TW448175B - Cycloalkano-indole and-azaindole derivatives - Google Patents

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4 4 8 1 7 5 Α7 Β7 五、發明説明（ 本發明涉及環院並（Cyc 1 oalkano-)u5丨战和環燒並氣雜柯 衍生物、它們的製備方法和它們作爲藥物特别是作爲抗 動脈粥樣硬化藥物的用途。 人們知道，血甘油三酸g旨量的增加（高甘油三酸酯）和 膽固醇的增加（高膽固醇>，會伴隨著發生動脈粥樣硬化 的脈管壁變化及冠心病。 另外，如果這兩種危險因素一起產生時，冠心病發展的 危險會明顯增加，其依次伴隨著過多的產生載脂蛋白B-100 。因此，如前所述，就非常需要來製備適用而有效的蔡物 來治療動脈粥樣硬化和冠心病。 本發明涉及通式（I )的環烷並吲的和環烷並氮雜吲σ朵衍 生物和它們的鹽， f請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) /裝.

訂

.iK 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 其中：Ri和R 2，包括連接它們的雙鍵，一起形成苯基或

〇 其中，ΙΪ8表示氫或具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈 烷基， 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公楚：） 4 4 8 V 7 5 A7 B7 五、發明説明（2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R3和R4，包括連接它們的雙餘， ， 8元環婦基或氧代料基， 在R1 /R2和R3 /R4提到 女- + ^系可任意地被取代系 多二次’可被相同或不同的卤素 ^ ^ 二氟甲墓、赭甚或經基 取代基’被每-個都具有至多6個碳原子的直鏈或文 鍵燒氧基錢減基取代峻具有至乡6純料的直鍵 或支鍵统基取代，遑些基固本身可以被幾基或被具有高達 4個碳原子的直鏈或支鏈垸氧基取代， D代表氫、具有4-12個制子的料基或具有高達湖 碳原子的直鏈或支鏈垸基， E代表-C0-或-CS-基固， L代表氧或硫原子或式-NR9基團， 其中，R9代表氫或具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈 烷基，該烷基可任意地被羥基或苯基取代， R 5代表苯基或具有至多3個由S、N和/或0組成的雜原 子的5-7元飽和或不飽和雜環，這些雜環可任意地被取代 至多3次，可被相同或不同的硝基、羧基、鹵素或氰基取 代基取代，或敢每一個都具有至多6個碳原子的直鏈或支 鏈烯基或烷氧參基取代，或被具有至多6個碳原杀的直鏈 或支鏈垸基取代，遑些基團可任意地被經基、竣基取代或 被每一個都具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷氡基或烷 氧羰基取代，和/或遑些雜環任意地被式-〇R1G或-NRUR12 的基團取代， 其中，R10代表氫或每一個具有至多6個碳原子的直鏈 (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝丨 --訂--------- ( Ί

• fn - - - - - -- I I 本紙張尺歧财麵緖} ；^格（21GX297公羧) 經濟部甲央標隼局員工消費合作社印製 ^ 4 8 1； Y 5 A7 五、發明説明（3 ) 或支鏈垸基或烯基， R11和R!2是相同或不同的，代表苯基、氫、具有至多6 個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或具有至多8個碳原子的直 鏈或支鏈婊i，這些基團可任意地被基團取 代， 其中R13和814是相同或不同的，並代表氫或具有高達8 個碳原子的直鍵或支鏈酿基， R6代表氫、敔基或具有至多5個碳原子的直鏈或支鏈 院氧默基’或代表具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基 ’這些基圓可任意地被羥基或被式_〇_c〇_R15的基團取代， 其电’ R15代表苯基，該苯基可任意地被取代至多3次 ’可被相同或不同的卣素或羥基取代基取代，或被具有至 多5個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代，或被每一個具有至 多22個碳雇子的直鏈或支鏈烷基或烯基取代，每一個基團 可任意地被式-ORI6的基團.取代， 其中’ R16是氫、苄基、三苯基甲基或具有至多6個碳 原子的直鏈或支鏈醯基， P代表氫或 R6和R7 一~代表式绅的基图，_二：： 如果適合的話，可以異構形式。 根據本發明的環烷並吲碑和環燒並氮雜吲時衍生物也可 以以它們的鹽的形式存在。一般的，與有機鹼或酸的鹽可 以在此提及。 在本發明的範園中，優選生理上可接受的鹽。根據本發 本紙張尺度適用中國國家標準（CNs )六4規格（2ί〇>ί297公楚：） .(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝. 訂

4 4 a I 7 5 五、發明説明（4 ) 明的化合物的生理上可接受的里可以是根據本發明的物質 與無機酸、羧酸或磺酸的鹽a特别優選的鹽是，例如那些 與鹽酸、氫溴酸、硫酸、碑酸、.甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺 酸、苯續酸、蒸二績酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸轉 檬酸、富馬酸、馬來酸或笨甲酸形成的鹽。 生理上可接受的Μ也可权是拫據本發明的化合物的金屬 鹽或銨鹽，這些化合物有游離的羧基。特别優選的鹽是， 例如，納、奸、鎂或_里，也可以是由氣或有機胺街生的 銨鹽，這些有機胺例如乙胺、二或三乙胺、二或三乙醇胺 、二環己胺、二曱基氨基乙醇、精氨酸、賴氨酸、乙二胺 或2-苯基乙胺0 在本發明的範囷中，包括母體結構的雙鍵，環烯基（R 3 /R 4 ) —般代表4-8元烴基，優選5—8元烴基，例如環丁烯 、環戊烯、環f烯、環庚烯或環辛烯基《優選地是環戊烯 、環己烯、環辛烯或環庚烯基。 在本發明的範菌中，气環(¾ 5 ) —般代表飽和或不飽和 的5-7元雜環，優選5-6元雜環，其可以含有至多3個由s 、权和/或0組成的雜原子。可以提及的例子是毗啶基、 ί塞吩基、缺鳴基、她略基.、''、II塞嫂基禮咬基味.咬基a嗎 琳基或派咬吳。優選础峻基和嫿吩基。 拫據本發明的化合物可以以立體異構的形式存在，這些 異構形式或者表現爲像和鏡像（對映體），或者不表現爲像 或鏡像（非對映體）。本發明涉及對映體和非對映體和它們 的各自的混合物◊這些對映體和非對缺體的混合物可以用 -6 " 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） (請先閲讀背面之注$項再填寫本I) 裝· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

五、發明説明（5 8\4>il %jp ^ 補充* 公知的方法分離成立體異構地均一的成分β 的:選::式(I)的化合物是如下所表示的化合物或它們 R1和R2 包括連接它們的雙鍵，—起形成笨基或口比 環或式

β的環 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 其中，Κ8表示氫或具有輕3個碳原子的_或支缝 燒基， R3和R4，包括連接它們的雙鍵，一起形成苯基環或環 戊歸、環己婦、環麟、環辛婦、氧代環戊烯、氧代環己 烯、氧代環庚歸或氧代環辛烯基， 在R1 /R 2和R 3 /β 4所提到的所有環系可任意地被取代 至多2次’轉相同或不同的氟、.氣、漠、三氟甲基、獄 基或羥基取代基取代，被每一栖都-具有至多4個碳原子的 直鏈或支鏈垸氧基或烷氧缓基取代，或被具有至多4個碳 原子的直鏈或文鏈烷基取代，這些基圏本身可以被輥基或 被具有至多3個破原子的‘直錄或文鏈垸氧基取代， D代表氫、環亇基、環戍基、.環已基、環庚基、環辛基 或具有至多10個碳原子的直鍵或文參辱基 £代表-CO-或-CS_基國， L代表氧或硫原子或代表式-NR 9的基固， 其中，R9代表氫或具有至多5個碳原子的直鏈或支鏈 -7 本紙張尺度適用中國國家椟準（CNS > A4规格（2! 〇 X 297公釐）.. f諸先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. -訂 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 ___B7 _ 五、發明説明（6) 烷基，這些基團可任意被#1基或苯基取代， R5代表苯基、砒啶基、时喃基、噻吩基或咪唑基，每 個基團可任意地被取代至多2次，可被相同或不同的硝基 、羧基、氟、氣、溴或氰基取代基取代，被每一個都有至 多4個碳原子的直鏈或支鏈烯基或烷氧羰基取代，或被具 有至多5個碳原子的直鏈或支鏈垸基取代，這些基團可任 意地被鲽基、羧基取代或被每一個鄱具有至多5個碳原子 的直鏈或支鏈垸氧基或垸氧羰基取代，>/或這些環任意 地被式-ORω或-NRη R12的基國取代， 其中，R1G代表氫或每一個都有至多4個碳原子的直鏈 或支鏈烷基或烯基， R II和R12是相同或不同的，代表苯基、氫或具有至多5 個碳原子的直鍵或支鐘燒基，或代表具有至多6個碳原子 的直鏈或支鏈醯基，這些基團可任意地被式-NRBRW的基 圓取代， 其中R13和RW相同或不同，代表氲或具有至多6個碳原 子的直鏈或支鏈醯基， R6代表氫、羧基或具有至多4値碳原子的直鏈或支鏈 校氧織基， ........ 或代表具有至多5個碳原子的直鏈或支鏈垸基，這些基 團可任意地被經基或式-0-C0115的基國取代， 其中R1S代表苯基，該苯基可任意地被取代至多3次， 可被相同或不同的氟、氣、溴或輕基取代基取代，或被具 有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代，或被每一個都 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝_ 訂 -線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX297公釐） 448175 鹽 Α7 Β7 五、發明説明（7) 具有至多20個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烯基取代，每一 個基圑可任意地被式-〇R I6的基團取代， 其中㈣是氫、爷基、三苯基甲基或具有至多5個碳原 子的直鏈或支鏈醯基， K7代表氲或 R6和R7 一起代表式=〇的基圈， 如果合適的話以異構的形式。 特别優選的通式（I )的化合物是如下的化合物或它們的 其中，和R2，包括連接它們的雙鍵，—起形成苯基 (請先閲讀背面之注$項存填寫本萸) 裝· 或毗啶環或式

0

NR β的餐 灯 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 其中，R8代表氫或甲基， R3和R4 ’包括連接它們的雙鍵，—柳成苯基環或環 戊烯、環己烯、環庚婦、環辛烯、氧代環戊烯、氧代環己 烯、氧代環庚烯或氧代環辛烯基， 在- 3 /R 4所提到:的所有環系可任意地被取代 至多2次’可被相同或不同的氟）氯、漠、三氟甲基、竣 基或縣取代絲代，絲1魅有衫3個碳原子的 直键或支賴氧基錢《基Μ，或被具有至多3個碳 原子的直贼錢縣取代H基目本身可以任意地被 羥基、甲氧基或乙氧基取代， 太紙張尺度適用中國國家標傘f CNS ) Α4規格（210Χ297$^ 4J,.44d ι /6 五、發明説明（8)

=表氳、環戊基、環己基、環庚基環辛 多6個碳原子的直鏈或支鏈燒f， 有至 E代表-C0-或-CS-基團， L代表氧或硫原子或代表式_贴9的基國， ^中’ β9代表氫或具有至多4個碳原子的直鍵或 说基/這些基團可任意地被經基或苯基取代， 鍵 R5代表苯基、基或Dt吩基，每_個基圓可任意 被取代f多2次’可被相同或不同的硝基、羧基、氟、氣 、漠或吼絲代絲代，被每具有至多3個碳原子 的直鍵或支键埽基或燒氧毅基取代，或被具有至多4 個碳 原子的直鏈或支鏈烷基取代，這些基團可任意地被經基或 獲基取代或被每-個都具有至乡4個碳原子的直鏈或支鍵 烷氧基或垸氧羰基取代， 和/或這些環任意地被式-0R10或—NR11 R12的基團取代， 其中， R10代表氫或每一個都有至多3個碳原子的直鏈或支鏠 燒基或稀基，. R11和R12是相同或不同的，代表苯基氫或具有至多4 個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或代表:具有至多5個碳原子 的直鏈或文鏈醯基，這些基圏可任意地被k_NR13RI4的基 團取代， ......... 其中，βΐ3和βΐ4是相同或不同的，代表氫或具有至多5 個碳原子的直鏈或支鏈醯基， R 6代表氳、羧基或具有至多3個碳原子的直鏈或支鏈 ~ 10 - 本紙珉尺度適用中國國家標準（CMS ) A4规格（2丨OX297公釐） .I—-·_ι^[ H - HIIKi n I (請先閲讀背面之注拿項再填寫本頁) 訂 —線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 448175 Α7 Β7 五、發明説明（9) 烷氧羰基，;或代表具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基 ，這些基食可任意地被羥基或式-0-C0-RB的基圈取代， 其中R15代表苯基，該苯基可任意地被取代至多3次， 可被相同或不同的具有至多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基 取代， 或者R15代表每一個都具有至多19個碳原子的直鏈或支 鏈烷基或烯基，每一個基圓可任意地被式-OR的基團取 代， 其中，R16代表氫、苄基、三苯基甲基或具.有至多4個 碳原子的直鏈或支鏈酿基， R7代表氲或 R6和R7 一起代表式=〇的基團， 如果合適，可以以異構的形式。 已經另外找到了製備根據本發明的通式（I )的化合物的 方法，其特徵在於， 在惰性溶劑中，在鹼和/或助劑存在下，通式(H )的羧 酸用通式（m )的化合物醯胺化， RJ' R' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 秦

經濟部中央標準局負工消費合作社印製 、N R2

CO, D (Π), 其中，R1、R2、R3、R4和D有上述指出的定義 Π 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） V 4 4 B I ( 〇 A7 B7 五、發明説明（10)

其t，R5始定義同上， 和R1?具有R6的定義，但是不代表羧基， 並且，如果合適，可以通過水解、酯化或還原來改變功能 基團〇 本發明的方法可以通過下面的反應圖解來説明：

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 用於醯胺化的合適的溶劑是在這種情沉下惰性的有機溶 -12 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _B7______ I發明说明(11) 劑，道呰溶劑在反應條件下不發生變化。這些溶劑包括醚 ，例如二乙醚或四氫0夫喃，商代烴例如二氣甲燒、三氣甲 炫、四氯甲烷、三氣乙烯、四氣乙烯、1，2-二氯已燒或 二氣乙烯，烴例如苯、二甲苯、甲苯、己烷、環已垸或石 油德分、硝基甲烷、二曱基甲醢胺、丙酮、乙胩或六甲基 麟鑛胺〇使用這些溶劑的混合物也是可能的特别優選的 是二氟f烷、四氫〇夫喃、丙酮和二甲基甲醯胺。 可用於本發明的方法的鹼一般是無機或有機鹼。其優選 地包栝鹼金屬氫氧化物例如氫氧化鈉或氳氧化鉀’驗土金 屬氫氣化物例如氫氧化鎖，驗金屬碳酸逢例如破酸釣或碳 酸鉀，鹼土金屬碳酸鹽例如碳酸鈣，或鹼金屬醇鹽例如甲 醇鈉或鉀、乙醇鈉或鉀或第三丁醇鉀，或有機胺（三烷基 (Ci _C6 )胺）例如三乙胺，或雜環化合物例如1, 4-二氮 雜雙環[2.2.2]辛垸（DABCO)、1，8-二氮雜雙環[5,4.0]十 一碳-7-烯（DBU)、她啶、二胺基毗啶、甲基哌啶或嗎琳。 也可使用鹼金屬如鈉和它們的氫化物例如作爲鹼的氫化鈉 。優選的碳酸鈉和硫酸鉀和三乙胺。 梱對lmol通式（Π )的化合物，鹼的用量爲， 優選lmo卜3mol。 反應一般在0eC-150°C的溫度範園，優選在+2〇t!-+ll〇 *C的溫度範園内進行。 反應可以在常壓、增壓或減壓（例如0.5-5巴）下進行 。一般的，反應在常壓下進行。 醯胺化可以任意地通過醯基自的活化步驟進行，酿基自 -13 - 本紙張尺度適用中國國家楹準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、裝· 訂 4.4 8 * 7 5 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（12) 可以4由相應的酸通過與亞硫醢氣、三氣化磷、五氣化辑、 三也化磚或草醯氣反應來製備。 上述的鹼也可以任意地用於醯胺化作爲酸助劑。 合適的助劑也是脱水劑。它們包括例如：竣化二亞胺例 如二異丙基碳化二亞胺、二環己基碳化二亞胺和( 3-二 甲基胺基丙基）-Ν’-乙基碳化二亞胺氫氣化物或羰基化合 物例如羰基二咪峻或,1, 2-福峻搞化合物例如2-乙基-5-苯 基-1, 2-噁唑i翁-3-磺酸鹽或丙垸膦酸酑或氣甲酸異丁酯 或苯並二·咬氧基-二-(二甲基胺基）嶙丨翁六氟鱗酸鹽或胺 基磷酸二苯酿或甲橫酿氣> 如果合適，是在驗例如三乙胺 或N-乙基嗎琳或N-甲基派啶或二環已基碳化二亞胺和N-羥 基琥珀醯亞胺的存在下。 相對於Imol的相應的羧酸，酸結合劑和脱水劑的使用量 一般爲0,5~3inol，優選l-1.5mol。 用例如水解、酯化和還原可以改變功能基團，用慣用的 方法也可以分離矣構體和形成鹽〇 通式（I)的羧酸是新的，可以通過如下方法來製備，即 在惰性溶劑中，如果合適可在鹼存在下，通式(IV)的化合物與通式（V)的i化合物A應，二:.二二：:.二―二 (IV), D 其中’ D有如上定義， -14 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210 X 297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· .訂· W'』 / 〇

X、發明説明（13 )

