HUT63166A

HUT63166A - Process for producing heteroaryloxy-beta-carbolines and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient

Info

Publication number: HUT63166A
Application number: HU9300595A
Authority: HU
Inventors: Martin Krueger; Andreas Huth; Dieter Seidelmann; Herbert Schneider; Lechoslaw Turski; David Norman Stephens
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1991-06-05
Filing date: 1992-06-04
Publication date: 1993-07-28
Also published as: PL172481B1; CA2087098A1; WO1992021679A1; FI930293A; FI930293A0; KR930701440A; AU1807492A; PL297839A1; ZA924127B; US5348958A; IL102116A; EP0541757A1; AU658631B2; CN1039906C; US5698555A; IL102116A0; IE921825A1; NO930390D0; MX9202616A; NZ243014A

Description

A találmány új heteroaril-oxi-E-karbolin-származékokra, a vegyületek előállítására és gyógyszerben való alkalmazására vonatkozik.

Az EP-A-237 467 és EP-A-305 322 számon nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentések olyan heteroaril-csoporttal helyettesített β-karbolin-származékokat írnak le, amelyek a központi idegrendszerre hatnak, és pszichofarmakonként alkalmazhatók. Ezen szabadalmi bejelentések alapján nem volt várható, hogy a találmány szerinti heteroarilcsoportok bevezetésének következtében a vegyületek hatásspektruma eltolódik, és a vegyületek mellékhatása a hiányzó izomrelaxáns hatás miatt kedvezőbbé válik.

A találmány szerinti vegyületek, izomerjeik és savaddiciós sóik (I) általános képletűek, amelyben

R^a adott esetben halogénatommal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoporttal, trifluor-metil-csoporttal vagy -SO2-R¹ általános képletű csoporttal helyettesísített triazin- vagy 1-2 nitrogénatomot tartalmazó, benzolgyűrűvel kondenzált heteroaromás csoport, vagy 1-2 nitrogénatomot tartalmazó 5- vagy 6-tagú heterogyűrús csoport, amely halogénatommal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoporttal, trifluor-metil-csoporttal vagy -SO2-R¹ általános képletű csoporttal helyettesített, ebben

R¹ 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben 1-2

1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, és

R^a egyszeresen vagy kétszeresen lehet helyettesített, és a helyettesítő nem halogénatom, amikor R^Apiridincsoportot jelent,

R⁴ hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxi-(1-2 szénatomos)alkil-csoport és

R³ karboxicsoport -CO2-(1-6 szénatomos)alkil, -CO-R², (a), (b), (c) vagy (d) általános képletű csoport, ezekben

R² 1-4 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 7-9 szénatomos bicikloalkilcsoport vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy aminocsoporttal helyettesített monovagy biciklusos 6-12 szénatomos arilcsoport,

R^a és R^b azonos vagy különböző, és mindegyik hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, -CH2-O-(1-4 szénatomos)alkil általános képletű csoport, fenil- vagy benzilcsoport,

R^c és RÚ egyaránt hidrogénatom vagy

R^c és R^ együtt kötést alkot, r5 hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport.

Az R^a helyettesítő az A-gyűrűhöz 5-8-helyzetben, előnyösen 5-, 6- vagy 7-helyzetben kapcsolódik.

» · ·

Az alkilcsoportok egyenes és elágazó szénláncú csoportok lehetnek, mint amilyen például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentil- és a hexilcsoport.

A halogénatom fluor-, klór-, bróm- és jódatomot jelenthet .

A cikloalkilcsoport a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- és cikloheptilcsoportokat foglalja magában.

A benzolgyűrűvel kondenzált, 1-2 nitrogénatomot tartalmazó heteroarilcsoport 8-12 gyúrűatomból áll; példaként a kinolin-, izokinolin-, kinoxalin és benzimidazolgyűrút említjük .

R^a helyettesített, nitrogénatartalmú heteroarilcsoportként például piridin-, pirimidin, -pirazin-, piridazin- vagy imidazolcsoportot jelent.

R² jelentésében a bicikloalkilcsoport bicikloheptil- és biciklooktilcsoport. R² egy- vagy kétgyűrűs arilcsoport jelentése közül példaként a fenil-, bifenil-, naftil- és indenilcsoportot említjük.

