CZ281810B6 - Nové hetaryloxy-beta-karboliny, způsob jejich výroby a použití ve farmaceutických prostředcích - Google Patents

Nové hetaryloxy-beta-karboliny, způsob jejich výroby a použití ve farmaceutických prostředcích Download PDF

Info

Publication number
CZ281810B6
CZ281810B6 CS923968A CS396892A CZ281810B6 CZ 281810 B6 CZ281810 B6 CZ 281810B6 CS 923968 A CS923968 A CS 923968A CS 396892 A CS396892 A CS 396892A CZ 281810 B6 CZ281810 B6 CZ 281810B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methoxymethyl
carboline
carboxylic acid
formula
group
Prior art date
Application number
CS923968A
Other languages
English (en)
Inventor
Martin Krüger
Andreas Huth
Dieter Seidelmann
Herbert Schneider
Lechoslaw Turski
David Norman Stephens
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Aktiengesellschaft filed Critical Schering Aktiengesellschaft
Publication of CZ396892A3 publication Critical patent/CZ396892A3/cs
Publication of CZ281810B6 publication Critical patent/CZ281810B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Hetaryloxy--karboliny obecného vzorce I, ve kterém R.sup.A .n.znamená triazinový nebo benzokondenzovaný hetarylový zbytek s 1 nebo 2 atomy dusíku, které jsou popřípadě substituovány atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinou nebo skupinou vzorce -SO.sub.2.n.-R.sup.1.n., nebo představuje pětičlenný nebo šestičlenný hetarylový zbytek s 1 nebo 2 atomy dusíku, který je substituován atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinou nebo skupinou vzorce -SO.sub.2.n.-R.sup.1.n., stejně jako způsob jejich výroby a jejich použití v léčivech.ŕ

