CZ286351B6 - Deriváty chinoxalinu, způsob jejich výroby, jejich použití v léčivech a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující - Google Patents

Deriváty chinoxalinu, způsob jejich výroby, jejich použití v léčivech a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující Download PDF

Info

Publication number
CZ286351B6
CZ286351B6 CZ19931387A CZ138793A CZ286351B6 CZ 286351 B6 CZ286351 B6 CZ 286351B6 CZ 19931387 A CZ19931387 A CZ 19931387A CZ 138793 A CZ138793 A CZ 138793A CZ 286351 B6 CZ286351 B6 CZ 286351B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
carbon atoms
acid
dioxo
nitro
Prior art date
Application number
CZ19931387A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ138793A3 (en
Inventor
Andreas Huth
Ralph Schmiechen
Ilse Beetz
Ingrid Schumann
Lechoslaw Turski
Peter Andreas Löschmann
Dieter Seidelmann
Martin Krüger
Dieter Rahtz
Peter Hölscher
David Norman Stephens
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE4135871A external-priority patent/DE4135871A1/de
Application filed by Schering Aktiengesellschaft filed Critical Schering Aktiengesellschaft
Publication of CZ138793A3 publication Critical patent/CZ138793A3/cs
Publication of CZ286351B6 publication Critical patent/CZ286351B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
    • C07F9/650994—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Deriváty kyseliny chinoxalindion-karboxylové a chinoxalindion-fosfonové obecného vzorce I, ve kterém mají substituenty specifické významy, způsob jejich výroby, jejich použití v léčivech a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující. Sloučeniny obecného vzorce I, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli jsou na základě své afinity ke quasiqualátovým receptorům použitelné jako léčiva pro ošetření nemocí, které jsou vyvolané hyperaktivitou excitatorových aminokyselin, jako je glutamát nebo aspartát.ŕ

Description

Oblast techniky
Vynález se týká derivátů kyseliny chinoxalindion-karboxylové a chinoxalindion-fosfonové, způsobu jejich výroby a jejich použití v léčivech.
Dosavadní stav techniky
Je známé, že deriváty chinoxalinu mají afinitu ke quasiqualátovým receptorům a na základě této afinity jsou vhodné jako léčiva pro ošetření onemocnění centrálního nervového systému.
Podstata vynálezu
Bylo zjištěno, že se sloučeniny podle předloženého vynálezu vyznačují ve srovnání s chinoxaliny, známými zEP-A-315 959 a WO 91/138 78 svojí dobrou schopností vazby na quasiqualátové receptory.
Předmětem předloženého vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I
ve kterém
R1 značí alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, substituovanou R2, alkenylovou skupinu se 2 až 12 uhlíkovými atomy, substituovanou R2, alkinylovou skupinu se 2 až 12 uhlíkovými atomy, substituovanou R2, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, substituovanou R2, -(CH2)n-arylovou skupinu se 6 až 12 uhlíkovými atomy v arylu, která je v arylovém nebo alkylovém zbytku substituovaná R2, nebo -<CH2)n-hetarylovou skupinu s 5 až 6 členy a s 1 až 3 dusíkovými atomy, která je v hetarylovém nebo alkylovém zbytku substituovaná R2,
R4 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, substituovanou R2, alkenylovou skupinu se 2 až 12 uhlíkovými atomy, substituovanou R2, alkinylovou skupinu se 2 až 12 uhlíkovými atomy, substituovanou R2, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, substituovanou R2, -(CH2)n-arylovou skupinu se 6 až 12 uhlíkovými atomy v arylu, která je v arylovém nebo alkylovém zbytku substituovaná R2, nebo -(CH2)n-heterylovou skupinu s 5 až 6 členy a s 1 až 3 dusíkovými atomy, která je v hetarylovém nebo alkylovém zbytku substituovaná R2 a
R5, R6, R7 a R8 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom halogenu, nitroskupinu, skupinu NR9R10, skupinu NHCOR11, skupinu SO2R12, cykloalkyloxylovou skupinu se 3 až
-1 CŽ 286351 B6 uhlíkovými atomy, skupinu COR13, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo imidazolovou skupinu, popřípadě substituovanou kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo -COO-alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, nebo
R5 a R6 nebo R7 a R8 značí nakondenzovaný benzenový kruh, přičemž
R2 značí skupinu -CO-R3 nebo -PO-XY a R2 se vyskytuje jednou až dvakrát a je stejný nebo různý, n značí číslo 0,1,2,3, 4 nebo 5,
R3 značí hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo skupinu -NR9R10,
X a Y jsou stejné nebo různé a značí hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo skupinu -NR9R10,
R9 a R10 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo společně s dusíkovým atomem nasycený pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklus, který může obsahovat další atom kyslíku nebo síry,
R11 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu,
R12 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, aminoskupinu nebo dialkylaminoskupinu se vždy 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu a
R13 značí hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo skupinu -NR9R10, jakož i jejich izomery nebo soli, přičemž pokud R4, R5, R6, R7 a R8 značí vodíkový atom, nemůže být substituent R* karbamoylmethylová skupina, 1-karboxy-l-fenylmethylová skupina nebo přímá alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy, která je v poloze 1- substituovaná karboxylovou skupinou nebo COO-alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a pokud R1 značí přímou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, která v poloze 1substituovaná karboxylovou skupinou nebo COO-alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, nemohou substituenty R6 a/nebo R7, popřípadě R6 a R8 značit fluor, chlor nebo brom a R4 a R8 nemohou značit vždy vodíkový atom a pokud R1 značí skupinu -CH2-COOH, potom
a) R6 a R7 neznačí současně methylovou skupinu nebo
b) R6 nebo R7 neznačí nitroskupinu a R4 až R8 neznačí vždy vodíkový atom.
-2CZ 286351 B6
Sloučeniny obecného vzorce I zahrnují také možné tautomemí formy a E- a Z-izomery, nebo pokud je přítomné opticky aktivní centrum, také racemáty nebo enantiomery.
Substituenty se vyskytují výhodně v poloze 6- a/nebo 7-.
Substituent R2 stojí jednou až dvakrát stejně nebo různě v libovolné pozici na alkylovém, alkenylovém, alkinylovém, cykloalkylovém, hetarylovém nebo aiylovém zbytku.
Pod pojmem alkylová skupina se rozumí příslušný přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, sek.-butylová skupina, terc.-butylová skupina, pentylová skupina, isopentylová skupina, hexylová skupina, heptylová skupina, oktylová skupina, nonylová skupina nebo decylová skupina, přičemž výhodné jsou alkylové skupiny s 1 až 6 uhlíkovými atomy.
Alkenylová skupina obsahuje obzvláště alkenylové zbytky se 2 až 6 uhlíkovými atomy, které mohou být přímé nebo rozvětvené, jako je například 2-propenylová skupina, 2-butenylová skupina, 3-methyl-2-propenylová skupina, 1-butenylová skupina, 1-propenylová skupina a vinylová skupina.
Jako alkinylové zbytky jsou vhodné obzvláště ethinylová skupina, 1-propinylová skupina, 2propinylová skupina, 1-butinylová skupina, tedy obzvláště zbytky se 2 až 4 uhlíkovými atomy.
Pod pojmem cykloalkylová skupina se 3 až 7 uhlíkovými atomy se míní cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina a cykloheptylová skupina, obzvláště jsou vhodné cykloalkylové skupiny se 3 až 5 uhlíkovými atomy.
Jako arylové zbytky je možno uvést například fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, bifenylylovou skupinu a indenylovou skupinu, obzvláště (CH2)n-fenylovou skupinu s n = 0, 1 nebo 2.
Jako hetarylové zbytky jsou vhodné pětičlenné nebo šestičlenné heteroaromáty s 1 až 3 dusíkovými atomy, jako je například pyrazol, imidazol, pyrazin, pyridin, pyrimidin, pyridazin a triazin.
Pod pojmem atom halogenu se rozumí atom fluoru, chloru, bromu a jodu.
Když substituenty R9 a R10 tvoří společně s dusíkovým atomem nasycený heterocyklus, potom se míní například piperidin, pyrrolidin, morfolin, thiomorfolin nebo piperazin.
Když značí substituent R1 alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, potom jsou R5 až R8 obzvláště substituenty jako NO2, NR9R10, NHCOR11, SO2R12, cykloalkoxylová skupina se 3 až 7 uhlíkovými atomy, COR13, kyanoskupina, trifluormethylová skupina, alkoxyskupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovaný imidazol nebo nakondenzovaný benzenový kruh. Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 = -PO-XY se vyznačují velmi dobrou rozpustností ve vodě.
Pod pojmem fyziologicky přijatelné soli se rozumí soli s organickými a anorganickými bázemi, jako jsou například dobře rozpustné soli s alkalickými kovy a kovy alkalických zemin, jakož i s N-methyl-glukaminem, dimethyl-glukaminem, ethyl-glukaminem, lysinem, 1,6-hexandiaminem, ethanolaminem, glukosaminem, sarkosinem, serinolem, tris-hydroxy-methyl-aminomethanem, aminopropandiolem, sovak-bází a l-amino-2,3,4—butantriolem.
Sloučeniny obecného vzorce I, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli jsou na základě své afinity ke quasiqualátovým receptorům použitelné jako léčiva. Na základě svého spektra účinku
-3 CZ 286351 B6 jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu vhodné pro ošetření nemocí, které jsou vyvolané hyperaktivitou excitatorových aminokyselin, jako je glutamát nebo aspartát. Vzhledem k tomu, že nové sloučeniny působí jako antagonisty excitatorových aminokyselin a mají vysokou afinitu k AMPA-receptorům, tím, že potlačují radioaktivně značeného specifického antagonistu (RS)aamino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionát (AMPA), jsou vhodné obzvláště pro ošetření takových nemocí, které mohou být ovlivněny přes receptory excitatorových aminokyselin, obzvláště AMPA-receptory, jako je například Parkinsonova nemoc, Alzheimerova nemoc, Huntingtonova nemoc, epilepsie, hypoglykémie, psychózy, strnutí svalů, emesis, bolestivé stavy, anoxie a deficity po ischemii.
