CZ281810B6 - Nové hetaryloxy-beta-karboliny, způsob jejich výroby a použití ve farmaceutických prostředcích - Google Patents
Nové hetaryloxy-beta-karboliny, způsob jejich výroby a použití ve farmaceutických prostředcích Download PDFInfo
- Publication number
- CZ281810B6 CZ281810B6 CS923968A CS396892A CZ281810B6 CZ 281810 B6 CZ281810 B6 CZ 281810B6 CS 923968 A CS923968 A CS 923968A CS 396892 A CS396892 A CS 396892A CZ 281810 B6 CZ281810 B6 CZ 281810B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methoxymethyl
- carboline
- carboxylic acid
- formula
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 4
- -1 1-isoquinolyloxy Chemical group 0.000 claims description 69
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 49
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- ARLVFKCLBYUINL-UHFFFAOYSA-N 9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylic acid Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=NC(C(=O)O)=C2 ARLVFKCLBYUINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 2
- ABGPQPKBMPGQQK-UHFFFAOYSA-N 5-(methoxymethyl)-3-[4-(methoxymethyl)-6-(5-methylpyrazin-2-yl)oxy-9h-pyrido[3,4-b]indol-3-yl]-1,2-oxazole Chemical compound O1C(COC)=CC(C=2C(=C3C4=CC(OC=5N=CC(C)=NC=5)=CC=C4NC3=CN=2)COC)=N1 ABGPQPKBMPGQQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 1
- IJKCSWHRNLJTDX-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-(methoxymethyl)-6-(2-methylsulfonylpyrimidin-4-yl)oxy-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=C2C=3C(COC)=C(C(=O)OC(C)C)N=CC=3NC2=CC=C1OC1=CC=NC(S(C)(=O)=O)=N1 IJKCSWHRNLJTDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IUZIUQXOKWZKQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 6-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)oxy-4-(methoxymethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=C2C=3C(COC)=C(C(=O)OC(C)C)N=CC=3NC2=CC=C1OC1=NC(OC)=CC(OC)=N1 IUZIUQXOKWZKQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IPMPHGOTHAOAHA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(methoxymethyl)-6-(5-methylpyrazin-2-yl)oxy-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=C2C=3C(COC)=C(C(=O)OC(C)(C)C)N=CC=3NC2=CC=C1OC1=CN=C(C)C=N1 IPMPHGOTHAOAHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical class C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Chemical class C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical class C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Chemical class C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MSQCQINLJMEVNJ-UHFFFAOYSA-N 1-chloroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=NC=CC2=C1 MSQCQINLJMEVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWPQTFXULUUCGD-UHFFFAOYSA-N 3,4,5,7,8,9,10,10a-octahydropyrido[1,2-a][1,4]diazepine Chemical compound C1CCN=CC2CCCCN21 KWPQTFXULUUCGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEGAZBCURWWGNM-UHFFFAOYSA-N 3-[6-isoquinolin-1-yloxy-4-(methoxymethyl)-9H-pyrido[3,4-b]indol-3-yl]-5-(methoxymethyl)-1,2-oxazole Chemical compound O1C(COC)=CC(C=2C(=C3C4=CC(OC=5C6=CC=CC=C6C=CN=5)=CC=C4NC3=CN=2)COC)=N1 LEGAZBCURWWGNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical class C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical class COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N β-carboline Chemical group N1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFDXQGNDWIPXQL-UHFFFAOYSA-N 1-cyclooctyldiazocane Chemical compound C1CCCCCCC1N1NCCCCCC1 NFDXQGNDWIPXQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPDWABJNXLNLRA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O IPDWABJNXLNLRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJSKXQVRKZTKSI-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylfuran Chemical compound CC=1C=COC=1C FJSKXQVRKZTKSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YACFFSVYSPMSGS-UHFFFAOYSA-N 3-methoxyprop-1-yne Chemical compound COCC#C YACFFSVYSPMSGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- IADCKNHVDYURSE-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)O[ClH](O)=O Chemical compound CC(C)(C)O[ClH](O)=O IADCKNHVDYURSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N chembl321317 Chemical compound C1=CC(C(=N)NO)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=N)NO)O1 SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- ARUKYTASOALXFG-UHFFFAOYSA-N cycloheptylcycloheptane Chemical group C1CCCCCC1C1CCCCCC1 ARUKYTASOALXFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N cyclooctylcyclooctane Chemical group C1CCCCCCC1C1CCCCCCC1 NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N gallic acid Chemical class OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004284 isoxazol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=NO1 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- HXRAMSFGUAOAJR-UHFFFAOYSA-N n,n,n',n'-tetramethyl-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]methanediamine Chemical compound CN(C)C(N(C)C)OC(C)(C)C HXRAMSFGUAOAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical group C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- VJYDHIOKILJQLI-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-(methoxymethyl)-6-[5-(4-methylphenyl)sulfonylpyridin-2-yl]oxy-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=C2C=3C(COC)=C(C(=O)OC(C)C)N=CC=3NC2=CC=C1OC(N=C1)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VJYDHIOKILJQLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHEAVVAFLJCZSF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 6-(2,6-dimethoxypyrimidin-4-yl)oxy-4-(methoxymethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical group C1=C2C=3C(COC)=C(C(=O)OC(C)C)N=CC=3NC2=CC=C1OC1=CC(OC)=NC(OC)=N1 UHEAVVAFLJCZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOMFLFXVPSBVJZ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 6-hydroxy-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound N1C2=CC=C(O)C=C2C2=C1C=NC(C(=O)OC(C)C)=C2 XOMFLFXVPSBVJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXKAAZLCJXWSQR-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 6-isoquinolin-1-yloxy-4-(methoxymethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(OC3=CC=C4NC=5C=NC(=C(C=5C4=C3)COC)C(=O)OC(C)C)=NC=CC2=C1 BXKAAZLCJXWSQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Hetaryloxy--karboliny obecného vzorce I, ve kterém R.sup.A .n.znamená triazinový nebo benzokondenzovaný hetarylový zbytek s 1 nebo 2 atomy dusíku, které jsou popřípadě substituovány atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinou nebo skupinou vzorce -SO.sub.2.n.-R.sup.1.n., nebo představuje pětičlenný nebo šestičlenný hetarylový zbytek s 1 nebo 2 atomy dusíku, který je substituován atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinou nebo skupinou vzorce -SO.sub.2.n.-R.sup.1.n., stejně jako způsob jejich výroby a jejich použití v léčivech.ŕ
Description
Hetaryloxy-p-karboliny, způsob jejich výroby a použití ve farmaceutických prostředcích
Oblast techniky
Vynález se týká nových hetaryloxy-p-karbolinových derivátů, jejich výroby a jejich použití ve farmaceutických prostředcích.