Az R^a heteroarilcsoport, az R¹ fenilcsoport és az R²arilcsoport egyszeresen vagy kétszeresen lehet helyettesítve, és a helyettesítők tetszőleges helyzetben kapcsolódhatnak .

R^a előnyös jelentése adott esetben halogénatommal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített kinolin-, izokinolin- és kinoxalin csoport, adott esetben egy vagy két halogénatommal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkil-tio-csoporttal helyettesített triazin, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoporttal, trifluor-metil-csoporttal vagy -SO2-R¹ általános képletű csoporttal helyettesített piridin-, pirimidin-, pirazinvagy piridazincsoport vagy halogénatommal helyettesített pirimidin-, piridazin- vagy pirazincsoport.

R³ esetében a -CO2(l-6 szénatomos)alkil és a -CO-R²általános képletű csoportok, amelyekben R² 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy egy adott esetben helyettesített fenilcsoport és az izoxazol-3-il-csoport tekinthető előnyösnek .

A fiziológiásán elviselhető savaddíciós sók az ismert szervetlen és szerves savakból,például a sósavból, hidrogén-bromidból, kénsavból, foszforsavból, hangyasavból, ecetsavból, benzoesavból, maleinsavból, fumársavből, borostyánkősavból, borkősavból, citromsavból, oxálsavból, glioxilsavból valamint alkánszulfonsavakból, így metánszulfonsavból, etánszulfonsavból, benzolszulfonsavból és p-toluolszulfonsavból származtathatók.

Az (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik a benzodiazepin-receptorokkal szemben mutatott affinitásuk alapján gyógyszerként alkalmazhatók, és a benzodiazepinek esetében ismert tulajdonságokra részleges agonisztikus hatást fejtenek ki, amikre az jellemző, hogy a vegyületek például antikonvulziv és anxiolitikus hatást mutatnak, de

nem ataktikusak és nem izomrelaxánsok. A vegyületek anxiolitikus hatását Boissier és munkatársai[Eur. J. Pharmacol. 4, 145-150 (1968)] módszere szerint vizsgáltuk. A táblázatban azt a minimális hatásos dózist (MED) adtuk meg, amely az egerek lokomotoros aktivitását az intraperitoneális kezelés után növelte.

Táblázat

Vegyület	MED mg/kg i.p.
A	1,56
B	0,39

A = 6-(1-izokinolil-oxi)-4-(metoxi-metil)-E-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter

B = 6-(2,6-dimetoxi-4-pirimidinil-oxi)-4 -(metoxi-metil)-β-karbólin-3 -karbonsav-izopropil-észtér.

Mivel a találmány szerinti vegyületek a PTZ-görcs vizsgálatban és a 4-lemezes vizsgálatban jó hatást fejtenek ki, különösen alkalmasak epilepszia és szorongásos állapotok kezelésére .

A találmány szerinti vegyületeket a gyógyszerként való alkalmazáshoz gyógyászati készítményekké alakítjuk, amelyek • ·· ··

... ·, · · . ···· . ··; ··· . ··· ·. · · • ·· · a hatóanyag mellett az enterális vagy parenterális adagolásnak megfelelő gyógyszerészeti, szerves vagy szervetlen közömbös hordozóanyagokat, például vizet, zselatint, gumiár ábikumot , tejcukrot, keményítőt, magnézium-sztearátot, talkumot, növényi olajokat, polialkilénglikolokat és hasonlókat tartalmaznak.

A gyógyászati készítmények lehetnek szilárdak, ilyenek a tabletták, drazsék, kúpok, kapszulák, vagy folyadékok, például oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. Adott esetben ezek a készítmények a fentieken kívül segédanyagokat, például tartósítószereket, stabilizálóanyagokat, nedvesítőszereket vagy emulgeátorokat, az ozmózis nyomás megváltoztatására sókat vagy puffereket tartalmaznak.

Parenterális adagolás céljára elsősorban az injekcióoldatok vagy szuszpenziók alkalmasak, különösen megfelelő a hatóanyag vizes oldata polihidroxi-etoxilezett ricinusolajban .

Hordozóanyagként a felületaktív segédanyagok, így a gallussav sói vagy állati vagy növényi foszfolipidek, de ezek keverékei, így liposzómák vagy azok alkotórészei is használhatók.

