PL172481B1 - Sposób wytwarzania nowych hetaryloksy-ß-karbolin PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych hetaryloksy-ß-karbolin PL PL

Info

Publication number
PL172481B1
PL172481B1 PL92297839A PL29783992A PL172481B1 PL 172481 B1 PL172481 B1 PL 172481B1 PL 92297839 A PL92297839 A PL 92297839A PL 29783992 A PL29783992 A PL 29783992A PL 172481 B1 PL172481 B1 PL 172481B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
alkyl
radical
halogen
group
substituted
Prior art date
Application number
PL92297839A
Other languages
English (en)
Other versions
PL297839A1 (en
Inventor
Martin Krueger
Andreas Huth
Dieter Seidelmann
Herbert Schneider
Lechoslaw Turski
David N Stephens
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of PL297839A1 publication Critical patent/PL297839A1/xx
Publication of PL172481B1 publication Critical patent/PL172481B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

w którym R A oznacza ewentualnie chlorow cem , C 1-6-alkilem, C 1-6-alkoksylem , C 1-6-alkilotio, trójfluo- rom etylem lub grupa SO2-R podstaw iony rodnik triazynow y lub benzoskondensow any hetarylow y o 1-2 atomach azotu, albo oznacza chlorow cem , C 1-6-alkilem, C 1-6-alkoksylem, C 1-6-alkilotio, trójfluorom etylem lub grupa -SO2-R1 podstaw iony, 5- lub 6-czlon ow y rodnik hetarylow y o 1-2 atomach azotu, przy czym R 1 jest C 1-4-alkilem lub ewentualnie jedno- lub dw ukrotnie przez C 1-4-alkil podstawionym fenylem , 1 RA m oze byc jedno- lub dwukrotnie podstawiony, przy czym podstawnik ten nie jest chlorowcem, jezeli R oznacza pirydyne, R4 oznacza atom wodoru, rodnik C 1 6-alkilowy, rodnik C 1-6-alkoksy-C1-2-al kilowy, a R 3 oznacza grupe -CO2 -C 1-6-alkil, -CO-R2 , -CO2H, rodnik o wzorze przy czym R2 oznacza rodnikC1-4-alkilowy, C3-7-cykloalkilowy, C7-9-bicykloalkilowy albo ewentualnie C1-4- alkilem, C 1-4-alkoksylem lub grupa aminowa podstawiony mono- lub rodnik C6-12-arylowy, Ra 1 Rb sa jednakowe lub rózne i kazdy z nich oznacza atom wodoru, grupe C 1-6-alkoksylowa, rodnik C 1 -6-alkilowy, grupe -CH2-0 -C 1-4-alkil, rodnik fenylow y lub rodnik benzylow y, kazdy z symboli Rc i R d oznacza atom wodoru albo razem :worza wiazanie, a R5 oznacza atom wodoru, rodnik C 1-4-alkilowy lub C3-7-cykloalkilowy, oraz ich izom erów i soli addycyjnych z kwasami, znam ienny tym , ze zw iazki o wzorze II, w którym R4 i R3 maja wyzej podane znaczenie, eteryfikuje sie zwiazkiem RAY, w którym RA ma wyzej podane znaczenie, a Y oznacza atom chlorowca lub grupe reaktywna, 1 nastepnie ewentualnie grupy zabezpieczajace odszczepia sie lub przeestrowuje sie albo grupy estrowe hydrolizuje sie albo wytwarza sie sole addycyjne z kwasami albo rozdziela sie izomery PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób nowych hetaryloksy-P-karbolin.
W opisach EP-A-237 467 i EP-A-305 322 omawia się podstawione rodnikiem hetaryłoksylowym β-karboliny, które wywierają wpływ na ośrodkowy układ nerwowy i które stosuje się jako środki psychofarmakologiczne. Zgodnie z tymi zgłoszeniami patentowymi nie można było oczekiwać, że w przypadku wprowadzenia hetarylowych podstawników według wynalazku wystąpi przesunięcie profilu działania tych związków, i że związki te z uwagi na brakujące rozluźnianie mięśni wykażą polepszony profil działania ubocznego.