Description

Hetaryloxy-p-karboliny, způsob jejich výroby a použití ve farmaceutických prostředcích
Oblast techniky
Vynález se týká nových hetaryloxy-p-karbolinových derivátů, jejich výroby a jejich použití ve farmaceutických prostředcích.
Dosavadní stav techniky
V evropských patentových přihláškách č. 237 467A a 305 322A jsou popsány β-karboliny, substituované hetaryloxylovým zbytkem, které ovlivňuji centrální nervový systém a jsou používány jako psychofarmaka. Podle těchto patentových přihlášek se neočekávalo, že při zavedení hetarylového substituentu podle tohoto vynálezu nastane změna profilu účinku sloučenin a že sloučeniny kvůli chybějícímu svalovému uvolnění projeví zlepšený profil vedlejších účinků.
Podstata vynálezu
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mají obecný vzorec I
ve kterém
Ra znamená triazinový nebo benzokondenzovaný hetarylový zbytek s 1 nebo 2 atomy dusíku, který je popřípadě substituován atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinou nebo skupinou vzorce -SOj-R1, nebo představuje pětičlenný nebo šestičlenný hetarylový zbytek s 1 nebo 2 atomy dusíku, který je substituován atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinou nebo skupinou vzorce -SOj-R1, kde R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě jednou nebo dvojnásobně substituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a
-1CZ 281810 B6
RA může být jednou nebo dvojnásobně substituován, přičemž substituentem není atom halogenu v případě, že RA znamená zbytek pyridinu,
R4 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkýlovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 nebo 2 atomy uhlíku v alkylové části a
R znamena skupinu vzorce -CO2-alk, kde alk znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, -CO-R2, -CO2H,
kde R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, bicykloalkylovou skupinu se 7 až 9 atomy uhlíku, nebo monocyklický nebo bicyklický arylový zbytek se 6 až 12 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo aminoskupinou,
Ra a Rb jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vždy atom vodíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu vzorce -CH2-0-alk, kde alk znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou nebo benzylovou skupinu, ·* * * R a R znamenají vždy atom vodíku nebo společné tvoři vazbu a
R znamena atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 az 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, stejné jako jejich isomery nebo adiční soli s kyselinami.
Substituent RA může být v kruhu A v poloze 5 až 8, s výhodou je v poloze 5, 6 nebo 7.
Alkylová skupina zahrnuje vždy zbytky jak s přímým, tak také rozvětveným řetězcem, jako je například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.-butyl, terc.-butyl, pentyl, isopentyl a hexyl.
-2CZ 281810 B6
Pod výrazem atom halogenu se vždy rozumí atom fluoru, chloru, bromu a jodu.
Cykloalkylová skupina představuje vždy cyklopropyl, cyklobutyl , cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl.
Benzokondenzovaný hetarylový zbytek s 1 nebo 2 atomy dusíku obsahuje 8 až 12 atomů v kruhu. Jako příklady takových zbytků se jmenují zbytky chinolinu, isochinolinu, chinoxalinu a benzimidazolu.
Znamená-li RA substituovaný hetarylový zbytek, obsahující atom dusíku, tak se jako jeho příklady jmenují zbytky pyridinu, pyrimidinu, pyrazinu, pyridazinu a imidazolu.
Pod výrazem bicykloalkylová skupina R2 se rozumí bicykloheptyl a bicyklooktyl. Jako monocyklický nebo bicyklický arylový zbytek R2 se jmenuje fenyl, bifenyl, naftyl a indenyl.
Substituenty hetarylového zbytku RA, fenylové skupiny R1 a arylového zbytku R2 se mohou vyskytovat jednou nebo dvakrát v libovolné poloze.
Jako výhodné formy provedení RA přicházejí v úvahu chinolinové, isochinolínové a chinoxalinové zbytky, které jsou popřípadě substituovány atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, triazin popřípadě jednou nebo dvakrát substituovaný atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylthioskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, pyridinové, pyrimidinové, pyrazinové a pyridazinové zbytky, které jsou substituovány alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinou nebo skupinou vzorce -SO2-R1, a pyrimidinové, pyridazinové a pyrazinové zbytky, které jsou substituovány atomem halogenu.
Pro R3 se za výhodné zbytky pokládají zbytky vzorce -CO2~alk, kde alk znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlí2 2 ku, -CO-R* s Ir ve významu cykloalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, nebo popřípadě substituovaný fenylový zbytek a isoxazol-3-ylový zbytek.