Předložený vynález zahrnuje také kombinace sloučenin podle předloženého vynálezu s antagonisty dopaminu, jako je například lisurid, tergurid, bromokriptin, deriváty amantadinu, hemantin a jeho deriváty a sloučeniny popsané v EP-A-351 352, jakož i kombinace s L-DOPA, popřípadě L-DOPA a benserazidem. V kombinaci se podávaná dávka dosavadního léčiva snižuje a její účinek se synergicky zvyšuje.
Afinita sloučenin podle předloženého vynálezu k centrálním AMPA-receptorům se zkouší in vitro v klasických vazebných pokusech. Váží se s vysokou afinitou na vazebná místa, značená 3H-AMPA.
Pro zkoušku kvality účinku a účinnosti in vivo se sloučeniny zkouší po intravenózní aplikaci na myších. Po předchozím zpracování sloučeninami podle předloženého vynálezu se v závislosti na dávce antagonizují křeče, vyvolané intracerebroventrikulámí injekcí AMPA.
Tabulka
Sloučenina AMPA-vazba (IC5Q [pmol])
A 2,22
B 1,79
A = kyselina l-(trifluormethyl-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-yl)-octová
B = kyselina 3-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-yl)-propan-l-fosfonová
Tato zjištění ukazují, že se u těchto sloučenin jedná o výkonné centrálně účinné AMPAantagonisty. Jsou tedy vhodné pro ošetření stavů nemocnosti, které jsou spojené s poruchami látkové výměny glutamátu. Obzvláště jsou vhodné pro ošetření mozkové ischemie růstového původu, Parkinsonovy nemoci a také jiných onemocnění, uváděných v předcházejících odstavcích.
Pro použití sloučenin podle předloženého vynálezu jako léčiva se tyto převádějí do formy farmaceutických preparátů, které vedle účinné látky pro enterální nebo parenterální aplikaci obsahují vhodné farmaceutické, organické nebo anorganické nosné materiály, jako je například voda, želatina, arabská guma, mléčný cukr, škrob, stearát hořečnatý, mastek, rostlinné oleje, polyalkylenglykoly a podobně. Farmaceutické preparáty se mohou vyskytovat v pevné formě, například jako tablety, dražé, čípky nebo kapsle, nebo v kapalné formě, například jako roztoky, suspenze nebo emulze. Popřípadě obsahují kromě toho pomocné látky, jako jsou například konzervační činidla, stabilizační činidla, smáčedla nebo emulgátory, soli pro změnění osmotického tlaku nebo pufiy.
Pro parenterální použití jsou vhodné obzvláště injekční roztoky nebo suspenze, především vodné roztoky aktivních sloučenin v polyhydroxyethoxylovaném ricinovém oleji.
-4CZ 286351 B6
Jako nosné systémy se mohou použít také povrchově aktivní pomocné látky, jako jsou například soli kyseliny gallové nebo živočišné nebo rostlinné fosfolipidy, ale také jejich směsi, jakož i liposomy nebo jejich součásti.
Pro orální aplikaci jsou vhodné obzvláště tablety, dražé nebo kapsle s mašíkovými a/nebo uhlovodíkovými nosiči nebo pojivý, jako je například laktóza, nebo kukuřičný nebo bramborový škrob. Aplikace může probíhat také v kapalné formě, například jako šťáva, do které se popřípadě přidá sladidlo.
Dávkování účinné látky se může měnit vždy podle způsobu poskytování, stáří a hmotnosti pacienta, typu a obtížnosti ošetřovaného onemocnění a podle podobných faktorů. Denní dávka činí 0,5 až 1000 mg, výhodně 50 až 200 mg, přičemž dávka se může podávat jako jednorázová dávka nebo se může rozdělit na dvě nebo více dávek za den.
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se
a) sloučenina obecného vzorce II
ve kterém mají R1, R5, R6, R7 a R8 výše uvedený význam, cyklizuje reaktivními deriváty kyseliny oxalové a popřípadě se nechá reagovat se sloučeninou vzorce
R4'-X ve kterém
X značí atom halogenu, tosylát, mesylát nebo triftalát a
R4 má význam uvedený pro substituent R4 s výjimkou vodíkového atomu, nebo se
b) sloučenina obecného vzorce III
(III)
-5CZ 286351 B6 ve kterém mají R4, R5, R6, R7 a R8 výše uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou vzorce
R-X na sloučeninu vzorce I a pokud je třeba, tak se esterová skupina zmýdelní nebo se kyselinová skupina esterifikuje nebo amiduje, nebo se nitroskupina redukuje na aminoskupinu nebo se aminoskupina alkyluje nebo acyluje nebo se aminoskupina vymění za halogen nebo kyanoskupinu, nebo se aminoskupina nechá reagovat s 2-azabutadienem vzorce IV
R (IV) ve kterém
U a V značí odštěpitelné skupiny,
R11 značí vodíkový atom, kyanoskupinu nebo COO-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a
R12 značí vodíkový atom nebo COO-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu na imidazolový derivát, nebo se oddělí izomery, nebo se tvoří soli.
Cyklizace sloučenin obecného vzorce Π reaktivním derivátem kyseliny oxalové se provádí jednostupňově nebo také dvoustupňové. Jako výhodný je možno uvažovat dvoustupňový postup, při kterém se nechá reagovat diamin s derivátem kyseliny oxalové, jako je například polochlorid esteru kyseliny oxalové, v polárních rozpouštědlech, jako je například dimethylformamid nebo cyklické nebo acyklické ethery nebo halogenované uhlovodíky, jako tetrahydrofuran, diethylether nebo methylenchlorid, za přítomnosti báze, jako jsou organické aminy, například triethylamin, pyridin, Hiinigovy báze nebo diethylaminopyridin. Následující cyklizace se může provádět bazicky nebo také kysele, výhodně ale v kyselém prostředí, přičemž k rozpouštědlu se může přidat alkohol.
Zavádění substituentů R* a R4 se provádí pomocí běžných alkylačních metod tak, že se chinoxalindion nechá reagovat se sloučeninou vzorce R‘-X nebo R4-X, ve kterých značí X halogen, tosylát, mesylát nebo obzvláště triftalát, za přítomnosti báze, při teplotě místnosti nebo za zvýšené teploty, v aprotických rozpouštědlech. Anion se může také vyrobit před tím, než se přidá sloučenina vzorce R*-X nebo R4-X. Jako báze jsou vhodné například sloučeniny alkalických kovů, jako je uhličitan draselný, hydroxid sodný, alkoholáty alkalických kovů a obzvláště kovové hydridy, jako je hydrid sodný. Eventuelně se mohou alkalické sloučeniny nechat reagovat za podmínek přenosu fází. Když se získají směsi sloučenin se substituenty R1, popřípadě R4, tak se tyto obvyklými postupy rozdělí.
Jako rozpouštědla vhodná pro reakci je možno uvést aprotická polární rozpouštědla, jako je například dimethylformamid nebo N-methylpyrrolidon, ale také cyklické ethery, jako je například dioxan nebo tetrahydrofuran. Když se při variantě b) způsobu nechá proběhnout reakce se 2 mol sloučeniny R’-X za jinak analogických reakčních podmínek, zavedou se současně substituenty R1 a R4.
-6CZ 286351 B6
Popřípadě následující zmýdelnění esterové skupiny může probíhat bazicky nebo výhodně kysele tak, že se hydrolyzuje při zvýšené teplotě až k teplotě varu reakční směsi za přítomnosti kyselin, jako je výše koncentrovaná kyselina chlorovodíková, v rozpouštědlech, jako je například kyselina trifluoroctová nebo alkoholy. Estery kyseliny fosfonové se výhodně hydrolyzují zahřátím s výše koncentrovanými vodnými kyselinami, jako je například koncentrovaná kyselina chlorovodíková nebo zpracováním s trimethylsilylbromidem a následujícím zpracováním s vodou.
Esterifikace karboxylové kyseliny nebo fosfonové kyseliny se provádí o sobě známým způsobem pomocí odpovídajících alkoholů v kyselině nebo za přítomnosti aktivovaného derivátu kyseliny. Jako aktivované deriváty kyselin přicházejí například v úvahu chloridy, imidazolidy nebo anhydridy kyselin. U fosfonových kyselin je možná reakce s ortoestery odpovídajících alkoholů. K esteru vede také reakce sadičním produktem dicyklohexylkarbodiimidu a odpovídajícím alkoholem. Methylester se může získat reakcí s diazomethanem.
Aminace se provádí na volných kyselinách nebo na jejich reaktivních derivátech, jako jsou například chloridy kyselin, směsné anhydridy, imidazolidy nebo azidy, reakcí s odpovídajícími aminy při teplotě místnosti.
Redukce nitroskupiny na aminoskupinu se provádí katalyticky v polárních rozpouštědlech při teplotě místnosti nebo při teplotě zvýšené za tlaku pod vodíkovou atmosférou. Jako katalyzátory jsou vhodné kovy, jako je například Raneyův nikl nebo katalyzátory na bázi vzácných kovů, jako je palladium nebo platina, popřípadě na nosičích. Namísto vodíku se může známým způsobem použít amoniumformiát. Rovněž tak se mohou použít redukční činidla jako je chlorid cínatý nebo chlorid titanitý, jakož i komplexní kovové hydridy, eventuelně za přítomnosti solí těžkých kovů. Může být výhodné zavést před redukcí esterovou skupinu.
Když se požaduje alkylace aminoskupiny, může se alkylovat pomocí o sobě známých metod, například za použití alkylhalogenidů. Možná je také reduktivní aminace pomocí aldehydu a redukčního činidla, jako je například natriumborhydrid. Acylace se provádí pomocí známých metod. Například se reakce provádí ve vodném prostředí za přítomnosti báze s odpovídajícími anhydridy kyselin nebo halogenidy kyselin.