Dosavadní stav techniky
V evropských patentových přihláškách č. 237 467A a 305 322A jsou popsány β-karboliny, substituované hetaryloxylovým zbytkem, které ovlivňuji centrální nervový systém a jsou používány jako psychofarmaka. Podle těchto patentových přihlášek se neočekávalo, že při zavedení hetarylového substituentu podle tohoto vynálezu nastane změna profilu účinku sloučenin a že sloučeniny kvůli chybějícímu svalovému uvolnění projeví zlepšený profil vedlejších účinků.
Podstata vynálezu
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mají obecný vzorec I
ve kterém
Ra znamená triazinový nebo benzokondenzovaný hetarylový zbytek s 1 nebo 2 atomy dusíku, který je popřípadě substituován atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinou nebo skupinou vzorce -SOj-R1, nebo představuje pětičlenný nebo šestičlenný hetarylový zbytek s 1 nebo 2 atomy dusíku, který je substituován atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinou nebo skupinou vzorce -SOj-R1, kde R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě jednou nebo dvojnásobně substituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a
-1CZ 281810 B6
RA může být jednou nebo dvojnásobně substituován, přičemž substituentem není atom halogenu v případě, že RA znamená zbytek pyridinu,
R4 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkýlovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 nebo 2 atomy uhlíku v alkylové části a
R znamena skupinu vzorce -CO2-alk, kde alk znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, -CO-R2, -CO2H,
kde R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, bicykloalkylovou skupinu se 7 až 9 atomy uhlíku, nebo monocyklický nebo bicyklický arylový zbytek se 6 až 12 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo aminoskupinou,
Ra a Rb jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vždy atom vodíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu vzorce -CH2-0-alk, kde alk znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou nebo benzylovou skupinu, ·* * * R a R znamenají vždy atom vodíku nebo společné tvoři vazbu a
R znamena atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 az 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, stejné jako jejich isomery nebo adiční soli s kyselinami.
Substituent RA může být v kruhu A v poloze 5 až 8, s výhodou je v poloze 5, 6 nebo 7.
Alkylová skupina zahrnuje vždy zbytky jak s přímým, tak také rozvětveným řetězcem, jako je například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.-butyl, terc.-butyl, pentyl, isopentyl a hexyl.
-2CZ 281810 B6
Pod výrazem atom halogenu se vždy rozumí atom fluoru, chloru, bromu a jodu.
Cykloalkylová skupina představuje vždy cyklopropyl, cyklobutyl , cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl.
Benzokondenzovaný hetarylový zbytek s 1 nebo 2 atomy dusíku obsahuje 8 až 12 atomů v kruhu. Jako příklady takových zbytků se jmenují zbytky chinolinu, isochinolinu, chinoxalinu a benzimidazolu.
Znamená-li RA substituovaný hetarylový zbytek, obsahující atom dusíku, tak se jako jeho příklady jmenují zbytky pyridinu, pyrimidinu, pyrazinu, pyridazinu a imidazolu.
Pod výrazem bicykloalkylová skupina R2 se rozumí bicykloheptyl a bicyklooktyl. Jako monocyklický nebo bicyklický arylový zbytek R2 se jmenuje fenyl, bifenyl, naftyl a indenyl.
Substituenty hetarylového zbytku RA, fenylové skupiny R1 a arylového zbytku R2 se mohou vyskytovat jednou nebo dvakrát v libovolné poloze.
Jako výhodné formy provedení RA přicházejí v úvahu chinolinové, isochinolínové a chinoxalinové zbytky, které jsou popřípadě substituovány atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, triazin popřípadě jednou nebo dvakrát substituovaný atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylthioskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, pyridinové, pyrimidinové, pyrazinové a pyridazinové zbytky, které jsou substituovány alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinou nebo skupinou vzorce -SO2-R1, a pyrimidinové, pyridazinové a pyrazinové zbytky, které jsou substituovány atomem halogenu.
Pro R3 se za výhodné zbytky pokládají zbytky vzorce -CO2~alk, kde alk znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlí2 2 ku, -CO-R* s Ir ve významu cykloalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, nebo popřípadě substituovaný fenylový zbytek a isoxazol-3-ylový zbytek.
Fyziologicky snášenlivé adiční soli s kyselinami jsou odvozeny od známých anorganických nebo organických kyselin, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina benzoová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina oxalová, kyselina glyoxylová, stejně jako od kyselin alkansulfonových, jako je například kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová a podobné.
-3CZ 281810 B6
Sloučeniny obecného vzorce I, stejně jako jejich adiční soli s kyselinami jsou na základě své afinity k benzodiazepinovým receptorům použitelné jako léčiva a mají vliv na parciálně agonistický účinek známých benzodiazepinú, přičemž se vyznačují tím, že sloučeniny například působí antikonvulzivně a anxiolyticky a nemají ataktický účinek nebo účinek, uvolňující svaly. Ke stanovení anxiolytického účinku se sloučeniny testují při 4-deskovém testu, který popsal Boissier a kol. v Eur. J. Pharmacol. 4, 145 - 150 /1968/. V tabulce jsou uvedeny minimální nejnižši dávky (MED), které zvyšují lokomotorickou aktivitu natažených myší po i.p. ošetření.
Tabulka
Sloučenina MED mg/kg i.p.
A 1,56
B 0,39
A = isopropylester kyseliny 6-(l-isochinolyloxy)-4-methoxymethyl-β-karbolin-3-karboxylové,
B = isopropylester kyseliny 6-(2,6-dimethoxy-4-pyrimidinyloxy)-4-methoxymethy1 - β-karbo1in-3-karboxylové.