Fyziologicky snášenlivé adiční soli s kyselinami jsou odvozeny od známých anorganických nebo organických kyselin, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina benzoová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina oxalová, kyselina glyoxylová, stejně jako od kyselin alkansulfonových, jako je například kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová a podobné.
-3CZ 281810 B6
Sloučeniny obecného vzorce I, stejně jako jejich adiční soli s kyselinami jsou na základě své afinity k benzodiazepinovým receptorům použitelné jako léčiva a mají vliv na parciálně agonistický účinek známých benzodiazepinú, přičemž se vyznačují tím, že sloučeniny například působí antikonvulzivně a anxiolyticky a nemají ataktický účinek nebo účinek, uvolňující svaly. Ke stanovení anxiolytického účinku se sloučeniny testují při 4-deskovém testu, který popsal Boissier a kol. v Eur. J. Pharmacol. 4, 145 - 150 /1968/. V tabulce jsou uvedeny minimální nejnižši dávky (MED), které zvyšují lokomotorickou aktivitu natažených myší po i.p. ošetření.
Tabulka
Sloučenina MED mg/kg i.p.
A 1,56
B 0,39
A = isopropylester kyseliny 6-(l-isochinolyloxy)-4-methoxymethyl-β-karbolin-3-karboxylové,
B = isopropylester kyseliny 6-(2,6-dimethoxy-4-pyrimidinyloxy)-4-methoxymethy1 - β-karbo1in-3-karboxylové.
Na základě dobré účinnosti při testování křečí, způsobených PTZ, a 4-deskovém testu se sloučeniny podle tohoto vynálezu hodí zvláště k ošetřování epilepsie a stavů úzkosti.
Při použití sloučenin podle tohoto vynálezu jako léčiva, tyto sloučeniny přicházejí v úvahu ve formě farmaceutického prostředku, který vedle účinné látky obsahuje farmaceutické, organické nebo anorganické inertní nosné látky, vhodné pro enterální nebo parenterální aplikaci, jako je například voda, želatina, arabské guma, laktóza, škroby, stearát hořečnatý, mastek, rostlinné oleje, polyalkylenglykoly a podobné látky.
Farmaceutické prostředky mohou být v pevné formě, například jako tablety, dražé, čípky nebo kapsle, nebo v kapalné formě, například jako roztoky, suspenze nebo emulze. Farmaceutické prostředky kromě toho popřípadě také obsahují pomocné látky, jako konzervační, stabilizační, povrchové aktivní nebo emulgační prostředky, soli ke zrněné osmotického tlaku nebo pufry.
Pro parenterální použití se hodí zvláště injekční roztoky nebo suspenze, zejména vodné roztoky účinných látek v polyhydroxyethoxylovaném ricinovém oleji.
Jako systémy, tvořící nosné látky, se mohou také používat pomocné látky, projevující aktivitu na hraničních plochách, jako jsou soli kyseliny gallové nebo živočišné nebo rostlinné fosfolipidy, avšak také směsi těchto látek, stejně jako liposomy nebo jejich součásti.
-4CZ 281810 B6
K perorálnimu použiti se zvláště hodí tablety, dražé nebo kapsle s mastkem a/nebo uhlovodíkovými nosnými látkami nebo pojidly, jako například laktóza, kukuřičný škrob nebo škrob bramborový. Používat se mohou také kapalné formy, jako například šťávy, ke kterým se popřípadě přidává sladidlo.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se používají v dávkových jednotkách, obsahujících od 0,05 do 100 mg účinné látky ve fyziologicky snášenlivé nosné látce.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se obecně používají v dávce od 0,1 do 300 mg za den, s výhodou od 0,1 do 30 mg za den, zvláště výhodně od 1 do 20 mg za den, například jako anxiolytika, podobná diazepamu.
Výroba sloučenin podle tohoto vynálezu se provádí o sobě známými způsoby. Sloučeniny obecného vzorce I se daří například vyrobit tím, že se
a) sloučeniny obecného vzorce II
HO
H (II), ve kterém
R4 a R3 mají významy uvedené výše, etherifikuji sloučeninou obecného vzorce
ve kterém
Y má význam uvedený výše a znamená atom halogenu nebo reaktivní skupinu,
b) sloučeniny obecného vzorce III co-z
H (III) ,
-5CZ 281810 B6 ve kterém
R4 má význam uvedený výše,
RA’ znamená atom vodíku nebo RA a
Z znamená atom vodíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo reaktivní derivát kyseliny, nechají reagovat s organolithnou sloučeninou, popřípadě po zavedení chránící skupiny do polohy 9, na sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R3 představuje skupinu vzorce -CO-R2,
c) sloučeniny obecného vzorce IV
(IV), ve kterém
Ra znamená atom vodíku nebo RA a
R4 má význam uvedený výše, cyklizují sloučeninou obecného vzorce V
Rb /
C (V),
Ra \ C = / Rc
ve kterém
Ra, Rb, Rc a R^ mají významy uvedené výše,
O na sloučeniny obecného vzorce I, ve kterem RJ znamena skupinu vzorce
-6CZ 281810 B6
d) sloučeniny obecného vzorce VI
(VI), ve kterém
RA' znamená atom vodíku nebo RA a
R4, Ra, Rc a Rd mají významy uvedené výše, cyklizují nitriloxidem obecného vzorce VII
Rb-C=N+-O~ ve kterém