Nowe hetaryloksy-β-karboliny są objęte wzorem I
w którym RA oznacza ewentualnie chlorowcem, C1-6-alkiiem, C1--idkoksylem, Ct-s-alkilotio, trójfluorometylem lub grupą SO2-R1 podstawiony rodnik triazynowy lub benzoskondensowany hetarylowy o 1-2 atomach azotu, albo oznacza chlorowcem, Ct-alkilem, Ct---aakoksylem, Ci_--alkilotio, trójfluorometylem lub grupą -SO2-RI podstawiony, 5- lub 6-członowy rodnik hetarylowy o 1-2 atomach azotu, przy czym Ri jest Ci-alkilem lub ewentualniejedno- lub dwukrotnie przez Ci4-alkil podstawionym fenylem, i RA może być jedno- lub dwukrotnie podstawiony, przy czym podstawnik ten nie jest chlorowcem, jeżeli RA oznacza pirydynę, r4 oznacza atom wodoru, rodnik Ci---aldiowy, rodnik Ci-ó-aUco^y-Ci-2-alkilowy, aR3 oznacza grupę -CO2-C1--alkil, -CO-R2, -CO2H, rodnik o wzorze
N--O
N
RS przy czymR2 oznacza rodnik Ci-4-alkilowy, C3-7-cykloalkilowy, C7-9-bicykloalkilowy albo ewentualnie Ci-4-alkilem, Ci-4-aikoksylem lub grupą aminową podstawiony mono- lub bicykliczny rodnik Ce-iż-arylowy, Ra i Rb są jednakowe lub różne i każdy z nich oznacza atom wodoru, grupę Ci-s-alkoksylową, rodnik Ci-e-alkilowy, grupę -CHi-O-Ci-ł-alkil, rodnik fenylowy lub rodnik benzylowy, każdy z symboli Rc i Rd oznacza atom wodoru albo razem tworzą wiązanie, a R5 oznacza atom wodoru, rodnik Ci-t-alkilowy lub Cs^-cykloalkilowy, i mogą też występować w postaci izomerów i soli addycyjnych z kwasami.
Podstawnik RA może w pierścieniu-A występować w położeniu 5-8, korzystnie w położeniu -5, -6 lub -7.
Rodnik alkilowy każdorazowo obejmuje rodniki zarówno o łańcuchu prostym jak i rozgałęzionym, takie dla przykładu jak rodnik metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, butylowy, izobutylowy, II-rz.-butylowy, IΠ-rz.-butyiowy, pentylowy, izopentylowy i heksylowy.
Pod określeniem chlorowiec należy każdorazowo rozumieć fluor, chlor, brom ijod. Rodnik cykloalkilowy każdorazowo stanowi rodnik cyklopropylowy, cyklobutylowy, cyklopentylowy, cykloheksylowy, cykloheptylowy.
Benzoskondensowany rodnik hetarylowy o 1-2 atomach azotu ma 8-12 atomów w pierścieniu; należy tu dla przykładu wspomnieć chinolinę, izochinolinę, chinoksalinę, benzimidazol.
Jeżeli RA oznacza podstawiony, azotonośny rodnik hetarylowy, to dla przykładu należałoby wspomnieć pirydynę, pirymidynę, pirazynę, pirydazynę, imidazol.
Pod określeniem rodnik bicykloalkilowy R-należy rozumieć rodnik bicykloheptylowy i bicyklooktylowy. Jako mono- lub bicykliczny rodnik arylowy R2 należy dla przykładu wspomnieć rodnik fenylowy, bifenylowy, naftylowy i indenylowy.
Podstawniki rodników hetarylowych RA, rodnika fenylowego R1 i rodnika aryiowego r2 mogą jedno- lub dwukrotnie występować w dowolnym położeniu.
Korzystnymi postaciami definicji rodnika RA są ewentualnie chlorowcem, C j ---alkilem lub Ci-6-alkoksylem podstawione rodniki chinoliny, izochinoliny i chinoksaliny, ewentualnie jednolub dwukrotnie chlorowcem, Ci—i^h^iliem, Ci e-abkoksylem lub grupą Ci -6-aHklotio podstawiony rodnik triazyny, Cl-6alkilem, Ci-s-alkoksylem, Ci-alkilotio, trójfluorometylem lub grupą SO2-R1 podstawione rodniki pirydyny, pirymidyny, pirazyny i pirydazyny oraz chlorowcem podstawione rodniki pirymidyny, pirydazyny i pirazyny.
