PL171125B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych chinoksaliny PL PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych pochodnych chinoksaliny PL PL PL PL

Info

Publication number
PL171125B1
PL171125B1 PL92299929A PL29992992A PL171125B1 PL 171125 B1 PL171125 B1 PL 171125B1 PL 92299929 A PL92299929 A PL 92299929A PL 29992992 A PL29992992 A PL 29992992A PL 171125 B1 PL171125 B1 PL 171125B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
acid
substituted
alkyl
hydrogen
nitro
Prior art date
Application number
PL92299929A
Other languages
English (en)
Other versions
PL299929A1 (en
Inventor
Andreas Huth
Ralph Schmiechen
Ilse Beetz
Ingrid Schumann
Lechoslaw Turski
Peter A Loeschmann
David N Stephens
Dieter Seidelmann
Martin Krueger
Dieter Rahtz
Peter Hoelscher
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE4135871A external-priority patent/DE4135871A1/de
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of PL299929A1 publication Critical patent/PL299929A1/xx
Publication of PL171125B1 publication Critical patent/PL171125B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
    • C07F9/650994—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

( I ) w którym R1 o zn a cz a przez R2 p od staw ion y C 1-12-alk il, p rzez R2 p od staw ion y C 2 -1 2 -alk en yl, p rzez R 2 p od sta w io n y C 2 -1 2 -alk in yl, przez R2 p o d staw ion y C3-12c y k lo a lk il, -(C H 2)n -C 6-12-aryl, który w rodniku arylow ym lub a lk ilo w y m jest p od staw ion y p rzez R2, alb o -(C H 2 )n -hetaryl, który w rodniku h etarylow ym lub a lk ilo w y m jest p od staw ion y przez R2 , R4 o zn a cz a w od ór, przez R2 p od sta w io n y C 1 -1 2 -alk il, przez R2 p od staw ion y C2 - 1 2 -a lk en yl, p rzez R2 p od staw ion y C2 -1 2 -alk in yl, -(C H 2 )n -C 6-12-aryl, który w rodniku a rylow ym lub a lk ilo w y m je st p od staw ion y p rzez R2 alb o -(C H 2)n -h etaryl, który w rodniku h etarylow ym lub a lk ilo w y m je st p od staw ion y przez R2 sy m b o le R5 R6 , R7 1 R 8 s a jed n a k o w e lub rózne i ozn a cza ja w od ór, ch lo r o w iec, grupe nitrow a, N R 9R 1 0 , grupe cyjan ow a, C F 3 , C 1 -6 -alk il, grupe C 1 -4 -a lk o k sy lo w a alb o im idazol ew en tu a ln ie p od sta w io n y grupa cyjan ow a, C 1 -4 -alk ilem lub -C O O -C 1 - 6 -alk ilem , alb o R 5 i R6 lub R 7 i R8 sta n o w ia d o k o n d en so w a n y pierscien b en zen o w y , przy cz y m R2 stan ow i -C O -R 3 lub -P O -X Y i w ystep u je jed n o - lub d w u k rotn ie, jed n a k o w o lub róznie, n stan ow i liczb e 0, 1 , 2, 3, 4, lub 5, R o zn a cz a gru p e h yd rok sylow a, C1-6-a lk o k sy lo w a lub N R 9 R 1 0 , a X i Y s a jed n a k o w e lub rózne i ozn aczaja grupe h ydroksylow a. C 1 -6 -alk o k sy lo w a , C 1 -4 -alkil lub N R 9 R 1 0 , R9 i R 1 0 sa jed n a k o w e lub rózne i ozn aczaja w odór, C 1 -1 4 -alkil lub razem z atom em azotu tw orza n a sy co n y 5- lub 6 -c z lo n o w y p ierscien h eterocyk liczn y, który m o ze zaw ierac d alszy atom tlenu, siarki lub azotu , oraz izom ery lub so le tych zw ia z k ó w , przy cz y m w przypadku g d y R4 , R 5 , R6 , R7 i R8 ozn aczaja w odór, R1 n ie m o ze b yc k arb am oilom etylem , 1 -k a rb o k sy -1-fen ylo- m ety lem , grupa -(C H 2)n -C O O H lub -C H 3 -C O O -C1-6-alk il, g d z ie n jest lic z b a 1 -6 , i w przypadku gd y R 1 o zn a cz a -C H 2 C O O H , a R4, R5 i R8 ozn aczaja w odór, R 6 i R7 n ie m oga ró w n o czesn ie b yc m etylem , flu orem , ch lorem lub b rom em , i w przypadku g d y R 1 jest grupa -C H 2-C O O H , a R4, R5, R7 i R 8 sa w od oram i, R6 n ie m o ze b yc b rom em , ch lorem lub grupa N O 2 , i w przypadku g d y R 1 je s t grupa -C H 2 -C O O H lub -C H 2-C O O -C2H5, a R4 , R 5 i R 7 sa w odoram i, R6 i R8 nie m o g a b yc ch lorem , i w przypadku gd y R 1 je s t grupa -(C H 2)6 -C O O H lub -(C H 2 )6-C O O -C 2H 5 , a R4 R5, R 7 i R8 sa w odoram i, R6 n ie m o z e byc brom em , i w przypadku g d y R1 je st grupa -C H 2 -C O 2 -III-rz -butyl, -(C H 2 )<-COOH lub -(C H 2 )5 -C O O C2H 5 , a R4 , R5 i R8 sa w odoram i, R6 i R7 n ie m o g a b y c ch lorem , w przypadku zas g d y R 1 jest grupa -C H 2 -C O O H , a R 4 , R 5, R6 i R8 sa w odoram i, R7 nie m o ze b yc grupa N O 2, z n a m ie n n y ty m , z e zw ia z ek o w zo rze II w którym R 1 , R 5, R6, R7 i R8 maja w y zej p odan e zn aczen ie, cyk lizu je sie reaktyw n ym i p och od n ym i kw asu sz c z a w io w e g o i ew en tu a ln ie poddaje s ie reakcji ze zw ia z k iem R4 -X , w którym X ozn a cza c h lo ro w iec , p-tolu en osu lfon ian , m etan osu lfon ian lub trójn u orom etan osu lfom an , alb o ew en tu aln ie zm y d la sie g rupe e s tio w a alb o estryfik u je sie lub am iduje sie grupe k w a so w a alb o redukuje sie grupe n itrow a do grupy am in ow ej albo rozd ziela sie izo m ery alb o tw orzy sie so le P L 1 7 1 1 2 5 B 1 PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych chinoksaliny, nadających się do stosowania w lekach.
Wiadomo, ze pochodne chinoksaliny mają powinowactwo do receptorów Quisqualat’u i z uwagi na to powinowactwo nadają się jako leki do terapii chorób ośrodkowego układu nerwowego.
Obecnie stwierdzono, że związki wytworzone sposobem według wynalazku w porównaniu z chnoksalinami, znanymi z opisu EP-A-315 959 i publikacji WO 91/138 78, odznaczają się swą zdolnością silnego związania z receptorami Quisqualat’u.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku są objęte wzorem I,
(I) w którym R oznacza przez R podstawiony Ci-i2--akil, przez R- podstawiony Cą-n-alkenyl. przez R- podstawiony Cą-n-alkinyl, przez Pt2 podstawiony C3-7-cykloalkii, -(CHl2)n-C6-i2aryl, który w rodniku arylowym lub alkilowym jest podstawiony przez R - albo -(CTb)n4ietary!, który w rodniku hetarylowym lub alkilowym jest podstawiony przez R-, R- oznacza wodór, przez R- podstawiony Cj-ją-^alkil, przez R- podstawiony C-----aloenyl, przez R- podstawiony C--i--alkinyl, -(CH2)n-C6-i2-aryl, który w rodniku arylowym lub alkilowym jest podstawiony przez R2, albo -(CH-)n-hetaryl, który w rodniku hetarylowym lub alkilowym jest podstawiony przez R-, symbole R5, R-, Rz i rS sąjednakowe lub różne i oznaczają wodór, chlorowiec, grupę nitrową, NR9Ri°, grupę cyjanową, CF3, Ci-6-alkil, grupę Cj-ą-aakoksylową albo imidazol ewentualnie podstawiony grupą cyjanową, Ci-^-t^H^ilem lub -COO-(Ci-^--^H^i^em, albo R5 i r6 lub R7 i Rs stanowią dokondensowany pierścień benzenowy, przy czym R- stanowi -CO-R3 lub -PO-XY i występuje jedno-lub dwukrotnie, jednakowo lub różnie, n stanowi liczbę 0, 1, 2, 3, 4 lub 5. r3 oznacza grupę hydroksylową, Ci-ó-aUcoksylową lub NR9Ri°, a X i Y są jednakowe lub różne i oznaczają grupę hydroksylową, Ci-e^-^H^oł^s^^yJową, Ci--alkil lub Nr9r, r9 i r‘° sąjednakowe lub różne i oznaczają wodór, Ci--^--^1^i1 lub razem z atomem azotu tworzą nasycony 5- lub
6-członowy pierścień heterocykliczny, który może zawierać dalszy atom.tlenu, siarki lub azotu, oraz izomery lub sole tych związków, przy czym w przypadku gdy R-, R3, R-, r7 i rS oznaczają wodór, R1 me może być karbamoilometylem, 1 -karboksy-1 -fenylometylem, grupą -(CH-)n-COOH lub -CH2-COO-C1-6-alkil, gdzie n jest liczbą i-6, i w przypadku gdy R1 oznacza -CH--COOH, a R-, r5 i rS oznaczają wodór, R6 i R7 nie mogą równocześnie być metylem, fluorem, chlorem lub bromem, i w przypadku gdy R1 jest grupą -CH--COOH, a R-, r5, r7 i R8 są wodorami, r6 nie może być bromem, chlorem lub grupą NO2,1 w przypadku gdy R1 jest grupą -CH--COOH lub ^^^00-02^15, a R-, r5 i r7 są wodorami, r6 i R nie mogą być chlorem, i w przypadku gdy R1 jest grupą -(CH-)9-COOH lub lub -(CH-)--COO-C-H5, a R-, R'5, R7 i r8 są
171 125 wodorami, R6 nie może być bromem, i w przypadku gdy R1 jest grupą -CH2-CO2-III-rz.-butyl, -(CH2)5-COOH lub -(CH2)5-COOC2H5, aR4, R5 i R8 są wodorami, r6 i R7 nie mogą być chlorem, w przypadku zaś gdy R1 jest grupą -CH2-COOH, a r4, R5, r6 i R8 są wodorami, R7 nie może być grupą NO2.