Zavádění kyanoskupiny se může provádět pomocí Sandmeyerovy reakce; například se mohou nechat reagovat diazoniové soli, intermediálně vytvořené z aminosloučenin s nitrily, s kyanidy za přítomnosti kyanidu měďného nebo s kyanidem nikelnatodraselným.
Zavádění halogenu, jako je chlor, brom nebo jod, přes aminoskupinu, může probíhat v nevodném nebo vodném prostředí. Například podle Sandmeyera se provádí ve vodném prostředí tak, že se diazoniové soli, intermediámě vytvořené s dusitany nechají reagovat s chloridem měďným nebo bromidem měďným za přítomnosti odpovídající kyseliny, výhodně kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny bromovodíkové, nebo s jodidem draselným. V nevodném prostředí se provádí známým způsobem reakce hydrochloridu s i-amylnitritem a například methylenjodidem nebo bromoformem vaprotickém rozpouštědle, jako je například dimethylformamid. Zavádění fluoru se provádí například Balz-Schiemanovou reakcí diazoniumtetrafluorborátu.
Reakce aminoskupiny s 2-azabutadienem obecného vzorce IV na amidazolové deriváty se provádí za přítomnosti kyselin při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C. Odštěpitelné skupiny U a V mohou být stejné nebo různé; obzvláště vhodné jsou dialkylaminy s 1 až 3 uhlíkovými atomy, jako je například dimethylamin, diethylamin a dipropylamin, a cyklické aminy, jako je například pyrrolidin. Reakce se například provádí tak, že se nejdříve míchá aminoderivát a azadien v organické kyselině, jako je například kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina
-7CZ 286351 B6 propionová nebo kyselina trifluoroctová a potom se reakční směs zahřeje až kvaru (až asi 120 °C).
Kyseliny mohou sloužit současně jako reakční prostředek a rovněž jako rozpouštědlo. Mohou se ale také přidávat rozpouštěla, jako jsou například alkoholy, ethery, ketony, estery, jako je ethylester kyseliny octové, uhlovodíky, jako je toluen, nebo halogenované uhlovodíky, jako je tetrachlormethan.
Množství kyseliny se může pohybovat v širokém rozmezí, používá se však v přebytku. Výhodně se volí trojnásobný až desetinásobný přebytek kyseliny, vztaženo na amin a azadien.
Směsi izomerů se mohou rozdělit pomocí obvyklých metod, jako je například krystalizace, chromatografie nebo převedení na diastereomery, například tvorbou solí, nebo na enantiomery, popřípadě E/Z izomery.
Výroba solí se provádí obvyklými způsoby tak, že se roztok sloučeniny obecného vzorce I smísí s ekvivalentním množstvím nebo s přebytkem sloučeniny alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, která je popřípadě v roztoku a vytvořená sraženina se oddělí nebo se roztok zpracuje obvyklými způsoby.
Pokud není popsána výroba výchozích sloučenin, jsou tyto známé nebo jsou vyrobitelné analogicky jako známé sloučeniny nebo zde popsanými způsoby.
Sloučeniny obecného vzorce II se mohou například připravit tak, že se vyrobí 2,4-dinitroarylaminy podle metody Sangera tím, že se o-halogen-nitroaromáty, výhodně o-fluor-nitroaromáty, jako je například dinitrofluorbenzen, nechají reagovat ve vodném roztoku s deriváty aminokyselin za přítomnosti báze, jako je například uhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan sodný, při teplotě v rozmezí 0 °C až teplota varu pod zpětným chladičem a potom se redukují. Tato reakce se dá přenést také na jiné substituované 2-nitrohalogensloučeniny. Diarylaminosloučeniny se dají získat také Ullmannovou reakcí z dinitrochlorbenzenu s aromatickým aminem. Pro tuto reakci se používají vysokovroucí rozpouštědla, jako je například dimethylformamid nebo collidin a pevný uhličitan draselný a práškovitá měď jako báze. Je také možné vyrobit odpovídající o-nitroaniliny alkylací nebo za pomoci substituovaných aldehydů reduktivní alkylací. Následující redukce o-nitroskupiny se provádí při přítomnosti více nitroskupin selektivně simíkem sodným za přítomnosti amoniaku, jakož i chloridu amonného, v polárních rozpouštědlech při teplotě místnosti nebo za zvýšené teploty. V někteiých případech je výhodné provádět reakci s estery a v posledním kroku tyto hydrolyzovat.
Dělení enantiomerů je možno provádět v konečném stupni nebo v mezistupních pomocí opticky aktivních pomocných bází, jako je například brucin nebo 1-fenethylamin, nebo ale také pomocí chromatografie přes opticky aktivní nosné materiály. Enantiomery se mohou ale také vyrobit synteticky reakcí odpovídajících opticky aktivních aminokyselin s odpovídajícími fluomitroaromáty metodou podle Sangera a dalším zpracováním aminonitroaromátů jak je uvedeno výše.
Dále uvedené příklady provedení způsob podle předloženého vynálezu blíže objasňují.
-8CZ 286351 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Methylester kyseliny 3-(6-nitro-2,3-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-ylmethyl)-benzoové a methylester kyseliny 3-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4—tetrahydrochinoxalin-l-ylmethyl)-benzoové
1,03 g (5 mM) 6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalinu se předloží pod dusíkovou atmosférou a za zamezení přístupu vlhkosti v 50 ml dimethylformamidu při teplotě místnosti. Ve třech porcích se ke vsázce přidá 330 mg (11 mM) hydridu sodného (80%) a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Potom se ke vsázce přikape 1,26 g (5,5 mM) methylesteru kyseliny 3-brommethylbenzoové v 5 ml dimethylformamidu a míchá se po dobu 3,5 hodiny. Po zahuštění se získaný zbytek rozdělí do směsi vody a ethylesteru kyseliny octové, okyselené kyselinou octovou. Organická fáze se oddělí, vysuší se, přefiltruje a zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethan/ethylalkohol = 95 : 5. Získá se takto vedle 211 mg methylesteru kyseliny 3-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-ylmethyl)-benzoové, který se dále nečistí, 222 mg methylesteru kyseliny 3-(7nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-ylmethyl)-benzoové o teplotě tání 265 až 267 °C.
Analogickým způsobem se vyrobí:
methylester kyseliny 4-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4—tetrahydrochinoxalin-l-ylmethyl)-benzoové o teplotě tání 308 až 314 °C, methylester kyseliny 4-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-ylmethyl)-benzoové o teplotě tání vyšší než 300 °C, ethylester kyseliny 2-(6-nitro-2,3-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-ylmethyl)-benzoové o teplotě tání 279 °C/283 až 284 °C, ethylester kyseliny 2-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-ylmethyl)-benzoové (bez dalšího čištění se dále zpracovává), l-(3-methoxykarbonyl-2-propenyl)-6-nitrochinoxalin-2,3-(lH,4H)-dion o teplotě tání 258 až 265 °C (rozklad), l-(3-ethoxykarbonylpropyl)-6-nitrochinoxalin-2,3-(lH,4H)-dion o teplotě tání 215 až 217 °C, l-(3-ethoxykarbonylpropyl)-7-nitrochinoxalin-2,3-(lH,4H)-dion o teplotě tání 215 až 217 °C, diethylester kyseliny 4-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-ylmethyl)-fenylfosfonové o teplotě tání 114 °C/129 až 131 °C, diethylester kyseliny 4-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-ylmethyl)-fenylfosfonové (bez čištění se dále zpracovává), diethylester kyseliny 3-(6-trifluormethyl-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-yl)-lpropen-l-fosfonové
-9CZ 286351 B6 diethylester kyseliny 3-(6-trifluormethyl-2,3-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-yl)-lpropin-l-fosfonové diethylester kyseliny 3-(6-nitro-2,3-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-yl)-propan-lfosfonové terč.-butylester kyseliny l-(6-trifluormethyl-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-yl)methankarboxy love.
Příklad 2
Při dvojité dávce methyl-3-brommethylbenzoátu a jinak úplném provedení reakce jako je popsáno v příkladě 1 se dá kromě toho izolovat 503 mg kyseliny 3-[4-(3-methoxykarbonylbenzyl)-6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-yl-methyl]-benzoové o teplotě tání 238 až 240 °C.
Analogicky se vyrobí:
methylester kyseliny 4-[4-(4-methoxykarbonylbenzyl)-6-nitro-2,3-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-ylmethyl]-benzoové o teplotě tání 225 až 227 °C, ethylester kyseliny 2-[4-(2-ethoxykarbonylbenzyl)-6-nitro-2,3-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-ylmethyl]-benzoové o teplotě tání 230 až 234 °C, l,4-bis-(3-methoxykarbonyl-2-propenyl)-6-nitrochinoxalin-2,3-(lH,4H)-dion o teplotě tání 181 až 183 °C.
Příklad 3
A) Ethylester kyseliny 4-(2,4-dinitrofenyl)-aminobenzoové
1,01 g (5 mM) l-chlor-2,4-dinitrobenzenu, 1,01 g (6 mM) ethylesteru kyseliny 4—aminobenzoové, 13 mg (0,2 mM) práškové mědi a 961 mg (7 mM) uhličitanu draselného (práškového) se míchá po dobu 25 minut při teplotě lázně 180 °C pod argonovou atmosférou a za zamezení přístupu vlhkosti.
Po zahuštění se získaný zbytek vyjme do vody, zalkalizuje se amoniakem a vytřepe se ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze se vysuší, přefiltruje a zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsí cyklohexan/ethylacetát = 8 : 2 a získá se takto 768 mg ethylesteru kyseliny 4-(2,4-dinitrofenyl)-aminobenzoové o teplotě tání 99 až 102 °C.