補充 T代表典型的離去基團’例如氣、溴、蛾、甲苯磺酸鹽 或甲磺酸鹽，優選溴，和 R18代表（C 1 -C4 )烷基， R4

R □( 、入R2 (V), Η 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中，R1、R2、R3和fi4有上面所指明的定義。 適用於該方法的溶劑是那些在反應條件下不發生變化的 通常的溶劑。它們中優選地包括醚，如二乙醚、二噁烷、四 氫Η夫喃、乙二醇二甲醚，或烴’如苯、甲苯、二甲.苯、已燒 、環己烷、或石油餾分、或鹵代烴，如二氯甲垸、三氯甲烷 、四氣甲垸、二氣乙烯、三氣己烯或氯代苯、或乙酸乙酯 、三乙胺、砒啶.、二甲觅ί風、二甲基甲醯胺、六甲基磷醢 胺、乙胩、丙酮:或硝基甲烷°也可以使用所述溶劑的混合 物。優選的是二甲基甲醢胺和四氳蚨喃。 用於本發明的.方法的鹼可以是一般的無機或有機鹼。它 們當中優選的包耠鹼金屬氫氧化物，“例如氫氧化釣:或氫氧 化鉀；鹼土金屬丨氳氧化物，例如氫氧化鋇；鹼金屬碳酸逢 ，例如碳酸鈉或碳酸鉀；鹼土金屬碳攀辈入例如碳酸鈣； 或鹼金屬醇鹽，例如f醇鈉或甲醇鉀，乙醇鈉或己醇卸， 或第三丁醇鉀；或有機胺（三烷基（Cl -Ce)胺）’例如 乙胺；或雜環化合物’例如1，4_二氣雜* —環[2,2..2]辛 -15 - 本紙張尺錢财關家轉（CNS ) A規格（21GX297公，釐） --- 1- - 1 - -5.東— 1—----訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 448175 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（14) 烷（DABCO)、1，8-二氮雜二環[no]十一碳-7-烯（DBU) 、毗啶、二胺基ait啶、甲基眼啶或嗎(I林。也可以用鹼金屬 如鈉或它們的氫化物，例如作爲鹼的氫化鈉。優選的是氫 化鈉、碳酸鉀、三乙胺、毗啶和第三丁醇鉀、DBU或DABCO 〇 一般的，相對於lmol式（iv)的化合物，所用的鹼的量爲 0.05mo卜lOmol，優選卜2mol。 本發明的方法一般在-30¾〜+1〇〇*〇，優選-l〇eC〜+60 t的溫度範園内進行。 本發明的方法一般在常壓下進行。但是也可以在提高的 壓力或在減壓下（例如〇·5_5巴〉進行。 通式（ΙΠ )的化合物是自身已知的。 通式（IV)的化合物是已知的，或者可以用類似於已知的 方法來製備。 通式（V)的化合物是已知的，或者可以用類似於已知的 方法來製備。 - 本發明的通式（I )的化合物具有意想不到的藥理作用譜 圖。 _ .. 本發明的化合羚可以用、作蔡物中的活性化合物L用來降一 低脈管壁的變化，並用來治療冠心病、心臟閉鎖不全.、智 能紊亂、局部貧血腦紊亂、中風'循環紊亂、微循環紊亂 和血栓形成。 另外’平滑肌肉細胞的增生在脈管的阻塞中起著一種決 定的作用。本發明的化合物適用於抑制這種增生，因此防 -16 - 本紙張纽適用中國CNS) Α4·_ (21〇><297公楚. ' (#先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 袭· 訂 448175 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（15) 止了動脈粥樣硬化過程。 本發明的化合物顯示出能降低ApoB-iOO結合的脂蛋白 (VLDL和它的降解產物例如LDL>、ApoB-100、甘油三酸 酷和膽固醇。因此，輿現有技術比較，本發明的化合物I 有有效的和優良的禁理性能。 令人驚奇的是，本發明的化合物的作用首先在於能降低^ 或完全抑制肝細胞的ΑροΒ-100結合的脂蛋白的形成和放出 ，其導致降低了 VLDL血漿的量。這種VLDL的降低必然伴隨 著降低ApoB-100、LDL、甘油三酸S旨和膽固醇的血菜量； 因此牵涉到脈管壁變化的許多上述危險因素就同時減少了 〇 因此，本發明的化合物可以用於防止和治療動脈粥樣硬 化、肥胖、胰腺炎和便秘。 1.ApoB-100結合的脂蛋白的釋放的抑制 使用培養的肝細胞，優選使用人體肝HepG2的細胞，在 體外進行試驗，來檢測肝細胞中ApoB-100結合脂蛋白的釋 放的抑制情況。遑些細胞在標準的條件下，在培養眞核細 胞的培養基中，優選在10%胎腓腸血清的RPMI1640中進行 培養。HepG2細姆接合/並隱匿到培養上清液ΑροΒ-1〇α結合― 的脂蛋白微粒中，該微粒原則上是以類似於在血漿中發現 的VLDL和LDL的方法產生的。_ 這些微粒可以用人體LDL的免疫檢測法檢測》該免疫檢 測法是在標準條件下使用在兔體中引起抗人體LDL的抗體 進行的。使用人體LDL，用親合色譜法，在免疫吸附劑上 -17 - 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ί%先閲讀背面之注意事項再填寫本耳> 装. Ρ 448175 經濟部中央榡準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（16) 提純該抗LDL抗體（兔抗LDLAb)。這些純化的兔抗-LDL Ab被吸附在塑料表面上。較合適的是在帶有96個孔微量滴 ，定板，優選的是MaxiSorp板的塑料表面上進行該吸附。如 果ApoB-100結合微粒存在於HepG2細胞的上清液中，它們 可能結合到不溶解的兔抗-LDL Ab上，並且產生結合到塑 料表面上的免疫復合物。未結合的蛋白質通過洗滌被除去 。使用引起抗人體LDL的單克隆抗體來檢測在塑料表面上 的該免疫復合物，並按照標準條件提純。把這些抗體與亩每 過氧化物辟配合。在Η2 〇2的存在下。過氧化物薛把該無 色的S每作用物ΤΜΒ轉化成有色產物。ffiH〗S〇4酸化該反應 混合物後，測定在450nm的特徵光吸收，該特徵光吸收是 通過HepG2細胞隱匿到培養上清液中的ApoB-100結合微粒 的量的度量〇 令人驚奇的是，根據本發明的化合物抑制ApoB-100結合 微粒的釋放。輿對照組（溶劑對照，無本發明的化合物） 比較，該ICso値表明，在該値物質濃度對光吸收抑制50%。 實施例號 I〇5〇 [l〇'9inol/l] 1* 二: . 28 .— qj-c. 1 - · ·-- ·* ·-»·— - ： 5 1.1 31 170 50 29 2.測定倉鼠體内的VLDL分泌 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) Μ规格（210X297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（17) 測定倉鼠體内試驗物質對VLDL分泌的影響。爲此，在用 阿托品（83mg/kg s.c.)把金黄色倉鼠術前給藥後，用 Ketaset (83mg/kg s_c.)和Nembutal (50mg/kg i.p)麻醉 。當這些動构變得無反射時，暴露其靜脈並插導管。然後 ，把在生理鹽水溶液中的〇.25ml/kg的20%濃度的Triton ffR-1339的溶液給禁。這種洗滌劑（detergent)抑制脂蛋白 脂肪酹，因此，由於缺少分泌的VLDL微粒的分解代謝，導 致甘油三酸酯的量增加。這種甘油三酸酯的增加可以用作 VLDL分泌速度的度量。 在通過眶後靜脈網狀組織的穿刺給禁洗滌劑之前及之後 1和2小時，從動物取血。在室溫下培養該血2小時’然 後在4°C下過夜，以便完全結束凝塊。然後在10,000&離心 分離5分鐘◊用改進的市場上可以買到的酶試驗儀（ MercUUst⑧甘油三酯編號14354)測定這樣得到的血清 中的甘油三酸酯濃度。用100w 1試驗試劑在96孔的板上處 理100/i 1血清，並在室溫下培養1〇分鐘。然後用自動讀板 儀（SLT Spectra)測定在492nM波長處的光密度。用生理鹽 水稀釋具有過高甘油三酸酯濃度的血清樣品。用測定標準 曲線的儀器平行:測定樣品中敗含的甘汍三酸酯濃度。在這 種方法中，試驗物質或者是在洗滌劑给藥之前立即靜脈内 給藥或是在開始失去知覺之前口服或皮下給禁。 {請先閲讀背面之注$項再填窝本頁) 、裝. >ΤΓ --k-· 本紙張;m遙用中1[國家檩準（CNS )从祕（21()><297公楚） 卜 4 4 8 1 7 5 A7 _ B7 —— _ - — 一 — · ' _ 五、發明説明（18) 實施例號 [mg/kg] p.o. 2 10-15 5 3-6 7 10-20 經濟部中央標準局員Η消費合作社印製 3,在體内（鼠）腸的甘油三酸酯吸收的抑制 把要研究它們的在體内甘油三酸醏吸收抑制作用的物質 給體重在17〇-230g的雄性Wistav鼠口服給蔡。爲此，在試 驗物質給蔡前18小時，把動物分組，每組6個，然後排出 它們的食物。任何動物都可喝到飲用水。對照組動物得到 黄蓍膠水懸浮液或含橄欖油的黄蓍膠懸浮液。該黄蓍膠-橄欖油懸浮液是用ϋ丨tra-Turrax製得的。在物質給藥之前 ，把要研究的這些物質直接懸浮在合適的同樣用Ultra-Turrax製得的黄蓍膠-撤境油懸浮液中。 爲了測定基本的血清甘油三酸酯含量，在胃管使用前， 通過眶後靜脈網狀組織的穿刺從每一個鼠取血。然後用胃 管把黄蓍膠懸浮液、沒有物質的黄蓍膠-橄欖油懸浮液（ 紆照動物）或粦浮在合適的黄蓍膠-橄欖油懸浮液中的物 1 i . 質給藥到禁食的動物。一般的在胃管使用後1，2和3小時 另外取血，來測定飯後血清甘油三酸酯升高的情況。 把血樣離心分離，回收血清後使用EPOS分析儀5060 ( Eppendorf Geratebau, Netheler & Hinz GmbH, Hamburg )光度測定甘油三酸酯。用標準的商業UV試驗全S每進行甘 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 、裝. .訂 本纸張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐} A7 B7 五、發明説明（19 ；) ' 油三酸醏的濟(定。 通過從每一動物的相應的飯後的甘油三酸酯濃度（給藥 後1，2和3小時）減去每一動物的甘油三酸酯的起始値來 測定飯後的血清甘油三酸醏的升高情沉。 把各組按時（1，2和3小時）在每一點的差额（以咖〇1/1 計）平均，並把該物質處理的動物的血清甘油三酸醋升高 (ATG)的平均値與僅使用黄蓍膠_油懸浮液的動物進行比 較。 也計算僅使用黄蓍膠的對照動物的血清甘油三酸酯的變 化情沉。按如下所述測定按時（丨，2和3小時）在每—點 的該物質的效果並以用油對照的表示。 △ TG物質一 ΔΤΘ黄著联對照 △劣甘油二酸醋升高 -----X 1 〇 0 △ TG用治—△ TG黄著料照 在禁食鼠的血清中加入甘油三酸—g旨後2小時每kg體重口 服10mg試驗物黉對甘油三酸酯提高（△%)的影響。相對於 黄著膠對照動物的血清甘油三酸酯的量，加入脂肪的對照 動物的血清甘油三酸醋升高相應於100%，n=每组6只動物 〇 f Λ—).- nl .—*tl!nl— I (請先聞讀背面之注意事碩再填寫本頁) 订 iy. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 用 適 度 尺 張 紙 本

Α7 Β7 五 發明説明（2C)) 血清甘油三酸自旨增加％ (飯後2小時） 使用甘洳三酸蜡 100 黄蓍膠對照 0 每kg體重口服〗〇啊物質 實施例10 34 實施例66 67 實施例54 54 實施例71 18 實施例5 -16 實施例20 35 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在初始檢查均勻性的變化之後用Student試驗進行統計許 償。 與未處理的對照组比較，按時在一點統計地明顯地（P< 0.05)減少飯後血清甘油三酸醋升高至少30%的物質被議爲 是藥理活性物質。 4,在體内（鼠）VLDL分泌的抑撖制: 在鼠中同樣測定試驗物質對VLDL分泌的作用。爲此，把 溶於生理鹽水溶液中的500mg/kg體重（2.5mg/kg)的Tr i ton TO-1339靜脈給禁到鼠的尾靜脈中。Triton WR-1339抑制 脂蛋白脂肪I每，因此，通過抑制VLDL分解代謝導致甘油三 酸酯和膽固醇量的增加。這樣的增加可被用作VLDL分泌速 -22 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Λ4規格（210X2.97公缠：} 五、發明説明（21 ) 度的度量。 在洗滌劍給藥之前和之後1和2小時，通過鉸杈靜脈纲 狀組織的穿刺從實驗動物取血。在室溫下培養該血1小時 以便凝塊，通過在10,000g離心分離20秒得到血清。然後 用標準商業偶合S每試驗（Sigma Diagnostics❿，339號）在 540nm波長處光度測定甘油三酸龠。用與偶合|每試驗相同 的儀器（Boehring Mannheim®, 1442350號）在546nm波長 處測量。把甘油三酸酯或膽固醇濃度超過這些方法的測量 範圍的樣品用生理鹽水溶液稀釋。用標準系列測定儀器平 行測定各個血清濃度。在Triton注射之後立即口服、靜脈 内或皮下給蔡試驗物質。 本發明還涉及把通式（I )的環烷並吲鸪和環垸益氮雜吲 〇朵衍生物與葡糖芬转和/或澱粉转抑制劑混合來治療家族 性脂類遇高、肥胖症和糖尿病。在本發明的範園内，葡糖 菩酹和/或澱粉酹抑制劑是，例如阿卡波糖、脂解素、

Voglibase、米格列醇、乙格列酯、MDL 25637、 - 經濟部中央操準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Camiglibase (MDL 73945)、滅f粉縣抑狀、AI-3688、 Trestatin、pradimiIin-Q和salbostatin 〇 優選的是把卡波糖、米格列;醇,λ乙格列錯或Vog 1 i_base 與根據本發明的通式（I )的上述化合物中的一種混合。 可以用公知的方法用情性、無毒、蔡物適射的賦形劑或 溶劑把這些新的活性化合物轉化成常用的製劑，例如片劑、_ 包衣片劑、丸劑、顆粒劑、氣霧劑、糖漿劑、乳k、懸浮 劑和溶液。在這種情況下，這些治療的活性化合物在每種 -23 - 本紙張尺度適用中國國家標隼（匚呢）八4規格（210><297舍耸卜. 44β175 Α7 ______ Β7_ 五、發明説明(22) ' 情沉下$該存在的濃度约爲總混合物重的0 5_9〇%，即足 以達到’指定的劑量範圍的量。 例如通過用溶劑和/或賦形劑，如果合適的話用乳化劑 和/或分散劑來分散活性化合物來製備這些製劑，也可α 例如用水作稀釋劑，用有機溶劑作輔助溶劑。 用慣用的方法給禁，優選的是口服或腸胃外给藥，特别 是經舌或靜脈内給蔡。 在腸胃外給藥的情況下，通過使用合適的液體媒介物， 可以用該活性化合物的溶液。 一般的，已經證明有利的是，在靜脈给蔡的情沉下给藥 量約爲O.OOl-lmg/g體重，優選約0.0卜0‘Smg/jjg體重，以 達到有效結果，在口服給藥的情沉下，劑量约爲〇 〇1_2〇 mg/kg體重，優選O.l-lOmg/kg體重。 盡管如此，可按要求任意地改變上述的量，即其取決於 體重或給禁途徑的類型，每個人對藥物的情況，其製劑的 方式和給藥的時間和間隔。因此，在某些情況下，可以適 當的使用低於上述的最小量，而在其他惰沉下，必須超過 所述的上限量。在大量給禁的情況下，可以適當的把這呰 劑量在一天内分成幾皮單個的劑量^ 經濟部中央標率局員工消費合作‘杜印製 異構體類型的定義： .: 4 dia =在分子中兩個對稱中心倩況下4種可能的#對 映體的混合物， dia A 二有較大的R ί値的非對映體， dia B =有較小的R f値的非對映體， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 448175 A7 B7 五、發明説明（23) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ent =對映體， 2 ent d ia=兩種對映體的純的非對映體的混合物， ent dia A=有較大Rf値的對映體的純的非對映體 ent dia B=有較大Rf値的對映體的純的非對映體 R =R對映體， rac =外消旋物， rac dia A=有較大Rf値的外消旋非對映體， rac dia Bz有較小Rf値的外消旋非對晚體， S =S對映體， 所用的縮寫： Ac =乙酿基， Bn =亨基， Bz 二苯曱錄基^ iB =異丁基， nBu =正丁基， sBu =第二丁基， tBu =第三丁基， DDQ =2, 3-二氣-5, 6-二氰基-〗，4-苯醌 cDeC 二環癸丨基 DMF 二甲基甲酿腰- DMSO 二二甲基亞ΐ風 cDodec 二環十二烷基 Et 二乙基 cHept 二環庚基 -25 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 4 8 7 5 A7 B7 五、發明説明（24) cHex =環己基 HOBT =卜羥基-1H-苯並三唑

Me =曱基

MeS =甲酿基 cNon =環壬基 cOct =環辛基 cPent =環戊基 nPent =正戊基

Pn 二苯基 cPr 二環丙基 nPr =正丙基 iPr =異丙基 THF =四氫〇夫喃 TMS =四甲基石夕烷 pToI =對甲苯基 pToS =對甲苯磺醯基 cUndcc =環十'燒基 溶劑 符號

二氯甲垸：甲si=20: L . A 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

二氣甲烷·*甲醇=50:1 B

二氣甲烷：乙醇=20:1 C

二氣甲烷：乙醇=50:1 D

石油醚：乙醇乙酯=1:1 E

二氯甲烷：甲醇：乙酸=90:10:2 F -26 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Ο Η I Κ L Μ Ν Ο Ρ Q R S Τ U 4 4 8 丨 7 5 Α7 B7 五、發明説明（25 石油醚：乙酸乙酯=2:1 石油醚：乙酸乙酯= 10:1 甲苯 甲苯：乙酸乙醋=1:1 石油醚：乙酸乙酯=5:1 二氣甲烷 石油醚*·乙酸乙酯=20:1 二氣肀烷：甲醇=10:1 環己燒：乙酸乙酷=1:1 甲苯：乙酸乙酯=9:1 甲苯：乙酸乙酯=8:1 石油醚：乙酸乙酯= 1:2 二氣甲烷：乙醇=5:1 二氣甲烷：乙醇= 10:1 TLC流動相ΒΑΒΑ的製備方法 將87·_含水06667刖1磷酸二氫鉀溶液和12 i縣水 0‘0—_71^鱗酸氫二钟溶液混^把以遑種方法製備的6〇 \/nil溶液與200ml乙酸正丁醋、36,正丁醇和切⑽丨冰醋酸一 起搖混並除去赉相。有機栢是流動相MM ? U; 起始化合物 實施例I _ 1-烯两氧基-2-氣甲基苯 -27 本紙張尺度逋用中國_雜（CNS)从規格（21G x 297公楚） I— I . 、n I I n I n JI I" (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（26) ί^Ί ， Cl 在(TC，在110ml二氣甲烷中用11.6mU84mmol)三乙胺處 理11.5§(70丽〇1)1-烯丙氧基-2-經基甲基-苯，然後與5.4 ml(70mmol)甲績酿氣慢慢反應，4小時後，用水將混合物 萃取幾次，有機相用硫酸鎂乾燥並蒸發。在高眞空下除去 殘留溶劑。 收率：8.5g

Rf =0.23 (二氯甲垸：乙醇=20:1) 實施例Π (2-烯丙氧基-苄基）胺 h2n 將3.0g (16.4mmol)由實施例I得到的化合物在250ml飽 和甲醇氨溶液中回流加熱以小時.，眞空蒸發反應混合物。； 將殘餘物溶於曱醇，然後將得到的混合物再次蒸發；這個-過程重複幾次。將粗產物溶於二氯甲烷中並用水萃取幾次 。將舍水相深度蒸發，得到一種油，靜置其結晶。 收率：0,454g (粗產物） 該產物不需進一步純化可進一步反應。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝.