Rb má význam uvedený výše, na sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R3 znamená vzorce (VII), skupinu
e) sloučeniny obecného vzorce VIII
(VII),
-7CZ 281810 B6 ve kterém
A' a
R znamena atom vodíku nebo R a
R4 má význam uvedený výše, cyklizují sloučeninou obecného vzorce (R5CO)2O s R ve svrchu uvedeném významu na sloučeniny obecného vzorce
I s R , ktere znamená skupinu vzorce
nebo
f) sloučeniny obecného vzorce IX
(IX), ve kterém
A ’ - - A
R znamena atom vodíku nebo R,
R4 má význam uvedený výše a
R6 představuje hydroxyskupinu nebo reaktivní derivát kyseliny, nechají reagovat se sloučeninou obecného vzorce
N-OH nh2 ve kterém
R ma význam uvedený vyse, na sloučeniny obecného vzorce I s R3 ve významu skupiny vzorce
-8CZ 281810 B6
a nakonec se popřípadě chránící skupina odštěpí, nebo se reesterifikuje nebo se hydrolýzuje esterová skupina, nebo se vytvoří adiční sůl s kyselinou, nebo se isomery oddělí.
Zavedení substituentu RA podle varianty způsobu a) se provádí obvyklými způsoby etherifikace, které jsou například popsány v evropské patentové přihlášce č. 237 467A.
Reaktivní sloučenina obecného vzorce RA-Y, ve kterém Y znamená například atom halogenu, tosylátový, mesylátový nebo triflátový zbytek, se nechá reagovat v přítomnosti báze, jako alkoxidu nebo hydroxidu alkalické zeminy nebo alkalického kovu nebo uhličitanu alkalického kovu nebo alkalické zeminy, v polárním rozpouštědle, jako jsou dimethylsulfoxid, dimethylformamid, acetonitril nebo alkoholy, za teploty místnosti nebo za zvýšené teploty/ popřípadě v přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu.
Zavedení substituentu R3 ve významu skupiny vzorce -C0-R2 podle varianty způsobu b) se provádí způsobem, popsaným v patentové přihlášce, podané podle Smlouvy o patentové spolupráci WO 91/09858. Například se alkylesterový derivát kyseliny β-karbolin-3-karboxylové nebo jeho reaktivní derivát s kyselinou, jako je imidazolid karboxylové kyseliny, nechá reagovat s organolithnou sloučeninou vzorce R2Li v aprotickém polárním rozpouštědle, jako cyklických nebo acyklických etherech nebo uhlovodících, za teplot od -70 °C až do teploty místnosti. V poloze 9 β-karbolinu může být účelně přítomna chránící skupina, jako je tosylová, mesylová nebo trialkylsilylová skupina, která při zpracování reakční směsi nebo na závěr se obvyklým způsobem odštěpí, vždy podle druhu chránící skupiny.
Cykloadice sloučenin obecného vzorce IV a VI podle způsobů c) ad) se provádí způsoby, popsanými v evropské patentové přihlášce č. 305 322A. Adice se provádí za teplot od 0 do 40 ’C v aprotickém rozpouštědle, jako alifatickém nebo cyklickém etheru, halogenovaném uhlovodíku, dimethylformamidu a podobně. Popřípadě se do reakce mohou nasadit β-karbolinové deriváty, chráněné v poloze 9. Chrániči skupina se odštěpí obvyklým způsobem při zpracování reakční směsi nebo na závěr působením báze nebo kyseliny, vždy podle druhu chránící skupiny.
Výroba nitriloxidů se provádí například reakcí β^3^ο1ίη-3-karbaldehydů na odpovídající oximy, které se mohou převést například N-halogensukcinimidem, terč.-butoxychloritem nebo chlornanem sodným ve svrchu uvedených aprotických rozpouštědlech na halogenidy kyseliny hydroxamové. Působením bází, jako jsou alkoxidy sodné nebo draselné, trialkylaminy, Hunigtova báze, 1,5-diazabicyklo[5,4,0]-undec-5-en (DBU) nebo diazabicyklooktan, se z halogenidů hydroxamové kyseliny odštěpí halogenovodik a zís-9CZ 281810 B6 kají se nitriloxidy, které se bez izolace podrobí cykloadici (R. Annunziata a kol., J. Chem. Soc., 529 /1987/).
Zavedení oxadiazolových zbytků podle varianty způsobu e) a f) se může provést způsoby, popsanými v evropském patentu č. 161 574. Výroba 1,2,4-oxadiazol-3-ylkarbolinů se provádí například reakcí p-karbolin-3-karboxamidoximů s anhydridy kyselin obecného vzorce (R5CO)2O za teploty mezi teplotou místnosti a teplotou varu směsi.
K zavedení 1,2,4-oxadiazol-5-ylového zbytku se kyselina 0-karbolin-3-karboxylové nebo její reaktivní derivát, jako je halogenid, imidazolid nebo směsný anhydrid, nebo alkylester karboxylové kyseliny, nechá v přítomnosti alkoxidu reagovat s amidoximem obecného vzorce
NOH
ve kterém
R ma význam uvedený výše, v aprotickém rozpouštědle, jako uhlovodících, například toluenu, etherech nebo dimethylformamidu, za teploty místnosti nebo zvýšené teploty.
Je-li žádoucí provedení reesterifikace, tak se může použit způsobu, popsaného v evropské patentové přihlášce č. 237 467A tím, že se reesterifikuje alkoxidy alkalického kovu nebo odpovídajícím alkoholem, popřípadě za přídavku titantetraisopropoxidu jako katalyzátoru, za zvýšené teploty. Zavedení terc.-butylesterové skupiny se provádí například reakcí karboxylové kyseliny s terc.-butoxy-bis-dimethylaminomethanem. Hydrolýza esterové skupiny se může provést obvyklým způsobem za kyselých nebo alkalických podmínek, například působením hydroxidu sodného nebo draselného v protickém rozpouštědle, nebo způsobem, popsaným v evropském patentu č. 161 574A.