Dla symbolu R3 jako korzystne należy upatrywać grupę -COż-Ci-e-alkil, grupę -CO-R2 z symbolem R2 o znaczeniu rodnika C3-7-cykioulkiiowego lub ewentualnie podstawionego rodnika fenylowego, oraz rodnik izoksazohl-3-owy.
Fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami wywodzą się ze znanych kwasów nieorganicznych i organicznych, takich jak przykładowo kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, mrówkowy, octowy, benzoesowy, maleinowy fumarowy, bursztynowy, winowy,' cytrynowy, szczawiowy, glioksylowy, oraz z kwasów alkanosulfonowych, takich jak przykładowo kwaś metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy i inne.
Związki o wzorze I oraz ich sole addycyjne z kwasami nadają się do stosowania jako leki ze względu na swe powinowactwo do receptorów benzodiazepin i wywierają znane z właściwości benzodiazepin działanie częściowo agonistyczne, którejest znamienne tym, że związki te np. działają przeciwdrgawkowo i anksjolitycznie (przeciwlękowo-rozluźniająco) i nie są bezładnie zmniejszające napięcie mięśni. W celu zbadania działania anksjolitycznego związki te testuje się w teście 4-płytkowym według metody Boissier’a i współpracowników, Eur. J. Pharmacol. 4, I45-I50 (I968). W tabeli podano minimalną dawkę najniższą (MED), która podwyższa ruchową aktywność skarconych myszy po traktowaniu śródotrzewnowym.
Tabela
Związek MED mg/kg śródotrzłwnowo
A 1,56
B 0,39
C 3,13
D 6,25
E 0,78
A =6-(l-izochinoliloksy)-4-metoksymetylo-P-karbolinokarboksylan-3 izopropylowy (według wynalazku);
B = 6-(2,6-dwumetoksy-4-pirymidyπyloksy)-4-metoksymetylo-β-kar·boliπokrbboksylrπ-3 izopropylowy (według wynalazku);
C = 6-(5-0romo-2-pirydyloksy)-4-metoksymetylo-β-kar0olinokrr0oksyian-3 izopropylowy (według EP-0237467);
r=2_r zn s.-.e,sseJ,,~τ.^~1,~.Λ λ — q __i___u-n___i__o :_______,1______ uvmiu*u<u uOft.c>y ιαπ-J lzupiupyiuwy (znana ze stanu techniki, niepodstawiona pochodna pirymidynylowa);
E = 6-(4,6-dwumetoksy-2-piIymidynyioksy)-4-metoksymetylo-β-kabbolinokab0oksyiaπ-3 izopropylowy (według wynalazku);
Z racji silnej skuteczności w teście skurczu-PTZ i w teście 4-płytkowym nadają się związki według wynalazku, zwłaszcza do leczenia epilepsji i stanów lękowych.
W celu stosowania związków według wynalazku jako leków podaje się je w postaci preparatu farmaceutycznego, który obok tej substancji czynnej zawiera odpowiednie dla dojelitowej lub pozajelitowej aplikrcji,frrmrceutyczne, organiczne lub nieorganiczne obojętne materiały nośnikowe, takie jak woda, żelatyna, guma arabska, laktoza, skrobia, stearynian magnezu, talk, oleje roślinne, glikole polialkHenowe itp.
Preparaty farmaceutyczne mogą występować w postaci stałej, np. jako tabletki, drażetki, czopki, kapsułki, lub w postaci ciekłej, np. jako roztwory, zawiesiny lub emulsje. Ewentualnie zawierają one ponadto substancje pomocnicze, takie jak środki konserwujące, stabilizujące lub emulgatory, sole do zmiany ciśnienia osmotycznego lub substancje buforowe.
Do stosowaniapozajelitowego szczególnie odpowiednie są roztwory do wstrzykiwać lub zawiesiny, zwłaszcza wodne roztwory substancji czynnych w polihydroksyetoksylowanym olejem rycynowym.
Jako układy nośnikowe można też stosować powierzchniowo czynne substancje pomocnicze, takie jak sole kwasów żółciowych, lub zwierzęce lub roślinne fosfolipidy, a także ich mieszaniny oraz lipozomy lub ich składniki.