Na základě dobré účinnosti při testování křečí, způsobených PTZ, a 4-deskovém testu se sloučeniny podle tohoto vynálezu hodí zvláště k ošetřování epilepsie a stavů úzkosti.
Při použití sloučenin podle tohoto vynálezu jako léčiva, tyto sloučeniny přicházejí v úvahu ve formě farmaceutického prostředku, který vedle účinné látky obsahuje farmaceutické, organické nebo anorganické inertní nosné látky, vhodné pro enterální nebo parenterální aplikaci, jako je například voda, želatina, arabské guma, laktóza, škroby, stearát hořečnatý, mastek, rostlinné oleje, polyalkylenglykoly a podobné látky.
Farmaceutické prostředky mohou být v pevné formě, například jako tablety, dražé, čípky nebo kapsle, nebo v kapalné formě, například jako roztoky, suspenze nebo emulze. Farmaceutické prostředky kromě toho popřípadě také obsahují pomocné látky, jako konzervační, stabilizační, povrchové aktivní nebo emulgační prostředky, soli ke zrněné osmotického tlaku nebo pufry.
Pro parenterální použití se hodí zvláště injekční roztoky nebo suspenze, zejména vodné roztoky účinných látek v polyhydroxyethoxylovaném ricinovém oleji.
Jako systémy, tvořící nosné látky, se mohou také používat pomocné látky, projevující aktivitu na hraničních plochách, jako jsou soli kyseliny gallové nebo živočišné nebo rostlinné fosfolipidy, avšak také směsi těchto látek, stejně jako liposomy nebo jejich součásti.
-4CZ 281810 B6
K perorálnimu použiti se zvláště hodí tablety, dražé nebo kapsle s mastkem a/nebo uhlovodíkovými nosnými látkami nebo pojidly, jako například laktóza, kukuřičný škrob nebo škrob bramborový. Používat se mohou také kapalné formy, jako například šťávy, ke kterým se popřípadě přidává sladidlo.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se používají v dávkových jednotkách, obsahujících od 0,05 do 100 mg účinné látky ve fyziologicky snášenlivé nosné látce.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se obecně používají v dávce od 0,1 do 300 mg za den, s výhodou od 0,1 do 30 mg za den, zvláště výhodně od 1 do 20 mg za den, například jako anxiolytika, podobná diazepamu.
Výroba sloučenin podle tohoto vynálezu se provádí o sobě známými způsoby. Sloučeniny obecného vzorce I se daří například vyrobit tím, že se
a) sloučeniny obecného vzorce II
HO
H (II), ve kterém
R4 a R3 mají významy uvedené výše, etherifikuji sloučeninou obecného vzorce
ve kterém
Y má význam uvedený výše a znamená atom halogenu nebo reaktivní skupinu,
b) sloučeniny obecného vzorce III co-z
H (III) ,
-5CZ 281810 B6 ve kterém
R4 má význam uvedený výše,
RA’ znamená atom vodíku nebo RA a
Z znamená atom vodíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo reaktivní derivát kyseliny, nechají reagovat s organolithnou sloučeninou, popřípadě po zavedení chránící skupiny do polohy 9, na sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R3 představuje skupinu vzorce -CO-R2,
c) sloučeniny obecného vzorce IV
(IV), ve kterém
Ra znamená atom vodíku nebo RA a
R4 má význam uvedený výše, cyklizují sloučeninou obecného vzorce V
Rb /
C (V),
Ra \ C = / Rc
ve kterém
Ra, Rb, Rc a R^ mají významy uvedené výše,
O na sloučeniny obecného vzorce I, ve kterem RJ znamena skupinu vzorce
-6CZ 281810 B6
d) sloučeniny obecného vzorce VI
(VI), ve kterém
RA' znamená atom vodíku nebo RA a
R4, Ra, Rc a Rd mají významy uvedené výše, cyklizují nitriloxidem obecného vzorce VII
Rb-C=N+-O~ ve kterém
Rb má význam uvedený výše, na sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R3 znamená vzorce (VII), skupinu
e) sloučeniny obecného vzorce VIII
(VII),
-7CZ 281810 B6 ve kterém
A' a
R znamena atom vodíku nebo R a
R4 má význam uvedený výše, cyklizují sloučeninou obecného vzorce (R5CO)2O s R ve svrchu uvedeném významu na sloučeniny obecného vzorce
I s R , ktere znamená skupinu vzorce
nebo
f) sloučeniny obecného vzorce IX
(IX), ve kterém
A ’ - - A
R znamena atom vodíku nebo R,
R4 má význam uvedený výše a
R6 představuje hydroxyskupinu nebo reaktivní derivát kyseliny, nechají reagovat se sloučeninou obecného vzorce
N-OH nh2 ve kterém
R ma význam uvedený vyse, na sloučeniny obecného vzorce I s R3 ve významu skupiny vzorce
-8CZ 281810 B6
a nakonec se popřípadě chránící skupina odštěpí, nebo se reesterifikuje nebo se hydrolýzuje esterová skupina, nebo se vytvoří adiční sůl s kyselinou, nebo se isomery oddělí.
Zavedení substituentu RA podle varianty způsobu a) se provádí obvyklými způsoby etherifikace, které jsou například popsány v evropské patentové přihlášce č. 237 467A.
Reaktivní sloučenina obecného vzorce RA-Y, ve kterém Y znamená například atom halogenu, tosylátový, mesylátový nebo triflátový zbytek, se nechá reagovat v přítomnosti báze, jako alkoxidu nebo hydroxidu alkalické zeminy nebo alkalického kovu nebo uhličitanu alkalického kovu nebo alkalické zeminy, v polárním rozpouštědle, jako jsou dimethylsulfoxid, dimethylformamid, acetonitril nebo alkoholy, za teploty místnosti nebo za zvýšené teploty/ popřípadě v přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu.