五、發明説明（27 =1 :0.41 (流動相：ΒΑΒΑ) 實施例1 6-氣-2，4-盧剔啶 4 4 a I 7 5

,\)· In n - m K I I —l Λ T ’ Ί^^-" (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 爲了製備標題化合物[US 3632807]，將600g (4.9lai〇i) ^胺基4-盧剔啶溶於2L甲醇中，得到的溶液在约 下用氯化氫氣體飽和，然後在内部溫度10¾以下滴加（约 2·5小時）1.3071 (9.82mol)亞硝酸異戊醋，將混合物在 這種狀態下放置15小時，同時升溫至室溫（约25¾)。眞 空下深度脱除溶液中的溶劑，然後與31二氣甲烷和1.5 L 水混合’益在冷卻（<20C)的同時用濃的氨水溶液將pH調 至9，5。用疏酸斜乾燥分離出的有機相，先在旋轉蒸發器 中眞空濃縮，然後通過維格羅分餾拄餾： 餾分 1)B‘P.二47-49eC (12mmHg), 603g 餾分2)P.P.=82-85t； (12mmHg)，612g (約88%粗產物） 。二〇.39(石油璇：乙酸乙酯=1〇:1).. 經 濟 部 中 k 標- 準 局 貝 X- 消 合 作 1 H-NMR (CDCl's 200 MHz, TMS) ： 5=2.28 (S, 3H), 2-47 (S, 3H), 6.88 (S, IE), 6.96 (S, ΪΗ) ppm. 該粗產物可含有少量6-甲氧基-2，4-盧剔<，它不需進 一步純化就可進一步反應。

實施例IV -29 - 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Μ说格（210X297公釐） 448175 CH 7

CH, A7 B7 五 '發明説明（28 ) 6-肼基-2, 4-盧剔啶（4, 6-二甲基或-肼基-砒啶） η2ν-ην· 將580g (4.10mo〖）實施例DI的化合物溶於800ml二甘醇 中，所得溶液在约140eC的浴溫下與l〇50m丨水合肼攪拌48 小時。將冷卻的混合物倒入4.5L醚和4.5L水中，用二氣甲 垸萃取有機相兩次，每次用2.31二氣甲垸。合併的有機相 用硫酸鈉乾燥並眞空蒸發。得到784g含溶劑的粗產物，該 粗產物不需處理就可進一步反應。

Ef =0.37 (二氣甲烷：甲醇=10 : 1) 1 H-NMR (d6 -DMSO, 250 MHz, TMS) ： 5=2.13 (S, 3H), 2.22 (S, 3H), 4.02 (S, 2H), 6.26 (S, II), 6.35 (S, 1H), 7.11 (S, 1H), ppm.

實施例V 2-肼基-4-甲基〇比啶 Ί' _---------K 裝 ------—訂----i/ ^ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) CH,

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 •n^^nh-nh. 用類似於實施例IV的方法，由2-氯-4-甲基毗啶製備2-月井基甲基mt唉。 β于=0.06 (二氯甲烷：甲醇=10 : 1) -30 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 448175 A7 B7 五、發明説明（29 ) 實施例VI 2，4-二甲基-'5, 6，7，8-四氳-〇(-口卡琳

Η 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在室溫（約25°C )下，將78g (至多0.49mol )由實施例 IV得到的粗化合物與59ml(0.5niol)環己酮反應，於是内部 溫度升高。2小時後，原料消失（用TLC檢測；二氣甲烷 :甲醇=1〇: 1)。將混合物溶於4〇ml二甘醇中並在回流 下反應，蒸餾（脱水器）除去沸點低於溶劑的成分（例如 反應的水和過量的環己酮）。3小時後，中間產物腙消失 (TLC檢測；石油醚：乙酸乙酯=1 : 1);將反應混合物 冷卻至室溫，然後與丙酮一起攪拌。用空吸法過濾出產生 的沉澱物，用丙酮洗滌並眞空乾燥（34.4g)。大量無溶劑 的母液再用丙酮處理，又得到9.3g產物（三步的總收率： 43.7g/0.22mol/47%) 〇 M.P. : 248°CJ (表修正的）..…..-.'.::.'..'......·.':''.:-:‘' R f =0.41 (二氣甲燒—甲醇20:1.) 'H-NMR (d6 -DMSO, 20Θ *MHz, TMS) ： δ =1.78 (Μ, 41), 2.40 (S, 3Ε), 2.48 (S, 3H), 2.64 (Μ, 2H), 2.82 (Μ, 2Η), 6.57 (S, 1Η), 10.84 (S, 1H) ppm. 按照類似於實施例VI的方法製備表I的化合物。 _ 31 ~ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、裝_ 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 4 8 17 5 A7 B7 五、發明説明（30 表L· 實施 例號

Rf (溶劑） 原料 (肼） νπ CH3 0.59 (A)

實施例IV νιπ

請 先 間 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 (E) 6 3 0·

實施例IV 頁

0.45 (G) 0.46 (E) 0.06 (L) 0.41· (E) 0.40(E) -32 4 4 8 1 7 5 A7 B7 五、發明説明（31 實施例號 玛（溶劑）

0.59 (O) 0,34 (E) 請 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 ά 0.42 (E) 頁 0.59 (G) 訂

9F3 0.85 (G)

中 標 準 局 Μ 工 >η 合 作 社 •33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 4 4 8 1 7 5 A7 ______B7 五、發明説明（32 )

實施例XIX 2，4-二甲基林 r.w

Η 在700m丨二甘醇中，在52g鈀（5¾载於碳上）存在下， 100g(499fflmol)實施例v[得到的化合物在回流條件下與164 ml (Imol)富馬酸二己酯反應。在高的内溫下蒸餾出少量的 乙醇（如果需要，使用脱水器）。约8小時後，原料已消 失（TLC檢測；石油謎：乙酸乙醋=1:1，在峨箱中檢測） 。冷卻的混合物用3L丙酮處理，然後煮沸，用空吸法通過 澄清過濾器（Seitz)熱過滤，用1L熱两酮洗務。冷卻沉殿 物，然後用空吸法過濾，用冷两酮洗滌並眞空乾燥得到收 率爲58.3g的產物。眞空除去母液中的大部分丙酮，按如 上方法處理沉積的沉殿物(9.4g)。將濾液再次脱除丙酮； 然後加入正戊蜂，產物再沉殿一次（3.處理見上）； 總收率72% 〇 M.P. 220-221¾ <未修正的） K f =0‘47 (石油醚：乙酸乙g旨:=1:1) ^-NMR (d6-DMS0, 200 MEz, TMS)： 0=2.54 (S, 3H), 2.75 (S, 3H), 6.89 (S5 1H), 7.20 (Μ, 1H), 7.40 (M, 1H), 7.48 (DD, 1H), 8.05 (DD, 1H), 11.61 (S, 1H) -34 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· -訂 448175 Α7 Β7 五、發明説明（33 ) PPm. 實施例XX 4-甲基苯基乙酸第三丁酯

將450g(3mol) 4-甲基苯基已酸（Aldrich)，j 131 (12 mol)第三丁醇和90g (0.74m〇i) 4 (N，N-二甲基胺基 >砒 咬溶於2L.—氣甲燒中，然後加入680g(3_3mol)二環己基碳 化二亞胺，再溶於400ml二氧甲烷中，在25-c下攪拌混合 物20小時，用空吸法過濾出沉澱出的脲，並用2〇〇mi二氣 甲烷洗滌，將有機相洗滌兩次，每次用5〇〇ml 2M鹽酸和水 洗滌，濃縮和蒸餾有機相〇 收率：408g (66%理論値） 滩點·· 73-781〇/〇.2腿 實施例XXI 2-環戊基-2- (4-甲基苯基〉乙酸第三丁酯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝

在〇eC下先將33.5g(〇.3mol)第三丁醇鉀加入到100ml無 水DMF中’然後逐滴加入在25〇mi無水皿1^中的51 6g(〇 25 -35 - 本紙張尺度通州τ關豕標準（CNS) A4規格（2ΐ〇χ297公酱） A7 B7 、發明説明（34 ) mol)由實施例XX得到的化合物的溶液。在0。〇下攪拌混合 物30分鐘然後在5-15eC下逐滴中入在150ml無水DMF中的 32·2ιη1(0·3πιο1)環戊基溴，在25eC下攪拌混合物20小時。 濃縮後將殘餘物分配於水和乙醚之間，乙醚相用硫酸鈉乾 燥並濃縮，結晶出產物。 收率：67g (97.5%,理論値）

凝固點：5卜53eC 用類似於實施例XXI的方法製備表K的化合物： 表Ϊ : ---------ί.· .. I 裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例號 D R19 Kf (溶制） 原料# ΧΧΠ cHex tBu 0.71 (I) 實施例XX XXIII cHept tBu 0.32 (I) 實施例XX XXIV iPr ch3 0.86(Q). sigma . XXV iBu tBu 0.84 (R) 實施例Π XXVI cPent ch3 0.59(H) sigma XXVII cHept ch3 0.57 (I) sigma -36 -

•D 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 4 4β ί 7 5 Α7 Β7 五、發明説明（35 )

實施例XXVIII 2- ( 4-溴甲基-苯基）-2-環戊基-乙酸第三丁酯

將27.4g(0.1mol)的實施例XXI得到的化合物溶於200ml 四氣甲烷中，並將溶液加熱至沸騰，加入〇.82g偶氮二異 丁骑之後，分批加入18.7g(0.105mol) N-溴琥珀醯亞胺， 然後將混合物加熱回流1小時，冷卻至〇eC，過遽出號ί白 醯亞胺，濃縮濾液後產物沉澱。產物用石油醚（40/60)洗 滌並乾燥。 收率：20g (57%，理論値） M.P. : 73-76¾ 用類似於實施例xxvm的方法製備表m的化合物： I n I, n n 訂 1 I, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局舅工消費合作社印製 37 本紙張尺度適用中國國家操準（CNS ) A4規格（210X297公釐） d Μ: Μ

A

7 B 五、發明説明（36) 表ΙΠ :

Br

實施 例號 D R19 Rf (溶劑） 原料(由實施 例No.合成） XXIX cHex tBu 0.58 (H) 實施例XXII XXX cHept tBu 0.84 (M) 實施例XXIII XXXI iPr ch3 0.78 (M) 實施例XXIV XXXII iBu tBu 0.86 (M) 實施例XXV ΧΧΧΠΙ cPent ch3 0.63 (H) 實施例XXVI XXXIV cHept ch3 0.59 (I) 實施例XXVII ---------^ .'裝-- (請先閲绩背面之注意事項再填寫本頁) 訂

實施例XXXV 2(R, S)-2-環戊基-2-〔 4- ( 2，4-二甲基-a-蚱琳-9-基 )甲基〕苯基乙;酸第三1"酯：二 v V :厂 : 線_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210'Χ297公釐） 4 4 BI 7 5 五、發明説明（37 ) 4 4 BI 7 5

經濟部中央橾準局員工消费合作社印製 在25¾下將73.6g(375imol)由實施例XIX得到的化合物 與在700ml無水N，二曱基甲醯胺中的42.13g(375mmol) 第三丁醇鉀反應30分鐘，然後用溶於680ml無水n, N-二甲 基甲醯胺中的161.7g (375mmo〖）由實施例叉灯川得到的化 舍物處理該混合物。1小時後該反應完成（TLC檢測，石 油醚：乙酸乙醋=10:1)。爲了對混合物處理，加入21緩 衝溶液（PH=4/Merok)和2L水’過濾出沉積的沉鞭物，用水 洗務’再迅速過濾出沉澱物。熬後依次用石油趟_ ψ醇撥 拌中等濕度的固體，用空吸法過濾出固體，用五氧化二鱗 眞空乾燥得到139,8g(298mmol/79%)產物。 M.P. : 160-161tJ (未修正的)： · -

Rf =0.39 (石油醚：乙酸乙酯：10:1 ) Ή-NMR (CDC13, 250 MHz, TMS): δ =0.91 (Η 1Η), Π8-ΐ.68 ^ 1Η), 1.47 (S, 9Η)，242 (Η 靴 2,66 (S，3Η), Ζ83 (S，3Η) ϋ ω’ ⑽ (S, 2H), 6.88 (S, 1H), 7.13-7.41 (Μ, 7H), 8.09 (D, 1H) ppm ' ' 1 5 67 用類似於實施例XXXV的方法製備表IV和V的化合物。 -39 - 本紙乐尺度適用中國國家標準{ CNS ) A4規格（210X29*7公釐） --------1 装-------訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本f ) Α7 Β7

五、發明説明（38 ) 表IV

Z

C〇2tBu 經濟部中夬標準局貝工消費合作社印製

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝_ 訂 级 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4规格（210X297公釐） η d ί 7 5 Α7 B7 五、發明説明（39 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施 例氣 z D Rf (溶劑） 原料(由實施 力 例No.合成） XLI CH, oA, I cHept 0.29(H) 竿基漠： 實施例m 雜環：實施例VB XLn UU ! cf3 cPent 0.70 (M) 苄基溴： 實施例XXVIII 雜環：實施例IX xun 1 、n^ch3 cHept 036(H) 苄基溴： 實施例m 雜環：實施例IX XLIV _ 1 CH, cHept 0.48 (L) 辛基溴： 實施例XXX XLV uv :1 o cPent 0.49 (C) 辛基漠** 實施例XXVIII XLVI uv ! Q cPent 0.51 (C) 苄基溴： 實施例XXVIII XLW 1 cPent 0.54 (C) 苄基溴： 實施例顶III XLVIII ch3 1 cPent 0.37 (N) 等基遙·· 實施例ΧΧΠίί 雜環：實施例XI (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -41" 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） ¢4. ζί ί ^ 0 _______ Β7 五、發明説明（4〇)

實施 例號 Z D R, (溶劑） 原料(由實施 例No.合成） IL ch3 cHept 0,56 (H) 爷基澳： 實施例XXX 雜環：實施例XI L — 1 ch3 cPent 0.57 (C) 苄基溴： 實施例XXVIII LI 1 CH, 、n^ch3 cHex 0.35 (H) 苄基溪： 實施例XXIX 雜環：實施例VI Ln Ον 1 ch3 cHex 0-57 (B) 苄基溴： 實施例XXIX 難環：實施例ΧΠ LIII ^rV 〇 cPent ··.... M.p.= 189-190° C 苄基溴:實施例XXVIII 雄環:a)0. Herdeis等 人雜環22 , 2277 (1984)： LIV CH, rr-rS 彳人N认'CH3 iBu 0.49 (M) Mp.: 142°C MS (CI/NH3) 457 (100%) 苄基溴： c)實施例XXXII 雜環:c)實施例XIX —------1.、,..裝------訂------^練 (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) ：：.. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -42- A7 B7 五、發明説明（η ) 表V:

Z

co2ch3 經濟部中央標準局負工消費合作社印製

本紙張 •43» (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂_ ,-k. 448176 Α7 Β7 五、發明説明（42) 實施例LXI ; 2(^，3)-2-環戊基-2-(4-(2，4-二甲基-〇(-时1|林4一基· )甲基〕苯基乙酸氫氣化物

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將139.8g(298mmol)實施例χχχν得到的化合物溶於1L 1， 4-二嘌烷中，在7(TC下該溶液與240ml濃鹽酸（37¾濃度） 一起攪拌3小時。反應完成後（TLC檢測；石油醚：乙酸 乙酯=10:1)，將混合物冷卻至約15°C，然後分批倒入5L 水中。用2M氫氧：化鈉水溶液調節溶pH値至2.8，用空吸法 通過氏濾器過渡出得到的沉殿物，用水洗蘇沉殿物直到洗 滌水的pH値大於4，迅速過濾出的固體用1L石油醚（沸程 60-80¾)攪拌彳用空吸法再次過濾出固體並在眞空下用 五氧二磷乾燥。 收率：130.3g (290ramol/97%) Μ·Ρ. : 260-262*C (未修正的）

Ef 二0.51 (二氯曱烷：乙醇=20:1) -44 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4ί^格（210X297公釐.) Α7' Β7 五、發明説明（43〇 Ή-NMR (dg-DMSO, 200 MHz, TPviS); 6'= 0.88 (Μ, 1H)} 1.09-1.67 (Η 6H), 1.79 (M, 1H), 2.38 (Η 1H)，Z68 (S, 3H), 2.84 (S, 3H), 3.16 (D, 1H), 4.7-5.9 (1H)，5,80 (S, 2H), 7.12-7.26 (Μ, 5H), 7.32 (Μ, 1H), 7.49 (Μ, 1H), 7.59 (D, 1H), 8.17 (D, 1H) ppm. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、裝- 訂 " 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（210X297公釐） ^481 76 A7 B7 五、發明説明（44)

表VI

Z

COOH 實施 例號

Z

D K, (溶劑） 原料(由實施 例No.合成） i- 叙-- (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁)

cPent 0.37 (A)

實施例XXXVI

cHept 0.23 (G)

實施例XXXVII 經濟部中央標率局員工消費合作社印製

N N CH, cHept 0.30 (E) 實施例xxxvm 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -46 — 448175 A7 B7 五、發明説明（45 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施 例號 z D (溶劑） 原料(由實施 例θο.合成） LXV CH, 人 N八 CH3 1 cHqrt 0.27 (D) 實施例XXXIX LXVI ch3 cPent 0.37 (C> 實施例XL LXVH ch3 C^nX^ch3 cHept 0.15 (C) 實施例XU LXVin Onrtl .1 cPent 0.43 (A) 實施例XLII · ； LXIX ΟτΛ cHept 0.27 (C) 實施例XLH1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝_ 訂 ¥ 47- 448)75 A7 B7 五、發明説明（46 ) 實施

Z

D (溶劑） 原料(由實施 例No.合成） CH, cHept 0.17 (E)

實施例XUV ccc

N cPent 0.07 (C)

實施例XLV (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

LXXII cPent

M

0.26 (C) 實施例XLVl lxxeq

co2c3hs cPent 0.39 (C)

實施例XLV1I 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

cPent 0,46 (C) 實施例xlvii[ 48· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX297公釐） 4 4 81 7.5 A7 ___B7 -五、發明説明（47 ) 實施 例號 z

D

Rr (溶刻） 原料(由實施 例No.合 cx

cHept 0.68 (E)

實施例iL CH, LXXV1

cPent 0,44 (C)

實施例.L ----------^ '裝—— (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁)

LXXVII1 cHex 0.55 (C) 實施例、U.I 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

LXXIX ch3

N N CH.