Orális adagolásra különösen a tabletták, drazsék vagy a kapszulák alkalmasak, amelyek talkumot és/vagy hordozó- vagy kötőanyagként szénhidrátokat, így laktózt, kukorica- vagy burgonyakeményítőt tartalmaznak. Az adagolás történhet folyadék, például kanalas orvosság formájában is, ebben az esetben a készítményhez édesítőanyagot is adunk.

• ·· · • ·· . ·*· ··· ··* ..· ·

- 8 A találmány szerinti vegyületeket 0,05 és 100 mg közötti mennyiségű hatóanyagot fiziológiásán elviselhető hordozóanyaggal együtt tartalmazó dózisegységekké alakítjuk.

A találmány szerinti vegyületeket általában 0,1 és

300 mg/nap, előnyösen 0,1 és 30 mg/nap, különösen előnyösen 1-20 mg/nap közötti mennyiségben alkalmazzuk például szorongásgátlóként, a diazepámhoz hasonlóan.

A találmány szerinti vegyületeket önmagában ismert módszerekkel állítjuk elő. (I) általános képletű vegyülethez jutunk például úgy, hogy

a) egy (II) általános képletű vegyületet, amelyben R³ és R⁴ jelentése a fenti, egy R^AY általános képletű vegyülettel, amelyben Y halogénatomot vagy egy reakcióképes csoportot jelent, éterré alakítunk, vagy

b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R³ -CO-R³ általános képletű csopot, egy (III) általános képletű vegyületet, amelyben R⁴ jelentése a fenti, R^a' hidrogénatom vagy R^A és Z hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy egy reakcióképes savszármazék, adott esetben egy védőcsoportnak a 9-helyzetbe való bevezetése után, egy szerves litiumvegyülettel reagáltatunk, vagy

c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R³ (a) általános képletű csoport, egy (IV) általános képletű vegyületet, a képletben R^A' hidrogénatom vagy R^A és R⁴ jelentése a fenti, egy (V) általános képletű vegyülettel ciklizálunk, ez utóbbi képletben R^a, Rb, R^c és R^ jelentése a fenti, vagy

d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R³ jelentése (b) általános képletű csoport, egy (VI) általános képletű vegyületet, amelyben R^A' hidrogénatom vagy R^A és R⁴, R^a, R^c és jelentése a fenti, egy (VII) általános képletű nitril-oxiddal, amelyben R^ jelentése a fenti, ciklizálunk, vagy

e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R³ (d) általános képletű csoport, egy (Vili) általános képletű vegyületet, amelyben R^A' hidrogénatom vagy R^A és R⁴ jelentése a fenti, egy (R⁵CO)2O általános képletű vegyülettel, amelyben R⁵ jelentése a fenti, ciklizálunk, vagy

f) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R³ (c) általános képletű csoport, egy (IX) általános képletű vegyületet, amelyben R^A' hidrogénatom vagy R^A, R⁴ jelentése a fenti és R⁶ hidroxicsoport vagy egy reakcióképes savszármazék, egy (X) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, és aztán adott esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk, vagy a vegyületet átészterezzük, vagy az észtercsoportot hidrolizáljuk vagy savaddiciós sót képzünk vagy az izomereket elválasztjuk.

Az a) eljárás szerint az R^A helyettesítőt a szokásos éterezési eljárásoknak megfelelően, például az EP-A-237 467 számon nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésben leírt módon vezetjük be.

Az R^a-Y általános képletű reakcióképes vegyületet, amelyben Y például halogénatom, tozilát-, mezilát vagy triflátcsoport, valamely bázis, például alkáliföldfém- vagy ···. ·»· • ·« - · · ··».

alkálifém-alkoholét vagy -hidroxid, alkálifém- vagy alkáliföldfém -karbonát jelenlétében, poláros oldószerben, például dimetil-szulfoxídban, dimetil-formamidban, acetonitrilben vagy alkoholokban szobahőmérsékleten vagy melegítés közben, adott esetben fázisátvivő katalizátor jelenlétében reagálhatjuk .