Do stosowania doustnego nadają się zwłaszcza tabletki, drażetki lub kapsułki z talkiem i/lub węglowodorowym nośnikiem lub spoiwem, takim jak np. laktoza, skrobia kukurydziana lub ziemniaczana. Podawanie to może też następować w postaci ciekłej, np. w postaci soku, do którego ewentualnie domieszywuje się substancję słodzącą.
Związki wytworzone sposobem według wynalazku wprowadza się w jednostkach dawkowania 0,05 - 100 mg substancji czynnej w fizjologicznie dopuszczalnym nośniku.
Związki wytworzone sposobem według wynalazku stosuje się w dawce 0,1 - 300 mg/dzień, korzystnie w dawce 1-30 mg/dzień, szczególnie korzystnie w dawce 1-20 mg/dzień, analogicznie do Diazepam’u jako środka anksjolitycznego.
Sposób wytwarzania nowych związków o wzorze I, w którym wszystkie symbole mają znaczenie podane przy omawianiu wzorn I, polega według wynalazku na tym, że (a) związki o wzorze II
R'
H
172 481 w którym r4 i r3 mają wyżej podane znaczenie, eteryfikuje się związkiem rAy, w którym Ra ma wyżej podane znaczenie, a Y oznacza atom chlorowca lub grupę reaktywną, i następnie ewentualnie grupy zabezpieczające odszczepia się lub przeestrowuje się albo grupy estrowe hydrolizuje się, albo wytwarza się sole addycyjne z kwasami albo rozdziela się izomery
Wprowadzenie podstawnika rA następuje znanymi metodami eteryfikacji, opisanymi dla przykładu w opisie EP-A-237 467.
Reaktywny związek rA-Y, w którym Y przykładowo oznacza atom chlorowca, grupę toluenosulfonianu, metanosulfonianu lub trójfluorometanosulfonianu, poddaje się reakcji w obecności zasady, takiej jak alkoholan lub wodorotlenek wapniowca lub litowca, węglan litowca lub wapniowca, w środowisku polarnych rozpuszczalników, takich jak sulfotlenek dwumetylowy, dwumetyloformamid, acetonitryl lub alkohole, w temperaturze pokojowej lub podwyższonej, ewentualnie w obecności katalizatorów przenoszenia międzyfazowego.
Jeśli żąda się przeestryfikowania, to można stosować metody omówione w opisie EP-A-237 467, polegające na tym, że w podwyższonej temperaturze przeestryfikowuje się za pomocą alkoholanów litowcowych lub odpowiedniego alkoholu, ewentualnie wobec dodatku cztemizopropanolanu tytanu jako katalizatora. Wprowadzenie grupy estru IH-rz.-butylowego następuje np. na drodze reakcji kwasu karboksylowego z III-rz.-butoksy-bis-dwurnetylo-aminometanem. Hydroliza grupy estrowej może następować kwasowo lub zasadowo na znanej drodze, przykładowo za pomocą wodorotlenku sodowego lub potasowego w środowisku protonowego rozpuszczalnika lub według sposobów omówionych w opisie EP-A-i6i 574.
Mieszaniny izomerów można rozdzielić znanymi metodami, takimi jak krystalizacja, chromatografia lub tworzenie soli, na diastereoizomery bądź enancjomery.
W celu utworzenia fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami rozpuszcza się związki o wzorze I przykładowo w niewielkiej ilości alkoholu i zadaje stężonym roztworem żądanego kwasu.
Jeżeli nie omawia się wytwarzania substratów, to są one znane lub mogą być wytwarzane analogicznie do znanych związków lub do tu omówionych sposobów.
Dla przykładu wytwarzanie estru kwasu karboksylowego-3 o wzorze II omówiono w opisie EP-A-I30 I40.
