KR20000076124A - 1,5-디히드로-피라졸로[3,4-ｄ]-피리미디논 유도체 - Google Patents
1,5-디히드로-피라졸로[3,4-ｄ]-피리미디논 유도체 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20000076124A KR20000076124A KR1019997008213A KR19997008213A KR20000076124A KR 20000076124 A KR20000076124 A KR 20000076124A KR 1019997008213 A KR1019997008213 A KR 1019997008213A KR 19997008213 A KR19997008213 A KR 19997008213A KR 20000076124 A KR20000076124 A KR 20000076124A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- carbon atoms
- straight
- formula
- branched chain
- phenyl
- Prior art date
Links
- RAEVFJQVGBSKJO-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,7-tetrahydropyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-one Chemical class N1=CNCC2=C1NNC2=O RAEVFJQVGBSKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 62
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 10
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000025609 Urogenital disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 97
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 77
- -1 cyano, hydroxyl Chemical group 0.000 claims description 59
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 32
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 32
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 24
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 22
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 13
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 13
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 11
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 9
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 6
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000004355 nitrogen functional group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001725 pyrenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 2
- MIQLKTPRUZLHFE-UHFFFAOYSA-N 1,5,6,7a-tetrahydropyrano[2,3-c]pyrazol-3-amine Chemical class N1NC(C=2C1OCCC=2)=N MIQLKTPRUZLHFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 7
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 1
- 210000002229 urogenital system Anatomy 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 300
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 207
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 126
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 121
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 106
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 73
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 71
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 57
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 53
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 50
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 44
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 44
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 41
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 41
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 41
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 39
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 37
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 35
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 35
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 28
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 24
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 24
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 15
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 14
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- LKXHGCAQFYIOOO-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-(2-hydroxy-6-phenylhexan-3-yl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound N1=CC(C(N)=O)=C(N)N1C(C(O)C)CCCC1=CC=CC=C1 LKXHGCAQFYIOOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- SSVFMICWXDVRQN-UHFFFAOYSA-N ethanol;sodium Chemical compound [Na].CCO SSVFMICWXDVRQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- GHVZOJONCUEWAV-UHFFFAOYSA-N [K].CCO Chemical compound [K].CCO GHVZOJONCUEWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HFEVEIJAYFFEBH-UHFFFAOYSA-N 5-amino-3-methyl-1-nonan-3-ylpyrazole-4-carboxamide Chemical compound CCCCCCC(CC)N1N=C(C)C(C(N)=O)=C1N HFEVEIJAYFFEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMYXNDMAAOTCK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=C2OCOC2=C1 HEMYXNDMAAOTCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 9
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- LUQFHUKHDKTFNX-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-decan-4-yl-3-propylpyrazole-4-carboxamide Chemical compound CCCCCCC(CCC)N1N=C(CCC)C(C(N)=O)=C1N LUQFHUKHDKTFNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 7
- 238000011194 good manufacturing practice Methods 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 7
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 7
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- BOSVWXDDFBSSIZ-UHFFFAOYSA-N 2-(1-ethoxyethylidene)propanedinitrile Chemical compound CCOC(C)=C(C#N)C#N BOSVWXDDFBSSIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTRQOKJQNZVPMZ-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-(2-hydroxy-6-phenylhexan-3-yl)-3-methylpyrazole-4-carboxamide Chemical compound N1=C(C)C(C(N)=O)=C(N)N1C(C(O)C)CCCC1=CC=CC=C1 DTRQOKJQNZVPMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SAJMNAAPHDISPS-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-decan-4-yl-3-ethylpyrazole-4-carboxamide Chemical compound CCCCCCC(CCC)N1N=C(CC)C(C(N)=O)=C1N SAJMNAAPHDISPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ICXAYWYCLCNIBP-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-decan-4-yl-3-methylpyrazole-4-carboxamide Chemical compound CCCCCCC(CCC)N1N=C(C)C(C(N)=O)=C1N ICXAYWYCLCNIBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- JDAADONCQPUNRY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(5-phenylpentan-2-ylideneamino)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NN=C(C)CCCC1=CC=CC=C1 JDAADONCQPUNRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GXMOSBIOUZALPM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-ethoxypropylidene)propanedinitrile Chemical compound CCOC(CC)=C(C#N)C#N GXMOSBIOUZALPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- TYNSUEXNGLNQSS-UHFFFAOYSA-N 6-carbamoyl-5-hydroxy-4-methoxy-7,8-dihydro-3h-pyrrolo[3,2-e]indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=2C=C(C(O)=O)NC=2C(OC)=C(O)C2=C1CCN2C(N)=O TYNSUEXNGLNQSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- DILOFCBIBDMHAY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3,4-dimethoxyphenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 DILOFCBIBDMHAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-aminocarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NN DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 5
- GEDSOQMESIYDQX-UHFFFAOYSA-N 5-phenylpentan-2-ylhydrazine Chemical compound NNC(C)CCCC1=CC=CC=C1 GEDSOQMESIYDQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TZYQTWHRLVDYPL-UHFFFAOYSA-N 5h-pyrimidin-4-one Chemical compound O=C1CC=NC=N1 TZYQTWHRLVDYPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAXDVKBGZRMSHF-UHFFFAOYSA-N 6-acetyl-5-hydroxy-4-methoxy-7,8-dihydro-3h-pyrrolo[3,2-e]indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=2C=C(C(O)=O)NC=2C(OC)=C(O)C2=C1CCN2C(C)=O QAXDVKBGZRMSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZZNMARICFYRSPB-UHFFFAOYSA-N 6-benzyl-3-methoxy-1-(5-phenylpentan-2-yl)-5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=2N=C(CC=3C=CC=CC=3)NC(=O)C=2C(OC)=NN1C(C)CCCC1=CC=CC=C1 ZZNMARICFYRSPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- MWNQUUNHAXFIDV-UHFFFAOYSA-N decan-4-ylhydrazine Chemical compound CCCCCCC(NN)CCC MWNQUUNHAXFIDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N malononitrile Chemical compound N#CCC#N CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IGXAJUPIDFDTTR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 IGXAJUPIDFDTTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VQVBNWUUKLBHGI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=C(Br)C=C1 VQVBNWUUKLBHGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XIHOVMBYUMTLNJ-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethoxymethylidene)propanedinitrile Chemical group COC(OC)=C(C#N)C#N XIHOVMBYUMTLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 3
- DZHPZBOEIHHVDM-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-(2-hydroxy-6-phenylhexan-3-yl)-3-methoxypyrazole-4-carbonitrile Chemical compound NC1=C(C#N)C(OC)=NN1C(C(C)O)CCCC1=CC=CC=C1 DZHPZBOEIHHVDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFPFSBOONBJQNX-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-(5-phenylpentan-2-yl)pyrazole-4-carbonitrile Chemical compound N1=CC(C#N)=C(N)N1C(C)CCCC1=CC=CC=C1 WFPFSBOONBJQNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VQZNHJYFUCKLOM-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-(5-phenylpentan-2-yl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound N1=CC(C(N)=O)=C(N)N1C(C)CCCC1=CC=CC=C1 VQZNHJYFUCKLOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QLLVXACUBYRKCY-UHFFFAOYSA-N 5-amino-3-ethyl-1-(2-hydroxy-6-phenylhexan-3-yl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound NC1=C(C(N)=O)C(CC)=NN1C(C(C)O)CCCC1=CC=CC=C1 QLLVXACUBYRKCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GOLGJOUGRCECQK-UHFFFAOYSA-N 5-amino-3-ethyl-1-(5-phenylpentan-2-yl)pyrazole-4-carbonitrile Chemical compound NC1=C(C#N)C(CC)=NN1C(C)CCCC1=CC=CC=C1 GOLGJOUGRCECQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHQIUITUQMWVAW-UHFFFAOYSA-N 5-amino-3-ethyl-1-(5-phenylpentan-2-yl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound NC1=C(C(N)=O)C(CC)=NN1C(C)CCCC1=CC=CC=C1 WHQIUITUQMWVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KUXVBWGSVIOZAD-UHFFFAOYSA-N 5-amino-3-ethyl-1-nonan-3-ylpyrazole-4-carboxamide Chemical compound CCCCCCC(CC)N1N=C(CC)C(C(N)=O)=C1N KUXVBWGSVIOZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FKNWZDVPYBLRKY-UHFFFAOYSA-N 5-amino-3-methoxy-1-(5-phenylpentan-2-yl)pyrazole-4-carbonitrile Chemical compound NC1=C(C#N)C(OC)=NN1C(C)CCCC1=CC=CC=C1 FKNWZDVPYBLRKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- LJMHFESNTLDPNK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3-chloro-4-methoxyphenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=C(OC)C(Cl)=C1 LJMHFESNTLDPNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FDFKDGDRVTYEBX-UHFFFAOYSA-N n-[5-amino-3-ethyl-1-(2-hydroxy-6-phenylhexan-3-yl)pyrazol-4-yl]acetamide Chemical compound NC1=C(NC(C)=O)C(CC)=NN1C(C(C)O)CCCC1=CC=CC=C1 FDFKDGDRVTYEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GLJGNZFOPZFERF-UHFFFAOYSA-N nonan-3-ylhydrazine Chemical compound CCCCCCC(CC)NN GLJGNZFOPZFERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FODQIVGFADUBKE-UHFFFAOYSA-N octamoxin Chemical compound CCCCCCC(C)NN FODQIVGFADUBKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- RQUBFCKHWLKLRV-UHFFFAOYSA-N 2-(1-ethoxybutylidene)propanedinitrile Chemical compound CCCC(OCC)=C(C#N)C#N RQUBFCKHWLKLRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMQUIRYNOVNYPA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=C(Cl)C=C1 UMQUIRYNOVNYPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEICGMPRFOJHKO-UHFFFAOYSA-N 2-(ethoxymethylidene)propanedinitrile Chemical compound CCOC=C(C#N)C#N OEICGMPRFOJHKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYZQHZJORZIETF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-6-phenylhexan-3-one Chemical compound CC(O)C(=O)CCCC1=CC=CC=C1 CYZQHZJORZIETF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPVFWPFBNIEHGJ-UHFFFAOYSA-N 2-octanone Chemical compound CCCCCCC(C)=O ZPVFWPFBNIEHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMZQWZJMTBCUFT-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropylbenzene Chemical compound BrCCCC1=CC=CC=C1 XMZQWZJMTBCUFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQBQAOOVQWPQQQ-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-1-(2-hydroxy-6-phenylhexan-3-yl)-6-[(4-morpholin-4-ylsulfonylphenyl)methyl]-5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=2N=C(CC=3C=CC(=CC=3)S(=O)(=O)N3CCOCC3)NC(=O)C=2C(CC)=NN1C(C(C)O)CCCC1=CC=CC=C1 BQBQAOOVQWPQQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- MTEUPLYCLQNVBR-UHFFFAOYSA-N 5-amino-3-ethyl-1-octan-2-ylpyrazole-4-carboxamide Chemical compound CCCCCCC(C)N1N=C(CC)C(C(N)=O)=C1N MTEUPLYCLQNVBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHRLOXUXZAJPBR-UHFFFAOYSA-N 5-amino-3-methyl-1-octan-2-ylpyrazole-4-carboxamide Chemical compound CCCCCCC(C)N1N=C(C)C(C(N)=O)=C1N FHRLOXUXZAJPBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPCXOXASPCHPIH-UHFFFAOYSA-N 6-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]-1-(2-hydroxy-6-phenylhexan-3-yl)-3-methyl-5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound CC(O)C(CCCC1=CC=CC=C1)N1N=C(C)C2=C1N=C(CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1)NC2=O DPCXOXASPCHPIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVDGRQHZCXOXCP-UHFFFAOYSA-N 6-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methyl]-3-methyl-1-nonan-3-yl-5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound CCCCCCC(CC)N1N=C(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2CC1=CC=C(OC)C(Cl)=C1 AVDGRQHZCXOXCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQJFTTMYPGZOKQ-UHFFFAOYSA-N 6-[(4-aminophenyl)methyl]-3-ethyl-1-(2-hydroxy-6-phenylhexan-3-yl)-5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=2N=C(CC=3C=CC(N)=CC=3)NC(=O)C=2C(CC)=NN1C(C(C)O)CCCC1=CC=CC=C1 JQJFTTMYPGZOKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYTXKIXETAELAV-UHFFFAOYSA-N Aethyl-n-hexyl-keton Natural products CCCCCCC(=O)CC IYTXKIXETAELAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- 102000000584 Calmodulin Human genes 0.000 description 2
- 108010041952 Calmodulin Proteins 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 2
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- OJKBCQOJVMAHDX-UHFFFAOYSA-N diethyl(pyridin-3-yl)borane Chemical compound CCB(CC)C1=CC=CN=C1 OJKBCQOJVMAHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000066 endothelium dependent relaxing factor Substances 0.000 description 2
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWVOAIHAIWHHDM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3,4-dichlorophenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 FWVOAIHAIWHHDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QHJOWSXZDCTNQX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-bromophenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=C(Br)C=C1 QHJOWSXZDCTNQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJVUOWPNGGCOSE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonyl-2-phenylacetate Chemical compound C1CN(C)CCN1S(=O)(=O)C(C(=O)OC)C1=CC=CC=C1 PJVUOWPNGGCOSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- HHXGKZZSFJCVAF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(decan-4-ylideneamino)carbamate Chemical compound CCCCCCC(CCC)=NNC(=O)OC(C)(C)C HHXGKZZSFJCVAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPEJAMNVWNRRKN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(nonan-3-ylideneamino)carbamate Chemical compound CCCCCCC(CC)=NNC(=O)OC(C)(C)C WPEJAMNVWNRRKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HAKJMZSVOFUMHF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(octan-2-ylideneamino)carbamate Chemical compound CCCCCCC(C)=NNC(=O)OC(C)(C)C HAKJMZSVOFUMHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-L thiosulfate(2-) Chemical compound [O-]S([S-])(=O)=O DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAEOVQODHLLNKX-UHFFFAOYSA-N (3-aminophenyl)boronic acid;hydrate Chemical compound O.NC1=CC=CC(B(O)O)=C1 XAEOVQODHLLNKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KOPMZTKUZCNGFY-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxybutane Chemical compound CCCC(OCC)(OCC)OCC KOPMZTKUZCNGFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxyethane Chemical compound CCOC(C)(OCC)OCC NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGWYWKIOMUZSQF-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxypropane Chemical compound CCOC(CC)(OCC)OCC FGWYWKIOMUZSQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKVSKTKTDLSVSF-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxol-4-yl acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC2=C1OCO2 DKVSKTKTDLSVSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNOHNFGRSXXNNX-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxy-6-phenylhexan-3-yl)-3-methyl-5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound OC(C)C(CCCC1=CC=CC=C1)N1N=C(C2=C1N=CNC2=O)C KNOHNFGRSXXNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWYPMCAHZMFARH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxy-6-phenylhexan-3-yl)-6-[(4-methylphenyl)methyl]-5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N1=CC(C(NC(CC=2C=CC(C)=CC=2)=N2)=O)=C2N1C(C(O)C)CCCC1=CC=CC=C1 BWYPMCAHZMFARH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOWXUXZMFKDQHX-UHFFFAOYSA-N 1-(2-oxo-6-phenylhexan-3-yl)-6-[(4-pyridin-3-ylphenyl)methyl]-5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N1=CC(C(NC(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C=NC=CC=2)=N2)=O)=C2N1C(C(=O)C)CCCC1=CC=CC=C1 NOWXUXZMFKDQHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNEBVOHBARDSCT-UHFFFAOYSA-N 1-decan-4-yl-3-ethyl-6-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]-5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound CCCCCCC(CCC)N1N=C(CC)C(C(N2)=O)=C1N=C2CC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 UNEBVOHBARDSCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYIDNTHLLBBJBN-UHFFFAOYSA-N 1-decan-4-yl-3-ethyl-6-[(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonyl-phenylmethyl]-5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound CCCCCCC(CCC)N1N=C(CC)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1)C1=CC=CC=C1 ZYIDNTHLLBBJBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKCVJTFTDPLYLC-UHFFFAOYSA-N 1-decan-4-yl-3-methyl-6-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]-5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound CCCCCCC(CCC)N1N=C(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2CC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 CKCVJTFTDPLYLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSYLOYPOKNDSBZ-UHFFFAOYSA-N 1-decan-4-yl-3-methyl-6-[(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonyl-phenylmethyl]-5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound CCCCCCC(CCC)N1N=C(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1)C1=CC=CC=C1 DSYLOYPOKNDSBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBOCASWDGMPZJG-UHFFFAOYSA-N 1-decan-4-yl-3-propyl-6-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]-5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound CCCCCCC(CCC)N1N=C(CCC)C(C(N2)=O)=C1N=C2CC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 IBOCASWDGMPZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKIRBNPGXSPXDC-UHFFFAOYSA-N 1-decan-4-yl-6-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]-3-ethyl-5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound CCCCCCC(CCC)N1N=C(CC)C(C(N2)=O)=C1N=C2CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 YKIRBNPGXSPXDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPTSLFSIQSJLOT-UHFFFAOYSA-N 1-decan-4-yl-6-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]-3-propyl-5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound CCCCCCC(CCC)N1N=C(CCC)C(C(N2)=O)=C1N=C2CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 DPTSLFSIQSJLOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKEZKXRYHHUNML-UHFFFAOYSA-N 1-decan-4-yl-6-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-3-ethyl-5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound CCCCCCC(CCC)N1N=C(CC)C(C(N2)=O)=C1N=C2CC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 PKEZKXRYHHUNML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBTAWIKKHRTLOB-UHFFFAOYSA-N 1-decan-4-yl-6-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-3-methyl-5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound CCCCCCC(CCC)N1N=C(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2CC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SBTAWIKKHRTLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWIRWHHXYVBIFR-UHFFFAOYSA-N 1-decan-4-yl-6-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-3-propyl-5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound CCCCCCC(CCC)N1N=C(CCC)C(C(N2)=O)=C1N=C2CC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 IWIRWHHXYVBIFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGSXWZPFJKQUJO-UHFFFAOYSA-N 1-decan-4-yl-6-[(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonyl-phenylmethyl]-3-propyl-5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound CCCCCCC(CCC)N1N=C(CCC)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1)C1=CC=CC=C1 ZGSXWZPFJKQUJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZUYKYNVSJTWEH-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)acetyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC(CC(Cl)=O)=C1 UZUYKYNVSJTWEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIOJFYRPBYGHOO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)acetyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(CC(Cl)=O)C=C1 SIOJFYRPBYGHOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWTMLSYLXGLSDF-UHFFFAOYSA-N 2-(4-phenylphenyl)acetyl chloride Chemical compound C1=CC(CC(=O)Cl)=CC=C1C1=CC=CC=C1 HWTMLSYLXGLSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDONQMKYTWCPQG-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-[(4-bromophenyl)methyl]phenyl]pentan-2-yl]-5-ethyl-1,3-dihydropyrazole Chemical compound BrC1=CC=C(CC2=CC=CC=C2CCCC(C)N2NC(=CC2)CC)C=C1 MDONQMKYTWCPQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRJOAWOCYOUOGL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-methoxy-5-(2-phenylacetyl)-1-(5-phenylpentan-2-yl)-3H-pyrazole-4-carbonitrile Chemical compound C(#N)C=1C(N(N(C=1C(CC1=CC=CC=C1)=O)C(C)CCCC1=CC=CC=C1)N)OC KRJOAWOCYOUOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUKSPRRZVLBAEX-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-2-phenylacetyl chloride Chemical compound COC(C(Cl)=O)C1=CC=CC=C1 KUKSPRRZVLBAEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAWMNPUITFHPNR-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-1-(5-phenylpentan-2-yl)-6-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]-5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=2N=C(CC=3C=C(OC)C(OC)=C(OC)C=3)NC(=O)C=2C(CC)=NN1C(C)CCCC1=CC=CC=C1 SAWMNPUITFHPNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBLJYHVNCODWSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydrazinyl-6-phenylhexan-2-ol Chemical compound CC(O)C(NN)CCCC1=CC=CC=C1 MBLJYHVNCODWSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006497 3-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FYIBLPDUPNYCCG-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-6-[(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonyl-phenylmethyl]-1-nonan-3-yl-5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound CCCCCCC(CC)N1N=C(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1)C1=CC=CC=C1 FYIBLPDUPNYCCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXJCXGJKJZARAW-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1,2-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1OC RXJCXGJKJZARAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- LOMJTXMKRKBHCY-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-(2-hydroxy-6-phenylhexan-3-yl)-3-methylpyrazole-4-carbonitrile Chemical compound N1=C(C)C(C#N)=C(N)N1C(C(O)C)CCCC1=CC=CC=C1 LOMJTXMKRKBHCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYZVNDXVFXOYDM-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-(2-hydroxy-6-phenylhexan-3-yl)pyrazole-4-carbonitrile Chemical compound N1=CC(C#N)=C(N)N1C(C(O)C)CCCC1=CC=CC=C1 FYZVNDXVFXOYDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGMYRPFYNFQCHM-UHFFFAOYSA-N 5-phenylpentan-2-one Chemical compound CC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 DGMYRPFYNFQCHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEDRAIDNDMACQP-UHFFFAOYSA-N 6-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-1-(2-hydroxy-6-phenylhexan-3-yl)-3-methyl-5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound CC(O)C(CCCC1=CC=CC=C1)N1N=C(C)C2=C1N=C(CC1=CC3=C(OCO3)C=C1)NC2=O WEDRAIDNDMACQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMVYTXGJNCHQCY-UHFFFAOYSA-N 6-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-1-(2-hydroxy-6-phenylhexan-3-yl)-5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N1=CC(C(NC(CC=2C=C3OCOC3=CC=2)=N2)=O)=C2N1C(C(O)C)CCCC1=CC=CC=C1 CMVYTXGJNCHQCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAFZKTYYPRIXOR-UHFFFAOYSA-N 6-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-1-(5-phenylpentan-2-yl)-5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N1=CC(C(NC(CC=2C=C3OCOC3=CC=2)=N2)=O)=C2N1C(C)CCCC1=CC=CC=C1 FAFZKTYYPRIXOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDPMLFIGFKDLMI-UHFFFAOYSA-N 6-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-1-decan-4-yl-3-ethyl-5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(CC2=NC3=C(C(N2)=O)C(CC)=NN3C(CCC)CCCCCC)=C1 HDPMLFIGFKDLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVKCTDZUFTWBSZ-UHFFFAOYSA-N 6-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-1-decan-4-yl-3-methyl-5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(CC2=NC3=C(C(N2)=O)C(C)=NN3C(CCC)CCCCCC)=C1 JVKCTDZUFTWBSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQCWAZAHOSTUOA-UHFFFAOYSA-N 6-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-1-decan-4-yl-3-propyl-5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(CC2=NC3=C(C(N2)=O)C(CCC)=NN3C(CCC)CCCCCC)=C1 PQCWAZAHOSTUOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSCYZFWCWDJLBG-UHFFFAOYSA-N 6-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-3-ethyl-1-(2-hydroxy-6-phenylhexan-3-yl)-5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=2N=C(CC=3C=C4OCOC4=CC=3)NC(=O)C=2C(CC)=NN1C(C(C)O)CCCC1=CC=CC=C1 SSCYZFWCWDJLBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCOIDFASLYKORG-UHFFFAOYSA-N 6-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-3-ethyl-1-nonan-3-yl-5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(CC2=NC3=C(C(N2)=O)C(CC)=NN3C(CC)CCCCCC)=C1 KCOIDFASLYKORG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQLKYUNVNZLCNJ-UHFFFAOYSA-N 6-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-3-ethyl-1-octan-2-yl-5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(CC2=NC3=C(C(N2)=O)C(CC)=NN3C(C)CCCCCC)=C1 BQLKYUNVNZLCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNZWVBQRHAADFZ-UHFFFAOYSA-N 6-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-3-methyl-1-nonan-3-yl-5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(CC2=NC3=C(C(N2)=O)C(C)=NN3C(CC)CCCCCC)=C1 XNZWVBQRHAADFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APQRJFPUALILDP-UHFFFAOYSA-N 6-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-3-methyl-1-octan-2-yl-5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(CC2=NC3=C(C(N2)=O)C(C)=NN3C(C)CCCCCC)=C1 APQRJFPUALILDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOZBLAHJWAMHNP-UHFFFAOYSA-N 6-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]-1-(2-hydroxy-6-phenylhexan-3-yl)-5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N1=CC(C(NC(CC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)=N2)=O)=C2N1C(C(O)C)CCCC1=CC=CC=C1 OOZBLAHJWAMHNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWOSBRXKOUOOJF-UHFFFAOYSA-N 6-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-1-(2-hydroxy-6-phenylhexan-3-yl)-5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC(NC1=O)=NC2=C1C=NN2C(C(C)O)CCCC1=CC=CC=C1 KWOSBRXKOUOOJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INTHTZMSHDYGDW-UHFFFAOYSA-N 6-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-3-ethyl-1-(2-hydroxy-6-phenylhexan-3-yl)-5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=2N=C(CC=3C=C(OC)C(OC)=CC=3)NC(=O)C=2C(CC)=NN1C(C(C)O)CCCC1=CC=CC=C1 INTHTZMSHDYGDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHYRLLOVBLSNKA-UHFFFAOYSA-N 6-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-3-methoxy-1-(5-phenylpentan-2-yl)-5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=2N=C(CC=3C=C(OC)C(OC)=CC=3)NC(=O)C=2C(OC)=NN1C(C)CCCC1=CC=CC=C1 OHYRLLOVBLSNKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJVJBRIXPGBDRR-UHFFFAOYSA-N 6-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-3-methyl-1-(2-oxo-6-phenylhexan-3-yl)-5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC(NC1=O)=NC2=C1C(C)=NN2C(C(C)=O)CCCC1=CC=CC=C1 IJVJBRIXPGBDRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTASJNVULHVBRT-UHFFFAOYSA-N 6-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-3-methyl-1-nonan-3-yl-5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound CCCCCCC(CC)N1N=C(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2CC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 RTASJNVULHVBRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKCIWCMDMNOWMJ-UHFFFAOYSA-N 6-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methyl]-3-ethyl-1-nonan-3-yl-5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound CCCCCCC(CC)N1N=C(CC)C(C(N2)=O)=C1N=C2CC1=CC=C(OC)C(Cl)=C1 IKCIWCMDMNOWMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZRUJNJBLGXBAQ-UHFFFAOYSA-N 6-[(4-aminophenyl)methyl]-3-methyl-1-nonan-3-yl-5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound CCCCCCC(CC)N1N=C(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2CC1=CC=C(N)C=C1 FZRUJNJBLGXBAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSVGWZFTVDTNLU-UHFFFAOYSA-N 6-[(4-bromophenyl)methyl]-1-decan-4-yl-3-ethyl-5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound CCCCCCC(CCC)N1N=C(CC)C(C(N2)=O)=C1N=C2CC1=CC=C(Br)C=C1 LSVGWZFTVDTNLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQZWIIFJXZHVBQ-UHFFFAOYSA-N 6-[(4-bromophenyl)methyl]-1-decan-4-yl-3-propyl-5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound CCCCCCC(CCC)N1N=C(CCC)C(C(N2)=O)=C1N=C2CC1=CC=C(Br)C=C1 HQZWIIFJXZHVBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNXWMWKGXLLMKY-UHFFFAOYSA-N 6-[(4-chlorophenyl)methyl]-1-(2-hydroxy-6-phenylhexan-3-yl)-5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N1=CC(C(NC(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=N2)=O)=C2N1C(C(O)C)CCCC1=CC=CC=C1 MNXWMWKGXLLMKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOHGARNHMNNXBD-UHFFFAOYSA-N 6-[(4-chlorophenyl)methyl]-1-(5-phenylpentan-2-yl)-5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N1=CC(C(NC(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=N2)=O)=C2N1C(C)CCCC1=CC=CC=C1 GOHGARNHMNNXBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVGPFOWUGKKKQX-UHFFFAOYSA-N 6-[(4-methoxyphenyl)methyl]-1-(2-oxo-6-phenylhexan-3-yl)-5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(NC1=O)=NC2=C1C=NN2C(C(C)=O)CCCC1=CC=CC=C1 OVGPFOWUGKKKQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQOLYTHLCWGKGL-UHFFFAOYSA-N 6-benzyl-1-(2-hydroxy-6-phenylhexan-3-yl)-3-methoxy-5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=2N=C(CC=3C=CC=CC=3)NC(=O)C=2C(OC)=NN1C(C(C)O)CCCC1=CC=CC=C1 SQOLYTHLCWGKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNQYMMBDGBRDJJ-UHFFFAOYSA-N 6-benzyl-1-(2-hydroxy-6-phenylhexan-3-yl)-3-methyl-5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N1=C(C)C(C(NC(CC=2C=CC=CC=2)=N2)=O)=C2N1C(C(O)C)CCCC1=CC=CC=C1 UNQYMMBDGBRDJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZYLDBBTKMJIBJ-UHFFFAOYSA-N 6-benzyl-1-(2-hydroxy-6-phenylhexan-3-yl)-5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N1=CC(C(NC(CC=2C=CC=CC=2)=N2)=O)=C2N1C(C(O)C)CCCC1=CC=CC=C1 TZYLDBBTKMJIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZKANFARSFHPEL-UHFFFAOYSA-N 6-benzyl-1-(5-phenylpentan-2-yl)-5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N1=CC(C(NC(CC=2C=CC=CC=2)=N2)=O)=C2N1C(C)CCCC1=CC=CC=C1 HZKANFARSFHPEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPBBWXXXONCYHN-UHFFFAOYSA-N 6-benzyl-3-ethyl-1-(2-hydroxy-6-phenylhexan-3-yl)-5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=2N=C(CC=3C=CC=CC=3)NC(=O)C=2C(CC)=NN1C(C(C)O)CCCC1=CC=CC=C1 YPBBWXXXONCYHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YNMZZHPSYMOGCI-UHFFFAOYSA-N Aethyl-octyl-keton Natural products CCCCCCCCC(=O)CC YNMZZHPSYMOGCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N Butyl carbitol 6-propylpiperonyl ether Chemical compound C1=C(CCC)C(COCCOCCOCCCC)=CC2=C1OCO2 FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 101100189582 Dictyostelium discoideum pdeD gene Proteins 0.000 description 1
- 101100135859 Dictyostelium discoideum regA gene Proteins 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001117089 Drosophila melanogaster Calcium/calmodulin-dependent 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 101150098694 PDE5A gene Proteins 0.000 description 1
- 101100082606 Plasmodium falciparum (isolate 3D7) PDEbeta gene Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100135860 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PDE2 gene Proteins 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBFVXQIHCDNOBW-UHFFFAOYSA-N acetyl 2-(4-aminophenyl)acetate Chemical compound CC(=O)OC(=O)CC1=CC=C(N)C=C1 GBFVXQIHCDNOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LODDPGLMHYAGKZ-UHFFFAOYSA-N acetyl 2-(4-morpholin-4-ylsulfonylphenyl)acetate Chemical compound C1=CC(CC(=O)OC(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCOCC1 LODDPGLMHYAGKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJLHTCITHARYHW-UHFFFAOYSA-N acetyl 2-phenylacetate Chemical compound CC(=O)OC(=O)CC1=CC=CC=C1 DJLHTCITHARYHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005571 anion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002082 anti-convulsion Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229950003621 butoxylate Drugs 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102100029175 cGMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase Human genes 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 210000005226 corpus cavernosum Anatomy 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000011018 current good manufacturing practice Methods 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- MKJDUHZPLQYUCB-UHFFFAOYSA-N decan-4-one Chemical compound CCCCCCC(=O)CCC MKJDUHZPLQYUCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000001856 erectile effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WZKCZNJTDZCNMH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3,4-dimethoxyphenyl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 WZKCZNJTDZCNMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQYDPCNJYNGRIZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(2-methoxy-2-oxoethyl)benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(CC(=O)OC)=C1 FQYDPCNJYNGRIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVCGLVZNTOAJNU-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[(3-methyl-1-nonan-3-yl-4-oxo-5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)methyl]benzoate Chemical compound CCCCCCC(CC)N1N=C(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2CC1=CC=CC(C(=O)OCC)=C1 IVCGLVZNTOAJNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- TVIVLENJTXGRAM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-aminophenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=C(N)C=C1 TVIVLENJTXGRAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYZOHVGGRFFBEH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-morpholin-4-ylsulfonylphenyl)acetate Chemical compound C1=CC(CC(=O)OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCOCC1 NYZOHVGGRFFBEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 적절하게 치환된 피라졸에서 피리미돈 헤테로 고리를 축합하여 제조된 1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]-피리미디논 유도체에 관한 것이다. 상기 화합물들은 특히 심장 혈관 및 뇌 혈관 질병, 말초 혈관 질병 및 비뇨 생식 기관 질병을 치료하는 데 사용되는 의약에서 활성 물질로 적합하다.
Description
본 발명은 1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]-피리미디논 유도체, 그들의 제조 방법과 특히 심장 혈관 및 뇌 혈관 질병, 말초 혈관 질병 및 비뇨 생식 기관 질병의 치료에서 의약으로 그들의 용도에 관한 것이다.
포스포디에스테라제 (PDE)는 세포내 cGMP 및 cAMP 농도의 조절에 중요한 역할을 한다. 현재까지 문헌 [Nomenclature of Beavo and Reifsnyder (cf. Beavo, J.A. and Reifsnyder, D.H.): Trends in Pharmacol. Sci 11, 150-155 (1990)]에 개시된 포스포디에스테라제 동질 효소군 PDE I 내지 PDE V 중에서, Ca-칼모둘린-활성화 PDE I, cGMP로 자극가능한 PDE II 및 cGMP 특이 PDE V가 cGMP 대사에 실질적으로 책임이 있다. 조직에서 이러한 cGMP를 신진대사시키는 PDE가 서로 다르게 분포하기 때문에, 문제의 동질 효소가 조직에 분포되는 것에 따라서 선택성 억제제가 문제의 조직에서 c-GMP를 증가시켜야 한다. 이는 특이한 항응집성, 항경련성, 혈관 확장성 및(또는) 항부정맥 활성을 초래할 수 있다.
또한, 미국 특허 제US-5 294 612, US-4 211 731, US-3 211 732호, 국제 공개 제WO96/28448 및 WO 96/28429호는 고혈압, 협심증 및 심장병에 사용될 수 있는 6-헤테로시클릴-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온 및 6-치환된 피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을 개시하였다.
본 발명은 다음 화학식 I의 1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]-피리미돈 유도체 및 그의 호변이성질체 및 염에 관한 것이다.
상기 식에서,
A와 D는 함께또는의 라디칼을 나타내고,
(여기서,
R2는 탄소 원자가 6 내지 10개이고 니트로, 시아노, 히드록실, 트리플루오로메틸, 할로겐, 카르복실, 또는 각각의 탄소 원자가 6개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 아실, 알콕시 또는 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 같거나 서로 다른 치환체에 의해 3회까지 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 수소, 트리플루오로메틸, 시아노, 카르복실, 또는 각각의 탄소 원자가 8개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 알콕시카르보닐, 또는 각각의 탄소 원자가 8개 이하이고 히드록실로 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타냄)
R1은 탄소 원자가 4개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 아실을 나타내거나,
탄소 원자가 10개 이하이고, 히드록실, 아지도 또는 식 -NR3R4또는 -OSO2R5인 기로 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내고,
(여기서, R3및 R4는 같거나 서로 다르고, 수소, 또는 탄소 원자가 6개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내거나, R3과 R4는 질소 원자와 함께 임의적으로 S 또는 O로 이루어진 군으로부터 선택된 추가 헤테로 원자 또는 -NR6라디칼 (여기서, R6은 수소, 또는 탄소 원자가 4개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타냄)를 포함하거나 포함하지 않을 수 있는 5 또는 6-원 포화 헤테로 고리를 형성함)
R5는 페닐 또는 탄소 원자가 5개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내고,
E는 히드록실로 치환되거나 비치환된, 탄소 원자가 6개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄를 나타내거나 C=O 기를 나타내고,
L 및 V는 같거나 서로 다르고, 할로겐, 히드록실, 니트로, 트리플루오로메틸, 카르복실, 각각의 탄소 원자가 6개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알콕시 또는 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 같거나 서로 다른 치환체, 또는 식 -(W)a-NR7R8(여기서, a는 0 또는 1이고, W는 화학식 -CO 또는 -SO2인 라디칼이고, R7및 R8은 같거나 서로 다르고 상기에 언급된 바와 같음)의 기로 3회까지 치환되거나 비치환된, 탄소 원자가 6 내지 10개인 아릴 또는 S, N 및(또는) O로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로 원자가 3개 이하인 5 내지 7원 방향족, 임의적으로 벤조 접합된 헤테로 고리를 나타내고(거나),
고리들은 탄소 원자가 6 내지 10개인 아릴, 또는 S, N 및(또는) O로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로 원자가 3개 이하인 5 내지 7원 방향족, 임의적으로 벤조 접합된 헤테로 고리로 치환되거나 비치환되고, 이들은 할로겐, 히드록실, 니트로, 카르복실, 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 같거나 서로 다른 치환체, 또는 탄소 원자가 5개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알콕시 또는 알콕시카르보닐, 또는 식 -(W)b-NR9R10(여기서, b는 a에 관해 상기에 언급된 바와 같거나 다르고, R9및 R10은 R3및 R4에 관해 상기에 언급된 바와 같거나 다르고, W'는 W에 관해 상기에 언급된 바와 같거나 다름)의 기로 2회까지 치환되거나 비치환되거나,
L은 식의 라디칼을 나타내고,
V는 메틸을 나타내고,
T는 -CH2-X-Y를 나타낸다 (여기서, X는 결합 또는 산소 또는 황 원자 또는 -NH-기를 나타내고, Y는 탄소 원자가 9개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 쇄를 나타냄).
본 발명에 따른 물질은 염으로 존재할 수도 있다. 본 발명의 범위 내에서 바람직한 것은 생리학상 허용되는 염이다.
생리학상 허용되는 염은 무기 또는 유기산과 본 발명에 따른 화합물의 염이다. 염산, 브롬화수소산, 인산 또는 황산 등의 무기산과의 염, 또는 아세트산, 말레산, 푸마르산, 말산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 벤조산, 또는 메탄술폰산, 에탄술폰산, 페닐술폰산, 톨루엔술폰산 또는 나프탈린 디술폰산 등의 유기 카르복실산 또는 황산과의 염이 바람직하다.
동시에, 생리학상 허용되는 염은 자유 카르복실기가 있는 본 발명에 따른 화합물의 금속염 또는 암모늄염일 수 있다. 특히 바람직한 예로는 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘염, 또는 암모니아로부터 유도된 암모늄염, 또는 에틸아민, 디- 또는 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 아르기닌, 리진, 에틸렌디아민 또는 2-페닐에틸아민 등의 유기 아민이 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 상 및 거울상 (거울상 이성질체)과 같이 서로 관련이 있거나 상 및 거울 상 (부분 입체 이성질체)과 같이 서로 관련이 없는 다양한 입체 화학적 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 거울상 이성질체에 관한 것이 아니라 라세미체 및 부분 입체 이성질 혼합물에 관한 것이다. 라세미체 및 부분 입체 이성질체는 공지된 방식으로 분리되어 입체 이성질체적으로 균일한 성분을 얻을 수 있다.
본 발명의 범위 안에서, 헤테로 고리는 일반적으로는 S, N 및(또는) O로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로 원자를 3개까지 포함할 수 있는 포화되거나 불포화된 5- 내지 7-원, 바람직하게는 5- 내지 6-원의 헤테로 고리를 나타낸다. 언급될 수 있는 예로는 피리딜, 트리에틸, 인도닐 푸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 모르폴리닐 또는 피페리딜. 피리딜, 티에닐, 인돌릴 및 푸릴이 바람직하다.
화학식 I의 바람직한 화합물 및 그의 호변이성질체 및 염에서
A와 D는 함께또는의 라디칼을 나타내고,
(여기서, R2는 니트로, 시아노, 히드록실, 트리플루오로메틸, 플루오르, 염소, 브롬, 카르복실, 또는 각각의 탄소 원자가 5개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 아실, 알콕시 또는 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 같거나 서로 다른 치환체에 의해 2회까지 치환되거나 비치환된 페닐, 또는 수소, 트리플루오로메틸, 시아노, 카르복실, 각각의 탄소 원자가 6개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 알콕시카르보닐, 또는 각각의 탄소 원자가 6개 이하이고 히드록실로 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타냄)
R1은 탄소 원자가 6개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 아실을 나타내거나,
탄소 원자가 8개 이하이고, 히드록실, 아지도 또는 식 -NR3R4또는 -OSO2R5인 기로 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내고,
(여기서, R3및 R4는 같거나 서로 다르고, 수소, 또는 탄소 원자가 5개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내거나, R3과 R4는 질소 원자와 함께 모르폴리닐-피페리디닐 또는 탄소 원자가 3개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬에 의해 질소 관능기를 통해 치환되거나 비치환된 피페라지닐 고리를 형성하고, R5는 페닐 또는 탄소 원자가 5개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타냄)
E는 히드록실로 치환되거나 비치환된, 탄소 원자가 4개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄를 나타내거나 C=O 기를 나타내고,
L 및 V는 같거나 다르고, 플루오르, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸, 히드록실, 니트로, 카르복실, 각각의 탄소 원자가 5개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알콕시 또는 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 같거나 다른 치환체, 또는 식 -(W)a-NR7R8(여기서, a는 0 또는 1이고, W는 식 -CO 또는 -SO2인 라디칼이고, R7및 R8은 같거나 서로 다르고 R3및 R4에 관해 상기에 언급된 바와 같음)의 기로 3회까지 치환된 페닐, 나프틸, 피리딜, 티에닐, 인돌릴 또는 푸릴을 나타내고(거나), 고리들은 임의적으로는 페닐, 나프틸, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 피릴 또는 피리미딜에 의하여, 나프틸, 페닐, 피리딜, 인돌릴, 티에틸 또는 푸릴로 치환되거나 비치환되고, 이들은 플루오르, 염소, 브롬, 히드록실, 니트로, 카르복실, 트리플루오로메틸 또는 각각의 탄소 원자가 3개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알콕시 또는 알콕시카르보닐, 또는 식 -(W)b-NR9R10(여기서, b는 a에 관해 상기에 언급된 바와 같거나 다르고, W'는 W의 상기에 언급된 의미를 가지고 이와 같거나 다르고, R9및 R10은 R3및 R4에 관해 상기에 언급된 바와 같거나 다름)의 기로 치환되거나 비치환되거나,
L은 식의 라디칼을 나타내고,
V는 메틸을 나타내고,
T는 -CH2-X-Y를 나타낸다 (여기서, X는 결합 또는 산소 또는 황 원자 또는 -NH-기를 나타내고, Y는 탄소 원자가 8개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 쇄를 나타냄).