Zavedení substituentu R3 ve významu skupiny vzorce -C0-R2 podle varianty způsobu b) se provádí způsobem, popsaným v patentové přihlášce, podané podle Smlouvy o patentové spolupráci WO 91/09858. Například se alkylesterový derivát kyseliny β-karbolin-3-karboxylové nebo jeho reaktivní derivát s kyselinou, jako je imidazolid karboxylové kyseliny, nechá reagovat s organolithnou sloučeninou vzorce R2Li v aprotickém polárním rozpouštědle, jako cyklických nebo acyklických etherech nebo uhlovodících, za teplot od -70 °C až do teploty místnosti. V poloze 9 β-karbolinu může být účelně přítomna chránící skupina, jako je tosylová, mesylová nebo trialkylsilylová skupina, která při zpracování reakční směsi nebo na závěr se obvyklým způsobem odštěpí, vždy podle druhu chránící skupiny.
Cykloadice sloučenin obecného vzorce IV a VI podle způsobů c) ad) se provádí způsoby, popsanými v evropské patentové přihlášce č. 305 322A. Adice se provádí za teplot od 0 do 40 ’C v aprotickém rozpouštědle, jako alifatickém nebo cyklickém etheru, halogenovaném uhlovodíku, dimethylformamidu a podobně. Popřípadě se do reakce mohou nasadit β-karbolinové deriváty, chráněné v poloze 9. Chrániči skupina se odštěpí obvyklým způsobem při zpracování reakční směsi nebo na závěr působením báze nebo kyseliny, vždy podle druhu chránící skupiny.
Výroba nitriloxidů se provádí například reakcí β^3^ο1ίη-3-karbaldehydů na odpovídající oximy, které se mohou převést například N-halogensukcinimidem, terč.-butoxychloritem nebo chlornanem sodným ve svrchu uvedených aprotických rozpouštědlech na halogenidy kyseliny hydroxamové. Působením bází, jako jsou alkoxidy sodné nebo draselné, trialkylaminy, Hunigtova báze, 1,5-diazabicyklo[5,4,0]-undec-5-en (DBU) nebo diazabicyklooktan, se z halogenidů hydroxamové kyseliny odštěpí halogenovodik a zís-9CZ 281810 B6 kají se nitriloxidy, které se bez izolace podrobí cykloadici (R. Annunziata a kol., J. Chem. Soc., 529 /1987/).
Zavedení oxadiazolových zbytků podle varianty způsobu e) a f) se může provést způsoby, popsanými v evropském patentu č. 161 574. Výroba 1,2,4-oxadiazol-3-ylkarbolinů se provádí například reakcí p-karbolin-3-karboxamidoximů s anhydridy kyselin obecného vzorce (R5CO)2O za teploty mezi teplotou místnosti a teplotou varu směsi.
K zavedení 1,2,4-oxadiazol-5-ylového zbytku se kyselina 0-karbolin-3-karboxylové nebo její reaktivní derivát, jako je halogenid, imidazolid nebo směsný anhydrid, nebo alkylester karboxylové kyseliny, nechá v přítomnosti alkoxidu reagovat s amidoximem obecného vzorce
NOH
ve kterém
R ma význam uvedený výše, v aprotickém rozpouštědle, jako uhlovodících, například toluenu, etherech nebo dimethylformamidu, za teploty místnosti nebo zvýšené teploty.
Je-li žádoucí provedení reesterifikace, tak se může použit způsobu, popsaného v evropské patentové přihlášce č. 237 467A tím, že se reesterifikuje alkoxidy alkalického kovu nebo odpovídajícím alkoholem, popřípadě za přídavku titantetraisopropoxidu jako katalyzátoru, za zvýšené teploty. Zavedení terc.-butylesterové skupiny se provádí například reakcí karboxylové kyseliny s terc.-butoxy-bis-dimethylaminomethanem. Hydrolýza esterové skupiny se může provést obvyklým způsobem za kyselých nebo alkalických podmínek, například působením hydroxidu sodného nebo draselného v protickém rozpouštědle, nebo způsobem, popsaným v evropském patentu č. 161 574A.
Isomerní směsi se mohou dělit na diastereomery nebo enantiomery obvyklými způsoby, jako například krystalizací, chromatografií nebo přípravou solí.
Pro výrobu fyziologicky snášenlivých adičních soli s kyselinami se sloučenina obecného vzorce I rozpustí například v malém množství alkoholu a uvede do styku s koncentrovaným roztokem požadované kyseliny.
Pokud výroba výchozích sloučenin není popsána, jsou tyto sloučeniny známé, nebo se dají vyrobit analogicky jako známé sloučeniny, nebo způsoby, které se zde popisují.
Například výroba esterů 3-karboxykyseliny obecného vzorce II je popsána v evropském patentu č. 130 140A.
-10CZ 281810 B6
Příklady provedení vynálezu
Dále uvedené příklady mají objasnit způsob podle tohoto vynálezu.
Příklad 1
Isopropylester kyseliny 6-(1-isochinolyloxy)-4-methoxymethyl-p-karbo1in-3-karboxylové
1,3 g práškového hydroxidu draselného se vnese do 25 ml dimethylsulfoxidu za teploty místnosti. K předloženému roztoku se poté nejprve po částech přidá 3,14 g isopropylesteru kyseliny 6-hydroxy-p-karbolin-3-karboxylové a potom se přikape roztok 2 g 1-chlorisochinolinu ve 2 ml dimethylsulfoxidu. Vše se zahřívá na lázni o teplotě 90 až 95 ’C po dobu 3 hodin, poté se ještě jednou přidá 375 mg 1-chlorisochinolinu a reakční směs se zahřívá na teplotu 100 ’C po dobu 2 hodin, poté vylije na led, ledovou kyselinou octovou upraví na hodnotu pH 5, sraženina se odsaje a poté promyje ethylacetátem. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu se směsí methylenchloridu a ethanolu v poměru 13 : 1 jako elučním činidlem. Po odpaření spojených odpovídajících frakcí a rekrystalizaci se dostane 2,5 g isopropylesteru kyseliny 6—(1-isochinolyloxy)-4—methoxymethyl-β—karbolin—3—karboxylové, který má teplotu tání 10 “C. Výtěžek odpovídá 55 % teorie.