A b) eljárásnak megfelelően a -CO-R² általános képletű R³ csoport bevezetésénél a WO 91/09858 számon nyilvánosságra hozottt nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárást alkalmazzuk. Például egy S-karbolin-3-karbonsav alkil-észter-származékát vagy reakcióképes savszármazékát, például karbonsavimidazo-lidját egy R²Li általános képletű szerves litiumvegyülettel aprotikus poláros oldószerben, például gyűrűs vagy nem gyűrűs éterben vagy szénhidrogénben -70°C és szobahőmérsék- let közötti hőfokon reagálhatjuk. Célszerűen a β-karbolin 9-helyzetét tozil-, mezil- vagy valamely trialkil-szilil- -csoporttal megvédjük, és ezt a védőcsoportot a reakció- elegy feldolgozásakor vagy azt követően a szokásos módon lehasítjuk.

A (IV) és (VI) általános képletű vegyületek c) és d) eljárások szerinti cikloaddíciós reakciójánál az EP-A-305 322 számon nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésben leírtak szerint járunk el. A reakciót 0 és 40°C közötti hőmérsékleten, aprotikus oldószerben, például alifás vagy gyűrűs éterben, halogénezett szénhidrogénben, dimetil-formamidban és hasonlókban végezzük. Adott esetben a reakcióban 9-helyzetben védett β-karbolin-származékot alkalmazunk. A védőcsoportot a szokásos módon a reakcióelegy

feldolgozásakor vagy azt követően bázissal vagy savval végzett kezeléssel, a szakterületen ismert eljárásokat követve hasítjuk le.

A nitril-oxidot például úgy állítjuk elő, hogy a β-karbolin-3-karbaldehidet a megfelelő oximmá alakítjuk, amelyet aztán például N-halogén-szukcinimiddel, terc-butoxi-klorittal vagy nátrium-hipoklorittal az előzőekben említett aprotikus oldószerek valamelyikében reagáltatva N-hidroxámsav-halogenidet kapunk. Ezután bázissal, például nátrium- vagy kálium-alkoholáttal, trialkil-aminokkal, Hünig-bázissal, DBU vagy dioazabiciklooktán reagens alkalmazásával a fenti hidroxámsav-halogenidből halogén-hidrogént hasítunk le, és így a megfelelő nitril-oxidhoz jutunk, amelyet elkülönítés nélkül használunk fel a cikloaddíciós reakcióban (R. Annunziata és munkatársai, J. Chem. Soc. 1987, 529) .

Az e) és f) eljárásban az oxadiazolcsoport bevezetése például az EP-161 574 számú szabadalmi leírásban ismertetett módon történik. Az 1,2,4-oxadiazol-3-il-karbolinokat például úgy állítjuk elő, hogy a S-karbolin-3-karboxamid-oximot (R⁵CO)2O általános képletű savanhidriddel szobahőmérséklet és az elegy forráshőmérséklete közötti hőfokon reagáltatjuk.

Az 1,2,4-oxadiazol-5-il-csoportot úgy vezetjük be a molekulába, hogy a S-karbolin-3-karbonsavat vagy reakcióképes származékát, például halogenidjét, imidazolidját, vegyes anhidridjét vagy karbonsav-alkil-észterét alkoholét jelenlétében egy (X) általános képletű amidoximmal aprotikus oldószerben, így szénhidrogénben, például toluolban, éterek-

ben vagy dimetil-formamidban, szobahőmérsékleten vagy melegítés közben reagáltatjuk.

Ha a kapott vegyületet át kívánjuk észterezni, az EP-A-237 467 számon nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésben leírt módszert követjük, ahol az átészterezéshez alkáli-alkoholátokat vagy a megfelelő alkoholt használják, adott esetben titán-tetraizopropilát katalizátor jelenlétében, emelt hőmérsékleten. A terc-butil-észter-csoport bevezetése például a karbonsav és terc-butoxi-bisz(dimetil-amino)-metán reagáltatásával történhet. Az észtercsoport hidrolízisét a szokásos módon, savval vagy lúggal, például nátrium- vagy kálium-hidroxiddal aprotikus oldószerekben vagy az EP-A-161574 számon nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésben leírt eljárással végezhetjük .

Az izomerkeverékeket az ismert módszerek alkalmazásával, így például kristályosítással, kromatográfiásan vagy sóképzéssel diasztereomerekre illetve enantiomerekre választhatjuk szét.

A fiziológiásán elviselhető savaddíciós sókat például úgy állítjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületet kevés alkoholban oldjuk, és a kívánt sav tömény oldatával reagáltatjuk.