Isomerní směsi se mohou dělit na diastereomery nebo enantiomery obvyklými způsoby, jako například krystalizací, chromatografií nebo přípravou solí.
Pro výrobu fyziologicky snášenlivých adičních soli s kyselinami se sloučenina obecného vzorce I rozpustí například v malém množství alkoholu a uvede do styku s koncentrovaným roztokem požadované kyseliny.
Pokud výroba výchozích sloučenin není popsána, jsou tyto sloučeniny známé, nebo se dají vyrobit analogicky jako známé sloučeniny, nebo způsoby, které se zde popisují.
Například výroba esterů 3-karboxykyseliny obecného vzorce II je popsána v evropském patentu č. 130 140A.
-10CZ 281810 B6
Příklady provedení vynálezu
Dále uvedené příklady mají objasnit způsob podle tohoto vynálezu.
Příklad 1
Isopropylester kyseliny 6-(1-isochinolyloxy)-4-methoxymethyl-p-karbo1in-3-karboxylové
1,3 g práškového hydroxidu draselného se vnese do 25 ml dimethylsulfoxidu za teploty místnosti. K předloženému roztoku se poté nejprve po částech přidá 3,14 g isopropylesteru kyseliny 6-hydroxy-p-karbolin-3-karboxylové a potom se přikape roztok 2 g 1-chlorisochinolinu ve 2 ml dimethylsulfoxidu. Vše se zahřívá na lázni o teplotě 90 až 95 ’C po dobu 3 hodin, poté se ještě jednou přidá 375 mg 1-chlorisochinolinu a reakční směs se zahřívá na teplotu 100 ’C po dobu 2 hodin, poté vylije na led, ledovou kyselinou octovou upraví na hodnotu pH 5, sraženina se odsaje a poté promyje ethylacetátem. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu se směsí methylenchloridu a ethanolu v poměru 13 : 1 jako elučním činidlem. Po odpaření spojených odpovídajících frakcí a rekrystalizaci se dostane 2,5 g isopropylesteru kyseliny 6—(1-isochinolyloxy)-4—methoxymethyl-β—karbolin—3—karboxylové, který má teplotu tání 10 “C. Výtěžek odpovídá 55 % teorie.
Obdobným způsobem se vyrobí tyto sloučeniny:
isopropylester kyseliny 6-(4-chinolyloxy)-4-methoxymethyl-p-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 165 až 167 ’C, isopropylester kyseliny 6-(4-methyl-2-chinolyloxy)-4-methoxymethyl-3-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 174 až 176 °C, isopropylester kyseliny 6-(2-chinolyloxy)-4-methoxymethyl-p-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 108 C, isopropylester kyseliny 6-(3-chlor-2-chinoxalyloxy)-4-methoxymethyl-3-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 223 až 228 °C, isopropylester kyseliny 5-(1-isochinolyloxy)-4-methoxymethyl~3-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 235 až 237 ’C, isopropylester kyseliny 6-(5-tosyl-2-pyridyloxy)-4-methoxymethyl-β-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 206 až 207 ’C, isopropylester kyseliny 6-(2-tosyl-5-pyridyloxy)-4-methoxymethyl^-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 206 až 207 ’C, isopropylester kyseliny 6-(5-brom-2-pyrazinyloxy)-4-methoxymethyl^-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 180 až 181 ’C, terc.-butylester kyseliny 6-(5-brom-2-pyrazinyloxy)-4-methoxymethyl-β-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 195 až 196 ’C
-11CZ 281810 B6 isopropylester kyseliny 6-(2-methylmerkapto-4-pyrimidinyloxy)-4-methoxymethyl-0-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 209 až 210 aC, isopropylester kyseliny 6-(2-methylsulfonyl-4-pyrimidinyloxy)-4-methoxymethyl-0-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 178 až 179 aC, isopropylester kyseliny 6-(5-trifluormethyl-2-pyridyloxy)-4-methoxymethyl-0-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 215 až 216 °C, isopropylester kyseliny 6- (4,6-dimethoxy-2-pyrimidinyloxy)-4-methoxymethyl-0-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 130 až 132 ’C, isopropylester kyseliny 6-(5-brom-2-pyrimidinyloxy)-4-methoxymethyl-0-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 211 až 212 °C isopropylester kyseliny 6-(4,6-dimethyl-2-pyrimidinyloxy)-4-methoxymethyl-0-karbolin-3-karboxylové , teplota tání 84 až 85 °C, isopropylester kyseliny 6-/4,6-bis(methylthio)-l,3,5-triazin-2-yloxy/-4-methoxymethyl-0-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 167 až 170 aC, isopropylester kyseliny 6-(2,6-dimethoxy-4-pyrimidinyloxy)-4-methoxymethyl-p-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 159 až 161 aC, isopropylester kyseliny 6-(4,6-dimethoxy-l,3,5-triazin-2-yloxy)-4-methoxymethyl-0-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 159 až 162 aC, isopropylester kyseliny 6-(1,3,5-triazin-2-yloxy)-4-methoxymethyl-p-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 168 až 170 aC, isopropylester kyseliny 6-(5-methyl-2-pyrazinyloxy)-4-methoxymethyl-0-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 180 aC, terč.-butylester kyseliny 6-(5-methyl-2-pyrazinyloxy)-4-methoxymethyl-0-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 196 ’C,