Obdobným způsobem se vyrobí tyto sloučeniny:
isopropylester kyseliny 6-(4-chinolyloxy)-4-methoxymethyl-p-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 165 až 167 ’C, isopropylester kyseliny 6-(4-methyl-2-chinolyloxy)-4-methoxymethyl-3-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 174 až 176 °C, isopropylester kyseliny 6-(2-chinolyloxy)-4-methoxymethyl-p-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 108 C, isopropylester kyseliny 6-(3-chlor-2-chinoxalyloxy)-4-methoxymethyl-3-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 223 až 228 °C, isopropylester kyseliny 5-(1-isochinolyloxy)-4-methoxymethyl~3-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 235 až 237 ’C, isopropylester kyseliny 6-(5-tosyl-2-pyridyloxy)-4-methoxymethyl-β-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 206 až 207 ’C, isopropylester kyseliny 6-(2-tosyl-5-pyridyloxy)-4-methoxymethyl^-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 206 až 207 ’C, isopropylester kyseliny 6-(5-brom-2-pyrazinyloxy)-4-methoxymethyl^-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 180 až 181 ’C, terc.-butylester kyseliny 6-(5-brom-2-pyrazinyloxy)-4-methoxymethyl-β-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 195 až 196 ’C
-11CZ 281810 B6 isopropylester kyseliny 6-(2-methylmerkapto-4-pyrimidinyloxy)-4-methoxymethyl-0-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 209 až 210 aC, isopropylester kyseliny 6-(2-methylsulfonyl-4-pyrimidinyloxy)-4-methoxymethyl-0-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 178 až 179 aC, isopropylester kyseliny 6-(5-trifluormethyl-2-pyridyloxy)-4-methoxymethyl-0-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 215 až 216 °C, isopropylester kyseliny 6- (4,6-dimethoxy-2-pyrimidinyloxy)-4-methoxymethyl-0-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 130 až 132 ’C, isopropylester kyseliny 6-(5-brom-2-pyrimidinyloxy)-4-methoxymethyl-0-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 211 až 212 °C isopropylester kyseliny 6-(4,6-dimethyl-2-pyrimidinyloxy)-4-methoxymethyl-0-karbolin-3-karboxylové , teplota tání 84 až 85 °C, isopropylester kyseliny 6-/4,6-bis(methylthio)-l,3,5-triazin-2-yloxy/-4-methoxymethyl-0-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 167 až 170 aC, isopropylester kyseliny 6-(2,6-dimethoxy-4-pyrimidinyloxy)-4-methoxymethyl-p-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 159 až 161 aC, isopropylester kyseliny 6-(4,6-dimethoxy-l,3,5-triazin-2-yloxy)-4-methoxymethyl-0-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 159 až 162 aC, isopropylester kyseliny 6-(1,3,5-triazin-2-yloxy)-4-methoxymethyl-p-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 168 až 170 aC, isopropylester kyseliny 6-(5-methyl-2-pyrazinyloxy)-4-methoxymethyl-0-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 180 aC, terč.-butylester kyseliny 6-(5-methyl-2-pyrazinyloxy)-4-methoxymethyl-0-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 196 ’C,
6-(5-methyl-2-pyrazinyloxy)-3-(5-methoxymethyl-3-isoxazolyl)-4-methoxymethyl-p-karbolin, teplota tání 194 až 196 aC, isopropylester kyseliny 6-(5-methylpyrazin-2-yl)oxy-4-ethyl-0-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 175 až 177 C, isopropylester kyseliny 6-(5-brompyrazin-2-yl)oxy-4-ethyl-0-karbolín-3-karboxylové, teplota táni 227 až 228 ’C, isopropylester kyseliny 6-(5-brompyrazin-2-yl)oxy-4-methyl-0-karbolín-3-karboxylové, teplota táni 245 až 246 aC, isopropylester kyseliny 6-(6-methoxypyridin-2-yl)oxy-4-methoxymethyl-0-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 92 až 99 aC, isopropylester kyseliny 6-(5-chlorpyridazin-2-yl)oxy-4-methoxymethyl-0-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 223 ’C,
-12CZ 281810 B6 terč.-butylester kyseliny 6-(5-chlorpyridazin-2-yl)oxy-4-methoxymethyl-p-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 197 °C, terč.-butylester kyseliny 6-(6-methoxypyridin-2-yl)oxy-4-methoxymethyl-p-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 166 C, isopropylester kyseliny 5-(5-trifluormethylpyridin-2-yl)oxy-4-methoxymethyl-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 206 ’C a terč.-butylester kyseliny 5-(5-trifluormethylpyridin-2-yl)oxy-4-methoxymethyl-p-karbolin-3-karboxylové, teplota tání 178 až 180 °C.
Příklad 2
6-(1-Isochinolyloxy)-4-methoxymethyl-3-(5-methoxymethylisoxazol-3-y1)-β-karbo1in
330 mg isopropylesteru kyseliny 6-(1-isochinolyloxy)-4-methoxymethyl-p-karbolin-3-karboxylové se v 10 ml toluenu smíchá s 0,62 ml triethylaminu a 0,2 ml chlortrimethylsilanu a zahřívá na lázni o teplotě 50 až 60 ’C po dobu 45 minut. Po odpaření na objem přibližně 6 ml se reakční směs ochladí na teplotu -78 ’C pod argonovou atmosférou a přikape se 1,25 ml 1,2-molárního diisobutylaluminiumhydridu v hexanu. Po 30 minutách se reakční směs uvede při teplotě -78 °C do styku s 0,75 ml 1-normálního roztoku hydroxidu sodného a poté s ethylacetátem a velmi malým množstvím vody. Organická fáze se oddělí a bez vysušení odpaří. Odparek se rozmíchá s hexanem a poskytne 440 mg 6-(1-isochinolyloxy ) -4-methoxymethyl-p-karbolin-3-karbaldehydu. 254 mg této sloučeniny se v 2,5 ml dimethylfuranu uvede do styku s 67,5 mg hydrochloridu hydroxylaminu a 69 mg práškového hydroxidu draselného a nechá stát po dobu 16 hodin za teploty místnosti. Násada se vylije na led, sraženina se odsaje a poté promyje vodou. Získá se 133 mg 6-(1-isochinolyloxy)-4-methoxymethyl^-karbolin-3-karbaldehydoximu, který má teplotu tání 215 až 218 ’C.