Podany niżej przykład objaśnia bliżej sposób według wynalazku,
Przykład. 6-(I-izochinoliloksy)-4-metoksymetylo-e-karbolinokarboksylan-3 izopropylowy i,3 g sproszkowanego wodorotlenku potasowego dodaje się w temperaturze pokojowej do 25 ml sulfotlenku dwumetylowego. Następnie do tej szarży dodaje się najpierw porcjami 3,i4 g 6-hydroksy-e-karbolinokarboksylanu-3 izopropylowego, po czym wkrapla się roztwór 2 g i-chloroizochinoliny w 2 ml sulfotlenku dwumetylowego. Po upływie 3 godzin ogrzewania do temperatury łaźni 90 - 95°C dodaje się jeszcze raz porcję 375 mg i-chloroizochinoliny w ciągu 2 godzin ogrzewa się do temperatury i00°C. Całość wylewa się na lód, za pomocą kwasu octowego lodowatego nastawia się odczyn o wartości pH=5, osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i przemywa octanem etylowym. Pozostałość tę chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą układu chlorek metylenu:etanol = i3:i jako eluent. Po zatężeniu odpowiednio zebranych frakcji i po przekrystalizowaniu otrzymuje się 2,5 g (55% wydajności teoretycznej) 6-( i -izochinoliloksy)-4-metoksymetylo- e-karbolinokarboksylanu-3 izopropylowego o temperaturze topnienia i0°C.
W analogiczny sposób wytwarza się:
6-(4-chinoliloksy)-4-metoksymetyio-e-karbolinokarboksylan-3 izopropylowy o temperaturze topnienia i65-i67°C;
6-(4-metylo-2-chinoliloksy)-4-metoksymetylo-e-karbolinokarboksylan-3 izopropylowy o temperaturze topnienia i74-i7ó°C;
6-(2-chinoliloksy)-4-metoksymetylo-P-karbolinokarboksylan-3 izopropylowy o temperaturze topnienia i08°C;
6-(3-chloro-2-chinoksaliloksy)-4-metoksymetylo-e-karbolinokarboksylan-3 izopropylowy o temperaturze topnienia 223-228°C;
172 481
5- (l-izochinoliloksy)-4-metoksymetylo-p-karbolinokarboksylan-3 izopropylowy o temperaturze topnienia 235-237°C;
6- (5-patoluenosulfonylo-2-pirydyloksy)-4-metoksymetylo-β-karbolinokarboksylan-3 o tamnprohina fzvrvr* i on to · lUVplV|/J A\> »▼ J \J LVlllpVl UVU1ZJV W Ł/Ł14 ν'ΧΙΛΙΑ 1
6-(2-p-toluenosulfonylo-5-pirydyloksy)-4-metok.symetylo-j3-karbolinokarboksyian-3 izopropylowyotemperaturye -y-niemy ok2-207°C;
6-(5-brymo-2-pirazunyloksyi-4im2tok20metylo-P-karbolinokarboksylan-3 izopropylowy o Ι-ιηρ-^τωΓ— 2opmzyialkk-(81Oc;
6-(5-bromrz2-oiwyynylokso-i4-metoksymetylo-β-karbolinokarboksylarl-IU-rz.-butylowy o t.emper-t5nzr tep-kpia <?<51()Ζ- óa^rmeiodotio-A^rymidynyloksy^-metoksymetylo-P-karbolinokarboksylan-S izopropylowyo temp-5ktutzeropnienia 20o-2(0°C;
ó^tmetytosutfonylp-d-^ayiodd^^oksyj-^-metoksynietylo-P-karbolinokarboksylan-S izopropytocy y tkmpern(um4topm2my-7k-179aC;
6-(5-try(kuor2snraytOl2-pisydy-ok.sy)-4-rretnksymetylo-β-karbolinokaΓboksylan-3 izo___1 _____dl -^-14ac.