6-(5-methyl-2-pyrazinyloxy)-3-(5-methoxymethyl-3-isoxazolyl)-4-methoxymethyl-p-karbolin, teplota tání 194 až 196 aC, isopropylester kyseliny 6-(5-methylpyrazin-2-yl)oxy-4-ethyl-0-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 175 až 177 C, isopropylester kyseliny 6-(5-brompyrazin-2-yl)oxy-4-ethyl-0-karbolín-3-karboxylové, teplota táni 227 až 228 ’C, isopropylester kyseliny 6-(5-brompyrazin-2-yl)oxy-4-methyl-0-karbolín-3-karboxylové, teplota táni 245 až 246 aC, isopropylester kyseliny 6-(6-methoxypyridin-2-yl)oxy-4-methoxymethyl-0-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 92 až 99 aC, isopropylester kyseliny 6-(5-chlorpyridazin-2-yl)oxy-4-methoxymethyl-0-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 223 ’C,
-12CZ 281810 B6 terč.-butylester kyseliny 6-(5-chlorpyridazin-2-yl)oxy-4-methoxymethyl-p-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 197 °C, terč.-butylester kyseliny 6-(6-methoxypyridin-2-yl)oxy-4-methoxymethyl-p-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 166 C, isopropylester kyseliny 5-(5-trifluormethylpyridin-2-yl)oxy-4-methoxymethyl-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 206 ’C a terč.-butylester kyseliny 5-(5-trifluormethylpyridin-2-yl)oxy-4-methoxymethyl-p-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 178 až 180 °C.
Příklad 2
6-(1-Isochinolyloxy)-4-methoxymethyl-3-(5-methoxymethylisoxazol-3-y1)-β-karbo1in
330 mg isopropylesteru kyseliny 6-(1-isochinolyloxy)-4-methoxymethyl-p-karbolin-3-karboxylové se v 10 ml toluenu smíchá s 0,62 ml triethylaminu a 0,2 ml chlortrimethylsilanu a zahřívá na lázni o teplotě 50 až 60 ’C po dobu 45 minut. Po odpaření na objem přibližně 6 ml se reakční směs ochladí na teplotu -78 ’C pod argonovou atmosférou a přikape se 1,25 ml 1,2-molárního diisobutylaluminiumhydridu v hexanu. Po 30 minutách se reakční směs uvede při teplotě -78 °C do styku s 0,75 ml 1-normálního roztoku hydroxidu sodného a poté s ethylacetátem a velmi malým množstvím vody. Organická fáze se oddělí a bez vysušení odpaří. Odparek se rozmíchá s hexanem a poskytne 440 mg 6-(1-isochinolyloxy ) -4-methoxymethyl-p-karbolin-3-karbaldehydu. 254 mg této sloučeniny se v 2,5 ml dimethylfuranu uvede do styku s 67,5 mg hydrochloridu hydroxylaminu a 69 mg práškového hydroxidu draselného a nechá stát po dobu 16 hodin za teploty místnosti. Násada se vylije na led, sraženina se odsaje a poté promyje vodou. Získá se 133 mg 6-(1-isochinolyloxy)-4-methoxymethyl^-karbolin-3-karbaldehydoximu, který má teplotu tání 215 až 218 ’C.
450 mg tohoto oximu se rozpustí v 7 ml dimethylformamidu a míchá s 218 mg N-bromsukcinimidu po dobu 30 minut za teploty místnosti. Po přídavku 0,8 ml triethylaminu a 0,16 ml methylpropargyletheru se vše míchá po dobu 3 hodin za teploty místnosti. Po odpaření se směs rozdělí mezi ethylacetát a vodu a organická fáze se vysuší, filtruje a odpaří. Odparek se dvakrát chromatografuje na silikagelu, nejprve se směsí methylenchloridu a ethanolu v poměru 10 : 1 a poté se směsí methylenchloridu a ethanolu v poměru 12 : 1. Po rekrystalizaci odpovídajících spojených a odpařených frakcí se dostane 200 mg 6-(1-isochinolyloxy)-4-methoxymethyl-3-(5-methoxymethylisoxazol-3-yl)-β-karbolinu, který má teplotu tání 107 až 112 ’C (ze směsi ethylacetátu a hexanu).
Přiklad 3
6-(1-Isochinolyloxy)-4-methoxymethyl-3-benzoyl^-karbolin
476 mg isopropylesteru kyseliny 6-(1-isochinolyloxy)-4-methoxymethyl-9-tosyl-8-karbolin-3-karboxylové se v 10 ml tetrahy-13CZ 281810 B6 drofuranu pod argonovou atmosférou za teploty -60 ’C uvede do styku s 0,79 ml 0,9-molárního roztoku fenyllithia v benzenu. Po jedné hodině za teploty -60 C se směs ohřeje na teplotu místnosti a míchá při této teplotě po dobu 16 hodin. Násada se okyselí ledovou kyselinou octovou a odpaří. Odparek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu a organická fáze se postupně promyje vždy nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a chloridu sodného, vysuší, filtruje a odpaří. Odparek se chromátografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a méthanolu v poměru 10 : 1. Odpovídající frakce se spojí, odpaří a rekrystalují. Získá se 30 mg 6-(1-isochinolyloxy)-4-methoxymethyl-3-benzoyl^-karbolinu, který má teplotu tání 159 až 160 °C (ze směsi ethylacetátu a hexanu).
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (4)