Związki o ogólnym wzorze 1 zawierają też możliwe odmiany tautomeryczne i obejmują izomery-cis lub -trans albo, w przypadku występowania centrum chiralnego, obejmują racematy lub enancjomery.
Podstawniki korzystnie zajmują położenie-6 i/lub -7.
Podstawnik R' występuje jedno- bądź dwukrotnie, jednakowo lub różnie w dowolnym położeniu rodnika alkilowego, alkenylowego, alkinylowego, cykloalkilowego, heteroarylowego lub arylowego
Pod określeniem alkil należy każdorazowo rozumieć prostołańcuchowy lub rozgałęziony rodnik alkilowy, taki jak metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, n-rz.-butyl,UI-rz.-butyl, pentyl, izopentyl, heksyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, przy czym korzystnymi są rodniki Ci-16-alkilowe.
Alkenyl obejmuje zwłaszcza rodniki C'-6-alkenylowe. które mogą być prostołańcuchowe lub rozgałęzione, takie przykładowo jak 2-propenyl, 2-butenyl, 3-metylo-2-propenyl, 1-propenyl, 1-butenyl, winyl.
Jako rodniki alkinylowe są odpowiednie zwłaszcza etynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl o 2-4 atomach węgla.
Pod określeniem C3-7-cykloalkil kazdorazowo rozumie się cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl i cykloheptyl, zwłaszcza C3-5-cykloalkil.
Jako rodniki arylowe przykładowo należałoby wspomnieć fenyl, naftyl, bifenylil i indenyl, zwłaszcza (CH')n-fenyl o n równym liczbie 0, 1 lub 2.
Jako rodnik hetarylowy odpowiednie są 5- lub 6-członowe heteroaromaty o 1-3 atomach azotu, takie przykładowo jak pirazol, imidazol, pirazyna, pirydyna, pirymidyna, pirydazyna, triazyna.
Pod określeniem chlorowiec należy rozumieć fluor, chlor, brom i jod.
Jeśli R9 i Ri0 wraz z atomem azotu tworzą nasycony układ heterocykliczny, to jest nim pizykładowo piperydyna, pirolidyna, morfolina, tiomorfolina lub piperazyna..
Jeżeli R oznacza Ci-12-alkil, a R2 oznacza COR3, to symbole R5-R8 są zwłaszcza takimi podstawnikami, jak NO2. NR9Ri°, NHCORi, SOP2R12, grupa C3-7-cykloalkoksylowa, COR1', grupa cyjanowa, CF3, grupa Ci4-alkoksylowa, ewentualnie podstawiony imidazol lub dokondensowany pierścień benzenowy Związki o wzorze I, w którym R2 oznacza -PO-XY, odznaczają się bardzo łatwą rozpuszczalnością w wodzie.
Jako fizjologicznie dopuszczalne sole należy rozumieć sole organicznych i nieorganicznych zasad, takie jak dla przykładu łatwo rozpuszczalne sole litowcowe i wapniowcowe oraz sole N-metyloglukaminy, dwumetyloglukaminy, etyloglukaminy, lizyny, sześciometylenodwuaminy, etanoloaminy, glikozoammy, sakozyny, serynolu, trójhydroksy-metyloaminometanu, aminopropandiolu, zasady Sovak’a, 1-aminobutanotriolu-2,3,4.
Związki o wzorze I oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole można ze względu na ich powinowactwo do receptorów Quisqualat’u stosować jako leki. Z uwagi na swój profil działania związki wytworzone sposobem według wynalazku nadają się do leczenia chorób, które wywoływane sąprzez nadczynność aminokwasów pobudzających, takich jak glutaminian lub asparaginian. Ponieważ te nowe związki działają jako substancje antagonistyczne wobec aminokwasów pobudzających i wykazują wysokie charakterystyczne powinowactwo do receptorów-AMPA, wypierając radioaktywnie znaczony, charakterystyczny, agonistyczny (RS)-a-amino-3-hydroksy-5-metyloizoksazo]ilo.-4-propionian (AMPA) z receptorów-AMPA, toteż nadają się one zwłaszcza do leczenia takich chorób, na które można wywierać wpływ poprzez receptory pobudzających aminokwasów, zwłaszcza poprzez receptor-AMPA, przykładowo takich chorób, jak choroba Parkinsona, choroba Alzheimera, choroba Huntingtona, padaczka, hipoglikemia, psychozy, sztywność mięśni, wymioty, stany bólowe, niedotlenienie tkankowe i niedobory po niedokrwieniu miejscowym.
Można też stosować mieszaninę wytworzonych według wynalazku związków z agonistami dopaminy, takimi jak środki o nazwie Lisurid, Tergurid, Bromokroptin, pochodne Amantadin’u, Mamantin i jego pochodne, i ze związkami omówionymi w opisie EP-A-351 352, oraz mieszaninę z L-DOPA bądź z L-DOPA i Benserazid;em. W mieszaninie zmmeisza się aplikowana dawka tradycyjnego leku, a jej działanie synergicznie rośnie.
Powinowactwo związków wytworzonych sposobem według wynalazku do ośrodkowych receptorów-AMPA zbadano in vitro w klasycznych badaniach związania. Związki te wiązą się z wysokim powinowactwem w znaczonych za pomocą 3H-AMPA miejscach związania.
Dla zbadania jakości działania i skuteczności in vivo zbadano związki po dożylnej aplikacji u myszy. Po wstępnym traktowaniu związkami według wynalazku antagonizowano w zależności od dawki skurcze wywołane środmózgokomorowym wstrzyknięciem AMPA
Związek Wiązanie-AMPA (IC 50 [pmol])
A 2,22
B 1,79
A = kwas 1-(n'ójfluoTOn'K'tYk)-2/3-dwuketo-1.2,3,4-tetrahydrochinoksaliny]o-1)-octow'y, B = kwas 3-(6-nitn^-^^,3-iJwukctO“1,2!3,4-teL^'aliydi'oi;hinoksallnyllo-1)-propdn(jfosfonowy-1
Te wyniki badań świadczą, że w przypadku tych związków chodzi o silne, ośrodkowo czynne substancje antagonistyczne wobec AMPA. Tym samym nadają się one do leczenia stanów chorobowych, które zachodzą z zakłóceniem przemiany glutamimanowej. W szczególności nadają się one do leczenia mózgowego niedokrwienia różnego pochodzenia, do leczenia choroby Parkinsona oraz innych schorzeń wspomnianych w poprzednim fragmencie.
Dla zastosowania związków wytworzonych sposobem według wynalazku jako leków doprowadza się je do postaci preparatu farmaceutycznego, który obok tej substancji czynnej zawiera odpowiednie dla podawania dojelitowego lub pozajelitowego, farmaceutyczne, organiczne lub nieorganiczne, obojętne substancje nośnikowe, takie jak np. woda, żelatyna, guma arabska, laktoza, skrobia, stearynian magnezu, talk, oleje roślinne, glikole polietylenowe itd. Te preparaty far maceutyczne mogą występować w stałej postaci, np jako tabletki, drażetki, czopki, kapsułki, albo w ciekłej postaci, np jako roztwory, zawiesiny lub emulsje. Ewentualnie zawierają one nadto substancje pomocnicze, takie jak środki konserwujące, stabilizujące, zwilżające lub emulgatory, sole do zmiany ciśnienia osmotycznego i substancje buforowe.
Do stosowania pozajelitowego odpowiednie są zwłaszcza roztwory do wstrzykiwań bądź zawiesiny, w szczególności wodne roztwory tych związków czynnych w polihydroksyetoksylowanym oleju rącznikowym.
Jako układy nośnikowe można też stosować powierzchniowo czynne substancje pomocnicze, takie jak sole kwasów żółciowych albo fosfolipidy zwierzęce lub roślinne, a także ich mieszaniny oraz liposomy lub ich składniki
Do stosowania doustnego odpowiednie są zwłaszcza tabletki, drażetki lub kapsułki, zawierające talk i/lub węglowodorowe nośniki lub lepiszcza, takie jak laktoza, skrobia kukurydziana lub ziemniaczana. Stosowanie to może następować również w postaci ciekłej, np w postaci soku, do którego ewentualnie dodaje się substancję słodzącą
Dawkowanie substancji czynnej można zmieniać w zależności od drogi podawania, od wieku i wagi pacjenta, od rodzaju i stopnia ciężkości leczonego schorzenia i od podobnych czynników. Dawka codzienna wynosi 0,5-1000 mg, korzystnie 50-200 mg, przy czym dawkę tę można podawać jako jednorazowo aplikowaną dawkę pojedynczą albo podzieloną na 2 lub więcej dawek dziennych.
Sposób wytwarzania nowych związków o wzorze I, w którym wszystkie symbole mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru I, polega według wynalazku na tym, ze związek o wzorze II,
w którym R1, R5, R6, R7 i R8 mają wyżej podane znaczenie, cyklizuje się reaktywnymi pochodnymi kwasu szczawiowego i ewentualnie poddaje się reakcji ze związkiem R -X, w którym X oznacza chlorowiec, p-toluenosulfonian, metanosulfonian lub trójfluorometanosulfonian, albo ewentualnie zmydla się grupę estrową albo estryfikuje się lub amiduje się grupę kwasową albo redukuje się grupę nitrową do grupy aminowej albo rozdziela się izomery albo tworzy się sole.