u LcmpciiiiuuA; tupnicma ^u-nu ν,,
6-(4,6-dwumetoksy-2-p Eymidynyloksy)-4-metoksymetylo^-karbolinokarboksylan-3 izopropylowyw ten-ok-2tui·zetopcien-n5kk--340c;
6--5-bryπlo-C-p-rymidynorok-nia4-meto32ymetylo-β-karbolinokaΓboksylan-3 izopropylowy o-ηmpetctka2eropmey-a211-2124C;
0--4,6-dwumetyto-2-piramlU-2ytonsy)-4-metoksymetyto-β-karbolinokarboksylan-3 izopropylowyo ibmpe-o(5o-k pipniemySd-SS0-)-
6-[b,ó-bt-Cmeta'tutlo)--,s,5-triazy4yί-2c)ksy]-4-metoksymetylo-β-karbolinokarboksylan-3 izoproyylowy o temperotufze toymeaia -67-270oC;
6-(2W-dwumeΐoksu-4-o-wr-l-ya'ny-0-ίSy)n-πletoksymetylo-β-karbolinokarboksylan-3 izopropytowd w t2ΓΠ0k-2-U4zwlop2iyy-nlk9-(6lθC;
©,0,5-rri^oymyl-2-oksy)-4-metoksymetyto-β-karbolinokarboksylan-3 izopro6ylowybtempo-aΐuaz3typmen-nla2--k2-Cl
- l,w—--riazcpyra2-oksy-Pr-metokyyme-2ln-β-karbolinokarboksylan-3 izopropylowy o temperaturze -opalenia - óo-170^4-;
ri-t5-metor<n-2-pirisynyloksy)-4-metoksymetylo-β-karbolinokarboksylan-3 izopropylowy o t6aηyara-urze2opnienin
6-Γ5-matyro-2-prraznny1oksn)-4-metoksymetylo-β-karbolinokarboksylan-3 ΠΙ-rz.-butylowy o-em2eraturzeropnienial 96)-4
0--5-π'letylo-2-p-rryynyloUry)-3-(5-metoksymetylo-3-izoksazolilo)-4-metoksymetylo-βkarboEna- Γempoa2-prratonnίoniy -34-122^6-(a -nset2ropisar,ynsk-2--oksyUr-etuiy-n-ka.rbolinokarboksylan-3 izopropylowy o temperaturze-opniεmal7r-lyn(C1
6-(5-yromopir5nunyl-2)-oksy-4-etylo-β-kaΓbolinokarboksylan-3 izopropylowy o temperaturz6-opnieniaP27-228oC;
6-(k-nromakiI'7-k'nyl-2)-oksy-4-metylo-β-karbolinokarboksylan-3izopropylowy o temperatume topoi2oia24e-24-2C;
6l-6sme-oksypiryn24yl-2)-oksy-4-metoksymetylo-β-karbolinokarboksylan-3 izopropylowy o-emm-atksee topn-nnl- 92-kS^;
0--5-chlorup1rydiwynni-2r-okryCl·metoksymetylo-β-karbolinokarboksylan-3 izopropylowy o-empe5ktoszrtdpniyei- 2-1C;
0--5-chtorup1lydiwynnl-22-oksy-4-metoksymetyto-β-karboEnokarboksylan-3 ΙΠ-rz.-butylowyo l-mpkraWiryy-onmemzta2(C;
y-oó-^^l^o^ratui),—'dyny--2)-oksy-4-metoksymetylo^-karbolinokarboksylan-3 ΙΠ-rz.-butylowyotemperatnpir (dnn(eIkztk2(C;
-t5-tr2rfluorometytop-rydynyl-n)-oksy-4-metoksymetyto-β-karbolinokarboksylan-3 izopropylowó otempera(uksetody-eni2 —Ύΐ;
5-(5-tryjkuorome-ytopisoPnnyr-22-oksy-4-metoksymetylo-β-karbolinokarboksylan-3 ΙΠ-rz. toutytowy oteclpe(atwrze iyynienia -26-1-2ο-0.
