにBは、任意選択的に置換された、4,5,6,7-テトラヒドロベンズ[b]チオフェン及び2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、からなる群より選択される、二環の環である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(If)によって表される、並びにBは、任意選択的に置換された、以下からなる群より選択される、二環の環である：
Figure 2021536458
 。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(If)によって表される、ここで、Yf はNである、及びXfはCR3fである。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(If)によって表される、ここで、YfはNである、Xfは-CCH3である、及びR1fは-Lb-Bである。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(If)によって表される、ここで、Lbは、共有結合である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(If)によって表される、ここで、YfはNである、Xfは-CCH3である、及びR1fは-Lb-Bである、この中で、Lbは*-NHCH2CH2O-**である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(If)によって表される、ここで、XfがNである、及びYfはNである。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(If)によって表される、ここで、Lcは、共有結合である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(If)によって表される、ここで、XfはNである、YfはNである、及びLcは共有結合である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(If)である、並びにAは、以下のうちの1種以上で任意選択的に置換されている：-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(R)2、-OR、-SR、-C(O)N(R)2、-S(O)2N(R)2、-NRS(O)2R、ハロ、オキソ、=NOR、-NROH、C3-C6 シクロアルキル、-S(CH2)nF、-S(O)2R、-C(O)R、-C(O)OR、-N(R)C(O)R、-OC(O)N(R)2、-(CH2)nN(R)C(O)R、N, O及びSより選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和の若しくは不飽和のヘテロシクリル、ハロゲン若しくはNO2で任意選択的に置換されたフェニル、及びC2-C6アルキニル、ハロゲン、若しくは-ORで任意選択的に置換されたC1-C6アルキル（これらの中で、各Rは、H、-C(O)C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、任意選択的に置換された、6〜10員のアリール、並びにN, O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和若しくは不飽和ヘテロシクリルより選択される、単環の若しくは二環の環、並びにハロゲンで任意選択的に置換されたC1-C6 アルキル、からなる群より、独立して、選択される）；並びに、各nは、独立して、1〜4の整数である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(If)である、並びにAは、以下のうちの1種以上で任意選択的に置換されている：-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(R)2、-OR、-SR、-C(O)N(R)2、-S(O)2N(R)2、ハロ、オキソ、C3-C6 シクロアルキル、-S(CH2)nF、-S(O)2R、-C(O)R、-C(O)OR、-N(R)C(O)R、-OC(O)N(R)2、-(CH2)nN(R)C(O)R、ハロゲンで任意選択的に置換されたフェニル、及びハロゲン、若しくは-ORで任意選択的に置換されたC1-C6アルキル（これらの中で、各Rは、H、C3-C6シクロアルキル、任意選択的に置換された、6〜10員のアリール、並びにN, O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和若しくは不飽和ヘテロシクリルより選択される、単環の若しくは二環の環、並びにハロゲンで任意選択的に置換されたC1-C6 アルキル、からなる群より、独立して、選択される）；並びに、各nは、独立して、1〜4の整数である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(If)である、並びにBは、以下のうちの1種以上で任意選択的に置換されている：-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(R)2、-OR、-SR、-C(O)N(R)2、-S(O)2N(R)2、-NRS(O)2R、ハロ、オキソ、=NOR、-NROH、C3-C6 シクロアルキル、-S(CH2)nF、-S(O)2R、-C(O)R、-C(O)OR、-N(R)C(O)R、-OC(O)N(R)2、-(CH2)nN(R)C(O)R、N, O及びSより選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和の若しくは不飽和のヘテロシクリル、ハロゲン若しくはNO2で任意選択的に置換されたフェニル、及びC2-C6アルキニル、ハロゲン、若しくは-ORで任意選択的に置換されたC1-C6アルキル（これらの中で、各Rは、H、-C(O)C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、任意選択的に置換された、6〜10員のアリール、並びにN, O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和若しくは不飽和ヘテロシクリルより選択される、単環の若しくは二環の環、並びにハロゲンで任意選択的に置換されたC1-C6 アルキル、からなる群より、独立して、選択される）；並びに、各nは、独立して、1〜4の整数である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(If)である、並びにBは、以下のうちの1種以上で任意選択的に置換されている：-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(R)2、-OR、-SR、-C(O)N(R)2、-S(O)2N(R)2、ハロ、オキソ、C3-C6 シクロアルキル、-S(CH2)nF、-S(O)2R、-C(O)R、-C(O)OR、-N(R)C(O)R、-OC(O)N(R)2、-(CH2)nN(R)C(O)R、ハロゲンで任意選択的に置換されたフェニル、及びハロゲン、若しくは-ORで任意選択的に置換されたC1-C6アルキル（これらの中で、各Rは、H、C3-C6シクロアルキル、任意選択的に置換された、6〜10員のアリール、並びにN, O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和若しくは不飽和ヘテロシクリルより選択される、単環の若しくは二環の環、並びにハロゲンで任意選択的に置換されたC1-C6 アルキル、からなる群より、独立して、選択される）；並びに、各nは、独立して、1〜4の整数である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(If)である、並びにCは、以下のうちの1種以上で任意選択的に置換されている：-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(R)2、-OR、-SR、-C(O)N(R)2、-S(O)2N(R)2、-NRS(O)2R、ハロ、オキソ、=NOR、-NROH、C3-C6 シクロアルキル、-S(CH2)nF、-S(O)2R、-C(O)R、-C(O)OR、-N(R)C(O)R、-OC(O)N(R)2、-(CH2)nN(R)C(O)R、N, O及びSより選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和の若しくは不飽和のヘテロシクリル、ハロゲン若しくはNO2で任意選択的に置換されたフェニル、及びC2-C6アルキニル、ハロゲン、若しくは-ORで任意選択的に置換されたC1-C6アルキル（これらの中で、各Rは、H、-C(O)C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、任意選択的に置換された、6〜10員のアリール、並びにN, O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和若しくは不飽和ヘテロシクリルより選択される、単環の若しくは二環の環、並びにハロゲンで任意選択的に置換されたC1-C6 アルキル、からなる群より、独立して、選択される）；並びに、各nは、独立して、1〜4の整数である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は式(If)である、並びにCは、以下のうちの1種以上で任意選択的に置換されている：-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、-N(R)2、-OR、-SR、-C(O)N(R)2、-S(O)2N(R)2、ハロ、オキソ、C3-C6 シクロアルキル、-S(CH2)nF、-S(O)2R、-C(O)R、-C(O)OR、-N(R)C(O)R、-OC(O)N(R)2、-(CH2)nN(R)C(O)R、ハロゲンで任意選択的に置換されたフェニル、及びハロゲン、若しくは-ORで任意選択的に置換されたC1-C6アルキル（これらの中で、各Rは、H、C3-C6シクロアルキル、任意選択的に置換された、6〜10員のアリール、並びにN, O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜10員の飽和若しくは不飽和ヘテロシクリルより選択される、単環の若しくは二環の環、並びにハロゲンで任意選択的に置換されたC1-C6 アルキル、からなる群より、独立して、選択される）；並びに、各nは、独立して、1〜4の整数である。
いくつかの実施形態では、式(If)によって表される化合物は、以下の表６の化合物又はその塩である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は、以下の表６の化合物又はその塩である：
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、式(If)によって表される化合物は、以下の表６Ａの化合物又はその塩である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は、以下の表６Ａの化合物又はその塩である：
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、式(If)によって表される化合物は、以下の表６Ｂの化合物又はその塩である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は、以下の表６Ｂの化合物又はその塩である：
Figure 2021536458
いくつかの実施形態では、前記化合物は、Ia、Ib、Ic、Id1、Id2、Ie1、Ie2、及びIfからなる群より選択される、少なくとも1つの式によって表される。
幹細胞
いくつかの実施形態では、記載される組成物及び方法で集団を改変させる(例えば、増殖させる)幹細胞は、アリール炭化水素レセプター・アンタゴニストと接触すると、増殖することができる。いくつかの実施形態では、前記幹細胞は、遺伝子改変をした幹細胞ではない。いくつかの実施形態では、前記幹細胞は、遺伝子改変をした幹細胞である。
いくつかの実施形態では、前記幹細胞は、胚性幹細胞又は成体幹細胞である。いくつかの実施形態では、前記幹細胞は、全能性幹細胞(totipotent stem cells)、多能性幹細胞(pluripotent stem cells)、多能性幹細胞(multipotent stem cells)、寡能性幹細胞(oligopotent stem cells)、又は単能性幹細胞(unipotent stem cells)である。いくつかの実施形態では、前記幹細胞は、組織特異的な幹細胞である。
いくつかの実施形態では、前記幹細胞は、造血幹細胞、腸幹細胞、造骨性幹細胞、間葉系幹細胞(即ち、肺間葉系幹細胞、骨髄由来間葉系間質細胞、又は骨髄間質細胞)、神経幹細胞(即ち、神経ドーパミン作動性幹細胞、又は運動神経幹細胞)、上皮幹細胞(即ち、肺上皮幹細胞、乳房上皮幹細胞(breast epithelial stem cell)、血管上皮幹細胞、又は腸上皮幹細胞)、心筋細胞前駆幹細胞(cardiac myocyte progenitor stem cells)、皮膚幹細胞（即ち、表皮幹細胞又は濾胞幹細胞［毛包幹細胞］）、骨格筋幹細胞、脂肪幹細胞(adipose stem cells)、肝臓幹細胞、人工多能性幹細胞(induced pluripotent stem cells)、臍帯幹細胞(umbilical cord stem cells)、羊水幹細胞、角膜上皮幹細胞(limbal stem cells)、歯髄幹細胞(dental pulp stem cells)、胎盤幹細胞(placental stem cells)、筋芽細胞、内皮前駆細胞、脱落歯由来幹細胞(exfoliated teeth derived stem cells)、又は毛包幹細胞、である。
いくつかの実施形態では、前記幹細胞は、造血幹細胞である。
いくつかの実施形態では、前記幹細胞は、初代幹細胞である。例えば、前記幹細胞は、骨髄、脂肪組織、又は血液から得る。いくつかの実施形態では、前記幹細胞は、培養幹細胞である。
いくつかの実施形態では、前記幹細胞は、CD34+細胞である。いくつかの実施形態では、前記幹細胞は、CD90+細胞である。いくつかの実施形態では、前記幹細胞は、CD45RA-細胞である。いくつかの実施形態では、前記幹細胞は、CD34+CD90+細胞である。いくつかの実施形態では、前記幹細胞は、CD34+CD45RA-細胞である。いくつかの実施形態では、前記幹細胞は、CD90+CD45RA-細胞である。いくつかの実施形態では、前記幹細胞は、CD34+CD90+CD45RA-細胞である。
いくつかの実施形態では、前記造血幹細胞を、骨髄から取り出す、末梢血中に動員する、次いでアフェレーシスによって回収する、又は臍帯血ユニットから単離する。
いくつかの実施形態では、前記造血幹細胞は、CD34+造血幹細胞である。いくつかの実施形態では、前記造血幹細胞は、CD90+造血幹細胞である。いくつかの実施形態では、前記造血幹細胞は、CD45RA-造血幹細胞である。いくつかの実施形態では、前記造血幹細胞は、CD34+CD90+造血幹細胞である。いくつかの実施形態では、前記造血幹細胞は、CD34+CD45RA-造血幹細胞である。いくつかの実施形態では、前記造血幹細胞は、CD90+CD45RA-造血幹細胞である。いくつかの実施形態では、前記造血幹細胞は、CD34+CD90+CD45RA-造血幹細胞である。
造血幹細胞を増殖する方法
別の態様では、本開示は、増殖させた造血幹細胞の集団をex vivoで産生する方法、を
特徴とする、前記方法は、造血幹細胞の集団を、増殖させた造血幹細胞の集団を産生するのに十分な量で、上記の態様又は実施形態の何れか1つの化合物と接触させることを含む。
別の態様では、本開示は、ex vivoで、細胞の集団を造血幹細胞で富化する方法、を特徴とする、前記方法は、造血幹細胞の集団を、造血幹細胞で富化した細胞の集団を産生するのに十分な量の、上記の態様又は実施形態の何れか1つの化合物と接触させることを含む。
別の態様では、本開示は、造血幹細胞の集団の、造血幹細胞機能の可能性(potential)を、ex vivoで、2日以上維持する方法、を特徴とする、前記方法は、造血幹細胞の第1の集団を、上記の態様又は実施形態の何れか1つの化合物と接触させることを含む、ここで、前記造血幹細胞の第1の集団は、2日以上後に、造血幹細胞のコントロール集団（前記造血幹細胞の第1の集団と同じ条件下で、及び同じ時間、培養したが、前記化合物とは接触させなかった）の造血幹細胞機能の可能性(potential)よりも大きい、造血幹細胞機能の可能性(potential)を示す。
ある実施形態では、造血幹細胞を増殖させるための前記方法は、(a)造血幹細胞を含む、開始の細胞集団を提供すること、及び(b) 前記開始の細胞集団を、ex vivoで、上記の態様又は実施形態の何れか1つのAHRアンタゴニスト薬剤化合物の存在下で、培養すること、を含む。
造血幹細胞を含む前記開始の細胞集団は、想定される用途に応じて、当業者によって選択される。造血幹細胞を含む細胞の様々な供給源が、当技術分野で報告されていて、骨髄、末梢血、新生児臍帯血、胎盤、又は他の供給源（例えば、肝臓、特に胎児肝臓など）など、が挙げられる。
開始の細胞集団を提供するために、前記細胞集団を、最初に、富化又は精製のステップ（特定の細胞マーカーに基づいた細胞のネガティブ及び／又はポジティブ選択を含む）に供することがある。特定の細胞マーカーに基づいた、開始の細胞集団を単離するための方法は、フローサイトメトリーとも呼ばれる蛍光活性化細胞選別(FACS)技術、又は特定の細胞表面マーカーと相互作用する抗体若しくはリガンドが結合している固体若しくは不溶性基質、を使用することがある。例えば、細胞を、前記抗体を含有する固体基質(例えば、ビーズのカラム、フラスコ、磁性粒子)と接触させることがあり、任意の非結合細胞を除去する。磁性又は常磁性ビーズを含む固体基質を使用する場合、前記ビーズに結合した細胞を、磁性セパレーターによって容易に単離することができる。
ある実施形態では、前記開始の細胞集団を、所望の細胞マーカー表現型(例えば、CD34+、CD133+、CD90+)において、又は色素（例えば、ローダミン、ヘキストなど）の流出、若しくはアルデヒド・デヒドロゲナーゼ活性、に基づいて、富化する。ある特定の実施形態では、前記開始の細胞集団は、CD34+細胞で富化している。血液細胞の集団をCD34+細胞で富化するための方法には、Miltenyi Biotec(CD34+直接単離キット、Miltenyi Biotec、Bergisch、Gladbach、Germany)によって、又はBaxter(Isolex 3000)によって、商業化されたキットが挙げられる。
いくつかの実施形態では、前記造血幹細胞は、CD34+造血幹細胞である。いくつかの実施形態では、前記造血幹細胞は、CD90+造血幹細胞である。いくつかの実施形態では、前記造血幹細胞は、CD45RA-造血幹細胞である。いくつかの実施形態では、前記造血幹細胞は、CD34+CD90+造血幹細胞である。いくつかの実施形態では、前記造血幹細胞は、CD34+CD45RA-造血幹細胞である。いくつかの実施形態では、前記造血幹細胞は、CD90+CD45RA-造血幹細胞である。いくつかの実施形態では、前記造血幹細胞は、CD34+CD90+CD45RA-造血幹細胞である。
いくつかの実施形態では、前記造血幹細胞は哺乳動物細胞（例えば、ヒト細胞など）である。いくつかの実施形態では、前記ヒト細胞はCD34+細胞（例えば、CD34+細胞は、CD34+, CD34+CD38-, CD34+CD38-CD90+, CD34+CD38-CD90+CD45RA-, CD34+CD38-CD90+CD45RA-CD49F+, 又はCD34+CD90+CD45RA- 細胞である、など）である。
いくつかの実施形態では、前記造血幹細胞は、ヒト臍帯血、動員したヒト末梢血、又はヒト骨髄から得たものである。前記造血幹細胞は、例えば、前記ヒトから新たに単離したもの、又は予め凍結保存したもの、であることがある。
1回の出産で得られる臍帯血の量は、成人やより年長の子供の治療には不十分であることがよくある。アリール炭化水素レセプター及び／又はアリール炭化水素レセプター経路の下流エフェクター、の活性及び／又は発現をダウンレギュレーションすることができる、本発明の化合物、又は薬剤、を使用する増殖方法の長所の1つは、それによって、1つの臍帯血ユニットだけから、十分な量の造血幹細胞の産生が可能になることである。
従って、ある実施形態では、前記開始の細胞集団は、CD34+細胞で富化した新生児臍帯血球に由来する。ある関連する実施形態では、前記開始の細胞集団は、1つ又は2つの臍帯血ユニットに由来する。
別の実施形態では、前記開始の細胞集団は、CD34+細胞で富化したヒトの動員した末梢血細胞に由来する。ある関連する実施形態では、前記開始の細胞集団は、1人の患者のみから単離したヒトの動員した末梢血細胞に由来する。
CD34+細胞で富化した前記開始の細胞集団は、好ましくは少なくとも約50%のCD34+細胞、いくつかの実施形態では、約90%を超えるCD34+細胞を含むことがある、105 〜109 個の有核細胞を含むことがある。
前記開始の細胞集団を、増殖させるために直接使用することがある、又は後日に使用するために凍結して保存することがある。
造血幹細胞を増殖させるための前記開始の細胞集団を培養するための条件は、とりわけ、開始の細胞集団、細胞の所望の最終的な数、及びHSCの所望の最終的な割合、に依存して変化する。
ある実施形態では、その培養条件には、造血幹細胞を増殖させるための当技術分野で一般に知られている、他のサイトカイン及び成長因子の使用が含まれる。このようなサイトカイン及び成長因子としては、限定されるものではないが、IL-1、IL-3、IL-6、IL-11、G-CSF、GM-CSF、SCF、FIT3-L、トロンボポイエチン(TPO)、エリスロポエチン、及びそれらのアナログが挙げられる。本明細書中で使用される場合、「アナログ」は、天然に存在する形態として生物学的活性を有するサイトカイン及び成長因子の、任意の構造的なバリアントを含み、天然に存在する形態又はTPOレセプターに対するアゴニスト抗体のようなサイトカイン・レセプター・アゴニスト（例えば、WO 2007/145227などに詳述されるようなVB22B sc(Fv)2）と比較した場合に、増強した又は減少した生物学的活性を有するバリアントを含む。サイトカイン及び増殖因子の組み合わせを選択して、最終分化細胞の産生を制限しながら、HSC及び前駆細胞を増殖させる。ある特定の実施形態では、1種以上のサイトカイン及び成長因子を、SCF、Flt3-L及びTPOからなる群より選択する。ある特定の実施形態では、少なくともTPOを、HSCを増殖させるための好適な条件下で、無血清培地中で使用する。ある関連する実施形態では、IL6、SCF、Flt3-L及びTPOの混合物を、本開示の化合物と組み合わせて、HSCを増殖させるための方法において使用する。
サイトカイン及び成長因子の混合物を補充することができる基礎培地中で、HSCを増殖させることがある。基礎培地は、典型的には、アミノ酸類、炭素源類、ビタミン類、血清タンパク質類(例えば、アルブミン)、無機塩類、二価カチオン類、バッファー類、及びHSCを増殖させる方法に適切な任意の他の要素を含む。HSCを増殖させる方法に適したこのような基礎培地の例としては、限定されるものではないが、StemSpan登録商標 SFEM-無血清増殖培地(StemCell Technologies, Vancouver, Canada)、StemSpan登録商標 H3000-既知組成培地(StemCell Technologies, Vancouver, Canada)、CellGro登録商標 SCGM(CellGenix, Freiburg Germany)、StemPro登録商標-34 SFM(Invitrogen)、が挙げられる。
ある態様では、本開示は更に、本開示の化合物及び／又はAHRモジュレ―ティング剤の何れか1種、並びに細胞培養培地、を含む組成物に関する。
ある特定の実施形態では、前記細胞培養培地は、上記のような任意の培地である。
ある特定の実施形態では、前記組成物は、本開示の化合物及び／又はAHRモジュレ―ティング剤の何れか1種、並びに基礎細胞培養培地、を含む。
ある特定の実施形態では、前記組成物は、本開示の化合物及び／又はAHRモジュレ―ティング剤の何れか1種、並びに無血清細胞培養培地、を含む。
ある特定の実施形態では、前記組成物は、本開示の化合物及び／又はAHRモジュレ―ティング剤の何れか1種、並びにIL-1、IL-3、IL-6、IL-11、G-CSF、GM-CSF、SCF、Flt3-L、トロンボポエチン(TPO)、エリスロポエチン、及びそれらのアナログからなる群より選択される1種以上のサイトカイン又は成長因子を含む細胞培養培地、を含む。
ある特定の実施形態では、前記組成物は、本開示の化合物及び／又はAHRモジュレ―ティング剤の何れか1種、並びにトロンボポエチン(TPO)、IL-6、SCF、及びFlt3-Lを更に含む基礎無血清細胞培養培地、を含む。
ある実施形態では、前記開始の細胞集団を増殖させる方法の中で、HSCを増殖させるのに適切な濃度で、本開示の化合物を投与する。ある具体的な実施形態では、1pM〜100μM、例えば10pM〜10μM、又は100pM〜1μM、を含む濃度で、前記化合物又はAHRモジュレ―ティング剤を投与する。
開始の細胞集団が、本質的に、1つ又は2つの臍帯血ユニット由来のCD34+富化細胞からなる、ある実施形態では、約3日〜約90日(例えば、7日〜2日)、及び／又は示した倍数に増殖するまで及び特徴的な細胞集団が得られるまで、HSCを増殖させるための条件下で、前記細胞を増殖させる。ある具体的な実施形態では、21日、14日又は7日以下、HSCを増殖させるための条件下で、前記細胞を増殖させる。
ある実施形態では、細胞のCD34+細胞の絶対的な数が、少なくとも105個に、106個に、107個に、108個に、又は109個に、到達するのに充分な時間、前記開始の細胞集団を培養する。別の実施形態では、CD34+細胞が10〜50000倍に増殖する（例えば100〜10000倍に増殖する［例えば50〜1000倍に増殖する］）のに十分な時間、前記開始の細胞集団を培養する。