CH, cPent

M-p. = 204-205°C 實施例UI1 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -49- 4 4 8 Ί 7 5 Α7 Β7 五、發明説明（48 ) 經濟部中央禕準局員工消費合作社印製

—50— {請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS } A4規格（2IOX297公釐） 448175 A7

五、發明説明（49 ) 實施例LXXXI 2(R, S)-2-〔4-(2-甲基-5, 6，7，8-四氫-οί-0^11 林 9 基）-甲基-苯基〕-2-環庚基乙酸

(请先Μ讀背面之注意事項存填寫本 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 1.5g(3.37mmol)由實施例LIX得到的化合物與2〇ml的1Μ 甲醇氫氧化鈉溶反應48 +時，然後加入水.，蒸發f醇組女 。鹼性的含水相用醚萃取幾次，眞空除去殘餘的有機落费1 ，在0。-5eC下用含水的1M鹽酸調節溶液pH値至約2。用空 吸法過濾出該過程中沉積出的沉澱物，用水充分洗滌沉澱 物並在高眞空皮下用五氧化二磚乾燥。收率：1.18g 用氫氧化鉀代替氫氧化鈉並加入1，4，7，10, 13, 16-六氧雜環十八垸可以加速上述；反應。R ί =0.39 (石油醚：乙酸乙酯2:1 > 用類似於實施例LXXXI的方法製備表Ήί的化合物： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210ΧΜ7公釐） ίί ij A7 B7 五、發明説明（50 ) 表VD: 實施 例號

Z LXXXJI Method LXXXni

Z

1 COOH CH.

CH, I) lPr cHept nic lif (溶劑） MS/Μμ 原料(由 實施例 丨No.合成）

---------(：'\裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁U 0,28 (Λ) Mp=225°C MS(FAB): 387 (J00%) 154 (80%)

實施例LV 訂 0.05 (L)

實施例LVU 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

cHept 0.11 (K) 實施例Lvm -52* 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐）

00 Δ J Ο

B 五、發明説明（si ) 經濟部中央標準局貞工消費合作杜印製

實施 例氣 Z D 1 Rr (溶劑） MS/Μμ 原料(由 實施例 No.合成) LXXXVI Γ3 cHcpt rac 0,23 (G) 實施例LX 0 1 LXXXV1 cPent rac 0.51 (Q 實施例LVI c k χη3 I -53 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 448175 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（52) 實施例LXXXII的化合物也可用下面的方法2製備 2-〔 4- ( 2，4-甲基-α - 〇卡琳-9-基）-甲基-苯基〕（

l.llg (2.77mmol)實施例LV得到的化合物在45ml f醇和 3ml 2M氫氧化鈉水溶液中煮沸回流18小時，根據Τιχ (二 氯甲烷：甲醇=20:1)檢測，當反應未完成時，加入30ml 四氳酜喃和另外的3ml 2M氫氧化鈉水溶液，得到透明的溶 液。煮沸回流4小時後反應完成（TLC檢測，見上）。冷 卻混合物，用水稀釋並用2M鹽酸水溶液中和，用空吸法過 濾出該過程產生的沉澱物，用水洗滌並在眞空卞用五氧化 二鱗乾燥。 收率：0.597g M.P. ： 225°〇 :: R f =0 · 28 (二氣甲垸：甲醇=20 : 1 ) -·.· · 用類似於實施例XXXV的方法製備表VB的化合物： -54 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） I V,、、裝 訂 J·.. W (請先閲讀背面之注意事項存填寫本頁) 0Q 4 4. 5

B 五、發明説明（53 ) 表vim z

實施 例號 -z Μ.μ (°Q 原料+ LXXXVn C〇ynh 1 ο 164-165 LXXXYIII ch3 丨0 201-202 *實施例XXVIII用做苄基溴 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

A B

4,4 8 l 7 5 五、發明説明（54 ) 用類私於實施例LXI的方法製備表DC的化合物：

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印I 實施例號 -Z Μ,ρι (°Q 來自實施例No. 的原料 LXXXIX 262-263 LXXXVU 丨 ο XC 'ο 279-280 . Lxxxvrn 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 448175 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（55)

實施例XCI 2-肼基-5-三氟甲基她啶

按照類似於實施例IV的方法，由2-氯-5-三氟甲基d比啶 製備2-肼基-5-三氟甲基毗啶。

Hf =0.37 (ΒΑΒΑ) 實施例XC11 5 -氧代-5，6，7 -四氫- a-tJ卡琳 ο

Η 在〇eC和攪拌卞先將3.3g(19.2imol) 5,6,7,8-四氫-α-ofn#.(Lit.;S. Okuda and Μ. M. Robinson, J. Am. Chem.

Soc. 81, 740 (1959))加入到43ml四氫o夫喃中，然後用在 . 277ml 四氫ϋ夫.喃‘.31ml水中.的:15,$g(.68.D:DQ溶..液-滴： .： 加處理混合物。在0eC下攪拌反應混合物5分鐘，再在20 °C下攪拌2小時，然後用pH=10(Merck)缓衝劑處理並用乙 醚萃取。蒸發的有機相成爲粗產物，用色譜法（矽膠60， Merck，先用石油醚：乙酸乙酯= 1:1，然後用二氣甲烷： 甲醇=20:1 )純化粗產物。通過與丙酮攪拌沉澱如此得到 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） d 1* I n I t 訂 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 8 4 4 5 7 五、發明説明（56) 的餾分，用空吸法過濾出產物並眞空除去溶劑。 收率：0.92g

Rf =0.17 (石油醚：乙酸乙酯=1:4) 用類似於實訑例VT的方法製備之X的化合物： 表 1 實施 例號 -Zr MpLfQ 巧(溶劑） WB(H) 原料(來自 實施例No.) XCIU Me C'"'1 Η 027 (E) V XCIV uw Η 0.46 (G) 240 (52%) 212 (100%) χα 用類似於實4例：Π X的方珐製備表XI的化合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 4 8 1 7 5 A7 B7 五、發明説明（57

表XI

St Μμ(°Ρ Βί (溶劑） [VK (ΚΙ) 原料(來自 實施例No.) xcv 0.39(G) 250 (100%)

IX 〇； CF,

Me Η (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

χ, Μ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Η (E). 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210 X 297公釐) 1£-8 玉 4 ................................ ^ 經濟部申央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適 7 5 A7 B7 、發明説明（58 ) 用類似於實施例XXXV的方法製備表X丨I的化合物： 表ΠΙ :

Z

•外消旋的 D 實施 例號 Z D Mpi [°q 民(溶剝） 原料(來自 實施例No.) IC Cx?Q cPent 0.73(C) 苄基溴： 實施例xxvm C CrA cPent 0.63 (H) 苄基溴： 實施例XXVIII . 雜環：實施例XCV CI cPent 0.27 (H) 苄基溴： 實施例XXVIII 雜環：實施例腿 CII 〇〇r cPent 0.33 (H) 午基漠： 實施例xxvm 雜環：實施例XCI cm cxir cPent 0‘4l (H) 爷基漠： 實施例XXVIII 雜環：實施例xcvn -60- A7 B7 五、發明説明（59 ) 實施 Ζ D Μ|λ [°q 原料(來自 例號 Br (溶劑） 實施例No.) αν Me CC0 cPent 0.18 (H) 苄基溴： 實施例XXVI11 雜環：實施例腿η (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) '裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -61- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Α7 Β7 五、發明説明（60) 用類似於實施例LXI的方法製備表XIII的化合物

表 XIII

Z

COOH -V)- 裝— {請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施 例號

Z

D IVlpL [°q 巧（溶费J) 原料(由實施 例No.得到） η

CV

cPent

0.27 (Q ic 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製

—62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 4 8 1 7 6 A7 B7 五、發明説明（61 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

實施 例號 Z D Μμ [°q H (溶齊J) 原料(由實施 例No.得到） CK ΟίΤ cPent 0.43 (C) CHI CX Me Οφό cPent 0,29 (Q CIV —6 3· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- 、?! i L·, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

五、發明説明（62 )

實施例CXI 1-(R，S)-l-苯基-2-三苯基甲氧基-乙醇

等 在20¾下，13g(94则ιοί) 1-(R，S)-：l-苯基-2-嬅基一 醇與在200ml DMF中的15.6ml (113丽〇1)三乙胺和23·6δ (84.6mmol)三苯基曱基氣反應，20小時後將混合物御ΑΡ =4的缓衝液（Merck)中，進行相分離，有機相用硫酸威乾 燥並蒸發至乾。用色譜法通過矽膠60 ( Merck/石油酿-乙酸已酷=20:1 .，然後用石油酸：乙酸乙g旨=.10 : 1 ) ' 粗產物； 收率：27g R f =0.36 (石油謎：乙酸乙睹=.5:1 )

實施例CXII 6 -氣-S-甲基_3 -碘基-2- ( 2-氧代-舉己基）_-mt啶 ，·.

在2〇eC和氬作爲保護氣的條件下在200ml DMF中20g(95.7 两64*~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210><297公優） ir 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（63 ) 咖〇1)2, 6-二氣-5-甲棊-3-確基口比咬與 13.3inI(95.7jnnol) 三乙胺和l4.5g (95·7職〇1)新蒸餾的卜蚍咯烷基環戊糸反 應’根據薄層色譜法（梦膠/石油醚·•乙酸乙酯=4 : 1 ) 測定，當原料消失後，加入2〇〇ml 1M鹽酸，用約600ml水 稀釋混合物〇用空吸法過濾出現沉積的沉澱物，在高眞空 度下用五氧化二磷乾燥沉澱物並用色譜法（矽膠6〇/Merck /石油醚：乙酸乙酯=2:1 )純化。 R f =〇. 69 (石油醚：乙酸乙酯=4:1 )

實施例CXIII 2-甲基-5，6，7, 8-四氫-α卡if林 (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂· 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 在〇.5g鈀（5%)/碳存在下、氫壓爲3巴的條件下2.8g (10.4mmol)實施例CXII得到的化合物在THF中反應18 小時〇用空吸法過濾出催化刺浆用甲醇和二氣甲烷洗滌幾 次，蒸發濾液並在高眞空度下乾燥； 收率：2.1g

Rf =0,53 (二氣甲烷：乙醇=5:1)

實施例CXIV 3-曱基~5，6, 7，8-四尊林負*氣化物

Me

本纸張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210x297公釐》 448Ή5 .， .A7 . ____：---—B7 五、發明説明（64 ) 將I3,Og(l2〇.2mmo 1 > 2-胺基_5_甲基^比啶溶於00ml甲 醇，所得溶液與60ml 2Μ鹽酸一起攪拌1蒸奋溶液裘筘， 最後在高眞空度下用氫氧化鈉和五氧化二磷乾燥◊遠旅得 到的產物在脱水器中與在120ml 1，2-二氣代苯中的2. (20‘lmmol) 2-胺基-5-甲基-砒啶和ii.4g (5〇.0mm〇l) 羥基-環己鲖二衆物一起煮沸回流6小時。然後再加入11.4g (50_0mmol) 2-嬅基-環已酮二聚物，混合物再煮沸回流3 小時。在冷卻時’在20¾下沉積出沉救物。加入150ml丙 酮’攪拌下使混合物冷卻至〇。-5ec，用空吸法過濾出沉 澱物並用冷乙醚洗滌，在高眞空度下用五氧化二磷乾燥得 到的產物； 收率：18g。

Rf =0.29 (二氯甲垸：乙醇=20 : 1 ) 下面表XIV中的化合物，以類似於實施例XIX的方法獲得 〇 π請先間请背面之注項再填寫本頁} .訂 M. 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 適 釐一祕 29 經濟部中央摞準局員工消費合作社印製 B 五 4 A7 B7

、發明説朋（65 ) 表XIV 實施 句號 雜環 Rf(溶刑） 原料 〜 CXV 0 0.16 (C) CXVI OrO-- NH 0.37 (C) 實施例αιιι CXVII Me ^Λ'νη>'ν 0,17 (D) 實施例CXIV 實施例CXVIII 卜氣-5, 7-二甲基··占-中林

Me

在125.C下，(49mm〇1)由實施例CXV得到的化令物 與222«11丨（2.4111〇丨.)麟链氣.和.:155/£1丨.1,..—甲基朱>胺.反應 24小時，冷卻後將混合物倒入1L冰水中，然後用碳酸鈉水 溶液中和並用乙酸乙酯萃取幾次。有機相用硫酸鎂乾燥τ 蒸發並在高眞空度下除去殘留的溶射。通過色諸法用梦脐 60 (Merck/二氣甲烷）純化粗產物； 收率：4,3g Rf =0.39 (二氣甲烷：乙醇=20 : 1) 本紙殊尺度適用中國國家椟準（CNS ) M規格（2ΐ〇χ297公楚） (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) '-裝- 訂 αΑ'ό Α7 Β7 五、發明説明（66) 實施例CXIX 5, 7-二甲基-ζδ-σ卡〇林

在氫壓爲約ί巴和20*C下以及7〇〇mg鈀（10%)/碳存在的 條件下，在40ml THF中，3.8g(16.5丽〇丨）由實施例CXVin 得到的化合物與1.3g碳酸氫鈉反應〗0天，每兩天加入300 mg鈀（10%)/碳和5ml·甲醇。然後用空吸法通過矽藻土過濾 出催化劑，用THF洗滌催化劑，在甲醇和二氣甲烷中煮沸 ，用空吸法再過濾出催化劑。蒸發合併的有機相，通過與 乙醚攪拌沉澱殘餘物，用空吸法過濾，眞空乾燥後得到3g 產物。 Rf=0.13(二氣甲垸：乙醇=20:1) 實施例CXX 5，6-二甲基-1-(0比咬-2-基）-1Η-苯並三峻 (諳先閲讀背面之注$項再填寫本頁) ..裝. 訂 經濟部中央椹準局員工消費合作社印製

Me

將14.85g(103mmol) 5, 6-二甲基-1H-苯並三唑溶於150 ml無水DMS0中，並在201〇下與5g(104mm〇l)50%濃度的氫化 鈉（+40%石蠟油）反應，直到氫的放出完成，然後用l〇g (103丽〇1) 2-氟-oit啶處理，混合物在回流下煮沸18小時 —68— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ίΟΧ297公釐） 448 1 7〇 A7 __—____B7________ 五、發明説明（67 ) . .. - . 。冷卻至20¾後，用水使混合物泠體積增至約il，用空吸 法過濾出產生的沉澱物並用水洗蔽。在高眞空下用五氧化 二磷乾燥沉澱物’並通過色譜法用矽膠6〇 ( Merck/二氣 甲烷至二氣甲'烷：乙醇=100:1)純化該物質， 收率：10.6g =0.38 (二氣甲烷：乙醇= 50:1) 實施例CXXI , 6，7-二甲基™a-〇fo林

Me

經濟部中央標隼局負工消費合作.社印製 在氬氣下，將8.9g(39.7mmol)由實施例CXX得到的化合 物在140g多磷酸中慢慢加熱至1651〇，在原料消失之前（ 几(：檢測/二氣甲烷：乙醇==20:1)將混合物倒入1.51/水 中並用1M氫氧化鈉水溶液調節溶液PH値爲6-7。用空吸法 過濾得到的沉澱物，用水洗滌，再用空吸法迅速過渡，然 後用石油醚洗滌，再用空吸法過濾出沉澱物，眞空乾燥後 得到1.8g產物。 ^ .* . . . - - - R f =〇‘32 (二氣甲烷··己醇：20:1 > —69— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（.21 〇 X 297公釐） -448175 A7 B7 經濟部申央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（68) 用類似於實施合!ΙΠΙ的方法製備表XV的化合物： 表XV ' 實施例號 Rf (溶劑） cxxn Me j 0.56 (H) Λ δ 'OMe CXXffl Me o ^^OEt r Me Me cxxrv Ms _ - 〇 - '—- · · ·.： . ...... 1 : ^^OtBu Me _ -70- I I— I--'V I 裝-- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐）

、tT 4 4 8 1 7 ο A7 B7 五、發明説明（69 ) 用類似於實施例XXVIII的方法製備表XVI的化合物 表m ‘ 實施 例號 & (溶劑） 原料 (實施例No.)