172 481
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 2,00 zł

Claims (1)

  1. Zastrzeżenie patentowe
    Sposób wytwarzania nowych hetaryloksy-β-karbolin o wzorze I, w którym RA oznacza ewentualnie chlorowcem, Ci6-alkilem, Ct-e-alkoksylem, C1-6-alkilotio, trójfluorometylem lub grupą SO2-R1 podstawiony rodnik triazynowy lub benzoskondensowany hetarylowy o 1-2 atomach azotu, albo oznacza chlorowcem, Ci-ó-a^ilem, Ci-ó-aakoksylem, Ci-6-alkilotio, trójfluorometylem lub grupą -SO2-R1 podstawiony, 5- lub 6-członowy rodnik hetarylowy o 1-2 atomach azotu, przy czym R f jest Ci-4-alkilem lub ewentualnie jedno- lub dwukrotnie przez Ci-4-alkil podstawionym fenylem, i rA może być jedno- lub dwukrotnie podstawiony, przy czym podstawnik ten nie jest chlorowcem, jeżeli RA oznacza pirydynę, R4 oznacza atom wodoru, rodnik Ci-6-alkilowy, rodnik Ci-6-alkoksy-Ci-2-alkiłowy, a R3 oznacza grupę -CO2-Ci--alkil, -CO-R2, -CO2H, rodnik o wzorze
    Ra Rc Rb Rd przy czym R oznacza rodnikCi-4-alkilowy, C3-7-cykloalkilowy, C7-9-bicykloalkilowy albo ewentualnie Ci-4-alkilem, Ci-4-alkoksylem lub grupą aminową podstawiony mono- lub bicykliczny rodnik C-12-arylowy, Ra i R? są jednakowe lub różne i każdy z nich oznacza atom wodoru, grupę Ci6-alkoksylową, rodnik Ci-6-alkilowy, grupę -CH2-O-Ci4-alkil, rodnik fenylowy lub rodnik benzylowy, każdy z symboli Rc i R oznacza atom wodoru albo razem tworzą wiązanie, a R5 oznacza atom wodoru, rodnik Ci-4-alkilowy lub C3-7-cykloalkilowy, oraz ich izomerów i soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, że związki o wzorze II
    Η w którym R4 i R3 mają wyżej podane znaczenie, eteryfikuje się związkiem RAY, w którym Ra ma wyżej podane znaczenie, a Y oznacza atom chlorowca lub grupę reaktywną, i następnie ewentualnie grupy zabezpieczające odszczepia się lub przeestrowuje się albo grupy estrowe hydrolizuje się albo wytwarza się sole addycyjne z kwasami albo rozdziela się izomery.
PL92297839A 1991-06-05 1992-06-04 Sposób wytwarzania nowych hetaryloksy-ß-karbolin PL PL PL172481B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4118741A DE4118741A1 (de) 1991-06-05 1991-06-05 Neue hetaryloxy-(beta)-carboline, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln
PCT/DE1992/000465 WO1992021679A1 (de) 1991-06-05 1992-06-04 NEUE HETARYLOXY-β-CARBOLINE, DEREN HERSTELLUNG UND VERWENDUNG IN ARZNEIMITTELN

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL297839A1 PL297839A1 (en) 1993-11-02
PL172481B1 true PL172481B1 (pl) 1997-09-30

Family

ID=6433410

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92297839A PL172481B1 (pl) 1991-06-05 1992-06-04 Sposób wytwarzania nowych hetaryloksy-ß-karbolin PL PL

Country Status (21)

Country Link
US (2) US5348958A (pl)
EP (1) EP0541757A1 (pl)
JP (1) JPH06500341A (pl)
KR (1) KR930701440A (pl)
CN (1) CN1039906C (pl)
AU (1) AU658631B2 (pl)
CA (1) CA2087098A1 (pl)
CZ (1) CZ281810B6 (pl)
DE (1) DE4118741A1 (pl)
FI (1) FI930293A0 (pl)
HU (1) HUT63166A (pl)
IE (1) IE921825A1 (pl)
IL (1) IL102116A (pl)
MX (1) MX9202616A (pl)
NO (1) NO300771B1 (pl)
NZ (1) NZ243014A (pl)
PL (1) PL172481B1 (pl)
PT (1) PT100565A (pl)
RU (1) RU2105766C1 (pl)
WO (1) WO1992021679A1 (pl)
ZA (1) ZA924127B (pl)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4118741A1 (de) * 1991-06-05 1992-12-10 Schering Ag Neue hetaryloxy-(beta)-carboline, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln
DE4308788A1 (de) * 1993-03-18 1994-09-22 Bayer Ag Hetero-tricyclisch-substituierte Phenyl-cyclohexan-carbonsäurederivate
DE4330175A1 (de) * 1993-08-31 1995-03-02 Schering Ag Alkoxy-substituierte beta-Carboline
GB0108337D0 (en) * 2001-04-03 2001-05-23 Novartis Ag Organic compounds
US8765735B2 (en) * 2009-05-18 2014-07-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isoxazolines as inhibitors of fatty acid amide hydrolase