450 mg tohoto oximu se rozpustí v 7 ml dimethylformamidu a míchá s 218 mg N-bromsukcinimidu po dobu 30 minut za teploty místnosti. Po přídavku 0,8 ml triethylaminu a 0,16 ml methylpropargyletheru se vše míchá po dobu 3 hodin za teploty místnosti. Po odpaření se směs rozdělí mezi ethylacetát a vodu a organická fáze se vysuší, filtruje a odpaří. Odparek se dvakrát chromatografuje na silikagelu, nejprve se směsí methylenchloridu a ethanolu v poměru 10 : 1 a poté se směsí methylenchloridu a ethanolu v poměru 12 : 1. Po rekrystalizaci odpovídajících spojených a odpařených frakcí se dostane 200 mg 6-(1-isochinolyloxy)-4-methoxymethyl-3-(5-methoxymethylisoxazol-3-yl)-β-karbolinu, který má teplotu tání 107 až 112 ’C (ze směsi ethylacetátu a hexanu).
Přiklad 3
6-(1-Isochinolyloxy)-4-methoxymethyl-3-benzoyl^-karbolin
476 mg isopropylesteru kyseliny 6-(1-isochinolyloxy)-4-methoxymethyl-9-tosyl-8-karbolin-3-karboxylové se v 10 ml tetrahy-13CZ 281810 B6 drofuranu pod argonovou atmosférou za teploty -60 ’C uvede do styku s 0,79 ml 0,9-molárního roztoku fenyllithia v benzenu. Po jedné hodině za teploty -60 C se směs ohřeje na teplotu místnosti a míchá při této teplotě po dobu 16 hodin. Násada se okyselí ledovou kyselinou octovou a odpaří. Odparek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu a organická fáze se postupně promyje vždy nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a chloridu sodného, vysuší, filtruje a odpaří. Odparek se chromátografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a méthanolu v poměru 10 : 1. Odpovídající frakce se spojí, odpaří a rekrystalují. Získá se 30 mg 6-(1-isochinolyloxy)-4-methoxymethyl-3-benzoyl^-karbolinu, který má teplotu tání 159 až 160 °C (ze směsi ethylacetátu a hexanu).
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (4)
1. Hetaryloxy-p-karboliny obecného vzorce I ve kterém
R znamena triazmový nebo benzokondenzovaný hetarylovy zbytek s 1 nebo 2 atomy dusíku, které jsou popřípadě substituovány atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinou nebo skupinou vzorce -SO2-R1, nebo představuje pětičlenný nebo šestičlenný hetarylový zbytek s 1 nebo 2 atomy dusíku, který je substituován atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinou nebo skupinou vzorce -SO2-R1, kde R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě jednou nebo dvojnásobné substituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a
RA může být jednou nebo dvojnásobně substituován, přičemž substituentem není atom halogenu v případě, že RA znamená zbytek pyridinu,
-14CZ 281810 B6
R4 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 nebo 2 atomy uhlíku v alkylové části a
R3 znamená skupinu vzorce -CO2-alk, kde alk znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, -CO-R2, -CO2h, nebo kde R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, bicykloalkylovou skupinu se 7 až 9 atomy uhlíku nebo monocyklický nebo bicyklický arylový zbytek se 6 až 12 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo aminoskupinou,
Ra a Rb jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vždy atom vodíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu vzorce -CH2-O-alk, kde alk znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou nebo benzylovou skupinu, c* * - * R a R znamenají vždy atom vodíku nebo spolecne tvoři vazbu a
R znamena atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 az 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, stejné jako jejich isomery nebo adiční soli s kyselinami.
2. Hetaryloxy-0-karboliny podle nároku 1, obecného vzorce I, kterými jsou isopropylester kyseliny 6-(1-isochinolyloxy)-4-methoxymethyl-0-karbolin-3-karboxylové, isopropylester kyseliny 6-(4-methyl-2-chinolyloxy)-4-methoxymethyl-0-karbolin-3-karboxylové,
-15CZ 281810 B6 isopropylester kyseliny 6-(2-chinolyloxy)-4-methoxymethyl-p-karbolin-3-karboxylové, isopropylester kyseliny 6-(3-chlor-2-chinoxalyloxy)-4-methoxymethyl-β-karbolin-3-karboxylové, isopropylester kyseliny 5-(2-isochinolyloxy)-4-methoxymethy1-β-karbo1in-3-karboxylové,
6-(1-isochinolyloxy)-4-methoxymethyl-3-benzoyl-3-karbolin, isopropylester kyseliny 6-(5-tosyl-2-pyridyloxy)-4-methoxymethyl-p-karbolin-3-karboxylové, isopropylester kyseliny 6-(2-tosyl-5-pyridyloxy)-4-methoxymethyl-p-karbolin-3-karboxylové, isopropylester kyseliny 6-(5-brom-2-pyrazinyloxy)-4-methoxymethyl-3-karbolin-3-karboxylové, terc.-butylester kyseliny 6-(5-brom-2-pyrazinyloxy)-4-methoxymethyl-β-karbolin-3-karboxylové, isopropylester kyseliny 6-(2-methylmerkapto-4-pyrimidinyloxy)-4-methoxymethyl^-karbolin-3-karboxylové, isopropylester kyseliny 6-(2-methylsulfonyl-4-pyrimidinyloxy)-4-methoxymethy1-β-karbo1in-3-karboxylové, isopropylester kyseliny 6-(5-trifluormethyl-2-pyridyloxy)-4-methoxymethy1-β-karbolin-3-karboxylové, isopropylester kyseliny 6-(4,6-dimethoxy-2-pyrimidinyloxy)-4-methoxymethy1-β-karbolin-3-karboxylové, isopropylester kyseliny 6-(5-brom-2-pyrimidinyloxy)-4-methoxymethy1-β-karbolin-3-karboxylové, isopropylester kyseliny 6-(4,6-dimethyl-2-pyrimidinyloxy)-4-methoxymethyl^-karbolin-3-karboxylové, isopropylester kyseliny 6-/4,6-bis(methylthio)-l,3,5-triazin-2-yloxy/-4-methoxymethy1-β-karbo1in-3-karboxylové, isopropylester kyseliny 6-(2,6-dimethoxy-4-pyrimidinyloxy)-4-methoxymethy1-β-karbolin-3-karboxylové, isopropylester kyseliny 6-(4,6-dimethoxy-l,3,5-triazin-2-yloxy)-4-methoxymethyl^-karbolin-3-karboxylové, isopropylester kyseliny 6-(1,3,5-triazin-2-yloxy)-4-methoxymethyl^-karbolin-3-karboxylové, isopropylester kyseliny 6-(5-methyl-2-pyrazinyloxy)-4-methoxymethy1-β-karbolin-3-karboxylové, terc.-butylester kyseliny 6-(5-methyl-2-pyrazinyloxy)-4-methoxymethy1-β-karbo1in-3-karboxylové a
-16CZ 281810 B6
6-(5-methyl-2-pyrazinyloxy)-3-(5-methoxymethyl-3-isoxazolyl)-4-methoxymethy1-β-karbo1in.