CXXV

OMe 0.40 (Η)

CXXLI -----^^^1 ^^1 In ml 1^1 l_------ \~V (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

—71" 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 44 8 〇 A7 B7 五、發明説明（7〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 1 .1 淦Η 紫捧 —Ζ . P o 一 z h= Έ > Γψ is Xi -·*-ν ο Μ日谗 1 t θ r> ?? a _ 1 υ 案 ο S s — § o , Ιλ \〇 y^s i s .ί3 ®· ϊ :¾ S /—V ,, 1 s f—* g 1 玄私 :¾寧 Ο

λ XVII ---------^ \裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Ζ 訂

D 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 14 8 W5 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印¾ 五、發明説明（7工） η 1 -i i 1=1 i 1 雜詻 9 —z \_ ? i p —z \ 9 _z N —ζ 5 Q ~z o & s o s ίϊ *〇 *u 3 s择 § 0 ! 1 1 1 5? s f^· O ::§ .s Γ& δ § o y： § 5 § 謹 I a i 謹 Η i I i t· i s細 (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -裝--- —^n Tm 448 1 75 A7 B7 五、發明説明（72 ) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 1 ..1 s 1 一 2 I —2 p f P Έ N Χί Tl 〇 〇 B ^ g g § e> 1 E? Ό ：i B c :? s ..e. p u> e o e .π S 色 § g 1 1 謹 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4规格（210X297公釐） -74 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

4 48 i 7 D 五、發明説明（73 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 P 玄Η 绻旃 Έ Ν T3 ·£ ^ ;> Q a -......-........- π S. S I 1 奏準 ---------1,'/裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -7S- 44817ο Α7 Β7 五、發明説明（74 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 CXLIII CXLU 1 1 •丨 Q —Z ο Q 一Z κ_ <» N Ό *α 位置 (ο,Ε^ρ) _1 g « <0 .1 1 Hi Ό 0.50 (U) 0.14(G) 0.56 (0) Rr (溶劑） ： · I _ 1 原料 實施例號 1 _ __ _ .1 i ?激

z a - - $$..洳 XVIII . (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) Ό

D 合

c〇0H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐} -76 44817ο Α7 Β7 五、發明説明（75 ) 經濟部t央標準局貝工消費合作社印製 η Ρ 1 n § 1 i Q — w —z Q p 一 z Q Ξ S io r» O —2： Q 一-x P n % Έ N TJ T»* 3 gm 1 〇 1 ·—► ! §ί 1 o s a o b: s o k 1 p s .s \ > 1 1 ! I td .i 1 產韋 i s ε 1 1 is ?潴 Φ貧 泠沴 給Η (210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 張 紙 CN /V 準 標 ^ 國 i國 中 用 適

A -77- 4 4 8 1 Ίο Α7 Β7 五、發明説明（76 ) 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 P -曰 Π 匚 P 鞠择 Q —Z ? | έ Q 一3C zp-™£ Q 一z O N Τί TJ -σ o B ^ iSVRS § Q ;> (0 i c? 〇 科 § P 1 j :-! $初 產韋 J 1 s s 宣:a 今％ (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -78 448175 A7. B7 五、發明説明（77) 製備實施例 夕.. . 實施例1 , 2和3 2-(S)~和2-(R)-2-〔4~(2, 4-土·甲基-5，6，7, 8-四氫 卡琳-9-基）甲基-苯基〕-2-環戊基-乙酸N- ((R)-苯 基甘胺醇醯胺 CH,

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0

CO — NH 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將3.00g(7.2mmol)實施例LXII的化合物溶於含有0.99g (7.2nmol) (R)-苯基甘胺醇（Aldrich)的70ml二氣甲燒中 ，在〇eC下依次用l.〇7g(7.9mmol) 1-羥基-1H-苯並三唑水 合物（Aldrich)、1.58g(8.3minol) N’- ( 3-二甲基胺基丙 基）-N-乙基碳化二亞胺氫氨化物（Aldrich)和2ml三乙胺 處理該溶液，然辣在室溫下攪拌2Θ小時。有機溶液用，氣化 銨水溶液、碳酸氫鈉水溶液和pH=4的缓衝液（現成的缓衝 劑溶液，E. Merck, Parmstadt)萃取，用固體無水硫酸 鈉乾燥並蒸發。 非對映體混合物的收率：3.50g (實施例1 )。 產物混合物用色譜法（矽膠，二氯甲烷：乙醇= 50:1) 本紙張尺度適用肀國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 448175 A7 _B7_____ 五、發明説明（78 ) _ 分離。 實施例2 ·· 非對映體A (2(S)-非對映體〕·· 1.23§

Rf =0.18 (二氣甲垸：6 醇=50:1) 'H-NMR (d-DMSO, 250 MHz, TTVIS): δ =0:87 (Μ, lfl), 1.19-1.63 (Μ, 6Η), 1.72 〇1 1Η), 2.45 (Μ, ΙΗ), 2.58 (S, 3Η), 2.79 (S, 3Η), 3.26 (D, 1Η), 3.44-3.53 (Μ, 2Η), 4.214.31 (Μ, 2Η), 5.63 (S, 2Η), 6.97-7.Π (Η 81¾ 7.20-7.28 (Μ, 3Η), 7.41 (Κ 1H). 7.54 (D, 1Η)，8_12 (D, 1Η)，8,24 (D, 1Η) ppm. 實施例3 : 非對映體Β〔2(R)-非對映體〕：1.12g Rf =0.16 (二氣甲烷 *·乙醇=50:1) 'H-NMR(d-DMSO, 250 MHz, TMS): δ = 0.84 (Μ, 1Η), 1.07-L59 (Μ, 7Ιί), 2.34 (Μ, 1Η), 2.61 (S, 3Η), 2.80 (S, 3Η), 3.25 (D, 1Η), 3.43 (Μ, 2Η), 4.63-4.72 (Μ, 2Η), 5.66 (S, 2Η), 6.98 (S, 1Η), 7.13 (Μ, 2Η), 7.20-7.30 (Μ, 8Η), 7.43 (Μ, 1Η), 7.57 (D, ΙΗ)? 8.12 (D, 1Η), 8.36 (D, 1Η) ppm 對映體的純的羧酸2-(S)-和2-(R)-2- {4- ( (II奎琳-2-基）甲氧基〕苯基} -2-環戊基-乙酸[cf· Ep 509359]的 絶對構型是已知的，因此，用類似於實施例1和2的法製 備的實施例C1和實施例C2的酿胺的絶對構型是可以導出的 。兩個非對映體產物（實施例C1的200 DMS0, . TMS和實施例C2的250 MHz, d 6 -MS0, TMS/圖 Γ )的 HMR譜在芳族區域有明顧的區别：實施例C1的苯基的 Η信號在约7.1ppm (3H)和7.3ppm (2H)處，實施例C2的Η 信號在约7.3ppm (5Η)處。這一發現可用於實施例2和3 的化合物（圖2 )，也可用於這種類型的許多其他衍生物。 -80** 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) *裝· -訂 IO- ,1 4 48 1 7 b 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（79 ) 用類似於實施例1，2和3的方法製備表1，2和3中提到的 實施例的化合物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) '裝_ 訂 MJ· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 4 4 8 17 5 A7 B7 五、發明説明（如 表 1 :

0H 實施 例號

Z

D R, (溶劑） 原料 實施例No.

cPent rac 0.41/0.46 (E) --------L'i------訂 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（2I0X297公釐） -82- A7 B7

五、發明説明（SI f施 例號

Z

D R,(溶劑） 原料 實施例No.

cHept rac 0.20/0.24 (E) LXIV

N N CH3

NT CH3 cHept 0.24 (E)

LXIV 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 12 CH，

N N CH3 cHept

R 020 (E)

LXIV 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -83- 448175 A7 B7 五、發明説明（82 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施 例號 Z D 1 Rr (溶劑） 原料 •實施例No. 13 - ch3 rv-]6 cHept rac 0.35 (C) LXV 14 ch3 CXjlX cHept S 0.35 (C) LXV 15 CH, i cHept R 0.35 (C) LXV 16 CH. qAH3 1 cPent rac 0.33/0.37 (C) LXVI 17 ch3 CcAc, 1 cHept rac 0,25/0,38 (C) LXVI1 酣84- 本紙張尺度適用中國國家標準.（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 8 4 4 五 經濟部-t央標準局員工消費合作社印製 Α7 _Β7 發明説明（83 ) 實施 例號 Z D 1 »r (溶刺） 原料 适 .實施例No. 18 ch3 ! cHept s 03S (C) LXVn 19 CH, cdept R 0.25 (C) LXVII 20 cf3 〇tA cPent rac 0.29 (A) LXVIII 21 i cHept rac 0.23/028 (D) . . uax 22 CF3 cxiX ! cHept S 0.28 (D) uax *85"" 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210 X m公釐） 44 8 1 7 5 A7 B7 五、發明説明（84 ) 經濟部宁央標準局員工消費合作社印製 實施 例號 Ζ D 1 ..vs. Rt. (溶劑） 原料 *實施例No· 23 OcA Γ|Ι 人 N C H3 cHept R 0.23 (D) I,XIX 24 ch3 CX0 I cllcpt rac 0：!0/0.1R(U) LXX 25 CHj ! cHept S 0.18(E) LXX 26 ch3 s cHept R 0.10(E) LXX 27 cHept rac 0.17/0.23 (B) LXXX1 ---------C、裝------訂-----^ ιί^. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） 痛_l7_缺 A7 B7

項 再 填 頁 請 閱 讀 背 之 注 意 五、發明説明（％ ) 實施例號

Z 33

A7 B7

D cPent

Rr(_劑） 0.48 (C)

原料 •實施例No· LXXIV 34

cPent

R 039 (C)

LXX1V --------..¾水-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 35

CH, cHept 023/0.29 (D) 訂 36 Λ

CH, cPent rac 0.26 (A)

LXXVI u 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 37

cHex rac 0.28/0.30 (D)

LXXVII 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） —68— 4 4 8 丨 7 5 A7 B7 五、發明説明（87 ) 實施 钶號 Z D Η (溶劑） 原料 •實施洌No. 38 . CH, cHex rac 0.21/0.23 (D) LXXVIII 丄ch3 1 * (10 -笨基甘胺醇是由Aldr ich購得 .....- -- ...... - —I— ( nn n (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --° 經濟部令央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇X；297公釐） 448175 A7 B7 五、發明説明（88 ) 表 2 ：

經濟部中央操準局員工消費合作社印製 實施 例號 1 Rf (溶劑） 原料 *實施例No. 39 CH, rac 0.42 (C) LXI 40 ch3 oA, 1 R 0.42 (C) LXI 41 ch3 〇Ah, ! ^ S 0.42 (C) LXI (S)，苯基甘胺醇是由Aldrich購得 裝—-----ΐτ-----/'ο- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中囯國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） -90- -448175 A7 B7 五、發明説明（89 ) 表3 :

Z

實施 例號 z

D

X

Rf (溶劑） 原料 實施例No. 42

cHept Η o J9 (q 竣酸： 實施例LXII I 嫉由 Aldrich 得到 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 43

cHept

H rac 0.78 (E) - 實施如JUIV 胺由 Aidrich 得到 44 CH,

CCC 、CH' cPent

H rac 0.34 (D) 羧酸： 實施例LXII 接由 Aldrich 得到 45 CH· 'CH， cPent

H 0.34 (D) 羧酸： 實施例LXII 胺由 Aldrich 得到 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 46 47

cPent

H (+)-ent * 0.34 (D) 羧酸： 實施例Ι1Π 症由 Aldrich 得到 CH， CH, cHept

H rac 0.25 (C) 羧酸： 實施例LXV 接由 Aidrich 得到 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（2I0X297公釐） •91- 4 4 8 i 7 ο A7 B7 五、發明説明（9〇 z

D

X 1 (溶劑） 原料 實施例No. 48

cHept

H

0,42 (Q 羧酸： 實施例UVII 無由 Aldrich 得到 49 CF, cxc 'ch3 cHept

H rac 0.45 (C) 羧酸： 實施例LXIX 無由 Aldrich 得到 50 CH, cHept

H 0.71 (E) 羧酸： 實施例LXX 脖由 Aldrich 得到 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 51

cHept Η rac 0,59 (B) 實施 ^JLXXXI 接由 Aldrich 得到 52

Ν cHept Η 0.40 (Β) 羧酸： 實施例LXXXIV 胺由 Aldrich 得到 53

cHept

3-OH rac 0.45 (D) 羧酸： 實施例LXV 胺：參考us 43 88 250 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 54 55 CH， c〇c

cHept ΦΟΗ rac 039 (A) 羧酸： .. 實施例LXV 胺:參考ef.:. C. Hartmann and IP. Klinmaa Biochcmistn; 30, 4605 (1991) cHept 2-OCH3 rac 0.15(B) 羧酸： 實施例LXV 接由 Aldrich 得到 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） -92- 4 4 8 J 7 ο A7 B7 五、發明説明:（91 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施 例號 D X 1 Rr (溶劑） 原料 實施例No. 56 N" CHs cHept 3-OCH3 rac 0.37 (D) 羧酸： 實施例OT 接由 Al'drich 得到 57 ch3 cHept 4*OCH3 rac 024(B) 黢酸： 實施例LXV 胺由 Aldrich 得到 58 X rVn(S cHept 2-OUl- rac 0.51 (C) 羧酸： 實施例LXV 腴：實施例B 得到 59 ch3 O^N^N^CH, 1 cHept me 0.73 (C) 羧酸： 實施例LXV 胺:參考 F.M Maxkwardt et al„ Phannazie 22, 46S (1967). 60 CH, onV 以ΐ ’cHs cHept rac 0.33 (B) 黢酸： 實施例LXV 胺:參考 M.G. Nair and CM Baiigji, J. Org. Gietn 38, 2185 (1973). 61 :Γ3 ch3 cHept 3-CH3 rac 0.19(B) 羧酸： 實施例LXV 胺由Aldrich 二 得到_ '… 62 ch3 CXiX 1 cHept z*no2 rac 0.39 (B) 羧酸： 實施例LXV 座:參暑 EP 373 891 63 ch3 1 cHept 3~U〇2 rac 028 (B) 羧酸： 實施例LXV 艘由 Aldrich 得到 —93— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐> (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 44 8 i ΙΌ A7 B7 五、發明説明（92 實施 例號

Z

D

X

Rr (溶劑） 原料 實施例No· 64

cHept 4-NOi 0.21 (B) 羧酸： 實施例LXV 胺 ^Aldrich 得到 65

CH, cHept 2-σ 0.75 (D) 羧酸： 女施例LH 無 irAldrich 得到 66

N CH, cHept

3-CI rac 0.7! (D) 羧酸： 實施例m 脖由Lancaster 得到 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 67

cHept 4-C1 rac 0.61 (D) 羧酸： 實施例LXV 接由 Aldrich 得到 68 CH, cca CH, cPait

H 0.28 (D) 羧酸： 賁施例LXI 脖由 Aldrich 得到ch 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 *對映體的拆開是因HPLC進行（Chiralpak'Ad，長度250nun_，直徑4_.6麵 ，粒徑1〇α，洗脱液：95%正庚烷+5%乙醇（乙醇+含有1%水和0.2¾三 氟乙酸） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 448175 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（93) 實施例69 2-(R，S)-2-(4-(2，4-二甲基-5，6，7, 8-四氫-〇(-口卡 琳-9-基）-甲基-苯基〕-2-環戊基-乙酸N-(2-經基苄基） 醯胺 _

在氬作爲保護氣的條件下，將0.60g由實施例58得到的 化合物與33mg鈀（10%，截於骨碳上〉和在3ml甲醇和0.6 ml水中的33mg對甲苯磺酸單水合物一起煮沸回流22小時。 如果反應未完成（TLC檢測，二氣甲烷：乙醇=50:1 )， 再次加入33mg鈀（10%，載於骨碳上）和33mg對甲苯磺酸 單水合物，將混合物再煮沸回流24小時。用空吸法熱過濾 出催化劑，並巧大量熱甲醇洗滌，蒸發濾液，在高眞空度 下用五氧化二磷乾燥後，得到0.52g產物。

Rf =0.33 (二氣甲烷：乙醇=50:1) 實施例70 2-(R，S)-2-〔4- (3-羥基曱基卡琳-9-基）-甲基-苯 基〕-2-環戊基-乙酸N(R)_苯基甘胺醇醯胺 -95 — {.~ ),.J ---1-----k 裝------訂------M.L (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張Λ度適用中國國家標準（CNS ) 格（2丨0X297公釐） 4 4 8 i '/ ο A7 B7

五、發明説明（94 ) 0

.OH

C0 — NH 在氬保護和0¾下在5ml無水四氫〇夫喃中用1.737ml (1.737 mmol)在四氫砝喃中的1M氫化鋁鋰溶液滴加處理500mg (0.868imol)由實施例31得到的化合物，並在20eC下攪拌 4小時。用5ml水細心地處理反應混合物，並用鹽酸水 溶液調節pH値至約2。含水相用乙醚和二氯曱烷萃取幾次 ，然後用硫酸鈉乾燥並蒸發。通過色譜法用矽膠60(Mercli ，二氣甲垸至二氯甲垸：甲醇=50:1 )提純粗產物。 收率：0.12g 3Rf =0.26 (二氣曱烷：乙醇=20:1) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -96- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4规格（210X 2E»7公釐） B7 五、發明説明（95 ) 用類似實施例70的方法製備表4的化合物 表4

CO一NH

-Y (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施 例號 Y 1 Rf (溶劑） 原料， 71 4-CH2OH rac 0.47(C) 實施例60 72 3-CH2OH rac 0.26 (C) 實施例59 經濟部中央標準扃貝工消費合作社印裝 實施例73 2-(R，S)-2-〔4-(2，4-二甲基-5, 6，7，8-四氫-〇(_口卡 琳_9-基-甲基-苯墓〕-2-環戊基-.乙酸N.-(4-羧基爷基） 醯胺 ：:丨: -97- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 448175 A7 B7 五、發明説明（96 )