특히 바람직한 화학식 I의 화합물 및 그의 호변이성질체 및 염에서
A와 D는 함께또는의 라디칼을 나타내고,
(여기서, R2는 니트로, 시아노, 히드록실, 트리플루오로메틸, 플루오르, 염소, 브롬, 카르복실, 또는 각각의 탄소 원자가 4개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 아실, 알콕시 또는 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 같거나 서로 다른 치환체에 의해 2회까지 치환되거나 비치환된 페닐, 또는 수소, 트리플루오로메틸, 시아노, 카르복실, 각각의 탄소 원자가 5개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 알콕시카르보닐, 또는 각각의 탄소 원자가 5개 이하이고 히드록실로 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타냄)
R1은 탄소 원자가 5개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 아실을 나타내거나,
탄소 원자가 6개 이하이고, 히드록실, 아지도 또는 식 -NR3R4또는 -OSO2R5인 기로 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내고,
(여기서, R3및 R4는 같거나 서로 다르고, 수소, 또는 탄소 원자가 4개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내거나, R3과 R4는 질소 원자와 함께 모르폴리닐, 피페리디닐 또는 질소 관능기를 통해 메틸 치환되거나 비치환된 피페라지닐 고리를 형성하고, R5는 페닐 또는 탄소 원자가 3개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타냄)
E는 히드록실로 치환되거나 비치환된, 탄소 원자가 5개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄를 나타내거나 C=O 기를 나타내고,
L 및 V는 같거나 다르고, 플루오르, 염소, 브롬, 히드록실, 니트로, 카르복실, 각각의 탄소 원자가 4개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알콕시 또는 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 같거나 다른 치환체, 또는 식 -(W)a-NR7R8(여기서, a는 0 또는 1이고, W는 식 -CO 또는 -SO2인 라디칼이고, R7및 R8은 같거나 서로 다르고 R3및 R4에 관해 상기에 언급된 바와 같음)의 기로 3회까지 치환된 페닐, 나프틸, 푸릴, 티에닐, 인돌릴 또는 피리딜을 나타내고(거나), 고리들은 페닐, 피리딜, 인돌릴, 티에틸 또는 푸릴로 치환되거나 비치환되고, 이들은 플루오르, 염소, 브롬, 히드록실, 니트로, 카르복실, 트리플루오로메틸 또는 각각의 탄소 원자가 3개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알콕시 또는 알콕시카르보닐, 또는 식 -(W)b-NR9R10(여기서, b는 a에 관해 상기에 언급된 바와 같거나 다르고, W'는 W의 상기에 언급된 의미를 가지고 이와 같거나 다르고, R9및 R10은 R3및 R4에 관해 상기에 언급된 바와 같거나 다름)의 기로 치환되거나 비치환되거나,
L은 식의 라디칼을 나타내고,
V는 메틸을 나타내고,
T는 -CH2-X-Y를 나타낸다 (여기서, X는 결합 또는 산소 또는 황 원자 또는 -NH-기를 나타내고, Y는 탄소 원자가 6개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 쇄를 나타냄).
본 발명에 따른 화학식 I의 가장 바람직한 화합물 및 그의 호변이성질체 및 염에서
A 및 D는의 라디칼을 나타내고,
(여기서, R2는 탄소 원자가 3개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시를 나타냄)
R1은 탄소 원자가 3개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내거나
식인 기를 나타내고,
E는 히드록실로 치환되거나 비치환된 탄소 원자가 3개 이하인 직쇄 또는 분지쇄를 나타내고,
T는 -CH2-X-Y를 나타내고 (여기서, X는 결합을 나타내고, Y는 탄소 원자가 5개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 쇄를 나타냄),
V는 메틸 또는 페닐을 나타내고,
L은 식의 라디칼, 또는
플루오르, 염소, 브롬, 피리딜, 각각의 탄소 원자가 3개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시카르보닐, 아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 같거나 서로 다른 치환체 또는 식 -SO2-NHCH3,의 라디칼로 3회까지 치환되거나 비치환된 페닐을 나타내고(거나),
페닐 또는 니트로 치환된 페닐로 치환될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법은
[A] A 및 D와 함께 화학식의 화합물을 나타내는 경우, 화학식 II의 화합물을 불활성 용매 중 및 염기의 존재 하에서 화학식 III의 화합물과 반응시켜서 우선 화학식 IV의 화합물로 전환시키고,
(상기 식에서, E, L, T, V, R1및 R2는 상기에 언급된 바과 같음)
[B] 화학식 II의 화합물을 직접 고리화로 화학식 IIIa의 화합물과 반응시키고, 두번째 단계에서, 생성물을 불활성 용매 중 및 염기의 존재 하에서 고리화시키거나,
(상기 식에서, E 및 L은 상기에 언급된 바와 같고, R11은 메틸 또는 에틸을 나타냄)
[C] 화학식 V의 화합물을 우선 불활성 용매 중 및 염기의 존재 하에서 화학식 III의 화합물과 반응시켜서 화학식 VI의 화합물을 얻고, 두번째 단계에서, 불활성 용매 중 및 염기 및 산화제의 존재 하에서 생성물을 고리화시키거나,
(상기 식에서, R1, R2, E, L, T 및 V는 상기에 언급된 바와 같음)
[D] A 및 D가 함께 화학식의 라디칼을 나타내는 경우, R2가 메톡시를 나타내는 화학식 I의 상응하는 화합물을 불활성 용매 중 요오드화나트륨/트리메틸클로로실란계 중에서 반응시키고, 적절하다면, R1으로 언급된 치환체를 도입하거나 아실화, 산화, 치환 및(또는) 환원 등의 후속적인 반응에 의하여 유도하고, 그와 동시에, L 및 V로 상기에 언급된 치환체를 통상적 방법으로 도입하고(거나) 변형시킨다.
본 발명에 따른 방법은 다음 반응식에 관한 실시예로 예시될 수 있다.
방법 [A] 및 [C]의 적합한 용매는 반응 조건 하에서 변하지 않는 불활성 유기 용매이다. 이들은 바람직하게는 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 글리콜 디메틸 에테르 또는 톨루엔 등의 에테르, 헥사메틸인산 트리아미드 및 피리딘을 포함한다. 물론, 용매 혼합물을 사용할 수도 있다. 특히 바람직한 것은 테트라히드로푸란, 톨루엔 또는 피리딘이다.
적합한 염기는 일반적으로는 수소화나트륨 또는 t-부톡시화칼륨 등의 알칼리 금속 수소화물 또는 알칼리 금속 알콕시화물, 또는 피페리딘 등의 시클릭 아민, 피리딘, 디메틸아미노피리딘 또는 트리에틸아민 등의 C1-C4-알킬아민이다. 수소화나트륨, 피리딘 및(또는) 디메틸아미노피리딘이 바람직하다.
일반적으로는, 각 경우에서 화학식 II 및 V의 화합물의 몰 당 1 내지 4 mol, 바람직하게는 1.2 mol의 양으로 염기를 사용한다.
일반적으로는, 반응 온도를 현실적인 범위 안에서 변화시킬 수 있다. 보통, 본 방법은 -20℃ 내지 200℃, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃의 범위에서 수행한다.
별법으로는, 반응을 DMAP의 촉매량을 가한 피리딘 중에 수행한다. 적절하다면, 톨루엔을 가할 수도 있다.
고리화 반응에 적합한 용매는 통상적인 유기 용매이다. 이들은 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 또는 t-부탄올, 또는 테트라히드로푸란 또는 디옥산 등의 에테르, 또는 디메틸포름아미드 또는 디메틸 술폭시드를 포함한다. 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 또는 t-부탄올 등의 알코올은 특히 바람직하게 사용된다. 상기 용매들의 혼합물을 사용할 수도 있다.
고리화 반응에 적합한 염기는 통상적인 무기 염기이다. 이들은 바람직하게는 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화바륨 등의 수산화 알칼리 금속 또는 수산화 알칼리토 금속, 또는 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산수소 나트륨 등의 알칼리 금속 탄산염, 메톡시화나트륨, 에톡시화나트륨, 메톡시화칼륨, 에톡시화칼륨 또는 t-부톡시화칼륨 등의 알칼리 금속 알콕시화물을 포함한다. 탄산칼륨, 수산화나트륨 및 t-부톡시화칼륨이 특히 바람직하다.
고리화 반응을 수행할 때, 염기를 보통 화학식 IV의 화합물의 몰 당 2 내지 6 mol, 바람직하게는 3 내지 5 mol의 양으로 사용한다.
고리화 반응에 적합한 산화제는 과산화수소 또는 붕산나트륨이다. 과산화수사가 바람직하다.
일반적으로는, 고리화 반응을 0 내지 160℃, 바람직하게는 문제의 용매의 비등점에서 수행한다.
일반적으로는, 고리화 반응을 대기압 하에서 수행한다. 그러나, 대기압 이상 또는 대기압 이하 (예컨대, 0.5 내지 5 bar)에서 공정을 수행하는 것이 바람직하다.
방법 [B]에 적합한 용매는 상기에 언급된 알코올이고, 에탄올이 바람직하다.
방법 [B]에 적합한 염기는 메톡시화나트륨, 에톡시화나트륨, 이소프로폭시화나트륨 또는 t-부톡시화칼륨 등의 알콕시화물이다. 에톡시화나트륨이 바람직하다.
염기를 각 경우에서 화학식 II의 화합물의 몰 당 2 내지 8 mol, 바람직하게는 3 내지 6 mol의 양으로 사용한다.
방법 [D]에 적합한 용매는 아세토니트릴이다. 일반적으로는, 방법을 환류 조건 하 및 대기압 하에서 수행한다.
상응하는 자유 히드록실 화합물로부터 출발하여, 염화알킬술포닐과의 반응을 상기에 언급된 용매 중 하나 및 염기 중 하나에서 바람직하게는 디클로로메탄과 트리에틸 아민으로 -20℃ 내지 +20℃, 바람직하게는 0℃의 온도 범위에서 대기압에서 수행한다.
일반적으로는 50 내지 +120℃, 바람직하게는 100℃의 온도 및 대기압에서 상기에 언급된 용매 중 하나, 바람직하게는 디메틸포름아미드 중에서 상응하는 알킬술포닐옥시 치환된 화합물과 나트륨아지드와 반응시켜서 아지드 라디칼을 도입한다.
상응하는 히드록실 화합물로부터 출발하여, 케톤을 공지된 방법 (스원 (Swern) 산화 또는 콜린스 (Collins) 산화)으로 제조한다.
방향족 고리에서의 치환체는 공지된 방법으로 변형된다.
거울상 이성질체적으로 순수한 화합물을 공지된 방법, 예컨대 키랄상에서 화학식 I의 라세미 화합물의 크로마토그래피시키거나, 키랄 출발 화합물을 사용하여 얻을 수 있다.
화학식 V의 화합물은 신규한 것이고, R2≠OCH3인 경우에 말로노니트릴을 화학식 VII의 화합물과 반응시키고, 두번째 단계에서, 불활성 용매 중에서 화학식 VIII의 화합물과 반응시키고, R2=OCH3인 경우에 화학식 VIII의 화합물을 직접 1,1-디메톡시-2,2-디시아노-에틸렌으로 반응시켜서 화학식 V의 화합물을 제조할 수 있다.
상기 식에서, R1, R2, T 및 V는 상기에 언급된 바와 같다.
개별 방법에 적합한 용매는 반응 조건 하에서 변하지 않는 통상적 유기 용매이다. 이들은 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 이소프로판올 등의 알코올, 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 등의 에테르, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 헥산, 시클로헥산 또는 광유 분획물 등의 탄화수소, 또는 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 디클로로에틸렌, 트리클로로에틸렌 또는 클로로벤젠 등의 할로겐탄화수소, 또는 에틸 아세테이트, 디메틸포름아미드, 헥사메틸인산 트리아미드, 아세토니트릴, 아세톤, 디메톡시에탄 또는 피리딘을 포함한다. 상기 용매의 혼합물을 사용할 수도 있다. 특히 바람직한 것은 R2≠OCH3인 경우에는 에세토니트릴이고 R2=OCH3인 경우에는 피리딘이다.
일반적으로는, 본 발명을 0 내지 +180℃, 바람직하게는 +30 내지 +150℃의 온도에서 수행한다.
본 발명에 따른 이러한 공정 단계를 일반적으로는 대기압 하에서 수행한다. 그러나, 대기압 이상 또는 대기압 이하 (예컨대, 0.5 내지 5 bar)에서 공정을 수행하는 것이 바람직하다.
화학식 IV 및 VI의 화합물들 대부분은 신규한 것이고, 상기에 언급된 바와 같이 제조할 수 있다.
화학식 III, IIIa, VII 및 VIII의 화합물들은 그 자체로 공지된 것이거나 통상적 방법으로 제조될 수 있다.
화학식 II의 화합물은 신규한 것이고, 화학식 V의 화합물을 암모니아 또는 디클로로메탄의 존재 하에서 상기에 언급된 산화제 중 하나, 바람직하게는 과산화수소, 또는 상전이 촉매와 반응시켜서 제조할 수 있다.
화학식 V의 화합물 중 일부는 공지된 것이거나 신규한 것이거나 통상적인 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 예상되지 못했던 매우 유용한 약물학상 활성의 범위를 가진다.
이들은 c-GMP 대사 포스포디에스테라제 (PDE I, PDE II 및 PDE V) 1종 이상을 억제한다. 이는 c-GMP의 차별화된 상승을 가능하게 한다. 상승된 c-GMP의 농도는 항혈전, 혈관 확장 및(또는) 항부정맥 활성을 가능하게 한다. 차별화 활성은 특히 조직에서 동질 효소의 분포에 의하여 결정된다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 예컨대 cGMP 농도를 증가시키는 EDRF (엔도텔륨 유도된 이완 요인, endothelium derived relaxing factor) 및 ANP (심방의 나트륨배설 증가 펩티드) 등의 물질의 활성을 증진시킨다.
그러므로 그들은 고혈압, 신경단위 고혈압, 안정 및 불안정 협심증, 부정맥 말초혈관 및 심장 혈관 질병 치료용, 심근 경색, 뇌졸증, 트란지스터 및 허혈성 발작, 협심증, 말초순환 장애, 혈소붕괴성 치료 후의 재협착 방지, 경피경관동맥형성술 (PTA), 경피적경관적관상동맥형성술 (PTCA) 및 대체 혈관 등의 혈전색전증 및 허혈 치료용 등의 심장 혈관 질병을 치료하기 위한 의약으로 사용될 수 있다. 평활근에서 이완 효과는 전립선 비대, 임포텐스 및 요실금 등의 비뇨생식계 질병의 치료에 적합하도록 한다. 또한, 그들은 대뇌 혈관 질병에 중요할 수도 있다.
포스포디에스테라제 (PDE) 활성
c-GMP 자극 가능한 PDE II, c-GMP 억제 가능한 PDE III 및 cAMP 특이 PDE IV를 돼지 또는 소 심장 심근으로부터 분리하였다. Ca-칼모둘린 자극 가능한 PDE I를 돼지 대동맥, 돼지 뇌, 또는 바람직하게는 소 대동맥으로부터 분리하였다. c-GMP 특이 PDE V를 돼지 소장, 돼지 대동맥, 인간 혈소판 및 바람직하게는 소 대동맥으로부터 얻었다. 그들을 문헌 [호이 (M. Hoey)와 마일스 디 하우스레이 (Miles D. Houslay)의 Biochemical Pharmacology, Vol. 40, 193-202 (1990) 및 러그맨 (C. Lugman) 등의 Biochemical Pharmacology Vol. 35 1743-1751 (1986)]의 방법을 실질적으로 따라서 MonoQRPharmacia 상에서 음이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다.
효소 활성을 5 mM MgCl2, 0.1 mg/ml 소 혈청 알부민 및 800 Bq3HcAMP 및3HcGMP를 포함하는 20 mM Tris/HCl 완충액 pH 7.5 100 ㎕ 시험 배치에서 측정하였다. 상응하는 뉴클레오티드의 최종 농도는 10-6mol/l이다. 효소를 가하여 반응을 시작하고, 효소의 양은 기질의 대략 50 %가 30 분 동안의 배약 시간 동안에 전환되도록 하였다. cGMP 자극 가능한 PDE II을 시험하기 위하여, HcAMP를 기질로 사용하고, 표지되지 않은 cGMP 10-6mol/l를 배치에 가하였다. Ca-칼모둘린 의존성 PDE I을 시험하기 위하여, 1 μM CaCl2및 0.1 μM 칼모둘린을 반응 배치에 가하였다. 1 mM cAMP 및 1 mM AMP를 함유하는 아세토니트릴 100 ㎕를 가하여 반응을 중단시켰다. 반응 배치 100 ㎕를 HPLC로 분리하고 분열 생성물을 유동 섬광계측기를 사용하여 컴퓨터로 정량하였다. 반응 속도가 50 %로 감소되는 물질 농도를 측정하였다. 시험을 위하여 아머샴 라이프 사이언스 (Amersham Life Science)의 "포스포디에스테라제 [3H] cAMP-SPA 효소 분석" 및 "포스포디에스테라제 [3H]cGMP-SPA 효소 분석"도 사용하였다. 시험을 제조업자의 프로토콜을 따라서 수행하였다. PDE2 활성을 측정하기 위하여, [3H]cAMP SPA 분석을 사용하고, 효소 활성화를 위하여 10-6M cGMP를 반응 배치에 가하였다. PDE1을 측정하기 위하여, 10-7M 칼모둘린 및 1 μM CaCl2를 반응 배치에 가하였다. PDE5를 [3H]cGMP SPA 분석을 사용하여 측정하였다.
시험관내 포스포디에스테라제 억제
화합물들을 마취된 돼지에서 항고혈압 활성에 시험하였다.
발기 시작 효과를 마취된 토끼 [스티프 (C.G. Stief) 등의 World Journal Urology, pp. 233-236]에서 측정하였다.
십이지장내, 직장내, 경구내, 혈관내 또는 정맥내로 음경해면체로 직접 0.03 내지 10 mg/kg의 투여량으로 적용하였다.
신규 활성 화합물을 공지된 방식으로 정제, 코팅된 정제, 환약, 과립, 연무제, 시럽, 에멀젼, 현탁액 및 용액 등의 통상적인 제제로 불활성 비독성 제약상 적합한 부형제 또는 용매를 사용하여 전환할 수 있다. 치료상 활성인 화합물은 각 경우에서 총 혼합물, 즉 지정된 투여 범위에 이르기에 충분한 양의 대략 0.5 내지 90 중량%의 농도로 존재해야 한다.
예를 들면, 제제는 용매 및(또는) 부형제, 적절하다면, 유화제 및(또는) 분산제를 사용하여 활성 화합물을 희석하여 제조하는데, 예컨대 물이 희석제로 사용된다면, 적절하다면 유기 용매를 보조 용매로 사용하는 것이 가능하다.
통상적인 방식, 바람직하게는 경구, 혈관으로 또는 비경구로, 특히 경구 또는 정맥내로 투여하였다.
효과적인 결과를 얻기 위하여, 보통 정맥내로 대략 0.01 내지 10 mg/kg, 바람직하게는 0.1 내지 10 mg/체중 kg의 양을 투여하는 것이 유리한 것으로 증명되었다.
그럼에도 불구하고, 체중 또는 적용의 경로, 의약에 대한 개인적 반응, 그 제제의 특성 및 의약이 투여되는 시간 또는 간격에 따라서 상기에 언급된 양에서 벗어나는 것도 필요할 수 있다. 그러므로, 일부 경우에서는 상기에 언급된 최소량보다 적은 것에 만족할 수도 있는 한편, 다른 경우에서는 상기에 언급된 상한치가 초과될 것이다. 많은 양이 투여된다면, 수개의 개별적 분량의 형태로 하루에 걸쳐 이들을 분배하는 것이 추천할 만하다.
출발 화합물
〈실시예 I〉
t-부틸 N'-(1-메틸-4-페닐-부틸리덴)-히드라진-카르복실레이트
5-페닐펜탄-2-온 10.2 g (63 mmol) 및 t-부틸카르바제이트 8.44 g (62 mmol)을 헵탄 100 ml 중에 용해시키고, 실온에서 20 분 동안, 환류하에서 60 분 동안 교반시켰다. 혼합물을 4℃에서 5 시간 동안 결정화시키고, 결정을 흡입 여과하고, 펜탄으로 세척하고 건조하였다.
수율: 14.6 g (96 %)
Rf=0.15 (PE/EA=9:1)
〈실시예 II〉
(1-메틸-4-페닐-부틸)-히드라진
t-부틸 N'-(1-메틸-4-페닐-부틸리덴)-히드라진-카르복실레이트 10.53 g (38 mmol)을 THF 30 ml 및 메탄올 40 ml 중에 용해시키고, NaBH3CN 2.77 g (44 mmol) 40 ml를 가하고, 혼합물을 실온에서 60 분 동안 교반시켰다. 6N HCl 27.2 ml를 적가한 후에, 혼합물을 60 분 동안 환류하였다. 이는 6N 수산화나트륨 용액으로 중화하고, 비수성 용매를 증류 제거하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조하고 용매를 진공 중에 제거하였다.
수율: 황색 오일 6.78 g (99%)
〈실시예 III〉
5-아미노-1-(1-메틸-4-페닐-부틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴
메탄올 10 ml 중의 (1-메틸-4-페닐-부틸)-히드라진 7.70 g (43 mmol)을 메탄올 50 ml 중의 에톡시메틸렌말로노니트릴 5.28 g (43 mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반시켰다. 혼합물을 2 시간 동안 환류시키고, 이어서 용매를 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2100 ml 중에 용해시키고, Na2SO4및 한 주걱 정도의 활성탄 상에서 건조시키고, 용매를 진공 중에 제거하였다.
수율: 적색 오일 9.70 g (88 %)
Rf=0.15 (PE/EA=2:1)
〈실시예 IV〉
5-아미노-1-(1-메틸-4-페닐-부틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드
5-아미노-1-(1-메틸-4-페닐-부틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴 512 mg (2.02 mmol)을 진한 NH3수용액 25 ml, 에탄올 20 ml 및 30 % 농도의 H2O25 ml를 사용하여 실온에서 3 시간 동안 교반시켰다. 비수성 용매를 진공 중에 제거하고, 침전된 고체를 흡입 여과하고 건조하였다.