Analogickým způsobem se vyrobí:
ethylester kyseliny 3-(2,4-dinitrofenyl)-aminobenzoové o teplotě tání 108 až 110 °C, ethylester kyseliny 3-(2,4-dinitrofenyl)-aminofenylfosfonové (dále se zpracovává bez dalšího čištění), ethylester kyseliny 2-(2,4-dinitrofenyl)-aminobenzoové (dále se zpracovává bez dalšího čištění).
-10CZ 286351 B6
B) Ethylester kyseliny 4—(2-amino-4-nitrofenylamino)-benzoové
566 mg (1,7 mM) ethylesteru kyseliny 4-(2,4-dinitrofenyl)-aminobenzoové, 761 mg (12,2 mM) chloridu amonného, 0,68 ml koncentrovaného amoniaku, 15 ml ethylalkoholu a 6 ml destilované vody se společně předloží při vnitřní teplotě 78 °C (teplota lázně 90 °C). Ve třech porcích se přidá 1,27 (5,68 mM) simíku sodného (35%) a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny. Vsázka se při teplotě místnosti odsaje a nejprve se promyje vodou a potom diethyletherem. Získá se takto 535 mg ethylesteru kyseliny 4-(2-amino—4-nitrofenylamino)-benzoové (dále se zpracovává bez dalšího čištění).
Analogickým způsobem se vyrobí:
ethylester kyseliny 3-(2-amino-4-nitrofenylamino)-benzoové o teplotě tání 145 až 150°C, ethylester kyseliny 3-(2-amino-4-nitrofenylamino)-fenylfosfonové o teplotě tání 160 až 163 °C.
C) Ethylester kyseliny 4-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-yl)-benzoové
582 mg (2,3 mM) ethylesteru kyseliny 4-(2-amino—4-nitrofenylamino)-benzoové se předloží se 488 mg (4,8 mM) triethylaminu do 27 ml vysušeného tetrahydrofuranu při teplotě lázně 4 °C pod argonovou atmosférou a za zamezení přístupu vlhkosti. Ke vsázce se přikape roztok 659 mg (4,8 mM) ethylesterchloridu kyseliny oxalové a 8 ml vysušeného tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Potom se přidá 0,2 ml triethylaminu a 0,1 ml ethylesterchloridu kyseliny oxalové a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Vsázka se potom přefiltruje a filtrát se zahustí. Získaný zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylester kyseliny octové a organická fáze se zahustí. Takto získaný zbytek se ve 25 ml IN kyseliny chlorovodíkové a 25 ml ethylalkoholu vaří po dobu 2 hodin pod zpětným chladičem. Vysrážený produkt se odsaje, promyje se vodou a vysuší se. Získá se takto 220 mg ethylesteru kyseliny 4-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-yl)-benzoové (dále se zpracovává bez čištění).
Analogickým způsobem se vyrobí:
ethylester kyseliny 3-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-yl)-benzoové o teplotě tání 258 až 263 °C, ethylester kyseliny 3-(6-nitro-2,3-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-yl)-fenylfosfonové.
Příklad 4
A) Kyselina 2-(2,4-dinitrofenyl)-aminobenzoová
1,37 g (10 mM) kyseliny 2-aminobenzoové a 2 g (18,7 mM) uhličitanu sodného ve 40 ml vody se při teplotě lázně 40 °C za silného míchání smísí s 1,86 g (10 mM) 2,4-dinitrobenzenu se míchá se po dobu 2 hodin. Vsázka se potom zředí asi 400 ml vody a vysráží se 4 N kyselinou chlorovodíkovou. Produkt se odsaje, promyje se vodou a vysuší se. Získá se takto 2,8 g kyseliny 2-(2,4-dinitrofenyl)-aminobenzoové s teplotou tání 266 až 270 °C.
Analogickým způsobem se vyrobí:
kyselina 3-(2,4-dinitrofenylamino)-propionová s teplotou tání 134 až 137 °C,
-11 CZ 286351 B6 kyselina 4-(2,4-dinitrofenylamino)-fenylfosfonová s teplotou tání 271 až 272 °C (rozklad), kyselina 2-(2,4-dinitrofenylamino)-fenylfosfonová (dále se zpracovává bez čištění), kyselina (2,4-dinitrofenylamino)-methanfosfonová s teplotou tání 225 až 227 °C, kyselina 2-(2,4-dinitrofenylamino)-ethanfosfonová (dále se zpracovává bez čištění), kyselina 3-(2,4-dinitrofenylamino)-fenylfosfonová, kyselina (2-nitro-l-naftylamino)-niethanfosfonová, kyselina (l-nitro-2-naftylamino)-methanfosfonová, kyselina l-(2-nitro-l-naftylamino)-ethan-l-fosfonová, kyselina l-(l-nitro-2-nafiylamino)-ethan-l-fosfonová, kyselina (2-nitro-4—trifluormethyl-fenylamino)-methanfosfonová, kyselina l-(2-nitro-4-trifluormethyl-fenylamino)-ethan-l-fosfonová, kyselina 1 -(2,4-dinitrofenylamino)-ethan-1 -fosfonová, kyselina 3-(2,4-dinitrofenylamino)-propan-l-fosfonová, kyselina 4-(2,4-dinitrofenylamino)-butan-l-fosfonová, kyselina (2-nitro-4-fluorfenylamino)-methanfosfonová, kyselina (2-nitro-4-chlorfenylamino)-methanfosfonová, kyselina (2-nitro-4-bromfenylamino)-methanfosfonová, kyselina (2-nitro-4-methylfenylamino)-methanfosfonová, kyselina l-(2-nitro-4-fluorfenylamino)-ethan-l-fosfonová, kyselina 1 -(2-nitro-4-chlorfenylamino)-ethan- 1-fosfonová, kyselina l-(2-nitro-4-bromfenylamino)-ethan-l-fosfonová, kyselina l-(2-nitro-4-inethylfenylamino)-ethan-l-fosfonová, kyselina l-fenyl-l-(2-nitro-4-trifluormethyl-fenylamino)-methanfosfonová, kyselina l-methyl-l-(2-nitro-4-trifluormethyl-fenylamino)-ethan-l-fosfonová, kyselina l-(2-nitro-4-trifluormethyl-fenylamino)-hexan-l-fosfonová, kyselina 1 -methy l-2-(2-nitro-4—trifluormethyl-fenylamino)-ethan-1 -fosfonová, kyselina 2-(2-nitro-4—trifluormethyl-fenylamino)-propan-l-fosfonová,
- 12CZ 286351 B6 kyselina l-methyl-2-(2-nitro-4-trifluormethyl-fenylamÍno)-propan-l-fosfonová, kyselina l-(2-nitro-4-trifluonnethyl-fenylamino)-cyklopropan-l-fosfonová, kyselina (+)-l -(2-nitro-4-trifluormethyl-fenylamino)-ethan-l -fosfonová, kyselina (-)-l-(2-nitro-4-trifluormethyl-fenylaniino)-ethan-l-fosfonová,
P,P-dimethyl-(2,4-dinitrofenylamino)-methan-fosfinoxid, kyselina P-methyl-(2,4-dinitrofenylamino)-methanfosfinová, kyselina l-[5-(imidazol-l-yl)-2,4-dinitrofenylamino]-methylfosfonová, kyselina l-[5-(imidazol-l-yl)-2-nitro-4-trifluormethyl-fenylamino]-methylfosfonová.
B) Kyselina l-[5-(imidazol-l-yl)-2,4-dinitrofenylamino]-ethan-l-fosfonová
600 mg 5-fluor-2,2-dinitrofluorbenzenu se při teplotě 40 °C předloží do 30 ml vody a 10 ml ethylalkoholu a smísí se po kapkách s roztokem 376 mg racemické kyseliny aminoethylfosfonové v 10 ml vody a 600 mg uhličitanu sodného. Reakční směs se míchá po dobu 1,5 hodin a po oddestilování ethylalkoholu se extrahuje proti kyselině octové. Vodná fáze se smísí se 200 mg imidazolu a zahřívá se po dobu 2 hodin na teplotu 11 °C. Potom se přidá dalších 200 mg imidazolu a znovu se zahřívá po dobu 2 hodin na teplotu 110 °C. Dále se směs okyselí 4N kyselinou chlorovodíkovou, odfiltrují se nerozpustné součásti a filtrát se promyje ethylesterem kyseliny octové. Vodná fáze se zahustí a provaří se s ethylalkoholem. Ethanolový extrakt se zahustí a chromatografuje se na silikagelu za použití směsi methylalkohol/butylalkohol/ voda/amoniak = 75 : 25 : 17 : 3. Získá se takto 300 mg kyseliny l-[5-(imidazol-l-yl)-2,4dinitrofenylamino]-ethan-l-fosfonové.
C) Kyselina 2-(2-amino-4-nitrofenylamino)-benzoová
1,80 g (6 mM) kyseliny 2-(2,4-dinitrofenylamino)-benzoové, 2,66 g (42,6 mM) chloridu amonného, 2,4 ml koncentrovaného amoniaku, 52 ml ethylalkoholu a 21 ml destilované vody a předloží při vnitřní teplotě 78 °C (teplota lázně 90 °C). Ve třech dávkách se přidá 4,44 g (20 mM) simíku sodného (35%) a reakční směs se smíchá po dobu jedné hodiny. Vsázka se potom při teplotě místnosti odsaje a postupně se promyje vodou a diethyletherem. Filtrát se odpaří až do vodné fáze a vytřepe se ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze se vysuší, přefiltruje a zahustí. Vodná fáze se okyselí 1 N kyselinou chlorovodíkovou a odsaje se. Získá se takto 1,1 g kyseliny 2-(2-amino-4-nitrofenylamino)-benzoové (zpracovává se bez čištění).