在601〇下，〇.325g(0.55mmol)實施例60得到的化合物與 在3ml甲醇中的0.5ml 2M氫氧化鈉水溶液反應18小時，根 據薄層法分析（溶劑F)，如果反應仍沒有完成，則另外 加入在lml甲醇中的0,5ml 2M氫氧化鈉水溶液，然後將混 合物煮沸回流24小時。冷卻反應混合物，用1M鹽酸調節pH 値至約4，用空吸法過濾出沉積的沉澱物，用水和石油醚 :乙酸乙酯= 5:1的溶劑洗滌，在高眞空度下用五氧化二 磷脱除殘留的溶劑。 _ 收率：0.154g 二0.50 (二氯甲燒：甲醇：乙酸=90 : 10 : 2) 實施例74 經濟部中央標準局—工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2-(丑，3)-2-〔4-(2/，.4~^曱:基-.5、，:.'6，.'7.，：8.-.四.氫-〇('口卡6 琳-9-基）-甲基-苯基〕-2-環戍基-乙酸N-(3-羥基苄基） 醯胺 •98 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） 448170 Α7 Β7 五、發明説明（97) CH,

用類似實施例73的方法由實施例59的化合物製備標題化 合物。 ϋ f =0·27 (二氣甲烷：乙醇=20:1 ) 用類似實施例1的方法製備表5，6，7, 8，9和10中所 示的化合物： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 —99— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 448175 A7 B7 五、發明説明（98 )

〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 實施例號 Y 1 Mp, 原料 75 3-OH rac 177-178 羧酸： 實施例LXII 胺:US 43 88 250 76 4-OH rac 183-184 * 羧酸： 實施例LXII 胺：參考 C. Hartmann and J.P. Klinman, Biochemistry 30, 4605 (1991) -100- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4规格（2I0X297公釐） -I . J 'ί *~7 £Γ ^ d ϊ ίο Β 五、發明説明（99 ) 表6

(請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 實掩例號 Kf (溶劑） 原料 77 Ν—\ 〇 0.20 (C) 羧酸：實施例LXV 胺由Aldrich#到 78 ο: 0.12 (C) 璇酸：實施例LXV 胺由Aldrich得到 79 ο 0.19(C) 羧酸：實施例LXV 胺由Aldrich秦到 80 0.24 (D) 羧酸：實施例UV 食士Aldrich# 到 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210X297公釐） -101- 訂 ,υν 448175

A B 五、發明説明（100) 表7

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例號 1 -R20 Rf (溶劑） 原料 81 rac c«h5 0.10 (P) 酸：實施例LXXIX 無由Aldrich丨导到 82 rac 0.28 (P) 酸：實施例LXXIX 肢由Aldrich得到 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐> 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -102- 五、發明説明（101) 表8 :

j- I I : _ -- - :二：F i— - ------ _ _ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施 例號 1 X Y MPl (°Q M溶劑） (FAB) 原料 a) 奏考 b) 分配器 c) 由實施例No.合成 83 rac 3^0CH3 4-OCHj 179 0.50 (A) 562 (100%) 154 (80%) 羧酸： c)實施例LXI 脖士 Aldrich得到 84 rac 3-CH3 5-€H3 212 0.60(B) 530 (Ϊ00%) 羧酸： c)實施例LXI 接 ^rEjnka-Chem i e 得到 85 rac 3-a 5*0 1\2 . 0.18 (M) 570(100%) 196 (50%) 羧酸： c)實施例LXI 脸击Maybr idge得到 86 rac 3-OH 4-OH 137 0.39 (A) 534 (100%) 307 (60%) 羧酸： c)實施例III 胺由Aldrich得到 87 rac 3-ocn, ΦΌΗ 135 0.65 (Λ) 548 (80%) 154 (100%) 羧酸： c)實施例LXI 胺由Aldrich得到 -103- 訂 .J_ i 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X 297公釐〉 448175 A7 B7 五、發明説明（102) 表9 :

0

1 CO 一NH ,ΟΗ 實施 例號 1 D Mpi(0Q M溶劑） MS (FAB) 原料 a) 參考 b) 分配器 c) 由實:^例此.合成 88 rac iPr 210 0J7/0.31 (A) 506(100%) 154 (60%) 羧酸： 實施例LXXXII S9 rac iBu 0.30 (A) 520(100%) 154 (50%) 羧酸： 實施例LXXX f(R)-苯基甘胺醇由Aldrich購得 ^^^1- ^^^1 ^^^1 ^^^1 ^^^1 ^^^1 mr .. H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 U- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -104- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（2Ι0Χ297公釐} 44 8 I 7 5 A7 B7 五、發明説明（1〇3) 表10 :

Z

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施 例號 Z -Ιϊ1' Μμ (°Q Rf (溶劑） 原科由實施 _〇 •得到 90 CC〇h 1 ί. C.HS / 188-189 LXXXIX 91 CXnX^nh 1 ο c6hs ν^ΟΗ 0,024 (P) .: LXXXIX 92 ： c6h5 207-208 xc 93 π • ο c6h5 211-212 xc -105 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 'h >.wyh· t -,ο

7 7 B

A 五、發明説明（1〇4) 用類似於實施例1，2和3的方法製備表11的化合物 表11 :

Z

CONH 0

-0H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Hu 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 實施 例號 Z D 1 Mfx (°Q R (溶劑） MS (FAB) 原科由實施 例No.得到 94 CX1X \ cHept S 0.23 (B) 27 95 CXXX. ] cHept R 0.17(B) 27 96 CXik. 1 cPent S 0*29 (A) 20 97 Cxi. i cPent R 0.29 (A) 20 98 W奄 cmX 1 cHex S 0.23 (D) 38 -106 —訂----- Γχ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 844 5. 7 五、發明説明（1〇5) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

實施 例號 Z D r ΛΧμ (°Q Hr C溶劑） MS (FAB) 原料由實施 例No.得到 99 V· ζχώ. 1 cHex R 0.21 (Ό) 38 100 Μ* I iPr S 208°C 506(100%) 154 (40%) 88 101 Μ* I iPr R 204°C 506 (100%) 154 (40%) 88 102 CciX. I iBu S 182°C 89 103 1/· t iBu R 206°C 89 104 CcO i cPent rac 0.34 (C) cv 105 Cl ζχχχ. 1 cPent rac 0.44 (E) 0.56 CVI —1*07— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) ---1 _裝------訂------rL:.i ---- ! —---- -- - - III - 1 - ί --- -- - - - — ....... - -- · 448 1 75 五、發明説明（106) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 實施 例號 Z D 1 Μρι(°Ρ Rr (溶劑） IVB(FAB) 原料由實施 例No.得到 106 ζχά. 1 cPent s 0.56 (E) 586 (100%) 15^1 (9^1%) CVI 107 I cPent R 0.44(E) CVI 108 i cPent rac 0.26 (E) 0.31 CVII 109 COX· 1 cPent S 0.55 (C) CVII 110 1 cPent R 0.57 (C) ........ CVII 111 cxir 1 cPent ί _ me — 0,45 (C)_______ CVIII 112 car. 1 cPent rac 0.4 C αχ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —108 — 裝- 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 844 5 7

A B7 五、發明説明（107) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施 例號 Z D 1 MpifQ Rr (溶劑） MS (FAB) 原料由實施 例No.得到 113 . Me (X0 i cPent rac 0.37 C cx 】14 Me 1 cPent S 0.37 (C) cx 115 Me 1 cPent R 0.37 (C) cx 116 CO?、 1 c cPent diaA 194°C SI 117 cPent diaB 137°C 81 • ------------Γ. ' 裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 用類似於實施例1，2,和3的方法製備表12的化合物： 09 — '訂 之— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 4 8 1 7 5

7 7 A B 五、發明説明（l〇8) 表12:

Me

(請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印装 實施 例號 1 R?2 Mp. (°q Rr (溶劑） 1VC(FAB) 原料由實施 例No.得到 118 rac 0 -NH 入 C〇zEt 0.82 (C) 574 (100%) LXI 119 rac Cr0H :-NH 人 COjMe 0,57 (C) 0.62 576 (100%) LX1 120 rac OH •NH COaMe 0.43 (C) 0.48 LXI -110- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 4 4 8 Ί 7 5 Α7 五、發明説明（1Q9) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

實施 例號 1 Μ.μ fQ Rr(溶劑） MB (FAB) 原料由實施 例No.得到 121 rac 0.52 (C) LXI 122 rac OH άΟΗ -NH C02Me 0.47 (C) • LXI 123 rac 9 0.17(D) 0.32 LXI 124 rac OH 0.43 (C) LXI -111- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家操準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 4 8 17 5 五、發明説明（no) 經濟部中央椁準局貝工消費合作杜印製 實施 例號 1 te2 Μμ(°Ρ Rr (溶刺） IVB(FAB) 原料由實施 例No.得到 125 rac NH, $ -NH COjMe 0.57 (C) LXI J26 rac 9 0.41 (C) LXI 127 rac ? X H 0.14 (C) 137 128 S OH A^〇Me：: ί: H 187°C 548 (100%) 154 (80%) 137 (85%), LXI (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -1X2- '¥

S-IT 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 5 7 itβ4 4

7 7 A B 五、發明説明（111) 用類似於實施例73的方法製備表13的化合物 表13

(請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 實施 例號 % X Υ Ζ IVLp. [°C] (溶劍） 原料由實施 例No.得到 129 rac/rac Η Η Η 0.15 (S) 118 130 rac/rac Η ΟΗ : Η 0.18 (T) 0.24 119 131 rac/rac Η Η ΟΗ 0.68 (S) 0.76 120 132 rac/rac OH Η Η 0.16 (T^ 0.24 121 -113- 1-° Γ 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（：21〇Χ297公釐） 44 8 ο Α7 Β7 五、發(明説明（112) 用類似於實施例TO的方法製備表14的化合物 表14

青 黄 έ 之 ί % 嗔 f 裝' 實施 如J號 % X Y Z M.p. [°C] Rf (溶劑) 原料由實施 例No.得到 133 rac/rac H OH H 0.30(A) 119 134 rac/rac H H OH 0.25 (A) 120 135 rac/rac OH H H 0.33(A) 121 136 rac/rac H OH OH 0.23 (A) 122 137 rac/rac H H nh2 0.31 (C) 125 η 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 —114— 本紙張尺度適用中國國家標準.（CNS ) A4规格（210X297公釐） O i (〇 A7 B7 五、發明説明（113) 實施例138 2-(R，S)-2-〔4-(2，4-二曱基-〇(-0卡琳_9_基）_肀基_ 苯基〕-2-環戍基-乙酸N-〔 1-(r，s) — 】—（4_乙醯胺基_苯 基）-2-經基-乙基〕醯胺

Me

部分A) 0.60g(1.10minol)實施例137的化合物用在i〇mi二氣曱烷 中的192a l(3.29mm〇l)三乙胺處理，然後在代與7〇u 1 (0.99ηππο 1)乙驢氣反應。授样3小時後，其間反應溫度升 至20¾，將混合物依次與1Μ鹽酸’ 〇.瑗氫^化鈉水:液和 水一起搖動，有機相用硫酸鎂乾燥並蒸發。 部分B) : 如此得到的粗產物在質譜（FAB)中顯示出—個雙乙酿化 峰（631, 57%, M+ +H/653, 6%，M+ +Na)。因此，在2〇。〇 下在6ml甲醇中該粗產物與2M氫氧化納溶液反應1小時， 然後用1M鹽酸調節pH値至2 ’得到的混合物用乙酸乙醋萃 取。有機相用水洗滌直至中性，用硫酸鎂乾燥並眞空蒸發 -115- 本紙張度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X 297公釐） — — — — II，.穿 II (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -·$

經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 經濟部中央標準局—工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（114) ，在高眞空度下乾燥得到〇.28g產物。 Ef =0.17 (二氣甲烷：乙醇=20:1)。 實施例139 2-(R，S)~2-〔4_(2，4-二曱基-〇( -0卡琳一9-基）-甲基-苯基〕_2-環戊基-乙酸N-〔 1-(R，S)-l- ( 4-乙酿胺基-苯 基）乙酿氧基-乙基〕酿胺

按照類似於實施例138的部分A的方法，實施例137的化 合物與4當量三乙胺和4當量乙醢氣反應，得到標題化合 物〇 Rf =0.56 (二氯f 烷：乙醇=20.1) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) l·象· 訂 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS > Α4規格（2丨ΟΧ 297公釐） 448175 A7 B7 五、發明説明（115) 用類似於實施例138的方法製備表15的化合物

{請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施 % R23 Μ,ρ. [°C] 原料由實施 例號 Rf (溶劑） 例No.得到 140 rac/rac nBu 1 0.49 (A)： 137 141 rac/rac Et 0.81 (U) 137 -117- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 4 8 丨 7 5 A7 B7 五、發明説明（116) 實施例142 2-(S)_2-〔4- (2，4-二甲基-a''时琳_9_基〉-甲基-苯基 ]-2-環戌基-乙酸N-〔卜（R)-l-苯基-2-乙醯氧基-乙基〕 罐胺

Me

將4.5g(8.46mmo I)化合物No .2懸於於300ml二氯甲燒中 ，然後用在30ml二氣甲燒中的2.05ml (25.4mmo丨）ait淀和 1.82ml(25.4mmol)乙醯氯處理，並在20eC下反應20小時。 混合物用pH=2的缓衝液（Merck)和水萃取，用硫酸鈉乾燥 並蒸發。通週與曱醇攪拌沉澱，然後在高眞空度下用五氧 化二磷乾燥後，得到3.6g屢物。

Rf=0.62(石油酿：乙酸t*醋=1:1)。 —— 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 用類似實施例142的方法製備表16的化合物： -118- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 4481 76 A7 B7 五、發明説明（117) 表16

Me

0

Yf (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施 例號 Μμ [°q Rf (溶劑） 原料由實施 例No.得到No. 143 -Et 0.25 (D) 2 144 -CH2OAc 0.29 (D) 2 145 -CH2OCH2Ph 0.27 (D) 2 146 0.52 (D) 2 147 -_·4-〇ν 0.69 (G) 2 148 -Ph 0.65 (C) .2 149 Me ^ Me Me 2 150 -tBu 0.38 (C) 2 -119- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇XW7公釐） 4 4 Q i 75 A7 B7 五、發明説明（11弓 實施例151 2-(S)-2- ( 4- ( 2, 4-二甲基-〇( -ofD林-9-基）-甲基-苯基 〕-2-環戊基-硫代乙酸N-〔1-(R)-卜苯基-2-乙醯氧基-乙 基〕醯胺’

Me

NH (請先閱讀背面之注'項再填寫本頁) 0 用1.27轻（3.13顏〇1)2，4-二-(4-曱氧基苯基>-1，3_ 二硫代_2，4-二膦燒（(Uphosphetane)-2, 4-二硫化物 (Lawesson試劑）在50ml二噁垸中的溶液處理1.5g(2.6mmol) 實施例142得到的化合物，然後在回流下煮滞5小時。反應 混合物在眞空下蒸發至乾，並通過色譜法用矽膠ΜΑΊΈΕΧΤϋ 二氧化石夕Si(Amicon，..Grace Company/20/z/MPLC柱/二氣 甲垸：乙醇=100:1 >純化； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 收率：665mg。 R f =0 · 53 (石油醚：乙酸乙酯=2 : 1)。 MS(FAB):ni/e=612 (4%, [M+Na]+ ), 590 (100%, [M+H} + 3 529 (19%, M+ -AcOH). 實施例152 -120- 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 448 〇 A7 B7 五、發明説明（119) 2-(S)-2-〔4- (2，4-二甲基-α-σ卡琳-9-基）-甲基-笨基 〕-2 -環戊基-乙酸Ν-〔1-(R)-1-苯基-2-〔2 -躁基·乙酿） -氧基〕乙基〕醯胺

Me

Me

ΝΗ ^ γ·^ OH (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. M·濟部中央標準局貝工消費合作社印製 ° 在2(TC和常壓下在100ml THF中並在鈀（5%，在骨碳上 )存在下用氫氣氫化1.45g(2.13mmol)實施例145得到的化 合物。18小時後，用空吸法通過矽藻土過濾出混合物，並 用甲醇和二氣甲烷洗滌幾次，蒸發合併的有機溶液。將固 體殘餘物與戊烷一起攪拌，用空吸法過濾，在高眞空度下 除去殘留的溶劑。 R f二0.31 (石油酵：乙酸乙酯=1:1) ◊ _, 實施例153 2-(S)-2-〔 4- ( 2，4-二甲基-〇ί-〇·Μ林-9-基）-甲基-苯基 〕-2 -環戊基-硫代乙酸N- (l-(R)-l -苯基-2 -魏基乙基〕 醯胺 -121- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

、-IT 4 4 8 ί ί〇 A7 B7 五、發明説明（I20)

Me

用類似於實施例73的合成方法，用DME作爲溶劑，在20 "C下由實施例151的化合物製備標題化合物。 Rf 二0.24 (二氯甲烷：乙醇=50 : 1)。 實施例154 2-〔4-(2，4-二曱基-〇(-σ卡u林-9-基）-甲基-苯基〕-2-環戊基-乙酸Ν-〔卜（ϋ塞吩-2-基）-1-甲氧基羰基-甲基〕 醯胺 I.-------—"_ 裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Me

用類似於實施例1，2和3的合成方法由實施例LXII的化 -122- 本紙張適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX297公釐） Α7 Β7 五、發明説明（121) 合物和（R, S)-(噻吩-2-基 >-甘胺酸甲酯製備標題化合 方 物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

Kf =0.67 (二氣甲烷：乙醇=20:1)。 實施例155 - 2-〔4-(2，4 -二甲基-〇[-时I1林_9 -基〉-甲基-苯基〕-2-環戊基_乙酸N-〔1_ (II塞吩-2-基〉-1-甲氧基默基-曱基〕 醯胺

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用類似於實施例70的合成方法，由實施例154的化合物 製備標題化合物。