수율: 백색 고체 408 mg (75 %)
융점: 128 ℃
〈실시예 V〉
2-(1-에톡시-프로필리덴)-말로노니트릴
말로노니트릴 16.41 g (249 mmol) 및 트리에틸오르토프로피오네이트 43.8 g (249 mmol)를 4.5 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공 중에 증류하였다.
비등점: 90 ℃ (3 mbar)
수율: 28.4 g (75 %)
〈실시예 VI〉
2-(1-에톡시-에틸리덴)-말로노니트릴
말로노니트릴 8.26 g (125 mmol) 및 트리에틸 오르토아세테이트 20.25 g (125 mmol)을 5 시간 동안 환류하였다. 냉각 이후에, 혼합물을 진공 중에 건조시켰다.
수율: 16.0 g (정량)
〈실시예 VII〉
5-아미노-3-에틸-1-(1-메틸-4-페닐-부틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴
(1-메틸-4-페닐-부틸)-히드라진 5 g (28 mmol) 및 2-(1-에톡시프로필리덴)-말로노니트릴 4.17 g (28 mmol)을 메탄올 150 ml 중에서 2.25 시간 동안 환류하였다. 용매를 진공 중에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl210 ml 중에 용해시키고, 혼합물을 0.1 N HCl 및 포화 NaHCO3수용액로 추출하고 Na2SO4상에 건조시키고, 용매를 진공 중에 제거하였다.
수율: 적색 오일 7.2 g (99 %)
Rf: 0.15 (PE/EA=2:1)
〈실시예 VIII〉
2-히드록시-6-페닐-헥산-3-온
트리메틸실릴 시아나이드 7.3 g (55 mmol)을 아르곤 하에서 0℃로 냉각시키고, BF3OET 2 방울 및 아세트 알데히드 3.1 ml (55 mmol)을 연속적으로 가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 고반시키고, 생성되는 시아노히드린을 에테르 10 ml 중에 용해시켰다. 3-페닐-1-프로필 브로마이드 1 ml (6.6 mmol)를 아르곤 하에서 에테르 4 ml 중에 마그네슘 1.3 g (55 mmol)을 가하였다. 자연 반응이 끝난 후에, 에테르 10 ml 중에 용해된 3-페닐-1-프로필 브로마이드 7.4 ml (48.7 mmol)를 온건한 환류를 유지하도록 하는 속도에서 적가하였다. 첨가가 끝난 후, 혼합물을 30 분 동안 환류하고 나서 0℃로 냉각하였다. 시아노히드린 용액을 0℃에서 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에테르 100 ml로 희석시키고, 얼음 300 g 및 진한 H2SO4의 혼합물에 붓고 실온에서 3 시간 동안 교반시켰다. 에테르 상을 10 % HCl로 3회 및 포화 염화 나트륨 용액으로 1회 추출하고 Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 중에 제거하였다.
수율: 무색 오일 7.15 g (68 %)
Rf: 0.12 (PE/EA=9:1)
〈실시예 IX〉
t-부틸 N'-(1-메틸-4-페닐-부틸리덴)-히드라진-카르복실레이트
2-히드록시-6-페닐헥산-3-온 8.1 g (42 mmol) 및 t-부틸 카르바제이트 5.68 g (43 mmol)을 헵탄 70 ml 및 THF 35 ml 중에 용해시키고 실온에서 30 분 동안 환류 조건 하에서 1.5 시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공 중에 제거하였다.
수율: 황색 오일 12.81 g (99 %)
Rf: 0.10 (PE/EA=9:1)
〈실시예 X〉
5-아미노-1-[1-(히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-1H-피라졸-4-카르보니트릴
t-부틸 N'-(1-메틸-4-페닐-부틸리덴)-히드라진카르복실레이트 12.79 g (42 mmol)을 THF 30 ml 및 메탄올 40 ml 중에 용해시키고, NaBH3CN 6.08 g (97 mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 60 분 동안 교반시켰다. 6N HCl 35 ml를 적가하고 나서, 혼합물을 60 분 동안 환류하였다. 6N 수산화나트륨으로 중화시키고 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 유기상을 Na2SO4상에 건조하고 용매를 진공 중에 제거하였다. 이리하여 담황색 오일 7.38 g을 얻었다. 오일 6.5 g을 우선 실온에서 1 시간 동안 메탄올 200 ml 중에 에톡시메틸렌말로노니트릴 3.93 g (32 mmol)으로 교반시키고 이어서 2 시간 동안 환류하였다. 냉각 후에, 용매를 진공 중에 제거하였다. 크로마토그래피 (PE/EA=2:1)로 정제하여 무색 오일 5.28 g을 얻었다.
Rf: 0.10 (PE/EA=2:1)
〈실시예 XI〉
5-아미노-1-[1-(1-히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-1H-피라졸-4-카르복스아미드
5-아미노-1-[1-(1-히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-1H-피라졸-4-카르보니트릴 3.9 g 및 황산수소테트라부틸암모늄 960 g을 CH2Cl228 ml 중에 용해시키고, 5M NaOH 5.5 ml 및 30 % H2O27 ml를 가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반시켰다. 상들을 분리하고, 유기상을 물로 2회 추출하고, 유기상을 Na2SO4상에 건조하고 용매를 진공 중에 제거하였다.
수율: 3.8 g (92 %)
Rf= 116 (PE/EA)
〈실시예 XII〉
5-아미노-1-[1-(히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-3-메틸-1H-피라졸-4-카르보니트릴
t-부틸 N'-(1-메틸-4-페닐-부틸리덴)-히드라진카르복실레이트 12.79 g (42 mmol)을 THF 30 ml 및 메탄올 40 ml 중에 용해시키고, NaBH3CN 6.08 g (97 mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 60 분 동안 교반시켰다. 6 N HCl 35 ml를 적가한 후에, 혼합물을 60 분 동안 환류하였다. 6 N 수산화나트륨 용액으로 중화하고 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 유기상을 Na2SO4상에 건조하고 용매를 진공 중에 제거하였다. 이리하여 담황색 오일 7.38 g을 얻었다. 오일 2.64 g (11.3 mmol) 및 2-(1-에톡시-에틸리덴)-말로노니트릴 1.4 g (11.3 mmol)을 메탄올 20 ml 중에 2 시간 동안 환류하였다. 용매를 진공 중에 제거하였다.
수율: 적색 오일 3.73 g
Rf= 0.11 (PE/EA=2:1)
〈실시예 XIII〉
5-아미노-1-[1-(1-히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
5-아미노-1-[1-(1-히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-3-메틸-1H-피라졸-4-카르보니트릴 3.7 g (12.37 mmol) 및 황산수소 테트라부틸암모늄 950 mg을 CH2Cl225 ml 중에 용해시키고, 5M NaOH 5.5 ml 및 30 % H2O27 ml를 가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반시켰다. 상들을 분리하고, 유기상을 물로 2회 추출하고, 유기상을 Na2SO4상에 건조시키고, 용매를 진공 중에 제거하였다.
수율: 3.24 g (83 %)
Rf= 0.11 (석유 에테르/에틸 아세테이트=1:1)
〈실시예 XIV〉
5-아미노-4-시아노-3-메톡시-1-[(5-페닐)-펜트-2-일]-피라졸
2-히드라지노-5-페닐펜탄 3.6 g을 메탄올 40 ml 중에 용해시키고, 트리에틸아민 2.8 ml를 가하였다. 이어서, 1,1-디메톡시-2,2-디시아노에틸렌 2.8 g을 대략 0℃에서 가하였다. 반응 용액을 대략 20℃로 가온하고, 대략 20℃에서 1.5 시간 교반하였다. 마무리 조작을 위하여, 혼합물을 물로 희석하고, 시트르산으로 산성화하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 배합된 디클로로메탄상을 황산마그네슘으로 건조하고 진공 중에 증발시켰다. 이로 황색 오일 5.1 g 을 얻고, 이를 서서히 결정화하였다. 오일을 5:1 내지 1:1인 석유 에테르/에틸 아세테이트 혼합물로 실리카 겔 (Merck Si 60 0.04-0.063 mm) 상에서 크로마토그래피시켰다. 이로 분획물을 얻는데, 진공 중 증발시킨 후에 5-아미노-4-시아노-3-메톡시-1-[(5-페닐)-펜트-2-일]-피라졸 4.6 g (이론치의 80.9%)을 얻었다.
NMR (400 MHZ, CD30D): 1.3[3]d J=8 Hz; 1.4-1.65[3]m; 1.85-1.95[1]m; 2.5-2.65[2]m; 3.85[3]s; 4.1-4.2[1]m; 7.1-7.15[3]m; 7.2-7.25[2]m
TLC RF 값=0.6; 용리제: 석유 에테르/에틸 아세테이트 1:1, Merck Si60
〈실시예 XV〉
5-아미노-4-시아노-3-메톡시-1-[2-히드록시-6-페닐-헥스-3-일]-피라졸
3-히드라지노-2-히드록시-6-페닐헥산 4.2 g을 메탄올 20 ml 중에 용해시키고, 트리에틸아민 1.38 ml를 가하였다. 이어서, 1,1-디메톡시-2,2-디시아노-에틸렌 1.38 g을 가하였다. 반응 용액을 대략 20℃에서 2 시간 동안 가하였다. 마무리 조작을 위하여, 혼합물을 시트르산 용액 및 에틸 아세테이트으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 배합된 에틸 아세테이트 상을 황산마그네슘으로 건조하고 진공 중에 증발시켰다. 증발 잔류물을 4:1 내지 1:1인 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 실리카 겔 (Merck Si 60 0.04-0.063 mm) 상에서 크로마토그래피시켰다. 이로 분획물을 얻는데, 진공 중 증발시킨 후에 부분 입체 이성질체인 5-아미노-4-시아노-3-메톡시-1-[2-히드록시-6-페닐-헥스-3-일]-피라졸 0.959 g (이론치의 30.5%)을 얻었다.
TLC RF 값=0.2; 용리제: 디크롤로메탄/메탄올 10:1, Merck Si60 Art.No. 1.05719
〈실시예 XVI〉
t-부틸 N'-(1-메틸-헵틸리덴)-히드라진카르복실레이트
2-옥타논 40 g (312 mmol) 및 t-부틸 카르바제이트 41.23 g (312 mmol)을 시클로헥산 350 ml 중에 2 시간 동안 환류하였다. 용매 및 물을 진공 중에 제거하였다. 왁스질 고체 74.10 g (98 %)를 얻었다.
200 MHz1H NMR (2 이성질체)(ppm, CDCl3): 7.49, s, broad, 1H; 7.38, s, broad, 1H; 2.29, m, 2H, 2.12, m, 2H; 2.00, s, 3H; 1.79, s, 3H; 1.51, m, 11H; 1.29, m, 6H; 0.88, m, 3H.
〈실시예 XVII〉
t-부틸 N'-(1-에틸-헵틸리덴)-히드라진카르복실레이트
3-노나논 16.42 g (115 mmol) 및 t-부틸 카르바제이트 15.26 g (115.4 mmol)을 시클로헥산 200 ml 중에 3 시간 동안 환류하였다. 용매를 진공 중에 제거하였다. 백색 고체 30.54 g을 얻었다 (생성물은 물을 함유함). Rf=0.49 (시클로헥사/에틸 아세테이트=3:1)
〈실시예 XVIII〉
t-부틸 N'-(1-프로필-헵틸리덴)-히드라진카르복실레이트
4-데카논 24.76 g (148 mmol) 및 t-부틸 카르바제이트 20.94 g (158 mmol)을 시클로헥산/헵탄 혼합물 (1:1) 250 ml 중에서 80℃에서 90 분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 백색 고체 39.71 g (93 %)을 결정화에 의하여 얻었다.
200 MHz1H NMR (ppm, CDCl3): 7.49, s, broad, 1H; 2.20, m, 4H, 1.51, m, 13H; 1.30, m, 6H; 0.91, m, 6H.
〈실시예 XIX〉
(1-메틸-헵틸)-히드라진
t-부틸 N'-(1-메틸-헵틸리덴)-히드라진카르복실레이트 74.08 g (305.7 mmol)을 THF 235 ml 및 메탄올 310 ml 중에 용해시키고, 시아노보로하이드라이드 나트륨 22.34 g (354.6 mmol)을 가한 후에, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 6N HCl 213 ml를 적가한 후에, 혼합물을 1.5 시간 동안 환류하였다. 이를 6N NaOH 용액으로 중화하고, 비수성 용매를 증류 제거한 후에, 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 혼합물을 황산나트륨 상에서 건조한 후에, 용매를 진공 중에 제거하였다. 황색 오일 37.5 g (85 %)을 얻었다.
400 MHz1H NMR (ppm, CDCl3): 3.18, s, broad, 3H; 2.52, m, 1H, 1.28, m, 9H; 1.07, d, 3H; 0.89, m, 4H.
〈실시예 XX〉
(1-에틸-헵틸)-히드라진
t-부틸 N'-(1-에틸-헵틸리덴)-히드라진카르복실레이트 34.84 g (135.9 mmol)을 THF 100 ml 및 메탄올 150 ml 중에 용해시키고, 시아노보로하이드라이드 나트륨 9.93 g (157.6 mmol)을 가한 후에, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 6N HCl 97 ml를 적가한 후에, 혼합물을 1.5 시간 동안 환류하였다. 이를 6N NaOH 용액으로 중화하고, 비수성 용매를 증류 제거한 후에, 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 혼합물을 황산나트륨 상에서 건조한 후에, 용매를 진공 중에 제거하였다. 황색 오일 19.78g (92 %)을 얻었다.
200 MHz1H NMR (ppm, CDCl3): 3.68, s, broad, 3H; 2.48, m, 1H; 1.32, m, 12H; 0.90, m, 6H.
〈실시예 XXI〉
(1-프로필-헵틸)-히드라진
t-부틸 N'-(1-프로필-헵틸리덴)-히드라진카르복실레이트 39.41 g (145.7 mmol)을 THF 100 ml 및 메탄올 150 ml 중에 용해시키고, 시아노보로하이드라이드 나트륨 10.65 g (169 mmol)을 가한 후에, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 6N HCl 100 ml를 30 분에 걸쳐 적가한 후에, 혼합물을 1 시간 동안 환류하였다. 혼합물을 6N NaOH 용액으로 중화하고, 비수성 용매를 제거한 후에, 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 혼합물을 황산나트륨 상에서 건조한 후에, 용매를 진공 중에 제거하였다. 황색 오일 23.90g (95 %)을 얻었다.
200 MHz1H NMR (ppm, CDCl3): 3.20, s, broad, 3H; 2.50, m, 1H; 1.20, m, 13H; 0.90, m, 6H.
〈실시예 XXII〉
5-아미노-3-메틸-1-(2-옥틸)-1-H-피라졸-4-카르복스아미드
2-(1-에톡시-에틸리덴)-말로노니트릴 4.72 g (34.66 mmol) 및 (1-메틸-헵틸)-히드라진 5.00 g (34.66 mmol)을 메탄올 40 ml 중에 4 시간 동안 환류하였다. 용매를 진공 중에 제거한 후에, 적색 오일 8.23 g을 얻었다. 이를 에탄올 250 ml 중에 용해시키고, 진한 NH3용액 (25% 농도) 300 ml 및 과산화수소 용액 (30 % 농도) 70 ml를 가한 후에, 용액을 실온에서 65 시간 동안 교반시켰다. 비수성 용매를 제거한 후에, 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 유기상을 황산나트륨 상에 건조시키고, 회전 증발기 상에서 증발시켰다. 적색 오일 7.75 g (87 %)를 얻었다.
〈실시예 XXIII〉
5-아미노-3-에틸-1-(2-옥틸)-1-H-피라졸-4-카르복스아미드
2-(1-에톡시-프로필리덴)-말로노니트릴 5.21 g (34.66 mmol) 및 (1-메틸-헵틸)-히드라진 5.00 g (34.66 mmol)을 메탄올 40 ml 중에 4 시간 동안 환류하였다. 용매를 진공 중에 제거한 후에, 적색 오일 8.60 g을 얻었다. 이를 에탄올 250 ml 중에 용해시키고, 진한 NH3용액 (25% 농도) 250 ml 및 과산화수소 용액 (30 % 농도) 70 ml를 가한 후에, 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반시켰다. 비수성 용매를 제거한 후에, 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 유기상을 황산나트륨 상에 건조시키고, 회전 증발기 상에서 증발시켰다. 적색 오일 7.45 g (71 %)를 얻었다.
〈실시예 XXIV〉
5-아미노-3-메틸-1-(3-노닐)-1-H-피라졸-4-카르복스아미드
(1-에틸-헵틸)-히드라진 3.13 g (19.79 mmol) 및 2-(1-에톡시-에틸리덴)-말로노니트릴 2.69 g (19.79 mmol)을 메탄올 30 ml 중에 4 시간 동안 환류하였다. 용매를 진공 중에 제거한 후에, 적색 오일 4.84 g을 얻었다. 이를 에탄올 150 ml 중에 용해시키고, 진한 NH3용액 (35% 농도) 180 ml 및 과산화수소 용액 (30 % 농도) 40 ml를 가한 후에, 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반시켰다. 비수성 용매를 제거한 후에, 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 유기상을 황산나트륨 상에 건조시키고, 회전 증발기 상에서 증발시켰다. 적색 오일 4.13 g (78 %)를 얻었다.
〈실시예 XXV〉
5-아미노-3-에틸-1-(3-노닐)-1-H-피라졸-4-카르복스아미드
(1-에틸-헵틸)-히드라진 3.16 g (19.96 mmol) 및 2-(1-에톡시-에틸리덴)-말로노니트릴 3.00 g (19.96 mmol)을 메탄올 30 ml 중에 4 시간 동안 환류하였다. 용매를 제거한 후에, 적색 오일 5.102 g을 얻었다. 이 오일 4.70 g을 에탄올 150 ml 중에 용해시키고, 진한 NH3용액 (25% 농도) 180 ml 및 과산화수소 용액 (30 % 농도) 40 ml를 가한 후에, 혼합물을 실온에서 65 시간 동안 교반시켰다. 비수성 용매를 제거한 후에, 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 유기상을 황산나트륨 상에 건조시키고, 회전 증발기 상에서 증발시켰다. 적색 오일 4.83 g (96 %)를 얻었다.
〈실시예 XXVI〉
5-아미노-3-메틸-1-(4-데실)-1-H-피라졸-4-카르복스아미드
(1-프로필-헵틸)-히드라진 3.79 g (22 mmol) 및 2-(1-에톡시-에틸리덴)-말로노니트릴 2.99 g (22 mmol)을 메탄올 30 ml 중에서 4 시간 동안 환류하였다. 용매를 제거한 후에, 적색 오일 5.86 g을 얻었다. 이 오일 5.19 g을 에탄올 150 ml 중에 용해시키고, 진한 NH3용액 (25% 농도) 180 ml 및 과산화수소 용액 (30 % 농도) 40 ml를 가한 후에, 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반시켰다. 비수성 용매를 제거한 후에, 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 유기상을 황산나트륨 상에 건조시키고, 회전 증발기 상에서 증발시켰다. 황색 오일 4.35 g (79 %)를 얻었다.
〈실시예 XXVII〉
5-아미노-3-에틸-1-(4-데실)-1-H-피라졸-4-카르복스아미드
(1-프로필-헵틸)-히드라진 3.44 g (19.96 mmol) 및 2-(1-에톡시-프로필리덴)-말로노니트릴 3.0 g (19.96 mmol)을 메탄올 30 ml 중에서 4 시간 동안 환류하였다. 용매를 제거한 후에, 적색 오일 5.75 g을 얻었다. 이 오일 5.12 g을 에탄올 150 ml 중에 용해시키고, 진한 NH3용액 (25% 농도) 180 ml 및 과산화수소 용액 (30 % 농도) 40 ml를 가한 후에, 용액을 실온에서 65 시간 동안 교반시켰다. 비수성 용매를 제거한 후에, 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 유기상을 황산나트륨 상에 건조시키고, 회전 증발기 상에서 증발시켰다. 황색 왁스 5.11 g (86 %)를 얻었다.
〈실시예 XXVIII〉
2-(1-에톡시-부틸리덴)-말로노니트릴
말로노니트릴 18.69 g (283 mmol) 및 트리에틸오르토부티레이트 41.94 g (283 mmol)을 150℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에탄올을 제거한 후에, 진공 중에 증류하였다. 비등점: 85℃ (3 bar).
수율: 32.05 g (76 %)
〈실시예 XXIX〉
5-아미노-3-프로필-1-(4-데실)-1-H-피라졸-4-카르복스아미드
(1-프로필-헵틸)-히드라진 3.15 g (18.28 mmol) 및 2-(1-에톡시부틸리덴)-말로노니트릴 3.0 g (18.28 mmol)을 메탄올 30 ml 중에서 4 시간 동안 환류하였다. 용매를 제거한 후에, 적색 오일 5.57 g을 얻었다. 이 오일 4.99 g을 에탄올 150 ml 중에 용해시키고, 진한 NH3용액 (25% 농도) 180 ml 및 과산화수소 용액 (30 % 농도) 40 ml를 가한 후에, 용액을 실온에서 65 시간 동안 교반시켰다. 비수성 용매를 제거한 후에, 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 유기상을 황산나트륨 상에 건조시키고, 회전 증발기 상에서 증발시켰다. 잔류물을 에탄올 150 ml 중에 용해시키고, 진한 NH3용액 180 ml 및 과산화수소 용액 40 ml를 가한 후에, 용액을 실온에서 65 시간 동안 교반시켰다. 비수성 용매를 제거한 후에, 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 유기상을 황산나트륨 상에 건조시키고, 회전 증발기 상에서 증발시켰다. 황색 오일 4.89 g (92 %)를 얻었다.