1. Hetaryloxy-p-karboliny obecného vzorce I ve kterém
R znamena triazmový nebo benzokondenzovaný hetarylovy zbytek s 1 nebo 2 atomy dusíku, které jsou popřípadě substituovány atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinou nebo skupinou vzorce -SO2-R1, nebo představuje pětičlenný nebo šestičlenný hetarylový zbytek s 1 nebo 2 atomy dusíku, který je substituován atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinou nebo skupinou vzorce -SO2-R1, kde R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě jednou nebo dvojnásobné substituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a
RA může být jednou nebo dvojnásobně substituován, přičemž substituentem není atom halogenu v případě, že RA znamená zbytek pyridinu,
-14CZ 281810 B6
R4 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 nebo 2 atomy uhlíku v alkylové části a
R3 znamená skupinu vzorce -CO2-alk, kde alk znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, -CO-R2, -CO2h, nebo kde R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, bicykloalkylovou skupinu se 7 až 9 atomy uhlíku nebo monocyklický nebo bicyklický arylový zbytek se 6 až 12 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo aminoskupinou,
Ra a Rb jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vždy atom vodíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu vzorce -CH2-O-alk, kde alk znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou nebo benzylovou skupinu, c* * - * R a R znamenají vždy atom vodíku nebo spolecne tvoři vazbu a
R znamena atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 az 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, stejné jako jejich isomery nebo adiční soli s kyselinami.
2. Hetaryloxy-0-karboliny podle nároku 1, obecného vzorce I, kterými jsou isopropylester kyseliny 6-(1-isochinolyloxy)-4-methoxymethyl-0-karbolin-3-karboxylové, isopropylester kyseliny 6-(4-methyl-2-chinolyloxy)-4-methoxymethyl-0-karbolin-3-karboxylové,
-15CZ 281810 B6 isopropylester kyseliny 6-(2-chinolyloxy)-4-methoxymethyl-p-karbolin-3-karboxylové, isopropylester kyseliny 6-(3-chlor-2-chinoxalyloxy)-4-methoxymethyl-β-karbolin-3-karboxylové, isopropylester kyseliny 5-(2-isochinolyloxy)-4-methoxymethy1-β-karbo1in-3-karboxylové,
6-(1-isochinolyloxy)-4-methoxymethyl-3-benzoyl-3-karbolin, isopropylester kyseliny 6-(5-tosyl-2-pyridyloxy)-4-methoxymethyl-p-karbolin-3-karboxylové, isopropylester kyseliny 6-(2-tosyl-5-pyridyloxy)-4-methoxymethyl-p-karbolin-3-karboxylové, isopropylester kyseliny 6-(5-brom-2-pyrazinyloxy)-4-methoxymethyl-3-karbolin-3-karboxylové, terc.-butylester kyseliny 6-(5-brom-2-pyrazinyloxy)-4-methoxymethyl-β-karbolin-3-karboxylové, isopropylester kyseliny 6-(2-methylmerkapto-4-pyrimidinyloxy)-4-methoxymethyl^-karbolin-3-karboxylové, isopropylester kyseliny 6-(2-methylsulfonyl-4-pyrimidinyloxy)-4-methoxymethy1-β-karbo1in-3-karboxylové, isopropylester kyseliny 6-(5-trifluormethyl-2-pyridyloxy)-4-methoxymethy1-β-karbolin-3-karboxylové, isopropylester kyseliny 6-(4,6-dimethoxy-2-pyrimidinyloxy)-4-methoxymethy1-β-karbolin-3-karboxylové, isopropylester kyseliny 6-(5-brom-2-pyrimidinyloxy)-4-methoxymethy1-β-karbolin-3-karboxylové, isopropylester kyseliny 6-(4,6-dimethyl-2-pyrimidinyloxy)-4-methoxymethyl^-karbolin-3-karboxylové, isopropylester kyseliny 6-/4,6-bis(methylthio)-l,3,5-triazin-2-yloxy/-4-methoxymethy1-β-karbo1in-3-karboxylové, isopropylester kyseliny 6-(2,6-dimethoxy-4-pyrimidinyloxy)-4-methoxymethy1-β-karbolin-3-karboxylové, isopropylester kyseliny 6-(4,6-dimethoxy-l,3,5-triazin-2-yloxy)-4-methoxymethyl^-karbolin-3-karboxylové, isopropylester kyseliny 6-(1,3,5-triazin-2-yloxy)-4-methoxymethyl^-karbolin-3-karboxylové, isopropylester kyseliny 6-(5-methyl-2-pyrazinyloxy)-4-methoxymethy1-β-karbolin-3-karboxylové, terc.-butylester kyseliny 6-(5-methyl-2-pyrazinyloxy)-4-methoxymethy1-β-karbo1in-3-karboxylové a
-16CZ 281810 B6
6-(5-methyl-2-pyrazinyloxy)-3-(5-methoxymethyl-3-isoxazolyl)-4-methoxymethy1-β-karbo1in.
3. Hetaryloxy-g-karboliny podle nároků 1 a 2 pro výrobu léčiv.
4. Způsob výroby hetaryloxy^-karbolinů obecného vzorce I,
vyznačující se tím, že se a) sloučeniny obecného vzorce II
ve kterém
R4 a R3 mají významy uvedené výše, etherifikují sloučeninou obecného vzorce
RAY, ve kterém ra má význam uvedený výše a znamená atom halogenu nebo reaktivní skupinu,
b) sloučeniny obecného vzorce
III
CO-Z
N (III), ve kterém
R4
RA' má význam uvedený výše, * A znamena atom vodíku nebo R znamená atom vodíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo reaktivní derivát kyseliny,
-17CZ 281810 B6 nechají reagovat s organolithnou sloučeninou, popřípadě po zavedení chránící skupiny do polohy 9, na sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R3 představuje skupinu vzorce -CO-R2, ve kterém
A ’ A
R znamená atom vodíku nebo R a
R4 má význam uvedený výše, cyklizují sloučeninou obecného vzorce V (V), ve kterém
Ra, R*3, Rc a R^ mají významy uvedené výše, na sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R3 znamená skupinu vzorce
d) sloučeniny obecného vzorce VI (VI) ,
-18CZ 281810 B6 (VII), ve kterém
RA' znamená atom vodíku nebo RA a
R4, Ra, Rc a R^ maj i významy uvedené výše, cyklizují nitriloxidem obecného vzorce VII
Rb-C=N+-O” ve kterém
R má význam uvedený výše, na sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R3 vzorce znamená skupinu (VIII),
A' . A
R znamena atom vodíku nebo R a
R4 má význam uvedený výše, cyklizují sloučeninou obecného vzorce (R5CO)2O s R5 ve svrchu uvedeném významu na sloučeniny
O
I s R , ktere znamená skupinu vzorce obecného vzorce
-19CZ 281810 B6 nebo
f) sloučeniny obecného vzorce IX
R4 má význam uvedený výše a g
R představuje hydroxyskupinu nebo reaktivní derivát kyseliny, nechají reagovat se sloučeninou obecného vzorce
N-OH nh2 ve kterém
R ma vyznám uvedený výše, na sloučeniny obecného vzorce I s R3 ve významu skupiny vzorce a nakonec se popřípadě chránící skupiny odštěpí, nebo se reesterifikuje nebo hydrolýzuje esterová skupina nebo se vytvoří adiční sůl s kyselinou, nebo se isomery oddělí.
CS923968A 1991-06-05 1992-06-04 Nové hetaryloxy-beta-karboliny, způsob jejich výroby a použití ve farmaceutických prostředcích CZ281810B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4118741A DE4118741A1 (de) 1991-06-05 1991-06-05 Neue hetaryloxy-(beta)-carboline, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln
PCT/DE1992/000465 WO1992021679A1 (de) 1991-06-05 1992-06-04 NEUE HETARYLOXY-β-CARBOLINE, DEREN HERSTELLUNG UND VERWENDUNG IN ARZNEIMITTELN