いくつかの実施形態では、CD34+細胞（例えば、CD34+ CD90+細胞）の集団の増殖を誘導するのに十分な、薬剤（例えば、本明細書に記載のアリール炭化水素レセプター・アンタゴニストなど）の量又は濃度を参照すると、増殖させる量は、例えば、1.1倍〜約1,000倍, 約1.1倍〜約5,000倍、又はそれ以上(e.g., 約1.1倍, 1.2倍, 1.3倍, 1.4倍, 1.5倍, 1.6倍, 1.7倍, 1.8倍, 1.9倍, 2倍, 2.1倍, 2.2倍, 2.3倍, 2.4倍, 2.5倍, 2.6倍, 2.7倍, 2.8倍, 2.9倍, 3倍, 3.1倍, 3.2倍, 3.3倍, 3.4倍, 3.5倍, 3.6倍, 3.7倍, 3.8倍, 3.9倍, 4倍, 4.1倍, 4.2倍, 4.3倍, 4.4倍, 4.5倍, 4.6倍, 4.7倍, 4.8倍, 4.9倍, 5倍, 5.1倍, 5.2倍, 5.3倍, 5.4倍, 5.5倍, 5.6倍, 5.7倍, 5.8倍, 5.9倍, 6倍, 6.1倍, 6.2倍, 6.3倍, 6.4倍, 6.5倍, 6.6倍, 6.7倍, 6.8倍, 6.9倍, 7倍, 7.1倍, 7.2倍, 7.3倍, 7.4倍, 7.5倍, 7.6倍, 7.7倍, 7.8倍, 7.9倍, 8倍, 8.1倍, 8.2倍, 8.3倍, 8.4倍, 8.5倍, 8.6倍, 8.7倍, 8.8倍, 8.9倍, 9倍, 9.1倍, 9.2倍, 9.3倍, 9.4倍, 9.5倍, 9.6倍, 9.7倍, 9.8倍, 9.9倍, 10倍, 50倍, 100倍, 200倍, 300倍, 400倍, 500倍, 600倍, 700倍, 800倍, 900倍, 1,000倍、又はそれ以上)、である。
ある実施形態では、CD34+細胞（例えば、CD34+ CD90+細胞）の集団の増殖を誘導するのに十分な、薬剤（例えば、本明細書に記載のアリール炭化水素レセプター・アンタゴニストなど）の量又は濃度を参照すると、増殖させる量は、例えば、約60倍〜約900倍、約80倍〜約800倍、約100倍〜約700倍、約150倍〜約600倍、約200倍〜約500倍、約250倍〜約400倍、約275倍〜約350倍、又は約325倍、である。
増殖させる方法の後に得られた細胞集団を、更に精製することなく使用することがある、又は精製ステップに、若しくは選択ステップに、更に供することがある。
次いで、細胞集団を洗浄して、本開示の化合物及び／又は細胞培養物の任意の他の成分を除去し、短期間に使用するための適切な細胞懸濁培地中に、又は長期間の保存培地(例えば、凍結保存に適切な培地)中に、再懸濁することがある。
増殖させる方法によって得られる、増殖させた造血幹細胞を有する細胞集団、及び治療組成物
別の態様では、本開示は、造血幹細胞の集団を含む組成物、を特徴とし、ここで、前記造血幹細胞又はその前駆細胞は、上記の態様又は実施形態の何れか1つの化合物と接触させたものであり、それによって、前記造血幹細胞又はその前駆細胞を増殖させている。
本発明は、更に、上記の増殖させる方法によって得ることができる、又は得られる、増殖させた造血幹細胞を有する細胞集団を提供する。ある実施形態では、このような細胞集団を、哺乳動物宿主への投与に適切な薬学的に許容可能な培地中に再懸濁し、それによって、治療組成物を提供する。
本開示において定義される化合物によって、HSC（例えば、1つ又は2つの臍帯血ユニットのみに由来する）を増殖させることが可能になり、ヒト患者において（以下を必要とするヒト患者において）、効率的に、短期及び長期に生着するのに、量的に及び質的に適した細胞集団が提供される。ある実施形態では、本開示は、1つ又は2つ以下の臍帯血ユニットに由来する、増殖させたHSCを有する細胞集団を含む、治療組成物に関する。ある実施形態では、本開示は、全細胞の約20%〜約100%、例えば約43%〜約80%がCD34+細胞である、全量の細胞が少なくとも約105個、少なくとも約106個、少なくとも約107個、少なくとも約108個又は少なくとも約109個の細胞を含む、治療組成物に関する。ある特定の実施形態では、前記組成物は、全細胞の20〜100%、例えば43〜80%、CD34+CD90+CD45RA-を含む。
いくつかの実施形態では、前記造血幹細胞は、CD34+造血幹細胞である。いくつかの実施形態では、前記造血幹細胞は、CD90+造血幹細胞である。いくつかの実施形態では、前記造血幹細胞は、CD45RA-造血幹細胞である。いくつかの実施形態では、前記造血幹細胞は、CD34+CD90+造血幹細胞である。いくつかの実施形態では、前記造血幹細胞は、CD34+CD45RA-造血幹細胞である。いくつかの実施形態では、前記造血幹細胞は、CD90+CD45RA-造血幹細胞である。いくつかの実施形態では、前記造血幹細胞は、CD34+CD90+CD45RA-造血幹細胞である。
いくつかの実施形態では、前記治療組成物の造血幹細胞は、ヒト細胞などの哺乳動物細胞である。いくつかの実施形態では、前記ヒト細胞は、CD34+細胞、例えば、CD34+細胞は、CD34+、CD34+CD38-、CD34+CD38-CD90+、CD34+CD38-CD90+CD45RA-、CD34+CD38-CD90+CD45RA-CD49F+、又はCD34+CD90+CD45RA-細胞である。
いくつかの実施形態では、前記治療組成物の造血幹細胞は、ヒト臍帯血、動員したヒト末梢血、又はヒト骨髄、から得られる。前記造血幹細胞は、例えば、前記ヒトから新たに単離されてもよく、又は予め凍結保存されていてもよい。
造血幹細胞及び前駆細胞の遺伝子改変の方法
本明細書中に記載される組成物及び方法によって、造血幹細胞及び前駆細胞の集団における、目的の遺伝子を破壊するための、及びターゲット遺伝子の発現を促進するための、並びにこれらの細胞を増殖させるための、戦略が提供される。例えば、造血幹細胞の集団を、本明細書中に記載される方法に従って増殖させることがある、及び遺伝的に改変することがある（例えば、遺伝子の発現パターンを改変するようにするために）。或いは、細胞の集団を造血幹細胞で富化することがある、又は造血幹細胞の集団を多能性の状態(multi-potent state)で維持することがある、及び前記細胞を当該分野で公知の確立されたゲノム編集技術を使用して更に改変することがある。例えば、ゲノム編集手順を用いて、外因性遺伝子の発現を促進する、又は造血幹細胞内の内因性遺伝子の発現を阻害したりする、ことがある。造血幹細胞の集団を、本明細書中に記載される方法に従って、多能性の状態(multi-potent state)で、増殖させる、富化する、又は維持する、ことがある、及び続いて、所望のターゲット遺伝子を発現するように遺伝的に改変することがある、又はこれらの細胞の集団を、最初に遺伝的に改変する、及び次いで、多能性の状態(multi-potent state)で、増殖させる、富化する、又は維持する、ことがある。細胞(例えば、マウス又はヒト細胞のような哺乳動物細胞)のゲノムの中に、ターゲット遺伝子を取り込ませ、このような遺伝子の発現を促進させるために、広範な方法が確立されている。
ターゲット遺伝子をコードするポリヌクレオチド
造血幹細胞におけるターゲット遺伝子の発現を促進するために使用することができるプラットホームの一例は、ターゲット遺伝子をコードするポリヌクレオチドを、前記細胞の核ゲノムの中に組み込ませることによるものである。真核生物のゲノムの中に外因性遺伝子を導入するために、様々な技術が開発されている。そのような技術の1つには、ウイルス・ベクターのようなベクターの中にターゲット遺伝子を挿入すること、が挙げられる。本明細書中に記載される組成物及び方法と共に使用するためのベクターを、形質転換、トランスフェクション、直接取り込み、発射体衝撃(projectile bombardment)を含む種々の方法によって、及びリポソーム中にベクターをカプセル化することによって、細胞の中に導入することがある。細胞を、トランスフェクションする又は形質転換する適切な方法の例としては、リン酸カルシウム沈殿、エレクトロポレーション、マイクロインジェクション、感染、リポフェクション及び直接取り込み、が挙げられる。このような方法は、例えば、Green, et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Fourth Edition, Cold Spring Harbor University Press, New York (2014); 及び Ausubel, et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, New York (2015)、により詳細に記載されている（これらの各々の開示は、本明細書に、参照により取り込まれる）。
外因性遺伝子をまた、目的遺伝子を含むベクターを細胞膜リン脂質に対して使用することによって、哺乳動物細胞の中に導入することがある。例えば、前記ベクター分子を、VSV-Gタンパク質（全ての細胞膜リン脂質に対して親和性を有するウイルス・タンパク質）に連結することによって、ベクターを、細胞膜の細胞外表面上のリン脂質にターゲットさせることがある。VSV-Gタンパク質を含有するウイルス・ベクターは、例えば、米国特許第5,512,421号;及び米国特許第5,670,354号に更に詳細に記載されており、これらの各々の開示は、本明細書に、参照により取り込まれる。
哺乳類RNAポリメラーゼが、ターゲット遺伝子をコードするポリヌクレオチドを認識すること、及び結合すること、は、遺伝子発現が起こるための重要な分子的な出来事である。そのようなものとして、RNAポリメラーゼをリクルートする、及び転写開始部位で転写複合体がアセンブリされることを促進する転写因子に対して、高い親和性を示すポリヌクレオチド内の配列エレメントが挙げられる。このような配列エレメントには、例えば、哺乳動物のプロモーターが挙げられ、その配列を、特定の転写開始因子及び最終的にはRNAポリメラーゼが、認識する及び結合することがある。或いは、ウイルス・ゲノムに由来するプロモーターを、哺乳動物細胞において、ターゲット遺伝子を安定的に発現させるために、使用することがある。これらの酵素を哺乳動物で発現させることを促進するために用いることができる機能的なウイルス・プロモーターの例としては、アデノウイルス後期プロモーター、ワクシニア・ウイルス7.5Kプロモーター、SV40プロモーター、サイトメガロウイルス・プロモーター、マウス乳がんウイルス(mouse mammary tumor virus (MMTV))プロモーター、HIVのLTRプロモーター、モロニー・ウイルスのプロモーター、エプスタイン-バール・ウイルス(Epstein barr virus (EBV))プロモーター、ラウス肉腫ウイルス(Rous sarcoma virus (RSV))プロモーター、及びサイトメガロウイルス(cytomegalovirus (CMV))プロモーター、が挙げられる。更なるウイルス・プロモーターには、サル・ウイルス40由来のSV40後期プロモーター、バキュロウイルス・ポリへドロン・エンハンサー／プロモーター・エレメント、単純ヘルペス・ウイルス・チミジン・キナーゼ(Herpes Simplex Virus thymidine kinase (HSV tk))プロモーター、及びカリフラワー・モザイク・ウイルス由来の35Sプロモーター、が挙げられる。本明細書中に記載する組成物及び方法とともに使用するための適切なファージ・プロモーターとしては、限定されるものではないが、米国特許第5,547,892号に記載されるように、E. coli T7及びT3ファージ・プロモーター、S. typhimuriumファージSP6プロモーター、B. subtilis SP01ファージ及びB. subtilisファージphi 29プロモーター、並びにN4ファージ及びK11ファージ・プロモーターが挙げられる。
ターゲット遺伝子をコードするポリヌクレオチドの組み込みが、細胞のゲノム(例えば、造血幹細胞の核ゲノム)に組み込まれた場合、このポリヌクレオチドの転写は当該分野で公知の方法によって誘導され得る。例えば、哺乳動物細胞を、外的な化学試薬（例えば、転写因子及び／又はRNAポリメラーゼが、哺乳動物プロモーターに結合し、それによって遺伝子発現が調節されること、を調節する薬剤など）に暴露することによって、発現を誘導することがある。前記化学試薬は、例えば、前記プロモーターに結合したリプレッサー・タンパク質を除去することによって、哺乳動物プロモーターにRNAポリメラーゼ及び／又は転写因子が結合することを容易にするのに役立つことがある。或いは、前記化学試薬は、RNAポリメラーゼ及び／又は転写因子に対する哺乳動物プロモーターの親和性を増強する役割を果たすことがあり、その結果、前記プロモーターの下流に位置する遺伝子の転写速度は、前記化学試薬の存在下で増加する。上記のメカニズムによって、ポリヌクレオチドの転写を増強する化学試薬の例としては、テトラサイクリン及びドキシサイクリンが挙げられる。これらの試薬は市販されており(Life Technologies, Carlsbad, CA)、確立されたプロトコルに従って遺伝子発現を促進するために哺乳動物細胞に投与することがある。
本明細書中に記載される組成物及び方法と共に使用するためのポリヌクレオチド中に含まれることがある他のDNA配列エレメントとしては、エンハンサー配列が挙げられる。エンハンサーは、DNAが転写開始部位での転写因子及びRNAポリメラーゼの結合に好適な三次元配向をとるように、目的の遺伝子を含むポリヌクレオチドにおけるコンホメーション変化を誘導する、別のクラスの調節エレメントを表す。従って、本明細書に記載の組成物及び方法と共に使用するためのポリヌクレオチドとしては、ターゲット遺伝子をコードし、更に哺乳動物エンハンサー配列を含むポリヌクレオチドが挙げられる。現在、多くのエンハンサー配列が、哺乳動物の遺伝子から知られており、例としては、哺乳動物のグロビン、エラスターゼ、アルブミン、α-フェトプロテイン、及びインスリンをコードする遺伝子由来のエンハンサーが挙げられる。本明細書に記載の組成物及び方法と共に使用するためのエンハンサーとしては、真核細胞に感染することができるウイルスの遺伝物質に由来するエンハンサーも挙げられる。例としては、複製起点の後期側のSV40エンハンサー(bp 100-270)、サイトメガロウイルス初期プロモーター・エンハンサー、複製起点の後期側のポリオーマ・エンハンサー、及びアデノウイルス・エンハンサーが挙げられる。真核生物の遺伝子転写の活性化を誘導する、更なるエンハンサー配列は、Yaniv et al. Nature 297:17 (1982)に開示されている（この開示は、本明細書に参照により取り込まれる）。エンハンサーは、ターゲット遺伝子をコードするポリヌクレオチドを含むベクターの中に、例えば、この遺伝子の5'又は3'の位置で、スプライシングされることがある。好ましい配向では、前記エンハンサーは、前記プロモーターの5'側に位置し、そのプロモーターは、前記ターゲット遺伝子をコードするポリヌクレオチドの5'側に位置する。
高率の転写及び翻訳を促進することに加えて、造血幹細胞において、外因性遺伝子を安定的に発現させることは、前記遺伝子を含むポリヌクレオチドが、前記細胞の核DNAの中に組み込まれることによって達成されることがある。哺乳動物細胞の核DNAの中に、外因性タンパク質をコードするポリヌクレオチドを送達する及び組み込ませるための種々のベクターが開発されている。発現ベクターの例は、例えば、WO94/11026に開示されており、その開示は、本明細書に参照により取り込まれる。本明細書中に記載する組成物及び方法と共に使用するための発現ベクターは、ターゲット遺伝子をコードするポリヌクレオチド配列、並びに、例えば、これらの酵素を発現させる、及び／又は哺乳動物細胞のゲノムの中に、これらのポリヌクレオチド配列を組み込ませる、ために使用する更なる配列エレメント、を含む。ターゲット遺伝子を発現させるために使用することがある、ある特定のベクターとしては、遺伝子転写を指令する、プロモーター及びエンハンサーなどの調節配列を含むプラスミド、が挙げられる。ターゲット遺伝子の発現に有用な他のベクターには、これらの遺伝子の翻訳速度を高める、又は遺伝子転写から生じるmRNAの安定性若しくは核外輸送を改善する、ポリヌクレオチド配列が含まれる。これらの配列エレメントは、発現ベクター上で行われる、遺伝子の効率的な転写を指示するために、これらの分子の核外輸送、細胞質での半減期、及びリボソーム親和性を増強するRNA転写産物内の特徴（例えば、5'及び3'非翻訳領域、配列内リボソーム進入部位(internal ribosome entry site (IRES))、及びポリアデニル化シグナル部位）を、しばしば、コードする。例示的な発現ベクターはまた、このようなベクターを含む細胞を選択するためのマーカーをコードするポリヌクレオチドも含むことがある。適切なマーカーの非限定的な例としては、アンピシリン、クロラムフェニコール、カナマイシン、又はノウルセオスリシンなどの抗生物質に対する耐性をコードする遺伝子が挙げられる。
ターゲット遺伝子を発現させるためのベクター
ウイルス・ゲノムは、哺乳動物細胞の中に外因性遺伝子を効率的に送達するために用いることができるベクターの豊富な供給源である。ウイルス・ゲノムは、遺伝子送達に特に有用なベクターである、なぜならば、このようなゲノム内に含まれるポリヌクレオチドは、一般化された導入又は特殊化された導入によって、哺乳動物細胞の核ゲノムの中に、典型的に組み込まれるからである。これらのプロセスは、自然のウイルス複製サイクルの一部として起こり、遺伝子組込みを誘導するためにタンパク質や試薬の添加を必要としないことが多い。ウイルス・ベクターの例には、レトロウイルス、アデノウイルス(例えば、Ad5、Ad26、Ad34、Ad35、及びAd48)、パルボウイルス(例えば、アデノ随伴ウイルス)、コロナウイルス、マイナス鎖RNAウイルス（例えば、オルトミクソウイルス［例えば、インフルエンザ・ウイルス］、ラブドウイルス［例えば、狂犬病及び水疱性口内炎ウイルス］、パラミクソウイルス［例えば、麻疹及びセンダイ］など）、プラス鎖RNAウイルス（例えば、ピコルナウイルス及びアルファウイルスなど）、並びに二本鎖DNAウイルス（ヘルペス・ウイルス［例えば、単純ヘルペスウイルス1型及び2型、エプスタイン-バール・ウイルス(Epstein-Barr virus )、サイトメガロウイルス］、及びポックス・ウイルス［例えば、ワクシニア、改変ワクシニア・アンカラ(modified vaccinia Ankara (MVA))、鶏痘及びカナリア痘］など）が、挙げられる。他のウイルスには、例えば、ノーウォーク・ウイルス、トガウイルス、フラビウイルス、レオウイルス、パポバウイルス、ヘパドナウイルス、及び肝炎ウイルスが挙げられる。レトロウイルスの例には、トリ白血病肉腫、哺乳動物C型、B型ウイルス、D型ウイルス、HTLV-BLV群、レンチウイルス、スピューマウイルス、が挙げられる（Coffin, J. M., Retroviridae: The viruses and their replication, In Fundamental Virology, Third Edition, B. N. Fields, et al., Eds., Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, 1996,、この開示は、本明細書に参照により取り込まれる）。ウイルス・ベクターの他の例には、マウス白血病ウイルス、マウス肉腫ウイルス、マウス乳房腫瘍ウイルス、ウシ白血病ウイルス、ネコ白血病ウイルス、ネコ肉腫ウイルス、トリ白血病ウイルス、ヒトT-細胞白血病ウイルス、ヒヒ内在性ウイルス、ギボン類人猿白血病ウイルス、Mason Pfizerサル・ウイルス、サル免疫不全ウイルス、サル肉腫ウイルス、ラウス肉腫ウイルス及びレンチウイルス類、が挙げられる。ベクターの他の例は、例えば、米国特許第5,801,030号に記載されており、この開示は、本明細書に参照により取り込まれる。
更なるトランスフェクションの方法
DNA又はRNA(例えば、mRNA、tRNA、siRNA、miRNA、shRNA、化学的に修飾されたRNA)のようなポリヌクレオチドを哺乳動物細胞に導入するために使用することがある他の技術は、当該分野で周知である。例えば、エレクトロポレーションを、静電ポテンシャルを加えることによって、哺乳動物細胞を透過性にするために使用することがある。このようにして、外部電場に供した哺乳動物細胞(例えば、造血幹細胞)は、その後に、外因性核酸を取り込み易くなる。哺乳動物細胞のエレクトロポレーションは、例えば、Chu et al. Nucleic Acids Research 15:1311 (1987)に詳細に記載されている（この開示は、本明細書に参照により取り込まれる）。同様の技術、Nucleofection登録商標 、は、真核細胞の核の中に外因性ポリヌクレオチドをアップデートすることを刺激するために、印加された電場を利用する。この技術を実施するのに有用なNucleofection登録商標及びプロトコルは、例えば、Distler et al. Experimental Dermatology 14:315 (2005), 及びUS 2010/0317114に詳細に記載されている（この開示は、本明細書に参照により取り込まれる）。
造血幹細胞のトランスフェクションに有用な、更なる技術には、スクイーズ-ポレーション法（squeeze-poration methodology）が含まれる。この技術は、適用した応力に応答して形成される膜の細孔を通って、外因性DNAが取り込まれることを刺激するために、細胞が急速に力学的に変形することを誘導する。この技術は、細胞（例えば、造血幹細胞など）の中に、核酸を送達するために、ベクターを必要としない点で有利である。スクイーズ・ポレーションは、例えば、Sharei et al. Journal of Visualized Experiments 81:e50980 (2013)に詳細に記載されている（この開示は、本明細書に参照により取り込まれる）。
リポフェクションは、造血幹細胞のトランスフェクションに有用な別の技術を表す。この方法は、リポソーム（これは、しばしば、カチオン性官能基［例えば、四級アミン又はプロトン化アミン］をリポソームの外側に向かって提示している）の中に核酸を搭載することを含む。これによって、前記リポソームと細胞との間の静電的な相互作用が、その細胞膜のアニオン性により、促進される、これによって、最終的に、例えば、前記リポソームが前記細胞膜と直接的に融合することにより、又はその複合体がエンドサイトーシスされることにより、外因性核酸が取り込まれることになる。リポフェクションは、例えば、米国特許第7,442,386号に詳細に記載されており、この開示は、本明細書に参照により取り込まれる。外因性核酸が取り込まれることを誘発するために、前記細胞膜とのイオン性相互作用を利用する同様の技術には、細胞をカチオン性ポリマー-核酸複合体と接触させること、が含まれる。細胞膜との相互作用に好適な正電荷を付与するように、ポリヌクレオチドと会合するカチオン性分子には、活性化デンドリマー（例えば、Dennig, Topics in Current Chemistry 228:227 (2003)、に記載され、この開示は、本明細書に参照により取り込まれる）、及びジエチルアミノエチル(diethylaminoethyl (DEAE))-デキストラン、が挙げられる、そして、トランスフェクション剤としてのその使用は、例えば、Gulick et al. Current Protocols in Molecular Biology 40:I:9.2:9.2.1 (1997)に詳細に記載されている（この開示は、本明細書に参照により取り込まれる）。磁気ビーズは、この方法論は、核酸の取り込みを指示するために印加した磁場を利用するので、穏やかな及び効率的な様式で造血幹細胞をトランスフェクトするために使用することがある別のツールである。この技術は、例えば、米国特許出願公開第2010/0227406号に詳細に記載されており、この開示は、本明細書に参照により取り込まれる。
造血幹細胞による外因性核酸の取り込みを誘導するための別の有用なツールは、レーザーフェクション(laserfection)（細胞を穏やかに透過性にし、その細胞膜をポリヌクレオチドが浸透することを可能にするために、その細胞を特定の波長の電磁放射に曝露することを含む技術）である。この技術は、例えば、Rhodes et al. Methods in Cell Biology 82:309 (2007)に詳細に記載されている（この開示は、本明細書に参照により取り込まれる)。
微小胞は、本明細書中に記載される方法に従って造血幹細胞のゲノムを改変するために使用することがある、別の可能性のある媒体を表す。例えば、糖タンパク質VSV-Gと、例えば、ヌクレアーゼのようなゲノム修飾タンパク質との共過剰発現によって誘導された微小胞を使用して、タンパク質を細胞内に効率的に送達し、続いて、内因性ポリヌクレオチド配列の部位特異的切断を触媒して、前記細胞のゲノムを、遺伝子又は調節配列のような目的のポリヌクレオチドを共有結合的に取り込ませるために、調製することがある。真核細胞の遺伝子改変のための、ゲシクル(Gesicle)とも呼ばれるこのような小胞の使用は、例えば、Quinn et al. Genetic Modification of Target Cells by Direct Delivery of Active Protein [abstract]. In: Methylation changes in early embryonic genes in cancer [abstract], in: Proceedings of the 18th Annual Meeting of the American Society of Gene and Cell Therapy; 2015 May 13, Abstract No. 122に詳細に記載されている。
遺伝子編集技術を用いた遺伝子発現の調節
ウイルス・ベクターに加えて、造血幹細胞の中に、外因性遺伝子を取り込ませるために用いることができる様々な追加ツールが開発されている。ターゲット遺伝子をコードするポリヌクレオチドを造血幹細胞の中に取り込ませるために、使用することが有る1つのこのような方法としては、トランスポゾンの使用が挙げられる。トランスポゾンは、トランスポザーゼ酵素をコードし、5'及び3'切り出し部位に隣接する目的のポリヌクレオチド配列又は遺伝子を含むポリヌクレオチドである。一たびトランスポゾンが細胞の中に運ばれると、トランスポザーゼ遺伝子の発現が始まり、目的の遺伝子を前記トランスポゾンから切断する活性のある酵素が生じる。この活性は、前記トランスポザーゼがトランスポゾン除去部位を部位特異的に認識することによって媒介される。ある特定の場合には、これらの切り出し部位は、末端リピート、又は逆位末端リピートであることがある。一たび、前記トランスポゾンから切り出されると、その細胞の核ゲノム内に存在する同様の切り出し部位をトランスポザーゼが触媒する切断によって、目的の遺伝子は、哺乳類細胞のゲノムの中に組み込まれることがある。これによって、目的遺伝子を、相補的な切り出し部位で切断された核DNAの中に挿入することができ、その後続いて、哺乳類細胞ゲノムのDNAに、目的遺伝子を結合させるホスホジエステル結合が共有結合的に連結し、取り込みプロセスが完了することになる。ある特定の場合では、前記トランスポゾンがレトロトランスポゾンである場合もあり、その結果、前記ターゲット遺伝子をコードする遺伝子がRNA産物にまず転写され、その次に、哺乳類細胞ゲノムに取り込まれる前にDNAに逆転写される。トランスポゾン・システムとしては、ピギーバック・トランスポゾン（piggybac transposon） (例えば、WO 2010/085699に詳細に記載されている)、及び眠れる美女トランスポゾン(sleeping beauty transposon)(例えば、US2005/0112764に詳細に記載されている) が挙げられる（この開示は、本明細書に参照により取り込まれる)。