Cyklizacja związków o wzorze II za pomocą reaktywnej pochodnej kwasu szczawiowego następuje jednostopniowo lub też dwustopniowo. Jako korzystny należy traktować sposób dwustopniowy, w którym dwuaminę poddaje się reakcji z pochodną kwasu szczawiowego, taką jak chlorek monoestru kwasu szczawiowego, w środowisku polarnych rozpuszczalników, takich jak dwumetyloformamid, lub cyklicznych bądź acyklicznych eterów lub chlorowcowanych węglowodorów, np. tetrahydrofuranu, eteru etylowego lub chlorku metylenu, w obecności zasady, takiej jak organiczne aminy, przykładowo trójetyloamina, pirydyna, zasada Hunig’a lub dwuetyloaminopirydyna Dołączającą się cyklizację można przeprowadzać w warunkach zasadowych lub kwasowych, korzystnie jednak w środowisku kwasowym, przy czym do rozpuszczalnika można dodawać alkohol.
Wprowadzenie podstawników R4 następuje znanymi metodami alkilowania, polegającymi na tym, ze chinoksalmodion poddaje się reakcji ze związkiem R4-X, w którym X oznacza p-toluenosulfonian, metanosulfonian lub zwłaszcza trójfluorometanosulfoman albo chlorowiec, w obecności zasad w temperaturze pokojowej lub podwyższonej w środowisku rozpuszczalnika aprotonowego. Amon ten można też wytworzyć, zanim doda się związek R -X. Jako zasady odpowiednie są dla przykładu związki litowcowe, takie jak węglan potasowy, wodorotlenek sodowy, alkoholany litowcowe, a zwłaszcza wodorki metali, takie jak wodorek sodowy. Ewentualnie te związki litowcowe można też poddawać reakcji w warunkach przeniesienia międzyfazowego.
W reakcji tej odpowiednimi rozpuszczalnikami są aprotonowe rozpuszczalniki polarne, takie jak dwumetyloformamid, N-metylopirolidon, a także cykliczne etery, takie jak dioksan lub tetrahydrofuran.
Ewentualnie następujące kolejno zmydlenie grupy estrowej może następować w warunkach zasadowych lub korzystnie kwasowych, w ten sposób, że hydrolizuje się w temperaturze podwyższonej aż do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej w obecności kwasów, takich jak wyżej stężony wodny kwas solny, w środowisku rozpuszczalników, takich przykładowo jak kwas trójfluorooctowy lub alkohole. Estry kwasu fosfonowego korzystnie hydrolizuje się na drodze ogrzewania w wysokostężonych wodnych kwasach, takich jak np. stężony kwas solny, lub na drodze traktowania bromkiem trójmetylosililu i następnego traktowania wodą.
Estryfikacja kwasu karboksylowego lub kwasu fosfonowego zachodzi na właściwie znanej drodze za pomocą odpowiedniego alkoholu w kwasie lub w obecności zaktywowancj pochodnej kwasowej. Jako zaktywowane pochodne kwasowe wchodzą w rachubę chlorek kwasowy, imidazolid kwasu lub bezwodnik kwasowy. W przypadku kwasów fosfonowych możliwia jest reakcja z ortoestrami odpowiedniego alkoholu. Również reakcja z produktem addycji dwucykloheksylokarbodwuimidu z odpowiednim alkoholem prowadzi do estru. Estry metylowe można wytwarzać drogą reakcji z dwuazometanem.
171 125
Amidowanie wolnych kwasów lub ich reaktywnych pochodnych, takich np jak chlorki kwasowe, mieszane bezwodniki, imidazolidy lub azydki, następuje drogą reakcji z odpowiednimi aminami w temperaturze pokojowej.
Redukcja grupy nitrowej do grupy aminowej następuje katalitycznie w rozpusz czalnikach polarnych w temperaturze pokojowej lub w temperaturze podwyższonej pod ciśnieniem wodoru. Odpowiednimi katalizatorami są metale, takie jak nikiel Raneya, lub katalizatory z metali szlachetnych, takie jak pallad lub platyna ewentualnie na nośnikach. Zamiast wodoru można tez w znany sposób wykorzystać mrówczan amonowy. Reduktor, taki jak chlorek cyny-II lub chlorek tytanu-III, można stosować tak samo, jak kompleksowe wodorki metali ewentualnie w obecności soli metali ciężkich. Korzystnym może być przed redukcją wprowadzenie grupy estrowej.
Mieszaniny izomerów można znanymi metodami, takimi pizyktadowojak krystalizacja, chromatografia lub przeprowadzenie w diastereoizomery, np. tworzenie soli, rozdzielać na enancjomery bądź na izomery-cis/trans.
Wytwarzanie soli następuje na zwykłej drodze w ten sposób, że roztwór związku o wzorze I zadaje się równoważnikową ilością lub nadmiarem związku litowcowego lub wapniowcowego, który ewentualnie jest w roztworze, i oddziela się osad lub roztwór poddaje się zwykłej obróbce.
Jeżeli nie opisano wytwarzania związków wyjściowych, to są one znane lub mogą być wytwarzane analogicznie do znanych związków lub do tu opisanych sposobów.
Przykładowo można związki o wzorze II wytwarzać tak, że 2,4-dwunitroaryloaminy uzyskuje się metodą Sanger’a, dzięki temu, iż związki o-chlorowco-nitroaromatyczne, korzystnie związki o-fluoro-mtroaromatyczne, takie jak dwunitrofluorobenzen, w wodnym roztworze poddaje się reakcji z pochodnymi aminokwasów w obecności zasady, takiej jak węglan sodowy lub wodorowęglan sodowy, w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia wobec powrotu skroplin i następuje redukuje się. Reakcję tę można przenieść też na inne podstawione 2-nitrochlorowcozwiązki. Również według Ullmann’a na drodze reakcji dwunitrochlorobenzenu z aminą aromatyczną można otrzymywać związki dwuaryloaminowe W tej reakcji stosuje się wysokowrzące rozpuszczalniki, takie jak dwumetyloformamid lub kolidyna, i stały węglan potasowy i sproszkowaną miedź jako zasadę. Możliwe jest też wytwarzanie odpowiednich o-nitroanilin drogą alkilowania albo za pomocą podstawionych aldehydów drogą redukcyjnego alkilowania. Kolejno następująca redukcja grupy o-nitrowej zachodzi selektywnie w obecności kilku grup nitrowych dzięki siarczkowi sodowemu w obecności amoniaku oraz chlorku amonowego w polarnych rozpuszczalnikach w temperaturze pokojowej lub podwyższonej. W kilku przypadkach korzystne jest prowadzenie reakcji z estrami i zhydrolizowanie ich w ostatnim etapie.
Rozdzielanie enancjomerów może następować w etapie końcowym lub w etapach pośrednich dzięki optycznie czynnym zasadom pomocniczym, takim np. jak brucyna lub 1-fenetyloamina, albo też dzięki chromatografii na optycznie czynnych nośnikach. Enancjomery można jednak tez wytwarzać syntetycznie na drodze reakcji odpowiednich optycznie czynnych aminokwasów z odpowiednimi związkami fluoronitroaromatycznymi metodą Sanger’a i na drodze dalszej obróbki tych związków aminonitroaromatycznych w sposób omówiony wyżej.
Podane niżej przykłady objaśniają bliżej sposób według wynalazku.
Przykład I. 3-(6-nitro-2,3-dwuketo-1,2,3,4-lelrahydrochinoksalinylo-1-metylo)-benzoesan metylowy i 3--(7-nilro-2,3-dwuket(^o-1,2,3,4-tetrahydrochnioksal niyko-1 -metylophenzoesan metylowy.
1,03 g 6-nitro-2,3-dwuketo-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalmy umieszcza się wobec strumienia N2I wykluczenia dostępu wilgoci w 50 ml dwumetyloformamidu w temperaturze pokojowej. Do szarży dodaje się w 3-ch porcjach 330 mg (11 mmoli) wodorku sodowego (80%-owego). Następnie miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Do szarży wkrapla się roztwór 1,26 g (5,5 mmola) 3-bromometylobenzoesanu metylowego w 5 ml dwumetyloformamidu i nadal miesza się w ciągu 3,5 godziny. Po zatężeniu pozostałość rozdziela się między warstwy układu woda z kwasem octowym/octan etylowy. Warstwę organiczną oddziela się. suszy, sączy i zatęża. Pozostałość chromatografie się na żelu krzemionkowym za pomocą układu dwuchlorometan/etanol = 95:5. Obok 211 mg 3-(6-nitro-2,3-dwuketo-1,2,3,4-tetrahydrochinoksal rnylo-1 -metylo)-benzoesanu metylowego, którego dalej nie oczyszcza się, otrzymuje się 222 mg 3-(7-nitro-2,3-dwuketo-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalmylo-1 -metylo)-benzoesanu metylowego o temperaturze topnienia 265-26/ c.
Analogicznie wytwarza się:
4-(6-nitro-2,3-dwuketo- 1,2,3,4-tetrahydrochinoksalinylo-1 -metylo)-benzoesan metylowy o temperaturze topnienia 308-314°C;
4-(7-nitro-2,3-dwuketo-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalinylo-1-metylo)-benzoesan metylowy o temperaturze topnienia > 300°C;
2-(6-nitro-2,3-dwukelo-1,2,3,4-tetrahydrochmoksahnylo-1 -metylo)-benzoesan etylowy o temperaturze topnienia 279°/283-284°C;
2- (7-nitro-2,3-dwuketo-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalinylo-1-metylo)-benzoesan etylowy (bez dalszego oczyszczania poddawany przetwarzaniu);
1-(3-metoksykarbonylo-2-propenylo)-6-nitrochmoksalino-(1H,4H)-dion-2,3 o temperaturze topnienia 258-265°C z rozkładem;
1-(3-etoksykarbonylopropylo)-6-nitrochinoksalino-(1H,4H)-dion-2,3 o temperaturze topnienia 215-217°C;
1- (3-etoksykarbonylopropylo)-7-nitrochmoksalino-(1H,4H)-dion-2,3 o temperaturze topnienia 215-217°C;
4-(6-mtro-2,3-dwuketo-1,2,3,4-tetrahydrochinoksahnylo~1-metylo)-fenylofosfonian dwuetylowy o temperaturze topnienia 114°C/129-131°C;
4-(7-nitro-2,3-dwuketo-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalinylo-1-metylo)-fenylofosfonian dwuetylowy (bez dalszego oczyszczania poddawany przetwarzaniu);
3- (6-trójfluorometylo-2,3-dwuketo-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalmylo-1)-propeno-1-fosf onian-1 dwuetylowy;
3-(6-trójfluorometylo-2,3-dwuketo-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalinylo-1)-propyno-1-fosf onian-1 dwuetylowy;
3- (6-mtro-2,3-dwuketo-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalinylo-1)-propanofosfonian-1 dwuetylowy,
-(6-trójfluorometylo-2,3-dwuketo-1,2,3.4-te trah ydrochi no ksabnylo-1 --metnnokarokk s ylan III-rz.-butylowy.