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ396892A3 CZ396892A3 (en) 1993-10-13
CZ281810B6 true CZ281810B6 (cs) 1997-02-12

Family

ID=6433410

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS923968A CZ281810B6 (cs) 1991-06-05 1992-06-04 Nové hetaryloxy-beta-karboliny, způsob jejich výroby a použití ve farmaceutických prostředcích

Country Status (21)

Country Link
US (2) US5348958A (cs)
EP (1) EP0541757A1 (cs)
JP (1) JPH06500341A (cs)
KR (1) KR930701440A (cs)
CN (1) CN1039906C (cs)
AU (1) AU658631B2 (cs)
CA (1) CA2087098A1 (cs)
CZ (1) CZ281810B6 (cs)
DE (1) DE4118741A1 (cs)
FI (1) FI930293A (cs)
HU (1) HUT63166A (cs)
IE (1) IE921825A1 (cs)
IL (1) IL102116A (cs)
MX (1) MX9202616A (cs)
NO (1) NO300771B1 (cs)
NZ (1) NZ243014A (cs)
PL (1) PL172481B1 (cs)
PT (1) PT100565A (cs)
RU (1) RU2105766C1 (cs)
WO (1) WO1992021679A1 (cs)
ZA (1) ZA924127B (cs)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4118741A1 (de) * 1991-06-05 1992-12-10 Schering Ag Neue hetaryloxy-(beta)-carboline, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln
DE4308788A1 (de) * 1993-03-18 1994-09-22 Bayer Ag Hetero-tricyclisch-substituierte Phenyl-cyclohexan-carbonsäurederivate
DE4330175A1 (de) * 1993-08-31 1995-03-02 Schering Ag Alkoxy-substituierte beta-Carboline
GB0108337D0 (en) * 2001-04-03 2001-05-23 Novartis Ag Organic compounds
US8927551B2 (en) * 2009-05-18 2015-01-06 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isoxazolines as inhibitors of fatty acid amide hydrolase
US8765735B2 (en) * 2009-05-18 2014-07-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isoxazolines as inhibitors of fatty acid amide hydrolase
US9149465B2 (en) * 2009-05-18 2015-10-06 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isoxazolines as inhibitors of fatty acid amide hydrolase
WO2021104618A1 (de) * 2019-11-27 2021-06-03 Wacker Chemie Ag Verfahren zur entfernung einer verunreinigung aus einem chlorsilangemisch

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3608089A1 (de) * 1986-03-08 1987-09-10 Schering Ag Heteroaryl-oxy-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
AU619203B2 (en) * 1987-08-28 1992-01-23 Schering Aktiengesellschaft Isoxazole-beta-carboline derivatives
DE4118741A1 (de) * 1991-06-05 1992-12-10 Schering Ag Neue hetaryloxy-(beta)-carboline, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln

Also Published As

Publication number Publication date
US5348958A (en) 1994-09-20
KR930701440A (ko) 1993-06-11
NZ243014A (en) 1995-04-27
AU1807492A (en) 1992-12-10
FI930293A0 (fi) 1993-01-25
RU2105766C1 (ru) 1998-02-27
CA2087098A1 (en) 1992-12-06
HUT63166A (en) 1993-07-28
PT100565A (pt) 1993-08-31
US5698555A (en) 1997-12-16
CZ396892A3 (en) 1993-10-13
WO1992021679A1 (de) 1992-12-10
MX9202616A (es) 1993-09-01
PL172481B1 (pl) 1997-09-30
FI930293A (fi) 1993-01-25
ZA924127B (en) 1993-02-24
CN1039906C (zh) 1998-09-23
DE4118741A1 (de) 1992-12-10
NO930390L (no) 1993-02-04
JPH06500341A (ja) 1994-01-13
CN1069270A (zh) 1993-02-24
AU658631B2 (en) 1995-04-27
NO300771B1 (no) 1997-07-21
IE921825A1 (en) 1992-12-16
EP0541757A1 (de) 1993-05-19
IL102116A (en) 1997-02-18
PL297839A1 (en) 1993-11-02
IL102116A0 (en) 1993-01-14
NO930390D0 (no) 1993-02-04
HU9300595D0 (en) 1993-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU727615B2 (en) 1,5-dihydro-pyrazolo(3,4-d)-pyrimidinone derivatives
FI113048B (fi) Karboliini- ja karbatsolijohdannaisia, menetelmä niiden valmistamiseksi ja menetelmässä käytettäviä välituotteita
AU702548B2 (en) Chemical compounds
US7897607B2 (en) Cyclic compounds
US6506771B2 (en) Heteroaryl-phenyl heterobicyclic factor Xa inhibitors
AU628913B2 (en) Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof
KR100826817B1 (ko) 치환된 베타-카볼린
CZ280248B6 (cs) Substituované azoly, způsob jejich výroby, přípravky obsahující tyto sloučeniny a jejich použití
EP2004645A2 (en) Pyrrolo(3,2-c) pyridines useful as inhibitors of protein kinases
KR20010049859A (ko) β-카르볼린 화합물, 이를 제조하는 방법 및 이를함유하는 약제 조성물
EP1209158A1 (en) Substituted beta-carbolines
AU2012314943A1 (en) Benzyl piperidine compounds as lysophosphatidic acid (LPA) receptor antagonist
HUT64343A (en) Methods for producing beta-carboline derivatives and pharmaceutical preparatives containing them as active agent
CZ281810B6 (cs) Nové hetaryloxy-beta-karboliny, způsob jejich výroby a použití ve farmaceutických prostředcích
CZ72193A3 (en) Biphenylmethyl substituted pyridones
KR100309215B1 (ko) 항정신병제로서의피리딘이미닐-1,2-벤즈이속사졸및-벤즈이소티아졸
US3928371A (en) Pyrido-indole derivatives
CZ322192A3 (en) Substituted pyrimidine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised
CZ319997A3 (cs) Anelované ß-karboliny, způsob jejich výroby, jejich použití a léčiva tyto látky obsahující