ターゲット遺伝子の破壊及び造血幹細胞のゲノムの中にターゲット遺伝子を組み込ませるための、別の有用なツールは、クラスター化された規則的に間隔を置いて配置された短いパリンドローム繰り返し(clustered regularly interspaced short palindromic repeats (CRISPR))／Casシステム（これは、もともと、ウイルス感染に対する細菌及び古細菌における適応防御機構として進化したシステムである）である。前記CRISPR/Casシステムは、プラスミドDNA内のパリンドローム反復配列及び関連するCas9ヌクレアーゼを含む。このDNAとタンパク質の集合体は、まず外因性DNAをCRISPR遺伝子座に組み込むことによって、ターゲット配列を部位特異的にDNA切断すること、を指令する。これらの外因性配列とCRISPR遺伝子座の繰り返しスペーサー・エレメントを含むポリヌクレオチドが、次に宿主細胞内で転写されることによって、ガイドRNAが作られ、このガイドRNAは、その後ターゲット配列にアニーリングし、前記Cas9ヌクレアーゼをこの部位に局在化させることがある。このようにして、ターゲットDNA分子の近傍内にcas9をもたらす相互作用がRNA:DNAハイブリダイゼーションによって支配されるため、高度に部位特異的なcas9が媒介するDNA切断が、外因性ポリヌクレオチド内に引き起こされることがある。結果として、目的の任意のターゲットDNA分子を切断するためのCRISPR/Casシステムを理論的に設計することができる。この技術は、真核生物ゲノムを編集するために開発されてきている(Hwang et al. Nature Biotechnology 31:227 (2013)、この開示は、本明細書に参照により取り込まれる)、及びこの技術を、ターゲット遺伝子をコードする遺伝子を取り込ませる前に、DNAを切断するために、造血幹細胞ゲノムを部位特異的に編集する効率的な手段として、使用することがある。遺伝子発現を調節するためにCRISPR/Casを使用することは、例えば、US 8,697,359に記載されており、この開示は、本明細書に参照により取り込まれる。
CRISPR/Casシステムを使用して、ターゲットDNA配列中に1つ以上の二本鎖切断を作成することができ、その後、その二本鎖切断を、相同組換え(homologous recombination (HR))又は非-相同末端結合(non-homologous end joining (NHEJ))のDNA修復経路の何れかによって、修復することができる。そのCas9酵素を、前記ターゲットDNAに特異的なガイドRNA(gRNA)と一緒に、細胞に供給して、1つ以上の二本鎖切断を誘導することができる。前記Cas9酵素は、タンパク質として、ガイドRNAと複合体化したリボ核タンパク質として、又はそのCas9タンパク質をコードして、前記Cas9タンパク質を合成するために細胞によって使用されるRNA若しくはDNAとして、供給されることがある。前記gRNAは、キメラRNA中に、tracrRNA及びcrRNA配列の両方を含むことがある。或いは又は更に、前記gRNAは、前記Cas9タンパク質に結合するスキャフォールド領域、及び相補的塩基対形成領域(complementary base pairing region)（スペーサーとも呼ばれ、gRNA Cas9タンパク質複合体を特定のDNA配列にターゲティングする）、を含むことがある。いくつかの場合では、前記相補的塩基対形成領域(complementary base pairing region)は、長さが約20個の核酸であることがある、及びプロトスペーサー隣接モチーフ(protospacer adjacent motif)(例えば、PAMモチーフ)に直接隣接するターゲットDNA配列に対して相補的である。いくつかの場合では、前記PAMは、NGG、NGA又はNAGの配列を含む。前記gRNAの相補的塩基対形成領域(complementary base pairing region)は、前記ターゲットDNA配列にハイブリダイズし、gRNA Cas9タンパク質複合体を前記ターゲット配列にガイドし、そこでCas9エンドヌクレアーゼ・ドメインがターゲット配列内を切断し、前記PAMの3〜4ヌクレオチド上流に二本鎖切断を生じさせることがある。従って、前記相補的塩基対形成領域(complementary base pairing region)を変更することによって、ほとんどのあらゆるDNA配列を、二本鎖切断を生成するためのターゲットにすることができる。相補的塩基対形成領域(complementary base pairing region)を適宜選択するための方法は、当業者に知られているであろう。例えば、gRNAを選択して、前記ターゲットDNA配列中の、前記gRNAのオフ-ターゲット結合部位の数を最小にすることがある。いくつかの場合では、改変したCas9ゲノム編集システムを使用して、例えば、DNAターゲット特異性を増大させることができる。改変したCas9ゲノム編集システムの例としては、二量体Cas9-Fok1ゲノム編集システム(Dimeric Cas9-Fok1 genome editing system)などの分割Cas9システム(split Cas9 system)が含まれる。
CRISPR/Cas9ゲノム編集システムによって生じた1つ又は複数の二本鎖切断は、二本鎖の末端同士を連結させる非-相同末端結合(non-homologous end joining (NHEJ))経路によって修復されることがある。NHEJによって、二本鎖切断部位の周囲又は近傍のDNA中に欠失が生じることがある。あるいは、CRISPR/Cas9ゲノム編集システムによって生じた二本鎖切断は、相同組換え(HR)修復経路とも呼ばれる相同性指向修復を介して修復されることがある。前記HR経路では、前記二本鎖切断は、2つの類似した又は同一のDNA分子間で塩基配列が交換されることによって、修復される。従って、前記HR修復経路を使用して、外因性のDNA配列をゲノムの中に導入することがある。ゲノム編集のために前記HR経路を用いる際には、Cas9及びgRNAとともに、DNA鋳型を細胞に供給する。いくつかの場合では、前記鋳型は、Cas9誘導性の二本鎖切断部位のどちらか一方の側のDNA配列を含む相同アームに挟まれたゲノム編集を介して前記ゲノムの中に導入される、外因性の配列を含むことがある。これらの相同性アームは、長さが、例えば、約50又は1000ヌクレオチドの間、又は他の場合には、数キロ塩基若しくはそれ以上であることがある。前記鋳型は、線状DNA、又はプラスミドのような環状DNAであってもよく、又はウイルス・ベクター又は他の送達手段を用いて供給されてもよい。前記鋳型DNAは、二本鎖又は一本鎖DNAを含むことがある。前記鋳型DNA、前記gRNA及び前記Cas9タンパク質を、所望のゲノム編集を達成するために細胞に送達する全ての様式は、本発明の範囲内であると考えられる。
本開示のCRISPR/Cas9及びHRベースのゲノム編集システムは、外因性DNA配列を目的のゲノム又はDNA配列の中に導入する方法を提供するだけではなく、遺伝子中の変異を修正するためのプラットホームも提供する。変異配列の改変バージョン又は修正バージョン（例えば、1つ以上の点変異を野生型コンセンサス配列に戻す変化をさせる配列、欠失配列を挿入する配列、又は挿入配列を欠失させる配列）を鋳型配列として細胞に供給することがある、及びその鋳型配列は、CRISPR/Cas9誘導性の二本鎖切断をHR経路を介して修復するために細胞によって使用される。例えば、1種以上の疾患を引き起こす変異を有する患者において、造血幹細胞及び／又は前駆細胞(例えば、前記患者の造血幹細胞及び／又は前駆細胞など)を、その身体から除去することがある。次いで、1つ以上のこれらの造血幹細胞及び／又は前駆細胞のゲノム中でCRISPR/Cas9及びHR媒介ゲノム編集を行うことによって、前記変異を修正し、その修正された造血幹細胞及び／又は前駆細胞を、本開示の方法を使って増殖させ、次いで編集した細胞集団を前記患者に注入して戻し、それにより、前記遺伝子の野生型バージョンの供給源が供給され、その遺伝子における1つ又は複数の変異によって引き起こされた疾患の患者を治癒することができる。遺伝病を引き起こしうる変異には、点変異だけでなく、挿入、欠失及び逆位も含まれる。これらの変異はタンパク質をコードする配列中にあり、前記タンパク質のアミノ酸配列に影響を与える場合もあれば、非翻訳領域、プロモーター、遺伝子発現に必要なシス調節エレメント、スプライシングに必要な配列、又はDNA構造に必要な配列などの非-コード配列にある場合もある。全ての変異は、本開示のCRISPR/Cas9媒介ゲノム編集方法により編集可能である可能性がある。いくつかの場合では、前記患者をコンディショニングして、前記遺伝子の変異バージョンを有する天然の造血幹細胞及び／又は前駆細胞を除去する又は減少させる、それによって、外因的に供給されたゲノム編集された造血幹細胞及び／又は前駆細胞を富化させる、ことがある。自家の及び同種異系の両方のゲノム編集した造血幹細胞及び／又は前駆細胞を使用して、本開示の患者の遺伝性疾患を治療することがある。
CRISPR/Cas9システムに加えて、造血幹細胞及び／又は前駆細胞の中で目的の遺伝子を取り込ませる前に、ゲノムDNAを部位特異的に切断することによりターゲットDNAを破壊するための代替的な方法としては、ジンク・フィンガー・ヌクレアーゼ(zinc finger nucleases (ZFNs))及び転写アクチベーター様エフェクター・ヌクレアーゼ(transcription activator-like effector nucleases (TALENs))を使用することが挙げられる。CRISPR/Casシステムとは異なり、これらの酵素は、特定のターゲット配列に局在化するためのガイド・ポリヌクレオチドを含まない。その代わり、ターゲット特異性は、これらの酵素内のDNA結合ドメインによって制御されている。ゲノム編集用途においてZFN及びTALENを使用することは、例えば、Urnov et al. Nature Reviews Genetics 11:636 (2010); 及び Joung et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology 14:49 (2013)に記載されている（これら両方の開示は、本明細書に参照により取り込まれる）。CRISPR/Cas9ゲノム編集システムと同様に、TALENS又はZFNによって導入された二本鎖切断は、HR経路を介して修復することもでき、この経路を使用して、外因性DNA配列を導入する、又はそのDNAにおける変異を修復する、ことがある。
ターゲット遺伝子をコードするポリヌクレオチドを破壊する又は造血幹細胞のゲノムの中に取り込ませるために使用することがある、更なるゲノム編集技術としては、ゲノムDNAを部位特異的に切断するように合理的に設計することができるARCUS登録商標メガヌクレアーゼを使用することが挙げられる。ターゲット遺伝子をコードする遺伝子を哺乳動物細胞のゲノムの中に取り込ませるためにこれらの酵素を使用することは、このような酵素について、明確な構造活性相関が確立されているという観点において、有利である。所望の位置でDNAを選択的に切断し、造血幹細胞の核DNAの中にターゲット遺伝子を部位特異的に取り込ませることができるヌクレアーゼを作製するために、一本鎖メガヌクレアーゼを、特定のアミノ酸位置で、改変することができる。これらの一本鎖ヌクレアーゼは、例えば、US 8,021,867及びUS 8,445,251に詳しく記載されている（これらそれぞれの開示は、本明細書に参照により取り込まれる）。
治療方法
本明細書に記載されるように、幹細胞障害に罹患している患者において、欠損がある又は欠陥がある血液細胞系統などの1種以上の血液細胞タイプを生着させる又は再生着させるように、造血幹細胞移植療法を治療を必要とする対象に処方することがある。造血幹細胞及び前駆細胞は、多分化能(multi-potency)を示し、それ故に、限定されるものではないが、顆粒球(例えば、前骨髄球、好中球、好酸球、好塩基球)、赤血球(例えば、網状赤血球、赤血球)、血小板(thrombocyte)(例えば、巨核芽球、血小板産生巨核球、血小板(platelet))、単球(例えば、単球、マクロファージ)、樹状細胞、ミクログリア、破骨細胞、及びリンパ球(例えば、NK細胞、B-細胞及びT-細胞)、を含む、複数の異なる血液系統に分化することがある。造血幹細胞は、更に自己再生が可能である、及びそれ故に、母細胞と同等の可能性(potential)を有する娘細胞を生じさせることができる、並びに、また移植レシピエントに再導入されて、その結果、その造血幹細胞ニッチにホーミングし、生産的及び持続的な造血を再確立する、能力を特徴にもする。このように、造血幹細胞及び前駆細胞は、幅広い疾患（患者は、造血系列のある細胞タイプに欠損がある又は欠陥がある）を治療するための有用な治療モダリティを表す。前記欠損又は欠陥は、例えば、(例えば、がん［例えば、本明細書中に記載される血液がんなど］に罹患している患者の場合)化学療法剤の投与により造血系の内因性細胞の集団が減少することによって、引き起こされることがある。前記欠損又は欠陥は、例えば、(例えば、自己免疫障害［例えば、本明細書中に記載される自己免疫障害など］に罹患している患者の場合)自己反応性免疫細胞（例えば、自己抗原と交差反応するT-リンパ球又はB-リンパ球など）の活性により内因性造血細胞の集団が減少することによって、引き起こされることがある。更に、又は代替的に、(例えば、種々の代謝障害［例えば、本明細書中に記載される代謝障害など］に罹患している患者の場合)細胞活性の欠損又は欠陥は、酵素の異常な発現によって引き起こされることがある。
したがって、in vivoで欠陥がある又は欠損がある細胞の集団を再構成するために、造血幹細胞を造血系列の1種以上の細胞タイプに欠陥がある又は欠損がある患者に投与することがある、それにより、内因性の血液細胞の集団における欠陥又は欠損に関連する病態を治療する。造血幹細胞及び前駆細胞を使用して、例えば、非-悪性異常ヘモグロビン症(例えば、鎌状赤血球貧血、サラセミア、ファンコニ貧血(Fanconi anemia)、再生不良性貧血、及びウィスコット‐アルドリッチ症候群(Wiskott-Aldrich syndrome)からなる群より選択される異常ヘモグロビン症)を治療することがある。これらの場合では、例えば、造血幹細胞の集団を、本明細書中に記載されるアリール炭化水素レセプター・アンタゴニストの存在下でその細胞を培養することによって、ex vivoで増殖させることがある。こうして増殖した造血幹細胞を、次いで、患者に投与することがある、ここで、前記細胞は、造血幹細胞ニッチにホーミングすることがある、及び前記患者において損傷している又は欠損している細胞の集団を再構成することがある。
対象の末梢血に動員した造血幹細胞又は前駆細胞を、任意の好適な技術によって対象から取り出す(例えば、採取する又は回収する)ことがある。例えば、前記造血幹細胞又は造血前駆細胞を、採血によって取り出すことがある。いくつかの実施形態では、本明細書中で意図されるような対象の末梢血に動員した造血幹細胞又は造血前駆細胞を、アフェレーシスを使用して採取する(即ち、回収する)ことがある。いくつかの実施形態では、アフェレーシスを使用して、ドナーの血液を、動員した造血幹細胞又は前駆細胞で富化することがある。
更に、又は代替的に、造血幹細胞及び前駆細胞を使用して、先天性免疫不全症などの免疫不全症を治療することがある。更に、又は代替的に、本明細書に記載の組成物及び方法を使用して、後天性免疫不全症(例えば、HIV及びAIDSからなる群より選択される後天性免疫不全症)を治療する。これらの場合では、例えば、造血幹細胞の集団を、本明細書中に記載されるアリール炭化水素レセプター・アンタゴニストの存在下でその細胞を培養することによって、ex vivoで増殖させることがある。こうして増殖させた造血幹細胞を、次いで、患者に投与することがある、ここで、前記細胞は、造血幹細胞ニッチにホーミングすることがある、及び前記患者において損傷している又は欠損している免疫細胞の集団(例えば、Tリンパ球、Bリンパ球、NK細胞、又は他の免疫細胞)を再構成することがある。
造血幹細胞及び前駆細胞を使用して、代謝障害(例えば、グリコーゲン蓄積症、ムコ多糖症、ゴーシェ病(Gaucher's Disease)、ハーラー病(Hurlers Disease)、スフィンゴ脂質症、スライ症候群(Sly Syndrome)、α-マンノシド症、X-ALD、アスパルチルグルコサミン尿症(Aspartylglucosaminuria)、ウォルマン病(Wolman Disease)、遅発型小児性異染性白質ジストロフィー(late infantile metachromatic leukodystrophy)、ニーマン・ピック・タイプC疾患（Niemann Pick Type C disease）、ニーマン・ピック・タイプB疾患（Niemann Pick Type B disease）、若年型テイ・サックス(Juvenile Tay Sachs)、幼児テイ・サックス(Infantile Tay Sachs)、若年型サンドホフ(Juvenile Sandhoff)、幼児サンドホフ(Infantile Sandhoff)、GM1ガングリオシド―シス、MPSIV(Morquio)、発症前又は軽度の形態のグロボイド細胞白質ジストロフィー、新生児及び無症候性の場合の幼児クラッベ(infantile Krabbe when newborn and asymptomatic)、早期診断フコシドーシス(fucosidosis)、ファブリ(Fabry)、MPSIS、MPSIH/S、MPSII、MPSVI［ERTとの併用又は同種抗体がERTの有効性を減弱させる］、ポンぺ(Pompe)［同種抗体がERTの有効性を減弱させる］、ムコリピドーシスII、及び異染性白質ジストロフィー、からなる群より選択される代謝障害）を治療することもある。これらの場合では、例えば、造血幹細胞の集団を、本明細書中に記載されるアリール炭化水素レセプター・アンタゴニストの存在下でその細胞を培養することによって、ex vivoで増殖させることがある。こうして増殖させた造血幹細胞を、次いで、患者に投与することがある、ここで、前記細胞は、造血幹細胞ニッチにホーミングすることがある、及び前記患者において損傷している又は欠損している造血細胞の集団を再構成することがある。
更に、又は代替的に、造血幹細胞又は前駆細胞を使用して、血液がん又は骨髄増殖性疾患などの悪性又は増殖性疾患を治療することがある。がん治療の場合では、例えば、造血幹細胞の集団を、本明細書中に記載されるアリール炭化水素レセプター・アンタゴニストの存在下でその細胞を培養することによって、ex vivoで増殖させることがある。こうして増殖させた造血幹細胞を、次いで、患者に投与することがある、ここで、前記細胞は造血幹細胞ニッチにホーミングすることがある、及び前記患者において損傷している又は欠損している細胞の集団（例えば、前記患者に対して1種以上の化学療法剤を投与することによって損傷している又は欠損している造血細胞の集団）を再構成することがある。いくつかの実施形態では、全身性の化学療法の間などのがん細胞根絶療法の間に、減少した細胞の集団を再生着させるために、造血幹細胞又は前駆細胞を患者に注入することがある。本明細書に記載される組成物及び方法に従って造血幹細胞及び前駆細胞を投与することによって治療することがある例示的な血液がんは、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、及び非-ホジキン・リンパ腫、並びに神経芽細胞腫などの他のがん性症状である。
患者に造血幹細胞及び前駆細胞を投与することによって治療することができる更なる疾患としては、限定されるものではないが、アデノシン・デアミナーゼ欠損症及び重度複合免疫不全症、高免疫グロブリンM症候群、チェディアック‐東病(Chediak-Higashi disease)、遺伝性リンパ組織球症、大理石骨病、骨形成不全症、貯蔵疾患、サラセミア・メジャー、全身性硬化症、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、及び若年性関節リウマチ、が挙げられる。
更に、造血幹細胞及び前駆細胞の投与を用いて、自己免疫疾患を治療することがある。いくつかの実施形態では、患者の中に注入すると、移植した造血幹細胞及び前駆細胞は、骨髄などの幹細胞ニッチにホーミングし、生産的な造血を確立することがある。これは、次に、自己免疫細胞根絶（これは自己反応性リンパ球［例えば、自己反応性Tリンパ球及び／又は自己反応性Bリンパ球］の活性のために起こることがある）の間に減少した細胞の集団を再構成することができる。患者に造血幹細胞及び前駆細胞を投与することによって治療することができる自己免疫疾患としては、限定されるものではないが、乾癬、1型糖尿病(Type 1 diabetes mellitus [1型糖尿病(Type 1 diabetes)])、関節リウマチ(RA)、ヒト全身性エリテマトーデス(SLE)、多発性硬化症(MS)、炎症性腸疾患(IBD)、リンパ球性大腸炎(lymphocytic colitis)、急性散在性脳脊髄炎（ADEM）、アジソン病(Addison's disease)、汎発性脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群(APS)、再生不良性貧血、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患(AIED)、自己免疫性リンパ増殖症候群（ALPS）、自己免疫性卵巣炎、バロー病、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、シャーガス病、慢性疲労性免疫不全症候群(CFIDS)、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、クローン病、瘢痕性類天疱瘡、セリアック・スプルー疱疹状皮膚炎(coeliac sprue-dermatitis herpetiformis)、寒冷凝集素症、CREST症候群、デゴス病、円板状ループス、自律神経障害、子宮内膜症、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛症‐線維筋炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン-バレー症候群(GBS)、橋本甲状腺炎、化膿性汗腺炎、特発性及び／又は急性血小板減少性紫斑病、特発性肺線維症、IgAニューロパチー、間質性膀胱炎、若年性関節炎、川崎病、扁平苔癬、ライム病、メニエール病、混合性結合組織病(MCTD)、重症筋無力症、ニューロミオトニア、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群(OMS)、視神経炎、オルド甲状腺炎（Ord's thyroiditis）、尋常性天疱瘡、悪性貧血、多発軟骨炎、多発性筋炎及び皮膚筋炎、原発性胆汁性肝硬変、結節性多発動脈炎、多内分泌腺症候群、リウマチ性多発筋痛症、原発性無ガンマグロブリン血症(primary agammaglobulinemia)、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、サルコイドーシス、強皮症、シューグレン症候群、スティッフ・パーソン症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎(「巨細胞性動脈炎」としても知られる)、潰瘍性大腸炎、コラーゲン蓄積大腸炎(collagenous colitis)、ブドウ膜炎、血管炎、白斑、外陰部痛(「外陰部前庭炎」)、及びヴェーゲナー肉芽腫症、が挙げられる。
造血幹細胞移植療法を更に使用して、神経障害（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、軽度認知障害、アミロイドーシス、AIDS-関連認知症、脳炎、脳卒中、頭部外傷、てんかん、気分障害、及び認知症など）を治療することがある。本明細書に記載するように、患者に移植すると、造血幹細胞はその中枢神経系に移動し、例えばミクログリア細胞に分化し、それによって神経障害に罹患している患者において損傷している又は欠損している可能性のある細胞の集団を再構成することがある。これらの場合では、例えば、造血幹細胞の集団を、本明細書中に記載されるアリール炭化水素レセプター・アンタゴニストの存在下でその細胞を培養することによって、ex vivoで増殖させることがある。こうして増殖させた造血幹細胞を、次いで、神経障害に罹患している患者に投与することがある、ここで、前記細胞は、患者の脳などの中枢神経系にホーミングすることがある、及び前記患者において損傷している又は欠損している造血細胞の集団(例えば、ミクログリア細胞)を再構成することがある。
遺伝性代謝障害を治療する方法-----脳においてミクログリアを生着させるための、増殖させたCD90+幹細胞の投与
本明細書に記載されるように、造血幹細胞移植療法を、幹細胞障害に罹患している患者において欠損がある又は欠陥がある血液細胞系統などの1種以上の血液細胞タイプを生着させる又は再生着させるように、治療を必要とする対象に投与することがある。造血幹細胞及び造血前駆細胞は、多能性(multi-potency)を示す、及びそれ故に、一実施形態ではミクログリアを含む複数の異なる血液系統に分化することがある。
ある実施形態では、遺伝性代謝障害の造血幹細胞移植療法又は造血幹細胞移植を、交差補正(cross-correction)を使用して行うことがある。(Wynn, R. "Stem Cell Transplantation in Inherited Metabolic Disorders" Hematology 2011, pp. 285-291.)。交差補正は、患者又は宿主組織において、増殖させたHSCが生着することを含む、ここで、その移植した細胞は、欠損した酵素を分泌する、及びその欠損した酵素は、その後、その酵素を欠損している患者の細胞に取り込まれる。
ある実施形態では、治療する遺伝性代謝障害は、ハーラー症候群(Hurler syndrome)(ハーラー病(Hurler's Disease))、ムコ多糖障害(例えば、マロトー‐ラミー症候群(Maroteaux Lamy syndrome))、リソソーム蓄積障害、及びペルオキシソーム障害(例えば、X連鎖副腎白質ジストロフィー)、グリコーゲン蓄積症、ムコ多糖症、ムコリピドーシスII、ゴーシェ病(Gaucher's Disease)、スフィンゴ脂質症、及び異染性白質ジストロフィー、より選択される。