US9149465B2 (en) * 2009-05-18 2015-10-06 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isoxazolines as inhibitors of fatty acid amide hydrolase
US8927551B2 (en) * 2009-05-18 2015-01-06 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isoxazolines as inhibitors of fatty acid amide hydrolase
WO2021104618A1 (de) * 2019-11-27 2021-06-03 Wacker Chemie Ag Verfahren zur entfernung einer verunreinigung aus einem chlorsilangemisch

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3608089A1 (de) * 1986-03-08 1987-09-10 Schering Ag Heteroaryl-oxy-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
AU619203B2 (en) * 1987-08-28 1992-01-23 Schering Aktiengesellschaft Isoxazole-beta-carboline derivatives
DE4118741A1 (de) * 1991-06-05 1992-12-10 Schering Ag Neue hetaryloxy-(beta)-carboline, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln

Also Published As

Publication number Publication date
EP0541757A1 (de) 1993-05-19
US5698555A (en) 1997-12-16
HUT63166A (en) 1993-07-28
DE4118741A1 (de) 1992-12-10
IE921825A1 (en) 1992-12-16
IL102116A (en) 1997-02-18
US5348958A (en) 1994-09-20
HU9300595D0 (en) 1993-05-28
FI930293A (fi) 1993-01-25
AU658631B2 (en) 1995-04-27
KR930701440A (ko) 1993-06-11
PL297839A1 (en) 1993-11-02
CZ396892A3 (en) 1993-10-13
CN1039906C (zh) 1998-09-23
NO300771B1 (no) 1997-07-21
NZ243014A (en) 1995-04-27
NO930390L (no) 1993-02-04
MX9202616A (es) 1993-09-01
JPH06500341A (ja) 1994-01-13
CN1069270A (zh) 1993-02-24
CA2087098A1 (en) 1992-12-06
RU2105766C1 (ru) 1998-02-27
PT100565A (pt) 1993-08-31
NO930390D0 (no) 1993-02-04
AU1807492A (en) 1992-12-10
CZ281810B6 (cs) 1997-02-12
ZA924127B (en) 1993-02-24
FI930293A0 (fi) 1993-01-25
WO1992021679A1 (de) 1992-12-10
IL102116A0 (en) 1993-01-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4725601A (en) Certain imidazo[1,2-a]pyridines useful in the treatment of ulcers
ZA200607952B (en) Condensed pyridine derivatives useful as A28 adenosine receptor antagonists
AU726771B2 (en) Substituted 6,6-hetero-bicyclic derivatives
US5508281A (en) Derivatives of pyrido [2,3-d] and [3,2-d] pyrimidine and methods of using these derivatives
EP0778277A1 (en) Substituted heterocyclic derivatives as CRF antagonists
PL172481B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych hetaryloksy-ß-karbolin PL PL
EP0641781A1 (en) 4-amino(alkyl)cyclohexane-1-carboxamide compound and use thereof
MX2007011361A (es) Nuevos derivados de imidazo[1,5-a]piridinas, su procedimiento de preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen.
WO2008115890A2 (en) Mapk/erk kinase inhibitors
IL103436A (en) Pyrimidinones are compressed in converted cycles, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US4716169A (en) Imidazo[1,2a]pyridines and their use as cardiotonic agents
US3563981A (en) Alkylidene aromatic-aminomethylene-malonates and their preparation
US4960779A (en) Pyrrole derivatives, and pharmaceutical compositions which contain them and pharmacological methods of use
PL171125B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych chinoksaliny PL PL PL PL
KR20080021714A (ko) 피리도[2,3-ｄ]피리미딘 유도체, 그의 제법, 및 그의 치료용도
US20030114671A1 (en) Substituted6,6-hetero-bicyclicderivatives
US5569661A (en) Process for the production of b-carbolines
US3642797A (en) 4h-pyrido(1 2-a)pyrimidin-4-ones
US6992188B1 (en) Substituted heterocyclic derivatives
US5536724A (en) Antiinflammatory and antineoplastic 5-deazaaminopterins and 5,10-dideazaaminopterins
US4748246A (en) Pyrazolo(4,3-c)quinolines
Abdalla et al. Synthesis of 8‐cyano‐1, 4‐dihydro‐4‐oxopyrrolo [1, 2‐a] pyrimidine‐3‐carboxylic acids as potential antimicrobial agents
CN113166076A (zh) 用于治疗癫痫的杂环化合物
WO2002081446A1 (en) 3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl-isoindolinone derivatives and the use thereof
CS262450B2 (en) Process for preparing new derivatives of 1-aryl-ergolinurea