Amennyiben a kiindulási vegyűletek előállítását nem írjuk le, a vegyűletek ismertek, vagy ismert vegyületekhez hasonlóan vagy a jelen bejelentésben leírt eljárásokat követve előállíthatok.

A (II) általános képletű 3-karbonsav-észterek előál13 lítását például az EP-A-130 140 számon nyilvánosságra hozott szabadalmi bejelentésben írják le.

A következő példák a találmány szerinti eljárásokat szemléltetik.

1. példa

6-(1-Izokinolil-oxi)-4-(metoxi-metil)-S-karbolin-3-karbonsav- izopropil- ész tér ml dimetil-szulfoxidhoz 1,3 g porított kálium-hidroxidot, majd részletekben 3,14 g 6-hidroxi-E-karbolin-3-karbonsav-izopropilésztert adunk, végül a fenti elegyhez 2 g 1-klór-izokinolin 2 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet három órán át 90-95°C hőmérsékletű fürdőben melegítjük, majd még 375 ml 1-klór-izokinolint adunk hozzá, és a melegítést 100°C-on további 2 órán át folytatjuk. Az elegyet jégre öntjük, a pH-ját jégecettel 5-re állítjuk, majd a kivált csapadékot szívatással szűrjük és etil-acetáttal mossuk.A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként metil-klorid és etanol 13:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk, a visszamaradó anyagot átkristályosítjuk, így 2,5 g (55 %) 6-(1-izokinolil-oxi)-4-(metoxi-metil)-S-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észtert kapunk, amely 10°C-on olvad.

Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:

6-(4-kinolil-oxi)-4-(metoxi-metil)-S-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter, op. 165-167°C

6-(4-metil-2-kinolil-oxi)-4-(metoxi-metil)-S-karbolin-314

-karbonsav-izopropil-észter, op. 174-176°C

6-(2-kinolil-oxi)-4-(metoxi-metil)-fé-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter, op. 108°C

6-(3-klór-2-kinoxalil-oxi)-4-(metoxi-metil)-β-karbolin-3 -karbonsav-izopropil-észter, op. 223-228°C

5- (1-izokinolil-oxi)-4-(metoxi-metil)-S-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter , op. 235-237°C

6- (5-tozil-2-piridil-oxi)-4-(metoxi-metil)-S-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter, op. 206-207°C

6-(2-tozil-5-piridil-oxi)-4-(metoxi-metil)-S-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter, op. 206-207°C

6-(5-bróm-2-pirazinil-oxi)-4-(metoxi-metil)-β-karbolin-3 -karbonsav-izopropil-észter, op. 180-181°C

6-(5-bróm-2-pirazinil-oxi)-4-(metoxi-metil)-fi-karbonil-3-karbonsav-terc-butil-észter, op. 195-196°C

6-[2-(metil-merkapto)-4-pirimidinil-oxi]-4-(metoxi-metil)-S-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter, op. 209-210°C

6-[2-(metil-szulfonil)-4-(pirimidinil-oxi)-4-(metoxi-metil)-fi-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter, op. 178-179°C

6-[5-(trifluor-metil)-2-(piridil-oxi)-4-(metoxi-metil)-β-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter, op. 215-216°C

6-(4,6-dimetoxi-2-pirimidinil-oxi)-4-(metoxi-metil)-β-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter, op. 130-132°C

6-(5-bróm-2-pirimidinil-oxi)-4-(metoxi-metil)-β-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter, op. 211-212°C

6-(4,6-dimetil-2-pirimidinil-oxi)-4-(metoxi-metil)-β-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter, op. 84-85°C

6-[4,6-bisz(metil-tio)-1,3,5 -triazin-2-il-oxi]-4-(metoxi15

-metil)-β-karbólin-3-karbonsav-izopropil-észter, op. 167-170°C

6-(2,6-dimetoxi-4-pirimidinil-oxi)-4-(metoxi-metil)-β-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter, op. 159-161°C

-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il-oxi)-4 -(metoxi-metil)-β-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter, op. 159-162°C

-(1,3,5-triazin-2-il-oxi)-4 -(metoxi-metil)-fi-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter, op. 168-170°C

6-(5-metil-2-pirazinil-oxi)-4-(metoxi-metil)-fi-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter, op. 180°C