ある特定の実施形態では、前記患者又は健康なドナーにおけるHSCを、本開示のCXCR2アゴニスト及び／又はCXCR4アンタゴニストを使用して動員する。前記CXCR4アンタゴニストはプレリキサフォル又はそのバリアントであることがある、及びCXCR2アゴニストはGro-β又はそのバリアント（例えばGro-βの切断体［例えば、Gro-βT］など）であることがある。次いで、動員したHSCを、前記対象の末梢血サンプルから単離する。当業者は、HSCを単離する方法をすぐに分かるであろう。前記HSCを前記遺伝性代謝障害を有する対象から単離する場合、前記HSCを遺伝的に改変して、前記障害に至る遺伝的欠陥を修正することがあり、本開示の方法を用いて増殖させて、次いで、その修正して、増殖させた細胞を、前記患者に移植して戻す(自己(自家)移植)。任意選択的に、HSCを、遺伝子改変の前に増殖させることがある。或いは、HSCを、(1)遺伝性代謝障害に罹患していない、及び(2)遺伝性代謝障害に罹患している対象に対する適合ドナーである、健常な個体において、本開示のCXCR2アゴニスト及び／又はCXCR4アントゴニストを用いて動員することがある。HSCを、動員後に回収した、この健常個体から採取した血液サンプルから単離することがある、次いで、前記HSCを、本開示の増殖方法を用いて増殖させることがある、及びその増殖させた細胞を、遺伝性代謝障害を有する対象に移植する。
本開示の方法(即ち、本開示の化合物と接触させること)に従って調製した、増殖させたHSCは、新鮮な細胞又はサイトカインの存在下で培養した細胞よりも、より多くのミクログリアが生着することを有利に導くことがある。いかなる理論にも束縛されることを望むものではないが、これは増殖させた細胞集団において、CD90+細胞がより多く存在していることに起因しているものと考えられる。
遺伝性代謝障害を治療するための、本明細書で開示する方法（それを必要とする対象における方法）は、増殖させた造血幹細胞の集団を、それを必要とする対象に投与することを含む。ある実施形態では、前記対象に投与する増殖させた造血幹細胞の数は、治療的利益を達成するために必要な造血幹細胞の量と同じである、又はよりも多い。ある実施形態では、前記対象に投与する増殖させた造血幹細胞の数は、治療的利益を達成するために必要な造血幹細胞の量よりも多い。ある実施形態では、達成される治療的利益は、投与する増殖させた造血幹細胞の数に比例する。
本開示の増殖させた造血幹細胞組成物の用量は、それが前記疾患の徴候又は症状(symptom)を緩和する場合、治療的利益を達成したとみなされる。前記疾患の兆候又は症状は、前記疾患に関連する1種以上のバイオマーカー、又は前記疾患の1種以上の臨床症状、を含むことがある。
例えば、前記増殖させた造血幹細胞組成物を投与することによって、前記疾患に罹患している個体において上昇するバイオマーカーを減少させる、又は前記疾患に罹患している個体において減少するバイオマーカーのレベルの上昇をさせる、ことがもたらされることがある。
例えば、本開示の増殖させた造血幹細胞組成物を投与することによって、代謝障害に罹患している個体において減少する酵素のレベルを上昇させる、ことがもたらされることがある。バイオマーカーのレベルにおけるこの変化は部分的であることがある、又はバイオマーカーのレベルは健常な個体において通常見られるレベルに戻ることがある。
ある実施形態では、前記疾患が、例えば、神経学的な構成要素を伴う遺伝性代謝障害である場合、前記増殖させた造血幹細胞組成物は、前記遺伝性代謝障害の1種以上の臨床症状を、部分的に又は完全に減少させることがある。本開示の増殖させた造血幹細胞組成物を投与することによって影響を受けることがある例示的であるが非限定的な症状には、運動失調、ジストニア、運動障害(movement, disorders)、てんかん、及び末梢神経障害、が含まれる。
いくつかの場合では、神経学的な構成要素を伴う遺伝性代謝障害の徴候又は症状(symptom)は、心理学的な徴候又は症状(symptom)を含む。例えば、前記障害の徴候又は症状(symptom)は、急性精神病性障害、幻覚、抑うつ症候群、他の症状又は症状の組み合わせを含むことがある。神経学的な構成要素を伴う代謝障害に関連する心理学的な徴候又は症状(symptom)を評価する方法は、当業者に公知である。
いくつかの実施形態では、前記遺伝性代謝障害の発症は、成人又は小児であることがある。
いくつかの実施形態では、前記遺伝性代謝障害によって、神経系の変性がもたらされることがある。
いくつかの実施形態では、前記障害の徴候又は症状(symptom)を緩和することには、神経変性の速度又は前記疾患の進行の速度を遅くすることが含まれることがある。
いくつかの実施形態では、前記障害の徴候又は症状(symptom)を緩和することには、神経変性を逆転させること、又は前記疾患の進行を逆転させることが含まれることがある。神経変性の非限定的な例示的症状には、記憶喪失、無気力、不安、動揺(agitation)、抑制の喪失及び気分変化、が含まれる。神経変性及びその進行を評価する方法は、当業者に公知である。
例えば、ハーラー症候群(Hurler syndrome)に罹患している患者では、α-L-イズロニダーゼ欠損に続いてヘパラン及びデルマタン硫酸の集積が起こる。いかなる理論にも束縛されることを望むものではないが、これらの蓄積した基質をより良く除去する治療は、基礎となる障害をより良く矯正すると考えられる。
本明細書に記載されるように、幹細胞障害に罹患している患者において欠損がある又は欠陥がある血液細胞系統などの1種以上の血液細胞タイプを生着させる又は再生着させるように、造血幹細胞移植療法を、治療を必要とする対象に、処方することがある。造血幹細胞と前駆細胞は多分化能(multi-potency)を示す、及びそれ故に、複数の異なる血液系統に分化することができる。
本明細書に開示される、障害を治療するための方法（それを必要とする対象における方法）は、造血幹細胞の増殖させた集団を、それを必要とする対象に、投与することを含む。ある実施形態では、前記対象に投与される増殖させた造血幹細胞の数は、治療的利益を達成するために必要な造血幹細胞の量と等しいか、又はそれより多い。ある実施形態では、前記対象に投与する増殖させた造血幹細胞の数は、治療的利益を達成するために必要な造血幹細胞の量よりも多い。ある実施形態では、達成される前記治療的利益は、投与する増殖させた造血幹細胞の数に比例する。
本開示の増殖させた造血幹細胞組成物の用量は、それが前記疾患の徴候又は症状(symptom)を緩和する場合、治療的利益を達成したとみなされる。前記疾患の兆候又は症状は、前記疾患に関連する1種以上のバイオマーカー、又は前記疾患の1種以上の臨床症状、を含むことがある。
例えば、前記増殖させた造血幹細胞組成物を投与することによって、前記疾患に罹患している個体において上昇するバイオマーカーを減少させる、又は前記疾患に罹患している個体において減少するバイオマーカーのレベルの上昇をさせる、ことがもたらされることがある。
例えば、本開示の増殖させた造血幹細胞組成物を投与することによって、代謝障害に罹患している個体において減少する酵素のレベルを上昇させる、ことがもたらされることがある。バイオマーカーのレベルにおけるこの変化は部分的であることがある、又はバイオマーカーのレベルは健常な個体において通常見られるレベルに戻ることがある。
ドナーと患者の選択
いくつかの実施形態では、前記患者はドナーである。そのような場合、取り出した造血幹細胞又は前駆細胞を、前記患者に再注入することがあり、その結果、前記細胞は、続いて、造血組織にホーミングすることがある、及び生産的な造血を確立することがある、それにより、前記患者において欠陥がある又は欠損がある細胞の系列(例えば、巨核球、血小板(thrombocytes)、血小板(platelets)、赤血球、マスト細胞、筋芽細胞(myoblast)、好塩基球、好中球、好酸球、ミクログリア、顆粒球、単球、破骨細胞、抗原提示細胞、マクロファージ、樹状細胞、ナチュラル・キラー細胞、T-リンパ球、又はB-リンパ球、の集団）を生着させる又は再生着させる。このシナリオでは、その注入された細胞は前記患者に由来し、前記患者が発現するのと同じHLAクラスI及びクラスII抗原を発現するので、その移植した造血幹細胞又は前駆細胞は、移植拒絶を受ける可能性が最も低い。
あるいは、前記患者と前記ドナーは別個であってもよい。いくつかの実施形態では、前記患者及び前記ドナーは関連しており、例えば、HLA適合であることがある。本明細書に記載されるように、HLA適合のドナー-レシピエント対は、その移植レシピエント内の内因性T細胞及びNK細胞が、入ってくる造血幹細胞又は前駆細胞グラフトを異物として認識する可能性が低いため、及びそれ故に、その移植物に対する免疫応答を開始する可能性が低いため、グラフト拒絶の危険性が減少している。例示的なHLA適合のドナー-レシピエント対は、家族性ドナー-レシピエント対(例えば、同胞ドナー-レシピエント対)などの遺伝的に関連するドナー及びレシピエントである。
いくつかの実施形態では、前記患者及び前記ドナーは、HLA-非適合であり、これは、特にHLA-A、HLA-B、及びHLA-DRに関して、少なくとも1種のHLA抗原がドナーとレシピエントとの間で非適合である場合に起こる。グラフト拒絶の可能性を減少させるために、例えば、あるハプロタイプは、前記ドナーとレシピエントとの間で適合していることがある、及び他方は非適合であることがある。
造血幹細胞又は前駆細胞の投与及び投薬(dosing)
本明細書中に記載される造血幹細胞及び造血前駆細胞を、1種以上の投与経路によって、本明細書中に記載される疾患、症状、又は障害に罹患している哺乳動物対象(例えば、ヒト対象)のような対象に投与することがある。例えば、本明細書中に記載される造血幹細胞を、静脈内注入によって、対象に投与することがある。造血幹細胞は、任意の適切な投薬量で投与することがある。投薬量の非限定的な例としては、レシピエントの体重当たり約1 x 105 CD34+ 細胞/kg〜約1 x 108CD34+ 細胞/kg (e.g., とりわけ、約2 x 105 CD34+ 細胞/kg〜約9 x 107CD34+ 細胞/kg, 約3 x 105 CD34+ 細胞/kg〜約8 x 107CD34+ 細胞/kg, 約4 x 105 CD34+ 細胞/kg〜約7 x 107CD34+ 細胞/kg, 約5 x 105 CD34+ 細胞/kg〜約6 x 107CD34+ 細胞/kg, 約5 x 105 CD34+ 細胞/kg〜約1 x 108CD34+ 細胞/kg, 約6 x 105 CD34+ 細胞/kg〜約1 x 108CD34+ 細胞/kg, 約7 x 105 CD34+ 細胞/kg〜約1 x 108CD34+ 細胞/kg, 約8 x 105 CD34+ 細胞/kg〜約1 x 108CD34+ 細胞/kg, 約9 x 105 CD34+ 細胞/kg〜約1 x 108CD34+ 細胞/kg, 約1 x 107 CD34+ 細胞/kg〜約1 x 108CD34+ 細胞/kg, 又は、約1 x 106 CD34+ 細胞/kg〜約1 x 107CD34+ 細胞/kg)、が挙げられる。
本明細書中に記載される造血幹細胞又は造血前駆細胞及び医薬組成物を、1回以上の用量で対象に投与することがある。複数回用量を投与する場合、最初の用量の1日、数週間、数ヶ月、又は数年後に、その後の用量を提供することがある。
アリール炭化水素レセプター活性を調節することに関する、及びアリール炭化水素レセプター関連疾患を治療することに関する、方法
別の態様では、本開示は、アリール炭化水素レセプターの活性を調節する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の、何れか1つの上記態様の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、若しくは溶媒和物、を投与することを含む方法を特徴とする。
別の態様では、本開示は、疾患又は障害を治療する又は予防する方徴であって、それを必要とする対象に、有効量の、何れか1つの上記態様の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、若しくは溶媒和物、を投与することを含む方法を特徴とする。
いくつかの実施形態では、前記疾患又は障害は、アリール炭化水素レセプター・アゴニストの産生を特徴とする。
いくつかの実施形態では、前記疾患又は障害は、がん、がん性症状、又は腫瘍である。
いくつかの実施形態では、前記腫瘍は、浸潤性腫瘍である。
いくつかの実施形態では、前記腫瘍は固形腫瘍である。例示的な固形腫瘍としては、限定されるものではないが、肉腫(例えば、ユーイング肉腫(Ewing sarcoma)、骨肉腫、横紋筋肉腫など)及びがん腫(例えば、副腎皮質上皮がんなど)が挙げられる。
いくつかの実施形態では、前記がんは、乳がん、扁平上皮がん、肺がん、腹膜のがん、肝細胞がん、胃がん、膵臓がん、グリア芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、肝がん、結腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん又は子宮がん、唾液腺がん、腎臓(kidney)がん又は腎臓(renal)がん、前立腺がん、外陰がん、甲状腺がん、頭頸部がん、B-細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病(CLL)；急性リンパ芽球性白血病(ALL)、ヘアリー細胞白血病(Hairy cell leukemia)、又は慢性骨髄芽球性白血病である。
いくつかの実施形態では、前記方法は、1種以上の更なる抗がん療法を処方することを更に含む。
いくつかの実施形態では、本開示の方法は、本明細書に記載の化合物又はアリール炭化水素レセプター・アンタゴニストを腫瘍活性系と接触させることを含むことがある、ここで、前記腫瘍活性系は、(i)腫瘍細胞及び／又は(ii)1種以上の細胞外マトリクス構成成分を含む混合物、を含むことがある。いくつかの実施形態では、前記腫瘍活性アッセイ・システムにおいて測定される腫瘍活性は、腫瘍細胞増殖又は腫瘍細胞浸潤性であることがある。
理論に束縛されることを望むものではないが、酵素IDO1及びTDO2は、免疫系を抑制し、前記免疫系により根絶されることを腫瘍が回避することを可能にするアリール炭化水素アゴニストを産生する経路に、関与することがあると示唆されている。従って、抗がん及び／又は抗腫瘍活性は、免疫-腫瘍学的なメカニズム（本明細書中に開示されるもののようなアリール炭化水素レセプター・アンタゴニストを投与することによって、アリール炭化水素アゴニストの免疫抑制効果が打ち消され、それによって、患者の免疫系が腫瘍を認識すること及び／又は根絶すること、が可能になる）によって示唆される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される低分子の炭化水素レセプター・アンタゴニスト、その組成物、本明細書に記載される方法及び使用、の抗がん活性を、細胞株モデル、腫瘍細胞株モデル、及び／又は動物モデルにおいて、確立することがある。例示的な細胞株としては、限定されるものではないが、ヒト乳がん細胞(MCF-7、MDA-468、及びSK-Br-3)、ヒト肝臓がん細胞(Hep-G2)、ヒト結腸腺がん(adinocarcinoma)(Colo320 D-M)、ヒト急性前骨髄球性白血病細胞(HL-60)、マウス肉腫細胞(Sarcoma 180)、マウス黒色腫細胞(C57/B1/6J)、が挙げられる。細胞を、好適な培地中で、維持する又は増殖させることがある、並びに、様々な濃度の、本明細書に開示される低分子の炭化水素レセプター・アンタゴニスト及び本明細書に記載されるその組成物、と接触させる及び／又はインキュベートすることがある。細胞における形態学的変化及び細胞増殖活性を観察すると、及び本発明のアリール炭化水素レセプター・アンタゴニストの抗がん活性が実証されることがある。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される低分子炭化水素レセプター・アンタゴニスト、その組成物、本明細書に記載されるその方法及び使用は、有意な毒性又は有害な効果を引き起こすことなく、ヒト対象において、顕著な抗がん効果を生じさせることがある。本明細書に記載される治療の有効性を、がん治療を評価する際に一般的に使用される様々なパラメータ（例えば、限定されるものではないが、腫瘍退縮、腫瘍重量又はサイズ縮小、腫瘍増殖速度の低下、休眠腫瘍の存在又はサイズ、転移又は微小転移の存在又はサイズ、腫瘍又はがんの浸潤性の程度、血管のサイズ又は数、進行までの時間、生存期間、無増悪生存期間、全奏効率、奏効期間、及び生活の質、などが挙げられる）によって、測定することがある。例えば、2次元解析において腫瘍縮小が50%を超えることは、応答性を宣言するためのカットオフであることがある。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される低分子炭化水素レセプター・アンタゴニスト、その組成物、本明細書に記載されるその方法及び使用、を使用して、原発腫瘍が縮小することなく転移性に広がることを抑制させることがある、又は単に腫瘍増殖抑制効果(tumoristatic effect)を発揮させることがある。がんの場合では、本明細書に開示される低分子炭化水素レセプター・アンタゴニスト、その組成物、本明細書に記載されるその方法及び使用は、がん細胞の数を減少させる；腫瘍サイズを減少させる；がん細胞の末梢臓器への浸潤を阻害する(即ち、ある程度遅くする、そして好ましくは停止させる)；腫瘍転移を阻害し(即ち、ある程度遅くする、そして好ましくは停止させる)；腫瘍増殖を、ある程度、阻害する；及び／又は前記障害に関連する症状の1種以上を、ある程度軽減することがある。本明細書に開示される低分子炭化水素レセプター・アンタゴニスト、その組成物、本明細書に記載されるその方法及び使用、によって、存在するがん細胞の成長を妨げる、及び／又は死滅させることができる、程度に、細胞増殖抑制性及び／又は細胞傷害性であることがある。がん治療のために、in vivoでの有効性を、例えば、生存期間、無増悪生存期間(progreeion free survival (PFS))、奏効率(response rates (RR))、奏効持続期間、及び／又は生活の質を評価することによって、測定することがある。
本出願のある態様によって、過剰な又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患、障害、及び症状(condition)を治療するのに有用な化合物が提供される。そのような疾患としては、限定されるものではないが、増殖性の又は過剰増殖性の疾患、及び神経変性疾患、が挙げられる。増殖性の及び過剰増殖性の疾患の例としては、限定されるものではないが、がんが挙げられる。用語「がん(cancer)」には、限定されるものではないが、以下のがんが含まれる：乳がん；卵巣がん；頸部がん；前立腺がん；精巣がん；尿生殖路がん；食道がん；咽頭がん；グリア芽腫；神経芽細胞腫；胃がん；皮膚がん、角化棘細胞腫；肺がん、類表皮がん、大細胞がん、小細胞がん、肺腺がん；骨がん；結腸がん；結腸直腸がん；腺腫；膵臓がん、腺がん；甲状腺がん、濾胞がん、未分化がん、乳頭がん；精上皮腫；黒色腫；肉腫；膀胱がん；肝がん及び胆汁道がん；腎臓がん；骨髄障害；リンパ障害、ホジキン、ヘアリー細胞がん；口腔及び咽頭（口）がん、口唇がん、舌がん、口(mouth)がん、咽頭がん；小腸がん；大腸(colonrectum)がん、大腸(large intestine)がん、直腸がん、脳及び中枢神経系がん；慢性骨髄性白血病(CML)、及び白血病。用語「がん(cancer)」には、限定されるものではないが、以下のがんが含まれる：骨髄腫、リンパ腫、又は胃がん、腎臓がん、から選択されるがん、又は及び以下のがん：頭頸部がん、口腔咽頭がん(oropharangeal)、非小細胞肺がん(non-small cell lung cancer (NSCLC))、子宮内膜がん、肝がん、非-ホジキン・リンパ腫、及び肺がん。
用語「がん(cancer)」とは、腫瘍、新生物、がん腫(carcinoma)、肉腫、白血病、リンパ腫などの悪性新生物細胞の増殖によって引き起こされるあらゆるがんを意味する。例えば、がんには、限定されるものではないが、中皮腫、白血病及びリンパ腫（例えば、皮膚T細胞リンパ腫[cutaneous T-cell lymphomas（CTCL）]、非皮膚末梢T-細胞リンパ腫、成人T-細胞白血病／リンパ腫[adult T-cell leukemia/lymphoma (ATLL)]などのヒトT-細胞リンパ向性ウイルス[human T-cell lymphotrophic virus (HTLV)]に関連するリンパ腫、B-細胞リンパ腫、急性非リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、及び多発性骨髄腫、非-ホジキン・リンパ腫(non-Hodgkin lymphoma)、急性リンパ性白血病[acute lymphatic leukemia (ALL)]、慢性リンパ性白血病[chronic lymphatic leukemia (CLL)]、ホジキン・リンパ腫(Hodgkin's lymphoma)、バーキット・リンパ腫(Burkitt lymphoma)、成人T-細胞白血病リンパ腫、急性骨髄性白血病[acute-myeloid leukemia (AML)]、慢性骨髄性白血病[chronic myeloid leukemia (CML)]）、又は肝細胞がん、が含まれる。さらなる例には、骨髄異形成症候群、小児固形腫瘍（例えば、脳腫瘍、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、ウィルムス腫瘍(Wilms' tumor)、骨腫瘍、及び軟部肉腫など）、成人の一般的な固形腫瘍、例えば、頭頸部がん（例えば、口腔がん、喉頭がん、上咽頭がん及び食道がんなど）、泌尿器系がん（例えば、前立腺がん、膀胱がん、腎がん、子宮がん、卵巣がん、精巣がんなど）、肺がん（例えば、小細胞がん及び非小細胞がん）、乳がん、膵臓がん、メラノーマ及び他の皮膚がん、胃がん、脳腫瘍、ゴーリン症候群に関連する腫瘍（例えば、髄芽腫、髄膜腫、など）、並びに肝がん、が含まれる。本対象化合物によって治療することができるがんの更なる例示的形態には、限定されるものではないが、骨格筋又は平滑筋のがん、胃がん、小腸のがん、直腸がん(rectum carcinoma)、唾液腺のがん、子宮内膜がん、副腎がん、肛門がん、直腸がん(rectal cancer)、副甲状腺がん、及び下垂体がん、が含まれる。
本明細書中に記載される化合物が、予防すること、治療すること及び研究することにおいて、有用であることがある更なるがん(cancer)は、例えば、大腸がん（colon carcinoma）、家族性大腸腺腫がん及び遺伝性非-ポリポーシス結腸直腸がん、又は黒色腫、である。更に、がんには、限定されるものではないが、口唇がん、喉頭がん、下咽頭がん(hypopharynx carcinoma）、舌がん、唾液腺がん、胃がん、腺がん、甲状腺がん（甲状腺髄質がん及び甲状腺乳頭がん）、腎がん、腎実質がん、子宮頸部がん、子宮体部がん、子宮内膜がん、絨毛がん、精巣がん、尿路系がん、黒色腫、脳腫瘍（例えば、グリア芽腫、星状細胞腫、髄膜腫、髄芽腫及び末梢神経外胚葉性腫瘍など）、胆嚢がん、気管支がん、多発性骨髄腫、基底細胞腫、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、精上皮腫、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫(craniopharyngeoma)、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫(Ewing sarcoma)、及び形質細胞腫、が含まれる。本出願のある態様では、本出願は、がん（本明細書中に開示される種々のタイプのがんを含むが、これらに限定されない）を治療するための薬剤を製造する際に、1種以上の本出願の化合物を使用することを提供する。
いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、がん（例えば、結腸直腸がん、甲状腺がん、乳がん、及び肺がん）；並びに骨髄増殖性障害（例えば真性赤血球増加症、血小板血症、骨髄線維症を伴う骨髄様化生症(myeloid metaplasia)、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、好酸球増多症候群、若年性骨髄単球性白血病、及び全身性マスト細胞症）、を治療するのに有用である。いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、造血性疾患、特に急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性前骨髄球性白血病、及び急性リンパ性白血病(ALL)の治療に有用である。
この出願は更に、過形成、異形成及び前がん病変などの細胞増殖性障害を治療すること又は予防すること、を包含する。異形成は、病理医が生検で認識できる最も初期の前がん病変である。本対象化合物を、前記過形成、異形成、又は前がん性病変が、拡大し続けること、又はがん性になること、を予防するために、投与することがある。前がん病変の例は、皮膚、食道組織、乳房及び子宮頸部上皮内組織に生じることがある。
前述によれば、本出願は更に、上記の疾患又は障害の何れかを予防するための又は治療するための方法を、そのような治療を必要とする対象において、提供し、この方法は、前記対象に、治療有効量の、本出願の化合物又はアリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、若しくは溶媒和物、並びに任意選択的に第2の薬剤又は抗がん治療、を投与することを含む。上記の使用のいずれについても、必要とされる投薬量は、投与の様式、治療する特定の症状、及び所望される効果、に依存して変化する。
他の実施形態では、前記化合物及び1種以上の更なる抗がん療法を、同時に又は連続して処方する。
医薬組成物
別の態様では、本開示は、何れか1つの上記態様の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、若しくは溶媒和物、及び薬学的に許容可能な担体、を含む薬学的組成物を特徴とする。