〈실시예 XXX〉
5-아미노-3-에틸-1-(1-메틸-4-페닐-부틸)-1-H-피라졸-4-카르복스아미드
5-아미노-3-에틸-1-(1-메틸-4-페닐-부틸)-1-H-피라졸-4-카르보니트릴 5.08 g (18 mmol)을 에탄올 100 ml 중에 용해시키고, 진한 NH3용액 (25% 농도) 100 ml 및 과산화수소 용액 (30 % 농도) 50 ml를 가한 후에, 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반시켰다. 비수성 용매를 제거한 후에, 1N HCl을 사용하여 pH 5로 만들었다. 수성상을 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 유기상을 황산나트륨 상에 건조시키고, 회전 증발기 상에서 증발시켰다. 갈색 오일 3.58 g (66 %)를 얻었다.
〈실시예 XXXI〉
5-아미노-1-[1-(1-히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-3-에틸-1-H-피라졸-4-카르복스아미드
t-부틸 N'-(1-메틸-4-페닐-부틸리덴)-히드라진카르복실레이트 12.79 g (42 mmol)을 THF 30 ml 및 메탄올 40 ml 중에 용해시키고, NaBH3CN 6.08 g (97 mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 60 분 동안 교반시켰다. 6N HCl 35 ml를 적가한 후에, 혼합물을 60 분 동안 환류하였다. 이를 6N 수산화나트륨으로 중화시키고, CH2Cl2로 3회 추출하였다. 유기상을 Na2SO4상에 건조하고 용매를 진공 중에 제거하였다. 담황색 오일 7.38 g을 얻었다. 이 오일 3.00 g (14.4 mmol) 및 2-(1-에톡시-프로필리덴)-말로노니트릴 2.50 g (16.6 mmol)을 메탄올 25 ml 중에 3 시간 동안 환류하였다. 용매를 진공 중에 제거하였다. 적색 오일 4.238 g을 얻었다. Rf= 0.15 (PE/EA=2:1). 이 오일을 에탄올 136 ml 중에 용해시키고, 진한 NH3용액 170 ml 및 30 % 과산화수소 용액 34 ml를 가한 후에, 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반시켰다. 비수성 용매를 진공 중에 제거한 후에, 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 유기상을 황산나트륨 상에 건조시키고, 진공 중에서 제거하였다. 적색 오일 2.55 g (53 %)를 얻었다. Rf=0.15 (PE/EA=1:1)
제조예
〈실시예 1〉
6-벤질-1-(1-메틸-4-페닐-부틸)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-1-(1-메틸-4-페닐-부틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴 870 ml (3.42 mmol) 및 DMAP 70 mg을 피리딘 5 ml 중에 용해시키고, 톨루엔 2 ml 중의 염화페닐아세틸 582 mg (3.78 mmol)의 용액을 적가하였다. 용액을 실온에서 30 분 동안 및 60℃에서 2 시간 동안 교반시키고, 용매를 진공 중에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl250 ml 중에 용해시키고, 유기상을 1N HCl 및 포화 NaHCO3수용액로 추출하고, Na2SO4상에 건조시키고, 용매를 진공 중에 제거하였다.
잔류물을 물 30 ml 및 에탄올 16 ml와 함께 K2CO32g 및 30 % H2O24 ml 중에 15 분 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 1N HCl로 산성화시킨 후에, 에틸 아세테이트로 추출하고 유기상을 Na2SO4상에 건조시키고, 용매를 진공 중에 제거하였다. 크로마토그래피로 정제하여 (석유 에테르/에틸 아세테이트) 고체 450 mg (35 %)을 얻었다. 융점: 136℃.
표 1에 명시된 화합물을 제조예 1의 프로토콜과 유사하게 얻었다.
〈실시예 7〉
6-(4-클로로-벤질)-1-(1-메틸-4-페닐-부틸)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-1-(1-메틸-4-페닐-부틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 400 mg (1.47 mmol) 및 DMAP 80 mg을 피리딘 12 ml 중에 용해시키고, 톨루엔 1 ml 중의 염화 p-클로로페닐아세틸 457 mg (2.43 mmol) 용액을 적가하였다. 용액을 60℃에서 3.5 시간 동안 교반시키고, 용매를 진공 중에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl250 ml 중에 용해시키고, 유기상을 1N HCl로 추출하고, 포화 NaHCO3수용액로 추출하고 Na2SO4상에 건조시키고, 용매를 진공 중에 제거하였다.
잔류물을 물 4 ml, 메탄올 15 ml 및 에탄올 7 ml와 함께 NaOH 700 mg 중에 3 시간 동안 환류하였다. 비수성 용매를 진공 중에 제거하고, 잔류물을 1N HCl로 산성화시킨 후에, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 Na2SO4상에 건조시키고, 용매를 진공 중에 제거하였다. 크로마토그래피로 정제하여 (석유 에테르/에틸 아세테이트) 고체 380 mg (64 %)을 얻었다. 융점: 168℃.
표 2에 명시된 화합물을 실시예 7의 프로토콜과 유사하게 얻었다.
〈실시예 11〉
6-(4-브로모-벤질)-1-(1-메틸-4-페닐-부틸)-3-에틸-1,5-디히드로-피라졸[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-3-에틸-1-(1-메틸-4-페닐-부틸)-1-H-피라졸-4-카르보니트릴 2.93 g (10.39 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 250 mg을 피리딘 24 ml 중에 용해시키고, 톨루엔 7 ml 중의 염화 4-브로모페닐아세틸 2.91 g (12.54 mmol) 용액을 가하였다. 혼합물을 60℃에서 2.5 시간 동안 교반시키고, 용매를 진공 중에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2100 ml 중에 용해시켰다. 혼합물을 1 N HCl, 포화 NaHCO3용액 및 물로 추출하고, Na2SO4상에 건조시키고, 용매를 진공 중에 제거하였다. 조생성물을 피리딘 24 ml 중에 용해시키고, 톨루엔 5 ml 중의 염화 4-브로모페닐아세틸 2 g (8.62 mmol)의 용액을 가하였다. 혼합물을 60℃에서 2.5 시간 동안 교반시키고, 용매를 진공 중에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2100 ml 중에 용해시켰다. 혼합물을 1N HCl, 포화 NaHCO3용액 및 물로 추출하고, 추출물을 Na2SO4상에 건조시키고, 용매를 진공 중에 제거하였다.
반응 생성물을 에탄올 370 ml 중에 용해시키고, 1N NaOH 600 ml 및 H2O2(30 %) 70 ml를 가한 후에, 용액을 90℃에서 5 시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공 중에 제거하고, 1N HCl을 가하고, 이어서 혼합물 CH2Cl2로 3회 추출하고, 추출물을 Na2SO4상에 건조시키고, 용매를 진공 중에 제거하였다. 크로마토그래피로 정제하고 (CH2Cl2/메탄올=20:1) 에테르로부터 결정화하여 무색 고체 150 mg (3 %)을 얻었다. 융점: 112℃.
〈실시예 12〉
6-(3'-아미노-비페닐-4-일-메틸)-3-에틸-1-(1-메틸-4-페닐-부틸)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리딘-4-온
3-아미노페닐보론산 일수화물 697 mg (4.5 mmol) 및 테트라키스트리페닐포스핀-팔라듐 150 mg을 아르곤 하에서 THF 38 ml 중의 6-(4-브로모-벤질)-1-(1-메틸-4-페닐-부틸)-3-에틸-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 1.66 g (3.47 mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 70℃에서 1 시간 동안 교반시켰다. 1N Na2CO34.9 ml를 가한 후에, 혼합물을 70℃에서 4 시간 동안 교반시키고, 용매를 진공 중에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2100 ml 중에 용해시켰다. 혼합물을 1N HCl, 포화 NaHCO3용액 및 물로 추출하고, 추출물을 Na2SO4상에 건조시키고, 용매를 진공 중에 제거하였다.
반응 생성물을 에탄올 370 ml 중에 용해시키고, 1N NaOH 600 ml 및 H2O2(30 %) 70 ml를 가한 후에, 용액을 90℃에서 5 시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공 중에 제거하고, 1N HCl을 가하고, 이어서 혼합물 CH2Cl2로 3회 추출하고, 추출물을 Na2SO4상에 건조시키고, 용매를 진공 중에 제거하였다. 크로마토그래피로 정제하고 (톨루엔/에틸 아세테이트=4:1) 담화색 고체 110 mg (6.4 %)을 얻었다. 융점: 108℃.
〈실시예 13〉
6-벤질-1-[1-(1-히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-1-[1-(1-히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-1H-피라졸-4-카르복스아미드 230 mg (0.76 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 50 mg을 피리딘 5 ml 중에 용해시키고, 톨루엔 0.5 ml 중의 염화페닐아세탈 293 mg (1.9 mmol)의 용액을 가하였다. 혼합물을 50℃에서 3 시간 동안 교반시키고, 용매를 진공 중에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2100 ml 중에 용해시켰다. 혼합물을 1N HCl, 포화 NaHCO3용액 및 물로 추출하고, 추출물을 Na2SO4상에 건조시키고, 용매를 진공 중에 제거하였다.
반응 생성물을 메탄올 8 ml 및 에탄올 2 ml 중에 용해시키고, 물 2 ml 및 NaOH 350 mg을 가하고, 혼합물을 3 시간 동안 환류하였다. 용매를 진공 중에 제거하고, 1N HCl을 가하고, 이어서 혼합물 EtOAc로 2회 추출하고, 추출물을 Na2SO4상에 건조시키고, 용매를 진공 중에 제거하였다. 크로마토그래피로 정제하고 (PE/EA=2:1) 부분 입체 이성질체 혼합물 101 mg (33 %) (Rf=0.09 (PE/EA=1:1)) 및 순수한 부분 입체 이성질체 10 mg (3.3 %)을 얻고, 이를 나중에 용출하였다.
〈실시예 14 및 15〉
6-(3,4-디클로로-벤질)-1-[1-(1-히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-1,5-디히드로-피라졸로-[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-1-[1-(1-히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-1H-피라졸-4-카르복스아미드 400 g (1.32 mmol) 및 염화 3,4-디클로로페닐아세탈 735 mg (3.31 mmol)로부터 출발하여, 표제 화합물을 실시예 13의 프로토콜과 유사하게 제조하였다. 보다 빠르게 용출하는 부분 입체 이성질체 65 mg (10.4 %)을 얻고 (융점: 172℃), 보다 느리게 용출하는 부분 입체 이성질체 63 mg (10 %)을 얻었다 (융점: 161℃).
〈실시예 16 및 17〉
1-[1-(1-히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-6-(4-메틸-벤질)1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-1-[1-(1-히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-1H-피라졸-4-카르복스아미드 400 g (1.32 mmol) 및 염화 4-메틸페닐아세탈 578 mg (3.44 mmol)로부터 출발하여, 표제 화합물을 실시예 13의 프로토콜과 유사하게 제조하였다. 보다 빠르게 용출하는 부분 입체 이성질체 117 mg (21 %)을 얻고 (융점: 133℃), 보다 느리게 용출하는 부분 입체 이성질체 75 mg (13.6 %)을 얻었다 (융점: 136℃).
〈실시예 18〉
6-(3,4-디메톡시-벤질)-1-[1-(1-히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-1,5-디히드로-피라졸로-[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-1-[1-(1-히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-1H-피라졸-4-카르복스아미드 400 g (1.32 mmol) 및 염화 3,4-디메톡시페닐아세탈 711 mg (3.32 mmol)로부터 출발하여, 표제 화합물을 실시예 13의 프로토콜과 유사하게 제조하였다.
수율: 303 mg (50 %).
융점: 85℃.
〈실시예 19 및 20〉
6-(4-플루오로-벤질)-1-[1-(1-히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-1,5-디히드로-피라졸로-[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-1-[1-(1-히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-1H-피라졸-4-카르복스아미드 400 g (1.32 mmol) 및 염화 4-플르오로페닐아세틸 570 mg (3.31 mmol)로부터 출발하여, 표제 화합물을 실시예 13의 프로토콜과 유사하게 제조하였다. 보다 빠르게 용출하는 부분 입체 이성질체 143 mg (27 %)을 얻고 (비등점: 103℃), 보다 느리게 용출하는 부분 입체 이성질체 111 mg (21 %)을 얻었다 (비등점: 107℃).
〈실시예 21 및 22〉
6-(4-클로로-벤질)-1-[1-(1-히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-1,5-디히드로-피라졸로-[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-1-[1-(1-히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-1H-피라졸-4-카르복스아미드 400 g (1.32 mmol) 및 염화 4-클로로페닐아세틸 626 mg (3.77 mmol)로부터 출발하여, 표제 화합물을 실시예 13의 프로토콜과 유사하게 제조하였다. 보다 빠르게 용출하는 부분 입체 이성질체 150 mg (26 %)을 얻고 (비등점: 125℃), 보다 느리게 용출하는 부분 입체 이성질체 90 mg (16 %)을 얻었다 (비등점: 101℃).
〈실시예 23 및 24〉
1-[1-(1-히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-6-(3-메톡시-벤질)-1,5-디히드로-피라졸로-[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-1-[1-(1-히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-1H-피라졸-4-카르복스아미드 400 g (1.32 mmol) 및 염화 3-메톡시페닐아세틸 610 mg (3.81 mmol)로부터 출발하여, 표제 화합물을 실시예 13의 프로토콜과 유사하게 제조하였다. 보다 빠르게 용출하는 부분 입체 이성질체 160 mg (28 %)을 얻고 (융점: 92℃), 보다 느리게 용출하는 부분 입체 이성질체 145 mg (25 %)을 얻었다 (융점: 54℃).
〈실시예 25 및 26〉
6-비페닐-4-일-메틸-1-[1-(1-히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-1,5-디히드로-피라졸로-[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-1-[1-(1-히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-1H-피라졸-4-카르복스아미드 954 mg (3.16 mmol) 및 염화 4-페닐페닐아세틸 1.82 g (7.91 mmol)로부터 출발하여, 표제 화합물을 실시예 13의 프로토콜과 유사하게 제조하였다. 보다 빠르게 용출하는 부분 입체 이성질체 410 mg (27 %)을 얻고 (융점: 90℃), 보다 느리게 용출하는 부분 입체 이성질체 160 mg (11 %)을 얻었다 (융점: 142℃).
〈실시예 27 및 28〉
1-[1-(1-히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-6-(4-메톡시-벤질)-1,5-디히드로-피라졸로-[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-1-[1-(1-히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-1H-피라졸-4-카르복스아미드 1 g (3.31 mmol) 및 염화 4-메톡시페닐아세틸 1.52 g (8.26 mmol)로부터 출발하여, 표제 화합물을 실시예 13의 프로토콜과 유사하게 제조하였다. 보다 빠르게 용출하는 부분 입체 이성질체 240 mg (17 %)을 얻고 (융점: 41℃), 보다 느리게 용출하는 부분 입체 이성질체 134 mg (9 %)을 얻었다 (융점: 48℃).
〈실시예 29 및 30〉
6-(4-브로모-벤질)-1-[1-(1-히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-1,5-디히드로-피라졸로-[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-1-[1-(1-히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-1H-피라졸-4-카르복스아미드 2.1 g (6.95 mmol) 및 염화 4-브로모페닐아세틸 4.05 g (17.38 mmol)로부터 출발하여, 표제 화합물을 실시예 13의 프로토콜과 유사하게 제조하였다. 보다 빠르게 용출하는 부분 입체 이성질체 594 mg (18 %)을 얻고 (융점: 117℃), 보다 느리게 용출하는 부분 입체 이성질체 372 mg (11 %)을 얻었다 (융점: 116℃).
〈실시예 31〉
1-[1-(1-히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-6-(히드록시-페닐-메틸)-1,5-디히드로-피라졸로-[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-1-[1-(1-히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-1H-피라졸-4-카르복스아미드 1.25 g (4.14 mmol) 및 염화 D,L-아세틸만델릴 2.20 mg (10.38 mmol)로부터 출발하여, 수율 72 mg (4.2 %)로 표제 화합물을 얻었다. Rf=0.10 (시클로헥산/에틸 아세테이트=2:1).
〈실시예 32 및 33〉
6-벤질-1-[1-(1-히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-3-메틸-1,5-디히드로-피라졸로-[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-1-[1-(1-히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 805 mg (2.55 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 140 mg을 피리딘 20 ml 중에 용해시키고, 톨루엔 1 ml 중의 염화 페닐아세탈 991 mg의 용액 (6.48 mmol)을 가하였다. 혼합물을 50℃에서 3 시간 동안 교반시키고, 용매를 진공 중에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl210 ml 중에 용해시켰다. 혼합물을 0.1 N HCl, 포화 NaHCO3수용액 및 물로 추출하고 Na2SO4상에 건조시키고, 용매를 진공 중에 제거하였다.
반응 생성물을 에탄올 370 ml 중에 용해시키고, 물 8 ml 및 NaOH 2.0 g을 가하고, 혼합물을 3 시간 동안 환류하였다. 용매를 진공 중에 제거하고, 1N HCl을 가하고, 이어서 혼합물 EtOAc로 3회 추출하고, 추출물을 Na2SO4상에 건조시키고, 용매를 진공 중에 제거하였다. 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EA=2:1) 보다 빠르게 용출하는 부분 입체 이성질체 216 mg (20 %)을 얻고, Rf=0.2 (시클로헥산/에틸 아세테이트 = 2:1), 보다 느리게 용출하는 부분 입체 이성질체 156 mg (15 %)을 얻었다, Rf=0.1 (시클로헥산/에틸 아세테이트 = 2:1).
〈실시예 34 및 35〉
6-(3,4-디클로로-벤질)-1-[1-(1-히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-3-메틸-1,5-디히드로-피라졸로-[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-1-[1-(1-히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 805 mg (2.55 mmol) 및 염화 3,4-디클로로페닐아세틸 1.41 g (6.59 mmol)로부터 출발하여, 표제 화합물을 실시예 32 및 33의 프로토콜과 유사하게 제조하였다. 보다 빠르게 용출하는 부분 입체 이성질체 217 mg (18 %)을 얻고 (Rf=0.2 (시클로헥산/에틸아세테이트=2:1)), 보다 느리게 용출하는 부분 입체 이성질체 186 mg (15 %)을 얻었다 (융점: 160℃).
〈실시예 36〉
6-(3,4-디클로로-벤질)-1-[1-(1-히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-3-메틸-1,5-디히드로-피라졸로-[3,4-d]피리미딘-4-온
표제 화합물을 5-아미노-1-[1-(1-히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 805 mg 및 염화 3,4-디메톡시페닐 아세틸 1.37 g (6.40 mmol)로부터 출발하여 얻었다.
수율: 139 mg (9%).
Rf=0.1 (시클로헥산/에틸아세테이트=2:1).
〈실시예 37〉
1-(1-아세틸-4-페닐-부틸)-6-(4-메톡시-벤질)-1,5-디히드로-피라졸로-[3,4-d]피리미딘-4-온
1-[1(히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-6-(4-메톡시-벤질)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 151 mg (0.35 mmol)을 DMSO 1 ml 및 디클로로메탄 3.5 ml 중에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민 0.485 ml SO3/피리딘 착물 245 mg을 가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 디클로로메탄 20 ml로 희석시키고, 1 N HCl 및 포화 NaHCO3수용액으로 추출하고, Na2SO4상에 건조시키고, 용매를 진공 중에 제거하였다. 크로마토그래피로 정제하여 (PE-EA=2:1) 115 mg (76 %)을 얻었다. 비등점: 129℃
〈실시예 38〉
1-(1-아세틸-4-페닐-부틸)-6-비페닐-4-일-메틸-1,5-디히드로-피라졸로-[3,4-d]피리미딘-4-온
표제 화합물을 6-비페닐-4-일-메틸-1-[1-(1-히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-1,5-디히드로-피라졸[3,4-d]-피리미딘-4-온 299 mg (0.62 mmol)로부터 출발하여 수율 268 mg (91%)으로 얻었다. 융점: 107℃
〈실시예 39〉
1-(1-아세틸-4-페닐-부틸)-6-(3,4-디메톡시-벤질)-3-메틸-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
표제 화합물을 6-(3,4-디메톡시-벤질)-1-[1-(1-히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-3-메틸-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]-피리미딘-4-온 237 mg (0.51 mmol)로부터 출발하여 수율 165 mg (70%)으로 얻었다. 융점: 120℃
〈실시예 40〉
6-[4-모르폴린-4-술포닐)-벤질][1-(1-히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-3-메틸-1,5-디히드로-피라졸로-[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-1-[1-(1-히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 785 mg (2.48 mmol), 칼륨 t-부톡시드 1.40 g 및 메틸 4-(모르폴리노술포닐)-페닐아세테이트 1.67 g (5.58 mmol)을 에탄올 18 ml중에서 밤새 환류하였다. 용매를 진공 중에 제거하고, 디클로로메탄 중에 용해시키고, 1 N HCl로 추출하고, 유기상을 Na2SO4상에 건조시키고, 회전 증발기 상에서 증발시켰다. 크로마토그래피로 정제하여 (2회, 디클로로메탄/메탄올=30:1) 375 mg (28 %)을 얻었다. Rf= 0.33 (디클로로메탄/메탄올=30:1)
〈실시예 41〉
1-(1-아세틸-4-페닐-부틸)-6-(4-(3-피리딜)-벤질)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
디에틸-(3-피리딜)-보란 71 mg (0.48 mmol) 및 테트라키스트리페닐포스핀-팔라듐 16 mg을 아르곤 하에서 THF 4 ml 중의 1-(1-아세틸-4-페닐-부틸)-6-(4-브로모-벤질)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 177 mg (0.37 mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 70℃에서 1 시간 동안 교반시켰다. 2N Na2CO3용액 0.522 ml를 가하 후에, 혼합물을 70℃에서 추가 4 시간 동안 교반시킨 후에, 디에틸-(3-피리딜)-보란 27 mg 및 테트라키스트리페닐포스핀-팔라듐 16 mg을 가하고, 혼합물을 환류하에서 14 시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공 중에 제거하고 잔류물을 CH2Cl2중에 용해시켰다. 혼합물을 2N HCl로 추출하고, 수성상을 1N NaOH로 알칼리성으로 만들고, CH2Cl2로 2회 추출하였다. 혼합물을 1N Na2SO4상에서 건조하고, 용매를 진공 중에 제거하였다. 크로마토그래피로 정제하고 (톨루엔/에틸/아세테이트=4:1), 담화색 고체 110 mg (6.4 %)를 얻었다. 융점:108℃.