3. Hetaryloxy-g-karboliny podle nároků 1 a 2 pro výrobu léčiv.
4. Způsob výroby hetaryloxy^-karbolinů obecného vzorce I,
ve kterém
R4 a R3 mají významy uvedené výše, etherifikují sloučeninou obecného vzorce
RAY, ve kterém ra má význam uvedený výše a znamená atom halogenu nebo reaktivní skupinu,
b) sloučeniny obecného vzorce
III
CO-Z
N (III), ve kterém
R4
RA' má význam uvedený výše, * A znamena atom vodíku nebo R znamená atom vodíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo reaktivní derivát kyseliny,
-17CZ 281810 B6 nechají reagovat s organolithnou sloučeninou, popřípadě po zavedení chránící skupiny do polohy 9, na sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R3 představuje skupinu vzorce -CO-R2, ve kterém
A ’ A
R znamená atom vodíku nebo R a
R4 má význam uvedený výše, cyklizují sloučeninou obecného vzorce V (V), ve kterém
Ra, R*3, Rc a R^ mají významy uvedené výše, na sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R3 znamená skupinu vzorce
d) sloučeniny obecného vzorce VI (VI) ,
-18CZ 281810 B6 (VII), ve kterém
RA' znamená atom vodíku nebo RA a
R4, Ra, Rc a R^ maj i významy uvedené výše, cyklizují nitriloxidem obecného vzorce VII
Rb-C=N+-O” ve kterém
R má význam uvedený výše, na sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R3 vzorce znamená skupinu (VIII),
A' . A
R znamena atom vodíku nebo R a
R4 má význam uvedený výše, cyklizují sloučeninou obecného vzorce (R5CO)2O s R5 ve svrchu uvedeném významu na sloučeniny
O
I s R , ktere znamená skupinu vzorce obecného vzorce
-19CZ 281810 B6 nebo
f) sloučeniny obecného vzorce IX
R4 má význam uvedený výše a g
R představuje hydroxyskupinu nebo reaktivní derivát kyseliny, nechají reagovat se sloučeninou obecného vzorce
N-OH nh2 ve kterém
R ma vyznám uvedený výše, na sloučeniny obecného vzorce I s R3 ve významu skupiny vzorce a nakonec se popřípadě chránící skupiny odštěpí, nebo se reesterifikuje nebo hydrolýzuje esterová skupina nebo se vytvoří adiční sůl s kyselinou, nebo se isomery oddělí.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4118741A DE4118741A1 (de) | 1991-06-05 | 1991-06-05 | Neue hetaryloxy-(beta)-carboline, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln |
| PCT/DE1992/000465 WO1992021679A1 (de) | 1991-06-05 | 1992-06-04 | NEUE HETARYLOXY-β-CARBOLINE, DEREN HERSTELLUNG UND VERWENDUNG IN ARZNEIMITTELN |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ396892A3 CZ396892A3 (en) | 1993-10-13 |
| CZ281810B6 true CZ281810B6 (cs) | 1997-02-12 |
Family
ID=6433410
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS923968A CZ281810B6 (cs) | 1991-06-05 | 1992-06-04 | Nové hetaryloxy-beta-karboliny, způsob jejich výroby a použití ve farmaceutických prostředcích |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5348958A (cs) |
| EP (1) | EP0541757A1 (cs) |
| JP (1) | JPH06500341A (cs) |
| KR (1) | KR930701440A (cs) |
| CN (1) | CN1039906C (cs) |
| AU (1) | AU658631B2 (cs) |
| CA (1) | CA2087098A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ281810B6 (cs) |
| DE (1) | DE4118741A1 (cs) |
| FI (1) | FI930293L (cs) |
| HU (1) | HUT63166A (cs) |
| IE (1) | IE921825A1 (cs) |
| IL (1) | IL102116A (cs) |
| MX (1) | MX9202616A (cs) |
| NO (1) | NO300771B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ243014A (cs) |
| PL (1) | PL172481B1 (cs) |
| PT (1) | PT100565A (cs) |
| RU (1) | RU2105766C1 (cs) |
| WO (1) | WO1992021679A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA924127B (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4118741A1 (de) * | 1991-06-05 | 1992-12-10 | Schering Ag | Neue hetaryloxy-(beta)-carboline, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln |
| DE4308788A1 (de) * | 1993-03-18 | 1994-09-22 | Bayer Ag | Hetero-tricyclisch-substituierte Phenyl-cyclohexan-carbonsäurederivate |
| DE4330175A1 (de) * | 1993-08-31 | 1995-03-02 | Schering Ag | Alkoxy-substituierte beta-Carboline |
| WO1999064420A1 (en) * | 1998-06-12 | 1999-12-16 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S | β-CARBOLINE COMPOUNDS |
| GB0108337D0 (en) * | 2001-04-03 | 2001-05-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
| RU2387652C2 (ru) * | 2004-03-11 | 2010-04-27 | Актелион Фармасьютиклз Лтд | Производные тетрагидропиридоиндола |
| US8765735B2 (en) * | 2009-05-18 | 2014-07-01 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazolines as inhibitors of fatty acid amide hydrolase |
| US8927551B2 (en) * | 2009-05-18 | 2015-01-06 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazolines as inhibitors of fatty acid amide hydrolase |
| US9149465B2 (en) * | 2009-05-18 | 2015-10-06 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazolines as inhibitors of fatty acid amide hydrolase |