本出願の化合物を、医薬組成物として、任意の従来の経路によって、特に経腸的に（例えば経口的に、例えば錠剤又はカプセル剤の形態で）、又は非経口的に（例えば注射可能な溶液又は懸濁液の形態で）、局所的に（例えばローション、ゲル、軟膏若しくはクリームの形態で、又は経鼻剤又は坐剤で）、投与することがある。フリー体又は薬学的に許容可能な塩の形態の本出願の化合物を、少なくとも1種の薬学的に許容可能な担体又は希釈剤と一緒に、含む薬学的組成物を、混合、顆粒化又はコーティング方法による、従来の方法で製造することができる。例えば、経口組成物は、その活性成分を、a)希釈剤(例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び／又はグリシン)；b)滑沢剤(例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウム若しくはカルシウム塩及び／又はポリエチレングリコール)；錠剤については、更にc)結合剤(例えば、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、でんぷん糊、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリウム・カルボキシメチルセルロース及び／又はポリビニルピロリドン)；所望の場合、d) 崩壊剤(例えば、でんぷん、寒天、アルギン酸若しくはそのナトリウム塩、又は発泡性の混合物)；並びに／又はe) 吸収剤、着色剤、香味剤及び甘味料、と一緒に、含む錠剤又はゼラチン・カプセル剤であることがある。注射可能な組成物は、水性等張溶液又は懸濁液であることがある、及び坐剤は、脂肪エマルジョン又は懸濁液から調製することがある。前記組成物を滅菌することがある、並びに／又は、アジュバント、例えば、保存剤、安定化剤、湿潤剤若しくは乳化剤、溶液促進剤、浸透圧を調節するための塩及び／若しくはバッファー、を含むことがある。更に、それらはまた、治療的に価値のある他の物質を含むことがある。経皮適用のための適切な製剤は、有効量の本出願の化合物と担体とを含む。担体は、宿主の皮膚を通過することを補助するための、吸収性の薬理学的に許容可能な溶媒を含むことがある。例えば、経皮デバイスは、裏当て部材、前記化合物と任意選択的に担体とを一緒に含有するリザーバ、任意選択的に、前記宿主の皮膚に、長期間にわたって調節した及び所定の速度で、前記化合物を送達する速度調節バリア、並びに前記デバイスを前記皮膚に固定する手段、を含む包帯の形態である。マトリックス経皮製剤を使用することもある。局所適用（例えば、皮膚及び眼への適用）のための適切な製剤は、好ましくは、当該分野で周知の水溶液、軟膏、クリーム又はゲルである。そのようなものは、可溶化剤、安定化剤、張度増強剤、バッファー及び保存剤を含有することがある。
本出願の医薬組成物は、治療有効量の本出願の化合物を、1種以上の薬学的に許容可能な担体と一緒に製剤化して、含む。本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に許容可能な担体」は、任意のタイプの、非毒性な、不活性な固体、半固体若しくは液体充填剤、希釈剤、カプセル化材料又は製剤化補助剤、を意味する。本出願の医薬組成物を、ヒト及び他の動物に、経口的に、直腸に、非経口的に、嚢内に、膣内に、腹腔内に、局所に(粉末、軟膏、又は滴剤によるなど)、口腔内に、又は経口若しくは経鼻スプレーとして、投与することがある。
経口投与用の液体投薬剤型としては、薬学的に許容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤、が挙げられる。その活性化合物に加えて、前記液体投薬剤型は、例えば、水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチル・アルコール、イソプロピル・アルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジル・アルコール、安息香酸ベンジル、プロピレン・グリコール、1,3-ブチレン・グリコール、ジメチルホルムアミド、油(特に、綿実、落花生、トウモロコシ(com)、胚芽、オリーブ、ひまし油、及びゴマ油)、グリセリン、テトラヒドロフルフリル・アルコール、ポリエチレン・グリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにそれらの混合物などの、当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤を含有することがある。不活性希釈剤に加えて、前記経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、香味剤、及び芳香剤などのアジュバントを含むことがある。
注射用調製物、例えば、無菌注射用水性又は油性懸濁剤を、好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、公知の技術に従って、製剤化することがある。無菌注射用製剤は、無毒性の非経口的に許容可能な希釈剤又は溶媒中での、例えば、1,3-ブタンジオール溶液として、無菌注射用溶液、懸濁液又はエマルジョンであることがある。使用することができる許容可能な媒体及び溶媒の中には、水、リンガー溶液、U.S.P.及び等張塩化ナトリウム水溶液、が挙げられる。更に、無菌の固定油を、溶媒又は懸濁媒体として、因習的に使用する。この目的のため、合成モノ又はジグリセリドなどを含む、任意のブランドの固定油を使用することができる。更に、オレイン酸などの脂肪酸を、注射剤の調製において使用する。
薬物の効果を延長するために、皮下注射又は筋内注射からの薬物の吸収を遅くすることがしばしば望ましい。これは、低い水溶性を有する、結晶性材料又はアモルファス材料の液体懸濁液を使用することによって、達成することができる。その場合、その薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、次に、溶解速度は、結晶サイズ及び結晶形態に依存することがある。或いは、非経口投与された薬物形態の遅延吸収を、前記薬物を油媒体中に溶解又は懸濁させることによって、達成する。
直腸又は膣投与のための組成物は、好ましくは、本出願の化合物を、適切な非刺激性の賦形剤又は担体（例えば、ココア・バター、ポリエチレン・グリコール又は坐剤ワックス［これらは、周囲温度では固体であるが、体温では液体であり、したがって、直腸又は膣腔内で融解し、そして活性化合物を放出する］）と混合することによって、調製することがある坐剤である。
同様なタイプの固形組成物はまた、ラクトース又は乳糖並びに高分子量ポリエチレン・グリコールなどのような賦形剤を使用する、軟質及び硬質充填ゼラチン・カプセル中の充填剤として使用されることがある。
前記活性化合物はまた、上記のように、1種以上の賦形剤と一緒に、マイクロカプセル化した形態であることがある。錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤といった固形投薬剤型を、腸溶コーティング、放出制御コーティング、及び薬学的な製剤技術分野で周知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて、調製することがある。そのような固形投薬剤型の活性化合物を、スクロース、ラクトース又はデンプンのような少なくとも1種の不活性な希釈剤と混合することがある。そのような投薬剤型はまた、通常の実務のように、不活性希釈剤以外の追加の物質(例えば、錠剤化潤滑剤及びステアリン酸マグネシウム及び微結晶性セルロースのような他の錠剤化助剤)を含むことがある。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合では、前記投薬剤型はまた、バッファーを含むことある。
本出願の化合物を局所又は経皮投与するための投薬剤型としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤又はパッチ、が挙げられる。その活性構成成分を、無菌条件下で、薬学的に許容可能な担体及び必要に応じて任意の必要な保存剤又はバッファーと混合する。眼科用製剤、点耳薬、眼軟膏、粉末及び溶液もまた、本出願の範囲内であると考えられる。
軟膏、ペースト、クリーム及びゲルは、本出願の活性化合物に加えて、動物性及び植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレン・グリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛、又はそれらの混合物などの賦形剤を含むことがある。
粉末及びスプレーは、本願の化合物に加えて、賦形剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末、又はこれらの混合物、を含むことがある。スプレーは、更に、慣用の噴射剤、例えば、クロロフルオロ炭化水素など、を含むことがある。
経皮パッチによって、化合物を身体に制御して送達するという利点が追加される。そのような投与剤型を、前記化合物を適切な媒体に溶解する又は分配することによって、作製することができる。吸収増強剤を使用して、前記化合物が皮膚を通過することを増加させることもある。その速度を、速度調節膜を用意すること、又は前記化合物をポリマー・マトリックス若しくはゲル中に分散させること、の何れかによって、調節することがある。
本出願の治療方法によれば、障害を、対象（例えば、ヒト又は他の動物）において、前記対象に、治療有効量の本出願の化合物を、所望の結果を達成するのに必要な量及び時間で、投与することによって、治療する又は予防する。本出願の化合物に関する、用語「治療有効量」は、本明細書中で使用する場合、対象における障害の症状(symptoms)を低減させるのに十分な量の化合物、を意味する。医療技術分野において十分に理解されるように、治療有効量の本出願の化合物は、任意の医学的治療に適用可能な、合理的な利益／リスク比である。
一般に、本出願の化合物を、単独で、又は1種以上の治療薬剤と組み合わせて、当該分野で公知の任意の通常の及び許容可能なモードを介して、治療有効量で投与する。治療有効量は、その疾患の重症度、前記対象の年齢及び相対的な健康状態、使用する化合物の効力及び他の要因に依存して、大きく変化することがある。一般に、満足のいく結果は、全身的に、約0.03〜2.5mg/kg/体重の1日用量で、得られることが示されている。より大きな哺乳動物、例えば、ヒト、において示される1日用量は、約0.5mg〜約100mgの範囲であり、便宜的に、例えば、1日4回までの分割用量で、又は遅延形態で、投与する。経口投与のための適切な単位投薬剤型は、約1〜50mgの活性成分を含む。
ある特定の実施形態では、本出願の化合物の治療量又は用量は、約0.1mg/Kg〜約500mg/Kg、或いは約1〜約50mg/Kgの範囲であることがある。一般に、本出願による治療レジメンは、このような治療を必要とする患者に、1日当たり約10mg〜約1000mgの本出願の化合物を、単回用量又は複数回用量で、投与することを含む。治療量又は用量はまた、投与経路、並びに他の薬剤との同時使用の可能性に依存して変化する。
対象の症状が改善されると、維持量の本出願の化合物、組成物又は配合剤を、場合により、投与することがある。その後、投与の投薬量若しくは頻度、又はその両方を、症状(symptoms)に応じて、前記症状(symptoms)が所望のレベルにまで緩和された場合に、改善された症状(condition)が保持されるレベルにまで減少させることがあり、治療を中止することがある。しかし、疾患の症状が再燃した場合には、前記対象は、長期にわたり断続的な治療を必要とすることがある。
しかしながら、本出願の化合物及び組成物の合計1日使用量は、健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解されるのであろう。任意の特定の患者に対する特異的な阻害用量は、治療する障害及び前記障害の重症度、使用する特定の化合物の活性；使用する特定の組成物；前記患者の年齢、体重、一般的な健康、性別及び食事；投与の時間、投与経路、及び使用する特定の化合物の排泄速度；治療の期間；使用する特定の化合物と併用して又は同時に使用する薬剤；並びにその医療技術分野で周知の因子など、を含む種々の因子に依存する。
本出願はまた、薬学的な組み合わせ、例えば、a)本明細書に開示されるような本出願の化合物である第1の薬剤（フリー体又は薬学的に許容可能な塩の形態）、及び任意選択的にb)少なくとも1つの補助剤、を含む、キット、を提供する。前記キットは、その投与のための指示書を含むことがある。
本明細書で利用される、「同時投与」又は「併用投与」などの用語は、選択した治療剤を単一の患者への投与を包含することを意味し、それらの薬剤が、必ずしも同じ投与経路によって、又は同時に、投与されるわけではない、治療レジメンを含むことが意図される。
本明細書で使用される用語「薬学的な組み合わせ」は、複数の活性成分を混合する又は組み合わることからできる製品を意味する、並びに前記活性成分に関する固定された組み合わせ及び固定されていない組み合わせの両方を含む。用語「固定された組み合わせ」は活性成分、例えば、本出願の化合物及び併用剤の両方を、単一の実体又は投薬剤型の形態で、同時に患者に投与することを意味する。用語「固定されていない組み合わせ」は、活性成分、例えば、本出願の化合物及び併用剤の両方を、別個の実体として、同時に、同時期に、又は所定の時間による制限無しで連続して、患者に投与すること、を意味する、ここで、そのような投与によって、前記患者の体内で、2種の化合物は治療有効なレベルになる。後者はカクテル療法、例えば、3種以上の活性成分の投与にも適用される。
ある特定の実施形態では、これらの組成は、任意選択的に、複数の追加的な治療薬を更に含む。例えば、アリール炭化水素レセプター活性を調節する薬剤、化学療法剤又は他の抗増殖剤を、増殖性疾患及びがんを治療するために、本発明の化合物又はアリール炭化水素レセプター・アンタゴニストと組み合わせてもよい。
薬学的に許容可能な担体として働くことができる材料のいくつかの例としては、限定されるものではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質(例えば、ヒト血清アルブミン)、バッファー物質、例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸又はソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩又は電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩類、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニル・ピロリドン、ポリアクリレート、ワックス類、ポリエチレンポリオキシプロピレン-ブロック・ポリマー、羊毛脂、糖、例えば、ラクトース、グルコース、及びスクロース；デンプン、例えば、コーン・スターチ及びポテト・スターチ；セルロース及びその誘導体(例えば、カルボキシメチル・セルロース・ナトリウム、エチル・セルロース及び酢酸セルロース)；粉末トラガント；モルト；ゼラチン；タルク；賦形剤（例えば、ココア・バター及び坐剤ワックス）；油、例えば、落花生油、綿実油；ベナバナ油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油及び大豆油；グリコール；(例えば、プロピレン・グリコール又はポリエチレン・グリコール)；エステル、例えば、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル、寒天；バッファー剤、例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；アルギン酸；発熱物質を含まない水、等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、及びリン酸バッファー、が挙げられる、並びにラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムのような他の非毒性適合性潤滑剤、並びに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤及び芳香剤、保存剤及び抗酸化剤も、製剤化をする人の判断に従って、前記組成物中に入れることがある。プロテイン・キナーゼ・モジュレーター又はその医薬塩を、動物又はヒトに投与するための医薬組成物に製剤化することがある。タンパク質キナーゼが媒介する症状を治療する又は予防するのに有効な量の前記プロテイン・モジュレーター、及び薬学的に許容可能な担体を含む、これらの医薬組成物は、本出願の他の実施形態である。
本出願を、以下の実施例及び合成スキームによって更に例示するが、これらは、本明細書に記載される特定の手順の範囲内に又は精神内に、本出願を限定するものと解釈されるべきではない。実施例は、ある特定の実施形態を例示するために提供され、それによって本出願の範囲への限定は意図されないことが理解されるべきである。更に、本出願の精神及び／又は添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、当業者に示唆することがある、様々な他の実施形態、改変、及びその均等物を使用することがあることを理解されたい。
以下の実施例を、本明細書中に記載される組成物及び方法がどのように使用され、作製され、及び評価され得るかの説明を、当業者に提供するために提示する、並びに純粋に例示的であることが意図され、並びに本発明者らが本発明とみなす範囲を限定することを意図していない。
（実施例１）
ハイ-スループット・スクリーニングによる新規なアリール炭化水素レセプター(AHR)アンタゴニストの同定
スクリーニングの理論的根拠
HepG2肝細胞がん細胞に、ダイオキシン応答性エレメント(dioxin-response element (DRE))ホタル・ルシフェラーゼ・レポーター構築物をトランスフェクトした。ルシフェラーゼの転写を、アリール炭化水素レセプター(AHR)アゴニスト、VAF347で活性化した。AHRアンタゴニストを添加すると、本アッセイにおいて、ルシフェラーゼ転写の抑制及びシグナルの喪失がもたらされる。本研究の目的は、新規のAHRアンタゴニストを発見することであった。
HepG2細胞株トランスフェクション
肝細胞がん細胞株であるHepG2に、TransIT-トランスフェクション・システムを用いて、ダイオキシン応答性エレメント・ホタル・ルシフェラーゼ・レポーター構築物をトランスフェクトした。トランスフェクションの前に、HepG2細胞(Sigma)を、イーグル改変必須培地(Sigma)+2mMグルタミン(Sigma)、+1%非必須アミノ酸(Sigma)+10%ウシ胎仔血清(Hyclone)中で、90%のコンフルエンシーで培養した、そして、回収した、並びに計数した(Biorad TC20細胞カウンター)。OptilMEM無血清培地及びTransIT(Mirus)を、トランスフェクションのために、150mmシャーレ中で、240 μLのTransitを3.0mLのOptiMEMに添加し、短時間ボルテックスして混合し、室温で20分間インキュベートすることによって、混合した。DNA混合物を、80μgのプラスミド(pGudLuc6.1プラスミド、Garrison et al., (1996) Fundam. Appl. Toxicol., 30, 194-203)を添加し、反転させて混合し、及び室温で30分間インキュベートすることによって、調製した。30×106個のHepG2細胞を30mL培地に播種し、3.3mLのDNA、OptiMEM、及びTransITの混合物をそのプレートに滴下した。前記プレートを揺り動かして混合し、37℃/5% CO2で一晩インキュベートした。翌日、培地を吸引する、滅菌したリン酸バッファー生理食塩水(PBS、Gibco)で1回洗浄する、0.05%トリプシン(コーニング)でトリプシン処理する、及び培養培地で細胞を回収する、ことによって細胞を回収した、並びに1mL／バイアル中、≦50×106個の細胞／バイアルで細胞凍結培地(Gibco)を使って凍結した。
DRE-ルシフェラーゼ・レポーター・ハイ-スループット・スクリーニング
DRE-ルシフェラーゼで一過性にトランスフェクトした凍結HepG2細胞を、37℃の水浴中で解凍し、完全培地中に再懸濁した。ウェル当たり15,000個の細胞の4 μL細胞を、TEMPEST液体ディスペンサーを用いて、1536ウェルAlphaplateアッセイ・プレート(PerkinElmer)のウェルに移した。そのプレートを、1000rpmで、1分間、遠心分離した。30 nLのコントロール（1 μM (S)-2-(6-((2-(1H-インドール-3-イル)エチル)アミノ)-2-(5-フルオロピリジン-3-イル)-9H-プリン-9-イル)プロパン-1-オール又は 100% DMSO ）を、BRAVOのPin Toolを用いて、そのアッセイ・プレートに移した。1μLの完全培地溶液のVAF347(最終濃度15 nM)を、TEMPESTを用いて、そのウェルに添加した。そのプレートを、1000rpmで、1分間、遠心分離し、及び37℃/5% CO2で一晩インキュベートした。インキュベーション後、前記プレートをインキュベーターから取り出し、室温にした。2 μLの室温のSteady-Gloルシフェラーゼ検出試薬(Promega)を、TEMPESTを使って、そのウェルに添加した。前記プレートを、2000rpmで、1分間、遠心分離し、透明なプラスチック・シールで密封し、室温で15分間置いた後、ENVISIONで、発光を測定した。
約166,000の化合物を、12 μMの最終濃度で、ルシフェラーゼ・レポーター遺伝子アッセイにおいて、132 枚の1536-ウェル・プレートにおいてスクリーニングした。そのスクリーニングの平均Z'は0.52であり、平均S/B比は138倍であった。前記スクリーニングにおいて約49%を超える阻害を有すること、及び全ての化学フィルタに合格したか、又は1つ以上の化学フィルタに不合格であったか、の何れか、に基づいて、5,120の化合物を確認アッセイ用に選択し、多様性についてクラスター化し、並びに良好な出発材料を確認した。各化合物を、DREルシフェラーゼ・アッセイにおいて、及びCell Titer Glo細胞傷害アッセイ(Promega)において、0.1μM、1.0μM、及び10μMで試験した。細胞傷害アッセイ用に、等容量のCellTiter-Glo試薬を、各ウェルに存在する細胞培養培地に添加した。内容物をオービタル・シェーカー上で、2分間、混合して溶解を誘導し、そのプレートを、室温で、10分間、インキュベートして発光シグナルを安定化させた後、発光を記録した。AHRルシフェラーゼ・レポーター・アッセイにおいて、及びCell Titer Glo細胞傷害アッセイにおいて、10点の用量-反応性について、512種の化合物を選択した。
IRF-ルシフェラーゼ・レポーター・アッセイ・カウンター-スクリーニング
IRF-ルシフェラーゼ(Gibco)を安定的にトランスフェクトしたHepG2細胞を、滅菌濾過したダルベッコ改変イーグル培地(Corning/Gibco)、10%ウシ胎仔血清(Hyclone)、及び1%ペニシリン／ストレプトマイシン(Gibco/Life Technologies)を含むIRF培地に再懸濁した。15,000個の細胞／ウェルの4μLの細胞を、TEMPEST液体ディスペンサーを用いて、Alphaplateアッセイ・プレートのウェルに移した。前記プレートを、1000rpmで、1分間、遠心分離した、及び30 nL の100% DMSOを、BRAVOのPin Toolを用いて、前記アッセイ・プレートに移した。IFN-γ（5 nM(85 ng/mL)最終濃度、Peprotech）のIRF培地溶液1μLを、TEMPESTを用いて、前記ウェルに添加した。前記プレートを、1000rpmで、1分間、遠心分離し、37℃/5% CO2で、24時間、インキュベートした。インキュベーション後、前記プレートをインキュベーターから取り出し、室温にした。2 μLの室温のSteady-Gloルシフェラーゼ検出試薬を、TEMPESTを使って、そのウェルに添加した。前記プレートを、2000rpmで、1分間、遠心分離し、透明なプラスチック・シールで密封し、室温で15分間置いた後、ENVISIONで、発光を測定した。
化合物の選択
初代造血幹細胞(HSC)における確認研究のために、以下の基準に基づいて化合物を選択した：(1)カウンター・スクリーニングにおいて、ルシフェラーゼ活性が無い、(2)用量-反応性のAHRルシフェラーゼ・アッセイにおいて、90%を超える阻害、(3)ルシフェラーゼ・シグナルの50%を阻害する有効濃度(EC50)が1 nM未満である。
化合物希釈
化合物のストック希釈物を10mM DMSOで調製し、アリコートを-20℃で保存した。
確認AHRアンタゴニスト・スクリーニング
スクリーニング結果からAHRアンタゴニスト・アッセイであることを確認するために、1mLの50×106 個のHepG2トランスフェクト細胞を含むバイアルを、37℃の水浴中で急速に解凍した。10mLの完全培地を、前記細胞に滴下した。細胞を、室温で、5分間、500×gで、遠心して、細胞を洗浄した。細胞を、適切な容量で再懸濁して、384-ウェル・プレート中の1ウェルあたり25,000個の細胞とした。ウェル当たり32 μLの細胞を、白色384-ウェル・プレート(Corning)に播種した。VAF347アゴニスト(EMD Millipore、DMSO溶液の1mMストック)を完全培地中で10倍(800 nM)に希釈した。DMSOを、VAF347について上記で行ったように調製した。最終濃度80 nMのVAF347アゴニスト4 μL又はDMSOコントロールを、その適切なウェルに添加した。4 μLの追加のアッセイ化合物をアゴニストの上に加えた。(S)-2-(6-((2-(1H-インドール-3-イル)エチル)アミノ)-2-(5-フルオロピリジン-3-イル)-9H-プリン-9-イル)プロパン-1-オールを、本アッセイについてのポジティブ・コントロールとし、最高濃度は10 μMである。そのプレートを穏やかに軽く叩くことによって、化合物を混合した。細胞を37℃/5% CO2インキュベーター中に一晩置いた。インキュベーション後、40μLのBright-Glo Luciferase試薬(Promega)を各ウェルに添加し、前記プレートを穏やかに軽く叩いて混合する、及び室温で、2分間、インキュベートした。発光をルミノメーター(Biotek)で測定した。
CD34+増殖アッセイ
約3,000個の動員した末梢血CD34+細胞を、384-ウェル・プレート中のウェル当たり、HSC増殖培地(Pen/Strep、50ng/mL FLT3L、TPO、SCF及びIL-6を補充したSFEM)中で、45μLの最終容量で、播種した。最高最終濃度10 μMで、HSC増殖培地中で、連続希釈を行った。5 μLの10Xストックを、各ウェルに添加した。そのプレートの全面を、穏やかに軽く叩き、そして、37℃/5% CO2で、7日間、インキュベートした。7日目に、その培地を、Biotekプレート洗浄機で吸引し、30 μLの染色溶液を、PBS溶液のCD34-PE、CD90-APC、CD45RA-PE-CF594に対する抗体と共に、前記細胞に添加した。細胞をPBSで1回洗浄し、最終容量が80 μLになるように再懸濁した。40 μLをフロー・サイトメトリー(BD Celesta)に使用した。
表７：AHRアンタゴニスト・ハイ-スループット・スクリーニングの結果のまとめ(DRE-Luc IC50: 0 < A < 0.2 μM; 0.2 ≦B < 0.5 μM; 0.5 ≦ C < 1.0 μM; 1.0 ≦ D < 2.0 μM; 2.0 μM ≦ E 及び CD34の頻度のEC50: 0 < A < 500 nM; 500 ≦ B < 1000 nM; 1000 ≦ C < 5000 nM; 5000 nM ≦ D; NT = 試験をしていない(Not Tested)).