〈실시예 42〉
6-벤질-3-메톡시피라졸[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온
5-아미노-4-시아노-3-메톡시-1-[(5-페닐-펜트-2-일]-피라졸 4.6 g을 피리딘 25 ml 중에 용해시켰다. 염화 페닐아세틸 2.2 ml를 대략 0℃에서 서서히 적가하였다. 반응 혼합물을 대략 20℃에서 밤새 교반시켰다. 이어서, 추가의 염화페닐아세틸 0.7 ml를 가하고, 교반을 2 시간 동안 계속하였다. 마무리 조작을 위하여, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 묽은 시트르산 용액으로 2회 추출하였다. 에틸 아세테이트 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 중에 증발시켰다. 갈색 오일 7.5 g을 얻고, 이어서 1 N 수산화나트륨 용액 75 ml 및 35 % 과산화수소 4.5 ml의 혼합물 중에 100℃에서 가열시켰다. 마무리 조작을 위하여, 얼음을 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 배합된 에틸 아세테이트 상들을 묽은 티오술페이트 용액 및 묽은 시트르산 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 진공 중에 증발시켰다. 황색 오일을 5.1 g을 얻고, 이를 100:0 내지 1:1의 비율로 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켰다 (Merck Si 60 0.04-0.063 mm). 5 분획물을 얻었다.
분획물 1: 4-시아노-3-메톡시-5-(페닐아세틸)아미노-1-[5-페닐-펜트-2-일]-피라졸 0.46 g
분획물 2: 5-아미노-4-시아노-3-메톡시-1-[(5-페닐)-펜트-2-일]-피라졸 0.08 g
분획물 3: 6-벤질-3-메톡시-1-[5-페닐-펜트-2-일]피라졸로[3,4-d]-피리미딘-4(5H)-온 2.0 g, 5-아미노-4-시아노-3-메톡시-1-[5-페닐-펜트-2-일]피라졸로 오염됨
분획물 4: 6-벤질-3-메톡시-1-[5-페닐-펜트-2-일]피라졸로[3.4-d]-피리미딘-4(5H)-온 0.9 g
분획물 5: 5-아미노-4-카르복스아미도-3-메톡시-1-[5-페닐-펜트-2-일]-피라졸 0.5 g
6-벤질-3-메톡시-1-[5-페닐-펜트-2-일]-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온 (분획물 4)의 NMR (300 MHZ, CD3OD) 1.2-1.5[2]m; 1.4[3]d J=8Hz; 1.6-1.75[1]m; 1.9-2.05[1]m; 2,-2.6[2]m; 3.9[s]s; 3.95[3]s; 4.75-4.85[1]m; 7.0[2]d; 7.05-7.35[8]m
6-벤질-3-메톡시-1-[5-페닐-펜트-2-일]-피라졸러[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온 (분획물 4)의 TLC
Rf값=0.4; 이동상: 석유 에테르/에틸 아세테이트 1:1; Merck Si60 Art. No. 1.05719
5-아미노-4-카르복스아미드-3-메톡시-1-[5-페닐-펜트-2-일]-피라졸 (분획물 5)의 NMR (300 MHZ, CD3OD) 1.3[3]d J=8Hz; 1.35-1.65[3]m; 1.85-2.0[1]m; 2.5-2.65[2]m; 3.9[3]s; 4.1-4.2[1]m; 7.1-7.15[3]m; 7.2-7.25[2]m
5-아미노-4-카르복스아미도-3-메톡시-1-[5-페닐-펜트-2-일]-피라졸 (분획물 5)의 TLC
Rf값=0.16; 이동상: 석유 에테르/에틸 아세테이트 1:1; Merck Si60 Art. No. 1.05719
〈실시예 43〉
6-벤질-1-[5-페닐-펜트-2-일]-피라졸로-[3,4-d]피리미딘-3,4(2H,5H)-온
6-벤질-3-메톡시-1-[5-페닐-펜트-2-일]-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온 1.6 g (상기의 실시예 중 분획물 3)을 요오드화나트륨 0.75 g을 무수 아세토니트릴 25 ml 중에 용해시켰다. 트리메틸클로로실란 0.63 ml를 가한 후에, 혼합물을 2 시간 동안 환류하였다. 마무리 조작을 위하여, 반응 혼합물을 묽은 티오황산나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트를 추출하였다. 2상 혼합물은 백색 결정질 침전으로 생성물을 포함하였다. 침전물은 흡입 여과하여 제거하고, 에틸 아세테이트 및 물로 세척하고, 진공 중에 건조시켰다. 6-벤질-1-[5-페닐-펜트-2-일]-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,4(2H,5H)-온 0.636 g (이론치의 61 %), 융점 = 275℃
6-벤질-1-[5-페닐-펜트-2-일]-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,4(2H,5H)-온 (200 MHZ, DMSO-d6) 1.1-1.4[2]m; 1.3[3]d J=8Hz; 1.55-1.9[2]m; 2.35-2.6[2]m; 3.85[2]s; 4.6-4.8[1]m; 7.0-7.4[10]m; 10.9[1]s broad; 11.9[1]s broad
〈실시예 44〉
6-(3,4-디메톡시벤질)-3-메톡시-1-[5-페닐-펜트-2-일]-피라졸로-[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온
5-아미노-4-카르복스아미도-3-메톡시-1-[5-페닐-펜트-2-일]-피라졸 0.416 g을 에틸 3,4-디메톡시페닐아세테이트 1.34 g 및 칼륨 t-부톡시드 1.18 g과 함께 무수 에탄올 6 ml 중에 2 시간 동안 환류하였다. 마무리 조작을 위하여, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 포화 탄산수소 나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 에틸 아세테이트 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 중에 증발시켰다. 증발 잔류물을 디에틸 에테르로부터 결정화하였다. 흡입 여과와 진공 중에 건조시킨 후에, 6-(3,4-디메톡시벤질)-3-메톡시-1-[5-페닐-펜트-2-일]-피라졸로-[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온 0.528 g (이론치의 82.7 %)을 백색 결정질로 얻었다. 융점=148℃.
NMR (200 MHZ, CDCl3) 1.45[3]d J=8Hz; 1.35-1.55[2]m; 1.65-1.85[1]m; 1.95-2.15[1]m; 2.5-2.7[2]m; 3.8[3]s; 3.85[3]s; 3.95[2]s; 4.0[3]s; 4.75-4.90[1]m; 6.75[1]d J=8Hz; 6.85-7.0[2]m; 7.1-7.3[5]m
TLC Rf값=0.5; 이동상: 디클로로메탄/메탄올 10:1; Merck Si60 Art. No. 1.05719
〈실시예 45〉
6-벤질-3-메톡시-1-[2-히드록시-(6-페닐)-헥스-3-일]-피라졸로-[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온
5-아미노-4-시아노-3-메톡시-1-[2-히드록시-6-페닐-헥스-3-일]-피라졸 0.94 g을 피리딘 5 ml 중에 용해시켰다. 염화 페닐아세탈 0.98 ml를 대략 0℃에서 서서히 적가하였다. 반응 혼합물을 대략 20℃에서 밤새 교반시켰다. 이어서, 추가의 염화페닐아세탈 0.25 ml를 가하고, 교반을 1 시간 동안 계속하였다. 마무리 조작을 위하여, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 묽은 시트르산 용액으로 2회 추출하였다. 에틸 아세테이트 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 중에 증발시켰다. 갈색 오일 2.16 g을 얻고, 이어서 1 N 수산화나트륨 용액 15 ml 및 35 % 과산화수소 0.78 ml의 혼합물 중에 100℃에서 6 시간 동안 가열시켰다. 마무리 조작을 위하여, 얼음을 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 배합된 에틸 아세테이트 상들을 묽은 티오술페이트 용액 및 묽은 시트르산 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 진공 중에 증발시켰다. 오일을 2 g을 얻고, 이를 50:0 내지 2:1의 비율로 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켰다 (Merck Si 60 0.04-0.063 mm). 몇몇 분획을 얻고, 증발시킨 후에 부분 입체 이성질체 혼합물로 6-벤질-3-메톡시-1-[2-히드록시-(6-페닐)-헥스-3-일]-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온 0.185 g (이론치의 15%)를 얻었 다.
NMR (300 MHZ, CD3OD) 0.9 및 1.1[3]d J=8Hz; 1.2-1.4[2]m; 1.65-1.8 및 1.95-2.1[2]m; 2.4-2.7[2]m; 3.9[3]s; 3.95[2]s; 4.0-4.1[1]m; 4.4-4.55[1]m; 6.95-7.35[10]m.
〈실시예 46〉
6-(3,4-메틸렌디옥시-벤질)-1-(1-메틸-4-페닐-부틸)-1,5-디히드로-피라졸로-[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-1-(1-메틸-4-페닐-부틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 18 mg (0.066 mmol) 및 메틸 3,4-메틸렌디옥시페닐아세테이트 41 mg (0.21 mmol)을 0.5 M 에탄올성 t-부톡시화칼륨 용액 1 ml 중에 6 시간 동안 환류하였다. 디클로로메탄 및 탄산수소 나트륨 포화 용액을 가한 후에, 상들을 분리하였다. 크로마토크로피로 정제하여 고체 18 mg (64 %)을 얻었다. Rf=0.34 (디클로로메탄/메탄올=15:1).
〈실시예 47〉
6-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-1-(1-메틸-4-페닐-부틸)-3-에틸-1,5-디히드로-피라졸로-[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-3-에틸-1-(1-메틸-4-페닐-부틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 400 mg (1.4 mmol), t-부톡시화칼륨 750 mg (6.7 mmol) 및 메틸 3,4,5-트리메톡시-페닐아세테이트 720 mg (3.0 mmol)을 에탄올 10 ml 중에 16 시간 동안 환류하였다. 용매를 제거한 후에, 혼합물을 1N HCl로 산성화하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공 중에 제거하였다. 크로마토크로피로 정제하여 고체 286 mg (40 %)을 얻었다. Rf=0.62 (에틸 아세테이트/시클로헥산=2:1).
〈실시예 48〉
6-(3,4-메틸렌디옥시-벤질)-1-(1-메틸-4-페닐-부틸)-3-에틸-1,5-디히드로-피라졸로-[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-1-(1-메틸-4-페닐-부틸)-3-에틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 19 mg (0.063 mmol) 및 메틸 3,4-메틸렌디옥시페닐아세테이트 35 mg (0.180 mmol)을 0.5 M 에탄올성 t-부톡시화칼륨 용액 0.9 ml 중에 6 시간 동안 환류하였다. 디클로로메탄 및 탄산수소 나트륨 포화 용액을 가한 후에, 상들을 분리하였다. 크로마토크로피로 정제하여 고체 14 mg (48 %)을 얻었다. Rf=0.64 (디클로로메탄/메탄올=15:1).
〈실시예 49 및 50〉
6-(3,4-디메톡시-벤질)-1-[1-(1-히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-3-에틸-1,5-디히드로-피라졸로-[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-1-[1-(1-히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-3-에틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 1.0 g (3.03 mmol), t-부톡시화칼륨 1.60 g 및 메틸 3,4-디메톡시페닐아세테이트 1.40 g (19 mmol)을 에탄올 20 ml 중에서 밤새 환류하였다. 진공하에 용매를 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해하고 혼합물을 1N HCl로 추출하고 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고 회전 증발기에서 증발시켰다. 크로마토그래피 (시클로헥산/EA = 2:1, 1 % 포름산)로 정제하고 크로마토그래피로 부분 입체 이성질체를 분리하여 더 빨리 용출되는 부분 입체 이성질체 232 mg (16 %), Rf= 0.2 (시클로헥산/에틸 아세테이트 2:1) 및 더 느리게 용출되는 부분 입체 이성질체 150 mg (10 %), Rf= 0.15 (시클로헥산/에틸 아세테이트 = 2:1)를 얻었다.
〈실시예 51〉
6-(3,4-메틸렌디옥시-벤질)-1-[1-(1-히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-3-에틸-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-1-[1-(1-히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-3-에틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 10 mg (0.037 mmol) 및 메틸 3,4-메틸렌디옥시페닐 아세테이트 30 mg (0.129 mmol)을 0.5M 에탄올성 t-부톡시화칼륨 용액 0.3 ml 중에서 6 시간 동안 환류하였다. 디클로로메탄 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가한 후, 상을 분리하였다. 크로마토그래피로 정제하여 고체 3 mg (20 %)를 얻었다, Rf= 0.65 (디클로로메탄/메탄올 = 15:1).
〈실시예 52〉
6-(3,4-메틸렌디옥시-벤질)-1-[1-(1-히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-1-[1-(1-히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-1H-피라졸-4-카르복스아미드 20 mg (0.066 mmol) 및 메틸 3,4-메틸렌디옥시페닐아세테이트 41 mg (0.210 mmol)을 0.5M 에탄올성 t-부톡시화칼륨 용액 1.06 ml 중에서 6 시간 동안 환류하였다. 디클로로메탄 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가한 후, 상을 분리하였다. 크로마토그래피로 정제하여 고체 19 mg (64 %)를 얻었다, Rf= 0.20 (디클로로메탄/메탄올 = 15:1).
〈실시예 53〉
6-(3,4-메틸렌디옥시-벤질)-1-[1-(1-히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-3-메틸-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-1-[1-(1-히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 10 mg (0.037 mmol) 및 메틸 3,4-메틸렌디옥시페닐아세테이트 30 mg (0.129 mmol)을 0.5M 에탄올성 t-부톡시화칼륨 용액 0.3 ml 중에서 6 시간 동안 환류하였다. 디클로로메탄 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가한 후, 상을 분리하였다. 크로마토그래피로 정제하여 고체 5 mg (31 %)를 얻었다, Rf= 0.44 (디클로로메탄/메탄올 = 15:1).
〈실시예 54〉
6-(3,4-메틸렌디옥시-벤질)-1-(2-옥틸)-3-메틸-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-3-메틸-1-(2-옥틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 10 mg (0.037 mmol) 및 메틸 3,4-메틸렌디옥시페닐아세테이트 30 mg (0.129 mmol)을 0.5M 에탄올성 t-부톡시화칼륨 용액 0.3 ml 중에서 6 시간 동안 환류하였다. 디클로로메탄 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가한 후, 상을 분리하였다. 크로마토그래피로 정제하여 고체 2 mg (16 %)를 얻었다, Rf= 0.67 (디클로로메탄/메탄올 = 15:1).
〈실시예 55〉
6-(3,4-메틸렌디옥시-벤질)-1-(2-옥틸)-3-에틸-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-3-에틸-1-(2-옥틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 10 mg (0.037 mmol) 및 메틸 3,4-메틸렌디옥시페닐아세테이트 30 mg (0.129 mmol)을 0.5M 에탄올성 t-부톡시화칼륨 용액 0.3 ml 중에서 6 시간 동안 환류하였다. 디클로로메탄 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가한 후, 상을 분리하였다. 크로마토그래피로 정제하여 고체 4 mg (25 %)를 얻었다, Rf= 0.76 (디클로로메탄/메탄올 = 15:1).
〈실시예 56〉
6-(3,4-메틸렌디옥시-벤질)-1-(3-노닐)-3-메틸-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-3-메틸-1-(3-노닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 15 mg (0.055 mmol) 및 메틸 3,4-메틸렌디옥시페닐아세테이트 53 mg (0.274 mmol)을 0.5M 에탄올성 에톡시화나트륨 용액 0.5 ml 중에서 6 시간 동안 환류하였다. 디클로로메탄 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가한 후, 상을 분리하였다. 크로마토그래피로 정제하여 고체 11.8 mg (52 %)를 얻었다, Rf= 0.65 (디클로로메탄/메탄올 = 15:1).
〈실시예 57〉
6-(3,4-디메톡시-벤질)-1-(3-노닐)-3-메틸-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-3-메틸-1-(3-노닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 10 mg (0.036 mmol) 및 메틸 3,4-디메톡시페닐아세테이트 57 mg (0.274 mmol)을 0.5M 에탄올성 에톡시화나트륨 용액 0.5 ml 중에서 6 시간 동안 환류하였다. 디클로로메탄 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가한 후, 상을 분리하였다. 크로마토그래피로 정제하여 고체 7.3 mg (48 %)를 얻었다, Rf= 0.57 (디클로로메탄/메탄올 = 15:1).
〈실시예 58〉
6-(3-클로로-4-메톡시-벤질)-1-(3-노닐)-3-메틸-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-3-메틸-1-(3-노닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 13 mg (0.050 mmol) 및 메틸 3-클로로-4-메톡시페닐아세테이트 53 mg (0.248 mmol)을 0.5M 에탄올성 에톡시화나트륨 용액 0.5 ml 중에서 6 시간 동안 환류하였다. 디클로로메탄 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가한 후, 상을 분리하였다. 크로마토그래피로 정제하여 고체 10 mg (47 %)를 얻었다, Rf= 0.265 (디클로로메탄/메탄올 = 15:1).
〈실시예 59〉
6-(4-아미노-벤질)-1-(3-노닐)-3-메틸-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-3-메틸-1-(3-노닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 10 mg (0.037 mmol) 및 메틸 4-아미노페닐아세테이트 45 mg (0.274 mmol)을 0.5M 에탄올성 에톡시화나트륨 용액 0.5 ml 중에서 6 시간 동안 환류하였다. 디클로로메탄 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가한 후, 상을 분리하였다. 크로마토그래피로 정제하여 고체 4.9 mg (35 %)를 얻었다, Rf= 0.45 (디클로로메탄/메탄올 = 15:1).
〈실시예 60〉
6-(3-에톡시카르보닐-벤질)-1-(3-노닐)-3-메틸-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-3-메틸-1-(3-노닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 11 mg (0.042 mmol) 및 메틸 3-에톡시카르보닐페닐아세테이트 37 mg (0.167 mmol)을 0.5M 에탄올성 에톡시화나트륨 용액 0.5 ml 중에서 6 시간 동안 환류하였다. 디클로로메탄 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가한 후, 상을 분리하였다. 크로마토그래피로 정제하여 고체 6.8 mg (37 %)를 얻었다, Rf= 0.47 (디클로로메탄/메탄올 = 15:1).
〈실시예 61〉
6-(3-N-메틸아미노술포닐-벤질)-1-(3-노닐)-3-메틸-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-3-메틸-1-(3-노닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 13 mg (0.050 mmol) 및 메틸 3-N-메틸아미노술포닐-4-메톡시페닐 아세테이트 46 mg (0.167 mmol)을 0.5M 에탄올성 에톡시화나트륨 용액 0.5 ml 중에서 6 시간 동안 환류하였다. 디클로로메탄 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가한 후, 상을 분리하였다. 크로마토그래피로 정제하여 고체 3.8 mg (16 %)를 얻었다, Rf= 0.36 (디클로로메탄/메탄올 = 15:1).
〈실시예 62〉
6-(4-N-메틸피페라지노술포닐-벤질)-1-(3-노닐)-3-메틸-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-3-메틸-1-(3-노닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 18 mg (0.068 mmol) 및 메틸 4-N-메틸피페라지노술포닐페닐 아세테이트 86 mg (0.274 mmol)을 0.5M 에탄올성 에톡시화나트륨 용액 0.5 ml 중에서 6 시간 동안 환류하였다. 디클로로메탄 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가한 후, 상을 분리하였다. 크로마토그래피로 정제하여 고체 17 mg (47 %)를 얻었다, Rf= 0.13 (디클로로메탄/메탄올 = 15:1).
〈실시예 63〉
6-(3-클로로-4-메톡시-벤질)-1-(3-노닐)-3-메틸-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-3-메틸-1-(3-노닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 13 mg (0.050 mmol) 및 메틸 3-클로로-4-메톡시페닐아세테이트 53 mg (0.248 mmol)을 0.5M 에탄올성 에톡시화나트륨 용액 0.5 ml 중에서 6 시간 동안 환류하였다. 디클로로메탄 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가한 후, 상을 분리하였다. 크로마토그래피로 정제하여 고체 10.1 mg (47 %)를 얻었다, Rf= 0.63 (디클로로메탄/메탄올 = 15:1).
〈실시예 64〉
6-(3,4-메틸렌디옥시-벤질)-1-(3-노닐)-3-에틸-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-3-에틸-1-(3-노닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 10 mg (0.037 mmol) 및 메틸 3,4-메틸렌디옥시페닐아세테이트 30 mg (0.129 mmol)을 0.5M 에탄올성 t-부톡시화칼륨 용액 0.3 ml 중에서 6 시간 동안 환류하였다. 디클로로메탄 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가한 후, 상을 분리하였다. 크로마토그래피로 정제하여 고체 2 mg (11 %)를 얻었다, Rf= 0.76 (디클로로메탄/메탄올 = 15:1).
〈실시예 65〉
6-(3-클로로-4-메톡시-벤질)-1-(3-노닐)-3-에틸-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-3-에틸-1-(3-노닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 18 mg (0.065 mmol) 및 메틸 3-클로로-4-메톡시페닐아세테이트 69 mg (0.323 mmol)을 0.5M 에탄올성 에톡시화나트륨 용액 0.5 ml 중에서 6 시간 동안 환류하였다. 디클로로메탄 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가한 후, 상을 분리하였다. 크로마토그래피로 정제하여 고체 8 mg (28 %)를 얻었다, Rf= 0.75 (디클로로메탄/메탄올 = 15:1).