| EP4065512B1 (de) * | 2019-11-27 | 2024-03-20 | Wacker Chemie AG | Verfahren zur entfernung einer verunreinigung aus einem chlorsilangemisch |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3608089A1 (de) * | 1986-03-08 | 1987-09-10 | Schering Ag | Heteroaryl-oxy-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| AU619203B2 (en) * | 1987-08-28 | 1992-01-23 | Schering Aktiengesellschaft | Isoxazole-beta-carboline derivatives |
| DE4118741A1 (de) * | 1991-06-05 | 1992-12-10 | Schering Ag | Neue hetaryloxy-(beta)-carboline, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln |
-
1991
- 1991-06-05 DE DE4118741A patent/DE4118741A1/de not_active Withdrawn
-
1992
- 1992-06-02 MX MX9202616A patent/MX9202616A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-06-04 CN CN92105684A patent/CN1039906C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-04 RU RU93005125A patent/RU2105766C1/ru active
- 1992-06-04 EP EP92911058A patent/EP0541757A1/de not_active Withdrawn
- 1992-06-04 WO PCT/DE1992/000465 patent/WO1992021679A1/de not_active Application Discontinuation
- 1992-06-04 CA CA002087098A patent/CA2087098A1/en not_active Abandoned
- 1992-06-04 KR KR1019930700323A patent/KR930701440A/ko not_active Ceased
- 1992-06-04 JP JP4509774A patent/JPH06500341A/ja active Pending
- 1992-06-04 NZ NZ243014A patent/NZ243014A/en unknown
- 1992-06-04 CZ CS923968A patent/CZ281810B6/cs unknown
- 1992-06-04 FI FI930293A patent/FI930293L/fi not_active Application Discontinuation
- 1992-06-04 PT PT100565A patent/PT100565A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-06-04 HU HU9300595A patent/HUT63166A/hu unknown
- 1992-06-04 PL PL92297839A patent/PL172481B1/pl unknown
- 1992-06-05 IL IL10211692A patent/IL102116A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-06-05 US US07/892,819 patent/US5348958A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-05 AU AU18074/92A patent/AU658631B2/en not_active Ceased
- 1992-06-05 ZA ZA924127A patent/ZA924127B/xx unknown
- 1992-07-01 IE IE182592A patent/IE921825A1/en not_active Application Discontinuation
-
1993
- 1993-02-04 NO NO930390A patent/NO300771B1/no unknown
-
1994
- 1994-07-11 US US08/272,464 patent/US5698555A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI930293A7 (fi) | 1993-01-25 |
| CA2087098A1 (en) | 1992-12-06 |
| HU9300595D0 (en) | 1993-05-28 |
| FI930293A0 (fi) | 1993-01-25 |
| RU2105766C1 (ru) | 1998-02-27 |
| PL172481B1 (pl) | 1997-09-30 |
| WO1992021679A1 (de) | 1992-12-10 |
| JPH06500341A (ja) | 1994-01-13 |
| US5348958A (en) | 1994-09-20 |
| DE4118741A1 (de) | 1992-12-10 |
| IE921825A1 (en) | 1992-12-16 |
| US5698555A (en) | 1997-12-16 |
| MX9202616A (es) | 1993-09-01 |
| IL102116A0 (en) | 1993-01-14 |
| NO930390L (no) | 1993-02-04 |
| NO300771B1 (no) | 1997-07-21 |
| ZA924127B (en) | 1993-02-24 |
| NO930390D0 (no) | 1993-02-04 |
| AU1807492A (en) | 1992-12-10 |
| CN1039906C (zh) | 1998-09-23 |
| HUT63166A (en) | 1993-07-28 |
| KR930701440A (ko) | 1993-06-11 |
| CZ396892A3 (en) | 1993-10-13 |
| FI930293L (fi) | 1993-01-25 |
| IL102116A (en) | 1997-02-18 |
| EP0541757A1 (de) | 1993-05-19 |
| PT100565A (pt) | 1993-08-31 |
| PL297839A1 (en) | 1993-11-02 |
| CN1069270A (zh) | 1993-02-24 |
| AU658631B2 (en) | 1995-04-27 |
| NZ243014A (en) | 1995-04-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU727615B2 (en) | 1,5-dihydro-pyrazolo(3,4-d)-pyrimidinone derivatives | |
| FI113048B (fi) | Karboliini- ja karbatsolijohdannaisia, menetelmä niiden valmistamiseksi ja menetelmässä käytettäviä välituotteita | |
| AU702548B2 (en) | Chemical compounds | |
| US6506771B2 (en) | Heteroaryl-phenyl heterobicyclic factor Xa inhibitors | |
| US7897607B2 (en) | Cyclic compounds | |
| AU628913B2 (en) | Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof | |
| KR100826817B1 (ko) | 치환된 베타-카볼린 | |
| CZ280248B6 (cs) | Substituované azoly, způsob jejich výroby, přípravky obsahující tyto sloučeniny a jejich použití | |
| EP2004645A2 (en) | Pyrrolo(3,2-c) pyridines useful as inhibitors of protein kinases | |
| KR20010049859A (ko) | β-카르볼린 화합물, 이를 제조하는 방법 및 이를함유하는 약제 조성물 | |
| EP1209158A1 (en) | Substituted beta-carbolines | |
| CZ281810B6 (cs) | Nové hetaryloxy-beta-karboliny, způsob jejich výroby a použití ve farmaceutických prostředcích | |
| AU2012314943A1 (en) | Benzyl piperidine compounds as lysophosphatidic acid (LPA) receptor antagonist | |
| HUT64343A (en) | Methods for producing beta-carboline derivatives and pharmaceutical preparatives containing them as active agent | |
| CZ72193A3 (en) | Biphenylmethyl substituted pyridones | |
| KR100309215B1 (ko) | 항정신병제로서의피리딘이미닐-1,2-벤즈이속사졸및-벤즈이소티아졸 | |
| US3928371A (en) | Pyrido-indole derivatives | |
| CZ322192A3 (en) | Substituted pyrimidine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
| CZ319997A3 (cs) | Anelované ß-karboliny, způsob jejich výroby, jejich použití a léčiva tyto látky obsahující |