Figure 2021536458
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その他の実施形態
本明細書において言及される全ての刊行物、特許及び特許出願は、あたかも各独立した刊行物又は特許出願が、具体的かつ個別に示されて、参照により取り込まれているかのように、同じ程度まで、参照により本明細書に取り込まれる。
本発明を、その特定の実施形態に関連して説明してきたが、本発明を更に改変することが可能であること、が理解されるであろう。又、本出願は、広く、本発明の原理に従う、並びに本発明が関係する技術分野内の既知又は慣例の実施内に入る、及び前述の必須である特徴に適用することができる、本発明からの逸脱などを含む、本発明の、あらゆる改変、使用、又は適合化、をカバーすることを意図する、と理解されるであろう。そして、特許請求の範囲に従うことが理解されるのであろう。
他の実施形態は、特許請求の範囲内である。

Claims (260)

  1. 式(I)のアリール炭化水素レセプター(AHR)モジュレーター化合物又はその塩
    Figure 2021536458
     記:
    Aは、6〜14員アリール及びN、O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜14員飽和又は不飽和ヘテロシクリルから選択される、任意に置換された単環式、二環式又は三環式環である;
    bは0又は1である;
    Bは、N、O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、6〜14員アリール及び5〜14員飽和又は不飽和ヘテロシクリルから選択される、任意に置換された単環式、二環式、又は三環式環である;
    LBは共有結合である*-O-**, *-NRbb -**, *-NRbb C(O)**(C(O), *-C(O)-**, *-SO2 -**, *=N-O=**, *=N-C(O)--Rba -**, *-Rba, *-C(O)-NRbb -**, *-NRbb, *-OOOG-Rba -NRbb-Rba, *-C(O)NRbb -**, *-NRbb -**, *-C(O)-C(O)-Rba -NRbb -Rba -** -**, *-Rba-C(O)Rba -NRbb -**, *-NRbb(O)**, *-OOO(O)RbaO)--Rbaである。* が**とAとCRbb -**, *-CRbb の間のリンクを示し、-NRbb -**, *-C(O)NRbb-N=CRbb -**, *-CRbb =N-NRbb C(O)- **, *-O-Rba-C(O)NRbb - **, *NRbb C(O)-Rba -O- **, *-NRbb-Rbaとbの間のリンクを示す;
    各々のRbaは独立に、H又はC1 -C3のアルキルであり、任意に、各々のRbaaが独立にH又はC1-C6のアルキルである1つ以上のハロジェン, -CF3, -CN, -orbaa, -NRbaa Rbaaで置換される;
    各R bbは独立して、H、-C(O)R bba、又は1つ以上のハロゲン, -CF 3, -CN, -or bba, 又は-NR bba R bbaで置換されていてもよい6〜10員アリールであり、ここで、各R bbaは、独立して、H又はC 1 -C 6アルキルである;
    cは0又は1である;
    Cは、N、O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、6〜10員アリール及び5〜10員飽和又は不飽和ヘテロシクリルから選択される、任意に置換された単環式又は二環式環である;
    LCは等価結合、-NRcb -**, *-Rca -***、-c(O)-**, *-SO2 -***、-N=CRcb -**, *-CRcb、-N ***、-c(O)NRcb -**, *-NRcb c(O)-***、-S-Rca -**, *-Rca -**、-OOOA -**, *-Rca -O-**, *-c(O)NRcbNRcb c(O)- ** であり、ここで、*は-RcaとA、**の連関を表す;
    各々のRcaは独立に、1つ以上のハロジェン, -CF3, -CN, -orcaa, 又は-NRcaa Rcaaで任意に置換されるH又はC1 -C3のアルキルであり、その各々のRcaaは独立にH又はC1-C6のアルキルである;
    各R cbは独立して、H、-C(O)R cba、又は1つ以上のハロゲン, -CF 3, -CN, -or cba, 又は-NR cba R cbaで置換されていてもよい6〜10員アリールであり、ここで、各R cbaは、独立して、H又はC 1 -C 6アルキルである;
    cが1である場合、bが1であり、bが0であり、cが0である場合、Aは、14員アリール及びN、O及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む12〜14員飽和又は不飽和複素環から選択される任意に置換された三環式環である。
  2. bが1であり、cが0で請求項1に記載の化合物。
  3. Aが、ベンゼン、ピリジン、チアゾール、ピペラジン、ピリミジン、1,2,3-トリアゾール、ピラゾール、フラン、イソオキサゾール、4H-ピリダジン、チオフェン、オキサゾール、及び2H-ピリジンからなる群から選択される任意に置換された単環で請求項1に記載の化合物。
  4. Aが、ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール、チエノ[2,3-b]ピリジン、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、キノロン、ピリド[1,2-a]ピリミジン、6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[4,5-b]ピリジン、ベンゾ[d]イミダゾール、イソインドリン、ベンゾ[d]イソチアゾール、ベンゾ[d]チアゾール、ベンゾ[b]チオフェン、インドリン、及び[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジンからなる群より選択される任意に置換された。
  5. Aが、4H-ピリド[1,2-a]チエノ[2,3-d]ピリミジン、2,4-ジヒドロチオクロメノ[4,3-c]ピラゾール、9,10-ジヒドロフェナントレン、2,4-ジヒドロインデノ[1,2-c]ピラゾール、1,4-ジヒドロピリド[1,2-a]ピロロ[2,3-d]ピリミジン、及び4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノロンからなる群より選択される任意に置換された三環式環で先行する請求項のいずれ。
  6. Aが、窒素及び硫黄からなる群から選択される2個のヘテロ原子を含む、任意に置換された三環式13員環で先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  7. Bが、ベンゼン、ピリジン、ピラゾール、チオフェン、1,2,3-トリアゾール、ピリミジン、ピロール、イミダゾール、ピラジン、ピロリジン、2,3-ジヒドロピロール、2,3-ジヒドロチアゾール、1,2,3,4-テトラヒドロピリジン、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、イソオキサゾール、及び1,3,4-オキサジアゾールからなる群から選択される任意に置換された単環で請求項1に記載の化合物。
  8. Bが、キノロン、ベンゾ[d]イミダゾール、ベンゾ[d]オキサゾール、インドリン、チエノ[2,3-d]ピリミジン、ベンゾ[d]イソチアゾール、インドール、ナフタレン、及びベンゾフランからなる群から選択される任意に置換された二環式環で先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  9. Bが、任意に置換された三環式ジベンゾ[b, d]フランで先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  10. Cが、ベンゼン、イソオキサゾール、ピリダジン、チアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、ピリジン、ピラゾール、ピロール、チオフェン、ピリミジン、モルホリン、フラン、及びピペリジンからなる群より選択される任意に置換された単環式環で前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Cが置換されていてもよいベンゼンで前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Cが、ベンゾ[d]オキサゾール、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、キナゾリン、インドール、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン、ベンゾ[d]イミダゾール及びベンゾ[d]チアゾールからなる群から選択される任意に置換された二環式環で先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  13. Lbが、共有結合、コ-O-、**-、**-NH-、**-NHC(O)NH-、**-C(O)-、**, *-SO2-***=N-、**-N*、**, *-OCH2 -**-C(O)-N=CH2、*-C(O)NH-**, *-NRbb C(O)-**、*-NH()2 O-、*-NH-Rba -**, *-Rba -NRbb-**, *--SCH2 -**, *--SO2 CH2 -**、*-NH-N=CRbb -**, *-C(O)NH-N=CH-**, *-OCH2 C(O)NH-、*-NHC(O)**-、*-NHC(O)Rba-NRbb NH-**、*-NHC(O)OCH2-**、又は*)NHC(O)NH-**で先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  14. Lbが共有結合又は*-C(O)NH-**で先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  15. Lbが共有結合で先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  16. Lbが*-C(O)NH-**で先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  17. LCが、共用結合、*-NH-**、c1-c3のバイト、*-c(O)-**、*-N=CH2 -**、*-c(O)NH-**, *-SO2 -**, *-SCH2-**、又は*-OCH2 -**で先行請求項のいずれか1つに記載のコンパウンド。
  18. Lcが共有結合で先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  19. Aが、任意選択で1つ又は複数の-CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -n(R)2, -or, -SR, -C(O)n(R)2, -S(O)2 n(R)2, -NRS(O、2 R、-NOR、-ハロキル、-NRO、-S(CH2)N(C)R, -OC(O)n(R)F-CF3, -OCF3, -CN, -)2 R、-NRO、-S(C)N)FOOIC(O)R, -C(O)-CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -n(R)2, -or, -SR, -C(O)n(R)2, -S(O)FOOIC(O)R, -C(O)FOH)R/OH(R)R/5-10-メンバー入りのヘトロシクリルからなる1-5ヘトルアトム(n、O、Sから選択された1-5ヘトルオプティカル、フェニール、2 n(R)2, -NRS(から選択されたフェニール、S、2アルキル、又は-orから選択されたアルキン、-C(O)CH2アルキル、N・シクロアルキル、選択されたモノサイクリル、又は-orから選択されたグループ、n、O、S、, -S(O)2R, -C(O)R, -C(Oアルキルから選択された1-5ヘトリウムから選択された6-10メンバー入り又は10メンバー入りの飽和又は不飽和のヘトロシクリルと、各Nは1〜4の整数であると、で置換されている、先行する請求項のいずれか1つに記載の化合物。
  20. Bが、任意選択で1つ又は複数の-CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -n(R)2, -or, -SR, -C(O)n(R)2, -S(O)2 n(R)2, -NRS(O、2 R、-NOR、-ハロキル、-NRO、-S(CH2)N(C)R, -OC(O)n(R)F-CF3, -OCF3, -CN, -)2 R、-NRO、-S(C)N)FOOIC(O)R, -C(O)-CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -n(R)2, -or, -SR, -C(O)n(R)2, -S(O)FOOIC(O)R, -C(O)FOH)R/OH(R)R/5-10-メンバー入りのヘトロシクリルからなる1-5ヘトルアトム(n、O、Sから選択された1-5ヘトルオプティカル、フェニール、2 n(R)2, -NRS(から選択されたフェニール、S、2アルキル、又は-orから選択されたアルキン、-C(O)CH2アルキル、N・シクロアルキル、選択されたモノサイクリル、又は-orから選択されたグループ、n、O、S、, -S(O)2R, -C(O)R, -C(Oアルキルから選択された1-5ヘトリウムから選択された6-10メンバー入り又は10メンバー入りの飽和又は不飽和のヘトロシクリルと、各Nは1〜4の整数であると、で置換されている、先行する請求項のいずれか1つに記載の化合物。
  21. Cが、任意選択で1つ又は複数の-CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -n(R)2, -or, -SR, -C(O)n(R)2, -S(O)2 n(R)2, -NRS(O、2 R、-NOR、-ハロキル、-NRO、-S(CH2)N(C)R, -OC(O)n(R)F-CF3, -OCF3, -CN, -)2 R、-NRO、-S(C)N)FOOIC(O)R, -C(O)-CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -n(R)2, -or, -SR, -C(O)n(R)2, -S(O)FOOIC(O)R, -C(O)FOH)R/OH(R)R/5-10-メンバー入りのヘトロシクリルからなる1-5ヘトルアトム(n、O、Sから選択された1-5ヘトルオプティカル、フェニール、2 n(R)2, -NRS(から選択されたフェニール、S、2アルキル、又は-orから選択されたアルキン、-C(O)CH2アルキル、N・シクロアルキル、選択されたモノサイクリル、又は-orから選択されたグループ、n、O、S、, -S(O)2R, -C(O)R, -C(Oアルキルから選択された1-5ヘトリウムから選択された6-10メンバー入り又は10メンバー入りの飽和又は不飽和のヘトロシクリルと、各Nは1〜4の整数であると、で置換されている、先行する請求項のいずれか1つに記載の化合物。
  22. 化合物が式(Ia)で表される、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物
    Figure 2021536458
     式中、
    Aは、N、O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、6〜14員アリール及び5〜14員飽和又は不飽和複素環から選択される、任意に置換された単環式、二環式、又は三環式環である;
    Bは、N、O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、6〜14員アリール及び5〜14員飽和又は不飽和ヘテロシクリルから選択される、任意に置換された単環式、二環式、又は三環式環である;
    cは0又は1である;
    Cは、N、O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、6〜10員アリール及び5〜10員飽和又は不飽和ヘテロシクリルから選択される、任意に置換された単環式又は二環式環である;
    LCは等価結合、-NRcb -**, *-Rca -***、-c(O)-**, *-SO2 -***、-N=CRcb -**, *-CRcb、-N ***、-c(O)NRcb -**, *-NRcb c(O)-***、-S-Rca -**, *-Rca -**、-OOOA -**, *-Rca -O-**, *-c(O)NRcbNRcb c(O)- ** であり、ここで、*は-RcaとA、**の連関を表す;
    それぞれのR caは独立に、H又はC 1 -C 3の, -CF 3, -CN, -or caa, 又は-NR caa R caaで任意に置換され、その場合、それぞれのR caaは独立にH又はC 1 -C 6のアルキルであり、それぞれのR cbは独立にH、-C(O)R cbaであるか、1つ又は複数のハロジェン・NR cba R cbaで任意に置換された6〜10メンバーのアリールであり、その場合、それぞれのアルファベットは独立にH又はC 1 -C 6のアルキルである。
  23. 式(Ia)及びAによって表される化合物が、ベンゼン、ピリジン、チアゾール、1,2,3-トリアゾール、ピラゾール、フラン、イソオキサゾール、4H-ピリダジン、チオフェン、オキサゾール、2H-ピリジン、チザオール、ピロール、及びピリジノンからなる群より選択される任意に置換された単環で先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  24. 化合物が式(Ia)によって表され、Aが、ベンゼン、ピリジン、チアゾール、1,2,3-トリアゾール、ピラゾール、フラン、イソオキサゾール、4H-ピリダジン、チオフェン、オキサゾール、及び2H-ピリジンからなる群から選択される任意に置換された単環で先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  25. 化合物が、ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール、チエノ[2,3-b]ピリジン、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、ピリド[1,2-a]ピリミジン、6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[4,5-b]ピリジン、ベンゾ[d]イミダゾール、ベンゾ[d]チアゾール、ベンゾ[b]チオフェン、インドリン、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン、ナフタレン、チエノ[3,2-d]イミダゾール、イミダゾール[1,5-a]ピリジンからなる群から選択される、式(Ia)及びAのいずれか1項に記載の化合物チエン[3,2-d]ピラゾール、2,3-ジヒドロ-1H-インデン、5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[b]チオフェン、及び2,3-ジヒドロベンゾフラン。
  26. 化合物が式(Ia)及びAによって表され、任意に置換された二環式環であり、ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール、チエノ[2,3-b]ピリジン、イミダゾ[1,2-A]ピリジン、キノロン、ピリド[1,2-A]ピリミジン、6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[4,5-b]ピリジン、ベンゾ[d]イミダゾール、ベンゾ[d]イソチアゾール、ベンゾ[d]チアゾール、ベンゾ[b]チオフェン、インドリン、及び[1,2,4]トリアゾロ[1,5-A]ピリミジンからなる群より選択される、式(Ia)及びAのいずれか1項に記載の化合物。
  27. 化合物が式(Ia)によって表され、Aが、4H-ピリド[1,2-a]チエノ[2,3-d]ピリミジン、4H-ピリド[1,2-a]ピロロ[2,3-d]ピリミジン、2,4-ジヒドロチオクロメノ[4,3-c]ピラゾール、3H-ベンズ[e]インドール、及び6,7,8,9=テトラヒドロチエノ[2,3-c]イソキノリンからなる群から選択される任意に置換された三環で先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  28. 化合物が式(Ia)によって表され、Aが、4H-ピリド[1,2-a]チエノ[2,3-d]ピリミジン、4H-ピリド[1,2-a]ピロロ[2,3-d]ピリミジン、及び2,4-ジヒドロチオクロメノ[4,3-c]ピラゾールからなる群から選択される任意に置換された三環で先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  29. 式(Ia)及びBによって表される化合物が、ベンゼン、ピリジン、ピラゾール、チオフェン、ピリミジン、チアゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、1,2,4-トリアゾール、1,3,4-トリアゾール、ピリジン-2-オン、及びピラン-2-オンからなる群より選択される任意に置換された単環で先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  30. 化合物が式(Ia)によって表され、Bが、ベンゼン、ピリジン、ピラゾール、及びチオフェンからなる群から選択される任意に置換された単環で先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  31. 化合物が、インドリン、キノロン、ベンゾ[d]イミダゾール、ベンゾ[d]オキサゾール、ベンゾ[b]チオフェン、ベンゾ[d]チアゾール、ナフタレン、キノロン、4H-クロメン-4-オン、5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[b]チオフェン、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン、及び7,8-2H-1-キノリン-2,5(6H)-ジオンからなる群より選択される任意に置換された二環で先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  32. 化合物が式(Ia)によって表され、Bが、インドリン、キノロン、ベンゾ[d]イミダゾール、及びベンゾ[d]オキサゾールからなる群から選択される任意に置換された二環式環で先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  33. 化合物が式(Ia)で表され、Bが置換されていてもよいジベンゾ[b, d]フランで先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  34. 化合物が式(Ia)によって表され、Lcが共有結合、*-NH-**、及びC1-C3アルキルからなる群から選択される、先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
  35. 化合物が式(Ia)によって表され、Cが、ベンゼン、イソオキサゾール、ピリダジン、チアゾール、ピラゾール、イミダゾール、ピリミジン、ピリジン、モルホリン、及びイミダゾリジン-2,4-ジオンからなる群から選択される任意に置換された単環式環で前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
  36. 前記化合物が式(Ia)によって表され、Cがベンゼン、イソオキサゾール、ピリダジン、及びチアゾールからなる群から選択される、置換されていてもよい単環式環で前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
  37. 化合物が式(Ia)で表され、Cが置換されていてもよいベンゾ[d]オキサゾールで先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  38. 化合物が式(Ia)及びA、B、又はA及びBの両方によって表される、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物は、任意に置換されたベンゼンである。
  39. 化合物が式(Ia)で表され、A又はBが任意に置換されたチオフェンで先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  40. 化合物が式(Ia)で表され、cが0で先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  41. 化合物がCompdからなる群から選択される、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
    [表１]
  42. 化合物がCompdからなる群から選択される、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
    [表２]
  43. 化合物がCompdからなる群から選択される、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
    [表３]
  44. Aが、それぞれ独立して、
    Figure 2021536458
     Aと水素、-Lb-B、-Lc-C、又は置換基との間の結合を示す
    Figure 2021536458
    、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  45. 化合物が式(Ib)で表される、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物
    Figure 2021536458
     式中、
    Bは、N、O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、6〜14員アリール及び5〜14員飽和又は不飽和ヘテロシクリルから選択される、任意に置換された単環式、二環式、又は三環式環である;
    LBは、共有結合である*-O-**, *-NRbb -**, *-NRbb C(O)** *-C(O), *-C(O)-、**, *-SO2-***=N-、***=N-O、*-C(O)-**、*-C(O)-NRbb -**, *-NRbb、*-C(O)-**, *-Rba、*-C(O)NRbb -**, *-NRbbC(O)--Rba -**, *-Rba、*-C(O)Rba -NRbb -**, *-NRbb -OOOG -NRbb -** -OC(O)**, *-OOO(O)RbaO)-Rba -NRbb-Rba -**である。* は**とチアゾールナノメーカと**の間のリンクを示し、-NRbb-**, *-C(O)NRbb -N=CRbb -**, *-CRbb =N-NRbbC(O)- **, *-O-Rba -C(O)NRbb - **, *NRbb C(O)-Rba-O- **, *-NRbb -Rbaとbの間のリンクを示す;
    各々のRbaは独立に、H又はC1 -C3のアルキルであり、任意に、各々のRbaaが独立にH又はC1-C6のアルキルである1つ以上のハロジェン, -CF3, -CN, -orbaa, -NRbaa Rbaaで置換される;
    各Rbbは独立して、H、-C(O)R bba、又は1つ以上のハロゲン, -CF 3, -CN, -or bba, 又は-NR bba R bbaで置換されていてもよい6〜10員アリールであり、ここで、各R bbaは、独立して、H又はC 1 -C 6アルキルである;
    R1bは-H又は-Lc-C;
    R2bはそれぞれのR3b及びR4bが独立して、独立して、H、又はC1-C6の、オプショナルに置換されるピラゾールリング、又はCONR3b R4bである;
    Cは、N、O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、6〜10員アリール及び5〜10員飽和又は不飽和ヘテロシクリルから選択される、任意に置換された単環式又は二環式環である;
    LCは、*-NRcb -**, *-Rca -**, *-c(O)-**, *-SO2-**, *-N=CRcb -**, *-CRcb=N-**, *-c(O)NRcb -**, *-NRcb c(O)-**, *-S**, *-c(O)NRcb NRcb c(O)- ** -S-**, *-OOOD -O-LC -O-NRcb -**, *-Rca -** で、* は**, *-SO2 -**とチアゾールCCとCRcb-**, *-CRcb の間のリンクを示し、** とcの間のリンクを示す;
    各々のRcaは独立に、1つ以上のハロジェン, -CF3, -CN, -orcaa, 又は-NRcaa Rcaaで任意に置換されるH又はC1 -C3のアルキルであり、その各々のRcaaは独立にH又はC1-C6のアルキルである;
    各R cbは独立して、H、-C(O)Rcba、又は1つ以上のハロゲン, -CF 3, -CN, -or cba, 又は-NR cba R cbaで置換されていてもよい6〜10員アリールであり、各R cbaは独立してH又はC 1 -C 6アルキルであり、R 1b及びR 2bは両方とも水素ではない。
  46. 化合物が式(Ib)で表され、R1bが水素で先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  47. 式(Ib)及びBによって表される化合物が、ベンゼン、ピリジン、2,3-ジヒドロピロール、1,2,3-トリアゾール、ピロリジン、チオフェン、ピペラジン、イミダゾール、テトラゾール、ピロリジン-2-オン、及び1,2-ジヒドロ-3H-ピロール-3-オンからなる群より選択される任意に置換された単環で先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  48. 化合物が式(Ib)によって表され、Bが、ベンゼン、ピリジン、2,3-ジヒドロピロール、1,2,3-トリアゾール、ピロリジン、及びチオフェンからなる群から選択される任意に置換された単環で先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  49. 化合物が式(Ib)によって表され、Bが、ベンゾ[d]イソオキサゾール、2,3-ジヒドロベンゾフラン、及びイミダゾ[1,2-a]ピリジンからなる群から選択される任意に置換された二環式環で先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  50. 化合物が式(Ib)によって表され、Lbが共有結合、*-NH-**、及び*-NRbbC(O)-**からなる群から選択される、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  51. 化合物が式(Ib)で表され、Lbが共有結合で先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  52. 化合物が式(Ib)で表され、R1bが-Lc-Cであり、Lcが共有結合で先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  53. 記化合物が式(Ib)で表され、R1bが-Lc-Cであり、Cが、ベンゼン、ピリジン、ピロール、ピラゾール、1,3,4-オキサジアゾール、4H-1,2,4-トリアゾール、チオフェン、1H-1,2,4-トリアゾール、1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン、及びピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンからなる群から選択される任意に置換された単環式環で前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
  54. 化合物が式(Ib)で表され、R1bが-Lc-Cであり、Cが、ベンゼン、ピリジン、ピロール、ピラゾール、及び1,3,4-オキサジアゾールからなる群から選択される任意に置換された単環で先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  55. 化合物が式(Ib)で表され、R1bが-Lc-Cであり、Cが、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、ベンゾ[d]イミダゾール、インドリン、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン、オクタヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール、及びオクタヒドロ-2h-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オンからなる群から選択される任意に置換された二環で先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  56. 化合物が式(Ib)で表され、R1bが-Lc-Cであり、Cが、イミダゾ[1,2-a]ピリジン及びベンゾ[d]イミダゾールからなる群から選択される任意に置換された二環式環で先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  57. 化合物が式(Ib)で表され、R1bが-Lc-Cであり、B及びCの両方が、ベンゼン及びピリジンから選択される任意に置換された単環式環で先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  58. 化合物がCompdからなる群から選択される、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  59. 化合物がCompdNoからなる群から選択される、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