〈실시예 66〉
6-(3,4-메틸렌디옥시-벤질)-1-(4-데실)-3-메틸-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-3-메틸-1-(4-데실)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 6 mg (0.021 mmol) 및 메틸 3,4-메틸렌디옥시페닐아세테이트 20 mg (0.103 mmol)을 0.5M 에탄올성 에톡시화나트륨 용액 0.3 ml 중에서 6 시간 동안 환류하였다. 디클로로메탄 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가한 후, 상을 분리하였다. 크로마토그래피로 정제하여 고체 5.4 mg (59 %)를 얻었다, Rf= 0.60 (디클로로메탄/메탄올 = 15:1)
〈실시예 67〉
6-(3,4-디메톡시-벤질)-1-(4-데실)-3-메틸-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-3-메틸-1-(4-데실)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 6 mg (0.021 mmol) 및 메틸 3,4-디메톡시페닐아세테이트 20 mg (0.095 mmol)을 0.5M 에탄올성 t-부톡시화칼륨 용액 0.3 ml 중에서 6 시간 동안 환류하였다. 디클로로메탄 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가한 후, 상을 분리하였다. 크로마토그래피로 정제하여 고체 2.4 mg (26 %)를 얻었다, Rf= 0.66 (디클로로메탄/메탄올 = 15:1).
〈실시예 68〉
6-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-1-(4-데실)-3-메틸-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-3-메틸-1-(4-데실)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 6 mg (0.021 mmol) 및 메틸 3,4,5-트리메톡시페닐아세테이트 20 mg (0.083 mmol)을 0.5M 에탄올성 t-부톡시화칼륨 용액 0.3 ml 중에서 6 시간 동안 환류하였다. 디클로로메탄 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가한 후, 상을 분리하였다. 크로마토그래피로 정제하여 고체 2.9 mg (29 %)를 얻었다, Rf= 0.50 (디클로로메탄/메탄올 = 15:1).
〈실시예 69〉
6-(4-N-메틸피페라지노술포닐-벤질)-1-(4-데실)-3-메틸-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-3-메틸-1-(4-데실)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 6 mg (0.021 mmol) 및 메틸 4-N-메틸피페라지노술포닐페닐 아세테이트 20 mg (0.064 mmol)을 0.5M 에탄올성 t-부톡시화칼륨 용액 0.3 ml 중에서 6 시간 동안 환류하였다. 디클로로메탄 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가한 후, 상을 분리하였다. 크로마토그래피로 정제하여 고체 2 mg (17 %)를 얻었다, Rf= 0.45 (디클로로메탄/메탄올 = 15:1).
〈실시예 70〉
6-(3,4-디클로로-벤질)-1-(4-데실)-3-에틸-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-3-에틸-1-(4-데실)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 10 mg (0.02 mmol) 및 메틸 3,4-디클로로페닐아세테이트 20 mg (0.091 mmol)을 0.5M 에탄올성 에톡시화나트륨 용액 0.3 ml 중에서 6 시간 동안 환류하였다. 디클로로메탄 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가한 후, 상을 분리하였다. 크로마토그래피로 정제하여 고체 4 mg (45 %)를 얻었다, Rf= 0.67 (디클로로메탄/메탄올 = 15:1).
〈실시예 71〉
6-(4-브로모-벤질)-1-(4-데실)-3-에틸-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-3-에틸-1-(4-데실)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 10 mg (0.034 mmol) 및 메틸 4-브로모페닐아세테이트 20 mg (0.087 mmol)을 0.5M 에탄올성 에톡시화나트륨 용액 0.3 ml 중에서 6 시간 동안 환류하였다. 디클로로메탄 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가한 후, 상을 분리하였다. 크로마토그래피로 정제하여 고체 7 mg (67 %)를 얻었다, Rf= 0.69 (디클로로메탄/메탄올 = 15:1).
〈실시예 72〉
6-(3,4-메틸렌디옥시-벤질)-1-(4-데실)-3-에틸-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-3-에틸-1-(4-데실)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 10 mg (0.034 mmol) 및 메틸 3,4-메틸렌디옥시페닐아세테이트 20 mg (0.103 mmol)을 0.5M 에탄올성 에톡시화나트륨 용액 0.3 ml 중에서 6 시간 동안 환류하였다. 디클로로메탄 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가한 후, 상을 분리하였다. 크로마토그래피로 정제하여 고체 4 mg (48 %)를 얻었다, Rf= 0.68 (디클로로메탄/메탄올 = 15:1)
〈실시예 73〉
6-(3,4-디메톡시-벤질)-1-(4-데실)-3-에틸-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-3-에틸-1-(4-데실)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 6 mg (0.02 mmol) 및 메틸 3,4-디메톡시페닐아세테이트 20 mg (0.095 mmol)을 0.5M 에탄올성 t-부톡시화칼륨 용액 0.3 ml 중에서 6 시간 동안 환류하였다. 디클로로메탄 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가한 후, 상을 분리하였다. 크로마토그래피로 정제하여 고체 4 mg (42 %)를 얻었다, Rf= 0.47 (디클로로메탄/메탄올 = 15:1).
〈실시예 74〉
6-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-1-(4-데실)-3-에틸-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-3-에틸-1-(4-데실)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 6 mg (0.02 mmol) 및 메틸 3,4,5-트리메톡시페닐아세테이트 20 mg (0.083 mmol)을 0.5M 에탄올성 t-부톡시화칼륨 용액 0.3 ml 중에서 6 시간 동안 환류하였다. 디클로로메탄 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가한 후, 상을 분리하였다. 크로마토그래피로 정제하여 고체 5.5 mg (55 %)를 얻었다, Rf= 0.47 (디클로로메탄/메탄올 = 15:1).
〈실시예 75〉
6-(4-N-메틸피페라지노술포닐-벤질)-1-(4-데실)-3-에틸-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-3-메틸-1-(4-데실)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 6 mg (0.02 mmol) 및 메틸 4-N-메틸피페라지노술포닐페닐아세테이트 20 mg (0.064 mmol)을 0.5M 에탄올성 t-부톡시화칼륨 용액 0.3 ml 중에서 6 시간 동안 환류하였다. 디클로로메탄 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가한 후, 상을 분리하였다. 크로마토그래피로 정제하여 고체 4.3 mg (38 %)를 얻었다, Rf= 0.50 (디클로로메탄/메탄올 = 15:1).
〈실시예 76〉
6-(3,4-디클로로-벤질)-1-(4-데실)-3-프로필-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-3-프로필-1-(4-데실)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 10 mg (0.019 mmol) 및 메틸 3,4-디클로로페닐아세테이트 20 mg (0.091 mmol)을 0.5M 에탄올성 에톡시화나트륨 용액 0.3 ml 중에서 6 시간 동안 환류하였다. 디클로로메탄 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가한 후, 상을 분리하였다. 크로마토그래피로 정제하여 고체 5 mg (48 %)를 얻었다, Rf= 0.70 (디클로로메탄/메탄올 = 15:1).
〈실시예 77〉
6-(4-브로모-벤질)-1-(4-데실)-3-프로필-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-3-프로필-1-(4-데실)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 10 mg (0.032 mmol) 및 메틸 4-브로모페닐아세테이트 20 mg (0.087 mmol)을 0.5M 에탄올성 에톡시화나트륨 용액 0.3 ml 중에서 6 시간 동안 환류하였다. 디클로로메탄 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가한 후, 상을 분리하였다. 크로마토그래피로 정제하여 고체 5 mg (53 %)를 얻었다, Rf= 0.69 (디클로로메탄/메탄올 = 15:1).
〈실시예 78〉
6-(3,4-메틸렌디옥시-벤질)-1-(4-데실)-3-프로필-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-3-프로필-1-(4-데실)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 6 mg (0.019 mmol) 및 메틸 3,4-메틸렌디옥시페닐아세테이트 20 mg (0.103 mmol)을 0.5M 에탄올성 에톡시화나트륨 용액 0.3 ml 중에서 6 시간 동안 환류하였다. 디클로로메탄 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가한 후, 상을 분리하였다. 크로마토그래피로 정제하여 고체 4.1 mg (47 %)를 얻었다, Rf= 0.68 (디클로로메탄/메탄올 = 15:1).
〈실시예 79〉
6-(3,4-디메톡시-벤질)-1-(4-데실)-3-프로필-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-3-프로필-1-(4-데실)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 6 mg (0.019 mmol) 및 메틸 3,4-디메톡시페닐아세테이트 20 mg (0.095 mmol)을 0.5M 에탄올성 t-부톡시화칼륨 용액 0.3 ml 중에서 6 시간 동안 환류하였다. 디클로로메탄 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가한 후, 상을 분리하였다. 크로마토그래피로 정제하여 고체 6.6 mg (68 %)를 얻었다, Rf= 0.25 (디클로로메탄/메탄올 = 15:1).
〈실시예 80〉
6-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-1-(4-데실)-3-프로필-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-3-프로필-1-(4-데실)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 6 mg (0.019 mmol) 및 메틸 3,4,5-트리메톡시페닐아세테이트 20 mg (0.083 mmol)을 0.5M 에탄올성 t-부톡시화칼륨 용액 0.3 ml 중에서 6 시간 동안 환류하였다. 디클로로메탄 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가한 후, 상을 분리하였다. 크로마토그래피로 정제하여 고체 5.1 mg (56 %)를 얻었다, Rf= 0.17 (디클로로메탄/메탄올 = 15:1).
〈실시예 81〉
6-(4-N-메틸피페라지노술포닐-벤질)-1-(4-데실)-3-프로필-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-3-프로필-1-(4-데실)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 6 mg (0.019 mmol) 및 메틸 4-N-메틸피페라지노술포닐페닐아세테이트 20 mg (0.064 mmol)을 0.5M 에탄올성 t-부톡시화칼륨 용액 0.3 ml 중에서 6 시간 동안 환류하였다. 디클로로메탄 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가한 후, 상을 분리하였다. 크로마토그래피로 정제하여 고체 4 mg (36 %)를 얻었다, Rf= 0.16 (디클로로메탄/메탄올 = 15:1).
〈실시예 82 및 83〉
6-벤질-3-에틸-1-[2-히드록시-(6-페닐)-헥스-3-일]-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온
5-아미노-4-아세트아미도-3-에틸-1-[2-히드록시-6-페닐-헥스-3-일]-피라졸 (부분 입체 이성질체 혼합물) 6 mg (0.02 mmol)을 아르곤하에 페닐아세틸 아세테이트 약 20 mg (0.08 mmol) 및 EtOH 중 0.5 몰 NaOEt 0.2 ml (0.1 mmol)과 함께 1.5 시간 동안 환류하였다. 디클로로메탄 0.5 ml 및 10 % 농도 탄산수소나트륨 용액 0.5 ml를 배치에 가하고, 이를 격렬하게 교반하였다. 유기상을 분리하고 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 두 분획을 얻었다:
6-벤질-3-에틸-1-[2-히드록시-(6-페닐)-헥스-3-일]-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온의 더 비극성인 부분 입체 이성질체 0.5 mg (= 이론치의 5.8 %)
(TLC Rf치 = 0.75; 이동상: 디클로로메탄/메탄올 10:1; Merck Si60 Art No. 1.05719) 및
6-벤질-3-에틸-1-[2-히드록시-(6-페닐)-헥스-3-일]-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온의 더 극성인 부분 입체 이성질체 0.3 mg (= 이론치의 3.5 %)
(TLC Rf치 = 0.57; 이동상: 디클로로메탄/메탄올 10:1; Merck Si60 Art No. 1.05719)
〈실시예 84〉
6-(4-아미노벤질)-3-에틸-1-[2-히드록시-(6-페닐)-헥스-3-일]피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온
5-아미노-4-아세트아미도-3-에틸-1-[2-히드록시-6-페닐-헥스-3-일]-피라졸 (부분 입체 이성질체 혼합물) 6 mg (0.02 mmol)을 아르곤하에 4-아미노페닐아세틸 아세테이트 약 20 mg (0.08 mmol) 및 EtOH 중 0.5 몰 NaOEt 0.2 ml (0.1 mmol)과 함께 1.5 시간 동안 환류하였다. 디클로로메탄 0.5 ml 및 10 % 농도 탄산수소나트륨 용액 0.5 ml를 배치에 가하고, 이를 격렬하게 교반하였다. 유기상을 분리하고 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 순수한 분획을 얻었다:
6-(4-아미노벤질)-3-에틸-1-[2-히드록시-(6-페닐)-헥스-3-일]-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온 (부분 입체 이성질체 혼합물) 1.6 mg (= 이론치의 18 %)
(TLC Rf치 = 0.49; 이동상: 디클로로메탄/메탄올 10:1; Merck Si60 Art No. 1.05719)
〈실시예 85〉
6-(4-모르폴리노술포닐벤질)-3-에틸-1-[2-히드록시-(6-페닐)-헥스-3-일]-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온
5-아미노-4-아세트아미도-3-에틸-1-[2-히드록시-6-페닐-헥스-3-일]-피라졸 (부분 입체 이성질체 혼합물) 6 mg (0.02 mmol)을 아르곤하에 4-모르폴리노술포닐페닐아세틸 아세테이트 약 20 mg (0.08 mmol) 및 EtOH 중 0.5 몰 NaOEt 0.2 ml (0.1 mmol)과 함께 1.5 시간 동안 환류하였다. 디클로로메탄 0.5 ml 및 10 % 농도 탄산수소나트륨 용액 0.5 ml를 배치에 가하고, 이를 격렬하게 교반하였다. 유기상을 분리하고 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 순수한 분획을 얻었다:
6-(4-모르폴리노술포닐벤질)-3-에틸-1-[2-히드록시-(6-페닐)-헥스-3-일]-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온 (부분 입체 이성질체 혼합물) 2.0 mg (= 이론치의 18 %)
(TLC Rf치 = 0.61; 이동상: 디클로로메탄/메탄올 10:1; Merck Si60 Art No. 1.05719)
Claims (10)
1,5-디히드로-피라졸로[3,4-b]-피리미돈 유도체 및 그의 호변이성질체 및 염.
〈화학식 I〉
상기 식에서,
A와 D는 함께또는의 라디칼을 나타내고,
(여기서,
R2는 탄소 원자가 6 내지 10개이고 니트로, 시아노, 히드록실, 트리플루오로메틸, 할로겐, 카르복실, 또는 각각의 탄소 원자가 6개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 아실, 알콕시 또는 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 같거나 서로 다른 치환체에 의해 3회까지 치환되거나 비치환된 아릴,
또는 수소, 트리플루오로메틸, 시아노, 카르복실, 또는 각각의 탄소 원자가 8개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 알콕시카르보닐, 또는 각각의 탄소 원자가 8개 이하이고 히드록실로 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타냄)
R1은 탄소 원자가 4개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 아실을 나타내거나,
탄소 원자가 10개 이하이고, 히드록실, 아지도 또는 식 -NR3R4또는 -OSO2R5인 기로 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내고,
(여기서, R3및 R4는 같거나 서로 다르고, 수소, 또는 탄소 원자가 6개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내거나, R3과 R4는 질소 원자와 함께 임의적으로 S 또는 O로 이루어진 군으로부터 선택된 추가 헤테로 원자 또는 -NR6라디칼 (여기서, R6은 수소, 또는 탄소 원자가 4개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타냄)을 포함하거나 포함하지 않을 수 있는 5 또는 6-원 포화 헤테로 고리를 형성함)
R5는 페닐 또는 탄소 원자가 5개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내고,
E는 히드록실로 치환되거나 비치환된, 탄소 원자가 6개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄를 나타내거나 C=O 기를 나타내고,
L 및 V는 같거나 서로 다르고, 할로겐, 히드록실, 니트로, 트리플루오로메틸, 카르복실, 각각의 탄소 원자가 6개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알콕시 또는 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 같거나 서로 다른 치환체, 또는 식 -(W)a-NR7R8(여기서, a는 0 또는 1이고, W는 화학식 -CO 또는 -SO2인 라디칼이고, R7및 R8은 같거나 서로 다르고 R3및 R4에 관해 상기에 언급된 바와 같음)의 기로 3회까지 치환되거나 비치환된, 탄소 원자가 6 내지 10개인 아릴 또는 S, N 및(또는) O로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로 원자가 3개 이하인 5 내지 7원 방향족, 임의적으로 벤조 접합된 헤테로 고리를 나타내고(거나),
고리들은 탄소 원자가 6 내지 10개인 아릴, 또는 S, N 및(또는) O로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로 원자가 3개 이하인 5 내지 7원 방향족, 임의적으로 벤조 접합된 헤테로 고리로 치환되거나 비치환되고, 이들은 할로겐, 히드록실, 니트로, 카르복실, 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 같거나 서로 다른 치환체, 또는 탄소 원자가 5개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알콕시 또는 알콕시카르보닐, 또는 식 -(W)b-NR9R10(여기서, b는 a에 관해 상기에 언급된 바와 같거나 다르고, R9및 R10은 R3및 R4에 관해 상기에 언급된 바와 같거나 다르고, W'는 W에 관해 상기에 언급된 바와 같거나 다름)의 기로 2회까지 치환되거나 비치환되거나,
L은 식의 라디칼을 나타내고,
V는 메틸을 나타내고,
T는 -CH2-X-Y를 나타낸다 (여기서, X는 결합 또는 산소 또는 황 원자 또는 -NH-기를 나타내고, Y는 탄소 원자가 9개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 쇄를 나타냄).
제1항에 있어서,
A와 D는 함께또는의 라디칼을 나타내고,
(여기서, R2는 니트로, 시아노, 히드록실, 트리플루오로메틸, 플루오르, 염소, 브롬, 카르복실, 또는 각각의 탄소 원자가 5개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 아실, 알콕시 또는 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 같거나 서로 다른 치환체에 의해 2회까지 치환되거나 비치환된 페닐, 또는 수소, 트리플루오로메틸, 시아노, 카르복실, 각각의 탄소 원자가 6개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 알콕시카르보닐, 또는 각각의 탄소 원자가 6개 이하이고 히드록실로 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타냄)
R1은 탄소 원자가 6개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 아실을 나타내거나,
탄소 원자가 8개 이하이고, 히드록실, 아지도 또는 식 -NR3R4또는 -OSO2R5인 기로 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내고,
(여기서, R3및 R4는 같거나 서로 다르고, 수소, 또는 탄소 원자가 5개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내거나, R3과 R4는 질소 원자와 함께 모르폴리닐-피페리디닐 또는 탄소 원자가 3개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬에 의해 질소 관능기를 통해 치환되거나 비치환된 피페라지닐 고리를 형성하고, R5는 페닐 또는 탄소 원자가 4개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타냄)
E는 히드록실로 치환되거나 비치환된, 탄소 원자가 5개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄를 나타내거나 C=O 기를 나타내고,
L 및 V는 같거나 다르고, 플루오르, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸, 히드록실, 니트로, 카르복실, 각각의 탄소 원자가 5개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알콕시 또는 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 같거나 다른 치환체, 또는 식 -(W)a-NR7R8(여기서, a는 0 또는 1이고, W는 식 -CO 또는 -SO2인 라디칼이고, R7및 R8은 같거나 서로 다르고 R3및 R4에 관해 제1항에 언급된 바와 같음)의 기로 3회까지 치환된 페닐, 나프틸, 피리딜, 티에닐, 인돌릴 또는 푸릴을 나타내고(거나), 고리들은 임의적으로는 페닐, 나프틸, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 피릴 또는 피리미딜에 의하여, 나프틸, 페닐, 피리딜, 인돌릴, 티에틸 또는 푸릴로 치환되거나 비치환되고, 이들은 플루오르, 염소, 브롬, 히드록실, 니트로, 카르복실, 트리플루오로메틸 또는 각각의 탄소 원자가 3개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알콕시 또는 알콕시카르보닐, 또는 식 -(W)b-NR9R10(여기서, b는 a에 관해 제1항에 언급된 바와 같거나 다르고, W'는 W의 제1항에 언급된 의미를 가지고 이와 같거나 다르고, R9및 R10은 R3및 R4에 관해 제1항에 언급된 바와 같거나 다름)의 기로 치환되거나 비치환되거나,
L은 식의 라디칼을 나타내고,
V는 메틸을 나타내고,
T는 -CH2-X-Y를 나타내는 (여기서, X는 결합 또는 산소 또는 황 원자 또는 -NH-기를 나타내고, Y는 탄소 원자가 8개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 쇄를 나타냄)
화학식 I의 1,5-디히드로-피라졸로[3,4-b]-피리미돈 유도체 및 그의 호변이성질체 및 염.