Przykład U. Przy podwójnej dawce 3-bromometylorenzoesanu metylowego i przy pozostałym prowadzeniu reakcji, takim samymjak w przykładzie, 1, moznaponadto wyodrębnić 503 mg kwasu 3-[4-(3-meto0sy0arbonylobenzylo)-6-nitro-2,3-dwuketo-1,2,3,4-tetrahydrochlno0salinylo-1-metylo]-benzoekowego o temperaturze topnienia 238-240°C.
Analogicznie wytwarza się:
4- [4-(4-metoksykarbnnylobenzylo)-6-nitro-2,3-dwu0eto-1,2,3,4-tetrahydrochlnn0kaliny lo-1-metyln]-benzoesan metylowy o temperaturze topnienia 225-227°C;
2- [4-(2-etokky0arbonylnbenzylo)-(6-nitro-2,3-dwuketo-1,2,3,4,-tetrahydrochinonokkali nylo-1-metylo]-benzoesan etylowy o temperaturze topnienia 230-234°C;
1,4-ris-(3-meto0sykarbonylo-2-propenylo)-6-mtrochinnkkallno-( 1 H,4H--dion-2,3 o temperaturze topnienia 181-183°C.
Przykład III.
A) 4-(2,4-dwunitrofenylo)-aminobenzoesan etylowy
1,01 g (5 mmoli) 1-chloro-2,4-dwunitrnbenzenu, 1,01 g (6 mmoli) 4-ammnbenznesanu etylowego, 13 mg (0,2 mmola) sproszkowanej miedzi i 961 mg (7 mmoli) węglanu potasowego (sproszkowanego) miesza się w 5 ml absolutnego dwumetyloformamidu w ciągu 25 minut na łaźni o temperaturze 180°C w atmosferze argonu wobec wykluczenia dostępu wilgoci.
Po zatężeniu szarzę wprowadza się do wody, amoniakiem nastawia się odczyn alkaliczny, wytrząsa się z octanem etylowym, a warstwę organiczną suszy się, sączy i zatęża. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą układu cykloheksan/octan etylowy = 8:2 Otrzymuje się 768 mg 4-(2,4-dwunitrofenylo)-aminobenzoesanu etylowego o temperaturze topnienia 99-102°C.
W analogiczny sposób wytwarza się·
3-(2,4-dwunitrofenylo)-aminobenzoesan etylowy o temperaturze topnienia 108-110°C; 3-(2,4-dwunitrofenylo)-aminofenylofosfoman etylowy (bez dalszego oczyszczania poddawany przetwarzaniu),
2- (2,4-dwunitrofenylo)-aminobenzoesan etylowy (bez dalszego oczyszczania poddawany przetwarzaniu).
B) 4-(2-amlno-4-nlLrofenyloammo)-benzoesan etylowy 566 mg (1,7 mmola) 4-(2,4-dwunitrafenyloaminobbenzoesanu etylowego, 761 mg (12,2 mmola) chlorku amonowego, 0,68 ml stężonego amoniaku, 15 ml etanolu i 6 ml destylowanej wody razem umieszcza się w temperaturze wewnętrznej 78°C (temperatura łaźni 90°C). Do całości dodaje się w 3-ch porcjach 1,27 g (5,68 mmola) siarczku sodowego (35%-owego) i nadal miesza w ciągu 1 godziny. Szarzę tę w temperaturze pokojowej odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i przemywa najpierw wodą, a następnie eterem. Otrzymuje się 535 mg 4-(2-amino-4-nitrofenyloamino)-benzoesanu etylowego w postaci surowego produktu (bez dalszego oczyszczania poddawany przetwarzaniu).
W analogiczny sposób wytwarza się:
3- (2-amino-4-nitrofenyloamino)-benzoesan etylowy o temperaturze topnienia 145-150°C:
3-(2-amino-4-nitrofenyloamino)-fenylofosfonian etylowy o temperaturze topnienia
160-163°C.
C) 4-(6-nlLro-2.3-dwuketo-1,2,3,4-LeLrahydrochmoksahnylo-1)-benzoesan etylowy
582 mg (2.3 mmola) 4-(2-amino-4-nitrofenyloamino)-benzoesanu etylowego umieszcza się wraz z 488 mg (4,8 mmola) trójetyloaminy w 27 ml bezwodnego tetrahydrofuranu na łaźni o temperaturze +4°C w atmosferze argonu wobec wykluczenia dostępu wilgoci. Do szarży wkrapla się roztwór 659 mg (4,8 mmola) chlorku monoestru etylowego kwasu szczawiowego w 8 ml bezwodnego tetrahydrofuranu i miesza w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowe). Dodaje się jeszcze 0,2 ml trójetyloaminy i 0,1 ml chlorku monoestru etylowego kwasu szczawiowego i miesza w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Szarzę tę sączy się, a przesącz zatęża się i rozdziela między warstwy układu woda/octan etylowy. Warstwę organiczną zatęża się pozostałość ogrzewa się w 25 ml 1N kwasu solnego i 25 ml etanolu w ciągu 2 godzin na łaźni w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin. Wytrącony produkt odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa wodą i suszy. Otrzymuje się 220 mg 4-(6-mtro-2,3-dwukcLo-1.2.3,4-tetrahydnocllln()ksallnyllo-1ΐ-henzo'esanu etylowego (bez dalszego oczyszczania poddawanego przetwarzaniu).
W analogiczny sposób wytwarza się
3-(6-nitro-2,3-dwuketo-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalinylo-1)-benzoesan etylowy o temperaturze topnienia 258-263°C;
3-(6-nltro-2,3-dwukeLo-1,2,3,4-tetrahydrochlnoksalinylo-1)-fenylofosfoman etylowy.
Przykład IV
A) Kwas 2-(2,4-dwunlLrofenylo)-ammobenzoesowy
1,37 g (10 mmol) kwasu 2-aminobenzoesowego z 2 g (18,7 mmola) węglanu sodowego w 40 ml wody na łaźni o temperaturze 40°C, energicznie mieszając, zadaje się za pomocą 1,86 g (10 mmoli) 2,4-dwunitrofluorobenzenu i miesza w ciągu 2 godzin. Szarżę tę rozcieńcza się za pomocą około 400 ml wody i strąca za pomocą 4N HCl. Produkt odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa wodą i suszy. Otrzymuje się 2,8 g kwasu 2-(2,4-dwunitrofenylo)-aminobenzoesowego o temperaturze topnienia 266-270°C.
W analogiczny sposób wytwarza się:
kwas 3-(2,4-dwunitrofenyloamino)-propionowy o temperaturze topnienia 134-137°C; kwas 3-(2,4-dwunitnofenyloamino)-fenylofosfonowy o temperaturze topnienia 271 -272°C z rozkładem;
kwas 2-(2,4-dwumtrofenyloamino)-fenylofosfonowy (bez dalszego oczyszczania poddawany przetwarzaniu);
kwas AAdwunitrofenyloaminoTmetanofosfonowy o temperaturze topnienia 225-227°C,
171 125 kwas 2-(2,4-dwunitrofenyloamino)-etanofosfonowy (bez dalszego oczyszczania poddawany przetwarzaniu);
kwas 3-(2,4-dwunitrofenyloamino)-fenylofosfonowy;
kwas (2-nnio-’i-naftyloamino)-metanofosfonowy, kwas (1 -!mio-2:-nalt|\lIotmiino)-niefanolostonowy;
kwas 1 -(2-nitro-1 -^nat'tyloamiiioya't;inol\)stonowy-1;
kwas 1-(1-nitio-2-naftyloamino)-etanofosfonowy-1;
kwas (2-mtro-4-trójfluorometylo-fenyloamino)-metanofosfonowy;
kwas 1-(2-nitro-4-trójfluorometylo-fenyloamino)-etanofosfonowy-1;
kwas 1-(2,4-dwunitrofenyloammo)-etanofosfonowy-1;
kwas 3-i2.4-dw'unitrorenyloamino)-propanofosf'()nowy-1;
kwas 4-(2,4-dwunitrofenyloamino)-butanofosfonowy-1;
kwas (2-nitro-4-fluorofenyloamino)-metanofosfonowy;
kwas (2-nitro-4-chlorofenyloamino)-metanofosfonowy;
kwas (2-nitro-4-bromofenyloamino)-metanofosfonowy;
kwas(2-nitiO-4-metylofenyloamino)-metanofosfonowy;
kas 1 -(2-njtio-4-fluorofenyloamino)-etanofosfonowy-1;
kwas 1-(2-nitro-4-chlorofenyloamino)-etanofosfonowy-1;
kwas 1 -(2-nitro-4-bromofenyloammo)-etanofosfonowy-1;
kwas 1-(2-nitro-4-metylofenyloammo)-etanofosfonowy-1.
kwas 1-fenylo-1-(2-nitro-4-trójfluorometylo-fenyloamino)-metanofosfonowy;
kwas 1 -mety lo-1 ((2nnllro-4trrÓJfluorometylo-fenyloamino)-etanofosfonowyl 1;
kwas 1 -(2-nitro-4-trójfluorometylo-fenyloamino)-heksanofosfonowy-1;
kwas 1 -mety 1()-2-(2 - mmo-4-trój ΠucιlΌmetylo-fenyloamino)-etsnofoslonowy-1;
kwas2-(2-nitro-4-trójfluorometylo-fenyloamino)-propanofosfonowy-1;
kwas 1-m.etylυ-2-(2-patro-4-mójΠuorometylo-fenyloatnlno)-|prηpsκ0fo^ίfoκm^a\'-1;
kwas 1-(2-nitro-4-trójfluorometylo-fenyloamino)-cyklopropanofosfonowy-1;
kwas (+)-1-(2-nitro-4-trójfluorometylo-fenyloamino)-etanofosfonowy-1;
kwas (-)-1-(2-nitro-4-trójfluorometylo-fenyloamino)-etanofosfonowy-1;
tlenek P,P-dwumetylo-(2,4-dwunitrofenyloammo)-metanofosfiny;
kwasP-metylo-(2,4-dwunitrofenyloamino)-metanofosfinowy;
kwas 1-[5-(imldazo]ilo-1)-2.4-dwumtrofenyloammo]-metylofosfonowy;
kwas 1-[5-(imidazolilo-1)-2-nitro-4-trójfluorometylo-fenyloamino]-metylofosfonowy.