    [表５]
  60. 化合物が、Compd Noからなる群から選択される、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
    [表６]
  61. Aが、それぞれ独立して、
    Figure 2021536458
     ,
    Aと水素、-Lb-B、-Lc-C、又は置換基との間の結合を示す
    Figure 2021536458
    、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  62. 化合物が式(Ic)で表される、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物
    Figure 2021536458
     式中、
    Bは、N、O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、6〜14員アリール及び5〜14員飽和又は不飽和ヘテロシクリルから選択される、任意に置換された単環式、二環式、又は三環式環である;
    LBは、共有結合である*-O-**, *-NRbb -**, *-NRbb C(O), *-C(O)-、**, *-SO2 -***=N-、***=N-O、*-C(O)-**、*-OOOG、*-C(O)-NRbb -**, *-NRbb、*-C(O)NRbb -**, *-NRbb-**, *-C(O)-C(O)-**, *-Rba、*-C(O)Rba -NRbb -**, *-NRbb-OOOG(O)**, *-OOO(O)-**である。* は**とパイプラジンのナイトとCRbb -**, *-CRbbの間のリンクを示し、-NRbb -**, *-C(O)NRbb-N=CRbb -**, *-CRbb =N-NRbb C(O)- **, *-O-Rba-C(O)NRbb - **, *NRbb C(O)-Rba -O- **, *-NRbb-Rbaとbの間のリンクを示す;
    各々のRbaは独立に、H又はC1 -C3のアルキルであり、任意に、各々のRbaaが独立にH又はC1-C6のアルキルである1つ以上のハロジェン, -CF3, -CN, -orbaa, -NRbaa Rbaaで置換される;
    各Rbbは独立して、H、-C(O)R bba、又は1つ以上のハロゲン, -CF 3, -CN, -or bba, 又は-NR bba R bbaで置換されていてもよい6〜10員アリールであり、ここで、各R bbaは、独立して、H又はC 1 -C 6アルキルである;
    R1cは-Lc -C, C(O)R2a, 又はC(O)OR2aであり、それぞれのR2aは、C1 -C6・アーキテクチャである;
    Cは、N、O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、6〜10員アリール及び5〜10員飽和又は不飽和ヘテロシクリルから選択される、任意に置換された単環式又は二環式環である;
    LC は*-NRcb -**, *-Rca -**, *-c(O)-**, *-SO2-**, *-N=CRcb -**, *-CRcb=N-**, *-c(O)NRcb -**, *-NRcb c(O)-**, *-S**, *-c(O)NRcb NRcb c(O)- ** -S-**, *-OOOD -O-LC -O-NRcb -**, *-Rca -** で、* は**, *-SO2 -**とパイプラジンナイトとCRcb -**, *-CRcb の間のリンクを示し、** とcの間のリンクを示す;
    それぞれのR caは独立に、H又はC 1 -C 3の, -CF 3, -CN, -or caa, 又は-NR caa R caaで任意に置換され、それぞれのR caaは独立にH又はC 1 -C 6のアルキルであり、それぞれのR cbは独立にH、-C(O)Rcba、又は、それぞれのR cbaが独立してH又はC 1 -C 6のアルキルである1つ以上のハロジェン, -CF 3, -CN, -or cba, 又はで任意に置換された6〜10メンバーのアリールである。
  63. 前記複合体が式(Ic)によって表され、R1cがC(O)CH3及びC(O)OCH2 CH3からなる群から選択される、先に記載の請求項のいずれか1つに記載の複合体。
  64. 式(Ic)及びBによって表される化合物が、ベンゼン、ピリミジン、ピリジン、チオフェン、1,3,5-トリアジン、1,3,4-チアジアゾール、4,5-ジヒドロチアゾール、及びチアゾール-4(5H)-オンからなる群から選択される任意に置換された単環で先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  65. 化合物が式(Ic)によって表され、Bが、ベンゼン、ピリミジン、ピリジン、及びチオフェンからなる群から選択される任意に置換された単環で先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  66. 化合物が式(Ic)及びbによって表される、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物であって、式(Ic)及びbがベンゾ[d]イソチアゾール、チエノ[2,3-d]ピリミジン、プテリジン、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-B]ピリダジン、5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン、7,8-ジヒドロキナゾリン-5(6H)-オン、及び4a,6,7,7a-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[B]ピリジンからなる群から選択される任意に置換された二環で化合物。
  67. 化合物が式(Ic)によって表され、Bが、ベンゾ[d]イソチアゾール及びチエノ[2,3-d]ピリミジンからなる群から選択される任意に置換された二環式環で先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  68. 化合物が式(Ic)によって表され、Lbが共有結合及び*-SO2 -**からなる群から選択される、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  69. 化合物が式(Ic)で表され、Lbが共有結合で先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  70. 前記複合体が式(Ic)で表され、R1cが-LC-cであり、LCが、共有結合である*-c(O)-**、*-N=CH2-**、*-c(O)NH-**からなる群から選択される、前記請求項のいずれか1つに記載の複合体。
  71. 化合物が式(Ic)で表され、R1aが-Lc-Cであり、Cが、ベンゼン、ピリミジン、及びチアゾールからなる群から選択される任意に置換された単環式環で先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  72. 化合物が式(Ic)で表され、R1aが-Lc-Cであり、Cがキナゾリン及びインドールからなる群から選択される任意に置換された二環式環で先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  73. 化合物が式(Ic)で表され、R1aが-Lc-Cであり、Cがキナゾリン及びインドールからなる群から選択される任意に置換された二環式環で先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  74. 化合物がCompdからなる群から選択される、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
    [表７]
  75. 化合物がCompdからなる群から選択される、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
    [表８]
  76. 化合物がCompdで先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
    [表９]
  77. 化合物が式(Id1)又は式(Id2)で表される、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物
    Figure 2021536458
     式中、
    Aは、N、O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、6〜14員アリール及び5〜14員飽和又は不飽和複素環から選択される、任意に置換された単環式、二環式、又は三環式環である;
    Bは、N、O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、6〜14員アリール及び5〜14員飽和又は不飽和ヘテロシクリルから選択される、任意に置換された単環式、二環式、又は三環式環である;
    cは0又は1である;
    Cは、N、O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、6〜10員アリール及び5〜10員飽和又は不飽和ヘテロシクリルから選択される、任意に置換された単環式又は二環式環である;
    LCは等価結合、-NRcb -**, *-Rca -***、-c(O)-**, *-SO2 -***、-N=CRcb -**, *-CRcb、-N ***、-c(O)NRcb -**, *-NRcb c(O)-***、-S-Rca -**, *-Rca -**、-OOOA -**, *-Rca -O-**, *-c(O)NRcbNRcb c(O)- ** であり、ここで、*は-RcaとA、**の連関を表す;
    各々のRcaは独立に、1つ以上のハロジェン, -CF3, -CN, -orcaa, 又は-NRcaa Rcaaで任意に置換されるH又はC1 -C3のアルキルであり、その各々のRcaaは独立にH又はC1-C6のアルキルである;
    各R cbは独立して、H、-C(O)Rcba、又は1つ以上のハロゲン, -CF 3, -CN, -or cba, 又は-NR cba R cbaで置換されていてもよい6〜10員アリールであり、各R cbaは独立してH又はC 1 -C 6アルキルであり、R 1dは水素又はC 1 -C 3アルキルである。
  78. 化合物が式(Id1)又は式(Id2)で表され、cが1であり、Lcが共有結合であり、Cがベンゼン及びピリジンからなる群から選択される任意に置換された単環式環で先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  79. 化合物が式(Id1)又は式(Id2)で表され、Bが置換されていてもよいベンゼンで前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
  80. 化合物が式(Id1)又は式(Id2)で表され、Bが任意に置換されたベンゾフランで先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  81. 化合物が式(Id1)又は式(Id2)で表され、Aが、ピリミジン、ベンゼン、及びチアゾールからなる群から選択される任意に置換された単環で先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  82. 化合物が式(Id1)又は式(Id2)で表され、Aが任意に置換された4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[g]インダゾールで先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  83. 化合物がCompdからなる群から選択される、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
    [表１０]
  84. 化合物がCompdで先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
    [表１１]
  85. 化合物がCompdからなる群から選択される、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
    [表１２]
  86. Aが、
    Figure 2021536458
     Aと水素、-Lb-B、-Lc-C、又は置換基との間の結合であるか、又はそれぞれ独立に示す
    Figure 2021536458
    、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  87. Aが、
    Figure 2021536458
     Aと水素、-Lb-B、-Lc-C、又は置換基との間の結合であるか、又はそれぞれ独立に示す
    Figure 2021536458
    、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  88. 化合物が式(Ie1)又は式(Ie2)で表される、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物
    Figure 2021536458
     式中、
    X N又はCR6eであり、R6eは、水素、ハロゲン、又は-CNである;
    Bは、N、O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、6〜14員アリール及び5〜14員飽和又は不飽和ヘテロシクリルから選択される、任意に置換された単環式、二環式、又は三環式環である;
    LBは共有結合である*-O-**, *-NRbb -**, *-NRbb C(O), *-C(O)-、**, *-SO2 -***=N-、***=N-O、*-C(O)-、***=-OOOG、*-C(O)-**、*-C(O)-**, *-C(O)-C(O)--Rba -**, *-Rba、*-C(O)NRbb -**, *-NRbbC(O)-NRbb -** -OOOG(O)**, *-OOO(O)-Rba -NRbb-Rba -**である。*は**とピリジン又はピリミジンの鎖、及びCRbb -**, *-CRbbが**, *-Rbaとbの結合を表している;
    各々のRbaは独立に、H又はC1 -C3のアルキルであり、任意に、各々のRbaaが独立にH又はC1-C6のアルキルである1つ以上のハロジェン, -CF3, -CN, -orbaa, -NRbaa Rbaaで置換される;
    各Rbbは独立して、H、-C(O)R bba、又は1つ以上のハロゲン, -CF 3, -CN, -or bba, 又は-NR bba R bbaで置換されていてもよい6〜10員アリールであり、ここで、各R bbaは、独立して、H又はC 1 -C 6アルキルである;
    R1eは、水素、-CF3、又は-Lc-Cである;
    R2e は、1 つ以上のハロジェン、-CF 3、又は-CNでオプションで置換された、hymbor、-CF 3, L c -C、又は6 メンバーのアリールである;
    R3eは水素であるか、又はR1eが水素であり、R2eが水素R3eである場合、Lc -Cである;
    R4eは-C又はLcである;
    R5eは-C又はLcである;
    Cは、N、O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、6〜10員アリール及び5〜10員飽和又は不飽和ヘテロシクリルから選択される、任意に置換された単環式又は二環式環である;
    LCは等価結合、-NRcb -**, *-Rca -**、-c*、-**, *-SO2 -**、-N(O)=CRcb -**, *-CRcb、-N **、-c(O)NRcb -**, *-NRcb(O)-**、-S-Rca -**, *-Rca -**、-OOOA -**, *-Rca -O-**, *-c(O)NRcbNRcb c(O)- **であり、*は-Rcaとピリジン又はピリミジン炭素と**との関係を表す;
    それぞれのR caは独立に、H又はC 1 -C 3の, -CF 3, -CN, -or caa, 又は-NR caa R caaで任意に置換され、その場合、それぞれのR caaは独立にH又はC 1 -C 6のアルキルであり、それぞれのR cbは独立にH、-C(O)R cbaであるか、1つ又は複数のハロジェン・NR cba R cbaで任意に置換された6〜10メンバーのアリールであり、その場合、それぞれのアルファベットは独立にH又はC 1 -C 6のアルキルである。
  89. 化合物が式(Ie1)(式中、XはN)によって表される、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  90. 化合物が式(Ie1)又は式(Ie2)で表され、Bが、ピラゾール、ベンゼン、及びピリジンからなる群から選択される任意に置換された単環式環で先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  91. 化合物が式(Ie1)又は式(Ie2)で表され、Bが任意に置換されたインドールで先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  92. 化合物が式(Ie1)又は式(Ie2)で表され、Cがベンゼン及びピリジンからなる群から選択される任意に置換された単環式環で先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  93. 化合物が式(Ie1)又は式(Ie2)で表され、Lbが共有結合、*-NH-**、及び*-NHCH2 CH(OH)-**からなる群から選択される、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  94. 化合物が式(Ie1)又は式(Ie2)で表され、Lbが共有結合で先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  95. 前記複合体が式(Ie1)又は式(Ie2)で表され、R1e, R2e, R3e, R4e及びR5eの少なくとも1つがLc-Cであり、Lcが共用結合、*-NH-**、及び*-SCH2 -**からなる群から選択される、先行する請求項のいずれか1つに記載の複合体。
  96. 前記複合体がR1e, R2e, R3e, R4e及びR5eの少なくとも1つがLc -Cであり、Lcが共有結合である式(Ie1)又は式(Ie2)によって表される、先行する請求項のいずれか1つに記載の複合体。
  97. 化合物がCompdからなる群から選択される、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  98. 化合物がCompdからなる群から選択される、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  99. 化合物がCompdNoからなる群から選択される、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
    [表１５]
  100. 化合物が式(If)で表される、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物
    Figure 2021536458
     式中、
    Xf はN又はCR3fで、R3f はH、C1 -C6 Alk、又は-Lb -bである;
    Yf はN又はCR4fであり、R4fは、H又はC1 -C6・アルキルである;
    Bは、N、O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、6〜14員アリール及び5〜14員飽和又は不飽和ヘテロシクリルから選択される、任意に置換された単環式、二環式、又は三環式環である;
    LBは共有結合である*-O-**, *-NRbb -**, *-NRbb C(O), *-C(O)-NRbb-**, *=N-**, *-SO2 -**, *=N-OOOG、*-C(O)-**, *=-OOOG、*-C(O)-NRbb -**, *-NRbb, *-C(O)NRbb-**, *-NRbb C(O)-**、*-OOOG -**, *-NRbb -Rba -OOOG(O)**, *-OOO(O)-**である。* は**とイミダゾ[2,1-B]チアゾール又はイミダゾ[2,1-B][1,3,4]チアゾールのCONとCRbb -**, *-CRbbのリンクを示す。**, *-Rbaとbの間のリンクを示す;
    各々のRbaは独立に、H又はC1 -C3のアルキルであり、任意に、各々のRbaaが独立にH又はC1-C6のアルキルである1つ以上のハロジェン, -CF3, -CN, -orbaa, -NRbaa Rbaaで置換される;
    各R bbは独立して、H、-C(O)R bba、又は1つ以上のハロゲン, -CF 3, -CN, -or bba, 又は-NR bba R bbaで置換されていてもよい6〜10員アリールであり、ここで、各R bbaは、独立して、H又はC 1 -C 6アルキルである;
    R1fは、R5fがC1 -C3・アーキテクチャーであるCF3, C1 -C6・アーキテクチャー、-Lb-b、又はC(O)NHR5f;
    Xf がCR3f の場合、R2f は-Lb -b;
    Xf がNの場合、R2fはH又は-Lc -c;
    Cは、N、O及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、6〜10員アリール及び5〜10員飽和又は不飽和ヘテロシクリルから選択される、任意に置換された単環式又は二環式環である;
    LCは共有結合であり、*-NRcb -**, *-Rca -**, *-c(O)-**, *-SO2-**, *-N=CRcb -**, *-CRcb=N-**, *-c(O)NRcb -**, *-NRcb c(O)-**, *-S-Rca -**, *-Rca-S-**, *-LC-**, *-Rca-O-**, *-c(O)NRcb NRcb c(O)- **であり、ここで*は-Rcaと[1,2,4]トリアゾロ[3,4-b][1,3,4]チアジアゾールカーボンと**との間の結合を示す;
    それぞれのR caは独立に、H又はC 1 -C 3の, -CF 3, -CN, -or caa, 又は-NR caa R caaで任意に置換され、その場合、それぞれのR caaは独立にH又はC 1 -C 6のアルキルであり、それぞれのR cbは独立にH、-C(O)R cbaであるか、1つ又は複数のハロジェン・NR cba R cbaで任意に置換された6〜10メンバーのアリールであり、その場合、それぞれのアルファベットは独立にH又はC 1 -C 6のアルキルである。
  101. 化合物が式(If)及びBによって表される、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物は、ベンゼン、ピリジン、チアゾール及びピラゾールからなる群から選択される任意に置換された単環式環である。
  102. 化合物が式(If)及びBによって表される、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物は、ベンゼン、ピリジン、及びピラゾールからなる群から選択される任意に置換された単環式環である。
  103. 化合物が式(If)によって表され、Cが、ピラゾール及びチオフェンからなる群から選択される任意に置換された単環式環で先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  104. 式(If)及びBによって表される化合物が、4,5,6,7-テトラヒドロベンズ[b]チオフェン及び2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンからなる群から選択される任意に置換された二環式環で先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  105. 前記複合体がYf がNであり、XfがCR3fである式(If)によって表される、前記請求項のいずれか1つに記載の複合体。
  106. 前記複合体がYfがNである式(If)によって表され、Xfが-CCH3であり、R1fが-Lb-bで前述の請求項のいずれか1つの複合体。
  107. 化合物が、Lbが共有結合である式(If)によって表される、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  108. 前記複合体がYfがNである式(If)によって表され、Xfが-CCH3であり、R1fが、Lbが*-NHCH2 CH2 O-**である-Lb-bで前述の請求項のいずれか1つの複合体。
  109. 前記複合体がXfがNであり、YfがNである式(If)によって表される、前記請求項のいずれか1つに記載の複合体。
  110. 化合物が式(If)で表され、Lcが共有結合で先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  111. XfがNであり、YfがNであり、Lcが共有結合である式(If)によって表される、先行する請求項のいずれか1つのコンパウンド。
  112. 化合物がCompdからなる群から選択される、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
    [表１６]
  113. 化合物がCompdからなる群から選択される、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
    [表１７]
  114. 化合物がCompdで先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
    [表１８]
  115. 化合物が、Ia、Ib、Ic、Id1、Id2、Ie1、Ie2、及びIfからなる群から選択される少なくとも1つの式によって表される、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  116. Aが、2〜4個の窒素ヘテロ原子を含む任意に置換された単環式5員複素環で先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  117. Aが、ピラゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、及びテトラゾールからなる群から選択される2〜4個の窒素ヘテロ原子を含む、任意に置換された単環式5員複素環で先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  118. Aがピラゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、及びテトラゾールからなる群から選択される2〜4個の窒素ヘテロ原子を含む、任意に置換された単環式5員複素環であり、Bが、任意に置換されたベンゼンで先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  119. Aがピラゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、及びテトラゾールからなる群から選択される2〜4個の窒素ヘテロ原子を含む任意に置換された単環式5員複素環であり、Bが、ベンゾ[d]イソチアゾール及びナフタレンからなる群から選択される任意に置換された二環式環で先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  120. Aがピラゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、及びテトラゾールからなる群から選択される2〜4個の窒素ヘテロ原子を含む任意に置換された単環式5員複素環であり、Cが、ベンゼン、チオフェン、及びフランからなる群から選択される任意に置換された単環式環で先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  121. Aがピラゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、及びテトラゾールからなる群から選択される2-4個の窒素ヘテロ原子を含む、任意に置換された単環式5員複素環であり、Cが、任意に置換された1,2,3,4-テトラヒドロナフタレンで先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  122. Aがピラゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、及びテトラゾールからなる群から選択される2〜4個の窒素ヘテロ原子を含む任意に置換された単環式5員複素環であり、Lbが、共有結合、*-SCH2 -**、及び*-Rba -NRbb -**からなる群から選択される、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  123. Aがピラゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、及びテトラゾールからなる群から選択される2〜4個の窒素ヘテロ原子を含む任意に置換された単環式5員複素環であり、Lbが共有結合であり、Bが任意に置換されたベンゼンで先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  124. Aがピラゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、及びテトラゾールからなる群から選択される2〜4個の窒素ヘテロ原子を含む任意に置換された単環式5員複素環であり、LCが共有結合、*-C(O)-**、又は*-C(O)NHNHC(O)- **で先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  125. 化合物がCompdからなる群から選択される、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  126. 化合物がCompdからなる群から選択される、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
    [表２０]
  127. 化合物がCompdからなる群から選択される、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
    [表２１]
  128. Aが、2〜5個の窒素ヘテロ原子を含む、任意に置換された二環式9員複素環で先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  129. Aが、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン、ピラゾロ[5,4-b]ピリジン、ピラゾロ[5,1-c][1,2,4]トリアジン、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン、及びテトラゾロ[1,5-b]ピリダジンからなる群から選択される2-5窒素ヘテロ原子を含む、任意に置換された二環式9員複素環で先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  130. Aがイミダゾ[1,2-a]ピリジン、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン、ピラゾロ[5,4-b]ピリジン、ピラゾロ[5,1,2-c][1,4]トリアゾロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン、テトラゾロ[1,5-b]ピリダジン、及び7H-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-b]ピリミジンからなる群から選択される2-5員窒素ヘテロ環であり、Bが、チオフェン、ピロール、ベンゼン、ピリジン、イミダゾール、及び1,2,3,4-テトラヒドロピリジンから選択される任意に置換された単環で請求項1のいずれか1項に記載の化合物。