Analogickým způsobem se vyrobí:
kyselina 3-(2-amino-4-nitrofenylamino)-propionová, kyselina 4-(2-amino-4-nitrofenylamino)-fenylfosfonová, kyselina 2-(2-amino-4-nitrofenylamino)-fenylfosfonová, kyselina (2-amino—4-nitrofenylamino)-methylfosfonová, kyselina (2-amino-4-nitrofenylamino)-ethylfosfonová,
-13CZ 286351 B6 kyselina l-(2-amino-4-nitrofenylamino)-ethan-l-fosfonová, kyselina 3-(2-amino-4-nitrofenylamino)-propan-1-fosfonová, kyselina 4-(2-amino-4-nitrofenylamino)-butan-l-fosfonová, kyselina l-(2-amino-4-trifluormethyl-fenylamino)-cyklopropan-l-fosfonová, P,P-dimethyl-(2-amino-4-nitrofenylamino)-methanfosfmoxid, kyselina P-methyl-(2-amino-4-nitrofenylamino)-methanfosfinová, kyselina l-[5-(imidazol-l-yl)-2-amino—4-nitrofenylamino]-methylfosfonová.
D) Kyselina (2-amino-4-trifluormethyl-fenylamino)-rnethanfbsfonová
894 mg kyseliny (2-nitro-4-trifluormethyl-fenylamino)-methanfbsfonové se ve 180 ml ethylalkoholu smísí se 3 g Raneyova niklu a po dobu 3 hodin se hydrogenuje při teplotě místnosti a za normálního tlaku vodíku. Ze vsázky se potom odsaje katalyzátor a filtrát se zahustí. Produkt se bez dalšího čištění použije ve stupni E.
V zásadě analogickým způsobem se vyrobí:
kyselina 1 -(2-amino-l -nafty lamino)-ethan-1 -fosfonová, kyselina l-(l-amino-2-naftylamino)-ethan-l -fosfonová, kyselina l-(2-amino-l-naftylamino}-methanfosfonová, kyselina l-(l-amino-2-naftylamino)-methanfosfonová, kyselina l-(2-amino-4-trifluormethyl-fenylamino)-ethan-l-fosfonová, kyselina 1 -(2-amino—4-trifluormethyl-fenylamino)-methan- 1-fosfonová, kyselina (2-amino-4-methylfenylamino)-methanfosfonová, kyselina l-(2-amino—4-methylfenylamino)-ethan-1-fosfonová, kyselina l-fenyl-l-(2-amino-4-trifluormethyl-fenylamino)-methanfosfonová, kyselina 1 -methyl-1 -(2-amino-4-trifluormethy 1-feny lamino)-ethan- 1-fosfonová, kyselina l-(2-amino-4-trifluormethyl-fenylamino)-hexan-1-fosfonová, kyselina l-methyl-2-(2-amino-4—trifluormethyl-fenylaminoý-ethan-l-fosfonová, kyselina 2-(2-amino-4-trifluormethyl-fenylamino)-propan-l-l-fosfonová, kyselina 1 -methyl-2-(2-amino-4-trifluormethy 1-feny lamino)-propan-l -fosfonová, kyselina (+)-l-(2-amino-4-trifluormethyl-fenylamino)-ethan-1-fosfonová,
-14CZ 286351 B6 kyselina (-)-l-(2-amino-4-trifluormethyl-fenylamino)-ethan-l-fosfonová, kyselina (4—chlor-2-aminofenylamino)-methanfosfonová, kyselina l-(4-chlor-2-aminofenylamino)-ethan-l-fosfonová, kyselina (4-fluor-2-aminofenylamino)-methanfosfonová, kyselina [5-(iinidazol-l-yl)-4-trifluormethyl-2-amino-fenylamino]-methylfosfonová, kyselina l-(4-fluor-2-aminofenylamino)-ethan-l-fosfonová.
E) Kyselina 3-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-yl)-propionová
211 mg (0,9 mM) kyseliny 3-(2-amino-4-nitrofenylamino)-propionové se předloží se 200 mg (2 mM) triethylaminu do 20 ml vysušeného tetrahydrofuranu při teplotě lázně 4 °C pod argonovou atmosférou a za zamezení přístupu vlhkosti. Ke vsázce se přikape roztok 270 mg (2 mM) ethylesterchloridu kyseliny oxalové a 5 ml vysušeného tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Potom se přidá ještě 0,05 ml triethylaminu a 0,05 ml ethylesterchloridu kyseliny oxalové a míchá se další hodinu při teplotě místnosti. Vsázka se potom přefiltruje a filtrát se zahustí. Získaný zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylester kyseliny octové, načež se organická fáze zahustí. Tento zbytek se vyjme do 15 ml ethylalkoholu a 15 ml IN kyseliny chlorovodíkové a vaří se po dobu 2 hodin při teplotě lázně 110 °C pod zpětným chladičem. Vsázka se potom zahustí, vyjme se do malého množství vody a zahustí se. Získá se takto 120 mg kyseliny 3-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-yl)-propionové s teplotou tání 148 až 156 °C (rozklad).
Analogickým způsobem se vyrobí:
kyselina 2-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-yl)-benzoová s teplotou tání > 255 °C, kyselina 4-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-yl)-fenylfosfonová steplotou tání > 252 °C, kyselina 2-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-yl)-fenylfosfonová s teplotou tání >310 °C, kyselina (6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-yl)-methanfosfonová s teplotou tání 180 až 200 °C (rozklad), kyselina 2-(6-nitro-2,3-<Iioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-yl)-ethanfosfonová s teplotou tání 304 až 308 °C (rozklad), kyselina (2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrobenzo(f)chinoxalin-4-yl)-methanfosfonová, kyselina (2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrobenzo(f)chinoxalin-4-yl)-ethan-l-fosfonová, kyselina (2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrobenzo(f)chinoxalin-l-yl)-methanfosfonová, kyselina (2,3-dioxo-l,2,3,4—tetrahydrobenzo(f)chinoxalin-l-yl)-ethan-l-fosfonová,
-15CZ 286351 B6 kysel ina (6-trifluormethy 1-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxal in-1 -yl)-methanfosfonová s teplotou tání 202 °C, kyselina l-(6-trifluormethyl-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-yl)-ethanfosfonová s teplotou tání 274 °C, kyselina l-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-yl)-ethan-l-fosfonová s teplotou tání 297 až 300 °C (rozklad), kyselina 3-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-yl)-propan-l-fosfonová s teplotou tání 200 °C (za vypěnění), kyselina 4-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-yl)-butan-l-fosfonová s teplotou tání 285 až 287 °C, kyselina (6-fluor-2,3-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-yl)-methanfosfonová, kyselina (6-chlor-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-yl)-methanfosfonová, kyselina (6-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-yl)-methanfosfonová, kyselina (6-methyl-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-yl)-methanfosfonová, kyselina l-(6-fluor-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-yl)-ethan-l-fosfonová s teplotou tání 259 °C, kyselina l-(6-chlor-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-yl)-ethan-l-fosfonová, kyselina l-(6-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-yl)-ethan-l-fosfonová, kyselina l-(6-methyl-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-yl)-ethan-l-fosfonová, kyselina l-(6-trifluormethyl-2,3-dioxo-l,2,3,4—tetrahydrochinoxalin-l-yl)-l-fenyl-methan1-fosfonová s teplotou tání 245 °C, kyselina l-(6-trifluormethyl-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-yl)-l-methyl-ethanfosfonová, kyselina l-(6-trifluormethyl-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-yl)-hexan-l-fosfonová, kyselina l-methyl-2-(6-trifluormethyl-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-yl)-ethan1-fosfonová, kyselina 2-(6-trifluormethyl-2,3-dioxo-l,2,3,4—tetrahydrochinoxalin-l-yl)-propan-l-fosfonová, kyselina l-methyl-2-(6-trifluormethyl-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-yl)-propan1-fosfonová, kyselina 1 -(6-trifluormethy 1-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l -y l)-cyklopropan-1 fosfonová,
-16CZ 286351 B6 kyselina (+)-l-(6-trifluormethyl-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-yl)-ethan-l-fosfonová [a20546] = + 7,4° (c = 0,505; H2O), kyselina (-)-l-(6-trifluormethyl-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-yl)-ethan-l-fosfonová [a20546] = - 5,9° (c = 0,510; H2O), kyselina P-methyl-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-yl)-methanfosfmová s teplotou 320 až 325 °C (rozklad), (P,P-dimethyl)-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-yl)-methanfosfmoxid s teplotou tání 325 až 330 °C (rozklad), kyselina [6-nitro-7-(imidazol-l-yl)-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-yl]-methylfosfonová, kyselina [6-trifluormethyl-7-(imidazol-l-yl)-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-yl]methylfosfonová.
Příklad 5
Kyselina 3-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-yl-methyl)-benzoová
211 mg (0,6 mM) methylesteru kyseliny 3-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-lyl-methyl)-benzoové se předloží do 4 ml 4N kyseliny chlorovodíkové, smísí se se 4 ml kyseliny trifluoroctové a reakční směs se míchá po dobu 3,5 hodin při teplotě lázně 110 °C. Vsázka se po ochlazení na teplotu místnosti zředí vodou a odsaje se. Filtrační koláč se promyje vodou a ethylalkoholem a vysuší se. Získá se takto kyselina 3-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-yl-methyl)-benzoová s teplotou tání > 330 °C.