B) Kwas 1-[5-(imidazolilo-1)-2,4-dwunitrofenyloamino]-etanofosfonowy-1.
600 mg 5-fluoro-2.2-dwunitrofluorobenzenu umieszcza się w 30 ml wody i 10 ml etanolu w temperaturze 40°C i zadaje kroplami roztworu 376 mg racemicznego kwasu aminoetylofosfonowego w 10 ml wody i 600 mg węglanu sodowego. Całość miesza się w temperaturze Po oddestylowaniu etanolu prowadzi się ekstrakcję wobec kwasu octowego. Warstwę wodną zadaje się za pomocą 200 mg imidazolu i ogrzewa w ciągu 2 godzin w temperaturze 110°C Następnie dodaje się ponownie 200 mg imidazolu i ogrzewa w ciągu 2 godzin w temperaturze 110°C. Całość zakwasza się 4N kwasem solnym, nierozpuszczone cząstki odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, a przesącz przemywa się octanem etylowym. Warstwę wodną zatęża się i ogrzewa do wrzenia z etanolem. Ekstrakt etanolowy zatęża się i chromatografuje na żelu krzemionkowym za pomocą układu metanol/butanol/woda/amoniak = 75:25:17:3. Otrzymuje się 300 mg kwasu 5-(imidαzolilo-1)-2.4-dwumtrofenylo-(1-αmmoetylofosfonowego).
C) Kwas 2-(2-amino-4-nitrofenyloamino)-benzoesowy
1,80 g (6 mmoli) kwasu 2-(2,4-dwumtrofenyloamino)-benzoesowego, 2,66 g (42,6 mmola) chlorku amonowego, 2,4 ml stężonego amoniaku, 52 ml etanolu i 21 ml destylowanej wody umieszcza się w temperaturze wewnętrznej 78°C (na łaźni o temperaturze 90°C). Do szarży dodaje się w 3-ch porcjach 4,44 g (20 mmoli) siarczku sodowego (35%-owego) i miesza nadal w ciągu 1 godziny. Szarżę odsącza się w temperaturze pokojowej pod zmniejszonym ciśnieniem i przemywa kolejno wodą i eterem. Przesącz zatęża się do fazy wodnej i wytrząsa z octanem etylowym. Fazę organiczną suszy się, sączy i zatęża. Fazę wodną zakwasza się 1N kwasem solnym i odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się: 1,1 g kwasu 2-(2-amino-4nitrofenyloamino)-benzoesowego (bez dalszego oczyszczania poddawanego przetwarzaniu).
W analogiczny sposób wytwarza się i bez dalszego oczyszczania poddaje przetwarzaniu:
kwas 3-(2-amino-4-nitrofenyloamino)-propionowy;
kwas 4-(2-amino-4-nitrofenyloamino)-fenylofosfonowy;
kwas2-(2-amino-4-nitrofenyloamino)-fenylofosfonowy;
kwas (2-amlno-4-nltlΌfenyloamlno)-melanofost'onowy;
kwas (2-amlno-4-nitrofenyloammo)-elylofosfonowy;
kwas 1-(2-amino-4-nitrofenyloamino)-etanofosfonowy-1;
kwas 3-(2-amino-4-nitrofenyloamino)-propanofosfonowy-1;
kwas 4-(2-amino-4-nitrofenyloamino)-butanofosfonowy-1;
kwas 1 -(2-amino-4-trójfluorometylofenyloamino)-cyklopropanofosfonowy-1;
tlenek P,P-dwumetylo-(2-amlno-4-nllrofenyloamlno)-metanofosfmy;
kwas P-metylo-(2-amino-4-nitrofenyloamino)-metanofosfinowy;
kwas 1-[5-(imidazolilo-1)-2-ammo-4-mlrofenyloammo]-metylofosfonowy.
D) Kwas (2-amino-4-trójfluoromelylofenyloamlno)-melanofosfonowy
894 mg kwasu (2-NO2-4-trójfluorometylofenyloamino)-metanofosfonowego w 180 ml etanolu zadaje się za pomocą 3 g niklu Raneya i uwodornia w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej pod normalnym ciśnieniem wodoru. Z szarży odsącza się katalizator pod zmniejszonym ciśnieniem, a przesącz zatęża się. Produkt stosuje się bez dalszego oczyszczania w etapie E.
W zasadniczo analogiczny sposób wytwarza się:
kwas 1-(2-amino-1-naftyloamino)-etanofosfonowy-1;
kwas 1 -(1 -amino-2-naftyloamino)-etanofosfonowy-1;
kwas 1-(2-amino-1-naftyloammo)-metanofosfonowy;
kwas 1-(1-amino-2-naftyloamino)-metanofosfonowy;
kwas 1 -^2-amlno-4-trójt4uore>metyΊ()ίenyioamlno)-elaπoiosionowy-1;
kwas 1-(2-amino-4-trójfluorometylofenyloammo)-melanofosfonowy;
kwas (2-amino-4-metylofenyloamino)-metanofosfonowy;
kwas 1-(2-amino-4-metylofenyloamino)-etanofosfonowy-1;
kwas 1 -fenylo-1 -(2-ϋmino-4-trójf]uorometylofenyloamino)-metnnofosfonowy ;
kwas 1-metylo-1-(2-amino-4-trójfluorometylofenyloamino)-etanofosfonowy-1;
kwas 1.-(2-amino-4-trójfluorometylofenyloamino)-heksanofosfonowy-1;
kwas 1-metylo-2-(2-amino-4-trójfluorometylofenyloamino)-etanofosfonowy-1;
kwas2-(2-amino-4-trójfluorometylofenyloamino)-propanofosfonowy-1;
kwas 1 ϊmelylp-2-(2-amlno-4-lrójfluoromelylofenyloamino)-plΌpanofosfonowy-1;
kwas (+)-1 -(2-ammo-4-trójfluorometylofenyloamlno)-elanofosfonowy-1;
kwas (-)-1 -(-2-amino-4-trójfluorometylofenyIoamino)-etanofosfonowy-1;
kwas (4-chloro-2-aminofenyloamlnoj-melanofosfonowy;
kwas 1 -(4-chloro-2-aminofenyloamino)-et'anofosfonowy-1;
kwas (4-fluoro-2-aminofenyloammo)-metanofosfonowy;
kwas[5-(lmldazolilo-1)-2-amlno-4-tróJfluoromelylofenyloamlno]-metylofosfonowy; kwas 1 (4-fluoro-2-aminofenyloamino)-etanofosfonowy.
E) Kwas 3-(6-nilro-2,3-dwukelo-1,2,3,4-lelrahydrochinoksalinylo-1)-proplonowy.
211 mg (0,9 mmola) kwasu 3-(2-amino-4-nitrofenyloamino)-propionowego umieszcza się razem z 200 mg (2 mmole) trójetyloaminy w 20 ml bezwodnego tetrahydrofuranu na łaźni o temperaturze +4°C w atmosferze argonu wobec wykluczenia dostępu wilgoci. Roztwór 270 mg (2 mmoli) chlorku estru etylowego kwasu szczawiowego i 5 ml bezwodnego tetrahydrofuranu wkrapla się do szarży i w ciągu 2 godzin miesza się w temperaturze pokojowej. Następnie dodaje się jeszcze 0,05 ml trójetyloaminy i 0,05 ml chlorku estru etylowego kwasu szczawiowego i miesza w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Szarżę tę sączy się, a przesącz zatęża się Pozostałość rozdziela się między warstwy wody i octanu etylowego. Warstwę organiczną zatęża się. Pozostałość rozprowadza się w 15 ml etanolu i 15 ml 1N kwasu solnego i w ciągu 2 godzin na łaźni o temperaturze 110°C ogrzewa się do wrzenia wobec powrotu skroplin. Szarżę tę zatęża
171 125 się, rozprowadza w niewielkiej ilości wody i odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem Otrzymuje się 120 mg kwasu 3-(6-mtro-2,3-dwuketo-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalmylo-1 )-propionowego o temperaturze topnienia 148-156°C z rozkładem.