6-(5-metil-2-pirazinil-oxi)-4-(metoxi-metil)-B-karbonil-3-karbonsav-terc-butil-észter, op. 196°C

6-(5-metil-2-pirazinil-oxi)-3-[5-(metoxi-metil)-3-izoxazolil]-4-(metoxi-metil)-β-karbolin, op. 194-196°C

6-(5-metil-pirazin-2-il-oxi)-4-etil-B-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter, op. 175-177°C

6-(5-bróm-pirazin-2-il-oxi)-4-etil-B-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter, op: 227-228°C

6-(5-bróm-pirazin-2-il-oxi)-4-metil-B-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter, op. 245-246°C

6-(6-metoxi-piridin-2-il-oxi)-4-(metoxi-metil)-β-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter, op. 92-99°C

6-(5-klór-piridazin-2-il-oxi)-4-(metoxi-metil) -β-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter, op. 223°C

6-(5-klór-piridazin-2-il-oxi)-4-(metoxi-metil)-β-karbolin-3-karbonsav-terc-butil-észter, op. 197°C

6-(6-metoxi-piridin-2-il-oxi)-4-(metoxi-metil)-β-karbolin-3-karbonsav-terc-butil-észter, op. 166°C

5-[5-(trifluor-metil)-piridin-2-iloxi]-4-(metoxi-metil)-β-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter, op. 206°C

5- [5-(trifluor-metil)-piridin-2-iloxi]-4-(metoxi-metil)-β-karbolin-3-karbonsav-terc-butil-észter, op. 178-180°C.

2.példa

6- (1-Izokinolil-oxi)-4-(metoxi-metil)-3-Γ5-(metoxi-metil)-izoxazol-3-il]-β-karbolin

330 mg 6-(1-izokinolil-oxi)-4-(metoxi-metil)-β-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észterhez 10 ml toluolt, 0,62 ml trietil-amint és 0,2 klór-trimetil-szilánt adunk, és az elegyet 45 percig 50-60°C-os fürdőben melegítjük. Ezután kb. 6 ml téfogatra bepároljuk, aargon alatt -78°C-ra hűtjük, és 1,25 ml 1,2 mólos hexános diizobutil-aluminium-hidrid-oldatot csepegtetünk hozzá. Ezt követően a reakcióelegyet 30 percig -78°C-on tartjuk, majd 3 ml etanolt és 0,75 ml IN nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Etil-acetáttal és nagyon kevés vízzel való hígítás után a szerves fázist elválasztjuk, és szárítás nélkül bepároljuk. A maradékot hexánnal elkeverjük és 440 mg 6-(1-izokinolil-oxi)-4-(metoxi-metil)-fi-karbolin-3-karbaldehidet kapunk. Ebből 254 mg-ot 2,5 ml dimetil-furánban 67,5 mg hidroxil-aminhidrokloriddal és 69 mg porított kálium-hidroxiddal elegyítünk, és 16 órán át szobahőmérsékleten hagyunk állni. Ezután a keveréket jégre öntjük, és a csapadékot szívatással szűrjük, majd vízzel mossuk. Ily módon 133 mg 6-(1-izokinolil-oxi) -4-(metoxi-metil)-fi-karbolin-3-karbaldehid-oximot kapunk, amely 215-218°C-on olvad.

• · ·

450 mg előzőek szerint előállított oximot 7 ml dimetil-formamidban oldunk, és 218 mg N-bróm-szukcinimiddel 30 percig szobahőmérsékleten keverünk. 0,8 ml trietil-amin és 0,16 ml metil-propargil-éter hozzáadása után az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Bepárlás után etil-acetát és víz között megosztjuk, és a szerves fázist megszárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen két alkalommal kromatografáljuk, eluálószerként először metilén-klorid és etanol 10:1 térfogatarányú elegyét, majd metilén-klorid és etanol 12:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk, majd a maradékot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk, így 200 mg 6-(1-izokinolil-oxi)-4-(metoxi-metil)-3-[5-(metoxi-metil)-izoxazol-3-il]-β-karbolin-hoz jutunk, amely 107-112°C-on olvad.