Rf =0.21 (二氣曱烷：乙酵=50 : U。 實施例156 2-(S)-2- 〔 4-(2,4-二甲基-〇( 卡 林基）-甲基-苯基〕-2-環戊基-乙酸N，〔 1 -(R_)1，苯基-2 -(2，4,6-三甲基-苯甲 酸基）-乙基〕醯胺二：，一了 : 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明_·(122). 用類似於實施鱗142的方法，由實施例2製備的化合物 經反應得到標題化合物。 Rf =0.26(流動相D)。 實施例157 · 2-(R，S)-2-〔 4- ( 2，4-二甲基-α -口卡d林-9-基）-甲基-苯基〕-2-環戊基-乙酸l-(R，s)-l-苯基-2-三苯基甲氧基 —乙醏。 Me

(請先閲讀背面之注項再填寫本頁) 、言 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在-30eC下1.(^(2.421〇1〇1)實施例1^1的化合物與在3〇1111 MF中的 lml(7.27minol)三乙胺和206α 1 (2.67丽〇1)甲磺 醯氯反應2小時，然後用在l〇mi DMF中的l.lg(2.9ii™〇l) 實施例CXI的化合物和296mg(2.42mmol) DMAP溶液滴加處 理，並攪拌约20小時，同時逐漸升溫至20eC。爲了處理， 將混合物攪拌入乙醚/水中，進行相分離，有機相用1M氫 氧化鈉水溶液萃取，然後用水洗滌有機相用硫酸鎂乾燥 ，最後在高眞空度下蒸發；收率：l.Og。 H f =0 _ 44 (石油鰱：乙酸乙酯=5:1 )。 實施例158和159 2-(R, S)-2-〔4-(2，二甲基-oc-0卡琳-9-基）_甲基_ 苯基〕-2-環戊基-乙酸1-(R, S)_l-苯基-2-三苯基甲氧基 -乙醋》 -124- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐）

4 4 Q 75 A7 B7 五、發明説明（123)

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Ο- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 ,ΟΗ 在20Τ〇下1.0g(l.29酿〇1)實施例157的化合物輿在1〇„11 THF和5ml水中的5ml三氟乙酸一起攪拌48小時。然後混合 物與300ml乙醚和2〇〇ml碳酸氫鈉水溶液一起攪拌，二氧化 碳的放出停止之後進行相分離，有機相用pH=7的缓衝劑 (Merck)萃取’並用硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑之後，得到粗 產物’通過色譜法用矽膠（Merck/石油醚：乙酸乙酯= 5:1)純化粗產物，然後分離成丼對映體。 外消旋的非對映體A) 收率：300mg R f =0，54 (石油醚：乙酸..乙0旨=2.: 1) 外消旋的非對映體B) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 收率：320mg f -0.42 (石油醚：乙酸乙酯=2 : 1 > -125- 本紙張尺度適用中國國家橾準-(CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 4β ο A7 B7 五、發明説明（l24) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Z 鲫17 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 袈· 人0 /vv-^ a 3 com. 、ΟΗ 0 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） —126— 448175 A7 B7 五、發明説明（125 ) 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 a a 玄H 敎乐 〇 Q —z P P —z o Q —z o cs T3 T3 ?谇 s W 00 <3 1 & 3 t·^· 1 a 1—► Ό § δ • ·。 :s § o o b; o b: S in *t! % % i 1 l « 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _1_27 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 士衣· 訂 448175

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） —128— 448175 A7 B7 五、發明説明（m) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

清 閲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨Ο X 297公釐） -129- 面 之 意 事 項 再 4 4 8 17 5

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7 B 五、發明説明（i28)

«Μ ΟΟ ο S 178 177 $ ζ

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Me (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 谗一 (0B4P) 30

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MS 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -130" 5 7 ,7i B 4 4

A B 五、發明説明（129) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

2 oe 9 h=\ I o 一2： ra q ——2 V I ) Q —2 y=\ N Τ3 XI T3 XI % 尝w & .蒙 o. g s ：> CD "Λ- fD % ΓΪ S σ s I 8 HH 〇 B § n E (晴先閱漬背面之注意事項再填寫本頁)

-— . - *- -- - I ------ 訂---------貧〆-! · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） -131- 4 4 Q 1 75 A7 B7 五、發明説明（130) 實施例185 2-(R，· S)-2-〔4- (2，4-二甲基- 〇(-〇卡 d 林-9-基）_ 甲基_ 苯基〕-2-環戊基-乙酸〔Ν-苄基，Ν-苯甲醯基〕醯胺

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經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在-30Τ〇下在無水DMF中2.0g (4.8mmol)實施例LXI的化 合物與0.74ml (5.3mmo 1)三乙胺和0.41ml (5.3麗〇 1)甲磺醯 氯反應1小時。然後在-30eC下逐滴加入在10ml無水DMF中 的 1.07g(5.1mmol)N-苄基-苯甲醯胺和 1.42ml(10.2mmol) 三乙胺的溶液，攪拌16小時，同時逐漸升溫至20°C。反應 混合物與乙醚和水一起攪拌，進行相分離，在所有情況下 調節pH値爲4和7之後洗蘇含水相。蒸發合併的有機溶液 ，並通過色譜法用石夕膠60 ( Merck/先用二氯甲免:乙醇 =60 : 1，然後用石油醚：乙酸乙酯=4 : 1 )純化。 R ί二0.58 (石油醚：乙酸乙酯=2 :1 >。 實施例186 2-（R，S)-2-〔4_(2，4-二甲基-〇c_〇卡琳基-(甲_基-苯基〕-2-環戊基-乙酸〔N-苯甲醯基〕醯胺 -132- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（21〇X：297公釐） A7 B7

五、發明説明Q31)

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在2(Tc和氫壓爲約1巴下，在骨碳（5%)存在下在 二噁烷中2.5g(3.3mmol)實施例185的化合物反應約40小時 ，然後用空吸法通過Seitz過濾器過濾混合物，用二噁烷 洗滌，蒸發濾液。在60eC下通過與甲醇攪拌沉澱出粗產物 ，在20TC用空吸珐過濾，用冷甲醇洗滌並在眞空下用五氧 化二磷乾燥。 R f =0 ‘ 49 (石油醚：乙酸乙酯=2:1 )。 實施例187 2-(R, S)-2-〔4- (2，4-二甲基-«1 卡琳-9-基）-甲基_ 苯基〕-2-環戊基-乙酸〔N- ( 1_(β，S)-l-苯基-1-乙氧基 羰基-甲基〕醯胺 ' : ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 —133 —

I - I I 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) Α4规格U丨ΟΧ297公釐） Α7 Β7 五、發明説明（132)

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用類似於實施例1，2和3的方法，使實施例LXI的化合物 反應得到標題化合物。 實施例188 2-(R，S)-2-〔4-(2, 4 -二甲基卡琳 _9-基）-甲基_ 苯基〕-2-環戊基-乙酸〔.N- ( 1-(R，S)-l-苯基-1-後基-甲基〕醯胺

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經濟部中央標準局—工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 用類似於實施例73的方法使實施例187的化合物反應得 到標題化合物。 實施例189 ^134*· 本紙張尺度適用中國國家標準{ CNS > Α4規格（210Χ297公釐） 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（l33) 2p(R，S)-2_ ( 4- ( 2，4-二甲基_α _口卡n林-9-基）-甲基-苯基〕-2-環戊基-乙酸1-卜（R，S)-2-輕基-苯基-乙醋 - Me

OH 在-30°C下在30ml DMF中 lg (2·42ιμιο1)實施例LXI的化 合物與11111(7.27111111〇1)三乙胺和206//1(2.67111]11〇1)甲磺醢 氯反應1小時。在上述溫度下逐滴加入在10m丨DMF中的1-(R，S)-1-苯基-2-躍基-硫代乙醇溶液，將混合物再授拌1 小時。爲了處理，將反應混合物攪拌入乙醚和碳酸氳鈉水 溶液中。有機相用pH=2的缓衝液洗滌，然後用pH=7的缓衝 液洗滌，用硫酸鎂乾燥並蒸發。用矽膠60 (Merck/石油醚 :乙酸乙酯= 5:1 )純化粗產物，收率：660mg, Rf =0.58 (石油醚：乙酸乙 S旨=1::)二.'一…： —135*™ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

44Qj A7 B7 五、發明説明（） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 專利申請索第84110247號 ROC Patent Appln. No.84110247 捕充之物化數據中文本-附件二 Supplemental Physico-chemical Data in Chinese -: (民國87年4月 日 送呈） (Submitted on Apri1 \Ή， 1998) 實施例號 熔點 f a Id 20/c(克/升) 5 221 + 0.7。 /3.55 l) 6 220 -49.8。 /3.00 i) 40 219 -7.3° /3.80 D 41 218 +46.2° /3.65 i) 1)於二氯甲烷 :甲醇2:1 Enc 1. 31 -136 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X197公釐）

Claims (1)

1. ο 7 8 4 L ^ 經濟部智氹財是局員工消費合作杜印製

   y ?— 申請4利範 青穿申請案第84110247號 ROC Patent Appln. No. 84110247 A修正；^^申$ ♦利4圍+文本 ''附件一 (Submitted on July ? 2000) 通式（I )的環烷並吲吆和環垸盎氮雜吲砝折生物及其製 藥上可接受之鹽，

   其中： P和β 2，.包栝連接它們的雙鍵，一起形成苯基或αί 嚏基或式

   妁環 其中，R8表示氫或具有至多4個碳原子的直鏈或支 鐘燒基* ..... R3和ΙΜ，包括连接它們的雙键* 一起形成苯基環或 -5-8元環烯基， 在RVR2和RVR4所提刦的環系視情沉被相同或不同的卤 素或三敗曱基取代基取代，被各具有至多6個奴 原子的直鏈或支鏈烷氧狻基取代或被具有至多6個碳原 子的直鏈或文鏈烷基取代至多3次，這些基图本身可以 •J - -137 - 本紙張又度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 、- 經濟部智慧財4局員工消費合作社印製 AS B8 C8 D8 六、申請專利範琴 ·! 被羥基取代， D代表氫、具有5-12個碳原子的環烷基或具有至多12 個碳原子.的直鏈或支鏈垸基， E 代;或-CS-基團， - 丄代表氧或硫原子或式-M9基團， 其中.，R9代表氫或具有至多6個碳原子的直键或支 凝烷基，這些基團視情沉被羥基或苯基取代， ' .♦· R5代表苯基或具有至多3個選自由S、N和/或〇组成的雜 •原子的5-7元飽·和或不飽和雜環，苯基視情沉被相同或不 同的硝基\羧基或齒素取代基取代’或被各具有 至多6個碳原子的烷氧默基取代，或被具有至多6個碳二. 原子的直鏈或文鏈烷基取代至多3次，和/或道些雜環 視情洱被式-OR10或-皿UR12的基罔取代’ •其中，R〗()代表氫或各具有至多6個碳原子的j； 鍵或支鏈燒基或婦基. R11和Ri2是相同或不同的，代表氫、或具有至多8個碳 原子的直鏈或文鏈磕基，這些基團視情沉被式-NR13R14的 基固取代， 其中R13和rw是相同或不同的，並代表氫或具有至多 8個竣肩子的直鍵或支鍵錢基* R6代表氫、羧基或具有至多5個破原子的直键或支 鏈蟑氧绞基，或代表具有至多6個碳原子妁直鏈或支鏈 -138 - 本Μ張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210><297公® ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

   44 8 ί 經濟部智慧財產局3;工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範園 境基，這些基固視情況被經基或被式K0-R15的基图取 代， 其中，R15代表苯基，該苯基視情沉被相同或不同Θ具 有至多5個碳原子的直鍵或支鏈烷基取代至多3次，或代表 各具有至多22個碳$子的直鏈或支鏈燒基或稀基，每一 個基固視情沉被式的基固取代， 其t，R16是苄基或具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈 醯基， R7代表氫或 R 6和r 7· —起代表式=0的基團。 〆. 2.根據申請專利範圍第1項的通式（I)的環烷並弓丨哚和環烷並 氮雜吲时衍生物及其製藥上可接受之鹽， 其中， R1和Rl2，包括連接它們的雙鍵，一起形成苯基或毗 交基環或式

   的環 〇 其中，R8表示氫或具有至多3個碳原子.的直鏈或支 鏈烷基， R3和R4 ,包括速接它們的雙鍵，一起形成苯基環或 環戊埯、環已烯、環庚烯或環辛烯基’ 139 本纸張尺度適用中國國豕檩準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本I)

   448 i ίο A8 B8 C8 _ D8 六、申請專利範園 或在RVR2和KVR4所提到的環系視情況被取代被相同或 不同的氟、氣、漠或二農甲基取代基取代，被各 具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈垸氧默基取代〆或被 具有至多4個碳原子的直鍵或文鏈棱基取代至多2次， 遑些基團本身可以被嬅基取代， ， D代表氫、環戊基、環己基、環庚基、環辛基或具有至 多10個碳原子的直鏈或文鏈烷基， E代表-CO-或-CS-基囷， L代表氧或硫原子或式-Νβ 9基囿， 其中，R9代表氫或具有至多5個碳原子的直趣或文 .建炫基，這些基图視情沉被輕基或苯基取代， R 5代表苯基、毗啶基、蚨喃基、j塞吩基或咪也基， 苯基視情沉被相同或不同的硝基、羧墓、氟、氯或溴基 取代基取代’被各具有至多4個碳原子的烷氧羰基 取代，或被具有至多5個碳原子的直鏠或支鏈烷基取代 至多2次’和/或這些環視情沉被式-〇βιο或-NRiiRi2的基 團取代，. 其中，Rw代表氫或每一個都具有至多4個碳原子的直鏠 或支鍵燒基或歸基， RI1和R12是相同或不同的，代表氫，或具有至多6個疲 原子的直鏈或文鏈醯基，這些基图視情沉被式-NR13R14的 基固取代， ；! -140 - ------------------- 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS > A4規格（210X297公釐） (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂' 經·«'部智总財是局员工消費合作社印製 ^ -I I I— -I I 0 Α8 Β8 C8 D8 Γ、申請專利範園 其中，R13和RM是相同或不同的，代表氫或具有彡多 6個碳原子的直链或支链醢基’ R6代表氬、羧基或具有至多4個碳原子的直鏈或文 鏈烷氧绞基， 或代表具有至多5個碳原子的直鏈或支鏈烷基，這些 基图視情沉被羥基或式-OCOR15的基图取代， 其中兑15代表/苯基，該苯基視情況被相同或不同的具有 至多4個碳原子的直鏈或文鏈烷基取代至多3次，或代表各 具有至多20個碳原子的直鏈或支鏈垸基或烯基，每一個 基團視情沉被式-0R16的基團取代， 其中R16是苄基或具有至多5個碳原子的直鏈或文銼_ 基， R7代表氫或 R6和R7 一起代表式邱的基-图.， 3.根據申請專利範圍第1項的通式（！）的環烧並β引p朵和環嫁並 氮雜吲时衍生物及其製藥上可接受之鹽， 其中’ R1和R2，包括連接它們的雙鍵，一起形成苯 基或灿交基環或式

   其中1R8代表氫或甲基， 反3和ΙΜ ,包括速接它們的雙鍵，一起形成苯基環或 一 141 輪 本紙張尺度逋财關家襟準（CNS ) Α4規格（21〇χ297公整） (#先聞讀背面之注項再填寫本頁)

   經濟部智总財產局員工消費合作社印製 44 8 經濟部晳总財是局貝工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 環戊婦、環已婦、環庚婦或環辛埽基， 或在RVR2和R3/R4所提到的環系視情沉被相同或不同的 氟、氣、溴或三氟肀基取代基取代，被各具有至_多3個 碳原子的直鏈或支鏈烷氧获基取代，或被具有至多3個 碳原子的直鏈或支鏈垸基取代至多2次，處座基團本身 可以被羥基取代， ， 0代表氫、環戍基、環己基、環庚基、環辛基或具有 至多6個碳原子的直鏈或支鏈垸基， Ε代表-C0-或-CS-基图， L代表氧或硫原子或代表式-NR9的基固， 其中，R9代表氫或具·有至多4個碳原子的直鏈或支/ 鏈垸基，這些基囷視情沉被羥基或苯基取代， R5代表苯基、〇*啶基或嘧吩基，苯基視情沉被相沁或不 同的硝基、叛基、氟、氯或溴取代基取代，被各 具有至多3锢碳原子的垸氧羰基取代，或被具有至多4 個碳原子的直鏈或支键炫基取代至多2次， 和/或這些環視情沉被式-ORi〇或-NRUR12的基團取代， 其中， R1G代表氫或各具有至多3個碳原子的直鏈或文鏈烷基 或烯基， R11和Ri2是相同或不同的，代表氫或代表具有至多5個 破原子的直鏈或文鏈醢基，這些基图視情沉被式-NR13R14 的基@取代， -142 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

   £ 4 4丨 A8 BS C8 D8_______ 六、申請專利範辱 i 其中，RI3和RM是相同或不同的，代表氫或具有至多 5個碳原子的直鏈或支鏈醯基， R6代表氫、羧基或具有至多3個碳原子的直鏈或支 鏈烷氧羰基，或代表具有至多4個碳原.子的直鏈.或支鏈 垸基，這些基囷視情況被羥基或式-0-C0-R15的基图取代 其中R15代表苯基，該苯基視情況被相同或不同的具有至 .♦ . .* · - - — · ..... — ... - ** . . 多3個碳原子的直鏈或文鏈烷基取代至多3次， 或者R15代表各具有至多19個碳原子的直鍵或文鏈境基 或烯基，'每個基®視情沉被式-OR16的基國取代， 其中，R16代表苄基或具有至多4個碳原子的直鏈或支^ 鏈醯基， ， R7代表氳或 R6和R7 —起代表式=0。 4. 一種製備根據申請專利範圍第1項至3項中任一項的 通式(I)的孩烧並弓I α朵和環院並氪雜巧丨σ朵衍生物及| 製藥上可接受之鹽的方法，其特徵在於， 、 在惰性溶劑中，在鹼和/或助劑存在下， 經濟部智您財產局員工消費合作社印製 用通式（ΒΙ )的化合物担通式（Η )的羧酸錢胺化，