Analogickým způsobem se vyrobí:
kyselina 3-{7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-yl-methyl)-benzoová s teplotou tání > 330 °C, kyselina 3-[4—(3-karboxybenzyl)-6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-ylmethyl)-benzoová s teplotou tání 298 až 300 °C, kyselina 2-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochmoxalin-l-yl-methyl)-benzoová s teplotou tání 329 až 334 °C (rozklad), kyselina 2-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-yl-methyl)-benzoová s teplotou tání 328 až 330 °C, kyselina 2-[4-(2-karboxybenzyl)-6-nitro-2,3-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-ylmethyl)-benzoová s teplotou tání >300 °C, kyselina 4-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-yl-methyl)-benzoová s teplotou tání > 310 °C, kyselina 4-(7-mtro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-yl-methyl)-benzoová s teplotou tání 320 až 324 °C,
-17CZ 286351 B6 kyselina 4-[4-(4-karboxymethylbenzyl)-6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-lyl-methyl)-benzoová s teplotou tání > 310 °C, kyselina 4-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-yl)-benzoová s teplotou tání > 345 °C, kyselina 3-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-yl)-benzoová s teplotou tání > 250 °C, l-(3-karboxy-2-propenyl)-6-nitrochinoxalin-2,3-(lH,4Hy-dion s teplotou tání 242 až 243 °C,
1,4—bis-(3-karboxy-2-propenyl)-6-nitrochinoxalin-2,3-(lH,4H)-dion s teplotou tání 241 až 247 °C, l-(3-karboxypropyl)-6-nitrochinoxalin-2,3-(lH,4H)-dion s teplotou tání 230 až 232 °C, l-(3-karboxypropyl)-7-nitrochinoxalin-2,3-(lH,4H)-dion s teplotou tání 325 až 327 °C (rozklad), kyselina l-(6-trifluormethyl-2,3-dioxo-l,2,3,4—tetrahydrochinoxalin-l-yl)-octová s teplotou tání 320 °C.
Příklad 6
Kyše I ina 4-(6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1 -yl-methy l)-fenylfosfonová
582 mg (1,4 mM) ethylesteru kyseliny 4-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-lyl-methyl)-fenylfosfonové se vaří pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin se 6 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po ochlazení se vsázka smísí s vodou a odsaje se. Filtrační koláč se potom vysuší a získá se 53 mg kyseliny 4-(6-nitro-2,3-dioxo-l ,2,3,4tetrahydrochinoxalin-l-yl-methyl)-fenylfosfonové s teplotou tání 253 až 265 °C (rozklad).
Analogickým způsobem se vyrobí:
Kyselina 4-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-yl-methyl)-fenylfosfonová s teplotou tání > 250 °C, kyselina 3-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4—tetrahydrochinoxalin-l-yl)-fenylfosfonová s teplotou tání 304 až 307 °C (rozklad), kyselina 3-(6-trifluormethyl-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-yl)-l-propin-l-fosfonová, kyselina 3-(6-trifluormethyl-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-yl)-l-propen-l-fosfonová.
-18CZ 286351 B6
Příklad 7
Monoethylester a diethylester kyseliny (6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-yl)methanfosfonové
Ke 300 mg kyseliny (6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-yl)-methanfosfonové v 5 ml absolutního dimethylformamidu se při teplotě -15 °C přikape 0,29 ml thionylchloridu. Po ukončení přídavku se reakční směs míchá po dobu 20 minut při teplotě lázně 4 °C, načež se přidá 0,35 ml (276 mg) ethylalkoholu a míchá se 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Po zahuštění ve vakuu se získaný zbytek chromatografuje na silikagelu za použití směsi toluen/ledová kyselina octová/voda = 10 : 10 : 1. Získá se nejprve diethylester kyseliny (6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4tetrahydrochinoxalin-l-yl)-methanfosfonové s teplotou tání 220 až 260 °C a potom monoethylester kyseliny (6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-yl)-methanfosfonové s teplotou tání 197 °C, přičemž diethylester se získá v množství 100 mg a monoethylester v množství 36 mg.
Analogickým způsobem se vyrobí:
mono-N,N-dimethylamid kyseliny (6-nitro-2,3-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-yl)methanfosfonové, bis-N,N-dimethylamid kyseliny (6-nitro-2,3-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-yl)methanfosfonové.
Příklad 8
Kyselina l-(6-amino-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-yl)-methanfosfonová
300 mg kyseliny l-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-yl)-methanfosfonové se rozpustí v 60 ml methylalkoholu a pod dusíkovou atmosférou se postupně přidá 50 mg Pd/C (10%), 300 mg amoniumformiátu a 18 ml vody a reakční směs se zahřívá po dobu jedné hodiny na teplotu 80 °C. Po ochlazení se katalyzátor odfiltruje, filtrát se odpaří a získaný zbytek se mrazově vysuší. Získá se takto 200 mg kyseliny l-(6-amino-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-yl)-methanfosfonové ve formě bílé pevné látky.
Analogickým způsobem se vyrobí:
kyselina l-(6-amino-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalm-l-yl)-ethanfosfonová.
Příklad 9
Kyselina l-[6-(4-karbethoxy-imidazol-l-yl)-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-yl]methanfosfonová
200 mg l,4-bis-dimethylamino-3-karbethoxy-2-azabutadienu-l,4 se za stálého chlazení smísí se 3 ml ledové kyseliny octové a reakční směs se míchá po dobu 10 minut při teplotě místnosti. Potom se ke vsázce přidá 180 mg kyseliny l-(6-amino-2,3-dioxo-l,2,3,4—tetrahydrochinoxalin-l-yl)-methanfosfonové, rozpuštěných ve 3 ml ledové kyseliny octové a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se zahřívá po dobu 4 hodin při teplotě lázně 100 °C. Po zahuštění se získá 50 mg kyseliny l-[6-(4—karbethoxy-imidazol-l-yl)-2,3-dioxo-l,2,3,4tetrahydrochinoxalin-l-yl]-methanfosfonové ve formě olej ovité kapaliny.
-19CZ 286351 B6
Analogickým způsobem se vyrobí:
kyselina l-[6-(4-kyano-5-methyl-imidazol-l-yl)-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-lyl]-methanfosfonová.
Příklad 10
Kyselina l-[6-jod-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-yl]-methanfosfonová
180 mg kyseliny l-(6-amino-2,3-dioxo-l,2,3,4—tetrahydrochinoxalin-l-yl)-methanfosfonové se nakape do 10 ml 25% kyseliny sírové. Po pětiminutovém míchání se vytvoří suspenze soli, která se chladí na teplotu 0 °C a přikape se k ní roztok 60 mg dusitanu sodného ve 2 ml vody. Po patnáctiminutovém míchání při teplotě 0 °C je reakční směs prakticky rozpuštěná a přikape se k ní roztok 180 mg jodidu draselného ve 2 ml vody. Ledová lázeň se odstraní a vsázka se zahřívá po dobu 2 hodin na teplotu 100 °C. Ochlazená reakční směs se potom zneutralizuje koncentrovaným roztokem amoniaku a odpaří se do sucha. Získaný zbytek se provaří s ethylalkoholem a malým množstvím vody, přefiltruje se a filtrát se zahustí. Po chromatografií na silanizovaném silikagelu za použití směsi voda/methylalkohol = 4 : 1 se získá 40 mg kyseliny l—[6—jod—2,3— dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-yl]-methanfosfonové s teplotou tání 295 až 297 °C.
Analogickým, popřípadě z literatury známým způsobem se vyrobí:
kyselina l-[6-jod-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-yl]-ethan-l-fosfonová, kyselina l-[6-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4—tetrahydrochinoxalin-l-yl]-ethan-fosfonová, kyselina l-[6-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-yl]-methanfosfonová, kyselina l-[6-kyano-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-yl]-methanfosfonová.
Příklad 11
Kyselina 6-jod-2,3-dioxo-l,2,3,4—tetrahydrochinoxalin-l-yl-methanfosfonová
100 mg kyseliny 6-amÍno-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-yl-methanfosfonové se rozpustí v koncentrované kyselině chlorovodíkové, načež se odpaří do sucha.
Získaný hydrochlorid se dobře usuší, předloží se do 10 ml dimethylformamidu a postupně se smísí se 4 ml methylenjodidu a 0,6 ml isoamylonitrilu. Po dvou hodinách na lázni o teplotě 80 °C se vše převede do roztoku. Směs se ve vakuu na kuličkové koloně odpaří a získaný zbytek se chromatografuje na silanizovaném silikagelu 60 (reverzní fáze) za použití směsi voda/methylalkohol = 4:1 jako pohyblivé fáze. Získá se takto 20 mg kyseliny 6-jod-2,3-dioxo-l,2,3,4tetrahydrochinoxalin-l-yl-methanfosfonové s teplotou tání 295 až 297 °C.
Analogickým způsobem se vyrobí:
kyselina 6-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-yl-methanfosfonová, kyselina l-(6-jod-2,3-dioxo-l,2,3,4—tetrahydrochinoxalin-l-yl)-ethanfosfonová,
-20CZ 286351 B6 kyselina l-(6-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-yl)-ethanfosfonová.
Příklad 12
100 mg kyseliny l-(6-amino-2,3-dioxo-l,2,3,4—tetrahydrochinoxalin-l-yl)-methanfosfonové se rozpustí ve 20 ml vody a hodnota pH se pomocí nasyceného roztoku uhličitanu sodného nastaví na 9,5. K této směsi se přidá 0,2 ml anhydridu kyseliny octové, míchá se po dobu jedné hodiny a zahustí se. Získaný zbytek se rozpustí v pokud možno malém množství vody, nanese se na iontoměnič (IR 120, silně kyselý) a eluuje se vodou. Odpovídající frakce se shromáždí, zahustí a vysuší. Získá se takto 110 mg kyseliny l-(6-acetylamino-2,3-dioxo-l,2,3,4— tetrahydrochinoxalin-l-yl)-methanfosfonové o teplotě tání 120 °C.