3. példa

6-(1-Izokinolil-oxi)-4-(metoxi-metil)-3-benzoil-B-karbolin

476 mg 6-(1-izokinolil-oxi)-4-(metoxi-metil)-9-tozil-B-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észterhez 10 ml tetrahidrofuránban, argon alatt, -60°C-on 0,79 ml 0,9 mólos benzolos fenil-litium-oldatot adunk. Az elegyet 1 órán át -60°C-on és 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután jégecettel megsavanyítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk, és a szerves fázist egymást követően telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk,

eluálószerként metilén-klorid és etanol 10:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, bepároljuk és a maradékot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 30 mg 6-(1-izokinolil-oxi)-4-(metoxi-metil)-3-benzoil-S-karbolint kapunk, amely 159-160°C-on olvad.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. (I) általános képletű vegyületek, izomerjeik és sav- addiciós sóik, a képletben

R^a adott esetben halogénatommal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoporttal, trifluor-metil-csoporttal vagy -SO2-R¹ általános képletű csoporttal helyettesített triazin- vagy 1-2 nitrogénatomot tartalmazó, benzolgyűrűvel kondenzált heteroaromás csoport, vagy 1-2 nitrogénatomot tartalmazó 5- vagy 6-tagú heterogyúrűs csoport, amely halogénatommal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoporttal, trifluor-metil-csoporttal vagy -SO2-R¹ általános képletű csoporttal helyettesített, ebben

R³- 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben 1-2

1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, és

R^a egyszeresen vagy kétszeresen lehet helyettesített, és a helyettesítő nem halogénatom, amikor R^A piridincsoportot jelent,

R⁴ hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxi-(1-2 szénatomos)alkil-csoport és

R² karboxicsoport, -CO2-(1-6 szénatomos)alkil, -CO-R², (a), (b) vagy (d) általános képletű csoport, ezekben • · ·* ·· · · ···· • » · · • · ·· ··· · • * · · • · · · · ·

- 20 R² 1-4 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 7-9 szénatomos bicikloalkilcsoport vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy aminocsoporttal helyettesített mono- vagy biciklusos 6-12 szénatomos arilcsoport,

R^a és Rb azonos vagy különböző, és mindegyik hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, -CH2-O-(1-4 szénatomos)alkil általános képletű csoport, fenil- vagy benzilcsoport,

R^c és R^ egyaránt hidrogénatom vagy

R^c és R^ együtt kötést alkot,

R⁵ hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport.
2. 6-(4-kinolil-oxi)-4-(metoxi-metil)-S-karbolin-3-karbonsav- izopropil -észter ,

6-(4-metil-2-kinolil-oxi)-4-(metoxi-metil)-S-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter,

6-(2-kinolil-oxi)-4-(metoxi-metil)-S-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter,

6-(3-klór-2-kinoxalil-oxi)-4-(metoxi-metil)-S-karbolin-3 -karbonsav-izopropil-észtér,

5- (1-izokinolil-oxi)-4-(metoxi-metil)-S-karbolin-3-karbonsav -izopropil -ész tér,

6- (5-tozil-2-piridil-oxi)-4-(metoxi-metil)-β-karbolin-3 -karbonsav-izopropil-észter,

6-(2-tozil-5-piridil-oxi)-4-(metoxi-metil)-β-karbolin-3 • · *

-karbonsav-izopropil-észter,

6-(5-bróm-2-pirazinil-oxi)-4-(metoxi-metil)-S-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észtér,

6-(5-bróm-2-pirazinil-oxi)-4-(metoxi-metil)-S-karbonil-3-karbonsav-tere-bútil-észter,

6-[2-(metil-merkapto)-4-pirimidinil-oxi]-4-(metoxi-metil)-β-karbólin-3-karbonsav-izopropil-észtér,

6-[2-(metil-szulfonil)-4-pirimidinil-oxi)-4-(metoxi-metil)-β-karbólin-3-karbonsav-izopropil-észtér,

6-[5-(trifluor-metil)-2-piridil-oxi)-4-(metoxi-metil)-β-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter,

6-(4,6-dimetoxi-2-pirimidinil-oxi)-4-(metoxi-metil)-β-karbólin-3-karbonsav-izopropil-észter,

6-(5-bróm-2-pirimidinil-oxi)-4-(metoxi-metil)-β-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter,

6-(4,6-dimetil-2-pirimidinil-oxi)-4-(metoxi-metil)-β-karbo1in-3-karbonsav-izopropil-észter,