제1항에 있어서,
A와 D는 함께또는의 라디칼을 나타내고,
(여기서, R2는 니트로, 시아노, 히드록실, 트리플루오로메틸, 플루오르, 염소, 브롬, 카르복실, 또는 각각의 탄소 원자가 4개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 아실, 알콕시 또는 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 같거나 서로 다른 치환체에 의해 2회까지 치환되거나 비치환된 페닐, 또는 수소, 트리플루오로메틸, 시아노, 카르복실, 각각의 탄소 원자가 5개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 알콕시카르보닐, 또는 각각의 탄소 원자가 5개 이하이고 히드록실로 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타냄)
R1은 탄소 원자가 5개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 아실을 나타내거나,
탄소 원자가 6개 이하이고, 히드록실, 아지도 또는 식 -NR3R4또는 -OSO2R5인 기로 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내고,
(여기서, R3및 R4는 같거나 서로 다르고, 수소, 또는 탄소 원자가 4개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내거나, R3과 R4는 질소 원자와 함께 모르폴리닐, 피페리디닐 또는 질소 관능기를 통해 메틸 치환되거나 비치환된 피페라지닐 고리를 형성하고, R5는 페닐 또는 탄소 원자가 3개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타냄)
E는 히드록실로 치환되거나 비치환된, 탄소 원자가 5개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄를 나타내거나 C=O 기를 나타내고,
L 및 V는 같거나 다르고, 플루오르, 염소, 브롬, 히드록실, 니트로, 카르복실, 각각의 탄소 원자가 4개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알콕시 또는 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 같거나 다른 치환체, 또는 식 -(W)a-NR7R8(여기서, a는 0 또는 1이고, W는 식 -CO 또는 -SO2인 라디칼이고, R7및 R8은 같거나 서로 다르고 R3및 R4에 관해 제1항에 언급된 바와 같음)의 기로 3회까지 치환된 페닐, 나프틸, 푸릴, 티에닐, 인돌릴 또는 피리딜을 나타내고(거나), 고리들은 페닐, 피리딜, 인돌릴, 티에틸 또는 푸릴로 치환되거나 비치환되고, 이들은 플루오르, 염소, 브롬, 히드록실, 니트로, 카르복실, 트리플루오로메틸 또는 각각의 탄소 원자가 3개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알콕시 또는 알콕시카르보닐, 또는 식 -(W)b-NR9R10(여기서, b는 a에 관해 제1항에 언급된 바와 같거나 다르고, W'는 W의 제1항에 언급된 바와 같거나 다르고, R9및 R10은 R3및 R4에 관해 제1항에 언급된 바와 같거나 다름)의 기로 치환되거나 비치환되거나,
L은 식의 라디칼을 나타내고,
V는 메틸을 나타내고,
T는 -CH2-X-Y를 나타내는 (여기서, X는 결합 또는 산소 또는 황 원자 또는 -NH-기를 나타내고, Y는 탄소 원자가 6개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 쇄를 나타냄)
화학식 I의 1,5-디히드로-피라졸로[3,4-b]-피리미돈 유도체 및 그의 호변이성질체 및 염.
제1 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 1,5-디히드로-피라졸로[3,4-b]-피리미돈 유도체.
[A] A와 D가 함께 화학식의 화합물을 나타내는 경우, 화학식 II의 화합물을 불활성 용매 중 및 염기의 존재 하에서 화학식 III의 화합물과 반응시켜서 우선 화학식 IV의 화합물로 전환시키고, 이어서 염기로 생성물을 고리화시키거나,
〈화학식 II〉
〈화학식 III〉
L-E-CO-Cl
〈화학식 IV〉
(상기 식에서, E, L, T, V, R1및 R2는 제1항에 언급된 바과 같음)
[B] 화학식 II의 화합물을 직접 고리화로 화학식 IIIa의 화합물과 반응시키고, 두번째 단계에서, 생성물을 불활성 용매 중 및 염기의 존재 하에서 고리화시키거나,
〈화학식 IIIa〉
L-E-CO2-R11
(상기 식에서, E 및 L은 제1항에 언급된 바와 같고, R11은 메틸 또는 에틸을 나타냄)
[C] 화학식 V의 화합물을 우선 불활성 용매 중 및 염기의 존재 하에서 화학식 III의 화합물과 반응시켜서 화학식 VI의 화합물을 얻고, 두번째 단계에서, 불활성 용매 중 및 염기 및 산화제의 존재 하에서 생성물을 고리화시키거나,
〈화학식 V〉
〈화학식 VI〉
(상기 식에서, R1, R2, E, L, T 및 V는 제1항에 언급된 바와 같음)
[D] A와 D가 함께 화학식의 라디칼을 나타내는 경우, R2가 메톡시를 나타내는 화학식 I의 상응하는 화합물을 불활성 용매 중 요오드화나트륨/트리메틸클로로실란계 중에서 반응시키고, 적절하다면, R1으로 언급된 치환체를 도입하거나 아실화, 산화, 치환 및(또는) 환원 등의 후속적인 반응에 의하여 유도하고, 그와 동시에, L 및 V로 상기에 언급된 치환체를 통상적 방법으로 도입하고(거나) 변형시키는
것을 특징으로 하는 제1 내지 3항 중 어느 한 항에 따른 1,5-디히드로-피라졸로[3,4-b]-피리미돈 유도체의 제조 방법.
제1 내지 3항 중 어느 한 항에 따른 1종 이상의 1,5-디히드로-피라졸로[3,4-b]-피리미돈 유도체 및 제약상 허용되는 제제 보조제를 함유하는 의약.
제6항에 있어서, 심장 혈관 및 뇌 혈관 질병, 말초 혈관 질병 및 비뇨 생식 기관 질병의 치료용 의약.
제6 또는 7항에 있어서, 임포텐스 치료용 의약.
의약 제조용 제1 내지 3항 중 어느 한 항에 따른 1,5-디히드로-피라졸로[3,4-b]-피리미돈 유도체의 용도.
제9항에 있어서, 심장 혈관 및 뇌 혈관 질병, 말초 혈관 질병 및 비뇨 생식 기관 질병 치료용 의약 제조를 위한 용도.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19709877A DE19709877A1 (de) | 1997-03-11 | 1997-03-11 | 1,5-Dihydro-pyrazolo[3,4-d]-pyrimidinon-derivate |
| DE19709877.0 | 1997-03-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20000076124A true KR20000076124A (ko) | 2000-12-26 |
Family
ID=7822900
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019997008213A KR20000076124A (ko) | 1997-03-11 | 1998-02-26 | 1,5-디히드로-피라졸로[3,4-ｄ]-피리미디논 유도체 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6174884B1 (ko) |
| EP (1) | EP0973774B1 (ko) |
| JP (1) | JP2001514638A (ko) |
| KR (1) | KR20000076124A (ko) |
| CN (1) | CN1151155C (ko) |
| AT (1) | ATE231509T1 (ko) |
| AU (1) | AU727615B2 (ko) |
| BR (1) | BR9807995A (ko) |
| CA (1) | CA2283211A1 (ko) |
| DE (2) | DE19709877A1 (ko) |
| DK (1) | DK0973774T3 (ko) |
| ES (1) | ES2191294T3 (ko) |
| HK (1) | HK1028035A1 (ko) |
| HU (1) | HUP0001805A3 (ko) |
| IL (1) | IL131450A0 (ko) |
| NZ (1) | NZ337724A (ko) |
| RU (1) | RU2219180C2 (ko) |
| WO (1) | WO1998040384A1 (ko) |
Families Citing this family (57)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9823103D0 (en) * | 1998-10-23 | 1998-12-16 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically active compounds |
| ES2233685T3 (es) * | 2000-08-01 | 2005-06-16 | Bayer Healthcare Ag | Inhibidores selectivos de pde 2 como medicamentos para mejorar la percepcion. |
| PL362513A1 (en) * | 2000-12-19 | 2004-11-02 | Merck Patent Gmbh | Pharmaceutical formulation containing pyrazolo[4,3-d]pyrimidines and antithrombotic agents, calcium-antagonists, prostaglandins or prostaglandin derivatives |
| DE10064105A1 (de) | 2000-12-21 | 2002-06-27 | Bayer Ag | Neue Substituierte Imidazotriazinone |
| US20040063731A1 (en) * | 2001-02-02 | 2004-04-01 | Hans-Michael Eggenweiler | Pharmaceutical formulation comprising pyrazolo[4,3-d]pyrimidines and endothelin receptor antagonists or thienopyrimidines and endothelin receptor antagonists |
| KR100393160B1 (ko) * | 2001-06-14 | 2003-07-31 | 한국과학기술연구원 | 신규한 피라졸로피리미딘티온 유도체, 그의 제법 및발기부전 치료제로서의 용도 |
| US6479493B1 (en) | 2001-08-23 | 2002-11-12 | Cell Pathways, Inc. | Methods for treatment of type I diabetes |
| US7307097B2 (en) * | 2001-09-27 | 2007-12-11 | Smithkline Beechman Corporation | Chemical compounds |
| FR2842809A1 (fr) * | 2002-07-26 | 2004-01-30 | Greenpharma Sas | NOUVELLES PYRAZOLO[1,5-a]-1,3,5-TRIAZINES SUBSTITUEES ET LEURS ANALOGUES, COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT, UTILISATION A TITRE DE MEDICAMENT ET PROCEDES POUR LEUR PREPARATION |
| DE10238723A1 (de) * | 2002-08-23 | 2004-03-11 | Bayer Ag | Phenyl-substituierte Pyrazolyprimidine |
| DE10238722A1 (de) | 2002-08-23 | 2004-03-11 | Bayer Ag | Selektive Phosphodiesterase 9A-Inhibitoren als Arzneimittel zur Verbesserung kognitiver Prozesse |
| DE10238724A1 (de) | 2002-08-23 | 2004-03-04 | Bayer Ag | Alkyl-substituierte Pyrazolpyrimidine |
| CN100397023C (zh) * | 2003-01-04 | 2008-06-25 | 胡云北 | 黄磷废渣载热量及反应尾气发热量的回收与综合利用方法 |
| RS20050637A (en) * | 2003-03-04 | 2007-11-15 | Altana Pharma Ag., | Purin-6-one-derivatives |
| US8044060B2 (en) | 2003-05-09 | 2011-10-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 6-cyclylmethyl- and 6-alkylmethyl pyrazolo[3,4-D]pyrimidines, methods for their preparation and methods for their use to treat impairments of perception, concentration learning and/or memory |
| DE102004004142A1 (de) | 2003-05-09 | 2004-11-25 | Bayer Healthcare Ag | 6-Cyclylmethyl- und 6-Alkylmethyl-substituierte Pyrazolopyrimidine |
| DE10320785A1 (de) | 2003-05-09 | 2004-11-25 | Bayer Healthcare Ag | 6-Arylmethyl-substituierte Pyrazolopyrimidine |
| DE10328479A1 (de) | 2003-06-25 | 2005-01-13 | Bayer Ag | 6-Arylamino-5-cyano-4-pyrimidinone |
| US20060229242A1 (en) * | 2003-08-28 | 2006-10-12 | Altana Phazma Ag | Composition comprising a pulmonary surfactant and a pde2 inhibitor |
| DE102004001873A1 (de) | 2004-01-14 | 2005-09-29 | Bayer Healthcare Ag | Cyanopyrimidinone |
| BRPI0508220A (pt) * | 2004-02-27 | 2007-07-17 | Hoffmann La Roche | derivados de pirazol heteroarila fundidos |
| CN101397299B (zh) * | 2007-09-29 | 2011-11-16 | 温州大学 | 一种吡唑[3,4-d]嘧啶酮的合成方法 |
| US8648085B2 (en) * | 2007-11-30 | 2014-02-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 1, 5-dihydro-pyrazolo (3, 4-D) pyrimidin-4-one derivatives and their use as PDE9A mudulators for the treatment of CNS disorders |
| UA105362C2 (en) | 2008-04-02 | 2014-05-12 | Бьорингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators |
| CN102143965A (zh) | 2008-09-08 | 2011-08-03 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 吡唑并嘧啶酮及其在治疗中枢神经系统疾病中的用途 |
| US8410144B2 (en) | 2009-03-31 | 2013-04-02 | Arqule, Inc. | Substituted indolo-pyridinone compounds |
| MA33152B1 (fr) * | 2009-03-31 | 2012-03-01 | Boehringer Ingelheim Int | Dérivés 1-hétérocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one et leur utilisation en tant que modulateurs de pde9a |
| TW201118099A (en) * | 2009-08-12 | 2011-06-01 | Boehringer Ingelheim Int | New compounds for the treatment of CNS disorders |
| NZ603725A (en) | 2010-08-12 | 2015-04-24 | Boehringer Ingelheim Int | 6-cycloalkyl-1,5-dihydro-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a inhibitors |
| US20130040971A1 (en) | 2011-02-14 | 2013-02-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of cns disorders |
| US8809345B2 (en) | 2011-02-15 | 2014-08-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders |
| ES2602794T3 (es) | 2011-03-31 | 2017-02-22 | Pfizer Inc | Piridinonas bicíclicas novedosas |
| WO2012172449A1 (en) | 2011-06-13 | 2012-12-20 | Pfizer Inc. | Lactams as beta secretase inhibitors |
| JP6043355B2 (ja) | 2011-08-31 | 2016-12-14 | ファイザー・インク | ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン化合物 |
| JO3407B1 (ar) | 2012-05-31 | 2019-10-20 | Eisai R&D Man Co Ltd | مركبات رباعي هيدرو بيرازولو بيريميدين |
| UA110688C2 (uk) | 2012-09-21 | 2016-01-25 | Пфайзер Інк. | Біциклічні піридинони |
| MD20150071A2 (ro) | 2013-02-19 | 2016-02-29 | Pfizer Inc. | Compuşi azabenzimidazolici ca inhibitori ai PDE4 izoenzimelor pentru tratamentul tulburărilor SNC şi altor afecţiuni |
| EP3052495B1 (en) | 2013-10-04 | 2019-06-26 | Pfizer Inc | Novel bicyclic pyridinones as gamma-secretase modulators |
| CA2944308A1 (en) | 2014-04-01 | 2015-10-08 | Pfizer Inc. | Chromene and 1,1 a,2,7b-tetrahydrocyclopropa[c]chromene pyridopyrazinediones as gamma-secretase modulators |
| JP6713982B2 (ja) | 2014-07-24 | 2020-06-24 | ファイザー・インク | ピラゾロピリミジン化合物 |
| JP6506833B2 (ja) | 2014-08-06 | 2019-04-24 | ファイザー・インク | イミダゾピリダジン化合物 |
| EA033423B1 (ru) | 2015-02-03 | 2019-10-31 | Pfizer | Циклопропанбензофуранилпиридопиразиндионы |
| JO3627B1 (ar) | 2015-04-30 | 2020-08-27 | H Lundbeck As | إيميدازو بيرازينونات على هيئة مثبطات pde1 |
| US10195201B2 (en) | 2015-05-05 | 2019-02-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heteroaryl-pyrimidinone compounds as PDE2 inhibitors |
| DK3766885T3 (da) | 2015-06-17 | 2022-08-01 | Pfizer | Tricykliske forbindelser og deres anvendelse som phoshodiesteraseinhibitorer |
| AU2017223132B2 (en) | 2016-02-23 | 2019-12-05 | Pfizer Inc. | 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-2-carboxamide compounds |
| TWI729109B (zh) | 2016-04-12 | 2021-06-01 | 丹麥商Ｈ 朗德貝克公司 | 作爲PDE1抑制劑的1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮和1,5-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮 |
| CN109641898B (zh) | 2016-07-01 | 2022-04-08 | 辉瑞公司 | 用于治疗神经和神经退行性疾病的5,7-二氢-吡咯并-吡啶衍生物 |
| ES2967489T3 (es) * | 2016-10-18 | 2024-04-30 | H Lundbeck As | Imidazopirazinonas, pirazolopirimidinonas y pirazolopiridinonas como inhibidores de PDE1 |
| CN109803658A (zh) | 2016-10-28 | 2019-05-24 | H.隆德贝克有限公司 | 包含用于治疗精神疾病和/或认知障碍的咪唑并吡嗪酮的组合治疗 |
| JP2020500841A (ja) | 2016-10-28 | 2020-01-16 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | イミダゾピラジノンの投与を含む併用療法 |
| JP7111720B2 (ja) | 2016-12-28 | 2022-08-02 | ダート・ニューロサイエンス・エルエルシー | Ｐｄｅ２阻害剤としての置換ピラゾロピリミジノン化合物 |
| CN111051308A (zh) | 2017-06-08 | 2020-04-21 | 默沙东公司 | 吡唑并嘧啶pde9抑制剂 |
| CN110944998B (zh) | 2017-06-22 | 2022-08-16 | 辉瑞大药厂 | 二氢-吡咯并-吡啶衍生物 |
| JP7254078B2 (ja) | 2017-11-27 | 2023-04-07 | ダート・ニューロサイエンス・エルエルシー | Ｐｄｅ１阻害剤としての置換フラノピリミジン化合物 |
| HUE061533T2 (hu) | 2018-03-23 | 2023-07-28 | Pfizer | Piperazin azaspiro származékok |
| USD1021287S1 (en) * | 2021-01-19 | 2024-04-02 | Averia Electronics, Inc. | Wearable light emitting module with a removable band |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3211732A (en) | 1965-10-12 | Pyrazolob:x-d]pyrlil/hdines | ||
| DE1153023B (de) * | 1960-05-11 | 1963-08-22 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-pyrazolo[3,4-d] pyrimidinen |
| CH398626A (de) * | 1960-05-11 | 1966-03-15 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung neuer Pyrazolopyrimidine |
| CH633297A5 (de) | 1977-09-16 | 1982-11-30 | Sandoz Ag | Verfahren zur herstellung von fluorenphosphoniten. |
| GB9121028D0 (en) | 1991-10-03 | 1991-11-13 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| US5294612A (en) * | 1992-03-30 | 1994-03-15 | Sterling Winthrop Inc. | 6-heterocyclyl pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-ones and compositions and method of use thereof |
| US5656629A (en) | 1995-03-10 | 1997-08-12 | Sanofi Winthrop, Inc. | 6-substituted pyrazolo (3,4-d)pyrimidin-4-ones and compositions and methods of use thereof |
| EP0813534A4 (en) | 1995-03-10 | 1998-06-10 | Sanofi Winthrop Inc | 6-ARYL PYRAZOLO 3,4-D] PYRIMIDIN-4-ONES, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF |
-
1997
- 1997-03-11 DE DE19709877A patent/DE19709877A1/de not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-02-26 CN CNB988049872A patent/CN1151155C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-26 WO PCT/EP1998/001086 patent/WO1998040384A1/de not_active Application Discontinuation
- 1998-02-26 IL IL13145098A patent/IL131450A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-02-26 HU HU0001805A patent/HUP0001805A3/hu unknown
- 1998-02-26 US US09/367,538 patent/US6174884B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-26 NZ NZ337724A patent/NZ337724A/xx unknown
- 1998-02-26 AT AT98913595T patent/ATE231509T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-02-26 AU AU68240/98A patent/AU727615B2/en not_active Ceased
- 1998-02-26 JP JP53913598A patent/JP2001514638A/ja not_active Withdrawn
- 1998-02-26 EP EP98913595A patent/EP0973774B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-26 RU RU99121518/04A patent/RU2219180C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-02-26 DK DK98913595T patent/DK0973774T3/da active
- 1998-02-26 CA CA002283211A patent/CA2283211A1/en not_active Abandoned
- 1998-02-26 BR BR9807995-6A patent/BR9807995A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-02-26 KR KR1019997008213A patent/KR20000076124A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-02-26 DE DE59807011T patent/DE59807011D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-26 ES ES98913595T patent/ES2191294T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-11-17 HK HK00107378A patent/HK1028035A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2219180C2 (ru) | 2003-12-20 |
| AU6824098A (en) | 1998-09-29 |
| HK1028035A1 (en) | 2001-02-02 |
| DK0973774T3 (da) | 2003-05-05 |
| JP2001514638A (ja) | 2001-09-11 |
| ES2191294T3 (es) | 2003-09-01 |
| ATE231509T1 (de) | 2003-02-15 |
| US6174884B1 (en) | 2001-01-16 |
| BR9807995A (pt) | 2000-03-08 |
| IL131450A0 (en) | 2001-01-28 |
| HUP0001805A2 (hu) | 2000-11-28 |
| WO1998040384A1 (de) | 1998-09-17 |
| CN1151155C (zh) | 2004-05-26 |
| CA2283211A1 (en) | 1998-09-17 |
| DE59807011D1 (de) | 2003-02-27 |
| EP0973774A1 (de) | 2000-01-26 |
| DE19709877A1 (de) | 1998-09-17 |
| HUP0001805A3 (en) | 2002-09-30 |
| EP0973774B1 (de) | 2003-01-22 |
| NZ337724A (en) | 2000-08-25 |
| CN1255133A (zh) | 2000-05-31 |
| AU727615B2 (en) | 2000-12-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20000076124A (ko) | 1,5-디히드로-피라졸로[3,4-ｄ]-피리미디논 유도체 | |
| US6818646B2 (en) | Substituted pyrrolopyridinone derivatives useful as phosphodiesterase inhibitors | |
| JP4887139B2 (ja) | ジペプチジルペプチダーゼインヒビター | |
| AU746586B2 (en) | Quinazolinone inhibitors of cGMP phosphodiesterase | |
| US7541362B2 (en) | Heterocyclic dihydropyrimidine compounds | |
| WO2001019802A1 (fr) | Composes cycliques aromatiques azotes a six elements | |
| HU221507B (en) | Pyrazolo-pyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them as active agents process for the preparation thereof | |
| CZ374992A3 (en) | Polycyclic guanine derivatives | |
| CZ20013465A3 (cs) | Aminopyrimidiny jako inhibitory sorbitoldehydrogenasy | |
| CZ16796A3 (en) | 2,8-disubstituted quinazolines, process of their preparation, pharmaceutical composition such compounds and their use | |
| JP2002523507A (ja) | ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ−［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン | |
| JPH09124648A (ja) | プリン−６−オン誘導体 | |
| US6686349B2 (en) | Substituted tetracyclic pyrroloquinolone derivatives useful as phosphodiesterase inhibitors | |
| BG61728B1 (bg) | 2,9-дизаместени пурин-6-они | |
| FR2523582A1 (fr) | Nouvelles 1h-pyrazolo(1,5-a)pyrimidines substituees, utiles notamment comme medicaments anti-inflammatoires et analgesiques, et procede pour leur preparation | |
| JP4169149B2 (ja) | 化学的化合物 | |
| WO2010116090A1 (fr) | Applications thérapeutiques dans le domaine cardiovasculaire de dérivés de quinazolinedione | |
| JP2004510773A (ja) | 化学化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E601 | Decision to refuse application |