   其中，R1、R2、]R3 'R4和D具有所指出的定義， -143 " 本紙張尺度適用中.國國家播準（CNS ) A4規格（21〇乂297公® ) ' 六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 R' (ΠΙ) HZN R' 其中，R.5具有所指明的定義’ 和R17具有E6的定義，但是不代表羧基，並且，如果合 適’可以通過水解、酯化或還原來改變宫能基。 5. 種用^控制動脈粥瘤硬化症、冠狀心臟疾病、.肥胖或便 秘之醫藥組成物，含有至少一種根據申請專利範圍第i項 的通式（I)的環燒並,哚或環烧並氣雜吲哚衍生物及盆掣 藥上可接受之鹽。 八、 6. 槔據申.請專利範圍第1項的通式（I)的環烧並巧丨崎和環烧並氮雜 吲哚衍生物及其製藥上可接受之鹽，其用以製造控制動脈 粥瘤硬.化症、冠狀心臟疾病、肥胖或便秘之藥物。 7. 通式（Η )的駿酸， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

   R4/ Ν R7 經濟部智S財是局員工消f合作社印製 其中： L-〇rc〇3H (II) D 和R2 ,包括速接它們的雙键，一起形成苯基或毗 啶基或式

   的環 0 本朵張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公缝） 75 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範園 其中， R8代表氫或具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，. K3和R4，.包括連接它們的雙鍵，一起形成苯基環或 5-8元環烯基’或在W/R2和HVR4所提到的瓖系视情况·被相 同或不同的齒素或三孰甲基取代基取代，被各具有至多 6個碳原子的直轉或支鍵燒氧狡基取代或被具有至多6 個碳原子的直凝或支鏈烷基取代至多3次，這些基图本 身可以被羥基取代， D代表氫、具有5-12個碳原子的環燒基或具有至多 個碳原子的直鏈或支鏈垸基。 8. —種製備根據申請專利範圍第7項之通式（Π)的羧酸的方法r， 其特徵在於， 在惰性溶劑中，如果合適，在鹼的存在下， 通式（IV)的化合物與通式（V)的化合物反應， (請先聞讀背面之注*^項存填寫本頁)

   經濟部智总財是^员工消費合作社印製 其中， D具有上面所述的定義， T代表選自氯、溴、碘、曱苯磺酸鹽或甲磺酸鹽之 典型釋離基，和 145 - 本紙張尺度適用中國國家操準（CNS ) A4現格（210X297公釐） 44a! 75 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 * R18代表（C ϊ -C4 )垸基， R1 / 丄R2 (V). 1 Η 其中， R 1 、R2 、R 3 和 R 4具有所指定的定義 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智葸財是局员工消費合作社印製 146 - 本紙張足度適用中國國家標準（CNS ) A4規^ ( 2丨0X297公釐）

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   專利申請衆第84110247號 ROC Patent^Ap^ln, N〇?84110247 灰修正第卜2、6、f、15、23、29及39頁-附件㈠ •17 Ί5 -* 23'29 and 39 of the Chinese Soecif ϊμΗοπ - Pnr·', i民國ti’/牛4为日修^£迭呈i~ --— eaded A GubmilleO uu ΑμΓϋ , 1998) '告本^ C4 r^o Ίί> ώ j ->〇?/4〇/^» …f 1專利説明書 發明 一、新型名稱 中文 環烷並〇5卜朵以及環烷並氮雜丨哚衍生物 英 文 Cycloalkano-indole and-azaindole derivatives 姓 名 國 籍 發明 創作/ 住、居所 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 三、申請人 姓 名 (名稱） B 國 籍 -住、居所 (事務所) Ίτ D % 代表入 i 姓·名 羅 又穆尤爾（Ulrich Millleir) 2.寇理查（Richard Connell) 言希，(Siegfried GoIdmann) ;4·葛路迪（Rudi Grutzmaim) I 5·貝馬丁（Martin Beuck) 丨戌畢希馬〖Hilmar Bischoff) I 7·戴狄克（Dirk Deilzer) I 者垄(Anke Domdey-Bette) 丨 9·涯史帝（stefan wohlfeil) 1. 皆德國；2.美國J.德囡烏波區奈特伯街91號 Neuer Xrlebel 91, 42111 Wuppertal, Germany2. 美國康乃狄格州特魯伯區洛伯克路68號 _ 68 Lobsterback Road, Trumbull, CT 06611, U* S. A.3. 德酉烏波區安欧斯街91號 Am Osterholz 91, 42327 Wuppertal, Germany4-德國索林區漢辛奇街20號 Helsinkistr,20, 42657 Solingen, Germany

   Am Rohm 78/42113 Wuppertal,. .Germany 羅哼國烏瘃區克勞格街7號 '.usweg 7, 42115 Wuppertral, Germany 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS)A 克格街13號 ,2499 HUcKeswagen, Germany 裝 訂

   4 4 a I 7 5 五、發明説明（4 ) 明的化合物的生理上可接受的里可以是根據本發明的物質 與無機酸、羧酸或磺酸的鹽a特别優選的鹽是，例如那些 與鹽酸、氫溴酸、硫酸、碑酸、.甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺 酸、苯續酸、蒸二績酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸轉 檬酸、富馬酸、馬來酸或笨甲酸形成的鹽。 生理上可接受的Μ也可权是拫據本發明的化合物的金屬 鹽或銨鹽，這些化合物有游離的羧基。特别優選的鹽是， 例如，納、奸、鎂或_里，也可以是由氣或有機胺街生的 銨鹽，這些有機胺例如乙胺、二或三乙胺、二或三乙醇胺 、二環己胺、二曱基氨基乙醇、精氨酸、賴氨酸、乙二胺 或2-苯基乙胺0 在本發明的範囷中，包括母體結構的雙鍵，環烯基（R 3 /R 4 ) —般代表4-8元烴基，優選5—8元烴基，例如環丁烯 、環戊烯、環f烯、環庚烯或環辛烯基《優選地是環戊烯 、環己烯、環辛烯或環庚烯基。 在本發明的範菌中，气環(¾ 5 ) —般代表飽和或不飽和 的5-7元雜環，優選5-6元雜環，其可以含有至多3個由s 、权和/或0組成的雜原子。可以提及的例子是毗啶基、 ί塞吩基、缺鳴基、她略基.、''、II塞嫂基禮咬基味.咬基a嗎 琳基或派咬吳。優選础峻基和嫿吩基。 拫據本發明的化合物可以以立體異構的形式存在，這些 異構形式或者表現爲像和鏡像（對映體），或者不表現爲像 或鏡像（非對映體）。本發明涉及對映體和非對映體和它們 的各自的混合物◊這些對映體和非對缺體的混合物可以用 -6 " 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） (請先閲讀背面之注$項再填寫本I) 裝· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

   五、發明説明（5 8\4>il %jp ^ 補充* 公知的方法分離成立體異構地均一的成分β 的:選::式(I)的化合物是如下所表示的化合物或它們 R1和R2 包括連接它們的雙鍵，—起形成笨基或口比 環或式

   β的環 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 其中，Κ8表示氫或具有輕3個碳原子的_或支缝 燒基， R3和R4，包括連接它們的雙鍵，一起形成苯基環或環 戊歸、環己婦、環麟、環辛婦、氧代環戊烯、氧代環己 烯、氧代環庚歸或氧代環辛烯基， 在R1 /R 2和R 3 /β 4所提到的所有環系可任意地被取代 至多2次’轉相同或不同的氟、.氣、漠、三氟甲基、獄 基或羥基取代基取代，被每一栖都-具有至多4個碳原子的 直鏈或支鏈垸氧基或烷氧缓基取代，或被具有至多4個碳 原子的直鏈或文鏈烷基取代，這些基圏本身可以被輥基或 被具有至多3個破原子的‘直錄或文鏈垸氧基取代， D代表氫、環亇基、環戍基、.環已基、環庚基、環辛基 或具有至多10個碳原子的直鍵或文參辱基 £代表-CO-或-CS_基國， L代表氧或硫原子或代表式-NR 9的基固， 其中，R9代表氫或具有至多5個碳原子的直鏈或支鏈 -7 本紙張尺度適用中國國家椟準（CNS > A4规格（2! 〇 X 297公釐）.. f諸先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. -訂 / 〇

   X、發明説明（13 )

   補充 T代表典型的離去基團’例如氣、溴、蛾、甲苯磺酸鹽 或甲磺酸鹽，優選溴，和 R18代表（C 1 -C4 )烷基， R4

   R □( 、入R2 (V), Η 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中，R1、R2、R3和fi4有上面所指明的定義。 適用於該方法的溶劑是那些在反應條件下不發生變化的 通常的溶劑。它們中優選地包括醚，如二乙醚、二噁烷、四 氫Η夫喃、乙二醇二甲醚，或烴’如苯、甲苯、二甲.苯、已燒 、環己烷、或石油餾分、或鹵代烴，如二氯甲垸、三氯甲烷 、四氣甲垸、二氣乙烯、三氣己烯或氯代苯、或乙酸乙酯 、三乙胺、砒啶.、二甲觅ί風、二甲基甲醯胺、六甲基磷醢 胺、乙胩、丙酮:或硝基甲烷°也可以使用所述溶劑的混合 物。優選的是二甲基甲醢胺和四氳蚨喃。 用於本發明的.方法的鹼可以是一般的無機或有機鹼。它 們當中優選的包耠鹼金屬氫氧化物，“例如氫氧化釣:或氫氧 化鉀；鹼土金屬丨氳氧化物，例如氫氧化鋇；鹼金屬碳酸逢 ，例如碳酸鈉或碳酸鉀；鹼土金屬碳攀辈入例如碳酸鈣； 或鹼金屬醇鹽，例如f醇鈉或甲醇鉀，乙醇鈉或己醇卸， 或第三丁醇鉀；或有機胺（三烷基（Cl -Ce)胺）’例如 乙胺；或雜環化合物’例如1，4_二氣雜* —環[2,2..2]辛 -15 - 本紙張尺錢财關家轉（CNS ) A規格（21GX297公，釐） --- 1- - 1 - -5.東— 1—----訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（21 ) 度的度量。 在洗滌劍給藥之前和之後1和2小時，通過鉸杈靜脈纲 狀組織的穿刺從實驗動物取血。在室溫下培養該血1小時 以便凝塊，通過在10,000g離心分離20秒得到血清。然後 用標準商業偶合S每試驗（Sigma Diagnostics❿，339號）在 540nm波長處光度測定甘油三酸龠。用與偶合|每試驗相同 的儀器（Boehring Mannheim®, 1442350號）在546nm波長 處測量。把甘油三酸酯或膽固醇濃度超過這些方法的測量 範圍的樣品用生理鹽水溶液稀釋。用標準系列測定儀器平 行測定各個血清濃度。在Triton注射之後立即口服、靜脈 内或皮下給蔡試驗物質。 本發明還涉及把通式（I )的環烷並吲鸪和環垸益氮雜吲 〇朵衍生物與葡糖芬转和/或澱粉转抑制劑混合來治療家族 性脂類遇高、肥胖症和糖尿病。在本發明的範園内，葡糖 菩酹和/或澱粉酹抑制劑是，例如阿卡波糖、脂解素、 Voglibase、米格列醇、乙格列酯、MDL 25637、 - 經濟部中央操準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Camiglibase (MDL 73945)、滅f粉縣抑狀、AI-3688、 Trestatin、pradimiIin-Q和salbostatin 〇 優選的是把卡波糖、米格列;醇,λ乙格列錯或Vog 1 i_base 與根據本發明的通式（I )的上述化合物中的一種混合。 可以用公知的方法用情性、無毒、蔡物適射的賦形劑或 溶劑把這些新的活性化合物轉化成常用的製劑，例如片劑、_ 包衣片劑、丸劑、顆粒劑、氣霧劑、糖漿劑、乳k、懸浮 劑和溶液。在這種情況下，這些治療的活性化合物在每種 -23 - 本紙張尺度適用中國國家標隼（匚呢）八4規格（210><297舍耸卜.

   五、發明説明（27 =1 :0.41 (流動相：ΒΑΒΑ) 實施例1 6-氣-2，4-盧剔啶 4 4 a I 7 5

   ,\)· In n - m K I I —l Λ T ’ Ί^^-" (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 爲了製備標題化合物[US 3632807]，將600g (4.9lai〇i) ^胺基4-盧剔啶溶於2L甲醇中，得到的溶液在约 下用氯化氫氣體飽和，然後在内部溫度10¾以下滴加（约 2·5小時）1.3071 (9.82mol)亞硝酸異戊醋，將混合物在 這種狀態下放置15小時，同時升溫至室溫（约25¾)。眞 空下深度脱除溶液中的溶劑，然後與31二氣甲烷和1.5 L 水混合’益在冷卻（<20C)的同時用濃的氨水溶液將pH調 至9，5。用疏酸斜乾燥分離出的有機相，先在旋轉蒸發器 中眞空濃縮，然後通過維格羅分餾拄餾： 餾分 1)B‘P.二47-49eC (12mmHg), 603g 餾分2)P.P.=82-85t； (12mmHg)，612g (約88%粗產物） 。二〇.39(石油璇：乙酸乙酯=1〇:1).. 經 濟 部 中 k 標- 準 局 貝 X- 消 合 作 1 H-NMR (CDCl's 200 MHz, TMS) ： 5=2.28 (S, 3H), 2-47 (S, 3H), 6.88 (S, IE), 6.96 (S, ΪΗ) ppm. 該粗產物可含有少量6-甲氧基-2，4-盧剔<，它不需進 一步純化就可進一步反應。 實施例IV -29 - 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Μ说格（210X297公釐） 4 4 BI 7 5 五、發明説明（37 ) 4 4 BI 7 5

   經濟部中央橾準局員工消费合作社印製 在25¾下將73.6g(375imol)由實施例XIX得到的化合物 與在700ml無水N，二曱基甲醯胺中的42.13g(375mmol) 第三丁醇鉀反應30分鐘，然後用溶於680ml無水n, N-二甲 基甲醯胺中的161.7g (375mmo〖）由實施例叉灯川得到的化 舍物處理該混合物。1小時後該反應完成（TLC檢測，石 油醚：乙酸乙醋=10:1)。爲了對混合物處理，加入21緩 衝溶液（PH=4/Merok)和2L水’過濾出沉積的沉鞭物，用水 洗務’再迅速過濾出沉澱物。熬後依次用石油趟_ ψ醇撥 拌中等濕度的固體，用空吸法過濾出固體，用五氧化二鱗 眞空乾燥得到139,8g(298mmol/79%)產物。 M.P. : 160-161tJ (未修正的)： · - Rf =0.39 (石油醚：乙酸乙酯：10:1 ) Ή-NMR (CDC13, 250 MHz, TMS): δ =0.91 (Η 1Η), Π8-ΐ.68 ^ 1Η), 1.47 (S, 9Η)，242 (Η 靴 2,66 (S，3Η), Ζ83 (S，3Η) ϋ ω’ ⑽ (S, 2H), 6.88 (S, 1H), 7.13-7.41 (Μ, 7H), 8.09 (D, 1H) ppm ' ' 1 5 67 用類似於實施例XXXV的方法製備表IV和V的化合物。 -39 - 本紙乐尺度適用中國國家標準{ CNS ) A4規格（210X29*7公釐） --------1 装-------訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本f ) 44Qj A7 B7 五、發明説明（） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 專利申請索第84110247號 ROC Patent Appln. No.84110247 捕充之物化數據中文本-附件二 Supplemental Physico-chemical Data in Chinese -: (民國87年4月 日 送呈） (Submitted on Apri1 \Ή， 1998) 實施例號 熔點 f a Id 20/c(克/升) 5 221 + 0.7。 /3.55 l) 6 220 -49.8。 /3.00 i) 40 219 -7.3° /3.80 D 41 218 +46.2° /3.65 i) 1)於二氯甲烷 :甲醇2:1 Enc 1. 31 -136 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X197公釐）

   田、中文發明摘要（發明之名稱： 環燒並'^卜朵以及環炫並氮雜。S卜朵衍生物 用合適取代的羧酸與胺反應製備環烷並吲埤和環烷並氮 雜丨吆。該環烷並丨蝻和環烷並氮雜吲0$衍生物適合作爲 察物，特剎是抗動脈粥樣硬化禁物的活性化谷物。 I - -I .H I -1 I _ .r ^^1 - I .1 ....... V. (請先聞讀背面、5-¾意事項再填寫本頁各棚J 英文發明摘要（發明之名稱： 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 *- Cycloalkano-indole and-azaindo1e derivatives 喻 Cycloalkano-indole and -azaindolc derivatives arc prqiarod by rwiction tii'ajiptxijn iiiU'ly substituted carboxylic acids with amines. The cycloalkano-indole and -azaindole derivatives are suitable as active compounds for medicaments, preferably antiatherosclerotic medicaments. 2 本紙張尺度適用中國國家標準.(CNS ) M規格（· 2ίο X297公釐] 訂-----'線 ο 7 8 4 L ^ 經濟部智氹財是局員工消費合作杜印製

   y ?— 申請4利範 青穿申請案第84110247號 ROC Patent Appln. No. 84110247 A修正；^^申$ ♦利4圍+文本 ''附件一 (Submitted on July ? 2000) 通式（I )的環烷並吲吆和環垸盎氮雜吲砝折生物及其製 藥上可接受之鹽，

   其中： P和β 2，.包栝連接它們的雙鍵，一起形成苯基或αί 嚏基或式

   妁環 其中，R8表示氫或具有至多4個碳原子的直鏈或支 鐘燒基* ..... R3和ΙΜ，包括连接它們的雙键* 一起形成苯基環或 -5-8元環烯基， 在RVR2和RVR4所提刦的環系視情沉被相同或不同的卤 素或三敗曱基取代基取代，被各具有至多6個奴 原子的直鏈或支鏈烷氧狻基取代或被具有至多6個碳原 子的直鏈或文鏈烷基取代至多3次，這些基图本身可以 •J - -137 - 本紙張又度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-