W analogiczny sposób wytwarza się:
kwas 2-(6-nitro-2,3-dwuketo-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalinylo-1)-benzoesowy o temperaturze topnienia > 255°C, kwas 4-(6-lnitro-2,3-dwuketo-1,2,3,4-tetruhydrochinoksalinylo-1)-fenylofosfonowy o temperaturze topnienia > 252°C, kwas 2-(6-nitro-2,3-dwuketo-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalinylo-1)-fenylofosfonowy o temperaturze topnienia > 310°C;
kwas (6-mtiO-2,3-dwuketo-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalinylo-1)-metanofosfonowy o temperaturze topnienia 180-200°C z rozkładem;
kwas 2-(6-nitro-2,3-dwuketo-1,2,3,4-tetrrhydiOchmoksalinylo-1)-etanofosfonowy o temperaturze topnienia 304-308°C z rozkładem;
kwas (2,3-dwukzeo-1,2,3,4-tetrahydrobznzo('i))-cCinoksalmylo-4)-metanofosfonowy; kwas (2,3-dwuketo-1,2,3,4-tzeraCydrobznzo(f)chmoksalinylo-4)-etanofosfonowy-1; kwas (2,3-dwuketo-1,2,3,4-tetnhiydrobenzo(f)chinoksalmylo-1)-metanofosfonowy ; kwas(2,3-dwukzto-1,2,3,4-tetrahydrobznzo(f)chinoksallnylo-1--etansfosfonowy-l ; kwas 6- lójlίU_olr(me’tylo-d^a-dwuketo 1,2,3U· !etrahydrochi;noks:dhiyk>-1 j-metanofosfonowy o temperaturze topnienia 202°C;
kwas 1-(6-trójfluoromztylo-2,3-dwuketo-1,2,3,4-tzerahydrochlnoksalinylo-1)-etanofosfonowy o temperaturze topnienia 274°C;
kwas 1 -(6-nitro-2,3-dwuketo-1/22γ4'ZetraCydloκ1Hnκ)ksakz^ylo 1 Veaaniosi'onoγyt1 o temperaturze topnienia 297-300°C z rozkładem; .
kwas 3-(6-nitro-2,3-dwuketo-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalinylo-1)-propanofosfonowy-1 o temperaturze topnienia 200°C ze spienieniem;
kwas 4-(6-nitro-2,3-dwuketo-1,2,3,4-tetrahydrochinoksal1nylo-1)-butanofosfonowy-1 o temperaturze topnienia 285-287°C;
kwas(6-fluoro-2,3-dwuketo-1,2,3,4-tetrahydro(^l^:^:^^l^:^^ll^i^;^ll^^1)-metanofosfonowy; kwas (6--hloro-2,3,-dwukzto-1,2,3,4-tetrał1ydrochlnoksalinylo-1)-mztanoSosfonowy; kwas(6-bromo-2,3-dwuketo-1,2,3,4-tetrahydQchinoksalinylo-1)-metanofosfonowy; kwαs(6-mztylo-2,3-dwuketo-1,2,3,4-tetrαhydrochlnoksalinylo-1)-metanofosfonowy; kwas l-(6-fluoro-2,3,-dwuketo-1,2,3,4-tetrahydrochinoksal1nylo-1)-ztanofosfonowy-1 o temperaturze topnienia 259°C;
kwas - -(6-chloro22,3-dwuketO11,2,3,47teluhhydrochmokuaiinylOl 1 )-etnnofosfonvwyl 2; kwas - -(6-rromo22'3-dwuket0l1,2,3,4tZeluahydrochlnoksa1inylOl 1 )-etnoorosroovwyl 1 ); kwas -((6-metylo22'3-dwuketOl,,2,3,4ttelrahydrochinoksaimylOl 1 )-ztari:)lsislorv\vyl 2; kwas l-(6ltrShfluorometolo~2t3-Vwkkzto-l,2,3t4ztrtrayydrochmkkuchnylo-tSzfenotomztanofosfonowy-1 o temperaturze topnienia 245°C;
kwas 1 -(6-trójfluorometylo-2,3-dwuketo-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalinylo-1 )1 - -met-loetαnofosSonowy;
kwasl-(6-erójfluoromzeylo-2,3-dwukzeo-.1,2,3,4-tetrαCydrochlnoksαllnylo-1)-CzksanoSosfonowy-1;
kwas 1-metylo-2-(6-tlójiΊuorometylo-2,3-d\vuktZer^1.2,3,4 IetlαCydro-Cll)oksullInykl-·l!eeanofosSonowy-1;
kwas2-(6-tlΌjfluorometylo-2,3-dwuketo-1,2,3,4-tztrahydrochinoksalinyio-1)-propanofosfonowy-1;
kwas 1-metylo-2-(6-trójfluorometylo-2,3-dwuketo-1,2,3,4-eztraCydrochlnoksalmylo-1)propanofosfonowy-1;
kwas 1-(6-trójSluoromzeylo-2,3-dwukzto-1,2,3,4-eztrahydrochlnoksαlinylo-1)-cyklopropanofosfonowy-1; , , kwas (+)-1-(6-trójfluorometylo-2,3-dwuketo-1,2,3,4-tetraCydrocClnoksulinylo-1)-ztanofosSonowy-1, [Of^ó] = +7,4° (c=0,505; H2O);
171 125 kwas (-hi-^trójfluorometylo^S-dwuketo-I^^A-tetrahydrochinoksalinylo-Ibetanosulfonowy-1, = -5,9° (c=0,510; H2O);
kwas P-nKUylo-Twnitro-dJ-dwuketo-iAJd-tetrahydrodiinoksalinyllwn-metanofosfmowy o . <> /Λ ZA Ά ZA rO/7 11.1 temperaturze topnienia 520-525 c z iozKiauem, tlenek (P^-dwumetyloH.-nitro^^-dwuketo-I^^A-tetrahydrochinoksalinylo-i)-metanofosfiny o temperaturze topnienia 325-330°C z rozkładem;
kwas [.-nitro^-ómidazolilo-i^^-dwuketo-i^dA-tetrahydrochmoksalinylo-n-metylofosfonowy;
kwas [.-trójfluorometylo^-Omidazolilo-O^^-dwuketo-i^^-tetrahydrochinoksalinylo-iJmetylofosfonowy.
Przykład V
Kwas3-(6-nitro-2,3-dwuketo-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalinylo-i-metylo)-benzoesowy.
i mg (0,6mmola) 3-(6ywltro-2.3-d\yukytto-1,2,3,4-[.ctralΊyd[ΌchliU)ks;dlrϊyΊυ-i-Inctylυ) benzoesanu metylowego umieszcza się w 4 ml 4N kwasu solnego, zadaje za pomocą 4 ml kwasu trójfluorooctowego i miesza w ciągu 3,5 godziny na łaźni o temperaturze ii0°C. Szarżę tę po ochłodzeniu do temperatury pokojowej rozcieńcza się wodą i odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem. Placek filtracyjny przemywa się wodą i etanolem i suszy. Otrzymuje się i79 mg kwasu ’-Ρό-ηίttr^^)'2,'3--d\viiket.o-i,2,3a4-l^<^^^tirdh^y:br:o^^Hin:oks^alin>yl^^i-metyloi-henzoesowego o temperaturze topnienia powyżej 330°C.
W analogiczny sposób wytwarza się:
kwas 3-(?-nitro-2,3-dwuketo-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalinylo-1-metylo)-benzoesowy o temperaturze topnienia > 330°C, kwas3-[4-(3-karboksybcnzylo)-6-nitro-2,3-dwuketo-i,2,3,4-tetrahydrochinoksalinylo-imetyloj-benzoesowy o temperaturze topnienia 298-300°C;
kwas 2-(6-nitro-2,3-dwuketo-1,2,3,4-tetrahydrochlnoksallnylo-i-mctylo)-bcnzocsowy o temperaturze topnienia 329-334°C z rozkładem;
kwas 2-(?-nitro-2,3-dwuketo-i,2,3,'4-t^(etrahydrochinoksalin)ylo-1-metylo)-benzoesowy o temperaturze topnienia 328-330°C;
kwas 2-[4-(2-karboksybcnzylo)-6-nitro-2,3-dwuketo-i,2,3,4-tcrahydrodhlnoksahnylo-imetyloj-benzoesowy o temperaturze topnienia powyżej 300°C, kwas 4-(6-nitro-2,3-dwukcto-1,2,3,4-tetrahydrochloksallnylo-1-metylo)-bcnzoesowy o temperaturze topnienia > 3 10°C;
kwas 4-(7-nltro-2,3-dwuketo-i,2,3,4-tetrahydrochmoksalinylo-1-metylo)-bcnzoesowy o temperaturze topnienia 320-324°C z rozkładem;
kwas d-pk^-karboksymetylobenzyloy.-nitro^^-dwuketo-1,2.3,4-t.etriLbydrochinoksalmy lo- i metyloj-benzoesowy o temperaturze topnienia > 310°C;
kwas 4-(6-mtro-2,3-dwukcto-1,2,3,4-tctrahydrochinoksalinylo-i)-henzocsowy o temperaturze topnienia > 345°C, kwas 3-(6-nitro-2,3-dwuketo-i,2,3,4-tctrahydrochmoksalinylo-i)-bcnzocsowy o temperaturze topnienia > 250°C;
1-(3-'karboksy-2-propenylo)-6-nitrochinoksalino-( 1H,4H)-dion-2,3 o temperaturze topnienia 242-243°C;
1,4-dwu-(3-karboksy-2-piOpenylo)-6-nitiochinoksalino-(1H,4H)-dion-2,3 o temperaturze topnienia 241-24?°C z rozkładem;
I-^-karboksypropylob.-nitrochinoksalino-nHdHhdion^,’ o temperaturze topnienia 230-232°C,
1-(3-karboksypropyIo)-?-nitrochinoksalino-(1H,4H)--dion-2,3 o temperaturze topnienia 325-32?°C z rozkładem;
kwas I-C.-trójfluorometylo^d-dwuketo-I^dd-tetrahydrochinoksalinylo-Iboctowy o temperaturze topnienia 320°C.
Przykład VI. Kwas 4-(6-nitro-2,3-dwuketo-i,2,3,4-tetrahydrochinoksallnylo-1-mctylo)-fenylofosfonowy.
,4 ,71 Πδ
582 mg (1,4 mmola) 4-(6-mtro-2,3-dwuketo-1,2,3,4-tetrahydrochioksahnylo-1-metylo)fenylofosfonianu etylowego ogrzewa się w 6 ml stężonego kwasu solnego w ciągu 2 godzin w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin. Po ochłodzeniu szarżę zadaje się wodą i odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem. Placek filtracyjny suszy się. Otrzymuje się 253 mg kwasu 4-(6-nitio-2,3-dwuketo-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalinylo-1-metylo)-fenylofosfonowego o temperaturze topnienia 253-265uC z rozkładem.
W analogiczny sposób wytwarza się:
kwas 4-(7-nitro-2,3-dwuketo-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalinylo-1 -metylo)-fenyl ofof fonowy o temperaturze topnienia > 250°C;
kwas 3-(6-mtiO-2,3-dwuketo-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalinylo-1-metylo)-fenylofosfonowy o temperaturze topnienia 304-307°C z rozkładem;
kwas 3-(6-tróJfluorometylo-2,3-dwuketo-1,2,3,4-tetrahydrochmoksahnylo-1)-propyno-1 -fosfonowy-1;
kwas3-(6-trójfluorometylo-2,3-dwuketo-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalinylo-1)-propeno-1fosfonowy-1.