6-[4,6-bisz(metil-tio)-1,3,5 -triazin-2-il-oxi]-4 -(metoxi-metil)-β-karbólin-3-karbonsav-izopropil-észter,

6-(2,6-dimetoxi-4-pirimidinil-oxi)-4-(metoxi-metil)-β-karbólin-3-karbonsav-izopropil-észter,

6 -(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il-oxi)-4 -(metoxi-metil)-β-

-karbólin-3-karbonsav-izopropil-észter,

6 -(1,3,5-triazin-2-il-oxi)-4 -(metoxi-metil)-fi-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter,

6-(5-metil-2-pirazinil-oxi)-4-(metoxi-metil)-fi-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észtér,

6-(5-metil-2-pirazinil-oxi)-4-(metoxi-metil)-fi-karbonil-3* »· • « • · · ·

-karbonsav-tere-bútil-észter,

6-(5-metil-2-pirazinil-oxi)-3-[5-(metoxi-metil)-3-izoxazolil]-4-(metoxi-metil)-β-karbolin,

6-(5-metil-pirazin-2-il-oxi)-4-etil-B-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter,

6-(5-bróm-pirazin-2-il-oxi)-4-etil-fi-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter,

6-(5-bróm-pirazin-2-il-oxi)-4-metil-fi-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter,

6-(6-metoxi-piridin-2-il-oxi)-4-(metoxi-metil)-β-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter,

6-(5-klór-piridazin-2-il-oxi)-4-(metoxi-metil)-β-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter,

6-(5-klór-piridazin-2-il-oxi)-4-(metoxi-metil)-β-karbolin-3-karbonsav-tere-bútil-észter,

6-(6-metoxi-piridin-2-il-oxi)-4-(metoxi-metil)-β-karbolin-3-karbonsav-tere-bútil-észter,

5-[5-(trifluor-metil)-piridin-2-il-oxi]-4-(metoxi-metil)-β-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter,

5-[5-(trifluor-metil)-piridin-2-il-oxi] -4-(metoxi-metil)-β-karbonil-3-karbonsav-tere-bútil-észter.
3. Az 1. és 2. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása gyógyászati készítmény előállítására.
4. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) egy (II) általános képletű vegyületet, amelyben R⁸ és R⁴ jelentése a fenti, egy R^AY általános képletű vegyülettel, amelyben Y halogénatomot vagy egy reakciőképes csoportot • Λ ··> 4 · »4 « ♦ · « • *· · ·· · • · · • β · · « jelent, éterré alakítunk, vagy

b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R³ -CO-R² általános képletű csoport, egy (III) általános képletű vegyületet, amelyben R⁴ jelentése a fenti, R^A hidrogénatom vagy R^A és Z hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy egy reakcióképes savszármazék, adott esetben egy védőcsoportnak a 9-helyzetbe való bevezetése után, egy szerves litiumvegyülettel reagáltatunk, vagy

c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R³ (a) általános képletű csoport, egy (IV) általános képletű vegyületet, a képletben R^A' hidrogénatom vagy R^A és R⁴ jelentése a fenti, egy (V) általános képletű vegyülettel ciklizálunk, ez utóbbi képletben R^a, R^, R^c és Rd jelentése a fenti, vagy

d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R³ jelentése (b) általános képletű csoport, egy (VI) általános képletű vegyületet, amelyben R^A' hidrogénatom vagy R^A és R⁴, R^a, R^c és Rd jelentése a fenti, egy (VII) általános képletű nitril-oxiddal, amelyben R^ jelentése a fenti,ciklizálunk, vagy

e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R³ (d) általános képletű csoport, egy (VIII) általános képletű vegyületet, amelyben R^A' hidrogénatom vagy R^A és R⁴ jelentése a fenti, egy (R⁵CO)2O általános képletű vegyülettel, amelyben R⁵ jelentése a fenti, ciklizálunk, vagy

f) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R³ (c) általános képletű csoport, egy (IX) álta- ··« lános képletű vegyületet, amelyben R^' hidrogénatom vagy R^·, R⁴ jelentése a fenti és R⁶ hidroxicsoport vagy egy reakcióképes savszármazék, egy (X) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, és aztán adott esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk, vagy a vegyületet átészterezzük, vagy az észtercsoportot hidrolizáljuk vagy savaddiciós sót képzünk vagy az izomereket elválasztjuk .