Claims (15)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty chinoxalinu obecného vzorce I ve kterém
    R1 značí alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, substituovanou R2, alkenylovou skupinu s 2 až 12 uhlíkovými atomy, substituovanou R2, alkinylovou skupinu se 2 až 12 uhlíkovými atomy, substituovanou R2, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, substituovanou R2, -(CH2)n-arylovou skupinu se 6 až 12 uhlíkovými atomy v arylu, která je v aiylovém nebo alkylovém zbytku substituovaná R2, nebo -(CH2)n-hetarylovou skupinu s 5 nebo 6 členy a s 1 až 3 dusíkovými atomy, která jev hetaiylovém nebo alkylovém zbytku substituovaná R2,
    R4 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, substituovanou R2, alkenylovou skupinu se 2 až 12 uhlíkovými atomy, substituovanou R2, alkinylovou skupinu se 2 až 12 uhlíkovými atomy, substituovanou R2, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, substituovanou R2, -(CH2)n-arylovou skupinu se 6 až 12 uhlíkovými atomy v arylu, která je v arylovém nebo alkylovém zbytku substituovaná R2, nebo -(CH2)n-hetarylovou skupinu s 5 nebo 6 členy a s 1 až 3 dusíkovými atomy, která je v hetarylovém nebo alkylovém zbytku substituovaná R2 a
    R5, R6, R7 a R8 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom halogenu, nitroskupinu, skupinu NR9R10, skupinu NHCOR11, skupinu SO2R12, cykloalkoxylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, skupinu COR13, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo imidazolovou skupinu, popřípadě substituovanou kyanoskupinou, alkylovou skupinou
    -21CZ 286351 B6 s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo -COO-alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, nebo
    R5 a R6 nebo R7 a R8 značí nekondenzovaný benzenový kruh, přičemž
    R2 značí skupinu -CO-R3 nebo -PO-XY a R2 se vyskytuje jednou až dvakrát a je stejný nebo různý, n značí číslo 0, 1, 2,3, 4 nebo 5,
    R3 značí hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo skupinu -NR9R10,
    X a Y jsou stejné nebo různé a značí hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo skupinu -NR9R10,
    R9 a R10 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo společně s dusíkovým atomem nasycený pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklus, který může obsahovat další atom kyslíku nebo síry,
    R11 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu,
    R12 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, aminoskupinu nebo dialkylaminoskupinu se vždy 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu a
    R13 značí hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo skupinu -NR9R10, jakož i jejich izomery nebo soli, přičemž pokud R4, R5, R6, R7 a R8 značí vodíkový atom, nemůže být substituent R1 karbamoylmethylová skupina, 1-karboxy-l-fenylmethylová skupina nebo přímá alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy, která je v poloze 1- substituovaná karboxylovou skupinou nebo COO-alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a pokud R1 značí přímou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, která je v poloze 1substituovaná karboxylovou skupinou nebo COO-alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, nemohou substituenty R6 a/nebo R7, popřípadě R6 a R8 značit fluor, chlor nebo brom a R4 až R8 nemohou značit vždy vodíkový atom a pokud R1 značí skupinu -CHr-COOH, potom
    a) R6 a R7 neznačí současně methylovou skupinu nebo
    b) R6 nebo R7 neznačí nitroskupinu a R4 až R8 neznačí vždy vodíkový atom.
    -22CZ 286351 B6
  2. 2. Deriváty chinoxalinu podle nároku 1 obecného vzorce Γ, ve kterém
    R1 značí alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, substituovanou R2, alkenylovou skupinu se 2 až 12 uhlíkovými atomy, substituovanou R2, nebo -(CH2)n-aiyiovou skupinu se 6 až 12 uhlíkovými atomy v aiylu, substituovanou R2,
    R4 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, substituovanou R2, alkenylovou skupinu se 3 až 12 uhlíkovými atomy, substituovanou R2, nebo -(CH2)narylovou skupinu se 6 až 12 uhlíkovými atomy v aiylu, kteráje substituovaná R2,
    R5 a R6 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, přičemž
    R2 značí skupinu -CO-R3 nebo -PO-XY a R2 se vyskytuje jednou až dvakrát a je stejný nebo různý, n značí číslo 0,1, 2 nebo 3,
    R3 značí hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo skupinu -nr9r10,
    X a Y jsou stejné nebo různé a značí hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nebo skupinu -NR9R10, a
    R9 a R10 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo tvoří společně s dusíkovým atomem nasycený pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklus, který může obsahovat další atom kyslíku nebo síry, jakož i jejich izomery nebo soli, přičemž pokud R4 značí vodíkový atom a R1 karbamoylmethylovou skupinu nebo karboxyethylovou skupinu, potom R5 neznačí vodíkový atom a
    R2 nestojí v poloze 1, pokud R1 značí alkylovou skupinu, substituovanou skupinou R2, která značí karboxyskupinu, COO-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, R4 značí vodíkový atom, R5 značí vodíkový atom, atom halogenu nebo nitroskupinu a R6 značí vodíkový atom nebo atom halogenu.
    -23CZ 286351 B6
  3. 3. Deriváty chinoxalinu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém mají R1 až R4, η, X, Y, R9 a R10 výše uvedený význam,
    R, R, R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom halogenu, nitroskupinu, skupinu NR9R10, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo imidazolovou skupinu, popřípadě substituovanou kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo -COO-alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, nebo
    5 6 7 8
    R a R nebo R a R značí nakondenzovaný benzenový kruh, jakož i jejich izomery nebo soli, přičemž pokud R4, R5, R6, R7 a R8 značí vodíkový atom, nemůže být substituent R1 karbamoylmethylová skupina, 1-karboxy-l-fenylmethylová skupina, skupina -(CH2)n-COOH nebo -CH2-COOalkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, přičemž n značí číslo 1 až 6 a pokud R1 značí skupinu -CH2-COOH a R4, R5 a R8 značí vodíkový atom, nemohou R6 a R7 značit současně methylovou skupinu nebo atom fluoru, chloru nebo bromu a pokud R1 značí skupinu -CH2-COOH a R4, R5, R7 a R8 značí vodíkový atom, nemůže R6 značit atom bromu nebo chloru nebo nitroskupinu a pokud R1 značí skupinu -CH2-COOH nebo -CH2-COO-C2H5 a R4, R5 a R7 značí vodíkový atom, nemůže R6 a R8 značit atom chloru a pokud R1 značí skupinu -(CH2)6-COOH nebo -(CH2)6-COO-C2H5 a R4, R5, R7 a R8 značí vodíkový atom, nemůže R6 značit atom bromu a pokud R1 značí skupinu -CH2-CO2-terc.butyl, -(CFyr-COOH nebo -(CH2)5-COO-C2H5 a R4, R5 a R8 značí vodíkový atom, nemůže R6 a R8 značit atom chloru a pokud R1 značí skupinu -CH2-COOH a R4, R5, R6 a R8 značí vodíkový atom, nemůže R7 značit nitroskupinu.
  4. 4. Deriváty chinoxalinu podle nároku 2 obecného vzorce Γ, kterými jsou methylester kyseliny 3-(6-nitro-2,3-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-yl-methyl)-benzoové, l-(3-ethoxykarbonyl-propyl)-6-nitrochinoxalin)-2,3-( 1 H,4H)-dion, diethylester kyseliny 4-(6-nitro-2,3-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-yl-methyl)-fenylfosfonové, ethylester kyseliny 2-[4~(2-ethoxykarbony lbenzy l)-6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-yl-methyl]-benzoové,
    -24CZ 286351 B6 ethylester kyseliny 4-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-yl)-benzoové, kyselina 3-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-yl)-propionová,
  5. 5 kyselina (6-nitro-2,3-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-yl}-methylfosfonová, kyselina 4-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-yl-methyl)-fenylfosfonová.
    10 5. Deriváty chinoxalinu podle nároku 3 obecného vzorce I, kterými jsou kyselina (6-trifluormethyl-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-yl)-methanfosfonová, kyselina l-(6-trifluormethyl-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-yl)-ethanfosfonová, kyselina (+)-l-(6-trifluormethyl-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-yl)-ethanfosfonová, kyselina (-)-l-(6-trifluormethyl-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-yl)-ethanfbsfono20 vá, kyselina l-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-yl)-ethan-l-fosfonová, kyselina 4-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-yl)-butan-l-fosfonová, kyselina l-(6-trifluor-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-yl)-fenylethan-l-fosfonová, kyselina P-methyl-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4—tetrahydrochinoxalin-l-yl)-methanfosfinová,
    30 (P,P-dimethyl)-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-yl)-methanfosfinoxid, kyselina 3-(6-nitro-2,3-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l -yl)-fenylfosfonová, kyselina (6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-yl)-methanfosfonová, kyselina l-(6-amino-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-yl)-methanfosfonová, kyselina l-[6-(karbethoxy-imidazol-l-yl)-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-yl)methanfosfonová.
  6. 6. Deriváty chinoxalinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kterými jsou kyselina l-(8-trifluormethyl-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-yl)-octová a kyselina 3-(6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-yl)-propan-l-fosfonová.
  7. 7. Farmaceutický prostředek pro ošetření onemocnění, která jsou vyvolávána hyperaktivitou
    50 excitatorových aminokyselin, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje alespoň jeden derivát chinoxalinu podle nároku 1.
    -25CZ 286351 B6
  8. 8. Farmaceutický prostředek pro ošetření onemocnění, která jsou vyvolávána hyperaktivitou excitatorových aminokyselin, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje alespoň derivát chinoxalinu podle nároku 2.
  9. 9. Farmaceutický prostředek pro ošetření onemocnění, která jsou vyvolávána hyperaktivitou excitatorových aminokyselin, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje alespoň jeden derivát chinoxalinu podle nároku 3.
  10. 10. Deriváty chinoxalinu obecného vzorce I podle nároků 1 a 6 pro použití jako léčivo.
  11. 11. Deriváty chinoxalinu obecného vzorce Γ podle nároků 2 a 4 pro použití jako léčivo.
  12. 12. Deriváty chinoxalinu obecného vzorce I podle nároků 3 a 5 pro použití jako léčivo.
  13. 13. Způsob výroby derivátů chinoxalinu obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se
    a) sloučenina obecného vzorce II ve kterém mají R1, R5, R6, R7 a R8 v nároku 1 uvedený význam, cyklizuje reaktivními deriváty kyseliny oxalové a popřípadě se nechá reagovat se sloučeninou vzorce
    R4’-X ve kterém
    X značí atom halogenu, tosylát, mesylát nebo triftalát a
    R4 má význam uvedený pro substituent R4 s výjimkou vodíkového atomu, nebo se
    b) sloučenina obecného vzorce ΙΠ (III)
    -26CZ 286351 B6 ve kterém mají R4, R5, R6, R7 a R8 v nároku 1 uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou vzorce
    R-X na sloučeninu vzorce I a pokud je třeba, tak se esterová skupina zmýdelní nebo se kyselinová skupina příslušně esterifikuje nebo amiduje, nebo se nitroskupina redukuje na aminoskupinu nebo se aminoskupina příslušně alkyluje nebo acyluje nebo se aminoskupina vymění za halogen nebo kyanoskupinu, nebo se aminoskupina nechá reagovat s 2-azabutadienem vzorce IV (IV) ve kterém
    U a V značí odštěpitelné skupiny,
    R11 značí vodíkový atom, kyanoskupinu nebo COO-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a
    R12 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, na imidazolový derivát, popřípadě se oddělí izomery, popřípadě se tvoří soli.
  14. 14. Způsob výroby derivátů chinoxalinu obecného vzorce I podle nároku 3, vyznačující setím, že se
    a) sloučenina obecného vzorce Π, ve kterém mají R1, R5, R6, R7 a R8 v nároku 3 uvedený význam, cyklizuje reaktivními deriváty kyseliny oxalové a popřípadě se nechá reagovat se sloučeninou vzorce
    R4-X ve kterém
    X značí atom halogenu, tosylát, mesylát nebo triflát a
    R4 má výše uvedený význam, nebo se
    b) sloučenina obecného vzorce ΙΠ, ve kterém mají R4, R5, R6, R7 a R8 v nároku 3 uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou vzorce
    R-X ve kterém má R1 a X výše uvedený význam, na sloučeninu vzorce I a pokud je třeba, tak se esterová skupina zmýdelní nebo se kyselinová skupina příslušně esterifikuje nebo amiduje, nebo se nitroskupina redukuje na aminoskupinu nebo se aminoskupina příslušně alkyluje nebo se
    -27CZ 286351 B6 aminoskupina vymění za halogen nebo kyanoskupinu, nebo se aminoskupina nechá reagovat s 2-azabutadienem vzorce IV, ve kterém mají U, V, R11 a R12 výše uvedený význam, na imidazolový derivát, popřípadě se oddělí izomery a popřípadě se tvoří soli.
  15. 15. Způsob výroby derivátů chinoxalinu obecného vzorce Γ podle nároku 2, vyznačující se tím, že se
    a) sloučenina obecného vzorce ΙΓ ve kterém mají R1, R5 a R6 v nároku 2 uvedený význam, cyklizuje reaktivními deriváty kyseliny oxalové a popřípadě se nechá reagovat se sloučeninou vzorce
    R4-Hal ve kterém má R4 výše uvedený význam, nebo se
    b) sloučenina obecného vzorce III' ve kterém mají R5 a R6 v nároku 2 uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou vzorce
    R-Hal ve kterém má R1 výše uvedený význam, na sloučeninu vzorce I a pokud je třeba, tak se esterová skupina zmýdelní nebo se nitroskupinu redukuje, popřípadě se tvoří soli.
CZ19931387A 1991-10-26 1992-10-25 Deriváty chinoxalinu, způsob jejich výroby, jejich použití v léčivech a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující CZ286351B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4135871A DE4135871A1 (de) 1991-10-26 1991-10-26 Chinoxalinderivate, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln
DE4224200 1992-07-17
PCT/DE1992/000895 WO1993008173A1 (de) 1991-10-26 1992-10-25 Chinoxalin-derivate, mit affinität an die quisqualat-rezeptoren

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ138793A3 CZ138793A3 (en) 1994-01-19
CZ286351B6 true CZ286351B6 (cs) 2000-03-15

Family

ID=25908683

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19931387A CZ286351B6 (cs) 1991-10-26 1992-10-25 Deriváty chinoxalinu, způsob jejich výroby, jejich použití v léčivech a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0565683A1 (cs)
JP (1) JP3258008B2 (cs)
KR (1) KR100262371B1 (cs)
CN (1) CN1038840C (cs)
AU (1) AU664212B2 (cs)
CA (1) CA2099270A1 (cs)
CZ (1) CZ286351B6 (cs)
FI (1) FI932959A0 (cs)
HU (1) HUT64756A (cs)
IL (1) IL103538A (cs)
NO (1) NO304693B1 (cs)
NZ (1) NZ244896A (cs)
PL (1) PL171125B1 (cs)
PT (1) PT101004B (cs)
RU (1) RU2117663C1 (cs)
SK (1) SK281518B6 (cs)
WO (1) WO1993008173A1 (cs)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK162491D0 (da) * 1991-09-20 1991-09-20 Novo Nordisk As Heterocycliske forbindelser, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne
AU672617B2 (en) * 1992-06-22 1996-10-10 Regents Of The University Of California, The Glycine receptor antagonists and the use thereof
IL109397A0 (en) * 1993-04-28 1994-07-31 Schering Ag Quinoxalinedione derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
DE4314592A1 (de) * 1993-04-28 1994-11-03 Schering Ag Benzo(f)chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
DE4428152A1 (de) * 1994-06-22 1996-01-04 Basf Ag Neue Amido-chinoxalindione, ihrer Herstellung und Verwendung
GB9419318D0 (en) * 1994-09-24 1994-11-09 Pfizer Ltd Therapeutic agents
RU2149873C1 (ru) * 1994-09-27 2000-05-27 Яманоути Фармасьютикал Ко., Лтд. 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалиндионовые производные и фармацевтическая композиция
DE4439493A1 (de) * 1994-10-25 1996-05-02 Schering Ag Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
DE4439492A1 (de) * 1994-10-25 1996-05-02 Schering Ag Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
US6110911A (en) * 1995-06-07 2000-08-29 Warner-Lambert Company Cyclic amine derivatives of substituted quinoxaline 2,3-diones as glutamate receptor antagonists
DE19521058A1 (de) * 1995-06-09 1996-12-12 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Aromaten enthaltenden Polyetherpolyolen
DE19545251A1 (de) * 1995-11-24 1997-05-28 Schering Ag Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
TW448171B (en) * 1996-06-06 2001-08-01 Yamanouchi Pharma Co Ltd Imidazole-substituted quinoxalinedione derivatives
DE19624808A1 (de) 1996-06-21 1998-01-02 Basf Ag Pyrrolylchinoxalindione, ihre Herstellung und Verwendung
DE19728326A1 (de) * 1997-06-27 1999-01-07 Schering Ag Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
US6015800A (en) * 1997-09-03 2000-01-18 Warner-Lambert Company Substituted quinoxaline-2-ones as glutamate receptor antagonists
EP0900567A3 (en) * 1997-09-05 2001-05-02 Pfizer Products Inc. Quinazoline-4-one AMPA antagonists for the treatment of dyskinesias associated with dopamine agonist therapy
IL125950A0 (en) * 1997-09-05 1999-04-11 Pfizer Prod Inc Methods of administering ampa receptor antagonists to treat dyskinesias associated with dopamine agonist therapy
FR2769309B1 (fr) 1997-10-08 2001-06-15 Oreal Composition de teinture d'oxydation des fibres keratiniques comprenant un derive d'aminoacide en tant que base d'oxydation et nouveaux derives d'aminoacides
GB0311406D0 (en) * 2003-05-17 2003-06-25 Queen Mary & Westfield College Substituted phosphonate fluorescent sensors,and use thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0118982A1 (en) * 1983-02-01 1984-09-19 Sumitomo Chemical Company, Limited Organic phosphorous quinoxalinone and their production and use
NO179551C (no) * 1987-11-10 1996-10-30 Novo Nordisk As Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme kinoxalinforbindelser
DK69790D0 (da) * 1990-03-16 1990-03-16 Novo Nordisk As Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling af anvendelse

Also Published As

Publication number Publication date
IL103538A0 (en) 1993-03-15
FI932959A (fi) 1993-06-24
HUT64756A (en) 1994-02-28
KR930703271A (ko) 1993-11-29
WO1993008173A1 (de) 1993-04-29
NO932344D0 (no) 1993-06-25
PL171125B1 (pl) 1997-03-28
PT101004B (pt) 1999-10-29
AU664212B2 (en) 1995-11-09
JP3258008B2 (ja) 2002-02-18
NO932344L (no) 1993-06-25
PL299929A1 (en) 1994-04-05
SK281518B6 (sk) 2001-04-09
NO304693B1 (no) 1999-02-01
RU2117663C1 (ru) 1998-08-20
EP0565683A1 (de) 1993-10-20
CN1038840C (zh) 1998-06-24
KR100262371B1 (ko) 2000-08-01
SK72793A3 (en) 1993-10-06
HU9301877D0 (en) 1993-09-28
FI932959A0 (fi) 1993-06-24
JPH06503583A (ja) 1994-04-21
NZ244896A (en) 1995-07-26
CZ138793A3 (en) 1994-01-19
CA2099270A1 (en) 1993-04-27
PT101004A (pt) 1994-01-31
AU2889492A (en) 1993-05-21
CN1072929A (zh) 1993-06-09
IL103538A (en) 2001-07-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ286351B6 (cs) Deriváty chinoxalinu, způsob jejich výroby, jejich použití v léčivech a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující
US5750525A (en) Quinoxalinedione derivatives, their production and use in pharmaceutical agents
CA2203656A1 (en) New quinoxalinedione derivatives, their production and use in pharmaceutical agents
EP0743945A1 (en) Heterocyclic compounds and their preparation and use
US6057304A (en) Quinoxaline-phosphonic acid derivatives
RU2140924C1 (ru) Производные пиридо(1,2,3-de)хиноксалина, способы их получения, лекарственное средство
EP0696289B1 (de) Benzo[f]chinoxalindionderivative, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln
DE4314591A1 (de) Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
DE4344486A1 (de) Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20021025