Przykład VII. jednoetylowy oraz dwuetylowy ester kwasu (6-nitro-2,3-dwuketo1.2.3.4- tetrahydrochinoksalinylo-1 )-metanofosfonowego.
Do 300 mg kwasu (6-nitro-2,3-dwuketo-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalinylo-1)-metanofosfonowego w 5 ml absolutnego dwumetyloformamidu wkrapla się w temperaturze -15°C 0.29 ml (476 mg) chlorku tionylu. Po zakończonym dodawaniu szarżę miesza się w ciągu 20 minut na łaźni o temperaturze +4°C. Następnie do szarży dodaje się 0,35 ml (276 mg) etanolu i miesza w ciągu 1,5 godziny w temperaturze pokojowej.
Po zatęzeniu pod próżnią chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą układu toluen/kwas octowy lodowaty/woda = 10:10:1. Otrzymuje się najpierw 100 mg (6-mtro-2,3-dwuketo-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalinylo-1)-metanonofosfonianu dwuetylowego o temperaturze topnienia 220-260°C i następnie 36 mg (6-nitro-2,3-dwuketo-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalinylo-1)-metanofosfonianu jednoetylowego o temperaturze topnienia 197°C
W analogiczny sposób wytwarza się:
mono-N,N-dwumetyloamid oraz bis-N,N-dwumetyloamid kwasu (6-nitro-2,3-dwuketo1.2.3.4- tetrahydrochinoksalinylo-1)-metanofosfonowe.go.
Przykład VIII. Kwas (6-amino-2,3-dwuketo-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalinylo-1)metanoiosfonowy.
300 mg kwasu 1-(6-nitro-2,3-dwuketo-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalinylo-1)-metanofosfonowego rozpuszcza się w 60 mg metanolu i w atmosferze azotu zadaje kolejno za pomocą 50 mg Pd/C (10%), 300 mg mrówczanu amonowego i 18 ml wody i ogrzewa w ciągu 1 godziny w temperaturze 80°C. Po ochłodzeniu katalizator odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przesącz odparowuje się, a pozostałość liofilizuje się. Otrzymuje się 200 mg kwasu 1-(6-amino-2,3-dwuketo-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalinylo-1)-metanffosfonowegf w postaci białej substancji stałej.
W analogiczny sposób wytwarza się:
kwas 1-(6-amino-2,3-dwuketo-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalinylo-1-etanofosonowy.
Przykład IX. Kwas 1-[6-(4-karboetoksyimidazolilo-1)-2,3-dwuketo-1,2,3,4-tetrahydrochmoksalinylo-1]-metanofosfonowy.
200 mg 1 N-bis-dwumetyloamino^-karboetoksy^-azabutadienu-1,4 zadaje się za pomocą ml kwasu octowego lodowatego w warunkach łagodnego chłodzenia i miesza się w ciągu 10 minut w temperaturze pokojowej. Następnie rozpuszcza się 180 mg kwasu 1-(6amino-2,3-dwuketo-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalinylo-1)-metanofosfonowego w 3 ml kwasu octowego lodowatego i dodaje do szarży oraz miesza w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Całość ogrzewa się następnie w ciągu 4 godziny na łaźni o temperaturze 100°C. Po zatężeniu otrzymuje się 50 mg kwasu 1-[6-(4-karboetoksyimidazolilo-1)-2,3-dwuketo-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalinylo-1)-metanofosfonowego w postaci oleju.
W analogiczny sposób wytwarza się:
kwasu 1 -[6-(4-cyjano-5-metyloimidazolilo-1)-2,3-dwuketo-1,2,3,4ttetrahydrochinoksalinylo-1)-metanofosfonowy.
w ii i τ z τ o 1 i, 10^4 , i 1 1· 1 1 1 -i\ .
rrzy kład Λ. Kwas l-(o-jouo-2,^-dwukeLo-l,z,J/^-LetraayurocalnoksallnylO-l)-meLrnofosfonowy.
180 mg kwasu 1-(6-amino-2,3-dwuketo-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalmylo-1)-metanofosfonowego wkrapla się do 10 ml 25%-owego kwasu siarkowego. Po 5-minutowym mieszaniu tworzy się zawiesina soli, którą chłodzi się do temperatury 0°C. Do całości wkrapla się roztwór 60 mg azotynu sodowego w 2 ml wody. Po 15-minutowym mieszaniu w temperaturze 0°C jest prawie rozpuszczona mieszanina reakcyjna. Do niej wkrapla się roztwór 180 mg jodku potasowego w 2 ml wody. Łaźnię lodową usuwa się w ciągu 2 godzin ogrzewa się mieszaninę w temperaturze 100°C. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną zobojętnia się stężonym roztworem amoniaku i odparowuje do sucha. Pozostałość ogrzewa się do stanu wrzenia z etanolem i małą ilością wody, sączy się, a przesącz zatęża się. Po chromatografii na silanowanym żelu krzemionkowym za pomocą układu woda/metanol = 4:1 otrzymuje się 40 mg kwasu 1-(6-jodo-2,3-dwuketo-1,2,3,4-teLrahydrochinoksalmylo-1)-metanofosfonowego o temperaturze topnienia 295-297°C.
W analogiczny bądź w znany z literatury sposób otrzymuje się: kwas (6-jodo-2,3-<^-wi^l^<^1^<^-1,2,3,4-teLrahydrochlnoksallnylo-1 )-etanofosfonowy-1 kwas 1-(6-bromo-2,3-dwuketo-1,2,3,4-tetraaydrochinoksaIinylo-1)-metanofosfonowy; kwas 1 -(6-bromo-2,3-dwuketo-1,2,3,4-<.e<rαhydrocamoksαlinylo· 1 )tetnnoOosOonowy-1 , kwas 1-(6-cyJano-2,3-dwuketo-1,2,3,4-tetraaydrochinoksalinylo-1)-metanofosfonowy. Przykład XI. Kwas (6-jodo-2,3-dwuketo-1,2,3,4-tetraaydrochmoksalmylo-1)-meLanofosfonowy.
100 mg kwasu (6-amino-2,3-dwuketo-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalinylo-1)-metanofosfonowego rozpuszcza się w stężonym kwasie solnym i zatęza do sucha.
Chlorowodorek starannie suszy się, umieszcza w 10 ml dwumetyloformamidu i kolejno zadaje za pomocą 4 ml jodku metylenu i 0,6 ml azotynu amylowego. Po upływie 2 godzin na łaźni o temperaturze 80°C całość rozpuszcza się. Zatęża się ją pod chłodnicą kulkową pod próżnią, a pozostałość chromatografuje się na silanowanym żelu krzemionkowym 60 (faza odwrócona) za pomocą układu woda/metanol = 4:1 jako czynnika obiegowego. Otrzymuje się 20 mg kwasu (6-Jodo-2,3-dwuketo-1,2,3,4-Letrαhydrochlnoksαlmylo-1)-metanofosfonowego o temperaturze topnienia 295-297°C.
W analogiczny sposób wytwarza się:
kwαs(6-bromo-2,3-dwuketo-1,2,3,4-Letrahydrochinoksalinylo-1)-metanofosfonowy, kwas 1-(6-Jodo-2,3-dwuketo-1,2,3,4-tetraaydrochinoksalmylo-1)-elanofosfonowy; kwas 1-(6-bromo-2,3-dwuketo-1,2,3,4-tetrahydrochinoksaliny]o-1)-eLanofosfonowy. Przykład XII. 100 mg kwasu 1-(6-amlno-2,3-dwuketo-1,2,3,4-teLrαhydtochlnoksαllnylo1)-metanofosfonowego w 20 ml wody aaslawia snę za pomocą nasyconego roztworu węglanu sodowego na odczyn o wartości pH=9,5 i zadaje za pomocą 0,2 ml bezwodnika octowego. Po 1-godzinnym mieszaniu całość zatęża się, rozpuszcza w możliwie małej ilości wody, podaje na wymieniacz jonowy (o nazwie 1R 120, mocno kwaśny) i eluuje wodą. Odpowiednie frakcje zbiera się, zatęża i suszy. Otrzymuje się 110 mg kwasu 1-(6-aceLyloamino-2,3-dwuketo-1,2,3,4tetrahydrochinoksalmylo-1)-meLanofosfonowego o temperaturze topnienia 120°C.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz Cena 4,00 zł

Claims (6)

  1. Zastrzeżenie patentowe
    Sposób wytwarzania nowych pochodnych chinoksaliny o wzorze I, (I) w którym R1 oznacza przez R2 podstawiony,Ci-12-alkil, przez R2 podstawiony C?-i
  2. 2-alkenyl, przez R2 podstawiony Ci-n-alkmyl, przez R2 podstawiony C
  3. 3-7-cykloalkil, -(CH2)n-C6-i2aryl, który w rodniku arylowym lub alkilowym jest podstawiony przez R2, albo -(CH2)n-hetaryl, który w rodniku hetarylowym lub alkilowym jestpodstawiony przez r2, R4 oznacza wodór, przez R2 podstawiony C1- 12-alkil, przez R2 podstawiony C2-i2-alkenyl, przez R2 podstawiony C2-i2-alkinyl. -(CH2)n-Có-i2-aryl, który w rodniku arylowym lub alkilowym jest podstawiony przez R2, albo -(Cbh^n-hetaryl, który w rodniku hetarylowym lub alkilowym jest podstawiony przez R2, symbole R’, R6, R7 1 R8 są jednakowe lub różne i oznaczają wodór, chlorowiec, grupę nitrową, NR9R10, grupę cyjanową, CF3, Ci--alkil, grupę Ci-
  4. 4-alkoksylową albo imidazol ewentualnie podstawiony grupą cyjanową, Ci-4-alkilem lub -COO-Ci--alkilem, albo R’ i IR? lub R? i r8 stanowią dokondensowany pierścień benzenowy, przy czym R2 stanowi -CO-R’ lub -PO-XY i występuje jedno- lub dwukrotnie, jednakowo lub różnie, n stanowi liczbę 0, 1,2, 3, 4, lub
  5. 5, R3 oznacza grupę hydroksylową, Ci--alkoksylową lub NR9r!0, a X i Y s^jednakowe lub różne i oznaczają grupę hydroksylową, Ci--alkoksylową, C 1.4-alkil lub NR9R , R9 i R10 są jednakowe lub różne i oznaczają wodór, Ci-4-alkil lub razem z atomem azotu tworzą nasycony 5- lub
  6. 6-członowy pierścień heterocykliczny, który może zawierać dalszy atom tlenu, siarki lub azotu, oraz izomery lub sole tych związków, przy czym w przypadku gdy R4, R’, R., R? 1 r8 oznaczają wodór, Ri nie może być karbamoilometylem, i-karboksy-1-fenylometylem. grupą -(CH2)n-COOH lub -CHs-COO-Ci--alkil, gdzie n jest liczbą i-6, i w przypadku gdy R 1 oznacza -CH2-COOH, a r4, r’ i r8 oznaczają wodór, R. i R? nie mogą równocześnie być metylem, fluorem, chlorem lub bromem, i w przypadku gdy Ri jest grupą -CH2-COOH, a r4, R5, R? i r8 są wodorami, R. nie może być bromem, chlorem lub grupą NO2, i w przypadku gdy Ri jest grupą -CH2-COOH lub -CH2-COO-C2H5, a r4, R’ i R? są wodorami, R. i R nie mogą być chlorem, i w przypadku gdy Ri jest grupą -(CHi^-COOH lub -(C^.-COO^H’, a r4, R5, >6 -----_ u-------------------nl -------- ^tF-CO2R? i R8 są wodorami, R nie może być bromem, i w przypadku gdy R jest grupą -CH2-CO2-III-rz.-butyl, -(CH^b-COOH lub -(CH2)s-COOC2H5, aR4, R i r8 są wodorami, R. i R? nie mogą być chlorem, w przypadku zaś gdy Ri jest grupą -CH2-COOH, a r4, r’, R. i r8 są wodorami, R? nie może być grupą NO2, znamienny tym, ze związek o wzorze II (II) w którym R1, R5, R6, R7 i R8 mają wyżej podane znaczenie, cyklizuje się reaktywnymi pochodnymi kwasu szczawiowego i ewentualnie poddaje się reakcji ze związkiem R -X, w którym X oznacza chlorowiec, p-toluenosulfoman, metanosulfonian lub trójfluorometanosulfoman, albo ewentualnie zmydla się grupę estrową albo estryfikuje się lub amiduje się grupę kwasową albo redukuje się grupę nitrową do grupy aminowej albo rozdziela się izomery albo tworzy się sole.