  131. Aが、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン、ピラゾロ[5,4-b]ピリジン、ピラゾロ[5,1-c][1,2,4]トリアジン、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン、テトラゾロ[1,5-b]ピリダジン、及び7H-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-b]ピリミジンからなる群より選択される2-5個の窒素ヘテロ環を含む、任意に置換された二環式9員複素環であり。
  132. Aが、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン、ピラゾロ[5,4-b]ピリジン、ピラゾロ[5,1-c][1,2,4]トリアジン、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン、テトラゾロ[1,5-b]ピリダジン、及び7H-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-b]ピリミジンからなる群より選択される2-5個の窒素ヘテロ環を含む、任意に置換された二環式9員複素環であり。
  133. Aがイミダゾ[1,2-A]ピリジン、ピラゾロ[1,5-A]ピリミジン、ピラゾロ[5,4-b]ピリジン、ピラゾロ[5,1,2-c][1,4]トリアゾロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-A]ピリミジン、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン、テトラゾロ[1,5-b]ピリダジン、並びに7H-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-b]ピリミジン及びLbからなる群から選択される2-5ヘテロ原子窒素ヘテロ環を含む、任意に置換された二環式9ヘテロ原子複素環であり、*-NH-**及び*-SCH2 -**からなる群から選択される、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  134. Aがイミダゾ[1,2-A]ピリジン、ピラゾロ[1,5-A]ピリミジン、ピラゾロ[5,4-b]ピリジン、ピラゾロ[5,1-c][1,2,4]トリアゾロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-A]ピリミジン、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン、テトラゾロ[1,5-b]ピリダジン、及び7H-[1,2,4]トリアゾロ[5,1-b]ピリミジンからなる群から選択される2〜5個の窒素ヘテロ原子を含む任意に置換された二環式9員複素環であり、Lcが共有結合で請求項1に記載の化合物。
  135. 化合物がCompdからなる群から選択される、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  136. 化合物がCompdからなる群から選択される、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
    [表２３]
  137. 化合物がCompdからなる群から選択される、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  138. Aが、1個の酸素ヘテロ原子及び1〜2個の窒素ヘテロ原子を含む、任意に置換された単環式5員複素環で先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  139. Aが、オキサゾール、1,3,4-オキサジアゾール、及び1,2,4-オキサジアゾールからなる群から選択される1個の酸素ヘテロ原子及び1-2個の窒素ヘテロ原子を含む、任意に置換された単環式5員複素環で先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  140. Aがオキサゾール、1,3,4-オキサジアゾール、及び1,2,4-オキサジアゾールからなる群から選択される1個の酸素ヘテロ原子及び1-2個の窒素ヘテロ原子を含む任意に置換された単環式5員複素環であり、Bが、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、チオフェン、及びベンゼンから選択される任意に置換された単環式環で先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  141. Aがオキサゾール、1,3,4-オキサジアゾール、及び1,2,4-オキサジアゾールからなる群から選択される1個の酸素ヘテロ原子及び1-2個の窒素ヘテロ原子を含む任意に置換された単環式5員複素環であり、Cが、ピラゾール及びベンゼンから選択される任意に置換された単環式環で先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  142. Aがオキサゾール、1,3,4-オキサジアゾール、及び1,2,4-オキサジアゾールからなる群から選択される1個の酸素ヘテロ原子及び1-2個の窒素ヘテロ原子を含む任意に置換された単環式5員複素環であり、Lbが、共有結合及び*-CH2 NH-**からなる群から選択される、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  143. Aがオキサゾール、1,3,4-オキサジアゾール、及び1,2,4-オキサジアゾールからなる群から選択される1個の酸素ヘテロ原子及び1-2個の窒素ヘテロ原子を含む任意に置換された単環式5員複素環であり、Lcが共有結合で先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  144. 化合物がCompdからなる群から選択される、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
    [表２５]
  145. 化合物がCompdからなる群から選択される、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
    [表２６]
  146. 化合物がCompdからなる群から選択される、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
    [表２７]
  147. Aが置換されていてもよいベンゼンで先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  148. Aが任意に置換されたベンゼンであり、Bが、ベンゼン、チオフェン、2,3-ジヒドロチアゾール、及び1,2,3,6-テトラヒドロピリジンからなる群から選択される任意に置換された単環で先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  149. Aが置換されていてもよいベンゼンであり、Cがベンゼン及びイソオキサゾールからなる群から選択される置換されていてもよい単環式環で先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  150. Aが任意に置換されたベンゼンであり、Lbが、共有結合、*-C(O)-N=**, *-OCH2 C(O)NH-**、及び*-NHC(O)CH2 NH-**からなる群から選択される、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  151. Aが任意に置換されたベンゼンであり、Lcが*-OCH2 -**で先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  152. 化合物がCompdからなる群から選択される、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
    [表２８]
  153. 化合物がCompdからなる群から選択される、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
    [表２９]
  154. 化合物がCompdからなる群から選択される、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
    [表３０]
  155. Aが、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、任意に置換された単環式5員複素環で先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  156. 化合物がCompdからなる群から選択される、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
    [表３１]
  157. 化合物がCompdからなる群から選択される、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
    [表３２]
  158. Aが、1〜2個の窒素ヘテロ原子を含む任意に置換された二環式10員複素環で先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  159. Aが、キノロン、キノキサリン、及びフタラジンからなる群から選択される1〜2個の窒素ヘテロ原子を含む、任意に置換された二環式10員複素環で先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  160. Aがキノロン、キノキサリン、及びフタラジンからなる群から選択される1〜2個の窒素ヘテロ原子を含む任意に置換された二環式10員複素環であり、Bが、ベンゼン及びピリミジンから選択される任意に置換された単環式環で先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  161. Aがキノロン、キノキサリン、及びフタラジンからなる群から選択される1〜2個の窒素ヘテロ原子を含む、任意に置換された二環式10員複素環であり、Cが、任意に置換されたベンゼンで先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  162. Aがキノロン、キノキサリン、及びフタラジンからなる群から選択される1〜2個の窒素ヘテロ原子を含む任意に置換された二環式10員複素環であり、Lbが、共有結合及び*-NH-**からなる群から選択される、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  163. Aがキノロン、キノキサリン、及びフタラジンからなる群から選択される1〜2個の窒素ヘテロ原子を含む任意に置換された二環式10員複素環であり、Lcが共有結合で先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  164. 化合物がCompdからなる群から選択される、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  165. 化合物がCompdからなる群から選択される、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  166. 化合物がCompdからなる群から選択される、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
    [表３５]
  167. Aが1〜3個の窒素ヘテロ原子を含む任意に置換された二環式10員複素環であり、Bが、ベンゼン及びチオフェンからなる群から選択される任意に置換された単環式環で先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  168. Aが1〜3個の窒素ヘテロ原子を含む任意に置換された二環式10員複素環であり、Bが、任意に置換されたベンゾ[b]チオフェンで先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  169. Aが1〜3個の窒素ヘテロ原子を含む任意に置換された二環式10員複素環であり、Cが、ピペリジン及びモルホリンからなる群から選択される任意に置換された単環式環で先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  170. Aが1〜3個の窒素ヘテロ原子及びLbを含む任意に置換された二環式10員複素環であり、共有結合、*-NHC(O)OCH2 -**, *-CH2 NH-**, *-SO2CH2 -**、及び*-C(O)-**からなる群から選択される、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  171. Aが1〜3個の窒素ヘテロ原子を含む任意に置換された二環式10員複素環であり、Lcが、共有結合及び*-SO2 -**からなる群から選択される、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  172. Aが、1〜2個の窒素ヘテロ原子及び1個の硫黄ヘテロ原子を含む、任意に置換された二環式9員複素環で先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  173. Aが1〜2個の窒素ヘテロ原子及び1個の硫黄ヘテロ原子を含む、任意に置換された二環式9員複素環であり、Bが、任意に置換されたベンゼンで先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  174. Aが1〜2個の窒素ヘテロ原子及び1個の硫黄ヘテロ原子を含む任意に置換された二環式9員複素環であり、cが0で先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  175. Aが1〜2個の窒素ヘテロ原子及び1個の硫黄ヘテロ原子を含む任意に置換された二環式9員複素環であり、Lbが、共有結合、*-O-**、及び*-NHC(O)NH-**からなる群から選択される、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  176. 化合物がCompdからなる群から選択される、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
    [表３６]
  177. 化合物がCompdからなる群から選択される、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
    [表３７]
  178. 化合物がCompdからなる群から選択される、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
    [表３８]
  179. Aが、N、O、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、任意に置換された二環式8〜10員複素環で先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  180. Aが、1〜4個の窒素ヘテロ原子を含む、任意に置換された二環式9員複素環で先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  181. Aが1〜4個の窒素ヘテロ原子を含む任意に置換された二環式9員複素環であり、Bが、任意に置換されたベンゼンで先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  182. Aが1〜4個の窒素ヘテロ原子を含む任意に置換された二環式9員複素環であり、Cが、任意に置換されたベンゼンで先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  183. Aが1〜4個の窒素ヘテロ原子を含む任意に置換された二環式9員複素環であり、Lbが共有結合で先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  184. Aが1〜4個の窒素ヘテロ原子を含む任意に置換された二環式9員複素環であり、Lcが共有結合で先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  185. 化合物がCompdからなる群から選択される、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
    [表３９]
  186. 化合物がCompdからなる群から選択される、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
    [表４０]
  187. 化合物がCompdからなる群から選択される、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
    [表４１]
  188. Aが、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、任意に置換された三環式11〜15員環で先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  189. Aが、窒素及び硫黄からなる群から選択される2個のヘテロ原子を含む、任意に置換された三環式13員環で先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  190. Aが窒素及び硫黄からなる群から選択される2個のヘテロ原子を含む任意に置換された三環式13員環であり、Bが、ベンゼン及び1,3,4-オキサジアゾールからなる群から選択される任意に置換された単環式環で先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  191. Aが窒素及び硫黄からなる群から選択される2個のヘテロ原子を含む任意に置換された三環式13員環であり、Lbが共有結合で先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  192. Aが窒素及び硫黄からなる群から選択される2個のヘテロ原子を含む任意に置換された三環式13員環であり、cが0で先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  193. Aが、1個の酸素ヘテロ原子を含む任意に置換された二環式10員複素環で先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  194. Aが任意に置換された2H-クロメンであり、Bが任意に置換されたベンゼンで先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  195. Aが、任意に置換された2H-クロメンで先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物Bは置換されていてもよいベンゼンであり、Lbは*-OCH2 -**である。
  196. bが0であり、cが0であり、Aが9,10-ジヒドロフェナントレン、2,4-ジヒドロインデノ[1,2-c]ピラゾール、1,4-ジヒドロピリド[1,2-a]ピロロ[2,3-d]ピリミジン、及び4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノロンからなる群から選択される任意に置換された三環で先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  197. 化合物がCompdからなる群から選択される、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
    [表４２]
  198. 化合物がCompdからなる群から選択される、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
    [表４３]
  199. 化合物がCompdからなる群から選択される、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
    [表４４]
  200. Aが、1個の酸素ヘテロ原子を含む任意に置換された二環式10員複素環で先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  201. Aが任意に置換された2H-クロメンであり、Bが任意に置換されたベンゼンで先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  202. Aが、任意に置換された2H-クロメンで先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物Bは置換されていてもよいベンゼンであり、Lbは*-OCH2 -**である。
  203. bが0であり、cが0であり、Aが9,10-ジヒドロフェナントレン、2,4-ジヒドロインデノ[1,2-c]ピラゾール、1,4-ジヒドロピリド[1,2-a]ピロロ[2,3-d]ピリミジン、及び4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]キノロンからなる群から選択される任意に置換された三環で先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  204. 化合物がCompdからなる群から選択される、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
    [表４５]
  205. 化合物がCompdからなる群から選択される、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
    [表４６]
  206. 造血幹細胞の増殖集団をex vivoで産生する方法であって、造血幹細胞の集団を、造血幹細胞の増殖集団を産生するのに十分な量で、先行する請求項のいずれか1項の化合物と接触させることを含む方法。
  207. ex vivoで細胞集団を造血幹細胞で濃縮する方法であって、前記方法は、造血幹細胞集団を先行する請求項のいずれか1項の化合物と接触させることを含む、方法。
  208. 造血幹細胞の集団の造血幹細胞機能電位を2日以上エクスビボで維持する方法であって、前記方法は造血幹細胞の第1の集団を、前記造血幹細胞の第1の集団と同じ同様の条件培養された造血幹細胞の対照集団の機能電位よりも大きいが、前記化合物と接触させなかった造血幹細胞の第1の集団が2日以上後に造血幹細胞機能電位を示す、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物と接触させることを含む、方法。
  209. 前記造血幹細胞の第1の集団が3日以上の培養後に、前記造血幹細胞の対照集団よりも高い造血幹細胞機能電位を示す、先行する請求項のいずれか1項に記載の方法。
  210. 前記造血幹細胞の第1の集団が10日以上の培養後に、前記造血幹細胞の対照集団よりも高い造血幹細胞機能電位を示す、先行する請求項のいずれか1項に記載の方法。
  211. 造血幹細胞の前記第1の集団が造血幹細胞の前記対照集団のものよりも大きい、30日以上の培養後の造血幹細胞機能電位を示す、先行する請求項のいずれか1項に記載の方法。
  212. 前記造血幹細胞の第1の集団が60日以上の培養後に、前記造血幹細胞の対照集団よりも高い造血幹細胞官能基電位を示す、先行する請求項のいずれか1項に記載の方法。
  213. 前記造血幹細胞が哺乳動物細胞で先行する請求項のいずれか1項に記載の方法。
  214. 前記哺乳動物細胞がヒト細胞で先行する請求項のいずれか1項に記載の方法。
  215. 前記ヒト細胞がCD34+細胞で先行する請求項のいずれか1項に記載の方法。
  216. 前記CD34+電池が、CD34+、CD34+CD38-、CD34+CD38-CD90+、CD34+CD38-CD90+CD45RA-、CD34+CD38-CD90+CD45RA-、又はCD34+CD90+CD45RA電池で前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
  217. 前記造血幹細胞がヒト臍帯血から得られる、先行する請求項のいずれか1項に記載の方法。
  218. 前記造血幹細胞が、動員されたヒト末梢血から得られる、先行する請求項のいずれか1項に記載の方法。
  219. 前記造血幹細胞がヒト骨髄から得られる、先行する請求項のいずれか1項に記載の方法。
  220. 前記造血幹細胞が、前記ヒトから新たに単離される、先行する請求項のいずれか1項に記載の方法。
  221. 前記造血幹細胞が予め凍結保存されている、先行する請求項のいずれか1項に記載の方法。
  222. 前記造血幹細胞又はその子孫が、前記造血幹細胞のヒト被検者への移植後2日以上後に造血幹細胞の機能的可能性を維持する、先行する請求項のいずれか1項に記載の方法。
  223. 前記造血幹細胞又はその子孫がヒト被検者への前記造血幹細胞の移植の際に、造血組織に局在化し、造血を再確立することができる、先行する請求項のいずれか1項に記載の方法。
  224. 前記造血幹細胞がヒト被検者への移植時に、巨核球、血小板、血小板、赤血球、肥満細胞、筋芽細胞、好塩基球、好中球、好酸球、ミクログリア、顆粒球、単球、破骨細胞、抗原提示細胞、マクロファージ、樹状細胞、ナチュラルキラー細胞、Tリンパ球、及びBリンパ球からなる群より選択される細胞の集団を生じる、請求項のいずれか一項記載の手法。
  225. 幹細胞障害に罹患しているヒト患者を治療する方法であって、前記造血幹細胞の集団を前記患者に投与することを含み、前記造血幹細胞は、前記造血幹細胞又はその前駆細胞を前記請求項のいずれか1項の化合物と接触させることによって産生された、方法。
  226. 幹細胞障害に罹患しているヒト患者への移植のための造血幹細胞の増殖集団を調製する方法であって、造血幹細胞の前記増殖集団を産生するのに十分な時間、造血幹細胞の第1の集団を前記請求項のいずれか1項に記載の化合物と接触させることを含む方法。
  227. 幹細胞障害に罹患しているヒト患者を治療する方法であって、該方法は以下を含む:
    a.造血幹細胞の第1の集団を、前記造血幹細胞の拡大された集団を産生するのに十分な時間、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物と接触させることによって、造血幹細胞の拡大された集団を調製する工程。
    b.前記拡大された造血幹細胞集団を前記患者に投与すること。
  228. 前記幹細胞障害がヘモグロビン症で先行する請求項のいずれか1項に記載の方法。
  229. 幹細胞障害が、鎌状赤血球貧血、サラセミア、ファンコニー貧血、及びヴィスコットオールドリッチ症候群からなる群より選択される、先の請求項のいずれか一項記載の方法。
  230. 前記幹細胞障害がファンコニ貧血で先行する請求項のいずれか1項に記載の方法。
  231. 前記幹細胞障害が免疫不全障害で先行する請求項のいずれか1項に記載の方法。
  232. 前記免疫不全障害が先天性免疫不全で先行する請求項のいずれか1項に記載の方法。
  233. 前記免疫不全障害が後天性免疫不全で先行する請求項のいずれか1項に記載の方法。
  234. 前記後天性免疫不全が、ヒト免疫不全ウイルス又は後天性免疫不全症候群で先行する請求項のいずれか1項に記載の方法。
  235. 前記幹細胞障害が代謝障害で先行する請求項のいずれか1項に記載の方法。
  236. 前記代謝障害が、糖原病、ムコ多糖症、ゴーシェ病、ハーラーズ病、スフィンゴ脂質症、及び異染性白質ジストロフィーからなる群より選択される、先の請求項のいずれか一項記載の方法。
  237. それを必要とする患者(例えば、ヒト患者)の中枢神経系においてミクログリアを産生する方法であって、造血幹細胞の拡大集団を患者に投与することを含み、造血幹細胞の拡大集団は造血幹細胞の拡大集団を産生するのに十分な時間、造血幹細胞の第1の集団を先行する請求項のいずれか1つの化合物と接触させることによって調製され、造血幹細胞の拡大集団の投与は患者の中枢神経系においてミクログリアの形成をもたらす、方法。
  238. ex vivoで遺伝子改変された造血幹細胞又は造血前駆細胞を含む増殖集団を産生する方法であって、前記集団を、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物の増殖量と接触させることを含む方法。
  239. 複数の造血幹細胞又は前駆細胞中の内因性遺伝子を破壊し、それによって遺伝子改変された造血幹細胞又は前駆細胞を含む集団を産生することを更に含む、請求項325に記載の方法。
  240. 複数の造血幹細胞又は前駆細胞にポリヌクレオチドを導入し、それによって、ポリヌクレオチドを発現する遺伝子改変された造血幹細胞又は前駆細胞を含む集団を産生することを更に含む、請求項325に記載の方法。
  241. 前記造血幹細胞又はその前駆細胞が、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物と接触され、それによって前記造血幹細胞又はその前駆細胞を増殖させる、集団造血幹細胞を含む組成物。
  242. テトラヒドロフラン不溶分量が1質量%以上75質量%以下であるポリマーを含む及び、前記請求項のいずれかに記載の化合物;及び細胞培養培地。
  243. 細胞培養培地が基礎培地で請求項242に記載の組成物。
  244. 細胞培養培地が無血清培地でcliam 242に記載の組成物。
  245. 細胞培養培地が、IL-1、IL-3、IL-6、IL-11、G-CSF、GM-CSF、SCF、Fl3-L、トロンボポエチン(TPO)、エリスロポエチン、及びそれらのアナログからなる群より選択される1つ以上のサイトカイン又は成長因子を含む、請求項242に記載の組成物。
  246. 細胞培養培地が、トロンボポエチン(TPO)、IL-6、SCF、及びFlt3-Lを更に含む基礎無血清培地で請求項242に記載の組成物。
  247. 前記請求項のいずれか1項に記載の化合物及び添付文書を含むキットであって、前記添付文書が前記キットのユーザに、造血幹細胞の集団を、造血幹細胞の拡大集団を産生するのに十分な時間、前記化合物と接触させるように指示するキット。
  248. 前記特許請求の範囲のいずれか1項に記載の化合物及び添付文書を含むキットであって、前記添付文書が、造血幹細胞を含む細胞集団を、造血幹細胞で濃縮された細胞集団を産生するのに十分な時間、前記化合物と接触させるように前記キットのユーザに指示するキット。
  249. 前記請求項のいずれか1項に記載の化合物及び添付文書を含むキットであって、前記添付文書が、前記造血幹細胞集団の造血幹細胞機能能力をex vivoで2日以上維持するのに十分な時間、造血幹細胞集団を前記化合物と接触させるように前記キットのユーザに指示するキット。
  250. 前記キットが、造血幹細胞を含む細胞の集団を更に含む、先の請求項のいずれか1項に記載のキット。
  251. 前述の請求項のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物、及び薬学的に許容可能な担体含む医薬組成物。
  252. アリール炭化水素レセプターの活性を調節する方法であって、それを必要とする被検者に、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物の有効量を投与することを含む方法。
  253. 疾病又は障害を治療又は予防する方法であって、それを必要とする被検者に、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物を有効量投与することを含む方法。
  254. 前記疾病又は障害が、アリール炭化水素レセプターアゴニストの産生を特徴とする、請求項253に記載の方法。
  255. 疾患又は障害が癌、癌状態、又は腫瘍で請求項253又は254に記載の方法。
  256. 腫瘍が浸潤性腫瘍で請求項255に記載の方法。
  257. 腫瘍が固形腫瘍で請求項255に記載の方法。
  258. 癌が、乳癌、扁平上皮癌、肺がん、腹膜の癌、肝細胞癌、胃癌、膵臓癌、神経膠芽腫、子宮頚癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝癌、結腸がん、結腸直腸癌、子宮内膜癌又は子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌又は腎臓癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、頭頸部癌、B細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病(CLL);急性リンパ芽球性白血病(ALL)、有毛細胞白血病、又は慢性骨髄芽球性白血病で請求項255記載の方法。
  259. 1つ以上のさらなる抗癌療法を投与することを更に含む、請求項255に記載の方法。
  260. 化合物をアリール炭化水素レセプター拮抗薬として同定する方法:
    アリール炭化水素レセプターアゴニストを用いたダイオキシン応答エレメントルシフェラーゼレポーター構築物でトランスフェクトされた細胞系におけるルシフェラーゼ転写の活性化及びルシフェラーゼ転写の第1量の測定;
    細胞株を化合物と接触させ、第2レベルのルシフェラーゼ転写を測定する;
    式中、第1レベルのルシフェラーゼ転写が第2レベルのルシフェラーゼ転写より大きい場合、化合物はアリール炭化水素レセプター拮抗薬として同定される。
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