PL92299929A 1991-10-26 1992-10-25 Sposób wytwarzania nowych pochodnych chinoksaliny PL PL PL PL PL171125B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4135871A DE4135871A1 (de) 1991-10-26 1991-10-26 Chinoxalinderivate, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln
DE4224200 1992-07-17
PCT/DE1992/000895 WO1993008173A1 (de) 1991-10-26 1992-10-25 Chinoxalin-derivate, mit affinität an die quisqualat-rezeptoren

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL299929A1 PL299929A1 (en) 1994-04-05
PL171125B1 true PL171125B1 (pl) 1997-03-28

Family

ID=25908683

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92299929A PL171125B1 (pl) 1991-10-26 1992-10-25 Sposób wytwarzania nowych pochodnych chinoksaliny PL PL PL PL

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0565683A1 (pl)
JP (1) JP3258008B2 (pl)
KR (1) KR100262371B1 (pl)
CN (1) CN1038840C (pl)
AU (1) AU664212B2 (pl)
CA (1) CA2099270A1 (pl)
CZ (1) CZ286351B6 (pl)
FI (1) FI932959A0 (pl)
HU (1) HUT64756A (pl)
IL (1) IL103538A (pl)
NO (1) NO304693B1 (pl)
NZ (1) NZ244896A (pl)
PL (1) PL171125B1 (pl)
PT (1) PT101004B (pl)
RU (1) RU2117663C1 (pl)
SK (1) SK281518B6 (pl)
WO (1) WO1993008173A1 (pl)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK162491D0 (da) * 1991-09-20 1991-09-20 Novo Nordisk As Heterocycliske forbindelser, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne
AU672617B2 (en) * 1992-06-22 1996-10-10 Regents Of The University Of California, The Glycine receptor antagonists and the use thereof
IL109397A0 (en) * 1993-04-28 1994-07-31 Schering Ag Quinoxalinedione derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
DE4314592A1 (de) * 1993-04-28 1994-11-03 Schering Ag Benzo(f)chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
DE4428152A1 (de) * 1994-06-22 1996-01-04 Basf Ag Neue Amido-chinoxalindione, ihrer Herstellung und Verwendung
GB9419318D0 (en) * 1994-09-24 1994-11-09 Pfizer Ltd Therapeutic agents
RU2149873C1 (ru) * 1994-09-27 2000-05-27 Яманоути Фармасьютикал Ко., Лтд. 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалиндионовые производные и фармацевтическая композиция
DE4439493A1 (de) * 1994-10-25 1996-05-02 Schering Ag Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
DE4439492A1 (de) * 1994-10-25 1996-05-02 Schering Ag Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
US6110911A (en) * 1995-06-07 2000-08-29 Warner-Lambert Company Cyclic amine derivatives of substituted quinoxaline 2,3-diones as glutamate receptor antagonists
DE19521058A1 (de) * 1995-06-09 1996-12-12 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Aromaten enthaltenden Polyetherpolyolen
DE19545251A1 (de) * 1995-11-24 1997-05-28 Schering Ag Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
TW448171B (en) * 1996-06-06 2001-08-01 Yamanouchi Pharma Co Ltd Imidazole-substituted quinoxalinedione derivatives
DE19624808A1 (de) 1996-06-21 1998-01-02 Basf Ag Pyrrolylchinoxalindione, ihre Herstellung und Verwendung
DE19728326A1 (de) * 1997-06-27 1999-01-07 Schering Ag Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
US6015800A (en) * 1997-09-03 2000-01-18 Warner-Lambert Company Substituted quinoxaline-2-ones as glutamate receptor antagonists
EP0900567A3 (en) * 1997-09-05 2001-05-02 Pfizer Products Inc. Quinazoline-4-one AMPA antagonists for the treatment of dyskinesias associated with dopamine agonist therapy
IL125950A0 (en) * 1997-09-05 1999-04-11 Pfizer Prod Inc Methods of administering ampa receptor antagonists to treat dyskinesias associated with dopamine agonist therapy
FR2769309B1 (fr) 1997-10-08 2001-06-15 Oreal Composition de teinture d'oxydation des fibres keratiniques comprenant un derive d'aminoacide en tant que base d'oxydation et nouveaux derives d'aminoacides
GB0311406D0 (en) * 2003-05-17 2003-06-25 Queen Mary & Westfield College Substituted phosphonate fluorescent sensors,and use thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0118982A1 (en) * 1983-02-01 1984-09-19 Sumitomo Chemical Company, Limited Organic phosphorous quinoxalinone and their production and use
NO179551C (no) * 1987-11-10 1996-10-30 Novo Nordisk As Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme kinoxalinforbindelser
DK69790D0 (da) * 1990-03-16 1990-03-16 Novo Nordisk As Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling af anvendelse

Also Published As

Publication number Publication date
IL103538A0 (en) 1993-03-15
FI932959A (fi) 1993-06-24
HUT64756A (en) 1994-02-28
KR930703271A (ko) 1993-11-29
WO1993008173A1 (de) 1993-04-29
NO932344D0 (no) 1993-06-25
PT101004B (pt) 1999-10-29
AU664212B2 (en) 1995-11-09
JP3258008B2 (ja) 2002-02-18
NO932344L (no) 1993-06-25
PL299929A1 (en) 1994-04-05
SK281518B6 (sk) 2001-04-09
NO304693B1 (no) 1999-02-01
RU2117663C1 (ru) 1998-08-20
EP0565683A1 (de) 1993-10-20
CN1038840C (zh) 1998-06-24
CZ286351B6 (cs) 2000-03-15
KR100262371B1 (ko) 2000-08-01
SK72793A3 (en) 1993-10-06
HU9301877D0 (en) 1993-09-28
FI932959A0 (fi) 1993-06-24
JPH06503583A (ja) 1994-04-21
NZ244896A (en) 1995-07-26
CZ138793A3 (en) 1994-01-19
CA2099270A1 (en) 1993-04-27
PT101004A (pt) 1994-01-31
AU2889492A (en) 1993-05-21
CN1072929A (zh) 1993-06-09
IL103538A (en) 2001-07-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL171125B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych chinoksaliny PL PL PL PL
AU690550B2 (en) Quinoxalindione derivatives, their preparation and their use in drugs
HU223945B1 (hu) 1,2,3,4-Tetrahidro-kinoxalin-dion-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
JP2679737B2 (ja) Ｌ―グルタミン酸誘導体
JPH05505810A (ja) キノキサリン化合物並びにその製造及び使用
US6143733A (en) Quinoxalinedione derivatives, their production and use in pharmaceutical agents
IE66149B1 (en) Quinoxaline compounds and their preparation and use
RU2147303C1 (ru) Промежуточные продукты и способ получения солей нафтиридонкарбоновой кислоты
US6288065B1 (en) Quinoxaline-carboxylic acid derivatives
RU2140924C1 (ru) Производные пиридо(1,2,3-de)хиноксалина, способы их получения, лекарственное средство
US5710138A (en) Benzo f!quinoxalinedione derivatives, their production and use in pharmaceutical agents
US6486143B2 (en) 6-amino- or 6-hydrazino-sulphonyl-3-quinolynyl-phosphonic acid compounds
WO2024041559A1 (en) Heterobicyclic compounds as ep4 receptor antagonists
JP2001253892A (ja) ６−スルファモイル−３−キノリルホスホン酸化合物、これらの製造方法及びこれらを含む薬剤組成物
JPH07324084A (ja) オキソピリジニルキノキサリン誘導体
DE4314591A1 (de) Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln